Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lojuxta (lomitapide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - C10AX12

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaLojuxta
ATK šifraC10AX12
Tvarlomitapide
ProizvođačAegerion Pharmaceuticals

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Lojuxta 5 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži lomitapidmesilat koji odgovara 5 mg lomitapida.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tvrda kapsula sadrži 70,12 mg laktoze (u obliku hidrata) (vidjeti dio 4.4).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda.

Tvrda kapsula veličine 19,4 mm sastoji se od narančaste kapice i narančastog tijela, s otisnutim oznakama crnom tintom „5 mg“ na tijelu i „A733“ na kapici.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Lojuxta je indicirana kao dodatak prehrani s malim udjelom masti i drugim lijekovima za snižavanje lipida u odraslih bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (HoFH), s aferezom lipoproteina niske gustoće (LDL) ili bez nje.

Potrebno je genetički utvrditi postojanje HoFH-a kad god je to moguće. Moraju se isključiti drugi oblici primarne hiperlipoproteinemije kao i sekundarni uzroci hiperkolesterolemije (npr. nefrotski sindrom, hipotireoidizam).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Lojuxta treba započeti i pratiti liječnik s iskustvom u liječenju poremećaja metabolizma lipida.

Doziranje

Preporučena početna doza iznosi 5 mg jedanput na dan. Nakon 2 tjedna dozu se može povećati na 10 mg, na temelju prihvatljive neškodljivosti i podnošljivosti, a zatim u intervalima od najmanje 4 tjedna povećati na 20 mg, 40 mg i na maksimalnu preporučljivu dozu od 60 mg (vidjeti dio 4.8).

Dozu treba povećavati postupno kako bi se minimizirale incidencija i težina gastrointestinalnih nuspojava i porast aminotransferaza.

Primjena s hranom može povećati izloženost lijeku Lojuxta. Lijek Lojuxta treba uzeti na prazan želudac, barem 2 sata nakon večernjeg obroka jer masnoće iz nedavnog obroka mogu negativno utjecati na gastrointestinalnu podnošljivost.

Pojava i težina gastrointestinalnih nuspojava povezanih s primjenom Lojuxte smanjuju se uz dijetu s malim udjelom masti. Prije početka liječenja Lojuxtom bolesnici se trebaju pridržavati dijete pri kojoj se iz masti zadovoljava manje od 20% energijskih potreba i takvu dijetu trebaju nastaviti tijekom liječenja. Potrebno je savjetovanje o pravilnoj prehrani.

Bolesnici trebaju izbjegavati konzumaciju soka od grejpa (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Kod bolesnika na stabilnoj dozi održavanja Lojuxte koji primaju atorvastatin ili:

• primijenite doze lijekova u razmaku od 12 sati

ILI

• upola smanjite dozu Lojuxte.

Bolesnici koji uzimaju 5 mg trebaju ostati na dozi od 5 mg.

Sukladno odgovoru LDL kolesterola i sigurnosti/podnošljiovsti se potom može razmotriti pažljiva titracija doze.

Nakon prekida liječenja atorvastatinom dozu Lujoxte je potrebno postupno povećavati sukladno odgovoru LDL kolesterola i sigurnosti/podnošljivosti.

Kod bolesnika na stabilnoj dozi održavanja Lojuxte koji primaju bilo koji drugi slabi inhibitor CYP3A4, primijenite doze tih lijekova (Lojuxte i slabog inhibitora CYP3A4) u razmaku od 12 sati.

Razmotrite ograničenje maksimalne doze Lojuxte sukladno željenim vrijednostima LDL kolesterola. Budite dodatno oprezni ako uz Lojuxtu primjenjujete više od 1 slabog inhibitora CYP3A4.

U kliničkim ispitivanjima su zabilježene snižene vrijednosti esencijalnih masnih kiselina i vitamina E, tijekom liječenja Lojuxtom Stoga bolesnici trebaju svaki dan uzimati dodatke prehrani koji sadrže 400 IU vitamina E, približno 200 mg linolne kiseline, 110 mg eikosapentaenoične kiseline (EPA), 210 mg alfa linolenske kiseline (ALA) i 80 mg dokosaheksaenoične kiseline (DHA).

Starija populacija

Iskustva s Lojuxtom u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih su ograničena. Stoga je u tih bolesnika potreban poseban oprez.

Preporučeni režim doziranja uključuje početak liječenja s niskim dozama a zatim pažljivo titriranje prema višim vrijednostima u skladu s individualnom podnošljivošću bolesnika. Nema preporuke za prilagodbu režima doziranja u starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Lojuxta je kontraindicirana u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre uključujući i bolesnike koji imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima duže razdoblje a bez poznatog uzroka (vidjeti dio 5.2).

Za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) ukupna dnevna doza ne smije prijeći 40 mg.

Oštećenje funkcije bubrega

Za bolesnike s terminalnim stadijem bubrežnog zatajenja koji su na dijalizi ukupna dnevna doza ne smije prijeći 40 mg (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Lojuxte u djece < 18 godina nije ustanovljena pa se stoga u djece ne preporučuje upotreba ovog lijeka. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Peroralna primjena.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre i oni koji imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima duže razdoblje a bez poznatog uzroka.

Bolesnici s poznatom ili kroničnom bolešću crijeva kao što je upalna bolest crijeva ili malapsorpcijski sindrom.

Istodobna primjena simvastatina >40 mg (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena Lojuxte i jakih ili umjerenih inhibitora citokroma P450 (CYP) 3A4 (npr. azoli protiv gljivica kao što su itrakonazol, flukonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol; makrolidni antibiotici kao što su eitromicin ili klaritromicin; ketolidni antibiotici kao što je telitromicin; inhibitori proteaze HIV-a; blokatori kalcijevih kanala diltiazem i verapamil te antiaritmik dronedaron [vidjeti dio 4.5]).

Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Abnormalnosti jetrenih enzima i nadzor jetre

Lomitapid može uzrokovati porast vrijednosti alanin aminotransferaze [ALT] i aspartat aminotransferaze [AST] te steatozu jetre (masnu jetru). Nije poznato u kojoj mjeri steatoza jetre povezana s lomitapidom dovodi do porasta koncentracije aminotransferaza. Iako nisu zabilježeni slučajevi hepatičke disfunkcije (porast aminotransferaza s povećanjem bilirubina ili produljenim međunarodnim normaliziranim omjerom [INR]) ili zatajenja jetre, postoji zabrinutost da bi lomitapid, tijekom nekoliko godina, mogao izazvati steatohepatitis koji dalje može napredovati u cirozu. Nije vjerojatno da bi klinička ispitivanja koja podupiru sigurnost i djelotvornost lomitapida u bolesnika s HoFH-om, detektirala taj štetni ishod s obzirom na veličinu njihova uzorka i trajanje.

Povišenja aminotransferaza (ALT i/ili AST) povezana su s lomitapidom (vidjeti dio 5.1). Nije bilo istodobnih ili kasnijih klinički značajnih povišenja serumskog bilirubina, međunarodnog normaliziranog omjera ili alkalne fosfataze. Promjene vrijednosti jetrenih enzima su najčešće zabilježene tijekom povišenja doze, ali mogu nastupiti u bilo kojem trenutku za vrijeme liječenja.

Nadzor pretraga funkcije jetre

Prije započinjanja liječenja Lojuxtom, potrebno je odrediti ALT, AST, alkalnu fosfatazu, ukupni bilirubin, gamaglutamiltransferazu (gama-GT) i serumske albumine. Lijek je kontraindiciran u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre i u bolesnika koji trajno imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima bez poznatog uzroka. Ako su početne vrijednosti testova jetrene funkcije abnormalne, potrebno je razmotriti uvođenje lijeka tek nakon konzultacije hepatologa i kada je otkriven uzrok abnormalnih nalaza jetrenih enzima ili kada se početni patološki nalazi normaliziraju.

Tijekom prve godine potrebno je kontrolirati jetrene nalaze (barem ALT i AST) prije svakog povećanja doze ili jednom mjesečno, što god je prije. Nakon prve godine navedene pretrage provodite barem svaka 3 mjeseca te prije svakog povećanja doze. U slučaju porasta vrijednosti aminotransferaza smanjite dozu Lojuxte. U slučaju trajnog ili klinički značajnog povišenja transaminaza potrebno je obustaviti liječenje (za specifične preporuke vidjeti tablicu 1).

Prilagodba doze na temelju povišenih jetrenih aminotransferaza

Tablica 1 sažeto prikazuje preporuke za prilagodbu doze i praćenje bolesnika kod kojih dođe do porasta vrijednosti aminotransferaza tijekom liječenja Lojuxtom.

Tablica 1: Prilagodba doze i praćenje bolesnika s povišenim aminotransferazama

ALT ili AST

Preporuke za liječenje i nadzor*

 

 

≥ 3 x i < 5 x iznad

Potvrditi povećanje ponovljenim mjerenjem unutar tjedan dana.

gornje granice normale

Ako se potvrdi, smanjiti dozu i ako nisu učinjene, učinite dodatne

(GGN)

pretrage za procjenu jetrene funkcije (kao što su alkalna fosfataza,

 

 

ukupni bilirubin i INR).

 

Ponavljati pretrage svaki tjedan i prekinuti terapiju ako postoje znakovi

 

abnormalne funkcije jetre (povećanje bilirubina ili INR-a, ako se

 

vrijednosti aminotransferaza povise 5 x GGN ili ako vrijednosti

 

aminotransferaze ne padnu ispod 3 x GGN unutar približno 4 tjedna.

 

Bolesnike s trajno povišenim vrijednostima aminotransefaraza > 3 x

 

GGN uputiti hepatologu radi dodatne obrade.

 

Ako se liječenje Lojuxtom nastavi nakon snižavanja vrijednosti

 

aminotransferaza na < 3 x GGN, razmotrite mogućnost smanjenja doze i

 

češće kontrolirajte jetrene nalaze.

 

 

≥ 5 x GGN

Obustaviti terapiju i ako nisu učinjene, učinite dodatne pretrage za

 

procjenu jetrene funkcije (kao što su alkalna fosfataza, ukupni bilirubin i

 

INR). Ako vrijednosti aminotransferaza ne padnu ispod 3 x GGN unutar

 

približno 4 tjedna, uputite bolesnika hepatologu radi dodatne obrade.

 

Ako se liječenje Lojuxtom nastavi nakon snižavanja vrijednosti

 

aminotransferaza na < 3 x GGN, razmotrite mogućnost smanjenja doze i

 

češće kontrolirajte jetrene nalaze.

*Preporuke se temelje na GGN od približno 30-40 međunarodnih jedinica/l.

Ako su povišene vrijednosti aminotransferaza praćene kliničkim simptomima oštećenja jetre (kao što su mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, vrućica, žutica, letargija, simptomi nalik gripi), povećanjem bilirubina ≥ 2 x GGN ili aktivnom bolešću jetre, prekinite liječenje Lojuxtom i uputite bolesnika hepatologu radi dodatne obrade.

Ponovno uvođenje liječenja može se razmotriti ako se smatra da koristi nadilaze rizike povezane s potencijalnom bolešću jetre.

Hepatička steatoza i rizik od progresivne bolesti jetre

U skladu s mehanizmom djelovanja lomitapida, većina liječenih bolesnika pokazala je povećanje sadržaja masti u jetri. U otvorenom ispitivanju faze 3, 18 od 23 bolesnika s HoFH-om razvilo je masnu jetru (mast u jetri > 5,56%) mjereno spektroskopskom metodom nuklearne magnetske rezonancije (MRS) (vidjeti dio 5.1). Medijan apsolutnog povećanja masti u jetri bio je 6% i nakon 26 i nakon 78 tjedana liječenja, s tim da je na početku bio 1% , mjereno spektroskopskom metodom nuklearne magnetske rezonancije. Steatoza jetre čimbenik je rizika za progresivnu bolest jetre uključujući steatohepatitis i cirozu. Dugotrajne posljedice steatoze jetre povezane s liječenjem Lojuxtom nisu poznate. Klinički podaci upućuju na to je nakupljanje masti u jetri reverzibilno nakon prekida liječenja Lojuxtom, ali ostaje nepoznato ima li histoloških posljedica, osobito nakon dugotrajne primjene.

Praćenje dokaza za progresivnu bolest jetre

Redoviti probir na steatohepatitis/fibrozu treba provoditi na početku liječenja te jedanput godišnje primjenom sljedećih slikovnih metoda i biomarkera:

Fibroskan koji pomoću ultrazvučnih valova (engl. acoustic radiation force impulse, ARFI) mjeri elastičnost jetre i na taj način procjenjuje stupanj oštećenja jetrenog tkiva ili elastografijom magnetskom rezonancijom (MR)

gama-GT i serumski albumini za otkrivanje oštećenja (lezije) jetre

barem jedan marker iz svake od sljedećih kategorija:

C-reaktivni protein visoke osjetljivosti (hs-CRP), brzina sedimentacije eritrocita (ESR), fragment citokeratina CK-18, NASH test (upala jetre)

panel biomarkera za fibrozu jetre (Enhanced Liver Fibrosis, ELF), Fibrometer test, omjer AST/ALT, rezultat Fib-4, Fibrotest (fibroza jetre)

U obradi bolesnika nadležni liječnik treba konzultirati i hepatologa. Za bolesnike čiji rezultati učinjenih pretraga upućuju na steatohepatitis ili fibrozu treba razmotriti biopsiju jetre.

Ako se biopsijom dokaže dijagnoza steatohepatitisa ili fibroze, potrebno je ponovno procijeniti omjer koristi i rizika te, ako je potrebno, prekinuti terapiju.

Dehidracija

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi dehidracije i hospitalizacije u bolesnika liječenih lomitapidom. Bolesnike liječene lomitapidom potrebno je uputiti na potencijalan rizik od dehidracije u vezi s gastrointestinalnim nuspojavama i poduzeti mjere opreza kako bi se izbjegla deplecija tekućine.

Istodobna primjena inhibitora enzima CYP3A4

Lomitapid je vjerojatno osjetljiv supstrat za metabolizam CYP3A4. Inhibitori enzima CYP3A4 povećavaju izloženost lomitapidu, s tim da jaki inhibitori povećavaju izloženost približno 27 puta. Kontraindicirana je istodobna primjena umjerenih ili jakih inhibitora CYP3A4 s Lojuxtom (vidjeti dio 4.3). U kliničkim ispitivanjima lomitapida, jedan bolesnik s HoFH-om razvio je izrazito povišene aminotransferaze (ALT 24 x GGN, AST 13 x GGN) unutar nekoliko dana od uvođenja klaritromicina, snažnog inhibitora enzima CYP3A4. Ako je liječenje umjerenim ili snažnim inhibitorima CYP3A4 neizbježno, Lojuxtu treba prekinuti za vrijeme liječenja navedenim lijekovima.

Očekuje se da će slabi inhibitori CYP3A4 povisiti izloženost lomitapidu kad se uzimaju istovremeno. Kad se primjenjuje s atorvastatinom, dozu Lojuxte treba uzeti u razmaku od 12 sati ili je upola smanjiti (vidjeti dio 4.2). Dozu Lojuxte treba primijeniti u razmaku od 12 sati od bilo kojeg drugog slabog inhibitora CYP3A4.

Istodobna primjena induktora CYP3A4

Od lijekova koji induciraju CYP3A4 očekuje se da će povećati brzinu i opseg metabolizma lomitapida. Induktori CYP3A4 iskazuju svoj učinak u ovisnosti o vremenu pa nakon uvođenja može trebati najmanje 2 tjedna da dosegnu maksimalni učinak. Obrnuto, u slučaju prekida, za smanjenje indukcije CYP3A4 može trebati najmanje 2 tjedna.

Očekuje se da će istodobna primjena induktora CYP3A4 smanjiti učinak Lojuxte. Svaki utjecaj na djelotvornost vjerojatno će se razlikovati. Kada se Lojuxta primjenjuje istodobno s induktorima CYP3A4 (tj. aminoglutetimidom, nafcilinom, nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, fenobarbitalom, rifampicinom, karbamazepinom, pioglitazonom, glukokortikoidima, modafinilom i

fenitoinom), treba uzeti u obzir mogućnost da interakcija lijekova utječe na djelotvornost. Uz lijek Lojuxta valja izbjegavati upotrebu gospine trave.

Preporučuje se povećati učestalost mjerenja LDL kolesterola tijekom takvih istodobnih primjena i razmisliti o povećanju doze Lojuxte kako bi se osiguralo održavanje željene razine djelotvornost ako je induktor CYP3A4 namijenjen za kroničnu upotrebu. Prilikom povlačenja induktora CYP3A4 treba uzeti u obzir mogućnost povećane izloženosti pa je možda potrebno smanjiti dozu Lojuxte.

Istodobna primjena inhibitora reduktaze HMG-CoA (‘statini’)

Lomitapid povećava plazmatske koncentracije statina. Bolesnike koji primaju Lojuxtu kao adjunktivnu terapiju statinu treba nadzirati zbog nuspojava povezanih s primjenom visokih doza statina. Statini katkad prouzroče miopatiju. U rijetkim slučajevima miopatija može poprimiti oblik rabdomiolize sa ili bez akutnog zatajenja bubrega uslijed mioglobinurije, što može dovesti do smrtnog ishoda. Sve bolesnike koji uz statin primaju Lojuxtu valja upozoriti na potencijalni povećan rizik od miopatije i reći im da odmah prijave bilo kakve bolove u mišićima te osjetljivost ili slabost mišića za koje ne postoji objašnjenje. Doze simvastatina >40 mg ne smiju se primjenjivati s Lojuxtom (vidjeti dio 4.3).

Sok od grejpa

Za vrijeme liječenja Lojuxtom bolesnici moraju iz prehrane izbaciti sok od grejpa.

Rizik od supraterapijske ili supterapijske antikoagulacije uz primjenu antikoagulansa na bazi kumarina

Lomitapid povećava plazmatske koncentracije varfarina. Povećanja doze Lojuxte mogu dovesti do supraterapijske antikoagulacije, a smanjenja doze do supterapijske antikoagulacije. Teškoće u kontroli INR-a pridonijele su prijevremenom prekidu sudjelovanja u ispitivanju faze 3 jednog od pet bolesnika koji su istodobno uzimali varfarin. U bolesnika koji uzimaju varfarin treba redovito kontrolirati INR, osobito nakon bilo kakve promjene doze lijeka Lojuxta. Dozu varfarina treba prilagoditi kako je klinički indicirano.

Uporaba alkohola

Alkohol može povećati razine masti u jetri i potaknuti ili pogoršati oštećenje jetre. U ispitivanju faze 3, u 3 od 4 bolesnika s povišenjem vrijednosti ALT > 5 x GGN zabilježena je konzumacija alkohola iznad ograničenja preporučenog protokolom. Tijekom liječenja Lojuxtom ne preporučuje se uzimanje alkohola.

Hepatotoksični lijekovi

Treba postupati oprezno kada se Lojuxta primjenjuje s drugim lijekovima koji su potencijalno hepatotoksični kao što su izotretinoin, amiodaron, acetaminofen (> 4 g na dan tijekom ≥ 3 dana tjedno), metotreksat, tetraciklini i tamoksifen. Učinak istodobne primjene Lojuxte s drugim hepatotoksičnim lijekom nije poznat. Opravdano je češće prećenje laboratorijskih parametara za procjenu jetrene funkcije.

Smanjena apsorpcija vitamina topivih u masti i serumskih masnih kiselina

S obzirom na mehanizam djelovanja u tankom crijevu, lomitapid može smanjiti apsorpciju nutrijenata topivih u masti. U ispitivanju faze 3 bolesnici su svakodnevno primali dodatke prehrani vitamina E, linolne kiseline, alfa linolenske kiseline, eikosapentaenoične kiseline i dokosaheksaenoične kiseline. U ovom ispitivanju medijan serumskih vrijednosti vitamina E, alfa linolenske kiseline, linolne kiseline, eikosapentaenoične kiseline, dokosaheksaenoične kiseline i arahidonske kiseline je bio manji u odnosu na početne vrijednosti do 26. tjedna, ali je ostao iznad donje granice referentnog raspona. Štetne kliničke posljedice tih smanjenja nisu opažene uz terapiju lomitapidom do 78. tjedna. Bolesnici liječeni Lojuxtom trebaju svakodnevno uzimati dodatke prehrani koji sadrže 400 međunarodnih

jedinica vitamina E i približno 200 mg linolne kiseline, 210 mg alfa linolenske kiseline, 110 mg eikosapentaenoične kiseline i 80 mg dokosaheksaenoične kiseline .

Mjere kontracepcije u žena reproduktivne dobi

Prije nego što se započne liječenje žena reproduktivne dobi treba ih posavjetovati o učinkovitim metodama kontracepcije te uvesti učinkovitu kontracepciju. Bolesnice koje upotrebljavaju peroralne kontraceptive na bazi estrogena treba upozoriti na mogući prestanak učinkovitosti u slučaju proljeva i/ili povraćanja (vidjeti dio 4.5). Peroralni kontraceptivi koji sadrže estrogen slabi su inhibitori CYP3A4 (vidjeti dio 4.2).

Bolesnice treba upozoriti da odmah obavijeste liječnika i prestanu uzimati Lojuxtu ako zatrudne (vidjeti dio 4.6).

Laktoza

Lojuxta sadrži laktozu pa je stoga ne smiju primjenjivati bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih lijekova na Lojuxtu i drugi oblici interakcija

Tablica 2:

Interakcije Lojuxte i drugih lijekova i drugi oblici interakcija

 

 

 

 

Lijekovi

 

Učinci na razine lomitapida

Preporuke za istodobnu primjenu s

 

 

 

Lojuxtom

Inhibitori CYP3A4

Kada je lomitapid 60 mg

Upotreba snažnih ili umjerenih inhibitora

 

 

primjenjivan s ketokonazolom

CYP3A4 kontraindicirana je s Lojuxtom.

 

 

200 mg dvaput na dan, jakim

Ako je liječenje antifungalnim azolima

 

 

inhibitorom CYP3A4, došlo je

(npr. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol,

 

 

do povećanja AUC lomitapida

vorikonazol, posakonazol); antiaritmikom

 

 

približno 27 puta a Cmax

dronedaronom; makrolidnim antibioticima

 

 

približno 15 puta.

(npr. eritromicin, klaritromicin);

 

 

Interakcije između umjerenih

ketolidnim antibioticmai (npr.

 

 

telitromicin); inhibitorima proteaze HIV-

 

 

inhibitora CYP3A4 i lomitapida

 

 

a; blokatorima kalcijevih kanala

 

 

nisu ispitane.

 

 

diltiazemom i verapamilom neophodno,

 

 

Očekuje se da će umjereni

 

 

terapiju Lojuxtom treba obustaviti za

 

 

inhibitori CYP3A4 imati znatni

vrijeme liječenja navedenim lijekovima

 

 

utjecaj na farmakokinetiku

(vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

 

 

lomitapida. Očekuje se da će

Sok od grejpa umjereni je inhibitor

 

 

istodobna primjena umjerenih

 

 

CYP3A4 i očekuje se da znatno poveća

 

 

inhibitora CYP3A4 povećati

 

 

izloženost lomitapidu. Bolesnici koji

 

 

izloženost lomitapidu za 4-10

 

 

uzimaju Lojuxtu trebaju izbjegavati

 

 

puta na temelju rezultata

 

 

konzumaciju soka od grejpa.

 

 

ispitivanja snažnim inhibitorom

 

 

Kad se primjenjuje s atorvastatinom, dozu

 

 

CYP3A4 ketokonazolom te

 

 

povijesnih podataka za

Lojuxte treba uzeti ili u razmaku od

 

 

midazolam, probni supstrat

12 sati ili je upola smanjiti (vidjeti dio

 

 

enzima CYP3A4.

4.2). Dozu Lojuxte treba primijeniti u

 

 

Očekuje se da će slabi inhibitori

razmaku od 12 sati od bilo kojeg drugog

 

 

slabog inhibitora CYP3A4. Slabi

 

 

CYP3A4 povećati izloženost

 

 

inhibitori CYP3A4 su: alprazolam,

 

 

lomitapidu kad se uzimaju

 

 

amiodaron, amlodipin, atorvastatin,

 

 

istodobno.

 

 

azitromicin, bikalutamid, cilostazol,

 

 

Kad se lomitapid 20 mg

 

 

cimetidin, ciklosporin, klotrimazol,

Lijekovi

Učinci na razine lomitapida

Preporuke za istodobnu primjenu s

 

 

Lojuxtom

 

primjenjivao istodobno s

fluoksetin, fluvoksamin, fosaprepitant,

 

atorvastatinom, slabim

ginkgo, kanadska žutika, izoniazid,

 

inhibitorom CYP3A4, AUC i

ivakaftor, lacidipin, lapatinib, linagliptin,

 

Cmax lomitapida povećali su se

nilotinib, peroralni kontraceptivi koji

 

približno dvaput. Kad se doza

sadrže estrogen, pazopanib, ulje

 

lomitapida uzimala u razmaku

peperminta, propiverin, ranitidin,

 

od 12 sati od atorvastatina, nije

ranolazin, roksitromicin, seviljske

 

bilo opaženo klinički značajno

naranče, takrolimus, tikagrelor i tolvaptan.

 

povećanje u izloženosti

Ovaj popis nije namijenjen kao

 

lomitapidu.

sveobuhvatan pa liječnici koji propisuju

 

Kad se lomitapid 20 mg

lijek moraju provjeriti podatke o

 

propisivanju lijekova koji se mogu uzimati

 

primjenjivao istovremeno ili u

 

istodobno s Lojuxtom, zbog potencijalnih

 

razmaku od 12 sati s

 

interakcija posredovanih enzimom

 

etinilestradiolom/norgestimatom,

 

slabim inhibitorom CYP3A4,

CYP3A4.

 

 

 

nije bilo opaženo klinički

Učinak primjene više od jednog slabog

 

značajno povećanje u izloženosti

inhibitora CYP3A4 nije testiran, ali

 

lomitapidu.

očekuje se da će učinak na izloženost

 

 

lomitapida biti veći nego u slučaju

 

 

istodobne primjene pojedinačnih

 

 

inhibitora s lomitapidom.

 

 

Budite dodatno oprezni ako uz Lojuxtu

 

 

primjenjujete više od 1 slabog inhibitora

 

 

CYP3A4.

 

 

 

Induktori enzima

Od lijekova koji induciraju

Kad se Lojuxta primjenjuje istodobno s

CYP3A4

CYP3A4 očekuje se da će

induktorima CYP3A4 (tj.

 

povećati brzinu i opseg

aminoglutetimidom, nafcilinom,

 

metabolizma lomitapida što će

nenukleozidnim inhibitorima reverzne

 

smanjiti učinak lomitapida.

transkriptaze, fenobarbitalom,

 

Svaki utjecaj na djelotvornost

rifampicinom, karbamazepinom,

 

vjerojatno će se razlikovati.

pioglitazonom, gospinom travom,

 

 

glukokortikoidima, modafinilom i

 

 

fenitoinom), potrebno je uzeti u obzir

 

 

mogućnost interakcije lijekova koja utječe

 

 

na djelotvornost. Preporučuju se češće

 

 

kontrole LDL kolesterola tijekom takvih

 

 

istodobnih primjena i razmisliti o

 

 

povećanju doze Lojuxte kako bi se

 

 

osiguralo održavanje željene razine

 

 

djelotvornost ako je induktor CYP3A4

 

 

namijenjen za kroničnu upotrebu.

 

 

 

Sekvestranti žučne

Lomitapid nije bio testiran u

S obzirom da sekvestranti žučne kiseline

kiseline

interakciji sa sekvestrantima

mogu interferirati s apsorpcijom

 

žučne kiseline (smole kao što su

peroralnih lijekova, sekvestrante žučne

 

kolesevelam i kolestiramin).

kiseline treba uzimati najmanje 4 sata

 

 

prije ili najmanje 4 sata poslije Lojuxte.

 

 

 

Učinci lomitapida na druge lijekove

 

Inhibitori reduktaze HMG-CoA („statini“): Lomitapid povećava plazmatske koncentracije statina. Primijena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže prije simvastatina 40 mg uzrokovala je povećanje AUC i Cmax simvastatinske kiseline za 68% odnosno 57%. Primijena lomitapida 60 mg u

stanju dinamičke ravnoteže prije atorvastatina 20 mg, uzrokovala je povećanje AUC i Cmax atorvastatinske kiseline za 52% odnosno 63%. Primijena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže prije rosuvastatina 20 mg, vrijednost Tmax rosuvastatina povećala se s 1 na 4 sata, AUC se povećao 32%, a Cmax bio je nepromijenjen. Rizik od miopatije uz primjenu simvastatina povezan je s dozom. Primjena Lojuxte kontraindicirana je u bolesnika liječenih visokim dozama simvastatina

(> 40 mg) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Kumarinski antikoagulansi: Primjena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže i 6 dana nakon 10 mg varfarina dovela je do povećanja INR 1,26 puta. Vrijednosti AUC za R(+)-varfarin povećale su se 25% a za S(-)-varfarin 30%. Vrijednosti Cmax za R(+)-varfarin povećale su se 14% a za S(-)-varfarin 15%. U bolesnika koji istodobno uzimaju kumarine (kao što je varfarin) i Lojuxtu, INR treba odrediti prije nego što započnu uzimati Lojuxtu te redovito kontrolirati a dozu kumarinskih antikoagulansa prilagoditi kliničkoj indikaciji (vidjeti dio 4.4).

Fenofibrat, niacin i ezetimib: Pri primjeni lomitapida u stanju dinamičke ravnoteže prije mikroniziranog fenofibrata 145 mg, niacina s produljenim otpuštanjem 1000 mg ili ezetimiba 10 mg, nisu opaženi nikakvi klinički značajni učinci na izloženost bilo kojem od tih lijekova. Kad se primjenjuju s Lojuxtom nisu potrebne prilagodbe doze.

Oralni kontraceptivi: Kada je lomitapid 50 primjenjivan u stanju dinamičke ravnoteže zajedno s kontraceptivima na bazi estrogena, nije opažen klinički važan ili statistički značajan utjecaj na farmakokinetiku komponenata peroralnog kontraceptiva (etinilestradiol i 17-deacetil norgestimat, metabolit norgestimata). Ne očekuje se da će lomitapid izravno utjecati na djelotvornost oralnih kontraceptiva na bazi estrogena; međutim, proljev i/ili povraćanje mogu smanjiti apsorpciju hormona. U slučajevima produljenog ili teškog proljeva i/ili povraćanja koji traju više od 2 dana, potrebne su dodatne kontracepcijske mjere koje treba upotrebljavati još 7 dana nakon nestanka simptoma.

P-gp supstrati: Lomitapid inhibira P-gp in vitro i može povećati apsorpciju supstrata P-gp-a. Istodobna primjena Lojuxte i supstrata P-gp-a (kao što su aliskiren, ambrisentan, kolhicin, dabigatran eteksilat, digoksin, everolimus, feksofenadin, imatinib, lapatinib, maravirok, nilotinib, posakonazol, ranolazin, saksagliptin, sirolimus, sitagliptin, talinolol, tolvaptan, topotekan) može povećati apsorpciju supstrata P-gp-a. Kada se primjenjuje istodobno s Lojuxtom valja razmotriti smanjenje doze supstrata P-gp-a.

In vitro procjena interakcije lijekova: Lomitapid inhibira CYP3A4. Lomitapid ne inducira CYP 1A2, 3A4 ili 2B6 te ne inhibira CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ili 2E1. Lomitapid nije supstrat P-gp-a ali inhibira P-gp. Lomitapid ne inhibira protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (breast cancer resistance protein, BCRP).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Lijek Lojuxta kontraindiciran je u trudnoći. Nema pouzdanih podataka o njegovoj primjeni u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su razvojnu toksičnost (teratogenost, embriotoksičnost, vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Primjena u žena reproduktivne dobi

Prije nego što se započne liječenje žena reproduktivne dobi, potrebno je isključiti trudnoću, pružiti odgovarajuće savjetovanje o učinkovitim metodama kontracepcije te započeti učinkovitu kontracepciju. Bolesnice koje rabe peroralne kontraceptive na bazi estrogena treba upozoriti na mogući prestanak učinkovitosti u slučaju proljeva i/ili povraćanja. Potrebne su dodatne mjere kontracepcije do nestanka simptoma (vidjeti dio 4.5).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lomitapid u majčino mlijeko u ljudi. Zbog mogućih štetnih učinaka na temelju rezultata ispitivanja lomitapida na životinjama (vidjeti dio 5.3) potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili terapiju lijekom, uzimajući u obzir važnost lijeka za majku.

Plodnost

Nisu opaženi štetni učinci na plodnost u ženki i mužjaka štakora kojima je davan lomitapid pri sistemskoj izloženosti (AUC) 4 do 5 puta višoj od maksimalno preporučene doze izloženosti za ljude (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lojuxta može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije nuspojave tijekom liječenja bile su abnormalnosti aminotransferaza (vidjeti dio 4.4).

Najčešće nuspojave bili su vezane uz učinak lijeka na gastrointestinalni sustav. U kliničkom ispitivanju faze 3 gastrointestinalne nuspojave zabilježene su u 27 (93%) od 29 bolesnika. Proljev u 79% bolesnika, mučnina u 65%, dispepsija u 38% a povraćanje u 34% bolesnika. Druge reakcije zabilježene u najmanje 20% bolesnika uključuju abdominalnu bol, abdominalnu nelagodu, abdominalnu distenziju, konstipaciju i flatulenciju. Gastrointestinalne nuspojave javljale su se u ispitivanju češće za vrijeme faze povećanja doze, a smanjivale su se kad je bolesnicima utvrđena maksimalna podnošljiva doza lomitapida.

Gastrointestinalne nuspojave jakog intenziteta prijavilo je 6 (21%) od 29 bolesnika u kliničkom ispitivanju faze 3, a najčešće nuspojave bile su proljev (4 bolesnika, 14%), povraćanje (3 bolesnika, 10%), te abdominalna bol, distenzija i/ili nelagoda (2 bolesnika, 7%). Gastrointestinalne nuspojave su pridonijele prijevremenom prekidu sudjelovanja u ispitivanju u 4 (14%) bolesnika.

Najčešće prijavljivane nuspojave jakog intenziteta bile su proljev (4 bolesnika, 14%), povraćanje (3 bolesnika, 10%) te abdominalna distenzija i povišene vrijednosti ALT (za svaku nuspojavu 2 ispitanika, 7%).

Tablični popis nuspojava

Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 3 navodi sve nuspojave zabilježe u 35 bolesnika liječenih u ispitivanju UP1001 faze 2 i ispitivanju UP1002/AEGR-733-005 faze 3 ili u njegovu produžetku, ispitivanje AEGR-733-012.

Tablica 3:

Učestalost nuspojava u bolesnika s HoFH-om

 

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Infekcije i infestacije

Često

gastroenteritis

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često

oslabljen apetit

prehrane

 

Nepoznato

dehidracija

Poremećaji živčanog sustava

Često

omaglica

 

 

 

glavobolja

 

 

 

migrena

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

proljev

 

 

 

mučnina

 

 

 

povraćanje

 

 

 

nelagoda u trbuhu

 

 

 

dispepsija

 

 

 

bol u trbuhu

 

 

 

bol u gornjem dijelu trbuha

 

 

 

flatulencija

 

 

 

abdominalna distenzija

 

 

 

konstipacija

 

 

Često

gastritis

 

 

 

tenezmi (osjećaj nepotpunog pražnjenja)

 

 

 

aerofagija

 

 

 

defekacijska urgencija (potreba za brzim

 

 

 

pražnjenjem crijeva)

 

 

 

eruktacija

 

 

 

česta pražnjenja crijeva

 

 

 

dilatacija želuca

 

 

 

poremećaj želuca

 

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest

 

 

 

hemeroidalno krvarenje

 

 

 

regurgitacija

Poremećaji jetre i žuči

Često

steatoza jetre

 

 

 

hepatotoksičnost

 

 

 

hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često

ekhimoza

 

 

 

papule

 

 

 

eritemski osip

 

 

 

ksantom

 

 

Nepoznato

alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog

Nepoznato

mijalgija

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Često

umor

mjestu primjene

 

 

 

Pretrage

 

Vrlo često

povišena alanin aminotransferaza

 

 

 

povišena aspartat aminotransferaza

 

 

 

smanjena težina

 

 

Često

povišen INR

 

 

 

povišena razina alkalne fosfataze u krvi

 

 

 

smanjena razina kalija u krvi

 

 

 

smanjeni karoten

 

 

 

poremećen INR

 

 

 

poremećeni nalazi pretraga funkcije jetre

 

 

 

produljeno protrombinsko vrijeme

 

 

 

povišene transaminaze

 

 

 

smanjen vitamin E

 

 

 

smanjen vitamin K

Tablica 4 navodi sve nuspojave u ispitanika koji su primali monoterapiju lomitapida (N=291) liječenih u ispitivanjima faze 2 provedenim u ispitanika s povišenim LDL kolesterolom (N=462).

Tablica 4:

Učestalosti nuspojava u bolesnika s povišenim LDL kolesterolom

 

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojave

Infekcije i infestacije

Manje često

gastroenteritis

 

 

 

gastrointestinalna infekcija

 

 

 

gripa

 

 

 

nazofaringitis

 

 

 

sinusitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često

anemija

Poremećaji metabolizma i

Često

oslabljen apetit

prehrane

 

Manje često

dehidracija

 

 

 

pojačan apetit

Poremećaji živčanog sustava

Manje često

parestezija

 

 

 

somnolencija

Poremećaji oka

 

Manje često

oticanje oka

Poremećaji uha i labirinta

Manje često

vrtoglavica

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

Manje često

faringealna lezija

i sredoprsja

 

 

sindrom gornjih dišnih puteva kao uzrok

 

 

 

kašlja

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

proljev

 

 

 

mučnina

 

 

 

flatulencija

 

 

Često

bol u gornjem dijelu trbuha

 

 

 

abdominalna distenzija

 

 

 

bol u trbuhu

 

 

 

povraćanje

 

 

 

nelagoda u trbuhu

 

 

 

dispepsija

 

 

 

eruktacija

 

 

 

bol u donjem dijelu trbuha

 

 

 

česta pražnjenja crijeva

 

 

Manje često

suha usta

 

 

 

tvrda stolica

 

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest

 

 

 

abdominalna osjetljivost

 

 

 

nelagoda u epigastriju

 

 

 

dilatacija želuca

 

 

 

hematemeza

 

 

 

krvarenje donjeg dijela probavnog sustava

 

 

 

refluksni ezofagitis

Poremećaji jetre i žuči

Manje često

hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često

mjehurići na koži

 

 

 

suha koža

 

 

 

hiperhidroza

Poremećaji mišićno-koštanog

Često

mišićni grčevi

sustava i vezivnog tkiva

Manje često

artralgije

 

 

 

mialgije

 

 

 

bol u udovima

 

 

 

oticanje zglobova

 

 

 

stezanje mišića

Poremećaji bubrega i mokraćnog

Manje često

hematurija

sustava

 

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojave

Opći poremećaji i reakcije na

Često

umor

mjestu primjene

 

astenija

 

Manje često

bol u prsištu

 

 

zimica

 

 

brzo postizanje osjećaja sitosti

 

 

poremećeno držanje

 

 

malaksalost

 

 

pireksija

Pretrage

Često

povišena alanin aminotransferaza

 

 

povišena aspartat aminotransferaza

 

 

povišeni jetreni enzimi

 

 

poremećeni nalazi pretraga funkcije jetre

 

 

smanjeni broj neutrofila

 

 

smanjeni broj bijelih krvnih stanica

 

Manje često

smanjena težina

 

 

povišen bilirubin u krvi

 

 

povišena gamaglutamiltransferaza

 

 

povišen postotak neutrofila

 

 

proteini u mokraći

 

 

produljeno protrombinsko vrijeme

 

 

abnormalnosti testova plućne funkcije

 

 

povišen broj bijelih krvnih stanica

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

 

 

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja. Ispitivanja na glodavacima su pokazala dobru podnošljivost jednostruke peroralne doze lomitapida ≥ 600 puta više od maksimalne preporučene doze u ljudi (1 mg/kg). Maksimalna doza primijenjena u ljudi u kliničkim ispitivanjima bila je jednostruka doza od 200 mg; nije bilo nuspojava.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi pripravci koji modificiraju lipide, čisti. ATK oznaka: C10AX12

Mehanizam djelovanja

Lomitapid je selektivni inhibitor mikrosomalnog transportnog proteina (MTP), unutarstaničnog transportnog proteina za prijenos lipida koji se nalazi unutar endoplazminog retikuluma, a odgovoran je za vezivanje i prebacivanje pjedinačnih molekula lipida između membrana. MTP ima ključnu ulogu u sintezi lipoproteina koji sadrže apolipoprotein B u jetri i crijevima. Inhibicija MTP-a smanjuje sekreciju lipoproteina i cirkulirajućih koncentracija lipida koje prenose lipoproteini, uključujući kolesterol i trigliceride.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U otvorenom ispitivanju (UP1002/AEGR-733-005) s jednom skupinom ispitanika procjenjivala se djelotvornost i sigurnost lomitapida kada se primjenjivao istodobno s dijetom s niskim udjelom masti i drugim lijekovima za snižavanje lipida u odraslih bolesnika s HoFH-om. Pri uključivanju u ispitivanje, bolesnici su dobili upute da se od 6 tjedana prije početka ispitivanja do najmanje 26. tjedna pridržavaju dijete s niskim udjelom masti (< 20% kalorija iz masti) te da uzimaju svoju uobičajenu terapiju za snižavanje lipida, uključujući aferezu ako je primjenjivo. Doza lomitapida povećavala se od 5 mg do pojedinačno određene maksimalno podnošljive doze do 60 mg. Nakon 26. tjedna bolesnici su ostali na lomitapidu kako bi se odredili učinci dugotrajnije terapije, a bila im je dopuštena promjena osnovne terapije za snižavanje lipida. Ispitivanje je omogućilo ukupno 78 tjedana liječenja.

Bilo je uključeno 29 bolesnika, a ispitivanje do 78. tjedna završilo je 23 bolesnika. Uključeno je 16 muškaraca (55%) i 13 žena (45%) prosječne dobi od 30,7 godina u rasponu od 18 do 55 godina. Srednja doza lomitapida iznosila je 45 mg u 26. tjednu i 40 mg u 78. tjednu. U 26. tjednu, u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) srednja vrijednost postotka promjene vrijednosti LDL kolesterola u odnosu na početnu vrijednost LDL kolesterola iznosila je -40% (p < 0,001). Srednja vrijednost postotka promjene u odnosu na početne vrijednosti do 26. tjedna na temelju zadnjeg prenesenog opažanja (LOCF) za svaku procjenu prikazana je u slici 1.

Slika 1: Srednja vrijednost postotka promjene u odnosu na početnu za LDL kolesterol u glavnom ispitivanju učinkovitosti UP1002/AEGR-733-005 do 26. tjedna (primarni ishod), na temelju zadnjeg prenesenog opažanja za svaku procjenu (N=29)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

od

 

-10

-8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kolesterola

 

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

-20

 

-17

 

 

 

 

 

promjene LDL

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednosti

-25

 

 

-25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-30

 

 

 

 

 

 

 

postotka

početne

-35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost

 

-40

 

 

 

-38

 

-39

-40

 

 

 

 

 

 

 

 

-45

 

 

 

 

-43

 

 

Srednja

 

-50

2. tjedan

6. tjedan

10. tjedan

14. tjedan

18. tjedan

22. tjedan

26. tjedan

 

0. tjedan

 

 

 

 

 

 

Tjedan ispitivanja

 

 

 

Promjene lipida i lipoproteina do 26. tjedna i 78. tjedna u terapiji lomitapidom prikazane su u Tablica 5.

Tablica 5:

Apsolutne vrijednosti i postoci promjene lipida i lipoproteina u odnosu na

 

 

početne vrijednosti do 26. tjedna i 78. tjedna (glavno ispitivanje učinkovitosti

 

UP1002/AEGR-733-005)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parametar (jedinice)

Početne

26. tjedan/LOCF (N = 29)

78. tjedan (N = 23)

 

 

vrijednos

 

 

 

 

 

 

 

 

ti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja

Srednja

 

 

Srednja

 

 

 

 

vrijednost

vrijednost

%

p-vrijed

vrijednost

%

p-vrijedn

 

 

(SD)

(SD)

promjene

nostb

(SD)

promjene

ostb

LDL kolesterol, izravno

-40

< 0,001

-38

< 0,001

(mg/dl)

 

(114)

(104)

(132)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ukupni kolesterol (TC)

 

 

 

 

(mg/dl)

 

(135)

(118)

-36

< 0,001

(149)

-35

< 0,001

Apolipoprotein B

 

 

 

 

(apo B) (mg/dl)

 

(80)

(74)

-39

< 0,001

(89)

-43

< 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Trigliceridi (TG)

 

 

 

 

 

 

 

(mg/dl)a

 

-45

0,009

-42

0,012

Kolesterol - lipoproteini

 

 

 

 

 

 

 

koji nije visoke gustoće

-40

< 0,001

-39

< 0,001

(ne-HDL-C) (mg/dl)

(132)

(113)

(146)

Kolesterol - lipoproteini

 

 

 

 

 

 

 

vrlo niske gustoće

 

 

 

 

 

 

 

(VLDL kolesterol)

 

 

 

 

(mg/dl)

 

(10)

(9)

-29

0,012

(15)

-31

0,013

 

 

 

 

 

 

 

 

Lipoprotein (a) (Lp(a))

 

 

 

 

 

 

 

(nmol/l)a

 

-13

0,094

-4

< 0,842

Kolesterol - lipoproteini

 

 

 

 

 

 

 

visoke gustoće (HDL-C)

-7

0,072

-4,6

0,246

(mg/dl)

 

(11)

(13)

(12)

a Medijan prikazan za TG i Lp(a); p-vrijednost temelji se na srednjoj vrijednosti postotka promjene b p-vrijednost za srednju vrijednost postotka promjene od početnih vrijednosti na temelju uparenog t- testa

U 26. i u 78. tjednu bilo je značajnih smanjenja vrijednosti LDL kolesterola, ukupnog kolesterola, apolipoproteina B, triglicerida, ne-HDL kolesterola, VLDL kolesterola i promjena HDL kolesterola koje su pokazivale tendenciju snižavanja u 26. tjednu i vratile su se na početne vrijednosti do 78. tjedna.

Učinak Lojuxte na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet nije ustanovljen.

Na početku, 93% bolesnika uzimalo je statin, 76% ezetimib, 10% niacin, 3% sekvestrant žučne kiseline a 62% liječeno je aferezom. U 15 (65%) od ukupno 23 bolesnika je smanjena terapija za snižavanje lipida do 78. tjedna, uključujući planirana i neplanirana smanjenja/prekide. Afereza je prekinuta u 3 od 13 bolesnika koji su joj bili podvrgnuti u 26. tjednu, a učestalost je smanjena u 3 bolesnika dok su se niske razine LDL kolesterola održale do 78. tjedna. Klinička korist od smanjivanja osnovne terapije za snižavanje vrijednosti lipida, uključujući aferezu, nije sigurna.

Od 23 bolesnika koji su završili liječenje do 26. tjedna u 19 (83%) bolesnika smanjenje LDL kolesterola bilo je ≥ 25% s tim da je njih 8 (35%) imalo LDL kolesterol < 100 mg/dl i 1 bolesnik LDL kolesterol < 70 mg/dl u toj vremenskoj točki.

U ovom ispitivanju u 10 bolesnika došlo je do povišenja AST i/ili ALT > 3 x GGN (vidjeti Tablica 6).

Tablica 6: Najviši rezultati pretrage funkcije jetre nakon prve doze (glavno ispitivanje učinkovitosti UP1002/AEGR-733-005)

Parametar/abnormalnost

N (%)

 

 

 

ALT

 

 

 

 

Broj bolesnika s procjenom

 

 

 

> 3 do ≤ 5 x GGN

(20,7)

 

 

 

> 5 do ≤ 10 x GGN

(10,3)

 

 

 

> 10 do ≤ 20 x GGN

(3,4)

 

 

 

> 20 x GGN

 

 

 

 

AST

 

 

 

 

Broj bolesnika s procjenom

 

 

 

> 3 do ≤ 5 x GGN

(17,2)

 

 

 

> 5 do ≤ 10 x GGN

(3,4)

 

 

 

> 10 do ≤ 20 x GGN

 

 

 

 

> 20 x GGN

 

 

 

 

Povišene vrijednosti ALT i/ili AST > 5 x GGN zbrinjavane su smanjenjem doze ili privremenim prekidom doziranja lomitapida, i svi su bolesnici mogli nastaviti terapiju ispitivanim lijekom. Nisu opažena klinički značajna povišenja ukupnog bilirubina ili alkalne fosfataze. Mast u jetri prospektivno je mjerena tijekom kliničkog ispitivanja s pomoću spektroskopske metode magnetske rezonancije (MRS) u svih bolesnika koji su bili prikladni (tablica 7). Podaci dobiveni za osobe kojima se ponavljalo mjerenje nakon prekida terapije lomitapidom pokazuju da je akumulacija masti u jetri reverzibilna, ali nije poznato jesu li ostale histološke posljedice.

Tablica 7: Maksimalne kategoričke promjene % masti u jetri (glavno ispitivanje učinkovitosti UP1002/AEGR-733-005)

Maksimalno apsolutno

Faza

Sigurnosna

Cjelokupno

povećanje % masi u jetri

djelotvornost od

faza od 26. do

ispitivanje od 0.

 

0. do 26. tjedna

78. tjedna

do 78. tjedna

 

(%)

N (%)

N (%)

 

 

 

 

Broj bolesnika za procjenu

 

 

 

 

 

 

 

≤ 5%

(41)

(27)

(22)

 

 

 

 

 

 

 

> 5% do ≤ 10%

(27)

(36)

(35)

 

 

 

 

 

 

 

> 10% do ≤ 15%

(18)

(14)

(17)

 

 

 

 

 

 

 

> 15% do ≤ 20%

(5)

(18)

(13)

 

 

 

 

 

 

 

> 20% do ≤ 25%

(5)

 

(4)

 

 

 

 

 

 

 

> 25%

(5)

(5)

(9)

 

 

 

 

 

 

 

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lojuxta u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za indikaciju HoFH (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Apsolutna peroralna bioraspoloživost lomitapida iznosi 7%. Apsorpcija nije ograničena prolazom lijeka kroz intestinalnu barijeru ali je u najvećem djelu pod utjecajem prvog prolaska kroz jetru. Vršne koncentracije lomitapida u plazmi dosegnute su 4 - 8 sati nakon peroralne primjene. Pri peroralno primjenjenim pojedinačnim dozama u terapijskom rasponu, farmakokinetika lomitapida približno je proporcionalna dozi. Doze iznad 60 mg upućuju na tendenciju prema nelinearnosti i ne preporučuju se.

U višekratnom doziranju vrijednosti Cmax i AUC povećale su se približno proporcionalno dozi lomitapida. Vrijednosti Cmax i AUC povećale su se i nakon obroka s visokim udjelom masti (77% odnosno 58%) i nakon obroka s niskim udjelom masti (70% odnosno 28%). Nakupljanje lomitapida u plazmi bilo je u skladu s onim predviđenim za jednostruku dozu nakon peroralnih doza većih od

25 mg uzimanih jedanput na dan u trajanju do 4 tjedna. Interindividualna varijabilnost AUC-a lomitapida bila je približno 50%.

U stanju dinamičke ravnoteže akumulacija lomitapida bila je 2,7 uz 25 mg i 3,9 uz 50 mg.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije lomitapida bio je visok (srednja vrijednost = 1200 litara) unatoč visokom stupnju (> 99,8%) vezanja na proteine plazme. U ispitivanjima na životinjama nađene su visoke koncentracije lomitapida u jetri (200 puta više).

Biotransformacija

Lomitapid se ekstenzivno metabolizira, uglavnom enzimom CYP3A4. Izoforme CYP-a 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 i 2C19 uključene su u manjem opsegu a izoforme 2D6 i 2C9 nisu uključene u metabolizam lomitapida.

Eliminacija

Nakon primjene doze radioaktivno obilježene peroralne otopine zdravim ispitanicima, 93% primijenjene doze nađeno je u mokraći i stolici. Približno 33% radioaktivnosti izlučeno je u mokraći kao metaboliti. Ostatak se izlučio u stolici, prvenstveno kao oksidirani metaboliti. Poluvijek eliminacije lomitapida bio je otprilike 29 sati.

Posebne populacije

Podaci ključnog kliničkog ispitivanja analizirani su s obzirom na utjecaj potencijalnih kovarijanata na izloženost lomitapidu. Od ispitivanih parametara (rasa, indeks tjelesne mase (BMI), spol, težina, dob), samo indeks tjelesne mase može se klasificirati kao potencijalna kovarijanta.

Dob i spol

Nije bilo klinički značajnog utjecaja dobi (od 18 do 64 godine) ili spola na farmakokinetiku lomitapida.

Rasa

Za bijelce ili latinoameričke bolesnike nije bila potrebna prilagodba doze. Nema dovoljno podataka da bi se moglo odrediti zahtijeva li Lojuxta prilagodbu doze u pripadnika drugih rasa. Međutim, budući da se doza lijeka povećava u skladu sa sigurnošću i podnošljivošću za svakog bolesnika pojedinačno, ne preporučuje se prilagodba režima doziranja na temelju rase.

Insuficijencija bubrega

U populaciji s oštećenjem funkcije bubrega lomitapid je ispitan samo u bolesnika s terminalnim stadijem kroničnog bubrežnog zatajenja (ESRD). Farmakokinetičko ispitivanje u bolesnika s ESRD koji su bili na hemodijalizi pokazalo je povećanje srednje vrijednosti koncentracije lomitapida u plazmi od 35% u usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima. Terminalni poluvijek lomitapida nije se mijenjao.

Insuficijencija jetre

Otvoreno ispitivanje s jednostrukom dozom provedeno je kako bi se procijenila farmakokinetika doze lomitapida od 60 mg u zdravih dobrovoljaca s normalnom funkcijom jetre, u usporedbi s bolesnicima s blagim (Child-Pugh A) i umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, AUC i Cmax lomitapida bili su viši 164% odnosno 361%. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre, AUC i Cmax lomitapida bili su viši 47% odnosno 4%. Lijek Lojuxta nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (rezultat Child-Pugh 10 - 15).

Pedijatrijska populacija

Lojuxta nije ispitivana u djece mlađe od 18 godina.

Starija populacija

Lojuxta nije ispitivana u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U toksikološkim ispitivanjima peroralnih ponovljenih doza u glodavaca i pasa, glavni nalazi povezani s lijekom bili su akumulacija lipida u tankom crijevu i/ili jetri povezana sa smanjenjem razina serumskog kolesterola i/ili triglicerida. Te su promjene sekundarne mehanizmu djelovanja lomitapida. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa, druge promjene vezane uz jetru uključivale su povećane serumske aminotransferaze, subakutne upale (samo štakori) i nekrozu pojedinačnih stanica. U 1-godišnjem ispitivanju ponovljenih doza u pasa nije bilo mikroskopskih promjena u jetri, iako su vrijednosti AST u serumu bile minimalno povišene u ženki.

Plućna histiocitoza opažena je u glodavaca. Snižene vrijednosti crvenih krvnih stanica te poikilocitoza i/ili anizocitoza opaženi su u pasa. Testikularna toksičnost opažena je u pasa tijekom ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci, pri izloženosti 205 puta većoj od ljudske izloženosti (AUC) uz dozu od 60 mg. U 1-godišnjem ispitivanju u pasa nisu primijećeni štetni učinci na testisima pri izloženosti 64 puta većoj od izloženosti u ljudi uz 60 mg.

U ispitivanju prehrambene kancerogenosti provedenom u miševa, lomitapid je primjenjivan do 104 tjedna u rasponu doza od 0,3 do 45 mg/kg na dan. Opaženo je statistički značajno povećanje incidencije adenoma jetre i karcinoma pri dozama ≥ 1,5 mg/kg na dan u mužjaka (≥ 2 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a) i ≥ 7,5 mg/kg na dan u ženki (≥ 9 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a). Incidencije karcinoma tankog crijeva i/ili kombinacije adenoma i karcinoma (rijetki tumori u miševa) bili su značajno povećane pri dozama ≥ 15 mg/kg na dan u mužjaka (≥ 26 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a) i pri dozi od 15 mg/kg na dan u ženki (22 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a).

U ispitivanju oralne kancerogenosti u štakora, lomitapid je primjenjivan do 99 tjedana u dozama do 7,5 mg/kg na dan u mužjaka i 2,0 mg/kg na dan u ženki. Fokalna fibroza jetre opažena je u mužjaka i ženki, a cistična degeneracija jetre samo u mužjaka. U mužjaka koji su primali visoku dozu, incidencija adenoma acinarnih stanica pankreasa opažena je pri izloženosti 6 puta većoj od one u ljudi uz 60 mg na temelju AUC-a.

Lomitapid nije bio mutagen ili genotoksičan u bateriji ispitivanja in vitro i in vivo.

Lomitapid nije imao učinka na reproduktivnu funkciju ženki štakora pri dozama do 1 mg/kg ili mužjaka pri dozama od 5 mg/kg. Sistemske izloženosti lomitapidu pri tim dozama procijenjene su kao 4 puta veće (ženke) i 5 puta veće (mužjaci) od izloženosti u ljudi uz 60 mg na temelju AUC-a.

Lomitapid je bio teratogen u štakora u odsutnosti maternalne toksičnosti uz izloženost (AUC) za koju je procijenjeno da je dva puta veća od one u ljudi uz 60 mg. Nije bilo dokaza za embriofetalnu toksičnost u kunića pri dozi 3 puta većoj od maksimalne preporučene doze u ljudi (MRHD) od 60 mg na temelju tjelesne površine. Embriofetalna toksičnost opažena je u kunića u odsutnosti maternalne toksičnosti pri dozi ≥ 6,5 puta većoj od maksimalne preporučene doze u ljudi. U tvorova lomitapid je bio i maternalno toksičan i teratogen pri dozi < 1 puta većoj od maksimalne preporučene doze u ljudi.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

škrob, prethodno geliran (kukuruzni) natrijev škroboglikolat

celuloza, mikrokristalična laktoza hidrat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Ovojnica kapsule želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (172)

Tinta za označavanje šelak

željezov oksid, crni (E172) propilenglikol

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30 °C.

Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s pričvršćenim pokrovom od poliestera/aluminijske folije/kartona i navojnim polipropilen zatvaračem.

Veličine pakiranja: 28 kapsula

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Aegerion Pharmaceuticals Ltd

Lakeside House

1 Furzeground Way

Stockley Park East

Uxbridge UB11 1BD

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/851/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 31.srpnja 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Lojuxta 10 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži lomitapidmesilat koji odgovara 10 mg lomitapida.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tvrda kapsula sadrži 140,23 mg laktoze (u obliku hidrata) (vidjeti dio 4.4).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda.

Tvrda kapsula veličine 19,4 mm sastoji se od narančaste kapice i bijelog tijela, s otisnutim oznakama crnom tintom „10 mg“ na tijelu i „A733“ na kapici.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Lojuxta je indicirana kao dodatak prehrani s malim udjelom masti i drugim lijekovima za snižavanje lipida u odraslih bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (HoFH), s aferezom lipoproteina niske gustoće (LDL) ili bez nje.

Potrebno je genetički utvrditi postojanje HoFH-a kad god je to moguće. Moraju se isključiti drugi oblici primarne hiperlipoproteinemije kao i sekundarni uzroci hiperkolesterolemije (npr. nefrotski sindrom, hipotireoidizam).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Lojuxta treba započeti i pratiti liječnik s iskustvom u liječenju poremećaja metabolizma lipida.

Doziranje

Preporučena početna doza iznosi 5 mg jedanput na dan. Nakon 2 tjedna dozu se može povećati na 10 mg, na temelju prihvatljive neškodljivosti i podnošljivosti, a zatim u intervalima od najmanje 4 tjedna povećati na 20 mg, 40 mg i na maksimalnu preporučljivu dozu od 60 mg (vidjeti dio 4.8).

Dozu treba povećavati postupno kako bi se minimizirale incidencija i težina gastrointestinalnih nuspojava i porast aminotransferaza.

Primjena s hranom može povećati izloženost lijeku Lojuxta. Lijek Lojuxta treba uzeti na prazan želudac, barem 2 sata nakon večernjeg obroka jer masnoće iz nedavnog obroka mogu negativno utjecati na gastrointestinalnu podnošljivost.

Pojava i težina gastrointestinalnih nuspojava povezanih s primjenom Lojuxte smanjuju se uz dijetu s malim udjelom masti. Prije početka liječenja Lojuxtom bolesnici se trebaju pridržavati dijete pri kojoj se iz masti zadovoljava manje od 20% energijskih potreba i takvu dijetu trebaju nastaviti tijekom liječenja. Potrebno je savjetovanje o pravilnoj prehrani.

Bolesnici trebaju izbjegavati konzumaciju soka od grejpa (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Kod bolesnika na stabilnoj dozi održavanja Lojuxte koji primaju atorvastatin ili:

• primijenite doze lijekova u razmaku od 12 sati

ILI

• upola smanjite dozu Lojuxte.

Bolesnici koji uzimaju 5 mg trebaju ostati na dozi od 5 mg.

Sukladno odgovoru LDL kolesterola i sigurnosti/podnošljiovsti se potom može razmotriti pažljiva titracija doze.

Nakon prekida liječenja atorvastatinom dozu Lojuxte je potrebno postupno povećavati sukladno odgovoru LDL kolesterola i sigurnosti/podnošljivosti.

Kod bolesnika na stabilnoj dozi održavanja Lojuxte koji primaju bilo koji drugi slabi inhibitor CYP3A4, primijenite doze tih lijekova (Lojuxte i slabog inhibitora CYP3A4) u razmaku od 12 sati.

Razmotrite ograničenje maksimalne doze Lojuxte sukladno željenim vrijednostima LDL kolesterola. Budite dodatno oprezni ako uz Lojuxtu primjenjujete više od 1 slabog inhibitora CYP3A4.

U kliničkim ispitivanjima su zabilježene snižene vrijednosti esencijalnih masnih kiselina i vitamina E, tijekom liječenja Lojuxtom Stoga bolesnici trebaju svaki dan uzimati dodatke prehrani koji sadrže 400 IU vitamina E, približno 200 mg linolne kiseline, 110 mg eikosapentaenoične kiseline (EPA), 210 mg alfa linolenske kiseline (ALA) i 80 mg dokosaheksaenoične kiseline (DHA).

Starija populacija

Iskustva s Lojuxtom u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih su ograničena. Stoga je u tih bolesnika potreban poseban oprez.

Preporučeni režim doziranja uključuje početak liječenja s niskim dozama a zatim pažljivo titriranje prema višim vrijednostima u skladu s individualnom podnošljivošću bolesnika. Nema preporuke za prilagodbu režima doziranja u starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Lojuxta je kontraindicirana u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre uključujući i bolesnike koji imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima duže razdoblje a bez poznatog uzroka (vidjeti dio 5.2).

Za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) ukupna dnevna doza ne smije prijeći 40 mg.

Oštećenje funkcije bubrega

Za bolesnike s terminalnim stadijem bubrežnog zatajenja koji su na dijalizi ukupna dnevna doza ne smije prijeći 40 mg (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Lojuxte u djece < 18 godina nije ustanovljena pa se stoga u djece ne preporučuje upotreba ovog lijeka. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Peroralna primjena.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre i oni koji imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima duže razdoblje a bez poznatog uzroka.

Bolesnici s poznatom ili kroničnom bolešću crijeva kao što je upalna bolest crijeva ili malapsorpcijski sindrom.

Istodobna primjena simvastatina > 40 mg (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena Lojuxte i jakih ili umjerenih inhibitora citokroma P450 (CYP) 3A4 (npr. azoli protiv gljivica kao što su itrakonazol, flukonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol; makrolidni antibiotici kao što su eitromicin ili klaritromicin; ketolidni antibiotici kao što je telitromicin; inhibitori proteaze HIV-a; blokatori kalcijevih kanala diltiazem i verapamil te antiaritmik dronedaron [vidjeti dio 4.5]).

Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Abnormalnosti jetrenih enzima i nadzor jetre

Lomitapid može uzrokovati porast vrijednosti alanin aminotransferaze [ALT] i aspartat aminotransferaze [AST] te steatozu jetre (masnu jetru). Nije poznato u kojoj mjeri steatoza jetre povezana s lomitapidom dovodi do porasta koncentracije aminotransferaza. Iako nisu zabilježeni slučajevi hepatičke disfunkcije (porast aminotransferaza s povećanjem bilirubina ili produljenim međunarodnim normaliziranim omjerom [INR]) ili zatajenja jetre, postoji zabrinutost da bi lomitapid, tijekom nekoliko godina, mogao izazvati steatohepatitis koji dalje može napredovati u cirozu. Nije vjerojatno da bi klinička ispitivanja koja podupiru sigurnost i djelotvornost lomitapida u bolesnika s HoFH-om, detektirala taj štetni ishod s obzirom na veličinu njihova uzorka i trajanje.

Povišenja aminotransferaza (ALT i/ili AST) povezana su s lomitapidom (vidjeti dio 5.1). Nije bilo istodobnih ili kasnijih klinički značajnih povišenja serumskog bilirubina, međunarodnog normaliziranog omjera ili alkalne fosfataze. Promjene vrijednosti jetrenih enzima su najčešće zabilježene tijekom povišenja doze, ali mogu nastupiti u bilo kojem trenutku za vrijeme liječenja.

Nadzor pretraga funkcije jetre

Prije započinjanja liječenja Lojuxtom, potrebno je odrediti ALT, AST, alkalnu fosfatazu, ukupni bilirubin, gamaglutamiltransferazu (gama-GT) i serumske albumine. Lijek je kontraindiciran u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre i u bolesnika koji trajno imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima bez poznatog uzroka. Ako su početne vrijednosti testova jetrene funkcije abnormalne, potrebno je razmotriti uvođenje lijeka tek nakon konzultacije hepatologa i kada je otkriven uzrok abnormalnih nalaza jetrenih enzima ili kada se početni patološki nalazi normaliziraju.

Tijekom prve godine potrebno je kontrolirati jetrene nalaze (barem ALT i AST) prije svakog povećanja doze ili jednom mjesečno, što god je prije. Nakon prve godine navedene pretrage provodite barem svaka 3 mjeseca te prije svakog povećanja doze. U slučaju porasta vrijednosti aminotransferaza smanjite dozu Lojuxte. U slučaju trajnog ili klinički značajnog povišenja transaminaza potrebno je obustaviti liječenje (za specifične preporuke vidjeti tablicu 1).

Prilagodba doze na temelju povišenih jetrenih aminotransferaza

Tablica 1 sažeto prikazuje preporuke za prilagodbu doze i praćenje bolesnika kod kojih dođe do porasta vrijednosti aminotransferaza tijekom liječenja Lojuxtom.

Tablica 1: Prilagodba doze i praćenje bolesnika s povišenim aminotransferazama

ALT ili AST

Preporuke za liječenje i nadzor*

 

 

≥ 3 x i < 5 x iznad

Potvrditi povećanje ponovljenim mjerenjem unutar tjedan dana.

gornje granice normale

Ako se potvrdi, smanjiti dozu i ako nisu učinjene, učinite dodatne

(GGN)

pretrage za procjenu jetrene funkcije (kao što su alkalna fosfataza,

 

 

ukupni bilirubin i INR).

 

Ponavljati pretrage svaki tjedan i prekinuti terapiju ako postoje znakovi

 

abnormalne funkcije jetre (povećanje bilirubina ili INR-a, ako se

 

vrijednosti aminotransferaza povise 5 x GGN ili ako vrijednosti

 

aminotransferaze ne padnu ispod 3 x GGN unutar približno 4 tjedna.

 

Bolesnike s trajno povišenim vrijednostima aminotransefaraza > 3 x

 

GGN uputiti hepatologu radi dodatne obrade.

 

Ako se liječenje Lojuxtom nastavi nakon snižavanja vrijednosti

 

aminotransferaza na < 3 x GGN, razmotrite mogućnost smanjenja doze i

 

češće kontrolirajte jetrene nalaze.

 

 

≥ 5 x GGN

Obustaviti terapiju i ako nisu učinjene, učinite dodatne pretrage za

 

procjenu jetrene funkcije (kao što su alkalna fosfataza, ukupni bilirubin i

 

INR). Ako vrijednosti aminotransferaza ne padnu ispod 3 x GGN unutar

 

približno 4 tjedna, uputite bolesnika hepatologu radi dodatne obrade.

 

Ako se liječenje Lojuxtom nastavi nakon snižavanja vrijednosti

 

aminotransferaza na < 3 x GGN, razmotrite mogućnost smanjenja doze i

 

češće kontrolirajte jetrene nalaze.

*Preporuke se temelje na GGN od približno 30-40 međunarodnih jedinica/l.

Ako su povišene vrijednosti aminotransferaza praćene kliničkim simptomima oštećenja jetre (kao što su mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, vrućica, žutica, letargija, simptomi nalik gripi), povećanjem bilirubina ≥ 2 x GGN ili aktivnom bolešću jetre, prekinite liječenje Lojuxtom i uputite bolesnika hepatologu radi dodatne obrade.

Ponovno uvođenje liječenja može se razmotriti ako se smatra da koristi nadilaze rizike povezane s potencijalnom bolešću jetre.

Hepatička steatoza i rizik od progresivne bolesti jetre

U skladu s mehanizmom djelovanja lomitapida, većina liječenih bolesnika pokazala je povećanje sadržaja masti u jetri. U otvorenom ispitivanju faze 3, 18 od 23 bolesnika s HoFH-om razvilo je masnu jetru (mast u jetri > 5,56%) mjereno spektroskopskom metodom nuklearne magnetske rezonancije (MRS) (vidjeti dio 5.1). Medijan apsolutnog povećanja masti u jetri bio je 6% i nakon 26 i nakon 78 tjedana liječenja, s tim da je na početku bio 1% , mjereno spektroskopskom metodom nuklearne magnetske rezonancije. Steatoza jetre čimbenik je rizika za progresivnu bolest jetre uključujući steatohepatitis i cirozu. Dugotrajne posljedice steatoze jetre povezane s liječenjem Lojuxtom nisu poznate. Klinički podaci upućuju na to je nakupljanje masti u jetri reverzibilno nakon prekida liječenja Lojuxtom, ali ostaje nepoznato ima li histoloških posljedica, osobito nakon dugotrajne primjene.

Praćenje dokaza za progresivnu bolest jetre

Redoviti probir na steatohepatitis/fibrozu treba provoditi na početku liječenja te jedanput godišnje primjenom sljedećih slikovnih metoda i biomarkera:

Fibroskan koji pomoću ultrazvučnih valova (engl. acoustic radiation force impulse, ARFI) mjeri elastičnost jetre i na taj način procjenjuje stupanj oštećenja jetrenog tkiva ili elastografijom magnetskom rezonancijom (MR)

gama-GT i serumski albumini za otkrivanje oštećenja (lezije) jetre

barem jedan marker iz svake od sljedećih kategorija:

C-reaktivni protein visoke osjetljivosti (hs-CRP), brzina sedimentacije eritrocita (ESR), fragment citokeratina CK-18, NASH test (upala jetre)

panel biomarkera za fibrozu jetre (Enhanced Liver Fibrosis, ELF), Fibrometer test, omjer AST/ALT, rezultat Fib-4, Fibrotest (fibroza jetre)

U obradi bolesnika nadležni liječnik treba konzultirati i hepatologa. Za bolesnike čiji rezultati učinjenih pretraga upućuju na steatohepatitis ili fibrozu treba razmotriti biopsiju jetre.

Ako se biopsijom dokaže dijagnoza steatohepatitisa ili fibroze, potrebno je ponovno procijeniti omjer koristi i rizika te, ako je potrebno, prekinuti terapiju.

Dehidracija

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi dehidracije i hospitalizacije u bolesnika liječenih lomitapidom. Bolesnike liječene lomitapidom potrebno je uputiti na potencijalan rizik od dehidracije u vezi s gastrointestinalnim nuspojavama i poduzeti mjere opreza kako bi se izbjegla deplecija tekućine.

Istodobna primjena inhibitora enzima CYP3A4

Lomitapid je vjerojatno osjetljiv supstrat za metabolizam CYP3A4. Inhibitori enzima CYP3A4 povećavaju izloženost lomitapidu, s tim da jaki inhibitori povećavaju izloženost približno 27 puta. Kontraindicirana je istodobna primjena umjerenih ili jakih inhibitora CYP3A4 s Lojuxtom (vidjeti dio 4.3). U kliničkim ispitivanjima lomitapida, jedan bolesnik s HoFH-om razvio je izrazito povišene aminotransferaze (ALT 24 x GGN, AST 13 x GGN) unutar nekoliko dana od uvođenja klaritromicina, snažnog inhibitora enzima CYP3A4. Ako je liječenje umjerenim ili snažnim inhibitorima CYP3A4 neizbježno, Lojuxtu treba prekinuti za vrijeme liječenja navedenim lijekovima.

Očekuje se da će slabi inhibitori CYP3A4 povisiti izloženost lomitapidu kad se uzimaju istovremeno. Kad se primjenjuje s atorvastatinom, dozu Lojuxte treba uzeti u razmaku od 12 sati ili je upola smanjiti (vidjeti dio 4.2). Dozu Lojuxte treba primijeniti u razmaku od 12 sati od bilo kojeg drugog slabog inhibitora CYP3A4.

Istodobna primjena induktora CYP3A4

Od lijekova koji induciraju CYP3A4 očekuje se da će povećati brzinu i opseg metabolizma lomitapida. Induktori CYP3A4 iskazuju svoj učinak u ovisnosti o vremenu pa nakon uvođenja može trebati najmanje 2 tjedna da dosegnu maksimalni učinak. Obrnuto, u slučaju prekida, za smanjenje indukcije CYP3A4 može trebati najmanje 2 tjedna.

Očekuje se da će istodobna primjena induktora CYP3A4 smanjiti učinak Lojuxte. Svaki utjecaj na djelotvornost vjerojatno će se razlikovati. Kada se Lojuxta primjenjuje istodobno s induktorima CYP3A4 (tj. aminoglutetimidom, nafcilinom, nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, fenobarbitalom, rifampicinom, karbamazepinom, pioglitazonom, glukokortikoidima, modafinilom i

fenitoinom), treba uzeti u obzir mogućnost da interakcija lijekova utječe na djelotvornost. Uz lijek Lojuxta valja izbjegavati upotrebu gospine trave.

Preporučuje se povećati učestalost mjerenja LDL kolesterola tijekom takvih istodobnih primjena i razmisliti o povećanju doze Lojuxte kako bi se osiguralo održavanje željene razine djelotvornost ako je induktor CYP3A4 namijenjen za kroničnu upotrebu. Prilikom povlačenja induktora CYP3A4 treba uzeti u obzir mogućnost povećane izloženosti pa je možda potrebno smanjiti dozu Lojuxte.

Istodobna primjena inhibitora reduktaze HMG-CoA (‘statini’)

Lomitapid povećava plazmatske koncentracije statina. Bolesnike koji primaju Lojuxtu kao adjunktivnu terapiju statinu treba nadzirati zbog nuspojava povezanih s primjenom visokih doza statina. Statini katkad prouzroče miopatiju. U rijetkim slučajevima miopatija može poprimiti oblik rabdomiolize sa ili bez akutnog zatajenja bubrega uslijed mioglobinurije, što može dovesti do smrtnog ishoda. Sve bolesnike koji uz statin primaju Lojuxtu valja upozoriti na potencijalni povećan rizik od miopatije i reći im da odmah prijave bilo kakve bolove u mišićima te osjetljivost ili slabost mišića za koje ne postoji objašnjenje. Doze simvastatina > 40 mg ne smiju se primjenjivati s Lojuxtom (vidjeti dio 4.3).

Sok od grejpa

Za vrijeme liječenja Lojuxtom bolesnici moraju iz prehrane izbaciti sok od grejpa.

Rizik od supraterapijske ili supterapijske antikoagulacije uz primjenu antikoagulansa na bazi kumarina

Lomitapid povećava plazmatske koncentracije varfarina. Povećanja doze Lojuxte mogu dovesti do supraterapijske antikoagulacije, a smanjenja doze do supterapijske antikoagulacije. Teškoće u kontroli INR-a pridonijele su prijevremenom prekidu sudjelovanja u ispitivanju faze 3 jednog od pet bolesnika koji su istodobno uzimali varfarin. U bolesnika koji uzimaju varfarin treba redovito kontrolirati INR, osobito nakon bilo kakve promjene doze lijeka Lojuxta. Dozu varfarina treba prilagoditi kako je klinički indicirano.

Uporaba alkohola

Alkohol može povećati razine masti u jetri i potaknuti ili pogoršati oštećenje jetre. U ispitivanju faze 3, u 3 od 4 bolesnika s povišenjem vrijednosti ALT > 5 x GGN zabilježena je konzumacija alkohola iznad ograničenja preporučenog protokolom. Tijekom liječenja Lojuxtom ne preporučuje se uzimanje alkohola.

Hepatotoksični lijekovi

Treba postupati oprezno kada se Lojuxta primjenjuje s drugim lijekovima koji su potencijalno hepatotoksični kao što su izotretinoin, amiodaron, acetaminofen (> 4 g na dan tijekom ≥ 3 dana tjedno), metotreksat, tetraciklini i tamoksifen. Učinak istodobne primjene Lojuxte s drugim hepatotoksičnim lijekom nije poznat. Opravdano je češće prećenje laboratorijskih parametara za procjenu jetrene funkcije.

Smanjena apsorpcija vitamina topivih u masti i serumskih masnih kiselina

S obzirom na mehanizam djelovanja u tankom crijevu, lomitapid može smanjiti apsorpciju nutrijenata topivih u masti. U ispitivanju faze 3 bolesnici su svakodnevno primali dodatke prehrani vitamina E, linolne kiseline, alfa linolenske kiseline, eikosapentaenoične kiseline i dokosaheksaenoične kiseline. U ovom ispitivanju medijan serumskih vrijednosti vitamina E, alfa linolenske kiseline, linolne kiseline, eikosapentaenoične kiseline, dokosaheksaenoične kiseline i arahidonske kiseline je bio manji u odnosu na početne vrijednosti do 26. tjedna, ali je ostao iznad donje granice referentnog raspona. Štetne kliničke posljedice tih smanjenja nisu opažene uz terapiju lomitapidom do 78. tjedna. Bolesnici liječeni Lojuxtom trebaju svakodnevno uzimati dodatke prehrani koji sadrže 400 međunarodnih

jedinica vitamina E i približno 200 mg linolne kiseline, 210 mg alfa linolenske kiseline, 110 mg eikosapentaenoične kiseline i 80 mg dokosaheksaenoične kiseline .

Mjere kontracepcije u žena reproduktivne dobi

Prije nego što se započne liječenje žena reproduktivne dobi treba ih posavjetovati o učinkovitim metodama kontracepcije te uvesti učinkovitu kontracepciju. Bolesnice koje upotrebljavaju peroralne kontraceptive na bazi estrogena treba upozoriti na mogući prestanak učinkovitosti u slučaju proljeva i/ili povraćanja (vidjeti dio 4.5). Peroralni kontraceptivi koji sadrže estrogen slabi su inhibitori CYP3A4 (vidjeti dio 4.2).

Bolesnice treba upozoriti da odmah obavijeste liječnika i prestanu uzimati Lojuxtu ako zatrudne (vidjeti dio 4.6).

Laktoza

Lojuxta sadrži laktozu pa je stoga ne smiju primjenjivati bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih lijekova na Lojuxtu i drugi oblici interakcija

Tablica 2:

Interakcije Lojuxte i drugih lijekova i drugi oblici interakcija

 

 

 

 

Lijekovi

 

Učinci na razine lomitapida

Preporuke za istodobnu primjenu s

 

 

 

Lojuxtom

Inhibitori CYP3A4

Kada je lomitapid 60 mg

Upotreba snažnih ili umjerenih inhibitora

 

 

primjenjivan s ketokonazolom

CYP3A4 kontraindicirana je s Lojuxtom.

 

 

200 mg dvaput na dan, jakim

Ako je liječenje antifungalnim azolima

 

 

inhibitorom CYP3A4, došlo je

(npr. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol,

 

 

do povećanja AUC lomitapida

vorikonazol, posakonazol); antiaritmikom

 

 

približno 27 puta a Cmax

dronedaronom; makrolidnim antibioticima

 

 

približno 15 puta.

(npr. eritromicin, klaritromicin);

 

 

Interakcije između umjerenih

ketolidnim antibioticmai (npr.

 

 

telitromicin); inhibitorima proteaze HIV-

 

 

inhibitora CYP3A4 i lomitapida

 

 

a; blokatorima kalcijevih kanala

 

 

nisu ispitane.

 

 

diltiazemom i verapamilom neophodno,

 

 

Očekuje se da će umjereni

 

 

terapiju Lojuxtom treba obustaviti za

 

 

inhibitori CYP3A4 imati znatni

vrijeme liječenja navedenim lijekovima

 

 

utjecaj na farmakokinetiku

(vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

 

 

lomitapida. Očekuje se da će

Sok od grejpa umjereni je inhibitor

 

 

istodobna primjena umjerenih

 

 

CYP3A4 i očekuje se da znatno poveća

 

 

inhibitora CYP3A4 povećati

 

 

izloženost lomitapidu. Bolesnici koji

 

 

izloženost lomitapidu za 4-10

 

 

uzimaju Lojuxtu trebaju izbjegavati

 

 

puta na temelju rezultata

 

 

konzumaciju soka od grejpa.

 

 

ispitivanja snažnim inhibitorom

 

 

Kad se primjenjuje s atorvastatinom, dozu

 

 

CYP3A4 ketokonazolom te

 

 

povijesnih podataka za

Lojuxte treba uzeti ili u razmaku od

 

 

midazolam, probni supstrat

12 sati ili je upola smanjiti (vidjeti dio

 

 

enzima CYP3A4.

4.2). Dozu Lojuxte treba primijeniti u

 

 

Očekuje se da će slabi inhibitori

razmaku od 12 sati od bilo kojeg drugog

 

 

slabog inhibitora CYP3A4. Slabi

 

 

CYP3A4 povećati izloženost

 

 

inhibitori CYP3A4 su: alprazolam,

 

 

lomitapidu kad se uzimaju

 

 

amiodaron, amlodipin, atorvastatin,

 

 

istodobno.

 

 

azitromicin, bikalutamid, cilostazol,

 

 

Kad se lomitapid 20 mg

 

 

cimetidin, ciklosporin, klotrimazol,

Lijekovi

Učinci na razine lomitapida

Preporuke za istodobnu primjenu s

 

 

Lojuxtom

 

primjenjivao istodobno s

fluoksetin, fluvoksamin, fosaprepitant,

 

atorvastatinom, slabim

ginkgo, kanadska žutika, izoniazid,

 

inhibitorom CYP3A4, AUC i

ivakaftor, lacidipin, lapatinib, linagliptin,

 

Cmax lomitapida povećali su se

nilotinib, peroralni kontraceptivi koji

 

približno dvaput. Kad se doza

sadrže estrogen, pazopanib, ulje

 

lomitapida uzimala u razmaku

peperminta, propiverin, ranitidin,

 

od 12 sati od atorvastatina, nije

ranolazin, roksitromicin, seviljske

 

bilo opaženo klinički značajno

naranče, takrolimus, tikagrelor i tolvaptan.

 

povećanje u izloženosti

Ovaj popis nije namijenjen kao

 

lomitapidu.

sveobuhvatan pa liječnici koji propisuju

 

Kad se lomitapid 20 mg

lijek moraju provjeriti podatke o

 

propisivanju lijekova koji se mogu uzimati

 

primjenjivao istovremeno ili u

 

istodobno s Lojuxtom, zbog potencijalnih

 

razmaku od 12 sati s

 

interakcija posredovanih enzimom

 

etinilestradiolom/norgestimatom,

 

slabim inhibitorom CYP3A4,

CYP3A4.

 

 

 

nije bilo opaženo klinički

Učinak primjene više od jednog slabog

 

značajno povećanje u izloženosti

inhibitora CYP3A4 nije testiran, ali

 

lomitapidu.

očekuje se da će učinak na izloženost

 

 

lomitapida biti veći nego u slučaju

 

 

istodobne primjene pojedinačnih

 

 

inhibitora s lomitapidom.

 

 

Budite dodatno oprezni ako uz Lojuxtu

 

 

primjenjujete više od 1 slabog inhibitora

 

 

CYP3A4.

 

 

 

Induktori enzima

Od lijekova koji induciraju

Kad se Lojuxta primjenjuje istodobno s

CYP3A4

CYP3A4 očekuje se da će

induktorima CYP3A4 (tj.

 

povećati brzinu i opseg

aminoglutetimidom, nafcilinom,

 

metabolizma lomitapida što će

nenukleozidnim inhibitorima reverzne

 

smanjiti učinak lomitapida.

transkriptaze, fenobarbitalom,

 

Svaki utjecaj na djelotvornost

rifampicinom, karbamazepinom,

 

vjerojatno će se razlikovati.

pioglitazonom, gospinom travom,

 

 

glukokortikoidima, modafinilom i

 

 

fenitoinom), potrebno je uzeti u obzir

 

 

mogućnost interakcije lijekova koja utječe

 

 

na djelotvornost. Preporučuju se češće

 

 

kontrole LDL kolesterola tijekom takvih

 

 

istodobnih primjena i razmisliti o

 

 

povećanju doze Lojuxte kako bi se

 

 

osiguralo održavanje željene razine

 

 

djelotvornost ako je induktor CYP3A4

 

 

namijenjen za kroničnu upotrebu.

 

 

 

Sekvestranti žučne

Lomitapid nije bio testiran u

S obzirom da sekvestranti žučne kiseline

kiseline

interakciji sa sekvestrantima

mogu interferirati s apsorpcijom

 

žučne kiseline (smole kao što su

peroralnih lijekova, sekvestrante žučne

 

kolesevelam i kolestiramin).

kiseline treba uzimati najmanje 4 sata

 

 

prije ili najmanje 4 sata poslije Lojuxte.

 

 

 

Učinci lomitapida na druge lijekove

 

Inhibitori reduktaze HMG-CoA („statini“): Lomitapid povećava plazmatske koncentracije statina. Primijena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže prije simvastatina 40 mg uzrokovala je povećanje AUC i Cmax simvastatinske kiseline za 68% odnosno 57%. Primijena lomitapida 60 mg u

stanju dinamičke ravnoteže prije atorvastatina 20 mg, uzrokovala je povećanje AUC i Cmax atorvastatinske kiseline za 52% odnosno 63%. Primijena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže prije rosuvastatina 20 mg, vrijednost Tmax rosuvastatina povećala se s 1 na 4 sata, AUC se povećao 32%, a Cmax bio je nepromijenjen. Rizik od miopatije uz primjenu simvastatina povezan je s dozom. Primjena Lojuxte kontraindicirana je u bolesnika liječenih visokim dozama simvastatina

(> 40 mg) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Kumarinski antikoagulansi: Primjena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže i 6 dana nakon 10 mg varfarina dovela je do povećanja INR 1,26 puta. Vrijednosti AUC za R(+)-varfarin povećale su se 25% a za S(-)-varfarin 30%. Vrijednosti Cmax za R(+)-varfarin povećale su se 14% a za S(-)-varfarin 15%. U bolesnika koji istodobno uzimaju kumarine (kao što je varfarin) i Lojuxtu, INR treba odrediti prije nego što započnu uzimati Lojuxtu te redovito kontrolirati a dozu kumarinskih antikoagulansa prilagoditi kliničkoj indikaciji (vidjeti dio 4.4).

Fenofibrat, niacin i ezetimib: Pri primjeni lomitapida u stanju dinamičke ravnoteže prije mikroniziranog fenofibrata 145 mg, niacina s produljenim otpuštanjem 1000 mg ili ezetimiba 10 mg, nisu opaženi nikakvi klinički značajni učinci na izloženost bilo kojem od tih lijekova. Kad se primjenjuju s Lojuxtom nisu potrebne prilagodbe doze.

Oralni kontraceptivi: Kada je lomitapid 50 primjenjivan u stanju dinamičke ravnoteže zajedno s kontraceptivima na bazi estrogena, nije opažen klinički važan ili statistički značajan utjecaj na farmakokinetiku komponenata peroralnog kontraceptiva (etinilestradiol i 17-deacetil norgestimat, metabolit norgestimata). Ne očekuje se da će lomitapid izravno utjecati na djelotvornost oralnih kontraceptiva na bazi estrogena; međutim, proljev i/ili povraćanje mogu smanjiti apsorpciju hormona. U slučajevima produljenog ili teškog proljeva i/ili povraćanja koji traju više od 2 dana, potrebne su dodatne kontracepcijske mjere koje treba upotrebljavati još 7 dana nakon nestanka simptoma.

P-gp supstrati: Lomitapid inhibira P-gp in vitro i može povećati apsorpciju supstrata P-gp-a. Istodobna primjena Lojuxte i supstrata P-gp-a (kao što su aliskiren, ambrisentan, kolhicin, dabigatran eteksilat, digoksin, everolimus, feksofenadin, imatinib, lapatinib, maravirok, nilotinib, posakonazol, ranolazin, saksagliptin, sirolimus, sitagliptin, talinolol, tolvaptan, topotekan) može povećati apsorpciju supstrata P-gp-a. Kada se primjenjuje istodobno s Lojuxtom valja razmotriti smanjenje doze supstrata P-gp-a.

In vitro procjena interakcije lijekova: Lomitapid inhibira CYP3A4. Lomitapid ne inducira CYP 1A2, 3A4 ili 2B6 te ne inhibira CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ili 2E1. Lomitapid nije supstrat P-gp-a ali inhibira P-gp. Lomitapid ne inhibira protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (breast cancer resistance protein, BCRP).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Lijek Lojuxta kontraindiciran je u trudnoći. Nema pouzdanih podataka o njegovoj primjeni u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su razvojnu toksičnost (teratogenost, embriotoksičnost, vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Primjena u žena reproduktivne dobi

Prije nego što se započne liječenje žena reproduktivne dobi, potrebno je isključiti trudnoću, pružiti odgovarajuće savjetovanje o učinkovitim metodama kontracepcije te započeti učinkovitu kontracepciju. Bolesnice koje rabe peroralne kontraceptive na bazi estrogena treba upozoriti na mogući prestanak učinkovitosti u slučaju proljeva i/ili povraćanja. Potrebne su dodatne mjere kontracepcije do nestanka simptoma (vidjeti dio 4.5).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lomitapid u majčino mlijeko u ljudi. Zbog mogućih štetnih učinaka na temelju rezultata ispitivanja lomitapida na životinjama (vidjeti dio 5.3) potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili terapiju lijekom, uzimajući u obzir važnost lijeka za majku.

Plodnost

Nisu opaženi štetni učinci na plodnost u ženki i mužjaka štakora kojima je davan lomitapid pri sistemskoj izloženosti (AUC) 4 do 5 puta višoj od maksimalno preporučene doze izloženosti za ljude (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lojuxta može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije nuspojave tijekom liječenja bile su abnormalnosti aminotransferaza (vidjeti dio 4.4).

Najčešće nuspojave bili su vezane uz učinak lijeka na gastrointestinalni sustav. U kliničkom ispitivanju faze 3 gastrointestinalne nuspojave zabilježene su u 27 (93%) od 29 bolesnika. Proljev u 79% bolesnika, mučnina u 65%, dispepsija u 38% a povraćanje u 34% bolesnika. Druge reakcije zabilježene u najmanje 20% bolesnika uključuju abdominalnu bol, abdominalnu nelagodu, abdominalnu distenziju, konstipaciju i flatulenciju. Gastrointestinalne nuspojave javljale su se u ispitivanju češće za vrijeme faze povećanja doze, a smanjivale su se kad je bolesnicima utvrđena maksimalna podnošljiva doza lomitapida.

Gastrointestinalne nuspojave jakog intenziteta prijavilo je 6 (21%) od 29 bolesnika u kliničkom ispitivanju faze 3, a najčešće nuspojave bile su proljev (4 bolesnika, 14%), povraćanje (3 bolesnika, 10%), te abdominalna bol, distenzija i/ili nelagoda (2 bolesnika, 7%). Gastrointestinalne nuspojave su pridonijele prijevremenom prekidu sudjelovanja u ispitivanju u 4 (14%) bolesnika.

Najčešće prijavljivane nuspojave jakog intenziteta bile su proljev (4 bolesnika, 14%), povraćanje (3 bolesnika, 10%) te abdominalna distenzija i povišene vrijednosti ALT (za svaku nuspojavu 2 ispitanika, 7%).

Tablični popis nuspojava

Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 3 navodi sve nuspojave zabilježe u 35 bolesnika liječenih u ispitivanju UP1001 faze 2 i ispitivanju UP1002/AEGR-733-005 faze 3 ili u njegovu produžetku, ispitivanje AEGR-733-012.

Tablica 3:

Učestalost nuspojava u bolesnika s HoFH-om

 

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Infekcije i infestacije

Često

gastroenteritis

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često

oslabljen apetit

prehrane

 

Nepoznato

dehidracija

Poremećaji živčanog sustava

Često

omaglica

 

 

 

glavobolja

 

 

 

migrena

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

proljev

 

 

 

mučnina

 

 

 

povraćanje

 

 

 

nelagoda u trbuhu

 

 

 

dispepsija

 

 

 

bol u trbuhu

 

 

 

bol u gornjem dijelu trbuha

 

 

 

flatulencija

 

 

 

abdominalna distenzija

 

 

 

konstipacija

 

 

Često

gastritis

 

 

 

tenezmi (osjećaj nepotpunog pražnjenja)

 

 

 

aerofagija

 

 

 

defekacijska urgencija (potreba za brzim

 

 

 

pražnjenjem crijeva)

 

 

 

eruktacija

 

 

 

česta pražnjenja crijeva

 

 

 

dilatacija želuca

 

 

 

poremećaj želuca

 

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest

 

 

 

hemeroidalno krvarenje

 

 

 

regurgitacija

Poremećaji jetre i žuči

Često

steatoza jetre

 

 

 

hepatotoksičnost

 

 

 

hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često

ekhimoza

 

 

 

papule

 

 

 

eritemski osip

 

 

 

ksantom

 

 

Nepoznato

alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog

Nepoznato

mijalgija

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Često

umor

mjestu primjene

 

 

 

Pretrage

 

Vrlo često

povišena alanin aminotransferaza

 

 

 

povišena aspartat aminotransferaza

 

 

 

smanjena težina

 

 

Često

povišen INR

 

 

 

povišena razina alkalne fosfataze u krvi

 

 

 

smanjena razina kalija u krvi

 

 

 

smanjeni karoten

 

 

 

poremećen INR

 

 

 

poremećeni nalazi pretraga funkcije jetre

 

 

 

produljeno protrombinsko vrijeme

 

 

 

povišene transaminaze

 

 

 

smanjen vitamin E

 

 

 

smanjen vitamin K

Tablica 4 navodi sve nuspojave u ispitanika koji su primali monoterapiju lomitapida (N=291) liječenih u ispitivanjima faze 2 provedenim u ispitanika s povišenim LDL kolesterolom (N=462).

Tablica 4:

Učestalosti nuspojava u bolesnika s povišenim LDL kolesterolom

 

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojave

Infekcije i infestacije

Manje često

gastroenteritis

 

 

 

gastrointestinalna infekcija

 

 

 

gripa

 

 

 

nazofaringitis

 

 

 

sinusitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često

anemija

Poremećaji metabolizma i

Često

oslabljen apetit

prehrane

 

Manje često

dehidracija

 

 

 

pojačan apetit

Poremećaji živčanog sustava

Manje često

parestezija

 

 

 

somnolencija

Poremećaji oka

 

Manje često

oticanje oka

Poremećaji uha i labirinta

Manje često

vrtoglavica

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

Manje često

faringealna lezija

i sredoprsja

 

 

sindrom gornjih dišnih puteva kao uzrok

 

 

 

kašlja

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

proljev

 

 

 

mučnina

 

 

 

flatulencija

 

 

Često

bol u gornjem dijelu trbuha

 

 

 

abdominalna distenzija

 

 

 

bol u trbuhu

 

 

 

povraćanje

 

 

 

nelagoda u trbuhu

 

 

 

dispepsija

 

 

 

eruktacija

 

 

 

bol u donjem dijelu trbuha

 

 

 

česta pražnjenja crijeva

 

 

Manje često

suha usta

 

 

 

tvrda stolica

 

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest

 

 

 

abdominalna osjetljivost

 

 

 

nelagoda u epigastriju

 

 

 

dilatacija želuca

 

 

 

hematemeza

 

 

 

krvarenje donjeg dijela probavnog sustava

 

 

 

refluksni ezofagitis

Poremećaji jetre i žuči

Manje često

hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često

mjehurići na koži

 

 

 

suha koža

 

 

 

hiperhidroza

Poremećaji mišićno-koštanog

Često

mišićni grčevi

sustava i vezivnog tkiva

Manje često

artralgije

 

 

 

mialgije

 

 

 

bol u udovima

 

 

 

oticanje zglobova

 

 

 

stezanje mišića

Poremećaji bubrega i mokraćnog

Manje često

hematurija

sustava

 

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojave

Opći poremećaji i reakcije na

Često

umor

mjestu primjene

 

astenija

 

Manje često

bol u prsištu

 

 

zimica

 

 

brzo postizanje osjećaja sitosti

 

 

poremećeno držanje

 

 

malaksalost

 

 

pireksija

Pretrage

Često

povišena alanin aminotransferaza

 

 

povišena aspartat aminotransferaza

 

 

povišeni jetreni enzimi

 

 

poremećeni nalazi pretraga funkcije jetre

 

 

smanjeni broj neutrofila

 

 

smanjeni broj bijelih krvnih stanica

 

Manje često

smanjena težina

 

 

povišen bilirubin u krvi

 

 

povišena gamaglutamiltransferaza

 

 

povišen postotak neutrofila

 

 

proteini u mokraći

 

 

produljeno protrombinsko vrijeme

 

 

abnormalnosti testova plućne funkcije

 

 

povišen broj bijelih krvnih stanica

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

 

 

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja. Ispitivanja na glodavacima su pokazala dobru podnošljivost jednostruke peroralne doze lomitapida ≥ 600 puta više od maksimalne preporučene doze u ljudi (1 mg/kg). Maksimalna doza primijenjena u ljudi u kliničkim ispitivanjima bila je jednostruka doza od 200 mg; nije bilo nuspojava.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi pripravci koji modificiraju lipide, čisti. ATK oznaka: C10AX12

Mehanizam djelovanja

Lomitapid je selektivni inhibitor mikrosomalnog transportnog proteina (MTP), unutarstaničnog transportnog proteina za prijenos lipida koji se nalazi unutar endoplazminog retikuluma, a odgovoran je za vezivanje i prebacivanje pjedinačnih molekula lipida između membrana. MTP ima ključnu ulogu u sintezi lipoproteina koji sadrže apolipoprotein B u jetri i crijevima. Inhibicija MTP-a smanjuje sekreciju lipoproteina i cirkulirajućih koncentracija lipida koje prenose lipoproteini, uključujući kolesterol i trigliceride.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U otvorenom ispitivanju (UP1002/AEGR-733-005) s jednom skupinom ispitanika procjenjivala se djelotvornost i sigurnost lomitapida kada se primjenjivao istodobno s dijetom s niskim udjelom masti i drugim lijekovima za snižavanje lipida u odraslih bolesnika s HoFH-om. Pri uključivanju u ispitivanje, bolesnici su dobili upute da se od 6 tjedana prije početka ispitivanja do najmanje 26. tjedna pridržavaju dijete s niskim udjelom masti (< 20% kalorija iz masti) te da uzimaju svoju uobičajenu terapiju za snižavanje lipida, uključujući aferezu ako je primjenjivo. Doza lomitapida povećavala se od 5 mg do pojedinačno određene maksimalno podnošljive doze do 60 mg. Nakon 26. tjedna bolesnici su ostali na lomitapidu kako bi se odredili učinci dugotrajnije terapije, a bila im je dopuštena promjena osnovne terapije za snižavanje lipida. Ispitivanje je omogućilo ukupno 78 tjedana liječenja.

Bilo je uključeno 29 bolesnika, a ispitivanje do 78. tjedna završilo je 23 bolesnika. Uključeno je 16 muškaraca (55%) i 13 žena (45%) prosječne dobi od 30,7 godina u rasponu od 18 do 55 godina. Srednja doza lomitapida iznosila je 45 mg u 26. tjednu i 40 mg u 78. tjednu. U 26. tjednu, u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) srednja vrijednost postotka promjene vrijednosti LDL kolesterola u odnosu na početnu vrijednost LDL kolesterola iznosila je -40% (p < 0,001). Srednja vrijednost postotka promjene u odnosu na početne vrijednosti do 26. tjedna na temelju zadnjeg prenesenog opažanja (LOCF) za svaku procjenu prikazana je u slici 1.

Slika 1: Srednja vrijednost postotka promjene u odnosu na početnu za LDL kolesterol u glavnom ispitivanju učinkovitosti UP1002/AEGR-733-005 do 26. tjedna (primarni ishod), na temelju zadnjeg prenesenog opažanja za svaku procjenu (N=29)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

od

 

-10

-8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kolesterola

 

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

-20

 

-17

 

 

 

 

 

promjene LDL

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednosti

-25

 

 

-25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-30

 

 

 

 

 

 

 

postotka

početne

-35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost

 

-40

 

 

 

-38

 

-39

-40

 

 

 

 

 

 

 

 

-45

 

 

 

 

-43

 

 

Srednja

 

-50

2. tjedan

6. tjedan

10. tjedan

14. tjedan

18. tjedan

22. tjedan

26. tjedan

 

0. tjedan

 

 

 

 

 

 

Tjedan ispitivanja

 

 

 

Promjene lipida i lipoproteina do 26. tjedna i 78. tjedna u terapiji lomitapidom prikazane su u Tablica 5.

Tablica 5:

Apsolutne vrijednosti i postoci promjene lipida i lipoproteina u odnosu na

 

 

početne vrijednosti do 26. tjedna i 78. tjedna (glavno ispitivanje učinkovitosti

 

UP1002/AEGR-733-005)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parametar (jedinice)

Početne

26. tjedan/LOCF (N = 29)

78. tjedan (N = 23)

 

 

vrijednos

 

 

 

 

 

 

 

 

ti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja

Srednja

 

 

Srednja

 

 

 

 

vrijednost

vrijednost

%

p-vrijed

vrijednost

%

p-vrijedn

 

 

(SD)

(SD)

promjene

nostb

(SD)

promjene

ostb

LDL kolesterol, izravno

-40

< 0,001

-38

< 0,001

(mg/dl)

 

(114)

(104)

(132)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ukupni kolesterol (TC)

 

 

 

 

(mg/dl)

 

(135)

(118)

-36

< 0,001

(149)

-35

< 0,001

Apolipoprotein B

 

 

 

 

(apo B) (mg/dl)

 

(80)

(74)

-39

< 0,001

(89)

-43

< 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Trigliceridi (TG)

 

 

 

 

 

 

 

(mg/dl)a

 

-45

0,009

-42

0,012

Kolesterol - lipoproteini

 

 

 

 

 

 

 

koji nije visoke gustoće

-40

< 0,001

-39

< 0,001

(ne-HDL-C) (mg/dl)

(132)

(113)

(146)

Kolesterol - lipoproteini

 

 

 

 

 

 

 

vrlo niske gustoće

 

 

 

 

 

 

 

(VLDL kolesterol)

 

 

 

 

(mg/dl)

 

(10)

(9)

-29

0,012

(15)

-31

0,013

 

 

 

 

 

 

 

 

Lipoprotein (a) (Lp(a))

 

 

 

 

 

 

 

(nmol/l)a

 

-13

0,094

-4

< 0,842

Kolesterol - lipoproteini

 

 

 

 

 

 

 

visoke gustoće (HDL-C)

-7

0,072

-4,6

0,246

(mg/dl)

 

(11)

(13)

(12)

a Medijan prikazan za TG i Lp(a); p-vrijednost temelji se na srednjoj vrijednosti postotka promjene b p-vrijednost za srednju vrijednost postotka promjene od početnih vrijednosti na temelju uparenog t- testa

U 26. i u 78. tjednu bilo je značajnih smanjenja vrijednosti LDL kolesterola, ukupnog kolesterola, apolipoproteina B, triglicerida, ne-HDL kolesterola, VLDL kolesterola i promjena HDL kolesterola koje su pokazivale tendenciju snižavanja u 26. tjednu i vratile su se na početne vrijednosti do 78. tjedna.

Učinak Lojuxte na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet nije ustanovljen.

Na početku, 93% bolesnika uzimalo je statin, 76% ezetimib, 10% niacin, 3% sekvestrant žučne kiseline a 62% liječeno je aferezom. U 15 (65%) od ukupno 23 bolesnika je smanjena terapija za snižavanje lipida do 78. tjedna, uključujući planirana i neplanirana smanjenja/prekide. Afereza je prekinuta u 3 od 13 bolesnika koji su joj bili podvrgnuti u 26. tjednu, a učestalost je smanjena u 3 bolesnika dok su se niske razine LDL kolesterola održale do 78. tjedna. Klinička korist od smanjivanja osnovne terapije za snižavanje vrijednosti lipida, uključujući aferezu, nije sigurna.

Od 23 bolesnika koji su završili liječenje do 26. tjedna u 19 (83%) bolesnika smanjenje LDL kolesterola bilo je ≥ 25% s tim da je njih 8 (35%) imalo LDL kolesterol < 100 mg/dl i 1 bolesnik LDL kolesterol < 70 mg/dl u toj vremenskoj točki.

U ovom ispitivanju u 10 bolesnika došlo je do povišenja AST i/ili ALT > 3 x GGN (vidjeti Tablica 6).

Tablica 6: Najviši rezultati pretrage funkcije jetre nakon prve doze (glavno ispitivanje učinkovitosti UP1002/AEGR-733-005)

Parametar/abnormalnost

N (%)

 

 

 

ALT

 

 

 

 

Broj bolesnika s procjenom

 

 

 

> 3 do ≤ 5 x GGN

(20,7)

 

 

 

> 5 do ≤ 10 x GGN

(10,3)

 

 

 

> 10 do ≤ 20 x GGN

(3,4)

 

 

 

> 20 x GGN

 

 

 

 

AST

 

 

 

 

Broj bolesnika s procjenom

 

 

 

> 3 do ≤ 5 x GGN

(17,2)

 

 

 

> 5 do ≤ 10 x GGN

(3,4)

 

 

 

> 10 do ≤ 20 x GGN

 

 

 

 

> 20 x GGN

 

 

 

 

Povišene vrijednosti ALT i/ili AST > 5 x GGN zbrinjavane su smanjenjem doze ili privremenim prekidom doziranja lomitapida, i svi su bolesnici mogli nastaviti terapiju ispitivanim lijekom. Nisu opažena klinički značajna povišenja ukupnog bilirubina ili alkalne fosfataze. Mast u jetri prospektivno je mjerena tijekom kliničkog ispitivanja s pomoću spektroskopske metode magnetske rezonancije (MRS) u svih bolesnika koji su bili prikladni (tablica 7). Podaci dobiveni za osobe kojima se ponavljalo mjerenje nakon prekida terapije lomitapidom pokazuju da je akumulacija masti u jetri reverzibilna, ali nije poznato jesu li ostale histološke posljedice.

Tablica 7: Maksimalne kategoričke promjene % masti u jetri (glavno ispitivanje učinkovitosti UP1002/AEGR-733-005)

Maksimalno apsolutno

Faza

Sigurnosna

Cjelokupno

povećanje % masi u jetri

djelotvornost od

faza od 26. do

ispitivanje od 0.

 

0. do 26. tjedna

78. tjedna

do 78. tjedna

 

(%)

N (%)

N (%)

 

 

 

 

Broj bolesnika za procjenu

 

 

 

 

 

 

 

≤ 5%

(41)

(27)

(22)

 

 

 

 

 

 

 

> 5% do ≤ 10%

(27)

(36)

(35)

 

 

 

 

 

 

 

> 10% do ≤ 15%

(18)

(14)

(17)

 

 

 

 

 

 

 

> 15% do ≤ 20%

(5)

(18)

(13)

 

 

 

 

 

 

 

> 20% do ≤ 25%

(5)

 

(4)

 

 

 

 

 

 

 

> 25%

(5)

(5)

(9)

 

 

 

 

 

 

 

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lojuxta u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za indikaciju HoFH (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Apsolutna peroralna bioraspoloživost lomitapida iznosi 7%. Apsorpcija nije ograničena prolazom lijeka kroz intestinalnu barijeru ali je u najvećem djelu pod utjecajem prvog prolaska kroz jetru. Vršne koncentracije lomitapida u plazmi dosegnute su 4 - 8 sati nakon peroralne primjene. Pri peroralno primjenjenim pojedinačnim dozama u terapijskom rasponu, farmakokinetika lomitapida približno je proporcionalna dozi. Doze iznad 60 mg upućuju na tendenciju prema nelinearnosti i ne preporučuju se.

U višekratnom doziranju vrijednosti Cmax i AUC povećale su se približno proporcionalno dozi lomitapida. Vrijednosti Cmax i AUC povećale su se i nakon obroka s visokim udjelom masti (77% odnosno 58%) i nakon obroka s niskim udjelom masti (70% odnosno 28%). Nakupljanje lomitapida u plazmi bilo je u skladu s onim predviđenim za jednostruku dozu nakon peroralnih doza većih od

25 mg uzimanih jedanput na dan u trajanju do 4 tjedna. Interindividualna varijabilnost AUC-a lomitapida bila je približno 50%.

U stanju dinamičke ravnoteže akumulacija lomitapida bila je 2,7 uz 25 mg i 3,9 uz 50 mg.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije lomitapida bio je visok (srednja vrijednost = 1200 litara) unatoč visokom stupnju (> 99,8%) vezanja na proteine plazme. U ispitivanjima na životinjama nađene su visoke koncentracije lomitapida u jetri (200 puta više).

Biotransformacija

Lomitapid se ekstenzivno metabolizira, uglavnom enzimom CYP3A4. Izoforme CYP-a 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 i 2C19 uključene su u manjem opsegu a izoforme 2D6 i 2C9 nisu uključene u metabolizam lomitapida.

Eliminacija

Nakon primjene doze radioaktivno obilježene peroralne otopine zdravim ispitanicima, 93% primijenjene doze nađeno je u mokraći i stolici. Približno 33% radioaktivnosti izlučeno je u mokraći kao metaboliti. Ostatak se izlučio u stolici, prvenstveno kao oksidirani metaboliti. Poluvijek eliminacije lomitapida bio je otprilike 29 sati.

Posebne populacije

Podaci ključnog kliničkog ispitivanja analizirani su s obzirom na utjecaj potencijalnih kovarijanata na izloženost lomitapidu. Od ispitivanih parametara (rasa, indeks tjelesne mase (BMI), spol, težina, dob), samo indeks tjelesne mase može se klasificirati kao potencijalna kovarijanta.

Dob i spol

Nije bilo klinički značajnog utjecaja dobi (od 18 do 64 godine) ili spola na farmakokinetiku lomitapida.

Rasa

Za bijelce ili latinoameričke bolesnike nije bila potrebna prilagodba doze. Nema dovoljno podataka da bi se moglo odrediti zahtijeva li Lojuxta prilagodbu doze u pripadnika drugih rasa. Međutim, budući da se doza lijeka povećava u skladu sa sigurnošću i podnošljivošću za svakog bolesnika pojedinačno, ne preporučuje se prilagodba režima doziranja na temelju rase.

Insuficijencija bubrega

U populaciji s oštećenjem funkcije bubrega lomitapid je ispitan samo u bolesnika s terminalnim stadijem kroničnog bubrežnog zatajenja (ESRD). Farmakokinetičko ispitivanje u bolesnika s ESRD koji su bili na hemodijalizi pokazalo je povećanje srednje vrijednosti koncentracije lomitapida u plazmi od 35% u usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima. Terminalni poluvijek lomitapida nije se mijenjao.

Insuficijencija jetre

Otvoreno ispitivanje s jednostrukom dozom provedeno je kako bi se procijenila farmakokinetika doze lomitapida od 60 mg u zdravih dobrovoljaca s normalnom funkcijom jetre, u usporedbi s bolesnicima s blagim (Child-Pugh A) i umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, AUC i Cmax lomitapida bili su viši 164% odnosno 361%. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre, AUC i Cmax lomitapida bili su viši 47% odnosno 4%. Lijek Lojuxta nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (rezultat Child-Pugh 10 - 15).

Pedijatrijska populacija

Lojuxta nije ispitivana u djece mlađe od 18 godina.

Starija populacija

Lojuxta nije ispitivana u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U toksikološkim ispitivanjima peroralnih ponovljenih doza u glodavaca i pasa, glavni nalazi povezani s lijekom bili su akumulacija lipida u tankom crijevu i/ili jetri povezana sa smanjenjem razina serumskog kolesterola i/ili triglicerida. Te su promjene sekundarne mehanizmu djelovanja lomitapida. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa, druge promjene vezane uz jetru uključivale su povećane serumske aminotransferaze, subakutne upale (samo štakori) i nekrozu pojedinačnih stanica. U 1-godišnjem ispitivanju ponovljenih doza u pasa nije bilo mikroskopskih promjena u jetri, iako su vrijednosti AST u serumu bile minimalno povišene u ženki.

Plućna histiocitoza opažena je u glodavaca. Snižene vrijednosti crvenih krvnih stanica te poikilocitoza i/ili anizocitoza opaženi su u pasa. Testikularna toksičnost opažena je u pasa tijekom ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci, pri izloženosti 205 puta većoj od ljudske izloženosti (AUC) uz dozu od 60 mg. U 1-godišnjem ispitivanju u pasa nisu primijećeni štetni učinci na testisima pri izloženosti 64 puta većoj od izloženosti u ljudi uz 60 mg.

U ispitivanju prehrambene kancerogenosti provedenom u miševa, lomitapid je primjenjivan do 104 tjedna u rasponu doza od 0,3 do 45 mg/kg na dan. Opaženo je statistički značajno povećanje incidencije adenoma jetre i karcinoma pri dozama ≥ 1,5 mg/kg na dan u mužjaka (≥ 2 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a) i ≥ 7,5 mg/kg na dan u ženki (≥ 9 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a). Incidencije karcinoma tankog crijeva i/ili kombinacije adenoma i karcinoma (rijetki tumori u miševa) bili su značajno povećane pri dozama ≥ 15 mg/kg na dan u mužjaka (≥ 26 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a) i pri dozi od 15 mg/kg na dan u ženki (22 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a).

U ispitivanju oralne kancerogenosti u štakora, lomitapid je primjenjivan do 99 tjedana u dozama do 7,5 mg/kg na dan u mužjaka i 2,0 mg/kg na dan u ženki. Fokalna fibroza jetre opažena je u mužjaka i ženki, a cistična degeneracija jetre samo u mužjaka. U mužjaka koji su primali visoku dozu, incidencija adenoma acinarnih stanica pankreasa opažena je pri izloženosti 6 puta većoj od one u ljudi uz 60 mg na temelju AUC-a.

Lomitapid nije bio mutagen ili genotoksičan u bateriji ispitivanja in vitro i in vivo.

Lomitapid nije imao učinka na reproduktivnu funkciju ženki štakora pri dozama do 1 mg/kg ili mužjaka pri dozama od 5 mg/kg. Sistemske izloženosti lomitapidu pri tim dozama procijenjene su kao 4 puta veće (ženke) i 5 puta veće (mužjaci) od izloženosti u ljudi uz 60 mg na temelju AUC-a.

Lomitapid je bio teratogen u štakora u odsutnosti maternalne toksičnosti uz izloženost (AUC) za koju je procijenjeno da je dva puta veća od one u ljudi uz 60 mg. Nije bilo dokaza za embriofetalnu toksičnost u kunića pri dozi 3 puta većoj od maksimalne preporučene doze u ljudi (MRHD) od 60 mg na temelju tjelesne površine. Embriofetalna toksičnost opažena je u kunića u odsutnosti maternalne toksičnosti pri dozi ≥ 6,5 puta većoj od maksimalne preporučene doze u ljudi. U tvorova lomitapid je bio i maternalno toksičan i teratogen pri dozi < 1 puta većoj od maksimalne preporučene doze u ljudi.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

škrob, prethodno geliran (kukuruzni) natrijev škroboglikolat

celuloza, mikrokristalična laktoza hidrat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Ovojnica kapsule želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (172)

Tinta za označavanje šelak

željezov oksid, crni (E172) propilenglikol

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30 °C.

Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s pričvršćenim pokrovom od poliestera/aluminijske folije/kartona i navojnim polipropilen zatvaračem.

Veličine pakiranja: 28 kapsula

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Aegerion Pharmaceuticals Ltd

Lakeside House

1 Furzeground Way

Stockley Park East

Uxbridge UB11 1BD

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/851/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 31.srpnja 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Lojuxta 20 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži lomitapidmesilat koji odgovara 20 mg lomitapida.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tvrda kapsula sadrži 129,89 mg laktoze (u obliku hidrata) (vidjeti dio 4.4).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda.

Tvrda kapsula veličine 19,4 mm sastoji se od bijele kapice i bijelog tijela, s otisnutim oznakama crnom tintom „20 mg“ na tijelu i „A733“ na kapici.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Lojuxta je indicirana kao dodatak prehrani s malim udjelom masti i drugim lijekovima za snižavanje lipida u odraslih bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (HoFH), s aferezom lipoproteina niske gustoće (LDL) ili bez nje.

Potrebno je genetički utvrditi postojanje HoFH-a kad god je to moguće. Moraju se isključiti drugi oblici primarne hiperlipoproteinemije kao i sekundarni uzroci hiperkolesterolemije (npr. nefrotski sindrom, hipotireoidizam).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Lojuxta treba započeti i pratiti liječnik s iskustvom u liječenju poremećaja metabolizma lipida.

Doziranje

Preporučena početna doza iznosi 5 mg jedanput na dan. Nakon 2 tjedna dozu se može povećati na 10 mg, na temelju prihvatljive neškodljivosti i podnošljivosti, a zatim u intervalima od najmanje 4 tjedna povećati na 20 mg, 40 mg i na maksimalnu preporučljivu dozu od 60 mg (vidjeti dio 4.8).

Dozu treba povećavati postupno kako bi se minimizirale incidencija i težina gastrointestinalnih nuspojava i porast aminotransferaza.

Primjena s hranom može povećati izloženost lijeku Lojuxta. Lijek Lojuxta treba uzeti na prazan želudac, barem 2 sata nakon večernjeg obroka jer masnoće iz nedavnog obroka mogu negativno utjecati na gastrointestinalnu podnošljivost.

Pojava i težina gastrointestinalnih nuspojava povezanih s primjenom Lojuxte smanjuju se uz dijetu s malim udjelom masti. Prije početka liječenja Lojuxtom bolesnici se trebaju pridržavati dijete pri kojoj se iz masti zadovoljava manje od 20% energijskih potreba i takvu dijetu trebaju nastaviti tijekom liječenja. Potrebno je savjetovanje o pravilnoj prehrani.

Bolesnici trebaju izbjegavati konzumaciju soka od grejpa (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Kod bolesnika na stabilnoj dozi održavanja Lojuxte koji primaju atorvastatin ili:

• primijenite doze lijekova u razmaku od 12 sati

ILI

• upola smanjite dozu Lojuxte.

Bolesnici koji uzimaju 5 mg trebaju ostati na dozi od 5 mg.

Sukladno odgovoru LDL kolesterola i sigurnosti/podnošljiovsti se potom može razmotriti pažljiva titracija doze.

Nakon prekida liječenja atorvastatinom dozu Lojuxte je potrebno postupno povećavati sukladno odgovoru LDL kolesterola i sigurnosti/podnošljivosti.

Kod bolesnika na stabilnoj dozi održavanja Lojuxte koji primaju bilo koji drugi slabi inhibitor CYP3A4, primijenite doze tih lijekova (Lojuxte i slabog inhibitora CYP3A4) u razmaku od 12 sati.

Razmotrite ograničenje maksimalne doze Lojuxte sukladno željenim vrijednostima LDL kolesterola. Budite dodatno oprezni ako uz Lojuxtu primjenjujete više od 1 slabog inhibitora CYP3A4.

U kliničkim ispitivanjima su zabilježene snižene vrijednosti esencijalnih masnih kiselina i vitamina E, tijekom liječenja Lojuxtom Stoga bolesnici trebaju svaki dan uzimati dodatke prehrani koji sadrže 400 IU vitamina E, približno 200 mg linolne kiseline, 110 mg eikosapentaenoične kiseline (EPA), 210 mg alfa linolenske kiseline (ALA) i 80 mg dokosaheksaenoične kiseline (DHA).

Starija populacija

Iskustva s Lojuxtom u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih su ograničena. Stoga je u tih bolesnika potreban poseban oprez.

Preporučeni režim doziranja uključuje početak liječenja s niskim dozama a zatim pažljivo titriranje prema višim vrijednostima u skladu s individualnom podnošljivošću bolesnika. Nema preporuke za prilagodbu režima doziranja u starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Lojuxta je kontraindicirana u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre uključujući i bolesnike koji imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima duže razdoblje a bez poznatog uzroka (vidjeti dio 5.2).

Za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) ukupna dnevna doza ne smije prijeći 40 mg.

Oštećenje funkcije bubrega

Za bolesnike s terminalnim stadijem bubrežnog zatajenja koji su na dijalizi ukupna dnevna doza ne smije prijeći 40 mg (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Lojuxte u djece < 18 godina nije ustanovljena pa se stoga u djece ne preporučuje upotreba ovog lijeka. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Peroralna primjena.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre i oni koji imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima duže razdoblje a bez poznatog uzroka.

Bolesnici s poznatom ili kroničnom bolešću crijeva kao što je upalna bolest crijeva ili malapsorpcijski sindrom.

Istodobna primjena simvastatina >40 mg (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena Lojuxte i jakih ili umjerenih inhibitora citokroma P450 (CYP) 3A4 (npr. azoli protiv gljivica kao što su itrakonazol, flukonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol; makrolidni antibiotici kao što su eitromicin ili klaritromicin; ketolidni antibiotici kao što je telitromicin; inhibitori proteaze HIV-a; blokatori kalcijevih kanala diltiazem i verapamil te antiaritmik dronedaron [vidjeti dio 4.5]).

Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Abnormalnosti jetrenih enzima i nadzor jetre

Lomitapid može uzrokovati porast vrijednosti alanin aminotransferaze [ALT] i aspartat aminotransferaze [AST] te steatozu jetre (masnu jetru). Nije poznato u kojoj mjeri steatoza jetre povezana s lomitapidom dovodi do porasta koncentracije aminotransferaza. Iako nisu zabilježeni slučajevi hepatičke disfunkcije (porast aminotransferaza s povećanjem bilirubina ili produljenim međunarodnim normaliziranim omjerom [INR]) ili zatajenja jetre, postoji zabrinutost da bi lomitapid, tijekom nekoliko godina, mogao izazvati steatohepatitis koji dalje može napredovati u cirozu. Nije vjerojatno da bi klinička ispitivanja koja podupiru sigurnost i djelotvornost lomitapida u bolesnika s HoFH-om, detektirala taj štetni ishod s obzirom na veličinu njihova uzorka i trajanje.

Povišenja aminotransferaza (ALT i/ili AST) povezana su s lomitapidom (vidjeti dio 5.1). Nije bilo istodobnih ili kasnijih klinički značajnih povišenja serumskog bilirubina, međunarodnog normaliziranog omjera ili alkalne fosfataze. Promjene vrijednosti jetrenih enzima su najčešće zabilježene tijekom povišenja doze, ali mogu nastupiti u bilo kojem trenutku za vrijeme liječenja.

Nadzor pretraga funkcije jetre

Prije započinjanja liječenja Lojuxtom, potrebno je odrediti ALT, AST, alkalnu fosfatazu, ukupni bilirubin, gamaglutamiltransferazu (gama-GT) i serumske albumine. Lijek je kontraindiciran u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre i u bolesnika koji trajno imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima bez poznatog uzroka. Ako su početne vrijednosti testova jetrene funkcije abnormalne, potrebno je razmotriti uvođenje lijeka tek nakon konzultacije hepatologa i kada je otkriven uzrok abnormalnih nalaza jetrenih enzima ili kada se početni patološki nalazi normaliziraju.

Tijekom prve godine potrebno je kontrolirati jetrene nalaze (barem ALT i AST) prije svakog povećanja doze ili jednom mjesečno, što god je prije. Nakon prve godine navedene pretrage provodite barem svaka 3 mjeseca te prije svakog povećanja doze. U slučaju porasta vrijednosti aminotransferaza smanjite dozu Lojuxte. U slučaju trajnog ili klinički značajnog povišenja transaminaza potrebno je obustaviti liječenje (za specifične preporuke vidjeti tablicu 1).

Prilagodba doze na temelju povišenih jetrenih aminotransferaza

Tablica 1 sažeto prikazuje preporuke za prilagodbu doze i praćenje bolesnika kod kojih dođe do porasta vrijednosti aminotransferaza tijekom liječenja Lojuxtom.

Tablica 1: Prilagodba doze i praćenje bolesnika s povišenim aminotransferazama

ALT ili AST

Preporuke za liječenje i nadzor*

 

 

≥ 3 x i < 5 x iznad

Potvrditi povećanje ponovljenim mjerenjem unutar tjedan dana.

gornje granice normale

Ako se potvrdi, smanjiti dozu i ako nisu učinjene, učinite dodatne

(GGN)

pretrage za procjenu jetrene funkcije (kao što su alkalna fosfataza,

 

 

ukupni bilirubin i INR).

 

Ponavljati pretrage svaki tjedan i prekinuti terapiju ako postoje znakovi

 

abnormalne funkcije jetre (povećanje bilirubina ili INR-a, ako se

 

vrijednosti aminotransferaza povise 5 x GGN ili ako vrijednosti

 

aminotransferaze ne padnu ispod 3 x GGN unutar približno 4 tjedna.

 

Bolesnike s trajno povišenim vrijednostima aminotransefaraza > 3 x

 

GGN uputiti hepatologu radi dodatne obrade.

 

Ako se liječenje Lojuxtom nastavi nakon snižavanja vrijednosti

 

aminotransferaza na < 3 x GGN, razmotrite mogućnost smanjenja doze i

 

češće kontrolirajte jetrene nalaze.

 

 

≥ 5 x GGN

Obustaviti terapiju i ako nisu učinjene, učinite dodatne pretrage za

 

procjenu jetrene funkcije (kao što su alkalna fosfataza, ukupni bilirubin i

 

INR). Ako vrijednosti aminotransferaza ne padnu ispod 3 x GGN unutar

 

približno 4 tjedna, uputite bolesnika hepatologu radi dodatne obrade.

 

Ako se liječenje Lojuxtom nastavi nakon snižavanja vrijednosti

 

aminotransferaza na < 3 x GGN, razmotrite mogućnost smanjenja doze i

 

češće kontrolirajte jetrene nalaze.

*Preporuke se temelje na GGN od približno 30-40 međunarodnih jedinica/l.

Ako su povišene vrijednosti aminotransferaza praćene kliničkim simptomima oštećenja jetre (kao što su mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, vrućica, žutica, letargija, simptomi nalik gripi), povećanjem bilirubina ≥ 2 x GGN ili aktivnom bolešću jetre, prekinite liječenje Lojuxtom i uputite bolesnika hepatologu radi dodatne obrade.

Ponovno uvođenje liječenja može se razmotriti ako se smatra da koristi nadilaze rizike povezane s potencijalnom bolešću jetre.

Hepatička steatoza i rizik od progresivne bolesti jetre

U skladu s mehanizmom djelovanja lomitapida, većina liječenih bolesnika pokazala je povećanje sadržaja masti u jetri. U otvorenom ispitivanju faze 3, 18 od 23 bolesnika s HoFH-om razvilo je masnu jetru (mast u jetri > 5,56%) mjereno spektroskopskom metodom nuklearne magnetske rezonancije (MRS) (vidjeti dio 5.1). Medijan apsolutnog povećanja masti u jetri bio je 6% i nakon 26 i nakon 78 tjedana liječenja, s tim da je na početku bio 1% , mjereno spektroskopskom metodom nuklearne magnetske rezonancije. Steatoza jetre čimbenik je rizika za progresivnu bolest jetre uključujući steatohepatitis i cirozu. Dugotrajne posljedice steatoze jetre povezane s liječenjem Lojuxtom nisu poznate. Klinički podaci upućuju na to je nakupljanje masti u jetri reverzibilno nakon prekida liječenja Lojuxtom, ali ostaje nepoznato ima li histoloških posljedica, osobito nakon dugotrajne primjene.

Praćenje dokaza za progresivnu bolest jetre

Redoviti probir na steatohepatitis/fibrozu treba provoditi na početku liječenja te jedanput godišnje primjenom sljedećih slikovnih metoda i biomarkera:

Fibroskan koji pomoću ultrazvučnih valova (engl. acoustic radiation force impulse, ARFI) mjeri elastičnost jetre i na taj način procjenjuje stupanj oštećenja jetrenog tkiva ili elastografijom magnetskom rezonancijom (MR)

gama-GT i serumski albumini za otkrivanje oštećenja (lezije) jetre

barem jedan marker iz svake od sljedećih kategorija:

C-reaktivni protein visoke osjetljivosti (hs-CRP), brzina sedimentacije eritrocita (ESR), fragment citokeratina CK-18, NASH test (upala jetre)

panel biomarkera za fibrozu jetre (Enhanced Liver Fibrosis, ELF), Fibrometer test, omjer AST/ALT, rezultat Fib-4, Fibrotest (fibroza jetre)

U obradi bolesnika nadležni liječnik treba konzultirati i hepatologa. Za bolesnike čiji rezultati učinjenih pretraga upućuju na steatohepatitis ili fibrozu treba razmotriti biopsiju jetre.

Ako se biopsijom dokaže dijagnoza steatohepatitisa ili fibroze, potrebno je ponovno procijeniti omjer koristi i rizika te, ako je potrebno, prekinuti terapiju.

Dehidracija

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi dehidracije i hospitalizacije u bolesnika liječenih lomitapidom. Bolesnike liječene lomitapidom potrebno je uputiti na potencijalan rizik od dehidracije u vezi s gastrointestinalnim nuspojavama i poduzeti mjere opreza kako bi se izbjegla deplecija tekućine.

Istodobna primjena inhibitora enzima CYP3A4

Lomitapid je vjerojatno osjetljiv supstrat za metabolizam CYP3A4. Inhibitori enzima CYP3A4 povećavaju izloženost lomitapidu, s tim da jaki inhibitori povećavaju izloženost približno 27 puta. Kontraindicirana je istodobna primjena umjerenih ili jakih inhibitora CYP3A4 s Lojuxtom (vidjeti dio 4.3). U kliničkim ispitivanjima lomitapida, jedan bolesnik s HoFH-om razvio je izrazito povišene aminotransferaze (ALT 24 x GGN, AST 13 x GGN) unutar nekoliko dana od uvođenja klaritromicina, snažnog inhibitora enzima CYP3A4. Ako je liječenje umjerenim ili snažnim inhibitorima CYP3A4 neizbježno, Lojuxtu treba prekinuti za vrijeme liječenja navedenim lijekovima.

Očekuje se da će slabi inhibitori CYP3A4 povisiti izloženost lomitapidu kad se uzimaju istovremeno. Kad se primjenjuje s atorvastatinom, dozu Lojuxte treba uzeti u razmaku od 12 sati ili je upola smanjiti (vidjeti dio 4.2). Dozu Lojuxte treba primijeniti u razmaku od 12 sati od bilo kojeg drugog slabog inhibitora CYP3A4.

Istodobna primjena induktora CYP3A4

Od lijekova koji induciraju CYP3A4 očekuje se da će povećati brzinu i opseg metabolizma lomitapida. Induktori CYP3A4 iskazuju svoj učinak u ovisnosti o vremenu pa nakon uvođenja može trebati najmanje 2 tjedna da dosegnu maksimalni učinak. Obrnuto, u slučaju prekida, za smanjenje indukcije CYP3A4 može trebati najmanje 2 tjedna.

Očekuje se da će istodobna primjena induktora CYP3A4 smanjiti učinak Lojuxte. Svaki utjecaj na djelotvornost vjerojatno će se razlikovati. Kada se Lojuxta primjenjuje istodobno s induktorima CYP3A4 (tj. aminoglutetimidom, nafcilinom, nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, fenobarbitalom, rifampicinom, karbamazepinom, pioglitazonom, glukokortikoidima, modafinilom i fenitoinom), treba uzeti u obzir mogućnost da interakcija lijekova utječe na djelotvornost. Uz lijek Lojuxta valja izbjegavati upotrebu gospine trave.

Preporučuje se povećati učestalost mjerenja LDL kolesterola tijekom takvih istodobnih primjena i razmisliti o povećanju doze Lojuxte kako bi se osiguralo održavanje željene razine djelotvornost ako je induktor CYP3A4 namijenjen za kroničnu upotrebu. Prilikom povlačenja induktora CYP3A4 treba uzeti u obzir mogućnost povećane izloženosti pa je možda potrebno smanjiti dozu Lojuxte.

Istodobna primjena inhibitora reduktaze HMG-CoA (‘statini’)

Lomitapid povećava plazmatske koncentracije statina. Bolesnike koji primaju Lojuxtu kao adjunktivnu terapiju statinu treba nadzirati zbog nuspojava povezanih s primjenom visokih doza statina. Statini katkad prouzroče miopatiju. U rijetkim slučajevima miopatija može poprimiti oblik rabdomiolize sa ili bez akutnog zatajenja bubrega uslijed mioglobinurije, što može dovesti do smrtnog ishoda. Sve bolesnike koji uz statin primaju Lojuxtu valja upozoriti na potencijalni povećan rizik od miopatije i reći im da odmah prijave bilo kakve bolove u mišićima te osjetljivost ili slabost mišića za koje ne postoji objašnjenje. Doze simvastatina >40 mg ne smiju se primjenjivati s Lojuxtom (vidjeti dio 4.3).

Sok od grejpa

Za vrijeme liječenja Lojuxtom bolesnici moraju iz prehrane izbaciti sok od grejpa.

Rizik od supraterapijske ili supterapijske antikoagulacije uz primjenu antikoagulansa na bazi kumarina

Lomitapid povećava plazmatske koncentracije varfarina. Povećanja doze Lojuxte mogu dovesti do supraterapijske antikoagulacije, a smanjenja doze do supterapijske antikoagulacije. Teškoće u kontroli INR-a pridonijele su prijevremenom prekidu sudjelovanja u ispitivanju faze 3 jednog od pet bolesnika koji su istodobno uzimali varfarin. U bolesnika koji uzimaju varfarin treba redovito kontrolirati INR, osobito nakon bilo kakve promjene doze lijeka Lojuxta. Dozu varfarina treba prilagoditi kako je klinički indicirano.

Uporaba alkohola

Alkohol može povećati razine masti u jetri i potaknuti ili pogoršati oštećenje jetre. U ispitivanju faze 3, u 3 od 4 bolesnika s povišenjem vrijednosti ALT > 5 x GGN zabilježena je konzumacija alkohola iznad ograničenja preporučenog protokolom. Tijekom liječenja Lojuxtom ne preporučuje se uzimanje alkohola.

Hepatotoksični lijekovi

Treba postupati oprezno kada se Lojuxta primjenjuje s drugim lijekovima koji su potencijalno hepatotoksični kao što su izotretinoin, amiodaron, acetaminofen (> 4 g na dan tijekom ≥ 3 dana tjedno), metotreksat, tetraciklini i tamoksifen. Učinak istodobne primjene Lojuxte s drugim hepatotoksičnim lijekom nije poznat. Opravdano je češće prećenje laboratorijskih parametara za procjenu jetrene funkcije.

Smanjena apsorpcija vitamina topivih u masti i serumskih masnih kiselina

S obzirom na mehanizam djelovanja u tankom crijevu, lomitapid može smanjiti apsorpciju nutrijenata topivih u masti. U ispitivanju faze 3 bolesnici su svakodnevno primali dodatke prehrani vitamina E, linolne kiseline, alfa linolenske kiseline, eikosapentaenoične kiseline i dokosaheksaenoične kiseline. U ovom ispitivanju medijan serumskih vrijednosti vitamina E, alfa linolenske kiseline, linolne kiseline, eikosapentaenoične kiseline, dokosaheksaenoične kiseline i arahidonske kiseline je bio manji u odnosu na početne vrijednosti do 26. tjedna, ali je ostao iznad donje granice referentnog raspona. Štetne kliničke posljedice tih smanjenja nisu opažene uz terapiju lomitapidom do 78. tjedna. Bolesnici liječeni Lojuxtom trebaju svakodnevno uzimati dodatke prehrani koji sadrže 400 međunarodnih jedinica vitamina E i približno 200 mg linolne kiseline, 210 mg alfa linolenske kiseline, 110 mg eikosapentaenoične kiseline i 80 mg dokosaheksaenoične kiseline .

Mjere kontracepcije u žena reproduktivne dobi

Prije nego što se započne liječenje žena reproduktivne dobi treba ih posavjetovati o učinkovitim metodama kontracepcije te uvesti učinkovitu kontracepciju. Bolesnice koje upotrebljavaju peroralne kontraceptive na bazi estrogena treba upozoriti na mogući prestanak učinkovitosti u slučaju proljeva

i/ili povraćanja (vidjeti dio 4.5). Peroralni kontraceptivi koji sadrže estrogen slabi su inhibitori CYP3A4 (vidjeti dio 4.2).

Bolesnice treba upozoriti da odmah obavijeste liječnika i prestanu uzimati Lojuxtu ako zatrudne (vidjeti dio 4.6).

Laktoza

Lojuxta sadrži laktozu pa je stoga ne smiju primjenjivati bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih lijekova na Lojuxtu i drugi oblici interakcija

Tablica 2: Interakcije Lojuxte i drugih lijekova i drugi oblici interakcija

Lijekovi

Učinci na razine lomitapida

Preporuke za istodobnu primjenu s

 

 

Lojuxtom

Inhibitori CYP3A4

Kada je lomitapid 60 mg

Upotreba snažnih ili umjerenih inhibitora

 

primjenjivan s ketokonazolom

CYP3A4 kontraindicirana je s Lojuxtom.

 

200 mg dvaput na dan, jakim

Ako je liječenje antifungalnim azolima

 

inhibitorom CYP3A4, došlo je

(npr. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol,

 

do povećanja AUC lomitapida

vorikonazol, posakonazol); antiaritmikom

 

približno 27 puta a Cmax

dronedaronom; makrolidnim antibioticima

 

približno 15 puta.

(npr. eritromicin, klaritromicin);

 

Interakcije između umjerenih

ketolidnim antibioticmai (npr.

 

telitromicin); inhibitorima proteaze HIV-

 

inhibitora CYP3A4 i lomitapida

 

a; blokatorima kalcijevih kanala

 

nisu ispitane.

 

diltiazemom i verapamilom neophodno,

 

Očekuje se da će umjereni

 

terapiju Lojuxtom treba obustaviti za

 

inhibitori CYP3A4 imati znatni

vrijeme liječenja navedenim lijekovima

 

utjecaj na farmakokinetiku

(vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

 

lomitapida. Očekuje se da će

Sok od grejpa umjereni je inhibitor

 

istodobna primjena umjerenih

 

CYP3A4 i očekuje se da znatno poveća

 

inhibitora CYP3A4 povećati

 

izloženost lomitapidu. Bolesnici koji

 

izloženost lomitapidu za 4-10

 

uzimaju Lojuxtu trebaju izbjegavati

 

puta na temelju rezultata

 

konzumaciju soka od grejpa.

 

ispitivanja snažnim inhibitorom

 

Kad se primjenjuje s atorvastatinom, dozu

 

CYP3A4 ketokonazolom te

 

povijesnih podataka za

Lojuxte treba uzeti ili u razmaku od

 

midazolam, probni supstrat

12 sati ili je upola smanjiti (vidjeti dio

 

enzima CYP3A4.

4.2). Dozu Lojuxte treba primijeniti u

 

Očekuje se da će slabi inhibitori

razmaku od 12 sati od bilo kojeg drugog

 

slabog inhibitora CYP3A4. Slabi

 

CYP3A4 povećati izloženost

 

inhibitori CYP3A4 su: alprazolam,

 

lomitapidu kad se uzimaju

 

amiodaron, amlodipin, atorvastatin,

 

istodobno.

 

azitromicin, bikalutamid, cilostazol,

 

Kad se lomitapid 20 mg

 

cimetidin, ciklosporin, klotrimazol,

 

primjenjivao istodobno s

fluoksetin, fluvoksamin, fosaprepitant,

 

atorvastatinom, slabim

ginkgo, kanadska žutika, izoniazid,

 

inhibitorom CYP3A4, AUC i

ivakaftor, lacidipin, lapatinib, linagliptin,

 

Cmax lomitapida povećali su se

nilotinib, peroralni kontraceptivi koji

 

približno dvaput. Kad se doza

sadrže estrogen, pazopanib, ulje

 

lomitapida uzimala u razmaku

peperminta, propiverin, ranitidin,

 

od 12 sati od atorvastatina, nije

ranolazin, roksitromicin, seviljske

 

bilo opaženo klinički značajno

naranče, takrolimus, tikagrelor i tolvaptan.

Lijekovi

Učinci na razine lomitapida

Preporuke za istodobnu primjenu s

 

 

Lojuxtom

 

povećanje u izloženosti

Ovaj popis nije namijenjen kao

 

lomitapidu.

sveobuhvatan pa liječnici koji propisuju

 

Kad se lomitapid 20 mg

lijek moraju provjeriti podatke o

 

propisivanju lijekova koji se mogu uzimati

 

primjenjivao istovremeno ili u

 

istodobno s Lojuxtom, zbog potencijalnih

 

razmaku od 12 sati s

 

interakcija posredovanih enzimom

 

etinilestradiolom/norgestimatom,

 

slabim inhibitorom CYP3A4,

CYP3A4.

 

 

 

nije bilo opaženo klinički

Učinak primjene više od jednog slabog

 

značajno povećanje u izloženosti

inhibitora CYP3A4 nije testiran, ali

 

lomitapidu.

očekuje se da će učinak na izloženost

 

 

lomitapida biti veći nego u slučaju

 

 

istodobne primjene pojedinačnih

 

 

inhibitora s lomitapidom.

 

 

Budite dodatno oprezni ako uz Lojuxtu

 

 

primjenjujete više od 1 slabog inhibitora

 

 

CYP3A4.

 

 

 

Induktori enzima

Od lijekova koji induciraju

Kad se Lojuxta primjenjuje istodobno s

CYP3A4

CYP3A4 očekuje se da će

induktorima CYP3A4 (tj.

 

povećati brzinu i opseg

aminoglutetimidom, nafcilinom,

 

metabolizma lomitapida što će

nenukleozidnim inhibitorima reverzne

 

smanjiti učinak lomitapida.

transkriptaze, fenobarbitalom,

 

Svaki utjecaj na djelotvornost

rifampicinom, karbamazepinom,

 

vjerojatno će se razlikovati.

pioglitazonom, gospinom travom,

 

 

glukokortikoidima, modafinilom i

 

 

fenitoinom), potrebno je uzeti u obzir

 

 

mogućnost interakcije lijekova koja utječe

 

 

na djelotvornost. Preporučuju se češće

 

 

kontrole LDL kolesterola tijekom takvih

 

 

istodobnih primjena i razmisliti o

 

 

povećanju doze Lojuxte kako bi se

 

 

osiguralo održavanje željene razine

 

 

djelotvornost ako je induktor CYP3A4

 

 

namijenjen za kroničnu upotrebu.

 

 

 

Sekvestranti žučne

Lomitapid nije bio testiran u

S obzirom da sekvestranti žučne kiseline

kiseline

interakciji sa sekvestrantima

mogu interferirati s apsorpcijom

 

žučne kiseline (smole kao što su

peroralnih lijekova, sekvestrante žučne

 

kolesevelam i kolestiramin).

kiseline treba uzimati najmanje 4 sata

 

 

prije ili najmanje 4 sata poslije Lojuxte.

 

 

 

Učinci lomitapida na druge lijekove

 

Inhibitori reduktaze HMG-CoA („statini“): Lomitapid povećava plazmatske koncentracije statina. Primijena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže prije simvastatina 40 mg uzrokovala je povećanje AUC i Cmax simvastatinske kiseline za 68% odnosno 57%. Primijena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže prije atorvastatina 20 mg, uzrokovala je povećanje AUC i Cmax atorvastatinske kiseline za 52% odnosno 63%. Primijena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže prije rosuvastatina 20 mg, vrijednost Tmax rosuvastatina povećala se s 1 na 4 sata, AUC se povećao 32%, a Cmax bio je nepromijenjen. Rizik od miopatije uz primjenu simvastatina povezan je s dozom. Primjena Lojuxte kontraindicirana je u bolesnika liječenih visokim dozama simvastatina

(> 40 mg) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Kumarinski antikoagulansi: Primjena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže i 6 dana nakon 10 mg varfarina dovela je do povećanja INR 1,26 puta. Vrijednosti AUC za R(+)-varfarin povećale su se 25% a za S(-)-varfarin 30%. Vrijednosti Cmax za R(+)-varfarin povećale su se 14% a za S(-)-varfarin 15%. U bolesnika koji istodobno uzimaju kumarine (kao što je varfarin) i Lojuxtu, INR treba odrediti prije nego što započnu uzimati Lojuxtu te redovito kontrolirati a dozu kumarinskih antikoagulansa prilagoditi kliničkoj indikaciji (vidjeti dio 4.4).

Fenofibrat, niacin i ezetimib: Pri primjeni lomitapida u stanju dinamičke ravnoteže prije mikroniziranog fenofibrata 145 mg, niacina s produljenim otpuštanjem 1000 mg ili ezetimiba 10 mg, nisu opaženi nikakvi klinički značajni učinci na izloženost bilo kojem od tih lijekova. Kad se primjenjuju s Lojuxtom nisu potrebne prilagodbe doze.

Oralni kontraceptivi: Kada je lomitapid 50 primjenjivan u stanju dinamičke ravnoteže zajedno s kontraceptivima na bazi estrogena, nije opažen klinički važan ili statistički značajan utjecaj na farmakokinetiku komponenata peroralnog kontraceptiva (etinilestradiol i 17-deacetil norgestimat, metabolit norgestimata). Ne očekuje se da će lomitapid izravno utjecati na djelotvornost oralnih kontraceptiva na bazi estrogena; međutim, proljev i/ili povraćanje mogu smanjiti apsorpciju hormona. U slučajevima produljenog ili teškog proljeva i/ili povraćanja koji traju više od 2 dana, potrebne su dodatne kontracepcijske mjere koje treba upotrebljavati još 7 dana nakon nestanka simptoma.

P-gp supstrati: Lomitapid inhibira P-gp in vitro i može povećati apsorpciju supstrata P-gp-a. Istodobna primjena Lojuxte i supstrata P-gp-a (kao što su aliskiren, ambrisentan, kolhicin, dabigatran eteksilat, digoksin, everolimus, feksofenadin, imatinib, lapatinib, maravirok, nilotinib, posakonazol, ranolazin, saksagliptin, sirolimus, sitagliptin, talinolol, tolvaptan, topotekan) može povećati apsorpciju supstrata P-gp-a. Kada se primjenjuje istodobno s Lojuxtom valja razmotriti smanjenje doze supstrata P-gp-a.

In vitro procjena interakcije lijekova: Lomitapid inhibira CYP3A4. Lomitapid ne inducira CYP 1A2, 3A4 ili 2B6 te ne inhibira CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ili 2E1. Lomitapid nije supstrat P-gp-a ali inhibira P-gp. Lomitapid ne inhibira protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (breast cancer resistance protein, BCRP).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Lijek Lojuxta kontraindiciran je u trudnoći. Nema pouzdanih podataka o njegovoj primjeni u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su razvojnu toksičnost (teratogenost, embriotoksičnost, vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Primjena u žena reproduktivne dobi

Prije nego što se započne liječenje žena reproduktivne dobi, potrebno je isključiti trudnoću, pružiti odgovarajuće savjetovanje o učinkovitim metodama kontracepcije te započeti učinkovitu kontracepciju. Bolesnice koje rabe peroralne kontraceptive na bazi estrogena treba upozoriti na mogući prestanak učinkovitosti u slučaju proljeva i/ili povraćanja. Potrebne su dodatne mjere kontracepcije do nestanka simptoma (vidjeti dio 4.5).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lomitapid u majčino mlijeko u ljudi. Zbog mogućih štetnih učinaka na temelju rezultata ispitivanja lomitapida na životinjama (vidjeti dio 5.3) potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili terapiju lijekom, uzimajući u obzir važnost lijeka za majku.

Plodnost

Nisu opaženi štetni učinci na plodnost u ženki i mužjaka štakora kojima je davan lomitapid pri sistemskoj izloženosti (AUC) 4 do 5 puta višoj od maksimalno preporučene doze izloženosti za ljude (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lojuxta može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije nuspojave tijekom liječenja bile su abnormalnosti aminotransferaza (vidjeti dio 4.4).

Najčešće nuspojave bili su vezane uz učinak lijeka na gastrointestinalni sustav. U kliničkom ispitivanju faze 3 gastrointestinalne nuspojave zabilježene su u 27 (93%) od 29 bolesnika. Proljev u 79% bolesnika, mučnina u 65%, dispepsija u 38% a povraćanje u 34% bolesnika. Druge reakcije zabilježene u najmanje 20% bolesnika uključuju abdominalnu bol, abdominalnu nelagodu, abdominalnu distenziju, konstipaciju i flatulenciju. Gastrointestinalne nuspojave javljale su se u ispitivanju češće za vrijeme faze povećanja doze, a smanjivale su se kad je bolesnicima utvrđena maksimalna podnošljiva doza lomitapida.

Gastrointestinalne nuspojave jakog intenziteta prijavilo je 6 (21%) od 29 bolesnika u kliničkom ispitivanju faze 3, a najčešće nuspojave bile su proljev (4 bolesnika, 14%), povraćanje (3 bolesnika, 10%), te abdominalna bol, distenzija i/ili nelagoda (2 bolesnika, 7%). Gastrointestinalne nuspojave su pridonijele prijevremenom prekidu sudjelovanja u ispitivanju u 4 (14%) bolesnika.

Najčešće prijavljivane nuspojave jakog intenziteta bile su proljev (4 bolesnika, 14%), povraćanje (3 bolesnika, 10%) te abdominalna distenzija i povišene vrijednosti ALT (za svaku nuspojavu 2 ispitanika, 7%).

Tablični popis nuspojava

Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 3 navodi sve nuspojave zabilježe u 35 bolesnika liječenih u ispitivanju UP1001 faze 2 i ispitivanju UP1002/AEGR-733-005 faze 3 ili u njegovu produžetku, ispitivanje AEGR-733-012.

Tablica 3:

Učestalost nuspojava u bolesnika s HoFH-om

 

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Infekcije i infestacije

Često

gastroenteritis

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često

oslabljen apetit

prehrane

 

Nepoznato

dehidracija

Poremećaji živčanog sustava

Često

omaglica

 

 

 

glavobolja

 

 

 

migrena

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

proljev

 

 

 

mučnina

 

 

 

povraćanje

 

 

 

nelagoda u trbuhu

 

 

 

dispepsija

 

 

 

bol u trbuhu

 

 

 

bol u gornjem dijelu trbuha

 

 

 

flatulencija

 

 

 

abdominalna distenzija

 

 

 

konstipacija

 

 

Često

gastritis

 

 

 

tenezmi (osjećaj nepotpunog pražnjenja)

 

 

 

aerofagija

 

 

 

defekacijska urgencija (potreba za brzim

 

 

 

pražnjenjem crijeva)

 

 

 

eruktacija

 

 

 

česta pražnjenja crijeva

 

 

 

dilatacija želuca

 

 

 

poremećaj želuca

 

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest

 

 

 

hemeroidalno krvarenje

 

 

 

regurgitacija

Poremećaji jetre i žuči

Često

steatoza jetre

 

 

 

hepatotoksičnost

 

 

 

hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često

ekhimoza

 

 

 

papule

 

 

 

eritemski osip

 

 

 

ksantom

 

 

Nepoznato

alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog

Nepoznato

mijalgija

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Često

umor

mjestu primjene

 

 

 

Pretrage

 

Vrlo često

povišena alanin aminotransferaza

 

 

 

povišena aspartat aminotransferaza

 

 

 

smanjena težina

 

 

Često

povišen INR

 

 

 

povišena razina alkalne fosfataze u krvi

 

 

 

smanjena razina kalija u krvi

 

 

 

smanjeni karoten

 

 

 

poremećen INR

 

 

 

poremećeni nalazi pretraga funkcije jetre

 

 

 

produljeno protrombinsko vrijeme

 

 

 

povišene transaminaze

 

 

 

smanjen vitamin E

 

 

 

smanjen vitamin K

Tablica 4 navodi sve nuspojave u ispitanika koji su primali monoterapiju lomitapida (N=291) liječenih u ispitivanjima faze 2 provedenim u ispitanika s povišenim LDL kolesterolom (N=462).

Tablica 4:

Učestalosti nuspojava u bolesnika s povišenim LDL kolesterolom

 

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojave

Infekcije i infestacije

Manje često

gastroenteritis

 

 

 

gastrointestinalna infekcija

 

 

 

gripa

 

 

 

nazofaringitis

 

 

 

sinusitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često

anemija

Poremećaji metabolizma i

Često

oslabljen apetit

prehrane

 

Manje često

dehidracija

 

 

 

pojačan apetit

Poremećaji živčanog sustava

Manje često

parestezija

 

 

 

somnolencija

Poremećaji oka

 

Manje često

oticanje oka

Poremećaji uha i labirinta

Manje često

vrtoglavica

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

Manje često

faringealna lezija

i sredoprsja

 

 

sindrom gornjih dišnih puteva kao uzrok

 

 

 

kašlja

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

proljev

 

 

 

mučnina

 

 

 

flatulencija

 

 

Često

bol u gornjem dijelu trbuha

 

 

 

abdominalna distenzija

 

 

 

bol u trbuhu

 

 

 

povraćanje

 

 

 

nelagoda u trbuhu

 

 

 

dispepsija

 

 

 

eruktacija

 

 

 

bol u donjem dijelu trbuha

 

 

 

česta pražnjenja crijeva

 

 

Manje često

suha usta

 

 

 

tvrda stolica

 

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest

 

 

 

abdominalna osjetljivost

 

 

 

nelagoda u epigastriju

 

 

 

dilatacija želuca

 

 

 

hematemeza

 

 

 

krvarenje donjeg dijela probavnog sustava

 

 

 

refluksni ezofagitis

Poremećaji jetre i žuči

Manje često

hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često

mjehurići na koži

 

 

 

suha koža

 

 

 

hiperhidroza

Poremećaji mišićno-koštanog

Često

mišićni grčevi

sustava i vezivnog tkiva

Manje često

artralgije

 

 

 

mialgije

 

 

 

bol u udovima

 

 

 

oticanje zglobova

 

 

 

stezanje mišića

Poremećaji bubrega i mokraćnog

Manje često

hematurija

sustava

 

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojave

Opći poremećaji i reakcije na

Često

umor

mjestu primjene

 

astenija

 

Manje često

bol u prsištu

 

 

zimica

 

 

brzo postizanje osjećaja sitosti

 

 

poremećeno držanje

 

 

malaksalost

 

 

pireksija

Pretrage

Često

povišena alanin aminotransferaza

 

 

povišena aspartat aminotransferaza

 

 

povišeni jetreni enzimi

 

 

poremećeni nalazi pretraga funkcije jetre

 

 

smanjeni broj neutrofila

 

 

smanjeni broj bijelih krvnih stanica

 

Manje često

smanjena težina

 

 

povišen bilirubin u krvi

 

 

povišena gamaglutamiltransferaza

 

 

povišen postotak neutrofila

 

 

proteini u mokraći

 

 

produljeno protrombinsko vrijeme

 

 

abnormalnosti testova plućne funkcije

 

 

povišen broj bijelih krvnih stanica

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

 

 

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja. Ispitivanja na glodavacima su pokazala dobru podnošljivost jednostruke peroralne doze lomitapida ≥ 600 puta više od maksimalne preporučene doze u ljudi (1 mg/kg). Maksimalna doza primijenjena u ljudi u kliničkim ispitivanjima bila je jednostruka doza od 200 mg; nije bilo nuspojava.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi pripravci koji modificiraju lipide, čisti. ATK oznaka: C10AX12

Mehanizam djelovanja

Lomitapid je selektivni inhibitor mikrosomalnog transportnog proteina (MTP), unutarstaničnog transportnog proteina za prijenos lipida koji se nalazi unutar endoplazminog retikuluma, a odgovoran je za vezivanje i prebacivanje pjedinačnih molekula lipida između membrana. MTP ima ključnu ulogu u sintezi lipoproteina koji sadrže apolipoprotein B u jetri i crijevima. Inhibicija MTP-a smanjuje sekreciju lipoproteina i cirkulirajućih koncentracija lipida koje prenose lipoproteini, uključujući kolesterol i trigliceride.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U otvorenom ispitivanju (UP1002/AEGR-733-005) s jednom skupinom ispitanika procjenjivala se djelotvornost i sigurnost lomitapida kada se primjenjivao istodobno s dijetom s niskim udjelom masti i drugim lijekovima za snižavanje lipida u odraslih bolesnika s HoFH-om. Pri uključivanju u ispitivanje, bolesnici su dobili upute da se od 6 tjedana prije početka ispitivanja do najmanje 26. tjedna pridržavaju dijete s niskim udjelom masti (< 20% kalorija iz masti) te da uzimaju svoju uobičajenu terapiju za snižavanje lipida, uključujući aferezu ako je primjenjivo. Doza lomitapida povećavala se od 5 mg do pojedinačno određene maksimalno podnošljive doze do 60 mg. Nakon 26. tjedna bolesnici su ostali na lomitapidu kako bi se odredili učinci dugotrajnije terapije, a bila im je dopuštena promjena osnovne terapije za snižavanje lipida. Ispitivanje je omogućilo ukupno 78 tjedana liječenja.

Bilo je uključeno 29 bolesnika, a ispitivanje do 78. tjedna završilo je 23 bolesnika. Uključeno je 16 muškaraca (55%) i 13 žena (45%) prosječne dobi od 30,7 godina u rasponu od 18 do 55 godina. Srednja doza lomitapida iznosila je 45 mg u 26. tjednu i 40 mg u 78. tjednu. U 26. tjednu, u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) srednja vrijednost postotka promjene vrijednosti LDL kolesterola u odnosu na početnu vrijednost LDL kolesterola iznosila je -40% (p < 0,001). Srednja vrijednost postotka promjene u odnosu na početne vrijednosti do 26. tjedna na temelju zadnjeg prenesenog opažanja (LOCF) za svaku procjenu prikazana je u slici 1.

Slika 1: Srednja vrijednost postotka promjene u odnosu na početnu za LDL kolesterol u glavnom ispitivanju učinkovitosti UP1002/AEGR-733-005 do 26. tjedna (primarni ishod), na temelju zadnjeg prenesenog opažanja za svaku procjenu (N=29)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

od

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kolesterola

 

-10

-8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-15

 

 

 

 

 

 

 

promjene LDL

vrijednosti

-20

 

-17

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-25

 

 

-25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

postotka

početne

-30

 

 

 

 

 

 

 

-35

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-40

 

 

 

-38

 

-39

-40

 

 

 

 

 

 

 

Srednja

 

-45

 

 

 

 

-43

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-50

2. tjedan

6. tjedan

10. tjedan

14. tjedan

18. tjedan

22. tjedan

26. tjedan

 

 

0. tjedan

 

 

 

 

 

 

Tjedan ispitivanja

 

 

 

Promjene lipida i lipoproteina do 26. tjedna i 78. tjedna u terapiji lomitapidom prikazane su u Tablica 5.

Tablica 5:

Apsolutne vrijednosti i postoci promjene lipida i lipoproteina u odnosu na

 

 

početne vrijednosti do 26. tjedna i 78. tjedna (glavno ispitivanje učinkovitosti

 

UP1002/AEGR-733-005)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parametar (jedinice)

Početne

26. tjedan/LOCF (N = 29)

78. tjedan (N = 23)

 

 

vrijednos

 

 

 

 

 

 

 

 

ti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja

Srednja

 

 

Srednja

 

 

 

 

vrijednost

vrijednost

%

p-vrijed

vrijednost

%

p-vrijedn

 

 

(SD)

(SD)

promjene

nostb

(SD)

promjene

ostb

LDL kolesterol, izravno

-40

< 0,001

-38

< 0,001

(mg/dl)

 

(114)

(104)

(132)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ukupni kolesterol (TC)

 

 

 

 

(mg/dl)

 

(135)

(118)

-36

< 0,001

(149)

-35

< 0,001

Apolipoprotein B

 

 

 

 

(apo B) (mg/dl)

 

(80)

(74)

-39

< 0,001

(89)

-43

< 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Trigliceridi (TG)

 

 

 

 

 

 

 

(mg/dl)a

 

-45

0,009

-42

0,012

Kolesterol - lipoproteini

 

 

 

 

 

 

 

koji nije visoke gustoće

-40

< 0,001

-39

< 0,001

(ne-HDL-C) (mg/dl)

(132)

(113)

(146)

Kolesterol - lipoproteini

 

 

 

 

 

 

 

vrlo niske gustoće

 

 

 

 

 

 

 

(VLDL kolesterol)

 

 

 

 

(mg/dl)

 

(10)

(9)

-29

0,012

(15)

-31

0,013

 

 

 

 

 

 

 

 

Lipoprotein (a) (Lp(a))

 

 

 

 

 

 

 

(nmol/l)a

 

-13

0,094

-4

< 0,842

Kolesterol - lipoproteini

 

 

 

 

 

 

 

visoke gustoće (HDL-C)

-7

0,072

-4,6

0,246

(mg/dl)

 

(11)

(13)

(12)

a Medijan prikazan za TG i Lp(a); p-vrijednost temelji se na srednjoj vrijednosti postotka promjene b p-vrijednost za srednju vrijednost postotka promjene od početnih vrijednosti na temelju uparenog t- testa

U 26. i u 78. tjednu bilo je značajnih smanjenja vrijednosti LDL kolesterola, ukupnog kolesterola, apolipoproteina B, triglicerida, ne-HDL kolesterola, VLDL kolesterola i promjena HDL kolesterola koje su pokazivale tendenciju snižavanja u 26. tjednu i vratile su se na početne vrijednosti do 78. tjedna.

Učinak Lojuxte na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet nije ustanovljen.

Na početku, 93% bolesnika uzimalo je statin, 76% ezetimib, 10% niacin, 3% sekvestrant žučne kiseline a 62% liječeno je aferezom. U 15 (65%) od ukupno 23 bolesnika je smanjena terapija za snižavanje lipida do 78. tjedna, uključujući planirana i neplanirana smanjenja/prekide. Afereza je prekinuta u 3 od 13 bolesnika koji su joj bili podvrgnuti u 26. tjednu, a učestalost je smanjena u 3 bolesnika dok su se niske razine LDL kolesterola održale do 78. tjedna. Klinička korist od smanjivanja osnovne terapije za snižavanje vrijednosti lipida, uključujući aferezu, nije sigurna.

Od 23 bolesnika koji su završili liječenje do 26. tjedna u 19 (83%) bolesnika smanjenje LDL kolesterola bilo je ≥ 25% s tim da je njih 8 (35%) imalo LDL kolesterol < 100 mg/dl i 1 bolesnik LDL kolesterol < 70 mg/dl u toj vremenskoj točki.

U ovom ispitivanju u 10 bolesnika došlo je do povišenja AST i/ili ALT > 3 x GGN (vidjeti Tablica 6).

Tablica 6: Najviši rezultati pretrage funkcije jetre nakon prve doze (glavno ispitivanje učinkovitosti UP1002/AEGR-733-005)

Parametar/abnormalnost

N (%)

 

 

 

ALT

 

 

 

 

Broj bolesnika s procjenom

 

 

 

> 3 do ≤ 5 x GGN

(20,7)

 

 

 

> 5 do ≤ 10 x GGN

(10,3)

 

 

 

> 10 do ≤ 20 x GGN

(3,4)

 

 

 

> 20 x GGN

 

 

 

 

AST

 

 

 

 

Broj bolesnika s procjenom

 

 

 

> 3 do ≤ 5 x GGN

(17,2)

 

 

 

> 5 do ≤ 10 x GGN

(3,4)

 

 

 

> 10 do ≤ 20 x GGN

 

 

 

 

> 20 x GGN

 

 

 

 

Povišene vrijednosti ALT i/ili AST > 5 x GGN zbrinjavane su smanjenjem doze ili privremenim prekidom doziranja lomitapida, i svi su bolesnici mogli nastaviti terapiju ispitivanim lijekom. Nisu opažena klinički značajna povišenja ukupnog bilirubina ili alkalne fosfataze. Mast u jetri prospektivno je mjerena tijekom kliničkog ispitivanja s pomoću spektroskopske metode magnetske rezonancije (MRS) u svih bolesnika koji su bili prikladni (tablica 7). Podaci dobiveni za osobe kojima se ponavljalo mjerenje nakon prekida terapije lomitapidom pokazuju da je akumulacija masti u jetri reverzibilna, ali nije poznato jesu li ostale histološke posljedice.

Tablica 7: Maksimalne kategoričke promjene % masti u jetri (glavno ispitivanje učinkovitosti UP1002/AEGR-733-005)

Maksimalno apsolutno

Faza

Sigurnosna

Cjelokupno

povećanje % masi u jetri

djelotvornost od

faza od 26. do

ispitivanje od 0.

 

0. do 26. tjedna

78. tjedna

do 78. tjedna

 

(%)

N (%)

N (%)

 

 

 

 

Broj bolesnika za procjenu

 

 

 

 

 

 

 

≤ 5%

(41)

(27)

(22)

 

 

 

 

 

 

 

> 5% do ≤ 10%

(27)

(36)

(35)

 

 

 

 

 

 

 

> 10% do ≤ 15%

(18)

(14)

(17)

 

 

 

 

 

 

 

> 15% do ≤ 20%

(5)

(18)

(13)

 

 

 

 

 

 

 

> 20% do ≤ 25%

(5)

 

(4)

 

 

 

 

 

 

 

> 25%

(5)

(5)

(9)

 

 

 

 

 

 

 

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lojuxta u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za indikaciju HoFH (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Apsolutna peroralna bioraspoloživost lomitapida iznosi 7%. Apsorpcija nije ograničena prolazom lijeka kroz intestinalnu barijeru ali je u najvećem djelu pod utjecajem prvog prolaska kroz jetru. Vršne koncentracije lomitapida u plazmi dosegnute su 4 - 8 sati nakon peroralne primjene. Pri peroralno primjenjenim pojedinačnim dozama u terapijskom rasponu, farmakokinetika lomitapida približno je proporcionalna dozi. Doze iznad 60 mg upućuju na tendenciju prema nelinearnosti i ne preporučuju se.

U višekratnom doziranju vrijednosti Cmax i AUC povećale su se približno proporcionalno dozi lomitapida. Vrijednosti Cmax i AUC povećale su se i nakon obroka s visokim udjelom masti (77% odnosno 58%) i nakon obroka s niskim udjelom masti (70% odnosno 28%). Nakupljanje lomitapida u plazmi bilo je u skladu s onim predviđenim za jednostruku dozu nakon peroralnih doza većih od

25 mg uzimanih jedanput na dan u trajanju do 4 tjedna. Interindividualna varijabilnost AUC-a lomitapida bila je približno 50%.

U stanju dinamičke ravnoteže akumulacija lomitapida bila je 2,7 uz 25 mg i 3,9 uz 50 mg.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije lomitapida bio je visok (srednja vrijednost = 1200 litara) unatoč visokom stupnju (> 99,8%) vezanja na proteine plazme. U ispitivanjima na životinjama nađene su visoke koncentracije lomitapida u jetri (200 puta više).

Biotransformacija

Lomitapid se ekstenzivno metabolizira, uglavnom enzimom CYP3A4. Izoforme CYP-a 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 i 2C19 uključene su u manjem opsegu a izoforme 2D6 i 2C9 nisu uključene u metabolizam lomitapida.

Eliminacija

Nakon primjene doze radioaktivno obilježene peroralne otopine zdravim ispitanicima, 93% primijenjene doze nađeno je u mokraći i stolici. Približno 33% radioaktivnosti izlučeno je u mokraći kao metaboliti. Ostatak se izlučio u stolici, prvenstveno kao oksidirani metaboliti. Poluvijek eliminacije lomitapida bio je otprilike 29 sati.

Posebne populacije

Podaci ključnog kliničkog ispitivanja analizirani su s obzirom na utjecaj potencijalnih kovarijanata na izloženost lomitapidu. Od ispitivanih parametara (rasa, indeks tjelesne mase (BMI), spol, težina, dob), samo indeks tjelesne mase može se klasificirati kao potencijalna kovarijanta.

Dob i spol

Nije bilo klinički značajnog utjecaja dobi (od 18 do 64 godine) ili spola na farmakokinetiku lomitapida.

Rasa

Za bijelce ili latinoameričke bolesnike nije bila potrebna prilagodba doze. Nema dovoljno podataka da bi se moglo odrediti zahtijeva li Lojuxta prilagodbu doze u pripadnika drugih rasa. Međutim, budući da se doza lijeka povećava u skladu sa sigurnošću i podnošljivošću za svakog bolesnika pojedinačno, ne preporučuje se prilagodba režima doziranja na temelju rase.

Insuficijencija bubrega

U populaciji s oštećenjem funkcije bubrega lomitapid je ispitan samo u bolesnika s terminalnim stadijem kroničnog bubrežnog zatajenja (ESRD). Farmakokinetičko ispitivanje u bolesnika s ESRD koji su bili na hemodijalizi pokazalo je povećanje srednje vrijednosti koncentracije lomitapida u plazmi od 35% u usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima. Terminalni poluvijek lomitapida nije se mijenjao.

Insuficijencija jetre

Otvoreno ispitivanje s jednostrukom dozom provedeno je kako bi se procijenila farmakokinetika doze lomitapida od 60 mg u zdravih dobrovoljaca s normalnom funkcijom jetre, u usporedbi s bolesnicima s blagim (Child-Pugh A) i umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, AUC i Cmax lomitapida bili su viši 164% odnosno 361%. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre, AUC i Cmax lomitapida bili su viši 47% odnosno 4%. Lijek Lojuxta nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (rezultat Child-Pugh 10 - 15).

Pedijatrijska populacija

Lojuxta nije ispitivana u djece mlađe od 18 godina.

Starija populacija

Lojuxta nije ispitivana u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U toksikološkim ispitivanjima peroralnih ponovljenih doza u glodavaca i pasa, glavni nalazi povezani s lijekom bili su akumulacija lipida u tankom crijevu i/ili jetri povezana sa smanjenjem razina serumskog kolesterola i/ili triglicerida. Te su promjene sekundarne mehanizmu djelovanja lomitapida. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa, druge promjene vezane uz jetru uključivale su povećane serumske aminotransferaze, subakutne upale (samo štakori) i nekrozu pojedinačnih stanica. U 1-godišnjem ispitivanju ponovljenih doza u pasa nije bilo mikroskopskih promjena u jetri, iako su vrijednosti AST u serumu bile minimalno povišene u ženki.

Plućna histiocitoza opažena je u glodavaca. Snižene vrijednosti crvenih krvnih stanica te poikilocitoza i/ili anizocitoza opaženi su u pasa. Testikularna toksičnost opažena je u pasa tijekom ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci, pri izloženosti 205 puta većoj od ljudske izloženosti (AUC) uz dozu od 60 mg. U 1-godišnjem ispitivanju u pasa nisu primijećeni štetni učinci na testisima pri izloženosti 64 puta većoj od izloženosti u ljudi uz 60 mg.

U ispitivanju prehrambene kancerogenosti provedenom u miševa, lomitapid je primjenjivan do 104 tjedna u rasponu doza od 0,3 do 45 mg/kg na dan. Opaženo je statistički značajno povećanje incidencije adenoma jetre i karcinoma pri dozama ≥ 1,5 mg/kg na dan u mužjaka (≥ 2 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a) i ≥ 7,5 mg/kg na dan u ženki (≥ 9 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a). Incidencije karcinoma tankog crijeva i/ili kombinacije adenoma i karcinoma (rijetki tumori u miševa) bili su značajno povećane pri dozama ≥ 15 mg/kg na dan u mužjaka (≥ 26 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a) i pri dozi od 15 mg/kg na dan u ženki (22 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a).

U ispitivanju oralne kancerogenosti u štakora, lomitapid je primjenjivan do 99 tjedana u dozama do 7,5 mg/kg na dan u mužjaka i 2,0 mg/kg na dan u ženki. Fokalna fibroza jetre opažena je u mužjaka i ženki, a cistična degeneracija jetre samo u mužjaka. U mužjaka koji su primali visoku dozu, incidencija adenoma acinarnih stanica pankreasa opažena je pri izloženosti 6 puta većoj od one u ljudi uz 60 mg na temelju AUC-a.

Lomitapid nije bio mutagen ili genotoksičan u bateriji ispitivanja in vitro i in vivo.

Lomitapid nije imao učinka na reproduktivnu funkciju ženki štakora pri dozama do 1 mg/kg ili mužjaka pri dozama od 5 mg/kg. Sistemske izloženosti lomitapidu pri tim dozama procijenjene su kao 4 puta veće (ženke) i 5 puta veće (mužjaci) od izloženosti u ljudi uz 60 mg na temelju AUC-a.

Lomitapid je bio teratogen u štakora u odsutnosti maternalne toksičnosti uz izloženost (AUC) za koju je procijenjeno da je dva puta veća od one u ljudi uz 60 mg. Nije bilo dokaza za embriofetalnu toksičnost u kunića pri dozi 3 puta većoj od maksimalne preporučene doze u ljudi (MRHD) od 60 mg na temelju tjelesne površine. Embriofetalna toksičnost opažena je u kunića u odsutnosti maternalne toksičnosti pri dozi ≥ 6,5 puta većoj od maksimalne preporučene doze u ljudi. U tvorova lomitapid je bio i maternalno toksičan i teratogen pri dozi < 1 puta većoj od maksimalne preporučene doze u ljudi.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

škrob, prethodno geliran (kukuruzni) natrijev škroboglikolat

celuloza, mikrokristalična laktoza hidrat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Ovojnica kapsule želatina

titanijev dioksid (E171)

Tinta za označavanje šelak

željezov oksid, crni (E172) propilenglikol

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30 °C.

Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s pričvršćenim pokrovom od poliestera/aluminijske folije/kartona i navojnim polipropilen zatvaračem.

Veličine pakiranja: 28 kapsula

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Aegerion Pharmaceuticals Ltd

Lakeside House

1 Furzeground Way

Stockley Park East

Uxbridge UB11 1BD

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/851/003

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 31.srpnja 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Lojuxta 30 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži lomitapidmesilat koji odgovara 30 mg lomitapida.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tvrda kapsula sadrži 194,84 mg laktoze (u obliku hidrata) (vidjeti dio 4.4).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda.

Tvrda kapsula veličine 21,6 mm sastoji se od narančaste kapice i žutog tijela, s otisnutim oznakama crnom tintom „30 mg“ na tijelu i „A733“ na kapici.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Lojuxta je indicirana kao dodatak prehrani s malim udjelom masti i drugim lijekovima za snižavanje lipida u odraslih bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (HoFH), s aferezom lipoproteina niske gustoće (LDL) ili bez nje.

Potrebno je genetički utvrditi postojanje HoFH-a kad god je to moguće. Moraju se isključiti drugi oblici primarne hiperlipoproteinemije kao i sekundarni uzroci hiperkolesterolemije (npr. nefrotski sindrom, hipotireoidizam).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Lojuxta treba započeti i pratiti liječnik s iskustvom u liječenju poremećaja metabolizma lipida.

Doziranje

Preporučena početna doza iznosi 5 mg jedanput na dan. Nakon 2 tjedna dozu se može povećati na 10 mg, na temelju prihvatljive neškodljivosti i podnošljivosti, a zatim u intervalima od najmanje 4 tjedna povećati na 20 mg, 40 mg i na maksimalnu preporučljivu dozu od 60 mg (vidjeti dio 4.8).

Dozu treba povećavati postupno kako bi se minimizirale incidencija i težina gastrointestinalnih nuspojava i porast aminotransferaza.

Primjena s hranom može povećati izloženost lijeku Lojuxta. Lijek Lojuxta treba uzeti na prazan želudac, barem 2 sata nakon večernjeg obroka jer masnoće iz nedavnog obroka mogu negativno utjecati na gastrointestinalnu podnošljivost.

Pojava i težina gastrointestinalnih nuspojava povezanih s primjenom Lojuxte smanjuju se uz dijetu s malim udjelom masti. Prije početka liječenja Lojuxtom bolesnici se trebaju pridržavati dijete pri kojoj se iz masti zadovoljava manje od 20% energijskih potreba i takvu dijetu trebaju nastaviti tijekom liječenja. Potrebno je savjetovanje o pravilnoj prehrani.

Bolesnici trebaju izbjegavati konzumaciju soka od grejpa (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Kod bolesnika na stabilnoj dozi održavanja Lojuxte koji primaju atorvastatin ili:

• primijenite doze lijekova u razmaku od 12 sati

ILI

• upola smanjite dozu Lojuxte.

Bolesnici koji uzimaju 5 mg trebaju ostati na dozi od 5 mg.

Sukladno odgovoru LDL kolesterola i sigurnosti/podnošljiovsti se potom može razmotriti pažljiva titracija doze.

Nakon prekida liječenja atorvastatinom dozu Lujoxte je potrebno postupno povećavati sukladno odgovoru LDL kolesterola i sigurnosti/podnošljivosti.

Kod bolesnika na stabilnoj dozi održavanja Lojuxte koji primaju bilo koji drugi slabi inhibitor CYP3A4, primijenite doze tih lijekova (Lojuxte i slabog inhibitora CYP3A4) u razmaku od 12 sati.

Razmotrite ograničenje maksimalne doze Lojuxte sukladno željenim vrijednostima LDL kolesterola. Budite dodatno oprezni ako uz Lojuxtu primjenjujete više od 1 slabog inhibitora CYP3A4.

U kliničkim ispitivanjima su zabilježene snižene vrijednosti esencijalnih masnih kiselina i vitamina E, tijekom liječenja Lojuxtom Stoga bolesnici trebaju svaki dan uzimati dodatke prehrani koji sadrže 400 IU vitamina E, približno 200 mg linolne kiseline, 110 mg eikosapentaenoične kiseline (EPA), 210 mg alfa linolenske kiseline (ALA) i 80 mg dokosaheksaenoične kiseline (DHA).

Starija populacija

Iskustva s Lojuxtom u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih su ograničena. Stoga je u tih bolesnika potreban poseban oprez.

Preporučeni režim doziranja uključuje početak liječenja s niskim dozama a zatim pažljivo titriranje prema višim vrijednostima u skladu s individualnom podnošljivošću bolesnika. Nema preporuke za prilagodbu režima doziranja u starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Lojuxta je kontraindicirana u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre uključujući i bolesnike koji imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima duže razdoblje a bez poznatog uzroka (vidjeti dio 5.2).

Za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) ukupna dnevna doza ne smije prijeći 40 mg.

Oštećenje funkcije bubrega

Za bolesnike s terminalnim stadijem bubrežnog zatajenja koji su na dijalizi ukupna dnevna doza ne smije prijeći 40 mg (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Lojuxte u djece < 18 godina nije ustanovljena pa se stoga u djece ne preporučuje upotreba ovog lijeka. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Peroralna primjena.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre i oni koji imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima duže razdoblje a bez poznatog uzroka.

Bolesnici s poznatom ili kroničnom bolešću crijeva kao što je upalna bolest crijeva ili malapsorpcijski sindrom.

Istodobna primjena simvastatina >40 mg (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena Lojuxte i jakih ili umjerenih inhibitora citokroma P450 (CYP) 3A4 (npr. azoli protiv gljivica kao što su itrakonazol, flukonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol; makrolidni antibiotici kao što su eitromicin ili klaritromicin; ketolidni antibiotici kao što je telitromicin; inhibitori proteaze HIV-a; blokatori kalcijevih kanala diltiazem i verapamil te antiaritmik dronedaron [vidjeti dio 4.5]).

Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Abnormalnosti jetrenih enzima i nadzor jetre

Lomitapid može uzrokovati porast vrijednosti alanin aminotransferaze [ALT] i aspartat aminotransferaze [AST] te steatozu jetre (masnu jetru). Nije poznato u kojoj mjeri steatoza jetre povezana s lomitapidom dovodi do porasta koncentracije aminotransferaza. Iako nisu zabilježeni slučajevi hepatičke disfunkcije (porast aminotransferaza s povećanjem bilirubina ili produljenim međunarodnim normaliziranim omjerom [INR]) ili zatajenja jetre, postoji zabrinutost da bi lomitapid, tijekom nekoliko godina, mogao izazvati steatohepatitis koji dalje može napredovati u cirozu. Nije vjerojatno da bi klinička ispitivanja koja podupiru sigurnost i djelotvornost lomitapida u bolesnika s HoFH-om, detektirala taj štetni ishod s obzirom na veličinu njihova uzorka i trajanje.

Povišenja aminotransferaza (ALT i/ili AST) povezana su s lomitapidom (vidjeti dio 5.1). Nije bilo istodobnih ili kasnijih klinički značajnih povišenja serumskog bilirubina, međunarodnog normaliziranog omjera ili alkalne fosfataze. Promjene vrijednosti jetrenih enzima su najčešće zabilježene tijekom povišenja doze, ali mogu nastupiti u bilo kojem trenutku za vrijeme liječenja.

Nadzor pretraga funkcije jetre

Prije započinjanja liječenja Lojuxtom, potrebno je odrediti ALT, AST, alkalnu fosfatazu, ukupni bilirubin, gamaglutamiltransferazu (gama-GT) i serumske albumine. Lijek je kontraindiciran u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre i u bolesnika koji trajno imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima bez poznatog uzroka. Ako su početne vrijednosti testova jetrene funkcije abnormalne, potrebno je razmotriti uvođenje lijeka tek nakon konzultacije hepatologa i kada je otkriven uzrok abnormalnih nalaza jetrenih enzima ili kada se početni patološki nalazi normaliziraju.

Tijekom prve godine potrebno je kontrolirati jetrene nalaze (barem ALT i AST) prije svakog povećanja doze ili jednom mjesečno, što god je prije. Nakon prve godine navedene pretrage provodite barem svaka 3 mjeseca te prije svakog povećanja doze. U slučaju porasta vrijednosti aminotransferaza smanjite dozu Lojuxte. U slučaju trajnog ili klinički značajnog povišenja transaminaza potrebno je obustaviti liječenje (za specifične preporuke vidjeti tablicu 1).

Prilagodba doze na temelju povišenih jetrenih aminotransferaza

Tablica 1 sažeto prikazuje preporuke za prilagodbu doze i praćenje bolesnika kod kojih dođe do porasta vrijednosti aminotransferaza tijekom liječenja Lojuxtom.

Tablica 1: Prilagodba doze i praćenje bolesnika s povišenim aminotransferazama

ALT ili AST

Preporuke za liječenje i nadzor*

 

 

≥ 3 x i < 5 x iznad

Potvrditi povećanje ponovljenim mjerenjem unutar tjedan dana.

gornje granice normale

Ako se potvrdi, smanjiti dozu i ako nisu učinjene, učinite dodatne

(GGN)

pretrage za procjenu jetrene funkcije (kao što su alkalna fosfataza,

 

 

ukupni bilirubin i INR).

 

Ponavljati pretrage svaki tjedan i prekinuti terapiju ako postoje znakovi

 

abnormalne funkcije jetre (povećanje bilirubina ili INR-a, ako se

 

vrijednosti aminotransferaza povise 5 x GGN ili ako vrijednosti

 

aminotransferaze ne padnu ispod 3 x GGN unutar približno 4 tjedna.

 

Bolesnike s trajno povišenim vrijednostima aminotransefaraza > 3 x

 

GGN uputiti hepatologu radi dodatne obrade.

 

Ako se liječenje Lojuxtom nastavi nakon snižavanja vrijednosti

 

aminotransferaza na < 3 x GGN, razmotrite mogućnost smanjenja doze i

 

češće kontrolirajte jetrene nalaze.

 

 

≥ 5 x GGN

Obustaviti terapiju i ako nisu učinjene, učinite dodatne pretrage za

 

procjenu jetrene funkcije (kao što su alkalna fosfataza, ukupni bilirubin i

 

INR). Ako vrijednosti aminotransferaza ne padnu ispod 3 x GGN unutar

 

približno 4 tjedna, uputite bolesnika hepatologu radi dodatne obrade.

 

Ako se liječenje Lojuxtom nastavi nakon snižavanja vrijednosti

 

aminotransferaza na < 3 x GGN, razmotrite mogućnost smanjenja doze i

 

češće kontrolirajte jetrene nalaze.

*Preporuke se temelje na GGN od približno 30-40 međunarodnih jedinica/l.

Ako su povišene vrijednosti aminotransferaza praćene kliničkim simptomima oštećenja jetre (kao što su mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, vrućica, žutica, letargija, simptomi nalik gripi), povećanjem bilirubina ≥ 2 x GGN ili aktivnom bolešću jetre, prekinite liječenje Lojuxtom i uputite bolesnika hepatologu radi dodatne obrade.

Ponovno uvođenje liječenja može se razmotriti ako se smatra da koristi nadilaze rizike povezane s potencijalnom bolešću jetre.

Hepatička steatoza i rizik od progresivne bolesti jetre

U skladu s mehanizmom djelovanja lomitapida, većina liječenih bolesnika pokazala je povećanje sadržaja masti u jetri. U otvorenom ispitivanju faze 3, 18 od 23 bolesnika s HoFH-om razvilo je masnu jetru (mast u jetri > 5,56%) mjereno spektroskopskom metodom nuklearne magnetske rezonancije (MRS) (vidjeti dio 5.1). Medijan apsolutnog povećanja masti u jetri bio je 6% i nakon 26 i nakon 78 tjedana liječenja, s tim da je na početku bio 1% , mjereno spektroskopskom metodom nuklearne magnetske rezonancije. Steatoza jetre čimbenik je rizika za progresivnu bolest jetre uključujući steatohepatitis i cirozu. Dugotrajne posljedice steatoze jetre povezane s liječenjem Lojuxtom nisu poznate. Klinički podaci upućuju na to je nakupljanje masti u jetri reverzibilno nakon prekida liječenja Lojuxtom, ali ostaje nepoznato ima li histoloških posljedica, osobito nakon dugotrajne primjene.

Praćenje dokaza za progresivnu bolest jetre

Redoviti probir na steatohepatitis/fibrozu treba provoditi na početku liječenja te jedanput godišnje primjenom sljedećih slikovnih metoda i biomarkera:

Fibroskan koji pomoću ultrazvučnih valova (engl. acoustic radiation force impulse, ARFI) mjeri elastičnost jetre i na taj način procjenjuje stupanj oštećenja jetrenog tkiva ili elastografijom magnetskom rezonancijom (MR)

gama-GT i serumski albumini za otkrivanje oštećenja (lezije) jetre

barem jedan marker iz svake od sljedećih kategorija:

C-reaktivni protein visoke osjetljivosti (hs-CRP), brzina sedimentacije eritrocita (ESR), fragment citokeratina CK-18, NASH test (upala jetre)

panel biomarkera za fibrozu jetre (Enhanced Liver Fibrosis, ELF), Fibrometer test, omjer AST/ALT, rezultat Fib-4, Fibrotest (fibroza jetre)

U obradi bolesnika nadležni liječnik treba konzultirati i hepatologa. Za bolesnike čiji rezultati učinjenih pretraga upućuju na steatohepatitis ili fibrozu treba razmotriti biopsiju jetre.

Ako se biopsijom dokaže dijagnoza steatohepatitisa ili fibroze, potrebno je ponovno procijeniti omjer koristi i rizika te, ako je potrebno, prekinuti terapiju.

Dehidracija

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi dehidracije i hospitalizacije u bolesnika liječenih lomitapidom. Bolesnike liječene lomitapidom potrebno je uputiti na potencijalan rizik od dehidracije u vezi s gastrointestinalnim nuspojavama i poduzeti mjere opreza kako bi se izbjegla deplecija tekućine.

Istodobna primjena inhibitora enzima CYP3A4

Lomitapid je vjerojatno osjetljiv supstrat za metabolizam CYP3A4. Inhibitori enzima CYP3A4 povećavaju izloženost lomitapidu, s tim da jaki inhibitori povećavaju izloženost približno 27 puta. Kontraindicirana je istodobna primjena umjerenih ili jakih inhibitora CYP3A4 s Lojuxtom (vidjeti dio 4.3). U kliničkim ispitivanjima lomitapida, jedan bolesnik s HoFH-om razvio je izrazito povišene aminotransferaze (ALT 24 x GGN, AST 13 x GGN) unutar nekoliko dana od uvođenja klaritromicina, snažnog inhibitora enzima CYP3A4. Ako je liječenje umjerenim ili snažnim inhibitorima CYP3A4 neizbježno, Lojuxtu treba prekinuti za vrijeme liječenja navedenim lijekovima.

Očekuje se da će slabi inhibitori CYP3A4 povisiti izloženost lomitapidu kad se uzimaju istovremeno. Kad se primjenjuje s atorvastatinom, dozu Lojuxte treba uzeti u razmaku od 12 sati ili je upola smanjiti (vidjeti dio 4.2). Dozu Lojuxte treba primijeniti u razmaku od 12 sati od bilo kojeg drugog slabog inhibitora CYP3A4.

Istodobna primjena induktora CYP3A4

Od lijekova koji induciraju CYP3A4 očekuje se da će povećati brzinu i opseg metabolizma lomitapida. Induktori CYP3A4 iskazuju svoj učinak u ovisnosti o vremenu pa nakon uvođenja može trebati najmanje 2 tjedna da dosegnu maksimalni učinak. Obrnuto, u slučaju prekida, za smanjenje indukcije CYP3A4 može trebati najmanje 2 tjedna.

Očekuje se da će istodobna primjena induktora CYP3A4 smanjiti učinak Lojuxte. Svaki utjecaj na djelotvornost vjerojatno će se razlikovati. Kada se Lojuxta primjenjuje istodobno s induktorima CYP3A4 (tj. aminoglutetimidom, nafcilinom, nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, fenobarbitalom, rifampicinom, karbamazepinom, pioglitazonom, glukokortikoidima, modafinilom i

fenitoinom), treba uzeti u obzir mogućnost da interakcija lijekova utječe na djelotvornost. Uz lijek Lojuxta valja izbjegavati upotrebu gospine trave.

Preporučuje se povećati učestalost mjerenja LDL kolesterola tijekom takvih istodobnih primjena i razmisliti o povećanju doze Lojuxte kako bi se osiguralo održavanje željene razine djelotvornost ako je induktor CYP3A4 namijenjen za kroničnu upotrebu. Prilikom povlačenja induktora CYP3A4 treba uzeti u obzir mogućnost povećane izloženosti pa je možda potrebno smanjiti dozu Lojuxte.

Istodobna primjena inhibitora reduktaze HMG-CoA (‘statini’)

Lomitapid povećava plazmatske koncentracije statina. Bolesnike koji primaju Lojuxtu kao adjunktivnu terapiju statinu treba nadzirati zbog nuspojava povezanih s primjenom visokih doza statina. Statini katkad prouzroče miopatiju. U rijetkim slučajevima miopatija može poprimiti oblik rabdomiolize sa ili bez akutnog zatajenja bubrega uslijed mioglobinurije, što može dovesti do smrtnog ishoda. Sve bolesnike koji uz statin primaju Lojuxtu valja upozoriti na potencijalni povećan rizik od miopatije i reći im da odmah prijave bilo kakve bolove u mišićima te osjetljivost ili slabost mišića za koje ne postoji objašnjenje. Doze simvastatina >40 mg ne smiju se primjenjivati s Lojuxtom (vidjeti dio 4.3).

Sok od grejpa

Za vrijeme liječenja Lojuxtom bolesnici moraju iz prehrane izbaciti sok od grejpa.

Rizik od supraterapijske ili supterapijske antikoagulacije uz primjenu antikoagulansa na bazi kumarina

Lomitapid povećava plazmatske koncentracije varfarina. Povećanja doze Lojuxte mogu dovesti do supraterapijske antikoagulacije, a smanjenja doze do supterapijske antikoagulacije. Teškoće u kontroli INR-a pridonijele su prijevremenom prekidu sudjelovanja u ispitivanju faze 3 jednog od pet bolesnika koji su istodobno uzimali varfarin. U bolesnika koji uzimaju varfarin treba redovito kontrolirati INR, osobito nakon bilo kakve promjene doze lijeka Lojuxta. Dozu varfarina treba prilagoditi kako je klinički indicirano.

Uporaba alkohola

Alkohol može povećati razine masti u jetri i potaknuti ili pogoršati oštećenje jetre. U ispitivanju faze 3, u 3 od 4 bolesnika s povišenjem vrijednosti ALT > 5 x GGN zabilježena je konzumacija alkohola iznad ograničenja preporučenog protokolom. Tijekom liječenja Lojuxtom ne preporučuje se uzimanje alkohola.

Hepatotoksični lijekovi

Treba postupati oprezno kada se Lojuxta primjenjuje s drugim lijekovima koji su potencijalno hepatotoksični kao što su izotretinoin, amiodaron, acetaminofen (> 4 g na dan tijekom ≥ 3 dana tjedno), metotreksat, tetraciklini i tamoksifen. Učinak istodobne primjene Lojuxte s drugim hepatotoksičnim lijekom nije poznat. Opravdano je češće prećenje laboratorijskih parametara za procjenu jetrene funkcije.

Smanjena apsorpcija vitamina topivih u masti i serumskih masnih kiselina

S obzirom na mehanizam djelovanja u tankom crijevu, lomitapid može smanjiti apsorpciju nutrijenata topivih u masti. U ispitivanju faze 3 bolesnici su svakodnevno primali dodatke prehrani vitamina E, linolne kiseline, alfa linolenske kiseline, eikosapentaenoične kiseline i dokosaheksaenoične kiseline. U ovom ispitivanju medijan serumskih vrijednosti vitamina E, alfa linolenske kiseline, linolne kiseline, eikosapentaenoične kiseline, dokosaheksaenoične kiseline i arahidonske kiseline je bio manji u odnosu na početne vrijednosti do 26. tjedna, ali je ostao iznad donje granice referentnog raspona. Štetne kliničke posljedice tih smanjenja nisu opažene uz terapiju lomitapidom do 78. tjedna. Bolesnici liječeni Lojuxtom trebaju svakodnevno uzimati dodatke prehrani koji sadrže 400 međunarodnih

jedinica vitamina E i približno 200 mg linolne kiseline, 210 mg alfa linolenske kiseline, 110 mg eikosapentaenoične kiseline i 80 mg dokosaheksaenoične kiseline .

Mjere kontracepcije u žena reproduktivne dobi

Prije nego što se započne liječenje žena reproduktivne dobi treba ih posavjetovati o učinkovitim metodama kontracepcije te uvesti učinkovitu kontracepciju. Bolesnice koje upotrebljavaju peroralne kontraceptive na bazi estrogena treba upozoriti na mogući prestanak učinkovitosti u slučaju proljeva i/ili povraćanja (vidjeti dio 4.5). Peroralni kontraceptivi koji sadrže estrogen slabi su inhibitori CYP3A4 (vidjeti dio 4.2).

Bolesnice treba upozoriti da odmah obavijeste liječnika i prestanu uzimati Lojuxtu ako zatrudne (vidjeti dio 4.6).

Laktoza

Lojuxta sadrži laktozu pa je stoga ne smiju primjenjivati bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih lijekova na Lojuxtu i drugi oblici interakcija

Tablica 2:

Interakcije Lojuxte i drugih lijekova i drugi oblici interakcija

 

 

 

 

Lijekovi

 

Učinci na razine lomitapida

Preporuke za istodobnu primjenu s

 

 

 

Lojuxtom

Inhibitori CYP3A4

Kada je lomitapid 60 mg

Upotreba snažnih ili umjerenih inhibitora

 

 

primjenjivan s ketokonazolom

CYP3A4 kontraindicirana je s Lojuxtom.

 

 

200 mg dvaput na dan, jakim

Ako je liječenje antifungalnim azolima

 

 

inhibitorom CYP3A4, došlo je

(npr. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol,

 

 

do povećanja AUC lomitapida

vorikonazol, posakonazol); antiaritmikom

 

 

približno 27 puta a Cmax

dronedaronom; makrolidnim antibioticima

 

 

približno 15 puta.

(npr. eritromicin, klaritromicin);

 

 

Interakcije između umjerenih

ketolidnim antibioticmai (npr.

 

 

telitromicin); inhibitorima proteaze HIV-

 

 

inhibitora CYP3A4 i lomitapida

 

 

a; blokatorima kalcijevih kanala

 

 

nisu ispitane.

 

 

diltiazemom i verapamilom neophodno,

 

 

Očekuje se da će umjereni

 

 

terapiju Lojuxtom treba obustaviti za

 

 

inhibitori CYP3A4 imati znatni

vrijeme liječenja navedenim lijekovima

 

 

utjecaj na farmakokinetiku

(vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

 

 

lomitapida. Očekuje se da će

Sok od grejpa umjereni je inhibitor

 

 

istodobna primjena umjerenih

 

 

CYP3A4 i očekuje se da znatno poveća

 

 

inhibitora CYP3A4 povećati

 

 

izloženost lomitapidu. Bolesnici koji

 

 

izloženost lomitapidu za 4-10

 

 

uzimaju Lojuxtu trebaju izbjegavati

 

 

puta na temelju rezultata

 

 

konzumaciju soka od grejpa.

 

 

ispitivanja snažnim inhibitorom

 

 

Kad se primjenjuje s atorvastatinom, dozu

 

 

CYP3A4 ketokonazolom te

 

 

povijesnih podataka za

Lojuxte treba uzeti ili u razmaku od

 

 

midazolam, probni supstrat

12 sati ili je upola smanjiti (vidjeti dio

 

 

enzima CYP3A4.

4.2). Dozu Lojuxte treba primijeniti u

 

 

Očekuje se da će slabi inhibitori

razmaku od 12 sati od bilo kojeg drugog

 

 

slabog inhibitora CYP3A4. Slabi

 

 

CYP3A4 povećati izloženost

 

 

inhibitori CYP3A4 su: alprazolam,

 

 

lomitapidu kad se uzimaju

 

 

amiodaron, amlodipin, atorvastatin,

 

 

istodobno.

 

 

azitromicin, bikalutamid, cilostazol,

 

 

Kad se lomitapid 20 mg

 

 

cimetidin, ciklosporin, klotrimazol,

Lijekovi

Učinci na razine lomitapida

Preporuke za istodobnu primjenu s

 

 

Lojuxtom

 

primjenjivao istodobno s

fluoksetin, fluvoksamin, fosaprepitant,

 

atorvastatinom, slabim

ginkgo, kanadska žutika, izoniazid,

 

inhibitorom CYP3A4, AUC i

ivakaftor, lacidipin, lapatinib, linagliptin,

 

Cmax lomitapida povećali su se

nilotinib, peroralni kontraceptivi koji

 

približno dvaput. Kad se doza

sadrže estrogen, pazopanib, ulje

 

lomitapida uzimala u razmaku

peperminta, propiverin, ranitidin,

 

od 12 sati od atorvastatina, nije

ranolazin, roksitromicin, seviljske

 

bilo opaženo klinički značajno

naranče, takrolimus, tikagrelor i tolvaptan.

 

povećanje u izloženosti

Ovaj popis nije namijenjen kao

 

lomitapidu.

sveobuhvatan pa liječnici koji propisuju

 

Kad se lomitapid 20 mg

lijek moraju provjeriti podatke o

 

propisivanju lijekova koji se mogu uzimati

 

primjenjivao istovremeno ili u

 

istodobno s Lojuxtom, zbog potencijalnih

 

razmaku od 12 sati s

 

interakcija posredovanih enzimom

 

etinilestradiolom/norgestimatom,

 

slabim inhibitorom CYP3A4,

CYP3A4.

 

 

 

nije bilo opaženo klinički

Učinak primjene više od jednog slabog

 

značajno povećanje u izloženosti

inhibitora CYP3A4 nije testiran, ali

 

lomitapidu.

očekuje se da će učinak na izloženost

 

 

lomitapida biti veći nego u slučaju

 

 

istodobne primjene pojedinačnih

 

 

inhibitora s lomitapidom.

 

 

Budite dodatno oprezni ako uz Lojuxtu

 

 

primjenjujete više od 1 slabog inhibitora

 

 

CYP3A4.

 

 

 

Induktori enzima

Od lijekova koji induciraju

Kad se Lojuxta primjenjuje istodobno s

CYP3A4

CYP3A4 očekuje se da će

induktorima CYP3A4 (tj.

 

povećati brzinu i opseg

aminoglutetimidom, nafcilinom,

 

metabolizma lomitapida što će

nenukleozidnim inhibitorima reverzne

 

smanjiti učinak lomitapida.

transkriptaze, fenobarbitalom,

 

Svaki utjecaj na djelotvornost

rifampicinom, karbamazepinom,

 

vjerojatno će se razlikovati.

pioglitazonom, gospinom travom,

 

 

glukokortikoidima, modafinilom i

 

 

fenitoinom), potrebno je uzeti u obzir

 

 

mogućnost interakcije lijekova koja utječe

 

 

na djelotvornost. Preporučuju se češće

 

 

kontrole LDL kolesterola tijekom takvih

 

 

istodobnih primjena i razmisliti o

 

 

povećanju doze Lojuxte kako bi se

 

 

osiguralo održavanje željene razine

 

 

djelotvornost ako je induktor CYP3A4

 

 

namijenjen za kroničnu upotrebu.

 

 

 

Sekvestranti žučne

Lomitapid nije bio testiran u

S obzirom da sekvestranti žučne kiseline

kiseline

interakciji sa sekvestrantima

mogu interferirati s apsorpcijom

 

žučne kiseline (smole kao što su

peroralnih lijekova, sekvestrante žučne

 

kolesevelam i kolestiramin).

kiseline treba uzimati najmanje 4 sata

 

 

prije ili najmanje 4 sata poslije Lojuxte.

 

 

 

Učinci lomitapida na druge lijekove

 

Inhibitori reduktaze HMG-CoA („statini“): Lomitapid povećava plazmatske koncentracije statina. Primijena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže prije simvastatina 40 mg uzrokovala je povećanje AUC i Cmax simvastatinske kiseline za 68% odnosno 57%. Primijena lomitapida 60 mg u

stanju dinamičke ravnoteže prije atorvastatina 20 mg, uzrokovala je povećanje AUC i Cmax atorvastatinske kiseline za 52% odnosno 63%. Primijena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže prije rosuvastatina 20 mg, vrijednost Tmax rosuvastatina povećala se s 1 na 4 sata, AUC se povećao 32%, a Cmax bio je nepromijenjen. Rizik od miopatije uz primjenu simvastatina povezan je s dozom. Primjena Lojuxte kontraindicirana je u bolesnika liječenih visokim dozama simvastatina

(> 40 mg) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Kumarinski antikoagulansi: Primjena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže i 6 dana nakon 10 mg varfarina dovela je do povećanja INR 1,26 puta. Vrijednosti AUC za R(+)-varfarin povećale su se 25% a za S(-)-varfarin 30%. Vrijednosti Cmax za R(+)-varfarin povećale su se 14% a za S(-)-varfarin 15%. U bolesnika koji istodobno uzimaju kumarine (kao što je varfarin) i Lojuxtu, INR treba odrediti prije nego što započnu uzimati Lojuxtu te redovito kontrolirati a dozu kumarinskih antikoagulansa prilagoditi kliničkoj indikaciji (vidjeti dio 4.4).

Fenofibrat, niacin i ezetimib: Pri primjeni lomitapida u stanju dinamičke ravnoteže prije mikroniziranog fenofibrata 145 mg, niacina s produljenim otpuštanjem 1000 mg ili ezetimiba 10 mg, nisu opaženi nikakvi klinički značajni učinci na izloženost bilo kojem od tih lijekova. Kad se primjenjuju s Lojuxtom nisu potrebne prilagodbe doze.

Oralni kontraceptivi: Kada je lomitapid 50 primjenjivan u stanju dinamičke ravnoteže zajedno s kontraceptivima na bazi estrogena, nije opažen klinički važan ili statistički značajan utjecaj na farmakokinetiku komponenata peroralnog kontraceptiva (etinilestradiol i 17-deacetil norgestimat, metabolit norgestimata). Ne očekuje se da će lomitapid izravno utjecati na djelotvornost oralnih kontraceptiva na bazi estrogena; međutim, proljev i/ili povraćanje mogu smanjiti apsorpciju hormona. U slučajevima produljenog ili teškog proljeva i/ili povraćanja koji traju više od 2 dana, potrebne su dodatne kontracepcijske mjere koje treba upotrebljavati još 7 dana nakon nestanka simptoma.

P-gp supstrati: Lomitapid inhibira P-gp in vitro i može povećati apsorpciju supstrata P-gp-a. Istodobna primjena Lojuxte i supstrata P-gp-a (kao što su aliskiren, ambrisentan, kolhicin, dabigatran eteksilat, digoksin, everolimus, feksofenadin, imatinib, lapatinib, maravirok, nilotinib, posakonazol, ranolazin, saksagliptin, sirolimus, sitagliptin, talinolol, tolvaptan, topotekan) može povećati apsorpciju supstrata P-gp-a. Kada se primjenjuje istodobno s Lojuxtom valja razmotriti smanjenje doze supstrata P-gp-a.

In vitro procjena interakcije lijekova: Lomitapid inhibira CYP3A4. Lomitapid ne inducira CYP 1A2, 3A4 ili 2B6 te ne inhibira CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ili 2E1. Lomitapid nije supstrat P-gp-a ali inhibira P-gp. Lomitapid ne inhibira protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (breast cancer resistance protein, BCRP).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Lijek Lojuxta kontraindiciran je u trudnoći. Nema pouzdanih podataka o njegovoj primjeni u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su razvojnu toksičnost (teratogenost, embriotoksičnost, vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Primjena u žena reproduktivne dobi

Prije nego što se započne liječenje žena reproduktivne dobi, potrebno je isključiti trudnoću, pružiti odgovarajuće savjetovanje o učinkovitim metodama kontracepcije te započeti učinkovitu kontracepciju. Bolesnice koje rabe peroralne kontraceptive na bazi estrogena treba upozoriti na mogući prestanak učinkovitosti u slučaju proljeva i/ili povraćanja. Potrebne su dodatne mjere kontracepcije do nestanka simptoma (vidjeti dio 4.5).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lomitapid u majčino mlijeko u ljudi. Zbog mogućih štetnih učinaka na temelju rezultata ispitivanja lomitapida na životinjama (vidjeti dio 5.3) potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili terapiju lijekom, uzimajući u obzir važnost lijeka za majku.

Plodnost

Nisu opaženi štetni učinci na plodnost u ženki i mužjaka štakora kojima je davan lomitapid pri sistemskoj izloženosti (AUC) 4 do 5 puta višoj od maksimalno preporučene doze izloženosti za ljude (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lojuxta može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije nuspojave tijekom liječenja bile su abnormalnosti aminotransferaza (vidjeti dio 4.4).

Najčešće nuspojave bili su vezane uz učinak lijeka na gastrointestinalni sustav. U kliničkom ispitivanju faze 3 gastrointestinalne nuspojave zabilježene su u 27 (93%) od 29 bolesnika. Proljev u 79% bolesnika, mučnina u 65%, dispepsija u 38% a povraćanje u 34% bolesnika. Druge reakcije zabilježene u najmanje 20% bolesnika uključuju abdominalnu bol, abdominalnu nelagodu, abdominalnu distenziju, konstipaciju i flatulenciju. Gastrointestinalne nuspojave javljale su se u ispitivanju češće za vrijeme faze povećanja doze, a smanjivale su se kad je bolesnicima utvrđena maksimalna podnošljiva doza lomitapida.

Gastrointestinalne nuspojave jakog intenziteta prijavilo je 6 (21%) od 29 bolesnika u kliničkom ispitivanju faze 3, a najčešće nuspojave bile su proljev (4 bolesnika, 14%), povraćanje (3 bolesnika, 10%), te abdominalna bol, distenzija i/ili nelagoda (2 bolesnika, 7%). Gastrointestinalne nuspojave su pridonijele prijevremenom prekidu sudjelovanja u ispitivanju u 4 (14%) bolesnika.

Najčešće prijavljivane nuspojave jakog intenziteta bile su proljev (4 bolesnika, 14%), povraćanje (3 bolesnika, 10%) te abdominalna distenzija i povišene vrijednosti ALT (za svaku nuspojavu 2 ispitanika, 7%).

Tablični popis nuspojava

Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 3 navodi sve nuspojave zabilježe u 35 bolesnika liječenih u ispitivanju UP1001 faze 2 i ispitivanju UP1002/AEGR-733-005 faze 3 ili u njegovu produžetku, ispitivanje AEGR-733-012.

Tablica 3:

Učestalost nuspojava u bolesnika s HoFH-om

 

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Infekcije i infestacije

Često

gastroenteritis

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često

oslabljen apetit

prehrane

 

Nepoznato

dehidracija

Poremećaji živčanog sustava

Često

omaglica

 

 

 

glavobolja

 

 

 

migrena

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

proljev

 

 

 

mučnina

 

 

 

povraćanje

 

 

 

nelagoda u trbuhu

 

 

 

dispepsija

 

 

 

bol u trbuhu

 

 

 

bol u gornjem dijelu trbuha

 

 

 

flatulencija

 

 

 

abdominalna distenzija

 

 

 

konstipacija

 

 

Često

gastritis

 

 

 

tenezmi (osjećaj nepotpunog pražnjenja)

 

 

 

aerofagija

 

 

 

defekacijska urgencija (potreba za brzim

 

 

 

pražnjenjem crijeva)

 

 

 

eruktacija

 

 

 

česta pražnjenja crijeva

 

 

 

dilatacija želuca

 

 

 

poremećaj želuca

 

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest

 

 

 

hemeroidalno krvarenje

 

 

 

regurgitacija

Poremećaji jetre i žuči

Često

steatoza jetre

 

 

 

hepatotoksičnost

 

 

 

hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često

ekhimoza

 

 

 

papule

 

 

 

eritemski osip

 

 

 

ksantom

 

 

Nepoznato

alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog

Nepoznato

mijalgija

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Često

umor

mjestu primjene

 

 

 

Pretrage

 

Vrlo često

povišena alanin aminotransferaza

 

 

 

povišena aspartat aminotransferaza

 

 

 

smanjena težina

 

 

Često

povišen INR

 

 

 

povišena razina alkalne fosfataze u krvi

 

 

 

smanjena razina kalija u krvi

 

 

 

smanjeni karoten

 

 

 

poremećen INR

 

 

 

poremećeni nalazi pretraga funkcije jetre

 

 

 

produljeno protrombinsko vrijeme

 

 

 

povišene transaminaze

 

 

 

smanjen vitamin E

 

 

 

smanjen vitamin K

Tablica 4 navodi sve nuspojave u ispitanika koji su primali monoterapiju lomitapida (N=291) liječenih u ispitivanjima faze 2 provedenim u ispitanika s povišenim LDL kolesterolom (N=462).

Tablica 4:

Učestalosti nuspojava u bolesnika s povišenim LDL kolesterolom

 

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojave

Infekcije i infestacije

Manje često

gastroenteritis

 

 

 

gastrointestinalna infekcija

 

 

 

gripa

 

 

 

nazofaringitis

 

 

 

sinusitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često

anemija

Poremećaji metabolizma i

Često

oslabljen apetit

prehrane

 

Manje često

dehidracija

 

 

 

pojačan apetit

Poremećaji živčanog sustava

Manje često

parestezija

 

 

 

somnolencija

Poremećaji oka

 

Manje često

oticanje oka

Poremećaji uha i labirinta

Manje često

vrtoglavica

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

Manje često

faringealna lezija

i sredoprsja

 

 

sindrom gornjih dišnih puteva kao uzrok

 

 

 

kašlja

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

proljev

 

 

 

mučnina

 

 

 

flatulencija

 

 

Često

bol u gornjem dijelu trbuha

 

 

 

abdominalna distenzija

 

 

 

bol u trbuhu

 

 

 

povraćanje

 

 

 

nelagoda u trbuhu

 

 

 

dispepsija

 

 

 

eruktacija

 

 

 

bol u donjem dijelu trbuha

 

 

 

česta pražnjenja crijeva

 

 

Manje često

suha usta

 

 

 

tvrda stolica

 

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest

 

 

 

abdominalna osjetljivost

 

 

 

nelagoda u epigastriju

 

 

 

dilatacija želuca

 

 

 

hematemeza

 

 

 

krvarenje donjeg dijela probavnog sustava

 

 

 

refluksni ezofagitis

Poremećaji jetre i žuči

Manje često

hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često

mjehurići na koži

 

 

 

suha koža

 

 

 

hiperhidroza

Poremećaji mišićno-koštanog

Često

mišićni grčevi

sustava i vezivnog tkiva

Manje često

artralgije

 

 

 

mialgije

 

 

 

bol u udovima

 

 

 

oticanje zglobova

 

 

 

stezanje mišića

Poremećaji bubrega i mokraćnog

Manje često

hematurija

sustava

 

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojave

Opći poremećaji i reakcije na

Često

umor

mjestu primjene

 

astenija

 

Manje često

bol u prsištu

 

 

zimica

 

 

brzo postizanje osjećaja sitosti

 

 

poremećeno držanje

 

 

malaksalost

 

 

pireksija

Pretrage

Često

povišena alanin aminotransferaza

 

 

povišena aspartat aminotransferaza

 

 

povišeni jetreni enzimi

 

 

poremećeni nalazi pretraga funkcije jetre

 

 

smanjeni broj neutrofila

 

 

smanjeni broj bijelih krvnih stanica

 

Manje često

smanjena težina

 

 

povišen bilirubin u krvi

 

 

povišena gamaglutamiltransferaza

 

 

povišen postotak neutrofila

 

 

proteini u mokraći

 

 

produljeno protrombinsko vrijeme

 

 

abnormalnosti testova plućne funkcije

 

 

povišen broj bijelih krvnih stanica

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

 

 

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja. Ispitivanja na glodavacima su pokazala dobru podnošljivost jednostruke peroralne doze lomitapida ≥ 600 puta više od maksimalne preporučene doze u ljudi (1 mg/kg). Maksimalna doza primijenjena u ljudi u kliničkim ispitivanjima bila je jednostruka doza od 200 mg; nije bilo nuspojava.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi pripravci koji modificiraju lipide, čisti. ATK oznaka: C10AX12

Mehanizam djelovanja

Lomitapid je selektivni inhibitor mikrosomalnog transportnog proteina (MTP), unutarstaničnog transportnog proteina za prijenos lipida koji se nalazi unutar endoplazminog retikuluma, a odgovoran je za vezivanje i prebacivanje pjedinačnih molekula lipida između membrana. MTP ima ključnu ulogu u sintezi lipoproteina koji sadrže apolipoprotein B u jetri i crijevima. Inhibicija MTP-a smanjuje sekreciju lipoproteina i cirkulirajućih koncentracija lipida koje prenose lipoproteini, uključujući kolesterol i trigliceride.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U otvorenom ispitivanju (UP1002/AEGR-733-005) s jednom skupinom ispitanika procjenjivala se djelotvornost i sigurnost lomitapida kada se primjenjivao istodobno s dijetom s niskim udjelom masti i drugim lijekovima za snižavanje lipida u odraslih bolesnika s HoFH-om. Pri uključivanju u ispitivanje, bolesnici su dobili upute da se od 6 tjedana prije početka ispitivanja do najmanje 26. tjedna pridržavaju dijete s niskim udjelom masti (< 20% kalorija iz masti) te da uzimaju svoju uobičajenu terapiju za snižavanje lipida, uključujući aferezu ako je primjenjivo. Doza lomitapida povećavala se od 5 mg do pojedinačno određene maksimalno podnošljive doze do 60 mg. Nakon 26. tjedna bolesnici su ostali na lomitapidu kako bi se odredili učinci dugotrajnije terapije, a bila im je dopuštena promjena osnovne terapije za snižavanje lipida. Ispitivanje je omogućilo ukupno 78 tjedana liječenja.

Bilo je uključeno 29 bolesnika, a ispitivanje do 78. tjedna završilo je 23 bolesnika. Uključeno je 16 muškaraca (55%) i 13 žena (45%) prosječne dobi od 30,7 godina u rasponu od 18 do 55 godina. Srednja doza lomitapida iznosila je 45 mg u 26. tjednu i 40 mg u 78. tjednu. U 26. tjednu, u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) srednja vrijednost postotka promjene vrijednosti LDL kolesterola u odnosu na početnu vrijednost LDL kolesterola iznosila je -40% (p < 0,001). Srednja vrijednost postotka promjene u odnosu na početne vrijednosti do 26. tjedna na temelju zadnjeg prenesenog opažanja (LOCF) za svaku procjenu prikazana je u slici 1.

Slika 1: Srednja vrijednost postotka promjene u odnosu na početnu za LDL kolesterol u glavnom ispitivanju učinkovitosti UP1002/AEGR-733-005 do 26. tjedna (primarni ishod), na temelju zadnjeg prenesenog opažanja za svaku procjenu (N=29)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

od

 

-10

-8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kolesterola

 

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

-20

 

-17

 

 

 

 

 

promjene LDL

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednosti

-25

 

 

-25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-30

 

 

 

 

 

 

 

postotka

početne

-35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost

 

-40

 

 

 

-38

 

-39

-40

 

 

 

 

 

 

 

 

-45

 

 

 

 

-43

 

 

Srednja

 

-50

2. tjedan

6. tjedan

10. tjedan

14. tjedan

18. tjedan

22. tjedan

26. tjedan

 

0. tjedan

 

 

 

 

 

 

Tjedan ispitivanja

 

 

 

Promjene lipida i lipoproteina do 26. tjedna i 78. tjedna u terapiji lomitapidom prikazane su u Tablica 5.

Tablica 5:

Apsolutne vrijednosti i postoci promjene lipida i lipoproteina u odnosu na

 

 

početne vrijednosti do 26. tjedna i 78. tjedna (glavno ispitivanje učinkovitosti

 

UP1002/AEGR-733-005)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parametar (jedinice)

Početne

26. tjedan/LOCF (N = 29)

78. tjedan (N = 23)

 

 

vrijednos

 

 

 

 

 

 

 

 

ti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja

Srednja

 

 

Srednja

 

 

 

 

vrijednost

vrijednost

%

p-vrijed

vrijednost

%

p-vrijedn

 

 

(SD)

(SD)

promjene

nostb

(SD)

promjene

ostb

LDL kolesterol, izravno

-40

< 0,001

-38

< 0,001

(mg/dl)

 

(114)

(104)

(132)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ukupni kolesterol (TC)

 

 

 

 

(mg/dl)

 

(135)

(118)

-36

< 0,001

(149)

-35

< 0,001

Apolipoprotein B

 

 

 

 

(apo B) (mg/dl)

 

(80)

(74)

-39

< 0,001

(89)

-43

< 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Trigliceridi (TG)

 

 

 

 

 

 

 

(mg/dl)a

 

-45

0,009

-42

0,012

Kolesterol - lipoproteini

 

 

 

 

 

 

 

koji nije visoke gustoće

-40

< 0,001

-39

< 0,001

(ne-HDL-C) (mg/dl)

(132)

(113)

(146)

Kolesterol - lipoproteini

 

 

 

 

 

 

 

vrlo niske gustoće

 

 

 

 

 

 

 

(VLDL kolesterol)

 

 

 

 

(mg/dl)

 

(10)

(9)

-29

0,012

(15)

-31

0,013

 

 

 

 

 

 

 

 

Lipoprotein (a) (Lp(a))

 

 

 

 

 

 

 

(nmol/l)a

 

-13

0,094

-4

< 0,842

Kolesterol - lipoproteini

 

 

 

 

 

 

 

visoke gustoće (HDL-C)

-7

0,072

-4,6

0,246

(mg/dl)

 

(11)

(13)

(12)

a Medijan prikazan za TG i Lp(a); p-vrijednost temelji se na srednjoj vrijednosti postotka promjene b p-vrijednost za srednju vrijednost postotka promjene od početnih vrijednosti na temelju uparenog t- testa

U 26. i u 78. tjednu bilo je značajnih smanjenja vrijednosti LDL kolesterola, ukupnog kolesterola, apolipoproteina B, triglicerida, ne-HDL kolesterola, VLDL kolesterola i promjena HDL kolesterola koje su pokazivale tendenciju snižavanja u 26. tjednu i vratile su se na početne vrijednosti do 78. tjedna.

Učinak Lojuxte na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet nije ustanovljen.

Na početku, 93% bolesnika uzimalo je statin, 76% ezetimib, 10% niacin, 3% sekvestrant žučne kiseline a 62% liječeno je aferezom. U 15 (65%) od ukupno 23 bolesnika je smanjena terapija za snižavanje lipida do 78. tjedna, uključujući planirana i neplanirana smanjenja/prekide. Afereza je prekinuta u 3 od 13 bolesnika koji su joj bili podvrgnuti u 26. tjednu, a učestalost je smanjena u 3 bolesnika dok su se niske razine LDL kolesterola održale do 78. tjedna. Klinička korist od smanjivanja osnovne terapije za snižavanje vrijednosti lipida, uključujući aferezu, nije sigurna.

Od 23 bolesnika koji su završili liječenje do 26. tjedna u 19 (83%) bolesnika smanjenje LDL kolesterola bilo je ≥ 25% s tim da je njih 8 (35%) imalo LDL kolesterol < 100 mg/dl i 1 bolesnik LDL kolesterol < 70 mg/dl u toj vremenskoj točki.

U ovom ispitivanju u 10 bolesnika došlo je do povišenja AST i/ili ALT > 3 x GGN (vidjeti Tablica 6).

Tablica 6: Najviši rezultati pretrage funkcije jetre nakon prve doze (glavno ispitivanje učinkovitosti UP1002/AEGR-733-005)

Parametar/abnormalnost

N (%)

 

 

 

ALT

 

 

 

 

Broj bolesnika s procjenom

 

 

 

> 3 do ≤ 5 x GGN

(20,7)

 

 

 

> 5 do ≤ 10 x GGN

(10,3)

 

 

 

> 10 do ≤ 20 x GGN

(3,4)

 

 

 

> 20 x GGN

 

 

 

 

AST

 

 

 

 

Broj bolesnika s procjenom

 

 

 

> 3 do ≤ 5 x GGN

(17,2)

 

 

 

> 5 do ≤ 10 x GGN

(3,4)

 

 

 

> 10 do ≤ 20 x GGN

 

 

 

 

> 20 x GGN

 

 

 

 

Povišene vrijednosti ALT i/ili AST > 5 x GGN zbrinjavane su smanjenjem doze ili privremenim prekidom doziranja lomitapida, i svi su bolesnici mogli nastaviti terapiju ispitivanim lijekom. Nisu opažena klinički značajna povišenja ukupnog bilirubina ili alkalne fosfataze. Mast u jetri prospektivno je mjerena tijekom kliničkog ispitivanja s pomoću spektroskopske metode magnetske rezonancije (MRS) u svih bolesnika koji su bili prikladni (tablica 7). Podaci dobiveni za osobe kojima se ponavljalo mjerenje nakon prekida terapije lomitapidom pokazuju da je akumulacija masti u jetri reverzibilna, ali nije poznato jesu li ostale histološke posljedice.

Tablica 7: Maksimalne kategoričke promjene % masti u jetri (glavno ispitivanje učinkovitosti UP1002/AEGR-733-005)

Maksimalno apsolutno

Faza

Sigurnosna

Cjelokupno

povećanje % masi u jetri

djelotvornost od

faza od 26. do

ispitivanje od 0.

 

0. do 26. tjedna

78. tjedna

do 78. tjedna

 

(%)

N (%)

N (%)

 

 

 

 

Broj bolesnika za procjenu

 

 

 

 

 

 

 

≤ 5%

(41)

(27)

(22)

 

 

 

 

 

 

 

> 5% do ≤ 10%

(27)

(36)

(35)

 

 

 

 

 

 

 

> 10% do ≤ 15%

(18)

(14)

(17)

 

 

 

 

 

 

 

> 15% do ≤ 20%

(5)

(18)

(13)

 

 

 

 

 

 

 

> 20% do ≤ 25%

(5)

 

(4)

 

 

 

 

 

 

 

> 25%

(5)

(5)

(9)

 

 

 

 

 

 

 

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lojuxta u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za indikaciju HoFH (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Apsolutna peroralna bioraspoloživost lomitapida iznosi 7%. Apsorpcija nije ograničena prolazom lijeka kroz intestinalnu barijeru ali je u najvećem djelu pod utjecajem prvog prolaska kroz jetru. Vršne koncentracije lomitapida u plazmi dosegnute su 4 - 8 sati nakon peroralne primjene. Pri peroralno primjenjenim pojedinačnim dozama u terapijskom rasponu, farmakokinetika lomitapida približno je proporcionalna dozi. Doze iznad 60 mg upućuju na tendenciju prema nelinearnosti i ne preporučuju se.

U višekratnom doziranju vrijednosti Cmax i AUC povećale su se približno proporcionalno dozi lomitapida. Vrijednosti Cmax i AUC povećale su se i nakon obroka s visokim udjelom masti (77% odnosno 58%) i nakon obroka s niskim udjelom masti (70% odnosno 28%). Nakupljanje lomitapida u plazmi bilo je u skladu s onim predviđenim za jednostruku dozu nakon peroralnih doza većih od

25 mg uzimanih jedanput na dan u trajanju do 4 tjedna. Interindividualna varijabilnost AUC-a lomitapida bila je približno 50%.

U stanju dinamičke ravnoteže akumulacija lomitapida bila je 2,7 uz 25 mg i 3,9 uz 50 mg.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije lomitapida bio je visok (srednja vrijednost = 1200 litara) unatoč visokom stupnju (> 99,8%) vezanja na proteine plazme. U ispitivanjima na životinjama nađene su visoke koncentracije lomitapida u jetri (200 puta više).

Biotransformacija

Lomitapid se ekstenzivno metabolizira, uglavnom enzimom CYP3A4. Izoforme CYP-a 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 i 2C19 uključene su u manjem opsegu a izoforme 2D6 i 2C9 nisu uključene u metabolizam lomitapida.

Eliminacija

Nakon primjene doze radioaktivno obilježene peroralne otopine zdravim ispitanicima, 93% primijenjene doze nađeno je u mokraći i stolici. Približno 33% radioaktivnosti izlučeno je u mokraći kao metaboliti. Ostatak se izlučio u stolici, prvenstveno kao oksidirani metaboliti. Poluvijek eliminacije lomitapida bio je otprilike 29 sati.

Posebne populacije

Podaci ključnog kliničkog ispitivanja analizirani su s obzirom na utjecaj potencijalnih kovarijanata na izloženost lomitapidu. Od ispitivanih parametara (rasa, indeks tjelesne mase (BMI), spol, težina, dob), samo indeks tjelesne mase može se klasificirati kao potencijalna kovarijanta.

Dob i spol

Nije bilo klinički značajnog utjecaja dobi (od 18 do 64 godine) ili spola na farmakokinetiku lomitapida.

Rasa

Za bijelce ili latinoameričke bolesnike nije bila potrebna prilagodba doze. Nema dovoljno podataka da bi se moglo odrediti zahtijeva li Lojuxta prilagodbu doze u pripadnika drugih rasa. Međutim, budući da se doza lijeka povećava u skladu sa sigurnošću i podnošljivošću za svakog bolesnika pojedinačno, ne preporučuje se prilagodba režima doziranja na temelju rase.

Insuficijencija bubrega

U populaciji s oštećenjem funkcije bubrega lomitapid je ispitan samo u bolesnika s terminalnim stadijem kroničnog bubrežnog zatajenja (ESRD). Farmakokinetičko ispitivanje u bolesnika s ESRD koji su bili na hemodijalizi pokazalo je povećanje srednje vrijednosti koncentracije lomitapida u plazmi od 35% u usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima. Terminalni poluvijek lomitapida nije se mijenjao.

Insuficijencija jetre

Otvoreno ispitivanje s jednostrukom dozom provedeno je kako bi se procijenila farmakokinetika doze lomitapida od 60 mg u zdravih dobrovoljaca s normalnom funkcijom jetre, u usporedbi s bolesnicima s blagim (Child-Pugh A) i umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, AUC i Cmax lomitapida bili su viši 164% odnosno 361%. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre, AUC i Cmax lomitapida bili su viši 47% odnosno 4%. Lijek Lojuxta nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (rezultat Child-Pugh 10 - 15).

Pedijatrijska populacija

Lojuxta nije ispitivana u djece mlađe od 18 godina.

Starija populacija

Lojuxta nije ispitivana u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U toksikološkim ispitivanjima peroralnih ponovljenih doza u glodavaca i pasa, glavni nalazi povezani s lijekom bili su akumulacija lipida u tankom crijevu i/ili jetri povezana sa smanjenjem razina serumskog kolesterola i/ili triglicerida. Te su promjene sekundarne mehanizmu djelovanja lomitapida. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa, druge promjene vezane uz jetru uključivale su povećane serumske aminotransferaze, subakutne upale (samo štakori) i nekrozu pojedinačnih stanica. U 1-godišnjem ispitivanju ponovljenih doza u pasa nije bilo mikroskopskih promjena u jetri, iako su vrijednosti AST u serumu bile minimalno povišene u ženki.

Plućna histiocitoza opažena je u glodavaca. Snižene vrijednosti crvenih krvnih stanica te poikilocitoza i/ili anizocitoza opaženi su u pasa. Testikularna toksičnost opažena je u pasa tijekom ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci, pri izloženosti 205 puta većoj od ljudske izloženosti (AUC) uz dozu od 60 mg. U 1-godišnjem ispitivanju u pasa nisu primijećeni štetni učinci na testisima pri izloženosti 64 puta većoj od izloženosti u ljudi uz 60 mg.

U ispitivanju prehrambene kancerogenosti provedenom u miševa, lomitapid je primjenjivan do 104 tjedna u rasponu doza od 0,3 do 45 mg/kg na dan. Opaženo je statistički značajno povećanje incidencije adenoma jetre i karcinoma pri dozama ≥ 1,5 mg/kg na dan u mužjaka (≥ 2 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a) i ≥ 7,5 mg/kg na dan u ženki (≥ 9 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a). Incidencije karcinoma tankog crijeva i/ili kombinacije adenoma i karcinoma (rijetki tumori u miševa) bili su značajno povećane pri dozama ≥ 15 mg/kg na dan u mužjaka (≥ 26 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a) i pri dozi od 15 mg/kg na dan u ženki (22 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a).

U ispitivanju oralne kancerogenosti u štakora, lomitapid je primjenjivan do 99 tjedana u dozama do 7,5 mg/kg na dan u mužjaka i 2,0 mg/kg na dan u ženki. Fokalna fibroza jetre opažena je u mužjaka i ženki, a cistična degeneracija jetre samo u mužjaka. U mužjaka koji su primali visoku dozu, incidencija adenoma acinarnih stanica pankreasa opažena je pri izloženosti 6 puta većoj od one u ljudi uz 60 mg na temelju AUC-a.

Lomitapid nije bio mutagen ili genotoksičan u bateriji ispitivanja in vitro i in vivo.

Lomitapid nije imao učinka na reproduktivnu funkciju ženki štakora pri dozama do 1 mg/kg ili mužjaka pri dozama od 5 mg/kg. Sistemske izloženosti lomitapidu pri tim dozama procijenjene su kao 4 puta veće (ženke) i 5 puta veće (mužjaci) od izloženosti u ljudi uz 60 mg na temelju AUC-a.

Lomitapid je bio teratogen u štakora u odsutnosti maternalne toksičnosti uz izloženost (AUC) za koju je procijenjeno da je dva puta veća od one u ljudi uz 60 mg. Nije bilo dokaza za embriofetalnu toksičnost u kunića pri dozi 3 puta većoj od maksimalne preporučene doze u ljudi (MRHD) od 60 mg na temelju tjelesne površine. Embriofetalna toksičnost opažena je u kunića u odsutnosti maternalne toksičnosti pri dozi ≥ 6,5 puta većoj od maksimalne preporučene doze u ljudi. U tvorova lomitapid je bio i maternalno toksičan i teratogen pri dozi < 1 puta većoj od maksimalne preporučene doze u ljudi.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

škrob, prethodno geliran (kukuruzni) natrijev škroboglikolat

celuloza, mikrokristalična laktoza hidrat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Ovojnica kapsule želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (172) željezov oksid, žuti (172)

Tinta za označavanje šelak

željezov oksid, crni (E172) propilenglikol

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30 °C.

Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s pričvršćenim pokrovom od poliestera/aluminijske folije/kartona i navojnim polipropilen zatvaračem.

Veličine pakiranja:

28 kapsula

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Aegerion Pharmaceuticals Ltd

Lakeside House

1 Furzeground Way

Stockley Park East

Uxbridge UB11 1BD

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/851/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Lojuxta 40 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži lomitapidmesilat koji odgovara 40 mg lomitapida.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tvrda kapsula sadrži 259,79 mg laktoze (u obliku hidrata) (vidjeti dio 4.4).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda.

Tvrda kapsula veličine 23,4 mm sastoji se od žute kapice i bijelog tijela, s otisnutim oznakama crnom tintom „40 mg“ na tijelu i „A733“ na kapici.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Lojuxta je indicirana kao dodatak prehrani s malim udjelom masti i drugim lijekovima za snižavanje lipida u odraslih bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (HoFH), s aferezom lipoproteina niske gustoće (LDL) ili bez nje.

Potrebno je genetički utvrditi postojanje HoFH-a kad god je to moguće. Moraju se isključiti drugi oblici primarne hiperlipoproteinemije kao i sekundarni uzroci hiperkolesterolemije (npr. nefrotski sindrom, hipotireoidizam).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Lojuxta treba započeti i pratiti liječnik s iskustvom u liječenju poremećaja metabolizma lipida.

Doziranje

Preporučena početna doza iznosi 5 mg jedanput na dan. Nakon 2 tjedna dozu se može povećati na 10 mg, na temelju prihvatljive neškodljivosti i podnošljivosti, a zatim u intervalima od najmanje 4 tjedna povećati na 20 mg, 40 mg i na maksimalnu preporučljivu dozu od 60 mg (vidjeti dio 4.8).

Dozu treba povećavati postupno kako bi se minimizirale incidencija i težina gastrointestinalnih nuspojava i porast aminotransferaza.

Primjena s hranom može povećati izloženost lijeku Lojuxta. Lijek Lojuxta treba uzeti na prazan želudac, barem 2 sata nakon večernjeg obroka jer masnoće iz nedavnog obroka mogu negativno utjecati na gastrointestinalnu podnošljivost.

Pojava i težina gastrointestinalnih nuspojava povezanih s primjenom Lojuxte smanjuju se uz dijetu s malim udjelom masti. Prije početka liječenja Lojuxtom bolesnici se trebaju pridržavati dijete pri kojoj se iz masti zadovoljava manje od 20% energijskih potreba i takvu dijetu trebaju nastaviti tijekom liječenja. Potrebno je savjetovanje o pravilnoj prehrani.

Bolesnici trebaju izbjegavati konzumaciju soka od grejpa (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Kod bolesnika na stabilnoj dozi održavanja Lojuxte koji primaju atorvastatin ili:

• primijenite doze lijekova u razmaku od 12 sati

ILI

• upola smanjite dozu Lojuxte.

Bolesnici koji uzimaju 5 mg trebaju ostati na dozi od 5 mg.

Sukladno odgovoru LDL kolesterola i sigurnosti/podnošljiovsti se potom može razmotriti pažljiva titracija doze.

Nakon prekida liječenja atorvastatinom dozu Lujoxte je potrebno postupno povećavati sukladno odgovoru LDL kolesterola i sigurnosti/podnošljivosti.

Kod bolesnika na stabilnoj dozi održavanja Lojuxte koji primaju bilo koji drugi slabi inhibitor CYP3A4, primijenite doze tih lijekova (Lojuxte i slabog inhibitora CYP3A4) u razmaku od 12 sati.

Razmotrite ograničenje maksimalne doze Lojuxte sukladno željenim vrijednostima LDL kolesterola. Budite dodatno oprezni ako uz Lojuxtu primjenjujete više od 1 slabog inhibitora CYP3A4.

U kliničkim ispitivanjima su zabilježene snižene vrijednosti esencijalnih masnih kiselina i vitamina E, tijekom liječenja Lojuxtom Stoga bolesnici trebaju svaki dan uzimati dodatke prehrani koji sadrže 400 IU vitamina E, približno 200 mg linolne kiseline, 110 mg eikosapentaenoične kiseline (EPA), 210 mg alfa linolenske kiseline (ALA) i 80 mg dokosaheksaenoične kiseline (DHA).

Starija populacija

Iskustva s Lojuxtom u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih su ograničena. Stoga je u tih bolesnika potreban poseban oprez.

Preporučeni režim doziranja uključuje početak liječenja s niskim dozama a zatim pažljivo titriranje prema višim vrijednostima u skladu s individualnom podnošljivošću bolesnika. Nema preporuke za prilagodbu režima doziranja u starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Lojuxta je kontraindicirana u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre uključujući i bolesnike koji imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima duže razdoblje a bez poznatog uzroka (vidjeti dio 5.2).

Za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) ukupna dnevna doza ne smije prijeći 40 mg.

Oštećenje funkcije bubrega

Za bolesnike s terminalnim stadijem bubrežnog zatajenja koji su na dijalizi ukupna dnevna doza ne smije prijeći 40 mg (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Lojuxte u djece < 18 godina nije ustanovljena pa se stoga u djece ne preporučuje upotreba ovog lijeka. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Peroralna primjena.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre i oni koji imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima duže razdoblje a bez poznatog uzroka.

Bolesnici s poznatom ili kroničnom bolešću crijeva kao što je upalna bolest crijeva ili malapsorpcijski sindrom.

Istodobna primjena simvastatina >40 mg (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena Lojuxte i jakih ili umjerenih inhibitora citokroma P450 (CYP) 3A4 (npr. azoli protiv gljivica kao što su itrakonazol, flukonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol; makrolidni antibiotici kao što su eitromicin ili klaritromicin; ketolidni antibiotici kao što je telitromicin; inhibitori proteaze HIV-a; blokatori kalcijevih kanala diltiazem i verapamil te antiaritmik dronedaron [vidjeti dio 4.5]).

Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Abnormalnosti jetrenih enzima i nadzor jetre

Lomitapid može uzrokovati porast vrijednosti alanin aminotransferaze [ALT] i aspartat aminotransferaze [AST] te steatozu jetre (masnu jetru). Nije poznato u kojoj mjeri steatoza jetre povezana s lomitapidom dovodi do porasta koncentracije aminotransferaza. Iako nisu zabilježeni slučajevi hepatičke disfunkcije (porast aminotransferaza s povećanjem bilirubina ili produljenim međunarodnim normaliziranim omjerom [INR]) ili zatajenja jetre, postoji zabrinutost da bi lomitapid, tijekom nekoliko godina, mogao izazvati steatohepatitis koji dalje može napredovati u cirozu. Nije vjerojatno da bi klinička ispitivanja koja podupiru sigurnost i djelotvornost lomitapida u bolesnika s HoFH-om, detektirala taj štetni ishod s obzirom na veličinu njihova uzorka i trajanje.

Povišenja aminotransferaza (ALT i/ili AST) povezana su s lomitapidom (vidjeti dio 5.1). Nije bilo istodobnih ili kasnijih klinički značajnih povišenja serumskog bilirubina, međunarodnog normaliziranog omjera ili alkalne fosfataze. Promjene vrijednosti jetrenih enzima su najčešće zabilježene tijekom povišenja doze, ali mogu nastupiti u bilo kojem trenutku za vrijeme liječenja.

Nadzor pretraga funkcije jetre

Prije započinjanja liječenja Lojuxtom, potrebno je odrediti ALT, AST, alkalnu fosfatazu, ukupni bilirubin, gamaglutamiltransferazu (gama-GT) i serumske albumine. Lijek je kontraindiciran u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre i u bolesnika koji trajno imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima bez poznatog uzroka. Ako su početne vrijednosti testova jetrene funkcije abnormalne, potrebno je razmotriti uvođenje lijeka tek nakon konzultacije hepatologa i kada je otkriven uzrok abnormalnih nalaza jetrenih enzima ili kada se početni patološki nalazi normaliziraju.

Tijekom prve godine potrebno je kontrolirati jetrene nalaze (barem ALT i AST) prije svakog povećanja doze ili jednom mjesečno, što god je prije. Nakon prve godine navedene pretrage provodite barem svaka 3 mjeseca te prije svakog povećanja doze. U slučaju porasta vrijednosti aminotransferaza smanjite dozu Lojuxte. U slučaju trajnog ili klinički značajnog povišenja transaminaza potrebno je obustaviti liječenje (za specifične preporuke vidjeti tablicu 1).

Prilagodba doze na temelju povišenih jetrenih aminotransferaza

Tablica 1 sažeto prikazuje preporuke za prilagodbu doze i praćenje bolesnika kod kojih dođe do porasta vrijednosti aminotransferaza tijekom liječenja Lojuxtom.

Tablica 1: Prilagodba doze i praćenje bolesnika s povišenim aminotransferazama

ALT ili AST

Preporuke za liječenje i nadzor*

 

 

≥ 3 x i < 5 x iznad

Potvrditi povećanje ponovljenim mjerenjem unutar tjedan dana.

gornje granice normale

Ako se potvrdi, smanjiti dozu i ako nisu učinjene, učinite dodatne

(GGN)

pretrage za procjenu jetrene funkcije (kao što su alkalna fosfataza,

 

 

ukupni bilirubin i INR).

 

Ponavljati pretrage svaki tjedan i prekinuti terapiju ako postoje znakovi

 

abnormalne funkcije jetre (povećanje bilirubina ili INR-a, ako se

 

vrijednosti aminotransferaza povise 5 x GGN ili ako vrijednosti

 

aminotransferaze ne padnu ispod 3 x GGN unutar približno 4 tjedna.

 

Bolesnike s trajno povišenim vrijednostima aminotransefaraza > 3 x

 

GGN uputiti hepatologu radi dodatne obrade.

 

Ako se liječenje Lojuxtom nastavi nakon snižavanja vrijednosti

 

aminotransferaza na < 3 x GGN, razmotrite mogućnost smanjenja doze i

 

češće kontrolirajte jetrene nalaze.

 

 

≥ 5 x GGN

Obustaviti terapiju i ako nisu učinjene, učinite dodatne pretrage za

 

procjenu jetrene funkcije (kao što su alkalna fosfataza, ukupni bilirubin i

 

INR). Ako vrijednosti aminotransferaza ne padnu ispod 3 x GGN unutar

 

približno 4 tjedna, uputite bolesnika hepatologu radi dodatne obrade.

 

Ako se liječenje Lojuxtom nastavi nakon snižavanja vrijednosti

 

aminotransferaza na < 3 x GGN, razmotrite mogućnost smanjenja doze i

 

češće kontrolirajte jetrene nalaze.

*Preporuke se temelje na GGN od približno 30-40 međunarodnih jedinica/l.

Ako su povišene vrijednosti aminotransferaza praćene kliničkim simptomima oštećenja jetre (kao što su mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, vrućica, žutica, letargija, simptomi nalik gripi), povećanjem bilirubina ≥ 2 x GGN ili aktivnom bolešću jetre, prekinite liječenje Lojuxtom i uputite bolesnika hepatologu radi dodatne obrade.

Ponovno uvođenje liječenja može se razmotriti ako se smatra da koristi nadilaze rizike povezane s potencijalnom bolešću jetre.

Hepatička steatoza i rizik od progresivne bolesti jetre

U skladu s mehanizmom djelovanja lomitapida, većina liječenih bolesnika pokazala je povećanje sadržaja masti u jetri. U otvorenom ispitivanju faze 3, 18 od 23 bolesnika s HoFH-om razvilo je masnu jetru (mast u jetri > 5,56%) mjereno spektroskopskom metodom nuklearne magnetske rezonancije (MRS) (vidjeti dio 5.1). Medijan apsolutnog povećanja masti u jetri bio je 6% i nakon 26 i nakon 78 tjedana liječenja, s tim da je na početku bio 1% , mjereno spektroskopskom metodom nuklearne magnetske rezonancije. Steatoza jetre čimbenik je rizika za progresivnu bolest jetre uključujući steatohepatitis i cirozu. Dugotrajne posljedice steatoze jetre povezane s liječenjem Lojuxtom nisu poznate. Klinički podaci upućuju na to je nakupljanje masti u jetri reverzibilno nakon prekida liječenja Lojuxtom, ali ostaje nepoznato ima li histoloških posljedica, osobito nakon dugotrajne primjene.

Praćenje dokaza za progresivnu bolest jetre

Redoviti probir na steatohepatitis/fibrozu treba provoditi na početku liječenja te jedanput godišnje primjenom sljedećih slikovnih metoda i biomarkera:

Fibroskan koji pomoću ultrazvučnih valova (engl. acoustic radiation force impulse, ARFI) mjeri elastičnost jetre i na taj način procjenjuje stupanj oštećenja jetrenog tkiva ili elastografijom magnetskom rezonancijom (MR)

gama-GT i serumski albumini za otkrivanje oštećenja (lezije) jetre

barem jedan marker iz svake od sljedećih kategorija:

C-reaktivni protein visoke osjetljivosti (hs-CRP), brzina sedimentacije eritrocita (ESR), fragment citokeratina CK-18, NASH test (upala jetre)

panel biomarkera za fibrozu jetre (Enhanced Liver Fibrosis, ELF), Fibrometer test, omjer AST/ALT, rezultat Fib-4, Fibrotest (fibroza jetre)

U obradi bolesnika nadležni liječnik treba konzultirati i hepatologa. Za bolesnike čiji rezultati učinjenih pretraga upućuju na steatohepatitis ili fibrozu treba razmotriti biopsiju jetre.

Ako se biopsijom dokaže dijagnoza steatohepatitisa ili fibroze, potrebno je ponovno procijeniti omjer koristi i rizika te, ako je potrebno, prekinuti terapiju.

Dehidracija

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi dehidracije i hospitalizacije u bolesnika liječenih lomitapidom. Bolesnike liječene lomitapidom potrebno je uputiti na potencijalan rizik od dehidracije u vezi s gastrointestinalnim nuspojavama i poduzeti mjere opreza kako bi se izbjegla deplecija tekućine.

Istodobna primjena inhibitora enzima CYP3A4

Lomitapid je vjerojatno osjetljiv supstrat za metabolizam CYP3A4. Inhibitori enzima CYP3A4 povećavaju izloženost lomitapidu, s tim da jaki inhibitori povećavaju izloženost približno 27 puta. Kontraindicirana je istodobna primjena umjerenih ili jakih inhibitora CYP3A4 s Lojuxtom (vidjeti dio 4.3). U kliničkim ispitivanjima lomitapida, jedan bolesnik s HoFH-om razvio je izrazito povišene aminotransferaze (ALT 24 x GGN, AST 13 x GGN) unutar nekoliko dana od uvođenja klaritromicina, snažnog inhibitora enzima CYP3A4. Ako je liječenje umjerenim ili snažnim inhibitorima CYP3A4 neizbježno, Lojuxtu treba prekinuti za vrijeme liječenja navedenim lijekovima.

Očekuje se da će slabi inhibitori CYP3A4 povisiti izloženost lomitapidu kad se uzimaju istovremeno. Kad se primjenjuje s atorvastatinom, dozu Lojuxte treba uzeti u razmaku od 12 sati ili je upola smanjiti (vidjeti dio 4.2). Dozu Lojuxte treba primijeniti u razmaku od 12 sati od bilo kojeg drugog slabog inhibitora CYP3A4.

Istodobna primjena induktora CYP3A4

Od lijekova koji induciraju CYP3A4 očekuje se da će povećati brzinu i opseg metabolizma lomitapida. Induktori CYP3A4 iskazuju svoj učinak u ovisnosti o vremenu pa nakon uvođenja može trebati najmanje 2 tjedna da dosegnu maksimalni učinak. Obrnuto, u slučaju prekida, za smanjenje indukcije CYP3A4 može trebati najmanje 2 tjedna.

Očekuje se da će istodobna primjena induktora CYP3A4 smanjiti učinak Lojuxte. Svaki utjecaj na djelotvornost vjerojatno će se razlikovati. Kada se Lojuxta primjenjuje istodobno s induktorima CYP3A4 (tj. aminoglutetimidom, nafcilinom, nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, fenobarbitalom, rifampicinom, karbamazepinom, pioglitazonom, glukokortikoidima, modafinilom i

fenitoinom), treba uzeti u obzir mogućnost da interakcija lijekova utječe na djelotvornost. Uz lijek Lojuxta valja izbjegavati upotrebu gospine trave.

Preporučuje se povećati učestalost mjerenja LDL kolesterola tijekom takvih istodobnih primjena i razmisliti o povećanju doze Lojuxte kako bi se osiguralo održavanje željene razine djelotvornost ako je induktor CYP3A4 namijenjen za kroničnu upotrebu. Prilikom povlačenja induktora CYP3A4 treba uzeti u obzir mogućnost povećane izloženosti pa je možda potrebno smanjiti dozu Lojuxte.

Istodobna primjena inhibitora reduktaze HMG-CoA (‘statini’)

Lomitapid povećava plazmatske koncentracije statina. Bolesnike koji primaju Lojuxtu kao adjunktivnu terapiju statinu treba nadzirati zbog nuspojava povezanih s primjenom visokih doza statina. Statini katkad prouzroče miopatiju. U rijetkim slučajevima miopatija može poprimiti oblik rabdomiolize sa ili bez akutnog zatajenja bubrega uslijed mioglobinurije, što može dovesti do smrtnog ishoda. Sve bolesnike koji uz statin primaju Lojuxtu valja upozoriti na potencijalni povećan rizik od miopatije i reći im da odmah prijave bilo kakve bolove u mišićima te osjetljivost ili slabost mišića za koje ne postoji objašnjenje. Doze simvastatina >40 mg ne smiju se primjenjivati s Lojuxtom (vidjeti dio 4.3).

Sok od grejpa

Za vrijeme liječenja Lojuxtom bolesnici moraju iz prehrane izbaciti sok od grejpa.

Rizik od supraterapijske ili supterapijske antikoagulacije uz primjenu antikoagulansa na bazi kumarina

Lomitapid povećava plazmatske koncentracije varfarina. Povećanja doze Lojuxte mogu dovesti do supraterapijske antikoagulacije, a smanjenja doze do supterapijske antikoagulacije. Teškoće u kontroli INR-a pridonijele su prijevremenom prekidu sudjelovanja u ispitivanju faze 3 jednog od pet bolesnika koji su istodobno uzimali varfarin. U bolesnika koji uzimaju varfarin treba redovito kontrolirati INR, osobito nakon bilo kakve promjene doze lijeka Lojuxta. Dozu varfarina treba prilagoditi kako je klinički indicirano.

Uporaba alkohola

Alkohol može povećati razine masti u jetri i potaknuti ili pogoršati oštećenje jetre. U ispitivanju faze 3, u 3 od 4 bolesnika s povišenjem vrijednosti ALT > 5 x GGN zabilježena je konzumacija alkohola iznad ograničenja preporučenog protokolom. Tijekom liječenja Lojuxtom ne preporučuje se uzimanje alkohola.

Hepatotoksični lijekovi

Treba postupati oprezno kada se Lojuxta primjenjuje s drugim lijekovima koji su potencijalno hepatotoksični kao što su izotretinoin, amiodaron, acetaminofen (> 4 g na dan tijekom ≥ 3 dana tjedno), metotreksat, tetraciklini i tamoksifen. Učinak istodobne primjene Lojuxte s drugim hepatotoksičnim lijekom nije poznat. Opravdano je češće prećenje laboratorijskih parametara za procjenu jetrene funkcije.

Smanjena apsorpcija vitamina topivih u masti i serumskih masnih kiselina

S obzirom na mehanizam djelovanja u tankom crijevu, lomitapid može smanjiti apsorpciju nutrijenata topivih u masti. U ispitivanju faze 3 bolesnici su svakodnevno primali dodatke prehrani vitamina E, linolne kiseline, alfa linolenske kiseline, eikosapentaenoične kiseline i dokosaheksaenoične kiseline. U ovom ispitivanju medijan serumskih vrijednosti vitamina E, alfa linolenske kiseline, linolne kiseline, eikosapentaenoične kiseline, dokosaheksaenoične kiseline i arahidonske kiseline je bio manji u odnosu na početne vrijednosti do 26. tjedna, ali je ostao iznad donje granice referentnog raspona. Štetne kliničke posljedice tih smanjenja nisu opažene uz terapiju lomitapidom do 78. tjedna. Bolesnici liječeni Lojuxtom trebaju svakodnevno uzimati dodatke prehrani koji sadrže 400 međunarodnih

jedinica vitamina E i približno 200 mg linolne kiseline, 210 mg alfa linolenske kiseline, 110 mg eikosapentaenoične kiseline i 80 mg dokosaheksaenoične kiseline .

Mjere kontracepcije u žena reproduktivne dobi

Prije nego što se započne liječenje žena reproduktivne dobi treba ih posavjetovati o učinkovitim metodama kontracepcije te uvesti učinkovitu kontracepciju. Bolesnice koje upotrebljavaju peroralne kontraceptive na bazi estrogena treba upozoriti na mogući prestanak učinkovitosti u slučaju proljeva i/ili povraćanja (vidjeti dio 4.5). Peroralni kontraceptivi koji sadrže estrogen slabi su inhibitori CYP3A4 (vidjeti dio 4.2).

Bolesnice treba upozoriti da odmah obavijeste liječnika i prestanu uzimati Lojuxtu ako zatrudne (vidjeti dio 4.6).

Laktoza

Lojuxta sadrži laktozu pa je stoga ne smiju primjenjivati bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih lijekova na Lojuxtu i drugi oblici interakcija

Tablica 2:

Interakcije Lojuxte i drugih lijekova i drugi oblici interakcija

 

 

 

 

Lijekovi

 

Učinci na razine lomitapida

Preporuke za istodobnu primjenu s

 

 

 

Lojuxtom

Inhibitori CYP3A4

Kada je lomitapid 60 mg

Upotreba snažnih ili umjerenih inhibitora

 

 

primjenjivan s ketokonazolom

CYP3A4 kontraindicirana je s Lojuxtom.

 

 

200 mg dvaput na dan, jakim

Ako je liječenje antifungalnim azolima

 

 

inhibitorom CYP3A4, došlo je

(npr. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol,

 

 

do povećanja AUC lomitapida

vorikonazol, posakonazol); antiaritmikom

 

 

približno 27 puta a Cmax

dronedaronom; makrolidnim antibioticima

 

 

približno 15 puta.

(npr. eritromicin, klaritromicin);

 

 

Interakcije između umjerenih

ketolidnim antibioticmai (npr.

 

 

telitromicin); inhibitorima proteaze HIV-

 

 

inhibitora CYP3A4 i lomitapida

 

 

a; blokatorima kalcijevih kanala

 

 

nisu ispitane.

 

 

diltiazemom i verapamilom neophodno,

 

 

Očekuje se da će umjereni

 

 

terapiju Lojuxtom treba obustaviti za

 

 

inhibitori CYP3A4 imati znatni

vrijeme liječenja navedenim lijekovima

 

 

utjecaj na farmakokinetiku

(vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

 

 

lomitapida. Očekuje se da će

Sok od grejpa umjereni je inhibitor

 

 

istodobna primjena umjerenih

 

 

CYP3A4 i očekuje se da znatno poveća

 

 

inhibitora CYP3A4 povećati

 

 

izloženost lomitapidu. Bolesnici koji

 

 

izloženost lomitapidu za 4-10

 

 

uzimaju Lojuxtu trebaju izbjegavati

 

 

puta na temelju rezultata

 

 

konzumaciju soka od grejpa.

 

 

ispitivanja snažnim inhibitorom

 

 

Kad se primjenjuje s atorvastatinom, dozu

 

 

CYP3A4 ketokonazolom te

 

 

povijesnih podataka za

Lojuxte treba uzeti ili u razmaku od

 

 

midazolam, probni supstrat

12 sati ili je upola smanjiti (vidjeti dio

 

 

enzima CYP3A4.

4.2). Dozu Lojuxte treba primijeniti u

 

 

Očekuje se da će slabi inhibitori

razmaku od 12 sati od bilo kojeg drugog

 

 

slabog inhibitora CYP3A4. Slabi

 

 

CYP3A4 povećati izloženost

 

 

inhibitori CYP3A4 su: alprazolam,

 

 

lomitapidu kad se uzimaju

 

 

amiodaron, amlodipin, atorvastatin,

 

 

istodobno.

 

 

azitromicin, bikalutamid, cilostazol,

 

 

Kad se lomitapid 20 mg

 

 

cimetidin, ciklosporin, klotrimazol,

Lijekovi

Učinci na razine lomitapida

Preporuke za istodobnu primjenu s

 

 

Lojuxtom

 

primjenjivao istodobno s

fluoksetin, fluvoksamin, fosaprepitant,

 

atorvastatinom, slabim

ginkgo, kanadska žutika, izoniazid,

 

inhibitorom CYP3A4, AUC i

ivakaftor, lacidipin, lapatinib, linagliptin,

 

Cmax lomitapida povećali su se

nilotinib, peroralni kontraceptivi koji

 

približno dvaput. Kad se doza

sadrže estrogen, pazopanib, ulje

 

lomitapida uzimala u razmaku

peperminta, propiverin, ranitidin,

 

od 12 sati od atorvastatina, nije

ranolazin, roksitromicin, seviljske

 

bilo opaženo klinički značajno

naranče, takrolimus, tikagrelor i tolvaptan.

 

povećanje u izloženosti

Ovaj popis nije namijenjen kao

 

lomitapidu.

sveobuhvatan pa liječnici koji propisuju

 

Kad se lomitapid 20 mg

lijek moraju provjeriti podatke o

 

propisivanju lijekova koji se mogu uzimati

 

primjenjivao istovremeno ili u

 

istodobno s Lojuxtom, zbog potencijalnih

 

razmaku od 12 sati s

 

interakcija posredovanih enzimom

 

etinilestradiolom/norgestimatom,

 

slabim inhibitorom CYP3A4,

CYP3A4.

 

 

 

nije bilo opaženo klinički

Učinak primjene više od jednog slabog

 

značajno povećanje u izloženosti

inhibitora CYP3A4 nije testiran, ali

 

lomitapidu.

očekuje se da će učinak na izloženost

 

 

lomitapida biti veći nego u slučaju

 

 

istodobne primjene pojedinačnih

 

 

inhibitora s lomitapidom.

 

 

Budite dodatno oprezni ako uz Lojuxtu

 

 

primjenjujete više od 1 slabog inhibitora

 

 

CYP3A4.

 

 

 

Induktori enzima

Od lijekova koji induciraju

Kad se Lojuxta primjenjuje istodobno s

CYP3A4

CYP3A4 očekuje se da će

induktorima CYP3A4 (tj.

 

povećati brzinu i opseg

aminoglutetimidom, nafcilinom,

 

metabolizma lomitapida što će

nenukleozidnim inhibitorima reverzne

 

smanjiti učinak lomitapida.

transkriptaze, fenobarbitalom,

 

Svaki utjecaj na djelotvornost

rifampicinom, karbamazepinom,

 

vjerojatno će se razlikovati.

pioglitazonom, gospinom travom,

 

 

glukokortikoidima, modafinilom i

 

 

fenitoinom), potrebno je uzeti u obzir

 

 

mogućnost interakcije lijekova koja utječe

 

 

na djelotvornost. Preporučuju se češće

 

 

kontrole LDL kolesterola tijekom takvih

 

 

istodobnih primjena i razmisliti o

 

 

povećanju doze Lojuxte kako bi se

 

 

osiguralo održavanje željene razine

 

 

djelotvornost ako je induktor CYP3A4

 

 

namijenjen za kroničnu upotrebu.

 

 

 

Sekvestranti žučne

Lomitapid nije bio testiran u

S obzirom da sekvestranti žučne kiseline

kiseline

interakciji sa sekvestrantima

mogu interferirati s apsorpcijom

 

žučne kiseline (smole kao što su

peroralnih lijekova, sekvestrante žučne

 

kolesevelam i kolestiramin).

kiseline treba uzimati najmanje 4 sata

 

 

prije ili najmanje 4 sata poslije Lojuxte.

 

 

 

Učinci lomitapida na druge lijekove

 

Inhibitori reduktaze HMG-CoA („statini“): Lomitapid povećava plazmatske koncentracije statina. Primijena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže prije simvastatina 40 mg uzrokovala je povećanje AUC i Cmax simvastatinske kiseline za 68% odnosno 57%. Primijena lomitapida 60 mg u

stanju dinamičke ravnoteže prije atorvastatina 20 mg, uzrokovala je povećanje AUC i Cmax atorvastatinske kiseline za 52% odnosno 63%. Primijena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže prije rosuvastatina 20 mg, vrijednost Tmax rosuvastatina povećala se s 1 na 4 sata, AUC se povećao 32%, a Cmax bio je nepromijenjen. Rizik od miopatije uz primjenu simvastatina povezan je s dozom. Primjena Lojuxte kontraindicirana je u bolesnika liječenih visokim dozama simvastatina

(> 40 mg) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Kumarinski antikoagulansi: Primjena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže i 6 dana nakon 10 mg varfarina dovela je do povećanja INR 1,26 puta. Vrijednosti AUC za R(+)-varfarin povećale su se 25% a za S(-)-varfarin 30%. Vrijednosti Cmax za R(+)-varfarin povećale su se 14% a za S(-)-varfarin 15%. U bolesnika koji istodobno uzimaju kumarine (kao što je varfarin) i Lojuxtu, INR treba odrediti prije nego što započnu uzimati Lojuxtu te redovito kontrolirati a dozu kumarinskih antikoagulansa prilagoditi kliničkoj indikaciji (vidjeti dio 4.4).

Fenofibrat, niacin i ezetimib: Pri primjeni lomitapida u stanju dinamičke ravnoteže prije mikroniziranog fenofibrata 145 mg, niacina s produljenim otpuštanjem 1000 mg ili ezetimiba 10 mg, nisu opaženi nikakvi klinički značajni učinci na izloženost bilo kojem od tih lijekova. Kad se primjenjuju s Lojuxtom nisu potrebne prilagodbe doze.

Oralni kontraceptivi: Kada je lomitapid 50 primjenjivan u stanju dinamičke ravnoteže zajedno s kontraceptivima na bazi estrogena, nije opažen klinički važan ili statistički značajan utjecaj na farmakokinetiku komponenata peroralnog kontraceptiva (etinilestradiol i 17-deacetil norgestimat, metabolit norgestimata). Ne očekuje se da će lomitapid izravno utjecati na djelotvornost oralnih kontraceptiva na bazi estrogena; međutim, proljev i/ili povraćanje mogu smanjiti apsorpciju hormona. U slučajevima produljenog ili teškog proljeva i/ili povraćanja koji traju više od 2 dana, potrebne su dodatne kontracepcijske mjere koje treba upotrebljavati još 7 dana nakon nestanka simptoma.

P-gp supstrati: Lomitapid inhibira P-gp in vitro i može povećati apsorpciju supstrata P-gp-a. Istodobna primjena Lojuxte i supstrata P-gp-a (kao što su aliskiren, ambrisentan, kolhicin, dabigatran eteksilat, digoksin, everolimus, feksofenadin, imatinib, lapatinib, maravirok, nilotinib, posakonazol, ranolazin, saksagliptin, sirolimus, sitagliptin, talinolol, tolvaptan, topotekan) može povećati apsorpciju supstrata P-gp-a. Kada se primjenjuje istodobno s Lojuxtom valja razmotriti smanjenje doze supstrata P-gp-a.

In vitro procjena interakcije lijekova: Lomitapid inhibira CYP3A4. Lomitapid ne inducira CYP 1A2, 3A4 ili 2B6 te ne inhibira CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ili 2E1. Lomitapid nije supstrat P-gp-a ali inhibira P-gp. Lomitapid ne inhibira protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (breast cancer resistance protein, BCRP).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Lijek Lojuxta kontraindiciran je u trudnoći. Nema pouzdanih podataka o njegovoj primjeni u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su razvojnu toksičnost (teratogenost, embriotoksičnost, vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Primjena u žena reproduktivne dobi

Prije nego što se započne liječenje žena s reproduktivne dobi, potrebno je isključiti trudnoću, pružiti odgovarajuće savjetovanje o učinkovitim metodama kontracepcije te započeti učinkovitu kontracepciju. Bolesnice koje rabe peroralne kontraceptive na bazi estrogena treba upozoriti na mogući prestanak učinkovitosti u slučaju proljeva i/ili povraćanja. Potrebne su dodatne mjere kontracepcije do nestanka simptoma (vidjeti dio 4.5).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lomitapid u majčino mlijeko u ljudi. Zbog mogućih štetnih učinaka na temelju rezultata ispitivanja lomitapida na životinjama (vidjeti dio 5.3) potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili terapiju lijekom, uzimajući u obzir važnost lijeka za majku.

Plodnost

Nisu opaženi štetni učinci na plodnost u ženki i mužjaka štakora kojima je davan lomitapid pri sistemskoj izloženosti (AUC) 4 do 5 puta višoj od maksimalno preporučene doze izloženosti za ljude (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lojuxta može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije nuspojave tijekom liječenja bile su abnormalnosti aminotransferaza (vidjeti dio 4.4).

Najčešće nuspojave bili su vezane uz učinak lijeka na gastrointestinalni sustav. U kliničkom ispitivanju faze 3 gastrointestinalne nuspojave zabilježene su u 27 (93%) od 29 bolesnika. Proljev u 79% bolesnika, mučnina u 65%, dispepsija u 38% a povraćanje u 34% bolesnika. Druge reakcije zabilježene u najmanje 20% bolesnika uključuju abdominalnu bol, abdominalnu nelagodu, abdominalnu distenziju, konstipaciju i flatulenciju. Gastrointestinalne nuspojave javljale su se u ispitivanju češće za vrijeme faze povećanja doze, a smanjivale su se kad je bolesnicima utvrđena maksimalna podnošljiva doza lomitapida.

Gastrointestinalne nuspojave jakog intenziteta prijavilo je 6 (21%) od 29 bolesnika u kliničkom ispitivanju faze 3, a najčešće nuspojave bile su proljev (4 bolesnika, 14%), povraćanje (3 bolesnika, 10%), te abdominalna bol, distenzija i/ili nelagoda (2 bolesnika, 7%). Gastrointestinalne nuspojave su pridonijele prijevremenom prekidu sudjelovanja u ispitivanju u 4 (14%) bolesnika.

Najčešće prijavljivane nuspojave jakog intenziteta bile su proljev (4 bolesnika, 14%), povraćanje (3 bolesnika, 10%) te abdominalna distenzija i povišene vrijednosti ALT (za svaku nuspojavu 2 ispitanika, 7%).

Tablični popis nuspojava

Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 3 navodi sve nuspojave zabilježe u 35 bolesnika liječenih u ispitivanju UP1001 faze 2 i ispitivanju UP1002/AEGR-733-005 faze 3 ili u njegovu produžetku, ispitivanje AEGR-733-012.

Tablica 3:

Učestalost nuspojava u bolesnika s HoFH-om

 

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Infekcije i infestacije

Često

gastroenteritis

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često

oslabljen apetit

prehrane

 

Nepoznato

dehidracija

Poremećaji živčanog sustava

Često

omaglica

 

 

 

glavobolja

 

 

 

migrena

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

proljev

 

 

 

mučnina

 

 

 

povraćanje

 

 

 

nelagoda u trbuhu

 

 

 

dispepsija

 

 

 

bol u trbuhu

 

 

 

bol u gornjem dijelu trbuha

 

 

 

flatulencija

 

 

 

abdominalna distenzija

 

 

 

konstipacija

 

 

Često

gastritis

 

 

 

tenezmi (osjećaj nepotpunog pražnjenja)

 

 

 

aerofagija

 

 

 

defekacijska urgencija (potreba za brzim

 

 

 

pražnjenjem crijeva)

 

 

 

eruktacija

 

 

 

česta pražnjenja crijeva

 

 

 

dilatacija želuca

 

 

 

poremećaj želuca

 

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest

 

 

 

hemeroidalno krvarenje

 

 

 

regurgitacija

Poremećaji jetre i žuči

Često

steatoza jetre

 

 

 

hepatotoksičnost

 

 

 

hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često

ekhimoza

 

 

 

papule

 

 

 

eritemski osip

 

 

 

ksantom

 

 

Nepoznato

alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog

Nepoznato

mijalgija

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Često

umor

mjestu primjene

 

 

 

Pretrage

 

Vrlo često

povišena alanin aminotransferaza

 

 

 

povišena aspartat aminotransferaza

 

 

 

smanjena težina

 

 

Često

povišen INR

 

 

 

povišena razina alkalne fosfataze u krvi

 

 

 

smanjena razina kalija u krvi

 

 

 

smanjeni karoten

 

 

 

poremećen INR

 

 

 

poremećeni nalazi pretraga funkcije jetre

 

 

 

produljeno protrombinsko vrijeme

 

 

 

povišene transaminaze

 

 

 

smanjen vitamin E

 

 

 

smanjen vitamin K

Tablica 4 navodi sve nuspojave u ispitanika koji su primali monoterapiju lomitapida (N=291) liječenih u ispitivanjima faze 2 provedenim u ispitanika s povišenim LDL kolesterolom (N=462).

Tablica 4:

Učestalosti nuspojava u bolesnika s povišenim LDL kolesterolom

 

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojave

Infekcije i infestacije

Manje često

gastroenteritis

 

 

 

gastrointestinalna infekcija

 

 

 

gripa

 

 

 

nazofaringitis

 

 

 

sinusitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često

anemija

Poremećaji metabolizma i

Često

oslabljen apetit

prehrane

 

Manje često

dehidracija

 

 

 

pojačan apetit

Poremećaji živčanog sustava

Manje često

parestezija

 

 

 

somnolencija

Poremećaji oka

 

Manje često

oticanje oka

Poremećaji uha i labirinta

Manje često

vrtoglavica

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

Manje često

faringealna lezija

i sredoprsja

 

 

sindrom gornjih dišnih puteva kao uzrok

 

 

 

kašlja

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

proljev

 

 

 

mučnina

 

 

 

flatulencija

 

 

Često

bol u gornjem dijelu trbuha

 

 

 

abdominalna distenzija

 

 

 

bol u trbuhu

 

 

 

povraćanje

 

 

 

nelagoda u trbuhu

 

 

 

dispepsija

 

 

 

eruktacija

 

 

 

bol u donjem dijelu trbuha

 

 

 

česta pražnjenja crijeva

 

 

Manje često

suha usta

 

 

 

tvrda stolica

 

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest

 

 

 

abdominalna osjetljivost

 

 

 

nelagoda u epigastriju

 

 

 

dilatacija želuca

 

 

 

hematemeza

 

 

 

krvarenje donjeg dijela probavnog sustava

 

 

 

refluksni ezofagitis

Poremećaji jetre i žuči

Manje često

hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često

mjehurići na koži

 

 

 

suha koža

 

 

 

hiperhidroza

Poremećaji mišićno-koštanog

Često

mišićni grčevi

sustava i vezivnog tkiva

Manje često

artralgije

 

 

 

mialgije

 

 

 

bol u udovima

 

 

 

oticanje zglobova

 

 

 

stezanje mišića

Poremećaji bubrega i mokraćnog

Manje često

hematurija

sustava

 

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojave

Opći poremećaji i reakcije na

Često

umor

mjestu primjene

 

astenija

 

Manje često

bol u prsištu

 

 

zimica

 

 

brzo postizanje osjećaja sitosti

 

 

poremećeno držanje

 

 

malaksalost

 

 

pireksija

Pretrage

Često

povišena alanin aminotransferaza

 

 

povišena aspartat aminotransferaza

 

 

povišeni jetreni enzimi

 

 

poremećeni nalazi pretraga funkcije jetre

 

 

smanjeni broj neutrofila

 

 

smanjeni broj bijelih krvnih stanica

 

Manje često

smanjena težina

 

 

povišen bilirubin u krvi

 

 

povišena gamaglutamiltransferaza

 

 

povišen postotak neutrofila

 

 

proteini u mokraći

 

 

produljeno protrombinsko vrijeme

 

 

abnormalnosti testova plućne funkcije

 

 

povišen broj bijelih krvnih stanica

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

 

 

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja. Ispitivanja na glodavacima su pokazala dobru podnošljivost jednostruke peroralne doze lomitapida ≥ 600 puta više od maksimalne preporučene doze u ljudi (1 mg/kg). Maksimalna doza primijenjena u ljudi u kliničkim ispitivanjima bila je jednostruka doza od 200 mg; nije bilo nuspojava.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi pripravci koji modificiraju lipide, čisti. ATK oznaka: C10AX12

Mehanizam djelovanja

Lomitapid je selektivni inhibitor mikrosomalnog transportnog proteina (MTP), unutarstaničnog transportnog proteina za prijenos lipida koji se nalazi unutar endoplazminog retikuluma, a odgovoran je za vezivanje i prebacivanje pjedinačnih molekula lipida između membrana. MTP ima ključnu ulogu u sintezi lipoproteina koji sadrže apolipoprotein B u jetri i crijevima. Inhibicija MTP-a smanjuje sekreciju lipoproteina i cirkulirajućih koncentracija lipida koje prenose lipoproteini, uključujući kolesterol i trigliceride.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U otvorenom ispitivanju (UP1002/AEGR-733-005) s jednom skupinom ispitanika procjenjivala se djelotvornost i sigurnost lomitapida kada se primjenjivao istodobno s dijetom s niskim udjelom masti i drugim lijekovima za snižavanje lipida u odraslih bolesnika s HoFH-om. Pri uključivanju u ispitivanje, bolesnici su dobili upute da se od 6 tjedana prije početka ispitivanja do najmanje 26. tjedna pridržavaju dijete s niskim udjelom masti (< 20% kalorija iz masti) te da uzimaju svoju uobičajenu terapiju za snižavanje lipida, uključujući aferezu ako je primjenjivo. Doza lomitapida povećavala se od 5 mg do pojedinačno određene maksimalno podnošljive doze do 60 mg. Nakon 26. tjedna bolesnici su ostali na lomitapidu kako bi se odredili učinci dugotrajnije terapije, a bila im je dopuštena promjena osnovne terapije za snižavanje lipida. Ispitivanje je omogućilo ukupno 78 tjedana liječenja.

Bilo je uključeno 29 bolesnika, a ispitivanje do 78. tjedna završilo je 23 bolesnika. Uključeno je 16 muškaraca (55%) i 13 žena (45%) prosječne dobi od 30,7 godina u rasponu od 18 do 55 godina. Srednja doza lomitapida iznosila je 45 mg u 26. tjednu i 40 mg u 78. tjednu. U 26. tjednu, u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) srednja vrijednost postotka promjene vrijednosti LDL kolesterola u odnosu na početnu vrijednost LDL kolesterola iznosila je -40% (p < 0,001). Srednja vrijednost postotka promjene u odnosu na početne vrijednosti do 26. tjedna na temelju zadnjeg prenesenog opažanja (LOCF) za svaku procjenu prikazana je u slici 1.

Slika 1: Srednja vrijednost postotka promjene u odnosu na početnu za LDL kolesterol u glavnom ispitivanju učinkovitosti UP1002/AEGR-733-005 do 26. tjedna (primarni ishod), na temelju zadnjeg prenesenog opažanja za svaku procjenu (N=29)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

od

 

-10

-8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kolesterola

 

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

-20

 

-17

 

 

 

 

 

promjene LDL

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednosti

-25

 

 

-25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-30

 

 

 

 

 

 

 

postotka

početne

-35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost

 

-40

 

 

 

-38

 

-39

-40

 

 

 

 

 

 

 

 

-45

 

 

 

 

-43

 

 

Srednja

 

-50

2. tjedan

6. tjedan

10. tjedan

14. tjedan

18. tjedan

22. tjedan

26. tjedan

 

0. tjedan

 

 

 

 

 

 

Tjedan ispitivanja

 

 

 

Promjene lipida i lipoproteina do 26. tjedna i 78. tjedna u terapiji lomitapidom prikazane su u Tablica 5.

Tablica 5:

Apsolutne vrijednosti i postoci promjene lipida i lipoproteina u odnosu na

 

 

početne vrijednosti do 26. tjedna i 78. tjedna (glavno ispitivanje učinkovitosti

 

UP1002/AEGR-733-005)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parametar (jedinice)

Početne

26. tjedan/LOCF (N = 29)

78. tjedan (N = 23)

 

 

vrijednos

 

 

 

 

 

 

 

 

ti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja

Srednja

 

 

Srednja

 

 

 

 

vrijednost

vrijednost

%

p-vrijed

vrijednost

%

p-vrijedn

 

 

(SD)

(SD)

promjene

nostb

(SD)

promjene

ostb

LDL kolesterol, izravno

-40

< 0,001

-38

< 0,001

(mg/dl)

 

(114)

(104)

(132)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ukupni kolesterol (TC)

 

 

 

 

(mg/dl)

 

(135)

(118)

-36

< 0,001

(149)

-35

< 0,001

Apolipoprotein B

 

 

 

 

(apo B) (mg/dl)

 

(80)

(74)

-39

< 0,001

(89)

-43

< 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Trigliceridi (TG)

 

 

 

 

 

 

 

(mg/dl)a

 

-45

0,009

-42

0,012

Kolesterol - lipoproteini

 

 

 

 

 

 

 

koji nije visoke gustoće

-40

< 0,001

-39

< 0,001

(ne-HDL-C) (mg/dl)

(132)

(113)

(146)

Kolesterol - lipoproteini

 

 

 

 

 

 

 

vrlo niske gustoće

 

 

 

 

 

 

 

(VLDL kolesterol)

 

 

 

 

(mg/dl)

 

(10)

(9)

-29

0,012

(15)

-31

0,013

 

 

 

 

 

 

 

 

Lipoprotein (a) (Lp(a))

 

 

 

 

 

 

 

(nmol/l)a

 

-13

0,094

-4

< 0,842

Kolesterol - lipoproteini

 

 

 

 

 

 

 

visoke gustoće (HDL-C)

-7

0,072

-4,6

0,246

(mg/dl)

 

(11)

(13)

(12)

a Medijan prikazan za TG i Lp(a); p-vrijednost temelji se na srednjoj vrijednosti postotka promjene b p-vrijednost za srednju vrijednost postotka promjene od početnih vrijednosti na temelju uparenog t- testa

U 26. i u 78. tjednu bilo je značajnih smanjenja vrijednosti LDL kolesterola, ukupnog kolesterola, apolipoproteina B, triglicerida, ne-HDL kolesterola, VLDL kolesterola i promjena HDL kolesterola koje su pokazivale tendenciju snižavanja u 26. tjednu i vratile su se na početne vrijednosti do 78. tjedna.

Učinak Lojuxte na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet nije ustanovljen.

Na početku, 93% bolesnika uzimalo je statin, 76% ezetimib, 10% niacin, 3% sekvestrant žučne kiseline a 62% liječeno je aferezom. U 15 (65%) od ukupno 23 bolesnika je smanjena terapija za snižavanje lipida do 78. tjedna, uključujući planirana i neplanirana smanjenja/prekide. Afereza je prekinuta u 3 od 13 bolesnika koji su joj bili podvrgnuti u 26. tjednu, a učestalost je smanjena u 3 bolesnika dok su se niske razine LDL kolesterola održale do 78. tjedna. Klinička korist od smanjivanja osnovne terapije za snižavanje vrijednosti lipida, uključujući aferezu, nije sigurna.

Od 23 bolesnika koji su završili liječenje do 26. tjedna u 19 (83%) bolesnika smanjenje LDL kolesterola bilo je ≥ 25% s tim da je njih 8 (35%) imalo LDL kolesterol < 100 mg/dl i 1 bolesnik LDL kolesterol < 70 mg/dl u toj vremenskoj točki.

U ovom ispitivanju u 10 bolesnika došlo je do povišenja AST i/ili ALT > 3 x GGN (vidjeti Tablica 6).

Tablica 6: Najviši rezultati pretrage funkcije jetre nakon prve doze (glavno ispitivanje učinkovitosti UP1002/AEGR-733-005)

Parametar/abnormalnost

N (%)

 

 

 

ALT

 

 

 

 

Broj bolesnika s procjenom

 

 

 

> 3 do ≤ 5 x GGN

(20,7)

 

 

 

> 5 do ≤ 10 x GGN

(10,3)

 

 

 

> 10 do ≤ 20 x GGN

(3,4)

 

 

 

> 20 x GGN

 

 

 

 

AST

 

 

 

 

Broj bolesnika s procjenom

 

 

 

> 3 do ≤ 5 x GGN

(17,2)

 

 

 

> 5 do ≤ 10 x GGN

(3,4)

 

 

 

> 10 do ≤ 20 x GGN

 

 

 

 

> 20 x GGN

 

 

 

 

Povišene vrijednosti ALT i/ili AST > 5 x GGN zbrinjavane su smanjenjem doze ili privremenim prekidom doziranja lomitapida, i svi su bolesnici mogli nastaviti terapiju ispitivanim lijekom. Nisu opažena klinički značajna povišenja ukupnog bilirubina ili alkalne fosfataze. Mast u jetri prospektivno je mjerena tijekom kliničkog ispitivanja s pomoću spektroskopske metode magnetske rezonancije (MRS) u svih bolesnika koji su bili prikladni (tablica 7). Podaci dobiveni za osobe kojima se ponavljalo mjerenje nakon prekida terapije lomitapidom pokazuju da je akumulacija masti u jetri reverzibilna, ali nije poznato jesu li ostale histološke posljedice.

Tablica 7: Maksimalne kategoričke promjene % masti u jetri (glavno ispitivanje učinkovitosti UP1002/AEGR-733-005)

Maksimalno apsolutno

Faza

Sigurnosna

Cjelokupno

povećanje % masi u jetri

djelotvornost od

faza od 26. do

ispitivanje od 0.

 

0. do 26. tjedna

78. tjedna

do 78. tjedna

 

(%)

N (%)

N (%)

 

 

 

 

Broj bolesnika za procjenu

 

 

 

 

 

 

 

≤ 5%

(41)

(27)

(22)

 

 

 

 

 

 

 

> 5% do ≤ 10%

(27)

(36)

(35)

 

 

 

 

 

 

 

> 10% do ≤ 15%

(18)

(14)

(17)

 

 

 

 

 

 

 

> 15% do ≤ 20%

(5)

(18)

(13)

 

 

 

 

 

 

 

> 20% do ≤ 25%

(5)

 

(4)

 

 

 

 

 

 

 

> 25%

(5)

(5)

(9)

 

 

 

 

 

 

 

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lojuxta u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za indikaciju HoFH (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Apsolutna peroralna bioraspoloživost lomitapida iznosi 7%. Apsorpcija nije ograničena prolazom lijeka kroz intestinalnu barijeru ali je u najvećem djelu pod utjecajem prvog prolaska kroz jetru. Vršne koncentracije lomitapida u plazmi dosegnute su 4 - 8 sati nakon peroralne primjene. Pri peroralno primjenjenim pojedinačnim dozama u terapijskom rasponu, farmakokinetika lomitapida približno je proporcionalna dozi. Doze iznad 60 mg upućuju na tendenciju prema nelinearnosti i ne preporučuju se.

U višekratnom doziranju vrijednosti Cmax i AUC povećale su se približno proporcionalno dozi lomitapida. Vrijednosti Cmax i AUC povećale su se i nakon obroka s visokim udjelom masti (77% odnosno 58%) i nakon obroka s niskim udjelom masti (70% odnosno 28%). Nakupljanje lomitapida u plazmi bilo je u skladu s onim predviđenim za jednostruku dozu nakon peroralnih doza većih od

25 mg uzimanih jedanput na dan u trajanju do 4 tjedna. Interindividualna varijabilnost AUC-a lomitapida bila je približno 50%.

U stanju dinamičke ravnoteže akumulacija lomitapida bila je 2,7 uz 25 mg i 3,9 uz 50 mg.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije lomitapida bio je visok (srednja vrijednost = 1200 litara) unatoč visokom stupnju (> 99,8%) vezanja na proteine plazme. U ispitivanjima na životinjama nađene su visoke koncentracije lomitapida u jetri (200 puta više).

Biotransformacija

Lomitapid se ekstenzivno metabolizira, uglavnom enzimom CYP3A4. Izoforme CYP-a 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 i 2C19 uključene su u manjem opsegu a izoforme 2D6 i 2C9 nisu uključene u metabolizam lomitapida.

Eliminacija

Nakon primjene doze radioaktivno obilježene peroralne otopine zdravim ispitanicima, 93% primijenjene doze nađeno je u mokraći i stolici. Približno 33% radioaktivnosti izlučeno je u mokraći kao metaboliti. Ostatak se izlučio u stolici, prvenstveno kao oksidirani metaboliti. Poluvijek eliminacije lomitapida bio je otprilike 29 sati.

Posebne populacije

Podaci ključnog kliničkog ispitivanja analizirani su s obzirom na utjecaj potencijalnih kovarijanata na izloženost lomitapidu. Od ispitivanih parametara (rasa, indeks tjelesne mase (BMI), spol, težina, dob), samo indeks tjelesne mase može se klasificirati kao potencijalna kovarijanta.

Dob i spol

Nije bilo klinički značajnog utjecaja dobi (od 18 do 64 godine) ili spola na farmakokinetiku lomitapida.

Rasa

Za bijelce ili latinoameričke bolesnike nije bila potrebna prilagodba doze. Nema dovoljno podataka da bi se moglo odrediti zahtijeva li Lojuxta prilagodbu doze u pripadnika drugih rasa. Međutim, budući da se doza lijeka povećava u skladu sa sigurnošću i podnošljivošću za svakog bolesnika pojedinačno, ne preporučuje se prilagodba režima doziranja na temelju rase.

Insuficijencija bubrega

U populaciji s oštećenjem funkcije bubrega lomitapid je ispitan samo u bolesnika s terminalnim stadijem kroničnog bubrežnog zatajenja (ESRD). Farmakokinetičko ispitivanje u bolesnika s ESRD koji su bili na hemodijalizi pokazalo je povećanje srednje vrijednosti koncentracije lomitapida u plazmi od 35% u usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima. Terminalni poluvijek lomitapida nije se mijenjao.

Insuficijencija jetre

Otvoreno ispitivanje s jednostrukom dozom provedeno je kako bi se procijenila farmakokinetika doze lomitapida od 60 mg u zdravih dobrovoljaca s normalnom funkcijom jetre, u usporedbi s bolesnicima s blagim (Child-Pugh A) i umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, AUC i Cmax lomitapida bili su viši 164% odnosno 361%. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre, AUC i Cmax lomitapida bili su viši 47% odnosno 4%. Lijek Lojuxta nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (rezultat Child-Pugh 10 - 15).

Pedijatrijska populacija

Lojuxta nije ispitivana u djece mlađe od 18 godina.

Starija populacija

Lojuxta nije ispitivana u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U toksikološkim ispitivanjima peroralnih ponovljenih doza u glodavaca i pasa, glavni nalazi povezani s lijekom bili su akumulacija lipida u tankom crijevu i/ili jetri povezana sa smanjenjem razina serumskog kolesterola i/ili triglicerida. Te su promjene sekundarne mehanizmu djelovanja lomitapida. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa, druge promjene vezane uz jetru uključivale su povećane serumske aminotransferaze, subakutne upale (samo štakori) i nekrozu pojedinačnih stanica. U 1-godišnjem ispitivanju ponovljenih doza u pasa nije bilo mikroskopskih promjena u jetri, iako su vrijednosti AST u serumu bile minimalno povišene u ženki.

Plućna histiocitoza opažena je u glodavaca. Snižene vrijednosti crvenih krvnih stanica te poikilocitoza i/ili anizocitoza opaženi su u pasa. Testikularna toksičnost opažena je u pasa tijekom ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci, pri izloženosti 205 puta većoj od ljudske izloženosti (AUC) uz dozu od 60 mg. U 1-godišnjem ispitivanju u pasa nisu primijećeni štetni učinci na testisima pri izloženosti 64 puta većoj od izloženosti u ljudi uz 60 mg.

U ispitivanju prehrambene kancerogenosti provedenom u miševa, lomitapid je primjenjivan do 104 tjedna u rasponu doza od 0,3 do 45 mg/kg na dan. Opaženo je statistički značajno povećanje incidencije adenoma jetre i karcinoma pri dozama ≥ 1,5 mg/kg na dan u mužjaka (≥ 2 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a) i ≥ 7,5 mg/kg na dan u ženki (≥ 9 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a). Incidencije karcinoma tankog crijeva i/ili kombinacije adenoma i karcinoma (rijetki tumori u miševa) bili su značajno povećane pri dozama ≥ 15 mg/kg na dan u mužjaka (≥ 26 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a) i pri dozi od 15 mg/kg na dan u ženki (22 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a).

U ispitivanju oralne kancerogenosti u štakora, lomitapid je primjenjivan do 99 tjedana u dozama do 7,5 mg/kg na dan u mužjaka i 2,0 mg/kg na dan u ženki. Fokalna fibroza jetre opažena je u mužjaka i ženki, a cistična degeneracija jetre samo u mužjaka. U mužjaka koji su primali visoku dozu, incidencija adenoma acinarnih stanica pankreasa opažena je pri izloženosti 6 puta većoj od one u ljudi uz 60 mg na temelju AUC-a.

Lomitapid nije bio mutagen ili genotoksičan u bateriji ispitivanja in vitro i in vivo.

Lomitapid nije imao učinka na reproduktivnu funkciju ženki štakora pri dozama do 1 mg/kg ili mužjaka pri dozama od 5 mg/kg. Sistemske izloženosti lomitapidu pri tim dozama procijenjene su kao 4 puta veće (ženke) i 5 puta veće (mužjaci) od izloženosti u ljudi uz 60 mg na temelju AUC-a.

Lomitapid je bio teratogen u štakora u odsutnosti maternalne toksičnosti uz izloženost (AUC) za koju je procijenjeno da je dva puta veća od one u ljudi uz 60 mg. Nije bilo dokaza za embriofetalnu toksičnost u kunića pri dozi 3 puta većoj od maksimalne preporučene doze u ljudi (MRHD) od 60 mg na temelju tjelesne površine. Embriofetalna toksičnost opažena je u kunića u odsutnosti maternalne toksičnosti pri dozi ≥ 6,5 puta većoj od maksimalne preporučene doze u ljudi. U tvorova lomitapid je bio i maternalno toksičan i teratogen pri dozi < 1 puta većoj od maksimalne preporučene doze u ljudi.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

škrob, prethodno geliran (kukuruzni) natrijev škroboglikolat

celuloza, mikrokristalična laktoza hidrat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Ovojnica kapsule želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (172)

Tinta za označavanje šelak

željezov oksid, crni (E172) propilenglikol

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30 °C.

Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s pričvršćenim pokrovom od poliestera/aluminijske folije/kartona i navojnim polipropilen zatvaračem.

Veličine pakiranja: 28 kapsula

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Aegerion Pharmaceuticals Ltd

Lakeside House

1 Furzeground Way

Stockley Park East

Uxbridge UB11 1BD

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/851/005

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Lojuxta 60 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži lomitapidmesilat koji odgovara 60 mg lomitapida.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tvrda kapsula sadrži 389,68 mg laktoze (u obliku hidrata) (vidjeti dio 4.4).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda.

Tvrda kapsula veličine 23,4 mm sastoji se od žute kapice i žutog tijela, s otisnutim oznakama crnom tintom „60 mg“ na tijelu i „A733“ na kapici.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Lojuxta je indicirana kao dodatak prehrani s malim udjelom masti i drugim lijekovima za snižavanje lipida u odraslih bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (HoFH), s aferezom lipoproteina niske gustoće (LDL) ili bez nje.

Potrebno je genetički utvrditi postojanje HoFH-a kad god je to moguće. Moraju se isključiti drugi oblici primarne hiperlipoproteinemije kao i sekundarni uzroci hiperkolesterolemije (npr. nefrotski sindrom, hipotireoidizam).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Lojuxta treba započeti i pratiti liječnik s iskustvom u liječenju poremećaja metabolizma lipida.

Doziranje

Preporučena početna doza iznosi 5 mg jedanput na dan. Nakon 2 tjedna dozu se može povećati na 10 mg, na temelju prihvatljive neškodljivosti i podnošljivosti, a zatim u intervalima od najmanje 4 tjedna povećati na 20 mg, 40 mg i na maksimalnu preporučljivu dozu od 60 mg (vidjeti dio 4.8).

Dozu treba povećavati postupno kako bi se minimizirale incidencija i težina gastrointestinalnih nuspojava i porast aminotransferaza.

Primjena s hranom može povećati izloženost lijeku Lojuxta. Lijek Lojuxta treba uzeti na prazan želudac, barem 2 sata nakon večernjeg obroka jer masnoće iz nedavnog obroka mogu negativno utjecati na gastrointestinalnu podnošljivost.

Pojava i težina gastrointestinalnih nuspojava povezanih s primjenom Lojuxte smanjuju se uz dijetu s malim udjelom masti. Prije početka liječenja Lojuxtom bolesnici se trebaju pridržavati dijete pri kojoj se iz masti zadovoljava manje od 20% energijskih potreba i takvu dijetu trebaju nastaviti tijekom liječenja. Potrebno je savjetovanje o pravilnoj prehrani.

Bolesnici trebaju izbjegavati konzumaciju soka od grejpa (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Kod bolesnika na stabilnoj dozi održavanja Lojuxte koji primaju atorvastatin ili:

• primijenite doze lijekova u razmaku od 12 sati

ILI

• upola smanjite dozu Lojuxte.

Bolesnici koji uzimaju 5 mg trebaju ostati na dozi od 5 mg.

Sukladno odgovoru LDL kolesterola i sigurnosti/podnošljiovsti se potom može razmotriti pažljiva titracija doze.

Nakon prekida liječenja atorvastatinom dozu Lujoxte je potrebno postupno povećavati sukladno odgovoru LDL kolesterola i sigurnosti/podnošljivosti.

Kod bolesnika na stabilnoj dozi održavanja Lojuxte koji primaju bilo koji drugi slabi inhibitor CYP3A4, primijenite doze tih lijekova (Lojuxte i slabog inhibitora CYP3A4) u razmaku od 12 sati.

Razmotrite ograničenje maksimalne doze Lojuxte sukladno željenim vrijednostima LDL kolesterola. Budite dodatno oprezni ako uz Lojuxtu primjenjujete više od 1 slabog inhibitora CYP3A4.

U kliničkim ispitivanjima su zabilježene snižene vrijednosti esencijalnih masnih kiselina i vitamina E, tijekom liječenja Lojuxtom Stoga bolesnici trebaju svaki dan uzimati dodatke prehrani koji sadrže 400 IU vitamina E, približno 200 mg linolne kiseline, 110 mg eikosapentaenoične kiseline (EPA), 210 mg alfa linolenske kiseline (ALA) i 80 mg dokosaheksaenoične kiseline (DHA).

Starija populacija

Iskustva s Lojuxtom u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih su ograničena. Stoga je u tih bolesnika potreban poseban oprez.

Preporučeni režim doziranja uključuje početak liječenja s niskim dozama a zatim pažljivo titriranje prema višim vrijednostima u skladu s individualnom podnošljivošću bolesnika. Nema preporuke za prilagodbu režima doziranja u starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Lojuxta je kontraindicirana u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre uključujući i bolesnike koji imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima duže razdoblje a bez poznatog uzroka (vidjeti dio 5.2).

Za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) ukupna dnevna doza ne smije prijeći 40 mg.

Oštećenje funkcije bubrega

Za bolesnike s terminalnim stadijem bubrežnog zatajenja koji su na dijalizi ukupna dnevna doza ne smije prijeći 40 mg (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Lojuxte u djece < 18 godina nije ustanovljena pa se stoga u djece ne preporučuje upotreba ovog lijeka. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Peroralna primjena.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre i oni koji imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima duže razdoblje a bez poznatog uzroka.

Bolesnici s poznatom ili kroničnom bolešću crijeva kao što je upalna bolest crijeva ili malapsorpcijski sindrom.

Istodobna primjena simvastatina >40 mg (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena Lojuxte i jakih ili umjerenih inhibitora citokroma P450 (CYP) 3A4 (npr. azoli protiv gljivica kao što su itrakonazol, flukonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol; makrolidni antibiotici kao što su eitromicin ili klaritromicin; ketolidni antibiotici kao što je telitromicin; inhibitori proteaze HIV-a; blokatori kalcijevih kanala diltiazem i verapamil te antiaritmik dronedaron [vidjeti dio 4.5]).

Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Abnormalnosti jetrenih enzima i nadzor jetre

Lomitapid može uzrokovati porast vrijednosti alanin aminotransferaze [ALT] i aspartat aminotransferaze [AST] te steatozu jetre (masnu jetru). Nije poznato u kojoj mjeri steatoza jetre povezana s lomitapidom dovodi do porasta koncentracije aminotransferaza. Iako nisu zabilježeni slučajevi hepatičke disfunkcije (porast aminotransferaza s povećanjem bilirubina ili produljenim međunarodnim normaliziranim omjerom [INR]) ili zatajenja jetre, postoji zabrinutost da bi lomitapid, tijekom nekoliko godina, mogao izazvati steatohepatitis koji dalje može napredovati u cirozu. Nije vjerojatno da bi klinička ispitivanja koja podupiru sigurnost i djelotvornost lomitapida u bolesnika s HoFH-om, detektirala taj štetni ishod s obzirom na veličinu njihova uzorka i trajanje.

Povišenja aminotransferaza (ALT i/ili AST) povezana su s lomitapidom (vidjeti dio 5.1). Nije bilo istodobnih ili kasnijih klinički značajnih povišenja serumskog bilirubina, međunarodnog normaliziranog omjera ili alkalne fosfataze. Promjene vrijednosti jetrenih enzima su najčešće zabilježene tijekom povišenja doze, ali mogu nastupiti u bilo kojem trenutku za vrijeme liječenja.

Nadzor pretraga funkcije jetre

Prije započinjanja liječenja Lojuxtom, potrebno je odrediti ALT, AST, alkalnu fosfatazu, ukupni bilirubin, gamaglutamiltransferazu (gama-GT) i serumske albumine. Lijek je kontraindiciran u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre i u bolesnika koji trajno imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima bez poznatog uzroka. Ako su početne vrijednosti testova jetrene funkcije abnormalne, potrebno je razmotriti uvođenje lijeka tek nakon konzultacije hepatologa i kada je otkriven uzrok abnormalnih nalaza jetrenih enzima ili kada se početni patološki nalazi normaliziraju.

Tijekom prve godine potrebno je kontrolirati jetrene nalaze (barem ALT i AST) prije svakog povećanja doze ili jednom mjesečno, što god je prije. Nakon prve godine navedene pretrage provodite barem svaka 3 mjeseca te prije svakog povećanja doze. U slučaju porasta vrijednosti aminotransferaza smanjite dozu Lojuxte. U slučaju trajnog ili klinički značajnog povišenja transaminaza potrebno je obustaviti liječenje (za specifične preporuke vidjeti tablicu 1).

Prilagodba doze na temelju povišenih jetrenih aminotransferaza

Tablica 1 sažeto prikazuje preporuke za prilagodbu doze i praćenje bolesnika kod kojih dođe do porasta vrijednosti aminotransferaza tijekom liječenja Lojuxtom.

Tablica 1: Prilagodba doze i praćenje bolesnika s povišenim aminotransferazama

ALT ili AST

Preporuke za liječenje i nadzor*

 

 

≥ 3 x i < 5 x iznad

Potvrditi povećanje ponovljenim mjerenjem unutar tjedan dana.

gornje granice normale

Ako se potvrdi, smanjiti dozu i ako nisu učinjene, učinite dodatne

(GGN)

pretrage za procjenu jetrene funkcije (kao što su alkalna fosfataza,

 

 

ukupni bilirubin i INR).

 

Ponavljati pretrage svaki tjedan i prekinuti terapiju ako postoje znakovi

 

abnormalne funkcije jetre (povećanje bilirubina ili INR-a, ako se

 

vrijednosti aminotransferaza povise 5 x GGN ili ako vrijednosti

 

aminotransferaze ne padnu ispod 3 x GGN unutar približno 4 tjedna.

 

Bolesnike s trajno povišenim vrijednostima aminotransefaraza > 3 x

 

GGN uputiti hepatologu radi dodatne obrade.

 

Ako se liječenje Lojuxtom nastavi nakon snižavanja vrijednosti

 

aminotransferaza na < 3 x GGN, razmotrite mogućnost smanjenja doze i

 

češće kontrolirajte jetrene nalaze.

 

 

≥ 5 x GGN

Obustaviti terapiju i ako nisu učinjene, učinite dodatne pretrage za

 

procjenu jetrene funkcije (kao što su alkalna fosfataza, ukupni bilirubin i

 

INR). Ako vrijednosti aminotransferaza ne padnu ispod 3 x GGN unutar

 

približno 4 tjedna, uputite bolesnika hepatologu radi dodatne obrade.

 

Ako se liječenje Lojuxtom nastavi nakon snižavanja vrijednosti

 

aminotransferaza na < 3 x GGN, razmotrite mogućnost smanjenja doze i

 

češće kontrolirajte jetrene nalaze.

*Preporuke se temelje na GGN od približno 30-40 međunarodnih jedinica/l.

Ako su povišene vrijednosti aminotransferaza praćene kliničkim simptomima oštećenja jetre (kao što su mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, vrućica, žutica, letargija, simptomi nalik gripi), povećanjem bilirubina ≥ 2 x GGN ili aktivnom bolešću jetre, prekinite liječenje Lojuxtom i uputite bolesnika hepatologu radi dodatne obrade.

Ponovno uvođenje liječenja može se razmotriti ako se smatra da koristi nadilaze rizike povezane s potencijalnom bolešću jetre.

Hepatička steatoza i rizik od progresivne bolesti jetre

U skladu s mehanizmom djelovanja lomitapida, većina liječenih bolesnika pokazala je povećanje sadržaja masti u jetri. U otvorenom ispitivanju faze 3, 18 od 23 bolesnika s HoFH-om razvilo je masnu jetru (mast u jetri > 5,56%) mjereno spektroskopskom metodom nuklearne magnetske rezonancije (MRS) (vidjeti dio 5.1). Medijan apsolutnog povećanja masti u jetri bio je 6% i nakon 26 i nakon 78 tjedana liječenja, s tim da je na početku bio 1% , mjereno spektroskopskom metodom nuklearne magnetske rezonancije. Steatoza jetre čimbenik je rizika za progresivnu bolest jetre uključujući steatohepatitis i cirozu. Dugotrajne posljedice steatoze jetre povezane s liječenjem Lojuxtom nisu poznate. Klinički podaci upućuju na to je nakupljanje masti u jetri reverzibilno nakon prekida liječenja Lojuxtom, ali ostaje nepoznato ima li histoloških posljedica, osobito nakon dugotrajne primjene.

Praćenje dokaza za progresivnu bolest jetre

Redoviti probir na steatohepatitis/fibrozu treba provoditi na početku liječenja te jedanput godišnje primjenom sljedećih slikovnih metoda i biomarkera:

Fibroskan koji pomoću ultrazvučnih valova (engl. acoustic radiation force impulse, ARFI) mjeri elastičnost jetre i na taj način procjenjuje stupanj oštećenja jetrenog tkiva ili elastografijom magnetskom rezonancijom (MR)

gama-GT i serumski albumini za otkrivanje oštećenja (lezije) jetre

barem jedan marker iz svake od sljedećih kategorija:

C-reaktivni protein visoke osjetljivosti (hs-CRP), brzina sedimentacije eritrocita (ESR), fragment citokeratina CK-18, NASH test (upala jetre)

panel biomarkera za fibrozu jetre (Enhanced Liver Fibrosis, ELF), Fibrometer test, omjer AST/ALT, rezultat Fib-4, Fibrotest (fibroza jetre)

U obradi bolesnika nadležni liječnik treba konzultirati i hepatologa. Za bolesnike čiji rezultati učinjenih pretraga upućuju na steatohepatitis ili fibrozu treba razmotriti biopsiju jetre.

Ako se biopsijom dokaže dijagnoza steatohepatitisa ili fibroze, potrebno je ponovno procijeniti omjer koristi i rizika te, ako je potrebno, prekinuti terapiju.

Dehidracija

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi dehidracije i hospitalizacije u bolesnika liječenih lomitapidom. Bolesnike liječene lomitapidom potrebno je uputiti na potencijalan rizik od dehidracije u vezi s gastrointestinalnim nuspojavama i poduzeti mjere opreza kako bi se izbjegla deplecija tekućine.

Istodobna primjena inhibitora enzima CYP3A4

Lomitapid je vjerojatno osjetljiv supstrat za metabolizam CYP3A4. Inhibitori enzima CYP3A4 povećavaju izloženost lomitapidu, s tim da jaki inhibitori povećavaju izloženost približno 27 puta. Kontraindicirana je istodobna primjena umjerenih ili jakih inhibitora CYP3A4 s Lojuxtom (vidjeti dio 4.3). U kliničkim ispitivanjima lomitapida, jedan bolesnik s HoFH-om razvio je izrazito povišene aminotransferaze (ALT 24 x GGN, AST 13 x GGN) unutar nekoliko dana od uvođenja klaritromicina, snažnog inhibitora enzima CYP3A4. Ako je liječenje umjerenim ili snažnim inhibitorima CYP3A4 neizbježno, Lojuxtu treba prekinuti za vrijeme liječenja navedenim lijekovima.

Očekuje se da će slabi inhibitori CYP3A4 povisiti izloženost lomitapidu kad se uzimaju istovremeno. Kad se primjenjuje s atorvastatinom, dozu Lojuxte treba uzeti u razmaku od 12 sati ili je upola smanjiti (vidjeti dio 4.2). Dozu Lojuxte treba primijeniti u razmaku od 12 sati od bilo kojeg drugog slabog inhibitora CYP3A4.

Istodobna primjena induktora CYP3A4

Od lijekova koji induciraju CYP3A4 očekuje se da će povećati brzinu i opseg metabolizma lomitapida. Induktori CYP3A4 iskazuju svoj učinak u ovisnosti o vremenu pa nakon uvođenja može trebati najmanje 2 tjedna da dosegnu maksimalni učinak. Obrnuto, u slučaju prekida, za smanjenje indukcije CYP3A4 može trebati najmanje 2 tjedna.

Očekuje se da će istodobna primjena induktora CYP3A4 smanjiti učinak Lojuxte. Svaki utjecaj na djelotvornost vjerojatno će se razlikovati. Kada se Lojuxta primjenjuje istodobno s induktorima CYP3A4 (tj. aminoglutetimidom, nafcilinom, nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, fenobarbitalom, rifampicinom, karbamazepinom, pioglitazonom, glukokortikoidima, modafinilom i

fenitoinom), treba uzeti u obzir mogućnost da interakcija lijekova utječe na djelotvornost. Uz lijek Lojuxta valja izbjegavati upotrebu gospine trave.

Preporučuje se povećati učestalost mjerenja LDL kolesterola tijekom takvih istodobnih primjena i razmisliti o povećanju doze Lojuxte kako bi se osiguralo održavanje željene razine djelotvornost ako je induktor CYP3A4 namijenjen za kroničnu upotrebu. Prilikom povlačenja induktora CYP3A4 treba uzeti u obzir mogućnost povećane izloženosti pa je možda potrebno smanjiti dozu Lojuxte.

Istodobna primjena inhibitora reduktaze HMG-CoA (‘statini’)

Lomitapid povećava plazmatske koncentracije statina. Bolesnike koji primaju Lojuxtu kao adjunktivnu terapiju statinu treba nadzirati zbog nuspojava povezanih s primjenom visokih doza statina. Statini katkad prouzroče miopatiju. U rijetkim slučajevima miopatija može poprimiti oblik rabdomiolize sa ili bez akutnog zatajenja bubrega uslijed mioglobinurije, što može dovesti do smrtnog ishoda. Sve bolesnike koji uz statin primaju Lojuxtu valja upozoriti na potencijalni povećan rizik od miopatije i reći im da odmah prijave bilo kakve bolove u mišićima te osjetljivost ili slabost mišića za koje ne postoji objašnjenje. Doze simvastatina >40 mg ne smiju se primjenjivati s Lojuxtom (vidjeti dio 4.3).

Sok od grejpa

Za vrijeme liječenja Lojuxtom bolesnici moraju iz prehrane izbaciti sok od grejpa.

Rizik od supraterapijske ili supterapijske antikoagulacije uz primjenu antikoagulansa na bazi kumarina

Lomitapid povećava plazmatske koncentracije varfarina. Povećanja doze Lojuxte mogu dovesti do supraterapijske antikoagulacije, a smanjenja doze do supterapijske antikoagulacije. Teškoće u kontroli INR-a pridonijele su prijevremenom prekidu sudjelovanja u ispitivanju faze 3 jednog od pet bolesnika koji su istodobno uzimali varfarin. U bolesnika koji uzimaju varfarin treba redovito kontrolirati INR, osobito nakon bilo kakve promjene doze lijeka Lojuxta. Dozu varfarina treba prilagoditi kako je klinički indicirano.

Uporaba alkohola

Alkohol može povećati razine masti u jetri i potaknuti ili pogoršati oštećenje jetre. U ispitivanju faze 3, u 3 od 4 bolesnika s povišenjem vrijednosti ALT > 5 x GGN zabilježena je konzumacija alkohola iznad ograničenja preporučenog protokolom. Tijekom liječenja Lojuxtom ne preporučuje se uzimanje alkohola.

Hepatotoksični lijekovi

Treba postupati oprezno kada se Lojuxta primjenjuje s drugim lijekovima koji su potencijalno hepatotoksični kao što su izotretinoin, amiodaron, acetaminofen (> 4 g na dan tijekom ≥ 3 dana tjedno), metotreksat, tetraciklini i tamoksifen. Učinak istodobne primjene Lojuxte s drugim hepatotoksičnim lijekom nije poznat. Opravdano je češće prećenje laboratorijskih parametara za procjenu jetrene funkcije.

Smanjena apsorpcija vitamina topivih u masti i serumskih masnih kiselina

S obzirom na mehanizam djelovanja u tankom crijevu, lomitapid može smanjiti apsorpciju nutrijenata topivih u masti. U ispitivanju faze 3 bolesnici su svakodnevno primali dodatke prehrani vitamina E, linolne kiseline, alfa linolenske kiseline, eikosapentaenoične kiseline i dokosaheksaenoične kiseline. U ovom ispitivanju medijan serumskih vrijednosti vitamina E, alfa linolenske kiseline, linolne kiseline, eikosapentaenoične kiseline, dokosaheksaenoične kiseline i arahidonske kiseline je bio manji u odnosu na početne vrijednosti do 26. tjedna, ali je ostao iznad donje granice referentnog raspona. Štetne kliničke posljedice tih smanjenja nisu opažene uz terapiju lomitapidom do 78. tjedna. Bolesnici liječeni Lojuxtom trebaju svakodnevno uzimati dodatke prehrani koji sadrže 400 međunarodnih

jedinica vitamina E i približno 200 mg linolne kiseline, 210 mg alfa linolenske kiseline, 110 mg eikosapentaenoične kiseline i 80 mg dokosaheksaenoične kiseline .

Mjere kontracepcije u žena reproduktivne dobi

Prije nego što se započne liječenje žena reproduktivne dobi treba ih posavjetovati o učinkovitim metodama kontracepcije te uvesti učinkovitu kontracepciju. Bolesnice koje upotrebljavaju peroralne kontraceptive na bazi estrogena treba upozoriti na mogući prestanak djelotvornosti u slučaju proljeva i/ili povraćanja (vidjeti dio 4.5). Peroralni kontraceptivi koji sadrže estrogen slabi su inhibitori CYP3A4 (vidjeti dio 4.2).

Bolesnice treba upozoriti da odmah obavijeste liječnika i prestanu uzimati Lojuxtu ako zatrudne (vidjeti dio 4.6).

Laktoza

Lojuxta sadrži laktozu pa je stoga ne smiju primjenjivati bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih lijekova na Lojuxtu i drugi oblici interakcija

Tablica 2:

Interakcije Lojuxte i drugih lijekova i drugi oblici interakcija

 

 

 

 

Lijekovi

 

Učinci na razine lomitapida

Preporuke za istodobnu primjenu s

 

 

 

Lojuxtom

Inhibitori CYP3A4

Kada je lomitapid 60 mg

Upotreba snažnih ili umjerenih inhibitora

 

 

primjenjivan s ketokonazolom

CYP3A4 kontraindicirana je s Lojuxtom.

 

 

200 mg dvaput na dan, jakim

Ako je liječenje antifungalnim azolima

 

 

inhibitorom CYP3A4, došlo je

(npr. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol,

 

 

do povećanja AUC lomitapida

vorikonazol, posakonazol); antiaritmikom

 

 

približno 27 puta a Cmax

dronedaronom; makrolidnim antibioticima

 

 

približno 15 puta.

(npr. eritromicin, klaritromicin);

 

 

Interakcije između umjerenih

ketolidnim antibioticmai (npr.

 

 

telitromicin); inhibitorima proteaze HIV-

 

 

inhibitora CYP3A4 i lomitapida

 

 

a; blokatorima kalcijevih kanala

 

 

nisu ispitane.

 

 

diltiazemom i verapamilom neophodno,

 

 

Očekuje se da će umjereni

 

 

terapiju Lojuxtom treba obustaviti za

 

 

inhibitori CYP3A4 imati znatni

vrijeme liječenja navedenim lijekovima

 

 

utjecaj na farmakokinetiku

(vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

 

 

lomitapida. Očekuje se da će

Sok od grejpa umjereni je inhibitor

 

 

istodobna primjena umjerenih

 

 

CYP3A4 i očekuje se da znatno poveća

 

 

inhibitora CYP3A4 povećati

 

 

izloženost lomitapidu. Bolesnici koji

 

 

izloženost lomitapidu za 4-10

 

 

uzimaju Lojuxtu trebaju izbjegavati

 

 

puta na temelju rezultata

 

 

konzumaciju soka od grejpa.

 

 

ispitivanja snažnim inhibitorom

 

 

Kad se primjenjuje s atorvastatinom, dozu

 

 

CYP3A4 ketokonazolom te

 

 

povijesnih podataka za

Lojuxte treba uzeti ili u razmaku od

 

 

midazolam, probni supstrat

12 sati ili je upola smanjiti (vidjeti dio

 

 

enzima CYP3A4.

4.2). Dozu Lojuxte treba primijeniti u

 

 

Očekuje se da će slabi inhibitori

razmaku od 12 sati od bilo kojeg drugog

 

 

slabog inhibitora CYP3A4. Slabi

 

 

CYP3A4 povećati izloženost

 

 

inhibitori CYP3A4 su: alprazolam,

 

 

lomitapidu kad se uzimaju

 

 

amiodaron, amlodipin, atorvastatin,

 

 

istodobno.

 

 

azitromicin, bikalutamid, cilostazol,

 

 

Kad se lomitapid 20 mg

 

 

cimetidin, ciklosporin, klotrimazol,

Lijekovi

Učinci na razine lomitapida

Preporuke za istodobnu primjenu s

 

 

Lojuxtom

 

primjenjivao istodobno s

fluoksetin, fluvoksamin, fosaprepitant,

 

atorvastatinom, slabim

ginkgo, kanadska žutika, izoniazid,

 

inhibitorom CYP3A4, AUC i

ivakaftor, lacidipin, lapatinib, linagliptin,

 

Cmax lomitapida povećali su se

nilotinib, peroralni kontraceptivi koji

 

približno dvaput. Kad se doza

sadrže estrogen, pazopanib, ulje

 

lomitapida uzimala u razmaku

peperminta, propiverin, ranitidin,

 

od 12 sati od atorvastatina, nije

ranolazin, roksitromicin, seviljske

 

bilo opaženo klinički značajno

naranče, takrolimus, tikagrelor i tolvaptan.

 

povećanje u izloženosti

Ovaj popis nije namijenjen kao

 

lomitapidu.

sveobuhvatan pa liječnici koji propisuju

 

Kad se lomitapid 20 mg

lijek moraju provjeriti podatke o

 

propisivanju lijekova koji se mogu uzimati

 

primjenjivao istovremeno ili u

 

istodobno s Lojuxtom, zbog potencijalnih

 

razmaku od 12 sati s

 

interakcija posredovanih enzimom

 

etinilestradiolom/norgestimatom,

 

slabim inhibitorom CYP3A4,

CYP3A4.

 

 

 

nije bilo opaženo klinički

Učinak primjene više od jednog slabog

 

značajno povećanje u izloženosti

inhibitora CYP3A4 nije testiran, ali

 

lomitapidu.

očekuje se da će učinak na izloženost

 

 

lomitapida biti veći nego u slučaju

 

 

istodobne primjene pojedinačnih

 

 

inhibitora s lomitapidom.

 

 

Budite dodatno oprezni ako uz Lojuxtu

 

 

primjenjujete više od 1 slabog inhibitora

 

 

CYP3A4.

 

 

 

Induktori enzima

Od lijekova koji induciraju

Kad se Lojuxta primjenjuje istodobno s

CYP3A4

CYP3A4 očekuje se da će

induktorima CYP3A4 (tj.

 

povećati brzinu i opseg

aminoglutetimidom, nafcilinom,

 

metabolizma lomitapida što će

nenukleozidnim inhibitorima reverzne

 

smanjiti učinak lomitapida.

transkriptaze, fenobarbitalom,

 

Svaki utjecaj na djelotvornost

rifampicinom, karbamazepinom,

 

vjerojatno će se razlikovati.

pioglitazonom, gospinom travom,

 

 

glukokortikoidima, modafinilom i

 

 

fenitoinom), potrebno je uzeti u obzir

 

 

mogućnost interakcije lijekova koja utječe

 

 

na djelotvornost. Preporučuju se češće

 

 

kontrole LDL kolesterola tijekom takvih

 

 

istodobnih primjena i razmisliti o

 

 

povećanju doze Lojuxte kako bi se

 

 

osiguralo održavanje željene razine

 

 

djelotvornost ako je induktor CYP3A4

 

 

namijenjen za kroničnu upotrebu.

 

 

 

Sekvestranti žučne

Lomitapid nije bio testiran u

S obzirom da sekvestranti žučne kiseline

kiseline

interakciji sa sekvestrantima

mogu interferirati s apsorpcijom

 

žučne kiseline (smole kao što su

peroralnih lijekova, sekvestrante žučne

 

kolesevelam i kolestiramin).

kiseline treba uzimati najmanje 4 sata

 

 

prije ili najmanje 4 sata poslije Lojuxte.

 

 

 

Učinci lomitapida na druge lijekove

 

Inhibitori reduktaze HMG-CoA („statini“): Lomitapid povećava plazmatske koncentracije statina. Primijena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže prije simvastatina 40 mg uzrokovala je povećanje AUC i Cmax simvastatinske kiseline za 68% odnosno 57%. Primijena lomitapida 60 mg u

stanju dinamičke ravnoteže prije atorvastatina 20 mg, uzrokovala je povećanje AUC i Cmax atorvastatinske kiseline za 52% odnosno 63%. Primijena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže prije rosuvastatina 20 mg, vrijednost Tmax rosuvastatina povećala se s 1 na 4 sata, AUC se povećao 32%, a Cmax bio je nepromijenjen. Rizik od miopatije uz primjenu simvastatina povezan je s dozom. Primjena Lojuxte kontraindicirana je u bolesnika liječenih visokim dozama simvastatina

(> 40 mg) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Kumarinski antikoagulansi: Primjena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže i 6 dana nakon 10 mg varfarina dovela je do povećanja INR 1,26 puta. Vrijednosti AUC za R(+)-varfarin povećale su se 25% a za S(-)-varfarin 30%. Vrijednosti Cmax za R(+)-varfarin povećale su se 14% a za S(-)-varfarin 15%. U bolesnika koji istodobno uzimaju kumarine (kao što je varfarin) i Lojuxtu, INR treba odrediti prije nego što započnu uzimati Lojuxtu te redovito kontrolirati a dozu kumarinskih antikoagulansa prilagoditi kliničkoj indikaciji (vidjeti dio 4.4).

Fenofibrat, niacin i ezetimib: Pri primjeni lomitapida u stanju dinamičke ravnoteže prije mikroniziranog fenofibrata 145 mg, niacina s produljenim otpuštanjem 1000 mg ili ezetimiba 10 mg, nisu opaženi nikakvi klinički značajni učinci na izloženost bilo kojem od tih lijekova. Kad se primjenjuju s Lojuxtom nisu potrebne prilagodbe doze.

Oralni kontraceptivi: Kada je lomitapid 50 primjenjivan u stanju dinamičke ravnoteže zajedno s kontraceptivima na bazi estrogena, nije opažen klinički važan ili statistički značajan utjecaj na farmakokinetiku komponenata peroralnog kontraceptiva (etinilestradiol i 17-deacetil norgestimat, metabolit norgestimata). Ne očekuje se da će lomitapid izravno utjecati na djelotvornost oralnih kontraceptiva na bazi estrogena; međutim, proljev i/ili povraćanje mogu smanjiti apsorpciju hormona. U slučajevima produljenog ili teškog proljeva i/ili povraćanja koji traju više od 2 dana, potrebne su dodatne kontracepcijske mjere koje treba upotrebljavati još 7 dana nakon nestanka simptoma.

P-gp supstrati: Lomitapid inhibira P-gp in vitro i može povećati apsorpciju supstrata P-gp-a. Istodobna primjena Lojuxte i supstrata P-gp-a (kao što su aliskiren, ambrisentan, kolhicin, dabigatran eteksilat, digoksin, everolimus, feksofenadin, imatinib, lapatinib, maravirok, nilotinib, posakonazol, ranolazin, saksagliptin, sirolimus, sitagliptin, talinolol, tolvaptan, topotekan) može povećati apsorpciju supstrata P-gp-a. Kada se primjenjuje istodobno s Lojuxtom valja razmotriti smanjenje doze supstrata P-gp-a.

In vitro procjena interakcije lijekova: Lomitapid inhibira CYP3A4. Lomitapid ne inducira CYP 1A2, 3A4 ili 2B6 te ne inhibira CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ili 2E1. Lomitapid nije supstrat P-gp-a ali inhibira P-gp. Lomitapid ne inhibira protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (breast cancer resistance protein, BCRP).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Lijek Lojuxta kontraindiciran je u trudnoći. Nema pouzdanih podataka o njegovoj primjeni u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su razvojnu toksičnost (teratogenost, embriotoksičnost, vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Primjena u žena reproduktivne dobi

Prije nego što se započne liječenje žena reproduktivne dobi, potrebno je isključiti trudnoću, pružiti odgovarajuće savjetovanje o učinkovitim metodama kontracepcije te započeti učinkovitu kontracepciju. Bolesnice koje rabe peroralne kontraceptive na bazi estrogena treba upozoriti na mogući prestanak učinkovitosti u slučaju proljeva i/ili povraćanja. Potrebne su dodatne mjere kontracepcije do nestanka simptoma (vidjeti dio 4.5).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lomitapid u majčino mlijeko u ljudi. Zbog mogućih štetnih učinaka na temelju rezultata ispitivanja lomitapida na životinjama (vidjeti dio 5.3) potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili terapiju lijekom, uzimajući u obzir važnost lijeka za majku.

Plodnost

Nisu opaženi štetni učinci na plodnost u ženki i mužjaka štakora kojima je davan lomitapid pri sistemskoj izloženosti (AUC) 4 do 5 puta višoj od maksimalno preporučene doze izloženosti za ljude (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lojuxta može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije nuspojave tijekom liječenja bile su abnormalnosti aminotransferaza (vidjeti dio 4.4).

Najčešće nuspojave bili su vezane uz učinak lijeka na gastrointestinalni sustav. U kliničkom ispitivanju faze 3 gastrointestinalne nuspojave zabilježene su u 27 (93%) od 29 bolesnika. Proljev u 79% bolesnika, mučnina u 65%, dispepsija u 38% a povraćanje u 34% bolesnika. Druge reakcije zabilježene u najmanje 20% bolesnika uključuju abdominalnu bol, abdominalnu nelagodu, abdominalnu distenziju, konstipaciju i flatulenciju. Gastrointestinalne nuspojave javljale su se u ispitivanju češće za vrijeme faze povećanja doze, a smanjivale su se kad je bolesnicima utvrđena maksimalna podnošljiva doza lomitapida.

Gastrointestinalne nuspojave jakog intenziteta prijavilo je 6 (21%) od 29 bolesnika u kliničkom ispitivanju faze 3, a najčešće nuspojave bile su proljev (4 bolesnika, 14%), povraćanje (3 bolesnika, 10%), te abdominalna bol, distenzija i/ili nelagoda (2 bolesnika, 7%). Gastrointestinalne nuspojave su pridonijele prijevremenom prekidu sudjelovanja u ispitivanju u 4 (14%) bolesnika.

Najčešće prijavljivane nuspojave jakog intenziteta bile su proljev (4 bolesnika, 14%), povraćanje (3 bolesnika, 10%) te abdominalna distenzija i povišene vrijednosti ALT (za svaku nuspojavu 2 ispitanika, 7%).

Tablični popis nuspojava

Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 3 navodi sve nuspojave zabilježe u 35 bolesnika liječenih u ispitivanju UP1001 faze 2 i ispitivanju UP1002/AEGR-733-005 faze 3 ili u njegovu produžetku, ispitivanje AEGR-733-012.

Tablica 3:

Učestalost nuspojava u bolesnika s HoFH-om

 

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Infekcije i infestacije

Često

gastroenteritis

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često

oslabljen apetit

prehrane

 

Nepoznato

dehidracija

Poremećaji živčanog sustava

Često

omaglica

 

 

 

glavobolja

 

 

 

migrena

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

proljev

 

 

 

mučnina

 

 

 

povraćanje

 

 

 

nelagoda u trbuhu

 

 

 

dispepsija

 

 

 

bol u trbuhu

 

 

 

bol u gornjem dijelu trbuha

 

 

 

flatulencija

 

 

 

abdominalna distenzija

 

 

 

konstipacija

 

 

Često

gastritis

 

 

 

tenezmi (osjećaj nepotpunog pražnjenja)

 

 

 

aerofagija

 

 

 

defekacijska urgencija (potreba za brzim

 

 

 

pražnjenjem crijeva)

 

 

 

eruktacija

 

 

 

česta pražnjenja crijeva

 

 

 

dilatacija želuca

 

 

 

poremećaj želuca

 

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest

 

 

 

hemeroidalno krvarenje

 

 

 

regurgitacija

Poremećaji jetre i žuči

Često

steatoza jetre

 

 

 

hepatotoksičnost

 

 

 

hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često

ekhimoza

 

 

 

papule

 

 

 

eritemski osip

 

 

 

ksantom

 

 

Nepoznato

alopecija

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

Nepoznato

mijalgija

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Često

umor

mjestu primjene

 

 

 

Pretrage

 

Vrlo često

povišena alanin aminotransferaza

 

 

 

povišena aspartat aminotransferaza

 

 

 

smanjena težina

 

 

Često

povišen INR

 

 

 

povišena razina alkalne fosfataze u krvi

 

 

 

smanjena razina kalija u krvi

 

 

 

smanjeni karoten

 

 

 

poremećen INR

 

 

 

poremećeni nalazi pretraga funkcije jetre

 

 

 

produljeno protrombinsko vrijeme

 

 

 

povišene transaminaze

 

 

 

smanjen vitamin E

 

 

 

smanjen vitamin K

Tablica 4 navodi sve nuspojave u ispitanika koji su primali monoterapiju lomitapida (N=291) liječenih u ispitivanjima faze 2 provedenim u ispitanika s povišenim LDL kolesterolom (N=462).

Tablica 4:

Učestalosti nuspojava u bolesnika s povišenim LDL kolesterolom

 

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojave

Infekcije i infestacije

Manje često

gastroenteritis

 

 

 

gastrointestinalna infekcija

 

 

 

gripa

 

 

 

nazofaringitis

 

 

 

sinusitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često

anemija

Poremećaji metabolizma i

Često

oslabljen apetit

prehrane

 

Manje često

dehidracija

 

 

 

pojačan apetit

Poremećaji živčanog sustava

Manje često

parestezija

 

 

 

somnolencija

Poremećaji oka

 

Manje često

oticanje oka

Poremećaji uha i labirinta

Manje često

vrtoglavica

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

Manje često

faringealna lezija

i sredoprsja

 

 

sindrom gornjih dišnih puteva kao uzrok

 

 

 

kašlja

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

proljev

 

 

 

mučnina

 

 

 

flatulencija

 

 

Često

bol u gornjem dijelu trbuha

 

 

 

abdominalna distenzija

 

 

 

bol u trbuhu

 

 

 

povraćanje

 

 

 

nelagoda u trbuhu

 

 

 

dispepsija

 

 

 

eruktacija

 

 

 

bol u donjem dijelu trbuha

 

 

 

česta pražnjenja crijeva

 

 

Manje često

suha usta

 

 

 

tvrda stolica

 

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest

 

 

 

abdominalna osjetljivost

 

 

 

nelagoda u epigastriju

 

 

 

dilatacija želuca

 

 

 

hematemeza

 

 

 

krvarenje donjeg dijela probavnog sustava

 

 

 

refluksni ezofagitis

Poremećaji jetre i žuči

Manje često

hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često

mjehurići na koži

 

 

 

suha koža

 

 

 

hiperhidroza

Poremećaji mišićno-koštanog

Često

mišićni grčevi

sustava i vezivnog tkiva

Manje često

artralgije

 

 

 

mialgije

 

 

 

bol u udovima

 

 

 

oticanje zglobova

 

 

 

stezanje mišića

Poremećaji bubrega i mokraćnog

Manje često

hematurija

sustava

 

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojave

Opći poremećaji i reakcije na

Često

umor

mjestu primjene

 

astenija

 

Manje često

bol u prsištu

 

 

zimica

 

 

brzo postizanje osjećaja sitosti

 

 

poremećeno držanje

 

 

malaksalost

 

 

pireksija

Pretrage

Često

povišena alanin aminotransferaza

 

 

povišena aspartat aminotransferaza

 

 

povišeni jetreni enzimi

 

 

poremećeni nalazi pretraga funkcije jetre

 

 

smanjeni broj neutrofila

 

 

smanjeni broj bijelih krvnih stanica

 

Manje često

smanjena težina

 

 

povišen bilirubin u krvi

 

 

povišena gamaglutamiltransferaza

 

 

povišen postotak neutrofila

 

 

proteini u mokraći

 

 

produljeno protrombinsko vrijeme

 

 

abnormalnosti testova plućne funkcije

 

 

povišen broj bijelih krvnih stanica

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

 

 

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja. Ispitivanja na glodavacima su pokazala dobru podnošljivost jednostruke peroralne doze lomitapida ≥ 600 puta više od maksimalne preporučene doze u ljudi (1 mg/kg). Maksimalna doza primijenjena u ljudi u kliničkim ispitivanjima bila je jednostruka doza od 200 mg; nije bilo nuspojava.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi pripravci koji modificiraju lipide, čisti. ATK oznaka: C10AX12

Mehanizam djelovanja

Lomitapid je selektivni inhibitor mikrosomalnog transportnog proteina (MTP), unutarstaničnog transportnog proteina za prijenos lipida koji se nalazi unutar endoplazminog retikuluma, a odgovoran je za vezivanje i prebacivanje pjedinačnih molekula lipida između membrana. MTP ima ključnu ulogu u sintezi lipoproteina koji sadrže apolipoprotein B u jetri i crijevima. Inhibicija MTP-a smanjuje sekreciju lipoproteina i cirkulirajućih koncentracija lipida koje prenose lipoproteini, uključujući kolesterol i trigliceride.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U otvorenom ispitivanju (UP1002/AEGR-733-005) s jednom skupinom ispitanika procjenjivala se djelotvornost i sigurnost lomitapida kada se primjenjivao istodobno s dijetom s niskim udjelom masti i drugim lijekovima za snižavanje lipida u odraslih bolesnika s HoFH-om. Pri uključivanju u ispitivanje, bolesnici su dobili upute da se od 6 tjedana prije početka ispitivanja do najmanje 26. tjedna pridržavaju dijete s niskim udjelom masti (< 20% kalorija iz masti) te da uzimaju svoju uobičajenu terapiju za snižavanje lipida, uključujući aferezu ako je primjenjivo. Doza lomitapida povećavala se od 5 mg do pojedinačno određene maksimalno podnošljive doze do 60 mg. Nakon 26. tjedna bolesnici su ostali na lomitapidu kako bi se odredili učinci dugotrajnije terapije, a bila im je dopuštena promjena osnovne terapije za snižavanje lipida. Ispitivanje je omogućilo ukupno 78 tjedana liječenja.

Bilo je uključeno 29 bolesnika, a ispitivanje do 78. tjedna završilo je 23 bolesnika. Uključeno je 16 muškaraca (55%) i 13 žena (45%) prosječne dobi od 30,7 godina u rasponu od 18 do 55 godina. Srednja doza lomitapida iznosila je 45 mg u 26. tjednu i 40 mg u 78. tjednu. U 26. tjednu, u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) srednja vrijednost postotka promjene vrijednosti LDL kolesterola u odnosu na početnu vrijednost LDL kolesterola iznosila je -40% (p < 0,001). Srednja vrijednost postotka promjene u odnosu na početne vrijednosti do 26. tjedna na temelju zadnjeg prenesenog opažanja (LOCF) za svaku procjenu prikazana je u slici 1.

Slika 1: Srednja vrijednost postotka promjene u odnosu na početnu za LDL kolesterol u glavnom ispitivanju učinkovitosti UP1002/AEGR-733-005 do 26. tjedna (primarni ishod), na temelju zadnjeg prenesenog opažanja za svaku procjenu (N=29)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

od

 

-10

-8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kolesterola

 

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

-20

 

-17

 

 

 

 

 

promjene LDL

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednosti

-25

 

 

-25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-30

 

 

 

 

 

 

 

postotka

početne

-35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost

 

-40

 

 

 

-38

 

-39

-40

 

 

 

 

 

 

 

 

-45

 

 

 

 

-43

 

 

Srednja

 

-50

2. tjedan

6. tjedan

10. tjedan

14. tjedan

18. tjedan

22. tjedan

26. tjedan

 

0. tjedan

 

 

 

 

 

 

Tjedan ispitivanja

 

 

 

Promjene lipida i lipoproteina do 26. tjedna i 78. tjedna u terapiji lomitapidom prikazane su u Tablica 5.

Tablica 5:

Apsolutne vrijednosti i postoci promjene lipida i lipoproteina u odnosu na

 

 

početne vrijednosti do 26. tjedna i 78. tjedna (glavno ispitivanje učinkovitosti

 

UP1002/AEGR-733-005)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parametar (jedinice)

Početne

26. tjedan/LOCF (N = 29)

78. tjedan (N = 23)

 

 

vrijednos

 

 

 

 

 

 

 

 

ti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja

Srednja

 

 

Srednja

 

 

 

 

vrijednost

vrijednost

%

p-vrijed

vrijednost

%

p-vrijedn

 

 

(SD)

(SD)

promjene

nostb

(SD)

promjene

ostb

LDL kolesterol, izravno

-40

< 0,001

-38

< 0,001

(mg/dl)

 

(114)

(104)

(132)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ukupni kolesterol (TC)

 

 

 

 

(mg/dl)

 

(135)

(118)

-36

< 0,001

(149)

-35

< 0,001

Apolipoprotein B

 

 

 

 

(apo B) (mg/dl)

 

(80)

(74)

-39

< 0,001

(89)

-43

< 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Trigliceridi (TG)

 

 

 

 

 

 

 

(mg/dl)a

 

-45

0,009

-42

0,012

Kolesterol - lipoproteini

 

 

 

 

 

 

 

koji nije visoke gustoće

-40

< 0,001

-39

< 0,001

(ne-HDL-C) (mg/dl)

(132)

(113)

(146)

Kolesterol - lipoproteini

 

 

 

 

 

 

 

vrlo niske gustoće

 

 

 

 

 

 

 

(VLDL kolesterol)

 

 

 

 

(mg/dl)

 

(10)

(9)

-29

0,012

(15)

-31

0,013

 

 

 

 

 

 

 

 

Lipoprotein (a) (Lp(a))

 

 

 

 

 

 

 

(nmol/l)a

 

-13

0,094

-4

< 0,842

Kolesterol - lipoproteini

 

 

 

 

 

 

 

visoke gustoće (HDL-C)

-7

0,072

-4,6

0,246

(mg/dl)

 

(11)

(13)

(12)

a Medijan prikazan za TG i Lp(a); p-vrijednost temelji se na srednjoj vrijednosti postotka promjene b p-vrijednost za srednju vrijednost postotka promjene od početnih vrijednosti na temelju uparenog t- testa

U 26. i u 78. tjednu bilo je značajnih smanjenja vrijednosti LDL kolesterola, ukupnog kolesterola, apolipoproteina B, triglicerida, ne-HDL kolesterola, VLDL kolesterola i promjena HDL kolesterola koje su pokazivale tendenciju snižavanja u 26. tjednu i vratile su se na početne vrijednosti do 78. tjedna.

Učinak Lojuxte na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet nije ustanovljen.

Na početku, 93% bolesnika uzimalo je statin, 76% ezetimib, 10% niacin, 3% sekvestrant žučne kiseline a 62% liječeno je aferezom. U 15 (65%) od ukupno 23 bolesnika je smanjena terapija za snižavanje lipida do 78. tjedna, uključujući planirana i neplanirana smanjenja/prekide. Afereza je prekinuta u 3 od 13 bolesnika koji su joj bili podvrgnuti u 26. tjednu, a učestalost je smanjena u 3 bolesnika dok su se niske razine LDL kolesterola održale do 78. tjedna. Klinička korist od smanjivanja osnovne terapije za snižavanje vrijednosti lipida, uključujući aferezu, nije sigurna.

Od 23 bolesnika koji su završili liječenje do 26. tjedna u 19 (83%) bolesnika smanjenje LDL kolesterola bilo je ≥ 25% s tim da je njih 8 (35%) imalo LDL kolesterol < 100 mg/dl i 1 bolesnik LDL kolesterol < 70 mg/dl u toj vremenskoj točki.

U ovom ispitivanju u 10 bolesnika došlo je do povišenja AST i/ili ALT > 3 x GGN (vidjeti Tablica 6).

Tablica 6: Najviši rezultati pretrage funkcije jetre nakon prve doze (glavno ispitivanje učinkovitosti UP1002/AEGR-733-005)

Parametar/abnormalnost

N (%)

 

 

 

ALT

 

 

 

 

Broj bolesnika s procjenom

 

 

 

> 3 do ≤ 5 x GGN

(20,7)

 

 

 

> 5 do ≤ 10 x GGN

(10,3)

 

 

 

> 10 do ≤ 20 x GGN

(3,4)

 

 

 

> 20 x GGN

 

 

 

 

AST

 

 

 

 

Broj bolesnika s procjenom

 

 

 

> 3 do ≤ 5 x GGN

(17,2)

 

 

 

> 5 do ≤ 10 x GGN

(3,4)

 

 

 

> 10 do ≤ 20 x GGN

 

 

 

 

> 20 x GGN

 

 

 

 

Povišene vrijednosti ALT i/ili AST > 5 x GGN zbrinjavane su smanjenjem doze ili privremenim prekidom doziranja lomitapida, i svi su bolesnici mogli nastaviti terapiju ispitivanim lijekom. Nisu opažena klinički značajna povišenja ukupnog bilirubina ili alkalne fosfataze. Mast u jetri prospektivno je mjerena tijekom kliničkog ispitivanja s pomoću spektroskopske metode magnetske rezonancije (MRS) u svih bolesnika koji su bili prikladni (tablica 7). Podaci dobiveni za osobe kojima se ponavljalo mjerenje nakon prekida terapije lomitapidom pokazuju da je akumulacija masti u jetri reverzibilna, ali nije poznato jesu li ostale histološke posljedice.

Tablica 7: Maksimalne kategoričke promjene % masti u jetri (glavno ispitivanje učinkovitosti UP1002/AEGR-733-005)

Maksimalno apsolutno

Faza

Sigurnosna

Cjelokupno

povećanje % masi u jetri

djelotvornost od

faza od 26. do

ispitivanje od 0.

 

0. do 26. tjedna

78. tjedna

do 78. tjedna

 

(%)

N (%)

N (%)

 

 

 

 

Broj bolesnika za procjenu

 

 

 

 

 

 

 

≤ 5%

(41)

(27)

(22)

 

 

 

 

 

 

 

> 5% do ≤ 10%

(27)

(36)

(35)

 

 

 

 

 

 

 

> 10% do ≤ 15%

(18)

(14)

(17)

 

 

 

 

 

 

 

> 15% do ≤ 20%

(5)

(18)

(13)

 

 

 

 

 

 

 

> 20% do ≤ 25%

(5)

 

(4)

 

 

 

 

 

 

 

> 25%

(5)

(5)

(9)

 

 

 

 

 

 

 

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lojuxta u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za indikaciju HoFH (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Apsolutna peroralna bioraspoloživost lomitapida iznosi 7%. Apsorpcija nije ograničena prolazom lijeka kroz intestinalnu barijeru ali je u najvećem djelu pod utjecajem prvog prolaska kroz jetru. Vršne koncentracije lomitapida u plazmi dosegnute su 4 - 8 sati nakon peroralne primjene. Pri peroralno primjenjenim pojedinačnim dozama u terapijskom rasponu, farmakokinetika lomitapida približno je proporcionalna dozi. Doze iznad 60 mg upućuju na tendenciju prema nelinearnosti i ne preporučuju se.

U višekratnom doziranju vrijednosti Cmax i AUC povećale su se približno proporcionalno dozi lomitapida. Vrijednosti Cmax i AUC povećale su se i nakon obroka s visokim udjelom masti (77% odnosno 58%) i nakon obroka s niskim udjelom masti (70% odnosno 28%). Nakupljanje lomitapida u plazmi bilo je u skladu s onim predviđenim za jednostruku dozu nakon peroralnih doza većih od

25 mg uzimanih jedanput na dan u trajanju do 4 tjedna. Interindividualna varijabilnost AUC-a lomitapida bila je približno 50%.

U stanju dinamičke ravnoteže akumulacija lomitapida bila je 2,7 uz 25 mg i 3,9 uz 50 mg.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije lomitapida bio je visok (srednja vrijednost = 1200 litara) unatoč visokom stupnju (> 99,8%) vezanja na proteine plazme. U ispitivanjima na životinjama nađene su visoke koncentracije lomitapida u jetri (200 puta više).

Biotransformacija

Lomitapid se ekstenzivno metabolizira, uglavnom enzimom CYP3A4. Izoforme CYP-a 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 i 2C19 uključene su u manjem opsegu a izoforme 2D6 i 2C9 nisu uključene u metabolizam lomitapida.

Eliminacija

Nakon primjene doze radioaktivno obilježene peroralne otopine zdravim ispitanicima, 93% primijenjene doze nađeno je u mokraći i stolici. Približno 33% radioaktivnosti izlučeno je u mokraći kao metaboliti. Ostatak se izlučio u stolici, prvenstveno kao oksidirani metaboliti. Poluvijek eliminacije lomitapida bio je otprilike 29 sati.

Posebne populacije

Podaci ključnog kliničkog ispitivanja analizirani su s obzirom na utjecaj potencijalnih kovarijanata na izloženost lomitapidu. Od ispitivanih parametara (rasa, indeks tjelesne mase(BMI), spol, težina, dob), samo indeks tjelesne mase može se klasificirati kao potencijalna kovarijanta.

Dob i spol

Nije bilo klinički značajnog utjecaja dobi (od 18 do 64 godine) ili spola na farmakokinetiku lomitapida.

Rasa

Za bijelce ili latinoameričke bolesnike nije bila potrebna prilagodba doze. Nema dovoljno podataka da bi se moglo odrediti zahtijeva li Lojuxta prilagodbu doze u pripadnika drugih rasa. Međutim, budući da se doza lijeka povećava u skladu sa sigurnošću i podnošljivošću za svakog bolesnika pojedinačno, ne preporučuje se prilagodba režima doziranja na temelju rase.

Insuficijencija bubrega

U populaciji s oštećenjem funkcije bubrega lomitapid je ispitan samo u bolesnika s terminalnim stadijem kroničnog bubrežnog zatajenja (ESRD). Farmakokinetičko ispitivanje u bolesnika s ESRD koji su bili na hemodijalizi pokazalo je povećanje srednje vrijednosti koncentracije lomitapida u plazmi od 35% u usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima. Terminalni poluvijek lomitapida nije se mijenjao.

Insuficijencija jetre

Otvoreno ispitivanje s jednostrukom dozom provedeno je kako bi se procijenila farmakokinetika doze lomitapida od 60 mg u zdravih dobrovoljaca s normalnom funkcijom jetre, u usporedbi s bolesnicima s blagim (Child-Pugh A) i umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, AUC i Cmax lomitapida bili su viši 164% odnosno 361%. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre, AUC i Cmax lomitapida bili su viši 47% odnosno 4%. Lijek Lojuxta nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (rezultat Child-Pugh 10 - 15).

Pedijatrijska populacija

Lojuxta nije ispitivana u djece mlađe od 18 godina.

Starija populacija

Lojuxta nije ispitivana u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U toksikološkim ispitivanjima peroralnih ponovljenih doza u glodavaca i pasa, glavni nalazi povezani s lijekom bili su akumulacija lipida u tankom crijevu i/ili jetri povezana sa smanjenjem razina serumskog kolesterola i/ili triglicerida. Te su promjene sekundarne mehanizmu djelovanja lomitapida. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štako