Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lixiana (edoxaban tosylate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B01

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaLixiana
ATK šifraB01
Tvaredoxaban tosylate
ProizvođačDaiichi Sankyo Europe GmbH

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Lixiana 15 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 15 mg edoksabana (u obliku tosilata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Narančaste, okrugle filmom obložene tablete (6,7 mm u promjeru) s utisnutom oznakom “DSC L15”.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF) s jednim ili više čimbenika rizika, kao što su kongestivno zatajenje srca, hipertenzija, dob ≥ 75 godina, šećerna bolest, pretrpljeni moždani udar ili tranzitorna ishemijska ataka (TIA).

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) te prevencija ponavljajućih DVT-a i PE-a u odraslih (vidjeti dio 4.4 za hemodinamski nestabilne bolesnike s PE-om).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije

Preporučena doza je 60 mg edoksabana jedanput na dan.

Terapija edoksabanom u bolesnika s NVAF-om mora biti dugotrajna.

Liječenje DVT-a, liječenje PE-a i prevencija ponavljajućih DVT-a i PE-a (VTE)

Preporučena doza je 60 mg edoksabana jedanput na dan nakon početne primjene parenteralnog antikoagulansa tijekom najmanje 5 dana (vidjeti dio 5.1). Edoksaban se ne smije primijeniti istovremeno s početnim parenteralnim antikoagulansom.

Trajanje terapije za liječenje DVT-a i PE-a (venske tromboembolije, VTE) te prevencije ponavljajućeg VTE-a treba biti prilagođeno pojedinom bolesniku nakon pažljive procjene koristi od liječenja u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4). Kratko trajanje terapije (najmanje 3 mjeseca) treba temeljiti na prolaznim čimbenicima rizika (npr. nedavni kirurški zahvat, trauma, imobilizacija), dok dulje trajanje treba temeljiti na trajnim čimbenicima rizika ili idiopatskim DVT-ima ili PE-ima.

Za NVAF i VTE preporučena doza je 30 mg edoksabana jedanput na dan u bolesnika s jednim ili više sljedećih kliničkih čimbenika:

umjereno ili teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina (CrCL) 15 – 50 ml/min)

niska tjelesna težina ≤ 60 kg

istovremena primjena sljedećih inhibitora P-glikoproteina (P-gp): ciklosporina, dronedarona, eritromicina i ketokonazola.

Tablica 1: Sažeti prikaz doziranja kod NVAF-a i VTE-a (DVT i PE)

Kratke smjernice za doziranje

Preporučena doza

 

60 mg jedanput na dan

 

 

 

Preporučena doza za bolesnike s jednim ili više od sljedećih kliničkih čimbenika:

Oštećenje funkcije bubrega

umjereno ili teško (CrCL 15 – 50 ml/min)

 

 

 

30 mg jedanput na dan

Niska tjelesna težina

60 kg

 

 

 

Inhibitori P-gp-a

ciklosporin, dronedaron, eritromicin,

 

ketokonazol

 

 

 

Propuštena doza

Ako se propusti doza Lixiane, dozu je potrebno uzeti odmah i zatim nastaviti sljedećeg dana s uzimanjem jedanput na dan, kako je preporučeno. Bolesnik ne smije uzeti dvostruko veću dozu od propisane istog dana da bi nadoknadio propuštenu dozu.

Zamjena Lixiane drugim lijekom i obrnuto

U bolesnika s NVAF-om i VTE-om važno je nastaviti s antikoagulacijskom terapijom. Mogu postojati situacije koje zahtijevaju promjenu antikoagulacijske terapije (tablica 2).

Tablica 2: Zamjena lijekova

Zamjena antikoagulansa Lixianom

 

zamjena lijeka

lijekom

Preporuka

 

 

 

 

Antagonist vitamina K

Lixiana

Prekinite primjenu AVK-a i započnite s primjenom

Lixiane kad međunarodni normalizirani omjer (INR)

 

(AVK)

 

 

bude ≤ 2,5.

 

 

 

Oralni antikoagulans

 

 

koji nije AVK

 

Prekinite primjenu dabigatrana, rivaroksabana ili

dabigatran

Lixiana

apiksabana i započnite s primjenom Lixiane u vrijeme

rivaroksaban

 

sljedeće doze oralnog antikoagulansa (vidjeti dio 5.1).

apiksaban

 

 

 

 

 

Ovi se lijekovi ne smiju primjenjivati istovremeno.

 

 

 

Supkutani antikoagulans (tj. niskomolekularni heparin

 

 

 

(LMWH), fondaparinuks):

 

 

 

Prekinite primjenu supkutanog antikoagulansa i

 

Parenteralni

Lixiana

započnite s primjenom Lixiane kad bi prema

 

antikoagulansi

rasporedu bilo vrijeme za sljedeću dozu supkutanog

 

 

 

 

 

antikoagulansa.

 

 

 

Intravenski nefrakcionirani heparin (UFH):

 

 

 

Prekinite infuziju i započnite s primjenom Lixiane

 

 

 

nakon 4 sata.

Zamjena Lixiane drugim antikoagulansom

zamjena lijeka

lijekom

Preporuka

 

 

 

 

 

Postoji mogućnost neodgovarajuće antikoagulacije

 

 

tijekom prelaska s Lixiane na AVK. Tijekom svakog

 

 

prelaska na neki drugi antikoagulans potrebno je

 

 

osigurati neprekidnu odgovarajuću antikoagulaciju.

 

 

Mogućnost oralne primjene: U bolesnika koji

 

 

trenutno uzimaju dozu od 60 mg primijenite Lixianu

 

 

u dozi od 30 mg jedanput na dan zajedno s

 

 

odgovarajućom dozom AVK-a.

 

 

U bolesnika koji trenutno uzimaju dozu od 30 mg

 

 

(zbog jednog ili više sljedećih kliničkih čimbenika:

 

 

umjereno do teško oštećenje funkcije bubrega (CrCL

 

 

15 - 50 ml/min), niska tjelesna težina ili primjena

 

 

određenih inhibitora P-gp-a) primijenite Lixianu u

 

 

dozi od 15 mg jedanput na dan zajedno s

 

 

odgovarajućom dozom AVK-a.

 

 

Bolesnici ne smiju uzeti udarnu dozu AVK-a da bi

 

 

brzo postigli stabilni INR između 2 i 3. Preporučuje

 

 

se uzeti u obzir dozu održavanja AVK-a i je li

 

 

bolesnik prethodno uzimao AVK ili primijeniti

Lixiana

Antagonist

valjani algoritam liječenja AVK-om ovisno o INR-u

vitamina K (AVK)

sukladno lokalnoj praksi.

 

 

Nakon što se postigne INR ≥ 2,0, primjenu Lixiane

 

 

treba prekinuti. Kod većine bi se bolesnika (85%)

 

 

trebao postići INR ≥ 2,0 unutar 14 dana od

 

 

istovremene primjene Lixiane i AVK-a. Nakon 14

 

 

dana, preporučuje se prekinuti primjenu Lixiane i

 

 

nastaviti titrirati AVK da bi se postigao INR između

 

 

2,0 i 3,0.

 

 

Tijekom prvih 14 dana istovremene terapije,

 

 

preporučuje se izmjeriti INR najmanje 3 puta

 

 

neposredno prije uzimanja dnevne doze Lixiane,

 

 

kako bi se minimalizirao utjecaj Lixiane na mjerenje

 

 

INR-a. Istovremeno primijenjeni Lixiana i AVK

 

 

mogu povećati INR nakon primjene doze Lixiane i

 

 

do 46%.

 

 

 

 

 

Mogućnost parenteralne primjene: Prekinite

 

 

primjenu Lixiane i primijenite parenteralni

 

 

antikoagulans i AVK kad bi prema rasporedu bilo

 

 

vrijeme za sljedeću dozu Lixiane. Jednom kad se

 

 

postigne stabilan INR od ≥ 2,0, primjenu

 

 

parenteralnog antikoagulansa treba prekinuti i

 

 

nastaviti s primjenom AVK-a.

 

Oralni antikoagulans

Prekinite primjenu Lixiane i započnite s primjenom

Lixiana

antikoagulansa koji nije AVK kad bi prema

 

koji nije AVK

rasporedu bilo vrijeme za sljedeću dozu Lixiane.

 

 

Zamjena Lixiane drugim antikoagulansom

zamjena lijeka

lijekom

Preporuka

 

 

 

 

 

Ovi se lijekovi ne smiju primjenjivati istovremeno.

Lixiana

Parenteralni

Prekinite primjenu Lixiane i započnite s primjenom

antikoagulansi

parenteralnog antikoagulansa kad bi prema

 

 

 

rasporedu bilo vrijeme za sljedeću dozu Lixiane.

Posebne populacije

Procjena funkcije bubrega:

Funkciju bubrega treba procijeniti u svih bolesnika izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) prije početka liječenja Lixianom kako bi se isključili bolesnici u završnom stadiju bubrežne bolesti (tj. CrCL < 15 ml/min) i primijenila ispravna doza Lixiane u bolesnika s CrCL 15 – 50 ml/min (30 mg jedanput na dan), u bolesnika s CrCL > 50 ml/min (60 mg jedanput na dan) te kad se odlučuje o primjeni Lixiane u bolesnika s povećanim klirensom kreatinina (vidjeti dio 4.4).

Funkciju bubrega također treba procijeniti kad se sumnja na promjenu funkcije bubrega tijekom liječenja (npr. hipovolemija, dehidracija i u slučaju istovremene primjene određenih lijekova).

Metoda koja se koristila za procjenu funkcije bubrega (CrCL u ml/min) tijekom kliničkog razvoja Lixiane bila je Cockcroft-Gaultova metoda. Formula je bila sljedeća:

za kreatinin u µmol/l:

1,23 × (140-dob [godine]) × tjelesna težina [kg] (× 0,85 kod žena) kreatinin u serumu [µmol/l]

za kreatinin u mg/dl:

(140-dob [godine]) × tjelesna težina [kg] (× 0,85 kod žena) 72 × kreatinin u serumu [mg/dl]

Ova se metoda preporučuje kad se procjenjuje CrCL bolesnika prije i tijekom liječenja Lixianom.

Oštećenje funkcije bubrega

Za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL > 50 – 80 ml/min), preporučena doza Lixiane je 60 mg jedanput na dan.

Za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 15 – 50 ml/min), preporučena doza Lixiane je 30 mg jedanput na dan (vidjeti dio 5.2).

Za bolesnike u završnom stadiju bubrežne bolesti (ESRD) (CrCL < 15 ml/min) ili na dijalizi, primjena Lixiane se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lixiana je kontraindicirana u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre, Lixiana se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, preporučena doza Lixiane je 60 mg jedanput na dan (vidjeti dio 5.2). Lixiana se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s povišenim jetrenim enzimima (ALT/AST > 2 x GGN) ili ukupnim bilirubinom

≥ 1,5 x GGN bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Stoga se Lixiana mora primjenjivati s oprezom u ove populacije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Prije početka primjene Lixiane, potrebno je provesti testove jetrene funkcije.

Tjelesna težina

Za bolesnike s tjelesnom težinom ≤ 60 kg, preporučena doza Lixiane je 30 mg jedanput na dan (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Nije potrebno sniženje doze (vidjeti dio 5.2).

Spol

Nije potrebno sniženje doze (vidjeti dio 5.2).

Istovremena primjena Lixiane s inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

U bolesnika koji istovremeno uzimaju Lixianu i sljedeće inhibitore P-gp-a: ciklosporin, dronedaron, eritromicin ili ketokonazol, preporučena doza Lixiane je 30 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.5). Nije potrebno sniženje doze kod istovremene primjene amiodarona, kinidina ili verapamila (vidjeti dio 4.5).

Primjena Lixiane s drugim inhibitorima P-gp-a uključujući inhibitore proteaze HIV-a nije ispitana.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Lixiane u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Bolesnici koji će biti podvrgnuti kardioverziji

S primjenom lijeka Lixiana može se započeti ili nastaviti u bolesnika kojima je potrebna kardioverzija. Kada je postupak kardioverzije vođen transezofagealnom ehokardiografijom (engl. transoesophageal echocardiogram, TEE) u bolesnika koji nisu prethodno liječeni antikoagulansima, liječenje Lixianom potrebno je početi najmanje 2 sata prije postupka kardioverzije kako bi se osigurala odgovarajuća antikoagulacija (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Kardioverziju treba provesti unutar 12 sati nakon primijenjene doze Lixiane na dan postupka.

Za sve bolesnike koji će biti podvrgnuti postupku kardioverzije: Prije postupka kardioverzije potrebno je potvrditi da je bolesnik uzeo Lixianu kako je propisano. U bolesnika koji će biti podvrgnuti postupku kardioverzije, pri odlučivanju o početku i trajanju liječenja treba se voditi ustanovljenim smjernicama za antikoagulacijsko liječenje.

Način primjene

Kroz usta.

Lixiana se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajno aktivno krvarenje.

Bolesnici s bolešću jetre udruženom s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja.

Lezija ili stanje, ako se smatra da nosi značajan rizik od većeg krvarenja. To može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisutnost zloćudnih novotvorina s visokim rizikom od krvarenja, nedavnu ozljedu mozga ili kralježnične moždine, nedavni kirurški zahvat na mozgu, kralježničnoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđeni ili sumnja na varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

Nekontrolirana teška hipertenzija.

Istodobno liječenje bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcioniranim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, rivaroksaban, apiksaban i drugi) osim u specifičnim situacijama kad se mijenja oralna antikoagulacijska terapija (vidjeti dio 4.2) ili kad se nefrakcionirani heparin daje u dozama potrebnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Lixiana 15 mg nije indicirana kao monoterapija, jer to može rezultirati smanjenom djelotvornošću. Ova je doza indicirana samo u postupku zamjene Lixiane 30 mg AVK-om (bolesnici s jednim ili više kliničkih čimbenika za povećanu izloženost, vidjeti tablicu 1), zajedno s odgovarajućom dozom AVK- a (vidjeti tablicu 2, dio 4.2).

Rizik od krvarenja

Edoksaban povećava rizik od krvarenja i može uzrokovati ozbiljna, potencijalno smrtonosna krvarenja. Lixianu se, kao i druge antikoagulanse, preporučuje primjenjivati s oprezom u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja. Primjena Lixiane mora se prekinuti u slučaju teškog krvarenja (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).

U kliničkim ispitivanjima krvarenja iz sluznice (npr. epistaksa, gastrointestinalno, genitourinarno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja edoksabanom u usporedbi s liječenjem AVK-om. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja, ako se procjeni da je to prikladno.

U nekoliko podskupina bolesnika, detaljnije opisanih u nastavku, postoji povećani rizik od krvarenja. U tih bolesnika nakon početka liječenja mora se pozorno pratiti pojava znakova i simptoma komplikacija zbog krvarenja i anemije (vidjeti dio 4.8). Kod svakog neobjašnjenog sniženja vrijednosti hemoglobina ili krvnog tlaka potrebno je potražiti mjesto krvarenja.

Antikoagulacijski učinak edoksabana ne može se pouzdano nadzirati pomoću standardnih laboratorijskih testova.

Specifični antidot koji poništava antikoagulacijski učinak edoksabana nije dostupan (vidjeti dio 4.9).

Hemodijaliza ne pridonosi značajno klirensu edoksabana (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Istovremena primjena Lixiane i ASK-e u starijih bolesnika mora se provesti s oprezom zbog potencijalno višeg rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

AUC u plazmi ispitanika s blagim (CrCL > 50 - 80 ml/min), umjerenim (CrCL 30 - 50 ml/min) i teškim (CrCL < 30 ml/min, ali ne na dijalizi) oštećenjem funkcije bubrega bio je povećan 32%, 74% odnosno 72% u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2 za sniženje doze).

U bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti ili bolesnika na dijalizi, Lixiana se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Funkcija bubrega kod NVAF-a

Opažen je trend prema smanjenju djelotvornosti edoksabana s povećanjem klirensa kreatinina u usporedbi s dobro titriranim varfarinom (vidjeti dio 5.1). Stoga se u bolesnika s NVAF-om i visokim klirensom kreatinina edoksaban smije primjenjivati samo nakon pažljive procjene rizika od tromboembolije i krvarenja u pojedinog bolesnika.

Procjena funkcije bubrega: CrCL treba pratiti na početku liječenja u svih bolesnika te nakon toga kad postoji klinička indikacija (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lixiana se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Lixiana se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s povišenim jetrenim enzimima (ALT/AST > 2 x GGN) ili ukupnim bilirubinom

≥ 1,5 x GGN bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Stoga se Lixiana mora primjenjivati s oprezom u ove populacije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Prije početka primjene Lixiane, potrebno je provesti testove jetrene funkcije.

Povremeno praćenje jetrene funkcije preporučuje se u bolesnika koji se liječe Lixianom dulje od 1 godine.

Prekid terapije zbog kirurškog zahvata i drugih intervencija

Ako se antikoagulacija mora prekinuti da bi se smanjio rizik od krvarenja kod kirurških ili drugih postupaka, potrebno je čim prije prekinuti primjenu Lixiane, po mogućnosti najmanje 24 sata prije postupka.

Kod odlučivanja treba li postupak odgoditi dok nije proteklo 24 sata od zadnje doze Lixiane, potrebno je procijeniti povećan rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije. Nakon kirurških ili drugih postupaka, s primjenom Lixiane treba ponovno započeti čim se uspostavi odgovarajuća hemostaza, uzimajući u obzir da antikoagulacijski terapijski učinak edoksabana nastupa nakon 1 – 2 sata. Ako se tijekom ili nakon kirurške intervencije ne mogu uzimati oralni lijekovi, razmotrite primjenu parenteralnog antikoagulansa a zatim ga zamijenite Lixianom koja se uzima peroralno jedanput na dan (vidjeti dio 4.2).

Antikoagulansi, antitrombotici i trombolitici

Istovremena primjena lijekova koji utječu na hemostazu može povećati rizik od krvarenja. Među njima su acetilsalicilatna kiselina (ASK), inhibitori trombocitnog receptora P2Y12, drugi antitrombotički lijekovi, fibrinolitička terapija i kronična primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAR) (vidjeti dio 4.5).

Prostetički srčani zalisci i umjerena do teška mitralna stenoza

Edoksaban nije ispitan u bolesnika s mehaničkim srčanim zaliscima, bolesnika tijekom prva 3 mjeseca nakon implantacije bioprostetičkog srčanog zaliska, s atrijskom fibrilacijom ili bez nje ili u bolesnika s umjerenom do teškom mitralnom stenozom. Stoga se ne preporučuje primjena edoksabana u ovih bolesnika.

Hemodinamski nestabilni bolesnici s PE-om ili bolesnici kojima je potrebna tromboliza ili plućna trombektomija

Lixiana se ne preporučuje kao alternativa nefrakcioniranom heparinu u bolesnika s plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili u kojih se može provesti tromboliza ili plućna trombektomija jer sigurnost i djelotvornost edoksabana nisu ustanovljene u tim kliničkim situacijama.

Bolesnici s aktivnim karcinomom

Djelotvornost i sigurnost edoksabana u liječenju i/ili prevenciji VTE-a u bolesnika s aktivnim karcinomom nisu ustanovljene.

Laboratorijski parametri koagulacije

Iako liječenje edoksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje, učinak na antikoagulaciju može se procijeniti kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testom, čiji rezultat može pomoći kao informacija u kliničkim odlukama u određenim situacijama, npr. kod predoziranja i hitnog kirurškog zahvata (vidjeti također dio 5.2).

Edoksaban produljuje standardne pretrage zgrušavanja krvi, kao što su protrombinsko vrijeme (PV), INR i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV), što je posljedica inhibicije faktora Xa. Međutim, kod primjene uobičajene terapijske doze, uočene promjene u rezultatima navedenih testova zgrušavanja su male, podložne visokom stupnju varijabilnosti i nisu korisne u praćenju antikoagulacijskog učinka edoksabana.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Edoksaban se pretežno apsorbira u gornjem dijelu gastrointestinalnog (GI) trakta. Stoga lijekovi ili bolesti koje pojačavaju pražnjenje želuca i motilitet crijeva mogu smanjiti otapanje i apsorpciju edoksabana.

Inhibitori P-gp-a

Edoksaban je supstrat efluksnog prijenosnika P-gp-a. U farmakokinetičkim (PK) je ispitivanjima istovremena primjena edoksabana s inhibitorima P-gp-a: ciklosporinom, dronedaronom, eritromicinom, ketokonazolom, kinidinom ili verapamilom rezultirala povišenim koncentracijama edoksabana u plazmi. Kod istovremene primjene edoksabana s ciklosporinom, dronedaronom, eritromicinom ili ketokonazolom potrebno je smanjiti dozu na 30 mg jedanput na dan. Kod istovremene primjene edoksabana s kinidinom, verapamilom ili amiodaronom, na temelju kliničkih podataka, nije potrebno sniziti dozu (vidjeti dio 4.2).

Primjena edoksabana s drugim inhibitorima P-gp-a uključujući inhibitore proteaze HIV-a nije ispitana.

Tijekom istovremene primjene sa sljedećim inhibitorima P-gp-a, Lixiana se mora primijeniti u dozi od 30 mg jedanput na dan:

Ciklosporin: Istovremena primjena jedne doze ciklosporina od 500 mg s jednom dozom edoksabana od 60 mg povećala je AUC edoksabana za 73%, a Cmax za 74%.

Dronedaron: Dronedaron u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom 7 dana s jednom istovremeno

primijenjenom dozom edoksabana od 60 mg 5. dana, povećao je AUC edoksabana za 85%, a Cmax za 46%.

Eritromicin: Eritromicin u dozi od 500 mg četiri puta na dan tijekom 8 dana s jednom istovremeno

primijenjenom dozom edoksabana od 60 mg 7. dana, povećao je AUC edoksabana za 85%, a Cmax za 68%.

Ketokonazol: Ketokonazol u dozi od 400 mg jedanput na dan tijekom 7 dana s jednom istovremeno primijenjenom dozom edoksabana od 60 mg 4. dana, povećao je AUC edoksabana za 87%, a Cmax za 89%.

Tijekom istovremene primjene sa sljedećim inhibitorima P-gp-a, preporučuje se primijeniti Lixianu u dozi od 60 mg jedanput na dan:

Kinidin: Kinidin u dozi od 300 mg jedanput na dan 1. i 4. dana te tri puta na dan 2. i 3. dana s jednom istovremeno primijenjenom dozom edoksabana od 60 mg 3. dana, povećao je AUC edoksabana tijekom 24 sata za 77%, a Cmax za 85%.

Verapamil: Verapamil u dozi od 240 mg jedanput na dan tijekom 11 dana s jednom istovremeno

primijenjenom dozom edoksabana od 60 mg 10. dana, povećao je AUC i Cmax edoksabana za približno 53%.

Amiodaron: Istovremena primjena amiodarona u dozi od 400 mg jedanput na dan s edoksabanom

u dozi od 60 mg jedanput na dan povećala je AUC za 40% i Cmax za 66%. To se nije smatralo klinički značajnim. U ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 kod NVAF-a, rezultati za djelotvornost i sigurnost bili su slični kod ispitanika koji su istovremeno primali amiodaron i onih koji ga nisu primali.

Induktori P-gp-a

Istodobna primjena edoksabana s induktorom P-gp-a rifampicinom dovela je do smanjenja srednje vrijednosti AUC-a i skraćenog poluvijeka edoksabana, uz moguće slabljenje njegovih farmakodinamičkih učinaka. Istodobna primjena edoksabana s drugim induktorima P-gp-a (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili gospinom travom) može dovesti do smanjene koncentracije edoksabana u plazmi. Edoksaban se mora primjenjivati s oprezom kad se istodobno primjenjuju induktori P-gp-a.

Supstrati P-gp-a

Digoksin: Edoksaban u dozi od 60 mg jedanput na dan od 1. do 14. dana uz istovremenu primjenu višestrukih dnevnih doza digoksina od 0,25 mg dvaput na dan (8. i 9. dana) i 0,25 mg jedanput na dan (od 10. do 14. dana) povećao je Cmax edoksabana za 17%, bez značajnog utjecaja na AUC ili bubrežni klirens u stanju dinamičke ravnoteže. Kad su se ispitali i učinci edoksabana na farmakokinetiku digoksina, Cmax digoksina bio je povećan za približno 28%, a AUC za 7%. To se nije smatralo klinički značajnim. Nije potrebna prilagodba doze kad se Lixiana primjenjuje s digoksinom.

Antikoagulansi, antitrombotici i NSAR-i

Antikoagulansi: Istovremena primjena edoksabana s drugim antikoagulansima kontraindicirana je zbog povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Acetilsalicilatna kiselina (ASK): Istovremena primjena ASK-a (100 mg ili 325 mg) i edoksabana produljila je vrijeme krvarenja u odnosu na ono kod odvojene primjene ta dva lijeka. Istovremena primjena visoke doze ASK-a (325 mg) povećala je Cmax i AUC edoksabana u stanju dinamičke ravnoteže za 35% odnosno 32%. Istovremena kronična primjena visoke doze ASK-a (325 mg) s edoksabanom se ne preporučuje. Istovremena primjena ASK-a u dozama višim od 100 mg smije se provoditi samo pod liječničkim nadzorom.

U kliničkim je ispitivanjima bila dopuštena istovremena primjena ASK-a (u niskoj dozi

≤ 100 mg/dan), drugih antitrombotika i tienopiridina, što je rezultiralo približno dvostrukim povećanjem velikih krvarenja u usporedbi s neistovremenom primjenom, iako u sličnoj mjeri u skupinama koje su primale edoksaban i varfarin (vidjeti dio 4.4). Istovremena primjena niske doze ASK-a (≤ 100 mg) nije utjecala na vršnu ili ukupnu izloženost edoksabanu bilo nakon jedne doze, bilo u stanju dinamičke ravnoteže.

Edoksaban se može primijenjivati istovremeno s niskom dozom ASK-a (≤ 100 mg/dan).

Inhibitori agregacije trombocita: U ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 bila je dopuštena istovremena primjena monoterapije tienopiridinima (npr. klopidogrelom), što je rezultiralo povećanim klinički značajnim krvarenjem, iako je rizik od krvarenja bio manji kod primjene edoksabana nego varfarina (vidjeti dio 4.4).

Iskustvo s primjenom edoksabana s dvojnom antitrombocitnom terapijom ili fibrinoliticima vrlo je ograničeno.

NSAR-i: Istovremena primjena naproksena i edoksabana produljila je vrijeme krvarenja u odnosu na ono kod odvojene primjene ta dva lijeka. Naproksen nije utjecao na Cmax i AUC edoksabana. U kliničkim je ispitivanjima istovremena primjena NSAR-ova rezultirala povećanim klinički značajnim krvarenjem. Kronična primjena NSAR-ova s edoksabanom se ne preporučuje.

Učinak edoksabana na druge lijekove

Edoksaban je povećao Cmax istovremeno primijenjenog digoksina za 28%; međutim, nije utjecao na njegov AUC. Edoksaban nije utjecao na Cmax i AUC kinidina.

Edoksaban je smanjio Cmax i AUC istovremeno primijenjenog verapamila za 14% odnosno 16%.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi trebaju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja edoksabanom.

Trudnoća

Sigurnost i djelotvornost edoksabana u trudnica nisu ustanovljene. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, intrinzičkog rizika od krvarenja i dokaza da edoksaban prelazi placentu, Lixiana je kontraindicirana tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Sigurnost i djelotvornost edoksabana u dojilja nisu ustanovljene. Podaci iz ispitivanja na životinjama pokazuju da se edoksaban izlučuje u majčino mlijeko. Stoga je Lixiana kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja.

Plodnost

Nisu provedena posebna ispitivanja kojima bi se ocijenili učinci edoksabana na plodnost u ljudi. U ispitivanju na štakorima nisu opaženi nikakvi učinci na plodnost mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lixiana ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost edoksabana procijenjena je u dva ispitivanja faze 3 koja su uključila 21 105 bolesnika s NVAF-om (ispitivanje ENGAGE AF-TIMI 48) te 8292 bolesnika s VTE-om (DVT i PE) (ispitivanje Hokusai-VTE).

Prosječna izloženost edoksabanu u dozi od 60 mg (uključujući dozu sniženu na 30 mg) iznosila je 2,5 godina kod 7012 bolesnika u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 i 251 dan kod 4118 bolesnika u ispitivanju Hokusai-VTE. Nuspojave je razvilo 2256 (32,2%) bolesnika liječenih edoksabanom u dozi od 60 mg (dozom sniženom na 30 mg) u ispitivanju ENGAGE TIMI 48 i 1249 (30,3%) bolesnika u ispitivanju Hokusai-VTE.

U oba ispitivanja, najčešće nuspojave povezane s krvarenjem kod primjene edoksabana u dozi od 60 mg na temelju prosudbe bile su krvarenje u meko tkivo kože (do 5,9%) i epistaksa (do 4,7%), dok je vaginalno krvarenje (9,0%) bila najčešća nuspojava povezana s krvarenjem samo u ispitivanju Hokusai-VTE.

Krvarenje može nastati na bilo kojem mjestu, može biti teško pa čak imati i smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Druge česte nuspojave edoksabana bile su anemija, osip i poremećeni nalazi pretraga jetrene funkcije.

Tablični popis nuspojava

Tablica 3 daje sažeti popis nuspojava iz dva glavna ispitivanja faze 3 u bolesnika s VTE-om (DVT i PE) (ispitivanje Hokusai-VTE) i AF-om (ispitivanje ENGAGE AF-TIMI 48), kombinirano za obje indikacije. Nuspojave su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti prema sljedećoj konvenciji:

vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 3: Popis nuspojava za NVAF i VTE

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Anemija

Često

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

Preosjetljivost

Manje često

 

 

Anafilaktička reakcija

Rijetko

 

 

Alergijski edem

Rijetko

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

Omaglica

Često

 

 

Glavobolja

Često

 

 

Intrakranijalno krvarenje (ICH)

Manje često

 

 

Subarahnoidalno krvarenje

Rijetko

 

 

Poremećaji oka

 

Konjunktivalno/skleralno krvarenje

Manje često

 

 

Intraokularno krvarenje

Manje često

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

Perikardijalno krvarenje

Rijetko

 

 

Krvožilni poremećaji

 

Drugo krvarenje

Manje često

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

Epistaksa

Često

 

 

Hemoptiza

Manje često

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

Bol u abdomenu

Često

 

 

Krvarenje iz donjeg dijela probavnog sustava

Često

 

 

Krvarenje iz gornjeg dijela probavnog sustava

Često

 

 

Oralno/faringealno krvarenje

Često

 

 

Mučnina

Često

 

 

Retroperitonealno krvarenje

Rijetko

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Poremećaji jetre i žuči

 

Povišen bilirubin u krvi

Često

Povišena gamaglutamil transferaza

Često

 

 

Povišena alkalna fosfataza u krvi

Manje često

 

 

Povišene transaminaze

Manje često

 

 

Povišena aspartat aminotransferaza

Manje često

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Krvarenje u meko tkivo kože

Često

 

 

Osip

Često

 

 

Svrbež

Često

 

 

Urtikarija

Manje često

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

Intramuskularno krvarenje (bez sindroma odjeljka)

Rijetko

 

 

Intraartikularno krvarenje

Rijetko

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

Makroskopska hematurija/uretralno krvarenje

Često

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

Vaginalno krvarenje1

Često

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

Krvarenje na mjestu uboda

Često

 

 

Pretrage

 

Poremećeni nalazi pretraga jetrenih funkcija

Često

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

 

 

 

Krvarenje na mjestu kirurškog zahvata

Manje često

 

 

Subduralno krvarenje

Rijetko

 

 

Proceduralno krvarenje

Rijetko

 

 

1Stope prijava temelje se na ženskoj populaciji u kliničkim ispitivanjima. Vaginalna krvarenja bila su često prijavljena u žena mlađih od 50 godina, dok su bila manje česta u žena starijih od

50 godina.

Opis odabranih nuspojava

Zbog njegova načina farmakološkog djelovanja, primjena lijeka Lixiana može biti povezana s povećanim rizikom od prikrivenog (okultnog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što može rezultirati posthemoragijskom anemijom. Znakovi, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) varirat će ovisno o mjestu i stupnju ili opsegu krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 „Liječenje krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenje iz sluznica (npr. epistaksa, krvarenje u gastrointestinalnom traktu, genitourinarno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja edoksabanom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja, ako se procjeni prikladnim. Rizik od krvarenja može u određenih skupina bolesnika biti povećan, npr. u bolesnika s jakom, nekontroliranom arterijskom hipertenzijom i/ili u onih koji istodobno primaju druge lijekove koji utječu na hemostazu (vidjeti „Rizik od krvarenja“ u dijelu 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produljeno.

Komplikacije zbog krvarenja mogu se očitovati kao slabost, bljedilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjivo oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.

Kod primjene lijeka Lixiana prijavljene su poznate komplikacije kao sekundarna posljedica teškog krvarenja, kao što su sindrom odjeljka i zatajenje bubrega zbog hipoperfuzije. Stoga, pri procjeni stanja svakog bolesnika koji uzima antikoagulans potrebno je uzeti u obzir i mogućnost krvarenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Predoziranje edoksabanom može dovesti do krvarenja. Iskustvo sa slučajevima predoziranja vrlo je ograničeno.

Specifični antidot za poništavanje farmakodinamičkih učinaka edoksabana nije dostupan.

U slučaju predoziranja edoksabanom može se razmotriti rana primjena aktivnog ugljena da bi se smanjila apsorpcija. Ova se preporuka temelji na standardnom liječenju predoziranja lijekom i podacima koji su dostupni za slične spojeve, jer primjena aktivnog ugljena da bi se smanjila apsorpcija edoksabana nije posebno ispitivana u programu kliničkog ispitivanja edoksabana.

Zbrinjavanje krvarenja

Ako u bolesnika nastupi krvarenje kao komplikacija primanja edoksabana, potrebno je odgoditi primjenu sljedeće doze edoksabana ili po potrebi prekinuti liječenje. Edoksaban ima poluvijek od približno 10 do 14 sati (vidjeti dio 5.2). Liječenje treba prilagoditi pojedinom bolesniku sukladno težini i mjestu krvarenja. Po potrebi se može primijeniti odgovarajuće simptomatsko liječenje, kao što su mehanička kompresija (npr. kod teške epistakse), kirurška hemostaza uz postupke kontrole krvarenja, nadoknada tekućine i hemodinamska potpora, krvni pripravci (koncentrat eritrocita ili svježe zamrznuta plazma, ovisno o popratnoj anemiji ili koagulopatiji) ili trombociti.

Kod životno opasnog krvarenja koje se ne može kontrolirati pomoću mjera kao što su transfuzija ili hemostaza, pokazalo se da primjena koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC) s 4 faktora u dozi od 50 IU/kg poništava učinke Lixiane 30 minuta nakon završetka infuzije.

Može se razmotriti i primjena rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kliničko iskustvo je ograničeno u pogledu primjene ovog pripravka u osoba koje primaju edoksaban.

U slučaju velikih krvarenja, potrebno je razmotriti savjetovanje sa stručnjakom za koagulaciju, ovisno o lokalnoj dostupnosti.

Ne očekuje se da će protamin sulfat i vitamin K utjecati na antikoagulacijsko djelovanje edoksabana.

Nema iskustva s primjenom antifibrinolitika (traneksamatne kiseline, aminokaproatne kiseline) u osoba koje primaju edoksaban. Korist od primjene sistemskih hemostatika (dezmopresina, aprotinina) nema znanstvenu podlogu, a nema niti iskustva s njihovom primjenom u osoba koje primaju edoksaban. Budući da se edoksaban u visokom postotku veže za proteine plazme, ne očekuje se da bi se mogao ukloniti dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi antitrombotici, ATK oznaka: B01AF03

Mehanizam djelovanja

Edoksaban je visoko selektivan, izravan i reverzibilan inhibitor faktora Xa, serinske proteaze smještene u konačnom zajedničkom putu koagulacijske kaskade. Edoksaban inhibira slobodni faktor Xa i djelovanje protrombinaze. Inhibicijom faktora Xa u koagulacijskoj kaskadi smanjuje se stvaranje trombina, produljuje vrijeme zgrušavanja i smanjuje rizik od stvaranja tromba.

Farmakodinamički učinci

Farmakodinamički učinci edoksabana nastupaju brzo u roku od 1 do 2 sata, što odgovara vršnoj izloženosti edoksabanu (Cmax). Farmakodinamički učinci mjereni anti-faktor Xa testom su predvidljivi i koreliraju s dozom i koncentracijom edoksabana. Kao rezultat inhibicije faktora Xa, edoksaban također produljuje vrijeme zgrušavanja na pretragama kao što su protrombinsko vrijeme (PV) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV). Promjene opažene u ovim pretragama zgrušavanja očekivane su pri terapijskoj dozi; međutim, te su promjene male, podložne velikom stupnju varijabilnosti i nisu korisne u praćenju antikoagulacijskog učinka edoksabana.

Učinci koagulacijskih biljega kod prebacivanja s rivaroksabana, dabigatrana ili apiksabana na edoksaban

U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, zdravi su ispitanici primali rivaroksaban u dozi od 20 mg jedanput na dan, dabigatran u dozi od 150 mg dvaput na dan ili apiksaban u dozi od 5 mg dvaput na dan, nakon čega je slijedila jedna doza edoksabana od 60 mg 4. dana. Mjerio se učinak na protrombinsko vrijeme (PV) i druge biološke biljege koagulacije (npr. anti-FXa, aPTV). Nakon prebacivanja na edoksaban 4. dana, protrombinsko vrijeme bilo je jednako onome 3. dana kod rivaroksabana i apiksabana. Za dabigatran je bila opažena viša aktivnost aPTV-a nakon primjene edoksabana s prethodnim liječenjem dabigatranom u usporedbi s onim nakon liječenja samo edoksabanom. To se smatra posljedicom prenesenog učinka (engl. carry-over effect) liječenja dabigatranom, međutim, to nije dovelo do produljenja vremena krvarenja.

Na temelju ovih podataka, kod prebacivanja s tih antikoagulansa na edoksaban, s prvom dozom edoksabana može se započeti u vrijeme kad bi se prema rasporedu davala sljedeća doza prethodnog antikoagulansa (vidjeti dio 4.2).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije

Klinički program ispitivanja edoksabana kod atrijske fibrilacije bio je ustrojen tako da pokaže djelotvornost i sigurnost dvije dozne skupine edoksabana u usporedbi s varfarinom u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u ispitanika s nevalvularnom fibrilacijom atrija i umjerenim do visokim rizikom od moždanog udara i sistemskih embolijskih događaja (SED).

U glavnom ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 (multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze 3 vođeno događajima, s dvostrukim placebom, na usporednim skupinama),

21 105 ispitanika sa srednjom vrijednošću rezultata na ljestvici CHADS2 od 2,8 bilo je randomizirano u skupinu liječenu edoksabanom u dozi od 30 mg jedanput na dan ili skupinu liječenu edoksabanom u dozi od 60 mg jedanput na dan ili varfarinom. Ispitanicima u obje terapijske skupine doza edoksabana bila je prepolovljena ako je bio prisutan jedan ili više od sljedećih kliničkih čimbenika: umjereno

oštećenje funkcije bubrega (CrCL 30 – 50 ml/min), niska tjelesna težina (60 kg) ili istovremena primjena određenih inhibitora P-gp-a (verapamil, kinidin, dronedaron).

Primarni ishod djelotvornosti bila je kompozitna mjera sastavljena od moždanog udara i SED-a. Sekundarni ishodi djelotvornosti uključivali su: kompozitnu mjeru sastavljenu od moždanog udara, SED-a i kardiovaskularnog (KV) mortaliteta; veliki štetni kardiovaskularni događaj (MACE), koji je kompozitna mjera sastavljena od infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog

ishoda, SED-a bez smrtnog ishoda i smrti zbog KV uzroka ili krvarenja; kompozitnu mjeru sastavljenu od moždanog udara, SED-a i mortaliteta bilo kojeg uzroka.

Medijan izloženosti ispitivanom lijeku u terapijskoj skupini liječenoj edoksabanom u dozi od 60 mg i onoj liječenoj dozom od 30 mg iznosio je 2,5 godine. Medijan praćenja obje terapijske skupine liječene edoksabanom, one dozom od 60 mg i one dozom od 30 mg, iznosio je u ispitivanju

2,8 godina. Medijan izloženosti izražen kao ispitanik-godina iznosio je 15 471 za skupinu liječenu dozom od 60 mg i 15 840 za skupinu liječenu dozom od 30 mg; medijan praćenja izražen kao ispitanik-godina iznosio je 19 191 u skupini liječenoj dozom od 60 mg i 19 216 u skupini liječenoj dozom od 30 mg.

U skupini liječenoj varfarinom, medijan TTR (vrijeme u terapijskom rasponu, INR 2,0 do 3,0) iznosio je 68,4%.

Cilj glavne analize bio je pokazati neinferiornost edoksabana naspram varfarina kod prvog moždanog udara ili SED-a koji je nastao tijekom liječenja ili unutar 3 dana od zadnje uzete doze u populaciji liječenoj modificiranim planiranim liječenjem (mITT, engl. modified intention-to-treat). Edoksaban od 60 mg bio je neinferioran varfarinu u primarnom ishodu djelotvornosti, što je bio moždani udar ili SED (gornja granica 97,5% CI HR-a bila je ispod unaprijed određene margine neinferiornosti od 1,38) (tablica 4).

Tablica 4: Moždani udari i sistemski embolijski događaji u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 (mITT, tijekom liječenja)

 

 

 

Edoksaban 60 mg

 

Varfarin

 

Primarni ishod

 

(doza snižena na 30 mg)

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

 

Prvi moždani udar/SEDa

 

 

 

 

 

n

 

Stopa događaja (%/god)b

1,18

1,50

 

HR (97,5% CI)

0,79 (0,63, 0,99)

 

 

 

p-vrijednost za neinferiornostc

<0,0001

 

 

 

Prvi ishemijski moždani udar

 

 

 

 

 

n

 

Stopa događaja (%/god)b

0,87

0,93

 

HR (95% CI)

0,94 (0,75, 1,19)

 

 

 

Prvi hemoragijski moždani udar

 

 

 

 

 

n

 

Stopa događaja (%/god)b

0,26

0,49

 

HR (95% CI)

0,53 (0,36, 0,78)

 

 

 

Prvi SED

 

 

 

 

 

n (%/god)a

8 (0,05)

13 (0,08)

 

HR (95% CI)

0,62 (0,26, 1,50)

 

 

Kratice: HR = omjer hazarda naspram varfarinu, CI = interval pouzdanosti, n = broj događaja, mITT = modificirano planirano liječenje, N = broj ispitanika u mITT populaciji,

SED = sistemski embolijski događaj, god = godina

aJedan ispitanik može biti prikazan u većem broju redova.

bStopa događaja (%/god) izračunata je kao broj događaja/izloženost izražena kao ispitanik-godina.

cDvostrana p-vrijednost temelji se na margini neinferiornosti od 1,38.

Tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja u ITT populaciji (skupina za analizu kojom bi se pokazala superiornost), moždani udar ili SED su, prema procjeni, nastali u 296 ispitanika u skupini liječenoj edoksabanom od 60 mg (1,57% godišnje) i 337 ispitanika u skupini liječenoj varfarinom (1,80% godišnje). U usporedbi s ispitanicima liječenima varfarinom, HR u skupini liječenoj edoksabanom od 60 mg iznosio je 0,87 (99% CI: 0,71, 1,07; p = 0,08 za superiornost).

U analizi podskupina, kod ispitanika u skupini liječenoj dozom od 60 mg kojima je doza snižena na 30 mg u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 (zbog tjelesne težine ≤ 60 kg, umjerenog oštećenja funkcije bubrega ili istovremene primjene inhibitora P-gp-a), stopa događaja bila je 2,29% godišnje za primarni ishod, u usporedbi sa stopom događaja od 2,66% godišnje za slične ispitanike u skupini liječenoj varfarinom [HR (95% CI): 0,86 (0,66, 1,13)].

Rezultati djelotvornosti za unaprijed određene glavne podskupine (uz sniženje doze prema potrebi), uključujući dob, tjelesnu težinu, spol, status funkcije bubrega, prethodni moždani udar ili TIA, šećerna bolest i inhibitori P-gp-a bili su općenito dosljedni rezultatima za primarnu djelotvornost u cjelokupnoj populaciji ispitanoj u ovom ispitivanju.

Omjer hazarda (edoksaban u dozi od 60 mg naspram varfarina; 95% interval pouzdanosti) za primarni ishod u centrima s nižim prosječnim vremenom INR-a u ciljnom rasponu (INR TTR) za varfarin, iznosio je 0,73 – 0,80 za najniža 3 kvartila (INR TTR ≤ 57,7% do ≤ 73,9%). U centrima s najboljom kontrolom terapije varfarinom iznosio je 1,07 (0,648, 1,751) (4. kvartil s > 73,9% vrijednosti INR-a unutar terapijskog raspona).

Postojala je statistički značajna interakcija učinka edoksabana naspram varfarina na glavni ishod ispitivanja (moždani udar/SED) i funkciju bubrega (p-vrijednost 0,0042; mITT, cjelokupno trajanje ispitivanja).

Tablica 5 pokazuje ishemijske moždane udare/SED prema kategoriji klirensa kreatinina u bolesnika s NVAF-om u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48. Stopa događaja smanjuje se s povećanjem CrCL u obje terapijske skupine.

Tablica 5: Broj ishemijskih moždanih udara/SED-a prema kategoriji klirensa kreatinina u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, analiziran u mITT u cjelokupnom ispitivanju

 

Podskupina

 

 

Edoksaban 60 mg

 

 

 

 

 

Varfarin

 

 

 

 

 

 

prema CrCL

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Broj

 

Stopa

 

 

n

 

 

Broj

 

Stopa

 

 

HR (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događaja

 

događaja

 

 

 

 

 

događaja

 

događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 do ≤ 50

 

1,89

 

 

 

2,05

 

0,93 (0,66, 1,31)

 

 

> 50 do ≤ 70

 

1,51

 

 

 

1,70

 

0,88 (0,66, 1,18)

 

 

> 70 do ≤ 90

 

0,99

 

 

 

1,08

 

0,92 (0,61, 1,37)

 

 

> 90 do ≤ 110

 

1,08

 

 

 

0,98

 

1,10 (0,64, 1,89)

 

 

> 110 do ≤ 130

 

1,01

 

 

 

0,78

 

1,27 (0,57, 2,85)

 

> 130

 

0,78

 

 

 

0,25

 

--*

 

Kratice: N = broj ispitanika u mITT populaciji tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja; n = broj bolesnika po podskupini

*HR nije izračunat ako je broj događaja < 5 u jednoj terapijskoj skupini.

Unutar podskupina prema funkciji bubrega, rezultati za sekundarne ishode djelotvornosti bili su sukladni onima za primarni ishod.

Provjera superiornosti provedena je za cjelokupno ITT razdoblje ispitivanja.

Moždani udar i SED nastali su u manjeg broja ispitanika u skupini liječenoj edoksabanom u dozi od 60 mg nego u skupini liječenoj varfarinom (1,57% odnosno 1,80% godišnje), uz HR od 0,87 (99% CI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 za superiornost).

Što se tiče unaprijed određenih kompozitnih ishoda za usporedbu terapijske skupine liječene edoksabanom u dozi od 60 mg s varfarinom, HR (99% CI) za moždani udar, SED i KV mortalitet bio je 0,87 (0,76, 0,99), za MACE je bio 0,89 (0,78, 1,00), a za moždani udar, SED i mortalitet bilo kojeg uzroka 0,90 (0,80, 1,01).

Mortalitet bilo kojeg uzroka (pripisane smrti) u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 iznosio je 769 (3,99% na godinu) u ispitanika koji su uzimali edoksaban u dozi od 60 mg (sniženoj dozi od 30 mg) za razliku od 836 (4,35% na godinu) za varfarin [HR (95% CI): 0,91 (0,83, 1,01).

Mortalitet bilo kojeg uzroka (pripisane smrti) u podskupinama prema bubrežnoj funkciji (edoksaban naspram varfarin): CrCL od 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,81 (0,68, 0,97)]; CrCL od > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,87 (0,75, 1,02)]; CrCL ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,15 (0,95, 1,40)].

Edoksaban u dozi od 60 mg (sniženoj dozi od 30 mg) snizio je stopu kardiovaskularnog mortaliteta u usporedbi s varfarinom [HR (95% CI): 0,86 (0,77, 0,97)].

Podaci pripisane djelotvornosti za kardiovaskularni mortalitet u podskupinama prema bubrežnoj funkciji (edoksaban naspram varfarin): CrCL od 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,80 (0,65, 0,99)]; CrCL od > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,75 (0,62, 0,90)]; CrCL ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,16 (0,92, 1,46)].

Sigurnost u bolesnika s NVAF-om u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48

Primarni ishod sigurnosti bilo je veliko krvarenje.

U skupini liječenoj edoksabanom u dozi od 60 mg u usporedbi sa skupinom liječenom varfarinom opaženo je značajno sniženje rizika od velikog krvarenja (2,75% odnosno 3,43% godišnje) [HR (95% CI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], intrakranijalno krvarenje (0,39% odnosno 0,85% godišnje) [HR (95% CI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001] i drugih vrsta krvarenja (tablica 6).

Krvarenje sa smrtnim ishodom također je bilo značajno smanjeno u terapijskoj skupini liječenoj edoksabanom u dozi od 60 mg u usporedbi sa skupinom liječenom varfarinom (0,21% odnosno 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 za superiornost], prvenstveno zbog smanjenja intrakranijalnih krvarenja sa smrtnim ishodom [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312].

Tablica 6: Događaji krvarenja u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 – analiza sigurnosti tijekom liječenja

 

 

Edoksaban 60 mg

 

 

Varfarin

 

 

 

(doza snižena na 30 mg)

 

 

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veliko krvarenje

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Stopa događaja (%/god)a

2,75

 

3,43

 

HR (95% CI)

0,80 (0,71, 0,91)

 

 

 

 

p-vrijednost

0,0009

 

 

 

 

ICHb

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Stopa događaja (%/god)a

0,39

 

0,85

 

HR (95% CI)

0,47 (0,34, 0,63)

 

 

 

 

Krvarenje sa smrtnim ishodom

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Stopa događaja (%/god)a

0,21

 

0,38

 

HR (95% CI)

0,55 (0,36, 0,84)

 

 

 

 

CRNM krvarenje

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Stopa događaja (%/god)a

8,67

 

10,15

 

HR (95% CI)

0,86 (0,80, 0,93)

 

 

 

 

Bilo koje potvrđeno krvarenjec

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Stopa događaja (%/god)a

14,15

 

16,40

 

HR (95% CI)

0,87 (0,82, 0,92)

 

 

 

 

Kratice: ICH = intrakranijalno krvarenje, HR = omjer hazarda naspram varfarinu,

CI = interval pouzdanosti, CRNM = klinički značajno, ali ne veliko, n = broj ispitanika s događajima, N = broj ispitanika u populaciji za procjenu sigurnosti primjene, god = godina.

a Stopa događaja (%/god) izračunata je kao broj događaja/izloženost izražena kao ispitanik-godina.

bICH uključuje primarni hemoragijski moždani udar, subarahnoidalno krvarenje, epiduralno ili subduralno krvarenje i ishemijski moždani udar s konverzijom u veliko krvarenje. U broj ICH-ova

uključena su sva intrakranijalna krvarenja prijavljena putem elektroničkih test lista za procjenu cerebrovaskularnih i ne-intrakranijalnih krvarenja koje su potvrdili procjenitelji.

c Bilo koje potvrđeno krvarenje' uključuje krvarenja koja je procjenitelj definirao kao klinički vidljiva.

Napomena: Ispitanik može biti uključen u više podkategorija ako je imao događaj u tim kategorijama. Prvi događaj u pojedinoj kategoriji uključen je u analizu.

Tablice 7, 8 i 9 pokazuju velika krvarenja, krvarenja sa smrtnim ishodom odnosno intrakranijalna krvarenja prema kategoriji klirensa kreatinina u bolesnika s NVAF-om u ispitivanju ENGAGE AF- TIMI 48. Stopa događaja smanjuje se s povećanjem CrCL u obje terapijske skupine.

Tablica 7: Broj velikih krvarenja prema kategoriji klirensa kreatinina u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, analiza sigurnosti tijekom liječenjaa

 

Podskupina

 

 

Edoksaban 60 mg

 

 

 

 

Varfarin

 

 

 

 

 

 

prema CrCL

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Broj

 

Stopa

 

n

 

 

Broj

 

Stopa

 

 

HR (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događaja

 

događaja

 

 

 

 

događaja

 

događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 do ≤ 50

 

3,91

 

 

5,23

 

0,75 (0,58, 0,98)

 

 

> 50 do ≤ 70

 

3,31

 

 

3,77

 

0,88 (0,71, 1,10)

 

 

> 70 do ≤ 90

 

2,88

 

 

3,08

 

0,93 (0,72, 1,21)

 

 

> 90 do ≤ 110

 

1,33

 

 

2,48

 

0,54 (0,34, 0,84)

 

 

> 110 do ≤ 130

 

1,70

 

 

2,14

 

0,79 (0,44, 1,42)

 

> 130

 

1,18

 

 

2,08

 

0,58 (0,29, 1,15)

 

Tablica 8: Broj krvarenja sa smrtnim ishodom prema kategoriji klirensa kreatinina u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, analiza sigurnosti tijekom liječenjaa

 

Podskupina

 

 

Edoksaban 60 mg

 

 

 

 

Varfarin

 

 

 

 

 

 

prema CrCL

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Broj

Stopa

 

n

 

 

Broj

 

Stopa

 

 

HR (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događaja

događaja

 

 

 

 

događaja

 

događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 do ≤ 50

 

0,36

 

 

0,72

 

0,51 (0,23, 1,14)

 

 

> 50 do ≤ 70

 

0,18

 

 

0,50

 

0,35 (0,16, 0,79)

 

 

> 70 do ≤ 90

 

0,26

 

 

0,23

 

1,14 (0,46, 2,82)

 

 

> 90 do ≤ 110

 

0,09

 

 

0,13

 

--*

 

 

> 110 do ≤ 130

 

0,08

 

 

0,44

 

--*

 

> 130

 

0,18

 

 

0,00

 

--*

 

Tablica 9: Broj intrakranijalnih krvarenja prema kategoriji klirensa kreatinina u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, analiza sigurnosti tijekom liječenjaa

 

Podskupina

 

 

Edoksaban 60 mg

 

 

 

 

Varfarin

 

 

 

 

 

 

prema CrCL

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Broj

 

Stopa

 

n

 

 

Broj

 

Stopa

 

 

HR (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događaja

 

događaja

 

 

 

 

događaja

 

događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 do ≤ 50

 

0,64

 

 

1,40

 

0,45 (0,25, 0,81)

 

 

> 50 do ≤ 70

 

0,42

 

 

1,10

 

0,38 (0,22, 0,64)

 

 

> 70 do ≤ 90

 

0,44

 

 

0,89

 

0,50 (0,28, 0,89)

 

 

> 90 do ≤ 110

 

0,23

 

 

0,26

 

0,87 (0,27, 2,86)

 

 

> 110 do ≤ 130

 

0,17

 

 

0,26

 

--*

 

> 130

 

0,09

 

 

0,10

 

--*

 

Kratice: N = broj ispitanika u mITT populaciji tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja; n = broj bolesnika po podskupini

*HR nije izračunat ako je broj događaja < 5 u jednoj terapijskoj skupini.

aTijekom liječenja: vrijeme od prve doze ispitivanog lijeka do zadnje doze plus 3 dana.

U analizi podskupina, od ispitanika u terapijskoj skupini liječenoj dozom od 60 mg kojima je doza snižena na 30 mg u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 zbog tjelesne težine ≤ 60 kg, umjerenog oštećenja funkcije bubrega ili istovremene primjene inhibitora P-gp, njih 104 (3,05% godišnje) kojima je doza edoksabana snižena na 30 mg i njih 166 (4,85% godišnje) kojima je snižena doza varfarina imalo je veliko krvarenje [HR (95% CI): 0,63 (0,50, 0,81)].

U ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 postojalo je značajno poboljšanje u neto kliničkom ishodu (prvi moždani udar, SED, veliko krvarenje ili mortalitet bilo kojeg uzroka, modificirana populacija koju se namjeravalo liječiti [mITT], cjelokupno razdoblje ispitivanja) u korist edoksabana, HR (95% CI):

0,89 (0,83, 0,96) p = 0,0024, kad se terapijska skupina liječena edoksabanom u dozi od 60 mg uspoređivala sa skupinom liječenom varfarinom.

Liječenje DVT-a, liječenje PE-a i prevencija ponavljajućih DVT-a i PE-a (VTE)

Klinički program ispitivanja edoksabana u liječenju venske tromboembolije (VTE) bio je ustrojen tako da se pokaže djelotvornost i sigurnost edoksabana u liječenju DVT-a i PE-a te prevenciji ponavljajućih DVT-a i PE-a.

U glavnom ispitivanju Hokusai-VTE, 8292 ispitanika bilo je randomizirano u skupinu koja je primala početnu terapiju heparinom (enoksaparin ili nefrakcionirani heparin) a zatim edoksaban u dozi od

60 mg jedanput na dan ili komparator. U skupini koja je primala komparator, ispitanici su primali početnu terapiju heparinom istovremeno s varfarinom, titriranim do ciljnog INR-a od 2,0 do 3,0, a nakon toga samo varfarin. Liječenje je trajalo od 3 mjeseca do najviše 12 mjeseci, što je određivao ispitivač na temelju kliničke slike bolesnika.

Bolesnici liječeni edoksabanom većinom su bili bijelci (69,6%) i azijati (21,0%), 3,8% bili su crnci, dok je njih 5,3% bilo kategorizirano kao „druge rase“.

Terapija je trajala najmanje 3 mjeseca u 3718 (91,6%) ispitanika koji su primali edoksaban naspram 3727 (91,4%) ispitanika koji su primali varfarin; najmanje 6 mjeseci u 3495 (86,1%) ispitanika koji su primali edoksaban naspram 3491 (85,6%) ispitanika koji su primali varfarin; te 12 mjeseci u 1643 (40,5%) ispitanika koji su primali edoksaban naspram 1659 (40,4%) ispitanika koji su primali varfarin.

Primarni ishod djelotvornosti bio je recidiv simptomatskog VTE-a, definiran kao kompozitna mjera sastavljena od recidivirajućeg simptomatskog DVT-a, simptomatskog PE-a bez smrtnog ishoda i PE-a sa smrtnim ishodom u ispitanika tijekom 12-mjesečnog razdoblja ispitivanja. Sekundarni ishodi djelotvornosti uključili su kompozitni klinički ishod sastavljen od recidivirajućeg VTE-a i mortaliteta bilo kojeg uzroka.

Edoksaban u dozi od 30 mg jedanput na dan primjenjivao se u ispitanika s jednim ili više od sljedećih kliničkih čimbenika: umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCL 30 - 50 ml/min); tjelesna težina

≤ 60 kg; istovremena primjena inhibitora P-gp-a.

U ispitivanju Hokusai-VTE (tablica 10), edoksaban se pokazao neinferiornim varfarinu u primarnom ishodu djelotvornosti, recidivirajućem VTE-u, koji je nastao u 130 od 4118 ispitanika (3,2%) u skupini liječenoj edoksabanom naspram 146 od 4122 ispitanika (3,5%) u skupini liječenoj varfarinom [HR (95% CI): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001 za neinferiornost]. U skupini koja je primala varfarin, medijan TTR (vrijeme u terapijskom rasponu, INR od 2,0 do 3,0) iznosio je 65,6%. U ispitanika sa slikom PE-a (sa ili bez DVT-a), 47 (2,8%) ispitanika koji su primali edoksaban i 65 (3,9%) ispitanika koji su primali varfarin imalo je recidivirajući VTE [HR (95% CI): 0,73 (0,50, 1,06)].

Tablica 10: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju Hokusai-VTE – mITT populacija, cjelokupno trajanje ispitivanja

Primarni ishoda

Edoksaban 60 mg

 

Edoksaban naspram

 

(doza snižena na 30 mg)

Varfarin

varfarinu

 

(N = 4118)

(N = 4122)

HR (95% CI)b

 

 

 

p-vrijednostc

Svi ispitanici sa

130 (3,2)

146 (3,5)

0,89 (0,70, 1,13)

simptomatskim

 

 

p-vrijednost < 0,0001

recidivirajućim VTE-omc,

 

 

(neinferiornost)

n (%)

 

 

 

PE sa ili bez DVT-a

73 (1,8)

83 (2,0)

 

PE sa smrtnim

24 (0,6)

24 (0,6)

 

ishodom/smrt gdje se PE

 

 

 

nije mogla isključiti

 

 

 

PE bez smrtnog ishoda

49 (1,2)

59 (1,4)

 

Samo DVT

57 (1,4)

63 (1,5)

 

Kratice: CI = interval pouzdanosti; DVT = duboka venska tromboza; mITT = modificirano planirano liječenje; HR = omjer hazarda naspram varfarinu; n = broj ispitanika s događajima; N = broj ispitanika u mITT populaciji; PE = plućna embolija; VTE = venski tromboembolijski događaji.

aPrimarni ishod djelotvornosti je simptomatski recidivirajući VTE prema procjeni (tj. kompozitni

ishod koji uključuje DVT, PE bez smrtnog ishoda i PE sa smrtnim ishodom).

bHR, dvostrani CI temelje se na Coxovom regresijskom modelu proporcionalnih hazarda uključujući liječenje i sljedeće čimbenike randomizirane stratifikacije kao kovarijance: početna dijagnoza (PE s DVT-om ili bez njega; samo DVT), početni čimbenici rizika (privremeni čimbenici, svi ostali) i

potreba za dozom od 30 mg edoksabana/placeba za edoksaban pri randomizaciji (da/ne).

cP-vrijednost odnosi se na unaprijed definiranu marginu neinferiornosti od 1,5.

Od ispitanika kojima je doza snižena na 30 mg (pretežno zbog niske tjelesne težine ili bubrežne funkcije) 15 (2,1%) ispitanika liječenih edoksabanom i 22 (3,1%) ispitanika liječena varfarinom imalo je recidivirajući VTE [HR (95% CI): 0,69 (0,36, 1,34)].

Sekundarni kompozitni ishod recidivirajućeg VTE-a i mortaliteta bilo kojeg uzroka nastao je u 138 ispitanika (3,4%) u skupini liječenoj edoksabanom i 158 ispitanika (3,9%) u skupini liječenoj varfarinom [HR (95% CI): 0,87 (0,70, 1,10)].

Mortalitet bilo kojeg uzroka (prema stručnoj prosudbi) u ispitivanju Hokusai-VTE iznosio je

136 (3,3%) u ispitanika koji su uzimali edoksaban u dozi od 60 mg (dozi sniženoj na 30 mg) za razliku od 130 (3,2%) za varfarin.

U unaprijed određenoj analizi podskupine ispitanika s PE, za 447 (30,6%) ispitanika liječenih edoksabanom i 483 (32,2%) ispitanika liječenih varfarinom ustanovljeno je da imaju PE i NT-proBNP ≥ 500 pg/ml. Primarni ishod djelotvornosti pojavio se u 14 (3,1%) ispitanika liječenih edoksabanom i 30 (6,2%) ispitanika liječenih varfarinom [HR (95% CI): 0,50 (0,26, 0,94)].

Rezultati djelotvornosti u unaprijed određenim glavnim podskupinama (s dozom sniženom po potrebi), uključujući dob, tjelesnu težinu, spol i status funkcije bubrega, bili su sukladni primarnim rezultatima djelotvornosti u ukupne populacije u ovom ispitivanju.

Sigurnost primjene u bolesnika s VTE-om (DVT i PE) u ispitivanju Hokusai-VTE

Primarni ishod sigurnosti primjene bilo je klinički značajno krvarenje (veliko krvarenje ili klinički značajno, ali ne veliko).

Tablica 11 sažeto prikazuje događaje krvarenja prema stručnoj prosudbi u svih ispitanika u kojih se analizirala sigurnost primjene u razdoblju liječenja.

Postojalo je značajno smanjenje rizika u korist edoksabana u usporedbi s varfarinom u primarnom ishodu sigurnosti primjene, klinički značajnom krvarenju, koje je kompozitni ishod sastavljen od velikog krvarenja ili klinički značajnog, ali ne velikog krvarenja (CRNM), a koje je nastalo u 349 od 4118 ispitanika (8,5%) u skupini liječenoj edoksabanom i u 423 od 4122 ispitanika (10,3%) u skupini liječenoj varfarinom [HR (95% CI): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004 za superiornost].

Tablica 11: Događaji krvarenja u ispitivanju Hokusai-VTE – analiza sigurnosti primjene u razdoblju liječenjaa

 

 

Edoksaban 60 mg

 

Varfarin

 

 

(doza snižena na 30 mg)

 

 

 

 

(N = 4122)

 

 

(N = 4118)

 

 

 

 

 

Klinički značajno krvarenje

 

 

 

 

(veliko i CRNM),b n (%)

 

 

 

 

n

349 (8,5)

423 (10,3)

HR (95% CI)

0,81 (0,71, 0,94)

 

 

p-vrijednost

 

0,004 (za superiornost)

 

 

Veliko krvarenje n (%)

 

 

 

 

n

56 (1,4)

66 (1,6)

HR (95% CI)

0,84 (0,59, 1,21)

 

 

ICH sa smrtnim ishodom

6 (0,1)

ICH bez smrtnog ishoda

5 (0,1)

12 (0,3)

CRNM krvarenje

 

 

 

 

n

298 (7,2)

368 (8,9)

HR (95% CI)

0,80 (0,68, 0,93)

 

 

Sva krvarenja

 

 

 

 

n

895 (21,7)

1056 (25,6)

HR (95% CI)

0,82 (0,75, 0,90)

 

 

Kratice: ICH = intrakranijalno krvarenje, HR = omjer hazarda naspram varfarinu; CI = interval pouzdanosti; N = broj ispitanika u populaciji za analizu sigurnosti primjene; n = broj događaja; CRNM = klinički značajno, ali ne veliko

aRazdoblje liječenja: vrijeme od prve doze ispitivanog lijeka do zadnje doze plus 3 dana.

bPrimarni ishod sigurnosti: klinički značajno krvarenje (kompozitni ishod koji čine veliko i klinički značajno, ali ne veliko krvarenje).

U analizi podskupina, od ispitanika u ispitivanju Hokusai-VTE kojima je doza snižena na 30 mg zbog tjelesne težine ≤ 60 kg, umjerenog oštećenja funkcije bubrega ili istovremene primjene inhibitora P-gp-a, 58 (7,9%) ispitanika liječenih dozom edoksabana sniženom na 30 mg i 92 (12,8%) ispitanika liječena varfarinom imalo je veliko krvarenje ili CRNM događaj [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].

U ispitivanju Hokusai-VTE, za neto klinički ishod (recidivirajući VTE, veliko krvarenje ili mortalitet bilo kojeg uzroka; modificirana populacija koju se namjeravalo liječiti [mITT], cjelokupno razdoblje ispitivanja) HR (95% CI) bio je 1,00 (0,85, 1,18) kad se edoksaban usporedio s varfarinom.

Bolesnici koji će biti podvrgnuti kardioverziji

Provedeno je multicentrično, prospektivno, randomizirano, otvoreno ispitivanje s maskiranom procjenom ishoda (ENSURE-AF) u kojem je randomizirano 2199 ispitanika (oni koji prethodno nisu bili liječeni peroralnim antikoagulansima i oni koji su već liječeni) s nevalvularnom fibrilacijom atrija planiranih za kardioverziju, kako bi se usporedila primjena edoksabana u dozi od 60 mg jednom dnevno s enoksaparinom/varfarinom radi održavanja terapijskog INR-a od 2,0 do 3,0

(randomizirani 1:1), srednja vrijednost TTR-a uz varfarin bila je 70,8%. Ukupno 2149 ispitanika liječeno je ili edoksabanom (N = 1067) ili enoksaparinom/varfarinom (N = 1082). Ispitanici u skupini koja je liječena edoksabanom primali su 30 mg jednom dnevno ako je bio prisutan jedan ili više sljedećih kliničkih faktora: umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCL 30 – 50 ml/min), mala tjelesna

težina (≤ 60 kg) ili istovremena primjena specifičnih inhibitora P-gp-a. U većine ispitanika u skupinama koje su primale edoksaban i varfarin bila je provedena kardioverzija (83,7% i 78,9%) ili je konverzija nastupila spontano (6,6% i 8,6%). Provedena je kardioverzija vođena TEE-om (unutar

3 dana od početka liječenja) ili konvencionalna kardioverzija (uz najmanje 21 dan predliječenja). Poslije kardioverzije ispitanici su zadržani na liječenju 28 dana.

Primarni ishod djelotvornosti bio je kompozitni ishod koji su činili svi moždani udari, sistemski embolijski događaji (SEE), infarkt miokarda (MI) i kardiovaskularna (CV) smrtnost. U skupini koja je primala edoksaban (N = 1095) pojavilo se ukupno 5 (0,5%; 95% CI 0,15% ‒ 1,06%) događaja, a u skupini koja je primala varfarin (N = 1104) bilo je 11 (1,0%; 95% CI 0,50% ‒ 1,78%) događaja; omjer izgleda 0,46 (95% CI 0,12 ‒ 1,43); za analizu ITT skupine cjelokupno razdoblje ispitivanja trajalo je prosječno 66 dana.

Primarni ishod sigurnosti bio je kompozitni ishod koji su činila velika i klinički značajna, ali ne velika (CRNM) krvarenja. Ukupno 16 (1,5%; 95% CI 0,86% ‒ 2,42%) događaja nastalo je u ispitanika liječenih edoksabanom (N = 1067) i 11 (1,0%; 95% CI 0,51% ‒ 1,81%) događaja u onih liječenih varfarinom (N = 1082); omjer izgleda 1,48 (95% CI 0,64 – 3,55); analiza sigurnosti odnosila se na razdoblje trajanja liječenja.

Ovo eksploratorno ispitivanje pokazalo je niske stope velikih i CRNM krvarenja te tromboembolije kod kardioverzije u obje terapijske skupine.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka edoksaban u svim podskupinama pedijatrijske populacije u sprječavanju arterijske tromboze, liječenju tromboembolije i prevenciji tromboembolije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Edoksaban se apsorbira uz vršne koncentracije u plazmi unutar 1 - 2 sata. Apsolutna bioraspoloživost je približno 62%. Hrana povećava vršnu izloženost u različitoj mjeri, ali ima minimalni učinak na ukupnu izloženost. Edoksaban se u ispitivanjima ENGAGE AF-TIMI 48 i Hokusai-VTE primjenjivao s hranom i bez nje. Edoksaban je slabo topiv pri pH 6,0 ili višem. Istovremena primjena s inhibitorima protonske pume nije imala značajan utjecaj na izloženost edoksabanu.

Distribucija

Raspodjela je bifazična. Volumen distribucije je 107 (19,9) l srednja vrijednost (SD).

In vitro vezanje za proteine plazme je približno 55%. Nema klinički značajnog nakupljanja edoksabana (omjer nakupljanja 1,14) kod doziranja jedanput na dan. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 3 dana.

Biotransformacija

Edoksaban se u plazmi pretežno nalazi u nepromijenjenom obliku. Edoksaban se metabolizira hidrolizom (posredovanom karboksilesterazom 1), konjugacijom ili oksidacijom CYP3A4/5 (< 10%). Edoksaban ima tri djelatna metabolita. Glavni metabolit (M-4) nastaje hidrolizom i djelatan je, a izloženost tom metabolitu manja je od 10% izloženosti izvornom spoju u zdravih ispitanika. Izloženost

drugim metabolitima manja je od 5%. Edoksaban je supstrat efluksnog prijenosnika P-glikoproteina (P-gp), ali nije supstrat prijenosnika za unos, kao što su polipeptidni prijenosnik organskih aniona OATP1B1, prijenosnici organskih aniona OAT1 ili OAT3 ili prijenosnik organskih kationa OCT2. Njegov djelatni metabolit je supstrat prijenosnika OATP1B1.

Eliminacija

Procjenjuje se da je ukupni klirens u zdravih ispitanika 22 (± 3) l/sat; 50% se uklanja putem bubrega (11 l/sat). Bubrežnim klirensom uklanja se približno 35% primijenjene doze. Metabolizam i izlučivanje putem žuči/crijeva zaslužno je za preostali klirens. Kod oralne primjene, t½ iznosi od

10 do 14 sati.

Linearnost/nelinearnost

Edoksaban pokazuje farmakokinetiku približno proporcionalnu dozi u rasponu doza od 15 mg do 60 mg u zdravih ispitanika.

Posebne populacije

Starije osobe

Kad su u obzir uzeti funkcija bubrega i tjelesna težina, dob nije imala dodatni klinički značajn učinak na farmakokinetiku edoksabana u analizi populacijske farmakokinetike u glavnom ispitivanju faze 3 kod NVAF-a (ENGAGE AF-TIMI 48).

Spol

Kad se u obzir uzela tjelesna težina, spol nije imao dodatni klinički značajni učinak na farmakokinetiku edoksabana u analizi populacijske farmakokinetike u glavnom ispitivanju faze 3 kod NVAF-a (ENGAGE AF-TIMI 48).

Etničko porijeklo

U analizi populacijske farmakokinetike u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, vršna i ukupna izloženost u azijatskih bolesnika i ne-azijatskih bolesnika bile su usporedive.

Oštećenje funkcije bubrega

AUC u plazmi u ispitanika s blagim (CrCL > 50 - 80 ml/min), umjerenim (CrCL 30 - 50 ml/min) i teškim (CrCL < 30 ml/min ali ne na dijalizi) oštećenjem funkcije bubrega bio je povećan za 32%, 74% odnosno 72% u odnosu na onaj kod ispitanika s normalnom funkcijom bubrega. U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega mijenja se profil metabolita i djelatni metaboliti se stvaraju u većoj količini.

Između koncentracije edoksabana u plazmi i njegovog inhibicijskog djelovanja na faktor Xa postoji linearna korelacija bez obzira na funkciju bubrega.

Ispitanici s ESRD-om na peritonejskoj dijalizi imali su 93% veću ukupnu izloženost u usporedbi sa zdravim ispitanicima.

Populacijsko farmakokinetičko modeliranje pokazuje da se izloženost skoro pa udvostručuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 15 – 29 ml/min) u odnosu na onu kod bolesnika s normalnom funkcijom bubrega.

Inhibicijsko djelovanje na faktor Xa prema kategoriji CrCL

Tablica 12 niže pokazuje inhibicijsko djelovanje edoksabana na faktor Xa prema kategoriji CrCL u pojedinoj indikaciji.

Tablica 12: Inhibicijsko djelovanje edoksabana na faktor Xa prema klirensu kreatinina

Doza edoksabana

CrCL

Inhibicijsko djelovanje

Inhibicijsko djelovanje

 

 

 

(ml/min)

edoksabana na faktor Xa

edoksabana na faktor Xa

 

 

 

nakon doze (IU/ml)1

prije doze (IU/ml)2

 

 

 

 

 

 

 

 

Medijan [raspon: 2,5 –

97,5%]

 

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije: NVAF

 

 

30 mg QD

≥ 30 do ≤ 50

2,92

0,53

 

 

 

[0,33 – 5,88]

[0,11 – 2,06]

 

60 mg QD*

> 50 do ≤ 70

4,52

0,83

 

 

 

[0,38 – 7,64]

[0,16 – 2,61]

 

 

> 70 do ≤ 90

4,12

0,68

 

 

 

[0,19 – 7,55]

[0,05 – 2,33]

 

 

> 90 do ≤ 110

3,82

0,60

 

 

 

[0,36 – 7,39]

[0,14 – 3,57]

 

 

> 110 do ≤ 130

3,16

0,41

 

 

 

[0,28 – 6,71]

[0,15 – 1,51]

 

 

> 130

2,76

0,45

 

 

 

[0,12 – 6,10]

[0,00 – 3,10]

 

Liječenje DVT-a,

liječenje PE-a i prevencija ponavljajućih DVT-a i PE-a (VTE)

 

30 mg QD

≥ 30 do ≤ 50

2,21

0,22

 

 

 

[0,14 – 4,47]

[0,00 – 1,09]

 

60 mg QD*

> 50 do ≤ 70

3,42

0,34

 

 

 

[0,19 – 6,13]

[0,00 – 3,10]

 

 

> 70 do ≤ 90

2,97

0,24

 

 

 

[0,24 – 5,82]

[0,00 – 1,77]

 

 

> 90 do ≤ 110

2,82

0,20

 

 

 

[0,14 – 5,31]

[0,00 – 2,52]

 

 

> 110 do ≤ 130

2,64

0,17

 

 

 

[0,13 – 5,57]

[0,00 – 1,86]

 

 

> 130

2,39

0,13

 

 

 

[0,10 – 4,92]

[0,00 – 2,43]

 

*Sniženje doze na 30 mg zbog niske tjelesne težine ≤ 60 kg ili određenih istovremeno primijenjenih inhibitora P-glikoproteina (P-gp)

1 “Nakon doze” odgovara vrijednosti Cmax (uzorci nakon doze uzeti su 1 – 3 sata poslije primjene edoksabana)

2 “Prije doze” odgovara vrijednosti Cmin

Iako liječenje edoksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje, učinak na antikoagulaciju može se procijeniti kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testom, koji može biti koristan u iznimnim situacijama kada poznavanje izloženosti edoksabanu može pomoći kao informacija kod donošenja kliničkih odluka, npr. kod predoziranja i hitnih kirurških zahvata (vidjeti također dio 4.4).

Hemodijaliza

Četverosatna hemodijaliza smanjila je ukupnu izloženost edoksabanu za manje od 9%.

Oštećenje funkcije jetre

Pokazalo se da su farmakokinetika i farmakodinamika u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre usporedive s onima u kontrolnoj skupini sličnih zdravih ispitanika. Edoksaban nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Tjelesna težina

U analizi populacijske farmakokinetike u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 kod NVAF-a, u bolesnika s medijanom niske tjelesne težine (55 kg) Cmax i AUC bili su povećani za 40% odnosno 13% u usporedbi s bolesnicima s medijanom visoke tjelesne težine (84 kg). U kliničkim ispitivanjima faze 3 (u indikacijama NVAF i VTE), bolesnicima s tjelesnom težinom ≤ 60 kg doza edoksabana bila je snižena za 50% i imala je sličnu djelotvornost, a bilo je i manje krvarenja u usporedbi s varfarinom.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

PT, INR, aPTT i anti-faktor Xa linearno koreliraju s koncentracijama edoksabana.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti ili fototoksičnosti.

Reproduktivna toksičnost

Edoksaban je u višim dozama izazvao vaginalno krvarenje u štakora i kunića, ali nije imao učinka na reproduktivnu sposobnost roditeljskih štakora.

U štakora nisu opaženi učinci na plodnost mužjaka ili ženki.

U reproduktivnim ispitivanjima na životinjama, u kunića se pokazala povećana incidencija varijacija žučnog mjehura pri dozama od 200 mg/kg, što je približno 65 puta veća doza od maksimalne preporučene doze za ljude (MRHD) od 60 mg/dan koja se temelji na ukupnoj površini tijela u mg/m2. Povećani postimplantacijski gubici opaženi su u štakora pri dozi od 300 mg/kg/dan (približno 49 puta većoj od MRHD) te u kunića pri dozi od 200 mg/kg/dan (približno 65 puta većoj od MRHD).

Edoksaban se izlučuje u mlijeku ženki štakora tijekom laktacije.

Procjena rizika za okoliš (ERA)

Djelatna tvar edoksaban tosilat postojan je u okolišu (upute za zbrinjavanje vidjeti u dijelu 6.6).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: manitol (E421)

prethodno geliran škrob krospovidon hidroksipropilceluloza magnezijev stearat (E470b)

Film ovojnica: hipromeloza (E464) makrogol 8000 titanijev dioksid (E171) talk

karnauba vosak

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

5 godina

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/aluminij blisteri. Kutije s 10 filmom obloženih tableta

PVC/aluminij perforirani blisteri s jediničnim dozama od 10 x 1 filmom obložene tablete.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstrasse 48

81379 Munich

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/993/001

EU/1/15/993/016

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. lipnja 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Lixiana 30 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 30 mg edoksabana (u obliku tosilata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Ružičaste, okrugle filmom obložene tablete (8,5 mm u promjeru) s utisnutom oznakom “DSC L30”.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF) s jednim ili više čimbenika rizika, kao što su kongestivno zatajenje srca, hipertenzija, dob ≥ 75 godina, šećerna bolest, pretrpljeni moždani udar ili tranzitorna ishemijska ataka (TIA).

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) te prevencija ponavljajućih DVT-a i PE-a u odraslih (vidjeti dio 4.4 za hemodinamski nestabilne bolesnike s PE-om).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije

Preporučena doza je 60 mg edoksabana jedanput na dan.

Terapija edoksabanom u bolesnika s NVAF-om mora biti dugotrajna.

Liječenje DVT-a, liječenje PE-a i prevencija ponavljajućih DVT-a i PE-a (VTE)

Preporučena doza je 60 mg edoksabana jedanput na dan nakon početne primjene parenteralnog antikoagulansa tijekom najmanje 5 dana (vidjeti dio 5.1). Edoksaban se ne smije primijeniti istovremeno s početnim parenteralnim antikoagulansom.

Trajanje terapije za liječenje DVT-a i PE-a (venske tromboembolije, VTE) te prevencije ponavljajućeg VTE-a treba biti prilagođeno pojedinom bolesniku nakon pažljive procjene koristi od liječenja u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4). Kratko trajanje terapije (najmanje 3 mjeseca) treba temeljiti na prolaznim čimbenicima rizika (npr. nedavni kirurški zahvat, trauma, imobilizacija), dok dulje trajanje treba temeljiti na trajnim čimbenicima rizika ili idiopatskim DVT-ima ili PE-ima.

Za NVAF i VTE preporučena doza je 30 mg edoksabana jedanput na dan u bolesnika s jednim ili više sljedećih kliničkih čimbenika:

umjereno ili teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina (CrCL) 15 – 50 ml/min)

niska tjelesna težina ≤ 60 kg

istovremena primjena sljedećih inhibitora P-glikoproteina (P-gp): ciklosporina, dronedarona, eritromicina i ketokonazola.

Tablica 1: Sažeti prikaz doziranja kod NVAF-a i VTE-a (DVT i PE)

Kratke smjernice za doziranje

Preporučena doza

 

60 mg jedanput na dan

 

 

 

Preporučena doza za bolesnike s jednim ili više od sljedećih kliničkih čimbenika:

Oštećenje funkcije bubrega

umjereno ili teško (CrCL 15 – 50 ml/min)

 

 

 

30 mg jedanput na dan

Niska tjelesna težina

60 kg

 

 

 

Inhibitori P-gp-a

ciklosporin, dronedaron, eritromicin,

 

ketokonazol

 

 

 

Propuštena doza

Ako se propusti doza Lixiane, dozu je potrebno uzeti odmah i zatim nastaviti sljedećeg dana s uzimanjem jedanput na dan, kako je preporučeno. Bolesnik ne smije uzeti dvostruko veću dozu od propisane istog dana da bi nadoknadio propuštenu dozu.

Zamjena Lixiane drugim lijekom i obrnuto

U bolesnika s NVAF-om i VTE-om važno je nastaviti s antikoagulacijskom terapijom. Mogu postojati situacije koje zahtijevaju promjenu antikoagulacijske terapije (tablica 2).

Tablica 2: Zamjena lijekova

Zamjena antikoagulansa Lixianom

 

zamjena lijeka

lijekom

Preporuka

 

 

 

 

Antagonist vitamina K

Lixiana

Prekinite primjenu AVK-a i započnite s primjenom

Lixiane kad međunarodni normalizirani omjer (INR)

 

(AVK)

 

 

bude ≤ 2,5.

 

 

 

Oralni antikoagulans

 

Prekinite primjenu dabigatrana, rivaroksabana ili

koji nije AVK

 

 

apiksabana i započnite s primjenom Lixiane u

dabigatran

Lixiana

vrijeme sljedeće doze oralnog antikoagulansa

rivaroksaban

 

 

(vidjeti dio 5.1).

apiksaban

 

 

 

 

 

 

Ovi se lijekovi ne smiju primjenjivati istovremeno.

 

 

 

Supkutani antikoagulans (tj. niskomolekularni

 

 

 

heparin (LMWH), fondaparinuks):

 

 

 

Prekinite primjenu supkutanog antikoagulansa i

 

Parenteralni

Lixiana

započnite s primjenom Lixiane kad bi prema

 

antikoagulansi

rasporedu bilo vrijeme za sljedeću dozu supkutanog

 

 

 

 

 

antikoagulansa.

 

 

 

Intravenski nefrakcionirani heparin (UFH):

 

 

 

Prekinite infuziju i započnite s primjenom Lixiane

 

 

 

nakon 4 sata.

Zamjena Lixiane drugim antikoagulansom

zamjena lijeka

lijekom

Preporuka

 

 

 

 

 

Postoji mogućnost neodgovarajuće antikoagulacije

 

 

tijekom prelaska s Lixiane na AVK. Tijekom svakog

 

 

prelaska na neki drugi antikoagulans potrebno je

 

 

osigurati neprekidnu odgovarajuću antikoagulaciju.

 

 

Mogućnost oralne primjene: U bolesnika koji

 

 

trenutno uzimaju dozu od 60 mg primijenite Lixianu

 

 

u dozi od 30 mg jedanput na dan zajedno s

 

 

odgovarajućom dozom AVK-a.

 

 

U bolesnika koji trenutno uzimaju dozu od 30 mg

 

 

(zbog jednog ili više sljedećih kliničkih čimbenika:

 

 

umjereno do teško oštećenje funkcije bubrega (CrCL

 

 

15 - 50 ml/min), niska tjelesna težina ili primjena

 

 

određenih inhibitora P-gp-a) primijenite Lixianu u

 

 

dozi od 15 mg jedanput na dan zajedno s

 

 

odgovarajućom dozom AVK-a.

 

 

Bolesnici ne smiju uzeti udarnu dozu AVK-a da bi

 

 

brzo postigli stabilni INR između 2 i 3. Preporučuje

 

 

se uzeti u obzir dozu održavanja AVK-a i je li

 

 

bolesnik prethodno uzimao AVK ili primijeniti

Lixiana

Antagonist

valjani algoritam liječenja AVK-om ovisno o INR-u

vitamina K (AVK)

sukladno lokalnoj praksi.

 

 

Nakon što se postigne INR ≥ 2,0, primjenu Lixiane

 

 

treba prekinuti. Kod većine bi se bolesnika (85%)

 

 

trebao postići INR ≥ 2,0 unutar 14 dana od

 

 

istovremene primjene Lixiane i AVK-a. Nakon 14

 

 

dana, preporučuje se prekinuti primjenu Lixiane i

 

 

nastaviti titrirati AVK da bi se postigao INR između

 

 

2,0 i 3,0.

 

 

Tijekom prvih 14 dana istovremene terapije,

 

 

preporučuje se izmjeriti INR najmanje 3 puta

 

 

neposredno prije uzimanja dnevne doze Lixiane,

 

 

kako bi se minimalizirao utjecaj Lixiane na mjerenje

 

 

INR-a. Istovremeno primijenjeni Lixiana i AVK

 

 

mogu povećati INR nakon primjene doze Lixiane i

 

 

do 46%.

 

 

 

 

 

Mogućnost parenteralne primjene: Prekinite

 

 

primjenu Lixiane i primijenite parenteralni

 

 

antikoagulans i AVK kad bi prema rasporedu bilo

 

 

vrijeme za sljedeću dozu Lixiane. Jednom kad se

 

 

postigne stabilan INR od ≥ 2,0, primjenu

 

 

parenteralnog antikoagulansa treba prekinuti i

 

 

nastaviti s primjenom AVK-a.

 

Oralni antikoagulans

Prekinite primjenu Lixiane i započnite s primjenom

Lixiana

antikoagulansa koji nije AVK kad bi prema

 

koji nije AVK

rasporedu bilo vrijeme za sljedeću dozu Lixiane.

 

 

Zamjena Lixiane drugim antikoagulansom

zamjena lijeka

lijekom

Preporuka

 

 

 

 

 

Ovi se lijekovi ne smiju primjenjivati istovremeno.

Lixiana

Parenteralni

Prekinite primjenu Lixiane i započnite s primjenom

antikoagulansi

parenteralnog antikoagulansa kad bi prema

 

 

 

rasporedu bilo vrijeme za sljedeću dozu Lixiane.

Posebne populacije

Procjena funkcije bubrega:

Funkciju bubrega treba procijeniti u svih bolesnika izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) prije početka liječenja Lixianom kako bi se isključili bolesnici u završnom stadiju bubrežne bolesti (tj. CrCL < 15 ml/min) i primijenila ispravna doza Lixiane u bolesnika s CrCL 15 – 50 ml/min (30 mg jedanput na dan), u bolesnika s CrCL > 50 ml/min (60 mg jedanput na dan) te kad se odlučuje o primjeni Lixiane u bolesnika s povećanim klirensom kreatinina (vidjeti dio 4.4).

Funkciju bubrega također treba procijeniti kad se sumnja na promjenu funkcije bubrega tijekom liječenja (npr. hipovolemija, dehidracija i u slučaju istovremene primjene određenih lijekova).

Metoda koja se koristila za procjenu funkcije bubrega (CrCL u ml/min) tijekom kliničkog razvoja Lixiane bila je Cockcroft-Gaultova metoda. Formula je bila sljedeća:

za kreatinin u µmol/l:

1,23 × (140-dob [godine]) × tjelesna težina [kg] (× 0,85 kod žena) kreatinin u serumu [µmol/l]

za kreatinin u mg/dl:

(140-dob [godine]) × tjelesna težina [kg] (× 0,85 kod žena) 72 × kreatinin u serumu [mg/dl]

Ova se metoda preporučuje kad se procjenjuje CrCL bolesnika prije i tijekom liječenja Lixianom.

Oštećenje funkcije bubrega

Za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL > 50 – 80 ml/min), preporučena doza Lixiane je 60 mg jedanput na dan.

Za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 15 – 50 ml/min), preporučena doza Lixiane je 30 mg jedanput na dan (vidjeti dio 5.2).

Za bolesnike u završnom stadiju bubrežne bolesti (ESRD) (CrCL < 15 ml/min) ili na dijalizi, primjena Lixiane se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lixiana je kontraindicirana u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre, Lixiana se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, preporučena doza Lixiane je 60 mg jedanput na dan (vidjeti dio 5.2). Lixiana se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s povišenim jetrenim enzimima (ALT/AST > 2 x GGN) ili ukupnim bilirubinom

≥ 1,5 x GGN bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Stoga se Lixiana mora primjenjivati s oprezom u ove populacije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Prije početka primjene Lixiane, potrebno je provesti testove jetrene funkcije.

Tjelesna težina

Za bolesnike s tjelesnom težinom ≤ 60 kg, preporučena doza Lixiane je 30 mg jedanput na dan (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Nije potrebno sniženje doze (vidjeti dio 5.2).

Spol

Nije potrebno sniženje doze (vidjeti dio 5.2).

Istovremena primjena Lixiane s inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

U bolesnika koji istovremeno uzimaju Lixianu i sljedeće inhibitore P-gp-a: ciklosporin, dronedaron, eritromicin ili ketokonazol, preporučena doza Lixiane je 30 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.5). Nije potrebno sniženje doze kod istovremene primjene amiodarona, kinidina ili verapamila (vidjeti dio 4.5).

Primjena Lixiane s drugim inhibitorima P-gp-a uključujući inhibitore proteaze HIV-a nije ispitana.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Lixiane u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Bolesnici koji će biti podvrgnuti kardioverziji

S primjenom lijeka Lixiana može se započeti ili nastaviti u bolesnika kojima je potrebna kardioverzija. Kada je postupak kardioverzije vođen transezofagealnom ehokardiografijom (engl. transoesophageal echocardiogram, TEE) u bolesnika koji nisu prethodno liječeni antikoagulansima, liječenje Lixianom potrebno je početi najmanje 2 sata prije postupka kardioverzije kako bi se osigurala odgovarajuća antikoagulacija (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Kardioverziju treba provesti unutar 12 sati nakon primijenjene doze Lixiane na dan postupka.

Za sve bolesnike koji će biti podvrgnuti postupku kardioverzije: Prije postupka kardioverzije potrebno je potvrditi da je bolesnik uzeo Lixianu kako je propisano. U bolesnika koji će biti podvrgnuti postupku kardioverzije, pri odlučivanju o početku i trajanju liječenja treba se voditi ustanovljenim smjernicama za antikoagulacijsko liječenje.

Način primjene

Kroz usta.

Lixiana se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajno aktivno krvarenje.

Bolesnici s bolešću jetre udruženom s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja.

Lezija ili stanje, ako se smatra da nosi značajan rizik od većeg krvarenja. To može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisutnost zloćudnih novotvorina s visokim rizikom od krvarenja, nedavnu ozljedu mozga ili kralježnične moždine, nedavni kirurški zahvat na mozgu, kralježničnoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđeni ili sumnja na varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

Nekontrolirana teška hipertenzija.

Istodobno liječenje bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcioniranim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, rivaroksaban, apiksaban i drugi) osim u specifičnim situacijama kad se mijenja oralna antikoagulacijska terapija (vidjeti dio 4.2) ili kad se nefrakcionirani heparin daje u dozama potrebnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Lixiana 15 mg nije indicirana kao monoterapija, jer to može rezultirati smanjenom djelotvornošću. Ova je doza indicirana samo u postupku zamjene Lixiane 30 mg AVK-om (bolesnici s jednim ili više kliničkih čimbenika za povećanu izloženost, vidjeti tablicu 1), zajedno s odgovarajućom dozom AVK- a (vidjeti tablicu 2, dio 4.2).

Rizik od krvarenja

Edoksaban povećava rizik od krvarenja i može uzrokovati ozbiljna, potencijalno smrtonosna krvarenja. Lixianu se, kao i druge antikoagulanse, preporučuje primjenjivati s oprezom u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja. Primjena Lixiane mora se prekinuti u slučaju teškog krvarenja (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).

U kliničkim ispitivanjima krvarenja iz sluznice (npr. epistaksa, gastrointestinalno, genitourinarno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja edoksabanom u usporedbi s liječenjem AVK-om. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja, ako se procjeni da je to prikladno.

U nekoliko podskupina bolesnika, detaljnije opisanih u nastavku, postoji povećani rizik od krvarenja. U tih bolesnika nakon početka liječenja mora se pozorno pratiti pojava znakova i simptoma komplikacija zbog krvarenja i anemije (vidjeti dio 4.8). Kod svakog neobjašnjenog sniženja vrijednosti hemoglobina ili krvnog tlaka potrebno je potražiti mjesto krvarenja.

Antikoagulacijski učinak edoksabana ne može se pouzdano nadzirati pomoću standardnih laboratorijskih testova.

Specifični antidot koji poništava antikoagulacijski učinak edoksabana nije dostupan (vidjeti dio 4.9).

Hemodijaliza ne pridonosi značajno klirensu edoksabana (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Istovremena primjena Lixiane i ASK-e u starijih bolesnika mora se provesti s oprezom zbog potencijalno višeg rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

AUC u plazmi ispitanika s blagim (CrCL > 50 - 80 ml/min), umjerenim (CrCL 30 - 50 ml/min) i teškim (CrCL < 30 ml/min, ali ne na dijalizi) oštećenjem funkcije bubrega bio je povećan 32%, 74% odnosno 72% u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2 za sniženje doze).

U bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti ili bolesnika na dijalizi, Lixiana se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Funkcija bubrega kod NVAF-a

Opažen je trend prema smanjenju djelotvornosti edoksabana s povećanjem klirensa kreatinina u usporedbi s dobro titriranim varfarinom (vidjeti dio 5.1). Stoga se u bolesnika s NVAF-om i visokim klirensom kreatinina edoksaban smije primjenjivati samo nakon pažljive procjene rizika od tromboembolije i krvarenja u pojedinog bolesnika.

Procjena funkcije bubrega: CrCL treba pratiti na početku liječenja u svih bolesnika te nakon toga kad postoji klinička indikacija (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lixiana se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Lixiana se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s povišenim jetrenim enzimima (ALT/AST > 2 x GGN) ili ukupnim bilirubinom

≥ 1,5 x GGN bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Stoga se Lixiana mora primjenjivati s oprezom u ove populacije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Prije početka primjene Lixiane, potrebno je provesti testove jetrene funkcije.

Povremeno praćenje jetrene funkcije preporučuje se u bolesnika koji se liječe Lixianom dulje od 1 godine.

Prekid terapije zbog kirurškog zahvata i drugih intervencija

Ako se antikoagulacija mora prekinuti da bi se smanjio rizik od krvarenja kod kirurških ili drugih postupaka, potrebno je čim prije prekinuti primjenu Lixiane, po mogućnosti najmanje 24 sata prije postupka.

Kod odlučivanja treba li postupak odgoditi dok nije proteklo 24 sata od zadnje doze Lixiane, potrebno je procijeniti povećan rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije. Nakon kirurških ili drugih postupaka, s primjenom Lixiane treba ponovno započeti čim se uspostavi odgovarajuća hemostaza, uzimajući u obzir da antikoagulacijski terapijski učinak edoksabana nastupa nakon 1 – 2 sata. Ako se tijekom ili nakon kirurške intervencije ne mogu uzimati oralni lijekovi, razmotrite primjenu parenteralnog antikoagulansa a zatim ga zamijenite Lixianom koja se uzima peroralno jedanput na dan (vidjeti dio 4.2).

Antikoagulansi, antitrombotici i trombolitici

Istovremena primjena lijekova koji utječu na hemostazu može povećati rizik od krvarenja. Među njima su acetilsalicilatna kiselina (ASK), inhibitori trombocitnog receptora P2Y12, drugi antitrombotički lijekovi, fibrinolitička terapija i kronična primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAR) (vidjeti dio 4.5).

Prostetički srčani zalisci i umjerena do teška mitralna stenoza

Edoksaban nije ispitan u bolesnika s mehaničkim srčanim zaliscima, bolesnika tijekom prva 3 mjeseca nakon implantacije bioprostetičkog srčanog zaliska, s atrijskom fibrilacijom ili bez nje ili u bolesnika s umjerenom do teškom mitralnom stenozom. Stoga se ne preporučuje primjena edoksabana u ovih bolesnika.

Hemodinamski nestabilni bolesnici s PE-om ili bolesnici kojima je potrebna tromboliza ili plućna trombektomija

Lixiana se ne preporučuje kao alternativa nefrakcioniranom heparinu u bolesnika s plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili u kojih se može provesti tromboliza ili plućna trombektomija jer sigurnost i djelotvornost edoksabana nisu ustanovljene u tim kliničkim situacijama.

Bolesnici s aktivnim karcinomom

Djelotvornost i sigurnost edoksabana u liječenju i/ili prevenciji VTE-a u bolesnika s aktivnim karcinomom nisu ustanovljene.

Laboratorijski parametri koagulacije

Iako liječenje edoksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje, učinak na antikoagulaciju može se procijeniti kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testom, čiji rezultat može pomoći kao informacija u kliničkim odlukama u određenim situacijama, npr. kod predoziranja i hitnog kirurškog zahvata (vidjeti također dio 5.2).

Edoksaban produljuje standardne pretrage zgrušavanja krvi, kao što su protrombinsko vrijeme (PV), INR i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV), što je posljedica inhibicije faktora Xa. Međutim, kod primjene uobičajene terapijske doze, uočene promjene u rezultatima navedenih testova zgrušavanja su male, podložne visokom stupnju varijabilnosti i nisu korisne u praćenju antikoagulacijskog učinka edoksabana.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Edoksaban se pretežno apsorbira u gornjem dijelu gastrointestinalnog (GI) trakta. Stoga lijekovi ili bolesti koje pojačavaju pražnjenje želuca i motilitet crijeva mogu smanjiti otapanje i apsorpciju edoksabana.

Inhibitori P-gp-a

Edoksaban je supstrat efluksnog prijenosnika P-gp-a. U farmakokinetičkim (PK) je ispitivanjima istovremena primjena edoksabana s inhibitorima P-gp-a: ciklosporinom, dronedaronom, eritromicinom, ketokonazolom, kinidinom ili verapamilom rezultirala povišenim koncentracijama edoksabana u plazmi. Kod istovremene primjene edoksabana s ciklosporinom, dronedaronom, eritromicinom ili ketokonazolom potrebno je smanjiti dozu na 30 mg jedanput na dan. Kod istovremene primjene edoksabana s kinidinom, verapamilom ili amiodaronom, na temelju kliničkih podataka, nije potrebno sniziti dozu (vidjeti dio 4.2).

Primjena edoksabana s drugim inhibitorima P-gp-a uključujući inhibitore proteaze HIV-a nije ispitana.

Tijekom istovremene primjene sa sljedećim inhibitorima P-gp-a, Lixiana se mora primijeniti u dozi od 30 mg jedanput na dan:

Ciklosporin: Istovremena primjena jedne doze ciklosporina od 500 mg s jednom dozom edoksabana od 60 mg povećala je AUC edoksabana za 73%, a Cmax za 74%.

Dronedaron: Dronedaron u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom 7 dana s jednom istovremeno

primijenjenom dozom edoksabana od 60 mg 5. dana, povećao je AUC edoksabana za 85%, a Cmax za 46%.

Eritromicin: Eritromicin u dozi od 500 mg četiri puta na dan tijekom 8 dana s jednom istovremeno

primijenjenom dozom edoksabana od 60 mg 7. dana, povećao je AUC edoksabana za 85%, a Cmax za 68%.

Ketokonazol: Ketokonazol u dozi od 400 mg jedanput na dan tijekom 7 dana s jednom istovremeno primijenjenom dozom edoksabana od 60 mg 4. dana, povećao je AUC edoksabana za 87%, a Cmax za 89%.

Tijekom istovremene primjene sa sljedećim inhibitorima P-gp-a, preporučuje se primijeniti Lixianu u dozi od 60 mg jedanput na dan:

Kinidin: Kinidin u dozi od 300 mg jedanput na dan 1. i 4. dana te tri puta na dan 2. i 3. dana s jednom istovremeno primijenjenom dozom edoksabana od 60 mg 3. dana, povećao je AUC edoksabana tijekom 24 sata za 77%, a Cmax za 85%.

Verapamil: Verapamil u dozi od 240 mg jedanput na dan tijekom 11 dana s jednom istovremeno

primijenjenom dozom edoksabana od 60 mg 10. dana, povećao je AUC i Cmax edoksabana za približno 53%.

Amiodaron: Istovremena primjena amiodarona u dozi od 400 mg jedanput na dan s edoksabanom

u dozi od 60 mg jedanput na dan povećala je AUC za 40% i Cmax za 66%. To se nije smatralo klinički značajnim. U ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 kod NVAF-a, rezultati za djelotvornost i sigurnost bili su slični kod ispitanika koji su istovremeno primali amiodaron i onih koji ga nisu primali.

Induktori P-gp-a

Istodobna primjena edoksabana s induktorom P-gp-a rifampicinom dovela je do smanjenja srednje vrijednosti AUC-a i skraćenog poluvijeka edoksabana, uz moguće slabljenje njegovih farmakodinamičkih učinaka. Istodobna primjena edoksabana s drugim induktorima P-gp-a (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili gospinom travom) može dovesti do smanjene koncentracije edoksabana u plazmi. Edoksaban se mora primjenjivati s oprezom kad se istodobno primjenjuju induktori P-gp-a.

Supstrati P-gp-a

Digoksin: Edoksaban u dozi od 60 mg jedanput na dan od 1. do 14. dana uz istovremenu primjenu višestrukih dnevnih doza digoksina od 0,25 mg dvaput na dan (8. i 9. dana) i 0,25 mg jedanput na dan (od 10. do 14. dana) povećao je Cmax edoksabana za 17%, bez značajnog utjecaja na AUC ili bubrežni klirens u stanju dinamičke ravnoteže. Kad su se ispitali i učinci edoksabana na farmakokinetiku digoksina, Cmax digoksina bio je povećan za približno 28%, a AUC za 7%. To se nije smatralo klinički značajnim. Nije potrebna prilagodba doze kad se Lixiana primjenjuje s digoksinom.

Antikoagulansi, antitrombotici i NSAR-i

Antikoagulansi: Istovremena primjena edoksabana s drugim antikoagulansima kontraindicirana je zbog povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Acetilsalicilatna kiselina (ASK): Istovremena primjena ASK-a (100 mg ili 325 mg) i edoksabana produljila je vrijeme krvarenja u odnosu na ono kod odvojene primjene ta dva lijeka. Istovremena primjena visoke doze ASK-a (325 mg) povećala je Cmax i AUC edoksabana u stanju dinamičke ravnoteže za 35% odnosno 32%. Istovremena kronična primjena visoke doze ASK-a (325 mg) s edoksabanom se ne preporučuje. Istovremena primjena ASK-a u dozama višim od 100 mg smije se provoditi samo pod liječničkim nadzorom.

U kliničkim je ispitivanjima bila dopuštena istovremena primjena ASK-a (u niskoj dozi

≤ 100 mg/dan), drugih antitrombotika i tienopiridina, što je rezultiralo približno dvostrukim povećanjem velikih krvarenja u usporedbi s neistovremenom primjenom, iako u sličnoj mjeri u skupinama koje su primale edoksaban i varfarin (vidjeti dio 4.4). Istovremena primjena niske doze ASK-a (≤ 100 mg) nije utjecala na vršnu ili ukupnu izloženost edoksabanu bilo nakon jedne doze, bilo u stanju dinamičke ravnoteže.

Edoksaban se može primijenjivati istovremeno s niskom dozom ASK-a (≤ 100 mg/dan).

Inhibitori agregacije trombocita: U ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 bila je dopuštena istovremena primjena monoterapije tienopiridinima (npr. klopidogrelom), što je rezultiralo povećanim klinički značajnim krvarenjem, iako je rizik od krvarenja bio manji kod primjene edoksabana nego varfarina (vidjeti dio 4.4).

Iskustvo s primjenom edoksabana s dvojnom antitrombocitnom terapijom ili fibrinoliticima vrlo je ograničeno.

NSAR-i: Istovremena primjena naproksena i edoksabana produljila je vrijeme krvarenja u odnosu na ono kod odvojene primjene ta dva lijeka. Naproksen nije utjecao na Cmax i AUC edoksabana. U kliničkim je ispitivanjima istovremena primjena NSAR-ova rezultirala povećanim klinički značajnim krvarenjem. Kronična primjena NSAR-ova s edoksabanom se ne preporučuje.

Učinak edoksabana na druge lijekove

Edoksaban je povećao Cmax istovremeno primijenjenog digoksina za 28%; međutim, nije utjecao na njegov AUC. Edoksaban nije utjecao na Cmax i AUC kinidina.

Edoksaban je smanjio Cmax i AUC istovremeno primijenjenog verapamila za 14% odnosno 16%.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi trebaju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja edoksabanom.

Trudnoća

Sigurnost i djelotvornost edoksabana u trudnica nisu ustanovljene. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, intrinzičkog rizika od krvarenja i dokaza da edoksaban prelazi placentu, Lixiana je kontraindicirana tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Sigurnost i djelotvornost edoksabana u dojilja nisu ustanovljene. Podaci iz ispitivanja na životinjama pokazuju da se edoksaban izlučuje u majčino mlijeko. Stoga je Lixiana kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja.

Plodnost

Nisu provedena posebna ispitivanja kojima bi se ocijenili učinci edoksabana na plodnost u ljudi. U ispitivanju na štakorima nisu opaženi nikakvi učinci na plodnost mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lixiana ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost edoksabana procijenjena je u dva ispitivanja faze 3 koja su uključila 21 105 bolesnika s NVAF-om (ispitivanje ENGAGE AF-TIMI 48) te 8292 bolesnika s VTE-om (DVT i PE) (ispitivanje Hokusai-VTE).

Prosječna izloženost edoksabanu u dozi od 60 mg (uključujući dozu sniženu na 30 mg) iznosila je 2,5 godina kod 7012 bolesnika u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 i 251 dan kod 4118 bolesnika u ispitivanju Hokusai-VTE. Nuspojave je razvilo 2256 (32,2%) bolesnika liječenih edoksabanom u dozi od 60 mg (dozom sniženom na 30 mg) u ispitivanju ENGAGE TIMI 48 i 1249 (30,3%) bolesnika u ispitivanju Hokusai-VTE.

U oba ispitivanja, najčešće nuspojave povezane s krvarenjem kod primjene edoksabana u dozi od 60 mg na temelju prosudbe bile su krvarenje u meko tkivo kože (do 5,9%) i epistaksa (do 4,7%), dok je vaginalno krvarenje (9,0%) bila najčešća nuspojava povezana s krvarenjem samo u ispitivanju Hokusai-VTE.

Krvarenje može nastati na bilo kojem mjestu, može biti teško pa čak imati i smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Druge česte nuspojave edoksabana bile su anemija, osip i poremećeni nalazi pretraga jetrene funkcije.

Tablični popis nuspojava

Tablica 3 daje sažeti popis nuspojava iz dva glavna ispitivanja faze 3 u bolesnika s VTE-om (DVT i PE) (ispitivanje Hokusai-VTE) i AF-om (ispitivanje ENGAGE AF-TIMI 48), kombinirano za obje indikacije. Nuspojave su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti prema sljedećoj konvenciji:

vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 3: Popis nuspojava za NVAF i VTE

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Anemija

Često

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

Preosjetljivost

Manje često

 

 

Anafilaktička reakcija

Rijetko

 

 

Alergijski edem

Rijetko

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

Omaglica

Često

 

 

Glavobolja

Često

 

 

Intrakranijalno krvarenje (ICH)

Manje često

 

 

Subarahnoidalno krvarenje

Rijetko

 

 

Poremećaji oka

 

Konjunktivalno/skleralno krvarenje

Manje često

 

 

Intraokularno krvarenje

Manje često

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

Perikardijalno krvarenje

Rijetko

 

 

Krvožilni poremećaji

 

Drugo krvarenje

Manje često

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

Epistaksa

Često

 

 

Hemoptiza

Manje često

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

Bol u abdomenu

Često

 

 

Krvarenje iz donjeg dijela probavnog sustava

Često

 

 

Krvarenje iz gornjeg dijela probavnog sustava

Često

 

 

Oralno/faringealno krvarenje

Često

 

 

Mučnina

Često

 

 

Retroperitonealno krvarenje

Rijetko

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Poremećaji jetre i žuči

 

Povišen bilirubin u krvi

Često

Povišena gamaglutamil transferaza

Često

 

 

Povišena alkalna fosfataza u krvi

Manje često

 

 

Povišene transaminaze

Manje često

 

 

Povišena aspartat aminotransferaza

Manje često

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Krvarenje u meko tkivo kože

Često

 

 

Osip

Često

 

 

Svrbež

Često

 

 

Urtikarija

Manje često

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

Intramuskularno krvarenje (bez sindroma odjeljka)

Rijetko

 

 

Intraartikularno krvarenje

Rijetko

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

Makroskopska hematurija/uretralno krvarenje

Često

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

Vaginalno krvarenje1

Često

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

Krvarenje na mjestu uboda

Često

 

 

Pretrage

 

Poremećeni nalazi pretraga jetrenih funkcija

Često

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

 

 

 

Krvarenje na mjestu kirurškog zahvata

Manje često

 

 

Subduralno krvarenje

Rijetko

 

 

Proceduralno krvarenje

Rijetko

 

 

1Stope prijava temelje se na ženskoj populaciji u kliničkim ispitivanjima. Vaginalna krvarenja bila su često prijavljena u žena mlađih od 50 godina, dok su bila manje česta u žena starijih od

50 godina.

Opis odabranih nuspojava

Zbog njegova načina farmakološkog djelovanja, primjena lijeka Lixiana može biti povezana s povećanim rizikom od prikrivenog (okultnog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što može rezultirati posthemoragijskom anemijom. Znakovi, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) varirat će ovisno o mjestu i stupnju ili opsegu krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 „Liječenje krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenje iz sluznica (npr. epistaksa, krvarenje u gastrointestinalnom traktu, genitourinarno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja edoksabanom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja, ako se procjeni prikladnim. Rizik od krvarenja može u određenih skupina bolesnika biti povećan, npr. u bolesnika s jakom, nekontroliranom arterijskom hipertenzijom i/ili u onih koji istodobno primaju druge lijekove koji utječu na hemostazu (vidjeti „Rizik od krvarenja“ u dijelu 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produljeno.

Komplikacije zbog krvarenja mogu se očitovati kao slabost, bljedilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjivo oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.

Kod primjene lijeka Lixiana prijavljene su poznate komplikacije kao sekundarna posljedica teškog krvarenja, kao što su sindrom odjeljka i zatajenje bubrega zbog hipoperfuzije. Stoga, pri procjeni stanja svakog bolesnika koji uzima antikoagulans potrebno je uzeti u obzir i mogućnost krvarenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Predoziranje edoksabanom može dovesti do krvarenja. Iskustvo sa slučajevima predoziranja vrlo je ograničeno.

Specifični antidot za poništavanje farmakodinamičkih učinaka edoksabana nije dostupan.

U slučaju predoziranja edoksabanom može se razmotriti rana primjena aktivnog ugljena da bi se smanjila apsorpcija. Ova se preporuka temelji na standardnom liječenju predoziranja lijekom i podacima koji su dostupni za slične spojeve, jer primjena aktivnog ugljena da bi se smanjila apsorpcija edoksabana nije posebno ispitivana u programu kliničkog ispitivanja edoksabana.

Zbrinjavanje krvarenja

Ako u bolesnika nastupi krvarenje kao komplikacija primanja edoksabana, potrebno je odgoditi primjenu sljedeće doze edoksabana ili po potrebi prekinuti liječenje. Edoksaban ima poluvijek od približno 10 do 14 sati (vidjeti dio 5.2). Liječenje treba prilagoditi pojedinom bolesniku sukladno težini i mjestu krvarenja. Po potrebi se može primijeniti odgovarajuće simptomatsko liječenje, kao što su mehanička kompresija (npr. kod teške epistakse), kirurška hemostaza uz postupke kontrole krvarenja, nadoknada tekućine i hemodinamska potpora, krvni pripravci (koncentrat eritrocita ili svježe zamrznuta plazma, ovisno o popratnoj anemiji ili koagulopatiji) ili trombociti.

Kod životno opasnog krvarenja koje se ne može kontrolirati pomoću mjera kao što su transfuzija ili hemostaza, pokazalo se da primjena koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC) s 4 faktora u dozi od 50 IU/kg poništava učinke Lixiane 30 minuta nakon završetka infuzije.

Može se razmotriti i primjena rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kliničko iskustvo je ograničeno u pogledu primjene ovog pripravka u osoba koje primaju edoksaban.

U slučaju velikih krvarenja, potrebno je razmotriti savjetovanje sa stručnjakom za koagulaciju, ovisno o lokalnoj dostupnosti.

Ne očekuje se da će protamin sulfat i vitamin K utjecati na antikoagulacijsko djelovanje edoksabana.

Nema iskustva s primjenom antifibrinolitika (traneksamatne kiseline, aminokaproatne kiseline) u osoba koje primaju edoksaban. Korist od primjene sistemskih hemostatika (dezmopresina, aprotinina) nema znanstvenu podlogu, a nema niti iskustva s njihovom primjenom u osoba koje primaju edoksaban. Budući da se edoksaban u visokom postotku veže za proteine plazme, ne očekuje se da bi se mogao ukloniti dijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi antitrombotici, ATK oznaka: B01AF03

Mehanizam djelovanja

Edoksaban je visoko selektivan, izravan i reverzibilan inhibitor faktora Xa, serinske proteaze smještene u konačnom zajedničkom putu koagulacijske kaskade. Edoksaban inhibira slobodni faktor Xa i djelovanje protrombinaze. Inhibicijom faktora Xa u koagulacijskoj kaskadi smanjuje se stvaranje trombina, produljuje vrijeme zgrušavanja i smanjuje rizik od stvaranja tromba.

Farmakodinamički učinci

Farmakodinamički učinci edoksabana nastupaju brzo u roku od 1 do 2 sata, što odgovara vršnoj izloženosti edoksabanu (Cmax). Farmakodinamički učinci mjereni anti-faktor Xa testom su predvidljivi i koreliraju s dozom i koncentracijom edoksabana. Kao rezultat inhibicije faktora Xa, edoksaban također produljuje vrijeme zgrušavanja na pretragama kao što su protrombinsko vrijeme (PV) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV). Promjene opažene u ovim pretragama zgrušavanja očekivane su pri terapijskoj dozi; međutim, te su promjene male, podložne velikom stupnju varijabilnosti i nisu korisne u praćenju antikoagulacijskog učinka edoksabana.

Učinci koagulacijskih biljega kod prebacivanja s rivaroksabana, dabigatrana ili apiksabana na edoksaban

U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, zdravi su ispitanici primali rivaroksaban u dozi od 20 mg jedanput na dan, dabigatran u dozi od 150 mg dvaput na dan ili apiksaban u dozi od 5 mg dvaput na dan, nakon čega je slijedila jedna doza edoksabana od 60 mg 4. dana. Mjerio se učinak na protrombinsko vrijeme (PV) i druge biološke biljege koagulacije (npr. anti-FXa, aPTV). Nakon prebacivanja na edoksaban 4. dana, protrombinsko vrijeme bilo je jednako onome 3. dana kod rivaroksabana i apiksabana. Za dabigatran je bila opažena viša aktivnost aPTV-a nakon primjene edoksabana s prethodnim liječenjem dabigatranom u usporedbi s onim nakon liječenja samo edoksabanom. To se smatra posljedicom prenesenog učinka (engl. carry-over effect) liječenja dabigatranom, međutim, to nije dovelo do produljenja vremena krvarenja.

Na temelju ovih podataka, kod prebacivanja s tih antikoagulansa na edoksaban, s prvom dozom edoksabana može se započeti u vrijeme kad bi se prema rasporedu davala sljedeća doza prethodnog antikoagulansa (vidjeti dio 4.2).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije

Klinički program ispitivanja edoksabana kod atrijske fibrilacije bio je ustrojen tako da pokaže djelotvornost i sigurnost dvije dozne skupine edoksabana u usporedbi s varfarinom u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u ispitanika s nevalvularnom fibrilacijom atrija i umjerenim do visokim rizikom od moždanog udara i sistemskih embolijskih događaja (SED).

U glavnom ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 (multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze 3 vođeno događajima, s dvostrukim placebom, na usporednim skupinama),

21 105 ispitanika sa srednjom vrijednošću rezultata na ljestvici CHADS2 od 2,8 bilo je randomizirano u skupinu liječenu edoksabanom u dozi od 30 mg jedanput na dan ili skupinu liječenu edoksabanom u dozi od 60 mg jedanput na dan ili varfarinom. Ispitanicima u obje terapijske skupine doza edoksabana bila je prepolovljena ako je bio prisutan jedan ili više od sljedećih kliničkih čimbenika: umjereno

oštećenje funkcije bubrega (CrCL 30 – 50 ml/min), niska tjelesna težina (60 kg) ili istovremena primjena određenih inhibitora P-gp-a (verapamil, kinidin, dronedaron).

Primarni ishod djelotvornosti bila je kompozitna mjera sastavljena od moždanog udara i SED-a. Sekundarni ishodi djelotvornosti uključivali su: kompozitnu mjeru sastavljenu od moždanog udara, SED-a i kardiovaskularnog (KV) mortaliteta; veliki štetni kardiovaskularni događaj (MACE), koji je kompozitna mjera sastavljena od infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog

ishoda, SED-a bez smrtnog ishoda i smrti zbog KV uzroka ili krvarenja; kompozitnu mjeru sastavljenu od moždanog udara, SED-a i mortaliteta bilo kojeg uzroka.

Medijan izloženosti ispitivanom lijeku u terapijskoj skupini liječenoj edoksabanom u dozi od 60 mg i onoj liječenoj dozom od 30 mg iznosio je 2,5 godine. Medijan praćenja obje terapijske skupine liječene edoksabanom, one dozom od 60 mg i one dozom od 30 mg, iznosio je u ispitivanju

2,8 godina. Medijan izloženosti izražen kao ispitanik-godina iznosio je 15 471 za skupinu liječenu dozom od 60 mg i 15 840 za skupinu liječenu dozom od 30 mg; medijan praćenja izražen kao ispitanik-godina iznosio je 19 191 u skupini liječenoj dozom od 60 mg i 19 216 u skupini liječenoj dozom od 30 mg.

U skupini liječenoj varfarinom, medijan TTR (vrijeme u terapijskom rasponu, INR 2,0 do 3,0) iznosio je 68,4%.

Cilj glavne analize bio je pokazati neinferiornost edoksabana naspram varfarina kod prvog moždanog udara ili SED-a koji je nastao tijekom liječenja ili unutar 3 dana od zadnje uzete doze u populaciji liječenoj modificiranim planiranim liječenjem (mITT, engl. modified intention-to-treat). Edoksaban od 60 mg bio je neinferioran varfarinu u primarnom ishodu djelotvornosti, što je bio moždani udar ili SED (gornja granica 97,5% CI HR-a bila je ispod unaprijed određene margine neinferiornosti od 1,38) (tablica 4).

Tablica 4: Moždani udari i sistemski embolijski događaji u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 (mITT, tijekom liječenja)

 

 

 

Edoksaban 60 mg

 

Varfarin

 

Primarni ishod

 

(doza snižena na 30 mg)

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

 

Prvi moždani udar/SEDa

 

 

 

 

 

n

 

Stopa događaja (%/god)b

1,18

1,50

 

HR (97,5% CI)

0,79 (0,63, 0,99)

 

 

 

p-vrijednost za neinferiornostc

<0,0001

 

 

 

Prvi ishemijski moždani udar

 

 

 

 

 

n

 

Stopa događaja (%/god)b

0,87

0,93

 

HR (95% CI)

0,94 (0,75, 1,19)

 

 

 

Prvi hemoragijski moždani udar

 

 

 

 

 

n

 

Stopa događaja (%/god)b

0,26

0,49

 

HR (95% CI)

0,53 (0,36, 0,78)

 

 

 

Prvi SED

 

 

 

 

 

n (%/god)a

8 (0,05)

13 (0,08)

 

HR (95% CI)

0,62 (0,26, 1,50)

 

 

Kratice: HR = omjer hazarda naspram varfarinu, CI = interval pouzdanosti, n = broj događaja, mITT = modificirano planirano liječenje, N = broj ispitanika u mITT populaciji,

SED = sistemski embolijski događaj, god = godina

aJedan ispitanik može biti prikazan u većem broju redova.

bStopa događaja (%/god) izračunata je kao broj događaja/izloženost izražena kao ispitanik-godina.

cDvostrana p-vrijednost temelji se na margini neinferiornosti od 1,38.

Tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja u ITT populaciji (skupina za analizu kojom bi se pokazala superiornost), moždani udar ili SED su, prema procjeni, nastali u 296 ispitanika u skupini liječenoj edoksabanom od 60 mg (1,57% godišnje) i 337 ispitanika u skupini liječenoj varfarinom (1,80% godišnje). U usporedbi s ispitanicima liječenima varfarinom, HR u skupini liječenoj edoksabanom od 60 mg iznosio je 0,87 (99% CI: 0,71, 1,07; p = 0,08 za superiornost).

U analizi podskupina, kod ispitanika u skupini liječenoj dozom od 60 mg kojima je doza snižena na 30 mg u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 (zbog tjelesne težine ≤ 60 kg, umjerenog oštećenja funkcije bubrega ili istovremene primjene inhibitora P-gp-a), stopa događaja bila je 2,29% godišnje za primarni ishod, u usporedbi sa stopom događaja od 2,66% godišnje za slične ispitanike u skupini liječenoj varfarinom [HR (95% CI): 0,86 (0,66, 1,13)].

Rezultati djelotvornosti za unaprijed određene glavne podskupine (uz sniženje doze prema potrebi), uključujući dob, tjelesnu težinu, spol, status funkcije bubrega, prethodni moždani udar ili TIA, šećerna bolest i inhibitori P-gp-a bili su općenito dosljedni rezultatima za primarnu djelotvornost u cjelokupnoj populaciji ispitanoj u ovom ispitivanju.

Omjer hazarda (edoksaban u dozi od 60 mg naspram varfarina; 95% interval pouzdanosti) za primarni ishod u centrima s nižim prosječnim vremenom INR-a u ciljnom rasponu (INR TTR) za varfarin, iznosio je 0,73 – 0,80 za najniža 3 kvartila (INR TTR ≤ 57,7% do ≤ 73,9%). U centrima s najboljom kontrolom terapije varfarinom iznosio je 1,07 (0,648, 1,751) (4. kvartil s > 73,9% vrijednosti INR-a unutar terapijskog raspona).

Postojala je statistički značajna interakcija učinka edoksabana naspram varfarina na glavni ishod ispitivanja (moždani udar/SED) i funkciju bubrega (p-vrijednost 0,0042; mITT, cjelokupno trajanje ispitivanja).

Tablica 5 pokazuje ishemijske moždane udare/SED prema kategoriji klirensa kreatinina u bolesnika s NVAF-om u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48. Stopa događaja smanjuje se s povećanjem CrCL u obje terapijske skupine.

Tablica 5: Broj ishemijskih moždanih udara/SED prema kategoriji klirensa kreatinina u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, analiziran u mITT u cjelokupnom ispitivanju

 

Podskupina

 

 

Edoksaban 60 mg

 

 

 

 

Varfarin

 

 

 

 

 

 

prema CrCL

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Broj

 

Stopa

 

n

 

 

Broj

 

Stopa

 

 

HR (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događaja

 

događaja

 

 

 

 

događaja

 

događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 do ≤ 50

 

1,89

 

 

2,05

 

0,93 (0,66, 1,31)

 

 

> 50 do ≤ 70

 

1,51

 

 

1,70

 

0,88 (0,66, 1,18)

 

 

> 70 do ≤ 90

 

0,99

 

 

1,08

 

0,92 (0,61, 1,37)

 

 

> 90 do ≤ 110

 

1,08

 

 

0,98

 

1,10 (0,64, 1,89)

 

 

> 110 do ≤ 130

 

1,01

 

 

0,78

 

1,27 (0,57, 2,85)

 

> 130

 

0,78

 

 

0,25

 

--*

 

Kratice: N = broj ispitanika u mITT populaciji tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja; n = broj bolesnika po podskupini

*HR nije izračunat ako je broj događaja < 5 u jednoj terapijskoj skupini.

Unutar podskupina prema funkciji bubrega, rezultati za sekundarne ishode djelotvornosti bili su sukladni onima za primarni ishod.

Provjera superiornosti provedena je za cjelokupno ITT razdoblje ispitivanja.

Moždani udar i SED nastali su u manjeg broja ispitanika u skupini liječenoj edoksabanom u dozi od 60 mg nego u skupini liječenoj varfarinom (1,57% odnosno 1,80% godišnje), uz HR od 0,87 (99% CI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 za superiornost).

Što se tiče unaprijed određenih kompozitnih ishoda za usporedbu terapijske skupine liječene edoksabanom u dozi od 60 mg s varfarinom, HR (99% CI) za moždani udar, SED i KV mortalitet bio je 0,87 (0,76, 0,99), za MACE je bio 0,89 (0,78, 1,00), a za moždani udar, SED i mortalitet bilo kojeg uzroka 0,90 (0,80, 1,01).

Mortalitet bilo kojeg uzroka (pripisane smrti) u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 iznosio je 769 (3,99% na godinu) u ispitanika koji su uzimali edoksaban u dozi od 60 mg (sniženoj dozi od 30 mg) za razliku od 836 (4,35% na godinu) za varfarin [HR (95% CI): 0,91 (0,83, 1,01).

Mortalitet bilo kojeg uzroka (pripisane smrti) u podskupinama prema bubrežnoj funkciji (edoksaban naspram varfarin): CrCL od 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,81 (0,68, 0,97)]; CrCL od > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,87 (0,75, 1,02)]; CrCL ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,15 (0,95, 1,40)].

Edoksaban u dozi od 60 mg (sniženoj dozi od 30 mg) snizio je stopu kardiovaskularnog mortaliteta u usporedbi s varfarinom [HR (95% CI): 0,86 (0,77, 0,97)].

Podaci pripisane djelotvornosti za kardiovaskularni mortalitet u podskupinama prema bubrežnoj funkciji (edoksaban naspram varfarin): CrCL od 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,80 (0,65, 0,99)]; CrCL od > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,75 (0,62, 0,90)]; CrCL ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,16 (0,92, 1,46)].

Sigurnost u bolesnika s NVAF-om u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48

Primarni ishod sigurnosti bilo je veliko krvarenje.

U skupini liječenoj edoksabanom u dozi od 60 mg u usporedbi sa skupinom liječenom varfarinom opaženo je značajno sniženje rizika od velikog krvarenja (2,75% odnosno 3,43% godišnje) [HR (95% CI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], intrakranijalno krvarenje (0,39% odnosno 0,85% godišnje) [HR (95% CI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001] i drugih vrsta krvarenja (tablica 6).

Krvarenje sa smrtnim ishodom također je bilo značajno smanjeno u terapijskoj skupini liječenoj edoksabanom u dozi od 60 mg u usporedbi sa skupinom liječenom varfarinom (0,21% odnosno 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 za superiornost], prvenstveno zbog smanjenja intrakranijalnih krvarenja sa smrtnim ishodom [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312].

Tablica 6: Događaji krvarenja u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 – analiza sigurnosti tijekom liječenja

 

 

Edoksaban 60 mg

 

 

Varfarin

 

 

 

(doza snižena na 30 mg)

 

 

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veliko krvarenje

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Stopa događaja (%/god)a

2,75

 

3,43

 

HR (95% CI)

0,80 (0,71, 0,91)

 

 

 

 

p-vrijednost

0,0009

 

 

 

 

ICHb

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Stopa događaja (%/god)a

0,39

 

0,85

 

HR (95% CI)

0,47 (0,34, 0,63)

 

 

 

 

Krvarenje sa smrtnim ishodom

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Stopa događaja (%/god)a

0,21

 

0,38

 

HR (95% CI)

0,55 (0,36, 0,84)

 

 

 

 

CRNM krvarenje

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Stopa događaja (%/god)a

8,67

 

10,15

 

HR (95% CI)

0,86 (0,80, 0,93)

 

 

 

 

Bilo koje potvrđeno krvarenjec

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Stopa događaja (%/god)a

14,15

 

16,40

 

HR (95% CI)

0,87 (0,82, 0,92)

 

 

 

 

Kratice: ICH = intrakranijalno krvarenje, HR = omjer hazarda naspram varfarinu,

CI = interval pouzdanosti, CRNM = klinički značajno, ali ne veliko, n = broj ispitanika s događajima, N = broj ispitanika u populaciji za procjenu sigurnosti primjene, god = godina.

a Stopa događaja (%/god) izračunata je kao broj događaja/izloženost izražena kao ispitanik-godina.

bICH uključuje primarni hemoragijski moždani udar, subarahnoidalno krvarenje, epiduralno ili subduralno krvarenje i ishemijski moždani udar s konverzijom u veliko krvarenje. U broj ICH-ova

uključena su sva intrakranijalna krvarenja prijavljena putem elektroničkih test lista za procjenu cerebrovaskularnih i ne-intrakranijalnih krvarenja koje su potvrdili procjenitelji.

c Bilo koje potvrđeno krvarenje' uključuje krvarenja koja je procjenitelj definirao kao klinički vidljiva.

Napomena: Ispitanik može biti uključen u više podkategorija ako je imao događaj u tim kategorijama. Prvi događaj u pojedinoj kategoriji uključen je u analizu.

Tablice 7, 8 i 9 pokazuju velika krvarenja, krvarenja sa smrtnim ishodom odnosno intrakranijalna krvarenja prema kategoriji klirensa kreatinina u bolesnika s NVAF-om u ispitivanju ENGAGE AF- TIMI 48. Stopa događaja smanjuje se s povećanjem CrCL u obje terapijske skupine.

Tablica 7: Broj velikih krvarenja prema kategoriji klirensa kreatinina u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, analiza sigurnosti tijekom liječenjaa

 

Podskupina

 

 

Edoksaban 60 mg

 

 

 

 

Varfarin

 

 

 

 

 

 

prema CrCL

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Broj

 

Stopa

 

n

 

 

Broj

 

Stopa

 

 

HR (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događaja

 

događaja

 

 

 

 

događaja

 

događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 do ≤ 50

 

3,91

 

 

5,23

 

0,75 (0,58, 0,98)

 

 

> 50 do ≤ 70

 

3,31

 

 

3,77

 

0,88 (0,71, 1,10)

 

 

> 70 do ≤ 90

 

2,88

 

 

3,08

 

0,93 (0,72, 1,21)

 

 

> 90 do ≤ 110

 

1,33

 

 

2,48

 

0,54 (0,34, 0,84)

 

 

> 110 do ≤ 130

 

1,70

 

 

2,14

 

0,79 (0,44, 1,42)

 

> 130

 

1,18

 

 

2,08

 

0,58 (0,29, 1,15)

 

Tablica 8: Broj krvarenja sa smrtnim ishodom prema kategoriji klirensa kreatinina u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, analiza sigurnosti tijekom liječenjaa

 

Podskupina

 

 

Edoksaban 60 mg

 

 

 

 

Varfarin

 

 

 

 

 

 

prema CrCL

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Broj

Stopa

 

n

 

 

Broj

 

Stopa

 

 

HR (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događaja

događaja

 

 

 

 

događaja

 

događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 do ≤ 50

 

0,36

 

 

0,72

 

0,51 (0,23, 1,14)

 

 

> 50 do ≤ 70

 

0,18

 

 

0,50

 

0,35 (0,16, 0,79)

 

 

> 70 do ≤ 90

 

0,26

 

 

0,23

 

1,14 (0,46, 2,82)

 

 

> 90 do ≤ 110

 

0,09

 

 

0,13

 

--*

 

 

> 110 do ≤ 130

 

0,08

 

 

0,44

 

--*

 

> 130

 

0,18

 

 

0,00

 

--*

 

Tablica 9: Broj intrakranijalnih krvarenja prema kategoriji klirensa kreatinina u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, analiza sigurnosti tijekom liječenjaa

 

Podskupina

 

 

Edoksaban 60 mg

 

 

 

 

Varfarin

 

 

 

 

 

 

prema CrCL

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Broj

 

Stopa

 

n

 

 

Broj

 

Stopa

 

 

HR (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događaja

 

događaja

 

 

 

 

događaja

 

događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 do ≤ 50

 

0,64

 

 

1,40

 

0,45 (0,25, 0,81)

 

 

> 50 do ≤ 70

 

0,42

 

 

1,10

 

0,38 (0,22, 0,64)

 

 

> 70 do ≤ 90

 

0,44

 

 

0,89

 

0,50 (0,28, 0,89)

 

 

> 90 do ≤ 110

 

0,23

 

 

0,26

 

0,87 (0,27, 2,86)

 

 

> 110 do ≤ 130

 

0,17

 

 

0,26

 

--*

 

> 130

 

0,09

 

 

0,10

 

--*

 

Kratice: N = broj ispitanika u mITT populaciji tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja; n = broj bolesnika po podskupini

*HR nije izračunat ako je broj događaja < 5 u jednoj terapijskoj skupini.

aTijekom liječenja: vrijeme od prve doze ispitivanog lijeka do zadnje doze plus 3 dana.

U analizi podskupina, od ispitanika u terapijskoj skupini liječenoj dozom od 60 mg kojima je doza snižena na 30 mg u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 zbog tjelesne težine ≤ 60 kg, umjerenog oštećenja funkcije bubrega ili istovremene primjene inhibitora P-gp, njih 104 (3,05% godišnje) kojima je doza edoksabana snižena na 30 mg i njih 166 (4,85% godišnje) kojima je snižena doza varfarina imalo je veliko krvarenje [HR (95% CI): 0,63 (0,50, 0,81)].

U ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 postojalo je značajno poboljšanje u neto kliničkom ishodu (prvi moždani udar, SED, veliko krvarenje ili mortalitet bilo kojeg uzroka, modificirana populacija koju se namjeravalo liječiti [mITT], cjelokupno razdoblje ispitivanja) u korist edoksabana, HR (95% CI):

0,89 (0,83, 0,96) p = 0,0024, kad se terapijska skupina liječena edoksabanom u dozi od 60 mg uspoređivala sa skupinom liječenom varfarinom.

Liječenje DVT-a, liječenje PE-a i prevencija ponavljajućih DVT-a i PE-a (VTE)

Klinički program ispitivanja edoksabana u liječenju venske tromboembolije (VTE) bio je ustrojen tako da se pokaže djelotvornost i sigurnost edoksabana u liječenju DVT-a i PE-a te prevenciji ponavljajućih DVT-a i PE-a.

U glavnom ispitivanju Hokusai-VTE, 8292 ispitanika bilo je randomizirano u skupinu koja je primala početnu terapiju heparinom (enoksaparin ili nefrakcionirani heparin) a zatim edoksaban u dozi od

60 mg jedanput na dan ili komparator. U skupini koja je primala komparator, ispitanici su primali početnu terapiju heparinom istovremeno s varfarinom, titriranim do ciljnog INR-a od 2,0 do 3,0, a nakon toga samo varfarin. Liječenje je trajalo od 3 mjeseca do najviše 12 mjeseci, što je određivao ispitivač na temelju kliničke slike bolesnika.

Bolesnici liječeni edoksabanom većinom su bili bijelci (69,6%) i azijati (21,0%), 3,8% bili su crnci, dok je njih 5,3% bilo kategorizirano kao „druge rase“.

Terapija je trajala najmanje 3 mjeseca u 3718 (91,6%) ispitanika koji su primali edoksaban naspram 3727 (91,4%) ispitanika koji su primali varfarin; najmanje 6 mjeseci u 3495 (86,1%) ispitanika koji su primali edoksaban naspram 3491 (85,6%) ispitanika koji su primali varfarin; te 12 mjeseci u 1643 (40,5%) ispitanika koji su primali edoksaban naspram 1659 (40,4%) ispitanika koji su primali varfarin.

Primarni ishod djelotvornosti bio je recidiv simptomatskog VTE-a, definiran kao kompozitna mjera sastavljena od recidivirajućeg simptomatskog DVT-a, simptomatskog PE-a bez smrtnog ishoda i PE-a sa smrtnim ishodom u ispitanika tijekom 12-mjesečnog razdoblja ispitivanja. Sekundarni ishodi djelotvornosti uključili su kompozitni klinički ishod sastavljen od recidivirajućeg VTE-a i mortaliteta bilo kojeg uzroka.

Edoksaban u dozi od 30 mg jedanput na dan primjenjivao se u ispitanika s jednim ili više od sljedećih kliničkih čimbenika: umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCL 30 - 50 ml/min); tjelesna težina

≤ 60 kg; istovremena primjena inhibitora P-gp-a.

U ispitivanju Hokusai-VTE (tablica 10), edoksaban se pokazao neinferiornim varfarinu u primarnom ishodu djelotvornosti, recidivirajućem VTE-u, koji je nastao u 130 od 4118 ispitanika (3,2%) u skupini liječenoj edoksabanom naspram 146 od 4122 ispitanika (3,5%) u skupini liječenoj varfarinom [HR (95% CI): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001 za neinferiornost]. U skupini koja je primala varfarin, medijan TTR (vrijeme u terapijskom rasponu, INR od 2,0 do 3,0) iznosio je 65,6%. U ispitanika sa slikom PE-a (sa ili bez DVT-a), 47 (2,8%) ispitanika koji su primali edoksaban i 65 (3,9%) ispitanika koji su primali varfarin imalo je recidivirajući VTE [HR (95% CI): 0,73 (0,50, 1,06)].

Tablica 10: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju Hokusai-VTE – mITT populacija, cjelokupno trajanje ispitivanja

Primarni ishoda

Edoksaban 60 mg

 

Edoksaban naspram

 

(doza snižena na 30 mg)

Varfarin

varfarinu

 

(N = 4118)

(N = 4122)

HR (95% CI)b

 

 

 

p-vrijednostc

Svi ispitanici sa

130 (3,2)

146 (3,5)

0,89 (0,70, 1,13)

simptomatskim

 

 

p-vrijednost < 0,0001

recidivirajućim VTE-omc,

 

 

(neinferiornost)

n (%)

 

 

 

PE sa ili bez DVT-a

73 (1,8)

83 (2,0)

 

PE sa smrtnim

24 (0,6)

24 (0,6)

 

ishodom/smrt gdje se PE

 

 

 

nije mogla isključiti

 

 

 

PE bez smrtnog ishoda

49 (1,2)

59 (1,4)

 

Samo DVT

57 (1,4)

63 (1,5)

 

Kratice: CI = interval pouzdanosti; DVT = duboka venska tromboza; mITT = modificirano planirano liječenje; HR = omjer hazarda naspram varfarinu; n = broj ispitanika s događajima; N = broj ispitanika u mITT populaciji; PE = plućna embolija; VTE = venski tromboembolijski događaji.

aPrimarni ishod djelotvornosti je simptomatski recidivirajući VTE prema procjeni (tj. kompozitni

ishod koji uključuje DVT, PE bez smrtnog ishoda i PE sa smrtnim ishodom).

bHR, dvostrani CI temelje se na Coxovom regresijskom modelu proporcionalnih hazarda uključujući liječenje i sljedeće čimbenike randomizirane stratifikacije kao kovarijance: početna dijagnoza (PE s DVT-om ili bez njega; samo DVT), početni čimbenici rizika (privremeni čimbenici, svi ostali) i

potreba za dozom od 30 mg edoksabana/placeba za edoksaban pri randomizaciji (da/ne).

cP-vrijednost odnosi se na unaprijed definiranu marginu neinferiornosti od 1,5.

Od ispitanika kojima je doza snižena na 30 mg (pretežno zbog niske tjelesne težine ili bubrežne funkcije) 15 (2,1%) ispitanika liječenih edoksabanom i 22 (3,1%) ispitanika liječena varfarinom imalo je recidivirajući VTE [HR (95% CI): 0,69 (0,36, 1,34)].

Sekundarni kompozitni ishod recidivirajućeg VTE-a i mortaliteta bilo kojeg uzroka nastao je u 138 ispitanika (3,4%) u skupini liječenoj edoksabanom i 158 ispitanika (3,9%) u skupini liječenoj varfarinom [HR (95% CI): 0,87 (0,70, 1,10)].

Mortalitet bilo kojeg uzroka (prema stručnoj prosudbi) u ispitivanju Hokusai-VTE iznosio je

136 (3,3%) u ispitanika koji su uzimali edoksaban u dozi od 60 mg (dozi sniženoj na 30 mg) za razliku od 130 (3,2%) za varfarin.

U unaprijed određenoj analizi podskupine ispitanika s PE, za 447 (30,6%) ispitanika liječenih edoksabanom i 483 (32,2%) ispitanika liječenih varfarinom ustanovljeno je da imaju PE i NT-proBNP ≥ 500 pg/ml. Primarni ishod djelotvornosti pojavio se u 14 (3,1%) ispitanika liječenih edoksabanom i 30 (6,2%) ispitanika liječenih varfarinom [HR (95% CI): 0,50 (0,26, 0,94)].

Rezultati djelotvornosti u unaprijed određenim glavnim podskupinama (s dozom sniženom po potrebi), uključujući dob, tjelesnu težinu, spol i status funkcije bubrega, bili su sukladni primarnim rezultatima djelotvornosti u ukupne populacije u ovom ispitivanju.

Sigurnost primjene u bolesnika s VTE-om (DVT i PE) u ispitivanju Hokusai-VTE

Primarni ishod sigurnosti primjene bilo je klinički značajno krvarenje (veliko krvarenje ili klinički značajno, ali ne veliko).

Tablica 11 sažeto prikazuje događaje krvarenja prema stručnoj prosudbi u svih ispitanika u kojih se analizirala sigurnost primjene u razdoblju liječenja.

Postojalo je značajno smanjenje rizika u korist edoksabana u usporedbi s varfarinom u primarnom ishodu sigurnosti primjene, klinički značajnom krvarenju, koje je kompozitni ishod sastavljen od velikog krvarenja ili klinički značajnog, ali ne velikog krvarenja (CRNM), a koje je nastalo u 349 od 4118 ispitanika (8,5%) u skupini liječenoj edoksabanom i u 423 od 4122 ispitanika (10,3%) u skupini liječenoj varfarinom [HR (95% CI): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004 za superiornost].

Tablica 11: Događaji krvarenja u ispitivanju Hokusai-VTE – analiza sigurnosti primjene u razdoblju liječenjaa

 

 

Edoksaban 60 mg

 

Varfarin

 

 

(doza snižena na 30 mg)

 

 

 

 

(N = 4122)

 

 

(N = 4118)

 

 

 

 

 

Klinički značajno krvarenje

 

 

 

 

(veliko i CRNM),b n (%)

 

 

 

 

n

349 (8,5)

423 (10,3)

HR (95% CI)

0,81 (0,71, 0,94)

 

 

p-vrijednost

 

0,004 (za superiornost)

 

 

Veliko krvarenje n (%)

 

 

 

 

n

56 (1,4)

66 (1,6)

HR (95% CI)

0,84 (0,59, 1,21)

 

 

ICH sa smrtnim ishodom

6 (0,1)

ICH bez smrtnog ishoda

5 (0,1)

12 (0,3)

CRNM krvarenje

 

 

 

 

n

298 (7,2)

368 (8,9)

HR (95% CI)

0,80 (0,68, 0,93)

 

 

Sva krvarenja

 

 

 

 

n

895 (21,7)

1056 (25,6)

HR (95% CI)

0,82 (0,75, 0,90)

 

 

Kratice: ICH = intrakranijalno krvarenje, HR = omjer hazarda naspram varfarinu; CI = interval pouzdanosti; N = broj ispitanika u populaciji za analizu sigurnosti primjene; n = broj događaja; CRNM = klinički značajno, ali ne veliko

aRazdoblje liječenja: vrijeme od prve doze ispitivanog lijeka do zadnje doze plus 3 dana.

bPrimarni ishod sigurnosti: klinički značajno krvarenje (kompozitni ishod koji čine veliko i klinički značajno, ali ne veliko krvarenje).

U analizi podskupina, od ispitanika u ispitivanju Hokusai-VTE kojima je doza snižena na 30 mg zbog tjelesne težine ≤ 60 kg, umjerenog oštećenja funkcije bubrega ili istovremene primjene inhibitora P-gp-a, 58 (7,9%) ispitanika liječenih dozom edoksabana sniženom na 30 mg i 92 (12,8%) ispitanika liječena varfarinom imalo je veliko krvarenje ili CRNM događaj [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].

U ispitivanju Hokusai-VTE, za neto klinički ishod (recidivirajući VTE, veliko krvarenje ili mortalitet bilo kojeg uzroka; modificirana populacija koju se namjeravalo liječiti [mITT], cjelokupno razdoblje ispitivanja) HR (95% CI) bio je 1,00 (0,85, 1,18) kad se edoksaban usporedio s varfarinom.

Bolesnici koji će biti podvrgnuti kardioverziji

Provedeno je multicentrično, prospektivno, randomizirano, otvoreno ispitivanje s maskiranom procjenom ishoda (ENSURE-AF) u kojem je randomizirano 2199 ispitanika (oni koji prethodno nisu bili liječeni peroralnim antikoagulansima i oni koji su već liječeni) s nevalvularnom fibrilacijom atrija planiranih za kardioverziju, kako bi se usporedila primjena edoksabana u dozi od 60 mg jednom dnevno s enoksaparinom/varfarinom radi održavanja terapijskog INR-a od 2,0 do 3,0

(randomizirani 1:1), srednja vrijednost TTR-a uz varfarin bila je 70,8%. Ukupno 2149 ispitanika liječeno je ili edoksabanom (N = 1067) ili enoksaparinom/varfarinom (N = 1082). Ispitanici u skupini koja je liječena edoksabanom primali su 30 mg jednom dnevno ako je bio prisutan jedan ili više sljedećih kliničkih faktora: umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCL 30 – 50 ml/min), mala tjelesna

težina (≤ 60 kg) ili istovremena primjena specifičnih inhibitora P-gp-a. U većine ispitanika u skupinama koje su primale edoksaban i varfarin bila je provedena kardioverzija (83,7% i 78,9%) ili je konverzija nastupila spontano (6,6% i 8,6%). Provedena je kardioverzija vođena TEE-om (unutar

3 dana od početka liječenja) ili konvencionalna kardioverzija (uz najmanje 21 dan predliječenja). Poslije kardioverzije ispitanici su zadržani na liječenju 28 dana.

Primarni ishod djelotvornosti bio je kompozitni ishod koji su činili svi moždani udari, sistemski embolijski događaji (SEE), infarkt miokarda (MI) i kardiovaskularna (CV) smrtnost. U skupini koja je primala edoksaban (N = 1095) pojavilo se ukupno 5 (0,5%; 95% CI 0,15% ‒ 1,06%) događaja, a u skupini koja je primala varfarin (N = 1104) bilo je 11 (1,0%; 95% CI 0,50% ‒ 1,78%) događaja; omjer izgleda 0,46 (95% CI 0,12 ‒ 1,43); za analizu ITT skupine cjelokupno razdoblje ispitivanja trajalo je prosječno 66 dana.

Primarni ishod sigurnosti bio je kompozitni ishod koji su činila velika i klinički značajna, ali ne velika (CRNM) krvarenja. Ukupno 16 (1,5%; 95% CI 0,86% ‒ 2,42%) događaja nastalo je u ispitanika liječenih edoksabanom (N = 1067) i 11 (1,0%; 95% CI 0,51% ‒ 1,81%) događaja u onih liječenih varfarinom (N = 1082); omjer izgleda 1,48 (95% CI 0,64 – 3,55); analiza sigurnosti odnosila se na razdoblje trajanja liječenja.

Ovo eksploratorno ispitivanje pokazalo je niske stope velikih i CRNM krvarenja te tromboembolije kod kardioverzije u obje terapijske skupine.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka edoksaban u svim podskupinama pedijatrijske populacije u sprječavanju arterijske tromboze, liječenju tromboembolije i prevenciji tromboembolije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Edoksaban se apsorbira uz vršne koncentracije u plazmi unutar 1 - 2 sata. Apsolutna bioraspoloživost je približno 62%. Hrana povećava vršnu izloženost u različitoj mjeri, ali ima minimalni učinak na ukupnu izloženost. Edoksaban se u ispitivanjima ENGAGE AF-TIMI 48 i Hokusai-VTE primjenjivao s hranom i bez nje. Edoksaban je slabo topiv pri pH 6,0 ili višem. Istovremena primjena s inhibitorima protonske pume nije imala značajan utjecaj na izloženost edoksabanu.

Distribucija

Raspodjela je bifazična. Volumen distribucije je 107 (19,9) l srednja vrijednost (SD).

In vitro vezanje za proteine plazme je približno 55%. Nema klinički značajnog nakupljanja edoksabana (omjer nakupljanja 1,14) kod doziranja jedanput na dan. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 3 dana.

Biotransformacija

Edoksaban se u plazmi pretežno nalazi u nepromijenjenom obliku. Edoksaban se metabolizira hidrolizom (posredovanom karboksilesterazom 1), konjugacijom ili oksidacijom CYP3A4/5 (< 10%). Edoksaban ima tri djelatna metabolita. Glavni metabolit (M-4) nastaje hidrolizom i djelatan je, a izloženost tom metabolitu manja je od 10% izloženosti izvornom spoju u zdravih ispitanika. Izloženost

drugim metabolitima manja je od 5%. Edoksaban je supstrat efluksnog prijenosnika P-glikoproteina (P-gp), ali nije supstrat prijenosnika za unos, kao što su polipeptidni prijenosnik organskih aniona OATP1B1, prijenosnici organskih aniona OAT1 ili OAT3 ili prijenosnik organskih kationa OCT2. Njegov djelatni metabolit je supstrat prijenosnika OATP1B1.

Eliminacija

Procjenjuje se da je ukupni klirens u zdravih ispitanika 22 (± 3) l/sat; 50% se uklanja putem bubrega (11 l/sat). Bubrežnim klirensom uklanja se približno 35% primijenjene doze. Metabolizam i izlučivanje putem žuči/crijeva zaslužno je za preostali klirens. Kod oralne primjene, t½ iznosi od

10 do 14 sati.

Linearnost/nelinearnost

Edoksaban pokazuje farmakokinetiku približno proporcionalnu dozi u rasponu doza od 15 mg do 60 mg u zdravih ispitanika.

Posebne populacije

Starije osobe

Kad su u obzir uzeti funkcija bubrega i tjelesna težina, dob nije imala dodatni klinički značajn učinak na farmakokinetiku edoksabana u analizi populacijske farmakokinetike u glavnom ispitivanju faze 3 kod NVAF-a (ENGAGE AF-TIMI 48).

Spol

Kad se u obzir uzela tjelesna težina, spol nije imao dodatni klinički značajni učinak na farmakokinetiku edoksabana u analizi populacijske farmakokinetike u glavnom ispitivanju faze 3 kod NVAF-a (ENGAGE AF-TIMI 48).

Etničko porijeklo

U analizi populacijske farmakokinetike u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, vršna i ukupna izloženost u azijatskih bolesnika i ne-azijatskih bolesnika bile su usporedive.

Oštećenje funkcije bubrega

AUC u plazmi u ispitanika s blagim (CrCL > 50 - 80 ml/min), umjerenim (CrCL 30 - 50 ml/min) i teškim (CrCL < 30 ml/min ali ne na dijalizi) oštećenjem funkcije bubrega bio je povećan za 32%, 74% odnosno 72% u odnosu na onaj kod ispitanika s normalnom funkcijom bubrega. U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega mijenja se profil metabolita i djelatni metaboliti se stvaraju u većoj količini.

Između koncentracije edoksabana u plazmi i njegovog inhibicijskog djelovanja na faktor Xa postoji linearna korelacija bez obzira na funkciju bubrega.

Ispitanici s ESRD-om na peritonejskoj dijalizi imali su 93% veću ukupnu izloženost u usporedbi sa zdravim ispitanicima.

Populacijsko farmakokinetičko modeliranje pokazuje da se izloženost skoro pa udvostručuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 15 – 29 ml/min) u odnosu na onu kod bolesnika s normalnom funkcijom bubrega.

Inhibicijsko djelovanje na faktor Xa prema kategoriji CrCL

Tablica 12 niže pokazuje inhibicijsko djelovanje edoksabana na faktor Xa prema kategoriji CrCL u pojedinoj indikaciji.

Tablica 12: Inhibicijsko djelovanje edoksabana na faktor Xa prema klirensu kreatinina

Doza edoksabana

CrCL

Inhibicijsko djelovanje

Inhibicijsko djelovanje

 

 

 

(ml/min)

edoksabana na faktor Xa

edoksabana na faktor Xa

 

 

 

nakon doze (IU/ml)1

prije doze (IU/ml)2

 

 

 

 

 

 

 

 

Medijan [raspon: 2,5 –

97,5%]

 

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije: NVAF

 

 

30 mg QD

≥ 30 do ≤ 50

2,92

0,53

 

 

 

[0,33 – 5,88]

[0,11 – 2,06]

 

60 mg QD*

> 50 do ≤ 70

4,52

0,83

 

 

 

[0,38 – 7,64]

[0,16 – 2,61]

 

 

> 70 do ≤ 90

4,12

0,68

 

 

 

[0,19 – 7,55]

[0,05 – 2,33]

 

 

> 90 do ≤ 110

3,82

0,60

 

 

 

[0,36 – 7,39]

[0,14 – 3,57]

 

 

> 110 do ≤ 130

3,16

0,41

 

 

 

[0,28 – 6,71]

[0,15 – 1,51]

 

 

> 130

2,76

0,45

 

 

 

[0,12 – 6,10]

[0,00 – 3,10]

 

Liječenje DVT-a,

liječenje PE-a i prevencija ponavljajućih DVT-a i PE-a (VTE)

 

30 mg QD

≥ 30 do ≤ 50

2,21

0,22

 

 

 

[0,14 – 4,47]

[0,00 – 1,09]

 

60 mg QD*

> 50 do ≤ 70

3,42

0,34

 

 

 

[0,19 – 6,13]

[0,00 – 3,10]

 

 

> 70 do ≤ 90

2,97

0,24

 

 

 

[0,24 – 5,82]

[0,00 – 1,77]

 

 

> 90 do ≤ 110

2,82

0,20

 

 

 

[0,14 – 5,31]

[0,00 – 2,52]

 

 

> 110 do ≤ 130

2,64

0,17

 

 

 

[0,13 – 5,57]

[0,00 – 1,86]

 

 

> 130

2,39

0,13

 

 

 

[0,10 – 4,92]

[0,00 – 2,43]

 

*Sniženje doze na 30 mg zbog niske tjelesne težine ≤ 60 kg ili određenih istovremeno primijenjenih inhibitora P-glikoproteina (P-gp)

1 Nakon doze odgovara vrijednosti Cmax (uzorci nakon doze uzeti su 1 – 3 sata poslije primjene edoksabana)

2 Prije doze odgovara vrijednosti Cmin

Iako liječenje edoksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje, učinak na antikoagulaciju može se procijeniti pomoću kalibriranog kvantitativnog anti-faktor Xa testa, koji može biti koristan u iznimnim situacijama kada poznavanje izloženosti edoksabanu može pomoći kao informacija kod donošenja kliničkih odluka, npr. kod predoziranja i hitnih kirurških zahvata (vidjeti također dio 4.4).

Hemodijaliza

Četverosatna hemodijaliza smanjila je ukupnu izloženost edoksabanu za manje od 9%.

Oštećenje funkcije jetre

Pokazalo se da su farmakokinetika i farmakodinamika u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre usporedive s onima u kontrolnoj skupini sličnih zdravih ispitanika. Edoksaban nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Tjelesna težina

U analizi populacijske farmakokinetike u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 kod NVAF-a, u bolesnika s medijanom niske tjelesne težine (55 kg) Cmax i AUC bili su povećani za 40% odnosno 13% u usporedbi s bolesnicima s medijanom visoke tjelesne težine (84 kg). U kliničkim ispitivanjima faze 3 (u indikacijama NVAF i VTE), bolesnicima s tjelesnom težinom ≤ 60 kg doza edoksabana bila je snižena za 50% i imala je sličnu djelotvornost, a bilo je i manje krvarenja u usporedbi s varfarinom.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

PT, INR, aPTT i anti-faktor Xa linearno koreliraju s koncentracijama edoksabana.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti ili fototoksičnosti.

Reproduktivna toksičnost

Edoksaban je u višim dozama izazvao vaginalno krvarenje u štakora i kunića, ali nije imao učinka na reproduktivnu sposobnost roditeljskih štakora.

U štakora nisu opaženi učinci na plodnost mužjaka ili ženki.

U reproduktivnim ispitivanjima na životinjama, u kunića se pokazala povećana incidencija varijacija žučnog mjehura pri dozama od 200 mg/kg, što je približno 65 puta veća doza od maksimalne preporučene doze za ljude (MRHD) od 60 mg/dan koja se temelji na ukupnoj površini tijela u mg/m2. Povećani postimplantacijski gubici opaženi su u štakora pri dozi od 300 mg/kg/dan (približno 49 puta većoj od MRHD) te u kunića pri dozi od 200 mg/kg/dan (približno 65 puta većoj od MRHD).

Edoksaban se izlučuje u mlijeku ženki štakora tijekom laktacije.

Procjena rizika za okoliš (ERA)

Djelatna tvar edoksaban tosilat postojan je u okolišu (upute za zbrinjavanje vidjeti u dijelu 6.6).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: manitol (E421)

prethodno geliran škrob krospovidon hidroksipropilceluloza magnezijev stearat (E470b)

Film ovojnica: hipromeloza (E464) makrogol 8000 titanijev dioksid (E171) talk

karnauba vosak

željezov oksid, crveni (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

5 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/aluminij blisteri. Kutije s 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmom obloženih tableta PVC/aluminij perforirani blisteri s jediničnim dozama od 10 x 1, 50 x 1 i 100 x 1 filmom obložene tablete.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstrasse 48

81379 Munich

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/993/002

EU/1/15/993/004-015

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. lipnja 2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Lixiana 60 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 60 mg edoksabana (u obliku tosilata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Žute, okrugle filmom obložene tablete (10,5 mm u promjeru) s utisnutom oznakom “DSC L60”.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF) s jednim ili više čimbenika rizika, kao što su kongestivno zatajenje srca, hipertenzija, dob ≥ 75 godina, šećerna bolest, pretrpljeni moždani udar ili tranzitorna ishemijska ataka (TIA).

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) te prevencija ponavljajućih DVT-a i PE-a u odraslih (vidjeti dio 4.4 za hemodinamski nestabilne bolesnike s PE-om).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije

Preporučena doza je 60 mg edoksabana jedanput na dan.

Terapija edoksabanom u bolesnika s NVAF-om mora biti dugotrajna.

Liječenje DVT-a, liječenje PE-a i prevencija ponavljajućih DVT-a i PE-a (VTE)

Preporučena doza je 60 mg edoksabana jedanput na dan nakon početne primjene parenteralnog antikoagulansa tijekom najmanje 5 dana (vidjeti dio 5.1). Edoksaban se ne smije primijeniti istovremeno s početnim parenteralnim antikoagulansom.

Trajanje terapije za liječenje DVT-a i PE-a (venske tromboembolije, VTE) te prevencije ponavljajućeg VTE-a treba biti prilagođeno pojedinom bolesniku nakon pažljive procjene koristi od liječenja u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4). Kratko trajanje terapije (najmanje 3 mjeseca) treba temeljiti na prolaznim čimbenicima rizika (npr. nedavni kirurški zahvat, trauma, imobilizacija), dok dulje trajanje treba temeljiti na trajnim čimbenicima rizika ili idiopatskim DVT-ima ili PE-ima.

Za NVAF i VTE preporučena doza je 30 mg edoksabana jedanput na dan u bolesnika s jednim ili više sljedećih kliničkih čimbenika:

umjereno ili teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina (CrCL) 15 – 50 ml/min)

niska tjelesna težina ≤ 60 kg

istovremena primjena sljedećih inhibitora P-glikoproteina (P-gp): ciklosporina, dronedarona, eritromicina i ketokonazola.

Tablica 1: Sažeti prikaz doziranja kod NVAF-a i VTE-a (DVT i PE)

Kratke smjernice za doziranje

Preporučena doza

 

60 mg jedanput na dan

 

 

 

Preporučena doza za bolesnike s jednim ili više od sljedećih kliničkih čimbenika:

Oštećenje funkcije bubrega

umjereno ili teško (CrCL 15 – 50 ml/min)

 

 

 

30 mg jedanput na dan

Niska tjelesna težina

60 kg

 

 

 

Inhibitori P-gp-a

ciklosporin, dronedaron, eritromicin,

 

ketokonazol

 

 

 

Propuštena doza

Ako se propusti doza Lixiane, dozu je potrebno uzeti odmah i zatim nastaviti sljedećeg dana s uzimanjem jedanput na dan, kako je preporučeno. Bolesnik ne smije uzeti dvostruko veću dozu od propisane istog dana da bi nadoknadio propuštenu dozu.

Zamjena Lixiane drugim lijekom i obrnuto

U bolesnika s NVAF-om i VTE-om važno je nastaviti s antikoagulacijskom terapijom. Mogu postojati situacije koje zahtijevaju promjenu antikoagulacijske terapije (tablica 2).

Tablica 2: Zamjena lijekova

Zamjena antikoagulansa Lixianom

 

zamjena lijeka

lijekom

Preporuka

 

 

 

 

Antagonist vitamina K

Lixiana

Prekinite primjenu AVK-a i započnite s primjenom

Lixiane kad međunarodni normalizirani omjer (INR)

 

(AVK)

 

 

bude ≤ 2,5.

 

 

 

Oralni antikoagulans

 

Prekinite primjenu dabigatrana, rivaroksabana ili

koji nije AVK

 

 

apiksabana i započnite s primjenom Lixiane u

dabigatran

Lixiana

vrijeme sljedeće doze oralnog antikoagulansa

rivaroksaban

 

 

(vidjeti dio 5.1).

apiksaban

 

 

 

 

 

 

Ovi se lijekovi ne smiju primjenjivati istovremeno.

 

 

 

Supkutani antikoagulans (tj. niskomolekularni

 

 

 

heparin (LMWH), fondaparinuks):

 

 

 

Prekinite primjenu supkutanog antikoagulansa i

 

Parenteralni

Lixiana

započnite s primjenom Lixiane kad bi prema

 

antikoagulansi

rasporedu bilo vrijeme za sljedeću dozu supkutanog

 

 

 

 

 

antikoagulansa.

 

 

 

Intravenski nefrakcionirani heparin (UFH):

 

 

 

Prekinite infuziju i započnite s primjenom Lixiane

 

 

 

nakon 4 sata.

Zamjena Lixiane drugim antikoagulansom

zamjena lijeka

lijekom

Preporuka

 

 

 

 

 

Postoji mogućnost neodgovarajuće antikoagulacije

 

 

tijekom prelaska s Lixiane na AVK. Tijekom svakog

 

 

prelaska na neki drugi antikoagulans potrebno je

 

 

osigurati neprekidnu odgovarajuću antikoagulaciju.

 

 

Mogućnost oralne primjene: U bolesnika koji

 

 

trenutno uzimaju dozu od 60 mg primijenite Lixianu

 

 

u dozi od 30 mg jedanput na dan zajedno s

 

 

odgovarajućom dozom AVK-a.

 

 

U bolesnika koji trenutno uzimaju dozu od 30 mg

 

 

(zbog jednog ili više sljedećih kliničkih čimbenika:

 

 

umjereno do teško oštećenje funkcije bubrega (CrCL

 

 

15 - 50 ml/min), niska tjelesna težina ili primjena

 

 

određenih inhibitora P-gp-a) primijenite Lixianu u

 

 

dozi od 15 mg jedanput na dan zajedno s

 

 

odgovarajućom dozom AVK-a.

 

 

Bolesnici ne smiju uzeti udarnu dozu AVK-a da bi

 

 

brzo postigli stabilni INR između 2 i 3. Preporučuje

 

 

se uzeti u obzir dozu održavanja AVK-a i je li

 

 

bolesnik prethodno uzimao AVK ili primijeniti

Lixiana

Antagonist

valjani algoritam liječenja AVK-om ovisno o INR-u

vitamina K (AVK)

sukladno lokalnoj praksi.

 

 

Nakon što se postigne INR ≥ 2,0, primjenu Lixiane

 

 

treba prekinuti. Kod većine bi se bolesnika (85%)

 

 

trebao postići INR ≥ 2,0 unutar 14 dana od

 

 

istovremene primjene Lixiane i AVK-a. Nakon 14

 

 

dana, preporučuje se prekinuti primjenu Lixiane i

 

 

nastaviti titrirati AVK da bi se postigao INR između

 

 

2,0 i 3,0.

 

 

Tijekom prvih 14 dana istovremene terapije,

 

 

preporučuje se izmjeriti INR najmanje 3 puta

 

 

neposredno prije uzimanja dnevne doze Lixiane,

 

 

kako bi se minimalizirao utjecaj Lixiane na mjerenje

 

 

INR-a. Istovremeno primijenjeni Lixiana i AVK

 

 

mogu povećati INR nakon primjene doze Lixiane i

 

 

do 46%.

 

 

 

 

 

Mogućnost parenteralne primjene: Prekinite

 

 

primjenu Lixiane i primijenite parenteralni

 

 

antikoagulans i AVK kad bi prema rasporedu bilo

 

 

vrijeme za sljedeću dozu Lixiane. Jednom kad se

 

 

postigne stabilan INR od ≥ 2,0, primjenu

 

 

parenteralnog antikoagulansa treba prekinuti i

 

 

nastaviti s primjenom AVK-a.

 

Oralni antikoagulans

Prekinite primjenu Lixiane i započnite s primjenom

Lixiana

antikoagulansa koji nije AVK kad bi prema

 

koji nije AVK

rasporedu bilo vrijeme za sljedeću dozu Lixiane.

 

 

Zamjena Lixiane drugim antikoagulansom

zamjena lijeka

lijekom

Preporuka

 

 

 

 

 

Ovi se lijekovi ne smiju primjenjivati istovremeno.

Lixiana

Parenteralni

Prekinite primjenu Lixiane i započnite s primjenom

antikoagulansi

parenteralnog antikoagulansa kad bi prema

 

 

 

rasporedu bilo vrijeme za sljedeću dozu Lixiane.

Posebne populacije

Procjena funkcije bubrega:

Funkciju bubrega treba procijeniti u svih bolesnika izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) prije početka liječenja Lixianom kako bi se isključili bolesnici u završnom stadiju bubrežne bolesti (tj. CrCL < 15 ml/min) i primijenila ispravna doza Lixiane u bolesnika s CrCL 15 – 50 ml/min (30 mg jedanput na dan), u bolesnika s CrCL > 50 ml/min (60 mg jedanput na dan) te kad se odlučuje o primjeni Lixiane u bolesnika s povećanim klirensom kreatinina (vidjeti dio 4.4).

Funkciju bubrega također treba procijeniti kad se sumnja na promjenu funkcije bubrega tijekom liječenja (npr. hipovolemija, dehidracija i u slučaju istovremene primjene određenih lijekova).

Metoda koja se koristila za procjenu funkcije bubrega (CrCL u ml/min) tijekom kliničkog razvoja Lixiane bila je Cockcroft-Gaultova metoda. Formula je bila sljedeća:

za kreatinin u µmol/l:

1,23 × (140-dob [godine]) × tjelesna težina [kg] (× 0,85 kod žena) kreatinin u serumu [µmol/l]

za kreatinin u mg/dl:

(140-dob [godine]) × tjelesna težina [kg] (× 0,85 kod žena) 72 × kreatinin u serumu [mg/dl]

Ova se metoda preporučuje kad se procjenjuje CrCL bolesnika prije i tijekom liječenja Lixianom.

Oštećenje funkcije bubrega

Za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL > 50 – 80 ml/min), preporučena doza Lixiane je 60 mg jedanput na dan.

Za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 15 – 50 ml/min), preporučena doza Lixiane je 30 mg jedanput na dan (vidjeti dio 5.2).

Za bolesnike u završnom stadiju bubrežne bolesti (ESRD) (CrCL < 15 ml/min) ili na dijalizi, primjena Lixiane se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lixiana je kontraindicirana u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre, Lixiana se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, preporučena doza Lixiane je 60 mg jedanput na dan (vidjeti dio 5.2). Lixiana se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s povišenim jetrenim enzimima (ALT/AST > 2 x GGN) ili ukupnim bilirubinom

≥ 1,5 x GGN bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Stoga se Lixiana mora primjenjivati s oprezom u ove populacije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Prije početka primjene Lixiane, potrebno je provesti testove jetrene funkcije.

Tjelesna težina

Za bolesnike s tjelesnom težinom ≤ 60 kg, preporučena doza Lixiane je 30 mg jedanput na dan (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Nije potrebno sniženje doze (vidjeti dio 5.2).

Spol

Nije potrebno sniženje doze (vidjeti dio 5.2).

Istovremena primjena Lixiane s inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

U bolesnika koji istovremeno uzimaju Lixianu i sljedeće inhibitore P-gp-a: ciklosporin, dronedaron, eritromicin ili ketokonazol, preporučena doza Lixiane je 30 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.5). Nije potrebno sniženje doze kod istovremene primjene amiodarona, kinidina ili verapamila (vidjeti dio 4.5).

Primjena Lixiane s drugim inhibitorima P-gp-a uključujući inhibitore proteaze HIV-a nije ispitana.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Lixiane u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Bolesnici koji će biti podvrgnuti kardioverziji

S primjenom lijeka Lixiana može se započeti ili nastaviti u bolesnika kojima je potrebna kardioverzija. Kada je postupak kardioverzije vođen transezofagealnom ehokardiografijom (engl. transoesophageal echocardiogram, TEE) u bolesnika koji nisu prethodno liječeni antikoagulansima, liječenje Lixianom potrebno je početi najmanje 2 sata prije postupka kardioverzije kako bi se osigurala odgovarajuća antikoagulacija (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Kardioverziju treba provesti unutar 12 sati nakon primijenjene doze Lixiane na dan postupka.

Za sve bolesnike koji će biti podvrgnuti postupku kardioverzije: Prije postupka kardioverzije potrebno je potvrditi da je bolesnik uzeo Lixianu kako je propisano. U bolesnika koji će biti podvrgnuti postupku kardioverzije, pri odlučivanju o početku i trajanju liječenja treba se voditi ustanovljenim smjernicama za antikoagulacijsko liječenje.

Način primjene

Kroz usta.

Lixiana se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajno aktivno krvarenje.

Bolesnici s bolešću jetre udruženom s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja.

Lezija ili stanje, ako se smatra da nosi značajan rizik od većeg krvarenja. To može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisutnost zloćudnih novotvorina s visokim rizikom od krvarenja, nedavnu ozljedu mozga ili kralježnične moždine, nedavni kirurški zahvat na mozgu, kralježničnoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđeni ili sumnja na varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

Nekontrolirana teška hipertenzija.

Istodobno liječenje bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcioniranim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, rivaroksaban, apiksaban i drugi) osim u specifičnim situacijama kad se mijenja oralna antikoagulacijska terapija (vidjeti dio 4.2) ili kad se nefrakcionirani heparin daje u dozama potrebnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Lixiana 15 mg nije indicirana kao monoterapija, jer to može rezultirati smanjenom djelotvornošću. Ova je doza indicirana samo u postupku zamjene Lixiane 30 mg AVK-om (bolesnici s jednim ili više kliničkih čimbenika za povećanu izloženost, vidjeti tablicu 1), zajedno s odgovarajućom dozom AVK- a (vidjeti tablicu 2, dio 4.2).

Rizik od krvarenja

Edoksaban povećava rizik od krvarenja i može uzrokovati ozbiljna, potencijalno smrtonosna krvarenja. Lixianu se, kao i druge antikoagulanse, preporučuje primjenjivati s oprezom u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja. Primjena Lixiane mora se prekinuti u slučaju teškog krvarenja (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).

U kliničkim ispitivanjima krvarenja iz sluznice (npr. epistaksa, gastrointestinalno, genitourinarno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja edoksabanom u usporedbi s liječenjem AVK-om. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja, ako se procjeni da je to prikladno.

U nekoliko podskupina bolesnika, detaljnije opisanih u nastavku, postoji povećani rizik od krvarenja. U tih bolesnika nakon početka liječenja mora se pozorno pratiti pojava znakova i simptoma komplikacija zbog krvarenja i anemije (vidjeti dio 4.8). Kod svakog neobjašnjenog sniženja vrijednosti hemoglobina ili krvnog tlaka potrebno je potražiti mjesto krvarenja.

Antikoagulacijski učinak edoksabana ne može se pouzdano nadzirati pomoću standardnih laboratorijskih testova.

Specifični antidot koji poništava antikoagulacijski učinak edoksabana nije dostupan (vidjeti dio 4.9).

Hemodijaliza ne pridonosi značajno klirensu edoksabana (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Istovremena primjena Lixiane i ASK-e u starijih bolesnika mora se provesti s oprezom zbog potencijalno višeg rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

AUC u plazmi ispitanika s blagim (CrCL > 50 - 80 ml/min), umjerenim (CrCL 30 - 50 ml/min) i teškim (CrCL < 30 ml/min, ali ne na dijalizi) oštećenjem funkcije bubrega bio je povećan 32%, 74% odnosno 72% u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2 za sniženje doze).

U bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti ili bolesnika na dijalizi, Lixiana se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Funkcija bubrega kod NVAF-a

Opažen je trend prema smanjenju djelotvornosti edoksabana s povećanjem klirensa kreatinina u usporedbi s dobro titriranim varfarinom (vidjeti dio 5.1). Stoga se u bolesnika s NVAF-om i visokim klirensom kreatinina edoksaban smije primjenjivati samo nakon pažljive procjene rizika od tromboembolije i krvarenja u pojedinog bolesnika.

Procjena funkcije bubrega: CrCL treba pratiti na početku liječenja u svih bolesnika te nakon toga kad postoji klinička indikacija (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lixiana se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Lixiana se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s povišenim jetrenim enzimima (ALT/AST > 2 x GGN) ili ukupnim bilirubinom

≥ 1,5 x GGN bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Stoga se Lixiana mora primjenjivati s oprezom u ove populacije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Prije početka primjene Lixiane, potrebno je provesti testove jetrene funkcije.

Povremeno praćenje jetrene funkcije preporučuje se u bolesnika koji se liječe Lixianom dulje od 1 godine.

Prekid terapije zbog kirurškog zahvata i drugih intervencija

Ako se antikoagulacija mora prekinuti da bi se smanjio rizik od krvarenja kod kirurških ili drugih postupaka, potrebno je čim prije prekinuti primjenu Lixiane, po mogućnosti najmanje 24 sata prije postupka.

Kod odlučivanja treba li postupak odgoditi dok nije proteklo 24 sata od zadnje doze Lixiane, potrebno je procijeniti povećan rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije. Nakon kirurških ili drugih postupaka, s primjenom Lixiane treba ponovno započeti čim se uspostavi odgovarajuća hemostaza, uzimajući u obzir da antikoagulacijski terapijski učinak edoksabana nastupa nakon 1 – 2 sata. Ako se tijekom ili nakon kirurške intervencije ne mogu uzimati oralni lijekovi, razmotrite primjenu parenteralnog antikoagulansa a zatim ga zamijenite Lixianom koja se uzima peroralno jedanput na dan (vidjeti dio 4.2).

Antikoagulansi, antitrombotici i trombolitici

Istovremena primjena lijekova koji utječu na hemostazu može povećati rizik od krvarenja. Među njima su acetilsalicilatna kiselina (ASK), inhibitori trombocitnog receptora P2Y12, drugi antitrombotički lijekovi, fibrinolitička terapija i kronična primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAR) (vidjeti dio 4.5).

Prostetički srčani zalisci i umjerena do teška mitralna stenoza

Edoksaban nije ispitan u bolesnika s mehaničkim srčanim zaliscima, bolesnika tijekom prva 3 mjeseca nakon implantacije bioprostetičkog srčanog zaliska, s atrijskom fibrilacijom ili bez nje ili u bolesnika s umjerenom do teškom mitralnom stenozom. Stoga se ne preporučuje primjena edoksabana u ovih bolesnika.

Hemodinamski nestabilni bolesnici s PE-om ili bolesnici kojima je potrebna tromboliza ili plućna trombektomija

Lixiana se ne preporučuje kao alternativa nefrakcioniranom heparinu u bolesnika s plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili u kojih se može provesti tromboliza ili plućna trombektomija jer sigurnost i djelotvornost edoksabana nisu ustanovljene u tim kliničkim situacijama.

Bolesnici s aktivnim karcinomom

Djelotvornost i sigurnost edoksabana u liječenju i/ili prevenciji VTE-a u bolesnika s aktivnim karcinomom nisu ustanovljene.

Laboratorijski parametri koagulacije

Iako liječenje edoksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje, učinak na antikoagulaciju može se procijeniti kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testom, čiji rezultat može pomoći kao informacija u kliničkim odlukama u određenim situacijama, npr. kod predoziranja i hitnog kirurškog zahvata (vidjeti također dio 5.2).

Edoksaban produljuje standardne pretrage zgrušavanja krvi, kao što su protrombinsko vrijeme (PV), INR i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV), što je posljedica inhibicije faktora Xa. Međutim, kod primjene uobičajene terapijske doze, uočene promjene u rezultatima navedenih testova zgrušavanja su male, podložne visokom stupnju varijabilnosti i nisu korisne u praćenju antikoagulacijskog učinka edoksabana.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Edoksaban se pretežno apsorbira u gornjem dijelu gastrointestinalnog (GI) trakta. Stoga lijekovi ili bolesti koje pojačavaju pražnjenje želuca i motilitet crijeva mogu smanjiti otapanje i apsorpciju edoksabana.

Inhibitori P-gp-a

Edoksaban je supstrat efluksnog prijenosnika P-gp-a. U farmakokinetičkim (PK) je ispitivanjima istovremena primjena edoksabana s inhibitorima P-gp-a: ciklosporinom, dronedaronom, eritromicinom, ketokonazolom, kinidinom ili verapamilom rezultirala povišenim koncentracijama edoksabana u plazmi. Kod istovremene primjene edoksabana s ciklosporinom, dronedaronom, eritromicinom ili ketokonazolom potrebno je smanjiti dozu na 30 mg jedanput na dan. Kod istovremene primjene edoksabana s kinidinom, verapamilom ili amiodaronom, na temelju kliničkih podataka, nije potrebno sniziti dozu (vidjeti dio 4.2).

Primjena edoksabana s drugim inhibitorima P-gp-a uključujući inhibitore proteaze HIV-a nije ispitana.

Tijekom istovremene primjene sa sljedećim inhibitorima P-gp-a, Lixiana se mora primijeniti u dozi od 30 mg jedanput na dan:

Ciklosporin: Istovremena primjena jedne doze ciklosporina od 500 mg s jednom dozom edoksabana od 60 mg povećala je AUC edoksabana za 73%, a Cmax za 74%.

Dronedaron: Dronedaron u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom 7 dana s jednom istovremeno

primijenjenom dozom edoksabana od 60 mg 5. dana, povećao je AUC edoksabana za 85%, a Cmax za 46%.

Eritromicin: Eritromicin u dozi od 500 mg četiri puta na dan tijekom 8 dana s jednom istovremeno

primijenjenom dozom edoksabana od 60 mg 7. dana, povećao je AUC edoksabana za 85%, a Cmax za 68%.

Ketokonazol: Ketokonazol u dozi od 400 mg jedanput na dan tijekom 7 dana s jednom istovremeno primijenjenom dozom edoksabana od 60 mg 4. dana, povećao je AUC edoksabana za 87%, a Cmax za 89%.

Tijekom istovremene primjene sa sljedećim inhibitorima P-gp-a, preporučuje se primijeniti Lixianu u dozi od 60 mg jedanput na dan:

Kinidin: Kinidin u dozi od 300 mg jedanput na dan 1. i 4. dana te tri puta na dan 2. i 3. dana s jednom istovremeno primijenjenom dozom edoksabana od 60 mg 3. dana, povećao je AUC edoksabana tijekom 24 sata za 77%, a Cmax za 85%.

Verapamil: Verapamil u dozi od 240 mg jedanput na dan tijekom 11 dana s jednom istovremeno

primijenjenom dozom edoksabana od 60 mg 10. dana, povećao je AUC i Cmax edoksabana za približno 53%.

Amiodaron: Istovremena primjena amiodarona u dozi od 400 mg jedanput na dan s edoksabanom

u dozi od 60 mg jedanput na dan povećala je AUC za 40% i Cmax za 66%. To se nije smatralo klinički značajnim. U ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 kod NVAF-a, rezultati za djelotvornost i sigurnost bili su slični kod ispitanika koji su istovremeno primali amiodaron i onih koji ga nisu primali.

Induktori P-gp-a

Istodobna primjena edoksabana s induktorom P-gp-a rifampicinom dovela je do smanjenja srednje vrijednosti AUC-a i skraćenog poluvijeka edoksabana, uz moguće slabljenje njegovih farmakodinamičkih učinaka. Istodobna primjena edoksabana s drugim induktorima P-gp-a (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili gospinom travom) može dovesti do smanjene koncentracije edoksabana u plazmi. Edoksaban se mora primjenjivati s oprezom kad se istodobno primjenjuju induktori P-gp-a.

Supstrati P-gp-a

Digoksin: Edoksaban u dozi od 60 mg jedanput na dan od 1. do 14. dana uz istovremenu primjenu višestrukih dnevnih doza digoksina od 0,25 mg dvaput na dan (8. i 9. dana) i 0,25 mg jedanput na dan (od 10. do 14. dana) povećao je Cmax edoksabana za 17%, bez značajnog utjecaja na AUC ili bubrežni klirens u stanju dinamičke ravnoteže. Kad su se ispitali i učinci edoksabana na farmakokinetiku digoksina, Cmax digoksina bio je povećan za približno 28%, a AUC za 7%. To se nije smatralo klinički značajnim. Nije potrebna prilagodba doze kad se Lixiana primjenjuje s digoksinom.

Antikoagulansi, antitrombotici i NSAR-i

Antikoagulansi: Istovremena primjena edoksabana s drugim antikoagulansima kontraindicirana je zbog povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Acetilsalicilatna kiselina (ASK): Istovremena primjena ASK-a (100 mg ili 325 mg) i edoksabana produljila je vrijeme krvarenja u odnosu na ono kod odvojene primjene ta dva lijeka. Istovremena primjena visoke doze ASK-a (325 mg) povećala je Cmax i AUC edoksabana u stanju dinamičke ravnoteže za 35% odnosno 32%. Istovremena kronična primjena visoke doze ASK-a (325 mg) s edoksabanom se ne preporučuje. Istovremena primjena ASK-a u dozama višim od 100 mg smije se provoditi samo pod liječničkim nadzorom.

U kliničkim je ispitivanjima bila dopuštena istovremena primjena ASK-a (u niskoj dozi

≤ 100 mg/dan), drugih antitrombotika i tienopiridina, što je rezultiralo približno dvostrukim povećanjem velikih krvarenja u usporedbi s neistovremenom primjenom, iako u sličnoj mjeri u skupinama koje su primale edoksaban i varfarin (vidjeti dio 4.4). Istovremena primjena niske doze ASK-a (≤ 100 mg) nije utjecala na vršnu ili ukupnu izloženost edoksabanu bilo nakon jedne doze, bilo u stanju dinamičke ravnoteže.

Edoksaban se može primijenjivati istovremeno s niskom dozom ASK-a (≤ 100 mg/dan).

Inhibitori agregacije trombocita: U ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 bila je dopuštena istovremena primjena monoterapije tienopiridinima (npr. klopidogrelom), što je rezultiralo povećanim klinički značajnim krvarenjem, iako je rizik od krvarenja bio manji kod primjene edoksabana nego varfarina (vidjeti dio 4.4).

Iskustvo s primjenom edoksabana s dvojnom antitrombocitnom terapijom ili fibrinoliticima vrlo je ograničeno.

NSAR-i: Istovremena primjena naproksena i edoksabana produljila je vrijeme krvarenja u odnosu na ono kod odvojene primjene ta dva lijeka. Naproksen nije utjecao na Cmax i AUC edoksabana. U kliničkim je ispitivanjima istovremena primjena NSAR-ova rezultirala povećanim klinički značajnim krvarenjem. Kronična primjena NSAR-ova s edoksabanom se ne preporučuje.

Učinak edoksabana na druge lijekove

Edoksaban je povećao Cmax istovremeno primijenjenog digoksina za 28%; međutim, nije utjecao na njegov AUC. Edoksaban nije utjecao na Cmax i AUC kinidina.

Edoksaban je smanjio Cmax i AUC istovremeno primijenjenog verapamila za 14% odnosno 16%.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi trebaju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja edoksabanom.

Trudnoća

Sigurnost i djelotvornost edoksabana u trudnica nisu ustanovljene. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, intrinzičkog rizika od krvarenja i dokaza da edoksaban prelazi placentu, Lixiana je kontraindicirana tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Sigurnost i djelotvornost edoksabana u dojilja nisu ustanovljene. Podaci iz ispitivanja na životinjama pokazuju da se edoksaban izlučuje u majčino mlijeko. Stoga je Lixiana kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja.

Plodnost

Nisu provedena posebna ispitivanja kojima bi se ocijenili učinci edoksabana na plodnost u ljudi. U ispitivanju na štakorima nisu opaženi nikakvi učinci na plodnost mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lixiana ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost edoksabana procijenjena je u dva ispitivanja faze 3 koja su uključila 21 105 bolesnika s NVAF-om (ispitivanje ENGAGE AF-TIMI 48) te 8292 bolesnika s VTE-om (DVT i PE) (ispitivanje Hokusai-VTE).

Prosječna izloženost edoksabanu u dozi od 60 mg (uključujući dozu sniženu na 30 mg) iznosila je 2,5 godina kod 7012 bolesnika u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 i 251 dan kod 4118 bolesnika u ispitivanju Hokusai-VTE. Nuspojave je razvilo 2256 (32,2%) bolesnika liječenih edoksabanom u dozi od 60 mg (dozom sniženom na 30 mg) u ispitivanju ENGAGE TIMI 48 i 1249 (30,3%) bolesnika u ispitivanju Hokusai-VTE.

U oba ispitivanja, najčešće nuspojave povezane s krvarenjem kod primjene edoksabana u dozi od 60 mg na temelju prosudbe bile su krvarenje u meko tkivo kože (do 5,9%) i epistaksa (do 4,7%), dok je vaginalno krvarenje (9,0%) bila najčešća nuspojava povezana s krvarenjem samo u ispitivanju Hokusai-VTE.

Krvarenje može nastati na bilo kojem mjestu, može biti teško pa čak imati i smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Druge česte nuspojave edoksabana bile su anemija, osip i poremećeni nalazi pretraga jetrene funkcije.

Tablični popis nuspojava

Tablica 3 daje sažeti popis nuspojava iz dva glavna ispitivanja faze 3 u bolesnika s VTE-om (DVT i PE) (ispitivanje Hokusai-VTE) i AF-om (ispitivanje ENGAGE AF-TIMI 48), kombinirano za obje indikacije. Nuspojave su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti prema sljedećoj konvenciji:

vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 3: Popis nuspojava za NVAF i VTE

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Anemija

Često

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

Preosjetljivost

Manje često

 

 

Anafilaktička reakcija

Rijetko

 

 

Alergijski edem

Rijetko

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

Omaglica

Često

 

 

Glavobolja

Često

 

 

Intrakranijalno krvarenje (ICH)

Manje često

 

 

Subarahnoidalno krvarenje

Rijetko

 

 

Poremećaji oka

 

Konjunktivalno/skleralno krvarenje

Manje često

 

 

Intraokularno krvarenje

Manje često

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

Perikardijalno krvarenje

Rijetko

 

 

Krvožilni poremećaji

 

Drugo krvarenje

Manje često

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

Epistaksa

Često

 

 

Hemoptiza

Manje često

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

Bol u abdomenu

Često

 

 

Krvarenje iz donjeg dijela probavnog sustava

Često

 

 

Krvarenje iz gornjeg dijela probavnog sustava

Često

 

 

Oralno/faringealno krvarenje

Često

 

 

Mučnina

Često

 

 

Retroperitonealno krvarenje

Rijetko

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Poremećaji jetre i žuči

 

Povišen bilirubin u krvi

Često

Povišena gamaglutamil transferaza

Često

 

 

Povišena alkalna fosfataza u krvi

Manje često

 

 

Povišene transaminaze

Manje često

 

 

Povišena aspartat aminotransferaza

Manje često

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Krvarenje u meko tkivo kože

Često

 

 

Osip

Često

 

 

Svrbež

Često

 

 

Urtikarija

Manje često

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

Intramuskularno krvarenje (bez sindroma odjeljka)

Rijetko

 

 

Intraartikularno krvarenje

Rijetko

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

Makroskopska hematurija/uretralno krvarenje

Često

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

Vaginalno krvarenje1

Često

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

Krvarenje na mjestu uboda

Često

 

 

Pretrage

 

Poremećeni nalazi pretraga jetrenih funkcija

Često

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

 

 

 

Krvarenje na mjestu kirurškog zahvata

Manje često

 

 

Subduralno krvarenje

Rijetko

 

 

Proceduralno krvarenje

Rijetko

 

 

1Stope prijava temelje se na ženskoj populaciji u kliničkim ispitivanjima. Vaginalna krvarenja bila su često prijavljena u žena mlađih od 50 godina, dok su bila manje česta u žena starijih od

50 godina.

Opis odabranih nuspojava

Zbog njegova načina farmakološkog djelovanja, primjena lijeka Lixiana može biti povezana s povećanim rizikom od prikrivenog (okultnog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što može rezultirati posthemoragijskom anemijom. Znakovi, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) varirat će ovisno o mjestu i stupnju ili opsegu krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 „Liječenje krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenje iz sluznica (npr. epistaksa, krvarenje u gastrointestinalnom traktu, genitourinarno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja edoksabanom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja, ako se procjeni prikladnim. Rizik od krvarenja može u određenih skupina bolesnika biti povećan, npr. u bolesnika s jakom, nekontroliranom arterijskom hipertenzijom i/ili u onih koji istodobno primaju druge lijekove koji utječu na hemostazu (vidjeti „Rizik od krvarenja“ u dijelu 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produljeno.

Komplikacije zbog krvarenja mogu se očitovati kao slabost, bljedilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjivo oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.

Kod primjene lijeka Lixiana prijavljene su poznate komplikacije kao sekundarna posljedica teškog krvarenja, kao što su sindrom odjeljka i zatajenje bubrega zbog hipoperfuzije. Stoga, pri procjeni stanja svakog bolesnika koji uzima antikoagulans potrebno je uzeti u obzir i mogućnost krvarenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Predoziranje edoksabanom može dovesti do krvarenja. Iskustvo sa slučajevima predoziranja vrlo je ograničeno.

Specifični antidot za poništavanje farmakodinamičkih učinaka edoksabana nije dostupan.

U slučaju predoziranja edoksabanom može se razmotriti rana primjena aktivnog ugljena da bi se smanjila apsorpcija. Ova se preporuka temelji na standardnom liječenju predoziranja lijekom i podacima koji su dostupni za slične spojeve, jer primjena aktivnog ugljena da bi se smanjila apsorpcija edoksabana nije posebno ispitivana u programu kliničkog ispitivanja edoksabana.

Zbrinjavanje krvarenja

Ako u bolesnika nastupi krvarenje kao komplikacija primanja edoksabana, potrebno je odgoditi primjenu sljedeće doze edoksabana ili po potrebi prekinuti liječenje. Edoksaban ima poluvijek od približno 10 do 14 sati (vidjeti dio 5.2). Liječenje treba prilagoditi pojedinom bolesniku sukladno težini i mjestu krvarenja. Po potrebi se može primijeniti odgovarajuće simptomatsko liječenje, kao što su mehanička kompresija (npr. kod teške epistakse), kirurška hemostaza uz postupke kontrole krvarenja, nadoknada tekućine i hemodinamska potpora, krvni pripravci (koncentrat eritrocita ili svježe zamrznuta plazma, ovisno o popratnoj anemiji ili koagulopatiji) ili trombociti.

Kod životno opasnog krvarenja koje se ne može kontrolirati pomoću mjera kao što su transfuzija ili hemostaza, pokazalo se da primjena koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC) s 4 faktora u dozi od 50 IU/kg poništava učinke Lixiane 30 minuta nakon završetka infuzije.

Može se razmotriti i primjena rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kliničko iskustvo je ograničeno u pogledu primjene ovog pripravka u osoba koje primaju edoksaban.

U slučaju velikih krvarenja, potrebno je razmotriti savjetovanje sa stručnjakom za koagulaciju, ovisno o lokalnoj dostupnosti.

Ne očekuje se da će protamin sulfat i vitamin K utjecati na antikoagulacijsko djelovanje edoksabana.

Nema iskustva s primjenom antifibrinolitika (traneksamatne kiseline, aminokaproatne kiseline) u osoba koje primaju edoksaban. Korist od primjene sistemskih hemostatika (dezmopresina, aprotinina) nema znanstvenu podlogu, a nema niti iskustva s njihovom primjenom u osoba koje primaju edoksaban. Budući da se edoksaban u visokom postotku veže za proteine plazme, ne očekuje se da bi se mogao ukloniti dijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi antitrombotici, ATK oznaka: B01AF03

Mehanizam djelovanja

Edoksaban je visoko selektivan, izravan i reverzibilan inhibitor faktora Xa, serinske proteaze smještene u konačnom zajedničkom putu koagulacijske kaskade. Edoksaban inhibira slobodni faktor Xa i djelovanje protrombinaze. Inhibicijom faktora Xa u koagulacijskoj kaskadi smanjuje se stvaranje trombina, produljuje vrijeme zgrušavanja i smanjuje rizik od stvaranja tromba.

Farmakodinamički učinci

Farmakodinamički učinci edoksabana nastupaju brzo u roku od 1 do 2 sata, što odgovara vršnoj izloženosti edoksabanu (Cmax). Farmakodinamički učinci mjereni anti-faktor Xa testom su predvidljivi i koreliraju s dozom i koncentracijom edoksabana. Kao rezultat inhibicije faktora Xa, edoksaban također produljuje vrijeme zgrušavanja na pretragama kao što su protrombinsko vrijeme (PV) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV). Promjene opažene u ovim pretragama zgrušavanja očekivane su pri terapijskoj dozi; međutim, te su promjene male, podložne velikom stupnju varijabilnosti i nisu korisne u praćenju antikoagulacijskog učinka edoksabana.

Učinci koagulacijskih biljega kod prebacivanja s rivaroksabana, dabigatrana ili apiksabana na edoksaban

U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, zdravi su ispitanici primali rivaroksaban u dozi od 20 mg jedanput na dan, dabigatran u dozi od 150 mg dvaput na dan ili apiksaban u dozi od 5 mg dvaput na dan, nakon čega je slijedila jedna doza edoksabana od 60 mg 4. dana. Mjerio se učinak na protrombinsko vrijeme (PV) i druge biološke biljege koagulacije (npr. anti-FXa, aPTV). Nakon prebacivanja na edoksaban 4. dana, protrombinsko vrijeme bilo je jednako onome 3. dana kod rivaroksabana i apiksabana. Za dabigatran je bila opažena viša aktivnost aPTV-a nakon primjene edoksabana s prethodnim liječenjem dabigatranom u usporedbi s onim nakon liječenja samo edoksabanom. To se smatra posljedicom prenesenog učinka (engl. carry-over effect) liječenja dabigatranom, međutim, to nije dovelo do produljenja vremena krvarenja.

Na temelju ovih podataka, kod prebacivanja s tih antikoagulansa na edoksaban, s prvom dozom edoksabana može se započeti u vrijeme kad bi se prema rasporedu davala sljedeća doza prethodnog antikoagulansa (vidjeti dio 4.2).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije

Klinički program ispitivanja edoksabana kod atrijske fibrilacije bio je ustrojen tako da pokaže djelotvornost i sigurnost dvije dozne skupine edoksabana u usporedbi s varfarinom u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u ispitanika s nevalvularnom fibrilacijom atrija i umjerenim do visokim rizikom od moždanog udara i sistemskih embolijskih događaja (SED).

U glavnom ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 (multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze 3 vođeno događajima, s dvostrukim placebom, na usporednim skupinama),

21 105 ispitanika sa srednjom vrijednošću rezultata na ljestvici CHADS2 od 2,8 bilo je randomizirano u skupinu liječenu edoksabanom u dozi od 30 mg jedanput na dan ili skupinu liječenu edoksabanom u dozi od 60 mg jedanput na dan ili varfarinom. Ispitanicima u obje terapijske skupine doza edoksabana bila je prepolovljena ako je bio prisutan jedan ili više od sljedećih kliničkih čimbenika: umjereno

oštećenje funkcije bubrega (CrCL 30 – 50 ml/min), niska tjelesna težina (60 kg) ili istovremena primjena određenih inhibitora P-gp-a (verapamil, kinidin, dronedaron).

Primarni ishod djelotvornosti bila je kompozitna mjera sastavljena od moždanog udara i SED-a. Sekundarni ishodi djelotvornosti uključivali su: kompozitnu mjeru sastavljenu od moždanog udara, SED-a i kardiovaskularnog (KV) mortaliteta; veliki štetni kardiovaskularni događaj (MACE), koji je kompozitna mjera sastavljena od infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog

ishoda, SED-a bez smrtnog ishoda i smrti zbog KV uzroka ili krvarenja; kompozitnu mjeru sastavljenu od moždanog udara, SED-a i mortaliteta bilo kojeg uzroka.

Medijan izloženosti ispitivanom lijeku u terapijskoj skupini liječenoj edoksabanom u dozi od 60 mg i onoj liječenoj dozom od 30 mg iznosio je 2,5 godine. Medijan praćenja obje terapijske skupine liječene edoksabanom, one dozom od 60 mg i one dozom od 30 mg, iznosio je u ispitivanju

2,8 godina. Medijan izloženosti izražen kao ispitanik-godina iznosio je 15 471 za skupinu liječenu dozom od 60 mg i 15 840 za skupinu liječenu dozom od 30 mg; medijan praćenja izražen kao ispitanik-godina iznosio je 19 191 u skupini liječenoj dozom od 60 mg i 19 216 u skupini liječenoj dozom od 30 mg.

U skupini liječenoj varfarinom, medijan TTR (vrijeme u terapijskom rasponu, INR 2,0 do 3,0) iznosio je 68,4%.

Cilj glavne analize bio je pokazati neinferiornost edoksabana naspram varfarina kod prvog moždanog udara ili SED-a koji je nastao tijekom liječenja ili unutar 3 dana od zadnje uzete doze u populaciji liječenoj modificiranim planiranim liječenjem (mITT, engl. modified intention-to-treat). Edoksaban od 60 mg bio je neinferioran varfarinu u primarnom ishodu djelotvornosti, što je bio moždani udar ili SED (gornja granica 97,5% CI HR-a bila je ispod unaprijed određene margine neinferiornosti od 1,38) (tablica 4).

Tablica 4: Moždani udari i sistemski embolijski događaji u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 (mITT, tijekom liječenja)

 

 

 

Edoksaban 60 mg

 

Varfarin

 

Primarni ishod

 

(doza snižena na 30 mg)

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

 

Prvi moždani udar/SEDa

 

 

 

 

 

n

 

Stopa događaja (%/god)b

1,18

1,50

 

HR (97,5% CI)

0,79 (0,63, 0,99)

 

 

 

p-vrijednost za neinferiornostc

<0,0001

 

 

 

Prvi ishemijski moždani udar

 

 

 

 

 

n

 

Stopa događaja (%/god)b

0,87

0,93

 

HR (95% CI)

0,94 (0,75, 1,19)

 

 

 

Prvi hemoragijski moždani udar

 

 

 

 

 

n

 

Stopa događaja (%/god)b

0,26

0,49

 

HR (95% CI)

0,53 (0,36, 0,78)

 

 

 

Prvi SED

 

 

 

 

 

n (%/god)a

8 (0,05)

13 (0,08)

 

HR (95% CI)

0,62 (0,26, 1,50)

 

 

Kratice: HR = omjer hazarda naspram varfarinu, CI = interval pouzdanosti, n = broj događaja, mITT = modificirano planirano liječenje, N = broj ispitanika u mITT populaciji,

SED = sistemski embolijski događaj, god = godina

aJedan ispitanik može biti prikazan u većem broju redova.

bStopa događaja (%/god) izračunata je kao broj događaja/izloženost izražena kao ispitanik-godina.

cDvostrana p-vrijednost temelji se na margini neinferiornosti od 1,38.

Tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja u ITT populaciji (skupina za analizu kojom bi se pokazala superiornost), moždani udar ili SED su, prema procjeni, nastali u 296 ispitanika u skupini liječenoj edoksabanom od 60 mg (1,57% godišnje) i 337 ispitanika u skupini liječenoj varfarinom (1,80% godišnje). U usporedbi s ispitanicima liječenima varfarinom, HR u skupini liječenoj edoksabanom od 60 mg iznosio je 0,87 (99% CI: 0,71, 1,07; p = 0,08 za superiornost).

U analizi podskupina, kod ispitanika u skupini liječenoj dozom od 60 mg kojima je doza snižena na 30 mg u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 (zbog tjelesne težine ≤ 60 kg, umjerenog oštećenja funkcije bubrega ili istovremene primjene inhibitora P-gp-a), stopa događaja bila je 2,29% godišnje za primarni ishod, u usporedbi sa stopom događaja od 2,66% godišnje za slične ispitanike u skupini liječenoj varfarinom [HR (95% CI): 0,86 (0,66, 1,13)].

Rezultati djelotvornosti za unaprijed određene glavne podskupine (uz sniženje doze prema potrebi), uključujući dob, tjelesnu težinu, spol, status funkcije bubrega, prethodni moždani udar ili TIA, šećerna bolest i inhibitori P-gp-a bili su općenito dosljedni rezultatima za primarnu djelotvornost u cjelokupnoj populaciji ispitanoj u ovom ispitivanju.

Omjer hazarda (edoksaban u dozi od 60 mg naspram varfarina; 95% interval pouzdanosti) za primarni ishod u centrima s nižim prosječnim vremenom INR-a u ciljnom rasponu (INR TTR) za varfarin, iznosio je 0,73 – 0,80 za najniža 3 kvartila (INR TTR ≤ 57,7% do ≤ 73,9%). U centrima s najboljom kontrolom terapije varfarinom iznosio je 1,07 (0,648, 1,751) (4. kvartil s > 73,9% vrijednosti INR-a unutar terapijskog raspona).

Postojala je statistički značajna interakcija učinka edoksabana naspram varfarina na glavni ishod ispitivanja (moždani udar/SED) i funkciju bubrega (p-vrijednost 0,0042; mITT, cjelokupno trajanje ispitivanja).

Tablica 5 pokazuje ishemijske moždane udare/SED prema kategoriji klirensa kreatinina u bolesnika s NVAF-om u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48. Stopa događaja smanjuje se s povećanjem CrCL u obje terapijske skupine.

Tablica 5: Broj ishemijskih moždanih udara/SED prema kategoriji klirensa kreatinina u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, analiziran u mITT u cjelokupnom ispitivanju

 

Podskupina

 

 

Edoksaban 60 mg

 

 

 

 

Varfarin

 

 

 

 

 

 

prema CrCL

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Broj

 

Stopa

 

n

 

 

Broj

 

Stopa

 

 

HR (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događaja

 

događaja

 

 

 

 

događaja

 

događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 do ≤ 50

 

1,89

 

 

2,05

 

0,93 (0,66, 1,31)

 

 

> 50 do ≤ 70

 

1,51

 

 

1,70

 

0,88 (0,66, 1,18)

 

 

> 70 do ≤ 90

 

0,99

 

 

1,08

 

0,92 (0,61, 1,37)

 

 

> 90 do ≤ 110

 

1,08

 

 

0,98

 

1,10 (0,64, 1,89)

 

 

> 110 do ≤ 130

 

1,01

 

 

0,78

 

1,27 (0,57, 2,85)

 

> 130

 

0,78

 

 

0,25

 

--*

 

Kratice: N = broj ispitanika u mITT populaciji tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja; n = broj bolesnika po podskupini

*HR nije izračunat ako je broj događaja < 5 u jednoj terapijskoj skupini.

Unutar podskupina prema funkciji bubrega, rezultati za sekundarne ishode djelotvornosti bili su sukladni onima za primarni ishod.

Provjera superiornosti provedena je za cjelokupno ITT razdoblje ispitivanja.

Moždani udar i SED nastali su u manjeg broja ispitanika u skupini liječenoj edoksabanom u dozi od 60 mg nego u skupini liječenoj varfarinom (1,57% odnosno 1,80% godišnje), uz HR od 0,87 (99% CI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 za superiornost).

Što se tiče unaprijed određenih kompozitnih ishoda za usporedbu terapijske skupine liječene edoksabanom u dozi od 60 mg s varfarinom, HR (99% CI) za moždani udar, SED i KV mortalitet bio je 0,87 (0,76, 0,99), za MACE je bio 0,89 (0,78, 1,00), a za moždani udar, SED i mortalitet bilo kojeg uzroka 0,90 (0,80, 1,01).

Mortalitet bilo kojeg uzroka (pripisane smrti) u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 iznosio je 769 (3,99% na godinu) u ispitanika koji su uzimali edoksaban u dozi od 60 mg (sniženoj dozi od 30 mg) za razliku od 836 (4,35% na godinu) za varfarin [HR (95% CI): 0,91 (0,83, 1,01).

Mortalitet bilo kojeg uzroka (pripisane smrti) u podskupinama prema bubrežnoj funkciji (edoksaban naspram varfarin): CrCL od 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,81 (0,68, 0,97)]; CrCL od > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,87 (0,75, 1,02)]; CrCL ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,15 (0,95, 1,40)].

Edoksaban u dozi od 60 mg (sniženoj dozi od 30 mg) snizio je stopu kardiovaskularnog mortaliteta u usporedbi s varfarinom [HR (95% CI): 0,86 (0,77, 0,97)].

Podaci pripisane djelotvornosti za kardiovaskularni mortalitet u podskupinama prema bubrežnoj funkciji (edoksaban naspram varfarin): CrCL od 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,80 (0,65, 0,99)]; CrCL od > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,75 (0,62, 0,90)]; CrCL ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,16 (0,92, 1,46)].

Sigurnost u bolesnika s NVAF-om u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48

Primarni ishod sigurnosti bilo je veliko krvarenje.

U skupini liječenoj edoksabanom u dozi od 60 mg u usporedbi sa skupinom liječenom varfarinom opaženo je značajno sniženje rizika od velikog krvarenja (2,75% odnosno 3,43% godišnje) [HR (95% CI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], intrakranijalno krvarenje (0,39% odnosno 0,85% godišnje) [HR (95% CI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001] i drugih vrsta krvarenja (tablica 6).

Krvarenje sa smrtnim ishodom također je bilo značajno smanjeno u terapijskoj skupini liječenoj edoksabanom u dozi od 60 mg u usporedbi sa skupinom liječenom varfarinom (0,21% odnosno 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 za superiornost], prvenstveno zbog smanjenja intrakranijalnih krvarenja sa smrtnim ishodom [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312].

Tablica 6: Događaji krvarenja u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 – analiza sigurnosti tijekom liječenja

 

 

Edoksaban 60 mg

 

 

Varfarin

 

 

 

(doza snižena na 30 mg)

 

 

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veliko krvarenje

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Stopa događaja (%/god)a

2,75

 

3,43

 

HR (95% CI)

0,80 (0,71, 0,91)

 

 

 

 

p-vrijednost

0,0009

 

 

 

 

ICHb

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Stopa događaja (%/god)a

0,39

 

0,85

 

HR (95% CI)

0,47 (0,34, 0,63)

 

 

 

 

Krvarenje sa smrtnim ishodom

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Stopa događaja (%/god)a

0,21

 

0,38

 

HR (95% CI)

0,55 (0,36, 0,84)

 

 

 

 

CRNM krvarenje

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Stopa događaja (%/god)a

8,67

 

10,15

 

HR (95% CI)

0,86 (0,80, 0,93)

 

 

 

 

Bilo koje potvrđeno krvarenjec

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Stopa događaja (%/god)a

14,15

 

16,40

 

HR (95% CI)

0,87 (0,82, 0,92)

 

 

 

 

Kratice: ICH = intrakranijalno krvarenje, HR = omjer hazarda naspram varfarinu,

CI = interval pouzdanosti, CRNM = klinički značajno, ali ne veliko, n = broj ispitanika s događajima, N = broj ispitanika u populaciji za procjenu sigurnosti primjene, god = godina.

a Stopa događaja (%/god) izračunata je kao broj događaja/izloženost izražena kao ispitanik-godina.

bICH uključuje primarni hemoragijski moždani udar, subarahnoidalno krvarenje, epiduralno ili subduralno krvarenje i ishemijski moždani udar s konverzijom u veliko krvarenje. U broj ICH-ova

uključena su sva intrakranijalna krvarenja prijavljena putem elektroničkih test lista za procjenu cerebrovaskularnih i ne-intrakranijalnih krvarenja koje su potvrdili procjenitelji.

c Bilo koje potvrđeno krvarenje' uključuje krvarenja koja je procjenitelj definirao kao klinički vidljiva.

Napomena: Ispitanik može biti uključen u više podkategorija ako je imao događaj u tim kategorijama. Prvi događaj u pojedinoj kategoriji uključen je u analizu.

Tablice 7, 8 i 9 pokazuju velika krvarenja, krvarenja sa smrtnim ishodom odnosno intrakranijalna krvarenja prema kategoriji klirensa kreatinina u bolesnika s NVAF-om u ispitivanju ENGAGE AF- TIMI 48. Stopa događaja smanjuje se s povećanjem CrCL u obje terapijske skupine.

Tablica 7: Broj velikih krvarenja prema kategoriji klirensa kreatinina u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, analiza sigurnosti tijekom liječenjaa

 

Podskupina

 

 

Edoksaban 60 mg

 

 

 

 

Varfarin

 

 

 

 

 

 

prema CrCL

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Broj

 

Stopa

 

n

 

 

Broj

 

Stopa

 

 

HR (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događaja

 

događaja

 

 

 

 

događaja

 

događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 do ≤ 50

 

3,91

 

 

5,23

 

0,75 (0,58, 0,98)

 

 

> 50 do ≤ 70

 

3,31

 

 

3,77

 

0,88 (0,71, 1,10)

 

 

> 70 do ≤ 90

 

2,88

 

 

3,08

 

0,93 (0,72, 1,21)

 

 

> 90 do ≤ 110

 

1,33

 

 

2,48

 

0,54 (0,34, 0,84)

 

 

> 110 do ≤ 130

 

1,70

 

 

2,14

 

0,79 (0,44, 1,42)

 

> 130

 

1,18

 

 

2,08

 

0,58 (0,29, 1,15)

 

Tablica 8: Broj krvarenja sa smrtnim ishodom prema kategoriji klirensa kreatinina u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, analiza sigurnosti tijekom liječenjaa

 

Podskupina

 

 

Edoksaban 60 mg

 

 

 

 

Varfarin

 

 

 

 

 

 

prema CrCL

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Broj

Stopa

 

n

 

 

Broj

 

Stopa

 

 

HR (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događaja

događaja

 

 

 

 

događaja

 

događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 do ≤ 50

 

0,36

 

 

0,72

 

0,51 (0,23, 1,14)

 

 

> 50 do ≤ 70

 

0,18

 

 

0,50

 

0,35 (0,16, 0,79)

 

 

> 70 do ≤ 90

 

0,26

 

 

0,23

 

1,14 (0,46, 2,82)

 

 

> 90 do ≤ 110

 

0,09

 

 

0,13

 

--*

 

 

> 110 do ≤ 130

 

0,08

 

 

0,44

 

--*

 

> 130

 

0,18

 

 

0,00

 

--*

 

Tablica 9: Broj intrakranijalnih krvarenja prema kategoriji klirensa kreatinina u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, analiza sigurnosti tijekom liječenjaa

 

Podskupina

 

 

Edoksaban 60 mg

 

 

 

 

Varfarin

 

 

 

 

 

 

prema CrCL

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Broj

 

Stopa

 

n

 

 

Broj

 

Stopa

 

 

HR (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događaja

 

događaja

 

 

 

 

događaja

 

događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

(%/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

godina)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 do ≤ 50

 

0,64

 

 

1,40

 

0,45 (0,25, 0,81)

 

 

> 50 do ≤ 70

 

0,42

 

 

1,10

 

0,38 (0,22, 0,64)

 

 

> 70 do ≤ 90

 

0,44

 

 

0,89

 

0,50 (0,28, 0,89)

 

 

> 90 do ≤ 110

 

0,23

 

 

0,26

 

0,87 (0,27, 2,86)

 

 

> 110 do ≤ 130

 

0,17

 

 

0,26

 

--*

 

> 130

 

0,09

 

 

0,10

 

--*

 

Kratice: N = broj ispitanika u mITT populaciji tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja; n = broj bolesnika po podskupini

*HR nije izračunat ako je broj događaja < 5 u jednoj terapijskoj skupini.

aTijekom liječenja: vrijeme od prve doze ispitivanog lijeka do zadnje doze plus 3 dana.

U analizi podskupina, od ispitanika u terapijskoj skupini liječenoj dozom od 60 mg kojima je doza snižena na 30 mg u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 zbog tjelesne težine ≤ 60 kg, umjerenog oštećenja funkcije bubrega ili istovremene primjene inhibitora P-gp, njih 104 (3,05% godišnje) kojima je doza edoksabana snižena na 30 mg i njih 166 (4,85% godišnje) kojima je snižena doza varfarina imalo je veliko krvarenje [HR (95% CI): 0,63 (0,50, 0,81)].

U ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 postojalo je značajno poboljšanje u neto kliničkom ishodu (prvi moždani udar, SED, veliko krvarenje ili mortalitet bilo kojeg uzroka, modificirana populacija koju se namjeravalo liječiti [mITT], cjelokupno razdoblje ispitivanja) u korist edoksabana, HR (95% CI):

0,89 (0,83, 0,96) p = 0,0024, kad se terapijska skupina liječena edoksabanom u dozi od 60 mg uspoređivala sa skupinom liječenom varfarinom.

Liječenje DVT-a, liječenje PE-a i prevencija ponavljajućih DVT-a i PE-a (VTE)

Klinički program ispitivanja edoksabana u liječenju venske tromboembolije (VTE) bio je ustrojen tako da se pokaže djelotvornost i sigurnost edoksabana u liječenju DVT-a i PE-a te prevenciji ponavljajućih DVT-a i PE-a.

U glavnom ispitivanju Hokusai-VTE, 8292 ispitanika bilo je randomizirano u skupinu koja je primala početnu terapiju heparinom (enoksaparin ili nefrakcionirani heparin) a zatim edoksaban u dozi od

60 mg jedanput na dan ili komparator. U skupini koja je primala komparator, ispitanici su primali početnu terapiju heparinom istovremeno s varfarinom, titriranim do ciljnog INR-a od 2,0 do 3,0, a nakon toga samo varfarin. Liječenje je trajalo od 3 mjeseca do najviše 12 mjeseci, što je određivao ispitivač na temelju kliničke slike bolesnika.

Bolesnici liječeni edoksabanom većinom su bili bijelci (69,6%) i azijati (21,0%), 3,8% bili su crnci, dok je njih 5,3% bilo kategorizirano kao „druge rase“.

Terapija je trajala najmanje 3 mjeseca u 3718 (91,6%) ispitanika koji su primali edoksaban naspram 3727 (91,4%) ispitanika koji su primali varfarin; najmanje 6 mjeseci u 3495 (86,1%) ispitanika koji su primali edoksaban naspram 3491 (85,6%) ispitanika koji su primali varfarin; te 12 mjeseci u 1643 (40,5%) ispitanika koji su primali edoksaban naspram 1659 (40,4%) ispitanika koji su primali varfarin.

Primarni ishod djelotvornosti bio je recidiv simptomatskog VTE-a, definiran kao kompozitna mjera sastavljena od recidivirajućeg simptomatskog DVT-a, simptomatskog PE-a bez smrtnog ishoda i PE-a sa smrtnim ishodom u ispitanika tijekom 12-mjesečnog razdoblja ispitivanja. Sekundarni ishodi djelotvornosti uključili su kompozitni klinički ishod sastavljen od recidivirajućeg VTE-a i mortaliteta bilo kojeg uzroka.

Edoksaban u dozi od 30 mg jedanput na dan primjenjivao se u ispitanika s jednim ili više od sljedećih kliničkih čimbenika: umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCL 30 - 50 ml/min); tjelesna težina

≤ 60 kg; istovremena primjena inhibitora P-gp-a.

U ispitivanju Hokusai-VTE (tablica 10), edoksaban se pokazao neinferiornim varfarinu u primarnom ishodu djelotvornosti, recidivirajućem VTE-u, koji je nastao u 130 od 4118 ispitanika (3,2%) u skupini liječenoj edoksabanom naspram 146 od 4122 ispitanika (3,5%) u skupini liječenoj varfarinom [HR (95% CI): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001 za neinferiornost]. U skupini koja je primala varfarin, medijan TTR (vrijeme u terapijskom rasponu, INR od 2,0 do 3,0) iznosio je 65,6%. U ispitanika sa slikom PE-a (sa ili bez DVT-a), 47 (2,8%) ispitanika koji su primali edoksaban i 65 (3,9%) ispitanika koji su primali varfarin imalo je recidivirajući VTE [HR (95% CI): 0,73 (0,50, 1,06)].

Tablica 10: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju Hokusai-VTE – mITT populacija, cjelokupno trajanje ispitivanja

Primarni ishoda

Edoksaban 60 mg

 

Edoksaban naspram

 

(doza snižena na 30 mg)

Varfarin

varfarinu

 

(N = 4118)

(N = 4122)

HR (95% CI)b

 

 

 

p-vrijednostc

Svi ispitanici sa

130 (3,2)

146 (3,5)

0,89 (0,70, 1,13)

simptomatskim

 

 

p-vrijednost < 0,0001

recidivirajućim VTE-omc,

 

 

(neinferiornost)

n (%)

 

 

 

PE sa ili bez DVT-a

73 (1,8)

83 (2,0)

 

PE sa smrtnim

24 (0,6)

24 (0,6)

 

ishodom/smrt gdje se PE

 

 

 

nije mogla isključiti

 

 

 

PE bez smrtnog ishoda

49 (1,2)

59 (1,4)

 

Samo DVT

57 (1,4)

63 (1,5)

 

Kratice: CI = interval pouzdanosti; DVT = duboka venska tromboza; mITT = modificirano planirano liječenje; HR = omjer hazarda naspram varfarinu; n = broj ispitanika s događajima; N = broj ispitanika u mITT populaciji; PE = plućna embolija; VTE = venski tromboembolijski događaji.

aPrimarni ishod djelotvornosti je simptomatski recidivirajući VTE prema procjeni (tj. kompozitni

ishod koji uključuje DVT, PE bez smrtnog ishoda i PE sa smrtnim ishodom).

bHR, dvostrani CI temelje se na Coxovom regresijskom modelu proporcionalnih hazarda uključujući liječenje i sljedeće čimbenike randomizirane stratifikacije kao kovarijance: početna dijagnoza (PE s DVT-om ili bez njega; samo DVT), početni čimbenici rizika (privremeni čimbenici, svi ostali) i

potreba za dozom od 30 mg edoksabana/placeba za edoksaban pri randomizaciji (da/ne).

cP-vrijednost odnosi se na unaprijed definiranu marginu neinferiornosti od 1,5.

Od ispitanika kojima je doza snižena na 30 mg (pretežno zbog niske tjelesne težine ili bubrežne funkcije) 15 (2,1%) ispitanika liječenih edoksabanom i 22 (3,1%) ispitanika liječena varfarinom imalo je recidivirajući VTE [HR (95% CI): 0,69 (0,36, 1,34)].

Sekundarni kompozitni ishod recidivirajućeg VTE-a i mortaliteta bilo kojeg uzroka nastao je u 138 ispitanika (3,4%) u skupini liječenoj edoksabanom i 158 ispitanika (3,9%) u skupini liječenoj varfarinom [HR (95% CI): 0,87 (0,70, 1,10)].

Mortalitet bilo kojeg uzroka (prema stručnoj prosudbi) u ispitivanju Hokusai-VTE iznosio je

136 (3,3%) u ispitanika koji su uzimali edoksaban u dozi od 60 mg (dozi sniženoj na 30 mg) za razliku od 130 (3,2%) za varfarin.

U unaprijed određenoj analizi podskupine ispitanika s PE, za 447 (30,6%) ispitanika liječenih edoksabanom i 483 (32,2%) ispitanika liječenih varfarinom ustanovljeno je da imaju PE i NT-proBNP ≥ 500 pg/ml. Primarni ishod djelotvornosti pojavio se u 14 (3,1%) ispitanika liječenih edoksabanom i 30 (6,2%) ispitanika liječenih varfarinom [HR (95% CI): 0,50 (0,26, 0,94)].

Rezultati djelotvornosti u unaprijed određenim glavnim podskupinama (s dozom sniženom po potrebi), uključujući dob, tjelesnu težinu, spol i status funkcije bubrega, bili su sukladni primarnim rezultatima djelotvornosti u ukupne populacije u ovom ispitivanju.

Sigurnost primjene u bolesnika s VTE-om (DVT i PE) u ispitivanju Hokusai-VTE

Primarni ishod sigurnosti primjene bilo je klinički značajno krvarenje (veliko krvarenje ili klinički značajno, ali ne veliko).

Tablica 11 sažeto prikazuje događaje krvarenja prema stručnoj prosudbi u svih ispitanika u kojih se analizirala sigurnost primjene u razdoblju liječenja.

Postojalo je značajno smanjenje rizika u korist edoksabana u usporedbi s varfarinom u primarnom ishodu sigurnosti primjene, klinički značajnom krvarenju, koje je kompozitni ishod sastavljen od velikog krvarenja ili klinički značajnog, ali ne velikog krvarenja (CRNM), a koje je nastalo u 349 od 4118 ispitanika (8,5%) u skupini liječenoj edoksabanom i u 423 od 4122 ispitanika (10,3%) u skupini liječenoj varfarinom [HR (95% CI): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004 za superiornost].

Tablica 11: Događaji krvarenja u ispitivanju Hokusai-VTE – analiza sigurnosti primjene u razdoblju liječenjaa

 

 

Edoksaban 60 mg

 

Varfarin

 

 

(doza snižena na 30 mg)

 

 

 

 

(N = 4122)

 

 

(N = 4118)

 

 

 

 

 

Klinički značajno krvarenje

 

 

 

 

(veliko i CRNM),b n (%)

 

 

 

 

n

349 (8,5)

423 (10,3)

HR (95% CI)

0,81 (0,71, 0,94)

 

 

p-vrijednost

 

0,004 (za superiornost)

 

 

Veliko krvarenje n (%)

 

 

 

 

n

56 (1,4)

66 (1,6)

HR (95% CI)

0,84 (0,59, 1,21)

 

 

ICH sa smrtnim ishodom

6 (0,1)

ICH bez smrtnog ishoda

5 (0,1)

12 (0,3)

CRNM krvarenje

 

 

 

 

n

298 (7,2)

368 (8,9)

HR (95% CI)

0,80 (0,68, 0,93)

 

 

Sva krvarenja

 

 

 

 

n

895 (21,7)

1056 (25,6)

HR (95% CI)

0,82 (0,75, 0,90)

 

 

Kratice: ICH = intrakranijalno krvarenje, HR = omjer hazarda naspram varfarinu; CI = interval pouzdanosti; N = broj ispitanika u populaciji za analizu sigurnosti primjene; n = broj događaja; CRNM = klinički značajno, ali ne veliko

aRazdoblje liječenja: vrijeme od prve doze ispitivanog lijeka do zadnje doze plus 3 dana.

bPrimarni ishod sigurnosti: klinički značajno krvarenje (kompozitni ishod koji čine veliko i klinički značajno, ali ne veliko krvarenje).

U analizi podskupina, od ispitanika u ispitivanju Hokusai-VTE kojima je doza snižena na 30 mg zbog tjelesne težine ≤ 60 kg, umjerenog oštećenja funkcije bubrega ili istovremene primjene inhibitora P-gp-a, 58 (7,9%) ispitanika liječenih dozom edoksabana sniženom na 30 mg i 92 (12,8%) ispitanika liječena varfarinom imalo je veliko krvarenje ili CRNM događaj [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].

U ispitivanju Hokusai-VTE, za neto klinički ishod (recidivirajući VTE, veliko krvarenje ili mortalitet bilo kojeg uzroka; modificirana populacija koju se namjeravalo liječiti [mITT], cjelokupno razdoblje ispitivanja) HR (95% CI) bio je 1,00 (0,85, 1,18) kad se edoksaban usporedio s varfarinom.

Bolesnici koji će biti podvrgnuti kardioverziji

Provedeno je multicentrično, prospektivno, randomizirano, otvoreno ispitivanje s maskiranom procjenom ishoda (ENSURE-AF) u kojem je randomizirano 2199 ispitanika (oni koji prethodno nisu bili liječeni peroralnim antikoagulansima i oni koji su već liječeni) s nevalvularnom fibrilacijom atrija planiranih za kardioverziju, kako bi se usporedila primjena edoksabana u dozi od 60 mg jednom dnevno s enoksaparinom/varfarinom radi održavanja terapijskog INR-a od 2,0 do 3,0

(randomizirani 1:1), srednja vrijednost TTR-a uz varfarin bila je 70,8%. Ukupno 2149 ispitanika liječeno je ili edoksabanom (N = 1067) ili enoksaparinom/varfarinom (N = 1082). Ispitanici u skupini koja je liječena edoksabanom primali su 30 mg jednom dnevno ako je bio prisutan jedan ili više sljedećih kliničkih faktora: umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCL 30 – 50 ml/min), mala tjelesna

težina (≤ 60 kg) ili istovremena primjena specifičnih inhibitora P-gp-a. U većine ispitanika u skupinama koje su primale edoksaban i varfarin bila je provedena kardioverzija (83,7% i 78,9%) ili je konverzija nastupila spontano (6,6% i 8,6%). Provedena je kardioverzija vođena TEE-om (unutar

3 dana od početka liječenja) ili konvencionalna kardioverzija (uz najmanje 21 dan predliječenja). Poslije kardioverzije ispitanici su zadržani na liječenju 28 dana.

Primarni ishod djelotvornosti bio je kompozitni ishod koji su činili svi moždani udari, sistemski embolijski događaji (SEE), infarkt miokarda (MI) i kardiovaskularna (CV) smrtnost. U skupini koja je primala edoksaban (N = 1095) pojavilo se ukupno 5 (0,5%; 95% CI 0,15% ‒ 1,06%) događaja, a u skupini koja je primala varfarin (N = 1104) bilo je 11 (1,0%; 95% CI 0,50% ‒ 1,78%) događaja; omjer izgleda 0,46 (95% CI 0,12 ‒ 1,43); za analizu ITT skupine cjelokupno razdoblje ispitivanja trajalo je prosječno 66 dana.

Primarni ishod sigurnosti bio je kompozitni ishod koji su činila velika i klinički značajna, ali ne velika (CRNM) krvarenja. Ukupno 16 (1,5%; 95% CI 0,86% ‒ 2,42%) događaja nastalo je u ispitanika liječenih edoksabanom (N = 1067) i 11 (1,0%; 95% CI 0,51% ‒ 1,81%) događaja u onih liječenih varfarinom (N = 1082); omjer izgleda 1,48 (95% CI 0,64 – 3,55); analiza sigurnosti odnosila se na razdoblje trajanja liječenja.

Ovo eksploratorno ispitivanje pokazalo je niske stope velikih i CRNM krvarenja te tromboembolije kod kardioverzije u obje terapijske skupine.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka edoksaban u svim podskupinama pedijatrijske populacije u sprječavanju arterijske tromboze, liječenju tromboembolije i prevenciji tromboembolije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Edoksaban se apsorbira uz vršne koncentracije u plazmi unutar 1 - 2 sata. Apsolutna bioraspoloživost je približno 62%. Hrana povećava vršnu izloženost u različitoj mjeri, ali ima minimalni učinak na ukupnu izloženost. Edoksaban se u ispitivanjima ENGAGE AF-TIMI 48 i Hokusai-VTE primjenjivao s hranom i bez nje. Edoksaban je slabo topiv pri pH 6,0 ili višem. Istovremena primjena s inhibitorima protonske pume nije imala značajan utjecaj na izloženost edoksabanu.

Distribucija

Raspodjela je bifazična. Volumen distribucije je 107 (19,9) l srednja vrijednost (SD).

In vitro vezanje za proteine plazme je približno 55%. Nema klinički značajnog nakupljanja edoksabana (omjer nakupljanja 1,14) kod doziranja jedanput na dan. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 3 dana.

Biotransformacija

Edoksaban se u plazmi pretežno nalazi u nepromijenjenom obliku. Edoksaban se metabolizira hidrolizom (posredovanom karboksilesterazom 1), konjugacijom ili oksidacijom CYP3A4/5 (< 10%). Edoksaban ima tri djelatna metabolita. Glavni metabolit (M-4) nastaje hidrolizom i djelatan je, a izloženost tom metabolitu manja je od 10% izloženosti izvornom spoju u zdravih ispitanika. Izloženost

drugim metabolitima manja je od 5%. Edoksaban je supstrat efluksnog prijenosnika P-glikoproteina (P-gp), ali nije supstrat prijenosnika za unos, kao što su polipeptidni prijenosnik organskih aniona OATP1B1, prijenosnici organskih aniona OAT1 ili OAT3 ili prijenosnik organskih kationa OCT2. Njegov djelatni metabolit je supstrat prijenosnika OATP1B1.

Eliminacija

Procjenjuje se da je ukupni klirens u zdravih ispitanika 22 (± 3) l/sat; 50% se uklanja putem bubrega (11 l/sat). Bubrežnim klirensom uklanja se približno 35% primijenjene doze. Metabolizam i izlučivanje putem žuči/crijeva zaslužno je za preostali klirens. Kod oralne primjene, t½ iznosi od

10 do 14 sati.

Linearnost/nelinearnost

Edoksaban pokazuje farmakokinetiku približno proporcionalnu dozi u rasponu doza od 15 mg do 60 mg u zdravih ispitanika.

Posebne populacije

Starije osobe

Kad su u obzir uzeti funkcija bubrega i tjelesna težina, dob nije imala dodatni klinički značajn učinak na farmakokinetiku edoksabana u analizi populacijske farmakokinetike u glavnom ispitivanju faze 3 kod NVAF-a (ENGAGE AF-TIMI 48).

Spol

Kad se u obzir uzela tjelesna težina, spol nije imao dodatni klinički značajni učinak na farmakokinetiku edoksabana u analizi populacijske farmakokinetike u glavnom ispitivanju faze 3 kod NVAF-a (ENGAGE AF-TIMI 48).

Etničko porijeklo

U analizi populacijske farmakokinetike u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, vršna i ukupna izloženost u azijatskih bolesnika i ne-azijatskih bolesnika bile su usporedive.

Oštećenje funkcije bubrega

AUC u plazmi u ispitanika s blagim (CrCL > 50 - 80 ml/min), umjerenim (CrCL 30 - 50 ml/min) i teškim (CrCL < 30 ml/min ali ne na dijalizi) oštećenjem funkcije bubrega bio je povećan za 32%, 74% odnosno 72% u odnosu na onaj kod ispitanika s normalnom funkcijom bubrega. U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega mijenja se profil metabolita i djelatni metaboliti se stvaraju u većoj količini.

Između koncentracije edoksabana u plazmi i njegovog inhibicijskog djelovanja na faktor Xa postoji linearna korelacija bez obzira na funkciju bubrega.

Ispitanici s ESRD-om na peritonejskoj dijalizi imali su 93% veću ukupnu izloženost u usporedbi sa zdravim ispitanicima.

Populacijsko farmakokinetičko modeliranje pokazuje da se izloženost skoro pa udvostručuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 15 – 29 ml/min) u odnosu na onu kod bolesnika s normalnom funkcijom bubrega.

Inhibicijsko djelovanje na faktor Xa prema kategoriji CrCL

Tablica 12 niže pokazuje inhibicijsko djelovanje edoksabana na faktor Xa prema kategoriji CrCL u pojedinoj indikaciji.

Tablica 12: Inhibicijsko djelovanje edoksabana na faktor Xa prema klirensu kreatinina

Doza edoksabana

CrCL

Inhibicijsko djelovanje

Inhibicijsko djelovanje

 

 

 

(ml/min)

edoksabana na faktor Xa

edoksabana na faktor Xa

 

 

 

nakon doze (IU/ml)1

prije doze (IU/ml)2

 

 

 

 

 

 

 

 

Medijan [raspon: 2,5 –

97,5%]

 

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije: NVAF

 

 

30 mg QD

≥ 30 do ≤ 50

2,92

0,53

 

 

 

[0,33 – 5,88]

[0,11 – 2,06]

 

60 mg QD*

> 50 do ≤ 70

4,52

0,83

 

 

 

[0,38 – 7,64]

[0,16 – 2,61]

 

 

> 70 do ≤ 90

4,12

0,68

 

 

 

[0,19 – 7,55]

[0,05 – 2,33]

 

 

> 90 do ≤ 110

3,82

0,60

 

 

 

[0,36 – 7,39]

[0,14 – 3,57]

 

 

> 110 do ≤ 130

3,16

0,41

 

 

 

[0,28 – 6,71]

[0,15 – 1,51]

 

 

> 130

2,76

0,45

 

 

 

[0,12 – 6,10]

[0,00 – 3,10]

 

Liječenje DVT-a,

liječenje PE-a i prevencija ponavljajućih DVT-a i PE-a (VTE)

 

30 mg QD

≥ 30 do ≤ 50

2,21

0,22

 

 

 

[0,14 – 4,47]

[0,00 – 1,09]

 

60 mg QD*

> 50 do ≤ 70

3,42

0,34

 

 

 

[0,19 – 6,13]

[0,00 – 3,10]

 

 

> 70 do ≤ 90

2,97

0,24

 

 

 

[0,24 – 5,82]

[0,00 – 1,77]

 

 

> 90 do ≤ 110

2,82

0,20

 

 

 

[0,14 – 5,31]

[0,00 – 2,52]

 

 

> 110 do ≤ 130

2,64

0,17

 

 

 

[0,13 – 5,57]

[0,00 – 1,86]

 

 

> 130

2,39

0,13

 

 

 

[0,10 – 4,92]

[0,00 – 2,43]

 

*Sniženje doze na 30 mg zbog niske tjelesne težine ≤ 60 kg ili određenih istovremeno primijenjenih inhibitora P-glikoproteina (P-gp)

1 Nakon doze odgovara vrijednosti Cmax (uzorci nakon doze uzeti su 1 – 3 sata poslije primjene edoksabana)

2 Prije doze odgovara vrijednosti Cmin

Iako liječenje edoksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje, učinak na antikoagulaciju može se procijeniti pomoću kalibriranog kvantitativnog anti-faktor Xa testa, koji može biti koristan u iznimnim situacijama kada poznavanje izloženosti edoksabanu može pomoći kao informacija kod donošenja kliničkih odluka, npr. kod predoziranja i hitnih kirurških zahvata (vidjeti također dio 4.4).

Hemodijaliza

Četverosatna hemodijaliza smanjila je ukupnu izloženost edoksabanu za manje od 9%.

Oštećenje funkcije jetre

Pokazalo se da su farmakokinetika i farmakodinamika u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre usporedive s onima u kontrolnoj skupini sličnih zdravih ispitanika. Edoksaban nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Tjelesna težina

U analizi populacijske farmakokinetike u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 kod NVAF-a, u bolesnika s medijanom niske tjelesne težine (55 kg) Cmax i AUC bili su povećani za 40% odnosno 13% u usporedbi s bolesnicima s medijanom visoke tjelesne težine (84 kg). U kliničkim ispitivanjima faze 3 (u indikacijama NVAF i VTE), bolesnicima s tjelesnom težinom ≤ 60 kg doza edoksabana bila je snižena za 50% i imala je sličnu djelotvornost, a bilo je i manje krvarenja u usporedbi s varfarinom.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

PT, INR, aPTT i anti-faktor Xa linearno koreliraju s koncentracijama edoksabana.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti ili fototoksičnosti.

Reproduktivna toksičnost

Edoksaban je u višim dozama izazvao vaginalno krvarenje u štakora i kunića, ali nije imao učinka na reproduktivnu sposobnost roditeljskih štakora.

U štakora nisu opaženi učinci na plodnost mužjaka ili ženki.

U reproduktivnim ispitivanjima na životinjama, u kunića se pokazala povećana incidencija varijacija žučnog mjehura pri dozama od 200 mg/kg, što je približno 65 puta veća doza od maksimalne preporučene doze za ljude (MRHD) od 60 mg/dan koja se temelji na ukupnoj površini tijela u mg/m2. Povećani postimplantacijski gubici opaženi su u štakora pri dozi od 300 mg/kg/dan (približno 49 puta većoj od MRHD) te u kunića pri dozi od 200 mg/kg/dan (približno 65 puta većoj od MRHD).

Edoksaban se izlučuje u mlijeku ženki štakora tijekom laktacije.

Procjena rizika za okoliš (ERA)

Djelatna tvar edoksaban tosilat postojan je u okolišu (upute za zbrinjavanje vidjeti u dijelu 6.6).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: manitol (E421)

prethodno geliran škrob krospovidon hidroksipropilceluloza magnezijev stearat (E470b)

Film ovojnica: hipromeloza (E464) makrogol 8000 titanijev dioksid (E171) talk

karnauba vosak

željezov oksid, žuti (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

5 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/aluminij blisteri. Kutije s 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmom obloženih tableta PVC/aluminij perforirani blisteri s jediničnim dozama od 10 x 1, 50 x 1 i 100 x 1 filmom obložene tablete.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstrasse 48

81379 Munich

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/993/003

EU/1/15/993/017-028

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. lipnja 2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept