Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lenvima (lenvatinib mesylate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaLenvima
ATK šifraL01XE
Tvarlenvatinib mesylate
ProizvođačEisai Europe Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

LENVIMA 4 mg tvrde kapsule

LENVIMA 10 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

LENVIMA 4 mg tvrde kapsule

Jedna tvrda kapsula sadrži 4 mg lenvatiniba (u obliku lenvatinibmesilata).

LENVIMA 10 mg tvrde kapsule

Jedna tvrda kapsula sadrži 10 mg lenvatiniba (u obliku lenvatinibmesilata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

LENVIMA 4 mg tvrde kapsule

Žućkasto-crveno tijelo i žućkasto-crvena kapica, približne duljine 14,3 mm, s oznakom “Є” otisnutom crnom tintom na kapici, i “LENV 4 mg” na tijelu.

LENVIMA 10 mg tvrde kapsule

Žuto tijelo i žućkasto-crvena kapica, približne duljine 14,3 mm, s oznakom “Є” otisnutom crnom tintom na kapici, i “LENV 10 mg” na tijelu.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

LENVIMA je indicirana za liječenje odraslih bolesnika s progresivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim diferenciranim (papilarnim/folikularnim/Hürthleovih stanica) karcinomom štitnjače, refraktornim na radioaktivni jod (RAI).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom LENVIMA treba započeti i nadzirati zdravstveni djelatnik s iskustvom u primjeni terapija protiv raka.

Doziranje

Preporučena dnevna doza lenvatiniba je 24 mg (dvije kapsule od 10 mg i jedna kapsula od 4 mg), a uzima se jedanput na dan. Dnevna doza prilagođava se po potrebi, sukladno planu kontroliranja omjera doze i toksičnosti.

Ako bolesnik propusti dozu i ne može je uzeti u roku od 12 sati, onda tu dozu treba preskočiti i uzeti sljedeću u uobičajeno vrijeme primjene.

Liječenje treba nastaviti sve dok se opaža klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Optimalno medicinsko zbrinjavanje (tj. liječenje ili terapiju) mučnine, povraćanja i proljeva treba započeti prije privremenog prekida terapije lenvatinibom ili sniženja doze; gastrointestinalnu toksičnost treba aktivno liječiti kako bi se smanjio rizik od oštećenja funkcije ili zatajenja bubrega (vidjeti dio 4.4, Zatajenje i oštećenje funkcije bubrega).

Prilagodba doze

Zbog zbrinjavanja nuspojava možda će biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom lenvatiniba (vidjeti dio 4.4). Blage do umjerene nuspojave (npr. 1. ili 2. stupnja) općenito ne zahtijevaju privremeni prekid primjene lenvatiniba, osim ako su bolesniku nepodnošljive unatoč optimalnom zbrinjavanju. Teške (npr. 3. stupnja) ili nepodnošljive nuspojave zahtijevaju privremeni prekid primjene lenvatiniba sve do njihovog poboljšanja na 0.-1. stupanj ili povratka na početno stanje.

U slučaju toksičnosti povezanih s lenvatinibom (vidjeti tablicu 1), kad se postigne povlačenje/poboljšanje nuspojave na 0.-1. stupanj ili povratak na početno stanje, liječenje treba nastaviti sniženom dozom lenvatiniba kako je predloženo u tablici 2.

Liječenje treba prestati u slučaju životno ugrožavajućih nuspojava (npr. 4. stupnja), uz iznimku laboratorijskih abnormalnosti za koje se prosudi da nisu životno ugrožavajuće i koje se u tom slučaju trebaju zbrinjavati kao teška nuspojava (npr. 3. stupnja).

Stupnjevi se temelje na Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute, NCI).

Tablica 1

Nuspojave koje zahtijevaju promjenu doze lenvatiniba

Nuspojava

Težina

Što poduzeti

Sniženje doze i nastavak

 

 

 

primjene lenvatiniba

Hipertenzija

3. stupnja

Privremeno

Povlači se na 0., 1. ili 2.

 

(unatoč optimalnoj

prekinuti

stupanj.

 

antihipertenzivnoj terapiji)

 

Detaljne smjernice vidjeti u

 

 

 

tablici 3 u dijelu 4.4.

 

4. stupnja

Prestati

Ne nastavljati primjenu.

 

 

 

 

Proteinurija

≥2 gm / 24 sata

Privremeno

Povlači se na vrijednost manju

 

 

prekinuti

od 2 gm / 24 sata.

Nefrotski sindrom

-------

Prestati

Ne nastavljati primjenu.

 

 

 

 

Oštećenje funkcije ili

3. stupnja

Privremeno

Povlači se na 0.-1. stupanj ili

zatajenje bubrega

 

prekinuti

na početno stanje.

 

4. stupnja*

Prestati

Ne nastavljati primjenu.

 

 

 

 

 

Tablica 1

 

Nuspojave koje zahtijevaju promjenu doze lenvatiniba

 

Nuspojava

 

Težina

 

 

Što poduzeti

Sniženje doze i nastavak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

primjene lenvatiniba

 

 

Srčana disfunkcija

3. stupnja

 

 

Privremeno

Povlači se na 0.-1. stupanj ili

 

 

 

 

 

 

 

 

prekinuti

na početno stanje.

 

 

 

 

4. stupnja

 

 

Prestati

Ne nastavljati primjenu.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PRES/RPLS

 

Bilo kojeg stupnja

 

 

Privremeno

Ako se povuče na 0.-1.

 

 

 

 

 

 

 

 

prekinuti

stupanj, razmisliti o nastavku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

primjene u sniženoj dozi.

 

 

Hepatotoksičnost

3. stupnja

 

 

Privremeno

Povlači se na 0.-1. stupanj ili

 

 

 

 

 

 

 

 

prekinuti

na početno stanje.

 

 

 

 

4. stupnja*

 

 

Prestati

Ne nastavljati primjenu.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Arterijska

 

Bilo kojeg stupnja

 

 

Prestati

Ne nastavljati primjenu.

 

 

tromboembolija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Krvarenje

 

3. stupnja

 

 

Privremeno

Povlači se na 0.-1. stupanj.

 

 

 

 

 

 

 

 

prekinuti

 

 

 

 

 

4. stupnja

 

 

Prestati

Ne nastavljati primjenu.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gastroinestinalna

3. stupnja

 

 

Privremeno

Povlači se na 0.-1. stupanj ili

 

 

perforacija ili fistula

 

 

 

 

prekinuti

na početno stanje.

 

 

 

 

4. stupnja

 

 

Prestati

Ne nastavljati primjenu.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fistula koja nije

4. stupnja

 

 

Prestati

Ne nastavljati primjenu.

 

gastrointestinalna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Produljenje

 

>500 ms

 

 

Privremeno

Povlači se na <480 ms ili na

 

 

QT intervala

 

 

 

 

 

prekinuti

početno stanje.

 

 

Proljev

 

3. stupnja

 

 

Privremeno

Povlači se na 0.-1. stupanj ili

 

 

 

 

 

 

 

 

prekinuti

na početno stanje.

 

 

 

 

4. stupnja (unatoč medicinskom

 

Prestati

Ne nastavljati primjenu.

 

 

 

 

zbrinjavanju)

 

 

 

 

 

 

 

*Odstupanja u rezultatima laboratorijskih testova 4. stupnja za koje se procijeni da nisu životno

 

 

ugrožavajuća, mogu se zbrinjavati kao teške reakcije (npr. 3. stupnja)

 

 

 

Tablica 2

Prilagodbe doze u odnosu na preporučenu dnevnu dozu lenvatinibaa

 

Razina doze

 

 

Dnevna doza

 

Broj kapsula

 

 

 

 

 

 

 

 

Preporučena dnevna doza

24 mg peroralno jedanput na

 

Dvije kapsule od 10 mg plus jedna kapsula od

 

 

dan

 

4 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prvo sniženje doze

 

20 mg peroralno jedanput na

 

Dvije kapsule od 10 mg

 

 

 

dan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Drugo sniženje doze

 

14 mg peroralno jedanput na

 

Jedna kapsula od 10 mg plus jedna kapsula od

 

 

 

dan

 

4 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Treće sniženje doze

 

10 mg peroralno jedanput na

 

Jedna kapsula od 10 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Razina doze

Dnevna doza

Broj kapsula

dana

a:Daljnja sniženja doze treba razmotriti u svakog bolesnika pojedinačno jer su dostupni podaci za doze niže od 10 mg ograničeni.

Posebne populacije

Čini se da bolesnici u dobi od ≥75 godina, azijatske rase, s komorbiditetima (kao što su hipertenzija i oštećenje funkcije jetre ili bubrega) ili tjelesne težine manje od 60 kg slabije podnose lenvatinib (vidjeti dio 4.8 Druge posebne populacije). Svi bolesnici osim onih s teškim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega (vidjeti niže) trebaju započeti liječenje preporučenom dozom od 24 mg, nakon čega dozu treba dodatno prilagoditi pojedinom bolesniku na temelju podnošljivosti.

Bolesnici s hipertenzijom

Prije početka liječenja lenvatinibom krvni tlak mora biti dobro kontroliran, a tijekom liječenja mora se redovito pratiti (vidjeti dio 4.4). Vidjeti također dio 4.8 Druge posebne populacije.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju funkcije jetre u bolesnika s blagim (Child-Pugh A) ili umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre, preporučena početna doza je 14 mg koja se uzima jedanput na dan. Mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze na temelju podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Vidjeti također dio 4.8 Druge posebne populacije.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju funkcije bubrega u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, preporučena početna doza je 14 mg koja se uzima jedanput na dan. Mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze na temelju podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Bolesnici sa završnim stadijem bubrežne bolesti nisu bili ispitani pa se stoga ne preporučuje primjena lenvatiniba u tih bolesnika. Vidjeti također dio 4.8 Druge posebne populacije.

Starija populacija

Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju dobi. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika u dobi ≥75 godina (vidjeti također dio 4.8 Druge posebne populacije).

Pedijatrijska populacija

Lenvatinib se ne smije primjenjivati u djece mlađe od 2 godine zbog sigurnosnih razloga utvrđenih ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3). Sigurnost i djelotvornost lenvatiniba u djece u dobi od 2 do <18 godina nisu još ustanovljene (vidjeti dio 5.1). Nema podataka o primjeni u djece.

Rasa

Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju rase (vidjeti dio 5.2). Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika koji po etničkom porijeklu nisu bijelci ili azijati (vidjeti također dio 4.8 Druge posebne populacije).

Način primjene

Lenvatinib se primjenjuje peroralno. Kapsule treba uzeti svakog dana u otprilike isto vrijeme, s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Kapsule treba progutati cijele s vodom. Osobe koje skrbe o bolesniku ne smiju otvarati kapsulu kako bi izbjegle ponavljano izlaganje sadržaju kapsule.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Hipertenzija

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je hipertenzija koja obično nastaje rano u tijeku liječenja (vidjeti dio 4.8, Opis odabranih nuspojava). Prije početka liječenja lenvatinibom, krvni tlak treba biti dobro kontroliran, a bolesnici za koje se zna da imaju hipertenziju trebaju biti na stabilnoj dozi antihipertenzivne terapije najmanje tjedan dana prije početka liječenja lenvatinibom. Važno je rano otkrivanje i učinkovito liječenje hipertenzije kako bi se smanjila potreba za privremenim prekidom primjene i sniženjem doze lenvatiniba. Terapiju antihipertenzivima treba započeti čim se potvrdi povišen krvni tlak. Krvni tlak treba pratiti nakon jednog tjedna liječenja lenvatinibom, zatim svaka 2 tjedna tijekom prva 2 mjeseca, a nakon toga svakog mjeseca. Izbor antihipertenzivnog liječenja treba biti prilagođen pojedinom bolesniku prema kliničkim okolnostima, te u liječenju treba slijediti standardnu medicinsku praksu. Kad se opazi povišen krvni tlak u prethodno normotenzivnih osoba, potrebno je započeti monoterapiju jednom od skupina antihipertenziva. U onih bolesnika koji već uzimaju antihipertenzivnu terapiju, doza lijeka koji trenutno uzimaju može se povisiti, ako je to primjereno, ili treba dodati jedan ili više lijekova iz druge skupine antihipertenziva. Kad je potrebno, liječite hipertenziju kako je preporučeno u tablici 3.

Tablica 3

Preporučeno liječenje hipertenzije

 

Razina krvnog tlaka

Preporučeni postupak

Sistolički krvni tlak ≥140 mmHg do

Nastavite s lenvatinibom i uvedite antihipertenzivnu

<160 mmHg ili dijastolički krvni tlak

terapiju, ako je bolesnik već ne uzima

90 mmHg do <100 mmHg

ILI

 

 

 

Nastavite s lenvatinibom i povisite dozu

 

 

antihipertenzivne terapije koju bolesnik već uzima ili

 

 

uvedite dodatnu antihipertenzivnu terapiju

 

 

 

Sistolički krvni tlak ≥160 mmHg ili

1.

Nemojte davati lenvatinib

dijastolički krvni tlak ≥100 mmHg

2.

Kada je sistolički krvni tlak 150 mmHg,

usprkos optimalnoj antihipertenzivnoj terapiji

 

dijastolički krvni tlak 95 mmHg, a bolesnik je na

 

 

 

stabilnoj dozi antihipertenzivne terapije najmanje

 

 

 

48 sati,

 

 

 

nastavite s primjenom lenvatiniba u sniženoj dozi

 

 

 

(vidjeti dio 4.2)

 

 

 

 

Razina krvnog tlaka

Preporučeni postupak

Životno ugrožavajuće posljedice

Indicirana je hitna intervencija. Prekinite primjenu

(maligna hipertenzija, neurološki deficit ili

lenvatiniba i započnite s odgovarajućim medicinskim

hipertenzivna kriza)

liječenjem.

 

 

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovitu kontracepciju tijekom uzimanja lenvatiniba i još mjesec dana nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 4.6). Trenutno nije poznato povećava li lenvatinib rizik od tromboembolijskih događaja kad se kombinira s oralnim kontraceptivima.

Proteinurija

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je proteinurija koja obično nastaje rano u tijeku liječenja (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Potrebno je redovito pratiti proteine u mokraći. Ako se urinskom test-trakom otkrije proteinurija ≥2+, može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2). Primjenu lenvatiniba treba prekinuti u slučaju nastanka nefrotičkog sindroma.

Zatajenje i oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeno je oštećenje funkcije bubrega i zatajenje bubrega (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Utvrđeno je da je primarni čimbenik rizika dehidracija i/ili hipovolemija zbog gastrointestinalne toksičnosti. Gastrointestinalnu toksičnost treba aktivno liječiti kako bi se smanjio rizik od razvoja oštećenja funkcije ili zatajenja bubrega. Može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2).

Ako bolesnici imaju teško oštećenje funkcije bubrega, potrebno je prilagoditi početnu dozu lenvatiniba (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Disfunkcija srca

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeni su zatajenje srca (<1%) i smanjena ejekcijska frakcija lijeve klijetke (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Kod bolesnika je potrebno pratiti kliničke simptome ili znakove dekompenzacije srca jer može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) / sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježen je PRES, poznat i kao RPLS (<1%; vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). PRES je neurološki poremećaj koji se može manifestirati glavoboljom, napadajem, letargijom, smetenošću, promijenjenom mentalnom funkcijom, sljepoćom i drugim vidnim ili neurološkim poremećajima. Može biti prisutna blaga do teška hipertenzija. Da bi se potvrdila dijagnoza PRES-a, potrebno je oslikavanje magnetskom rezonancijom. Potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere za kontrolu krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4 Hipertenzija). U bolesnika sa znakovima ili simptomima PRES-a može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2).

Hepatotoksičnost

Nuspojave povezane s jetrom koje su najčešće bile zabilježene u bolesnika liječenih lenvatinibom, uključivale su povišenje alanin aminotransferaze, povišenje aspartat aminotransferaze i povišenje bilirubina u krvi. U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeni su zatajenje jetre i akutni hepatitis (<1%; vidjeti dio 4.8, Opis odabranih nuspojava). Slučajevi zatajenja jetre uglavnom su bili zabilježeni u bolesnika s progresivnim metastazama na jetri. Testove funkcije jetre treba pratiti prije početka liječenja, zatim svaka 2 tjedna tijekom prva 2 mjeseca, a nakon toga svakog mjeseca tijekom liječenja. U slučaju hepatotoksičnosti može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2).

Ako bolesnici imaju teško oštećenje funkcije jetre, potrebno je prilagoditi početnu dozu lenvatiniba (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Arterijska tromboembolija

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je arterijska tromboembolija (cerebrovaskularni inzult, tranzitorna ishemijska ataka i infarkt miokarda) (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Lenvatinib nije ispitan u bolesnika koji su imali arterijsku tromboemboliju u prethodnih 6 mjeseci pa ga stoga treba primjenjivati s oprezom u takvih bolesnika. Odluku o liječenju treba temeljiti na procjeni omjera koristi i rizika u pojedinog bolesnika. Primjenu lenvatiniba treba prekinuti nakon pojave događaja arterijske tromboze.

Krvarenje

Ozbiljna krvarenja povezana s tumorom, uključujući hemoragijske događaje sa smrtnim ishodom, dogodila su se u kliničkim ispitivanjima, a zabilježena su i poslije stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, ozbiljna i smrtonosna krvarenja karotidne arterije opažena su češće u bolesnika s anaplastičnim karcinomom štitnjače nego s diferenciranim karcinomom štitnjače ili drugim vrstama tumora. Stupanj invazije/infiltracije tumora u velike krvne žile (npr. karotidnu arteriju) treba uzeti u obzir zbog mogućeg rizika od teškog krvarenja povezanog sa smanjenjem veličine/nekrozom tumora nakon terapije lenvatinibom. Neki slučajevi krvarenja dogodili su se kao posljedica smanjenja veličine tumora i stvaranja fistule, npr. traheoezofagealne fistule. Slučajevi smrtonosnog intrakranijalnog krvarenja zabilježeni su u nekih bolesnika s metastazama u mozgu ili bez njih. Također su zabilježena krvarenja na drugim mjestima osim mozga (npr. u dušniku, intraabdominalno, u plućima).

U slučaju krvarenja može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2, tablica 2).

Gastrointestinalna perforacija i stvaranje fistule

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeni su gastrointestinalna perforacija ili fistule (vidjeti dio 4.8). U većini su slučajeva gastrointestinalna perforacija i fistule nastale u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su prethodni kirurški zahvat ili radioterapija. U slučaju gastrointestinalne perforacije ili fistule može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2).

Fistula koja nije gastrointestinalna

Bolesnici mogu biti pod povećanim rizikom od razvoja fistule kad se liječe lenvatinibom. Slučajevi stvaranja fistule ili njenog povećanja na drugim područjima tijela osim želuca ili crijeva opaženi su kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet (npr. trahealna, traheoezofagealna, ezofagealna, kožna fistula, fistula ženskog genitalnog sustava). Prethodni kirurški zahvat i radioterapija mogu biti dodatni čimbenici rizika. Primjena lenvatiniba ne smije započeti u bolesnika s fistulom kako bi se izbjeglo pogoršanje, a lenvatinib treba

trajno ukinuti u bolesnika s fistulom koja uključuje ezofagealni i traheobronhalni sustav i bilo koju fistulu 4. stupnja (vidjeti dio 4.2); ograničeni su podaci o privremenom prekidu ili sniženju doze kao načinu

zbrinjavanja drugih događaja, ali u nekim je slučajevima opaženo pogoršanje pa je potreban oprez. Lenvatinib može štetno utjecati na cijeljenje rana kao i drugi lijekovi istoga razreda.

Produljenje QT intervala

Produljenje QT/QTc intervala zabilježeno je s većom incidencijom u bolesnika liječenih lenvatinibom nego u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Potrebno je elektrokardiografski pratiti sve bolesnike, a posebnu pozornost treba posvetiti onima s kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, kongestivnim zatajenjem srca, bradiaritmijama i onima koji uzimaju lijekove za koje se zna da produljuju QT interval, uključujući antiaritmike skupine Ia i III. Primjenu lenvatiniba treba prekinuti u slučaju razvoja produljenja QT intervala duljeg od 500 ms. Lenvatinib treba nastaviti primjenjivati u sniženoj dozi kada se produljenje QTc intervala smanji na <480 ms ili na početnu vrijednost.

Poremećaji elektrolita kao što su hipokalemija, hipokalcemija ili hipomagnezemija povećavaju rizik od produljenja QT intervala, pa stoga treba pratiti poremećaje elektrolita i ispraviti ih u svih bolesnika prije početka liječenja. Tijekom liječenja potrebno je razmotriti potrebu povremenog praćenja EKG-a i elektrolita (magnezija, kalija i kalcija). Razine kalcija u krvi treba pratiti najmanje jednom mjesečno, a kalcij prema potrebi nadomještati tijekom liječenja lenvatinibom. Primjenu lenvatiniba treba privremeno prekinuti ili prilagoditi dozu prema potrebi, ovisno o težini, prisutnosti promjena u EKG-u i ustrajnosti hipokalcemije.

Narušena supresija tireotropina / disfunkcija štitnjače

Hipotireoza je zabilježena u bolesnika liječenih lenvatinibom (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Funkciju štitnjače treba pratiti prije započinjanja liječenja lenvatinibom te periodički tijekom čitavog liječenja. Hipotireozu je potrebno liječiti prema standardnoj medicinskoj praksi kako bi se održalo eutiroidno stanje.

Lenvatinib narušava egzogenu supresiju štitnjače (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Razine tireotropina (TSH) treba redovito pratiti i prilagoditi primjenu hormona štitnjače kako bi se postigle odgovarajuće razine TSH-a, sukladno cilju terapije u bolesnika.

Proljev

Proljev je često zabilježen u bolesnika liječenih lenvatinibom, a obično se javlja rano u tijeku liječenja (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Kako bi se spriječila dehidracija, potrebno je brzo započeti medicinsko zbrinjavanje proljeva. Primjenu lenvatiniba treba prekinuti u slučaju ustrajnog proljeva 4. stupnja unatoč medicinskom zbrinjavanju.

Posebne populacije

Za bolesnike koji po etničkom porijeklu nisu bijelci ili azijati, i za bolesnike u dobi ≥75 godina, dostupni su ograničeni podaci. U takvih bolesnika lenvatinib treba primjenjivati s oprezom, s obzirom na smanjenu podnošljivost lenvatiniba u bolesnika azijatskog porijekla i starijih bolesnika (vidjeti dio 4.8 Druge posebne populacije).

Nema podataka o primjeni lenvatiniba neposredno nakon liječenja sorafenibom ili drugim lijekovima protiv raka i može postojati mogući rizik od aditivnih toksičnih učinaka, osim ako je između liječenja proteklo odgovarajuće razdoblje ispiranja (engl. washout). Minimalno razdoblje ispiranja u kliničkim ispitivanjima iznosilo je 4 tjedna.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak drugih lijekova na lenvatinib

Kemoterapijski lijekovi

Istodobna primjena lenvatiniba, karboplatina i paklitaksela nema značajan utjecaj na farmakokinetiku nijedne od te 3 tvari.

Učinak lenvatiniba na druge lijekove

Nema dostupnih podataka na temelju kojih bi se mogao isključiti rizik od mogućnosti da lenvatinib inducira CYP3A4 ili P-gp u gastrointestinalnom traktu. To bi moglo dovesti do smanjene izloženosti oralnim supstratima CYP3A4/P-gp-a. To je potrebno uzeti u obzir ako se istodobno primjenjuju oralni supstrati CYP3A4/P-gp-a kod kojih je izrazito važno zadržati djelotvornost. Stoga se supstrati CYP3A4 za koje se zna da imaju uzak terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin)) trebaju primjenjivati s oprezom u bolesnika koji primaju lenvatinib.

Oralni kontraceptivi

Trenutno nije poznato može li lenvatinib smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva pa stoga žene koje koriste oralnu hormonsku kontracepciju trebaju dodatno koristiti i mehaničku metodu (vidjeti dio 4.6).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi trebaju izbjegavati trudnoću i koristiti visokoučinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja lenvatinibom i još najmanje mjesec dana nakon završetka liječenja. Trenutno nije poznato može li lenvatinib smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva pa stoga žene koje koriste oralnu hormonsku kontracepciju trebaju dodatno koristiti i mehaničku metodu.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lenvatiniba u trudnica. Lenvatinib je bio embriotoksičan i teratogen kad se primjenjivao u štakora i kunića (vidjeti dio 5.3).

Lenvatinib se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije jasno potrebno te nakon pažljive procjene potreba majke i rizika za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lenvatinib u majčino mlijeko. Lenvatinib i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko štakora (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče ili dojenče pa je, stoga, lenvatinib kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Učinci u ljudi nisu poznati. Međutim, u štakora, pasa i majmuna opažena je testikularna i ovarijalna toksičnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lenvatinib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog nuspojava kao što su umor i omaglica. Bolesnici kod kojih se jave ti simptomi moraju biti oprezni kad upravljaju vozilima i rade sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave (koje su nastale u ≥30% bolesnika) su hipertenzija (68,6%), proljev (62,8%), smanjeni apetit (51,5%), smanjena tjelesna težina (49,1%), umor (45,8%), mučnina (44,5%), proteinurija (36,9%), stomatitis (35,8%), povraćanje (34,5), disfonija (34,1%), glavobolja (34,1%) i sindrom palmarno- plantarne eritrodizestezije (PPE) (32,7%). Hipertenzija i proteinurija imaju tendenciju nastajanja rano u tijeku liječenja lenvatinibom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Opis odabranih nuspojava). Većina nuspojava 3. do 4. stupnja nastala je tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, osim proljeva koji se javljao tijekom cijelog razdoblja liječenja, te gubitka na tjelesnoj težini koji je imao tendenciju kumulacije tijekom vremena.

Najvažnije ozbiljne nuspojave bile su zatajenje i oštećenje funkcije bubrega (2,4%), arterijska tromboembolija (3,9%), zatajenje srca (0,7%), krvarenje intrakranijalnog tumora (0,7%), PRES / RPLS (0,2%), zatajenje jetre (0,2%) i arterijska tromboembolija (cerebrovaskularni inzult (1,1%), tranzitorna ishemijska ataka (0,7%) i infarkt miokarda (0,9%)).

U 452 bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače refraktornim na RAI, poduzete mjere zbog nuspojave bile su sniženje doze u 63,1% i prestanak primjene u 19,5% bolesnika. Nuspojave koje su najčešće dovele do sniženja doze (u ≥5% bolesnika) bile su hipertenzija, proteinurija, proljev, umor, PPE, smanjena tjelesna težina i smanjeni apetit. Nuspojave koje su najčešće dovele do prestanka primjene lenvatiniba bile su proteinurija, astenija, hipertenzija, cerebrovaskularni inzult, proljev i plućna embolija.

Tablični popis nuspojava

Tablica 4 prikazuje kategorije učestalosti nuspojava opaženih u kliničkim ispitivanjima.

Učestalosti se definiraju kao:

 

vrlo često

(≥1/10)

 

često

(≥1/100 i <1/10)

manje često (≥1/1000 i <1/100)

nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 4

Nuspojave zabilježene u bolesnika u kliničkim ispitivanjima

 

Klasifikacija

 

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

organskih sustava

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

 

terminologija*)

 

 

 

 

 

Infekcije i

 

infekcija mokraćnog

 

perinealni apsces

 

infestacije

 

sustava

 

 

 

Poremećaji krvi i

trombocitopenijaa

limfopenijaa

infarkt slezene

 

limfnog sustava

 

 

 

 

 

Endokrini

 

hipotireoza

 

 

poremećaji

 

povišen tireotropin u

 

 

 

 

krvi‡

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

hipokalcemija‡

dehidracija

 

 

metabolizma i

hipokalemija

hipomagnezemijab

 

 

prehrane

smanjena tjelesna

hiperkolesterolemijab

 

 

 

težina

 

 

 

 

smanjen apetit

 

 

 

Psihijatrijski

nesanica

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji

omaglica

cerebrovaskularni

sindrom

 

živčanog sustava

glavobolja

inzult

posteriorne

 

 

disgeuzija

 

reverzibilne

 

 

 

 

encefalopatije

 

 

 

 

monopareza

 

 

 

 

tranzitorna

 

 

 

 

ishemijska ataka

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

infarkt miokardac,†

 

 

 

 

zatajenje srca

 

 

 

 

produljen QT

 

 

 

 

interval na

 

 

 

 

elektrokardiogramu

 

 

 

 

smanjena ejekcijska

 

 

 

 

frakcija

 

 

Krvožilni

krvarenjed,†,‡

 

 

 

poremećaji

hipertenzijae,‡

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

disfonija

plućna embolija

 

 

sustava, prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

proljev

analna fistula

pankreatitis

 

probavnog sustava

gastrointestinalni i

flatulencija

 

 

 

abdominalni bolovif

povišena lipaza

 

 

 

povraćanje

povišena amilaza

 

 

 

mučnina

 

 

 

 

oralna upalag

 

 

 

 

oralni bolh

 

 

 

 

konstipacija

 

 

 

 

dispepsija

 

 

 

 

suha usta

 

 

 

Poremećaji jetre i

 

povišena aspartat

hepatocelularno

 

žuči

 

aminotransferaza

oštećenje/hepatitis

 

 

 

hipoalbuminemija

i

 

 

 

povišena alanin

 

 

 

 

aminotransferaza

 

 

 

 

povišena alkalna

 

 

 

 

fosfataza u krvi

 

 

 

 

abnormalna funkcija

 

 

jetre povišena gama-
glutamil transferaza povišen bilirubin u krvi
kolecistitis
hiperkeratoza

Poremećaji kože i

sindrom

 

 

potkožnog tkiva

palmarno-plantarne

 

 

 

eritrodizestezije

 

 

 

osip

 

 

 

alopecija

 

 

Poremećaji

bol u leđima

 

 

mišićno-koštanog

artralgija

 

 

sustava i vezivnog

mijalgija

 

 

tkiva

bol u udovima

 

 

 

mišićno-koštani bol

 

 

Poremećaji

proteinurija

slučajevi zatajenja

 

bubrega i

 

bubregaj,†

 

mokraćnog sustava

 

oštećenje funkcije

 

 

 

bubrega

 

 

 

povišen kreatinin u

 

 

 

krvi

 

 

 

povišena ureja u krvi

 

Opći poremećaji i

umor

malaksalost

fistula koja nije

reakcije na mjestu

astenija

 

gastrointestinalnak

primjene

periferni edem

 

 

*: Medicinski rječnik za regulatorne poslove (MedDRA), verzija 16.1. Preporučeni izrazi dodijeljeni su klasi organskog sustava najrelevantnijoj za ciljni organ.

: Uključuje slučajeve sa smrtnim ishodom.

‡: Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava za dodatni opis. Sljedeći izrazi su kombinirani:

a:Trombocitopenija uključuje trombocitopeniju i smanjeni broj trombocita. Limfopenija uključuje limfopeniju i smanjeni broj limfocita.

b:Hipomagnezemija uključuje hipomagnezemiju i sniženi magnezij u krvi. Hiperkolesterolemija uključuje hiperkolesterolemiju i povišen kolesterol u krvi.

c:Infarkt miokarda uključuje infarkt miokarda i akutni infarkt miokarda.

d:Krvarenje uključuje: epistaksu, hemoptizu, hematuriju, kontuziju, hematoheziju, krvarenje iz desni, petehije, plućno krvarenje, rektalno krvarenje, prisutnost krvi u mokraći, hematom, vaginalno krvarenje, konjunktivalno krvarenje, hemoroidalno krvarenje, krvarenje intrakranijalnog tumora, laringealno krvarenje, ekhimozu, povećanu sklonost nastanku modrica, krvarenje nakon postupka, purpuru, krvarenje u kožu, rupturu aneurizme, arterijsko krvarenje, krvarenje u oko, želučano krvarenje, hemoragijski gastroduodenitis, gastrointestinalno krvarenje, hematemezu, hemoragiju, hemoragijski moždani udar, melenu, metroragiju, krvarenje u ležište nokta, pleuralno krvarenje, postmenopauzalno krvarenje, hemoragijski proktitis, bubrežni hematom, krvarenje iz slezene, krvarenje ispod nokta, subarahnoidalno krvarenje, trahealno krvarenje, krvarenje tumora.

e:Hipertenzija uključuje: hipertenziju, hipertenzivnu krizu, povišen dijastolički krvni tlak i povišen krvni tlak.

f:Gastrointestinalni i abdominalni bol uključuje: abdominalnu nelagodu, abdominalni bol, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, abdominalnu osjetljivost, nelagodu u epigastriju i gastrointestinalni bol.

g:Oralna upala uključuje: aftozni stomatitis, stomatitis, glositis, ulceracije u ustima i upalu sluznice.

h:Oralni bol uključuje: oralni bol, glosodiniju i orofaringealni bol.

i:Hepatocelularno oštećenje i hepatitis uključuju: oštećenje jetre uzrokovano lijekom, steatozu jetre i kolestatsko oštećenje jetre.

j:Slučajevi zatajenja bubrega uključuju: akutno prerenalno zatajenje, zatajenje bubrega, akutno zatajenje bubrega i bubrežnu tubularnu nekrozu.

k:Fistula koja nije gastrointestinalna uključuje slučajeve fistule koja nastane izvan želuca i crijeva, kao što je trahealna, traheoezofagealna, ezofagealna, fistula ženskog genitalnog sustava i kožna fistula.

Opis odabranih nuspojava

Hipertenzija (vidjeti dio 4.4)

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), hipertenzija (koja uključuje hipertenziju, hipertenzivnu krizu, povišen dijastolički krvni tlak i povišen krvni tlak) zabilježena je u 72,8% bolesnika liječenih lenvatinibom i 16,0% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Medijan vremena do nastupa hipertenzije u bolesnika liječenih lenvatinibom iznosio je 16 dana. Nuspojave 3. ili višeg stupnja (uključujući jednu nuspojavu 4. stupnja) nastale su u 44,4% bolesnika liječenih lenvatinibom u usporedbi s 3,8% bolesnika koji su primali placebo. Većina nuspojava se popravila ili povukla nakon privremenog prekida primjene ili sniženja doze, što se dogodilo u 13,0% odnosno 13,4% bolesnika. U 1,1% bolesnika, hipertenzija je dovela do trajnog prestanka liječenja.

Proteinurija (vidjeti dio 4.4)

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), proteinurija je bila zabilježena u 33,7% bolesnika liječenih lenvatinibom i 3,1% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Medijan vremena do nastupa proteinurije iznosio je 6,7 tjedana. Nuspojave 3. stupnja nastale su u 10,7% bolesnika liječenih lenvatinibom i nijednog bolesnika koji je primao placebo. Ishod je u većini slučajeva bio oporavak ili povlačenje nuspojava nakon privremenog prekida primjene ili sniženja doze, što se dogodilo u 16,9% odnosno 10,7% bolesnika. Proteinurija je dovela do trajnog prestanka liječenja u 0,8% bolesnika.

Zatajenje i oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4)

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1) 5,0% bolesnika razvilo je zatajenje bubrega, a 1,9% oštećenje funkcije bubrega (3,1% bolesnika imalo je zatajenje ili oštećenje funkcije bubrega ≥3. stupnja). U skupini koja je primala placebo, zatajenje ili oštećenje funkcije bubrega razvilo je 0,8% bolesnika (0,8% bilo je ≥3. stupnja).

Srčana disfunkcija (vidjeti dio 4.4)

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), smanjena ejekcijska frakcija/zatajenje srca zabilježeno je u 6,5% bolesnika (1,5% bilo je ≥3. stupnja) u skupini liječenoj lenvatinibom i 2,3% u skupini liječenoj placebom (nijedan slučaj nije bio ≥3. stupnja).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) / sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) (vidjeti dio 4.4)

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), zabilježen je 1 događaj PRES-a (2. stupnja) u skupini liječenoj lenvatinibom, a u skupini liječenoj placebom nije bilo takvih događaja.

Među 1166 bolesnika liječenih lenvatinibom, bila su 4 slučaja (0,3%) PRES-a (0,3% bila su 3. ili 4. stupnja), a svi su se povukli nakon liječenja i/ili privremenog prekida doze ili trajnog prestanka primjene lijeka.

Hepatotoksičnost (vidjeti dio 4.4)

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), najčešće zabilježene nuspojave povezane s jetrom bile su hipoalbuminemija (9,6% lenvatinib naspram 1,5% placebo) i povišenje razine jetrenih enzima, uključujući povišenje razina alanin aminotransferaze (7,7% lenvatinib naspram 0 placebo), aspartat aminotransferaze (6,9% lenvatinib naspram 1,5% placebo) i bilirubina u krvi (1,9% lenvatinib naspram 0 placebo). Medijan vremena do nastupa jetrenih reakcija u bolesnika liječenih lenvatinibom iznosio je

12,1 tjedana. Nuspojave 3. ili višeg stupnja povezane s jetrom (uključujući jedan slučaj zatajenja jetre 5. stupnja) nastale su u 5,4% bolesnika liječenih lenvatinibom u usporedbi s 0,8% bolesnika koji su primali placebo. Nuspojave povezane s jetrom dovele su do privremenog prekida primjene ili sniženja doze u 4,6% odnosno 2,7% bolesnika, a do trajnog prestanka liječenja u 0,4% bolesnika.

Među 1166 bolesnika liječenih lenvatinibom bila su 3 slučaja (0,3%) zatajenja jetre, svi sa smrtnim ishodom. Jedan se dogodio u bolesnika bez jetrenih metastaza. Bio je i jedan slučaj akutnog hepatitisa u bolesnika bez jetrenih metastaza.

Arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.4)

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), događaji arterijske tromboembolije zabilježeni su u 5,4% bolesnika liječenih lenvatinibom i 2,3% bolesnika u skupini koja je primala placebo.

Među 1166 bolesnika liječenih lenvatinibom, bilo je 5 slučajeva (0,4%) arterijske tromboembolije (3 slučaja infarkta miokarda i 2 slučaja cerebrovaskularnog inzulta) sa smrtnim ishodom.

Krvarenje (vidjeti dio 4.4)

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), krvarenje je bilo zabilježeno u 34,9% bolesnika liječenih lenvatinibom (1,9% bilo je ≥3. stupnja) naspram 18,3% bolesnika koji su primali placebo (3,1% bilo je ≥3. stupnja). Nuspojave čija je incidencija nastanka bila ≥0,75% viša od one kod placeba bile su: epistaksa (11,9%), hematurija (6,5%), kontuzija (4,6%), krvarenje iz desni (2,3%), hematohezija (2,3%), rektalno krvarenje (1,5%), hematom (1,1%), hemoroidalno krvarenje (1,1%), laringealno krvarenje (1,1%), petehije (1,1%) krvarenje intrakranijalnog tumora (0,8%). U ovom je ispitivanju zabilježen 1 slučaj intrakranijalnog krvarenja sa smrtnim ishodom među 16 bolesnika koji su primali lenvatinib i imali metastaze u SŽS-u na početku ispitivanja.

Medijan vremena do prvog nastanka krvarenja u bolesnika liječenih lenvatinibom iznosio je 10,1 tjedana. Nisu opažene razlike između bolesnika liječenih lenvatinibom i onih koji su primali placebo u incidenciji ozbiljnih nuspojava (3,4% naspram 3,8%), nuspojava koje su dovele do preuranjenog prestanka liječenja (1,1% naspram 1,5%) ili nuspojava koje su dovele do privremenog prekida primjene (3,4% naspram 3,8%) ili sniženja doze (0,4% naspram 0).

Među 1166 bolesnika liječenih lenvatinibom, krvarenje 3. ili višeg stupnja zabilježeno je u 2% bolesnika, 3 bolesnika (0,3%) imalo je krvarenje 4. stupnja, a 5 bolesnika (0,4%) imalo je nuspojavu 5. stupnja koja je

uključivala arterijsko krvarenje, hemoragijski moždani udar, krvarenje intrakranijalnog tumora, hemoptizu i krvarenje tumora.

Hipokalcemija (vidjeti dio 4.4 Produljenje QT intervala)

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1) hipokalcemija je bila zabilježena u 12,6% bolesnika liječenih lenvatinibom naspram nula slučajeva u skupini koja je primala placebo. Medijan vremena do prvog nastanka hipokalcemije u bolesnika liječenih lenvatinibom iznosio je 11,1 tjedana. Nuspojave 3. ili 4. stupnja težine nastale su u 5,0% bolesnika liječenih lenvatinibom naspram 0 bolesnika koji su primali placebo. Većina se nuspojava povukla nakon potpornog liječenja, bez privremenog prekida primjene ili sniženja doze, što se dogodilo u 1,5% odnosno 1,1% bolesnika; 1 bolesnik s hipokalcemijom 4. stupnja trajno je prestao s liječenjem.

Gastrointestinalna perforacija i stvaranje fistule (vidjeti dio 4.4)

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), događaji gastrointestinalne perforacije ili fistule zabilježeni su u 1,9% bolesnika liječenih lenvatinibom i 0,8% bolesnika u skupini koja je primala placebo.

Fistule koje nisu gastrointestinalne (vidjeti dio 4.4)

Primjena lenvatiniba bila je povezana sa slučajevima fistule uključujući reakcije koje su imale smrtni ishod. Izvješća o fistulama koje zahvaćaju druga područja osim želuca i crijeva zabilježena su za različite indikacije. Reakcije su zabilježene u različitim vremenskim točkama tijekom liječenja, u rasponu od dva tjedna do dulje od 1 godine od početka primjene lenvatiniba, s medijanom latencije od otprilike 3 mjeseca.

Produljenje QT intervala (vidjeti dio 4.4)

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), produljenje QT/QTc intervala zabilježeno je u 8,8% bolesnika liječenih lenvatinibom i 1,5% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Incidencija produljenja QT intervala na više od 500 ms bila je 2% u bolesnika liječenih lenvatinibom, dok u skupini koja je primala placebo produljenje nije zabilježeno.

Povišen tireotropin u krvi (vidjeti dio 4.4 Narušena supresija tireotropina / disfunkcija štitnjače)

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1) 88% svih bolesnika imalo je na početku razinu TSH manju ili jednaku 0,5 mU/l. U tih bolesnika s normalnim TSH-om na početku, povišenje razine TSH iznad 0,5 mU/l bilo je opaženo nakon početka ispitivanja u 57% bolesnika liječenih lenvatinibom u usporedbi s 14% bolesnika koji su primali placebo.

Proljev (vidjeti dio 4.4)

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), proljev je zabilježen u 67,4% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom (9,2% bilo je ≥3. stupnja) i u 16,8% bolesnika u skupini koja je primala placebo (nijedan slučaj ≥3. stupnja).

Pedijatrijska populacija

Klinički podaci još nisu dostupni za ovu populaciju (vidjeti dio 4.2).

Druge posebne populacije

Stariji

Bolesnici u dobi od ≥75 godina imali su veću vjerojatnost razvoja 3. ili 4. stupnja hipertenzije, proteinurije, smanjenog apetita i dehidracije.

Spol

Žene su imale višu incidenciju hipertenzije (uključujući hipertenziju 3. ili 4. stupnja), proteinurije i PPE-a, dok su muškarci imali višu incidenciju smanjene ejekcijske frakcije i gastrointestinalne perforacije te stvaranja fistule.

Etničko porijeklo

U usporedbi s bijelcima, azijatski bolesnici imali su višu incidenciju perifernog edema, hipertenzije, umora, PPE-a, proteinurije, trombocitopenije i povišenog tireotropina u krvi.

Hipertenzija na početku ispitivanja

Bolesnici s hipertenzijom na početku ispitivanja imali su višu incidenciju 3. ili 4. stupnja hipertenzije, proteinurije, proljeva i dehidracije te su imali ozbiljnije slučajeve dehidracije, hipotenzije, plućne embolije,

malignog pleuralnog izljeva, atrijske fibrilacije i gastrointestinalnih simptoma (abdominalni bol, proljev, povraćanje).

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre na početku ispitivanja imali su višu incidenciju hipertenzije i PPE-a, kao i višu incidenciju 3. ili 4. stupnja hipertenzije, astenije, umora i hipokalcemije u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega na početku ispitivanja imali su višu incidenciju 3. ili 4. stupnja hipertenzije, proteinurije, umora, stomatitisa, perifernog edema, trombocitopenije, dehidracije, produljenog QT intervala na elektrokardiogramu, hipotireoze, hiponatremije, povišenog tireotropina u krvi i pneumonije u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Ti su bolesnici također imali višu incidenciju bubrežnih nuspojava i sklonost višoj incidenciji jetrenih nuspojava.

Bolesnici s tjelesnom težinom <60 kg

Bolesnici s niskom tjelesnom težinom (<60 kg) imali su višu incidenciju PPE-a, proteinurije, 3. ili 4. stupnja hipokalcemije i hiponatremije te sklonost prema višoj incidenciji smanjenog apetita 3. ili 4. stupnja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Najviše klinički ispitane doze lenvatiniba bile su 32 mg i 40 mg na dan. U kliničkim su se ispitivanjima dogodile i slučajne medikacijske pogreške kada su primijenjene pojedinačne doze od 40 do 48 mg. Najčešće opažene nuspojave pri tim dozama bile su hipertenzija, mučnina, proljev, umor, stomatitis, proteinurija, glavobolja i pogoršanje PPE-a. Također su zabilježeni slučajevi predoziranja lenvatinibom koji su uključivali primjenu pojedinačne doze 6 do 10 puta veće od preporučene dnevne doze. Ti su slučajevi bili povezani s nuspojavama koje su bile u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lenvatiniba (tj. zatajenje bubrega i srca) ili nije bilo nuspojava.

Simptomi i liječenje

Ne postoji posebni antidot za predoziranje lenvatinibom. U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je prekinuti primjenu lenvatiniba i po potrebi primijeniti odgovarajuću potpornu njegu.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01XE29

Lenvatinib je inhibitor više kinaza koji pokazuje uglavnom antiangiogena svojstva in vitro i in vivo te izravnu inhibiciju rasta tumora u modelima in vitro.

Mehanizam djelovanja

Lenvatinib je inhibitor receptora tirozin kinaze (RTK) koji selektivno inhibira kinaznu aktivnost receptora za vaskularni endotelni čimbenik rasta (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) i VEGFR3 (FLT4), kao i drugih RTK-ova povezanih s proangiogenim i onkogenim putevima uključujući receptore za fibroblastni čimbenik rasta (FGF) FGFR1, 2, 3 i 4, receptor za trombocitni čimbenik rasta (PDGF) PDGFRα, KIT i RET.

Iako nije izravno ispitan, pretpostavlja se da je mehanizam djelovanja lenvatiniba kod hipertenzije posredovan inhibicijom VEGFR2 u vaskularnim endotelnim stanicama. Slično tome, iako nije izravno ispitan, pretpostavlja se da je mehanizam djelovanja kod proteinurije posredovan smanjenjem broja VEGFR1 i VEGFR2 u podocitima glomerula.

Mehanizam djelovanja za hipotireozu nije u potpunosti razjašnjen.

Klinička djelotvornost

Diferencirani rak štitnjače refraktoran na radioaktivni jod

Ispitivanje SELECT bilo je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno u 392 bolesnika s diferenciranim rakom štitnjače refraktornim na radioaktivni jod i s neovisno, centralno pregledanim radiografskim dokazom progresije bolesti unutar 12 mjeseci (u rasponu od +1 mjesec) prije uključenja. Refraktornost na radioaktivni jod bila je definirana kao jedna ili više mjerljivih lezija bez unosa joda ili s progresijom unatoč terapiji radioaktivnim jodom (RAI) ili kumulativna aktivnost RAI od >600 mCi ili 22 GBq sa zadnjom dozom najmanje 6 mjeseci prije ulaska u ispitivanje. Randomizacija je bila stratificirana po geografskoj regiji (Europa, Sjeverna Amerika i ostali), prethodnoj terapiji usmjerenoj na VEGF/VEGFR (bolesnici su mogli prethodno primiti 0 ili 1 terapiju usmjerenu na VEGF/VEGFR) i dobi (65 godina ili >65 godina). Glavna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) utvrđeno slijepim neovisnim radiološkim pregledom prema Kriterijima za procjenu terapijskog odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) 1.1. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su stopu ukupnog odgovora i ukupno preživljenje. Bolesnici u skupini koja je primala placebo mogli su se odlučiti za liječenje lenvatinibom u vrijeme kada je potvrđena progresija bolesti.

Pogodni bolesnici s mjerljivom bolešću prema RECIST 1.1 bili su randomizirani u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala lenvatinib 24 mg jedanput na dan (n=261) odnosno skupinu koja je primala placebo (n=131). Početne demografske značajke i obilježja bolesti bili su ujednačeno raspoređeni u obje liječene skupine. Od

392 randomizirana bolesnika, 76,3% prethodno nikad nije primalo terapije usmjerene na VEGF/VEGFR, 49,0% bile su žene, 49,7% bili su Europljani, a medijan dobi je iznosio 63 godine. Histološki, 66,1% bolesnika imalo je potvrđenu dijagnozu papilarnog raka štitnjače, a 33,9% imalo je folikularni rak štitnjače koji je uključivao Hürthleove stanice u 14,8% i svijetle stanice u 3,8% bolesnika. Metastaze su bile prisutne u 99% bolesnika: na plućima u 89,3%, limfnim čvorovima u 51,5%, kostima u 38,8%, jetri u 18,1%, pleuri u 16,3% i mozgu u 4,1%. Funkcionalno stanje većine bolesnika prema ECOG-u (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) bilo je ocijenjeno s 0; 42,1% imalo je ocjenu 1; 3,9% imalo je ocjenu iznad 1. Medijan kumulativne aktivnosti RAI-ja primijenjenog prije ulaska u ispitivanje iznosio je 350 mCi (12,95 GBq).

Dokazano je statistički značajno produljenje preživljenja bez progresije bolesti (PFS) u bolesnika liječenih lenvatinibom u usporedbi s onima koji su primali placebo (p<0,0001) (vidjeti sliku 1). Pozitivan učinak na PFS uočen je u različitim podskupinama razdijeljenim prema dobi (iznad i ispod 65 godina), spolu, rasi, histološkom podtipu i geografskoj regiji i onima koji su prethodno primili 0 ili 1 terapiju usmjerenu na VEGF/VEGFR. Nakon što je neovisnim pregledom potvrđena progresija bolesti, 109 (83,2%) bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala placebo prešlo je na otvoreno liječenje lenvatinibom u vrijeme primarne analize djelotvornosti.

Prema neovisnom radiološkom pregledu, stopa objektivnog odgovora (potpuni odgovor plus djelomični odgovor) bila je značajno (p<0,0001) viša u skupini liječenoj lenvatinibom (64,8%) nego u skupini koja je primala placebo (1,5%). Četiri (1,5%) ispitanika liječena lenvatinibom postigla su potpuni odgovor, a 165 ispitanika (63,2%) imalo je djelomični odgovor, dok niti jedan od ispitanika liječenih placebom nije imao potpuni odgovor, a 2 (1,5%) ispitanika imala su djelomični odgovor.

Medijan vremena do prvog sniženja doze iznosio je 2,8 mjeseci. Medijan vremena do objektivnog odgovora iznosio je 2,0 (95% CI: 1,9-3,5) mjeseca; međutim, među bolesnicima koji su imali potpuni ili djelomični odgovor na lenvatinib, opaženo je da je njih 70,4% razvilo odgovor 30. dan ili unutar 30 dana od uzimanja doze od 24 mg.

Na analizu ukupnog preživljenja utjecao je jedan zbunjujući čimbenik, a taj je činjenica da su ispitanici s potvrđenom progresijom bolesti koji su primali placebo imali mogućnost prijeći na otvoreno liječenje lenvatinibom. Nije bilo statistički značajne razlike u ukupnom preživljenju između liječenih skupina u vrijeme primarne analize djelotvornosti (HR=0,73; 95% CI: 0,50-1,07; p=0,1032). Medijan ukupnog preživljenja nije postignut niti u skupini liječenoj lenvatinibom niti u skupini koja je prešla s placeba na lenvatinib.

Tablica 5

Rezultati djelotvornosti

 

 

 

 

 

Lenvatinib

 

Placebo

 

 

N=261

 

N=131

Preživljenje bez progresije bolesti (PFS)a

 

 

 

Broj progresija ili smrti (%)

107 (41,0)

 

113 (86,3)

Medijan PFS u mjesecima (95% CI)

18,3 (15,1, NP)

 

3,6 (2,2, 3,7)

Omjer hazarda (99% CI)b,c

0,21 (0,14, 0,31)

P-vrijednostb

<0,0001

 

Bolesnici koji su prethodno primili 0 terapija

195 (74,7)

 

104 (79,4)

usmjerenih na VEGF/VEGFR (%)

 

 

 

 

Broj progresija ili smrti

 

Medijan PFS u mjesecima (95% CI)

18,7 (16,4, NP)

 

3,6 (2,1, 5,3)

Omjer hazarda (95% CI)b,c

0,20 (0,14, 0,27)

Bolesnici koji su prethodno primili 1 terapiju

66 (25,3)

 

27 (20,6)

usmjerenu na VEGF/VEGFR (%)

 

 

 

 

Broj progresija ili smrti

 

Medijan PFS u mjesecima (95% CI)

15,1 (8,8, NP)

 

3,6 (1,9, 3,7)

Omjer hazarda (95% CI)b,c

0,22 (0,12, 0,41)

Stopa objektivnog odgovoraa

 

 

 

Broj bolesnika s objektivnim odgovorom (%)

169 (64,8)

 

2 (1,5)

(95% CI)

 

(59,0, 70,5)

 

(0,0, 3,6)

P-vrijednostb

<0,0001

 

Broj potpunih odgovora

 

Broj djelomičnih odgovora

 

Medijan vremena do objektivnog odgovorad, mjeseci

2,0 (1,9, 3,5)

 

5,6 (1,8, 9,4)

(95% CI)

 

 

 

 

Trajanje odgovorad, mjeseci, medijan (95% CI)

NP (16,8, NP)

 

NP (NP, NP)

Ukupno preživljenje

 

 

 

Broj smrti (%)

71 (27,2)

 

47 (35,9)

Medijan OS u mjesecima (95% CI)

NP (22,0, NP)

 

NP (20,3, NP)

Omjer hazarda (95% CI)b, e

0,73 (0,50, 1,07)

P-vrijednostb, e

0,1032

CI, interval pouzdanosti; NP, ne može se procijeniti; OS, ukupno preživljenje; PFS, preživljenje bez progresije bolesti; RPSFT model (engl. Rank Preserving Structural Failure Time); VEGF/VEGFR, vaskularni endotelni čimbenik rasta / receptor za vaskularni endotelni čimbenik rasta.

a:Neovisni radiološki pregled.

b:Stratificirano prema regiji (Europa naspram Sjeverne Amerike naspram ostalih), dobnoj skupini (≤65 godina naspram >65 godina) i prethodnoj terapiji usmjerenoj na VEGF/VEGFR (0 naspram 1).

c:Procijenjeno pomoću Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

d:Procijenjeno pomoću Kaplan-Meierove metode; 95% CI bio je konstruiran generaliziranom Brookmeyerovom i Crowleyjevom metodom u bolesnika s najboljim ukupnim odgovorom potpunog odgovora ili djelomičnog odgovora.

e:Bez prilagodbe za utjecaj prelaska s placeba na lenvatinib.

Slika 1 Kaplan-Meierov graf preživljenja bez progresije bolesti

Vjerojatnost PFS-a

Broj ispitanika pod rizikom:

Vrijeme (mjeseci)

Medijan (mjeseci) (95% CI) Lenvatinib 18,3 (15,1 - NP) Placebo 3,6 (2,2 - 3,7)

HR (99% CI): 0,21 (0,14 - 0,31) Log-rang test: P<0,0001

CI, interval pouzdanosti; NP, ne može se procijeniti

Produljenje QT intervala

Na temelju rezultata iz temeljitog ispitivanja QT intervala u zdravih dobrovoljaca, jedna doza lenvatiniba od 32 mg nije produljila QT/QTc interval. Međutim, produljenje QT/QTc intervala bilo je zabilježeno s višom incidencijom u bolesnika liječenih lenvatinibom nego u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka lenvatinib u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju diferenciranog raka štitnjače refraktornog na radioaktivni jod.

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetički parametri lenvatiniba ispitani su u zdravih odraslih ispitanika, odraslih ispitanika s oštećenjem funkcije jetre, oštećenjem funkcije bubrega i solidnim tumorima.

Apsorpcija

Lenvatinib se brzo apsorbira nakon peroralne primjene, s tmax obično primijećenim od 1 do 4 sata nakon doze. Hrana ne utječe na opseg apsorpcije, ali usporava brzinu apsorpcije. Kad se u zdravih ispitanika primjenjuje s hranom, vršne koncentracije u plazmi postižu se 2 sata kasnije. Apsolutna bioraspoloživost nije utvrđena u ljudi; međutim, podaci iz ispitivanja masene bilance ukazuju na to da se nalazi u redu veličine od 85%. Lenvatinib je pokazao dobru peroralnu bioraspoloživost u pasa (70,4%) i majmuna (78,4%).

Distribucija

In vitro, lenvatinib se u visokom postotku veže za proteine ljudske plazme i to u rasponu od 98% do 99%

(0,3 - 30 μg/ml, mesilat). Uglavnom se veže za albumin, a u manjoj mjeri za α1-kiseli glikoprotein i γ-globulin.

In vitro, omjer koncentracije lenvatiniba u krvi i plazmi bio je u rasponu od 0,589 do 0,608 (0,1 – 10 μg/ml, mesilat).

Lenvatinib je supstrat P-gp-a i BCRP-a. Lenvatinib nije supstrat OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 ili BSEP-a.

U bolesnika se medijan prividnog volumena distribucije (Vz/F) prve doze kretao u rasponu od 50,5 l do 92 l i većinom je bio dosljedan u svim doznim skupinama od 3,2 mg do 32 mg. Analogni medijan prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vz/Fss) također je većinom bio dosljedan i kretao se u rasponu od 43,2 l do 121 l.

Biotransformacija

In vitro, citokrom P450 3A4 pokazao se kao prevladavajući (>80%) izooblik uključen u metabolizam lenvatiniba koji se odvija putem P450. Međutim, in vivo podaci pokazali su da putevi koji se ne odvijaju putem P450 pridonose značajnom dijelu ukupnog metabolizma lenvatiniba. Posljedično tome, induktori i inhibitori CYP 3A4 imali su in vivo minimalni učinak na izloženost lenvatinibu (vidjeti dio 4.5).

Demetilirani oblik lenvatiniba (M2) bio je utvrđen kao glavni metabolit u mikrosomima ljudske jetre. M2’ i M3’, glavni metaboliti u ljudskoj stolici, nastali su iz M2 odnosno lenvatiniba djelovanjem aldehid oksidaze.

U uzorcima plazme prikupljenima do 24 sata nakon primjene, lenvatinib je činio 97% radioaktivnosti u radiokromatogramima plazme, dok je metabolit M2 činio dodatnih 2,5%. Na temelju vrijednosti AUC(0 – inf), na lenvatinib je otpalo 60% radioaktivnosti u plazmi i 64% radioaktivnosti u krvi.

Podaci iz ispitivanja masene bilance/izlučivanja u ljudi pokazuju da se lenvatinib u ljudi opsežno metabolizira. Kao glavni metabolički putevi u ljudi, utvrđene su oksidacija aldehid oksidazom, demetilacija putem CYP3A4, konjugacija s glutationom uz eliminaciju O-arilne skupine (klorfenilni dio) i kombinacija ovih puteva nakon čega slijedi daljnja biotransformacija (npr. glukuronidacija, hidroliza glutationskog dijela, razgradnja cisteinskog dijela i intramolekularno premještanje cisteinilglicina i konjugata cisteina daljnjom dimerizacijom). Ovi in vivo metabolički putevi sukladni su podacima dobivenima in vitro u ispitivanjima na ljudskom biološkom materijalu.

Ispitivanja transportera in vitro

Za sljedeće je transportere klinički važna inhibicija bila isključena na temelju granične vrijednosti od

IC50>50 Cmax,nevezan.

Pokazalo se da lenvatinib minimalno djeluje ili uopće ne djeluje inhibicijski na transportne aktivnosti posredovane P-gp-om i BCRP-om. Slično tome, nije opažena indukcija ekspresije P-gp mRNK.

Pokazalo se da lenvatinib ima minimalan ili uopće nema inhibicijski učinak na OATP1B3 ili ga uopće nema. U citosolu ljudske jetre, lenvatinib nije inhibirao aktivnost aldehid oksidaze.

Eliminacija

Koncentracije u plazmi opadaju bieksponencijalno nakon Cmax. Srednja vrijednost terminalnog eksponencijalnog poluvijeka lenvatiniba je približno 28 sati.

Nakon primjene radioaktivno označenog lenvatiniba u 6 bolesnika sa solidnim tumorima, približno je dvije trećine radioaktivno označene tvari bilo eliminirano stolicom, a jedna četvrtina mokraćom. Metabolit M3 bio je prevladavajući analit u stolici i mokraći (~17% doze), a nakon njega M2' (~11% doze) te M2 (~4,4% doze).

Linearnost/nelinearnost

Proporcionalnost dozi i akumulacija doze

U bolesnika sa solidnim tumorima koji su primali jednu i više doza lenvatiniba jedanput na dan, izloženost lenvatinibu (Cmax i AUC) povećavala se izravno proporcionalno primijenjenoj dozi u rasponu od 3,2 do 32 mg jedanput na dan.

Lenvatinib se minimalno nakuplja u stanju dinamičke ravnoteže. U tom se rasponu medijan indeksa akumulacije (Rac) kretao od 0,96 (20 mg) do 1,54 (6,4 mg).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika lenvatiniba nakon jedne doze od 10 mg bila je procijenjena u 6 ispitanika koji su imali blago odnosno umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A odnosno Child-Pugh B). Doza od 5 mg bila je procijenjena u 6 ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C). Osam zdravih ispitanika sličnih demografskih karakteristika služilo je kao kontrola i primilo dozu od 10 mg. Medijan poluvijeka bio je usporediv u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, kao i u onih s normalnom funkcijom jetre, i kretao se u rasponu od 26 sati do 31 sat. Postotak doze lenvatiniba izlučen mokraćom bio je nizak u svim kohortama (<2,16% u svakoj terapijskoj kohorti).

Izloženost lenvatinibu, temeljena na podacima za AUC0-t i AUC0-inf prilagođenima dozi, u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre bila je 119%, 107% odnosno 180% normalne izloženosti. Nije poznato je li vezanje za proteine plazme promijenjeno u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre. Vidjeti dio 4.2 za preporuke o doziranju.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lenvatiniba nakon jedne doze od 24 mg bila je procijenjena u 6 ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s 8 zdravih ispitanika sličnih demografskih karakteristika. Ispitanici sa završnim stadijem bubrežne bolesti nisu bili ispitani.

Izloženost lenvatinibu, temeljena na podacima o AUC0-inf, u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega iznosila je 101%, 90% odnosno 122% normalne izloženosti. Nije poznato je li vezanje za proteine plazme promijenjeno u ispitanika s oštećenjem funkcije bubrega. Vidjeti dio 4.2 za preporuke o doziranju.

Dob, spol, tjelesna težina, rasa

Na temelju analize populacijske farmakokinetike u bolesnika koji su primali do 24 mg lenvatiniba jedanput na dan, dob, spol, tjelesna težina i rasa (Japanci naspram drugih, bijelci naspram drugih) nisu imali značajne učinke na klirens (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici nisu ispitani.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza (do 39 tjedana) lenvatinib je uzrokovao toksikološke promjene u raznim organima i tkivima povezane s očekivanim farmakološkim učincima lenvatiniba, a one su uključivale glomerulopatiju, testikularnu hipocelularnost, atreziju folikula jajnika, gastrointestinalne promjene, promjene na kostima, promjene u nadbubrežnim žlijezdama (štakori i psi) i arterijske (arterijska fibrinoidna nekroza, degeneracija medije ili krvarenje) lezije u štakora, pasa i makaki majmuna. Povišene razine transaminaza povezane sa znakovima hepatotoksičnosti također su bile opažene u štakora, pasa i majmuna. Reverzibilnost toksikoloških promjena bila je opažena na kraju četverotjednog razdoblja oporavka u svih ispitanih životinjskih vrsta.

Genotoksičnost

Lenvatinib nije bio genotoksičan.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti lenvatiniba.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Nisu provedena posebna ispitivanja lenvatiniba na životinjama da bi se procijenio njegov učinak na plodnost. Međutim, u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na životinjama bile su opažene promjene na testisima (hipocelularnost sjemenskog epitela) i jajnicima (folikularna atrezija) pri izloženostima 11 do 15 puta (štakor) ili 0,6 do 7 puta (majmun) većim od očekivane kliničke izloženosti (na temelju AUC-a) kod maksimalne podnošljive doze za ljude. Ovi su nalazi bili reverzibilni na kraju četverotjednog razdoblja oporavka.

Primjena lenvatiniba tijekom organogeneze rezultirala je embrioletalnim i teratogenim učincima kod štakora (vanjske i skeletne anomalije u fetusa) pri izloženostima manjim od kliničke izloženosti (na temelju AUC-a) pri maksimalnoj podnošljivoj dozi za ljude, a u kunića (vanjske, visceralne i skeletne anomalije u fetusa) na temelju površine tijela; mg/m2 pri maksimalnoj podnošljivoj dozi za ljude. Ovi nalazi pokazuju da lenvatinib ima teratogeni potencijal, što je vjerojatno povezano s farmakološkom aktivnošću lenvatiniba kao antiangiogene tvari. Lenvatinib i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeku štakora.

Ispitivanja toksičnosti na mladim životinjama

Mortalitet je bila toksičnost koja je ograničavala dozu u mladih štakora u kojih je doziranje započelo 7. ili 21. postnatalnog dana i bio je opažen pri izloženostima 125 ili 12 puta manjim u usporedbi s izloženošću pri kojoj je mortalitet bio opažen u odraslih štakora, što ukazuje na to da je osjetljivost na toksičnost to veća što je dob

manja. Stoga se mortalitet može pripisati komplikacijama povezanima s primarnim duodenalnim lezijama uz mogući doprinos dodatnih toksičnih učinaka na nezrele ciljne organe.

Toksičnost lenvatiniba bila je izraženija u mlađih štakora (doziranje započeto 7. postnatalnog dana) u usporedbi s onima u kojih je doziranje započelo 21. postnatalnog dana i mortalitet i neke toksičnosti bile su ranije opažene u mladih štakora pri 10 mg/kg u usporedbi s odraslim štakorima kojima se primijenila ista razina doze. U mladih štakora također su bili opaženi zastoj u rastu, posljedično usporen fizički razvoj i lezije koje su se mogle pripisati farmakološkim učincima (sjekutići, femur [epifizna ploča rasta], bubrezi, nadbubrežne žlijezde i duodenum).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule kalcijev karbonat manitol

celuloza, mikrokristalinična hidroksipropilceluloza hidroksipropilceluloza, nisko supstituirana talk

Ovojnica kapsule hipromeloza

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

Tinta za označavanje šelak

željezov oksid, crni (E172) kalijev hidroksid propilenglikol

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C. Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Poliamid/aluminij/PVC/aluminij blisteri koji sadrže 10 kapsula. Jedna kutija sadrži 30 kapsula.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Osobe koje skrbe o bolesniku ne smiju otvarati kapsulu, kako bi izbjegle ponavljano izlaganje sadržaju kapsule.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Eisai Europe Ltd.

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Herts AL10 9SN

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1002/001

EU/1/15/1002/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. svibnja 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept