Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Litak (cladribine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01BB04

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaLitak
ATK šifraL01BB04
Tvarcladribine
ProizvođačLipomed GmbH

1.NAZIV GOTOVOG LIJEKA

LITAK 2 mg/ml otopina za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 ml otopine za injekciju sadrži 2 mg kladribina (2-CdA). Jedna bočica sadrži 10 mg kladribina u 5 ml otopine.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bistra, bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

LITAK je indiciran za liječenje leukemije vlasastih stanica.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom LITAK treba započeti kvalificirani liječnik s iskustvom u kemoterapiji tumora.

Doziranje

Za liječenje leukemije vlasastih stanica preporučuje se jedan ciklus liječenja lijekom LITAK koji se daje supkutanom bolus injekcijom u dnevnoj dozi od 0,14 mg/kg tjelesne težine tijekom 5 uzastopnih dana.

Odstupanja od gore navedenog doziranja se ne preporučuju.

Stariji bolesnici

Iskustvo s bolesnicima starijim od 65 godina je ograničeno. Liječenje starijih bolesnika nalaže procjenu svakog bolesnika pojedinačno i pažljivo praćenje broja krvnih stanica te funkcije bubrega i jetre. Rizik se procjenjuje za svakog bolesnika pojedinačno (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Nema podataka o primjeni lijeka LITAK u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. LITAK je kontraindiciran u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina

≤ 50 ml/min) ili umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh score > 6) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Primjena u pedijatriji

LITAK je kontraindiciran u bolesnika mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.3).

Način primjene

LITAK dolazi u obliku otopine za injekciju spremne za primjenu. Preporučena doza izravno se navuče u štrcaljku i injicira kao supkutana bolus injekcija bez razrjeđivanja. Prije primjene treba vizualno provjeriti da LITAK ne sadrži vidljive čestice i da nije došlo do promjene boje. Prije primjene LITAK treba ugrijati do sobne temperature.

Samoprimjena lijeka

Bolesnik može sam primjenjivati LITAK. Bolesnici trebaju dobiti odgovarajuće upute i poduku. Detaljne upute nalaze se u Uputi o lijeku.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari.

Trudnoća i dojenje.

Bolesnici mlađi od 18 godina.

Umjereno do teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 50 ml/min) ili umjereno do teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh score > 6) (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena drugih mijelosupresivnih lijekova.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kladribin je antineoplastička i imunosupresivna tvar koja može izazvati znatne toksične nuspojave, poput mijelo- i imunosupresije, dugotrajne limfocitopenije i oportunističkih infekcija. Bolesnike koji uzimaju kladribin treba pažljivo nadzirati zbog znakova hematološke i nehematološke toksičnosti.

Savjetuje se poseban oprez i pažljiva procjena omjera rizika i koristi ako se razmatra primjena kladribina u bolesnika s povećanim rizikom za infekcije, znakovima zatajenja ili infiltracije koštane srži, u bolesnika koji su prethodno primali mijelosupresivnu terapiju, kao i u bolesnika u kojih postoje znakovi ili se sumnja na bubrežnu i jetrenu insuficijenciju. Bolesnike s aktivnom infekcijom potrebno je liječiti prije nego što prime terapiju kladribinom. Premda se antiinfekcijska profilaksa općenito ne preporučuje, može se pokazati korisnom za bolesnike koji su imunokompromitirani prije liječenja kladribinom ili u bolesnika s već prisutnom agranulocitozom.

U slučaju razvoja teške toksičnosti, liječnik treba razmotriti odgodu ili prekid liječenja ovim lijekom sve dok se ozbiljne komplikacije ne razriješe. U slučaju infekcija treba započeti liječenje odgovarajućim antibiotikom.

Bolesnicima koji primaju kladribin preporučuje se davati ozračene derivate krvnih stanica kako bi se spriječila reakcija presatka protiv domaćina povezana s transfuzijom (Ta-GVHD).

Sekundarne zloćudne bolesti

Kao i kod drugih analoga nukleozida, liječenje kladribinom povezano je s mijelosupresijom te dubokom i produljenom imunosupresijom. Liječenje ovim lijekovima može dovesti do pojave sekudarnih zloćudnih bolesti. Sekundarne zloćudne bolesti očekivana su pojava kod bolesnika s leukemijom vlasastih stanica. Njihova učestalost znatno varira, u rasponu od 2% do 21%. Vršni rizik je 2 godine nakon dijagnoze s medijanom između 40 i 66 mjeseci. Kumulativna učestalost sekundarnih zloćudnih bolesti je 5%, 10-12% i 13-14%, nakon 5, 10, odnosno 15 godina nakon dijagnoze leukemije vlasastih stanica. Nakon liječenja kladribinom učestalost sekundarnih zloćudnih bolesti je u rasponu od 0% do 9,5% nakon medijana razdoblja promatranja od 2,8 do 8,5 godina. Učestalost sekundarnih zloćudnih tvorbi nakon liječenja lijekom LITAK bila je 3,4% u svih 232 liječenih bolesnika s leukemijom vlasastih stanica tijekom razdoblja od 10 godina. Najveća incidencija sekundarnih zloćudnih tvorbi kod primjene lijeka LITAK bila je 6,5% nakon medijana praćenja od 8,4 godine. Stoga bolesnike koji su liječeni kladribinom treba redovito nadzirati.

Hematološka toksičnost

Mijelosupresija je najizraženija tijekom prvog mjeseca nakon liječenja te mogu biti potrebne transfuzije crvenih krvnih stanica ili krvnih pločica. Potreban je oprez kod liječenja bolesnika sa simptomima depresije koštane srži, jer se može očekivati daljnja supresija funkcije koštane srži. Rizike i koristi liječenja treba pažljivo procijeniti kod bolesnika s aktivnom infekcijom ili sumnjom na

infekciju. Rizik od teške mijelotoksičnosti i dugotrajne imunosupresije povećan je u bolesnika s infiltracijom koštane srži povezanom s bolešću ili u bolesnika koji su prethodno primali mijelosupresivno liječenje. U takvim slučajevima potrebno je smanjenje doze i redovito praćenje bolesnika. Pancitopenija je obično reverzibilna, a intenzitet aplazije koštane srži ovisi o dozi. Povećana incidencija oportunističkih infekcija očekuje se tijekom liječenja kladribinom i 6 mjeseci nakon liječenja. Pažljivo i redovito praćenje broja perifernih krvnih stanica neophodno je tijekom liječenja i 2 do 4 mjeseca nakon liječenja kladribinom, kako bi se otkrili mogući štetni učinci i posljedične komplikacije (anemija, neutropenija, trombocitopenija, infekcije, hemoliza ili krvarenja) te kako bi se pratio hematološki oporavak. Vrućica nepoznatog porijekla javlja se u bolesnika liječenih od leukemije vlasastih stanica te je najviše izražena tijekom prva 4 tjedna liječenja. Porijeklo vrućice treba istražiti pomoću odgovarajućih laboratorijskih i radioloških pretraga. Manje od trećine slučajeva vrućice povezano je s dokumentiranom infekcijom. U slučaju vrućice povezane s infekcijom ili agranulocitozom treba primijeniti antibiotsko liječenje.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Nema podataka o primjeni lijeka LITAK u bolesnika oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Kliničko iskustvo je jako ograničeno te sigurnost primjene lijeka LITAK u ovih bolesnika nije dobro utvrđena (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Bolesnike u kojih je potvrđeno ili se sumnja na oštećenje funkcije bubrega ili jetre treba pažljivo liječiti. Za sve bolesnike koji primaju LITAK preporučuje se povremena provjera funkcije bubrega i jetre u skladu s kliničkim indikacijama.

Starije osobe

Starije bolesnike treba liječiti prema procjeni svakog zasebnog slučaja, te je potrebno pažljivo praćenje krvne slike i funkcije bubrega i jetre. Rizik treba procjenjivati od slučaja do slučaja (vidjeti dio 4.2).

Sprečavanje sindroma lize tumora

U bolesnika s velikom tumorskom masom, 24 sata prije početka kemoterapije treba započeti s profilaktičkim liječenjem alopurinolom radi kontrole razine mokraćne kiseline u serumu zajedno s odgovarajućom ili povećanom hidracijom. Preporučuje se dnevna oralna doza alopurinola od 100 mg tijekom 2 tjedna. U slučaju nakupljanja serumske mokraćne kiseline iznad raspona normalnih vrijednosti, doza alopurinola može se povećati na 300 mg/dan.

Plodnost

Muškarci liječeni kladribinom ne bi smjeli začeti dijete do 6 mjeseci nakon liječenja te mogu potražiti savjet o kriokonzervaciji sperme prije liječenja, budući da liječenje kladribinom može uzrokovati neplodnost (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Uslijed mogućeg povećanja hematološke toksičnosti i supresije koštane srži, kladribin se ne smije uzimati istovremeno s drugim mijelosupresivnim lijekovima. Nije primijećen utjecaj kladribina na djelovanje drugih antineoplastičkih lijekova niti in vitro (npr. doksorubicinom, vinkristinom, citarabinom, ciklofosfamidom) ni in vivo. Međutim, ispitivanje in vitro pokazalo je križnu rezistenciju između kladribina i dušikovog plikavca (klormetina), dok jedan autor navodi križnu reakciju kladribina i citarabina in vivo bez gubitka djelovanja.

Uslijed sličnog unutarstaničnog metabolizma može se razviti križna rezistencija s drugim nukleozidnim analozima poput fludarabina ili 2’-deoksikoformicina. Stoga se ne preporučuje istovremena primjena nukleozidnih analoga i kladribina.

Pokazalo se da kortikosteroidi povećavaju rizik od teških infekcija kada se primjenjuju u kombinaciji s kladribinom te se stoga ne smiju dati zajedno s kladribinom.

Budući da se mogu očekivati interakcije s lijekovima koji podliježu unutarstaničnoj fosforilaciji, poput antivirusnih lijekova, ili s inhibitorima unosa adenozina, ne preporučuje se njihova primjena istovremeno s kladribinom.

4.6Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Kladribin uzrokuje ozbiljne kongenitalne malformacije ukoliko se primjenjuje tijekom trudnoće. Ispitivanja na životinjama i ispitivanja in vitro na humanim staničnim linijama dokazala su teratogenost i mutagenost kladribina. Kladribin je kontraindiciran tijekom trudnoće.

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja kladribinom i 6 mjeseci nakon posljednje doze kladribina. U slučaju trudnoće tijekom liječenja kladribinom, žena mora biti informirana o mogućoj opasnosti za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se kladribin u majčino mlijeko. Budući da postoji mogućnost ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja kladribinom i 6 mjeseci nakon posljednje doze kladribina.

Plodnost

Učinci kladribina na plodnost nisu ispitani na životinjama. Međutim, ispitivanja toksičnosti provedena na makaki majmunima pokazala su da kladribin suprimira sazrijevanje stanica koje se brzo dijele, uključujući testikularne stanice. Učinak na plodnost u ljudi nije poznat. Od antineoplastičkih lijekova, kao što je kladribin, koji ometaju sintezu DNK, RNK i proteina, može se očekivati da imaju štetne učinke na gametogenezu u ljudi (vidjeti dio 5.3).

Muškarci koji se liječe kladribinom ne bi smjeli začeti dijete do 6 mjeseci nakon liječenja te mogu potražiti savjet o kriokonzervaciji sperme prije liječenja, budući da liječenje kladribinom može uzrokovati neplodnost (vidjeti dio 4.4).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

LITAK značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. U slučaju pojave određenih nuspojava koje bi mogle utjecati na sposobnosti (npr. omaglica, vrlo često, ili pospanost, koje mogu nastati zbog anemije, koja je vrlo česta), bolesnicima treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade na strojevima.

4.8Nuspojave

Vrlo česte nuspojave primijećene tijekom tri najvažnija klinička ispitivanja kladribina u 279 bolesnika liječenih u različitim indikacijama i 62 bolesnika s leukemijom vlasastih stanica (‘hairy cell leukaemia’, HCL) bile su mijelosupresija, osobito teška neutropenija (41% (113/279), HCL 98% (61/62)), teška trombocitopenija (21% (58/279), HCL 50% (31/62)) i teška anemija (14% (21/150), HCL 55% (34/62)), kao i teška imunosupresija/limfopenija (63% (176/279), HCL 95% (59/62)), infekcije (39% (110/279), HCL 58% (36/62)) i vrućica (do 64%).

Vrućica koja nije povezana s infekcijom javlja se u 10-40% bolesnika s leukemijom vlasastih stanica nakon liječenja kladribinom, a rijetko je primijećena u bolesnika s drugim neoplastičkim poremećajima. Kožni osip (2-31%) uglavnom je opisan u bolesnika koji istovremeno uzimaju druge lijekove koji izazivaju osip (antibiotici i/ili alopurinol). Tijekom liječenja kladribinom zabilježene su nuspojave probavnog sustava poput mučnine (5-28%), povraćanja (1-13%) i proljeva (3-12%), kao i umor (2-48%), glavobolja (1-23%) i smanjen apetit (1-22%). Mala je vjerojatnost pojave alopecije; blaga i prolazna alopecija tijekom nekoliko dana primijećena je u 4/523 bolesnika tijekom liječenja, ali nije bila dovedena u jasnu vezu s kladribinom.

Nuspojave koje su bile prijavljene navedene su u sljedećoj tablici prema prikazu učestalosti nuspojava i klasifikaciji organskih sustava. Učestalost je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko

(< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Za ozbiljnost navedenih nuspojava vidjeti tekst ispod tablice.

Infekcije i infestacije

Vrlo često: infekcije* (npr. pneumonija*, septikemija*)

Dobroćudne, zloćudne i

Često: sekundarne zloćudne bolesti*

nespecificirane novotvorine

Rijetko: sindrom lize tumora*

(uključujući ciste i polipe)

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često: pancitopenija/mijelosupresija*, neutropenija,

 

trombocitopenija, anemija, limfopenija

 

Manje često: hemolitička anemija*

 

Rijetko: hipereozinofilija

 

Vrlo rijetko: amiloidoza

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo često: imunosupresija*

 

Rijetko: reakcija presatka protiv domaćina*

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često: smanjen apetit

 

Manje često: kaheksija

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: glavobolja, omaglica

 

Često: insomnija, anksioznost

 

Manje često: somnolencija, parestezija, letargija,

 

polineuropatija, konfuzija, ataksija

 

Rijetko: apopleksija, neurološki poremećaji govora i gutanja

 

Vrlo rijetko: depresija, epileptički napadaji

Poremećaji oka

Manje često: konjuktivitis

 

Vrlo rijetko: blefaritis

Srčani poremećaji

Često: tahikardija, šum na srcu, hipotenzija, epistaksa,

 

ishemija miokarda*

 

Rijetko: zatajenje srca, fibrilacija atrija, srčana

 

dekompenzacija

Krvožilni poremećaji

Vrlo često: purpura

 

Često: petehije, hemoragije*

 

Manje često: flebitis

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

Vrlo često: abnormalan šum disanja, abnormalni zvukovi u

i sredoprsja

prsima, kašalj

 

Često: nedostatak zraka, plućni intersticijski infiltrati

 

uglavnom infektivne etiologije, mukozitis

 

Manje često: faringitis

 

Vrlo rijetko: plućna embolija

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: mučnina, povraćanje, konstipacija, proljev

 

Često: gastrointestinalna bol, flatulencija

 

Rijetko: ileus

Poremećaji jetre i žuči

Često: reverzibilno i uglavnom blago povećanje bilirubina i

 

transaminaza

 

Rijetko: zatajenje jetre

 

Vrlo rijetko: kolecistitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često: osip, lokalizirani egzantem, dijaforeza

 

Često: pruritus, kožna bol, eritem, urtikarija

 

Rijetko: Stevens-Johnsonov sindrom /Lyellov sindrom

Poremećaji mišićno-koštanog

Često: mijalgija, artralgija, artritis, bol u kostima

sustava i vezivnog tkiva

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog

Rijetko: zatajenje bubrega

sustava

 

Opći poremećaji i reakcije na

Vrlo često: reakcije na mjestu primjene injekcije, vrućica,

mjestu primjene

umor, zimica, astenija

 

Često: edemi, opće loše stanje, bol

* vidjeti opis dolje.

 

Nehematološke nuspojave

 

 

Nehematološke nuspojave uglavnom su blage do umjerene ozbiljnosti. Liječenje mučnine antiemeticima obično nije potrebno. Nuspojave vezane za kožu i potkožno tkivo su uglavnom blage ili umjerene i prolazne, obično prestaju tijekom intervala ciklusa od 30 dana.

Krvna slika

Budući da bolesnici s aktivnom leukemijom vlasastih stanica uglavnom imaju nisku krvnu sliku, osobito nizak broj neutrofila, u više od 90% slučajeva javlja se prolazna teška neutropenija

(< 1,0 x 109/l). Primjena hematopoetskih čimbenika rasta ne poboljšava niti oporavak broja neutrofila niti smanjuje incidenciju vrućice. Teška trombocitopenija (< 50 x 109/l) primijećena je u oko 20% do 30% svih bolesnika. Očekuje se limfocitopenija u trajanju od nekoliko mjeseci i imunosupresija s povećanim rizikom od infekcija. Do oporavka citotoksičnih T limfocita i stanica ubojica dolazi za 3 do 12 mjeseci. Potpuni oporavak pomagačkih T limfocita i B limfocita odgođen je do 2 godine. Kladribin izaziva teško i dugotrajno smanjenje broja CD4 i CD8 T limfocita. Trenutno ne postoje iskustva o mogućim dugoročnim posljedicama ove imunosupresije.

Infekcije

Teška dugotrajna limfocitopenija rijetko je zabilježena, međutim, ne može se dovesti u vezu s kasnim infekcijskim komplikacijama. Vrlo česte teške komplikacije, koje u nekim slučajevima s smrtnim ishodom, čine oportunističke infekcije (npr. Pneumocistitis carinii, Toxoplasmosa gondii, listeria, kandida, herpes virusi, citomegalovirus i atipične mikobakterije). Četrdeset posto bolesnika liječenih lijekom LITAK u dozi od 0,7 mg/kg tjelesne težine po ciklusu imalo je infekcije. Te su infekcije u prosjeku bile ozbiljnije od infekcija koje su se javile u 27% bolesnika koji su primali smanjenu dozu od 0,5 mg/kg tjelesne težine po ciklusu. Četrdeset tri posto bolesnika s leukemijom vlasastih stanica imalo je infekcijske komplikacije kod standardnog režima doziranja. Trećina ovih infekcija trebaju se smatrati teškima (npr. septikemija, pneumonija). Zabilježeno je najmanje 10 slučajeva s akutnom autoimunom hemolitičkom anemijom. Svi bolesnici uspješno su liječeni kortikosteroidima.

Rijetke ozbiljne nuspojave

Ozbiljne nuspojave poput ileusa, teškog zatajenja jetre, zatajenja bubrega, srčanog zatajenja, atrijske fibrilacije, srčane dekompenzacije, apopleksije, neuroloških smetnji u govoru i gutanju, sindroma lize tumora s akutnim bubrežnim zatajenjem, s transfuzijom povezane reakcije presatka protiv domaćina, Steven-Johnsonovog sindroma/Lyellovog sindroma (toksična epidermalna nekroliza), hemolitičke anemije, hipereozinofilije (s eritematoznim kožnim osipom, svrbežom i edemom lica) su rijetke.

Smrtni ishod

Većina smrtnih slučajeva povezanih s ovim lijekom prouzročena je infekcijskim komplikacijama. Ostali rijetki slučajevi sa smrtnim ishodom zabilježeni u vezi s kemoterapijom lijekom LITAK bili su sekundarne zloćudne bolesti, moždani i kardiovaskularni infarkti, reakcija presatka protiv domaćina uzrokovana brojnim transfuzijama neozračene krvi, kao i sindrom lize tumora s hiperuricemijom, metaboličkom acidozom i akutnim zatajenjem bubrega.

4.9Predoziranje

Često opaženi simptomi predoziranja su mučnina, povraćanje, proljev, teška depresija koštane srži (uključujući anemiju, trombocitopeniju, leukopeniju i agranulocitozu), akutna bubrežna insuficijencija, kao i ireverzibilna neurološka toksičnost (parapareza/kvadripareza), Guillain-Barréov sindrom i Brown-Séquardov sindrom. Akutna ireverzibilna neuro- i nefrotoksičnost opisane su u pojedinih bolesnika liječenih dozom koja je bila ≥4 viša od preporučenog režima doziranja za leukemiju vlasastih stanica.

Ne postoji specifični antidot. U slučaju predoziranja kladribina treba odmah prekinuti terapiju, pažljivo promatrati bolesnika i primijeniti odgovarajuće potporne mjere (transfuzija krvi, dijaliza, hemofiltracija, antiinfektivna terapija). Bolesnike predozirane kladribinom treba hematološki pratiti najmanje četiri tjedna.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: analog purina, ATK oznaka: L01BB04

Kladribin je purinski nukleozidni analog koji djeluje kao antimetabolit. Zamjena klora vodikom u položaju 2 razlikuje kladribin od njegovog prirodnog analoga 2’-deoksiadenozina te molekulu čini otpornom na dezaminaciju adenozin-deaminazom.

Mehanizam djelovanja

Kladribin je predlijek koji nakon parenteralne primjene brzo ulazi u stanice gdje se unutar stanice fosforilira u aktivni nukleotid 2-klorodeoksiadenozin-5’-trifosfat (CdATP) pomoću deoksicitidin- kinaze (dCK). Nakupljanje aktivnog CdATP-a najviše je primijećeno u stanicama s visokom aktivnošću dCK i niskom aktivnošću deoksinukleotidaze, pogotovo u limfocitima i drugim hematopoetskim stanicama. Citotoksičnost kladribina ovisi o dozi. Čini se da kladribin ne djeluje na nehematološka tkiva, što objašnjava nisku incidenciju nehematopoetske toksičnosti kladribina.

Za razliku od drugih nukleozidnih analoga, kladribin je toksičan za stanice koje se brzo dijele kao i za stanice u mirovanju. Citotoksičnost kladribina nije primijećena u staničnim linijama solidnih tumora. Mehanizam djelovanja kladribina pripisuje se ugradnji CdATP-a u lance DNK: sinteza nove DNK u stanicama koje se dijele je zaustavljena i mehanizam popravka DNK je inhibiran, što dovodi do nakupljanja prekida lanaca DNK i smanjenja koncentracije NAD-a (nikotinamid-adenin-dinukleotida) i ATP-a čak i u stanicama u mirovanju. Nadalje, CdATP inhibira ribonukleotid-reduktazu koja je odgovorna za konverziju ribonukleotida u deoksiribonukleotide. Stanična smrt nastupa zbog nedostatka energije i apoptoze.

Klinička djelotvornost

U kliničkom ispitivanju potkožne primjene lijeka LITAK bilo je liječeno 63 bolesnika s leukemijom vlasastih stanica (33 novodijagnosticirana bolesnika i 30 bolesnika s relapsom ili progresivnom bolešću). Ukupna stopa odgovora bila je 97% s dugotrajnom remisijom, sa 73% bolesnika u kojih je kompletna remisija ostala nakon 4 godine praćenja.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Kladribin pokazuje potpunu bioraspoloživost nakon parenteralne primjene; prosječna površina ispod krivulje koncentracije naspram vremena (AUC) nakon kontinuirane ili intermitentne dvosatne intravenske infuzije usporediva je s onom nakon supkutane injekcije.

Raspodjela

Nakon supkutane bolus injekcije doze kladribina od 0,14 mg/kg tjelesne težine, Cmax od 91 ng/ml u prosjeku se postiže već nakon 20 minuta. U drugom ispitivanju gdje je primijenjena doza od

0,10 mg/kg tjelesne težine/dan, vršna koncentracija u plazmi Cmax nakon kontinuirane intravenske infuzije bila je 5,1 ng/ml (tmax: 12 sati) u odnosu na 51 ng/ml nakon supkutane bolus injekcije (tmax: 25 minuta).

Unutarstanična koncentracija kladribina veća je od koncentracije u plazmi 128 do 375 puta.

Prosječni volumen raspodjele kladribina je 9,2 l/kg. Vezanje kladribina za proteine plazme je u prosjeku 25% s velikim interindividualnim razlikama (5-50%).

Metabolizam

Predlijek kladribin metabolizira se unutar stanice uglavnom pomoću deoksicitidin-kinaze do 2-klorodeoksiadenozin-5’-monofosfata koji se dalje fosforilira u difosfat pomoću nukleozid- monofosfat-kinaze i u aktivni metabolit 2-klorodeoksiadenozin-5’-trifosfat (CdATP) pomoću nukleozid-difosfat-kinaze.

Eliminacija

Farmakokinetička ispitivanja u ljudi pokazala su da krivulja koncentracije kladribina u plazmi odgovara modelu s dva ili tri odjeljka s poluživotom α u prosjeku 35 minuta i poluživotom β 6,7 sati. Bieksponencijalno opadanje serumske koncentracije kladribina nakon potkožne bolus injekcije usporedivo je s eliminacijskim pokazateljima nakon dvosatne intravenske infuzije s početnim i terminalnim poluvremenom eliminacije od približno 2 odnosno 11 sati. Unutarstanično vrijeme zadržavanja kladribin-nukleotida in vivo je produljeno u odnosu na vrijeme zadržavanja u plazmi: u leukemijskim stanicama izmjeren je početni poluvijek t1/2 od 15 sati i krajnji od 30 sati.

Kladribin se eliminira uglavnom putem bubrega. Bubrežno izlučivanje nemetaboliziranog kladribina odvija se unutar 24 sata i tako se izluči 15% odnosno 18% doze nakon dvosatne intravenske odnosno potkožne primjene. Sudbina ostatka lijeka nije poznata. Prosječni klirens u plazmi iznosi 794 ml/min nakon intravenske infuzije i 814 ml/min nakon potkožne bolus injekcije kod doze od 0,10 mg/kg tjelesne težine/dan.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Nema dostupnih ispitivanja kladribina u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (vidjeti

dio 4.2 i 4.4). Kliničko iskustvo je vrlo ograničeno i sigurnost primjene lijeka LITAK u ovih bolesnika nije dovoljno utvrđena. LITAK je kontraindiciran u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska primjena

Primjena lijeka LITAK u djece nije ispitivana (vidjeti dio 4.2).

Stariji bolesnici

Iskustvo s bolesnicima starijim od 65 godina je ograničeno. Liječenje starijih bolesnika nalaže procjenu svakog pojedinačnog bolesnika i pažljivo praćenje broja krvnih stanica te funkcije bubrega i jetre.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kladribin je umjereno akutno toksičan za miševe, s LD50 od 150 mg/kg kod intraperitonealne primjene.

Pri ispitivanjima 7-dnevne i 14-dnevne kontinuirane intravenske infuzije u makaki majmuna ciljni organi bili su imuni sustav (≥ 0,3 mg/kg/dan), koštana srž, koža, sluznice, živčani sustav i testisi

(≥ 0,6 mg/kg/dan) te bubrezi (≥ 1 mg/kg/dan). Ako nisu izazvali smrt, pokazalo se da su većina ili svi učinci bili reverzibilni nakon prestanka izlaganja lijeku.

Kladribin je teratogen za miševe (u dozama od 1,5-3 mg/kg/dan, primijenjen 6.-15. gestacijskog dana). Utjecaj na okoštavanje primijećen je za doze od 1,5 i 3,0 mg/kg/dan. Povećane resorpcije, smanjena veličina živog okota, smanjena težina ploda i povećane fetalne malformacije glave, trupa i ekstremiteta viđene su kod doze od 3,0 mg/kg/dan. U zečeva je kladribin teratogen u dozi od 3,0 mg/kg/dan (primijenjen 7.-19. gestacijskog dana). Kod ove doze viđene su teške anomalije udova kao i značajno smanjenje prosječne težine ploda. Smanjeno okoštavanje primijećeno je kod doze od 1,0 mg/kg/dan.

Kancerogeneza/mutageneza

Nisu provedena dugoročna ispitivanja kancerogenosti kladribina u životinja. Na temelju dostupnih podataka ne može se procijeniti kancerogeni rizik kladribina za ljude.

Kladribin je citotoksični lijek, mutagen za kulture stanica sisavaca. Kladribin se ugrađuje u lance DNK i inhibira sintezu i popravak DNK. Izloženost kladribinu izaziva fragmentaciju DNK i staničnu smrt u različitim normalnim i leukemijskim stanicama i staničnim linijama u koncentracijama od 5 nM do

20 μM.

Plodnost

Utjecaj kladribina na plodnost nije ispitan na životinjama. Međutim, ispitivanja toksičnosti na makaki majmunima su pokazala da kladribin sprječava sazrijevanje stanica koje se brzo dijele, uključujući stanice testisa. Utjecaj na plodnost u ljudi nije poznat. Antineoplastička sredstva poput kladribina koja ometaju sintezu DNK, RNK i proteina, mogu imati štetne učinke na gametogenezu u ljudi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Natrijev klorid

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

LITAK se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

4 godine.

S mikrobiološkog stanovišta, osim ako način otvaranja lijeka ne nosi rizik od mikrobiološkog zagađenja, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, korisnik je odgovoran za uvjete i vrijeme čuvanja.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2º-8ºC).

Ne zamrzavati.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena bočica od 10 ml (staklo tip I) s gumenim čepom (bromobutil) i „flip-off“ aluminijskim zatvaračem.

Pakovanje sadrži 1 ili 5 bočica, svaku s 5 ml otopine. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6Posebne mjere opreza za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Potrebno je pridržavati se postupaka za pravilno rukovanje antineoplastičkim lijekovima i njihovo odlaganje. S citotoksičnim lijekovima treba oprezno rukovati. Trudnice trebaju izbjegavati dodir s ovim lijekovima.

Kod rukovanja i davanja lijeka LITAK preporučuje se korištenje rukavica za jednokratnu uporabu i zaštitne odjeće. Ako LITAK dođe u dodir s kožom ili sluznicom, odmah isperite zahvaćeno područje obilnom količinom vode.

Parenteralne lijekove potrebno je prije primjene vizualno provjeriti na prisutnost čestica ili promjenu boje.

Bočice su isključivo za jednokratnu uporabu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA

Lipomed GmbH

Hegenheimer Strasse 2

D-79576 Weil/Rhein

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/04/275/001

EU/1/04/275/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Datum prvog odobrenja: 14. travnja 2004.

Datum zadnje obnove: 19. travnja 2009.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept