Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Levitra (vardenafil) – Sažetak opisa svojstava lijeka - G04BE09

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaLevitra
ATK šifraG04BE09
Tvarvardenafil
ProizvođačBayer AG  

1.NAZIV LIJEKA

Levitra 5 mg filmom obložene tablete

Levitra 10 mg filmom obložene tablete

Levitra 20 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka 5 mg filmom obložena tableta sadrži 5 mg vardenafila (u obliku vardenafilklorida). Svaka 10 mg filmom obložena tableta sadrži 10 mg vardenafila (u obliku vardenafilklorida). Svaka 20 mg filmom obložena tableta sadrži 20 mg vardenafila (u obliku vardenafilklorida).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Levitra 5 mg filmom obložene tablete

Narančaste okrugle tablete označene ukriženim riječima BAYER s jedne strane i brojkom“5” s druge strane.

Levitra 10 mg filmom obložene tablete

Narančaste okrugle tablete označene ukriženim riječima BAYER s jedne strane i brojkom“10” s druge strane.

Levitra 20 mg filmom obložene tablete

Narančaste okrugle tablete označene ukriženim riječima BAYER s jedne strane i brojkom“20” s druge strane.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje erektilne disfunkcije u odraslih muškaraca. Erektilna disfunkcija je nesposobnost postizanja ili održavanja erekcije penisa dovoljne za zadovoljavajući spolni odnos.

Da bi Levitra djelovala, potrebna je seksualna stimulacija.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Primjena u odraslih muškaraca

Preporučena doza je 10 mg koja se uzima po potrebi približno 25 do 60 minuta prije spolnog odnosa. Na temelju djelotvornosti i podnošljivosti doza se može povećati na 20 mg ili smanjiti na 5 mg. Maksimalna preporučena doza je 20 mg. Maksimalna preporučena učestalost doziranja je jedanput na dan. Levitra se može uzimati s hranom ili bez nje. Početak djelovanja može biti odgođen ako se uzme uz obrok bogat mastima (vidjeti dio 5.2).

Posebne populacije

Stariji (u dobi od > 65 godina)

U starijih bolesnika nije potrebno prilagođavati dozu. Međutim, povećanje na maksimalnu dozu od 20 mg treba pažljivo razmotriti ovisno o podnošljivosti u pojedine osobe (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A-B) trebalo bi započeti liječenje dozom od 5 mg. Na temelju podnošljivosti i djelotvornosti, doza se kasnije može povećati. Maksimalna doza koja se preporučuje u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh B) je 10 mg (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavati dozu.

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), trebalo bi započeti liječenje dozom od 5 mg. Na temelju podnošljivosti i djelotvornosti, doza se može povećati na 10 mg i 20 mg.

Pedijatrijska populacija

Levitra nije indicirana u osoba mlađih od 18 godina. Nema relevantne indikacije za primjenulijeka Levitra u djece.

Primjena u bolesnika koji uzimaju druge lijekove

Istodobna primjena inhibitora CYP3A4

Kad se primjenjuje u kombinaciji s inhibitorima CYP3A4, kao što su eritromicin ili klaritromicin, doza vardenafila ne smije biti veća od 5 mg (vidjeti dio 4.5).

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kontraindicirana je istodobna primjena vardenafila i nitrata ili bilo kojeg drugog spoja koji oslobađa dušikov oksid (kao što je amil nitrit) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Levitra je kontraindicirana u bolesnika koji su izgubili vid na jedno oko zbog nearteritičke prednje ishemijske optičke neuropatije (NAION), bez obzira na to je li ta epizoda bila povezana s prethodnom izloženosti inhibitoru fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi za liječenje erektilne disfunkcije općenito se ne bi smjeli primjenjivati u muškaraca kojima se inače ne savjetuje spolna aktivnost (npr., bolesnici s teškim kardiovaskularnim poremećajima kao što su nestabilna angina ili teško zatajenje srca [klasa III ili IV prema New York Heart Association]).

Sigurnost primjene vardenafila nije ispitana u sljedećim podskupinama bolesnika i stoga je njegova primjena kontraindicirana dok se ne prikupe dodatne informacije:

-teško oštećena funkcija jetre (Child-Pugh C),

-završni stadij bolesti bubrega koji zahtijeva dijalizu,

-hipotenzija (krvni tlak < 90/50 mm Hg),

-nedavno preboljeli moždani udar ili infarkt miokarda (u prethodnih 6 mjeseci),

-nestabilna angina i poznati nasljedni degenerativni poremećaji mrežnice, poput retinitis pigmentosa.

Istodobna primjena vardenafila s jakim inhibitorima CYP3A4 ketokonazolom i itrakonazolom (oralni oblik) kontraindicirana je u muškaraca starijih od 75 godina.

Kontraindicirana je istodobna primjena vardenafila s inhibitorima proteaze HIV-a, kao što su ritonavir i indinavir, jer su to vrlo jaki inhibitori CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Kontraindicirana je istodobna primjena inhibitora PDE5, uključujući vardenafil, sa stimulatorima gvanilat ciklaze kao što je riocigvat, jer može dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Potrebno je uzeti anamnezu i napraviti fizikalni pregled kako bi se dijagnosticirala erektilna disfunkcija i utvrdili mogući podležeći uzroci prije nego što se razmotri farmakološko liječenje.

Prije početka bilo kakvog liječenja erektilne disfunkcije, liječnici trebaju razmotriti kardiovaskularno stanje bolesnika, budući da je sa spolnom aktivnošću povezan određeni stupanj rizika za srce (vidjeti dio 4.3). Vardenafil ima vazodilatacijska svojstva, što dovodi do blagog i prolaznog sniženja krvnog tlaka (vidjeti dio 5.1). Bolesnici s opstruktivnim smetnjama izlaznog trakta lijeve klijetke, npr., aortalnom stenozom i idiopatskom hipertrofičnom subaortalnom stenozom, mogu biti osjetljivi na djelovanje vazodilatatora uključujući inhibitore fosfodiesteraze tipa 5.

Lijekove za liječenje erektilne disfunkcije treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s anatomskom deformacijom penisa (kao što su angulacija, kavernozna fibroza ili Peyronieva bolest) i u bolesnika sa stanjima zbog kojih su skloniji prijapizmu (kao što su anemija srpastih stanica, multipli mijelom ili leukemija).

Djelotvornost i sigurnost primjene kombinacija Levitra filmom obloženih tableta s Levitra raspadljivim tabletama za usta ili drugim lijekovima za erektilnu disfunkciju nije ispitana. Stoga se primjena takvih kombinacija ne preporučuje.

Podnošljivost maksimalne doze od 20 mg može biti slabija u starijih bolesnika (u dobi od ≥ 65 godina) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Istodobna primjena alfa blokatora

Istodobna primjena alfa blokatora i vardenafila može dovesti do simptomatske hipotenzije u nekih bolesnika zato što su oba vazodilatatori. Istodobno liječenje vardenafilom smije se započeti samo ako je bolesnik stabiliziran na terapiji alfa blokatorom. U bolesnika stabilnih na terapiji alfa blokatorom, primjenu vardenafila treba započeti najmanjom preporučenom početnom dozom od 5 mg filmom obloženim tabletama. Vardenafil se može primijeniti u bilo koje vrijeme s tamsulozinom ili alfuzosinom. Kad je istodobno propisan s drugim alfa blokatorima, trebalo bi primjenjivati vardenafil nakon vremenskog razmaka (vidjeti dio 4.5). U onih bolesnika koji već uzimaju sebi prilagođenu dozu vardenafila, terapiju alfa blokatorom treba započeti najnižom dozom. Postupno povećanje doze alfa-blokatora može biti povezano s dodatnim sniženjem krvnog tlaka u bolesnika koji uzimaju vardenafil.

Istodobna primjena inhibitora CYP3A4

Istodobnu primjenu vardenafila s jakim inhibitorima CYP3A4, kao što su itrakonazol i ketokonazol (oralni oblik) potrebno je izbjegavati, jer se postižu vrlo visoke koncentracije vardenafila u plazmi ako se ovi lijekovi kombiniraju (vidjeti dijelove 4.5 i 4.3).

Kada se se istodobno daju umjereni inhibitori CYP3A4, kao što su eritromicin i klaritromicin, može biti neophodno prilagoditi dozu vardenafila (vidjeti dijelove 4.5 i 4.2).

Smatra se i da istodobno uzimanje grejpa ili soka od grejpa izaziva porast koncentracije vardenafila u plazmi. Ova se kombinacija treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Utjecaj na QTc interval

Pokazalo se da jednokratna oralna doza vardenafila od 10 mg prosječno produljuje QTc interval za 8 ms, a doza od 80 mg za 10 ms. Jednokratne doze vardenafila od 10 mg primijenjene istodobno s 400 mg gatifloksacina, djelatne tvari sa sličnim učinkom na QT, pokazale su aditivni učinak s

povećanjem QTc intervala od 4 ms u usporedbi s onim kad se svaka od te dvije djelatne tvari primjenjuje sama. Kliničko značenje ovih QT promjena nije poznato (vidjeti dio 5.1).

Klinička važnost ovog nalaza nije poznata i ne može se generalizirati na sve bolesnike u svim situacijama, jer će to ovisiti o rizičnim čimbenicima individualnog bolesnika i osjetljivosti koja se može

razviti u bilo kojem trenu. Lijekove koji mogu produljiti QTc interval, uključujući vardenafil, najbolje je izbjegavati u bolesnika s važnim čimbenicima rizika, na primjer, hipokalemijom, kongenitalnim produljenjem QT intervala, istodobnom primjenom antiaritmika skupine 1A (npr. kinidin, prokainamid) ili skupine III (npr., amiodaron, sotalol).

Utjecaj na vid

Oslabljen vid i slučajevi nearteritičke ishemijske optičke neuropatije (NAION) zabilježeni su u vezi s uzimanjem lijeka Levitra i drugih inhibitora PDE5. Bolesniku treba savjetovati da u slučaju iznenadnog slabljenja vida prestane uzimati lijek Levitra i odmah potraži savjet liječnika (vidjeti dio 4.3).

Utjecaj na krvarenje

In vitro ispitivanja na ljudskim trombocitima pokazuju da vardenafil sam po sebi nema antiagregacijski učinak, ali u visokim (višim od terapijskih) koncentracijama pojačava antiagregacijski učinak natrijevog nitroprusida, koji je donor dušikovog oksida. U ljudi vardenafil sam ili u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom nije utjecao na vrijeme krvarenja (vidjeti dio 4.5). Nema dostupnih informacija o sigurnosti primjene vardenafila u bolesnika s poremećajima krvarenja ili aktivnim peptičkim ulkusom. Stoga se vardenafil kod ovih bolesnika smije primjenjivati samo nakon pažljive procjene koristi i rizika.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Utjecaj drugih lijekova na vardenafil In vitro ispitivanja

Vardenafil pretežno metaboliziraju jetreni enzimi putem izoenzima 3A4 citokroma P450 (CYP), čemu donekle pridonose izoenzimi CYP3A5 i CYP2C. Stoga inhibitori ovih izoenzima mogu smanjiti klirens vardenafila.

In vivo ispitivanja

Istodobna primjena inhibitora proteaze HIV-a indinavira (800 mg tri puta na dan), jakog inhibitora CYP3A4, s vardenafilom (10 mg filmom obložena tableta) rezultirala je 16-strukim povećanjem AUC vardenafila i 7-strukim povećanjem Cmax vardenafila. Nakon 24 sata, razina vardenafila u plazmi snizila se na približno 4% maksimalne razine vardenafila u plazmi (Cmax).

Istodobna primjena vardenafila s ritonavirom (600 mg dvaput na dan) rezultirala je 13-strukim povećanjem Cmax vardenafila i 49-strukim povećanjem AUC0-24 vardenafila kod istodobne primjene vardenafila u dozi od 5 mg. Ta je interakcija posljedica blokiranja jetrenog metabolizma vardenafila ritonavirom, vrlo jakim inhibitorom CYP3A4, koji također inhibira CYP2C9. Ritonavir je značajno produljio poluvijek vardenafila na 25,7 sati (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena ketokonazola (200 mg), jakog inhibitora CYP3A4, s vardenafilom (5 mg) rezultirala je 10-strukim povećanjem AUC vardenafila i 4-strukim povećanjem Cmax vardenafila (vidjeti dio 4.4).

Premda nisu provedena posebna ispitivanja interakcija, može se očekivati da će istodobna primjena drugih jakih inhibitora CYP3A4 (kao što je itrakonazol) proizvesti razine vardenafila u plazmi koje su usporedive s onima kakve proizvodi ketokonazol. Istodobnu primjenu vardenafila s jakim inhibitorima CYP3A4, kao što su itrakonazol i ketokonazol (kroz usta), treba izbjegavati (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). U muškaraca starijih od 75 godina, istodobna primjena vardenafila s itrakonazolom ili ketokonazolom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena eritromicina (500 mg tri puta na dan), inhibitora CYP3A4, s vardenafilom (5 mg) rezultirala je 4-strukim povećanjem AUC i 3-strukim povećanjem Cmax vardenafila. Premda nije provedeno posebno ispitivanje interakcije, može se očekivati da će istodobna primjena klaritromicina rezultirati sličnim učincima na AUC i Cmax vardenafila. Kad se primjenjuje u kombinaciji s umjereno jakim inhibitorom CYP3A4, kao što je eritromicin ili klaritromicin, možda bude potrebno prilagoditi dozu vardenafila (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Cimetidin (400 mg dvaput na dan), nespecifični inhibitor

citokroma P450, nije imao nikakav učinak na AUC i Cmax vardenafila kad se primjenjivao istodobno s vardenafilom (20 mg) u zdravih ispitanika.

Sok od grejpa, koji je slabi inhibitor metaboliziranja putem izoenzima CYP3A4 u stijenci crijeva, može izazvati umjereno povećanje razine vardenafila u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Na farmakokinetiku vardenafila (20 mg) nije utjecala istodobna primjena H2-antagonista ranitidina (150 mg dvaput na dan), digoksina, varfarina, glibenklamida, alkohola (srednja vrijednost maksimalne razine alkohola u krvi 73 mg/dl) niti jednokratne doze antacida (magnezijev hidroksid/aluminijev hidroksid).

Premda nisu provedena zasebna ispitivanja interakcija sa svim lijekovima, analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da istodobna primjena sljedećih lijekova ne utječe na farmakokinetiku vardenafila: acetilsalicilatna kiselina, ACE inhibitori, beta blokatori, slabi inhibitori CYP3A4, diuretici i lijekovi za liječenje šećerne bolesti (derivati sulfonilureje i metformin).

Utjecaj vardenafila na druge lijekove

Ne postoje podaci o interakciji vardenafila i nespecifičnih inhibitora fosfodiesteraze, kao što su teofilin i dipiridamol.

In vivo ispitivanja

Nije bio primijećen pojačani učinak sublingvalnog nitroglicerina (0,4 mg) na sniženje krvnog tlaka kad se vardenafil (10 mg) davao u različitim vremenskim razmacima (1 h do 24 h) prije doze nitroglicerina u ispitivanju u 18 zdravih muških ispitanika. Vardenafil 20 mg filmom obložena tableta pojačala je učinak sublingvalnog nitroglicerina (0,4 mg) na sniženje krvnog tlaka u zdravih sredovječnih ispitanika kad se nitroglicerin uzimao 1 i 4 sata nakon primjene vardenafila. Nije primijećen učinak na krvni tlak kad se nitroglicerin uzeo 24 sata nakon primjene jednokratne doze vardenafil 20 mg filmom obložene tablete. Međutim, ne postoje informacije o mogućem pojačanom hipotenzivnom učinku nitrata zbog vardenafila u bolesnika, pa je stoga njihova istodobna primjena kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Nikorandil je hibrid lijeka koji otvara kalijeve kanale i nitrata. Zbog nitratne sastavnice, može ući u ozbiljne interakcije s vardenafilom.

Budući da monoterapija alfa blokatorima može prouzročiti izrazito sniženje krvnog tlaka, osobito posturalnu hipotenziju i sinkopu, provedena su ispitivanja interakcija s vardenafilom. U dva ispitivanja interakcija u zdravih normotenzivnih ispitanika nakon forsirane titracije alfa blokatorima tamsulozinom ili terazosinom do visokih doza te nakon istodobne primjene vardenafila, zabilježena je hipotenzija (u nekim slučajevima simptomatska) u značajnog broja ispitanika. Kod ispitanika liječenih terazosinom hipotenzija je bila češće primijećena kad su se vardenafil i terazosin primjenjivali istodobno nego kad su se primjenjivali u razmaku od 6 sati.

Na temelju rezultata ispitivanja interakcija provedenih s vardenafilom u bolesnika s benignom hiperplazijom prostate (BHP) na stabilnoj terapiji tamsulozinom, terazosinom ili alfuzosinom:

Kad se vardenafil (filmom obložene tablete) davao u dozama od 5,10 ili 20 mg uz postojeću stabilnu terapiju tamsulozinom, nije bilo simptomatskog smanjenja krvnog tlaka, premda je 3/21 ispitanika liječenih tamsulozinom pri ustajanju imalo prolazno smanjene vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka ispod 85 mm Hg.

Kad se vardenafil 5 mg (filmom obložene tablete) davao istodobno s terazosinom od 5 ili 10 mg, jedan od 21 bolesnika razvio je simptomatsku posturalnu hipotenziju. Hipotenzija nije bila primijećena kad su se vardenafil 5 mg i terazosin primijenili u razmaku od 6 sati.

Kad se vardenafil (filmom obložene tablete) davao u dozama od 5 ili 10 mg uz postojeću stabilnu terapiju alfuzosinom, u usporedbi s placebom nije bilo simptomatskog sniženja krvnog tlaka.

Stoga se istodobno liječenje smije započeti samo ako je bolesnikov tlak stabilan na terapiji alfa blokatorima. U tih bolesnika koji su stabilni na terapiji alfa blokatorom vardenafil treba započeti najmanjom preporučenom početnom dozom od 5 mg. Levitra se može uzimati vremenski neovisno o

tamsulozinu ili alfuzosinu. Kad je vardenafil propisan istodobno s drugim alfa blokatorima, mora se razmotriti vremenski razmak između njihove primjene (vidjeti dio 4.4).

Nije se pokazalo da postoje značaje interakcije kad su se varfarin (25 mg), kojeg metabolizira CYP2C9, ili digoksin (0,375 mg) primjenjivali istodobno s vardenafilom (20 mg filmom obložene tablete). Relativna bioraspoloživost glibenklamida (3,5 mg) se nije promijenila kad se primjenjivao istodobno s vardenafilom (20 mg). U posebnom ispitivanju, gdje se vardenafil (20 mg) primjenjivao istodobno sa sporooslobađajućim nifedipinom (30 mg ili 60 mg) kod bolesnika s hipertenzijom, sistolički krvni tlak u ležećem položaju se smanjio za dodatnih 6 mm Hg, dijastolički krvni tlak u ležećem položaju za dodatnih 5 mm Hg, a srčana frekvencija je narasla za 4 otkucaja po minuti.

Kad su se vardenafil (20 mg filmom obložene tablete) i alkohol (srednja vrijednost maksimalne razine alkohola u krvi od 73 mg/dl) uzimali zajedno, vardenafil nije pojačao učinke alkohola na krvni tlak i brzinu rada srca, a farmakokinetika vardenafila se nije promijenila.

Vardenafil (10 mg) nije potencirao produljenje vremena krvarenja izazvano acetilsalicilatnom kiselinom (2 x 81 mg).

Riocigvat

Pretklinička ispitivanja pokazala su aditivan učinak na sniženje sistemskog krvnog tlaka kada su se inhibitori PDE5 primjenjivali u kombinaciji s riocigvatom. U kliničkim se ispitivanjima pokazalo da riocigvat pojačava hipotenzivne učinke inhibitora PDE5. Nije bilo dokaza povoljnog kliničkog učinka ove kombinacije u ispitivanoj populaciji. Istodobna primjena riocigvata s inhibitorima PDE5, uključujući vardenafil, je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Levitra nije indicirana za primjenu u žena. Ne postoje ispitivanja vardenafila u trudnica. Nema dostupnih podataka o utjecaju na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Kako su u kliničkim ispitivanjima vardenafila zabilježene omaglica i abnormalan vid, bolesnici bi trebali znati kako reagiraju na lijek Levitra, prije nego što počnu upravljati vozilom ili raditi sa strojevima.

4.8Nuspojave

Nuspojave zabilježene uz Levitra filmom obložene tablete ili 10 mg raspadljive tablete za usta u kliničkim su ispitivanjima bile općenito prolazne i blage do umjerene naravi. Najčešće zabilježena

nuspojava, koja se javila u ≥ 10% bolesnika, bila je glavobolja.

Nuspojave su navedene po učestalosti prema MedDRA konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i

< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane u silaznom redoslijedu po ozbiljnosti.

Zabilježene su sljedeće nuspojave:

Klasa organskog

Vrlo

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

sustava

često

(≥ 1/100 i

(≥ 1/1000 i

(≥ 1/10 000

(ne može se

 

(≥ 1/10)

< 1/10)

< 1/100)

i < 1/1000)

procijeniti iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

 

 

 

konjunktivitis

 

infestacije

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

alergijski edem i

alergijska reakcija

 

imunološkog

 

 

angioedem

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

 

poremećaj

anksioznost

 

poremećaji

 

 

spavanja

 

 

Poremećaji

glavobolja

omaglica

somnolencija,

sinkopa,

 

živčanog sustava

 

 

parestezija i

napadaji,

 

 

 

 

dizestezija

 

 

 

 

amnezija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

smetnje vida,

povećan

nearteritička

 

 

 

očna hiperemija,

intraokularni tlak,

prednja

 

 

 

pojačana

ishemijska

 

 

 

izobličena

 

 

 

optička

 

 

 

lakrimacija

 

 

 

percepcija boja,

 

 

 

neuropatija,

 

 

 

 

 

 

 

bol u očima i

 

 

 

 

 

oslabljen vid

 

 

 

nelagoda u očima,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fotofobija

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji uha i

 

 

tinitus,

 

iznenadna

labirinta

 

 

vrtoglavica

 

gluhoća

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srčani

 

 

palpitacije,

infarkt miokarda,

 

poremećaji

 

 

tahikardija

ventrikularna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tahiaritmija,

 

 

 

 

 

angina pektoris

 

 

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

crvenilo uz

 

hipertenzija,

 

poremećaji

 

osjećaj

 

hipotenzija

 

 

 

vrućine

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

kongestija

dispneja,

epistaksa

 

dišnog sustava,

 

nosa

kongestija sinusa

 

 

prsišta i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

dispepsija

gastroezofagealna

 

 

probavnog

 

 

refluksna bolest,

 

 

sustava

 

 

gastritis,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gastrointestinalna

 

 

 

 

 

bol i bolovi u

 

 

 

 

 

trbuhu,

 

 

 

 

 

proljev,

 

 

 

 

 

povraćanje,

 

 

 

 

 

mučnina,

 

 

 

 

 

suha usta

 

 

Klasa organskog

Vrlo

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

sustava

često

(1/100 i

(1/1000 i

(1/10 000

(ne može se

 

(1/10)

< 1/10)

< 1/100)

i < 1/1000)

procijeniti iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre

 

 

povišene

povišena

 

i žuči

 

 

transaminaze

gama-glutamil

 

 

 

 

 

transferaza

 

Poremećaji kože

 

 

eritem,

fotosenzitivna

 

i potkožnog

 

 

osip

reakcija

 

tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

bolovi u leđima,

 

 

mišićno-koštano

 

 

povišena kreatin

 

 

g sustava i

 

 

 

 

 

 

fosfokinaza,

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

mialgija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pojačan

 

 

 

 

 

tonusmišića i

 

 

 

 

 

grčevi

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

hematurija

bubrega i

 

 

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

pojačana erekcija

prijapizam

krvarenje iz

reproduktivnog

 

 

 

 

penisa,

sustava i dojki

 

 

 

 

hematosperm

 

 

 

 

 

ija

Opći poremećaji

 

 

loše osjećanje

bolovi u prsištu

 

i reakcije na

 

 

 

 

 

mjestu primjene

 

 

 

 

 

Krvarenje iz penisa, hematospermija i hematurija zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima i u spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene svih inhibitora PDE5, uključujući vardenafil.

Uz Levitra filmom obložene tablete od 20 mg, stariji (u dobi od ≥ 65 godina) bolesnici imali su veću učestalost glavobolja (16,2% nasuprot 11,8%) i omaglice (3,7% nasuprot 0,7%) nego mlađi bolesnici (u dobi od < 65 godina). Općenito se pokazalo da je incidencija nuspojava (osobito “omaglica”) blago viša u bolesnika s hipertenzijom u anamanezi.

Prijave tijekom praćenja drugih lijekova ove skupine nakon stavljanja u promet

Krvožilni poremećaji

Ozbiljne kardiovaskularne reakcije, uključujući cerebrovaskularno krvarenje, iznenadnu srčanu smrt, tranzitornu ishemijsku ataku, nestabilnu anginu i ventrikularnu aritmiju, zabilježene su u razdoblju nakon stavljanja u promet u vremenskoj povezanosti s drugim lijekovima ove skupine.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U ispitivanjima jednokratne doze u zdravih dobrovoljaca, doze do uključivo 80 mg vardenafila (filmom obložene tablete) na dan podnosile su se bez vidljivih ozbiljnih nuspojava.

Kad se vardenafil primjenjivao u višim dozama i češće od preporučenog režima doziranja

(40 mg filmom obložene tablete dvaput na dan) zabilježeni su slučajevi teških bolova u leđima. To nije bilo povezano s mišićnom ili neurološkom toksičnošću.

U slučaju predoziranja, nužno je primijeniti potrebne standardne mjere potpornog liječenja. Smatra se da hemodijaliza neće ubrzati klirens jer se vardenafil u visokom postotku veže na proteine plazme te se stoga ne eliminira mokraćom u značajnoj mjeri.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: urologici, lijekovi koji se primjenjuju kod erektilne disfunkcije, ATK oznaka: G04BE09.

Vardenafil je oralna terapija za poboljšanje erektilne funkcije u muškaraca s erektilnom disfunkcijom. U prirodnoj situaciji, tj., uz seksualnu stimulaciju, vardenafil obnavlja oštećenu erektilnu funkciju pojačavajući dotok krvi u penis.

Erekcija penisa je hemodinamski proces. Tijekom seksualne stimulacije oslobađa se dušikov oksid. On aktivira enzim gvanilat ciklazu, što rezultira povećanom razinom cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP) u kavernoznom tijelu. To pak rezultira opuštanjem glatkog mišićja, što omogućuje pojačan dotok krvi u penis. Razinu cGMP regulira brzina sinteze putem gvanilat ciklaze i brzina razgradnje putem cGMP hidrolizirajućih fosfodiesteraza (PDE).

Vardenafil je jaki i selektivni inhibitor specifične fosfodiesteraze tipa 5 cGMP-a (PDE5), najzastupljenije fosfodiesteraze u kavernoznom tijelu u ljudi. Vardenafil izrazito pojačava učinak endogenog dušikovog oksida u kavernoznom tijelu tako što inhibira PDE5. Kad se, kao odgovor na seksualnu stimulaciju, oslobodi dušikov oksid, inhibicija PDE5 vardenafilom rezultira povećanim razinama cGMP u kavernoznom tijelu. Seksualna stimulacija je stoga potrebna da bi vardenafil imao svoj koristan terapijski učinak.

In vitro ispitivanja pokazala su da vardenafil ima jači učinak na PDE5 nego na druge poznate fosfodiesteraze (> 15-struko u odnosu na PDE6, > 130-struko u odnosu na PDE1, > 300-struko u odnosu na PDE11 i > 1000-struko u odnosu na PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10).

Ispitivanje s pletizmografijom penisa (RigiScan) pokazalo je da vardenafil od 20 mg u nekih muškaraca izaziva erekciju dostatnu za penetraciju (60% ukrućenja po RigiScan-u) već 15 minuta nakon doziranja. U usporedbi s placebom, ukupni odgovor ispitanika postao je statistički značajan 25 minuta nakon doziranja.

Vardenafil uzrokuje blaga i prolazna smanjenja krvnog tlaka koja, u većini slučajeva, nemaju klinički značajne učinke. Najveće prosječno smanjenje sistoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju nakon 20 mg i 40 mg vardenafila bilo je – 6,9 mm Hg uz 20 mg i – 4,3 mm Hg uz 40 mg vardenafila, u

usporedbi s placebom. Ovi su učinci u skladu s vazodilatacijskim učincima inhibitora PDE5 i vjerojatno su posljedica povišenih razina cGMP u glatkim mišićnim stanicama krvnih žila. Jednokratne i višekratne oralne doze vardenafila do 40 mg nisu izazvale nikakve klinički značajne promjene u EKG nalazima zdravih muških dobrovoljaca.

U dvostruko slijepom, ukriženom, randomiziranom ispitivanju jednokratne doze u 59 zdravih muškaraca usporedili su se učinci vardenafila (10 mg i 80 mg), sildenafila (50 mg i 400 mg) i placeba na QT interval. Moksifloksacin (400 mg) je bio uključen kao aktivna interna kontrola. Učinci na

QT interval mjereni su jedan sat nakon primjene doze (prosječni tmax za vardenafil). Primarni cilj ovog ispitivanja bio je isključiti učinak veći od 10 ms (tj., pokazati nedostatak učinka) jednokratne oralne doze vardenafila od 80 mg na QTc (korigirani QT) interval u usporedbi s placebom, što se mjerilo promjenom QTc intervala korigiranog prema Fridericijinoj formuli (QTcF=QT/RR1/3) od početne

vrijednosti do vremenske točke 1 sata nakon primjene doze. Rezultati vardenafila pokazali su produženje QTc (Fridericia) za 8 ms (90% CI: 6-9) i 10 ms (90% CI: 8-11) uz doze od 10 i 80 mg u usporedbi s placebom i produženje QTci (individualno korigirani QT) za 4 ms (90% CI: 3-6) i 6 ms (90% CI: 4-7) uz doze od 10 i 80 mg u usporedbi s placebom jedan sat nakon primjene doze. Kod tmax, samo je srednja vrijednost promjene QTcF-a (QTc korigiran po Fridericia formuli) uz vardenafil od 80 mg bila izvan ispitivanjem utvrđenih granica (prosječno 10 ms, 90% CI: 8-11). Kad su se koristile individualizirane korekcijske formule (QTci), niti jedna vrijednost nije bila izvan granice.

U posebnom ispitivanju u 44 zdrava dobrovoljca u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet primijenile su se jednokratne doze od 10 mg vardenafila ili 50 mg sildenafila istodobno s 400 mg gatifloksacina, lijeka s usporedivim učinkom na QT interval. I vardenafil i sildenafil pokazali su produljenje QTc (Fridericia) učinka za 4 ms (vardenafil) i 5 ms (sildenafil) u usporedbi samo s jednim ili samo s drugim lijekom. Stvarni klinički učinak ovih promjena QT intervala nije poznat.

Dodatne informacije o kliničkim ispitivanjima vardenafil 10 mg raspadljivih tableta za usta Djelotvornost i sigurnost primjene vardenafil 10 mg raspadljivih tableta za usta zasebno su se provjerile u široj populaciji u dva ispitivanja koja su uključila 701 randomiziranog bolesnika s erektilnom disfunkcijom koji su se liječili do 12 tjedana. Raspodjelom bolesnika u prethodno definirane podskupine pokriveni su stariji bolesnici (51%), bolesnici sa šećernom bolešću (29%), dislipidemijom (39%) i hipertenzijom (40%).

U objedinjenim podacima iz dva ispitivanja vardenafil 10 mg raspadljivih tableta za usta, postignuti rezultati mjereni Internacionalnim indeksom erektilne funkcije (IIEF-EF) bili su značajno viši uz vardenafil 10 mg raspadljive tablete za usta nego uz placebo.

Klinička ispitivanja su pokazala da je uspješna penetracija postignuta u 71% svih pokušaja spolnog odnosa u usporedbi s 44% svih pokušaja u skupini koja je primala placebo. Slični su se rezultati zabilježili i u podskupinama, postotak uspješnih penetracija prilikom pokušaja spolnog odnosa iznosio je u starijih bolesnika 65%, u bolesnika sa šećernom bolešću u anamnezi 63%, bolesnika s dislipidemijom u anamnezi 66% i hipertenzijom 70%.

Približno 63% svih zabilježenih pokušaja spolnog odnosa s vardenafil 10 mg raspadljivim tabletama za usta bilo je uspješno s obzirom na održavanje erekcije u odnosu na približno 26% svih placebom kontroliranih pokušaja spolnog odnosa. U unaprijed definiranim podskupinama, 57% (stariji bolesnici), 56% (bolesnici sa šećernom bolešću), 59% (bolesnici s dislipidemijom) i 60% (bolesnici s hipertenzijom u anamnezi) svih zabilježenih pokušaja uz vardenafil 10 mg raspadljive tablete za usta bilo je uspješno u smislu održavanja erekcije.

Dodatne informacije o kliničkim ispitivanjima

Vardenafil se u kliničkim ispitivanjima primijenio u više od 17 000 muškaraca s erektilnom disfunkcijom (ED) u dobi od 18-89 godina, od kojih su mnogi imali više komorbiditetnih stanja. Više od 2500 bolesnika liječilo se vardenafilom šest mjeseci ili dulje. Među njima, 900 bolesnika se liječilo godinu dana ili dulje.

Zastupljene su bile sljedeće skupine bolesnika: stariji (22%), bolesnici s hipertenzijom (35%), šećernom bolešću (29%), ishemijskom bolešću srca i drugim kardiovaskularnim bolestima (7%), kroničnom plućnom bolešću (5%), hiperlipidemijom (22%), depresijom (5%) i radikalnom prostatektomijom (9%). Sljedeće skupine nisu bile dobro zastupljene u kliničkim ispitivanjima: stariji (> 75 godina, 2,4%) i bolesnici s određenim kardiovaskularnim bolestima (vidjeti dio 4.3). Nisu provedena klinička ispitivanja u bolesnika s bolestima središnjeg živčanog sustava (osim ozljede leđne moždine), teškim oštećenjem bubrega ili jetre, operacijom u zdjelici (osim prostatektomije s poštedom živaca) ili traumom ili radioterapijom i smanjenom spolnom željom ili anatomskim deformacijama penisa.

U pivotalnim je ispitivanjima liječenje vardenafilom (filmom obložene tablete) rezultiralo poboljšanjem erektilne funkcije u usporedbi s placebom. U malog broja bolesnika koji su pokušali imati spolni odnos do četiri ili pet sati nakon uzimanja doze, učestalost uspješne penetracije i održavanja erekcije bila je dosljedno viša nego uz placebo.

U ispitivanjima fiksne doze (filmom obložene tablete) u široj populaciji muškaraca s erektilnom disfunkcijom, 68% (5 mg), 76% (10 mg) i 80% (20 mg) bolesnika imalo je uspješnu penetraciju (SEP 2) u usporedbi s 49% koji su primali placebo tijekom tromjesečnog razdoblja ispitivanja. Sposobnost održavanja erekcije (SEP 3) u ovoj širokoj populaciji s ED bila je 53% (5 mg), 63% (10 mg) i 65% (20 mg) u usporedbi s 29% bolesnika koji su primali placebo.

U objedinjenim podacima iz velikih ispitivanja djelotvornosti, udio bolesnika koji su imali uspješnu penetraciju uz vardenafil bili su sljedeći: psihogena erektilna disfunkcija (77-87%), miješana erektilna disfunkcija (69-83%), organska erektilna disfunkcija (64-75%), stariji (52-75%), ishemijska bolest srca (70-73%), hiperlipidemija (62-73%), kronična bolest pluća (74-78%), depresija (59-69%) i bolesnici istodobno liječeni antihipertenzivima (62-73%).

U kliničkom ispitivanju u bolesnika sa šećernom bolešću vardenafil je značajno poboljšao rezultat prema IIEF-u, sposobnost postizanja i održavanja erekcije dovoljno dugo za uspješni spolni odnos i ukrućenost penisa u usporedbi s placebom pri dozama vardenafila od 10 mg i 20 mg. Stope odgovora za mogućnost postizanja odnosno održavanja erekcije iznosile su 61% odnosno 49% uz dozu od 10 mg i 64% odnosno 54% uz dozu od 20 mg vardenafila u usporedbi s 36% odnosno 23% uz placebo kod bolesnika koji su dovršili tri mjeseca liječenja.

U kliničkom ispitivanju u bolesnika nakon prostatektomije vardenafil je značajno poboljšao rezultat prema IIEF-u, sposobnost postizanja i održavanja erekcije dovoljno dugo za uspješan spolni odnos i ukrućenost penisa u usporedbi s placebom kod doza vardenafila od 10 mg i 20 mg. Stope odgovora za mogućnost postizanja odnosno održavanja erekcije bile su 47% odnosno 37% uz 10 mg i 48% odnosno 34% uz 20 mg vardenafila u usporedbi s 22% odnosno 10% uz placebo kod bolesnika koji su dovršili tri mjeseca liječenja.

U kliničkom ispitivanju fleksibilnih doza u bolesnika s ozljedom leđne moždine vardenafil je značajno poboljšao rezultat prema IIEF indeksu, sposobnost postizanja i održavanja erekcije dovoljno dugo za uspješan spolni odnos i ukrućenost penisa u usporedbi s placebom. Postotak bolesnika u kojih se vratio normalan rezultat prema IIEF indeksu (26) iznosio je 53% uz vardenafil u usporedbi s 9% uz placebo. Stope odgovora za sposobnost postizanja odnosno održavanja erekcije bile su 76% odnosno 59% uz vardenafil u usporedbi s 41% odnosno 22% uz placebo u bolesnika koji su dovršili tri mjeseca liječenja, a što je bilo klinički i statistički značajno (p < 0,001).

U dugotrajnim ispitivanjima, vardenafil je zadržao djelotvornost i sigurnost.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju erektilne disfunkcije. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2Farmakokinetička svojstva

Ispitivanja bioekvivalencije pokazala su da vardenafil 10 mg raspadljive tablete za usta nisu bioekvivalentne vardenafil 10 mg filmom obloženim tabletama; stoga se oblik raspadljivih tableta za usta ne smije koristiti kao ekvivalent vardenafil 10 mg filmom obloženim tabletama.

Apsorpcija

Vardenafil se iz vardenafil filmom obloženih tableta brzo apsorbira i postiže maksimalne koncentracije u plazmi kod nekih muškaraca već 15 minuta nakon peroralne primjene. Međutim, u 90% slučajeva, maksimalne koncentracije u plazmi postižu se u roku od 30 do 120 minuta (medijan 60 minuta) od primjene kroz usta natašte. Prosječna apsolutna oralna bioraspoloživost je 15%. Nakon peroralne primjene, AUC i Cmax vardenafila povećavaju se gotovo proporcionalno primijenjenoj dozi unutar raspona preporučenih doza (5-20 mg).

Kad se vardenafil filmom obložene tablete uzmu uz obrok bogat mastima (koji sadrži 57% masti), brzina apsorpcije se smanjuje, uz povećanje medijana tmax za 1 sat i prosječno smanjenje Cmax za 20%. AUC vardenafila se ne mijenja. Nakon obroka koji sadrži 30% masti, brzina i opseg apsorpcije vardenafila (tmax, Cmax i AUC) ostaju nepromijenjeni u usporedbi s primjenom natašte.

Vardenafil se brzo apsorbira nakon primjene vardenafil 10 mg raspadljivih tableta za usta bez vode. Medijan vremena postizanja Cmax varirao je između 45 i 90 minuta te bio sličan ili neznatno odgođen (za 8 do 45 minuta) u usporedbi s onim nakon primjene filmom obloženih tableta. Srednja vrijednost AUC-a vardenafila bila je povećana za 21 do 29% (sredovječni i stariji bolesnici s ED) ili 44% (mlađi zdravi ispitanici) uz 10 mg raspadljive tablete za usta u usporedbi s filmom obloženim tabletama, zbog lokalne oralne apsorpcije male količine lijeka u usnoj šupljini. Nije bilo dosljedne razlike u srednjoj vrijednosti Cmax između raspadljivih tableta za usta i filmom obloženih tableta.

U ispitanika koji uzimaju vardenafil 10 mg raspadljive tablete za usta s obrokom bogatim mastima nije bio primijećen učinak na AUC i tmax vardenafila, dok je Cmax vardenafila bila smanjena za 35% kod uzimanja na pun želudac. Na temelju ovih rezultata, vardenafil 10 mg raspadljive tablete za usta mogu se uzimati sa ili bez hrane.

Ako se vardenafil 10 mg raspadljive tablete uzimaju s vodom, AUC je smanjen za 29%, Cmax ostaje neizmijenjen, a medijan tmax skraćen je za 60 minuta u usporedbi s uzimanjem bez vode. Vardenafil 10 mg raspadljive tablete za usta moraju se uzimati bez tekućine.

Distribucija

Prosječni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže vardenafila je 208 l, što ukazuje na distribuciju u tkiva.

Vardenafil i njegov glavni cirkulirajući metabolit (M1) u visokom se postotku vežu na proteine plazme (približno 95% za vardenafil ili M1). Za vardenafil, kao i M1, vezanje na proteine ne ovisi o ukupnoj koncentraciji lijeka.

Na temelju mjerenja vardenafila u sjemenu zdravih ispitanika 90 minuta nakon uzimanja doze, u spermi bolesnika može biti prisutno najviše 0,00012% primijenjene doze.

Biotransformacija

Vardenafil u filmom obloženim tabletama metabolizira se pretežno jetrenim metabolizmom putem izoenzima 3A4 citokroma P450 (CYP) uz manji doprinos izoenzima CYP3A5 i CYP2C.

U ljudi, jedini glavni cirkulirajući metabolit (M1) nastaje deetilacijom vardenafila i podliježe daljnjem metabolizmu uz poluvrijeme eliminacije iz plazme od približno 4 sata. Dio M1 u sistemskoj cirkulaciji je u obliku glukuronida. Metabolit M1 pokazuje sličan profil selektivnosti za fosfodiesterazu kao i vardenafil, a in vitro jačinu za fosfodiesterazu tipa 5 od približno 28% u usporedbi s vardenafilom, što pridonosi djelotvornosti od oko 7%.

Raspon srednjevrijednosti poluvijeka vardenafila u bolesnika koji su primali vardenafil 10 mg raspadljive tablete za usta iznosio je između 4 - 6 sati. Poluvrijeme eliminacije metabolita M1 iznosilo je između 3 do 5 sati, slično prekursoru.

Eliminacija

Ukupni klirens iz tijela vardenafila je 56 l/h uz rezultirajuće vrijednosti poluvijeka od približno 4-5 sati. Nakon peroralne primjene, vardenafil se izlučuje kao metabolit pretežno u stolici (približno 91-95% primijenjene doze) i u manjoj mjeri u mokraći (približno 2-6% primijenjene doze).

Farmakokinetika u posebnih skupina bolesnika

Stariji

Jetreni klirens vardenafila u zdravih starijih ispitanika (u dobi od 65 ili više godina) bio je smanjen u usporedbi s onim u mlađih zdravih ispitanika (u dobi od 18-45 godina). U prosjeku, stariji muškarci koji

su uzimali vardenafil filmom obložene tablete imali su 52% veći AUC i 34% veći Cmax nego mlađi muškarci (vidjeti dio 4.2).

AUC and Cmax vardenafila u starijih bolesnika (u dobi od 65 ili više godina) koji su uzimali vardenafil raspadljive tablete za usta bili su povećani za 31 do 39% odnosno 16 do 21% u usporedbi s onima u bolesnika u dobi do 45 godina. Nije se pronašlo da se vardenafil nakuplja u plazmi bolesnika u dobi do 45 godina ili u dobi od 65 godina i starijih nakon doziranja vardenafil 10 mg raspadljivih tableta za usta jedanput na dan tijekom deset dana.

Oštećenje funkcije bubrega

U dobrovoljaca s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-80 ml/min) farmakokinetika vardenafila bila je slična onoj u kontrolnoj skupini s normalnom funkcijom bubrega. U dobrovoljaca s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) srednja vrijednost AUC-a bila je povećana za 21%, a srednja vrijednost Cmax smanjena za 23% u usporedbi s dobrovoljcima bez oštećenja bubrežne funkcije. Nije bila primijećena statistički značajna korelacija između klirensa kreatinina i izloženosti vardenafilu (AUC i Cmax) (vidjeti dio 4.2). Farmakokinetika vardenafila nije se ispitivala u bolesnika kojima je bila potrebna dijaliza (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A i B) klirens vardenafila bio je smanjen proporcionalno stupnju oštećenja funkcije jetre. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) srednja vrijednost AUC-a bila je povećana za 17%, a Cmax za 22% u usporedbi s onima u zdravih kontrolnih ispitanika. U bolesnika s umjerenim oštećenjem (Child-Pugh B) srednja vrijednost AUC-a bila je veća za 160%, a Cmax za 133% u usporedbi s onima u zdravih kontrolnih ispitanika (vidjeti dio 4.2). Farmakokinetika vardenafila u bolesnika s teško oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh C) nije ispitana (vidjeti dio 4.3).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i reproduktivne toksičnosti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: krospovidon magnezijev stearat

celuloza, mikrokristalična

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Film ovojnica: makrogol 400 hipromeloza

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PP/Al blisteri u kutijama s 2, 4, 8, 12 ili 20 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/248/001-004, 021

EU/1/03/248/005-008, 022

EU/1/03/248/009-012, 023

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 6. ožujka 2003.

Datum posljednje obnove: 6. ožujka 2008.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Levitra 10 mg raspadljive tablete za usta

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka raspadljiva tableta za usta sadrži 10 mg vardenafila (u obliku vardenafilklorida).

Pomoćne tvari:

7,96 mg sorbitola (E420) i 1,80 mg aspartama (E951) po raspadljivoj tableti za usta.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Raspadljiva tableta za usta.

Bijele okrugle tablete.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje erektilne disfunkcije u odraslih muškaraca. Erektilna disfunkcija je nesposobnost postizanja ili održavanja erekcije penisa dovoljne za zadovoljavajući spolni odnos.

Da bi Levitra djelovala, potrebna je seksualna stimulacija.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Levitra 10 mg raspadljiva tableta za usta nije bioekvivalentna Levitra 10 mg filmom obloženoj tableti (vidjeti dio 5.1). Maksimalna doza Levitra raspadljive tablete za usta je 10 mg na dan.

Primjena u odraslih muškaraca

Levitra 10 mg raspadljiva tableta za usta uzima se po potrebi približno 25 do 60 minuta prije spolnog odnosa.

Posebne populacije

Stariji (u dobi od > 65 godina)

U starijih bolesnika nije potrebno prilagođavati dozu. Međutim, povećanje na maksimalnu dozu od Levitra 20 mg filmom obloženih tableta treba prethodno pažljivo razmotriti ovisno o individualnoj podnošljivosti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Levitra 10 mg raspadljive tablete za usta nisu indicirane kao početna doza bolesnika s blago oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh A).

Bolesnici s blago oštećenom funkcijom jetre trebaju početi liječenje Levitra 5 mg filmom obloženim tabletama. Na temelju podnošljivosti i djelotvornosti, doza se kasnije može povećati na Levitra 10 mg ili 20 mg filmom obložene tablete ili Levitra 10 mg raspadljive tablete za usta.

Maksimalna doza koja se preporučuje u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh B) je Levitra 10 mg filmom obložena tableta (vidjeti dio 5.2).

Levitra 10 mg raspadljiva tableta za usta nije namijenjena primjeni u bolesnika s umjerenim (Child-Pugh B) i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C; vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavati dozu.

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), trebalo bi započeti liječenje dozom od Levitra 5 mg filmom obloženih tableta. Na temelju podnošljivosti i djelotvornosti, doza se može povećati na Levitra 10 mg i 20 mg filmom obloženih tableta ili Levitra 10 mg raspadljivih tableta za usta.

Levitra raspadljiva tableta za usta nije namijenjena primjeni u bolesnika sa završnim stadijem zatajenja bubrega (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Levitra raspadljive tablete za usta nisu indicirane u osoba mlađih od 18 godina. Nema relevantne indikacije za primjenu Levitra raspadljivih tableta za usta u djece i adolescenata.

Primjena u bolesnika koji uzimaju druge lijekove

Istovremena primjena umjerenih ili jakih inhibitora CYP 3A4

Prilagodba doze vardenafila neophodna je ako se istovremeno primjenjuju umjereni ili jaki inhibitori CYP3A4, (vidjeti dio 4.5).

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Raspadljivu tabletu za usta treba staviti u usta na jezik, gdje će se brzo raspasti, a potom progutati. Levitra raspadljive tablete za usta moraju se uzeti bez tekućine i odmah nakon vađenja iz blistera. Levitra raspadljive tablete za usta mogu se uzimati s hranom ili bez nje.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kontraindicirana je istodobna primjena vardenafila i nitrata ili bilo kojeg drugog spoja koji oslobađa dušikov oksid (kao što je amil nitrit) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Levitra je kontraindicirana u bolesnika koji su izgubili vid na jedno oko zbog nearteritičke prednje ishemijske optičke neuropatije (NAION), bez obzira na to je li ta epizoda bila povezana s prethodnom izloženosti inhibitoru fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi za liječenje erektilne disfunkcije općenito se ne bi smjeli primjenjivati u muškaraca kojima se inače ne savjetuje spolna aktivnost (npr. bolesnici s teškim kardiovaskularnim poremećajima kao što su nestabilna angina ili teško zatajenje srca [klasa III ili IV prema New York Heart Association]).

Sigurnost primjene vardenafila nije ispitana u sljedećim podskupinama bolesnika i stoga je njegova primjena kontraindicirana dok se ne prikupe dodatne informacije:

-teško oštećena jetrena funkcija (Child-Pugh C),

-završni stadij bubrežnog zatajenja koji zahtijeva dijalizu,

-hipotenzija (krvni tlak < 90/50 mm Hg),

-nedavno preboljen moždani udar ili infarkt miokarda (u prethodnih 6 mjeseci),

-nestabilna angina i poznati nasljedni degenerativni poremećaji mrežnice, poput retinitis pigmentosa.

Istodobna primjena vardenafila s jakim inhibitorima CYP3A4 ketokonazolom i itrakonazolom (oralni oblik) kontraindicirana je u muškaraca starijih od 75 godina.

Kontraindicirana je istodobna primjena vardenafila s inhibitorima proteaze HIV-a, kao što su ritonavir i indinavir, jer su to vrlo jaki inhibitori CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Kontraindicirana je istodobna primjena inhibitora PDE5, uključujući vardenafil, sa stimulatorima gvanilat ciklaze kao što je riocigvat, jer može dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Potrebno je uzeti anamnezu i napraviti fizikalni pregled kako bi se dijagnosticirala erektilna disfunkcija i utvrdili mogući podležeći uzroci prije nego što se razmotri farmakološko liječenje.

Prije početka bilo kakvog liječenja erektilne disfunkcije, liječnici trebaju razmotriti kardiovaskularno stanje bolesnika, budući da je sa spolnom aktivnošću povezan određeni stupanj rizika za srce (vidjeti dio 4.3). Vardenafil ima vazodilatacijska svojstva, što dovodi do blagog i prolaznog sniženja krvnog tlaka (vidjeti dio 5.1). Bolesnici s opstruktivnim smetnjama izlaznog trakta lijeve klijetke, npr., aortalnom stenozom i idiopatskom hipertrofičnom subaortalnom stenozom, mogu biti osjetljivi na djelovanje vazodilatatora uključujući inhibitore fosfodiesteraze tipa 5.

Lijekove za liječenje erektilne disfunkcije treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s anatomskom deformacijom penisa (kao što su angulacija, kavernozna fibroza ili Peyronieva bolest) i u bolesnika sa stanjima zbog kojih su skloniji prijapizmu (kao što su anemija srpastih stanica, multipli mijelom ili leukemija).

Djelotvornost i sigurnost primjene kombinacija Levitra raspadljivih tableta za usta s Levitra filmom obloženim tabletama ili drugim lijekovima za erektilnu disfunkciju nije ispitana. Stoga se primjena takvih kombinacija ne preporučuje.

Podnošljivost maksimalne doze Levitra 20 mg filmom obloženih tableta može biti slabija u starijih bolesnika (u dobi od ≥ 65 godina) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Istodobna primjena alfa blokatora

Istodobna primjena alfa blokatora i vardenafila može dovesti do simptomatske hipotenzije u nekih bolesnika zato što su oba vazodilatatori. Istodobno liječenje vardenafilom smije se započeti samo ako je bolesnik stabilan na terapiji alfa blokatorom. U bolesnika koji su stabilni na terapiji alfa blokatorom, primjena vardenafila treba započeti najmanjom preporučenom početnom dozom od 5 mg filmom obloženim tabletama. Bolesnici koji se liječe alfa blokatorima ne smiju uzeti Levitra 10 mg raspadljive tablete za usta kao početnu dozu. Vardenafil se može primjeniti u bilo koje vrijeme s tamsulozinom ili alfuzosinom. Kad je istodobno propisan s drugim alfa blokatorima, trebalo bi primjenjivati vardenafil nakon vremenskog razmaka (vidjeti dio 4.5). U onih bolesnika koji već uzimaju sebi prilagođenu dozu vardenafila, terapiju alfa blokatorom treba započeti najnižom dozom. Postupno povećanje doze alfa blokatora može biti povezano s dodatnim sniženjem krvnog tlaka u bolesnika koji uzimaju vardenafil.

Istodobna primjena inhibitora CYP3A4

Istodobnu primjenu vardenafila s jakim inhibitorima CYP3A4, kao što su itrakonazol i ketokonazol (oralni oblik) potrebno je izbjegavati, jer se postižu vrlo visoke koncentracije vardenafila u plazmi ako se ovi lijekovi kombiniraju (vidjeti dijelove 4.5 i 4.3).

Kada se se istodobno daju umjereni inhibitori CYP3A4, kao što su eritromicin i klaritromicin, može biti neophodno prilagoditi dozu vardenafila (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Smatra se i da istodobno uzimanje grejpa ili soka od grejpa izaziva porast koncentracije vardenafila u plazmi. Ova se kombinacija treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Utjecaj na QTc interval

Pokazalo se da jednokratna oralna doza vardenafila od 10 mg prosječno produljuje QTc interval za 8 ms, a doza od 80 mg za 10 ms. Jednokratne doze vardenafila od 10 mg primijenjene istodobno s 400 mg gatifloksacina, djelatne tvari sa sličnim učinkom na QT, pokazale su aditivni učinak s povećanjem QTc intervala od 4 ms u usporedbi s onim kad se svaka od te dvije djelatne tvari primjenjuje sama. Kliničko značenje ovih QT promjena nije poznato (vidjeti dio 5.1).

Klinička važnost ovog nalaza nije poznata i ne može se generalizirati na sve bolesnike u svim situacijama, jer će to ovisiti o rizičnim čimbenicima individualnog bolesnika i osjetljivosti koja se može razviti u bilo kojem trenu. Lijekove koji mogu produljiti QTc interval, uključujući vardenafil, najbolje je izbjegavati u bolesnika s važnim čimbenicima rizika, na primjer, hipokalemijom, kongenitalnim produljenjem QT intervala, istodobnom primjenom antiaritmika skupine 1A (npr. kinidin, prokainamid) ili skupine III (npr., amiodaron, sotalol).

Utjecaj na vid

Oslabljen vid i slučajevi nearteritičke ishemijske optičke neuropatije (NAION) zabilježeni su u vezi s uzimanjem lijeka Levitra i drugih inhibitora PDE5. Bolesniku treba savjetovati da u slučaju iznenadnog slabljenja vida prestane uzimati Levitra raspadljive tablete za usta i odmah potraži savjet liječnika (vidjeti dio 4.3).

Utjecaj na krvarenje

In vitro ispitivanja na ljudskim trombocitima pokazuju da vardenafil sam po sebi nema antiagregacijski učinak, ali u visokim (višim od terapijskih) koncentracijama pojačava antiagregacijski učinak natrijevog nitroprusida, koji je donor dušikovog oksida. U ljudi vardenafil sam ili u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom nije utjecao na vrijeme krvarenja (vidjeti dio 4.5). Nema dostupnih informacija o sigurnosti primjene vardenafila u bolesnika s poremećajima krvarenja ili aktivnim peptičkim ulkusom. Stoga se vardenafil kod ovih bolesnika smije primjenjivati samo nakon pažljive procjene koristi i rizika.

Aspartam

Levitra 10 mg raspadljive tablete za usta sadrže aspartam, izvor fenilalanina koji može štetiti osobama s fenilketonurijom.

Sorbitol

Levitra 10 mg raspadljive tablete za usta sadrže sorbitol. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja fruktoze ne bi smjeli uzimati Levitra 10 mg raspadljive tablete za usta.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Utjecaj drugih lijekova na vardenafil In vitro ispitivanja

Vardenafil pretežno metaboliziraju jetreni enzimi putem izoenzima 3A4 citokroma P450 (CYP), čemu donekle pridonose izoenzimi CYP3A5 i CYP2C. Stoga inhibitori ovih izoenzima mogu smanjiti klirens vardenafila.

In vivo ispitivanja

Istodobna primjena inhibitora proteaze HIV-a indinavira (800 mg tri puta na dan), jakog inhibitora CYP3A4, s vardenafilom (10 mg filmom obložena tableta) rezultirala je 16-strukim povećanjem AUC vardenafila i 7-strukim povećanjem Cmax vardenafila. Nakon 24 sata, razina vardenafila u plazmi snizila se na približno 4% maksimalne razine vardenafila u plazmi (Cmax).

Istodobna primjena vardenafila s ritonavirom (600 mg dvaput na dan) rezultirala je 13-strukim povećanjem Cmax vardenafila i 49-strukim povećanjem AUC0-24 vardenafila kod istodobne primjene vardenafila u dozi od 5 mg. Ta je interakcija posljedica blokiranja jetrenog metabolizma vardenafila ritonavirom, vrlo jakim inhibitorom CYP3A4, koji također inhibira CYP2C9. Ritonavir je značajno produljio poluvijek vardenafila na 25,7 sati (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena ketokonazola (200 mg), jakog inhibitora CYP3A4, s vardenafilom (5 mg) rezultirala je 10-strukim povećanjem AUC vardenafila i 4-strukim povećanjem Cmax vardenafila (vidjeti dio 4.4).

Premda nisu provedena posebna ispitivanja interakcija, može se očekivati da će istodobna primjena drugih jakih inhibitora CYP3A4 (kao što je itrakonazol) proizvesti razine vardenafila u plazmi koje su

usporedive s onima kakve proizvodi ketokonazol. Istodobnu primjenu vardenafila s jakim inhibitorima CYP3A4, kao što su itrakonazol i ketokonazol (kroz usta), treba izbjegavati (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). U muškaraca starijih od 75 godina, istodobna primjena vardenafila s itrakonazolom ili ketokonazolom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena eritromicina (500 mg tri puta na dan), inhibitora CYP3A4, s vardenafilom (5 mg) rezultirala je 4-strukim povećanjem AUC i 3-strukim povećanjem Cmax vardenafila. Premda nije provedeno posebno ispitivanje interakcije, može se očekivati da će istodobna primjena klaritromicina rezultirati sličnim učincima na AUC i Cmax vardenafila. Kad se primjenjuje u kombinaciji s umjereno jakim inhibitorom CYP3A4, kao što je eritromicin ili klaritromicin, možda bude potrebno prilagoditi dozu vardenafila (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Cimetidin (400 mg dvaput na dan), nespecifični inhibitor citokroma P450, nije imao nikakav učinak na AUC i Cmax vardenafila kad se primjenjivao istodobno s vardenafilom (20 mg) u zdravih ispitanika.

Sok od grejpa, koji je slabi inhibitor metaboliziranja putem izoenzima CYP3A4 u stijenci crijeva, može izazvati umjereno povećanje razine vardenafila u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Na farmakokinetiku vardenafila (20 mg) nije utjecala istodobna primjena H2-antagonista ranitidina (150 mg dvaput na dan), digoksina, varfarina, glibenklamida, alkohola (srednja vrijednost maksimalne razine alkohola u krvi 73 mg/dl) niti jednokratne doze antacida (magnezijev hidroksid/aluminijev hidroksid).

Premda nisu provedena zasebna ispitivanja interakcija sa svim lijekovima, analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da istodobna primjena sljedećih lijekova ne utječe na farmakokinetiku vardenafila: acetilsalicilna kiselina, ACE inhibitori, beta blokatori, slabi inhibitori CYP3A4, diuretici i lijekovi za liječenje šećerne bolesti (derivati sulfonilureje i metformin).

Utjecaj vardenafila na druge lijekove

Ne postoje podaci o interakciji vardenafila i nespecifičnih inhibitora fosfodiesteraze, kao što su teofilin i dipiridamol.

In vivo ispitivanja

Nije bio primijećen pojačani učinak sublingvalnog nitroglicerina (0,4 mg) na sniženje krvnog tlaka kad se vardenafil (10 mg) davao u različitim vremenskim razmacima (1 h do 24 h) prije doze nitroglicerina u ispitivanju u 18 zdravih muških ispitanika. Vardenafil 20 mg filmom obložene tablete pojačale su učinak sublingvalnog nitroglicerina (0,4 mg) na sniženje krvnog tlaka u zdravih sredovječnih ispitanika kad se nitroglicerin uzimao 1 i 4 sata nakon primjene vardenafila. Nije primijećen učinak na krvni tlak kad se nitroglicerin uzeo 24 sata nakon primjene jednokratne doze vardenafil 20 mg filmom obložene tablete. Međutim, ne postoje informacije o mogućem pojačanom hipotenzivnom učinku nitrata zbog vardenafila u bolesnika, pa je stoga istodobna primjena Levitra raspadljivih tableta za usta i nitrata kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Nikorandil je hibrid lijeka koji otvara kalijeve kanale i nitrata. Zbog nitratne sastavnice, može ući u ozbiljne interakcije s vardenafilom.

Budući da monoterapija alfa blokatorima može prouzročiti izrazito sniženje krvnog tlaka, osobito posturalnu hipotenziju i sinkopu, provedena su ispitivanja interakcija s vardenafilom. U dva ispitivanja interakcija u zdravih normotenzivnih ispitanika nakon forsirane titracije alfa blokatorima tamsulozinom ili terazosinom do visokih doza te nakon istodobne primjene vardenafila, zabilježena je hipotenzija (u nekim slučajevima simptomatska) u značajnog broja ispitanika. Kod ispitanika liječenih terazosinom hipotenzija je bila češće primijećena kad su se vardenafil i terazosin primjenjivali istodobno nego kad su se primjenjivali u razmaku od 6 sati.

Na temelju rezultata ispitivanja interakcija provedenih s vardenafilom u bolesnika s benignom hiperplazijom prostate (BHP) na stabilnoj terapiji tamsulozinom, terazosinom ili alfuzosinom:

Kad se vardenafil (filmom obložene tablete) davao u dozama od 5, 10 ili 20 mg uz postojeću stabilnu terapiju tamsulozinom, nije bilo simptomatskog smanjenja krvnog tlaka, premda je 3/21 ispitanika liječenih tamsulozinom pri ustajanju imalo prolazno smanjene vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka ispod 85 mm Hg.

Kad se vardenafil 5 mg (filmom obložene tablete) davao istodobno s terazosinom od 5 ili 10 mg, jedan od 21 bolesnika razvio je simptomatsku posturalnu hipotenziju. Hipotenzija nije bila primijećena kad su se vardenafil 5 mg i terazosin primijenili u razmaku od 6 sati.

Kad se vardenafil (filmom obložene tablete) davao u dozama od 5 ili 10 mg uz postojeću stabilnu terapiju alfuzosinom, u usporedbi s placebom nije bilo simptomatskog sniženja krvnog tlaka.

Stoga se istodobno liječenje smije započeti samo ako je bolesnikov tlak stabilan na terapiji alfa blokatorima. U tih bolesnika koji su stabilni na terapiji alfa blokatorom vardenafil treba započeti najmanjom preporučenom početnom dozom od 5 mg. Levitra se može uzimati vremenski neovisno o tamsulozinu ili alfuzosinu. Kad je vardenafil propisan istodobno s drugim alfa blokatorima, mora se razmotriti vremenski razmak između njihove primjene (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici koji se liječe alfa blokatorima ne smiju uzimati Levitra 10 mg raspadljive tablete za usta kao početnu dozu.

Nije se pokazalo da postoje značaje interakcije kad su se varfarin (25 mg), kojeg metabolizira CYP2C9, ili digoksin (0,375 mg) primjenjivali istodobno s vardenafilom (20 mg filmom obložene tablete). Relativna bioraspoloživost glibenklamida (3,5 mg) se nije promijenila kad se primjenjivao istodobno s vardenafilom (20 mg). U posebnom ispitivanju, gdje se vardenafil (20 mg) primjenjivao istodobno sa sporooslobađajućim nifedipinom (30 mg ili 60 mg) kod bolesnika s hipertenzijom, sistolički krvni tlak u ležećem položaju se smanjio za dodatnih 6 mm Hg, dijastolički krvni tlak u ležećem položaju za dodatnih 5 mm Hg, a srčana frekvencija je narasla za 4 otkucaja po minuti.

Kad su se vardenafil (20 mg filmom obložena tableta) i alkohol ( srednja vrijednost maksimalne razine u krvi od 73 mg/dl) uzimali zajedno, vardenafil nije pojačao učinke alkohola na krvni tlak i brzinu rada srca, a farmakokinetika vardenafila se nije promijenila.

Vardenafil (10 mg) nije potencirao produljenje vremena krvarenja izazvano acetilsalicilnom kiselinom (2 x 81 mg).

Riocigvat

Pretklinička ispitivanja pokazala su aditivan učinak na sniženje sistemskog krvnog tlaka kada su se inhibitori PDE5 primjenjivali u kombinaciji s riocigvatom. U kliničkim se ispitivanjima pokazalo da riocigvat pojačava hipotenzivne učinke inhibitora PDE5. Nije bilo dokaza povoljnog kliničkog učinka ove kombinacije u ispitivanoj populaciji. Istodobna primjena riocigvata s inhibitorima PDE5, uključujući vardenafil, je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Levitra nije indicirana za primjenu u žena. Ne postoje ispitivanja vardenafila u trudnica. Nema dostupnih podataka o utjecaju na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Kako su u kliničkim ispitivanjima vardenafila zabilježene omaglica i promjene vida, bolesnici bi trebali znati kako reagiraju na Levitra raspadljive tablete za usta prije nego što počnu upravljati vozilom ili raditi sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Nuspojave zabilježene uz Levitra filmom obložene tablete ili 10 mg raspadljive tablete za usta u kliničkim su ispitivanjima bile općenito prolazne i blage do umjerene naravi. Najčešće zabilježena

nuspojava, koja se javila u 10% bolesnika, bila je glavobolja.

Nuspojave su navedene po učestalosti prema MedDRA konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (1/1000 i < 1/100), rijetko (1/10 000 i < 1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane u silaznom redoslijedu po ozbiljnosti.

Zabilježene su sljedeće nuspojave:

Klasa organskog

Vrlo

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

sustava

često

(1/100 i

(1/1000 i

(1/10 000 i

(ne može se

 

(1/10)

< 1/10)

< 1/100)

< 1/1000)

procijeniti iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

 

 

 

konjunktivitis

 

infestacije

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

alergijski edem i

alergijska reakcija

 

imunološkog

 

 

angioedem

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

 

poremećaj

anksioznost

 

poremećaji

 

 

spavanja

 

 

Poremećaji

glavobolja

omaglica

somnolencija,

Sinkopa,

 

živčanog sustava

 

 

parestezija i

napadaji,

 

 

 

 

dizestezija

 

 

 

 

amnezija

 

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

smetnje vida,

povećan

nearteritička

 

 

 

očna hiperemija,

intraokularni tlak,

prednja

 

 

 

pojačana

ishemijska

 

 

 

izobličena

 

 

 

optička

 

 

 

lakrimacija

 

 

 

percepcija boja,

 

 

 

neuropatija,

 

 

 

 

 

 

 

bol u očima i

 

 

 

 

 

oslabljen vid

 

 

 

nelagoda u očima,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fotofobija

 

 

Poremećaji uha i

 

 

tinitus,

 

iznenadna

labirinta

 

 

vrtoglavica

 

gluhoća

 

 

 

 

 

Srčani

 

 

palpitacije,

infarkt miokarda,

 

poremećaji

 

 

tahikardija

ventrikularna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tahiaritmija,

 

 

 

 

 

angina pektoris

 

Krvožilni

 

crvenilo uz

 

hipertenzija

 

poremećaji

 

osjećaj

 

hipotenzija

 

 

 

vrućine

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

kongestija

Dispneja,

epistaksa

 

dišnog sustava,

 

nosa

kongestija sinusa

 

 

prsišta i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

Klasa organskog

Vrlo

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

sustava

često

(1/100 i

(1/1000 i

(1/10 000 i

(ne može se

 

(1/10)

< 1/10)

< 1/100)

< 1/1000)

procijeniti iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

dispepsija

gastroezofagealna

 

 

probavnog

 

 

refluksna bolest,

 

 

sustava

 

 

gastritis,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gastrointestinalna

 

 

 

 

 

bol i bolovi u

 

 

 

 

 

trbuhu,

 

 

 

 

 

proljev,

 

 

 

 

 

povraćanje,

 

 

 

 

 

mučnina,

 

 

 

 

 

suha usta

 

 

Poremećaji jetre

 

 

povišene

povišena

 

i žuči

 

 

transaminaze

gama-glutamil

 

 

 

 

 

transferaza

 

Poremećaji kože

 

 

Eritem,

fotosenzitivna

 

i potkožnog

 

 

osip

reakcija

 

tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

bolovi u leđima,

 

 

mišićno-koštano

 

 

povišena kreatin

 

 

g sustava i

 

 

 

 

 

 

fosfokinaza,

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

mialgija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pojačan tonus

 

 

 

 

 

mišića i grčevi

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

hematurija

bubrega i

 

 

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

pojačana erekcija

prijapizam

krvarenje iz

reproduktivnog

 

 

 

 

penisa,

sustava i dojki

 

 

 

 

hematosperm

 

 

 

 

 

ija

Opći poremećaji

 

 

loše osjećanje

bolovi u prsištu

 

i reakcije na

 

 

 

 

 

mjestu primjene

 

 

 

 

 

Krvarenje iz penisa, hematospermija i hematurija zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima i u spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene svih inhibitora PDE5, uključujući i vardenafil.

Uz Levitra filmom obložene tablete od 20 mg, stariji (u dobi od ≥ 65 godina) bolesnici imali su veću učestalost glavobolja (16,2% nasuprot 11,8%) i omaglice (3,7% nasuprot 0,7%) nego mlađi bolesnici (u dobi od < 65 godina). Općenito se pokazalo da je incidencija nuspojava (osobito “omaglica”) blago viša u bolesnika s hipertenzijom u anamnezi.

Prijave tijekom praćenja drugih lijekova ove skupine nakon stavljanja u promet

Krvožilni poremećaji

Ozbiljne kardiovaskularne reakcije, uključujući cerebrovaskularno krvarenje, iznenadnu srčanu smrt, tranzitornu ishemijsku ataku, nestabilnu anginu i ventrikularnu aritmiju, zabilježene su u razdoblju nakon stavljanja u promet u vremenskoj povezanosti s drugim lijekovima ove skupine.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U ispitivanjima jednokratne doze u zdravih dobrovoljaca, doze do uključivo 80 mg vardenafila (filmom obložene tablete) na dan podnosile su se bez vidljivih ozbiljnih nuspojava.

Kad se vardenafil primjenjivao u višim dozama i češće od preporučenog režima doziranja

(40 mg filmom obložene tablete dvaput na dan) zabilježeni su slučajevi teških bolova u leđima. To nije bilo povezano s mišićnom ili neurološkom toksičnošću.

U slučaju predoziranja, nužno je primijeniti potrebne standardne mjere potpornog liječenja. Smatra se da hemodijaliza neće ubrzati klirens jer se vardenafil u visokom postotku veže na proteine plazme e se stoga ne eliminira mokraćom u značajnoj mjeri.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: urologici, lijekovi koji se primjenjuju kod erektilne disfunkcije, ATK oznaka: G04BE09.

Vardenafil je oralna terapija za poboljšanje erektilne funkcije u muškaraca s erektilnom disfunkcijom. U prirodnoj situaciji, tj. uz seksualnu stimulaciju, vardenafil obnavlja oštećenu erektilnu funkciju pojačavajući dotok krvi u penis.

Erekcija penisa je hemodinamski proces. Tijekom seksualne stimulacije oslobađa se dušikov oksid. On aktivira enzim gvanilat ciklazu, što rezultira povećanom razinom cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP) u kavernoznom tijelu. To pak rezultira opuštanjem glatkog mišićja, što omogućuje pojačan dotok krvi u penis. Razinu cGMP regulira brzina sinteze putem gvanilat ciklaze i brzina razgradnje putem cGMP hidrolizirajućih fosfodiesteraza (PDE).

Vardenafil je jaki i selektivni inhibitor specifične fosfodiesteraze tipa 5 cGMP-a (PDE5), najzastupljenije fosfodiesteraze u kavernoznom tijelu u ljudi. Vardenafil izrazito pojačava učinak endogenog dušikovog oksida u kavernoznom tijelu tako što inhibira PDE5. Kad se, kao odgovor na seksualnu stimulaciju, oslobodi dušikov oksid, inhibicija PDE5 vardenafilom rezultira povećanim razinama cGMP u kavernoznom tijelu. Seksualna stimulacija je stoga potrebna da bi vardenafil imao svoj koristan terapijski učinak.

In vitro ispitivanja pokazala su da vardenafil ima jači učinak na PDE5 nego na druge poznate fosfodiesteraze (> 15-struko u odnosu na PDE6, > 130-struko u odnosu na PDE1, > 300-struko u odnosu na PDE11 i > 1000-struko u odnosu na PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10).

Ispitivanje s pletizmografijom penisa (RigiScan) pokazalo je da vardenafil od 20 mg u nekih muškaraca izaziva erekciju dostatnu za penetraciju (60% ukrućenja po RigiScan-u) već 15 minuta nakon doziranja. U usporedbi s placebom, ukupni odgovor ispitanika postao je statistički značajan 25 minuta nakon.

Vardenafil uzrokuje blaga i prolazna smanjenja krvnog tlaka koja, u većini slučajeva, nemaju klinički značajne učinke. Najveće prosječno smanjenje sistoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju nakon 20 mg i 40 mg vardenafila bilo je – 6,9 mm Hg uz 20 mg i – 4,3 mm Hg uz 40 mg vardenafila, u

usporedbi s placebom. Ovi su učinci u skladu s vazodilatacijskim učincima inhibitora PDE5 i vjerojatno su posljedica povišenih razina cGMP u glatkim mišićnim stanicama krvnih žila. Jednokratne i

višekratne oralne doze vardenafila do 40 mg nisu izazvale nikakve klinički značajne promjene u EKG nalazima zdravih muških dobrovoljaca.

U dvostruko slijepom, ukriženom, randomiziranom ispitivanju jednokratne doze u 59 zdravih muškaraca usporedili su se učinci vardenafila (10 mg i 80 mg), sildenafila (50 mg i 400 mg) i placeba na QT interval. Moksifloksacin (400 mg) je bio uključen kao aktivna interna kontrola. Učinci na

QT interval mjereni su jedan sat nakon primjene doze (prosječni tmax za vardenafil). Primarni cilj ovog ispitivanja bio je isključiti učinak veći od 10 ms (tj., pokazati nedostatak učinka) jednokratne oralne doze vardenafila od 80 mg na QTc (korigirani QT) interval u usporedbi s placebom, što se mjerilo promjenom QTc intervala korigiranog prema Fridericijinoj formuli (QTcF=QT/RR1/3) od početne vrijednosti do vremenske točke 1 sata nakon primjene doze. Rezultati vardenafila pokazali su produženje QTc (Fridericia) za 8 ms (90% CI: 6-9) i 10 ms (90% CI: 8-11) uz doze od 10 i 80 mg u usporedbi s placebom i produženje QTci (individualno korigirani QT) za 4 ms (90% CI: 3-6) i 6 ms (90% CI: 4-7) uz doze od 10 i 80 mg u usporedbi s placebom jedan sat nakon primjene doze. Kod tmax, samo je srednja vrijednost promjene QTcF-a (QTc korigiran po Fridericia formuli) uz vardenafil od 80 mg bila izvan ispitivanjem utvrđenih granica (prosječno 10 ms, 90% CI: 8-11). Kad su se koristile individualizirane korekcijske formule (QTci), niti jedna vrijednost nije bila izvan granice.

U posebnom ispitivanju u 44 zdrava dobrovoljca u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet primijenile su se jednokratne doze od 10 mg vardenafila ili 50 mg sildenafila istodobno s 400 mg gatifloksacina, lijeka s usporedivim učinkom na QT interval. I vardenafil i sildenafil pokazali su produljenje QTc (Fridericia) učinka za 4 ms (vardenafil) i 5 ms (sildenafil) u usporedbi samo s jednim ili samo s drugim lijekom. Stvarni klinički učinak ovih promjena QT intervala nije poznat.

Dodatne informacije o kliničkim ispitivanjima vardenafil 10 mg raspadljivih tableta za usta Djelotvornost i sigurnost primjene vardenafil 10 mg raspadljivih tableta za usta zasebno su provjerile u široj populaciji u dva ispitivanja koja su uključila 701 randomiziranog bolesnika s erektilnom disfunkcijom koji su se liječili do 12 tjedana. Raspodjelom bolesnika u prethodno definirane podskupine pokriveni su stariji bolesnici (51%), bolesnici sa šećernom bolešću (29%), dislipidemijom (39%) i hipertenzijom (40%).

U objedinjenim podacima iz dva ispitivanja vardenafil 10 mg raspadljivih tableta za usta, postignuti rezultati mjereni Internacionalnim indeksom erektilne funkcije (IIEF-EF) bili su značajno viši uz vardenafil 10 mg raspadljive tablete za usta nego uz placebo.

Klinička ispitvanja su pokazala da je uspješna penetracija postignuta u 71% svih pokušaja spolnog odnosa u usporedbi s 44% svih pokušaja u skupini koja je primala placebo. Slični su se rezultati zabilježili i u podskupinama, postotak uspješnih penetracija prilikom pokušaja spolnog odnosa iznosio je u starijih bolesnika 65%, u bolesnika sa šećernom bolešću u anamnezi 63%, bolesnika s dislipidemijom u anamnezi 66% i hipertenzijom 70%.

Približno 63% svih zabilježenih pokušaja spolnog odnosa s vardenafil 10 mg raspadljivim tabletama za usta bilo je uspješno s obzirom na održavanje erekcije u odnosu na približno 26% svih placebom kontroliranih pokušaja spolnog odnosa. U unaprijed definiranim podskupinama, 57% (stariji bolesnici), 56% (bolesnici sa šećernom bolešću), 59% (bolesnici s dislipidemijom) i 60% (bolesnici s hipertenzijom u anamnezi) svih zabilježenih pokušaja uz vardenafil 10 mg raspadljive tablete za usta bilo je uspješno u smislu održavanja erekcije.

Dodatne informacije o kliničkim ispitivanjima

Vardenafil se u kliničkim ispitivanjima primijenio u više od 17 000 muškaraca s erektilnom disfunkcijom (ED) u dobi od 18-89 godina, od kojih su mnogi imali više komorbiditetnih stanja. Više od 2500 bolesnika liječilo se vardenafilom šest mjeseci ili dulje. Među njima, 900 bolesnika se liječilo godinu dana ili dulje.

Zastupljene su bile sljedeće skupine bolesnika: stariji (22%), bolesnici s hipertenzijom (35%), šećernom bolešću (29%), ishemijskom bolešću srca i drugim kardiovaskularnim bolestima (7%), kroničnom plućnom bolešću (5%), hiperlipidemijom (22%), depresijom (5%) i radikalnom prostatektomijom (9%).

Sljedeće skupine nisu bile dobro zastupljene u kliničkim ispitivanjima: stariji (> 75 godina, 2,4%) i bolesnici s određenim kardiovaskularnim bolestima (vidjeti dio 4.3). Nisu provedena klinička ispitivanja u bolesnika s bolestima središnjeg živčanog sustava (osim ozljede leđne moždine), teškim oštećenjem bubrega ili jetre, operacijom u zdjelici (osim prostatektomije s poštedom živaca) ili traumom ili radioterapijom i smanjenom spolnom željom ili anatomskim deformacijama penisa.

U pivotalnim je ispitivanjima liječenje vardenafilom (filmom obložene tablete) rezultiralo poboljšanjem erektilne funkcije u usporedbi s placebom. U malog broja bolesnika koji su pokušali imati spolni odnos do četiri ili pet sati nakon uzimanja doze, učestalost uspješne penetracije i održavanja erekcije bila je dosljedno viša nego uz placebo.

U ispitivanjima fiksne doze (filmom obložene tablete) u široj populaciji muškaraca s erektilnom disfunkcijom, 68% (5 mg), 76% (10 mg) i 80% (20 mg) bolesnika imalo je uspješnu penetraciju (SEP 2) u usporedbi s 49% koji su primali placebo tijekom tromjesečnog razdoblja ispitivanja. Sposobnost održavanja erekcije (SEP 3) u ovoj širokoj populaciji s ED bila je 53% (5 mg), 63% (10 mg) i 65% (20 mg) u usporedbi s 29% bolesnika koji su primali placebo.

U objedinjenim podacima iz velikih ispitivanja djelotvornosti, udio bolesnika koji su imali uspješnu penetraciju uz vardenafil bili su sljedeći: psihogena erektilna disfunkcija (77-87%), miješana erektilna disfunkcija (69-83%), organska erektilna disfunkcija (64-75%), stariji (52-75%), ishemijska bolest srca (70-73%), hiperlipidemija (62-73%), kronična bolest pluća (74-78%), depresija (59-69%) i bolesnici istodobno liječeni antihipertenzivima (62-73%).

U kliničkom ispitivanju u bolesnika sa šećernom bolešću vardenafil je značajno poboljšao rezultat prema IIEF-u, sposobnost postizanja i održavanja erekcije dovoljno dugo za uspješni spolni odnos i ukrućenost penisa u usporedbi s placebom pri dozama vardenafila od 10 mg i 20 mg. Stope odgovora za mogućnost postizanja odnosno održavanja erekcije iznosile su 61% odnosno 49% uz dozu od 10 mg i 64% odnosno 54% uz dozu od 20 mg vardenafila u usporedbi s 36% odnosno 23% uz placebo kod bolesnika koji su dovršili tri mjeseca liječenja.

U kliničkom ispitivanju u bolesnika nakon prostatektomije vardenafil je značajno poboljšao rezultat prema IIEF-u, sposobnost postizanja i održavanja erekcije dovoljno dugo za uspješan spolni odnos i ukrućenost penisa u usporedbi s placebom kod doza vardenafila od 10 mg i 20 mg. Stope odgovora za mogućnost postizanja odnosno održavanja erekcije bile su 47% odnosno 37% uz 10 mg i 48% odnosno 34% uz 20 mg vardenafila u usporedbi s 22% odnosno 10% uz placebo kod bolesnika koji su dovršili tri mjeseca liječenja.

U kliničkom ispitivanju fleksibilnih doza u bolesnika s ozljedom leđne moždine vardenafil je značajno poboljšao rezultat prema IIEF indeksu, sposobnost postizanja i održavanja erekcije dovoljno dugo za uspješan spolni odnos i ukrućenost penisa u usporedbi s placebom. Postotak bolesnika u kojih se vratio normalan rezultat prema IIEF indeksu (26) iznosio je 53% uz vardenafil u usporedbi s 9% uz placebo. Stope odgovora za sposobnost postizanja odnosno održavanja erekcije bile su 76% odnosno 59% uz vardenafil u usporedbi s 41% odnosno 22% uz placebo u bolesnika koji su dovršili tri mjeseca liječenja, a što je bilo klinički i statistički značajno (p < 0,001).

U dugotrajnim ispitivanjima, vardenafil je zadržao djelotvornost i sigurnost.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju erektilne disfunkcije. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Ispitivanja bioekvivalencije pokazala su da vardenafil 10 mg raspadljive tablete za usta nisu bioekvivalentne vardenafil 10 mg filmom obloženim tabletama; stoga se oblik raspadljivih tableta za usta ne smije koristiti kao ekvivalent vardenafil 10 mg filmom obloženim tabletama.

Apsorpcija

Vardenafil se iz vardenafil filmom obloženih tableta brzo apsorbira i postiže maksimalne koncentracije u plazmi kod nekih muškaraca već 15 minuta nakon peroralne primjene. Međutim, u 90% slučajeva, maksimalne koncentracije u plazmi postižu se u roku od 30 do 120 minuta (medijan 60 minuta) od primjene kroz usta natašte. Prosječna apsolutna oralna bioraspoloživost je 15%. Nakon peroralne primjene, AUC i Cmax vardenafila povećavaju se gotovo proporcionalno primijenjenoj dozi unutar raspona preporučenih doza (5-20 mg).

Kad se vardenafil filmom obložene tablete uzmu uz obrok bogat mastima (koji sadrži 57% masti), brzina apsorpcije se smanjuje, uz povećanje medijana tmax za 1 sat i prosječno smanjenje Cmax za 20%. AUC vardenafila se ne mijenja. Nakon obroka koji sadrži 30% masti, brzina i opseg apsorpcije vardenafila (tmax, Cmax i AUC) ostaju nepromijenjeni u usporedbi s primjenom natašte.

Vardenafil se brzo apsorbira nakon primjene vardenafil 10 mg raspadljivih tableta za usta bez vode. Medijan vremena postizanja Cmax varirao je između 45 i 90 minuta te bio sličan ili neznatno odgođen (za 8 do 45 minuta) u usporedbi s onim nakon primjene filmom obloženih tableta. Prosječni AUC vardenafila bio je povećan za 21 do 29% (sredovječni i stariji bolesnici s ED) ili 44% (mlađi zdravi ispitanici) uz 10 mg raspadljive tablete za usta u usporedbi s filmom obloženim tabletama, zbog lokalne oralne apsorpcije male količine lijeka u usnoj šupljini. Nije bilo dosljedne razlike u prosječnoj Cmax između raspadljivih tableta za usta i filmom obloženih tableta.

U ispitanika koji uzimaju vardenafil 10 mg raspadljive tablete za usta s obrokom bogatim mastima nije bio primijećen učinak na AUC i tmax vardenafila, dok je Cmax vardenafila bila smanjena za 35% kod uzimanja na pun želudac. Na temelju ovih rezultata, vardenafil 10 mg raspadljive tablete za usta mogu se uzimati sa ili bez hrane.

Ako se vardenafil 10 mg raspadljive tablete uzimaju s vodom, AUC je smanjen za 29%, Cmax ostaje neizmijenjen, a medijan tmax skraćen je za 60 minuta u usporedbi s uzimanjem bez vode. Vardenafil 10 mg raspadljive tablete za usta moraju se uzimati bez tekućine.

Distribucija

Prosječni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže vardenafila je 208 l, što ukazuje na distribuciju u tkiva.

Vardenafil i njegov glavni cirkulirajući metabolit (M1) u visokom se postotku vežu na proteine plazme (približno 95% za vardenafil ili M1). Za vardenafil, kao i M1, vezanje na proteine ne ovisi o ukupnoj koncentraciji lijeka.

Na temelju mjerenja vardenafila u sjemenu zdravih ispitanika 90 minuta nakon uzimanja doze, u spermi bolesnika može biti prisutno najviše 0,00012% primijenjene doze.

Biotransformacija

Vardenafil iz filmom obloženih tableta metabolizira se pretežno jetrenim metabolizmom putem izoenzima 3A4 citokroma P450 (CYP) uz manji doprinos izoenzima CYP3A5 i CYP2C.

U ljudi, jedini glavni cirkulirajući metabolit (M1) nastaje deetilacijom vardenafila i podliježe daljnjem metabolizmu uz poluvrijeme eliminacije iz plazme od približno 4 sata. Dio M1 u sistemskoj cirkulaciji je u obliku glukuronida. Metabolit M1 pokazuje sličan profil selektivnosti za fosfodiesterazu kao i vardenafil, a in vitro jačinu za fosfodiesterazu tipa 5 od približno 28% u usporedbi s vardenafilom, što pridonosi djelotvornosti od oko 7%.

Raspon srednje vrijednosti poluvijeka vardenafila u bolesnika koji su primali vardenafil 10 mg raspadljive tablete iznosio je između 4 - 6 sati. Poluvrijeme eliminacije metabolita M1 iznosilo je između 3 do 5 sati, slično prekursoru.

Eliminacija

Ukupni klirens iz tijela vardenafila je 56 l/h uz rezultirajuće terminalno poluvrijeme od približno 4-5 sati. Nakon peroralne primjene, vardenafil se izlučuje kao metabolit pretežno u stolici (približno 91-95% primijenjene doze) i u manjoj mjeri u mokraći (približno 2-6% primijenjene doze).

Farmakokinetika u posebnih skupina bolesnika

Stariji

Jetreni klirens vardenafila u zdravih starijih ispitanika (u dobi od 65 ili više godina) bio je smanjen u usporedbi s onim u mlađih zdravih ispitanika (u dobi od 18-45 godina). U prosjeku, stariji muškarci koji su uzimali vardenafil filmom obložene tablete imali su 52% veći AUC i 34% veći Cmax nego mlađi muškarci (vidjeti dio 4.2).

AUC and Cmax vardenafila u starijih bolesnika (u dobi od 65 ili više godina) koji su uzimali vardenafil raspadljive tablete za usta bili su povećani za 31 do 39% odnosno 16 do 21% u usporedbi s onima u bolesnika u dobi do 45 godina. Nije se pronašlo da se vardenafil nakuplja u plazmi bolesnika u dobi do 45 godina ili u dobi od 65 godina i starijih nakon doziranja vardenafil 10 mg raspadljivih tableta za usta jedanput na dan tijekom deset dana.

Oštećenje funkcije bubrega

U dobrovoljaca s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-80 ml/min) farmakokinetika vardenafila bila je slična onoj u kontrolnoj skupini s normalnom funkcijom bubrega. U dobrovoljaca s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) srednja vrijednost AUC-a bila je povećana za 21%, a srednja vrijednost Cmax smanjena za 23% u usporedbi s dobrovoljcima bez oštećenja bubrežne funkcije. Nije bila primijećena statistički značajna korelacija između klirensa kreatinina i izloženosti vardenafilu (AUC i Cmax) (vidjeti dio 4.2). Farmakokinetika vardenafila nije se ispitivala u bolesnika kojima je bila potrebna dijaliza (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh A i B) klirens vardenafila bio je smanjen proporcionalno stupnju jetrenog oštećenja. U bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh A) srednja vrijednost AUC bila je povećana za 17%, a Cmax za 22% u usporedbi s onima u zdravih kontrolnih ispitanika. U bolesnika s umjerenim oštećenjem (Child-Pugh B) srednja vrijednost AUC-a bila je veća za 160%, a Cmax za 133% u usporedbi s onima u zdravih kontrolnih ispitanika (vidjeti dio 4.2). Farmakokinetika vardenafila u bolesnika s teško oštećenom jetrenom funkcijom (Child-Pugh C) nije ispitana (vidjeti dio 4.3).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i reproduktivne toksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

aspartam (E951) aroma peperminta magnezijev stearat krospovidon manitol (E421)

silicijev dioksid, koloidni, hidratizirani

sorbitol (E420)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

1 x 1 raspadljiva tableta za usta u al/al perforiranom blisteru djeljivim na jedinične doze,

2 x 1 raspadljive tableta za usta u al/al perforiranim blisterima djeljivima na jedinične doze, 4 x 1 raspadljive tableta za usta u al/al perforiranim blisterima djeljivima na jedinične doze, 8 x 1 raspadljivih tableta za usta u al/al perforiranim blisterima djeljivima na jedinične doze.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/248/013-016

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 6. ožujka 2003.

Datum posljednje obnove: 6. ožujka 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept