Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lifmior (etanercept) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AB01

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaLifmior
ATK šifraL04AB01
Tvaretanercept
ProizvođačPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ United Kingdom

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

LIFMIOR 25 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 25 mg etanercepta.

Etanercept je fuzijski protein kojeg čine Fc fragment i p75 receptor ljudskog čimbenika nekroze tumora (TNF) koji se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK u ekspresijskom sustavu stanica sisavaca iz jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO). Etanercept je dimer kimeričkog proteina koji se dobiva genetičkim inženjerstvom – fuzijom ekstracelularne domene receptora-2 ljudskog čimbenika nekroze tumora za ligande (TNFR2/p75) s Fc domenom ljudskog IgG1. Ta Fc komponenta sadrži spojno mjesto, regije CH2 i CH3, ali ne i regiju CH1 IgG1. Etanercept se sastoji od 934 aminokiseline i ima prividnu molekularnu masu od otprilike 150 kilodaltona. Specifična aktivnost etanercepta iznosi 1,7x106 jedinica/mg.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju (prašak za injekciju).

Prašak je bijeli. Otapalo je bistra, bezbojna tekućina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Reumatoidni artritis

LIFMIOR je u kombinaciji s metotreksatom indiciran za liječenje umjerenog do teškog aktivnog reumatoidnog artritisa u odraslih u slučaju neadekvatnog odgovora na antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti, uključivši metotreksat (osim ako je kontraindiciran).

LIFMIOR se može davati kao monoterapija u slučaju nepodnošljivosti metotreksata ili kada je nastavak liječenja metotreksatom neodgovarajući.

LIFMIOR je također indiciran u liječenju teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa u odraslih koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom.

Pokazalo se da LIFMIOR, kada je primijenjen sam ili u kombinaciji s metotreksatom, usporava progresiju oštećenja zglobova određenu rendgenskim snimanjem, a isto tako poboljšava i fizičku funkciju.

Juvenilni idiopatski artritis

Liječenje poliartritisa (s pozitivnim ili negativnim reumatoidnim faktorom) i produljenog oligoartritisa u djece od navršene 2. godine i adolescenata u kojih postoji neadekvatan odgovor na metotreksat ili ga dokazano ne podnose.

Liječenje psorijatičnog artritisa u adolescenata od navršenih 12 godina u kojih postoji neadekvatan odgovor na metotreksat ili ga dokazano ne podnose.

Liječenje artritisa povezanog s entezitisom u adolescenata od navršenih 12 godina u kojih postoji neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju ili je dokazano ne podnose.

LIFMIOR nije ispitan u djece mlađe od 2 godine.

Psorijatični artritis

Liječenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog artritisa u odraslih u slučaju prethodnog neadekvatnog odgovora na terapiju antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti. Pokazalo se da LIFMIOR dovodi do poboljšanja fizičke funkcije u bolesnika s psorijatičnim artritisom te da smanjuje brzinu napredovanja oštećenja perifernih zglobova određenu pomoću rendgena u bolesnika s poliartikularnom simetričnom podvrstom bolesti.

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozantni spondilitis (AS)

Liječenje odraslih osoba s teškim aktivnim ankilozantnim spondilitisom u kojih postoji neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju.

Aksijalni spondiloartritis bez radioloških dokaza

Liječenje odraslih s teškim aksijalnim spondiloartritisom bez radioloških dokaza s objektivnim znakovima upale na koje upućuju povišene vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili rezultati snimanja magnetskom rezonancijom (MR), u kojih postoji neadekvatan odgovor na nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL).

Plak psorijaza

Liječenje odraslih s umjerenom do teškom plak psorijazom koji nisu pokazali odgovor na drugu sistemsku terapiju, uključujući ciklosporin, metotreksat ili psoralen i ultraljubičastu-A svjetlost (PUVA) ili je ta terapija kontraindicirana ili je bolesnici ne podnose (vidjeti dio 5.1).

Plak psorijaza dječje dobi

Liječenje kronične teške plak psorijaze u djece i adolescenata od navršene 6. godine u kojih bolest nije adekvatno kontrolirana drugim sistemskim terapijama ili fototerapijom, ili ih bolesnici ne podnose.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje LIFMIORom treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnostici i liječenju reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozantnog spondilitisa, aksijalnog spondiloartrtitisa bez radiološkog dokaza, plak psorijaze ili plak psorijaze dječje dobi. Bolesnicima koji se liječe LIFMIORom treba dati Karticu s upozorenjima za bolesnika.

LIFMIOR je dostupan u jačinama od 10, 25 i 50 mg.

Doziranje

Reumatoidni artritis

Preporučena doza LIFMIORa je 25 mg primijenjeno dva puta tjedno. Alternativno, dokazana je sigurnost primjene i djelotvornost 50 mg LIFMIORa primijenjenog jednom tjedno (vidjeti dio 5.1).

Psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis i aksijalni spondiloartritis bez radiološkog dokaza

Preporučena doza je 25 mg LIFMIORa primijenjeno dva puta tjedno ili 50 mg LIFMIORa primijenjeno jednom tjedno.

Za sve gore navedene indikacije, dostupni podaci upućuju da se klinički odgovor najčešće postiže unutar 12 tjedana terapije. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti u bolesnika bez odgovora u ovom vremenskom razdoblju.

Plak psorijaza

Preporučena doza LIFMIORa je 25 mg primijenjeno dva puta tjedno ili 50 mg primijenjeno jednom tjedno. Alternativno, može se primijeniti 50 mg dva puta tjedno do najviše 12 tjedana, nakon čega slijedi, ako je potrebno, liječenje dozom od 25 mg primijenjeno dva puta tjedno ili 50 mg jednom tjedno. Liječenje LIFMIORom se mora nastaviti dok se ne postigne remisija, najdulje do 24 tjedna. Kontinuirana terapija dulja od 24 tjedna može biti prikladna u nekih odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.1). Liječenje se mora prekinuti u bolesnika koji nisu pokazali odgovor na terapiju nakon 12 tjedana. Ako je indicirano ponovno liječenje LIFMIORom, moraju se slijediti gore navedene smjernice za duljinu liječenja. Primijenjena doza mora biti 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg jednom tjedno.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega i jetre

Nije potrebna prilagodba doze.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze. Doziranje i način primjene jednaki su kao i u odraslih osoba starosti 18-64 godine.

Pedijatrijska populacija

Juvenilni idiopatski artritis

Preporučena doza je 0,4 mg/kg (do najviše 25 mg po dozi) primijenjeno dva puta tjedno u obliku supkutane injekcije s razmakom između doza od 3 do 4 dana ili doza od 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) primijenjeno jednom tjedno. Mora se razmotriti prekid liječenja u bolesnika koji nisu pokazali odgovor na terapiju nakon 4 mjeseca.

Za liječenje djece s juvenilnim idiopatskim artritisom tjelesne težine ispod 25 kg prikladnije su bočice LIFMIORa jačine 10 mg.

Nisu provedena klinička ispitivanja u djece u dobi od 2 do 3 godine. Međutim, ograničeni podaci o sigurnosti primjene lijeka dobiveni iz registra bolesnika sugeriraju da je sigurnosni profil u djece u dobi od 2 do 3 godine sličan onome koji je zabilježen u odraslih i djece u dobi od 4 godine ili više, kada se svaki tjedan dozira supkutano 0,8 mg/kg (vidjeti dio 5.1).

U djece mlađe od 2 godine općenito nije primjerena primjena LIFMIORa u indikaciji juvenilnog idiopatskog artritisa.

Pedijatrijska plak psorijaza (u dobi od 6 godina ili više)

Preporučena doza je 0,8 mg/kg (do maksimalno 50 mg po dozi) jednom tjedno u trajanju do 24 tjedna. Liječenje se mora prekinuti u bolesnika koji ne pokazuju odgovor na terapiju nakon 12 tjedana.

Ako je indicirano ponovno liječenje LIFMIORom, moraju se slijediti gore navedene smjernice o trajanju terapije. Doza mora biti 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) jednom tjedno.

U djece mlađe od 6 godina općenito nije primjerena primjena LIFMIORa u indikaciji plak psorijaze.

Način primjene

LIFMIOR se primjenjuje supkutanom injekcijom. Prije primjene LIFMIOR prašak za otopinu mora se rekonstituirati u 1 ml otapala (vidjeti dio 6.6).

Iscrpne upute za pripremu i primjenu rekonstituirane bočice LIFMIORa navedene su u Uputi o lijeku, u dijelu 7, “Upute za pripremu i davanje injekcije LIFMIORa”.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sepsa ili rizik od sepse.

Liječenje LIFMIORom se ne smije započeti u bolesnika s aktivnim infekcijama, uključivši kronične i lokalizirane infekcije.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kako bi se unaprijedila sljedivost biološkog lijeka, potrebno je zabilježiti (ili navesti) zaštićeni naziv i broj serije primijenjenog lijeka u bolesnikov zdravstveni karton.

Infekcije

Bolesnike treba ocijeniti s obzirom na moguće infekcije prije, za vrijeme i nakon liječenja LIFMIORom, vodeći računa o tome da srednja vrijednost poluvremena eliminacije etanercepta iznosi otprilike 70 sati (raspon od 7 do 300 sati).

Pri primjeni LIFMIORa primijećeni su slučajevi teških infekcija, sepse, tuberkuloze i oportunističkih infekcija, uključujući i invazivne gljivične infekcije, listeriozu i legionelozu (vidjeti dio 4.8). Te infekcije uzrokovane su bakterijama, mikobakterijama, gljivicama, virusima i parazitima (uključujući protozoe). U nekim slučajevima određene gljivične i druge oportunističke infekcije nisu prepoznate, što je rezultiralo kašnjenjem odgovarajućeg liječenja, a katkad i smrću. Pri ocjeni podložnosti bolesnika infekcijama treba razmotriti rizik za razvoj oportunističke infekcije (npr. izlaganje endemskim mikozama).

Bolesnike u kojih se razviju nove infekcije za vrijeme liječenja LIFMIORom mora se pažljivo nadgledati. U slučaju razvoja ozbiljne infekcije primjena LIFMIORa mora se obustaviti. Nije procijenjena djelotvornost i sigurnost primjene LIFMIORa u bolesnika s kroničnom infekcijom. Liječnik mora pristupiti s oprezom liječenju LIFMIORom bolesnika s anamnezom recidivirajućih ili kroničnih infekcija ili s postojećim stanjem koje ih može činiti sklonijima infekciji, kao što je uznapredovala ili loše kontrolirana šećerna bolest.

Tuberkuloza

U bolesnika liječenih LIFMIORom opisani su slučajevi aktivne tuberkuloze, uključujući milijarnu tuberkulozu i tuberkulozu na ekstrapulmonalnim lokacijama.

Prije početka terapije LIFMIORom svi bolesnici moraju proći pregled s obzirom na aktivnu i inaktivnu (‘latentnu’) tuberkulozu. Ovaj pregled mora uključivati detaljnu anamnezu s osobnom anamnezom tuberkuloze ili mogućeg prethodnog kontakta s tuberkulozom te prethodnu i/ili tekuću imunosupresivnu terapiju. U svih je bolesnika potrebno provesti odgovarajuće testove probira, tj. tuberkulinski kožni test i rendgen toraksa (mogu se primijeniti lokalne preporuke). Preporučuje se zabilježiti provođenje navedenih testova u Karticu s upozorenjima za bolesnika. Liječnike koji propisuju lijek treba upozoriti na rizik lažno negativnih rezultata tuberkulinskog kožnog testa, posebice u bolesnika koji su teško bolesni ili imunokompromitirani.

Ako je postavljena dijagnoza aktivne tuberkuloze, nije dopušteno započeti terapiju LIFMIORom. Ako je postavljena dijagnoza inaktivne (‘latentne’) tuberkuloze, mora se započeti liječenje latentne tuberkuloze antituberkuloticima prije početka primjene LIFMIORa, u skladu s lokalnim preporukama. U navedenoj situaciji nužno je vrlo pomno razmotriti omjer koristi i rizika terapije LIFMIORom. Svim bolesnicima treba savjetovati da potraže liječnički savjet u slučaju pojave znakova/simptoma koji upućuju na tuberkulozu (npr. stalni kašalj, mršavljenje/gubitak tjelesne težine, subfebrilnost) za vrijeme ili nakon liječenja LIFMIORom.

Reaktivacija hepatitisa B

Zabilježena je reaktivacija hepatitisa B u bolesnika koji su prethodno bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV) i primali antagoniste TNF-a, uključujući LIFMIOR. To uključuje izvještaje reaktivacije hepatitisa B u bolesnika koji su bili anti-HBc pozitivni, ali HBsAg negativni. Bolesnici se trebaju testirati na HBV infekciju prije započinjanja terapije LIFMIORom. Za bolesnike koji su pozitivni na HBV infekciju preporučuje se konzultacija s liječnikom s iskustvom u liječenju hepatitisa B. Nužan je oprez u slučaju davanja LIFMIORa bolesnicima koji su prethodno bili zaraženi HBV-om. Takve bolesnike je potrebno kontrolirati s obzirom na znakove i simptome aktivne HBV infekcije tijekom terapije i nekoliko tjedana nakon završetka terapije. Odgovarajući podaci o liječenju bolesnika zaraženih HBV-om kombinacijom antivirusne terapije i antagonista TNF-a nisu dostupni. U bolesnika koji razviju HBV infekciju, terapiju LIFMIORom treba prekinuti i započeti učinkovitu antivirusnu terapiju s odgovarajućim suportivnim liječenjem.

Pogoršanje hepatitisa C

Opisani su slučajevi pogoršanja hepatitisa C u bolesnika koji su primali LIFMIOR. LIFMIOR se mora koristiti s oprezom u bolesnika s hepatitisom C u anamnezi.

Istodobno liječenje anakinrom

Istodobno davanje LIFMIORa i anakinre povezano je s povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija i neutropenije u usporedbi s monoterapijom LIFMIORom. Nije dokazano da ova kombinacija povećava kliničku korist. Stoga se ne preporučuje kombinirana primjena LIFMIORa i anakinre (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Istodobno liječenje abataceptom

U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena abatacepta i LIFMIORa rezultirala je povećanom incidencijom ozbiljnih štetnih događaja. Ova kombinacija nije pokazala povećanu kliničku korist te se stoga takva primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije često su povezane s primjenom LIFMIORa. Zabilježene alergijske reakcije uključivale su angioedem i urtikariju; zabilježene su i ozbiljne reakcije. U slučaju pojave bilo kakve ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije mora se odmah obustaviti terapija LIFMIORom i započeti odgovarajuća terapija.

Imunosupresija

Budući da je TNF medijator upale te mijenja stanični imunološki odgovor, za sve antagoniste TNF-a, uključivši LIFMIOR, postoji mogućnost utjecaja na obrambene reakcije bolesnika protiv infekcija i zloćudnih bolesti. U ispitivanju koje je provedeno u 49 odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih LIFMIORom nije bilo dokaza o smanjenju preosjetljivosti odgođenog tipa, smanjenju razine imunoglobulina ni promjeni ukupnog broja populacije izvršnih stanica.

Dva bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom razvila su infekciju varicella virusom te znakove i simptome aseptičkog meningitisa koji su se povukli bez trajnih posljedica. Bolesnici koji su izloženi značajnom riziku infekcije virusom varicelle trebaju privremeno prekinuti liječenje LIFMIORom te se mora razmotriti profilaktičko liječenje Varicella Zoster Imunoglobulinom.

Sigurnost primjene i djelotvornost LIFMIORa u bolesnika s imunosupresijom nisu ispitane.

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

Solidni tumori i hematopoetske zloćudne bolesti (izuzimajući rak kože)

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi raznih zloćudnih bolesti (uključujući karcinome dojke i pluća te limfome) (vidjeti dio 4.8).

U kontroliranom dijelu kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a uočeno je više slučajeva limfoma među bolesnicima koji su primali antagoniste TNF-a u usporedbi s kontrolnom skupinom bolesnika. Međutim, pojava je bila rijetka, a period praćenja bolesnika liječenih placebom bio je kraći nego u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi leukemije u bolesnika koji su liječeni antagonistima TNF-a. Postoji povećani osnovni rizik za pojavu limfoma i leukemija u bolesnika s reumatoidnim artritisom s dugotrajnom, visokoaktivnom, upalnom bolešću, što otežava procjenu rizika.

Prema postojećem znanju ne može se isključiti mogući rizik od razvoja limfoma, leukemija ili drugih hematopoetskih zloćudnih bolesti ili solidnih tumora u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a. Potreban je oprez kada se razmatra liječenje antagonistima TNF-a bolesnika koji u anamnezi imaju zloćudne bolesti, kao i kada se razmatra nastavak liječenja bolesnika koji su razvili zloćudnu bolest.

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet među djecom, adolescentima i mlađim odraslima (do 22 godine) liječenih antagonistima TNF-a, uključujući LIFMIOR (početak liječenja ≤18 godina starosti), prijavljeni su slučajevi zloćudnih bolesti, od kojih su neki imali smrtni ishod. Otprilike polovica slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi bile su različite vrste zloćudnih bolesti, uključujući rijetke zloćudne bolesti tipično povezane s imunosupresijom. U djece i adolescenata liječenih antagonistima TNF-a, ne može se isključiti rizik razvoja zloćudnih bolesti.

Rak kože

Melanom i nemelanomski rak kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) primijećeni su u bolesnika liječenih antagonistima-TNF-a, uključujući LIFMIOR. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih LIFMIORom vrlo su rijetko prijavljeni slučajevi pojave karcinoma Merkelovih stanica. U svih bolesnika, a pogotovo u onih koji su pod povećanim rizikom od raka kože, preporučuju se periodični pregledi kože.

Kombiniranjem rezultata kontroliranih kliničkih ispitivanja LIFMIORa primijećeno je više slučajeva NMSC-a u bolesnika koji su dobivali LIFMIOR u usporedbi s bolesnicima u kontrolnoj skupini, posebno u bolesnika sa psorijazom.

Cijepljenje

Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s LIFMIORom. Nisu dostupni podaci o sekundarnom prijenosu infekcija putem živih cjepiva u bolesnika koji primaju LIFMIOR. U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom kliničkom ispitivanju u odraslih bolesnika s psorijatičnim artritisom, 184 bolesnika je također primilo polivalentno pneumokokno polisaharidno cjepivo u 4. tjednu. U ovom ispitivanju je većina bolesnika sa psorijatičnim artritisom koji su primali LIFMIOR mogla postići učinkovit imunološki odgovor B-stanica na pneumokokno polisaharidno cjepivo, iako su vrijednosti titra u agregatu bile umjereno niže, dok je nekoliko bolesnika imalo dvostruki porast titra u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali LIFMIOR. Klinički značaj ovog zapažanja nije poznat.

Stvaranje autoprotutijela

Liječenje LIFMIORom može uzrokovati stvaranje autoimunih protutijela (vidjeti dio 4.8).

Hematološke reakcije

U bolesnika liječenih LIFMIORom prijavljeni su rijetki slučajevi pancitopenije i vrlo rijetki slučajevi aplastične anemije, ponekad sa smrtnim ishodom. Pri liječenju LIFMIORom potreban je oprez u bolesnika u kojih u anamnezi postoji pojava krvnih diskrazija. Sve bolesnike i roditelje/staratelje treba

savjetovati da hitno zatraže savjet liječnika ako u tijeku liječenja LIFMIORom bolesnik razvije bilo kakve znakove i simptome koji upućuju na krvne diskrazije ili infekcije (npr. perzistirajuća povišena temperatura, upala grla, modrice, krvarenja, bljedilo). Takve je bolesnike potrebno hitno pregledati, uključivši kompletnu krvnu sliku. U slučaju da se potvrdi krvna diskrazija, davanje LIFMIORa mora se prekinuti.

Neurološki poremećaji

U bolesnika liječenih LIFMIORom bilo je rijetkih prijava demijelinizacijskih poremećaja SŽS (vidjeti dio 4.8). Osim toga, vrlo je rijetko bilo prijava perifernih demijelinizirajućih polineuropatija (uključujući Guillan-Barréov sindrom, kroničnu upalnu demijelinizirajuću polineuropatiju, demijelinizirajuću polineuropatiju i multifokalnu motoričku neuropatiju). Premda nisu provedena klinička ispitivanja LIFMIORa u terapiji bolesnika s multiplom sklerozom, klinička ispitivanja drugih antagonista TNF-a u bolesnika s multiplom sklerozom pokazala su porast aktivnosti bolesti. Prije propisivanja LIFMIORa u osoba koje već neko vrijeme boluju, ili su nedavno oboljele, ili u kojih postoji povećana opasnost od razvoja demijelinizirajuće bolesti, preporučuje se pažljivo procijeniti odnos rizika i koristi, uključujući neurološku procjenu.

Kombinirana terapija

U kontroliranom kliničkom ispitivanju bolesnika s reumatoidnim artritisom u trajanju od dvije godine nisu nađeni neočekivani učinci kombinacije LIFMIORa i metotreksata s obzirom na sigurnost primjene te je sigurnosni profil LIFMIORa davanog u kombinaciji s metotreksatom bio sličan onima koji su opisani u ispitivanjima samo s LIFMIORom, odnosno samo s metotreksatom. Dugoročna ispitivanja za procjenu sigurnosti primjene ove kombinacije su u tijeku. Nije provjerena dugoročna sigurnost primjene LIFMIORa u kombinaciji s drugim antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti.

Primjena LIFMIORa u kombinaciji s drugom sistemskom terapijom ili fototerapijom za liječenje psorijaze nije ispitana.

Oštećenje bubrega i jetre

Temeljem farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2) u liječenju bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doza. Podaci o kliničkim iskustvima s takvim bolesnicima su ograničeni.

Kongestivno zatajenje srca

Liječnici moraju biti oprezni prilikom propisivanja LIFMIORa bolesnicima koji boluju od kongestivnog zatajenja srca. U bolesnika koji su primali LIFMIOR nakon stavljanja u promet zabilježena su pogoršanja bolesti kongestivnog zatajenja srca, sa i bez ustanovljivih pospješujućih čimbenika. Također su rijetko (<0,1%) prijavljeni slučajevi novog nastupa kongestivnog zatajenja srca, uključujući kongestivno zatajenje srca u bolesnika s poznatom postojećom kardiovaskularnom bolešću. Neki od ovih bolesnika bili su mlađi od 50 godina. Dva velika klinička ispitivanja primjene LIFMIORa u liječenju kongestivnog zatajenja srca prekinuta su ranije uslijed nedostatne djelotvornosti. Iako ne uvjerljivo, podaci iz jednog od ovih ispitivanja upućivali su na moguću tendenciju pogoršanja kongestivnog zatajenja srca u bolesnika liječenih LIFMIORom.

Alkoholni hepatitis

U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze II u 48 hospitaliziranih bolesnika liječenih LIFMIORom ili placebom zbog umjerenog do teškog alkoholnog hepatitisa LIFMIOR nije bio djelotvoran, a stopa smrtnosti u bolesnika liječenih LIFMIORom nakon 6 mjeseci bila je znatno viša. Dakle, LIFMIOR se ne smije primjenjivati u bolesnika za liječenje alkoholnog hepatitisa. Liječnici moraju biti oprezni kada primjenjuju LIFMIOR u bolesnika koji boluju od umjerenog do teškog alkoholnog hepatitisa.

Wegenerova granulomatoza

Placebom kontrolirano ispitivanje u kojem je 89 odraslih bolesnika liječeno LIFMIORom koji je dodan standardnoj terapiji (koja je uključivala ciklofosfamid ili metotreksat te glukokortikoide) s

medijanom trajanja od 25 mjeseci nije pokazalo da je LIFMIOR učinkovit u liječenju Wegenerove granulomatoze. Incidencija različitih vrsta ne-kožnih zloćudnih bolesti bila je značajno veća u bolesnika koji su liječeni LIFMIORom u odnosu na kontrolnu skupinu. LIFMIOR se ne preporučuje za liječenje Wegenerove granulomatoze.

Hipoglikemija u bolesnika liječenih zbog šećerne bolesti

U bolesnika koji uzimaju lijekove za liječenje šećerne bolesti, nakon uvođenja LIFMIORa bila je zabilježena hipoglikemija, koja je zahtijevala smanjenje antidijabetika u nekih od tih bolesnika.

Posebne populacije

Starije osobe

U ispitivanjima faze III u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom artritisu i ankilozantnom spondilitisu nije primijećena ukupna razlika u pojavi štetnih događaja, ozbiljnih štetnih događaja i ozbiljnih infekcija između bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih koji su primali LIFMIOR, u usporedbi s mlađim bolesnicima. Međutim, nužan je oprez pri liječenju starijih bolesnika te osobita pozornost s obzirom na pojavu infekcija.

Pedijatrijska populacija

Cijepljenje

Preporučuje se da, ako je moguće, pedijatrijski bolesnici obave cijepljenje prema trenutno važećem kalendaru cijepljenja prije nego se započne liječenje LIFMIORom (vidjeti dio iznad: Cijepljenje).

Upalne bolesti crijeva i uveitis u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA)

Bilo je prijava pojave upalne bolesti crijeva i uveitisa u bolesnika s JIA liječenih LIFMIORom (vidjeti dio 4.8).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobno liječenje anakinrom

U odraslih bolesnika koji su istodobno liječeni LIFMIORom i anakinrom opažena je povećana stopa ozbiljnih infekcija u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni samo LIFMIORom ili samo anakinrom (povijesni podaci).

Osim toga, u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u odraslih bolesnika koji su primali osnovnu terapiju metotreksatom, opaženo je da su bolesnici liječeni LIFMIORom i anakinrom imali povećanu stopu ozbiljnih infekcija (7%) i neutropenije u odnosu na bolesnike liječene samo LIFMIORom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Nije dokazano da kombinacija LIFMIORa i anakinre povećava kliničku korist te se stoga ne preporučuje.

Istodobno liječenje abataceptom

U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena abatacepta i LIFMIORa rezultirala je povećanom incidencijom ozbiljnih štetnih događaja. Ova kombinacija nije pokazala povećanu kliničku korist te se stoga takva primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Istodobno liječenje sulfasalazinom

U kliničkom ispitivanju s odraslim bolesnicima koji su primali uobičajene doze sulfasalazina, kojem je dodan LIFMIOR, bolesnici u skupini s ovom kombinacijom imali su statistički značajno sniženje srednje vrijednosti broja leukocita u usporedbi sa skupinama koje su liječene samo LIFMIORom ili samo sulfasalazinom. Klinički značaj navedene interakcije nije poznat. Liječnici moraju biti oprezni kod razmatranja istodobne primjene LIFMIORa i sulfasalazina.

Izostanak interakcija

U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene interakcije prilikom primjene LIFMIORa s glukokortikoidima, salicilatima (osim sulfasalazina), nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL), analgeticima ili metotreksatom. Za savjet o cijepljenju vidjeti dio 4.4.

Nisu opažene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između lijekova u ispitivanjima s metotreksatom, digoksinom ili varfarinom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi

Žene reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste odgovarajuću kontracepciju kako bi izbjegle trudnoću tijekom liječenja LIFMIORom, kao i tri tjedna nakon prestanka liječenja.

Trudnoća

Ispitivanja razvojne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala nikakve štetne učinke etanercepta na fetus ni na novookoćene štakore. U opservacijskom ispitivanju koje je uspoređivalo trudnoće koje su bile izložene etanerceptu tijekom prvog tromjesečja s trudnoćama koje nisu bile izložene etanerceptu ili drugim antagonistima TNF-a, zabilježena je viša stopa velikih prirođenih mana (prilagođen omjer izgleda 2,4; 95%-tni IP: 1,0-5,5). Vrste velikih prirođenih mana bile su u skladu s onima koje su najčešće prijavljivane u općoj populaciji i nije utvrđen nikakav osobit obrazac abnormalnosti. Nije zabilježena promjena u stopi spontanih pobačaja, mrtvorođenčadi ili manjih malformacija. Ne preporučuje se primjena LIFMIORa tijekom trudnoće.

Etanercept prolazi kroz placentu i može se otkriti u serumu dojenčadi žena koje su bile liječene LIFMIORom tijekom trudnoće. Klinički utjecaj je nepoznat, no dojenčad može imati povećan rizik od infekcija. Primjena živih cjepiva dojenčadi 16 tjedana nakon majčine zadnje doze LIFMIORa obično se ne preporučuje.

Dojenje

Nakon supkutane primjene etanercept se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Za vrijeme laktacije u ženki štakora, nakon supkutane primjene, etanercept se izlučio u mlijeku te je otkriven u serumu sisajuće mladunčadi. Budući da se imunoglobulini, zajedno s mnogim lijekovima, mogu izlučivati u majčino mlijeko u ljudi, mora se donijeti odluka da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje LIFMIOR, vodeći računa o koristi dojenja za dijete i koristi terapije za ženu.

Plodnost

Neklinički podaci o perinatalnoj i postnatalnoj toksičnosti etanercepta i njegovom učinku na plodnost i opću sposobnost reprodukcije nisu dostupni.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nisu provedena.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Najčešće prijavljene nuspojave su reakcije na mjestu primjene injekcije (kao bol, oticanje, svrbež, crvenilo i krvarenje na mjestu uboda), infekcije (kao infekcije gornjih dišnih puteva, bronhitis, infekcije mokraćnog mjehura i kožne infekcije), alergijske reakcije, razvoj autoprotutijela, svrbež i vrućica.

Prilikom primjene LIFMIORa također su prijavljene i ozbiljne nuspojave. Antagonisti TNF-a, kao što je LIFMIOR, utječu na imunološki sustav i njihova primjena može imati učinak na obranu organizma protiv infekcija i raka. Ozbiljne infekcije zahvaćaju manje od 1 na 100 bolesnika liječenih

LIFMIORom. Prijave uključuju slučajeve fatalnih i životno ugrožavajućih infekcija i sepse. Za vrijeme primjene LIFMIORa također su prijavljeni slučajevi raznih zloćudnih bolesti uključujući rak dojke, pluća, kože i limfnih žlijezda (limfomi).

Prijavljene su i ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije. One uključuju rijetke prijave pancitopenije i vrlo rijetke prijave aplastične anemije. Tijekom primjene LIFMIORa rijetko su zabilježeni slučajevi središnje demijelinizacije, dok su slučajevi periferne demijelinizacije prijavljeni vrlo rijetko. Prijavljeni su također i slučajevi lupusa, stanja sličnih lupusu i vaskulitisa.

Tablični popis nuspojava

Sljedeći popis nuspojava temelji se na iskustvu iz kliničkih ispitivanja u odraslih osoba, kao i iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet.

Unutar klasifikacije organskih sustava nuspojave su navedene prema učestalosti (broj bolesnika u kojih se očekuje pojava navedene reakcije), sukladno sljedećim kategorijama: vrlo često ( ≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije:

Vrlo često:

infekcije (uključujući infekcije gornjih dišnih puteva, bronhitis, cistitis, infekcije

 

kože)*

Manje često:

ozbiljne infekcije (uključujući pneumoniju, celulitis, septični artritis, sepsu i

 

parazitarne infekcije)*

Rijetko:

tuberkuloza, oportunističke infekcije (uključujući invazivne gljivične, protozoalne,

 

bakterijske, atipične mikobakterijske, virusne infekcije i Legionellu)*

Nepoznato:

listerija, reaktivacija hepatitisa B

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe):

Manje često:

ne-melanomski rak kože* (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:

limfom, melanom (vidjeti dio 4.4)

Nepoznato:

leukemija, karcinom Merkelovih stanica (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

Manje često:

trombocitopenija

Rijetko:

anemija, leukopenija, neutropenija, pancitopenija*

Vrlo rijetko:

aplastična anemija*

Poremećaji imunološkog sustava:

Često:

alergijske reakcije (vidjeti Poremećaji kože i potkožnog tkiva), nastanak

 

autoprotutijela*

Manje često:

sistemski vaskulitis (uključujući vaskulitis s pozitivnim antineutrofilnim

 

citoplazmatskim protutijelima)

Rijetko:

ozbiljne alergijske/anafilaktične reakcije (uključujući angioedem, bronhospazam),

 

sarkoidoza

Nepoznato:

sindrom aktivacije makrofaga*, pogoršanje simptoma dermatomiozitisa

Poremećaji živčanog sustava:

Rijetko:

napadaji

 

slučajevi demijelinizacije SŽS koji upućuju na multiplu sklerozu ili lokalizirana

 

demijelinizirajuća stanja kao što je neuritis vidnog živca i transverzni mijelitis (vidjeti

 

dio 4.4).

Vrlo rijetko:

slučajevi periferne demijelinizacije, uključujući Guillain-Barréov sindrom, kroničnu

 

upalnu demijelinizirajuću polineuropatiju, demijelinizirajuću polineuropatiju i

 

multifokalnu motoričku neuropatiju (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji oka:

Manje često: uveitis, skleritis

Srčani poremećaji:

Rijetko:

kongestivno zatajenje srca (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

intersticijska plućna bolest (uključujući pneumonitis i plućnu fibrozu)*

Poremećaji jetre i žuči:

Rijetko:

povišeni jetreni enzimi, autoimuni hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često:

pruritus

Manje često:

angioedem, urtikarija, osip, psorijatični osip i psorijaza (uključujući novonastalu ili

 

pogoršanje postojeće i pustularnu, u prvom redu na dlanovima i tabanima)

Rijetko:

kožni vaskulitis (uključujući leukocitoklastični vaskulitis), Stevens–Johnsonov

 

sindrom, multiformni eritem

Vrlo rijetko:

toksična epidermalna nekroliza

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Rijetko:

subakutni kutani lupus eritematozus, diskoidni lupus eritematozus, sindrom sličan

 

lupusu

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Vrlo često:

reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući krvarenje, modrice, eritem, svrbež,

 

bol, oticanje)*

Često:

vrućica

* vidjeti niže navedeni Opis pojedinih nuspojava.

Opis odabranih nuspojava

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

Sto dvadeset devet (129) novih zloćudnih bolesti različitih vrsta zabilježeno je u 4114 bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih LIFMIORom u razdoblju do približno 6 godina u kliničkim ispitivanjima, uključujući 231 bolesnika liječenog LIFMIORom u kombinaciji s metotreksatom u dvogodišnjem ispitivanju s aktivnom kontrolom. Zabilježene stope i incidencije u ovim kliničkim

ispitivanjima slične su očekivanim za ispitivanu populaciju. Ukupno su dvije zloćudne bolesti zabilježene u kliničkim ispitivanjima prosječnog trajanja 2 godine koje su uključivale 240 LIFMIORom liječenih bolesnika sa psorijatičkim artritisom. Šest zloćudnih bolesti je zabilježeno u bolesnika liječenih LIFMIORom u kliničkim ispitivanjima trajanja duljeg od 2 godine u 351 bolesnika s ankilozantnim spondilitisom. U skupini od 2711 bolesnika s plak psorijazom liječenih LIFMIORom u dvostruko slijepom, otvorenom ispitivanju u trajanju do 2,5 godine zabilježeno je 30 zloćudnih bolesti i 43 nemelanomska raka kože.

Ukupno 18 limfoma je zabilježeno u 7416 bolesnika liječenih LIFMIORom u kliničkim ispitivanjima s bolesnicima oboljelim od reumatoidnog artritisa, psorijatičkog artritisa, ankilozantnog spondilitisa i psorijaze.

Razne zloćudne bolesti (uključujući karcinom dojke i pluća te limfom) zabilježene su, također, i u razdoblju nakon stavljanja LIFMIORa u promet (vidjeti dio 4.4).

Reakcije na mjestu primjene injekcije

U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u bolesnika s reumatskim bolestima koji su primali LIFMIOR uočena je značajno veća incidencija reakcija na mjestu primjene injekcije (36% naspram 9%). Reakcije na mjestu primjene injekcije obično su se pojavljivale tijekom prvog mjeseca. Srednja vrijednost trajanja bila je od 3 do 5 dana. U većine bolesnika koji su primali LIFMIOR i imali reakciju na mjestu primjene injekcije nije provedeno nikakvo liječenje, a većina onih u kojih je provedeno liječenje primila je samo topikalne pripravke, kao što su kortikosteroidi, ili oralne antihistaminike. Naknadno se u nekih bolesnika ponovno pojavila reakcija na mjestu primjene injekcije karakterizirana reakcijom kože na najsvježijem mjestu primjene, uz istodobnu pojavu reakcije na prethodnim mjestima primjene injekcije. Te su reakcije općenito bile prolazne naravi te se nisu ponavljale.

U kontroliranim ispitivanjima u bolesnika s plak psorijazom otprilike 13,6% bolesnika liječenih LIFMIORom razvilo je reakciju na mjestu primjene injekcije u usporedbi s 3,4% placebom liječenih bolesnika za vrijeme prvih 12 tjedana liječenja.

Ozbiljne infekcije

U placebom kontroliranim ispitivanjima nije primijećeno povećanje incidencije ozbiljnih infekcija (sa smrtnim ishodom, opasnih po život ili onih koje su zahtijevale hospitalizaciju ili primjenu antibiotika intravenski). Ozbiljne infekcije javile su se u 6,3% bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih LIFMIORom tijekom najdulje 48 mjeseci. Navedeno uključuje apscese (na različitim mjestima), bakterijemiju, bronhitis, burzitis, celulitis, kolecistitis, proljev, divertikulitis, endokarditis (suspektni), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, ulkus noge, infekcije usne šupljine, osteomijelitis, otitis, peritonitis, pneumoniju, pijelonefritis, sepsu, septični artritis, sinusitis, infekciju kože, ulkus kože, infekciju mokraćnog sustava, vaskulitis i infekciju rane. U dvogodišnjem aktivno kontroliranom ispitivanju u kojem su bolesnici liječeni samo LIFMIORom, samo metotreksatom ili LIFMIORom u kombinaciji s metotreksatom, stope ozbiljnih infekcija bile su slične za sve liječene skupine. Međutim, ne može se isključiti mogućnost da je kombinacija LIFMIORa s metotreksatom povezana s porastom stope infekcija.

Kod liječenja plak psorijaze nisu zabilježene razlike u stopi infekcija između bolesnika liječenih LIFMIORom i onih koji su primali placebo u placebom kontroliranim ispitivanjima u trajanju do 24 tjedna. U bolesnika liječenih LIFMIORom pojavile su se ozbiljne infekcije koje su uključivale celulitis, gastroenteritis, pneumoniju, kolecistitis, osteomijelitis, gastritis, apendicitis, streptokokni fasciitis, miozitis, septički šok, divertikulitis i apsces. U dvostruko slijepim otvorenim ispitivanjima kod psorijatičkog artritisa u jednog je bolesnika opisana ozbiljna infekcija (pneumonija).

Ozbiljne infekcije i infekcije sa smrtnim ishodom zabilježene su tijekom primjene LIFMIORa. Zabilježeni patogeni mikroorganizmi uključuju bakterije, mikobakterije (uključujući tuberkulozu), viruse i gljivice. Neke su se pojavile nekoliko tjedana nakon početka liječenja LIFMIORom u bolesnika s postojećim stanjima (npr. šećerna bolest, kongestivno zatajenje srca, aktivne ili kronične

infekcije u anamnezi) uz reumatoidni artritis (vidjeti dio 4.4). Liječenje LIFMIORom može povećati smrtnost bolesnika s dokazanom sepsom.

Oportunističke infekcije zabilježene su u vezi s LIFMIORom, uključujući invazivne gljivične, parazitske (uključujući protozoalne), virusne (uključujući herpes zoster), bakterijske (uključujući bakterije listeriju i legionelu) i atipične mikobakterijske infekcije. U skupnim podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja ukupna incidencija oportunističkih infekcija bila je 0,09% na 15402 ispitanika koji su dobivali LIFMIOR. Stopa prilagođena izloženosti iznosila je 0,06 događaja u

100 bolesnik-godina. Prema iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet približno polovica od svih izvješća o slučajevima oportunističkih infekcija diljem svijeta bile su invazivne gljivične infekcije. Najčešće prijavljene invazivne gljivične infekcije uključivale su Candidu, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasmu. Invazivne gljivične infekcije činile su više od polovice smrtnih slučajeva među bolesnicima u kojih su se razvile oportunističke infekcije. Većina prijava sa smrtnim ishodom zabilježena je u bolesnika s pneumocističnom pneumonijom, nespecifičnim sistemskim gljivičnim infekcijama i aspergilozom (vidjeti dio 4.4).

Autoprotutijela

Uzorci seruma odraslih bolesnika testirani su na autoprotutijela u više navrata. Među bolesnicima s reumatoidnim artritisom u kojih su određivana antinuklearna protutijela (ANA) veći je postotak novopozitivnih na ANA ( 1:40) bio među onima liječenima LIFMIORom (11%), nego među onima koji su primali placebo (5%). Postotak bolesnika koji su postali pozitivni na protutijela protiv dvostruke uzvojnice DNK bio je viši i pri određivanju protutijela radioimunoesejem (15% bolesnika koji su primali LIFMIOR u usporedbi s 4% bolesnika koji su primali placebo) i testom s Crithidia luciliae (3% bolesnika koji su primali LIFMIOR u usporedbi s 0% onih koji su primali placebo). Udio bolesnika liječenih LIFMIORom u kojih su se razvila protutijela na kardiolipin bio je podjednako povećan kao u bolesnika koji su primali placebo. Nije poznat utjecaj dugotrajnog liječenja LIFMIORom na razvoj autoimunih bolesti.

Rijetka su izvješća o bolesnicima, uključujući i bolesnike s pozitivnim reumatoidnim faktorom, u kojih su se razvila autoprotutijela vezana uz sindrom sličan lupusu ili osipi koji kliničkom slikom i nalazom biopsije odgovaraju subakutnom kutanom ili diskoidnom lupusu.

Pancitopenija i aplastična anemija

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi pancitopenije i aplastične anemije, od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Intersticijska plućna bolest

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi intersticijske plućne bolesti (uključujući pneumonitis i plućnu fibrozu), od kojih su neki imali smrtan ishod.

Istodobno liječenje anakinrom

U ispitivanjima u kojima su odrasli bolesnici primali istodobno LIFMIOR i anakinru opažena je povećana stopa ozbiljnih infekcija u usporedbi sa samo LIFMIORom, dok je 2% bolesnika (3/139) razvilo neutropeniju (apsolutni broj neutrofila 1000/mm3). Tijekom neutropenije u jednog se bolesnika razvio celulitis koji se nakon hospitalizacije povukao (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Pedijatrijska populacija

Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom.

Općenito, štetni događaji u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom po učestalosti i obliku bili su slični onima zabilježenim u odraslih bolesnika. U sljedećim se dijelovima navode razlike u odnosu na odrasle bolesnike i druge specifične okolnosti.

Infekcije koje su zabilježene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 2 do 18 godina općenito su bile blage do umjereno teške te su odgovarale onima koje se obično mogu vidjeti u ambulantne pedijatrijske populacije. Teški štetni događaji uključivali su vodene kozice praćene znakovima i simptomima aseptičnog meningitisa uz oporavak bez posljedica (također vidjeti dio 4.4), apendicitis, gastroenteritis, depresiju/poremećaj osobnosti, kožni ulkus, ezofagitis/gastritis, septički šok uzrokovan streptokokom grupe A, dijabetes melitus tipa I te infekcije mekih tkiva i postoperativne infekcije rana.

U jednom ispitivanju na pedijatrijskim bolesnicima s juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 4 do 17 godina, 43 od 69 (62%) djece imalo je infekciju tijekom primanja LIFMIORa u toku tromjesečnog ispitivanja (prvi dio, otvoreno ispitivanje), a učestalost i težina infekcija bile su slične u 58 bolesnika koji su završili produljeno liječenje tijekom 12 mjeseci otvorenog ispitivanja. Vrsta i udio štetnih događaja u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom bili su slični onima zabilježenim u ispitivanjima LIFMIORa u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom i uglavnom blagi. Nekoliko štetnih događaja zabilježeno je češće u 69 bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom u usporedbi s 349 odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primali LIFMIOR tijekom 3 mjeseca. Navedeni štetni događaji uključuju glavobolju (19% bolesnika, 1,7 događaja po bolesnik-godini), mučninu (9% bolesnika, 1,0 događaja po bolesnik-godini), bolove u abdomenu (19% bolesnika, 0,74 događaja po bolesnik-godini) i povraćanje (13%, 0,74 događaja po bolesnik-godini).

U kliničkim ispitivanjima juvenilnog idiopatskog artritisa prijavljena su 4 slučaja sindroma aktivacije makrofaga.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi upalne bolesti crijeva i uveitisa u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom koji su liječeni LIFMIORom, uključujući i vrlo mali broj slučajeva ponovnog javljanja nuspojave nakon ponovne primjene lijeka (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom

Tijekom ispitivanja u trajanju od 48 tjedana u 211 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 do 17 godina s plak psorijazom primijećeni štetni događaji bili su slični onima u prethodnim ispitivanjima u odraslih bolesnika s plak psorijazom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s reumatoidnim artritisom nije zabilježen nijedan slučaj toksičnosti koji bi ograničavao dozu. Najviša ispitana udarna doza iznosila je 32 mg/m2 primijenjena intravenski nakon čega su slijedile supkutane doze od 16 mg/m2 primjenjivane dva puta tjedno. Jedan je bolesnik greškom uzimao dozu od 62 mg LIFMIORa supkutano, dva puta tjedno tijekom 3 tjedna, bez ikakvih nuspojava. Antidot za LIFMIOR nije poznat.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, inhibitori čimbenika nekroze tumora alfa (TNF-α), ATK oznaka: L04AB01

U upalnom procesu reumatoidnog artritisa dominantni citokin je čimbenik nekroze tumora (TNF). Povišene koncentracije TNF-a pronađene su također u sinoviji i psorijatičnim plakovima bolesnika sa psorijatičnim artritisom te u serumu i sinovijalnom tkivu bolesnika s ankilozantnim spondilitisom. Kod plak psorijaze infiltracija upalnim stanicama uključujući i T stanice, vodi do porasta razine TNF-a u psorijatičnim lezijama u usporedbi s razinama istih u koži koja nije zahvaćena bolešću. Etanercept je kompetitivni inhibitor vezanja TNF-a za receptore na površini stanice i stoga inhibira biološku aktivnost TNF-a. TNF i limfotoksin su proupalni citokini koji se vežu na dva različita receptora na površini stanice: receptore čimbenika nekroze tumora (TNFR) veličine 55 kilodaltona (p55) i 75 kilodaltona (p75). Oba TNFR-a prirodno postoje vezani za membranu i u topljivu obliku. Smatra se da topljivi TNFR reguliraju biološku aktivnost TNF-a.

TNF i limfotoksin prvenstveno postoje u obliku homotrimera pri čemu njihova biološka aktivnost ovisi o križnom vezanju za TNFR-e na površini stanice. Dimerni topljivi receptori, kao što je etanercept, posjeduju veći afinitet za TNF negoli monomerni receptori te su znatno potentniji kompetitivni inhibitori vezanja TNF-a za receptore ciljne stanice. Uz to, primjena Fc fragmenta imunoglobulina kao spojnog elementa prilikom proizvodnje dimernih receptora produžuje poluvrijeme eliminacije iz seruma.

Mehanizam djelovanja

U znatnom dijelu patologije zgloba u reumatoidnom artritisu i ankilozantnom spondilitisu te patologije kože u plak psorijazi posreduju proupalne molekule povezane u mrežu koju kontrolira TNF. Smatra se da etanercept djeluje mehanizmom kompetitivne inhibicije vezanja TNF-a za TNFR-e na površini stanice čime inaktivira biološko djelovanje TNF-a i tako sprječava stanični odgovor posredovan TNF- om. Etanercept također može utjecati na biološku aktivnost kontroliranu dodatnim molekulama koje se uključuju kasnije (npr. citokini, adhezijske molekule ili proteinaze), a koje inducira ili nadzire TNF.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ovaj dio prikazuje podatke iz četiri randomizirana, kontrolirana ispitivanja u odraslih s reumatoidnim artritisom, jednog ispitivanja u odraslih sa psorijatičnim artritisom, jednog ispitivanja u odraslih s ankilozantnim spondilitisom, jednog ispitivanja u odraslih s aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza, četiri ispitivanja u odraslih s plak psorijazom, tri ispitivanja s juvenilnim idiopatskim artritisom i jedno ispitivanje na pedijatrijskim bolesnicima sa plak psorijazom.

Odrasli bolesnici s reumatoidnim artritisom

Djelotvornost LIFMIORa ispitivana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Ispitivanje je obuhvatilo 234 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom u kojih se nedjelotvornim pokazalo liječenje najmanje jednim, a najviše četirima antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti (DMARD). Supkutano su primijenjene doze LIFMIORa od 10 mg ili 25 mg ili placebo, dva puta tjedno, tijekom šest uzastopnih mjeseci. Rezultati ovog kontroliranog ispitivanja izraženi su postotkom poboljšanja reumatoidnog artritisa, mjerenog prema kriterijima odgovora American College of Rheumatology (ACR).

Učestalost odgovora ACR 20 i 50 bila je veća u bolesnika liječenih LIFMIORom tijekom 3 i 6 mjeseci nego u bolesnika liječenih placebom (ACR 20: LIFMIOR 62% i 59%, placebo 23% i 11% nakon 3 odnosno 6 mjeseci; ACR 50: LIFMIOR 41% i 40%, placebo 8% i 5% nakon 3, odnosno 6 mjeseci; p<0,01 LIFMIOR u odnosu na placebo u svim vremenskim točkama za ACR 20 i ACR 50 odgovore).

Oko 15% bolesnika koji su primali LIFMIOR postiglo je odgovor ACR 70 nakon 3 ili 6 mjeseci liječenja u usporedbi s manje od 5% bolesnika koji su primali placebo. Među bolesnicima koji su primali LIFMIOR klinički odgovor javio se općenito unutar 1 do 2 tjedna od početka liječenja, a gotovo uvijek nakon 3 mjeseca liječenja. Primijećen je odgovor ovisan o dozi. Rezultati u bolesnika koji su primali 10 mg bili su negdje između onih zabilježenih u skupine koja je uzimala placebo i skupine koja je uzimala dozu od 25 mg. LIFMIOR se pokazao znatno uspješnijim od placeba u svim pokazateljima odgovora prema kriterijima ACR kao i prema svim ostalim kriterijima aktivnosti reumatoidnog artritisa koji nisu obuhvaćeni kriterijima ACR, kao npr. jutarnja ukočenost. Svaka 3

mjeseca tijekom ispitivanja bolesnici su ispunjavali upitnik za procjenu zdravstvenog stanja (HAQ) koji je obuhvaćao ocjenu nesposobnosti, vitalnosti, mentalnog zdravlja, općeg zdravstvenog stanja, kao i potpitanja za ocjenu zdravstvenog stanja u bolesnika s artritisom. U bolesnika liječenih LIFMIORom sva su se područja upitnika HAQ poboljšala nakon 3, odnosno 6 mjeseci u usporedbi s kontrolnim bolesnicima.

Općenito, nakon prekida liječenja LIFMIORom simptomi artritisa su se ponovno javili u roku od mjesec dana. Ponovno uvođenje liječenja LIFMIORom nakon prekida koji je trajao do 24 mjeseca dovelo je do istog učinka kao i u bolesnika koji su primali LIFMIOR bez prekida liječenja, a na temelju otvorenih ispitivanja. Opaženi su kontinuirano trajni učinci i do 10 godina u otvorenim ispitivanjima s produžetkom kada su bolesnici primali LIFMIOR bez prekida.

Djelotvornost LIFMIORa uspoređena je s metotreksatom u randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju s radiološkom ocjenom na slijepo kao primarnom mjerom ishoda, u 632 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom (<3 godine trajanja) koji nikada nisu bili liječeni metotreksatom. Primjenjivale su se doze od 10 mg ili 25 mg LIFMIORa, supkutano, dva puta tjedno tijekom najdulje 24 mjeseca. Doze metotreksata postepeno su se povećavale tijekom prvih 8 tjedana ispitivanja od

7,5 mg tjedno do maksimalnih 20 mg tjedno te se s primjenom nastavilo tijekom najdulje 24 mjeseca. Kliničko poboljšanje, uključujući početak djelovanja LIFMIORa u dozi od 25 mg unutar razdoblja od 2 tjedna, bilo je slično onome zabilježenom u prethodnim ispitivanjima te se održalo tijekom sljedeća 24 mjeseca. Na početku ispitivanja bolesnici su imali umjereni stupanj nesposobnosti sa srednjom vrijednosti ocjene na upitniku HAQ od 1,4 do 1,5. Liječenje dozom LIFMIORa od 25 mg rezultiralo je znatnim poboljšanjem nakon 12 mjeseci s oko 44% bolesnika koji su dostigli normalnu ocjenu na upitniku HAQ (manje od 0,5). Ovaj učinak bio je održan i u drugoj godini ovog ispitivanja.

U ovom ispitivanju strukturalno oštećenje zglobova procijenjeno je radiološki te prikazano kao promjena ukupne ocjene na Sharpovoj ljestvici (Total Sharp Score – TSS) i njenim dijelovima, ocjene erozije i ocjena suženja zglobnog prostora (Joint Space Narrowing score – JSN). Radiološke snimke ruku/ručnih zglobova i stopala procjenjivale su se na početku ispitivanja te nakon 6, 12 i 24 mjeseca liječenja. Doza od 10 mg LIFMIORa imala je znatno manji učinak na strukturalno oštećenje u usporedbi s dozom od 25 mg. U procjeni erozije nakon 12 i 24 mjeseca, LIFMIOR u dozi od 25 mg je bio značajno superioran metotreksatu. Razlike ocjena TSS i JSN između metotreksata i LIFMIORa 25 mg nisu bile statistički značajne. Rezultati su prikazani na slici niže.

Radiološka progresija: usporedba LIFMIORa s metotreksatom u bolesnika s RA u trajanju od <3 godine

Promjena od početne vrijednosti

2.5

12 mjeseci

 

2.5

2.2

24 mjeseci

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.0

 

 

 

2.0

 

 

 

 

1.5

1.3

 

 

1.5

1.2

1.3

 

 

 

 

 

 

 

 

1.0

0.8

0.9

 

1.0

 

 

0.9

 

 

 

 

 

0.6*

0.6

 

 

0.4*

0.4 0.4

 

 

 

0.5

 

0.5

 

 

 

 

0.0

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

TSS

Erozije

 

 

TSS

 

Erozije

 

 

JSN

 

 

MTX

JSN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR 25 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0.05

 

 

 

 

Drugo aktivno kontrolirano, dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje usporedilo je kliničku djelotvornost, sigurnost primjene i radiološku progresiju u bolesnika s RA liječenih samo LIFMIORom (25 mg dva puta tjedno), samo metotreksatom (7,5 do 20 mg tjedno, medijan doze

20 mg) te kombinacijom LIFMIORa i metotreksata primijenjenih istodobno u 682 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom koji je trajao od 6 mjeseci do 20 godina (medijan 5 godina), a koji su imali nezadovoljavajući odgovor na najmanje 1 antireumatski lijek koji modificira tijek bolesti (DMARD), osim metotreksata.

Bolesnici liječeni kombinacijom LIFMIORa i metotreksata imali su značajno više ACR 20, ACR 50, ACR 70 odgovore i poboljšanje ocjena na ljestvici DAS i upitniku HAQ i u 24. i u 52. tjednu u odnosu na bolesnike u bilo kojoj od skupina s monoterapijom (rezultati su prikazani u sljedećoj tablici). Također je uočena značajna prednost LIFMIORa u kombinaciji s metotreksatom uspoređena s LIFMIORom kao monoterapijom i metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca.

Rezultati kliničke djelotvornosti kroz 12 mjeseci: usporedba LIFMIORa prema metotreksatu i prema LIFMIORu u kombinaciji s metotreksatom u bolesnika s RA koji traje od 6 mjeseci do 20 godina

 

 

 

LIFMIOR +

Ishod

Metotreksat

LIFMIOR

metotreksat

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

ACR odgovoria

 

 

74,5% †,

ACR 20

58,8%

65,5%

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2% †,

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8% †,

DAS

 

 

 

Početni bodovib

5,5

5,7

5,5

Bodovi u 52. tjednub

3,0

3,0

2,3†,

Remisijac

14%

18%

37% †,

HAQ

 

 

 

Na početku

1,7

1,7

1,8

52. tjedan

1,1

1,0

0,8†,

aZa bolesnike koji nisu završili 12 mjeseci u ispitivanju smatralo se da nisu odgovorili na terapiju.

bVrijednosti za bodove za aktivnost bolesti (Disease Activity Score (DAS)) su srednje vrijednosti.

cRemisija je definirana kao DAS <1,6.

p-vrijednosti za usporedbu parova: † = p<0,05 za usporedbu LIFMIOR + metotreksat u odnosu na metotreksat te = p<0,05 za usporedbu LIFMIOR + metotreksat u odnosu na LIFMIOR.

Radiološka progresija nakon 12 mjeseci bila je značajno manja u skupini s LIFMIORom nego u skupini s metotreksatom, dok je kombinacija bila značajno bolja od obje monoterapije u smislu usporavanja radiološke progresije (vidjeti sljedeću sliku).

Radiološka progresija: usporedba LIFMIORa s metotreksatom i LIFMIORa u kombinaciji s metotreksatom u bolesnika s RA koji traje od 6 mjeseci do 20 godina (rezultati nakon

12 mjeseci)

Metotreksat

LIFMIOR

LIFMIOR + metotreksat

Promjena u odnosu na početne vrijednosti

─ TSS ─ ─ erozije─ ─ JSN─

p-vrijednosti za usporedbu parova: * = p<0,05 za usporedbu LIFMIORa s metotreksatom, † = p<0,05 za usporedbu LIFMIOR + metotreksat u odnosu na metotreksat i = p<0,05 za usporedbu LIFMIOR + metotreksat u odnosu na LIFMIOR.

Također je primjećena značajna prednost LIFMIORa u kombinaciji s metotreksatom u usporedbi s LIFMIORom kao monoterapijom i metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca. Isto tako, primijećena je značajna prednost za LIFMIOR kao monoterapiju u usporedbi s metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca.

U analizi u kojoj se smatralo da su svi bolesnici koji su iz bilo kojeg razloga prekinuli sudjelovanje u ispitivanju imali napredovanje bolesti, postotak bolesnika bez progresije (promjena TSS ≤ 0,5) u

24 mjeseca bio je veći kod kombinacije LIFMIORa s metotreksatom u usporedbi sa skupinom koja je uzimala samo LIFMIOR ili koja je uzimala samo metotreksat (62%, 50% odnosno 36%, p<0,05). Također je značajna razlika između LIFMIORa u monoterapiji i metotreksata u monoterapiji (p<0,05). Među bolesnicima koji su završili puna 24 mjeseca terapije u ispitivanju stopa ne-progresije je bila 78%, 70% odnosno 61%.

Sigurnost i djelotvornost 50 mg LIFMIORa (dvije s.c. injekcije od 25 mg) jednom tjedno ispitivane su u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u 420 bolesnika s aktivnim RA. U navedenom ispitivanju 53 bolesnika primalo je placebo, 214 bolesnika primalo je 50 mg LIFMIORa jednom tjedno, dok je 153 bolesnika primalo 25 mg LIFMIORa dva puta tjedno. Profili djelotvornosti i sigurnosti za dva režima liječenja LIFMIORom bili su usporedivi nakon 8. tjedna u smislu njihovog učinka na znakove i simptome RA. Podaci u 16. tjednu nisu bili usporedivi (neinferiornost) za dva režima.

Odrasli bolesnici sa psorijatičnim artritisom

Djelotvornost LIFMIORa ocijenjena je u 205 bolesnika sa psorijatičnim artritisom u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Bolesnici su bili u dobi od 18 do 70 godina

ACR 20
Odgovori bolesnika sa psorijatičnim artritisom
LIFMIORa n = 101
Odgovori bolesnika sa psorijatičnim artritisom u placebom kontroliranom ispitivanju
Postotak bolesnika Placebo
n = 104
te su imali aktivni psorijatični artritis ( 3 otečena zgloba i 3 bolna zgloba) u najmanje jednom od sljedećih oblika: (1) zahvaćenost distalnih interfalangealnih prostora (DIP), (2) poliartikularni artritis (izostanak reumatoidnih čvorića te prisutnost psorijaze), (3) artritis mutilans, (4) asimetrični psorijatični artritis ili (5) spondilitisu slična ankiloza. Bolesnici su također imali plak psorijazu s kožnim promjenama promjera 2 cm. Bolesnici su prethodno bili liječeni s NSAIL (86%), DMARD (80%) ili kortikosteroidima (24%). Bolesnici koji su u tom trenutku primali metotreksat (stabilni 2 mjeseca) mogli su nastaviti s njegovom primjenom u stalnoj dozi od 25 mg tjedno. Doza LIFMIORa od 25 mg (temeljena na rezultatima ispitivanja doze u bolesnika s reumatoidnim artritisom) ili placeba primijenjena je supkutano, dva puta tjedno, tijekom 6 mjeseci. Na kraju dvostruko slijepog ispitivanja bolesnici su mogli ući u dugoročni otvoreni produžetak ispitivanja ukupnog trajanja do 2 godine.
Klinički odgovori su prikazani kao postotak bolesnika koji su dostigli odgovore ACR 20, 50 i 70 te kao postotak bolesnika s poboljšanjem u PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria). Rezultati su sažeti u niže prikazanoj tablici:

3. mjesec

59b

6. mjesec

50b

ACR 50

 

38b

3. mjesec

6. mjesec

37b

ACR 70

 

11b

3. mjesec

6. mjesec

9c

PsARC

 

72b

3. mjesec

6. mjesec

70b

a25 mg LIFMIOR-a supkutano, dva puta tjedno bp < 0,001, LIFMIOR u odnosu na placebo

cp < 0,01, LIFMIOR u odnosu na placebo

Klinički odgovor u bolesnika sa psorijatičnim artritisom koji su primali LIFMIOR zamijećen je u vrijeme prve kontrole (4 tjedna) i održan je tijekom svih 6 mjeseci liječenja. LIFMIOR je bio znatno bolji u usporedbi s placebom po svim mjerilima aktivnosti bolesti (p<0,001) te je odgovor na liječenje bio podjednak u slučaju istodobne primjene metotreksata i bez nje. Pri svakom posjetu ocjenjivana je kvaliteta života u bolesnika s psorijatičnim artritisom pomoću HAQ indeksa nesposobnosti. U bolesnika sa psorijatičnim artritisom liječenih LIFMIORom rezultat indeksa nesposobnosti je bio značajno bolji u svim vremenskim točkama određivanja u odnosu na placebo (p<0,001).

U ispitivanju psorijatičkog artritisa ispitivane su radiološke promjene. Rendgenske snimke ruku i zapešća napravljene su na početku i nakon 6, 12 i 24 mjeseca. Modificirani TSS nakon 12 mjeseci prikazan je u donjoj tablici. U analizi u kojoj se smatralo da su svi bolesnici koji su iz bilo kojeg razloga prekinuli sudjelovanje u ispitivanju imali napredovanje bolesti, postotak bolesnika bez progresije (promjena TSS ≤ 0,5) nakon 12 mjeseci bio je veći u skupini koja je primala LIFMIOR u

usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (73% naspram 47%, p≤0,001). Učinak LIFMIORa na radiološku progresiju održan je u bolesnika koji su nastavili s liječenjem tijekom druge godine. Usporavanje oštećenja perifernih zglobova opaženo je u bolesnika s poliartikularnim simetričnim zahvaćanjem zglobova.

Srednja vrijednost (SE) godišnje promjene ukupnog rezultata na Sharpovoj ljestvici u odnosu na početnu vrijednost

 

placebo

etanercept

Vrijeme

(n = 104)

(n = 101)

12. mjesec

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standardna pogreška. ap = 0,0001.

Liječenje LIFMIORom dovelo je do poboljšanja fizičke funkcije tijekom dvostruko slijepog razdoblja, pri čemu je ovo poboljšanje održano i tijekom dugotrajnog izlaganja do 2 godine.

Nema dovoljno dokaza o djelotvornosti LIFMIORa u bolesnika sa psorijatičnim artropatijama koje su slične ankilozantnom spondilitisu i artritis mutilansu, zbog malog broja ispitivanih bolesnika.

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika sa psorijatičnim artritisom pri primjeni režima doziranja od 50 mg jednom tjedno. Dokaz djelotvornosti za režim doziranja jednom tjedno u ovoj populaciji bolesnika temeljen je na podacima iz ispitivanja u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom.

Odrasli bolesnici s ankilozantnim spondilitisom

Djelotvornost LIFMIORa pri ankilozantnom spondilitisu ispitivana je u 3 randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja uspoređujući LIFMIOR 25 mg primijenjen dva puta tjedno s placebom. Uključen je ukupno 401 bolesnik od čega su 203 liječena LIFMIORom. U najveće od navedenih ispitivanja (n= 277) bili su uključeni bolesnici u dobi od 18 do 70 godina koji su imali aktivni ankilozantni spondilitis definiran bodovima na vizualnoj analognoj skali (VAS) 30 za prosječno trajanje i intenzitet jutarnje ukočenosti i uz VAS bodove 30 za najmanje 2 od sljedeća 3 parametra: opća procjena bolesnika, prosječne vrijednosti VAS za noćnu bol u leđima i ukupnu bol u leđima, prosječno 10 pitanja u Bathovom funkcionalnom indeksu ankilozantnog spondilitisa (Bath Ankylosing Spondylits Functional Index (BASFI)). Bolesnici koji su uzimali DMARD, NSAIL ili kortikosteroide mogli su ih nastaviti uzimati u stabilnoj dozi. Bolesnici s potpunom ankilozom kralježnice nisu bili uključeni u ispitivanje. Supkutano su davane doze od 25 mg LIFMIORa (na temelju ispitivanja o određivanju doze u bolesnika s reumatoidnim artritisom) odnosno placebo dva puta tjedno tijekom 6 mjeseci u 138 bolesnika.

Primarna mjera djelotvornosti (ASAS 20) bila je 20%-tno poboljšanje u najmanje 3 od 4 parametra procjene ankilozantnog spondilitisa (Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS)) (opća procjena bolesnika, bol u leđima, BASFI i upala) te odsutnost pogoršanja preostalog parametra. ASAS 50 i 70 odgovori uključivali su iste kriterije s 50%-tnim, odnosno 70%-tnim poboljšanjem.

Liječenje LIFMIORom, u usporedbi s placebom, dovelo je do značajnog poboljšanja ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 već nakon 2 tjedna nakon početka terapije.

Odgovori bolesnika s ankilozantnim spondilitisom u placebom kontroliranom ispitivanju

Postotak bolesnika

Odgovor ankilozantnog

Placebo

LIFMIOR

spondilitisa

N = 139

N = 138

ASAS 20

 

 

2 tjedna

46a

3 mjeseca

60a

6 mjeseci

58a

 

 

 

ASAS 50

 

 

2 tjedna

24a

3 mjeseca

45a

6 mjeseci

42a

 

 

 

ASAS 70

 

 

2 tjedna

12b

3 mjeseca

29b

6 mjeseci

28b

 

 

 

ap<0,001, LIFMIOR u odnosu na placebo

bp = 0,002, LIFMIOR u odnosu na placebo

Među bolesnicima s ankilozantnim spondilitisom koji su primali LIFMIOR klinički odgovor bio je očit u trenutku prvog kontrolnog pregleda (nakon 2 tjedna), a zadržan je i tijekom trajanja terapije od 6 mjeseci. Odgovori su bili slični u bolesnika bez obzira na to jesu li na početku primali neku drugu terapiju.

Slični rezultati postignuti su u dva manja ispitivanja s ankilozantnim spondilitisom.

U četvrtom ispitivanju ocjenjivana je sigurnost primjene i djelotvornost LIFMIORa 50 mg (dvije s.c. injekcije od 25 mg) primijenjenog jednom tjedno naspram 25 mg LIFMIORa primijenjenog dva puta tjedno u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju 356 bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom. Profili sigurnosti primjene i djelotvornosti režima od 50 mg jednom tjedno i 25 mg dva puta tjedno bili su slični.

Odrasli bolesnici s aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza

Djelotvornost LIFMIORa u bolesnika s aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza (nr- AxSpa, engl. non-radiographic axial spondyloarthritis) procijenjena je u randomiziranom, 12-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Ispitivanje je procijenilo 215 odraslih bolesnika (modificirana populacija s namjerom liječenja) s aktivnim nr-AxSpa (u dobi od 18 do 49 godina), koji su definirani kao oni bolesnici koji zadovoljavaju kriterije klasifikacije ASAS aksijalnog spondiloartritisa, ali nisu zadovoljili modificirane New York kriterije za AS. Bolesnici su također morali imati neodgovarajući odgovor ili intoleranciju na dva ili više nesteroidna protupalna lijeka. U dvostruko slijepom razdoblju bolesnici su primali LIFMIOR 50 mg tjedno ili placebo tijekom 12 tjedana. Primarna mjera djelotvornosti (ASAS 40) bila je 40-postotno poboljšanje u najmanje tri od četiri parametra procjene ASAS i odsutnost pogoršanja preostalog parametra. Nakon dvostruko slijepog razdoblja uslijedilo je otvoreno razdoblje ispitivanja tijekom kojeg su svi bolesnici primali LIFMIOR 50 mg jednom tjedno do dodatna 92 tjedna. Provedena su MR snimanja sakroilijakalnog zgloba i kralježnice kako bi se procijenila upala na početku i u 12. i u 104 tjednu.

U usporedbi s placebom, liječenje lijekom LIFMIOR rezultiralo je u statistički značajnom poboljšanju u ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6. Značajno poboljšanje također je uočeno za djelomičnu remisiju ASAS-a i BASDAI 50. Rezultati u 12. tjednu prikazani su u tablici u nastavku.

Odgovor djelotvornosti u placebom kontroliranom ispitivanju nr-AxSpa: Postotak bolesnika koji su postigli mjere ishoda

Dvostruko slijepi klinički

Placebo

LIFMIOR

odgovori u 12. tjednu

N=106 do 109*

N=103 do 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS djelomična remisija

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Neki bolesnici nisu imali potpune podatke za svaku mjeru ishoda **ASAS= kriteriji Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa

***Bathov indeks aktivnosti bolesti za ankilozantni spondilitis

a: p<0,001, b:p<0,01 odnosno c:p<0,05 između lijeka LIFMIOR i placeba

U 12. tjednu primijećeno je statistički značajno poboljšanje u rezultatu SPARCC-a (Kanadskog istraživačkog konzorcija za spondiloartrtitis) za sakroilijakalni zglob mjereno pomoću MR-a za bolesnike koji primaju LIMFIOR. Prilagođena srednja vrijednost promjene u odnosu na početni rezultat iznosila je 3,8 u bolesnika liječenih LIMFIORom (n=95) naspram 0,8 u bolesnika liječenih placebom (n=105) (p <0,001). U 104. tjednu srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u SPARCC rezultatu mjerenom putem MR-a za sve LIMFIORom liječene ispitanike bila je 4,64 za sakroilijakalni zglob (n=153) i 1,40 za kralježnicu (n=154).

LIMFIOR je pokazao statistički značajno veće poboljšanje u odnosu na početak do 12. tjedna u usporedbi s placebom u većini procjena kvalitete života vezane uz zdravlje i fizičke funkcije, uključujući BASFI (Bathov funkcionalni indeks za ankilozantni spondiloartritis), rezultat ukupnog zdravstvenog stanja EuroQol 5D i rezultat fizičke komponente SF-36.

Klinički odgovori među bolesnicima s aksijalnim spondiloatrtitisom bez radiološkog dokaza koji su primali LIMFIOR bili su uočljivi u vrijeme prvog posjeta (2 tjedna) i održani su kroz 2 godine liječenja. Poboljšanja u kvaliteti života povezanoj sa zdravljem i fizičkoj funkciji također su održani tijekom 2 godine liječenja. Dvogodišnji podaci nisu otkrili nove sigurnosne nalaze. U 104. tjednu 8 je ispitanika napredovalo do 2. stupnja bilateralno, mjereno rendgenom kralježnice prema modificiranim New York kriterijima za radiološku ocjenu, što ukazuje na aksijalnu spondiloartropatiju.

Odrasli bolesnici s plak psorijazom

Preporučena je primjena LIFMIORa u bolesnika kako je definirano u dijelu 4.1. Bolesnici koji „nisu pokazali odgovor“ u ciljnoj populaciji definirani su kao oni s nedostatnim odgovorom (PASI<50 ili PGA manji od dobar) ili pogoršanjem bolesti za vrijeme liječenja, a koji su liječeni adekvatnom dozom tijekom dovoljno dugog razdoblja da se mogao procijeniti odgovor na svaki od 3 glavna raspoloživa sistemska lijeka.

Djelotvornost LIFMIORa u odnosu na druge sistemske lijekove u bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom (koji su reagirali na druge sistemske lijekove) nije bila procijenjena u ispitivanjima koja su izravno uspoređivala LIFMIOR s drugim sistemskim terapijama. Umjesto toga djelotvornost i sigurnost primjene LIFMIORa procjenjivane su u četiri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja. Primarna mjera ishoda djelotvornosti u sva četiri ispitivanja bila je udio bolesnika u svakoj ispitivanoj skupini koji su postigli PASI 75 (tj. najmanje 75%-tna poboljšanja u Indeksu zahvaćene površine i težine psorijaze u odnosu na početak) u 12. tjednu.

Ispitivanje 1 bilo je ispitivanje faze II u koje su uključeni bolesnici s aktivnom, ali klinički stabilnom plak psorijazom koja zahvaća 10% površine tijela u dobi od 18 godina. Sto dvanaest (112) bolesnika bilo je randomizirano tako da su primili dozu od 25 mg LIFMIORa (n=57) ili placebo (n=55) dva puta tjedno tijekom 24 tjedna.

Ispitivanje 2 je procijenilo 652 bolesnika s kroničnom plak psorijazom koristeći iste kriterije uključivanja kao u ispitivanju 1, uz dodatak minimalnog PASI indeksa 10 na probiru. LIFMIOR je primijenjen u dozama od 25 mg jednom tjedno, 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg dva puta tjedno tijekom 6 uzastopnih mjeseci. Tijekom prvih 12 tjedana dvostruko slijepog perioda bolesnici su primali placebo ili jednu od tri navedene doze LIFMIORa. Nakon 12 tjedana liječenja bolesnici u skupini koja je primala placebo započeli su liječenje LIFMIORom na maskirani način (25 mg dva puta tjedno), a bolesnici u skupinama liječenima aktivnom terapijom nastavljali su liječenje do kraja 24. tjedna dozom na koju su od početka randomizirani.

Ispitivanje 3 procijenilo je 583 bolesnika i imalo je iste kriterije uključivanja kao i ispitivanje 2. Bolesnici su primali LIFMIOR u dozi od 25 mg ili 50 mg ili placebo dva puta tjedno kroz 12 tjedana, a nakon toga su svi bolesnici u otvorenom dijelu ispitivanja primali 25 mg LIFMIORa dva puta tjedno tijekom dodatna 24 tjedna.

Ispitivanje 4 procijenilo je 142 bolesnika i imalo je slične kriterije uključivanja kao i ispitivanja 2 i 3. Bolesnici u ovom ispitivanju primali su LIFMIOR u dozi od 50 mg ili placebo jednom tjedno kroz 12 tjedana i nakon toga su svi bolesnici u otvorenom dijelu ispitivanja primali LIFMIOR u dozi od 50 mg jednom tjedno tijekom dodatnih 12 tjedana.

U ispitivanju 1 skupina liječena LIFMIORom imala je nakon 12 tjedana značajno veći udio bolesnika s odgovorom PASI 75 (30%) u usporedbi sa skupinom na placebu (2%) (p<0,0001). Nakon 24 tjedna, 56% bolesnika u skupini liječenoj LIFMIORom postiglo je PASI 75 u usporedbi s 5% u skupini koja je primala placebo. Ključni rezultati ispitivanja 2, 3 i 4 prikazani su dolje.

Odgovori bolesnika sa psorijazom u ispitivanjima 2, 3 i 4

 

 

Ispitivanje 2

 

 

 

Ispitivanje 3

 

 

Ispitivanje 4

 

 

 

-------LIFMIOR------

 

 

-----LIFMIOR----

 

 

-----LIFMIOR----

 

 

25 mg

50 mg

 

 

25 mg

50 mg

 

 

50 mg

50 mg

 

Placebo

2xtj.

2xtj.

Placebo

 

2xtj.

2xtj.

Placebo

 

1xtj.

1xtj.

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

 

n = 196

n = 196

n = 46

 

n = 96

n = 90

 

tj. 12

tj. 12

 

tj. 12

tj. 12

tj. 12

 

tj. 12

tj. 24a

Odgovor

 

tj.

tj.

tj.

tj.

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

24a

24a

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

 

64*

77*

 

69*

PASI 75

34*

49*

 

34*

49*

 

38*

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

promjen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a ili

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gotovo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

promjen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

34*

49*

 

39*

57*

 

39*

*p 0,0001 u usporedbi s placebom

a.Nisu rađene statističke usporedbe s placebom u 24. tjednu u ispitivanjima 2 i 4 budući da je izvorna placebo skupina počela primati LIFMIOR 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg jednom tjedno od 13. do 24. tjedna.

b.Dermatološka statička globalna procjena (Dermatologist Static Global Assessment). Bez promjena ili gotovo bez promjena na koži definirano kao 0 ili 1 na ljestvici od 0 do 5.

Među bolesnicima s plak psorijazom koji su primali LIFMIOR zabilježen je značajan odgovor u usporedbi s placebom već za vrijeme prvog posjeta (nakon 2 tjedna) koji se održao do kraja 24. tjedna terapije.

U ispitivanju 2 također je postojao period bez primjene lijeka za vrijeme kojeg je, u bolesnika s postignutim PASI poboljšanjem od najmanje 50% u 24. tjednu, primjena lijeka obustavljena. Bolesnici su bez liječenja praćeni s obzirom na pojavu reaktivnog pogoršanja bolesti (engl. rebound) (PASI 150% u odnosu na početni), kao i vrijeme do relapsa (definirano kao gubitak najmanje polovice poboljšanja postignutog između početka i 24. tjedna). U razdoblju obustavljanja lijeka simptomi psorijaze postupno su se vratili s medijanom vremena do relapsa bolesti od 3 mjeseca. Nije primijećeno pogoršanje bolesti nakon prestanka terapije kao ni ozbiljni štetni događaji povezani sa psorijazom. Zabilježeni su dokazi koji podupiru korist ponovne primjene LIFMIORa u bolesnika koji su inicijalno odgovorili na liječenje.

U ispitivanju 3 u većine bolesnika (77%) koji su na početku randomizirani u skupinu koja je dobivala LIFMIOR u dozi od 50 mg dva puta tjedno pa je njihova doza LIFMIORa snižena nakon 12. tjedna na 25 mg dva puta tjedno odgovor PASI 75 održan je do kraja 36. tjedna. U bolesnika koji su primali

25 mg dva puta tjedno kroz cijelo ispitivanje PASI 75 odgovor nastavio se poboljšavati između 12. i 36. tjedna.

U ispitivanju 4 skupina liječena LIFMIORom imala je veći udio bolesnika s PASI 75 u 12. tjednu (38%) u usporedbi sa skupinom liječenom placebom (2%) (p<0,0001). Za bolesnike koji su primali 50 mg jednom tjedno tijekom ispitivanja odgovor s obzirom na djelotvornost nastavio se poboljšavati s time da je 71% bolesnika postiglo PASI 75 u 24. tjednu.

U dugotrajnim (do 34 mjeseca) otvorenim ispitivanjima gdje se LIFMIOR primjenjivao bez prekida klinički odgovor bio je kontinuiran i sigurnost primjene bila je usporediva s ispitivanjima kraćeg trajanja.

Analiza podataka kliničkih ispitivanja nije otkrila nijednu osnovnu značajku bolesti koja bi pomogla kliničarima u odabiru najprikladnijeg doziranja (intermitentnog ili kontinuiranog). Stoga, izbor intermitentnog ili kontinuiranog liječenja treba biti temeljen na procjeni liječnika i pojedinačnih potreba bolesnika.

Protutijela na LIFMIOR

Protutijela na etanercept otkrivena su u serumu nekih bolesnika liječenih etanerceptom. Ova protutijela nisu bila neutralizirajuća i prolaznog su karaktera. Izgleda da nema korelacije između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili nuspojava.

U bolesnika liječenih odobrenim dozama etanercepta u kliničkim ispitivanjima do 12 mjeseci kumulativne stope protutijela na etanercept bile su otprilike 6% u osoba s reumatoidnim artritisom, 7,5% u osoba s psorijatičnim artritisom, 2% u osoba s ankilozantnim spondilitisom, 7% u osoba s psorijazom, 9,7% u osoba s psorijazom dječje dobi i 4,8% u osoba s juvenilnim idiopatskim artritisom.

Kao što je očekivano, udio bolesnika koji su razvili protutijela na etanercept u dugoročnim ispitivanjima (do 3,5 godine) povećava se s vremenom. Međutim, zbog njihove prolazne prirode, incidencija pojave protutijela otkrivenih u svakoj točki ocjenjivanja bila je u pravilu manja od 7% u bolesnika s reumatoidnim artritisom i bolesnika s psorijazom.

U dugotrajnim ispitivanjima s psorijazom u kojima su bolesnici primali 50 mg dva puta tjedno tijekom 96 tjedana, incidencija protutijela uočenih u svakoj točki ocjenjivanja bila je do otprilike 9%.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom

Sigurnost primjene i djelotvornost LIFMIORa procjenjivana je u ispitivanju u dva dijela, a sudjelovalo je 69-ero djece s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom koja su imala različite pojavne oblike juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartritis, pauciartritis, sisemski nastup bolesti). U ispitivanje

su uključena djeca u dobi od 4 do 17 godina s umjerenim do teškim aktivnim poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom refraktornim na metotreksat ili s netolerancijom na metotreksat. Bolesnici su ostali na stabilnoj dozi jednog nesteroidnog protuupalnog lijeka i/ili prednizona (<0,2 mg/kg na dan ili maksimalno 10 mg). U prvom dijelu ispitivanja svi su bolesnici primili

0,4 mg/kg (najviše 25 mg po dozi) LIFMIORa supkutano dva puta tjedno. U drugom dijelu bolesnici s kliničkim odgovorom 90. dana randomizirani su da i dalje primaju LIFMIOR ili placebo kroz četiri mjeseca i zatim je procijenjeno pogoršanje bolesti. Odgovori su mjereni upotrebom ACR Pedi 30, definirano kao 30% poboljšanje u najmanje tri od šest i 30% pogoršanje u ne više od jednom od šest temeljnih JRA kriterija koji uključuju broj zahvaćenih zglobova, ograničenje pokreta, opću procjenu liječnika i bolesnika/roditelja, funkcionalnu procjenu i sedimentaciju eritrocita. Pogoršanje bolesti definirano je kao 30% pogoršanje u tri od šest temeljnih JRA kriterija i 30% poboljšanje u ne više od jednom od šest temeljnih JRA kriterija i minimalno dva zahvaćena zgloba.

U prvom dijelu ispitivanja 51 od 69 (74%) bolesnika pokazalo je klinički odgovor i ušlo je u drugi dio ispitivanja. U drugom dijelu ispitivanja 6 od 25 (24%) bolesnika koji su ostali na LIFMIORu imalo je pogoršanje bolesti u usporedbi s 20 od 26 (77%) bolesnika koji su primali placebo (p=0,007). Od početka drugog dijela ispitivanja medijan vremena do javljanja pogoršanja bio je 116 dana za bolesnike koji su primili LIFMIOR i 28 dana za bolesnike koji su primili placebo. Od svih bolesnika koji su pokazali klinički odgovor 90. dan i ušli u drugi dio ispitivanja neki, koji su ostali na LIFMIORu, nastavili su s poboljšanjem od 3. do 7. mjeseca, dok oni koji su primali placebo nisu pokazali poboljšanje.

U otvorenom produžetku ispitivanja sigurnosti primjene 58 pedijatrijskih bolesnika iz gore opisanog ispitivanja (u dobi od 4 ili više godina u vrijeme uključenja) nastavilo je primati LIFMIOR do 10 godina. Stope ozbiljnih nuspojava i ozbiljnih infekcija nisu se povećale s dugotrajnom izloženosti.

Dugotrajna sigurnost primjene LIFMIORa kao monoterapije (n=103), LIFMIORa u kombinaciji s metotreksatom (n=294) ili metotreksata kao monoterapije (n=197) procijenjena je u trajanju do 3 godine na 594 djece u registru u dobi od 2 do 18 godina s juvenilnim idiopatskim artritisom od kojih je 39 bilo staro 2 do 3 godine. Ukupno, infekcije su češće prijavljene u bolesnika liječenih etanerceptom u odnosu na one liječene metotreksatom kao monoterapijom (3,8% u odnosu na 2%) i infekcije povezane s primjenom etanercepta bile su teže prirode.

U jednom drugom otvorenom ispitivanju u jednoj skupini 60 bolesnika s oligoartritisom produljenog trajanja (15 bolesnika u dobi od 2 do 4 godine, 23 bolesnika u dobi od 5 do 11 godina i 22 bolesnika u dobi od 12 do 17 godina), 38 bolesnika s artritisom povezanim s entezitisom (u dobi od 12 do 17 godina) i 29 bolesnika s psorijatičnim artritisom (u dobi od 12 do 17 godina) bilo je liječeno LIFMIORom u dozi od 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) tjedno tijekom 12 tjedana. U svakom od podtipova JIA u većine bolesnika bili su zadovoljeni ACR Pedi 30 kriteriji i pokazalo se kliničko poboljšanje u sekundarnim mjerama ishoda kao što su broj bolnih zglobova i opća procjena liječnika. Profil nuspojava bio je sukladan profilu u drugim ispitivanjima JIA.

U bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom nisu provedena ispitivanja učinaka kontinuirane terapije LIMFIORom u onih koji nisu odgovorili u roku od 3 mjeseca nakon početka terapije LIFMIORom. Nadalje, nisu provedena ni ispitivanja kojima bi se procijenili učinci prekida primjene ili smanjenja preporučene doze LIFMIORa nakon dugotrajne primjene u bolesnika s JIA.

Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom

Djelotvornost LIFMIORa procijenjena je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom ispitivanju u 211 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 do 17 godina s umjerenom do teškom plak psorijazom (prema definiciji sPGA bodovanja ≥3, uključujući ≥10% BSA i PASI ≥12). Bolesnici koji su udovoljavali uvjetima prethodno su primali fototerapiju ili sistemsku terapiju ili u njih nije uspostavljena odgovarajuća kontrola pri primjeni topikalne terapije.

Bolesnici su primali LIFMIOR 0,8 mg/kg (do 50 mg) ili placebo jednom tjedno tijekom 12 tjedana. U 12. tjednu više bolesnika koji su randomizirani u skupinu koja je dobivala LIFMIOR imalo je pozitivni odgovor s obzirom na djelotvornost (npr. PASI 75) od onih koji su randomizirani u skupinu koja je dobivala placebo.

Ishodi plak psorijaze dječje dobi nakon 12 tjedana

 

LIFMIOR

 

 

0,8 mg/kg jednom

 

 

tjedno

Placebo

 

(N = 106)

(N = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA “čist” ili “minimalan”, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Kratice: sPGA-statička opća procjena liječnika

 

 

a

p < 0,0001 u usporedbi s placebom

 

Nakon dvostruko slijepog razdoblja liječenja u trajanju od 12 tjedana svi bolesnici dobivali su LIFMIOR 0,8 mg/kg (do 50 mg) jednom tjedno u trajanju od dodatna 24 tjedna. Odgovori zabilježeni tijekom otvorenog razdoblja bili su slični onima u dvostruko slijepom razdoblju.

Tijekom randomiziranog razdoblja prekida terapije, znatno više bolesnika koji su ponovno randomizirani u skupinu s placebom ušlo je u recidiv bolesti (gubitak odgovora PASI 75) u usporedbi s bolesnicima koji su ponovno randomizirani u skupinu s LIFMIORom. Uz nastavak terapije odgovori su bili održani do 48 tjedana.

Nakon gore spomenutih 48 tjedana ispitivanja dugotrajna sigurnost primjene i djelotvornost LIFMIORa u dozi 0,8 mg/kg (do 50 mg) primijenjenog jednom tjedno procijenjena je u otvorenom produžetku ispitivanja do 2 godine u kojem je sudjelovao 181 pedijatrijski bolesnik s plak psorijazom. Dugoročno iskustvo s LIFMIORom bilo je općenito usporedivo s originalnim ispitivanjem od 48 tjedana i nije otkrilo nijednu novu činjenicu o sigurnosti primjene.

5.2Farmakokinetička svojstva

Serumske vrijednosti etanercepta određivale su se enzimskim imunotestom ELISA (engl. Enzyme- Linked Immunosorbent Assay) kojim se mogu otkriti i ishodišni spoj i razgradni produkti na koje je osjetljiv ELISA test.

Apsorpcija

Etanercept se sporo apsorbira s mjesta supkutane injekcije pri čemu maksimalnu koncentraciju nakon jednokratne doze doseže u roku od otprilike 48 sati. Apsolutna bioraspoloživost iznosi 76%. Pretpostavlja se da su koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže, pri doziranju dva puta tjedno, otprilike dvostruko veće od onih zabilježenih nakon jednokratnih doza. Prosječna maksimalna serumska koncentracija zabilježena u zdravih dobrovoljaca nakon jednokratne supkutane doze LIFMIORa od 25 mg iznosila je1,65 0,66 g/ml, a površina ispod krivulje iznosila je 235

96,6 g•h/ml.

Profili srednjih vrijednosti koncentracija u serumu u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika liječenih zbog RA kod primjene LIFMIORa u dozi od 50 mg jednom tjedno (n=21) naspram primjene LIFMIORa u dozi od 25 mg dva puta tjedno (n=16) iznosili su Cmax od 2,4 mg/l naspram 2,6 mg/l, Cmin od 1,2 mg/l naspram 1,4 mg/l, a djelomični AUC od 297 mg•h/l naspram 316 mg•h/l. U otvorenom, ukriženom ispitivanju dva načina liječenja jednokratnom dozom u zdravih dobrovoljaca, pronašlo se da je etanercept primijenjen kao jednokratna injekcija od 50 mg/ml bioekvivalentan dvjema istodobno primijenjenim injekcijama od 25 mg/ml.

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom AUC etanercepta u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 466 g h/ml za LIFMIOR od 50 mg jednom tjedno (N= 154) i 474 g h/ml za LIFMIOR od 25 mg dva puta tjedno (N = 148).

Distribucija

Odnos koncentracija etanercepta – vrijeme opisuje bieksponencijalna krivulja. Središnji volumen raspodjele etanercepta iznosi 7,6 l, dok je volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže 10,4 l.

Eliminacija

Etanercept se sporo uklanja iz tijela. Poluvijek je dug, približno 70 sati. U bolesnika s reumatoidnim artritisom klirens iznosi oko 0,066 l/h, što je nešto niže od vrijednosti 0,11 l/h zabilježene u zdravih dobrovoljaca. Nadalje, farmakokinetika LIFMIORa u bolesnika s reumatoidnim artritisom, ankilozantnim spondilitisom i plak psorijazom je slična.

Nema vidljive razlike u farmakokinetici između muškaraca i žena.

Linearnost

Proporcionalnost doze nije bila službeno ocijenjena, ali nema vidljivog zasićenja klirensa u postojećem rasponu doziranja.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Iako nakon primjene radioizotopom označenog etanercepta bolesnicima i dobrovoljcima postoji eliminacija radioaktivnosti u mokraći, nisu bile opažene povećane koncentracije etanercepta u bolesnika s akutnim zatajenjem bubrega. Prisutnost oštećenja bubrega ne bi trebala zahtijevati promjenu doziranja.

Oštećenje jetre

Povećane koncentracije etanercepta nisu bile opažene u bolesnika s akutnim zatajenjem funkcije jetre. Prisutnost oštećenja jetre ne bi trebala zahtijevati promjenu doziranja.

Starije osobe

Utjecaj uznapredovale dobi ispitan je u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi serumskih koncentracija etanercepta. Procjene klirensa i volumena u bolesnika starosti 65 do 87 godina bile su slične procjenama u bolesnika mlađih od 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom

U ispitivanju LIFMIORa u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom 69 bolesnika (u dobi od 4 do 17 godina) primalo je 0,4 mg LIFMIORa/kg dva puta na tjedan tijekom 3 mjeseca. Profili serumskih koncentracija bili su slični onima zabilježenim u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom. Najmlađa djeca (starosti 4 godine) imala su smanjeni klirens (povišeni klirens kada je normaliziran prema tjelesnoj težini) u usporedbi sa starijom djecom (u dobi od 12 godina) i odraslima. Simulacija doziranja upućuje na zaključak da će starija djeca (u dobi od 10 do 17 godina) imati serumske razine slične onima u odraslih, dok će mlađa djeca imati znatno niže razine.

Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom

Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom (u dobi od 4 do 17 godina) dobivali su 0,8 mg/kg (do maksimalne doze od 50 mg tjedno) etanercepta jednom tjedno u trajanju do 48 tjedana. Srednje vrijednosti najnižih koncentracija u serumu u stanju dinamičke ravnoteže kretale su se od 1,6 do 2,1 μg/ml u 12., 24. i 48. tjednu. Srednje vrijednosti koncentracija u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom bile su slične koncentracijama zabilježenim u bolesnika s juvenilnim idiopatskim

artritisom (liječenih s 0,4 mg/kg etanercepta dva puta tjedno, do maksimalne doze od 50 mg tjedno). Te srednje vrijednosti koncentracija bile su slične onima zabilježenim u odraslih bolesnika s plak psorijazom liječenih s 25 mg etanercepta dva puta tjedno.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U toksikološkim ispitivanjima LIFMIORa nije zabilježena toksičnost koja ograničava dozu, kao ni toksičnost prema ciljnim organima. Prema nizu učinjenih in vitro i in vivo ispitivanja smatra se da LIFMIOR nije genotoksičan. Ispitivanja karcinogenosti, kao i uobičajena procjena utjecaja na plodnost i postnatalne toksičnosti, nisu provedena s LIFMIORom zbog pojave neutralizirajućih protutijela u glodavaca.

LIFMIOR nije uzrokovao smrtnost ni vidljive znakove toksičnosti u miševa i štakora nakon jednokratne supkutane doze od 2000 mg/kg, ni nakon jednokratne intravenske doze od 1000 mg/kg. U LIFMIORa nije zabilježena toksičnost koja bi ograničavala dozu, kao ni toksičnost prema ciljnim organima prilikom primjene u cinomolgus majmuna u dozi od 15 mg/kg supkutano, dva puta tjedno, tijekom 4 ili 26 uzastopnih tjedana, a pri toj su dozi serumske koncentracije lijeka izmjerene na temelju AUC bile više od 27 puta veće od one izmjerene u ljudi prilikom primjene preporučene doze od 25 mg.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak manitol (E421) saharoza trometamol

Otapalo

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

4 godine.

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u trajanju 6 sati na temperaturi do 25 C nakon rekonstitucije. S mikrobiološkog stajališta, rekonstituiran lijek treba se odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi smjeli biti dulji od 6 sati na temperaturi do 25 C, osim ako je lijek rekonstituiran u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C – 8 C). Ne zamrzavati.

LIFMIOR se može čuvati na temperaturi do maksimalno 25 C jednokratno do najdulje četiri tjedna poslije čega se ne smije vratiti u hladnjak. LIFMIOR treba zbrinuti ako se ne primijeni u roku od četiri tjedna nakon što je izvađen iz hladnjaka.

Uvjete čuvanja rekonstituiranog lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od prozirnog stakla (4 ml, staklo tipa I) s gumenim čepom, aluminijskim prstenom i plastičnim flip-off zatvaračem. LIFMIOR se pakira s napunjenim štrcaljkama koje sadrže vodu za injekcije. Štrcaljke su od stakla tipa I. Kutija sadrži 4, 8, ili 24 bočice LIFMIORa s 4, 8 ili 24 otapalom napunjene štrcaljke, 4, 8 ili 24 igala, 4, 8, ili 24 nastavaka za iglu i 8, 16 ili 48 jastučića natopljenih alkoholom. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za uporabu i rukovanje

Prije primjene LIFMIOR se rekonstituira s 1 ml vode za injekcije i primjenjuje supkutanom injekcijom. LIFMIOR ne sadrži antibakterijski konzervans pa stoga otopinu pripravljenu s vodom za injekcije treba primijeniti što prije, u roku od 6 sati nakon rekonstitucije. Otopina treba biti bistra i bezbojna do blijedožuta, bez grudica, pahuljica ili čestica. Moguće je da u bočici ostane nešto bijele pjene – to je normalno. LIFMIOR se ne smije primijeniti ako se sav prašak u bočici ne otopi unutar 10 minuta. Ako se to dogodi, ponovite postupak s novom bočicom.

Iscrpne upute za pripremu i primjenu rekonstituiranih bočica LIFMIORa navedene su u uputi o lijeku, u dijelu 7 “Upute za pripremu i davanje injekcije LIFMIORa”.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1165/002

EU/1/16/1165/003

EU/1/16/1165/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: {DD mjesec GGGG}

Datum posljednje obnove odobrenja: {DD mjesec GGGG}

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

LIFMIOR 25 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

LIFMIOR 50 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

25 mg otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki Jedna napunjena štrcaljka sadrži 25 mg etanercepta.

50 mg otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki Jedna napunjena štrcaljka sadrži 50 mg etanercepta.

Etanercept je fuzijski protein kojeg čine Fc fragment i p75 receptor ljudskog čimbenika nekroze tumora (TNF) koji se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK u ekspresijskom sustavu stanica sisavaca iz jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO). Etanercept je dimer kimeričkog proteina koji se dobiva genetičkim inženjerstvom – fuzijom ekstracelularne domene receptora-2 ljudskog čimbenika nekroze tumora za ligande (TNFR2/p75) s Fc domenom ljudskog IgG1. Ta Fc komponenta sadrži spojno mjesto, regije CH2 i CH3, ali ne i regiju CH1 IgG1. Etanercept se sastoji od 934 aminokiseline i ima prividnu molekularnu masu od otprilike 150 kilodaltona. Specifična aktivnost etanercepta iznosi 1,7x106 jedinica/mg.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Otopina je bistra i bezbojna ili blijedožuta.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Reumatoidni artritis

LIFMIOR je u kombinaciji s metotreksatom indiciran za liječenje umjerenog do teškog aktivnog reumatoidnog artritisa u odraslih u slučaju neadekvatnog odgovora na antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti, uključivši metotreksat (osim ako je kontraindiciran).

LIFMIOR se može davati kao monoterapija u slučaju nepodnošljivosti metotreksata ili kada je nastavak liječenja metotreksatom neodgovarajući.

LIFMIOR je također indiciran u liječenju teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa u odraslih koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom.

Pokazalo se da LIFMIOR, kada je primijenjen sam ili u kombinaciji s metotreksatom, usporava progresiju oštećenja zglobova određenu rendgenskim snimanjem, a isto tako poboljšava i fizičku funkciju.

Juvenilni idiopatski artritis

Liječenje poliartritisa (s pozitivnim ili negativnim reumatoidnim faktorom) i produljenog oligoartritisa u djece od navršene 2. godine i adolescenata u kojih postoji neadekvatan odgovor na metotreksat ili ga dokazano ne podnose.

Liječenje psorijatičnog artritisa u adolescenata od navršenih 12 godina u kojih postoji neadekvatan odgovor na metotreksat ili ga dokazano ne podnose.

Liječenje artritisa povezanog s entezitisom u adolescenata od navršenih 12 godina u kojih postoji neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju ili je dokazano ne podnose.

LIFMIOR nije ispitan u djece mlađe od 2 godine.

Psorijatični artritis

Liječenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog artritisa u odraslih u slučaju prethodnog neadekvatnog odgovora na terapiju antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti. Pokazalo se da LIFMIOR dovodi do poboljšanja fizičke funkcije u bolesnika s psorijatičnim artritisom te da smanjuje brzinu napredovanja oštećenja perifernih zglobova određenu pomoću rendgena u bolesnika s poliartikularnom simetričnom podvrstom bolesti.

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozantni spondilitis (AS)

Liječenje odraslih osoba s teškim aktivnim ankilozantnim spondilitisom u kojih postoji neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju.

Aksijalni spondiloartritis bez radioloških dokaza

Liječenje odraslih s teškim aksijalnim spondiloartritisom bez radioloških dokaza s objektivnim znakovima upale na koje upućuju povišene vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili rezultati snimanja magnetskom rezonancijom (MR), u kojih postoji neadekvatan odgovor na nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL).

Plak psorijaza

Liječenje odraslih s umjerenom do teškom plak psorijazom koji nisu pokazali odgovor na drugu sistemsku terapiju, uključujući ciklosporin, metotreksat ili psoralen i ultraljubičastu-A svjetlost (PUVA) ili je ta terapija kontraindicirana ili je bolesnici ne podnose (vidjeti dio 5.1).

Plak psorijaza dječje dobi

Liječenje kronične teške plak psorijaze u djece i adolescenata od navršene 6. godine u kojih bolest nije adekvatno kontrolirana drugim sistemskim terapijama ili fototerapijom, ili ih bolesnici ne podnose.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje LIFMIORom treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnostici i liječenju reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozantnog spondilitisa, aksijalnog spondiloartrtitisa bez radiološkog dokaza, plak psorijaze ili plak psorijaze dječje dobi. Bolesnicima koji se liječe LIFMIORom treba dati Karticu s upozorenjima za bolesnika.

LIFMIOR je dostupan u jačinama od 10, 25 i 50 mg.

Doziranje

Reumatoidni artritis

Preporučena doza LIFMIORa je 25 mg primijenjeno dva puta tjedno. Alternativno, dokazana je sigurnost primjene i djelotvornost 50 mg LIFMIORa primijenjenog jednom tjedno (vidjeti dio 5.1).

Psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis i aksijalni spondiloartritis bez radiološkog dokaza

Preporučena doza je 25 mg LIFMIORa primijenjeno dva puta tjedno ili 50 mg LIFMIORa primijenjeno jednom tjedno.

Za sve gore navedene indikacije, dostupni podaci upućuju da se klinički odgovor najčešće postiže unutar 12 tjedana terapije. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti u bolesnika bez odgovora u ovom vremenskom razdoblju.

Plak psorijaza

Preporučena doza LIFMIORa je 25 mg primijenjeno dva puta tjedno ili 50 mg primijenjeno jednom tjedno. Alternativno, može se primijeniti 50 mg dva puta tjedno do najviše 12 tjedana, nakon čega slijedi, ako je potrebno, liječenje dozom od 25 mg primijenjeno dva puta tjedno ili 50 mg jednom tjedno. Liječenje LIFMIORom se mora nastaviti dok se ne postigne remisija, najdulje do 24 tjedna. Kontinuirana terapija dulja od 24 tjedna može biti prikladna u nekih odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.1). Liječenje se mora prekinuti u bolesnika koji nisu pokazali odgovor na terapiju nakon 12 tjedana. Ako je indicirano ponovno liječenje LIFMIORom, moraju se slijediti gore navedene smjernice duljine liječenja. Primijenjena doza mora biti 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg jednom tjedno.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega i jetre

Nije potrebna prilagodba doze.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze. Doziranje i način primjene jednaki su kao i u odraslih osoba starosti 18-64 godine.

Pedijatrijska populacija

Doza LIMFIORa temelji se na tjelesnoj težini pedijatrijskih bolesnika. Bolesnici tjelesne težine manje od 62,5 kg trebaju primiti točnu dozu u mg/kg pripremljenu pomoću praška i otapala za otopinu za injekciju ili praška za otopinu za injekciju (vidjeti niže za doziranje kod određene indikacije). Bolesnicima tjelesne težine od 62,5 kg ili veće može se dati fiksna doza iz napunjene štrcaljke ili napunjene brizgalice.

Juvenilni idiopatski artritis

Preporučena doza je 0,4 mg/kg (do najviše 25 mg po dozi) primijenjeno dva puta tjedno u obliku supkutane injekcije s razmakom između doza od 3 do 4 dana ili doza od 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) primijenjeno jednom tjedno. Mora se razmotriti prekid liječenja u bolesnika koji nisu pokazali odgovor na terapiju nakon 4 mjeseca.

Za liječenje djece s juvenilnim idiopatskim artritisom tjelesne težine ispod 25 kg prikladnije su bočice LIFMIORa jačine 10 mg.

Nisu provedena klinička ispitivanja u djece u dobi od 2 do 3 godine. Međutim, ograničeni podaci o sigurnosti primjene lijeka dobiveni iz registra bolesnika sugeriraju da je sigurnosni profil u djece između 2 i 3 godine starosti sličan onome koji je zabilježen u odraslih i djece u dobi od 4 godine ili više, kada se svaki tjedan dozira supkutano 0,8 mg/kg (vidjeti dio 5.1).

U djece mlađe od 2 godine općenito nije primjerena primjena LIFMIORa u indikaciji juvenilnog idiopatskog artritisa.

Pedijatrijska plak psorijaza (u dobi od 6 godina ili više)

Preporučena doza je 0,8 mg/kg (do maksimalno 50 mg po dozi) jednom tjedno u trajanju do 24 tjedna. Liječenje se mora prekinuti u bolesnika koji ne pokazuju odgovor na terapiju nakon 12 tjedana.

Ako je indicirano ponovno liječenje LIFMIORom, moraju se slijediti gore navedene smjernice o trajanju terapije. Doza mora biti 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) jednom tjedno.

U djece mlađe od 6 godina općenito nije primjerena primjena LIFMIORa u indikaciji plak psorijaze.

Način primjene

LIFMIOR se primjenjuje supkutanom injekcijom (vidjeti dio 6.6).

Iscrpne upute za primjenu navedene su u uputi o lijeku, u dijelu 7. “Upute za pripremu i davanje injekcije LIFMIORa”.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sepsa ili rizik od sepse.

Liječenje LIFMIORom se ne smije započeti u bolesnika s aktivnim infekcijama, uključivši kronične i lokalizirane infekcije.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infekcije

Bolesnike treba ocijeniti s obzirom na moguće infekcije prije, za vrijeme i nakon liječenja LIFMIORom, vodeći računa o tome da srednja vrijednost poluvremena eliminacije etanercepta iznosi otprilike 70 sati (raspon od 7 do 300 sati).

Pri primjeni LIFMIORa primijećeni su slučajevi teških infekcija, sepse, tuberkuloze i oportunističkih infekcija, uključujući i invazivne gljivične infekcije, listeriozu i legionelozu (vidjeti dio 4.8). Te infekcije uzrokovane su bakterijama, mikobakterijama, gljivicama, virusima i parazitima (uključujući protozoe). U nekim slučajevima određene gljivične i druge oportunističke infekcije nisu prepoznate, što je rezultiralo kašnjenjem odgovarajućeg liječenja, a katkad i smrću. Pri ocjeni podložnosti bolesnika infekcijama treba razmotriti rizik za razvoj oportunističke infekcije (npr. izlaganje endemskim mikozama).

Bolesnike u kojih se razviju nove infekcije za vrijeme liječenja LIFMIORom mora se pažljivo nadgledati. U slučaju razvoja ozbiljne infekcije primjena LIFMIORa mora se obustaviti. Nije procijenjena djelotvornost i sigurnost primjene LIFMIORa u bolesnika s kroničnom infekcijom. Liječnik mora pristupiti s oprezom liječenju LIFMIORom bolesnika s anamnezom recidivirajućih ili kroničnih infekcija ili s postojećim stanjem koje ih može činiti sklonijima infekciji, kao što je uznapredovala ili loše kontrolirana šećerna bolest.

Tuberkuloza

U bolesnika liječenih LIFMIORom opisani su slučajevi aktivne tuberkuloze, uključujući milijarnu tuberkulozu i tuberkulozu na ekstrapulmonalnim lokacijama.

Prije početka terapije LIFMIORom svi bolesnici moraju proći pregled s obzirom na aktivnu i inaktivnu (‘latentnu’) tuberkulozu. Ovaj pregled mora uključivati detaljnu anamnezu s osobnom

anamnezom tuberkuloze ili mogućeg prethodnog kontakta s tuberkulozom te prethodnu i/ili tekuću imunosupresivnu terapiju. U svih je bolesnika potrebno provesti odgovarajuće testove probira, tj. tuberkulinski kožni test i rendgen toraksa (mogu se primijeniti lokalne preporuke). Preporučuje se zabilježiti provođenje navedenih testova u Karticu s upozorenjima za bolesnika. Liječnike koji propisuju lijek treba upozoriti na rizik lažno negativnih rezultata tuberkulinskog kožnog testa, posebice u bolesnika koji su teško bolesni ili imunokompromitirani.

Ako je postavljena dijagnoza aktivne tuberkuloze, nije dopušteno započeti terapiju LIFMIORom. Ako je postavljena dijagnoza inaktivne (‘latentne’) tuberkuloze, mora se započeti liječenje latentne tuberkuloze antituberkuloticima prije početka primjene LIFMIORa, u skladu s lokalnim preporukama. U navedenoj situaciji nužno je vrlo pomno razmotriti omjer koristi i rizika terapije LIFMIORom.

Svim bolesnicima treba savjetovati da potraže liječnički savjet u slučaju pojave znakova/simptoma koji upućuju na tuberkulozu (npr. stalni kašalj, mršavljenje/gubitak tjelesne težine, subfebrilnost) za vrijeme ili nakon liječenja LIFMIORom.

Reaktivacija hepatitisa B

Zabilježena je reaktivacija hepatitisa B u bolesnika koji su prethodno bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV) i primali antagoniste TNF-a, uključujući LIFMIOR. To uključuje izvještaje reaktivacije hepatitisa B u bolesnika koji su bili anti-HBc pozitivni, ali HBsAg negativni. Bolesnici se trebaju testirati na HBV infekciju prije započinjanja terapije LIFMIORom. Za bolesnike koji su pozitivni na HBV infekciju preporučuje se konzultacija s liječnikom s iskustvom u liječenju hepatitisa B. Nužan je oprez u slučaju davanja LIFMIORa bolesnicima koji su prethodno bili zaraženi HBV-om. Takve bolesnike je potrebno kontrolirati s obzirom na znakove i simptome aktivne HBV infekcije tijekom terapije i nekoliko tjedana nakon završetka terapije. Odgovarajući podaci o liječenju bolesnika zaraženih HBV-om kombinacijom antivirusne terapije i antagonista TNF-a nisu dostupni. U bolesnika koji razviju HBV infekciju, terapiju LIFMIORom treba prekinuti i započeti učinkovitu antivirusnu terapiju s odgovarajućim suportivnim liječenjem.

Pogoršanje hepatitisa C

Opisani su slučajevi pogoršanja hepatitisa C u bolesnika koji su primali LIFMIOR. LIFMIOR se mora koristiti s oprezom u bolesnika s hepatitisom C u anamnezi.

Istodobno liječenje anakinrom

Istodobna primjena LIFMIORa i anakinre povezana je s povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija i neutropenije u usporedbi s monoterapijom LIFMIORom. Nije dokazano da ova kombinacija povećava kliničku korist. Stoga se ne preporučuje kombinirana primjena LIFMIORa i anakinre (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Istodobno liječenje abataceptom

U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena abatacepta i LIFMIORa rezultirala je povećanom incidencijom ozbiljnih štetnih događaja. Ova kombinacija nije pokazala povećanu kliničku korist te se stoga takva primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Alergijske reakcije

Pokrov za iglu na napunjenoj štrcaljki sadrži lateks (suhu prirodnu gumu) koji može izazvati reakcije preosjetljivosti u osoba s poznatom ili mogućom preosjetljivošću na lateks, koje rukuju štrcaljkom ili u kojih se primijenjuje LIFMIOR.

Alergijske reakcije često su povezane s primjenom LIFMIORa. Zabilježene alergijske reakcije uključivale su angioedem i urtikariju; zabilježene su i ozbiljne reakcije. U slučaju pojave bilo kakve ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije mora se odmah obustaviti terapija LIFMIORom i započeti odgovarajuća terapija.

Imunosupresija

Budući da je TNF medijator upale te mijenja stanični imunološki odgovor, za sve antagoniste TNF-a, uključivši LIFMIOR, postoji mogućnost utjecaja na obrambene reakcije bolesnika protiv infekcija i zloćudnih bolesti. U ispitivanju koje je provedeno u 49 odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih LIFMIORom nije bilo dokaza o smanjenju preosjetljivosti odgođenog tipa, smanjenju razine imunoglobulina ni promjeni ukupnog broja populacije izvršnih stanica.

Dva bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom razvila su infekciju varicella virusom te znakove i simptome aseptičkog meningitisa koji su se povukli bez trajnih posljedica. Bolesnici koji su izloženi značajnom riziku infekcije virusom varicelle trebaju privremeno prekinuti liječenje LIFMIORom te se mora razmotriti profilaktičko liječenje Varicella Zoster Imunoglobulinom.

Sigurnost primjene i djelotvornost LIFMIORa u bolesnika s imunosupresijom nisu ispitane.

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

Solidni tumori i hematopoetske zloćudne bolesti (izuzimajući rak kože)

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi raznih zloćudnih bolesti (uključujući karcinome dojke i pluća te limfome) (vidjeti dio 4.8).

U kontroliranom dijelu kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a uočeno je više slučajeva limfoma među bolesnicima koji su primali antagoniste TNF-a u usporedbi s kontrolnom skupinom bolesnika. Međutim, pojava je bila rijetka, a period praćenja bolesnika liječenih placebom bio je kraći nego u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi leukemije u bolesnika koji su liječeni antagonistima TNF-a. Postoji povećani osnovni rizik za pojavu limfoma i leukemija u bolesnika s reumatoidnim artritisom s dugotrajnom, visoko aktivnom upalnom bolešću, što otežava procjenu rizika.

Prema postojećem znanju ne može se isključiti mogući rizik od razvoja limfoma, leukemija ili drugih hematopoetskih zloćudnih bolesti ili solidnih tumora u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a. Potreban je oprez kada se razmatra liječenje antagonistima TNF-a bolesnika koji u anamnezi imaju zloćudne bolesti, kao i kada se razmatra nastavak liječenja bolesnika koji su razvili zloćudnu bolest.

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet među djecom, adolescentima i mlađim odraslima (do 22 godine) liječenih antagonistima TNF-a, uključujući LIFMIOR (početak liječenja ≤18 godina starosti), prijavljeni su slučajevi zloćudnih bolesti, od kojih su neki imali smrtni ishod. Otprilike polovica slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi bile su različite vrste zloćudnih bolesti, uključujući rijetke zloćudne bolesti tipično povezane s imunosupresijom. U djece i adolescenata liječenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti rizik razvoja zloćudnih bolesti.

Rak kože

Melanom i nemelanomski rak kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) primijećeni su u bolesnika liječenih antagonistima-TNF-a, uključujući LIFMIOR. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih LIFMIORom vrlo rijetko su prijavljeni slučajevi pojave karcinoma Merkelovih stanica. U svih bolesnika, a pogotovo u onih koji su u povećanom riziku od raka kože, preporučuju se periodični pregledi kože.

Kombiniranjem rezultata kontroliranih kliničkih ispitivanja LIFMIORa primijećeno je više slučajeva NMSC-a u bolesnika koji su dobivali LIFMIOR u usporedbi s bolesnicima u kontrolnoj skupini, posebno u bolesnika sa psorijazom.

Cijepljenje

Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s LIFMIORom. Nisu dostupni podaci o sekundarnom prijenosu infekcija putem živih cjepiva u bolesnika koji primaju LIFMIOR. U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom kliničkom ispitivanju u odraslih bolesnika s psorijatičnim

artritisom, 184 bolesnika je također primilo polivalentno pneumokokno polisaharidno cjepivo u 4. tjednu. U ovom ispitivanju je većina bolesnika sa psorijatičnim artritisom koji su primali LIFMIOR mogla postići učinkovit imunološki odgovor B-stanica na pneumokokno polisaharidno cjepivo, iako su vrijednosti titra u agregatu bile umjereno niže, dok je nekoliko bolesnika imalo dvostruki porast titra u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali LIFMIOR. Klinički značaj ovog zapažanja nije poznat.

Stvaranje autoprotutijela

Liječenje LIFMIORom može uzrokovati stvaranje autoimunih protutijela (vidjeti dio 4.8).

Hematološke reakcije

U bolesnika liječenih LIFMIORom prijavljeni su rijetki slučajevi pancitopenije i vrlo rijetki slučajevi aplastične anemije, ponekad sa smrtnim ishodom. Pri liječenju LIFMIORom potreban je oprez u bolesnika u kojih u anamnezi postoji pojava krvnih diskrazija. Sve bolesnike i roditelje/staratelje treba savjetovati da hitno zatraže savjet liječnika ako tijekom liječenja LIFMIORom bolesnik razvije bilo kakve znakove i simptome koji upućuju na krvne diskrazije ili infekcije (npr. perzistirajuća povišena temperatura, upala grla, modrice, krvarenja, bljedilo). Takve je bolesnike potrebno hitno pregledati, uključivši kompletnu krvnu sliku. U slučaju da se potvrdi krvna diskrazija, liječenje LIFMIORom mora se prekinuti.

Neurološki poremećaji

U bolesnika liječenih LIFMIORom bilo je rijetkih prijava demijelinizacijskih poremećaja SŽS (vidjeti dio 4.8). Osim toga, vrlo je rijetko bilo prijava perifernih demijelinizirajućih polineuropatija (uključujući Guillan-Barréov sindrom, kroničnu upalnu demijelinizirajuću polineuropatiju, demijelinizirajuću polineuropatiju i multifokalnu motoričku neuropatiju). Premda nisu provedena klinička ispitivanja LIFMIORa u terapiji bolesnika s multiplom sklerozom, klinička ispitivanja drugih antagonista TNF-a u bolesnika s multiplom sklerozom pokazala su porast aktivnosti bolesti. Prije propisivanja LIFMIORa u osoba koje već neko vrijeme boluju, ili su nedavno oboljele, ili u kojih postoji povećana opasnost od razvoja demijelinizirajuće bolesti, preporučuje se pažljiva procjena odnosa rizika i koristi, uključujući neurološku procjenu.

Kombinirana terapija

U kontroliranom kliničkom ispitivanju bolesnika s reumatoidnim artritisom u trajanju od dvije godine nisu nađeni neočekivani učinci kombinacije LIFMIORa i metotreksata s obzirom na sigurnost primjene te je sigurnosni profil LIFMIORa davanog u kombinaciji s metotreksatom bio sličan onima koji su opisani u ispitivanjima samo s LIFMIORom, odnosno samo s metotreksatom. Dugoročna ispitivanja za procjenu sigurnosti primjene ove kombinacije su u tijeku. Nije provjerena dugoročna sigurnost primjene LIFMIORa u kombinaciji s drugim antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti.

Primjena LIFMIORa u kombinaciji s drugom sistemskom terapijom ili fototerapijom za liječenje psorijaze nije ispitana.

Oštećenje jetre ili bubrega

Temeljem farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2) u liječenju bolesnika s oštećenjembubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doza. Podaci o kliničkim iskustvima s takvim bolesnicima su ograničeni.

Kongestivno zatajenje srca

Liječnici moraju biti oprezni prilikom propisivanja LIFMIORa bolesnicima koji boluju od kongestivnog zatajenja srca. U bolesnika koji su primali LIFMIOR nakon stavljanja u promet zabilježena su pogoršanja bolesti kongestivnog zatajenja srca, sa i bez ustanovljivih pospješujućih čimbenika. Također su rijetko (<0,1%) prijavljeni slučajevi novog nastupa kongestivnog zatajenja srca, uključujući kongestivno zatajenje srca u bolesnika s poznatom postojećom kardiovaskularnom bolešću. Neki od ovih bolesnika bili su mlađi od 50 godina. Dva velika klinička ispitivanja primjene LIFMIORa u liječenju kongestivnog zatajenja srca prekinuta su ranije uslijed nedostatne

djelotvornosti. Iako ne uvjerljivo, podaci iz jednog od ovih ispitivanja upućivali su na moguću tendenciju pogoršanja kongestivnog zatajenja srca u bolesnika liječenih LIFMIORom.

Alkoholni hepatitis

U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze II u 48 hospitaliziranih bolesnika liječenih LIFMIORom ili placebom zbog umjerenog do teškog alkoholnog hepatitisa LIFMIOR nije bio djelotvoran, a stopa smrtnosti u bolesnika liječenih LIFMIORom nakon 6 mjeseci bila je znatno viša. Dakle, LIFMIOR se ne smije primjenjivati u bolesnika za liječenje alkoholnog hepatitisa. Liječnici moraju biti oprezni kada primjenjuju LIFMIOR u bolesnika koji boluju od umjerenog do teškog alkoholnog hepatitisa.

Wegenerova granulomatoza

Placebom kontrolirano ispitivanje u kojem je 89 odraslih bolesnika liječeno LIFMIORom koji je dodan standardnoj terapiji (koja je uključivala ciklofosfamid ili metotreksat te glukokortikoide) s medijanom trajanja od 25 mjeseci nije pokazalo da je LIFMIOR učinkovit u liječenju Wegenerove granulomatoze. Incidencija različitih vrsta ne-kožnih zloćudnih bolesti bila je značajno veća u bolesnika koji su liječeni LIFMIORom u odnosu na kontrolnu skupinu. LIFMIOR se ne preporučuje za liječenje Wegenerove granulomatoze.

Hipoglikemija u bolesnika liječenih zbog šećerne bolesti

U bolesnika koji uzimaju lijekove za liječenje šećerne bolesti, nakon uvođenja LIFMIORa bila je zabilježena hipoglikemija, koja je zahtijevala smanjenje antidijabetika u nekih od tih bolesnika.

Posebne populacije

Starije osobe

U ispitivanjima faze III u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom artritisu i ankilozantnom spondilitisu nije primijećena ukupna razlika u pojavi štetnih događaja, ozbiljnih štetnih događaja i ozbiljnih infekcija između bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih koji su primali LIFMIOR, u usporedbi s mlađim bolesnicima. Međutim, nužan je oprez pri liječenju starijih bolesnika te osobita pozornost s obzirom na pojavu infekcija.

Pedijatrijska populacija

Cijepljenje

Preporučuje se da, ako je moguće, pedijatrijski bolesnici obave cijepljenje prema trenutno važećem kalendaru cijepljenja prije nego se započne liječenje LIFMIORom (vidjeti dio iznad: Cijepljenje).

Upalne bolesti crijeva i uveitis u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA)

Bilo je prijava pojave upalne bolesti crijeva i uveitisa u bolesnika s JIA liječenih LIFMIORom (vidjeti dio 4.8).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobno liječenje anakinrom

U odraslih bolesnika koji su istodobno liječeni LIFMIORom i anakinrom opažena je povećana stopa ozbiljnih infekcija u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni samo LIFMIORom ili samo anakinrom (povijesni podaci).

Osim toga, u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u odraslih bolesnika koji su primali osnovnu terapiju metotreksatom, opaženo je da su bolesnici liječeni LIFMIORom i anakinrom imali povećanu stopu ozbiljnih infekcija (7%) i neutropenije u odnosu na bolesnike liječene samo LIFMIORom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Nije dokazano da kombinacija LIFMIORa i anakinre povećava kliničku korist te se stoga ne preporučuje.

Istodobno liječenje abataceptom

U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena abatacepta i LIFMIORa rezultirala je povećanom incidencijom ozbiljnih štetnih događaja. Ova kombinacija nije pokazala povećanu kliničku korist te se stoga takva primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Istodobno liječenje sulfasalazinom

U kliničkom ispitivanju u odraslih bolesnika koji su primali uobičajene doze sulfasalazina kojem je dodan LIFMIOR, bolesnici u skupini s ovom kombinacijom imali su statistički značajno sniženje srednje vrijednosti broja leukocita u usporedbi sa skupinama koje su liječene samo LIFMIORom ili samo sulfasalazinom. Klinički značaj navedene interakcije nije poznat. Liječnici moraju biti oprezni kod razmatranja istodobne primjene LIFMIORa i sulfasalazina.

Izostanak interakcija

U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene interakcije prilikom primjene LIFMIORa s glukokortikoidima, salicilatima (osim sulfasalazina), nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL), analgeticima ili metotreksatom. Za savjet o cijepljenju vidjeti dio 4.4.

Nisu opažene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između lijekova u ispitivanjima s metotreksatom, digoksinom ili varfarinom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi

Žene reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste odgovarajuću kontracepciju kako bi izbjegle trudnoću tijekom liječenja LIFMIORom i tri tjedna nakon prestanka liječenja.

Trudnoća

Ispitivanja razvojne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala nikakve štetne učinke etanercepta na fetus ni na novookoćene štakore. U opservacijskom ispitivanju koje je uspoređivalo trudnoće koje su bile izložene etanerceptu tijekom prvog tromjesečja s trudnoćama koje nisu bile izložene etanerceptu ili drugim antagonistima TNF-a, zabilježena je viša stopa velikih prirođenih mana (prilagođen omjer izgleda 2,4; 95%-tni IP: 1,0-5,5). Vrste velikih prirođenih mana bile su u skladu s onima koje su najčešće prijavljivane u općoj populaciji i nije utvrđen nikakav osobit obrazac abnormalnosti. Nije zabilježena promjena u stopi spontanih pobačaja, mrtvorođenčadi ili manjih malformacija. Ne preporučuje se koristiti lijek LIFMIOR tijekom trudnoće.

Etanercept prolazi kroz placentu i može se otkriti u serumu dojenčadi žena koje su bile liječene LIFMIORom tijekom trudnoće. Klinički utjecaj je nepoznat, no dojenčad može imati povećan rizik od infekcija. Primjena živih cjepiva dojenčadi 16 tjedana nakon majčine zadnje doze LIFMIORa obično se ne preporučuje.

Dojenje

Nakon supkutane primjene etanercept se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Za vrijeme laktacije u ženki štakora, nakon supkutane primjene, etanercept se izlučio u mlijeku te je otkriven u serumu sisajuće mladunčadi. Budući da se imunoglobulini, zajedno s mnogim lijekovima, izlučuju u mlijeko liječenih žena, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom LIFMIOR uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i koristi liječenja za ženu.

Plodnost

Neklinički podaci o perinatalnoj i postnatalnoj toksičnosti etanercepta i njegovom učinku na plodnost i opću sposobnost reprodukcije nisu dostupni.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nisu provedena.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Najčešće prijavljene nuspojave su reakcije na mjestu primjene injekcije (kao bol, oticanje, svrbež, crvenilo i krvarenje na mjestu uboda), infekcije (kao infekcije gornjih dišnih puteva, bronhitis, infekcije mokraćnog mjehura i kožne infekcije), alergijske reakcije, razvoj autoprotutijela, svrbež i vrućica.

Prilikom primjene LIFMIORa također su prijavljene i ozbiljne nuspojave. Antagonisti TNF-a, kao što je LIFMIOR, utječu na imunološki sustav i njihova primjena može imati učinak na obranu organizma protiv infekcija i raka. Ozbiljne infekcije zahvaćaju manje od 1 na 100 bolesnika liječenih LIFMIORom. Prijave uključuju slučajeve fatalnih i životno ugrožavajućih infekcija i sepse. Za vrijeme primjene LIFMIORa također su prijavljeni slučajevi raznih zloćudnih bolesti uključujući rak dojke, pluća, kože i limfnih žlijezda (limfomi).

Prijavljene su i ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije. One uključuju rijetke prijave pancitopenije i vrlo rijetke prijave aplastične anemije. Tijekom primjene LIFMIORa rijetko su zabilježeni slučajevi središnje demijelinizacije, dok su slučajevi periferne demijelinizacije prijavljeni vrlo rijetko. Prijavljeni su također i slučajevi lupusa, stanja sličnih lupusu i vaskulitisa.

Tablični popis nuspojava

Sljedeći popis nuspojava temelji se na iskustvu iz kliničkih ispitivanja u odraslih osoba, kao i iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet.

Unutar klasifikacije organskih sustava nuspojave su navedene prema učestalosti (broj bolesnika u kojih se očekuje pojava navedene reakcije), sukladno sljedećim kategorijama: vrlo često ( ≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije:

Vrlo često:

infekcije (uključujući infekcije gornjih dišnih puteva, bronhitis, cistitis, infekcije

 

kože)*

Manje često:

ozbiljne infekcije (uključujući pneumoniju, celulitis, septični artritis, sepsu i

 

parazitarne infekcije)*

Rijetko:

tuberkuloza, oportunističke infekcije (uključujući invazivne gljivične, protozoalne,

 

bakterijske, atipične mikobakterijske, virusne infekcije i Legionellu)*

Nepoznato:

listerija, reaktivacija hepatitisa B

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe):

Manje često:

ne-melanomski rak kože* (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:

limfom, melanom (vidjeti dio 4.4)

Nepoznato:

leukemija, karcinom Merkelovih stanica (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

Manje često:

trombocitopenija

Rijetko:

anemija, leukopenija, neutropenija, pancitopenija*

Vrlo rijetko:

aplastična anemija*

Poremećaji imunološkog sustava:

Često:

alergijske reakcije (vidjeti Poremećaji kože i potkožnog tkiva), nastanak

 

autoprotutijela*

Manje često:

sistemski vaskulitis (uključujući vaskulitis s pozitivnim antineutrofilnim

 

citoplazmatskim protutijelima)

Rijetko:

ozbiljne alergijske/anafilaktične reakcije (uključujući angioedem, bronhospazam),

 

sarkoidoza

Nepoznato:

sindrom aktivacije makrofaga*, pogoršanje simptoma dermatomiozitisa

Poremećaji živčanog sustava:

Rijetko:

napadaji

 

slučajevi demijelinizacije SŽS koji upućuju na multiplu sklerozu ili lokalizirana

 

demijelinizirajuća stanja kao što je neuritis vidnog živca i transverzni mijelitis (vidjeti

 

dio 4.4)

Vrlo rijetko:

slučajevi periferne demijelinizacije, uključujući Guillain-Barréov sindrom, kroničnu

 

upalnu demijelinizirajuću polineuropatiju, demijelinizirajuću polineuropatiju i

 

multifokalnu motoričku neuropatiju (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji oka:

Manje često: uveitis, skleritis

Srčani poremećaji:

Rijetko:

kongestivno zatajenje srca (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

intersticijska plućna bolest (uključujući pneumonitis i plućnu fibrozu)*

Poremećaji jetre i žuči:

Rijetko: povišeni jetreni enzimi, autoimuni hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često:

pruritus

Manje često:

angioedem, urtikarija, osip, psorijatični osip i psorijaza (uključujući novonastalu ili

 

pogoršanje postojeće i pustularnu, u prvom redu na dlanovima i tabanima)

Rijetko:

kožni vaskulitis (uključujući leukocitoklastični vaskulitis), Stevens–Johnsonov

 

sindrom, multiformni eritem

Vrlo rijetko:

toksična epidermalna nekroliza

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Rijetko:

subakutni kutani lupus eritematozus, diskoidni lupus eritematozus, sindrom sličan

 

lupusu

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Vrlo često:

reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući krvarenje, modrice, eritem, svrbež,

 

bol, oticanje)*

Često:

vrućica

* vidjeti niže navedeni Opis pojedinih nuspojava.

Opis odabranih nuspojava

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

Sto dvadeset devet (129) novih zloćudnih bolesti različitih vrsta zabilježeno je u 4114 bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih LIFMIORom u razdoblju do približno 6 godina u kliničkim ispitivanjima, uključujući 231 bolesnika liječenog LIFMIORom u kombinaciji s metotreksatom u dvogodišnjem ispitivanju s aktivnom kontrolom. Zabilježene stope i incidencije u ovim kliničkim ispitivanjima slične su očekivanim za ispitivanu populaciju. Ukupno su dvije zloćudne bolesti zabilježene u kliničkim ispitivanjima prosječnog trajanja 2 godine koja su uključivala 240 LIFMIORom liječenih bolesnika sa psorijatičkim artritisom. Šest zloćudnih bolesti je zabilježeno u bolesnika liječenih LIFMIORom u kliničkim ispitivanjima trajanja duljeg od 2 godine u 351 bolesnika s ankilozantnim spondilitisom. U skupini od 2711 bolesnika s plak psorijazom liječenih LIFMIORom u dvostruko slijepom, otvorenom ispitivanju u trajanju do 2,5 godine zabilježeno je 30 zloćudnih bolesti i 43 nemelanomska raka kože.

U 7416 bolesnika liječenih LIFMIORom u kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, psorijatičkog artritisa, ankilozantnog spondilitisa i psorijaze, zabilježeno je 18 limfoma.

Razne zloćudne bolesti (uključujući karcinom dojke i pluća te limfom) zabilježene su, također, i u razdoblju nakon stavljanja LIFMIORa u promet (vidjeti dio 4.4).

Reakcije na mjestu primjene injekcije

U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u bolesnika s reumatskim bolestima koji su primali LIFMIOR uočena je značajno veća incidencija reakcija na mjestu primjene injekcije (36% naspram 9%). Reakcije na mjestu primjene injekcije obično su se pojavljivale tijekom prvog mjeseca. Srednja vrijednost trajanja bila je od 3 do 5 dana. U većine bolesnika koji su primali LIFMIOR i imali reakciju na mjestu primjene injekcije nije provedeno nikakvo liječenje, a većina onih u kojih je provedeno liječenje primila je samo topikalne pripravke, kao što su kortikosteroidi, ili oralne antihistaminike. Naknadno se u nekih bolesnika ponovno pojavila reakcija na mjestu primjene injekcije karakterizirana reakcijom kože na najsvježijem mjestu primjene, uz istodobnu pojavu reakcije na prethodnim mjestima primjene injekcije. Te su reakcije općenito bile prolazne naravi te se nisu ponavljale.

U kontroliranim ispitivanjima u bolesnika s plak psorijazom otprilike 13,6% bolesnika liječenih LIFMIORom razvilo je reakciju na mjestu primjene injekcije u usporedbi s 3,4% placebom liječenih bolesnika za vrijeme prvih 12 tjedana liječenja.

Ozbiljne infekcije

U placebom kontroliranim ispitivanjima nije primijećeno povećanje incidencije ozbiljnih infekcija (sa smrtnim ishodom, opasnih po život ili onih koje su zahtijevale hospitalizaciju ili primjenu antibiotika intravenski). Ozbiljne infekcije javile su se u 6,3% bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih LIFMIORom tijekom najdulje 48 mjeseci. Navedeno uključuje apscese (na različitim mjestima), bakterijemiju, bronhitis, burzitis, celulitis, kolecistitis, proljev, divertikulitis, endokarditis (suspektni), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, ulkus noge, infekcije usne šupljine, osteomijelitis, otitis, peritonitis, pneumoniju, pijelonefritis, sepsu, septični artritis, sinusitis, infekciju kože, ulkus kože, infekciju mokraćnog sustava, vaskulitis i infekciju rane. U dvogodišnjem aktivno kontroliranom ispitivanju u kojem su bolesnici liječeni samo LIFMIORom, samo metotreksatom ili LIFMIORom u kombinaciji s metotreksatom, stope ozbiljnih infekcija bile su slične za sve liječene skupine. Međutim, ne može se isključiti mogućnost da je kombinacija LIFMIORa s metotreksatom povezana s porastom stope infekcija.

Kod liječenja plak psorijaze nisu zabilježene razlike u stopi infekcija između bolesnika liječenih LIFMIORom i onih koji su primali placebo u placebom kontroliranim ispitivanjima u trajanju do 24 tjedna. U bolesnika liječenih LIFMIORom pojavile su se ozbiljne infekcije koje su uključivale celulitis, gastroenteritis, pneumoniju, kolecistitis, osteomijelitis, gastritis, apendicitis, streptokokni

fasciitis, miozitis, septički šok, divertikulitis i apsces. U dvostruko slijepim otvorenim ispitivanjima kod psorijatičkog artritisa u jednog je bolesnika opisana ozbiljna infekcija (pneumonija).

Ozbiljne infekcije i infekcije sa smrtnim ishodom zabilježene su tijekom primjene LIFMIORa. Zabilježeni patogeni mikroorganizmi uključuju bakterije, mikobakterije (uključujući tuberkulozu), viruse i gljivice. Neke su se pojavile nekoliko tjedana nakon početka liječenja LIFMIORom u bolesnika s postojećim stanjima (npr. šećerna bolest, kongestivno zatajenje srca, aktivne ili kronične infekcije u anamnezi) uz reumatoidni artritis (vidjeti dio 4.4). Liječenje LIFMIORom može povećati smrtnost bolesnika s dokazanom sepsom.

Oportunističke infekcije zabilježene su u vezi s LIFMIORom, uključujući invazivne gljivične, parazitske (uključujući protozoalne), virusne (uključujući herpes zoster), bakterijske (uključujući bakterije listeriju i legionelu) i atipične mikobakterijske infekcije. U skupnim podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja ukupna incidencija oportunističkih infekcija bila je 0,09% na 15 402 ispitanika koji su dobivali LIFMIOR. Stopa prilagođena izloženosti iznosila je 0,06 događaja u

100 bolesnik-godina. Prema iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet približno polovica od svih izvješća o slučajevima oportunističkih infekcija diljem svijeta bile su invazivne gljivične infekcije. Najčešće prijavljene invazivne gljivične infekcije uključivale su Candidu, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasmu. Invazivne gljivične infekcije činile su više od polovice smrtnih slučajeva među bolesnicima u kojih su se razvile oportunističke infekcije. Većina prijava sa smrtnim ishodom zabilježena je u bolesnika s pneumocističnom pneumonijom, nespecifičnim sistemskim gljivičnim infekcijama i aspergilozom (vidjeti dio 4.4).

Autoprotutijela

Uzorci seruma odraslih bolesnika testirani su na autoprotutijela u više navrata. Među bolesnicima s reumatoidnim artritisom u kojih su određivana antinuklearna protutijela (ANA) veći je postotak novopozitivnih na ANA ( 1:40) bio među onima liječenima LIFMIORom (11%), nego među onima koji su primali placebo (5%). Postotak bolesnika koji su postali pozitivni na protutijela protiv dvostruke uzvojnice DNK bio je viši i pri određivanju protutijela radioimunoesejem (15% bolesnika koji su primali LIFMIOR u usporedbi s 4% bolesnika koji su primali placebo) i testom s Crithidia luciliae (3% bolesnika koji su primali LIFMIOR u usporedbi s 0% onih koji su primali placebo). Udio bolesnika liječenih LIFMIORom u kojih su se razvila protutijela na kardiolipin bio je podjednako povećan kao u bolesnika koji su primali placebo. Nije poznat utjecaj dugotrajnog liječenja LIFMIORom na razvoj autoimunih bolesti.

Rijetka su izvješća o bolesnicima, uključujući i bolesnike s pozitivnim reumatoidnim faktorom, u kojih su se razvila autoprotutijela vezana uz sindrom sličan lupusu ili osipi koji kliničkom slikom i nalazom biopsije odgovaraju subakutnom kutanom ili diskoidnom lupusu.

Pancitopenija i aplastična anemija

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi pancitopenije i aplastične anemije, od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Intersticijska plućna bolest

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi intersticijske plućne bolesti (uključujući pneumonitis i plućnu fibrozu), od kojih su neki imali smrtni ishod.

Istodobno liječenje anakinrom

U ispitivanjima u kojima su odrasli bolesnici primali istodobno LIFMIOR i anakinru opažena je povećana stopa ozbiljnih infekcija u usporedbi sa samo LIFMIORom, dok je 2% bolesnika (3/139) razvilo neutropeniju (apsolutni broj neutrofila 1000/mm3). Tijekom neutropenije u jednog se bolesnika razvio celulitis koji se nakon hospitalizacije povukao (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Pedijatrijska populacija

Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom

Općenito, štetni događaji u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom po učestalosti i obliku bili su slični onima zabilježenim u odraslih bolesnika. U sljedećim se dijelovima navode razlike u odnosu na odrasle bolesnike i druge specifične okolnosti.

Infekcije koje su zabilježene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 2 do 18 godina općenito su bile blage do umjereno teške te su odgovarale onima koje se obično mogu vidjeti u ambulantne pedijatrijske populacije. Teški štetni događaji uključivali su vodene kozice praćene znakovima i simptomima aseptičnog meningitisa uz oporavak bez posljedica (također vidjeti dio 4.4), apendicitis, gastroenteritis, depresiju/poremećaj osobnosti, kožni ulkus, ezofagitis/gastritis, septički šok uzrokovan streptokokom grupe A, dijabetes melitus tipa I te infekcije mekih tkiva i postoperativne infekcije rana.

U jednom ispitivanju u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 4 do 17 godina, 43 od 69 (62%) djece imalo je infekciju tijekom primanja LIFMIORa u toku tromjesečnog ispitivanja (prvi dio, otvoreno ispitivanje), a učestalost i težina infekcija bile su slične u 58 bolesnika koji su završili produljeno liječenje tijekom 12 mjeseci otvorenog ispitivanja. Vrsta i udio štetnih događaja u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom bili su slični onima zabilježenim u ispitivanjima LIFMIORa u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom i uglavnom blagi. Nekoliko štetnih događaja zabilježeno je češće u 69 bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom u usporedbi s 349 odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primali LIFMIOR tijekom 3 mjeseca. Navedeni štetni događaji uključuju glavobolju (19% bolesnika, 1,7 događaja po bolesnik-godini), mučninu (9% bolesnika, 1,0 događaja po bolesnik-godini), bolove u abdomenu (19% bolesnika, 0,74 događaja po bolesnik-godini) i povraćanje (13%, 0,74 događaja po bolesnik-godini).

U kliničkim ispitivanjima juvenilnog idiopatskog artritisa prijavljena su 4 slučaja sindroma aktivacije makrofaga.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi upalne bolesti crijeva i uveitisa u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom koji su liječeni LIFMIORom, uključujući i vrlo mali broj slučajeva ponovnog javljanja nuspojave nakon ponovne primjene lijeka (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom

Tijekom ispitivanja u trajanju od 48 tjedana u 211 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 do 17 godina s plak psorijazom primijećeni štetni događaji bili su slični onima u prethodnim ispitivanjima u odraslih bolesnika s plak psorijazom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s reumatoidnim artritisom nije zabilježen nijedan slučaj toksičnosti koji bi ograničavao dozu. Najviša ispitana udarna doza iznosila je 32 mg/m2 primijenjena intravenski nakon čega su slijedile supkutane doze od 16 mg/m2 primjenjivane dva puta tjedno. Jedan je bolesnik greškom uzimao dozu od 62 mg LIFMIORa supkutano, dva puta tjedno tijekom 3 tjedna, bez ikakvih nuspojava. Antidot za LIFMIOR nije poznat.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, inhibitori čimbenika nekroze tumora alfa (TNF-α), ATK oznaka: L04AB01

U upalnom procesu reumatoidnog artritisa dominantni citokin je čimbenik nekroze tumora (TNF). Povišene koncentracije TNF-a pronađene su također u sinoviji i psorijatičnim plakovima bolesnika sa psorijatičnim artritisom te u serumu i sinovijalnom tkivu bolesnika s ankilozantnim spondilitisom. Kod plak psorijaze infiltracija upalnim stanicama uključujući i T stanice, vodi do porasta razine TNF-a u psorijatičnim lezijama u usporedbi s razinama istih u koži koja nije zahvaćena bolešću. Etanercept je kompetitivni inhibitor vezanja TNF-a za receptore na površini stanice i stoga inhibira biološku aktivnost TNF-a. TNF i limfotoksin su proupalni citokini koji se vežu na dva različita receptora na površini stanice: receptore čimbenika nekroze tumora (TNFR) veličine 55 kilodaltona (p55) i 75 kilodaltona (p75). Oba TNFR-a prirodno postoje vezani za membranu i u topljivu obliku. Smatra se da topljivi TNFR reguliraju biološku aktivnost TNF-a.

TNF i limfotoksin prvenstveno postoje u obliku homotrimera pri čemu njihova biološka aktivnost ovisi o križnom vezanju za TNFR-e na površini stanice. Dimerni topljivi receptori, kao što je etanercept, posjeduju veći afinitet za TNF negoli monomerni receptori te su znatno potentniji kompetitivni inhibitori vezanja TNF-a za receptore ciljne stanice. Uz to, primjena Fc fragmenta imunoglobulina kao spojnog elementa prilikom proizvodnje dimernih receptora produžuje poluvrijeme eliminacije iz seruma.

Mehanizam djelovanja

U znatnom dijelu patologije zgloba u reumatoidnom artritisu i ankilozantnom spondilitisu te patologije kože u plak psorijazi posreduju proupalne molekule povezane u mrežu koju kontrolira TNF. Smatra se da etanercept djeluje mehanizmom kompetitivne inhibicije vezanja TNF-a za TNFR-e na površini stanice čime inaktivira biološko djelovanje TNF-a i tako sprječava stanični odgovor posredovan TNF- om. Etanercept također može utjecati na biološku aktivnost kontroliranu dodatnim molekulama koje se uključuju kasnije (npr. citokini, adhezijske molekule ili proteinaze), a koje inducira ili nadzire TNF.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ovaj dio prikazuje podatke iz četiri randomizirana, kontrolirana ispitivanja u odraslih s reumatoidnim artritisom, jednog ispitivanja u odraslih sa psorijatičnim artritisom, jednog ispitivanja u odraslih s ankilozantnim spondilitisom, jednog ispitivanja u odraslih s aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza, četiri ispitivanja u odraslih s plak psorijazom, tri ispitivanja s juvenilnim idiopatskim artritisom i jedno ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika sa plak psorijazom.

Odrasli bolesnici s reumatoidnim artritisom

Djelotvornost LIFMIORa ispitivana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Ispitivanje je obuhvatilo 234 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom u kojih se nedjelotvornim pokazalo liječenje najmanje jednim, a najviše četirima antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti (DMARD). Supkutano su primijenjene doze LIFMIORa od 10 mg ili 25 mg ili placebo, dva puta tjedno, tijekom šest uzastopnih mjeseci. Rezultati ovog kontroliranog ispitivanja izraženi su postotkom poboljšanja reumatoidnog artritisa, mjerenog prema kriterijima odgovora American College of Rheumatology (ACR).

Učestalost odgovora ACR 20 i 50 bila je veća u bolesnika liječenih LIFMIORom tijekom 3 i 6 mjeseci nego u bolesnika liječenih placebom (ACR 20: LIFMIOR 62% i 59%, placebo 23% i 11% nakon 3 odnosno 6 mjeseci; ACR 50: LIFMIOR 41% i 40%, placebo 8% i 5% nakon 3, odnosno 6 mjeseci; p<0,01 LIFMIOR u odnosu na placebo u svim vremenskim točkama za ACR 20 i ACR 50 odgovore).

Oko 15% bolesnika koji su primali LIFMIOR postiglo je odgovor ACR 70 nakon 3 ili 6 mjeseci liječenja u usporedbi s manje od 5% bolesnika koji su primali placebo. Među bolesnicima koji su primali LIFMIOR klinički odgovor javio se općenito unutar 1 do 2 tjedna od početka liječenja, a gotovo uvijek nakon 3 mjeseca liječenja. Primijećen je odgovor ovisan o dozi. Rezultati u bolesnika koji su primali 10 mg bili su negdje između onih zabilježenih u skupine koja je uzimala placebo i skupine koja je uzimala dozu od 25 mg. LIFMIOR se pokazao znatno uspješnijim od placeba u svim pokazateljima odgovora prema kriterijima ACR kao i prema svim ostalim kriterijima aktivnosti reumatoidnog artritisa koji nisu obuhvaćeni kriterijima ACR, kao npr. jutarnja ukočenost. Svaka 3 mjeseca tijekom ispitivanja bolesnici su ispunjavali upitnik za procjenu zdravstvenog stanja (HAQ) koji je obuhvaćao ocjenu nesposobnosti, vitalnosti, mentalnog zdravlja, općeg zdravstvenog stanja, kao i potpitanja za ocjenu zdravstvenog stanja u bolesnika s artritisom. U bolesnika liječenih LIFMIORom sva su se područja upitnika HAQ poboljšala nakon 3, odnosno 6 mjeseci u usporedbi s kontrolnim bolesnicima.

Općenito, nakon prekida liječenja LIFMIORom simptomi artritisa su se ponovno javili u roku od mjesec dana. Ponovno uvođenje liječenja LIFMIORom nakon prekida koji je trajao do 24 mjeseca dovelo je do istog učinka kao i u bolesnika koji su primali LIFMIOR bez prekida liječenja, a na temelju otvorenih ispitivanja. Opaženi su kontinuirano trajni učinci i do 10 godina u otvorenim ispitivanjima s produžetkom kada su bolesnici primali LIFMIOR bez prekida.

Djelotvornost LIFMIORa uspoređena je s metotreksatom u randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju s radiološkom ocjenom na slijepo kao primarnom mjerom ishoda, u 632 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom (<3 godine trajanja) koji nikada nisu bili liječeni metotreksatom. Primjenjivale su se doze od 10 mg ili 25 mg LIFMIORa, supkutano, dva puta tjedno tijekom najdulje 24 mjeseca. Doze metotreksata postepeno su se povećavale tijekom prvih 8 tjedana ispitivanja od

7,5 mg tjedno do maksimalnih 20 mg tjedno te se s primjenom nastavilo tijekom najdulje 24 mjeseca. Kliničko poboljšanje, uključujući početak djelovanja LIFMIORa u dozi od 25 mg unutar razdoblja od 2 tjedna, bilo je slično onome zabilježenom u prethodnim ispitivanjima te se održalo tijekom sljedeća 24 mjeseca. Na početku ispitivanja bolesnici su imali umjereni stupanj nesposobnosti sa srednjom vrijednosti ocjena na upitniku HAQ od 1,4 do 1,5. Liječenje dozom LIFMIORa od 25 mg rezultiralo je znatnim poboljšanjem nakon 12 mjeseci s oko 44% bolesnika koji su dostigli normalnu ocjenu na upitniku HAQ (manje od 0,5). Ovaj učinak bio je održan i u drugoj godini ovog ispitivanja.

U ovom ispitivanju strukturalno oštećenje zglobova procijenjeno je radiološki te prikazano kao promjena ukupne ocjene na Sharpovoj ljestvici (Total Sharp Score – TSS) i njenim dijelovima, ocjene erozije i ocjena suženja zglobnog prostora (Joint Space Narrowing score – JSN). Radiološke snimke ruku/ručnih zglobova i stopala procjenjivale su se na početku ispitivanja te nakon 6, 12 i 24 mjeseca liječenja. Doza od 10 mg LIFMIORa imala je znatno manji učinak na strukturalno oštećenje u usporedbi s dozom od 25 mg. U procjeni erozije nakon 12 i 24 mjeseca, LIFMIOR u dozi od 25 mg je bio značajno superioran metotreksatu. Razlike ocjena TSS i JSN između metotreksata i LIFMIORa 25 mg nisu bile statistički značajne. Rezultati su prikazani na slici niže.

Radiološka progresija: usporedba LIFMIORa s metotreksatom u bolesnika s RA u trajanju od <3 godine

 

 

2.5

12 mjeseci

 

 

2.5

24 mjeseci

 

 

 

 

 

 

 

2.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

početne

 

2.0

 

 

 

 

2.0

 

 

 

 

 

1.5

1.3

 

 

 

1.5

1.2

1.3

 

 

Promjena od

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednosti

1.0

0.8

0.9

 

 

1.0

 

 

0.9

 

 

 

 

 

 

0.6*

0.6

 

 

 

0.4*

0.4 0.4

 

 

 

0.5

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

TSS

Erozije

JSN

 

TSS

Erozije

JSN

 

MTX

LIFMIOR 25 mg

*p < 0.05

Drugo aktivno kontrolirano, dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje usporedilo je kliničku djelotvornost, sigurnost primjene i radiološku progresiju u bolesnika s RA liječenih samo LIFMIORom (25 mg dva puta tjedno), samo metotreksatom (7,5 do 20 mg tjedno, medijan doze

20 mg) te kombinacijom LIFMIORa i metotreksata primijenjenih istodobno u 682 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom koji je trajao od 6 mjeseci do 20 godina (medijan 5 godina), a koji su imali nezadovoljavajući odgovor na najmanje 1 antireumatski lijek koji modificira tijek bolesti (DMARD), osim metotreksata.

Bolesnici liječeni kombinacijom LIFMIORa i metotreksata imali su značajno više ACR 20, ACR 50, ACR 70 odgovore i poboljšanje ocjena na ljestvici DAS i upitniku HAQ i u 24. i u 52. tjednu u odnosu na bolesnike u bilo kojoj od skupina s monoterapijom (rezultati su prikazani u sljedećoj tablici). Također je uočena značajna prednost LIFMIORa u kombinaciji s metotreksatom uspoređena s LIFMIORom kao monoterapijom i metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca.

Rezultati kliničke djelotvornosti kroz 12 mjeseci: usporedba LIFMIORa prema metotreksatu i prema LIFMIORu u kombinaciji s metotreksatom u bolesnika s RA koji traje od 6 mjeseci do 20 godina

 

 

 

LIFMIOR +

Ishod

Metotreksat

LIFMIOR

metotreksat

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

ACR odgovoria

 

 

74,5% †,

ACR 20

58,8%

65,5%

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2% †,

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8% †,

DAS

 

 

 

Početni bodovib

5,5

5,7

5,5

Bodovi u 52. tjednub

3,0

3,0

2,3†,

Remisijac

14%

18%

37% †,

HAQ

 

 

 

Na početku

1,7

1,7

1,8

52. tjedan

1,1

1,0

0,8†,

aZa bolesnike koji nisu završili 12 mjeseci u ispitivanju smatralo se da nisu odgovorili na terapiju.

bVrijednosti za bodove za aktivnost bolesti (Disease Activity Score (DAS)) su srednje vrijednosti.

cRemisija je definirana kao DAS <1,6.

p-vrijednosti za usporedbu parova: † = p<0,05 za usporedbu LIFMIOR + metotreksat u odnosu na metotreksat te = p<0,05 za usporedbu LIFMIOR + metotreksat u odnosu na LIFMIOR.

Radiološka progresija nakon 12 mjeseci bila je značajno manja u skupini s LIFMIORom nego u skupini s metotreksatom, dok je kombinacija bila značajno bolja od obje monoterapije u smislu usporavanja radiološke progresije (vidjeti sljedeću sliku).

Radiološka progresija: usporedba LIFMIORa prema metotreksatu i LIFMIORa u kombinaciji s metotreksatom u bolesnika s RA koji traje od 6 mjeseci do 20 godina (rezultati nakon

12 mjeseci)

Promjena u odnosu na početne vrijednosti

Metotreksat

LIFMIOR

LIFMIOR + metotreksat

─ TSS ─ ─ erozije─ ─ JSN─

p-vrijednosti za usporedbu parova: * = p<0,05 za usporedbu LIFMIORa s metotreksatom, † = p<0,05 za usporedbu LIFMIOR + metotreksat u odnosu na metotreksat i = p<0,05 za usporedbu LIFMIOR + metotreksat u odnosu na LIFMIOR.

Također je primjećena značajna prednost LIFMIORa u kombinaciji s metotreksatom u usporedbi s LIFMIORom kao monoterapijom i metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca. Isto tako, primijećena je značajna prednost za LIFMIOR kao monoterapiju u usporedbi s metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca.

U analizi u kojoj se smatralo da su svi bolesnici koji su iz bilo kojeg razloga prekinuli sudjelovanje u ispitivanju imali napredovanje bolesti, postotak bolesnika bez progresije (promjena TSS ≤ 0,5) u

24 mjeseca bio je veći kod kombinacije LIFMIORa s metotreksatom u usporedbi sa skupinom koja je uzimala samo LIFMIOR ili koja je uzimala samo metotreksat (62%, 50% odnosno 36%, p<0,05). Također je značajna razlika između LIFMIORa u monoterapiji i metotreksata u monoterapiji (p<0,05). Među bolesnicima koji su završili puna 24 mjeseca terapije u ispitivanju stopa ne-progresije je bila 78%, 70% odnosno 61%.

Sigurnost i djelotvornost 50 mg LIFMIORa (dvije s.c. injekcije od 25 mg) jednom tjedno ispitivane su u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju s 420 bolesnika s aktivnim RA. U navedenom ispitivanju 53 bolesnika primalo je placebo, 214 bolesnika primalo je 50 mg LIFMIORa jednom tjedno, dok je 153 bolesnika primalo 25 mg LIFMIORa dva puta tjedno. Profili djelotvornosti i sigurnosti za dva režima liječenja LIFMIORom bili su usporedivi nakon 8. tjedna u smislu njihovog učinka na znakove i simptome RA. Podaci u 16. tjednu nisu bili usporedivi (neinferiornost) za dva režima. Utvrđeno je da je jednokratna injekcija LIFMIORa od 50 mg/ml bioekvivalentna dvjema istodobno primijenjenim injekcijama od 25 mg/ml.

ACR 20
Odgovori bolesnika sa psorijatičnim artritisom
LIFMIORa n = 101
Odgovori bolesnika sa psorijatičnim artritisom u placebom kontroliranom ispitivanju
Postotak bolesnika Placebo
n = 104
Odrasli bolesnici sa psorijatičnim artritisom
Djelotvornost LIFMIORa ocijenjena je u 205 bolesnika sa psorijatičnim artritisom u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Bolesnici su bili u dobi od 18 do 70 godina te su imali aktivni psorijatični artritis ( 3 otečena zgloba i 3 bolna zgloba) u najmanje jednom od sljedećih oblika: (1) zahvaćenost distalnih interfalangealnih prostora (DIP), (2) poliartikularni artritis (izostanak reumatoidnih čvorića te prisutnost psorijaze), (3) artritis mutilans, (4) asimetrični psorijatični artritis ili (5) spondilitisu slična ankiloza. Bolesnici su također imali plak psorijazu s kožnim promjenama promjera 2 cm. Bolesnici su prethodno bili liječeni s NSAIL (86%), DMARD (80%) ili kortikosteroidima (24%). Bolesnici koji su u tom trenutku primali metotreksat (stabilni 2 mjeseca) mogli su nastaviti s njegovom primjenom u stalnoj dozi od 25 mg tjedno. Doza LIFMIORa od 25 mg (temeljena na rezultatima ispitivanja doze u bolesnika s reumatoidnim artritisom) ili placeba primijenjena je supkutano, dva puta tjedno, tijekom 6 mjeseci. Na kraju dvostruko slijepog ispitivanja bolesnici su mogli ući u dugoročni otvoreni produžetak ispitivanja ukupnog trajanja do 2 godine.
Klinički odgovori su prikazani kao postotak bolesnika koji su dostigli odgovore ACR 20, 50 i 70 te kao postotak bolesnika s poboljšanjem u PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria). Rezultati su sažeti u niže prikazanoj tablici:

3. mjesec

59b

6. mjesec

50b

ACR 50

 

38b

3. mjesec

6. mjesec

37b

ACR 70

 

11b

3. mjesec

6. mjesec

9c

PsARC

 

72b

3. mjesec

6. mjesec

70b

a25 mg LIFMIORa supkutano, dva puta tjedno bp < 0,001, LIFMIOR u odnosu na placebo

cp < 0,01, LIFMIOR u odnosu na placebo

Klinički odgovor u bolesnika sa psorijatičnim artritisom koji su primali LIFMIOR zamijećen je u vrijeme prve kontrole (4 tjedna) i održan je tijekom svih 6 mjeseci liječenja. LIFMIOR je bio znatno bolji u usporedbi s placebom po svim mjerilima aktivnosti bolesti (p<0,001) te je odgovor na liječenje bio podjednak u slučaju istodobne primjene metotreksata i bez nje. Pri svakom posjetu ocjenjivana je kvaliteta života u bolesnika s psorijatičnim artritisom pomoću HAQ indeksa nesposobnosti. U bolesnika sa psorijatičnim artritisom liječenih LIFMIORom rezultat indeksa nesposobnosti je bio značajno bolji u svim vremenskim točkama određivanja u odnosu na placebo (p<0,001).

U ispitivanju psorijatičkog artritisa ispitivane su radiološke promjene. Rendgenske snimke ruku i zapešća napravljene su na početku i nakon 6, 12 i 24 mjeseca. Modificirani TSS nakon 12 mjeseci

prikazan je u donjoj tablici. U analizi u kojoj se smatralo da su svi bolesnici koji su iz bilo kojeg razloga prekinuli sudjelovanje u ispitivanju imali napredovanje bolesti, postotak bolesnika bez progresije (promjena TSS ≤ 0,5) nakon 12 mjeseci bio je veći u skupini koja je primala LIFMIOR u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (73% naspram 47%, p≤0,001). Učinak LIFMIORa na radiološku progresiju održan je u bolesnika koji su nastavili s liječenjem tijekom druge godine. Usporavanje oštećenja perifernih zglobova opaženo je u bolesnika s poliartikularnim simetričnim zahvaćanjem zglobova.

Srednja vrijednost (SE) godišnje promjene ukupnog rezultata na Sharpovoj ljestvici u odnosu na početnu vrijednost

 

placebo

etanercept

Vrijeme

(n = 104)

(n = 101)

12. mjesec

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standardna pogreška. ap = 0,0001.

Liječenje LIFMIORom dovelo je do poboljšanja fizičke funkcije tijekom dvostruko slijepog razdoblja, pri čemu je ovo poboljšanje održano i tijekom dugotrajnog izlaganja do 2 godine.

Nema dovoljno dokaza o djelotvornosti LIFMIORa u bolesnika sa psorijatičnim artropatijama koje su slične ankilozantnom spondilitisu i artritis mutilansu, zbog malog broja ispitivanih bolesnika.

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika sa psorijatičnim artritisom pri primjeni režima doziranja od 50 mg jednom tjedno. Dokaz djelotvornosti za režim doziranja jednom tjedno u ovoj populaciji bolesnika temeljen je na podacima iz ispitivanja u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom.

Odrasli bolesnici s ankilozantnim spondilitisom

Djelotvornost LIFMIORa pri ankilozantnom spondilitisu ispitivana je u 3 randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja uspoređujući LIFMIOR 25 mg primijenjen dva puta tjedno s placebom. Uključen je ukupno 401 bolesnik od čega su 203 liječena LIFMIORom. U najveće od navedenih ispitivanja (n= 277) bili su uključeni bolesnici u dobi od 18 do 70 godina koji su imali aktivni ankilozantni spondilitis definiran bodovima na vizualnoj analognoj skali (VAS) 30 za prosječno trajanje i intenzitet jutarnje ukočenosti i uz VAS bodove 30 za najmanje 2 od sljedeća 3 parametra: opća procjena bolesnika, prosječne vrijednosti VAS za noćnu bol u leđima i ukupnu bol u leđima, prosječno 10 pitanja u Bathovom funkcionalnom indeksu ankilozantnog spondilitisa (Bath Ankylosing Spondylits Functional Index (BASFI)). Bolesnici koji su uzimali DMARD, NSAIL ili kortikosteroide mogli su ih nastaviti uzimati u stabilnoj dozi. Bolesnici s potpunom ankilozom kralježnice nisu bili uključeni u ispitivanje. Supkutano su davane doze od 25 mg LIFMIORa (na temelju ispitivanja o određivanju doze u bolesnika s reumatoidnim artritisom) odnosno placebo dva puta tjedno tijekom 6 mjeseci u 138 bolesnika.

Primarna mjera djelotvornosti (ASAS 20) bila je 20%-tno poboljšanje u najmanje 3 od 4 parametra procjene ankilozantnog spondilitisa (Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS)) (opća procjena bolesnika, bol u leđima, BASFI i upala) te odsutnost pogoršanja preostalog parametra. ASAS 50 i 70 odgovori uključivali su iste kriterije s 50%-tnim, odnosno 70%-tnim poboljšanjem.

Liječenje LIFMIORom, u usporedbi s placebom, dovelo je do značajnog poboljšanja ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 već nakon 2 tjedna nakon početka terapije.

Odgovori bolesnika s ankilozantnim spondilitisom u placebom kontroliranom ispitivanju

Postotak bolesnika

Odgovor ankilozantnog

Placebo

LIFMIOR

spondilitisa

N = 139

N = 138

ASAS 20

 

 

2 tjedna

46a

3 mjeseca

60a

6 mjeseci

58a

 

 

 

ASAS 50

 

 

2 tjedna

24a

3 mjeseca

45a

6 mjeseci

42a

 

 

 

ASAS 70

 

 

2 tjedna

12b

3 mjeseca

29b

6 mjeseci

28b

 

 

 

ap<0,001, LIFMIOR u odnosu na placebo

bp = 0,002, LIFMIOR u odnosu na placebo

Među bolesnicima s ankilozantnim spondilitisom koji su primali LIFMIOR klinički odgovor bio je očit u trenutku prvog kontrolnog pregleda (nakon 2 tjedna), a zadržan je i tijekom trajanja terapije od 6 mjeseci. Odgovori su bili slični u bolesnika bez obzira na to jesu li na početku primali neku drugu terapiju.

Slični rezultati postignuti su u dva manja ispitivanja s ankilozantnim spondilitisom.

U četvrtom ispitivanju ocjenjivana je sigurnost primjene i djelotvornost LIFMIORa 50 mg (dvije s.c. injekcije od 25 mg) primijenjenog jednom tjedno naspram 25 mg LIFMIORa primijenjenog dva puta tjedno u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju 356 bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom. Profili sigurnosti primjene i djelotvornosti režima od 50 mg jednom tjedno i 25 mg dva puta tjedno bili su slični.

Odrasli bolesnici s aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza

Djelotvornost LIFMIORa u bolesnika s aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza (nr- AxSpa, engl. non-radiographic axial spondyloarthritis) procijenjena je u randomiziranom, 12-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Ispitivanje je procijenilo 215 odraslih bolesnika (modificirana populacija s namjerom liječenja) s aktivnim nr-AxSpa (u dobi od 18 do 49 godina), koji su definirani kao oni bolesnici koji zadovoljavaju kriterije klasifikacije ASAS aksijalnog spondiloartritisa, ali nisu zadovoljili modificirane New York kriterije za AS. Bolesnici su također morali imati neodgovarajući odgovor ili intoleranciju na dva ili više nesteroidna protupalna lijeka. U dvostruko slijepom razdoblju bolesnici su primali LIFMIOR 50 mg tjedno ili placebo tijekom 12 tjedana. Primarna mjera djelotvornosti (ASAS 40) bila je 40-postotno poboljšanje u najmanje tri od četiri parametra procjene ASAS i odsutnost pogoršanja preostalog parametra. Nakon dvostruko slijepog razdoblja uslijedilo je otvoreno razdoblje ispitivanja tijekom kojeg su svi bolesnici primali LIFMIOR 50 mg jednom tjedno do dodatna 92 tjedna. Provedena su MR snimanja sakroilijakalnog zgloba i kralježnice kako bi se procijenila upala na početku i u 12. i u 104. tjednu.

U usporedbi s placebom, liječenje lijekom LIFMIOR rezultiralo je u statistički značajnom poboljšanju u ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6. Značajno poboljšanje također je uočeno za djelomičnu remisiju ASAS-a i BASDAI 50. Rezultati u 12. tjednu prikazani su u tablici u nastavku.

Odgovor djelotvornosti u placebom kontroliranom ispitivanju nr-AxSpa: Postotak bolesnika koji su postigli mjere ishoda

Dvostruko slijepi klinički

Placebo

LIFMIOR

odgovori u 12. tjednu

N=106 do 109*

N=103 do 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS djelomična remisija

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Neki bolesnici nisu imali potpune podatke za svaku mjeru ishoda **ASAS= kriteriji Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa

***Bathov indeks aktivnosti bolesti za ankilozantni spondilitis

a: p<0,001, b:p<0,01 odnosno c:p<0,05 između lijeka LIFMIOR i placeba

U 12. tjednu primijećeno je statistički značajno poboljšanje u rezultatu SPARCC-a (Kanadskog istraživačkog konzorcija za spondiloartritis) za sakroilijakalni zglob mjereno pomoću MR-a u bolesnika koji primaju LIFMIOR. Prilagođena srednja vrijednost promjena u odnosu na početni rezultat iznosila je 3,8 u bolesnika liječenih LIFMIORom (n=95) naspram 0,8 u bolesnika liječenih placebom (n=105) (p <0,001). U 104. tjednu srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u SPARCC rezultatu mjerenom putem MR-a za sve LIFMIORom liječene ispitanike bila je 4,64 za sakroilijakalni zglob (n=153) i 1,40 za kralježnicu (n=154).

LIFMIOR je pokazao statistički značajno veće poboljšanje u odnosu na početak do 12. tjedna u usporedbi s placebom u većini procjena kvalitete života vezane uz zdravlje i fizičke funkcije, uključujući BASFI (Bathov funkcionalni indeks za ankilozantni spondiloartritis), rezultat ukupnog zdravstvenog stanja EuroQol 5D i rezultat fizičke komponente SF-36.

Klinički odgovori među bolesnicima s aksijalnim spondiloatrtitisom bez radiološkog dokaza koji su primali LIFMIOR bili su uočljivi u vrijeme prvog posjeta (2 tjedna) i održani su kroz 2 godine liječenja. Poboljšanja u kvaliteti života povezanoj sa zdravljem i fizičkom funkcijom također su održani tijekom 2 godine liječenja. Dvogodišnji podaci nisu otkrili nove sigurnosne nalaze. U 104. tjednu 8 je ispitanika napredovalo do 2. stupnja bilateralno, mjereno rendgenom kralježnice prema modificiranim New York kriterijima za radiološku ocjenu, što ukazuje na aksijalnu spondiloartropatiju.

Odrasli bolesnici s plak psorijazom

Preporučena je primjena LIFMIORa u bolesnika kako je definirano u dijelu 4.1. Bolesnici koji „nisu pokazali odgovor“ u ciljnoj populaciji definirani su kao oni s nedostatnim odgovorom (PASI<50 ili PGA manji od dobar) ili pogoršanjem bolesti za vrijeme liječenja, a koji su liječeni adekvatnom dozom tijekom dovoljno dugog razdoblja da se mogao procijeniti odgovor na svaki od 3 glavna raspoloživa sistemska lijeka.

Djelotvornost LIFMIORa u odnosu na druge sistemske lijekove u bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom (koji su reagirali na druge sistemske lijekove) nije bila procijenjena u ispitivanjima koja su izravno uspoređivala LIFMIOR s drugim sistemskim terapijama. Umjesto toga djelotvornost i sigurnost primjene LIFMIORa procjenjivane su u četiri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja. Primarna mjera ishoda djelotvornosti u sva četiri ispitivanja bila je udio bolesnika u svakoj ispitivanoj skupini koji su postigli PASI 75 (tj. najmanje 75%-tna poboljšanja u Indeksu zahvaćene površine i težine psorijaze u odnosu na početak) u 12. tjednu.

Ispitivanje 1 bilo je ispitivanje faze II u koje su uključeni bolesnici s aktivnom, ali klinički stabilnom plak psorijazom koja zahvaća 10% površine tijela u dobi od 18 godina. Sto dvanaest (112) bolesnika bilo je randomizirano tako da su primili dozu od 25 mg LIFMIORa (n=57) ili placebo (n=55) dva puta tjedno tijekom 24 tjedna.

Ispitivanje 2 je procijenilo 652 bolesnika s kroničnom plak psorijazom koristeći iste kriterije uključivanja kao u ispitivanju 1, uz dodatak minimalnog PASI indeksa 10 na probiru. LIFMIOR je primijenjen u dozama od 25 mg jednom tjedno, 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg dva puta tjedno tijekom 6 uzastopnih mjeseci. Tijekom prvih 12 tjedana dvostruko slijepog perioda bolesnici su primali placebo ili jednu od tri navedene doze LIFMIORa. Nakon 12 tjedana liječenja bolesnici u skupini koja je primala placebo započeli su liječenje LIFMIORom na maskirani način (25 mg dva puta tjedno), a bolesnici u skupinama liječenima aktivnom terapijom nastavljali su liječenje do kraja 24. tjedna dozom na koju su od početka randomizirani.

Ispitivanje 3 procijenilo je 583 bolesnika i imalo je iste kriterije uključivanja kao i ispitivanje 2. Bolesnici su primali LIFMIOR u dozi od 25 mg ili 50 mg ili placebo dva puta tjedno kroz 12 tjedana, a nakon toga su svi bolesnici u otvorenom dijelu ispitivanja primali 25 mg LIFMIORa dva puta tjedno tijekom dodatna 24 tjedna.

Ispitivanje 4 procijenilo je 142 bolesnika i imalo je slične kriterije uključivanja kao i ispitivanja 2 i 3. Bolesnici u ovom ispitivanju primali su LIFMIOR u dozi od 50 mg ili placebo jednom tjedno kroz 12 tjedana i nakon toga su svi bolesnici u otvorenom dijelu ispitivanja primali LIFMIOR u dozi od 50 mg jednom tjedno tijekom dodatnih 12 tjedana.

U ispitivanju 1 skupina liječena LIFMIORom imala je nakon 12 tjedana značajno veći udio bolesnika s odgovorom PASI 75 (30%) u usporedbi sa skupinom na placebu (2%) (p<0,0001). Nakon 24 tjedna, 56% bolesnika u skupini liječenoj LIFMIORom postiglo je PASI 75 u usporedbi s 5% u skupini koja je primala placebo. Ključni rezultati ispitivanja 2, 3 i 4 prikazani su dolje.

Odgovori bolesnika sa psorijazom u ispitivanjima 2, 3 i 4

 

 

Ispitivanje 2

 

 

 

Ispitivanje 3

 

 

Ispitivanje 4

 

 

 

-------LIFMIOR------

 

 

-----LIFMIOR----

 

 

-----LIFMIOR----

 

 

25 mg

50 mg

 

 

25 mg

50 mg

 

 

50 mg

50 mg

 

Placebo

2xtj.

2xtj.

Placebo

 

2xtj.

2xtj.

Placebo

 

1xtj.

1xtj.

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

 

n = 196

n = 196

n = 46

 

n = 96

n = 90

 

tj. 12

tj. 12

 

tj. 12

tj. 12

tj. 12

 

tj. 12

tj. 24a

Odgovor

 

tj.

tj.

tj.

tj.

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

24a

24a

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

 

64*

77*

 

69*

PASI 75

34*

49*

 

34*

49*

 

38*

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

promjen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a ili

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gotovo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

promjen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

34*

49*

 

39*

57*

 

39*

*p≤0,0001 u usporedbi s placebom

a.Nisu rađene statističke usporedbe s placebom u 24. tjednu u ispitivanjima 2 i 4 budući da je izvorna placebo skupina počela primati LIFMIOR 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg jednom tjedno od 13. do 24. tjedna.

b.Dermatološka statička globalna procjena (Dermatologist Static Global Assessment). Bez promjena ili gotovo bez promjena na koži definirano kao 0 ili 1 na ljestvici od 0 do 5.

Među bolesnicima s plak psorijazom koji su primali LIFMIOR zabilježen je značajan odgovor u usporedbi s placebom već za vrijeme prvog posjeta (nakon 2 tjedna) koji se održao do kraja 24. tjedna terapije.

U ispitivanju 2 također je postojao period bez primjene lijeka za vrijeme kojeg je, u bolesnika s postignutim PASI poboljšanjem od najmanje 50% u 24. tjednu, primjena lijeka obustavljena. Bolesnici su bez liječenja praćeni s obzirom na pojavu reaktivnog pogoršanja bolesti (engl. rebound) (PASI 150% u odnosu na početni), kao i vrijeme do relapsa (definirano kao gubitak najmanje polovice poboljšanja postignutog između početka i 24. tjedna). U razdoblju obustavljanja lijeka simptomi psorijaze postupno su se vratili s medijanom vremena do relapsa bolesti od 3 mjeseca. Nije primijećeno pogoršanje bolesti nakon prestanka terapije kao ni ozbiljni štetni događaji povezani sa psorijazom. Zabilježeni su dokazi koji podupiru korist ponovne primjene LIFMIORa u bolesnika koji su inicijalno odgovorili na liječenje.

U ispitivanju 3 u većine bolesnika (77%) koji su na početku randomizirani u skupinu koja je dobivala LIFMIOR u dozi od 50 mg dva puta tjedno te je nakon 12 tjedna njihova doza LIFMIORa snižena na 25 mg dva puta tjedno odgovor PASI 75 održan je do kraja 36. tjedna. U bolesnika koji su primali 25 mg dva puta tjedno kroz cijelo ispitivanje PASI 75 odgovor nastavio se poboljšavati između 12. i 36. tjedna.

U ispitivanju 4 skupina liječena LIFMIORom imala je veći udio bolesnika s PASI 75 u 12. tjednu (38%) u usporedbi sa skupinom liječenom placebom (2%) (p<0,0001). Za bolesnike koji su primali 50 mg jednom tjedno tijekom ispitivanja odgovor s obzirom na djelotvornost nastavio se poboljšavati s time da je 71% bolesnika postiglo PASI 75 u 24. tjednu.

U dugotrajnim (do 34 mjeseca) otvorenim ispitivanjima gdje se LIFMIOR primjenjivao bez prekida klinički odgovor bio je kontinuiran i sigurnost primjene bila je usporediva s ispitivanjima kraćeg trajanja.

Analiza podataka kliničkih ispitivanja nije otkrila nijednu osnovnu značajku bolesti koja bi pomogla kliničarima u odabiru najprikladnijeg doziranja (intermitentnog ili kontinuiranog). Stoga, izbor intermitentnog ili kontinuiranog liječenja treba biti temeljen na procjeni liječnika i pojedinačnih potreba bolesnika.

Protutijela na LIFMIOR

Protutijela na etanercept otkrivena su u serumu nekih bolesnika liječenih etanerceptom. Ova protutijela nisu bila neutralizirajuća i prolaznog su karaktera. Izgleda da nema korelacije između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili nuspojava.

U bolesnika liječenih odobrenim dozama etanercepta u kliničkim ispitivanjima do 12 mjeseci kumulativne stope protutijela na etanercept bile su otprilike 6% u osoba s reumatoidnim artritisom, 7,5% u osoba s psorijatičnim artritisom, 2% u osoba s ankilozantnim spondilitisom, 7% u osoba s psorijazom, 9,7% u osoba s psorijazom dječje dobi i 4,8% u osoba s juvenilnim idiopatskim artritisom.

Kao što je očekivano, udio bolesnika koji su razvili protutijela na etanercept u dugoročnim ispitivanjima (do 3,5 godine) povećava se s vremenom. Međutim, zbog njihove prolazne prirode, incidencija pojave protutijela otkrivenih u svakoj točki ocjenjivanja bila je u pravilu manja od 7% u bolesnika s reumatoidnim artritisom i bolesnika s psorijazom.

U dugotrajnim ispitivanjima s psorijazom u kojima su bolesnici primali 50 mg dva puta tjedno tijekom 96 tjedana, incidencija protutijela uočenih u svakoj točki ocjenjivanja bila je do otprilike 9%.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom

Sigurnost primjene i djelotvornost LIFMIORa procjenjivana je u ispitivanju u dva dijela, a sudjelovalo je 69-ero djece s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom koja su imala različite pojavne

oblike juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartritis, pauciartritis, sisemski nastup bolesti). U ispitivanje su uključena djeca u dobi od 4 do 17 godina s umjerenim do teškim aktivnim poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom refraktornim na metotreksat ili s netolerancijom na metotreksat. Bolesnici su ostali na stabilnoj dozi jednog nesteroidnog protuupalnog lijeka i/ili prednizona

(<0,2 mg/kg na dan ili maksimalno 10 mg). U prvom dijelu ispitivanja svi su bolesnici primili

0,4 mg/kg (najviše 25 mg po dozi) LIFMIORa supkutano dva puta tjedno. U drugom dijelu bolesnici s kliničkim odgovorom 90. dana randomizirani su da i dalje primaju LIFMIOR ili placebo kroz četiri mjeseca i zatim je procijenjeno pogoršanje bolesti. Odgovori su mjereni upotrebom ACR Pedi 30, definirano kao 30% poboljšanje u najmanje tri od šest i 30% pogoršanje u ne više od jednom od šest temeljnih JRA kriterija koji uključuju broj zahvaćenih zglobova, ograničenje pokreta, opću procjenu liječnika i bolesnika/roditelja, funkcionalnu procjenu i sedimentaciju eritrocita. Pogoršanje bolesti definirano je kao 30% pogoršanje u tri od šest temeljnih JRA kriterija i 30% poboljšanje u ne više od jednom od šest temeljnih JRA kriterija i minimalno dva zahvaćena zgloba.

U prvom dijelu ispitivanja 51 od 69 (74%) bolesnika pokazalo je klinički odgovor i ušlo je u drugi dio ispitivanja. U drugom dijelu ispitivanja 6 od 25 (24%) bolesnika koji su ostali na LIFMIORu imalo je pogoršanje bolesti u usporedbi s 20 od 26 (77%) bolesnika koji su primali placebo (p=0,007). Od početka drugog dijela ispitivanja medijan vremena do javljanja pogoršanja bio je 116 dana za bolesnike koji su primili LIFMIOR i 28 dana za bolesnike koji su primili placebo. Od svih bolesnika koji su pokazali klinički odgovor 90. dan i ušli u drugi dio ispitivanja neki, koji su ostali na LIFMIORu, nastavili su s poboljšanjem od 3. do 7. mjeseca, dok oni koji su primali placebo nisu pokazali poboljšanje.

U otvorenom produžetku ispitivanja sigurnosti primjene 58 pedijatrijskih bolesnika iz gore opisanog ispitivanja (u dobi od 4 ili više godina u vrijeme uključenja) nastavilo je primati LIFMIOR do 10 godina. Stope ozbiljnih nuspojava i ozbiljnih infekcija nisu se povećale s dugotrajnom izloženosti.

Dugotrajna sigurnost primjene LIFMIORa kao monoterapije (n=103), LIFMIORa u kombinaciji s metotreksatom (n=294) ili metotreksata kao monoterapije (n=197) procijenjena je u trajanju do 3 godine na 594 djece u registru u dobi od 2 do 18 godina s juvenilnim idiopatskim artritisom od kojih je 39 bilo staro 2 do 3 godine. Ukupno, infekcije su češće prijavljene u bolesnika liječenih etanerceptom u odnosu na one liječene metotreksatom kao monoterapijom (3,8% u odnosu na 2%) i infekcije povezane s primjenom etanercepta bile su teže prirode.

U jednom drugom otvorenom ispitivanju na jednoj skupini 60 bolesnika s oligoartritisom produljenog trajanja (15 bolesnika u dobi od 2 do 4 godine, 23 bolesnika u dobi od 5 do 11 godina i 22 bolesnika u dobi od 12 do 17 godina), 38 bolesnika s artritisom povezanim s entezitisom (u dobi od 12 do 17 godina) i 29 bolesnika s psorijatičnim artritisom (u dobi od 12 do 17 godina) bilo je liječeno LIFMIORom u dozi od 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) tjedno tijekom 12 tjedana. U svakom od podtipova JIA u većine bolesnika bili su zadovoljeni ACR Pedi 30 kriteriji i pokazalo se kliničko poboljšanje u sekundarnim mjerama ishoda kao što su broj bolnih zglobova i opća procjena liječnika. Profil nuspojava bio je sukladan profilu u drugim ispitivanjima JIA.

U bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom nisu provedena ispitivanja učinaka kontinuirane terapije LIFMIORom u onih koji nisu odgovorili u roku od 3 mjeseca nakon početka terapije LIFMIORom. Nadalje, nisu provedena ni ispitivanja kojima bi se procijenili učinci prekida primjene ili smanjenja preporučene doze LIFMIORa nakon dugotrajne primjene u bolesnika s JIA.

Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom

Djelotvornost LIFMIORa procijenjena je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom ispitivanju na 211 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 do 17 godina s umjerenom do teškom plak psorijazom (prema definiciji sPGA bodovanja ≥3, uključujući ≥10% BSA i PASI ≥12). Bolesnici koji su udovoljavali uvjetima prethodno su primali fototerapiju ili sistemsku terapiju ili u njih nije uspostavljena odgovarajuća kontrola pri primjeni topikalne terapije.

Bolesnici su primali LIFMIOR 0,8 mg/kg (do 50 mg) ili placebo jednom tjedno tijekom 12 tjedana. U 12. tjednu više bolesnika koji su randomizirani u skupinu koja je dobivala LIFMIOR imalo je pozitivni odgovor s obzirom na djelotvornost (npr. PASI 75) od onih koji su randomizirani u skupinu koja je dobivala placebo.

Ishodi plak psorijaze dječje dobi nakon 12 tjedana

 

LIFMIOR

 

 

0,8 mg/kg jednom

 

 

tjedno

Placebo

 

(N = 106)

(N = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA “čist” ili “minimalan”, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Kratice: sPGA-statička opća procjena liječnika

 

 

a. p < 0,0001 u usporedbi s placebom

 

 

Nakon dvostruko slijepog razdoblja liječenja u trajanju od 12 tjedana svi bolesnici dobivali su LIFMIOR 0,8 mg/kg (do 50 mg) jednom tjedno u trajanju od dodatna 24 tjedna. Odgovori zabilježeni tijekom otvorenog razdoblja bili su slični onima u dvostruko slijepom razdoblju.

Tijekom randomiziranog razdoblja prekida terapije, znatno više bolesnika koji su ponovno randomizirani u skupinu s placebom ušlo je u recidiv bolesti (gubitak odgovora PASI 75) u usporedbi s bolesnicima koji su ponovno randomizirani u skupinu s LIFMIORom. Uz nastavak terapije odgovori su bili održani do 48 tjedana.

Nakon gore spomenutih 48 tjedana ispitivanja dugotrajna sigurnost primjene i djelotvornost LIFMIORa u dozi 0,8 mg/kg (do 50 mg) primijenjenog jednom tjedno procijenjena je u otvorenom produžetku ispitivanja do 2 godine u kojem je sudjelovao 181 pedijatrijski bolesnik s plak psorijazom. Dugoročno iskustvo s LIFMIORom bilo je općenito usporedivo s originalnim ispitivanjem od 48 tjedana i nije otkrilo nijednu novu činjenicu o sigurnosti primjene.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Serumske vrijednosti etanercepta određivale su se enzimskim imunotestom ELISA (engl. Enzyme- Linked Immunosorbent Assay) kojim se mogu otkriti i ishodišni spoj i razgradni produkti na koje je osjetljiv ELISA test.

Apsorpcija

Etanercept se sporo apsorbira s mjesta supkutane injekcije pri čemu maksimalnu koncentraciju nakon jednokratne doze doseže u roku od otprilike 48 sati. Apsolutna bioraspoloživost iznosi 76%. Pretpostavlja se da su koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže, pri doziranju dva puta tjedno, otprilike dvostruko veće od onih zabilježenih nakon jednokratnih doza. Prosječna maksimalna serumska koncentracija zabilježena u zdravih dobrovoljaca nakon jednokratne supkutane doze LIFMIORa od 25 mg iznosila je1,65 0,66 g/ml, a površina ispod krivulje iznosila je 235

96,6 g•h/ml.

Profili srednjih vrijednosti koncentracija u serumu u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika liječenih zbog RA kod primjene LIFMIORa u dozi od 50 mg jednom tjedno (n=21) naspram primjene LIFMIORa u dozi od 25 mg dva puta tjedno (n=16) iznosili su Cmax od 2,4 mg/l naspram 2,6 mg/l, Cmin od 1,2 mg/l naspram 1,4 mg/l, a djelomični AUC od 297 mg•h/l naspram 316 mg•h/l. U otvorenom, ukriženom ispitivanju dva načina liječenja jednokratnom dozom u zdravih dobrovoljaca, pronašlo se da je etanercept primijenjen kao jednokratna injekcija od 50 mg/ml bioekvivalentan dvjema istodobno primijenjenim injekcijama od 25 mg/ml.

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom AUC etanercepta u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 466 g h/ml za LIFMIOR od 50 mg jednom tjedno (N= 154) i 474 g h/ml za LIFMIOR od 25 mg dva puta tjedno (N = 148).

Distribucija

Odnos koncentracija etanercepta – vrijeme opisuje bieksponencijalna krivulja. Središnji volumen raspodjele etanercepta iznosi 7,6 l, dok je volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže 10,4 l.

Eliminacija

Etanercept se sporo uklanja iz tijela. Poluvijek je dug, približno 70 sati. U bolesnika s reumatoidnim artritisom klirens iznosi oko 0,066 l/h, što je nešto niže od vrijednosti 0,11 l/h zabilježene u zdravih dobrovoljaca. Nadalje, farmakokinetika LIFMIORa u bolesnika s reumatoidnim artritisom, ankilozantnim spondilitisom i plak psorijazom je slična.

Nema vidljive razlike u farmakokinetici između muškaraca i žena.

Linearnost

Proporcionalnost doze nije bila službeno ocijenjena, ali nema vidljivog zasićenja klirensa u postojećem rasponu doziranja.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Iako nakon primjene radioizotopom označenog etanercepta bolesnicima i dobrovoljcima postoji eliminacija radioaktivnosti u mokraći, nisu bile opažene povećane koncentracije etanercepta u bolesnika s akutnim zatajenjem bubrega. Prisutnost oštećenja bubrega ne bi trebala zahtijevati promjenu doziranja.

Oštećenje jetre

Povećane koncentracije etanercepta nisu bile opažene u bolesnika s akutnim zatajenjem funkcije jetre. Prisutnost oštećenja jetre ne bi trebala zahtijevati promjenu doziranja.

Starije osobe

Utjecaj uznapredovale dobi ispitan je u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi serumskih koncentracija etanercepta. Procjene klirensa i volumena u bolesnika starosti 65 do 87 godina bile su slične procjenama u bolesnika mlađih od 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom

U ispitivanju LIFMIORa u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom 69 bolesnika (u dobi od 4 do 17 godina) primalo je 0,4 mg LIFMIORa/kg dva puta na tjedan tijekom 3 mjeseca. Profili serumskih koncentracija bili su slični onima zabilježenim u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom. Najmlađa djeca (starosti 4 godine) imala su smanjeni klirens (povišeni klirens kada je normaliziran prema tjelesnoj težini) u usporedbi sa starijom djecom (u dobi od 12 godina) i odraslima. Simulacija doziranja upućuje na zaključak da će starija djeca (u dobi od 10-17 godina) imati serumske razine slične onima u odraslih, dok će mlađa djeca imati znatno niže razine.

Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom

Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom (u dobi od 4 do 17 godina) dobivali su 0,8 mg/kg (do maksimalne doze od 50 mg tjedno) etanercepta jednom tjedno u trajanju do 48 tjedana. Srednja vrijednost najnižih koncentracija u serumu u stanju dinamičke ravnoteže kretala se od 1,6 do 2,1 μg/ml u 12., 24. i 48. tjednu. Srednje vrijednosti koncentracija u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom bile su slične koncentracijama zabilježenim u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom (liječenih

s 0,4 mg/kg etanercepta dva puta tjedno, do maksimalne doze od 50 mg tjedno). Te srednje vrijednosti koncentracija bile su slične onima zabilježenim u odraslih bolesnika s plak psorijazom liječenih s 25 mg etanercepta dva puta tjedno.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U toksikološkim ispitivanjima LIFMIORa nije zabilježena toksičnost koja ograničava dozu, kao ni toksičnost prema ciljnim organima. Prema nizu učinjenih in vitro i in vivo ispitivanja smatra se da LIFMIOR nije genotoksičan. Ispitivanja karcinogenosti, kao i uobičajena procjena utjecaja na plodnost i postnatalne toksičnosti, nisu provedena s LIFMIORom zbog pojave neutralizirajućih protutijela u glodavaca.

LIFMIOR nije uzrokovao smrtnost ni vidljive znakove toksičnosti u miševa i štakora nakon jednokratne supkutane doze od 2000 mg/kg, ni nakon jednokratne intravenske doze od 1000 mg/kg. U LIFMIORa nije zabilježena toksičnost koja bi ograničavala dozu, kao ni toksičnost prema ciljnim organima prilikom primjene u cinomolgus majmuna u dozi od 15 mg/kg supkutano, dva puta tjedno, tijekom 4 ili 26 uzastopnih tjedana, a pri toj su dozi serumske koncentracije lijeka izmjerene na temelju AUC bile više od 27 puta veće od one izmjerene u ljudi prilikom primjene preporučene doze od 25 mg.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

saharoza natrijev klorid L-argininklorid

natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

30 mjeseci.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C – 8 C). Ne zamrzavati.

LIFMIOR se može čuvati na temperaturi do maksimalno 25 C jednokratno do najdulje četiri tjedna poslije čega se ne smije vratiti u hladnjak. LIFMIOR treba zbrinuti ako se ne primijeni u roku od četiri tjedna nakon što je izvađen iz hladnjaka.

Napunjene štrcaljke čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

25 mg otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Štrcaljka od prozirnog stakla (staklo tipa I) s iglom od nehrđajućeg čelika, gumenim pokrovom za iglu i plastičnim klipom. Kutije sadrže 4, 8 ili 24 napunjene štrcaljke LIFMIORa i 4, 8 ili 24 jastučića natopljenih alkoholom. Pokrov za iglu sadrži suhu prirodnu gumu (lateks) (vidjeti dio 4.4). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

50 mg otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Štrcaljka od prozirnog stakla (staklo tipa I) s iglom od nehrđajućeg čelika, gumenim pokrovom za iglu i plastičnim klipom.

Pakiranja sadrže 2, 4, ili 12 napunjenih štrcaljki LIFMIORa s 2, 4 ili 12 jastučića natopljenih alkoholom. Pokrov za iglu sadrži suhu prirodnu gumu (lateks) (vidjeti dio 4.4). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prije injekcije: LIFMIOR napunjenoj štrcaljki za jednokratnu uporabu treba se dopustiti da dosegne sobnu temperaturu (približno 15 do 30 minuta). Pokrov igle ne smije se ukloniti dok napunjena štrcaljka ne dosegne sobnu temperaturu. Otopina bi trebala biti bistra do blago opalescentna, bezbojna ili blijedožuta i može sadržavati male čestice proteina prozirne ili bijele boje.

Iscrpne upute za primjenu navedene su u uputi o lijeku, u dijelu 7. “Upute za pripremu i davanje injekcije LIFMIORa”.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

LIFMIOR 25 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

EU/1/16/1165/005

EU/1/16/1165/006

EU/1/16/1165/007

LIFMIOR 50 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

EU/1/16/1165/008

EU/1/16/1165/009

EU/1/16/1165/010

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: {DD mjesec GGGG}

Datum posljednje obnove odobrenja: {DD mjesec GGGG}

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

LIFMIOR 50 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena brizgalica sadrži 50 mg etanercepta.

Etanercept je fuzijski protein kojeg čine Fc fragment i p75 receptor ljudskog čimbenika nekroze tumora (TNF) koji se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK u ekspresijskom sustavu stanica sisavaca iz jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO). Etanercept je dimer kimeričkog proteina koji se dobiva genetičkim inženjerstvom – fuzijom ekstracelularne domene receptora-2 ljudskog čimbenika nekroze tumora za ligande (TNFR2/p75) s Fc domenom ljudskog IgG1. Ta Fc komponenta sadrži spojno mjesto, regije CH2 i CH3, ali ne i regiju CH1 IgG1. Etanercept se sastoji od 934 aminokiseline i ima prividnu molekularnu masu od otprilike 150 kilodaltona. Specifična aktivnost etanercepta iznosi 1,7x106 jedinica/mg.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Otopina je bistra i bezbojna ili blijedožuta.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Reumatoidni artritis

LIFMIOR je u kombinaciji s metotreksatom indiciran za liječenje umjerenog do teškog aktivnog reumatoidnog artritisa u odraslih u slučaju neadekvatnog odgovora na antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti, uključivši metotreksat (osim ako je kontraindiciran).

LIFMIOR se može davati kao monoterapija u slučaju nepodnošljivosti metotreksata ili kada je nastavak liječenja metotreksatom neodgovarajući.

LIFMIOR je također indiciran u liječenju teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa u odraslih koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom.

Pokazalo se da LIFMIOR, kada je primijenjen sam ili u kombinaciji s metotreksatom, usporava progresiju oštećenja zglobova određenu rendgenskim snimanjem, a isto tako poboljšava i fizičku funkciju.

Juvenilni idiopatski artritis

Liječenje poliartritisa (s pozitivnim ili negativnim reumatoidnim faktorom) i produljenog oligoartritisa u djece od navršene 2. godine i adolescenata u kojih postoji neadekvatan odgovor na metotreksat ili ga dokazano ne podnose.

Liječenje psorijatičnog artritisa u adolescenata od navršenih 12 godina u kojih postoji neadekvatan odgovor na metotreksat ili ga dokazano ne podnose.

Liječenje artritisa povezanog s entezitisom u adolescenata od navršenih 12 godina u kojih postoji neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju ili je dokazano ne podnose.

LIFMIOR nije ispitan u djece mlađe od 2 godine.

Psorijatični artritis

Liječenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog artritisa u odraslih u slučaju prethodnog neadekvatnog odgovora na terapiju antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti. Pokazalo se da LIFMIOR dovodi do poboljšanja fizičke funkcije u bolesnika s psorijatičnim artritisom te da smanjuje brzinu napredovanja oštećenja perifernih zglobova određenu pomoću rendgena u bolesnika s poliartikularnom simetričnom podvrstom bolesti.

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozantni spondilitis (AS)

Liječenje odraslih osoba s teškim aktivnim ankilozantnim spondilitisom u kojih postoji neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju.

Aksijalni spondiloartritis bez radioloških dokaza

Liječenje odraslih s teškim aksijalnim spondiloartritisom bez radioloških dokaza s objektivnim znakovima upale na koje upućuju povišene vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili rezultati snimanja magnetskom rezonancijom (MR), u kojih postoji neadekvatan odgovor na nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL).

Plak psorijaza

Liječenje odraslih s umjerenom do teškom plak psorijazom koji nisu pokazali odgovor na drugu sistemsku terapiju, uključujući ciklosporin, metotreksat ili psoralen i ultraljubičastu-A svjetlost (PUVA) ili je ta terapija kontraindicirana ili je bolesnici ne podnose (vidjeti dio 5.1).

Plak psorijaza dječje dobi

Liječenje kronične teške plak psorijaze u djece i adolescenata od navršene 6. godine u kojih bolest nije adekvatno kontrolirana drugim sistemskim terapijama ili fototerapijom, ili ih bolesnici ne podnose.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje LIFMIORom treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnostici i liječenju reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozantnog spondilitisa, aksijalnog spondiloartrtitisa bez radiološkog dokaza, plak psorijaze ili plak psorijaze dječje dobi. Bolesnicima koji se liječe LIFMIORom treba dati Karticu s upozorenjima za bolesnika.

Lifmior napunjena brizgalica dostupna je u jačini od 50 mg. Drugi oblici LIFMIORa dostupni su u jačinama od 10, 25 mg i 50 mg.

Doziranje

Reumatoidni artritis

Preporučena doza LIFMIORa je 25 mg primijenjeno dva puta tjedno. Alternativno, dokazana je sigurnost primjene i djelotvornost 50 mg LIFMIORa primijenjenog jednom tjedno (vidjeti dio 5.1).

Psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis i aksijalni spondiloartritis bez radiološkog dokaza

Preporučena doza je 25 mg LIFMIORa primijenjeno dva puta tjedno ili 50 mg LIFMIORa primijenjeno jednom tjedno.

Za sve gore navedene indikacije, dostupni podaci upućuju da se klinički odgovor najčešće postiže unutar 12 tjedana terapije. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti u bolesnika bez odgovora u ovom vremenskom razdoblju.

Plak psorijaza

Preporučena doza LIFMIORa je 25 mg primijenjeno dva puta tjedno ili 50 mg primijenjeno jednom tjedno. Alternativno, može se primijeniti 50 mg dva puta tjedno do najviše 12 tjedana, nakon čega slijedi, ako je potrebno, liječenje dozom od 25 mg primijenjenom dva puta tjedno ili 50 mg jednom tjedno. Liječenje LIFMIORom se mora nastaviti dok se ne postigne remisija, najdulje do 24 tjedna. Kontinuirana terapija dulja od 24 tjedna može biti prikladna za nekih odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.1). Liječenje se mora prekinuti u bolesnika koji nisu pokazali odgovor na terapiju nakon 12 tjedana. Ako je indicirano ponovno liječenje LIFMIORom, moraju se slijediti gore navedene smjernice duljine liječenja. Primijenjena doza mora biti 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg jednom tjedno.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega i jetre

Nije potrebna prilagodba doze.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze. Doziranje i način primjene jednaki su kao i u odraslih osoba starosti 18-64 godine.

Pedijatrijska populacija

Doza LIFMIORa temelji se na tjelesnoj težini pedijatrijskih bolesnika. Bolesnici tjelesne težine manje od 62,5 kg trebaju primiti točnu dozu u mg/kg pripremljenu pomoću praška i otapala za otopinu za injekciju ili praška za otopinu za injekciju (vidjeti niže za doziranje kod određene indikacije). Bolesnicima tjelesne težine od 62,5 kg ili veće može se dati fiksna doza iz napunjene štrcaljke ili napunjene brizgalice.

Juvenilni idiopatski artritis

Preporučena doza je 0,4 mg/kg (do najviše 25 mg po dozi) primijenjeno dva puta tjedno u obliku supkutane injekcije s razmakom između doza od 3 do 4 dana ili doza od 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) primijenjeno jednom tjedno. Mora se razmotriti prekid liječenja u bolesnika koji nisu pokazali odgovor na terapiju nakon 4 mjeseca.

Za liječenje djece s juvenilnim idiopatskim artritisom tjelesne težine ispod 25 kg prikladnije su bočice LIFMIORa jačine 10 mg.

Nisu provedena službena klinička ispitivanja u djece u dobi od 2 do 3 godine. Međutim, ograničeni podaci o sigurnosti primjene lijeka dobiveni iz registra bolesnika sugeriraju da je sigurnosni profil u djece između 2 i 3 godine starosti sličan onome koji je zabilježen u odraslih i djece u dobi od 4 godine ili više, kada se svaki tjedan dozira supkutano 0,8 mg/kg (vidjeti dio 5.1).

U djece mlađe od 2 godine općenito nije primjerena primjena LIFMIORa u indikaciji juvenilnog idiopatskog artritisa.

Pedijatrijska plak psorijaza (u dobi od 6 godina ili više)

Preporučena doza je 0,8 mg/kg (do maksimalno 50 mg po dozi) jednom tjedno u trajanju do 24 tjedna. Liječenje se mora prekinuti u bolesnika koji ne pokazuju odgovor na terapiju nakon 12 tjedana.

Ako je indicirano ponovno liječenje LIFMIORom, moraju se slijediti gore navedene smjernice o trajanju terapije. Doza mora biti 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) jednom tjedno.

U djece mlađe od 6 godina općenito nije primjerena primjena LIFMIORa u indikaciji plak psorijaze.

Način primjene

LIFMIOR se primjenjuje supkutanom injekcijom (vidjeti dio 6.6).

Iscrpne upute za primjenu navedene su u uputi o lijeku, u dijelu 7, “Upute za uporabu brizgalice MYCLIC za ubrizgavanje LIFMIORa”.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sepsa ili rizik od sepse.

Liječenje LIFMIORom se ne smije započeti u bolesnika s aktivnim infekcijama, uključivši kronične i lokalizirane infekcije.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infekcije

Bolesnike treba ocijeniti s obzirom na moguće infekcije prije, za vrijeme i nakon liječenja LIFMIORom, vodeći računa o tome da srednja vrijednost poluvremena eliminacije etanercepta iznosi otprilike 70 sati (raspon od 7 do 300 sati).

Pri primjeni LIFMIORa primijećeni su slučajevi teških infekcija, sepse, tuberkuloze i oportunističkih infekcija, uključujući i invazivne gljivične infekcije, listeriozu i legionelozu (vidjeti dio 4.8). Te infekcije uzrokovane su bakterijama, mikobakterijama, gljivicama, virusima i parazitima (uključujući protozoe). U nekim slučajevima određene gljivične i druge oportunističke infekcije nisu prepoznate, što je rezultiralo kašnjenjem odgovarajućeg liječenja, a katkad i smrću. Pri ocjeni podložnosti bolesnika infekcijama treba razmotriti rizik za razvoj oportunističke infekcije (npr. izlaganje endemskim mikozama).

Bolesnike u kojih se razviju nove infekcije za vrijeme liječenja LIFMIORom mora se pažljivo nadgledati. U slučaju razvoja ozbiljne infekcije primjena LIFMIORa mora se obustaviti. Nije procijenjena djelotvornost i sigurnost primjene LIFMIORa u bolesnika s kroničnom infekcijom. Liječnik mora pristupiti s oprezom liječenju LIFMIORom bolesnika s anamnezom recidivirajućih ili kroničnih infekcija ili s postojećim stanjem koje ih može činiti sklonijima infekciji, kao što je uznapredovala ili loše kontrolirana šećerna bolest.

Tuberkuloza

U bolesnika liječenih LIFMIORom opisani su slučajevi aktivne tuberkuloze, uključujući milijarnu tuberkulozu i tuberkulozu na ekstrapulmonalnim lokacijama.

Prije početka terapije LIFMIORom svi bolesnici moraju proći pregled s obzirom na aktivnu i inaktivnu (‘latentnu’) tuberkulozu. Ovaj pregled mora uključivati detaljnu anamnezu s osobnom

anamnezom tuberkuloze ili mogućeg prethodnog kontakta s tuberkulozom te prethodnu i/ili tekuću imunosupresivnu terapiju. U svih je bolesnika potrebno provesti odgovarajuće testove probira, tj. tuberkulinski kožni test i rendgen toraksa (mogu se primijeniti lokalne preporuke). Preporučuje se zabilježiti provođenje navedenih testova u Karticu s upozorenjima za bolesnika. Liječnike koji propisuju lijek treba upozoriti na rizik lažno negativnih rezultata tuberkulinskog kožnog testa, posebice u bolesnika koji su teško bolesni ili imunokompromitirani.

Ako je postavljena dijagnoza aktivne tuberkuloze, nije dopušteno započeti terapiju LIFMIORom. Ako je postavljena dijagnoza inaktivne (‘latentne’) tuberkuloze, mora se započeti liječenje latentne tuberkuloze antituberkuloticima prije početka primjene LIFMIORa, u skladu s lokalnim preporukama. U navedenoj situaciji nužno je vrlo pomno razmotriti omjer koristi i rizika terapije LIFMIORom.

Svim bolesnicima treba savjetovati da potraže liječnički savjet u slučaju pojave znakova/simptoma koji upućuju na tuberkulozu (npr. stalni kašalj, mršavljenje/gubitak tjelesne težine, subfebrilnost) za vrijeme ili nakon liječenja LIFMIORom.

Reaktivacija hepatitisa B

Zabilježena je reaktivacija hepatitisa B u bolesnika koji su prethodno bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV) i primali antagoniste TNF-a, uključujući LIFMIOR. To uključuje izvještaje reaktivacije hepatitisa B u bolesnika koji su bili anti-HBc pozitivni, ali HBsAg negativni. Bolesnici se trebaju testirati na HBV infekciju prije započinjanja terapije LIFMIORom. Za bolesnike koji su pozitivni na HBV infekciju preporučuje se konzultacija s liječnikom s iskustvom u liječenju hepatitisa B. Nužan je oprez u slučaju davanja LIFMIORa bolesnicima koji su prethodno bili zaraženi HBV-om. Takve bolesnike je potrebno kontrolirati s obzirom na znakove i simptome aktivne HBV infekcije tijekom terapije i nekoliko tjedana nakon završetka terapije. Odgovarajući podaci o liječenju bolesnika zaraženih HBV-om kombinacijom antivirusne terapije i antagonista TNF-a nisu dostupni. U bolesnika koji razviju HBV infekciju, terapiju LIFMIORom treba prekinuti i započeti učinkovitu antivirusnu terapiju s odgovarajućim suportivnim liječenjem.

Pogoršanje hepatitisa C

Opisani su slučajevi pogoršanja hepatitisa C u bolesnika koji su primali LIFMIOR. LIFMIOR se mora koristiti s oprezom u bolesnika s hepatitisom C u anamnezi.

Istodobno liječenje anakinrom

Istodobna primjena LIFMIORa i anakinre povezana je s povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija i neutropenije u usporedbi s monoterapijom LIFMIORom. Nije dokazano da ova kombinacija povećava kliničku korist. Stoga se ne preporučuje kombinirana primjena LIFMIORa i anakinre (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Istodobno liječenje abataceptom

U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena abatacepta i LIFMIORa rezultirala je povećanom incidencijom ozbiljnih štetnih događaja. Ova kombinacija nije pokazala povećanu kliničku korist te se stoga takva primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije često su povezane s primjenom LIFMIORa. Zabilježene alergijske reakcije uključivale su angioedem i urtikariju; zabilježene su i ozbiljne reakcije. U slučaju pojave bilo kakve ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije mora se odmah obustaviti terapija LIFMIORom i započeti odgovarajuća terapija.

Pokrov za iglu na napunjenoj brizgalici sadrži lateks (suhu prirodnu gumu) koji može izazvati reakcije preosjetljivosti kad osoba s poznatom ili mogućom osjetljivošću na lateks rukuje brizgalicom ili prima LIFMIOR.

Imunosupresija

Budući da je TNF medijator upale te mijenja stanični imunološki odgovor, za sve antagoniste TNF-a, uključivši LIFMIOR, postoji mogućnost utjecaja na obrambene reakcije bolesnika protiv infekcija i zloćudnih bolesti. U ispitivanju koje je provedeno u 49 odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih LIFMIORom nije bilo dokaza o smanjenju preosjetljivosti odgođenog tipa, smanjenju razine imunoglobulina ni promjeni ukupnog broja populacije izvršnih stanica.

Dva bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom razvila su infekciju varicella virusom te znakove i simptome aseptičkog meningitisa koji su se povukli bez trajnih posljedica. Bolesnici koji su izloženi značajnom riziku infekcije virusom varicelle trebaju privremeno prekinuti liječenje LIFMIORom te se mora razmotriti profilaktičko liječenje Varicella Zoster Imunoglobulinom.

Sigurnost primjene i djelotvornost LIFMIORa u bolesnika s imunosupresijom nisu ispitane.

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

Solidni tumori i hematopoetske zloćudne bolesti (izuzimajući rak kože)

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi raznih zloćudnih bolesti (uključujući karcinome dojke i pluća te limfome) (vidjeti dio 4.8).

U kontroliranom dijelu kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a uočeno je više slučajeva limfoma među bolesnicima koji su primali antagoniste TNF-a u usporedbi s kontrolnom skupinom bolesnika. Međutim, pojava je bila rijetka, a period praćenja bolesnika liječenih placebom bio je kraći nego u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi leukemije u bolesnika koji su liječeni antagonistima TNF-a. Postoji povećani osnovni rizik za pojavu limfoma i leukemija u bolesnika s reumatoidnim artritisom s dugotrajnom, visoko aktivnom upalnom bolešću, što otežava procjenu rizika.

Prema postojećem znanju ne može se isključiti mogući rizik od razvoja limfoma, leukemija ili drugih hematopoetskih zloćudnih bolesti ili solidnih tumora u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a. Potreban je oprez kada se razmatra liječenje antagonistima TNF-a bolesnika koji u anamnezi imaju zloćudne bolesti, kao i kada se razmatra nastavak liječenja bolesnika koji su razvili zloćudnu bolest.

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet među djecom, adolescentima i mlađim odraslima (do 22 godine) liječenih antagonistima TNF-a, uključujući LIFMIOR (početak liječenja ≤18 godina starosti), prijavljeni su slučajevi zloćudnih bolesti, od kojih su neki imali smrtni ishod. Otprilike polovica slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi bile su različite vrste zloćudnih bolesti, uključujući rijetke zloćudne bolesti tipično povezane s imunosupresijom. U djece i adolescenata liječenih antagonistima TNF-a, ne može se isključiti rizik razvoja zloćudnih bolesti.

Rak kože

Melanom i nemelanomski rak kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) primijećeni su u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a, uključujući LIFMIOR. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih LIFMIORom vrlo su rijetko prijavljeni slučajevi pojave karcinoma Merkelovih stanica. U svih bolesnika, a pogotovo u onih koji su pod povećanim rizikom od raka kože, preporučuju se periodični pregledi kože.

Kombiniranjem rezultata kontroliranih kliničkih ispitivanja LIFMIORa primijećeno je više slučajeva NMSC u bolesnika koji su dobivali LIFMIOR u usporedbi s bolesnicima u kontrolnoj skupini, posebno u bolesnika sa psorijazom.

Cijepljenje

Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s LIFMIORom. Nisu dostupni podaci o sekundarnom prijenosu infekcija putem živih cjepiva u bolesnika koji primaju LIFMIOR. U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom kliničkom ispitivanju u odraslih bolesnika s psorijatičnim

artritisom, 184 bolesnika je također primilo polivalentno pneumokokno polisaharidno cjepivo u 4. tjednu. U ovom ispitivanju je većina bolesnika sa psorijatičnim artritisom koji su primali LIFMIOR mogla postići učinkovit imunološki odgovor B-stanica na pneumokokno polisaharidno cjepivo, iako su vrijednosti titra u agregatu bile umjereno niže, dok je nekoliko bolesnika imalo dvostruki porast titra u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali LIFMIOR. Klinički značaj ovog zapažanja nije poznat.

Stvaranje autoprotutijela

Liječenje LIFMIORom može uzrokovati stvaranje autoimunih protutijela (vidjeti dio 4.8).

Hematološke reakcije

U bolesnika liječenih LIFMIORom prijavljeni su rijetki slučajevi pancitopenije i vrlo rijetki slučajevi aplastične anemije, ponekad sa smrtnim ishodom. Pri liječenju LIFMIORom potreban je oprez u bolesnika u kojih u anamnezi postoji pojava krvnih diskrazija. Sve bolesnike i roditelje/staratelje treba savjetovati da hitno zatraže savjet liječnika ako u tijeku liječenja LIFMIORom bolesnik razvije bilo kakve znakove i simptome koji upućuju na krvne diskrazije ili infekcije (npr. perzistirajuća povišena temperatura, upala grla, modrice, krvarenja, bljedilo). Takve je bolesnike potrebno hitno pregledati, uključivši kompletnu krvnu sliku. U slučaju da se potvrdi krvna diskrazija, primjena LIFMIORa mora se prekinuti.

Neurološki poremećaji

U bolesnika liječenih LIFMIORom bilo je rijetkih prijava demijelinizacijskih poremećaja SŽS (vidjeti dio 4.8). Osim toga, vrlo je rijetko bilo prijava perifernih demijelinizirajućih polineuropatija (uključujući Guillan-Barréov sindrom, kroničnu upalnu demijelinizirajuću polineuropatiju, demijelinizirajuću polineuropatiju i multifokalnu motoričku neuropatiju). Premda nisu provedena klinička ispitivanja LIFMIORa u terapiji bolesnika s multiplom sklerozom, klinička ispitivanja drugih antagonista TNF-a u bolesnika s multiplom sklerozom pokazala su porast aktivnosti bolesti. Prije propisivanja LIFMIORa u osoba koje već neko vrijeme boluju, ili su nedavno oboljele, ili u kojih postoji povećana opasnost od razvoja demijelinizirajuće bolesti, preporučuje se pažljiva procjena odnosa rizika i koristi, uključujući neurološku procjenu.

Kombinirana terapija

U kontroliranom kliničkom ispitivanju bolesnika s reumatoidnim artritisom u trajanju od dvije godine nisu nađeni neočekivani učinci kombinacije LIFMIORa i metotreksata s obzirom na sigurnost primjene te je sigurnosni profil LIFMIORa davanog u kombinaciji s metotreksatom bio sličan onima koji su opisani u ispitivanjima samo s LIFMIORom, odnosno samo s metotreksatom. Dugoročna ispitivanja za procjenu sigurnosti primjene ove kombinacije su u tijeku. Nije provjerena dugoročna sigurnost primjene LIFMIORa u kombinaciji s drugim antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti.

Primjena LIFMIORa u kombinaciji s drugom sistemskom terapijom ili fototerapijom za liječenje psorijaze nije ispitana.

Oštećenje jetre ili bubrega

Temeljem farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2) u liječenju bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doza. Podaci o kliničkim iskustvima s takvim bolesnicima su ograničeni.

Kongestivno zatajenje srca

Liječnici moraju biti oprezni prilikom propisivanja LIFMIORa bolesnicima koji boluju od kongestivnog zatajenja srca. U bolesnika koji su primali LIFMIOR nakon stavljanja u promet zabilježena su pogoršanja bolesti kongestivnog zatajenja srca, sa i bez ustanovljivih pospješujućih čimbenika. Također su rijetko (<0,1%) prijavljeni slučajevi novog nastupa kongestivnog zatajenja srca, uključujući kongestivno zatajenje srca u bolesnika s poznatom postojećom kardiovaskularnom bolešću. Neki od ovih bolesnika bili su mlađi od 50 godina. Dva velika klinička ispitivanja primjene LIFMIORa u liječenju kongestivnog zatajenja srca prekinuta su ranije uslijed nedostatne

djelotvornosti. Iako ne uvjerljivo, podaci iz jednog od ovih ispitivanja upućivali su na moguću tendenciju pogoršanja kongestivnog zatajenja srca u bolesnika liječenih LIFMIORom.

Alkoholni hepatitis

U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze II u 48 hospitaliziranih bolesnika liječenih LIFMIORom ili placebom zbog umjerenog do teškog alkoholnog hepatitisa LIFMIOR nije bio djelotvoran, a stopa smrtnosti u bolesnika liječenih LIFMIORom nakon 6 mjeseci bila je znatno viša. Dakle, LIFMIOR se ne smije primjenjivati u bolesnika za liječenje alkoholnog hepatitisa. Liječnici moraju biti oprezni kada primjenjuju LIFMIOR u bolesnika koji boluju od umjerenog do teškog alkoholnog hepatitisa.

Wegenerova granulomatoza

Placebom kontrolirano ispitivanje u kojem je 89 odraslih bolesnika liječeno LIFMIORom koji je dodan standardnoj terapiji (koja je uključivala ciklofosfamid ili metotreksat te glukokortikoide) s medijanom trajanja od 25 mjeseci nije pokazalo da je LIFMIOR djelotvoran u liječenju Wegenerove granulomatoze. Incidencija različitih vrsta ne-kožnih zloćudnih bolesti bila je značajno veća u bolesnika koji su liječeni LIFMIORom u odnosu na kontrolnu skupinu. LIFMIOR se ne preporučuje za liječenje Wegenerove granulomatoze.

Hipoglikemija u bolesnika liječenih zbog šećerne bolesti

U bolesnika koji uzimaju lijekove za liječenje šećerne bolesti, nakon uvođenja LIFMIORa bila je zabilježena hipoglikemija, koja je zahtijevala smanjenje antidijabetika u nekih od tih bolesnika.

Posebne populacije

Starije osobe

U ispitivanjima faze III u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom artritisu i ankilozantnom spondilitisu nije primijećena ukupna razlika u pojavi štetnih događaja, ozbiljnih štetnih događaja i ozbiljnih infekcija između bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih koji su primali LIFMIOR, u usporedbi s mlađim bolesnicima. Međutim, nužan je oprez pri liječenju starijih bolesnika te osobita pozornost s obzirom na pojavu infekcija.

Pedijatrijska populacija

Cijepljenje

Preporučuje se da, ako je moguće, pedijatrijski bolesnici obave cijepljenje prema trenutno važećem kalendaru cijepljenja prije nego se započne liječenje LIFMIORom (vidjeti dio iznad: Cijepljenje).

Upalne bolesti crijeva i uveitis u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA)

Bilo je prijava pojave upalne bolesti crijeva i uveitisa u bolesnika s JIA liječenih LIFMIORom (vidjeti dio 4.8).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobno liječenje anakinrom

U odraslih bolesnika koji su istodobno liječeni LIFMIORom i anakinrom opažena je povećana stopa ozbiljnih infekcija u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni samo LIFMIORom ili samo anakinrom (povijesni podaci).

Osim toga, u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u odraslih bolesnika koji su primali osnovnu terapiju metotreksatom, opaženo je da su bolesnici liječeni LIFMIORom i anakinrom imali povećanu stopu ozbiljnih infekcija (7%) i neutropenije u odnosu na bolesnike liječene samo LIFMIORom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Nije dokazano da kombinacija LIFMIORa i anakinre povećava kliničku korist te se stoga ne preporučuje.

Istodobno liječenje abataceptom

U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena abatacepta i LIFMIORa rezultirala je povećanom incidencijom ozbiljnih štetnih događaja. Ova kombinacija nije pokazala povećanu kliničku korist te se stoga takva primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Istodobno liječenje sulfasalazinom

U kliničkom ispitivanju u odraslih bolesnika koji su primali uobičajene doze sulfasalazina, kojem je dodan LIFMIOR, bolesnici u skupini s ovom kombinacijom imali su statistički značajno sniženje srednje vrijednosti broja leukocita u usporedbi sa skupinama koje su liječene samo LIFMIORom ili samo sulfasalazinom. Klinički značaj navedene interakcije nije poznat. Liječnici moraju biti oprezni kod razmatranja istodobne primjene LIFMIORa i sulfasalazina.

Izostanak interakcija

U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene interakcije prilikom primjene LIFMIORa s glukokortikoidima, salicilatima (osim sulfasalazina), nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL), analgeticima ili metotreksatom. Za savjet o cijepljenju vidjeti dio 4.4.

Nisu opažene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između lijekova u ispitivanjima s metotreksatom, digoksinom ili varfarinom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi

Žene reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste odgovarajuću kontracepciju kako bi izbjegle trudnoću tijekom liječenja LIFMIORom i tri tjedna nakon prestanka liječenja.

Trudnoća

Ispitivanja razvojne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala nikakve štetne učinke etanercepta na fetus ni na novookoćene štakore. U opservacijskom ispitivanju koje je uspoređivalo trudnoće koje su bile izložene etanerceptu tijekom prvog tromjesečja s trudnoćama koje nisu bile izložene etanerceptu ili drugim antagonistima TNF-a, zabilježena je viša stopa velikih prirođenih mana (prilagođen omjer izgleda 2,4; 95%-tni IP: 1,0-5,5). Vrste velikih prirođenih mana bile su u skladu s onima koje su najčešće prijavljivane u općoj populaciji i nije utvrđen nikakav osobit obrazac abnormalnosti. Nije zabilježena promjena u stopi spontanih pobačaja, mrtvorođenčadi ili manjih malformacija. Ne preporučuje se koristiti lijek LIFMIOR tijekom trudnoće.

Etanercept prolazi kroz placentu i može se otkriti u serumu dojenčadi žena koje su bile liječene LIFMIORom tijekom trudnoće. Klinički utjecaj je nepoznat, no dojenčad može imati povećan rizik od infekcija. Primjena živih cjepiva dojenčadi 16 tjedana nakon majčine zadnje doze LIFMIORa obično se ne preporučuje.

Dojenje

Nakon supkutane primjene etanercept izlučuje u mlijeko liječenih žena. Za vrijeme laktacije u ženki štakora, nakon supkutane primjene, etanercept se izlučio u mlijeku te je otkriven u serumu sisajuće mladunčadi. Budući da se imunoglobulini, zajedno s mnogim lijekovima, mogu izlučivati u majčino mlijeko u ljudi, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom LIFMIOR uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Neklinički podaci o perinatalnoj i postnatalnoj toksičnosti etanercepta i njegovom učinku na plodnost i opću sposobnost reprodukcije nisu dostupni.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nisu provedena.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Najčešće prijavljene nuspojave su reakcije na mjestu primjene injekcije (kao bol, oticanje, svrbež, crvenilo i krvarenje na mjestu uboda), infekcije (kao infekcije gornjih dišnih puteva, bronhitis, infekcije mokraćnog mjehura i kožne infekcije), alergijske reakcije, razvoj autoprotutijela, svrbež i vrućica.

Prilikom primjene LIFMIORa također su prijavljene i ozbiljne nuspojave. Antagonisti TNF-a, kao što je LIFMIOR, utječu na imunološki sustav i njihova primjena može imati učinak na obranu organizma protiv infekcija i raka. Ozbiljne infekcije zahvaćaju manje od 1 na 100 bolesnika liječenih LIFMIORom. Prijave uključuju slučajeve fatalnih i životno ugrožavajućih infekcija i sepse. Za vrijeme primjene LIFMIORa također su prijavljeni slučajevi raznih zloćudnih bolesti uključujući rak dojke, pluća, kože i limfnih žlijezda (limfomi).

Prijavljene su i ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije. One uključuju rijetke prijave pancitopenije i vrlo rijetke prijave aplastične anemije. Tijekom primjene LIFMIORa slučajevi središnje demijelinizacije prijavljeni su rijetko, dok su slučajevi periferne demijelinizacije prijavljeni vrlo rijetko. Prijavljeni su također i slučajevi lupusa, stanja sličnih lupusu i vaskulitisa.

Tablični popis nuspojava

Sljedeći popis nuspojava temelji se na iskustvu iz kliničkih ispitivanja u odraslih osoba, kao i iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet.

Unutar klasifikacije organskih sustava nuspojave su navedene prema i učestalosti (broj bolesnika u kojih se očekuje pojava navedene reakcije), sukladno sljedećim kategorijama: vrlo često ( ≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije:

Vrlo često:

infekcije (uključujući infekcije gornjih dišnih puteva, bronhitis, cistitis, infekcije

 

kože)*

Manje često:

ozbiljne infekcije (uključujući pneumoniju, celulitis, septični artritis, sepsu i

 

parazitarne infekcije)*

Rijetko:

tuberkuloza, oportunističke infekcije (uključujući invazivne gljivične, protozoalne,

 

bakterijske, atipične mikobakterijske, virusne infekcije i Legionellu)*

Nepoznato:

listerija, reaktivacija hepatitisa B

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe):

Manje često:

ne-melanomski rak kože* (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:

limfom, melanom (vidjeti dio 4.4)

Nepoznato:

leukemija, karcinom Merkelovih stanica (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

Manje često:

trombocitopenija

Rijetko:

anemija, leukopenija, neutropenija, pancitopenija*

Vrlo rijetko:

aplastična anemija*

Poremećaji imunološkog sustava:

Često:

alergijske reakcije (vidjeti Poremećaji kože i potkožnih tkiva), nastanak

 

autoprotutijela*

Manje često:

sistemski vaskulitis (uključujući vaskulitis s pozitivnim antineutrofilnim

 

citoplazmatskim protutijelima)

Rijetko:

ozbiljne alergijske/anafilaktične reakcije (uključujući angioedem, bronhospazam),

 

sarkoidoza

Nepoznato:

sindrom aktivacije makrofaga*, pogoršanje simptoma dermatomiozitisa

Poremećaji živčanog sustava:

Rijetko:

napadaji

 

slučajevi demijelinizacije SŽS koji upućuju na multiplu sklerozu ili lokalizirana

 

demijelinizirajuća stanja kao što je neuritis vidnog živca i transverzni mijelitis (vidjeti

 

dio 4.4).

Vrlo rijetko:

slučajevi periferne demijelinizacije, uključujući Guillain-Barréov sindrom, kroničnu

 

upalnu demijelinizirajuću polineuropatiju, demijelinizirajuću polineuropatiju i

 

multifokalnu motoričku neuropatiju (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji oka:

Manje često: uveitis, skleritis

Srčani poremećaji:

Rijetko:

kongestivno zatajenje srca (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

intersticijska plućna bolest (uključujući pneumonitis i plućnu fibrozu)*

Poremećaji jetre i žuči:

Rijetko: povišeni jetreni enzimi, autoimuni hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često:

pruritus

Manje često:

angioedem, urtikarija, osip, psorijatični osip i psorijaza (uključujući novonastalu ili

 

pogoršanje postojeće i pustularnu, u prvom redu na dlanovima i tabanima)

Rijetko:

kožni vaskulitis (uključujući leukocitoklastični vaskulitis), Stevens–Johnsonov

 

sindrom, multiformni eritem

Vrlo rijetko:

toksična epidermalna nekroliza

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Rijetko:

subakutni kutani lupus eritematozus, diskoidni lupus eritematozus, sindrom sličan

 

lupusu

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Vrlo često:

reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući krvarenje, modrice, eritem, svrbež,

 

bol, oticanje)*

Često:

vrućica

* vidjeti niže navedeni Opis pojedinih nuspojava.

Opis odabranih nuspojava

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

Sto dvadeset devet novih zloćudnih bolesti različitih vrsta zabilježeno je u 4114 bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih LIFMIORom u razdoblju do približno 6 godina u kliničkim ispitivanjima, uključujući 231 bolesnika liječenog LIFMIORom u kombinaciji s metotreksatom u dvogodišnjem ispitivanju s aktivnom kontrolom. Zabilježene stope i incidencije u ovim kliničkim ispitivanjima slične su očekivanim za ispitivanu populaciju. Ukupno su dvije zloćudne bolesti zabilježene u kliničkim ispitivanjima prosječnog trajanja 2 godine koje su uključivale 240 LIFMIORom liječenih bolesnika sa psorijatičkim artritisom. Šest zloćudnih bolesti je zabilježeno u bolesnika liječenih LIFMIORom u kliničkim ispitivanjima trajanja dužeg od 2 godine u 351 bolesnika s ankilozantnim spondilitisom. U skupini od 2711 bolesnika s plak psorijazom liječenih LIFMIORom u dvostruko slijepom, otvorenom ispitivanju u trajanju do 2,5 godine zabilježeno je 30 zloćudnih bolesti i 43 nemelanomska raka kože.

U 7416 bolesnika liječenih LIFMIORom u kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, psorijatičkog artritisa, ankilozantnog spondilitisa i psorijaze, zabilježeno je 18 limfoma.

Razne zloćudne bolesti (uključujući karcinom dojke i pluća te limfom) zabilježene su, također, i u razdoblju nakon stavljanja LIFMIORa u promet (vidjeti dio 4.4).

Reakcije na mjestu primjene injekcije

U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u bolesnika s reumatskim bolestima koji su primali LIFMIOR uočena je značajno veća incidencija reakcija na mjestu primjene injekcije (36% naspram 9%). Reakcije na mjestu primjene injekcije obično su se pojavljivale tijekom prvog mjeseca. Srednja vrijednost trajanja bila je od 3 do 5 dana. U većine bolesnika koji su primali LIFMIOR i imali reakciju na mjestu primjene injekcije nije provedeno nikakvo liječenje, a većina onih u kojih je provedeno liječenje primila je samo topikalne pripravke, kao što su kortikosteroidi, ili oralne antihistaminike. Naknadno se u nekih bolesnika ponovno pojavila reakcija na mjestu primjene injekcije karakterizirana reakcijom kože na najsvježijem mjestu primjene, uz istodobnu pojavu reakcije na prethodnim mjestima primjene injekcije. Te su reakcije općenito bile prolazne naravi te se nisu ponavljale.

U kontroliranim ispitivanjima u bolesnika s plak psorijazom otprilike 13,6% bolesnika liječenih LIFMIORom razvilo je reakciju na mjestu primjene injekcije u usporedbi s 3,4% placebom liječenih bolesnika za vrijeme prvih 12 tjedana liječenja.

Ozbiljne infekcije

U placebom kontroliranim ispitivanjima nije primijećeno povećanje incidencije ozbiljnih infekcija (sa smrtnim ishodom, opasnih po život ili onih koje su zahtijevale hospitalizaciju ili primjenu antibiotika intravenski). Ozbiljne infekcije javile su se u 6,3% bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih LIFMIORom tijekom najdulje 48 mjeseci. Navedeno uključuje apscese (na različitim mjestima), bakterijemiju, bronhitis, burzitis, celulitis, kolecistitis, proljev, divertikulitis, endokarditis (suspektni ), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, ulkus noge, infekcije usne šupljine, osteomijelitis, otitis, peritonitis, pneumoniju, pijelonefritis, sepsu, septični artritis, sinusitis, infekciju kože, ulkus kože, infekciju mokraćnog sustava, vaskulitis i infekciju rane. U dvogodišnjem aktivno kontroliranom ispitivanju u kojem su bolesnici liječeni samo LIFMIORom, samo metotreksatom ili LIFMIORom u kombinaciji s metotreksatom, stope ozbiljnih infekcija bile su slične za sve liječene skupine. Međutim, ne može se isključiti mogućnost da je kombinacija LIFMIORa s metotreksatom povezana s porastom stope infekcija.

Kod liječenja plak psorijaze nisu zabilježene razlike u stopi infekcija između bolesnika liječenih LIFMIORom i onih koji su primali placebo u placebom kontroliranim ispitivanjima u trajanju do 24

tjedna. U bolesnika liječenih LIFMIORom pojavile su se ozbiljne infekcije koje su uključivale celulitis, gastroenteritis, pneumoniju, kolecistitis, osteomijelitis, gastritis, apendicitis, streptokokni fasciitis, miozitis, septički šok, divertikulitis i apsces. U dvostruko slijepim otvorenim ispitivanjima kod psorijatičkog artritisa u jednog je bolesnika opisana ozbiljna infekcija (pneumonija).

Ozbiljne infekcije i infekcije sa smrtnim ishodom zabilježene su tijekom primjene LIFMIORa. Zabilježeni patogeni mikroorganizmi uključuju bakterije, mikobakterije (uključujući tuberkulozu), viruse i gljivice. Neke su se pojavile nekoliko tjedana nakon početka liječenja LIFMIORom u bolesnika s postojećim stanjima (npr. šećerna bolest, kongestivno zatajenje srca, aktivne ili kronične infekcije u anamnezi) uz reumatoidni artritis (vidjeti dio 4.4). Liječenje LIFMIORom može povećati smrtnost bolesnika s dokazanom sepsom.

Oportunističke infekcije zabilježene su u vezi s LIFMIORom, uključujući invazivne gljivične, parazitske (uključujući protozoalne), virusne (uključujući herpes zoster), bakterijske (uključujući bakterije listeriju i legionelu) i atipične mikobakterijske infekcije. U skupnim podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja ukupna incidencija oportunističkih infekcija bila je 0,09% na 15 402 ispitanika koji su dobivali LIFMIOR. Stopa prilagođena izloženosti iznosila je 0,06 događaja u

100 bolesnik-godina. Prema iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet približno polovica od svih izvješća o slučajevima oportunističkih infekcija diljem svijeta bile su invazivne gljivične infekcije. Najčešće prijavljene invazivne gljivične infekcije uključivale su Candidu, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasmu. Invazivne gljivične infekcije činile su više od polovice smrtnih slučajeva među bolesnicima u kojih su se razvile oportunističke infekcije. Većina prijava sa smrtnim ishodom zabilježena je u bolesnika s pneumocističnom pneumonijom, nespecifičnim sistemskim gljivičnim infekcijama i aspergilozom (vidjeti dio 4.4).

Autoprotutijela

Uzorci seruma odraslih bolesnika testirani su na autoprotutijela u više navrata. Među bolesnicima s reumatoidnim artritisom u kojih su određivana antinuklearna protutijela (ANA) veći je postotak novopozitivnih na ANA ( 1:40) bio među onima liječenima LIFMIORom (11%), nego među onima koji su primali placebo (5%). Postotak bolesnika koji su postali pozitivni na protutijela protiv dvostruke uzvojnice DNK bio je viši i pri određivanju protutijela radioimunoesejem (15% bolesnika koji su primali LIFMIOR u usporedbi s 4% bolesnika koji su primali placebo) i testom s Crithidia luciliae (3% bolesnika koji su primali LIFMIOR u usporedbi s 0% onih koji su primali placebo). Udio bolesnika liječenih LIFMIORom u kojih su se razvila protutijela na kardiolipin bio je podjednako povećan kao u bolesnika koji su primali placebo. Nije poznat utjecaj dugotrajnog liječenja LIFMIORom na razvoj autoimunih bolesti.

Rijetka su izvješća o bolesnicima, uključujući i bolesnike s pozitivnim reumatoidnim faktorom, u kojih su se razvila autoprotutijela vezana uz sindrom sličan lupusu ili osipi koji kliničkom slikom i nalazom biopsije odgovaraju subakutnom kutanom ili diskoidnom lupusu.

Pancitopenija i aplastična anemija

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi pancitopenije i aplastične anemije, od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Intersticijska plućna bolest

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi intersticijske plućne bolesti (uključujući pneumonitis i plućnu fibrozu), od kojih su neki imali smrtan ishod.

Istodobno liječenje anakinrom

U ispitivanjima u kojima su odrasli bolesnici primali istodobno LIFMIOR i anakinru opažena je povećana stopa ozbiljnih infekcija u usporedbi sa samo LIFMIORom, dok je 2% bolesnika (3/139) razvilo neutropeniju (apsolutni broj neutrofila 1000/mm3). Tijekom neutropenije u jednog se bolesnika razvio celulitis koji se nakon hospitalizacije povukao (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Pedijatrijska populacija

Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom.

Općenito, štetni događaji u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom po učestalosti i obliku bili su slični onima zabilježenim u odraslih bolesnika. U sljedećim se dijelovima navode razlike u odnosu na odrasle bolesnike i druge specifične okolnosti.

Infekcije koje su zabilježene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 2 do 18 godina općenito su po tipu bile blage do umjereno teške te odgovaraju onima koje se obično mogu vidjeti u ambulantne pedijatrijske populacije. Teški štetni događaji uključivali su vodene kozice praćene znakovima i simptomima aseptičnog meningitisa uz oporavak bez posljedica (također vidjeti dio 4.4), apendicitis, gastroenteritis, depresiju/poremećaj osobnosti, kožni ulkus, ezofagitis/gastritis, septički šok uzrokovan streptokokom grupe A, dijabetes melitus tipa I te infekcije mekih tkiva i postoperativne infekcije rana.

U jednom ispitivanju na pedijatrijskim bolesnicima s juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 4 do 17 godina, 43 od 69 (62%) djece imalo je infekciju tijekom primanja LIFMIORa u toku tromjesečnog ispitivanja (prvi dio, otvoreno ispitivanje), a učestalost i težina infekcija bile su slične u 58 bolesnika koji su završili produženo liječenje tijekom 12 mjeseci otvorenog ispitivanja. Vrsta i udio štetnih događaja u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom bili su slični onima zabilježenim u ispitivanjima LIFMIORa u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom i uglavnom blagi. Nekoliko štetnih događaja zabilježeno je češće u 69 bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom u usporedbi s 349 odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primali LIFMIOR tijekom 3 mjeseca. Navedeni štetni događaji uključuju glavobolju (19% bolesnika, 1,7 događaja po bolesnik-godini), mučninu (9% bolesnika, 1,0 događaja po bolesnik-godini), bolove u abdomenu (19% bolesnika, 0,74 događaja po bolesnik-godini) i povraćanje (13%, 0,74 događaja po bolesnik-godini).

U kliničkim ispitivanjima juvenilnog idiopatskog artritisa prijavljena su 4 slučaja sindroma aktivacije makrofaga.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi upalne bolesti crijeva i uveitisa u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom koji su liječeni LIFMIORom, uključujući i vrlo mali broj slučajeva ponovnog javljanja nuspojave nakon ponovne primjene lijeka (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom

Tijekom ispitivanja u trajanju od 48 tjedana u 211 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 do 17 godina s plak psorijazom primijećeni štetni događaji bili su slični onima u prethodnim ispitivanjima na odraslim bolesnicima s plak psorijazom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s reumatoidnim artritisom nije zabilježen nijedan slučaj toksičnosti koji bi ograničavao dozu. Najviša ispitana udarna doza iznosila je 32 mg/m2 primijenjena intravenski nakon čega su slijedile supkutane doze od 16 mg/m2 primjenjivane dva puta tjedno. Jedan je bolesnik greškom uzimao dozu od 62 mg LIFMIORa supkutano, dva puta tjedno tijekom 3 tjedna, bez ikakvih nuspojava. Antidot za LIFMIOR nije poznat.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, inhibitori čimbenika nekroze tumora alfa (TNF-α), ATK oznaka: L04AB01

U upalnom procesu reumatoidnog artritisa dominantni citokin je čimbenik nekroze tumora (TNF). Povišene koncentracije TNF-a pronađene su također u sinoviji i psorijatičnim plakovima bolesnika sa psorijatičnim artritisom te u serumu i sinovijalnom tkivu bolesnika s ankilozantnim spondilitisom. Kod plak psorijaze infiltracija upalnim stanicama uključujući i T stanice vodi do porasta razine TNF-a u psorijatičnim lezijama u usporedbi s razinama istih u koži koja nije zahvaćena bolešću. Etanercept je kompetitivni inhibitor vezanja TNF-a za receptore na površini stanice i stoga inhibira biološku aktivnost TNF-a. TNF i limfotoksin su proupalni citokini koji se vežu na dva različita receptora na površini stanice: receptore čimbenika nekroze tumora (TNFR) veličine 55 kilodaltona (p55) i 75 kilodaltona (p75). Oba TNFR-a prirodno postoje vezani za membranu i u topljivu obliku. Smatra se da topljivi TNFR reguliraju biološku aktivnost TNF-a.

TNF i limfotoksin prvenstveno postoje u obliku homotrimera pri čemu njihova biološka aktivnost ovisi o križnom vezanju za TNFR-e na površini stanice. Dimerni topljivi receptori, kao što je etanercept, posjeduju veći afinitet za TNF negoli monomerni receptori te su znatno potentniji kompetitivni inhibitori vezanja TNF-a za receptore ciljne stanice. Uz to, primjena Fc fragmenta imunoglobulina kao spojnog elementa prilikom proizvodnje dimernih receptora produžuje poluvrijeme eliminacije iz seruma.

Mehanizam djelovanja

U znatnom dijelu patologije zgloba u reumatoidnom artritisu i ankilozantnom spondilitisu te patologije kože u plak psorijazi posreduju proupalne molekule povezane u mrežu koju kontrolira TNF. Smatra se da etanercept djeluje mehanizmom kompetitivne inhibicije vezanja TNF-a za TNFR-e na površini stanice čime inaktivira biološko djelovanje TNF-a i tako sprječava stanični odgovor posredovan TNF- om. Etanercept također može utjecati na biološku aktivnost kontroliranu dodatnim molekulama koje se uključuju kasnije (npr. citokini, adhezijske molekule ili proteinaze), a koje inducira ili nadzire TNF.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ovaj dio prikazuje podatke iz četiri randomizirana, kontrolirana ispitivanja u odraslih s reumatoidnim artritisom, jednog ispitivanja u odraslih sa psorijatičnim artritisom, jednog ispitivanja u odraslih s ankilozantnim spondilitisom, jednog ispitivanja u odraslih s aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza, četiri ispitivanja u odraslih s plak psorijazom, tri ispitivanja s juvenilnim idiopatskim artritisom i jedno ispitivanje na pedijatrijskim bolesnicima sa plak psorijazom.

Odrasli bolesnici s reumatoidnim artritisom

Djelotvornost LIFMIORa ispitivana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Ispitivanje je obuhvatilo 234 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom u kojih se nedjelotvornim pokazalo liječenje najmanje jednim, a najviše četirima antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti (DMARD). Supkutano su primijenjene doze LIFMIORa od 10 mg ili 25 mg ili placebo, dva puta tjedno, tijekom šest uzastopnih mjeseci. Rezultati ovog kontroliranog ispitivanja izraženi su postotkom poboljšanja reumatoidnog artritisa, mjerenog prema kriterijima odgovora American College of Rheumatology (ACR)

Učestalost odgovora ACR 20 i 50 bila je veća u bolesnika liječenih LIFMIORom tijekom 3 i 6 mjeseci nego u bolesnika liječenih placebom (ACR 20: LIFMIOR 62% i 59%, placebo 23% i 11% nakon 3 odnosno 6 mjeseci: ACR 50: LIFMIOR 41% i 40%, placebo 8% i 5% nakon 3, odnosno 6 mjeseci; p<0,01 LIFMIOR u odnosu na placebo u svim vremenskim točkama za ACR 20 i ACR 50 odgovore).

Oko 15% bolesnika koji su primali LIFMIOR postiglo je odgovor ACR 70 nakon 3 ili 6 mjeseci liječenja u usporedbi s manje od 5% bolesnika koji su primali placebo. Među bolesnicima koji su primali LIFMIOR klinički odgovor javio se općenito unutar 1 do 2 tjedna od početka liječenja, a gotovo uvijek nakon 3 mjeseca liječenja. Primijećen je odgovor ovisan o dozi. Rezultati u bolesnika koji su primali 10 mg bili su negdje između onih zabilježenih u skupine koja je uzimala placebo i skupine koja je uzimala dozu od 25 mg. LIFMIOR se pokazao znatno uspješnijim od placeba u svim pokazateljima odgovora prema kriterijima ACR kao i prema svim ostalim kriterijima aktivnosti reumatoidnog artritisa koji nisu obuhvaćeni kriterijima ACR, kao npr. jutarnja ukočenost. Svaka 3 mjeseca tijekom ispitivanja bolesnici su ispunjavali upitnik za procjenu zdravstvenog stanja (HAQ) koji je obuhvaćao ocjenu nesposobnosti, vitalnosti, mentalnog zdravlja, općeg zdravstvenog stanja, kao i potpitanja za ocjenu zdravstvenog stanja u bolesnika s artritisom. U bolesnika liječenih LIFMIORom sva su se područja upitnika HAQ poboljšala nakon 3, odnosno 6 mjeseci u usporedbi s kontrolnim bolesnicima.

Općenito, nakon prekida liječenja LIFMIORom simptomi artritisa su se ponovno javili u roku od mjesec dana. Ponovno uvođenje liječenja LIFMIORom nakon prekida koji je trajao do 24 mjeseca dovelo je do istog učinka kao i u bolesnika koji su primali LIFMIOR bez prekida liječenja, a na temelju otvorenih ispitivanja. Opaženi su kontinuirano trajni učinci i do 10 godina u otvorenim ispitivanjima s produžetkom kada su bolesnici primali LIFMIOR bez prekida.

Djelotvornost LIFMIORa uspoređena je s metotreksatom u randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju s radiološkom ocjenom na slijepo kao primarnom mjerom ishoda, u 632 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom (<3 godine trajanja) koji nikada nisu bili liječeni metotreksatom. Primjenjivale su se doze od 10 mg ili 25 mg LIFMIORa, supkutano, dva puta tjedno tijekom najdulje 24 mjeseca. Doze metotreksata postepeno su se povećavale tijekom prvih 8 tjedana ispitivanja od

7,5 mg tjedno do maksimalnih 20 mg tjedno te se s primjenom nastavilo tijekom najdulje 24 mjeseca. Kliničko poboljšanje, uključujući početak djelovanja LIFMIORa u dozi od 25 mg unutar razdoblja od 2 tjedna, bilo je slično onome zabilježenom u prethodnim ispitivanjima te se održalo tijekom sljedeća 24 mjeseca. Na početku ispitivanja bolesnici su imali umjereni stupanj nesposobnosti sa srednjom vrijednosti ocjena na upitniku HAQ od 1,4 do 1,5. Liječenje dozom LIFMIORa od 25 mg rezultiralo je znatnim poboljšanjem nakon 12 mjeseci s oko 44% bolesnika koji su dostigli normalnu ocjenu na upitniku HAQ (manje od 0,5). Ovaj učinak bio je održan i u drugoj godini ovog ispitivanja.

U ovom ispitivanju strukturalno oštećenje zglobova procijenjeno je radiološki te prikazano kao promjena ukupne ocjene na Sharpovoj ljestvici (Total Sharp Score – TSS) i njenim dijelovima, ocjene erozije i ocjena suženja zglobnog prostora (Joint Space Narrowing score – JSN). Radiološke snimke ruku/ručnih zglobova i stopala procjenjivale su se na početku ispitivanja te nakon 6, 12 i 24 mjeseca liječenja. Doza od 10 mg LIFMIORa imala je znatno manji učinak na strukturalno oštećenje u usporedbi s dozom od 25 mg. U procjeni erozije nakon 12 i 24 mjeseca, LIFMIOR u dozi od 25 mg je bio značajno superioran metotreksatu. Razlike ocjena TSS i JSN između metotreksata i LIFMIORa 25 mg nisu bile statistički značajne. Rezultati su prikazani na slici niže.

Radiološka progresija: usporedba LIFMIORa s metotreksatom u bolesnika s RA u trajanju od <3 godine

2.5

12 mjeseci

 

2.5

2.2

24 mjeseci

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.0

 

 

 

2.0

 

 

 

 

1.5

1.3

 

 

1.5

1.2

1.3

 

 

 

 

 

 

 

 

1.0

0.8

0.9

 

1.0

 

 

 

0.9

 

 

 

 

0.6*

0.6

 

 

0.4*

0.4 0.4

 

 

 

0.5

 

0.5

 

 

 

 

0.0

TSS

erozije

JSN

0.0

 

 

 

 

 

 

TSS

 

erozije

JSN

 

 

 

 

 

 

MTX

LIFMIOR 25 mg

*p < 0.05

Drugo aktivno kontrolirano, dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje usporedilo je kliničku djelotvornost, sigurnost primjene i radiološku progresiju u bolesnika s RA liječenih samo LIFMIORom (25 mg dva puta tjedno), samo metotreksatom (7,5 do 20 mg tjedno, medijan doze

20 mg), te kombinacijom LIFMIORa i metotreksata primijenjenih istodobno u 682 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom koji je trajao od 6 mjeseci do 20 godina (medijan 5 godina), a koji su imali nezadovoljavajući odgovor na najmanje 1 antireumatski lijek koji modificira tijek bolesti (DMARD), osim metotreksata.

Bolesnici liječeni kombinacijom LIFMIORa i metotreksata imali su značajno više ACR 20, ACR 50, ACR 70 odgovore i poboljšanje ocjena na ljestvici DAS i upitniku HAQ i u 24. i u 52. tjednu u odnosu na bolesnike u bilo kojoj od skupina s monoterapijom (rezultati su prikazani u sljedećoj tablici). Također je uočena značajna prednost LIFMIORa u kombinaciji s metotreksatom uspoređena s LIFMIORom kao monoterapijom i metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca.

Rezultati kliničke djelotvornosti kroz 12 mjeseci: usporedba LIFMIORa prema metotreksatu i prema LIFMIORu u kombinaciji s metotreksatom u bolesnika s RA koji traje od 6 mjeseci do 20 godina

 

 

 

LIFMIOR +

Ishod

Metotreksat

LIFMIOR

metotreksat

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

ACR odgovoria

 

 

 

ACR 20

58,8%

65,5%

74,5% †,

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2% †,

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8% †,

DAS

 

 

 

Početni bodovib

5,5

5,7

5,5

Bodovi u 52. tjednub

3,0

3,0

2,3†,

Remisijac

14%

18%

37% †,

HAQ

 

 

 

Na početku

1,7

1,7

1,8

52. tjedan

1,1

1,0

0,8†,

aZa bolesnike koji nisu završili 12 mjeseci u ispitivanju smatralo se da nisu odgovorili na terapiju.

bVrijednosti za bodove za aktivnost bolesti (Disease Activity Score (DAS)) su srednje vrijednosti.

cRemisija je definirana kao DAS <1,6.

p-vrijednosti za usporedbu parova: † = p<0,05 za usporedbu LIFMIOR + metotreksat u odnosu na metotreksat te = p<0,05 za usporedbu LIFMIOR + metotreksat u odnosu na LIFMIOR.

Radiološka progresija nakon 12 mjeseci bila je značajno manja u skupini s LIFMIORom nego u skupini s metotreksatom, dok je kombinacija bila značajno bolja od obje monoterapije u smislu usporavanja radiološke progresije (vidjeti sljedeću sliku).

Radiološka progresija: usporedba LIFMIORa s metotreksatom i LIFMIORa u kombinaciji s metotreksatom u bolesnika s RA u trajanju od 6 mjeseci do 20 godina (rezultati nakon

12 mjeseci)

Promjena u odnosu na početne vrijednosti

Metotreksat

LIFMIOR

LIFMIOR + metotreksat

─ TSS ─ ─ erozije─ ─ JSN─

p-vrijednosti za usporedbu parova: * = p<0,05 za usporedbu LIFMIORa s metotreksatom,

† = p<0,05 za usporedbu LIFMIOR + metotreksat u odnosu na metotreksat i = p<0,05 za usporedbu LIFMIOR + metotreksat u odnosu na LIFMIOR.

Također je primjećena značajna prednost LIFMIORa u kombinaciji s metotreksatom u usporedbi s LIFMIORom kao monoterapijom i metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca. Isto tako, primijećena je značajna prednost za LIFMIOR kao monoterapiju u usporedbi s metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca.

U analizi u kojoj se smatralo da su svi bolesnici koji su iz bilo kojeg razloga prekinuli sudjelovanje u ispitivanju imali napredovanje bolesti, postotak bolesnika bez progresije (promjena TSS ≤ 0,5) u 24mjeseca bio je veći kod kombinacije LIFMIORa s metotreksatom u usporedbi sa skupinom koja je uzimala samo LIFMIOR ili koja je uzimala samo metotreksat (62%, 50% odnosno 36%, p<0,05). Također je značajna razlika između LIFMIORa u monoterapiji i metotreksata u monoterapiji (p<0,05). Među bolesnicima koji su završili puna 24 mjeseca terapije u ispitivanju stopa ne-progresije je bila 78%, 70% odnosno 61%.

Sigurnost i djelotvornost 50 mg LIFMIORa (dvije s.c. injekcije od 25 mg) jednom tjedno ispitivane su u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju s 420 bolesnika s aktivnim RA. U navedenom ispitivanju 53 bolesnika primalo je placebo, 214 bolesnika primalo je 50 mg LIFMIORa jednom tjedno, dok je 153 bolesnika primalo 25 mg LIFMIORa dva puta tjedno. Profili djelotvornosti i sigurnosti za dva režima liječenja LIFMIORom bili su usporedivi nakon 8. tjedna u smislu njihovog učinka na znakove i simptome RA. Podaci u 16. tjednu nisu bili usporedivi (neinferiornost) za dva režima. Pronašlo se da je jednokratna injekcija LIFMIORa od 50 mg/ml bioekvivalentna dvjema istodobno primijenjenim injekcijama od 25 mg/ml.

Odrasli bolesnici s psorijatičnim artritisom

Djelotvornost LIFMIORa ocijenjena je u 205 bolesnika sa psorijatičnim artritisom u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Bolesnici su bili u dobi od 18 do 70 godina

ACR 20
Odgovori bolesnika sa psorijatičnim artritisom
LIFMIORa n = 101
Odgovori bolesnika sa psorijatičnim artritisom u placebom kontroliranom ispitivanju
Postotak bolesnika Placebo
n = 104
te su imali aktivni psorijatični artritis ( 3 otečena zgloba i 3 bolna zgloba) u najmanje jednom od sljedećih oblika: (1) zahvaćenost distalnih interfalangealnih prostora (DIP), (2) poliartikularni artritis (izostanak reumatoidnih čvorića te prisutnost psorijaze), (3) artritis mutilans, (4) asimetrični psorijatični artritis ili (5) spondilitisu slična ankiloza. Bolesnici su također imali plak psorijazu s kožnim promjenama promjera 2 cm. Bolesnici su prethodno bili liječeni s NSAIL (86%), DMARD (80%) ili kortikosteroidima (24%). Bolesnici koji su u tom trenutku primali metotreksat (stabilni 2 mjeseca) mogli su nastaviti s njegovom primjenom u stalnoj dozi od 25 mg tjedno. Doza LIFMIORa od 25 mg (temeljena na rezultatima ispitivanja doze u bolesnika s reumatoidnim artritisom) ili placeba primijenjena je supkutano, dva puta tjedno, tijekom 6 mjeseci. Na kraju dvostruko slijepog ispitivanja bolesnici su mogli ući u dugoročni otvoreni produžetak ispitivanja ukupnog trajanja do 2 godine.
Klinički odgovori su prikazani kao postotak bolesnika koji su dostigli odgovore ACR 20, 50 i 70 te kao postotak bolesnika s poboljšanjem u PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria). Rezultati su sažeti u niže prikazanoj tablici:

3. mjesec

59b

6. mjesec

50b

ACR 50

 

38b

3. mjesec

6. mjesec

37b

ACR 70

 

11b

3. mjesec

6. mjesec

9c

PsARC

 

72b

3. mjesec

6. mjesec

70b

a25 mg LIFMIORa supkutano, dva puta tjedno bp < 0,001, LIFMIOR u odnosu na placebo

cp < 0,01, LIFMIOR u odnosu na placebo

Klinički odgovor u bolesnika sa psorijatičnim artritisom koji su primali LIFMIOR zamijećen je u vrijeme prve kontrole (4 tjedna) i održan je tijekom svih 6 mjeseci liječenja. LIFMIOR je bio znatno bolji u usporedbi s placebom po svim mjerilima aktivnosti bolesti (p<0,001) te je odgovor na liječenje bio podjednak u slučaju istodobne primjene metotreksata i bez nje. Pri svakom posjetu ocjenjivana je kvaliteta života u bolesnika s psorijatičnim artritisom pomoću HAQ indeksa nesposobnosti. U bolesnika sa psorijatičnim artritisom liječenih LIFMIORom rezultat indeksa nesposobnosti je bio značajno bolji u svim vremenskim točkama određivanja u odnosu na placebo (p<0,001).

U ispitivanju psorijatičkog artritisa ispitivane su radiološke promjene. Rendgenske snimke ruku i zapešća napravljene su na početku i nakon 6, 12 i 24 mjeseca. Modificirani TSS nakon 12 mjeseci prikazan je u donjoj tablici. U analizi u kojoj se smatralo da su svi bolesnici koji su iz bilo kojeg razloga prekinuli sudjelovanje u ispitivanju imali napredovanje bolesti, postotak bolesnika bez progresije (promjena TSS ≤ 0,5) nakon 12 mjeseci bio je veći u skupini koja je primala LIFMIOR u

usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (73% naspram 47%, p≤0,001). Učinak LIFMIORa na radiološku progresiju održan je u bolesnika koji su nastavili s liječenjem tijekom druge godine. Usporavanje oštećenja perifernih zglobova opaženo je u bolesnika s poliartikularnim simetričnim zahvaćanjem zglobova.

Srednja vrijednost (SE) godišnje promjene ukupnog rezultata na Sharpovoj ljestvici u odnosu na početnu vrijednost

 

placebo

etanercept

Vrijeme

(n = 104)

(n = 101)

12. mjesec

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standardna pogreška. ap = 0,0001.

Liječenje LIFMIORom dovelo je do poboljšanja fizičke funkcije tijekom dvostruko slijepog razdoblja, pri čemu je ovo poboljšanje održano i tijekom dugotrajnog izlaganja do 2 godine.

Nema dovoljno dokaza o djelotvornosti LIFMIORa u bolesnika sa psorijatičnim artropatijama koje su slične ankilozantnom spondilitisu i artritis mutilansu, zbog malog broja ispitivanih bolesnika.

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika sa psorijatičnim artritisom pri primjeni režima doziranja od 50 mg jednom tjedno. Dokaz djelotvornosti za režim doziranja jednom tjedno u ovoj populaciji bolesnika temeljen je na podacima iz ispitivanja u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom.

Odrasli bolesnici s ankilozantnim spondilitisom

Djelotvornost LIFMIORa pri ankilozantnom spondilitisu ispitivana je u 3 randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja uspoređujući LIFMIOR 25 mg primijenjen dva puta tjedno s placebom. Uključen je ukupno 401 bolesnik od čega su 203 liječena LIFMIORom. U najveće od navedenih ispitivanja (n= 277) bili su uključeni bolesnici u dobi od 18 do 70 godina koji su imali aktivni ankilozantni spondilitis definiran bodovima na vizualnoj analognoj skali (VAS) 30 za prosječno trajanje i intenzitet jutarnje ukočenosti i uz VAS bodove 30 za najmanje 2 od sljedeća 3 parametra: opća procjena bolesnika, prosječne vrijednosti VAS za noćnu bol u leđima i ukupnu bol u leđima, prosječno 10 pitanja u Bathovom funkcionalnom indeksu ankilozantnog spondilitisa (Bath Ankylosing Spondylits Functional Index (BASFI)). Bolesnici koji su uzimali DMARD, NSAIL ili kortikosteroide mogli su ih nastaviti uzimati u stabilnoj dozi. Bolesnici s potpunom ankilozom kralježnice nisu bili uključeni u ispitivanje. Supkutano su davane doze od 25 mg LIFMIORa (na temelju ispitivanja o određivanju doze u bolesnika s reumatoidnim artritisom) odnosno placebo dva puta tjedno tijekom 6 mjeseci u 138 bolesnika.

Primarna mjera djelotvornosti (ASAS 20) bila je 20%-tno poboljšanje u najmanje 3 od 4 parametra procjene ankilozantnog spondilitisa (Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS)) (opća procjena bolesnika, bol u leđima, BASFI i upala) te odsutnost pogoršanja preostalog parametra. ASAS 50 i 70 odgovori uključivali su iste kriterije s 50%-tnim, odnosno 70%-tnim poboljšanjem.

Liječenje LIFMIORom, u usporedbi s placebom, dovelo je do značajnog poboljšanja ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 već nakon 2 tjedna nakon početka terapije.

Odgovori bolesnika s ankilozantnim spondilitisom u placebom kontroliranom ispitivanju

Postotak bolesnika

 

Placebo

LIFMIOR

Odgovor ankilozantnog

N = 139

N = 138

spondilitisa

 

 

ASAS 20

 

 

2 tjedna

46a

3 mjeseca

60a

6 mjeseci

58a

 

 

 

ASAS 50

 

 

2 tjedna

24a

3 mjeseca

45a

6 mjeseci

42a

 

 

 

ASAS 70

 

 

2 tjedna

12b

3 mjeseca

29b

6 mjeseci

28b

 

 

 

ap<0,001, LIFMIOR u odnosu na placebo

bp = 0,002, LIFMIOR u odnosu na placebo

Među bolesnicima s ankilozantnim spondilitisom koji su primali LIFMIOR klinički odgovor bio je očit u trenutku prvog kontrolnog pregleda (nakon 2 tjedna), a zadržan je i tijekom trajanja terapije od 6 mjeseci. Odgovori su bili slični u bolesnika bez obzira na to jesu li na početku primali neku drugu terapiju.

Slični rezultati postignuti su u dva manja ispitivanja s ankilozantnim spondilitisom.

U četvrtom ispitivanju ocjenjivana je sigurnost primjene i djelotvornost LIFMIORa 50 mg (dvije s.c. injekcije od 25 mg) primijenjenog jednom tjedno naspram 25 mg LIFMIORa primijenjenog dva puta tjedno u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju 356 bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom. Profili sigurnosti primjene i djelotvornosti režima od 50 mg jednom tjedno i 25 mg dva puta tjedno bili su slični.

Odrasli bolesnici s aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza

Djelotvornost LIFMIORa u bolesnika s aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza (nr- AxSpa, engl. non-radiographic axial spondyloarthritis) procijenjena je u randomiziranom, 12-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Ispitivanje je procijenilo 215 odraslih bolesnika (modificirana populacija s namjerom liječenja) s aktivnim nr-AxSpa (u dobi od 18 do 49 godina), koji su definirani kao oni bolesnici koji zadovoljavaju kriterije klasifikacije ASAS aksijalnog spondiloartritisa, ali nisu zadovoljili modificirane New York kriterije za AS. Bolesnici su također morali imati neodgovarajući odgovor ili intoleranciju na dva ili više nesteroidna protupalna lijeka. U dvostruko slijepom razdoblju bolesnici su primali LIFMIOR 50 mg tjedno ili placebo tijekom 12 tjedana. Primarna mjera djelotvornosti (ASAS 40) bila je 40-postotno poboljšanje u najmanje tri od četiri parametra procjene ASAS i odsutnost pogoršanja preostalog parametra. Nakon dvostruko slijepog razdoblja uslijedilo je otvoreno razdoblje ispitivanja tijekom kojeg su svi bolesnici primali LIFMIOR 50 mg jednom tjedno do dodatna 92 tjedna. Provedena su MR snimanja sakroilijakalnog zgloba i kralježnice kako bi se procijenila upala na početku i u 12. i u 104. tjednu.

U usporedbi s placebom, liječenje lijekom LIFMIOR rezultiralo je u statistički značajnom poboljšanju u ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6. Značajno poboljšanje također je uočeno za djelomičnu remisiju ASAS-a i BASDAI 50. Rezultati u 12. tjednu prikazani su u tablici u nastavku.

Odgovor djelotvornosti u placebom kontroliranom ispitivanju nr-AxSpa: Postotak bolesnika koji su postigli mjere ishoda

Dvostruko slijepi klinički

Placebo

LIFMIOR

odgovori u 12. tjednu

N=106 do 109*

N=103 do 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS djelomična remisija

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Neki bolesnici nisu imali potpune podatke za svaku mjeru ishoda **ASAS= kriteriji Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa

***Bathov indeks aktivnosti bolesti za ankilozantni spondilitis

a: p<0,001, b:p<0,01 odnosno c:p<0,05 između lijeka LIFMIOR i placeba

U 12. tjednu primijećeno je statistički značajno poboljšanje u rezultatu SPARCC-a (Kanadskog istraživačkog konzorcija za spondiloartrtitis) za sakroilijakalni zglob mjereno pomoću MR-a za bolesnike koji primaju LIFMIOR. Prilagođene srednje vrijednosti promjena u odnosu na početni rezultat iznosila je 3,8 u bolesnika liječenih LIFMIORom (n=95) naspram 0,8 u bolesnika liječenih placebom (n=105) (p <0,001). U 104. tjednu srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u SPARCC rezultatu mjerenom putem MR-a za sve LIFMIORom liječene ispitanike bila je 4,64 za sakroilijakalni zglob (n=153) i 1,40 za kralježnicu (n=154).

LIFMIOR je pokazao statistički značajno veće poboljšanje u odnosu na početak do 12. tjedna u usporedbi s placebom u većini procjena kvalitete života vezane uz zdravlje i fizičke funkcije, uključujući BASFI (Bathov funkcionalni indeks za ankilozantni spondiloartritis), rezultat ukupnog zdravstvenog stanja EuroQol 5D i rezultat fizičke komponente SF-36.

Klinički odgovori među bolesnicima s aksijalnim spondiloatrtitisom bez radiološkog dokaza koji su primali LIFMIOR bili su uočljivi u vrijeme prvog posjeta (2 tjedna) i održani su kroz 2 godine liječenja. Poboljšanja u kvaliteti života povezanoj sa zdravljem i fizičkoj funkciji također su održani tijekom 2 godine liječenja. Dvogodišnji podaci nisu otkrili nove sigurnosne nalaze. U 104. tjednu 8 je ispitanika napredovalo do 2. stupnja bilateralno, mjereno rendgenom kralježnice prema modificiranim New York kriterijima za radiološku ocjenu, što ukazuje na aksijalnu spondiloartropatiju.

Odrasli bolesnici s plak psorijazom

Preporučena je primjena LIFMIORa u bolesnika kako je definirano u dijelu 4.1. Bolesnici koji „nisu pokazali odgovor“ u ciljnoj populaciji definirani su kao oni s nedostatnim odgovorom (PASI<50 ili PGA manji od dobar) ili pogoršanjem bolesti za vrijeme liječenja, a koji su liječeni adekvatnom dozom tijekom dovoljno dugog razdoblja da se mogao procijeniti odgovor na svaki od 3 glavna raspoloživa sistemska lijeka.

Djelotvornost LIFMIORa u odnosu na druge sistemske lijekove u bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom (koji su reagirali na druge sistemske lijekove) nije bila procijenjena u ispitivanjima koja su izravno uspoređivala LIFMIOR s drugim sistemskim terapijama. Umjesto toga djelotvornost i sigurnost primjene LIFMIORa procjenjivane su u četiri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja. Primarna mjera ishoda djelotvornosti u sva četiri ispitivanja bila je udio bolesnika u svakoj ispitivanoj skupini koji su postigli PASI 75 (tj. najmanje 75% poboljšanja u Indeksu zahvaćene površine i težine psorijaze u odnosu na početak) u 12. tjednu.

Ispitivanje 1 bilo je ispitivanje faze II u koje su uključeni bolesnici s aktivnom, ali klinički stabilnom plak psorijazom koja zahvaća 10% površine tijela u dobi od 18 godina. Sto dvanaest (112) bolesnika bilo je randomizirano tako da su primili dozu od 25 mg LIFMIORa (n=57) ili placebo (n=55) dva puta tjedno tijekom 24 tjedna.

Ispitivanje 2 je procijenilo 652 bolesnika s kroničnom plak psorijazom koristeći iste kriterije uključivanja kao u ispitivanju 1, uz dodatak minimalnog PASI indeksa 10 na probiru. LIFMIOR je primijenjen u dozama od 25 mg jednom tjedno, 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg dva puta tjedno tijekom 6 uzastopnih mjeseci. Tijekom prvih 12 tjedana dvostruko slijepog perioda bolesnici su primali placebo ili jednu od tri navedene doze LIFMIORa. Nakon 12 tjedana liječenja bolesnici u skupini koja je primala placebo započeli su liječenje LIFMIORom na maskirani način (25 mg dva puta tjedno), a bolesnici u skupinama liječenima aktivnom terapijom nastavljali su liječenje do kraja 24. tjedna dozom na koju su od početka randomizirani.

Ispitivanje 3 procijenilo je 583 bolesnika i imalo je iste kriterije uključivanja kao i ispitivanje 2. Bolesnici su primali LIFMIOR u dozi od 25 mg ili 50 mg ili placebo dva puta tjedno kroz 12 tjedana, a nakon toga su svi bolesnici u otvorenom dijelu studije primali 25 mg LIFMIORa dva puta tjedno tijekom dodatna 24 tjedna.

Ispitivanje 4 procijenilo je 142 bolesnika i imalo je slične kriterije uključivanja kao i ispitivanja 2 i 3. Bolesnici u ovom ispitivanju primali su LIFMIOR u dozi od 50 mg ili placebo jednom tjedno kroz 12 tjedana i nakon toga su svi bolesnici u otvorenom dijelu ispitivanja primali LIFMIOR u dozi od 50 mg jednom tjedno tijekom dodatnih 12 tjedana.

U ispitivanju 1 skupina liječena LIFMIORom imala je nakon 12 tjedana značajno veći udio bolesnika s odgovorom PASI 75 (30%) u usporedbi sa skupinom na placebu (2%) (p<0,0001). Nakon 24 tjedna, 56% bolesnika u skupini liječenoj LIFMIORom postiglo je PASI 75 u usporedbi s 5% u skupini koja je primala placebo. Ključni rezultati ispitivanja 2, 3 i 4 prikazani su dolje.

Odgovori bolesnika sa psorijazom u ispitivanjima 2, 3 i 4

 

 

Ispitivanje 2

 

 

 

Ispitivanje 3

 

 

Ispitivanje 4

 

 

 

-------LIFMIOR------

 

 

-----LIFMIOR----

 

 

-----LIFMIOR----

 

 

25 mg

50 mg

 

 

25 mg

50 mg

 

 

50 mg

50 mg

 

Placebo

2xtj.

2xtj.

Placebo

 

2xtj.

2xtj.

Placebo

 

1xtj.

1xtj.

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

 

n = 196

n = 196

n = 46

 

n = 96

n = 90

 

tj. 12

tj. 12

 

tj. 12

tj. 12

tj. 12

 

tj. 12

tj. 24a

Odgovor

 

tj.

tj.

tj.

tj.

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

24a

24a

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

 

64*

77*

 

69*

PASI 75

34*

49*

 

34*

49*

 

38*

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

promjen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a ili

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gotovo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

promjen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

34*

49*

 

39*

57*

 

39*

*p≤0,0001 u usporedbi s placebom

A. Nisu rađene statističke usporedbe s placebom u 24. tjednu u ispitivanjima 2 i 4 budući da je izvorna placebo skupina počela primati LIFMIOR 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg jednom tjedno od 13. do 24. tjedna.

b.Dermatološka statička globalna procjena (Dermatologist Static Global Assessment). Bez promjena ili gotovo bez promjena na koži definirano kao 0 ili 1 na ljestvici od 0 do 5.

Među bolesnicima s plak psorijazom koji su primali LIFMIOR zabilježen je značajan odgovor u usporedbi s placebom već za vrijeme prvog posjeta (nakon 2 tjedna) koji se održao do kraja 24. tjedna terapije.

U ispitivanju 2 također je postojao period bez primjene lijeka za vrijeme kojeg je, u bolesnika s postignutim PASI poboljšanjem od najmanje 50% u 24. tjednu, primjena lijeka obustavljena. Bolesnici su bez liječenja praćeni s obzirom na pojavu reaktivnog pogoršanja bolesti (engl. rebound) (PASI 150% u odnosu na početni), kao i vrijeme do relapsa (definirano kao gubitak najmanje polovice poboljšanja postignutog između početka i 24. tjedna). U razdoblju obustavljanja lijeka simptomi psorijaze postupno su se vratili s medijanom vremena do relapsa bolesti od 3 mjeseca. Nije primijećeno pogoršanje bolesti nakon prestanka terapije kao ni ozbiljni štetni događaji povezani sa psorijazom. Zabilježeni su dokazi koji podupiru korist ponovne primjene LIFMIORa u bolesnika koji su inicijalno odgovorili na liječenje.

U ispitivanju 3 u većine bolesnika (77%) koji su na početku randomizirani u skupinu koja je dobivala LIFMIOR u dozi od 50 mg dva puta tjedno pa je njihova doza LIFMIORa snižena nakon 12 tjedna na 25 mg dva puta tjedno odgovor PASI 75 održan je do kraja 36. tjedna. U bolesnika koji su primali

25 mg dva puta tjedno kroz cijelo ispitivanje PASI 75 odgovor nastavio se poboljšavati između 12. i 36. tjedna.

U ispitivanju 4 skupina liječena LIFMIORom imala je veći udio bolesnika s PASI 75 u 12. tjednu (38%) u usporedbi sa skupinom liječenom placebom (2%) (p<0,0001). Za bolesnike koji su primali 50 mg jednom tjedno tijekom ispitivanja odgovor s obzirom na djelotvornost nastavio se poboljšavati s time da je 71% bolesnika postiglo PASI 75 u 24. tjednu.

U dugotrajnim (do 34 mjeseca) otvorenim ispitivanjima gdje se LIFMIOR primjenjivao bez prekida klinički odgovor bio je kontinuiran i sigurnost primjene bila je usporediva s ispitivanjima kraćeg trajanja.

Analiza podataka kliničkih ispitivanja nije otkrila nijednu osnovnu značajku bolesti koja bi pomogla kliničarima u odabiru najprikladnijeg doziranja (intermitentnog ili kontinuiranog). Stoga, izbor intermitentnog ili kontinuiranog liječenja treba biti temeljen na procjeni liječnika i pojedinačnih potreba bolesnika.

Protutijela na LIFMIOR

Protutijela na etanercept otkrivena su u serumu nekih bolesnika liječenih etanerceptom. Ova protutijela nisu bila neutralizirajuća i prolaznog su karaktera. Izgleda da nema korelacije između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili nuspojava.

U bolesnika liječenih odobrenim dozama etanercepta u kliničkim ispitivanjima do 12 mjeseci kumulativne stope protutijela na etanercept bile su otprilike 6% za osobe s reumatoidnim artritisom, 7,5% za osobe s psorijatičnim artritisom, 2% za osobe s ankilozantnim spondilitisom, 7% za osobe s psorijazom, 9,7% za osobe s psorijazom dječje dobi i 4,8% za osobe s juvenilnim idiopatskim artritisom.

Kao što je očekivano, udio bolesnika koji su razvili protutijela na etanercept u dugoročnim ispitivanjima (do 3,5 godine) povećava se s vremenom. Međutim, zbog njihove prolazne prirode, incidencija pojave protutijela otkrivenih u svakoj točki ocjenjivanja bila je u pravilu manja od 7% u bolesnika s reumatoidnim artritisom i bolesnika s psorijazom.

U dugotrajnim ispitivanjima s psorijazom u kojima su bolesnici primali 50 mg dva puta tjedno tijekom 96 tjedana, incidencija protutijela uočenih u svakoj točki ocjenjivanja bila je do otprilike 9%.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom

Sigurnost primjene i djelotvornost LIFMIORa procjenjivana je u ispitivanju u dva dijela, a sudjelovalo je 69-ero djece s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom koja su imala različite pojavne

oblike juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartritis, pauciartritis, sisemski nastup bolesti). U ispitivanje su uključena djeca u dobi od 4 do 17 godina s umjerenim do teškim aktivnim poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom refraktornim na metotreksat ili s netolerancijom na metotreksat. Bolesnici su ostali na stabilnoj dozi jednog nesteroidnog protuupalnog lijeka i/ili prednizona

(<0,2 mg/kg na dan ili maksimalno 10 mg). U prvom dijelu ispitivanja svi su bolesnici primili

0,4 mg/kg (najviše 25 mg po dozi) LIFMIORa supkutano dva puta tjedno. U drugom dijelu bolesnici s kliničkim odgovorom 90. dana randomizirani su da i dalje primaju LIFMIOR ili placebo kroz četiri mjeseca i zatim je procijenjeno pogoršanje bolesti. Odgovori su mjereni upotrebom ACR Pedi 30, definirano kao 30% poboljšanje u najmanje tri od šest i 30% pogoršanje u ne više od jednom od šest temeljnih JRA kriterija koji uključuju broj zahvaćenih zglobova, ograničenje pokreta, opću procjenu liječnika i bolesnika/roditelja, funkcionalnu procjenu i sedimentaciju eritrocita. Pogoršanje bolesti definirano je kao 30% pogoršanje u tri od šest temeljnih JRA kriterija i 30% poboljšanje u ne više od jednom od šest temeljnih JRA kriterija i minimalno dva zahvaćena zgloba.

U prvom dijelu ispitivanja 51 od 69 (74%) bolesnika pokazalo je klinički odgovor i ušlo je u drugi dio ispitivanja. U drugom dijelu ispitivanja 6 od 25 (24%) bolesnika koji su ostali na LIFMIORu imalo je pogoršanje bolesti u usporedbi s 20 od 26 (77%) bolesnika koji su primali placebo (p=0,007). Od početka drugog dijela ispitivanja medijan vremena do javljanja pogoršanja bio je 116 dana za bolesnike koji su primili LIFMIOR i 28 dana za bolesnike koji su primili placebo. Od svih bolesnika koji su pokazali klinički odgovor 90. dan i ušli u drugi dio ispitivanja neki, koji su ostali na LIFMIORu, nastavili su s poboljšanjem od 3. do 7. mjeseca, dok oni koji su primali placebo nisu pokazali poboljšanje.

U otvorenom produžetku ispitivanja sigurnosti primjene 58 pedijatrijskih bolesnika iz gore opisanog ispitivanja (u dobi od 4 ili više godina u vrijeme uključenja) nastavilo je primati LIFMIOR do 10 godina. Stope ozbiljnih nuspojava i ozbiljnih infekcija nisu se povećale s dugotrajnom izloženosti.

Dugotrajna sigurnost primjene LIFMIORa kao monoterapije (n=103), LIFMIORa u kombinaciji s metotreksatom (n=294) ili metotreksata kao monoterapije (n=197) procijenjena je u trajanju do 3 godine na 594 djece u registru u dobi od 2 do 18 godina s juvenilnim idiopatskim artritisom od kojih je 39 bilo staro 2 do 3 godine. Ukupno, infekcije su češće prijavljene u bolesnika liječenih etanerceptom u odnosu na one liječene metotreksatom kao monoterapijom (3,8% u odnosu na 2%) i infekcije povezane s primjenom etanercepta bile su teže prirode.

U jednom drugom otvorenom ispitivanju na jednoj skupini 60 bolesnika s oligoartritisom produljenog trajanja (15 bolesnika u dobi od 2 do 4 godine, 23 bolesnika u dobi od 5 do 11 godina i 22 bolesnika u dobi od 12 do 17 godina), 38 bolesnika s artritisom povezanim s entezitisom (u dobi od 12 do 17 godina) i 29 bolesnika s psorijatičnim artritisom (u dobi od 12 do 17 godina) bilo je liječeno LIFMIORom u dozi od 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) tjedno tijekom 12 tjedana. U svakom od podtipova JIA u većine bolesnika bili su zadovoljeni ACR Pedi 30 kriteriji i pokazalo se kliničko poboljšanje u sekundarnim mjerama ishoda kao što su broj bolnih zglobova i opća procjena liječnika. Profil nuspojava bio je sukladan profilu u drugim ispitivanjima JIA.

U bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom nisu provedena ispitivanja učinaka kontinuirane terapije LIFMIORom u onih koji nisu odgovorili u roku od 3 mjeseca nakon početka terapije LIFMIORom. Nadalje, nisu provedena ni ispitivanja kojima bi se procijenili učinci prekida primjene ili smanjenja preporučene doze LIFMIORa nakon dugotrajne primjene u bolesnika s JIA.

Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom

Djelotvornost LIFMIORa procijenjena je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom ispitivanju na 211 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 do 17 godina s umjerenom do teškom plak psorijazom (prema definiciji sPGA bodovanja ≥3, uključujući ≥10% BSA i PASI ≥12). Bolesnici koji su udovoljavali uvjetima prethodno su primali fototerapiju ili sistemsku terapiju ili u njih nije uspostavljena odgovarajuća kontrola pri primjeni topikalne terapije.

Bolesnici su primali LIFMIOR 0,8 mg/kg (do 50 mg) ili placebo jednom tjedno tijekom 12 tjedana. U 12. tjednu više bolesnika koji su randomizirani u skupinu koja je dobivala LIFMIOR imalo je pozitivni odgovor s obzirom na djelotvornost (npr. PASI 75) od onih koji su randomizirani u skupinu koja je dobivala placebo.

Ishodi plak psorijaze dječje dobi nakon 12 tjedana

 

LIFMIOR

 

 

0,8 mg/kg jednom

 

 

tjedno

Placebo

 

(N = 106)

(N = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA “čist” ili “minimalan”, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Kratice: sPGA-statička opća procjena liječnika

 

 

a. p < 0,0001 u usporedbi s placebom

 

 

Nakon dvostruko slijepog razdoblja liječenja u trajanju od 12 tjedana svi bolesnici dobivali su LIFMIOR 0,8 mg/kg (do 50 mg) jednom tjedno u trajanju od dodatna 24 tjedna. Odgovori zabilježeni tijekom otvorenog razdoblja bili su slični onima u dvostruko slijepom razdoblju.

Tijekom randomiziranog razdoblja prekida terapije, znatno više bolesnika koji su ponovno randomizirani u skupinu s placebom ušlo je u recidiv bolesti (gubitak odgovora PASI 75) u usporedbi s bolesnicima koji su ponovno randomizirani u skupinu s LIFMIORom. Uz nastavak terapije odgovori su bili održani do 48 tjedana.

Nakon gore spomenutih 48 tjedana ispitivanja dugotrajna sigurnost primjene i djelotvornost LIFMIORa u dozi 0,8 mg/kg (do 50 mg) primijenjenog jednom tjedno procijenjena je u otvorenom produžetku ispitivanja do 2 godine u kojoj je sudjelovao 181 pedijatrijski bolesnik s plak psorijazom. Dugoročno iskustvo s LIFMIORom bilo je općenito usporedivo s originalnim ispitivanjem od 48 tjedana i nije otkrilo nijednu novu činjenicu o sigurnosti primjene.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Serumske vrijednosti etanercepta određivale su se enzimskim imunotestom ELISA (engl. Enzyme- Linked Immunosorbent Assay) kojim se mogu otkriti i ishodišni spoj i razgradni produkti na koje je osjetljiv ELISA test.

Apsorpcija

Etanercept se sporo apsorbira s mjesta supkutane injekcije pri čemu maksimalnu koncentraciju nakon jednokratne doze doseže u roku od otprilike 48 sati. Apsolutna bioraspoloživost iznosi 76%. Pretpostavlja se da su koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže, pri doziranju dva puta tjedno, otprilike dvostruko veće od onih zabilježenih nakon jednokratnih doza. Prosječna maksimalna serumska koncentracija zabilježena u zdravih dobrovoljaca nakon jednokratne supkutane doze LIFMIORa od 25 mg iznosila je1,65 0,66 g/ml, a površina ispod krivulje iznosila je 235

96,6 g•h/ml.

Profili srednjih vrijednosti koncentracija u serumu u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika liječenih zbog RA kod primjene LIFMIORa u dozi od 50 mg jednom tjedno (n=21) naspram primjene LIFMIORa u dozi od 25 mg dva puta tjedno (n=16) iznosili su Cmax od 2,4 mg/l naspram 2,6 mg/l, Cmin od 1,2 mg/l naspram 1,4 mg/l, a djelomični AUC od 297 mg•h/l naspram 316 mg•h/l. U otvorenom, ukriženom ispitivanju dva načina liječenja jednokratnom dozom u zdravih dobrovoljaca

pronašlo se da je etanercept primijenjen kao jednokratna injekcija od 50 mg/ml bioekvivalentan dvjema istodobno primijenjenim injekcijama od 25 mg/ml.

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom AUC etanercepta u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 466 g h/ml za LIFMIOR od 50 mg jednom tjedno (N= 154) i 474 g h/ml za LIFMIOR od 25 mg dva puta tjedno (N = 148).

Distribucija

Odnos koncentracija etanercepta – vrijeme opisuje bieksponencijalna krivulja. Središnji volumen raspodjele etanercepta iznosi 7,6 l, dok je volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže 10,4 l.

Eliminacija

Etanercept se sporo uklanja iz tijela. Poluvijek je dug, približno 70 sati. U bolesnika s reumatoidnim artritisom klirens iznosi oko 0,066 l/h, što je nešto niže od vrijednosti 0,11 l/h zabilježene u zdravih dobrovoljaca. Nadalje, farmakokinetika LIFMIORa u bolesnika s reumatoidnim artritisom, ankilozantnim spondilitisom i plak psorijazom je slična.

Nema vidljive razlike u farmakokinetici između muškaraca i žena.

Linearnost

Proporcionalnost doze nije bila službeno ocijenjena, ali nema vidljivog zasićenja klirensa u postojećem rasponu doziranja.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Iako nakon primjene radioizotopom označenog etanercepta bolesnicima i dobrovoljcima postoji eliminacija radioaktivnosti u mokraći, nisu bile opažene povećane koncentracije etanercepta u bolesnika s akutnim zatajenjem bubrega. Prisutnost oštećenja bubrega ne bi trebala zahtijevati promjenu doziranja.

Oštećenje jetre

Povećane koncentracije etanercepta nisu bile opažene u bolesnika s akutnim zatajenjem funkcije jetre. Prisutnost oštećenja jetre ne bi trebala zahtijevati promjenu doziranja.

Starije osobe

Utjecaj uznapredovale dobi ispitan je u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi serumskih koncentracija etanercepta. Procjene klirensa i volumena u bolesnika starosti 65 do 87 godina bile su slične procjenama u bolesnika mlađih od 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom

U ispitivanju LIFMIORa u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom 69 bolesnika (u dobi od 4 do 17 godina) primalo je 0,4 mg LIFMIORa/kg dva puta na tjedan tijekom 3 mjeseca. Profili serumskih koncentracija bili su slični onima zabilježenim u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom. Najmlađa djeca (starosti 4 godine) imala su smanjeni klirens (povišeni klirens kada je normaliziran prema tjelesnoj težini) u usporedbi sa starijom djecom (u dobi od 12 godina) i odraslima. Simulacija doziranja upućuje na zaključak da će starija djeca (u dobi od 10-17 godina) imati serumske razine slične onima u odraslih, dok će mlađa djeca imati znatno niže razine.

Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom

Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom (u dobi od 4 do 17 godina) dobivali su 0,8 mg/kg (do maksimalne doze od 50 mg tjedno) etanercepta jednom tjedno u trajanju do 48 tjedana. Srednje

vrijednosti najnižih koncentracija u serumu u stanju dinamičke ravnoteže kretale su se od 1,6 do 2,1 μg/ml u 12., 24. i 48. tjednu. Srednje vrijednosti koncentracija u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom bile su slične koncentracijama zabilježenim u bolesnika s juvenilnim idiopatskim

artritisom (liječenih s 0,4 mg/kg etanercepta dva puta tjedno, do maksimalne doze od 50 mg tjedno). Te srednje vrijednosti koncentracija bile su slične onima zabilježenim u odraslih bolesnika s plak psorijazom liječenih s 25 mg etanercepta dva puta tjedno.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U toksikološkim ispitivanjima LIFMIORa nije zabilježena toksičnost koja ograničava dozu, kao ni toksičnost prema ciljnim organima. Prema nizu učinjenih in vitro i in vivo ispitivanja smatra se da LIFMIOR nije genotoksičan. Ispitivanja karcinogenosti, kao i uobičajena procjena utjecaja na plodnost i postnatalne toksičnosti, nisu provedena s LIFMIORom zbog pojave neutralizirajućih protutijela u glodavaca.

LIFMIOR nije uzrokovao smrtnost ni vidljive znakove toksičnosti u miševa i štakora nakon jednokratne supkutane doze od 2000 mg/kg, ni nakon jednokratne intravenske doze od 1000 mg/kg. U LIFMIORa nije zabilježena toksičnost koja bi ograničavala dozu, kao ni toksičnost prema ciljnim organima prilikom primjene u cinomolgus majmuna u dozi od 15 mg/kg supkutano, dva puta tjedno, tijekom 4 ili 26 uzastopnih tjedana, a pri toj su dozi serumske koncentracije lijeka izmjerene na temelju AUC bile više od 27 puta veće od one izmjerene u ljudi prilikom primjene preporučene doze od 25 mg.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

saharoza natrijev klorid L-argininklorid

natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

30 mjeseci.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C – 8 C). Ne zamrzavati.

LIFMIOR se može čuvati na temperaturi do maksimalno 25 C jednokratno do najdulje četiri tjedna poslije čega se ne smije vratiti u hladnjak. LIFMIOR treba zbrinuti ako se ne primijeni u roku od četiri tjedna nakon što je izvađen iz hladnjaka.

Napunjene brizgalice čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena brizgalica (MYCLIC) koja sadrži napunjenu štrcaljku LIFMIORa. Štrcaljka u brizgalici napravljena je od prozirnog stakla tipa I s iglom od nehrđajućeg čelika od 27G, gumenim pokrovom za iglu i plastičnim klipom. Pokrov za iglu napunjene brizgalice sadrži suhu prirodnu gumu (derivat lateksa). Vidjeti dio 4.4.

Kutije sadrže 2, 4, ili 12 napunjenih brizgalica LIFMIORa s 2, 4 ili 12 jastučića natopljenih alkoholom. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za uporabu i rukovanje

Prije injekcije: LIFMIOR napunjena brizgalica za jednokratnu uporabu treba se ostaviti na sobnoj temperaturi (približno 15 do 30 minuta). Pokrov za iglu se ne smije ukloniti prilikom čekanja da napunjena brizgalica dosegne sobnu temperaturu. Pogledom na prozorčić za provjeru izgleda otopine, otopina mora biti bistra do blago opalescentna, bezbojna ili blijedožuta i može sadržavati male prozirne ili bijele dijelove proteina.

Iscrpne upute za primjenu navedene su u uputi o lijeku, u dijelu 7 “Uporaba napunjene brizgalice MYCLIC za ubrizgavanje LIFMIORa”.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1165/011

EU/1/16/1165/012

EU/1/16/1165/013

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: {DD mjesec GGGG}

Datum posljednje obnove odobrenja: {DD mjesec GGGG}

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

LIFMIOR 10 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju za pedijatrijsku primjenu.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 10 mg etanercepta. Pripremljena otopina sadrži 10 mg/ml etanercepta.

Etanercept je fuzijski protein kojeg čine Fc fragment i p75 receptor ljudskog čimbenika nekroze tumora (TNF) koji se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK u ekspresijskom sustavu stanica sisavaca iz jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO). Etanercept je dimer kimeričkog proteina koji se dobiva genetičkim inženjerstvom – fuzijom ekstracelularne domene receptora-2 ljudskog čimbenika nekroze tumora za ligande (TNFR2/p75) s Fc domenom ljudskog IgG1. Ta Fc komponenta sadrži spojno mjesto, regije CH2 i CH3, ali ne i regiju CH1 IgG1. Etanercept se sastoji od 934 aminokiseline i ima prividnu molekularnu masu od otprilike 150 kilodaltona. Specifična aktivnost etanercepta iznosi 1,7x106 jedinica/mg.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju (prašak za injekciju).

Prašak je bijeli. Otapalo je bistra, bezbojna tekućina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Juvenilni idiopatski artritis

Liječenje poliartritisa (s pozitivnim ili negativnim reumatoidnim faktorom) i produljenog oligoartritisa u djece od navršene 2 godine i adolescenata u kojih postoji neadekvatan odgovor na metotreksat ili ga dokazano ne podnose.

Liječenje psorijatičnog artritisa u adolescenata od navršenih 12 godina u kojih postoji neadekvatan odgovor na metotreksat ili ga dokazano ne podnose.

Liječenje artritisa povezanog s entezitisom u adolescenata od navršenih 12 godina u kojih postoji neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju ili je dokazano ne podnose.

LIFMIOR nije ispitan u djece mlađe od 2 godine.

Plak psorijaza dječje dobi

Liječenje kronične teške plak psorijaze u djece i adolescenata od navršene 6. godine kojima bolest nije adekvatno kontrolirana drugim sistemskim terapijama ili fototerapijom, ili ih bolesnici ne podnose.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje LIFMIORom treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnostici i liječenju juvenilnog idiopatskog artritia ili plak psorijaze dječje dobi. Bolesnicima koji se liječe LIFMIORom treba dati Karticu s upozorenjima za bolesnika.

Doziranje

Posebne populacije

Oštećenje bubrega i jetre

Nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Ovaj oblik lijeka od 10 mg namijenjen je pedijatrijskim bolesnicima kojima je propisana doza od 10 mg ili manja. Svaku bočicu LIFMIORa od 10 mg treba uporabiti jednokratno u samo jednog bolesnika, a ostatak sadržaja bočice treba baciti.

Juvenilni idiopatski artritis

Preporučena doza je 0,4 mg/kg (do najviše 25 mg po dozi) primijenjeno dva puta tjedno u obliku supkutane injekcije s razmakom između doza od 3 do 4 dana ili doza od 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) primijenjena jednom tjedno. Mora se razmotriti prekid liječenja u bolesnika u kojih nije postignut odgovor na terapiju nakon 4 mjeseca.

Nisu provedena službena klinička ispitivanja u djece u dobi od 2 do 3 godine. Međutim, ograničeni podaci o sigurnosti primjene lijeka dobiveni iz registra bolesnika sugeriraju da je sigurnosni profil u djece između 2 i 3 godine starosti sličan onome koji je zabilježen u odraslih i djece u dobi od 4 godine ili više, kada se svaki tjedan dozira supkutano 0,8 mg/kg (vidjeti dio 5.1).

U djece mlađe od 2 godine općenito nije primjerena primjena LIFMIORa u indikaciji juvenilnog idiopatskog artritisa.

Pedijatrijska plak psorijaza (u dobi od 6 godina ili više)

Preporučena doza je 0,8 mg/kg (do maksimalno 50 mg po dozi) jednom tjedno u trajanju do 24 tjedna. Liječenje se mora prekinuti u bolesnika koji ne pokazuju odgovor na terapiju nakon 12 tjedana.

Ako je indicirano ponovno liječenje LIFMIORom, moraju se slijediti gore navedene smjernice o trajanju terapije. Doza mora biti 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) jednom tjedno.

U djece mlađe od 6 godina općenito nije primjerena primjena LIFMIORa u indikaciji plak psorijaze.

Način primjene

LIFMIOR se primjenjuje supkutanom injekcijom. Prije primjene LIFMIOR prašak za otopinu mora se rekonstituirati u 1 ml otapala (vidjeti dio 6.6).

Iscrpne upute za pripremu i primjenu rekonstituiranih bočica LIFMIORa navedene su u uputi o lijeku, u dijelu 7, “Upute za pripremu i davanje injekcije LIFMIORa”.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sepsa ili rizik od sepse.

Liječenje LIFMIORom se ne smije započeti u bolesnika s aktivnim infekcijama, uključivši kronične i lokalizirane infekcije.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških medicinskih proizvoda, zaštitni znak i broj serije primijenjenog proizvoda treba uredno evidentirati (ili navesti) u bolesničkom kartonu. Infekcije

Bolesnike treba ocijeniti s obzirom na moguće infekcije prije, za vrijeme i nakon liječenja LIFMIORom, vodeći računa o tome da srednja vrijednost poluvremena eliminacije etanercepta iznosi otprilike 70 sati (raspon od 7 do 300 sati).

Pri primjeni LIFMIORa primijećeni su slučajevi teških infekcija, sepse, tuberkuloze i oportunističkih infekcija, uključujući i invazivne gljivične infekcije, listeriozu i legionelozu (vidjeti dio 4.8). Te infekcije uzrokovane su bakterijama, mikobakterijama, gljivicama, virusima i parazitima (uključujući protozoe). U nekim slučajevima određene gljivične i druge oportunističke infekcije nisu prepoznate, što je rezultiralo kašnjenjem odgovarajućeg liječenja, a katkad i smrću. Pri ocjeni podložnosti bolesnika infekcijama treba razmotriti rizik za razvoj oportunističke infekcije (npr. izlaganje endemskim mikozama).

Bolesnike u kojih se razviju nove infekcije za vrijeme liječenja LIFMIORom mora se pažljivo nadgledati. U slučaju razvoja ozbiljne infekcije primjena LIFMIORa mora se obustaviti. Nije procijenjena djelotvornost i sigurnost primjene LIFMIORa u bolesnika s kroničnom infekcijom. Liječnik mora pristupiti s oprezom liječenju LIFMIORom bolesnika s anamnezom recidivirajućih ili kroničnih infekcija ili s postojećim stanjem koje ih može činiti sklonijima infekciji, kao što je uznapredovala ili loše kontrolirana šećerna bolest.

Tuberkuloza

U bolesnika liječenih LIFMIORom opisani su slučajevi aktivne tuberkuloze, uključujući milijarnu tuberkulozu i tuberkulozu na ekstrapulmonalnim lokacijama.

Prije početka terapije LIFMIORom svi bolesnici moraju proći pregled s obzirom na aktivnu i inaktivnu (‘latentnu’) tuberkulozu. Ovaj pregled mora uključivati detaljnu anamnezu s osobnom anamnezom tuberkuloze ili mogućeg prethodnog kontakta s tuberkulozom te prethodnu i/ili tekuću imunosupresivnu terapiju. U svih je bolesnika potrebno provesti odgovarajuće testove probira, tj. tuberkulinski kožni test i rendgen toraksa (mogu se primijeniti lokalne preporuke). Preporučuje se zabilježiti provođenje navedenih testova u Karticu s upozorenjima za bolesnika. Liječnike koji propisuju lijek treba upozoriti na rizik lažno negativnih rezultata tuberkulinskog kožnog testa, posebice u bolesnika koji su teško bolesni ili imunokompromitirani.

Ako je postavljena dijagnoza aktivne tuberkuloze, nije dopušteno započeti terapiju LIFMIORom. Ako je postavljena dijagnoza inaktivne (‘latentne’) tuberkuloze, mora se započeti liječenje latentne tuberkuloze antituberkuloticima prije početka primjene LIFMIORa, u skladu s lokalnim preporukama. U navedenoj situaciji nužno je vrlo pomno razmotriti omjer koristi i rizika terapije LIFMIORom.

Svim bolesnicima treba savjetovati da potraže liječnički savjet u slučaju pojave znakova/simptoma koji upućuju na tuberkulozu (npr. stalni kašalj, mršavljenje/gubitak tjelesne težine, subfebrilnost) za vrijeme ili nakon liječenja LIFMIORom.

Reaktivacija hepatitisa B

Zabilježena je reaktivacija hepatitisa B u bolesnika koji su prethodno bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV) i primali antagoniste TNF-a, uključujući LIFMIOR. To uključuje izvještaje reaktivacije hepatitisa B u bolesnika koji su bili anti-HBc pozitivni, ali HBsAg negativni. Bolesnici se trebaju testirati na HBV infekciju prije započinjanja terapije LIFMIORom. Za bolesnike koji su pozitivni na HBV infekciju preporučuje se konzultacija s liječnikom s iskustvom u liječenju hepatitisa B. Nužan je oprez u slučaju davanja LIFMIORa bolesnicima koji su prethodno bili zaraženi HBV-om. Takve bolesnike je potrebno kontrolirati s obzirom na znakove i simptome aktivne HBV infekcije tijekom terapije i nekoliko tjedana nakon završetka terapije. Odgovarajući podaci o liječenju bolesnika zaraženih HBV-om kombinacijom antivirusne terapije i antagonista TNF-a nisu dostupni. U bolesnika koji razviju HBV infekciju, terapiju LIFMIORom treba prekinuti i započeti učinkovitu antivirusnu terapiju s odgovarajućim suportivnim liječenjem.

Pogoršanje hepatitisa C

Opisani su slučajevi pogoršanja hepatitisa C u bolesnika koji su primali LIFMIOR. LIFMIOR se mora koristiti s oprezom u bolesnika s hepatitisom C u anamnezi.

Istodobno liječenje anakinrom

Istodobna primjena LIFMIORa i anakinre povezana je s povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija i neutropenije u usporedbi s monoterapijom LIFMIORom. Nije dokazano da ova kombinacija povećava kliničku korist. Stoga se ne preporučuje kombinirana primjena LIFMIORa i anakinre (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Istodobno liječenje abataceptom

U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena abatacepta i LIFMIORa rezultirala je povećanom incidencijom ozbiljnih štetnih događaja. Ova kombinacija nije pokazala povećanu kliničku korist te se stoga takva primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije često su povezane s primjenom LIFMIORa. Zabilježene alergijske reakcije uključivale su angioedem i urtikariju; također su zabilježene i ozbiljne reakcije. U slučaju pojave bilo kakve ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije mora se odmah obustaviti terapija LIFMIORom i započeti odgovarajuća terapija.

Imunosupresija

Budući da je TNF medijator upale te mijenja stanični imunološki odgovor, za sve antagoniste TNF-a, uključivši LIFMIOR, postoji mogućnost utjecaja na obrambene reakcije bolesnika protiv infekcija i zloćudnih bolesti. U ispitivanju koje je provedeno u 49 odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih LIFMIORom nije bilo dokaza o smanjenju preosjetljivosti odgođenog tipa, smanjenju razine imunoglobulina ni promjeni ukupnog broja populacije izvršnih stanica.

Dva bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom razvila su infekciju varicella virusom te znakove i simptome aseptičkog meningitisa koji su se povukli bez trajnih posljedica. Bolesnici koji su izloženi značajnom riziku infekcije virusom varicelle trebaju privremeno prekinuti liječenje LIFMIORom te se mora razmotriti profilaktičko liječenje Varicella Zoster Imunoglobulinom.

Sigurnost primjene i djelotvornost LIFMIORa u bolesnika s imunosupresijom nisu ispitane.

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

Solidni tumori i hematopoetske zloćudne bolesti (izuzimajući rak kože)

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi raznih zloćudnih bolesti (uključujući karcinome dojke i pluća te limfome) (vidjeti dio 4.8).

U kontroliranom dijelu kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a uočeno je više slučajeva limfoma među bolesnicima koji su primali antagoniste TNF-a u usporedbi s kontrolnom skupinom bolesnika. Međutim, pojava je bila rijetka, a period praćenja bolesnika liječenih placebom bio je kraći nego u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi leukemije u bolesnika koji su liječeni antagonistima TNF-a. Postoji povećani osnovni rizik za pojavu limfoma i leukemija u bolesnika s reumatoidnim artritisom s dugotrajnom, visokoaktivnom upalnom bolešću, što otežava procjenu rizika.

Prema postojećem znanju ne može se isključiti mogući rizik od razvoja limfoma, leukemija ili drugih hematopoetskih zloćudnih bolesti ili solidnih tumora u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a. Potreban je oprez kada se razmatra liječenje antagonistima TNF-a bolesnika koji u anamnezi imaju zloćudne bolesti, kao i kada se razmatra nastavak liječenja bolesnika koji su razvili zloćudnu bolest.

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet među djecom, adolescentima i mlađim odraslima (do 22 godine) liječenih antagonistima TNF-a, uključujući LIFMIOR (početak liječenja ≤18 godina starosti), prijavljeni su slučajevi zloćudnih bolesti, od kojih su neki imali smrtni ishod. Otprilike polovica slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi bile su različite vrste zloćudnih bolesti, uključujući rijetke zloćudne bolesti tipično povezane s imunosupresijom. U djece i adolescenata liječenih antagonistima TNF-a, ne može se isključiti rizik razvoja zloćudnih bolesti.

Rak kože

Melanom i nemelanomski rak kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) primijećeni su u bolesnika liječenih antagonistima-TNF-a, uključujući LIFMIOR. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih LIFMIORom vrlo su rijetko prijavljeni slučajevi pojave karcinoma Merkelovih stanica. U svih bolesnika, a pogotovo u onih koji su pod povećanim rizikom od raka kože, preporučuju se periodični pregledi kože.

Kombiniranjem rezultata kontroliranih kliničkih ispitivanja LIFMIORa primijećeno je više slučajeva NMSC u bolesnika koji su dobivali LIFMIOR u usporedbi s bolesnicima u kontrolnoj skupini, posebno u bolesnika sa psorijazom.

Cijepljenje

Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s LIFMIORom. Nisu dostupni podaci o sekundarnom prijenosu infekcija putem živih cjepiva u bolesnika koji primaju LIFMIOR. U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom kliničkom ispitivanju u odraslih bolesnika s psorijatičnim artritisom, 184 bolesnika je također primilo polivalentno pneumokokno polisaharidno cjepivo u 4. tjednu. U ovom ispitivanju je većina bolesnika s psorijatičnim artritisom koji su primali LIFMIOR mogla postići učinkovit imunološki odgovor B-stanica na pneumokokno polisaharidno cjepivo, iako su vrijednosti titra u agregatu bile umjereno niže, dok je nekoliko bolesnika imalo dvostruki porast titra u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali Lifmior. Klinički značaj ovog zapažanja nije poznat.

Stvaranje autoprotutijela

Liječenje LIFMIORom može uzrokovati stvaranje autoimunih protutijela (vidjeti dio 4.8).

Hematološke reakcije

U bolesnika liječenih LIFMIORom prijavljeni su rijetki slučajevi pancitopenije i vrlo rijetki slučajevi aplastične anemije, ponekad sa smrtnim ishodom. Pri liječenju LIFMIORom potreban je oprez u bolesnika u kojih u anamnezi postoji pojava krvnih diskrazija. Sve bolesnike i roditelje/staratelje treba savjetovati da hitno zatraže savjet liječnika ako u tijeku liječenja LIFMIORom bolesnik razvije bilo kakve znakove i simptome koji upućuju na krvne diskrazije ili infekcije (npr. perzistirajuća povišena temperatura, upala grla, modrice, krvarenja, bljedilo). Takve je bolesnike potrebno hitno pregledati, uključivši kompletnu krvnu sliku. U slučaju da se potvrdi krvna diskrazija, davanje LIFMIORa mora se prekinuti.

Neurološki poremećaji

U bolesnika liječenih LIFMIORom bilo je rijetkih prijava demijelinizacijskih poremećaja SŽS (vidjeti dio 4.8). Osim toga, vrlo je rijetko bilo prijava perifernih demijelinizirajućih polineuropatija (uključujući Guillan-Barréov sindrom, kroničnu upalnu demijelinizirajuću polineuropatiju, demijelinizirajuću polineuropatiju i multifokalnu motoričku neuropatiju). Premda nisu provedena klinička ispitivanja LIFMIORa u terapiji bolesnika s multiplom sklerozom, klinička ispitivanja drugih antagonista TNF-a u bolesnika s multiplom sklerozom pokazala su porast aktivnosti bolesti. Prije propisivanja LIFMIORa u osoba koje već neko vrijeme boluju, ili su nedavno oboljele, ili u kojih postoji povećana opasnost od razvoja demijelinizirajuće bolesti, preporučuje se pažljivo procijeniti odnos rizika i koristi, uključujući neurološku procjenu.

Kombinirana terapija

U kontroliranom kliničkom ispitivanju u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom u trajanju od dvije godine nisu nađeni neočekivani učinci kombinacije LIFMIORa i metotreksata s obzirom na sigurnost primjene te je sigurnosni profil LIFMIORa davanog u kombinaciji s metotreksatom bio sličan onima koji su opisani u ispitivanjima samo s LIFMIORom, odnosno samo s metotreksatom. Dugoročna ispitivanja za procjenu sigurnosti primjene ove kombinacije su u tijeku. Nije provjerena dugoročna sigurnost primjene LIFMIORa u kombinaciji s drugim antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti.

Primjena LIFMIORa u kombinaciji s drugom sistemskom terapijom ili fototerapijom za liječenje psorijaze nije ispitana.

Oštećenje jetre ili bubrega

Temeljem farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2) u liječenju bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doza. Podaci o kliničkim iskustvima s takvim bolesnicima su ograničeni.

Kongestivno zatajenje srca

Liječnici moraju biti oprezni prilikom propisivanja LIFMIORa bolesnicima koji boluju od kongestivnog zatajenja srca. U bolesnika koji su primali LIFMIOR nakon stavljanja u promet zabilježena su pogoršanja bolesti kongestivnog zatajenja srca, sa i bez ustanovljivih pospješujućih čimbenika. Također su rijetko (<0,1%) prijavljeni slučajevi novog nastupa kongestivnog zatajenja srca, uključujući kongestivno zatajenje srca u bolesnika s poznatom postojećom kardiovaskularnom bolešću. Neki od ovih bolesnika bili su mlađi od 50 godina. Dva velika klinička ispitivanja primjene LIFMIORa u liječenju kongestivnog zatajenja srca prekinuta su ranije uslijed nedostatne djelotvornosti. Iako ne uvjerljivo, podaci iz jednog od ovih ispitivanja upućivali su na moguću tendenciju pogoršanja kongestivnog zatajenja srca u bolesnika liječenih LIFMIORom.

Alkoholni hepatitis

U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze II u 48 hospitaliziranih bolesnika liječenih LIFMIORom ili placebom zbog umjerenog do teškog alkoholnog hepatitisa LIFMIOR nije bio djelotvoran, a stopa smrtnosti u bolesnika liječenih LIFMIORom nakon 6 mjeseci bila je znatno viša. Dakle, LIFMIOR se ne smije primjenjivati u bolesnika za liječenje alkoholnog hepatitisa. Liječnici moraju biti oprezni kada primjenjuju LIFMIOR u bolesnika koji boluju od umjerenog do teškog alkoholnog hepatitisa.

Wegenerova granulomatoza

Placebom kontrolirano ispitivanje u kojem je 89 odraslih bolesnika liječeno LIFMIORom koji je dodan standardnoj terapiji (koja je uključivala ciklofosfamid ili metotreksat te glukokortikoide) s medijanom trajanja od 25 mjeseci nije pokazalo da je LIFMIOR učinkovit u liječenju Wegenerove granulomatoze. Incidencija različitih vrsta ne-kožnih zloćudnih bolesti bila je značajno veća u bolesnika koji su liječeni LIFMIORom u odnosu na kontrolnu skupinu. LIFMIOR se ne preporučuje za liječenje Wegenerove granulomatoze.

Hipoglikemija u bolesnika liječenih zbog šećerne bolesti

U bolesnika koji uzimaju lijekove za liječenje šećerne bolesti, nakon uvođenja LIFMIORa bila je zabilježena hipoglikemija, koja je zahtijevala smanjenje antidijabetika u nekih od tih bolesnika.

Posebne populacije

Starije osobe

U ispitivanjima faze III u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom artritisu i ankilozantnom spondilitisu nije primijećena ukupna razlika u pojavi štetnih događaja, ozbiljnih štetnih događaja i ozbiljnih infekcija između bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih koji su primali LIFMIOR, u usporedbi s mlađim bolesnicima. Međutim, nužan je oprez pri liječenju starijih bolesnika te osobita pozornost s obzirom na pojavu infekcija.

Pedijatrijska populacija

Cijepljenje

Preporučuje se da, ako je moguće, pedijatrijski bolesnici obave cijepljenje prema trenutno važećem kalendaru cijepljenja prije nego se započne liječenje LIFMIORom (vidjeti dio iznad: Cijepljenje).

Upalne bolesti crijeva i uveitis u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA)

Bilo je prijava pojave upalne bolesti crijeva i uveitisa u bolesnika s JIA liječenih LIFMIORom (vidjeti dio 4.8).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobno liječenje anakinrom

U odraslih bolesnika koji su istodobno liječeni LIFMIORom i anakinrom opažena je povećana stopa ozbiljnih infekcija u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni samo LIFMIORom ili samo anakinrom (povijesni podaci).

Osim toga, u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u odraslih bolesnika koji su primali osnovnu terapiju metotreksatom, opaženo je da su bolesnici liječeni LIFMIORom i anakinrom imali povećanu stopu ozbiljnih infekcija (7%) i neutropenije u odnosu na bolesnike liječene samo LIFMIORom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Nije dokazano da kombinacija Lifmiora i anakinre povećava kliničku korist te se stoga ne preporučuje.

Istodobno liječenje abataceptom

U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena abatacepta i LIFMIORa rezultirala je povećanom incidencijom ozbiljnih štetnih događaja. Ova kombinacija nije pokazala povećanu kliničku korist te se stoga takva primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Istodobno liječenje sulfasalazinom

U kliničkom ispitivanju s odraslim bolesnicima koji su primali uobičajene doze sulfasalazina, kojem je dodan LIFMIOR, bolesnici u skupini s ovom kombinacijom imali su statistički značajno sniženje srednje vrijednosti broja leukocita u usporedbi sa skupinama koje su liječene samo LIFMIORom ili samo sulfasalazinom. Klinički značaj navedene interakcije nije poznat. Liječnici moraju biti oprezni kod razmatranja istodobne primjene LIFMIORa i sulfasalazina.

Izostanak interakcija

U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene interakcije prilikom primjene LIFMIORa s glukokortikoidima, salicilatima (osim sulfasalazina), nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL), analgeticima ili metotreksatom. Za savjet o cijepljenju vidjeti dio 4.4.

Nisu opažene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između lijekova u ispitivanjima s metotreksatom, digoksinom ili varfarinom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi

Žene u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da koriste odgovarajuću kontracepciju kako bi izbjegle trudnoću tijekom liječenja LIFMIORom i tri tjedna nakon prestanka liječenja.

Trudnoća

Ispitivanja razvojne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala nikakve štetne učinke etanercepta na fetus ni na novookoćene štakore. U opservacijskom ispitivanju koje je uspoređivalo trudnoće koje su bile izložene etanerceptu tijekom prvog tromjesečja s trudnoćama koje nisu bile izložene etanerceptu ili drugim antagonistima TNF-a, zabilježena je viša stopa velikih prirođenih mana (prilagođen omjer izgleda 2,4; 95%-tni IP: 1,0-5,5). Vrste velikih prirođenih mana bile su u skladu s onima koje su najčešće prijavljivane u općoj populaciji i nije utvrđen nikakav osobit obrazac abnormalnosti. Nije zabilježena promjena u stopi spontanih pobačaja, mrtvorođenčadi ili manjih malformacija. Ne preporučuje se primjena LIFMIORa tijekom trudnoće.

Etanercept prolazi kroz placentu i može se otkriti u serumu dojenčadi žena koje su bile liječene LIFMIORom tijekom trudnoće. Klinički utjecaj je nepoznat, no dojenčad može imati povećan rizik od infekcija. Primjena živih cjepiva dojenčadi 16 tjedana nakon majčine zadnje doze LIFMIORa obično se ne preporučuje.

Dojenje

Nakon supkutane primjene etanercept se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Za vrijeme laktacije u ženki štakora, nakon supkutane primjene, etanercept se izlučio u mlijeku te je otkriven u serumu sisajuće mladunčadi. Budući da se imunoglobulini, zajedno s mnogim lijekovima, izlučuju u mlijeko liječenih žena, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom LIFMIOR uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i koristi liječenja za ženu.

Plodnost

Neklinički podaci o perinatalnoj i postnatalnoj toksičnosti etanercepta i njegovom učinku na plodnost i opću sposobnost reprodukcije nisu dostupni.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nisu provedena.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Pedijatrijska populacija

Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom.

Općenito, štetni događaji u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom po učestalosti i obliku bili su slični onima zabilježenim u odraslih bolesnika (pogledati u nastavku Nuspojave u odraslih bolesnika). U sljedećim se ulomcima navode razlike u odnosu na odrasle bolesnike i druge specifične okolnosti.

Infekcije koje su zabilježene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 2 do 18 godina općenito su po tipu bile blage do umjereno teške te odgovaraju onima koje se obično mogu vidjeti u ambulantne pedijatrijske populacije. Teški štetni događaji uključivali su vodene kozice praćene znakovima i simptomima aseptičnog meningitisa uz oporavak bez posljedica (također vidjeti dio 4.4), apendicitis, gastroenteritis, depresiju/poremećaj osobnosti, kožni ulkus, ezofagitis/gastritis, septični šok uzrokovan streptokokom grupe A, dijabetes melitus tipa I te infekcije mekih tkiva i postoperativne infekcije rana.

U jednom ispitivanju na pedijatrijskim bolesnicima s juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 4 do 17 godina, 43 od 69 (62%) djece imalo je infekciju tijekom primanja LIFMIORa u toku tromjesečnog ispitivanja (prvi dio, otvoreno ispitivanje), a učestalost i težina infekcija bile su slične u 58 bolesnika koji su završili produženo liječenje tijekom 12 mjeseci otvorenog ispitivanja. Vrsta i udio štetnih događaja u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom bili su slični onima zabilježenim u ispitivanjima LIFMIORa u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom i uglavnom blagi. Neki štetni događaji zabilježeni su češće u 69 bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom u usporedbi s 349 odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primali LIFMIOR tijekom 3 mjeseca. Navedeni štetni događaji uključuju glavobolju (19% bolesnika, 1,7 događaja po bolesnik-godini), mučninu (9% bolesnika, 1,0 događaja po bolesnik-godini), bolove u abdomenu (19% bolesnika, 0,74 događaja po bolesnik-godini) i povraćanje (13%, 0,74 događaja po bolesnik-godini).

U kliničkim ispitivanjima juvenilnog idiopatskog artritisa prijavljena su 4 slučaja sindroma aktivacije makrofaga.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi upalne bolesti crijeva i uveitisa u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom koji su liječeni LIFMIORom, uključujući i vrlo mali broj slučajeva ponovnog javljanja nuspojave nakon ponovne primjene lijeka (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom

Tijekom ispitivanja u trajanju od 48 tjedana na 211 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 do 17 godina s plak psorijazom primijećeni štetni događaji bili su slični onima u prethodnim ispitivanjima na odraslim bolesnicima s plak psorijazom.

Odrasla populacija

Nuspojave u odraslih bolesnika

Najčešće prijavljene nuspojave su reakcije na mjestu primjene injekcije (kao bol, oticanje, svrbež, crvenilo i krvarenje na mjestu uboda), infekcije (kao infekcije gornjih dišnih puteva, bronhitis, infekcije mokraćnog mjehura i kožne infekcije), alergijske reakcije, razvoj autoprotutijela, svrbež i vrućica.

Prilikom primjene LIFMIORa također su prijavljene i ozbiljne nuspojave. Antagonisti TNF-a, kao što je LIFMIOR, utječu na imunološki sustav i njihova primjena može imati učinak na obranu organizma protiv infekcija i raka. Ozbiljne infekcije zahvaćaju manje od 1 na 100 bolesnika liječenih LIFMIORom. Prijave uključuju slučajeve fatalnih i životno ugrožavajućih infekcija i sepse. Za vrijeme primjene LIFMIORa također su prijavljeni slučajevi raznih zloćudnih bolesti uključujući rak dojke, pluća, kože i limfnih žlijezda (limfomi).

Prijavljene su i ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije. One uključuju rijetke prijave pancitopenije i vrlo rijetke prijave aplastične anemije. Tijekom primjene LIFMIORa rijetko su zabilježeni slučajevi središnje demijelinizacije, dok su slučajevi periferne demijelinizacije prijavljeni vrlo rijetko. Prijavljeni su također i slučajevi lupusa, stanja sličnih lupusu i vaskulitisa.

Tablični popis nuspojava

Sljedeći popis nuspojava temelji se na iskustvu iz kliničkih ispitivanja u odraslih osoba, kao i iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet.

Unutar klasifikacije organskih sustava nuspojave su navedene prema i učestalosti (broj bolesnika u kojih se očekuje pojava navedene reakcije), sukladno sljedećim kategorijama: vrlo često ( ≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije:

Vrlo često:

infekcije (uključujući infekcije gornjih dišnih puteva, bronhitis, cistitis, infekcije

 

kože)*

Manje često:

ozbiljne infekcije (uključujući pneumoniju, celulitis, septični artritis, sepsu i

 

parazitarne infekcije)*

Rijetko:

tuberkuloza, oportunističke infekcije (uključujući invazivne gljivične, protozoalne,

 

bakterijske, atipične mikobakterijske, virusne infekcije i Legionellu)*

Nepoznato:

listerija, reaktivacija hepatitisa B

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe):

Manje često:

ne-melanomski rak kože* (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:

limfom, melanom (vidjeti dio 4.4)

Nepoznato:

leukemija, karcinom Merkelovih stanica (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

Manje često:

trombocitopenija

Rijetko:

anemija, leukopenija, neutropenija, pancitopenija*

Vrlo rijetko:

aplastična anemija*

Poremećaji imunološkog sustava:

Često:

alergijske reakcije (vidjeti Poremećaji kože i potkožnog tkiva), nastanak

 

autoprotutijela*

Manje često:

sistemski vaskulitis (uključujući vaskulitis s pozitivnim antineutrofilnim

 

citoplazmatskim protutijelima)

Rijetko:

ozbiljne alergijske/anafilaktične reakcije (uključujući angioedem, bronhospazam),

 

sarkoidoza

Nepoznato:

sindrom aktivacije makrofaga*, pogoršanje simptoma dermatomiozitisa

Poremećaji živčanog sustava:

Rijetko:

napadaji

 

slučajevi demijelinizacije SŽS koji upućuju na multiplu sklerozu ili lokalizirana

 

demijelinizirajuća stanja kao što je neuritis vidnog živca i transverzni mijelitis (vidjeti

 

dio 4.4).

Vrlo rijetko:

slučajevi periferne demijelinizacije, uključujući Guillain-Barréov sindrom, kroničnu

 

upalnu demijelinizirajuću polineuropatiju, demijelinizirajuću polineuropatiju i

 

multifokalnu motoričku neuropatiju (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji oka:

Manje često: uveitis, skleritis

Srčani poremećaji:

Rijetko:

kongestivno zatajenje srca (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

intersticijska plućna bolest (uključujući pneumonitis i plućnu fibrozu)*

Poremećaji jetre i žuči:

Rijetko:

povišeni jetreni enzimi, autoimuni hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često:

pruritus

Manje često:

angioedem, urtikarija, osip, psorijatični osip i psorijaza (uključujući novonastalu ili

 

pogoršanje postojeće i pustularnu, u prvom redu na dlanovima i tabanima)

Rijetko:

kožni vaskulitis (uključujući leukocitoklastični vaskulitis), Stevens–Johnsonov

 

sindrom, multiformni eritem

Vrlo rijetko:

toksična epidermalna nekroliza

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Rijetko:

subakutni kutani lupus eritematozus, diskoidni lupus eritematozus, sindrom sličan

 

lupusu

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Vrlo često:

reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući krvarenje, modrice, eritem, svrbež,

 

bol, oticanje)*

Često:

vrućica

* vidjeti niže navedeni Opis pojedinih nuspojava.

† Vidjeti potpoglavlje gore „Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom“.

Opis odabranih nuspojava

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

Sto dvadeset devet (129) novih zloćudnih bolesti različitih vrsta zabilježeno je u 4114 bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih LIFMIORom u razdoblju do približno 6 godina u kliničkim ispitivanjima, uključujući 231 bolesnika liječenog LIFMIORom u kombinaciji s metotreksatom u dvogodišnjem ispitivanju s aktivnom kontrolom. Zabilježene stope i incidencije u ovim kliničkim ispitivanjima slične su očekivanim za ispitivanu populaciju. Ukupno su dvije zloćudne bolesti zabilježene u kliničkim ispitivanjima prosječnog trajanja 2 godine koje su uključivale 240 LIFMIORom liječenih bolesnika sa psorijatičkim artritisom. Šest zloćudnih bolesti je zabilježeno u bolesnika liječenih LIFMIORom u kliničkim ispitivanjima trajanja dužeg od 2 godine u 351 bolesnika s ankilozantnim spondilitisom. U skupini od 2711 bolesnika s plak psorijazom liječenih LIFMIORom u dvostruko slijepom, otvorenom ispitivanju u trajanju do 2,5 godine zabilježeno je 30 zloćudnih bolesti i 43 nemelanomska raka kože.

U 7416 bolesnika liječenih LIFMIORom u kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, psorijatičkog artritisa, ankilozantnog spondilitisa i psorijaze, zabilježeno je 18 limfoma.

Razne zloćudne bolesti (uključujući karcinom dojke i pluća te limfom) zabilježene su, također, i u razdoblju nakon stavljanja LIFMIORa u promet (vidjeti dio 4.4).

Reakcije na mjestu primjene injekcije

U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u bolesnika s reumatskim bolestima koji su primali LIFMIOR uočena je značajno veća incidencija reakcija na mjestu primjene injekcije (36% naspram 9%). Reakcije na mjestu primjene injekcije obično su se pojavljivale tijekom prvog mjeseca. Srednja vrijednost trajanja bila je od 3 do 5 dana. U većine bolesnika koji su primali LIFMIOR i imali reakciju na mjestu primjene injekcije nije provedeno nikakvo liječenje, a većina onih u kojih je provedeno liječenje primila je samo topikalne pripravke, kao što su kortikosteroidi, ili oralne antihistaminike.

Naknadno se u nekih bolesnika ponovno pojavila reakcija na mjestu primjene injekcije karakterizirana reakcijom kože na najsvježijem mjestu primjene, uz istodobnu pojavu reakcije na prethodnim mjestima primjene injekcije. Te su reakcije općenito bile prolazne naravi te se nisu ponavljale.

U kontroliranim ispitivanjima u bolesnika s plak psorijazom otprilike 13,6% bolesnika liječenih LIFMIORom razvilo je reakciju na mjestu primjene injekcije u usporedbi s 3,4% placebom liječenih bolesnika za vrijeme prvih 12 tjedana liječenja.

Ozbiljne infekcije

U placebom kontroliranim ispitivanjima nije primijećeno povećanje incidencije ozbiljnih infekcija (sa smrtnim ishodom, opasnih po život ili onih koje su zahtijevale hospitalizaciju ili primjenu antibiotika intravenski). Ozbiljne infekcije javile su se u 6,3% bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih LIFMIORom tijekom najdulje 48 mjeseci. Navedeno uključuje apscese (na različitim mjestima), bakterijemiju, bronhitis, burzitis, celulitis, kolecistitis, proljev, divertikulitis, endokarditis (suspektni ), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, ulkus noge, infekcije usne šupljine, osteomijelitis, otitis, peritonitis, pneumoniju, pijelonefritis, sepsu, septični artritis, sinusitis, infekciju kože, ulkus kože, infekciju mokraćnog sustava, vaskulitis i infekciju rane. U dvogodišnjem aktivno kontroliranom ispitivanju u kojem su bolesnici liječeni samo LIFMIORom, samo metotreksatom ili LIFMIORom u kombinaciji s metotreksatom, stope ozbiljnih infekcija bile su slične za sve liječene skupine. Međutim, ne može se isključiti mogućnost da je kombinacija LIFMIORa s metotreksatom povezana s porastom stope infekcija.

Kod liječenja plak psorijaze nisu zabilježene razlike u stopi infekcija između bolesnika liječenih Lifmiorom i onih koji su primali placebo u placebom kontroliranim ispitivanjima u trajanju do 24 tjedna. U bolesnika liječenih LIFMIORom pojavile su se ozbiljne infekcije koje su uključivale celulitis, gastroenteritis, pneumoniju, kolecistitis, osteomijelitis, gastritis, apendicitis, streptokokni fasciitis, miozitis, septički šok, divertikulitis i apsces. U dvostruko slijepim otvorenim ispitivanjima kod psorijatičkog artritisa u jednog je bolesnika opisana ozbiljna infekcija (pneumonija).

Ozbiljne infekcije i infekcije sa smrtnim ishodom zabilježene su tijekom primjene LIFMIORa. Zabilježeni patogeni mikroorganizmi uključuju bakterije, mikobakterije (uključujući tuberkulozu), viruse i gljivice. Neke su se pojavile nekoliko tjedana nakon početka liječenja LIFMIORom u bolesnika s postojećim stanjima (npr. šećerna bolest, kongestivno zatajenje srca, aktivne ili kronične infekcije u anamnezi) uz reumatoidni artritis (vidjeti dio 4.4). Liječenje LIFMIORom može povećati smrtnost bolesnika s dokazanom sepsom.

Oportunističke infekcije zabilježene su u vezi s LIFMIORom, uključujući invazivne gljivične, parazitske (uključujući protozoalne), virusne (uključujući herpes zoster), bakterijske (uključujući bakterije listeriju i legionelu) i atipične mikobakterijske infekcije. U skupnim podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja ukupna incidencija oportunističkih infekcija bila je 0,09% na 15 402 ispitanika koji su dobivali LIFMIOR. Stopa prilagođena izloženosti iznosila je 0,06 događaja u

100 bolesnik-godina. Prema iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet približno polovica od svih izvješća o slučajevima oportunističkih infekcija diljem svijeta bile su invazivne gljivične infekcije. Najčešće prijavljene invazivne gljivične infekcije uključivale su Candidu, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasmu. Invazivne gljivične infekcije činile su više od polovice smrtnih slučajeva među bolesnicima u kojih su se razvile oportunističke infekcije. Većina prijava sa smrtnim ishodom zabilježena je u bolesnika s pneumocističnom pneumonijom, nespecifičnim sistemskim gljivičnim infekcijama i aspergilozom (vidjeti dio 4.4).

Autoprotutijela

Uzorci seruma odraslih bolesnika testirani su na autoprotutijela u više navrata. Među bolesnicima s reumatoidnim artritisom u kojih su određivana antinuklearna protutijela (ANA) veći je postotak novopozitivnih na ANA ( 1:40) bio među onima liječenima LIFMIORom (11%), nego među onima koji su primali placebo (5%). Postotak bolesnika koji su postali pozitivni na protutijela protiv dvostruke uzvojnice DNK bio je viši i pri određivanju protutijela radioimunoesejem (15% bolesnika koji su primali LIFMIOR u usporedbi s 4% bolesnika koji su primali placebo) i testom s Crithidia

luciliae (3% bolesnika koji su primali LIFMIOR u usporedbi s 0% onih koji su primali placebo). Udio bolesnika liječenih LIFMIORom u kojih su se razvila protutijela na kardiolipin bio je podjednako povećan kao u bolesnika koji su primali placebo. Nije poznat utjecaj dugotrajnog liječenja LIFMIORom na razvoj autoimunih bolesti.

Rijetka su izvješća o bolesnicima, uključujući i bolesnike s pozitivnim reumatoidnim faktorom, u kojih su se razvila autoprotutijela vezana uz sindrom sličan lupusu ili osipi koji kliničkom slikom i nalazom biopsije odgovaraju subakutnom kutanom ili diskoidnom lupusu.

Pancitopenija i aplastična anemija

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi pancitopenije i aplastične anemije, od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Intersticijska plućna bolest

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi intersticijske plućne bolesti (uključujući pneumonitis i plućnu fibrozu), od kojih su neki imali smrtan ishod.

Istodobno liječenje anakinrom

U ispitivanjima u kojima su odrasli bolesnici primali istodobno LIFMIOR i anakinru opažena je povećana stopa ozbiljnih infekcija u usporedbi sa samo LIFMIORom, dok je 2% bolesnika (3/139) razvilo neutropeniju (apsolutni broj neutrofila < 1000/mm3). Tijekom neutropenije u jednog se bolesnika razvio celulitis koji se nakon hospitalizacije povukao (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Pedijatrijska populacija

Vidjeti gore Sažetak sigurnosnog profila.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s reumatoidnim artritisom nije zabilježen nijedan slučaj toksičnosti koji bi ograničavao dozu. Najviša ispitana udarna doza iznosila je 32 mg/m2 primijenjena intravenski nakon čega su slijedile supkutane doze od 16 mg/m2 primjenjivane dva puta tjedno. Jedan je bolesnik greškom uzimao dozu od 62 mg LIFMIORa supkutano, dva puta tjedno tijekom 3 tjedna, bez ikakvih nuspojava. Antidot za LIFMIOR nije poznat.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, inhibitori čimbenika nekroze tumora alfa (TNF-α), ATK oznaka: L04AB01

U upalnom procesu reumatoidnog artritisa dominantni citokin je čimbenik nekroze tumora (TNF). Povišene koncentracije TNF-a pronađene su također u sinoviji i psorijatičnim plakovima bolesnika sa psorijatičnim artritisom te u serumu i sinovijalnom tkivu bolesnika s ankilozantnim spondilitisom. Kod plak psorijaze infiltracija upalnim stanicama uključujući i T stanice, vodi do porasta razine TNF-a u psorijatičnim lezijama u usporedbi s razinama istih u koži koja nije zahvaćena bolešću. Etanercept je kompetitivni inhibitor vezanja TNF-a za receptore na površini stanice i stoga inhibira biološku aktivnost TNF-a. TNF i limfotoksin su proupalni citokini koji se vežu na dva različita receptora na

površini stanice: receptore čimbenika nekroze tumora (TNFR) veličine 55 kilodaltona (p55) i 75 kilodaltona (p75). Oba TNFR-a prirodno postoje vezani za membranu i u topljivu obliku. Smatra se da topljivi TNFR reguliraju biološku aktivnost TNF-a.

TNF i limfotoksin prvenstveno postoje u obliku homotrimera pri čemu njihova biološka aktivnost ovisi o križnom vezanju za TNFR-e na površini stanice. Dimerni topljivi receptori, kao što je etanercept, posjeduju veći afinitet za TNF negoli monomerni receptori te su znatno potentniji kompetitivni inhibitori vezanja TNF-a za receptore ciljne stanice. Uz to, primjena Fc fragmenta imunoglobulina kao spojnog elementa prilikom proizvodnje dimernih receptora produžuje poluvrijeme eliminacije iz seruma.

Mehanizam djelovanja

U znatnom dijelu patologije zgloba u reumatoidnom artritisu i ankilozantnom spondilitisu te patologije kože u plak psorijazi posreduju proupalne molekule povezane u mrežu koju kontrolira TNF. Smatra se da etanercept djeluje mehanizmom kompetitivne inhibicije vezanja TNF-a za TNFR-e na površini stanice čime inaktivira biološko djelovanje TNF-a i tako sprječava stanični odgovor posredovan TNF- om. Etanercept također može utjecati na biološku aktivnost kontroliranu dodatnim molekulama koje se uključuju kasnije (npr. citokini, adhezijske molekule ili proteinaze), a koje inducira ili nadzire TNF.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ovaj dio prikazuje podatke iz tri ispitivanja s juvenilnim idiopatskim artritisom, jednim ispitivanjem u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom, četiri ispitivanja u odraslih s reumatoidnim artritisom i četiri ispitivanja u odraslih s plak psorijazom.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom

Sigurnost primjene i djelotvornost LIFMIORa procjenjivana je u ispitivanju u dva dijela, a sudjelovalo je 69-ero djece s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom koja su imala različite pojavne oblike juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartritis, pauciartritis, sisemski nastup bolesti). U ispitivanje su uključena djeca u dobi od 4 do 17 godina s umjerenim do teškim aktivnim poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom refraktornim na metotreksat ili s netolerancijom na metotreksat. Bolesnici su ostali na stabilnoj dozi jednog nesteroidnog protuupalnog lijeka i/ili prednizona

(<0,2 mg/kg na dan ili maksimalno 10 mg). U prvom dijelu ispitivanja svi su bolesnici primili

0,4 mg/kg (najviše 25 mg po dozi) LIFMIORa supkutano dva puta tjedno. U drugom dijelu bolesnici s kliničkim odgovorom 90. dana randomizirani su da i dalje primaju LIFMIOR ili placebo kroz četiri mjeseca i zatim je procijenjeno pogoršanje bolesti. Odgovori su mjereni upotrebom ACR Pedi 30, definirano kao 30% poboljšanje u najmanje tri od šest i 30% pogoršanje u ne više od jednom od šest temeljnih JRA kriterija koji uključuju broj zahvaćenih zglobova, ograničenje pokreta, opću procjenu liječnika i bolesnika/roditelja, funkcionalnu procjenu i sedimentaciju eritrocita. Pogoršanje bolesti definirano je kao 30% pogoršanje u tri od šest temeljnih JRA kriterija i 30% poboljšanje u ne više od jednom od šest temeljnih JRA kriterija i minimalno dva zahvaćena zgloba.

U prvom dijelu ispitivanja 51 od 69 (74%) bolesnika pokazalo je klinički odgovor i ušlo je u drugi dio ispitivanja. U drugom dijelu ispitivanja 6 od 25 (24%) bolesnika koji su ostali na LIFMIORu imalo je pogoršanje bolesti u usporedbi s 20 od 26 (77%) bolesnika koji su primali placebo (p=0,007). Od početka drugog dijela ispitivanja medijan vremena do javljanja pogoršanja bio je 116 dana za bolesnike koji su primili LIFMIOR i 28 dana za bolesnike koji su primili placebo. Od svih bolesnika koji su pokazali klinički odgovor 90. dan i ušli u drugi dio ispitivanja neki, koji su ostali na LIFMIORu, nastavili su s poboljšanjem od 3. do 7. mjeseca, dok oni koji su primali placebo nisu pokazali poboljšanje.

U otvorenom produžetku ispitivanja sigurnosti primjene 58 pedijatrijskih bolesnika iz gore opisanog ispitivanja (u dobi od 4 ili više godina u vrijeme uključenja) nastavilo je primati LIFMIOR do 10 godina. Stope ozbiljnih nuspojava i ozbiljnih infekcija nisu se povećale s dugotrajnom izloženosti.

Dugotrajna sigurnost primjene LIFMIORa kao monoterapije (n=103), LIFMIORa u kombinaciji s metotreksatom (n=294) ili metotreksata kao monoterapije (n=197) procijenjena je u trajanju do 3 godine na 594 djece u registru u dobi od 2 do 18 godina s juvenilnim idiopatskim artritisom od kojih je 39 bilo staro 2 do 3 godine. Ukupno, infekcije su češće prijavljene u bolesnika liječenih etanerceptom u odnosu na one liječene metotreksatom kao monoterapijom (3,8% u odnosu na 2%) i infekcije povezane s primjenom etanercepta bile su teže prirode.

U jednom drugom otvorenom ispitivanju na jednoj skupini 60 bolesnika s oligoartritisom produljenog trajanja (15 bolesnika u dobi od 2 do 4 godine, 23 bolesnika u dobi od 5 do 11 godina i 22 bolesnika u dobi od 12 do 17 godina), 38 bolesnika s artritisom povezanim s entezitisom (u dobi od 12 do 17 godina) i 29 bolesnika s psorijatičnim artritisom (u dobi od 12 do 17 godina) bilo je liječeno LIFMIORom u dozi od 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) tjedno tijekom 12 tjedana. U svakom od podtipova JIA u većine bolesnika bili su zadovoljeni ACR Pedi 30 kriteriji i pokazalo se kliničko poboljšanje u sekundarnim mjerama ishoda kao što su broj bolnih zglobova i opća procjena liječnika. Profil nuspojava bio je sukladan profilu u drugim ispitivanjima JIA.

U bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom nisu provedena ispitivanja učinaka kontinuirane terapije LIFMIORom u onih koji nisu odgovorili u roku od 3 mjeseca nakon početka terapije LIFMIORom. Nadalje, nisu provedena ni ispitivanja kojima bi se procijenili učinci prekida primjene ili smanjenja preporučene doze LIFMIORa nakon dugotrajne primjene u bolesnika s JIA.

Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom

Djelotvornost LIFMIORa procijenjena je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom ispitivanju na 211 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 do 17 godina s umjerenom do teškom plak psorijazom (prema definiciji sPGA bodovanja ≥3, uključujući ≥10% BSA i PASI ≥12). Bolesnici koji su udovoljavali uvjetima prethodno su primali fototerapiju ili sistemsku terapiju ili u njih nije uspostavljena odgovarajuća kontrola pri primjeni topikalne terapije.

Bolesnici su primali LIFMIOR 0,8 mg/kg (do 50 mg) ili placebo jednom tjedno tijekom 12 tjedana. U 12. tjednu više bolesnika koji su randomizirani u skupinu koja je dobivala LIFMIOR imalo je pozitivni odgovor s obzirom na djelotvornost (npr. PASI 75) od onih koji su randomizirani u skupinu koja je dobivala placebo.

Ishodi plak psorijaze dječje dobi nakon 12 tjedana

 

LIFMIOR

 

 

0,8 mg/kg jednom

 

 

tjedno

Placebo

 

(N = 106)

(N = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA “čist” ili “minimalan”, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Kratice: sPGA-statička opća procjena liječnika

 

 

a. p < 0,0001 u usporedbi s placebom

 

 

Nakon dvostruko slijepog razdoblja liječenja u trajanju od 12 tjedana svi bolesnici dobivali su LIFMIOR 0,8 mg/kg (do 50 mg) jednom tjedno u trajanju od dodatna 24 tjedna. Odgovori zabilježeni tijekom otvorenog razdoblja bili su slični onima u dvostruko slijepom razdoblju.

Tijekom randomiziranog razdoblja prekida terapije, znatno više bolesnika koji su ponovno randomizirani u skupinu s placebom ušlo je u recidiv bolesti (gubitak odgovora PASI 75) u usporedbi s bolesnicima koji su ponovno randomizirani u skupinu s LIFMIORom. Uz nastavak terapije odgovori su bili održani do 48 tjedana.

Nakon gore spomenutih 48 tjedana ispitivanja dugotrajna sigurnost primjene i djelotvornost LIFMIORa u dozi 0,8 mg/kg (do 50 mg) primijenjenog jednom tjedno procijenjena je u otvorenom produžetku ispitivanja do 2 godine u kojoj je sudjelovao 181 pedijatrijski bolesnik s plak psorijazom. Dugoročno iskustvo s LIFMIORom bilo je općenito usporedivo s originalnim ispitivanjem od 48 tjedana i nije otkrilo nijednu novu činjenicu o sigurnosti primjene.

Odrasli bolesnici s reumatoidnim artritisom

Djelotvornost LIFMIORa ispitivana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Ispitivanje je obuhvatilo 234 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom u kojih se nedjelotvornim pokazalo liječenje najmanje jednim, a najviše četirima antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti (DMARD). Supkutano su primijenjene doze LIFMIORa od 10 mg ili 25 mg ili placebo, dva puta tjedno, tijekom šest uzastopnih mjeseci. Rezultati ovog kontroliranog ispitivanja izraženi su postotkom poboljšanja reumatoidnog artritisa, mjerenog prema kriterijima odgovora American College of Rheumatology (ACR)

Učestalost odgovora ACR 20 i 50 bila je veća u bolesnika liječenih LIFMIORom tijekom 3 i 6 mjeseci nego u bolesnika liječenih placebom (ACR 20: LIFMIOR 62% i 59%, placebo 23% i 11% nakon 3 odnosno 6 mjeseci: ACR 50: Lifmior 41% i 40%, placebo 8% i 5% nakon 3, odnosno 6 mjeseci; p<0,01 LIFMIOR u odnosu na placebo u svim vremenskim točkama za ACR 20 i ACR 50 odgovore).

Oko 15% bolesnika koji su primali LIFMIOR postiglo je odgovor ACR 70 nakon 3 ili 6 mjeseci liječenja u usporedbi s manje od 5% bolesnika koji su primali placebo. Među bolesnicima koji su primali LIFMIOR klinički odgovor javio se općenito unutar 1 do 2 tjedna od početka liječenja, a gotovo uvijek nakon 3 mjeseca liječenja. Primijećen je odgovor ovisan o dozi. Rezultati u bolesnika koji su primali 10 mg bili su negdje između onih zabilježenih u skupine koja je uzimala placebo i skupine koja je uzimala dozu od 25 mg. LIFMIOR se pokazao znatno uspješnijim od placeba u svim pokazateljima odgovora prema kriterijima ACR kao i prema svim ostalim kriterijima aktivnosti reumatoidnog artritisa koji nisu obuhvaćeni kriterijima ACR, kao npr. jutarnja ukočenost. Svaka 3 mjeseca tijekom ispitivanja bolesnici su ispunjavali upitnik za procjenu zdravstvenog stanja (HAQ) koji je obuhvaćao ocjenu nesposobnosti, vitalnosti, mentalnog zdravlja, općeg zdravstvenog stanja, kao i potpitanja za ocjenu zdravstvenog stanja u bolesnika s artritisom. U bolesnika liječenih LIFMIORom sva su se područja upitnika HAQ poboljšala nakon 3, odnosno 6 mjeseci u usporedbi s kontrolnim bolesnicima.

Općenito, nakon prekida liječenja LIFMIORom simptomi artritisa su se ponovno javili u roku od mjesec dana. Ponovno uvođenje liječenja LIFMIORom nakon prekida koji je trajao do 24 mjeseca dovelo je do istog učinka kao i u bolesnika koji su primali LIFMIOR bez prekida liječenja, a na temelju otvorenih ispitivanja. Opaženi su kontinuirano trajni učinci i do 10 godina u otvorenim ispitivanjima s produžetkom kada su bolesnici primali LIFMIOR bez prekida.

Djelotvornost LIFMIORa uspoređena je s metotreksatom u randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju s radiološkom ocjenom na slijepo kao primarnom mjerom ishoda, u 632 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom (<3 godine trajanja) koji nikada nisu bili liječeni metotreksatom. Primjenjivale su se doze od 10 mg ili 25 mg LIFMIORa, supkutano, dva puta tjedno tijekom najdulje 24 mjeseca. Doze metotreksata postepeno su se povećavale tijekom prvih 8 tjedana ispitivanja od

7,5 mg tjedno do maksimalnih 20 mg tjedno te se s primjenom nastavilo tijekom najdulje 24 mjeseca. Kliničko poboljšanje, uključujući početak djelovanja LIFMIORa u dozi od 25 mg unutar razdoblja od 2 tjedna, bilo je slično onome zabilježenom u prethodnim ispitivanjima te se održalo tijekom sljedeća 24 mjeseca. Na početku ispitivanja bolesnici su imali umjereni stupanj nesposobnosti sa srednjom vrijednosti ocjene na upitniku HAQ od 1,4 do 1,5. Liječenje dozom LIFMIORa od 25 mg rezultiralo je znatnim poboljšanjem nakon 12 mjeseci s oko 44% bolesnika koji su dostigli normalnu ocjenu na upitniku HAQ (manje od 0,5). Ovaj učinak bio je održan i u drugoj godini ovog ispitivanja.

U ovom ispitivanju strukturalno oštećenje zglobova procijenjeno je radiološki te prikazano kao promjena ukupne ocjene na Sharpovoj ljestvici (Total Sharp Score – TSS) i njenim dijelovima, ocjene erozije i ocjena suženja zglobnog prostora (Joint Space Narrowing score – JSN). Radiološke snimke ruku/ručnih zglobova i stopala procjenjivale su se na početku ispitivanja te nakon 6, 12 i 24 mjeseca liječenja. Doza od 10 mg LIFMIORa imala je znatno manji učinak na strukturalno oštećenje u usporedbi s dozom od 25 mg. U procjeni erozije nakon 12 i 24 mjeseca, LIFMIOR u dozi od 25 mg je bio značajno superioran metotreksatu. Razlike ocjena TSS i JSN između metotreksata i LIFMIORa 25 mg nisu bile statistički značajne. Rezultati su prikazani na slici niže.

Radiološka progresija: usporedba LIFMIORa s metotreksatom u bolesnika s RA u trajanju od <3 godine

Promjena u odnosu na

početne vrijednosti

2.5

12 mjeseci

 

2.5

24 mjeseci

 

 

 

 

2.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.0

 

 

 

2.0

 

 

 

1.5

1.3

 

 

1.5

1.2

1.3

 

 

 

 

 

 

 

 

1.0

0.8

0.9

 

1.0

 

 

0.9

 

 

 

0.6*

0.6

 

 

0.4*

0.4 0.4

 

 

0.5

 

0.5

 

 

 

0.0

 

 

 

0.0

 

 

 

 

TSS

erozije

JSN

 

TSS

erozije

JSN

MTX

LIFMIOR 25 mg

*p < 0.05

Drugo aktivno kontrolirano, dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje usporedilo je kliničku djelotvornost, sigurnost primjene i radiološku progresiju u bolesnika s RA liječenih samo LIFMIORom (25 mg dva puta tjedno), samo metotreksatom (7,5 do 20 mg tjedno, medijan doze

20 mg) te kombinacijom LIFMIORa i metotreksata primijenjenih istodobno u 682 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom koji je trajao od 6 mjeseci do 20 godina (medijan 5 godina), a koji su imali nezadovoljavajući odgovor na najmanje 1 antireumatski lijek koji modificira tijek bolesti (DMARD), osim metotreksata.

Bolesnici liječeni kombinacijom LIFMIORa i metotreksata imali su značajno više ACR 20, ACR 50, ACR 70 odgovore i poboljšanje ocjena na ljestvici DAS i upitniku HAQ i u 24. i u 52. tjednu u odnosu na bolesnike u bilo kojoj od skupina s monoterapijom (rezultati su prikazani u sljedećoj tablici). Također je uočena značajna prednost LIFMIORa u kombinaciji s metotreksatom uspoređena s LIFMIORom kao monoterapijom i metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca.

Rezultati kliničke djelotvornosti kroz 12 mjeseci: usporedba LIFMIORa prema metotreksatu i prema LIFMIORu u kombinaciji s metotreksatom u bolesnika s RA koji traje od 6 mjeseci do 20 godina

 

 

 

LIFMIOR +

Ishod

Metotreksat

LIFMIOR

metotreksat

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

ACR odgovoria

 

 

74,5% †,

ACR 20

58,8%

65,5%

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2% †,

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8% †,

DAS

 

 

 

Početni bodovib

5,5

5,7

5,5

Bodovi u 52. tjednub

3,0

3,0

2,3†,

Remisijac

14%

18%

37% †,

HAQ

 

 

 

Na početku

1,7

1,7

1,8

52. tjedan

1,1

1,0

0,8†,

aZa bolesnike koji nisu završili 12 mjeseci u ispitivanju smatralo se da nisu odgovorili na terapiju.

bVrijednosti za bodove za aktivnost bolesti (Disease Activity Score (DAS)) su srednje vrijednosti.

cRemisija je definirana kao DAS <1,6.

p-vrijednosti za usporedbu parova: † = p<0,05 za usporedbu LIFMIOR + metotreksat u odnosu na metotreksat te = p<0,05 za usporedbu LIFMIOR + metotreksat u odnosu na LIFMIOR.

Radiološka progresija nakon 12 mjeseci bila je značajno manja u skupini s LIFMIORom nego u skupini s metotreksatom, dok je kombinacija bila značajno bolja od obje monoterapije u smislu usporavanja radiološke progresije (vidjeti sljedeću sliku).

Radiološka progresija: usporedba LIFMIOR-a prema metotreksatom i LIFMIORa u kombinaciji s metotreksatom u bolesnika s RA koji traje od 6 mjeseci do 20 godina (rezultati nakon 12 mjeseci)

Promjena u odnosu na početne vrijednosti

Metotreksat

LIFMIOR

LIFMIOR + metotreksat

─ TSS ─ ─ erozije─ ─ JSN─

p-vrijednosti za usporedbu parova: * = p<0,05 za usporedbu LIFMIORa s metotreksatom, † = p<0,05 za usporedbu LIFMIOR + metotreksat u odnosu na metotreksat i = p<0,05 za usporedbu LIFMIOR + metotreksat u odnosu na LIFMIOR.

Također je primjećena značajna prednost LIFMIORa u kombinaciji s metotreksatom u usporedbi s LIFMIORom kao monoterapijom i metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca. Isto tako, primijećena je značajna prednost za LIFMIOR kao monoterapiju u usporedbi s metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca.

U analizi u kojoj se smatralo da su svi bolesnici koji su iz bilo kojeg razloga prekinuli sudjelovanje u ispitivanju imali napredovanje bolesti, postotak bolesnika bez progresije (promjena TSS ≤ 0,5) u

24 mjeseca bio je veći kod kombinacije LIFMIORa s metotreksatom u usporedbi sa skupinom koja je uzimala samo LIFMIOR ili koja je uzimala samo metotreksat (62%, 50% odnosno 36%, p<0,05). Također je značajna razlika između LIFMIORa u monoterapiji i metotreksata u monoterapiji (p<0,05). Među bolesnicima koji su završili puna 24 mjeseca terapije u ispitivanju stopa ne-progresije je bila 78%, 70% odnosno 61%.

Sigurnost i djelotvornost 50 mg LIFMIORa (dvije s.c. injekcije od 25 mg) jednom tjedno ispitivane su u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju s 420 bolesnika s aktivnim RA. U navedenom ispitivanju 53 bolesnika primalo je placebo, 214 bolesnika primalo je 50 mg LIFMIORa jednom tjedno, dok je 153 bolesnika primalo 25 mg LIFMIORa dva puta tjedno. Profili djelotvornosti i sigurnosti za dva režima liječenja LIFMIORom bili su usporedivi nakon 8. tjedna u smislu njihovog učinka na znakove i simptome RA. Podaci u 16. tjednu nisu bili usporedivi (neinferiornost) za dva režima.

Odrasli bolesnici s plak psorijazom

Preporučena je primjena LIFMIORa u bolesnika kako je definirano u dijelu 4.1. Bolesnici koji „nisu pokazali odgovor“ u ciljnoj populaciji definirani su kao oni s nedostatnim odgovorom (PASI<50 ili PGA manji od dobar) ili pogoršanjem bolesti za vrijeme liječenja, a koji su liječeni adekvatnom dozom tijekom dovoljno dugog razdoblja da se mogao procijeniti odgovor na svaki od 3 glavna raspoloživa sistemska lijeka.

Djelotvornost LIFMIORa u odnosu na druge sistemske lijekove u bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom (koji su reagirali na druge sistemske lijekove) nije bila procijenjena u ispitivanjima koja su izravno uspoređivala LIFMIOR s drugim sistemskim terapijama. Umjesto toga djelotvornost i sigurnost primjene LIFMIORa procjenjivane su u četiri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja. Primarna mjera ishoda djelotvornosti u sva četiri ispitivanja bila je udio bolesnika u svakoj ispitivanoj skupini koji su postigli PASI 75 (tj. najmanje 75% poboljšanja u Indeksu zahvaćene površine i težine psorijaze u odnosu na početak) u 12. tjednu.

Ispitivanje 1 bilo je ispitivanje faze II u koje su uključeni bolesnici s aktivnom, ali klinički stabilnom plak psorijazom koja zahvaća 10% površine tijela u dobi od 18 godina. Sto dvanaest (112) bolesnika bilo je randomizirano tako da su primili dozu od 25 mg LIFMIORa (n=57) ili placebo (n=55) dva puta tjedno tijekom 24 tjedna.

Ispitivanje 2 je procijenilo 652 bolesnika s kroničnom plak psorijazom koristeći iste kriterije uključivanja kao u ispitivanju 1, uz dodatak minimalnog PASI indeksa 10 na probiru. LIFMIOR je primijenjen u dozama od 25 mg jednom tjedno, 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg dva puta tjedno tijekom 6 uzastopnih mjeseci. Tijekom prvih 12 tjedana dvostruko slijepog perioda bolesnici su primali placebo ili jednu od tri navedene doze LIFMIORa. Nakon 12 tjedana liječenja bolesnici u skupini koja je primala placebo započeli su liječenje LIFMIORom na maskirani način (25 mg dva puta tjedno), a bolesnici u skupinama liječenima aktivnom terapijom nastavljali su liječenje do kraja 24. tjedna dozom na koju su od početka randomizirani.

Ispitivanje 3 procijenilo je 583 bolesnika i imalo je iste kriterije uključivanja kao i ispitivanje 2. Bolesnici su primali LIFMIOR u dozi od 25 mg ili 50 mg ili placebo dva puta tjedno kroz 12 tjedana, a nakon toga su svi bolesnici u otvorenom dijelu studije primali 25 mg LIFMIORa dva puta tjedno tijekom dodatna 24 tjedna.

Ispitivanje 4 procijenilo je 142 bolesnika i imalo je slične kriterije uključivanja kao i ispitivanja 2 i 3. Bolesnici u ovom ispitivanju primali su LIFMIOR u dozi od 50 mg ili placebo jednom tjedno kroz 12 tjedana i nakon toga su svi bolesnici u otvorenom dijelu ispitivanja primali LIFMIOR u dozi od 50 mg jednom tjedno tijekom dodatnih 12 tjedana.

U ispitivanju 1 skupina liječena LIFMIORom imala je nakon 12 tjedana značajno veći udio bolesnika s odgovorom PASI 75 (30%) u usporedbi sa skupinom na placebu (2%) (p<0,0001). Nakon 24 tjedna, 56% bolesnika u skupini liječenoj LIFMIORom postiglo je PASI 75 u usporedbi s 5% u skupini koja je primala placebo. Ključni rezultati ispitivanja 2, 3 i 4 prikazani su dolje.

Odgovori bolesnika sa psorijazom u ispitivanjima 2, 3 i 4

 

 

Ispitivanje 2

 

 

 

Ispitivanje 3

 

 

Ispitivanje 4

 

 

 

-------LIFMIOR------

 

 

-----LIFMIOR----

 

 

-----LIFMIOR----

 

 

25 mg

50 mg

 

 

25 mg

50 mg

 

 

50 mg

50 mg

 

Placebo

2xtj.

2xtj.

Placebo

 

2xtj.

2xtj.

Placebo

 

1xtj.

1xtj.

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

 

n = 196

n = 196

n = 46

 

n = 96

n = 90

 

tj. 12

tj. 12

 

tj. 12

tj. 12

tj. 12

 

tj. 12

tj. 24a

Odgovor

 

tj.

tj.

tj.

tj.

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

24a

24a

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

 

64*

77*

 

69*

PASI 75

34*

49*

 

34*

49*

 

38*

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

promjen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a ili

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gotovo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

promjen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

34*

49*

 

39*

57*

 

39*

*p≤0,0001 u usporedbi s placebom

A. Nisu rađene statističke usporedbe s placebom u 24. tjednu u ispitivanjima 2 i 4 budući da je izvorna placebo skupina počela primati LIFMIOR 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg jednom tjedno od 13. do 24. tjedna.

b.Dermatološka statička globalna procjena (Dermatologist Static Global Assessment). Bez promjena ili gotovo bez promjena na koži definirano kao 0 ili 1 na ljestvici od 0 do 5.

Među bolesnicima s plak psorijazom koji su primali LIFMIOR zabilježen je značajan odgovor u usporedbi s placebom već za vrijeme prvog posjeta (nakon 2 tjedna) koji se održao do kraja 24. tjedna terapije.

U ispitivanju 2 također je postojao period bez primjene lijeka za vrijeme kojeg je, u bolesnika s postignutim PASI poboljšanjem od najmanje 50% u 24. tjednu, primjena lijeka obustavljena. Bolesnici su bez liječenja praćeni s obzirom na pojavu reaktivnog pogoršanja bolesti (engl. rebound) (PASI150% u odnosu na početni), kao i vrijeme do relapsa (definirano kao gubitak najmanje polovice poboljšanja postignutog između početka i 24. tjedna). U razdoblju obustavljanja lijeka simptomi psorijaze postupno su se vratili s medijanom vremena do relapsa bolesti od 3 mjeseca. Nije primijećeno pogoršanje bolesti nakon prestanka terapije kao ni ozbiljni štetni događaji povezani sa psorijazom. Zabilježeni su dokazi koji podupiru korist ponovne primjene LIFMIORa u bolesnika koji su inicijalno odgovorili na liječenje.

U ispitivanju 3 u većine bolesnika (77%) koji su na početku randomizirani u skupinu koja je dobivala LIFMIOR u dozi od 50 mg dva puta tjedno pa je njihova doza LIFMIORa snižena nakon 12 tjedna na 25 mg dva puta tjedno odgovor PASI 75 održan je do kraja 36. tjedna. U bolesnika koji su primali

25 mg dva puta tjedno kroz cijelo ispitivanje PASI 75 odgovor nastavio se poboljšavati između 12. i 36. tjedna.

U ispitivanju 4 skupina liječena LIFMIORom imala je veći udio bolesnika s PASI 75 u 12. tjednu (38%) u usporedbi sa skupinom liječenom placebom (2%) (p<0,0001). Za bolesnike koji su primali 50 mg jednom tjedno tijekom ispitivanja odgovor s obzirom na djelotvornost nastavio se poboljšavati s time da je 71% bolesnika postiglo PASI 75 u 24. tjednu.

U dugotrajnim (do 34 mjeseca) otvorenim ispitivanjima gdje se LIFMIOR primjenjivao bez prekida klinički odgovor bio je kontinuiran i sigurnost primjene bila je usporediva s ispitivanjima kraćeg trajanja.

Analiza podataka kliničkih ispitivanja nije otkrila nijednu osnovnu značajku bolesti koja bi pomogla kliničarima u odabiru najprikladnijeg doziranja (intermitentnog ili kontinuiranog). Stoga, izbor intermitentnog ili kontinuiranog liječenja treba biti temeljen na procjeni liječnika i pojedinačnih potreba bolesnika.

Protutijela na LIFMIOR

Protutijela na etanercept otkrivena su u serumu nekih bolesnika liječenih etanerceptom. Ova protutijela nisu bila neutralizirajuća i prolaznog su karaktera. Izgleda da nema korelacije između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili nuspojava.

U bolesnika liječenih odobrenim dozama etanercepta u kliničkim ispitivanjima do 12 mjeseci kumulativne stope protutijela na etanercept bile su otprilike 6% za osobe s reumatoidnim artritisom, 7,5% za osobe s psorijatičnim artritisom, 2% za osobe s ankilozantnim spondilitisom, 7% za osobe s psorijazom, 9,7% za osobe s psorijazom dječje dobi i 4,8% za osobe s juvenilnim idiopatskim artritisom.

Kao što je očekivano, udio bolesnika koji su razvili protutijela na etanercept u dugoročnim ispitivanjima (do 3,5 godine) povećava se vremenom. Međutim, zbog njihove prolazne prirode, incidencija pojave protutijela otkrivenih u svakoj točki ocjenjivanja bila je u pravilu manja od 7% u bolesnika s reumatoidnim artritisom i bolesnika s psorijazom.

U dugotrajnim ispitivanjima s psorijazom u kojima su bolesnici primali 50 mg dva puta tjedno tijekom 96 tjedana, incidencija protutijela uočenih u svakoj točki ocjenjivanja bila je do otprilike 9%.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Serumske vrijednosti etanercepta određivale su se enzimskim imunotestom ELISA (engl. Enzyme- Linked Immunosorbent Assay) kojim se mogu otkriti i ishodišni spoj i razgradni produkti na koje je osjetljiv ELISA test.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Iako nakon primjene radioizotopom označenog etanercepta bolesnicima i dobrovoljcima postoji eliminacija radioaktivnosti u mokraći, nisu bile opažene povećane koncentracije etanercepta u bolesnika s akutnim zatajenjem bubrega. Prisutnost oštećenja bubrega ne bi trebala zahtijevati promjenu doziranja.

Oštećenje jetre

Povećane koncentracije etanercepta nisu bile opažene u bolesnika s akutnim zatajenjem funkcije jetre. Prisutnost oštećenja jetre ne bi trebala zahtijevati promjenu doziranja.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom

U ispitivanju LIFMIORa u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom 69 bolesnika (u dobi od 4 do 17 godina) primalo je 0,4 mg LIFMIORa/kg dva puta na tjedan tijekom 3 mjeseca. Profili serumskih koncentracija bili su slični onima zabilježenim u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom. Najmlađa djeca (starosti 4 godine) imala su smanjeni klirens (povišeni klirens kada je normaliziran prema tjelesnoj težini) u usporedbi sa starijom djecom (u dobi od 12 godina) i odraslima. Simulacija doziranja upućuje na zaključak da će starija djeca (u dobi od 10-17 godina) imati serumske razine slične onima u odraslih, dok će mlađa djeca imati znatno niže razine.

Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom

Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom (u dobi od 4 do 17 godina) dobivali su 0,8 mg/kg (do maksimalne doze od 50 mg tjedno) etanercepta jednom tjedno u trajanju do 48 tjedana. Srednje vrijednosti najnižih koncentracija u serumu u stanju dinamičke ravnoteže kretale su se od 1,6 do

2,1 mcg/ml u 12., 24. i 48. tjednu. Te srednje vrijednosti koncentracija u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom bile su slične koncentracijama zabilježenim u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom (liječenih s 0,4 mg/kg etanercepta dva puta tjedno, do maksimalne doze od 50 mg tjedno). Te srednje vrijednosti koncentracija bile su slične onima zabilježenim u odraslih bolesnika s plak psorijazom liječenih s 25 mg etanercepta dva puta tjedno.

Odrasli

Apsorpcija

Etanercept se sporo apsorbira s mjesta supkutane injekcije pri čemu maksimalnu koncentraciju nakon jednokratne doze doseže u roku od otprilike 48 sati. Apsolutna bioraspoloživost iznosi 76%. Pretpostavlja se da su koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže, pri doziranju dva puta tjedno, otprilike dvostruko veće od onih zabilježenih nakon jednokratnih doza. Srednja vrijednost maksimalnih serumskih koncentracija zabilježena u zdravih dobrovoljaca nakon jednokratne supkutane doze LIFMIORa od 25 mg iznosila je1,65 0,66 g/ml, a površina ispod krivulje iznosila je 235 96,6 g•h/ml.

Profili srednje vrijednosti koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika liječenih zbog RA kod primjene LIFMIORa u dozi od 50 mg jednom tjedno (n=21) naspram primjene LIFMIORa u dozi od 25 mg dva puta tjedno (n=16) iznosili su Cmax od 2,4 mg/l naspram 2,6 mg/l, Cmin od 1,2 mg/l naspram 1,4 mg/l, a djelomični AUC od 297 mg•h/l naspram 316 mg•h/l. U otvorenom, ukriženom ispitivanju dva načina liječenja jednokratnom dozom u zdravih dobrovoljaca, pronašlo se da je etanercept primijenjen kao jednokratna injekcija od 50 mg/ml bioekvivalentan dvjema istodobno primijenjenim injekcijama od 25 mg/ml.

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom AUC etanercepta u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 466 g h/ml za LIFMIOR od 50 mg jednom tjedno (N= 154) i 474 g h/ml za LIFMIOR od 25 mg dva puta tjedno (N = 148).

Distribucija

Odnos koncentracija etanercepta – vrijeme opisuje bieksponencijalna krivulja. Središnji volumen raspodjele etanercepta iznosi 7,6 l, dok je volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže 10,4 l.

Eliminacija

Etanercept se sporo uklanja iz tijela. Poluvijek je dug, približno 70 sati. U bolesnika s reumatoidnim artritisom klirens iznosi oko 0,066 l/h, što je nešto niže od vrijednosti 0,11 l/h zabilježene u zdravih dobrovoljaca. Nadalje, farmakokinetika LIFMIORa u bolesnika s reumatoidnim artritisom, ankilozantnim spondilitisom i plak psorijazom je slična.

Nema vidljive razlike u farmakokinetici između muškaraca i žena.

Linearnost

Proporcionalnost doze nije bila službeno ocijenjena, ali nema vidljivog zasićenja klirensa u postojećem rasponu doziranja.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U toksikološkim ispitivanjima LIFMIORa nije zabilježena toksičnost koja ograničava dozu, kao ni toksičnost prema ciljnim organima. Prema nizu učinjenih in vitro i in vivo ispitivanja smatra se da LIFMIOR nije genotoksičan. Ispitivanja karcinogenosti, kao i uobičajena procjena utjecaja na plodnost i postnatalne toksičnosti, nisu provedena s LIFMIORom zbog pojave neutralizirajućih protutijela u glodavaca.

LIFMIOR nije uzrokovao smrtnost ni vidljive znakove toksičnosti u miševa i štakora nakon jednokratne supkutane doze od 2000 mg/kg, ni nakon jednokratne intravenske doze od 1000 mg/kg. U LIFMIORa nije zabilježena toksičnost koja ograničava dozu, kao ni toksičnost prema ciljnim organima prilikom primjene u cinomolgus majmuna u dozi od 15 mg/kg supkutano, dva puta tjedno, tijekom 4 ili 26 uzastopnih tjedana, a pri toj su dozi serumske koncentracije lijeka izmjerene na osnovi AUC bile više od 27 puta veće od one izmjerene u ljudi prilikom primjene preporučene doze od

25 mg.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak manitol (E421) saharoza trometamol

Otapalo

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

S mikrobiološkog stajališta, lijek pripremljen za primjenu treba odmah primijeniti. Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u trajanju od 6 sati na temperaturi do 25 C nakon rekonstitucije.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C – 8 C). Ne zamrzavati.

LIFMIOR se može čuvati na temperaturi do maksimalno 25 C jednokratno do najdulje četiri tjedna poslije čega se ne smije vratiti u hladnjak. LIFMIOR treba zbrinuti ako se ne primijeni u roku od četiri tjedna nakon što je izvađen iz hladnjaka.

Uvjete čuvanja rekonstituiranog lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od prozirnog stakla (4 ml, staklo tipa I) s gumenim čepom, aluminijskim prstenom i plastičnom kapicom. LIFMIOR se pakira s napunjenim štrcaljkama koje sadrže vodu za injekcije. Štrcaljke su od stakla tipa I.

Kutije sadrže 4 bočice LIFMIORa sa 4 napunjene štrcaljke koje sadrže vodu za injekcije, 4 igle, 4 nastavka za bočice i 8 jastučića natopljenih alkoholom.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za uporabu i rukovanje

Prije primjene LIFMIOR se priprema s 1 ml vode za injekcije i primjenjuje supkutanom injekcijom. Otopina bi trebala biti bistra i bezbojna do blijedožuta, bez grudica, pahuljica ili čestica. Moguće je da u bočici ostane nešto bijele pjene – to je normalno. LIFMIOR se ne smije primijeniti ako se sav prašak u bočici ne otopi unutar 10 minuta. Ponovite postupak s novom bočicom.

Iscrpne upute za pripremu i primjenu rekonstituiranih bočica LIFMIORa navedene su u uputi o lijeku, u dijelu 7 “Upute za pripremu i davanje injekcije LIFMIOR-a”.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1165/001

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: {DD mjesec GGGG}

Datum posljednje obnove odobrenja: {DD mjesec GGGG}

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept