Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lonquex (lipegfilgrastim) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L03AA14

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaLonquex
ATK šifraL03AA14
Tvarlipegfilgrastim
ProizvođačSicor Biotech UAB

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Lonquex 6 mg otopina za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 6 mg lipegfilgrastima* u 0,6 ml otopine.

Jedan ml otopine za injekciju sadrži 10 mg lipegfilgrastima.

Djelatna tvar je kovalentni konjugat filgrastima** i metoksipolietilenglikola (PEG) preko ugljikohidratnog povezivača.

*Samo na temelju sadržaja proteina. Koncentracija je 20,9 mg/ml (tj. 12,6 mg po napunjenoj štrcaljki) ako se uračunaju PEG dio i ugljikohidratni povezivač.

**Filgrastim (rekombinantni metionilni humani faktor stimulacije granulocitnih kolonija [G-CSF]) proizvodi se u stanicama Escherichia coli tehnologijom rekombinantne DNK.

Jačina ovog lijeka ne smije se uspoređivati s jačinom drugog pegiliranog ili nepegiliranog proteina iz iste terapijske skupine. Za više informacija, vidjeti dio 5.1.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 30 mg sorbitola.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija)

Bistra, bezbojna otopina

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Smanjenje duljine trajanja neutropenije i incidencije febrilne neutropenije u odraslih bolesnika koji se liječe citotoksičnom kemoterapijom zbog zloćudne bolesti (uz iznimku kronične mijeloične leukemije i mijelodisplastičnih sindroma).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje Lonquexom trebaju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u onkologiji ili hematologiji.

Doziranje

Po jednom ciklusu kemoterapije preporučuje se jedna doza od 6 mg lipegfilgrastima (jedna napunjena štrcaljka s lijekom Lonquexa), koja se daje približno 24 sata nakon citotoksične kemoterapije.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

U kliničkim ispitivanjima s ograničenim brojem starijih bolesnika, nije bilo važne razlike u profilu djelotvornosti i sigurnosti lipegfilgrastima povezane s dobi. Stoga nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Lonquexa u djece i adolescenata u dobi do 17 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.

Način primjene

Otopina se injicira supkutano (s.c.). Injekciju treba dati u abdomen, nadlakticu ili natkoljenicu.

Za upute o rukovanju lijekom prije primjene vidjeti dio 6.6.

Injekciju Lonquexa sami sebi smiju davati samo bolesnici koji su dobro motivirani, primjereno obučeni i imaju mogućnost potražiti stručni savjet. Prvu injekciju Lonquexa treba dati pod izravnim liječničkim nadzorom.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Sigurnost i djelotvornost Lonquexa nisu ispitane u bolesnika koji primaju visoko-doznu kemoterapiju. Lonquex se ne smije primjenjivati kako bi se doza citotoksičnih kemoterapeutika povisila iznad ustanovljenih režima doziranja.

Kako bi se poboljšalo praćenje lijeka, potrebno je jasno zabilježiti zaštićeni naziv i broj serije primijenjenog lijeka u zdravstveni karton bolesnika.

Alergijske reakcije i imunogenost

Bolesnici koji su preosjetljivi na G-CSF ili derivate također su pod rizikom od reakcija preosjetljivosti na lipegfilgrastim zbog moguće ukrižene reakcije. Terapija lipegfilgrastimom ne smije se započeti u ovih bolesnika zbog rizika od ukrižene reakcije.

Većina bioloških lijekova izaziva neku razinu odgovora protutijelima na lijek. Taj odgovor protutijelima može, u nekim slučajevima, dovesti do neželjenih učinaka ili gubitka djelotvornosti. Ako u bolesnika nema odgovora na liječenje, u bolesnika treba učiniti dodatnu procjenu.

Ako nastupe ozbiljne alergijske reakcije, potrebno je primijeniti odgovarajuću terapiju uz pažljivo praćenje tijekom nekoliko dana.

Krvotvorni sustav

Liječenje s lipegfilgrastimom ne sprječava trombocitopeniju i anemiju koje su uzrokovane mijelosupresivnom kemoterapijom. Lipegfilgrastim također može prouzročiti reverzibilnu trombocitopeniju (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se redoviti nadzor broja trombocita i hematokrita.

Potreban je poseban oprez kad se primjenjuje bilo jedan kemoterapijski lijek ili kombinirana kemoterapija za koje se zna da uzrokuju tešku trombocitopeniju.

Može nastati leukocitoza (vidjeti dio 4.8). Nisu zabilježeni nikakvi štetni događaji koji bi se mogli izravno pripisati leukocitozi. Povećanje broja bijelih krvnih stanica sukladno je farmakodinamičkim učincima lipegfilgrastima. Broj leukocita treba provjeravati u redovitim vremenskim intervalima tijekom terapije, zbog kliničkih učinaka lipegfilgrastima i mogućeg nastanka leukocitoze. Ako broj leukocita premaši 50 x 109/l nakon očekivanog pada na najnižu vrijednost, potrebno je odmah prekinuti primjenu lipegfilgrastima.

Pojačana krvotvorna aktivnost koštane srži kao odgovor na terapiju faktorom rasta povezana je s prolaznim pozitivnim nalazima u kostima na metodama oslikavanja. To treba uzeti u obzir kad se tumače rezultati pregleda kostiju metodama oslikavanja.

Bolesnici s mijeloičnom leukemijom ili mijelodisplastičnim sindromima

Faktor stimulacije granulocitnih kolonija može poticati rast mijeloidnih stanica i nekih nemijeloidnih stanica in vitro.

Sigurnost i djelotvornost Lonquexa nisu ispitani u bolesnika s kroničnom mijeloičnom leukemijom, mijelodisplastičnim sindromima ili sekundarnom akutnom mijeloičnom leukemijom pa se stoga ne smije primjenjivati u takvih bolesnika. Posebnu je pažnju potrebno posvetiti kako bi se razlikovala dijagnoza blastične transformacije kronične mijeloične leukemije od akutne mijeloične leukemije.

Nuspojave vezane uz slezenu

Nakon primjene lipegfilgrastima (vidjeti dio 4.8) bili su zabilježeni općenito asimptomatski slučajevi splenomegalije, a nakon primjene G-CSF ili derivata rijetki slučajevi rupture slezene, uključujući one sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Stoga je potrebno pažljivo pratiti veličinu slezene (npr. kliničkim pregledom, ultrazvukom). Dijagnozu rupture slezene treba razmotriti u bolesnika koji navode bol u gornjem lijevom dijelu abdomena ili vrhu ramena.

Plućne nuspojave

Nakon primjene lipegfilgrastima zabilježene su plućne nuspojave, osobito intersticijska pneumonija (vidjeti dio 4.8). Bolesnici koji su nedavno imali plućne infiltrate ili upalu pluća mogu biti pod povećanim rizikom.

Početak plućnih simptoma kao što su kašalj, vrućica i dispneja povezani s radiološkim znakovima plućnih infiltrata i pogoršanja plućne funkcije zajedno s povišenim brojem neutrofila mogu biti preliminarni znakovi akutnog respiratornog distres-sindroma (ARDS) (vidjeti dio 4.8). U takvim okolnostima potrebno je prekinuti primjenu Lonquexa prema prosudbi liječnika i dati odgovarajuće liječenje.

Krvožilne nuspojave

Sindrom povećane propusnosti kapilara prijavljen je nakon primjene G-CSF-a ili njegovih derivata, a karakteriziraju ga hipotenzija, hipoalbuminemija, edemi i hemokoncentracija. Bolesnici koji razviju simptome sindroma povećane propusnosti kapilara moraju se pažljivo nadzirati i primiti standardno simptomatsko liječenje, koje može uključivati i potrebu za intenzivnom njegom (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici s anemijom srpastih stanica

Kriza srpastih stanica je bila povezivana s primjenom G-CSF ili derivata u bolesnika s anemijom srpastih stanica (vidjeti dio 4.8). Liječnici stoga trebaju biti oprezni kad primjenjuju Lonquex u bolesnika s anemijom srpastih stanica, pratiti odgovarajuće kliničke parametre i laboratorijske rezultate te paziti na moguću povezanost lipegfilgrastima s povećanjem slezene i vazookluzivnim krizama.

Hipokalemija

Može nastati hipokalemija (vidjeti dio 4.8). Kod bolesnika s povećanim rizikom za nastanak hipokalemije, zbog osnovne bolesti ili istovremeno primijenih lijekova, preporučuje se pažljivo nadzirati razinu kalija u serumu i po potrebi nadoknaditi kalij.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži sorbitol. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po napunjenoj štrcaljki, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Zbog moguće osjetljivosti mijeloičnih stanica koje se brzo dijele na citotoksičnu kemoterapiju, Lonquex treba primjenjivati približno 24 sata nakon primjene citotoksične kemoterapije. Nije ispitivana istovremena primjena lipegfilgrastima s nekim kemoterapijskim lijekom u bolesnika. Na životinjskim modelima, pokazano je da istovremena primjena G-CSF i 5-fluorouracila (5-FU) ili drugih antimetabolita pojačava mijelosupresiju.

Sigurnost i djelotvornost Lonquexa nisu procijenjene u bolesnika koji primaju kemoterapiju povezanu s kasnom mijelosupresijom, npr. nitrozourejama.

Moguća interakcija s litijem, koji također potiče oslobađanje neutrofila, nije posebno istražena. Nema dokaza da bi takva interakcija bila štetna.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni lipegfilgrastima u trudnica vrlo su ograničeni (manje od 300 trudnoća). Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Lonquex tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se lipegfilgrastim/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Lonquex.

Plodnost

Nema dostupnih podataka. Ispitivanja G-CSF-a i derivata na životinjama ne ukazuju na štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lonquex ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće su nuspojave mišićno-koštani bolovi. Mišićno-koštani bolovi općenito su blage do umjerene težine, prolazni i u većine se bolesnika mogu kontrolirati standardnim analgeticima.

Sindrom povećane propusnosti kapilara, koji može biti životno ugrožavajući ako se ne počne liječiti na vrijeme, prijavljen je većinom u bolesnika s rakom koji su na kemoterapiji nakon primjene G-CSF-a ili njegovih derivata (vidjeti dio 4.4 i odjeljak „Opis odabranih nuspojava“ dijela 4.8).

Tablični popis nuspojava

Sigurnost lipegfilgrastima procijenjena je na temelju rezultata kliničkih ispitivanja u 506 bolesnika i 76 zdravih dobrovoljaca koji su najmanje jedanput bili liječeni lipegfilgrastimom.

Niže navedene nuspojave u tablici 1 kategorizirane su prema klasifikaciji organskih sustava. Skupine učestalosti definirane su prema sljedećoj konvenciji:

Vrlo često:

≥ 1/10

Često:

≥ 1/100 i < 1/10

Manje često:

≥ 1/1000 i < 1/100

Rijetko:

≥ 1/10 000 i < 1/1000

Vrlo rijetko:

< 1/10 000

Nepoznato:

ne može se procijeniti iz dostupnih podataka.

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog

Često

trombocitopenija*

sustava

Manje često

leukocitoza*, splenomegalija

Poremećaji imunološkog

Manje često

reakcije preosjetljivosti*

sustava

 

 

Poremećaji metabolizma i

Često

hipokalemija*

prehrane

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Često

glavobolja

Krvožilni poremećaji

Nepoznato

sindrom povećane propusnosti

 

 

kapilara*

Poremećaji dišnog sustava,

Manje često

plućne nuspojave*

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

Često

kožne reakcije*

tkiva

Manje često

reakcije na mjestu injekcije*

Poremećaji mišićno-koštanog

Vrlo često

mišićno-koštani bolovi*

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Često

bol u prsištu

mjestu primjene

 

 

Pretrage

Manje često

povišena alkalna fosfataza u krvi*,

 

 

povišena laktat dehidrogenaza u

 

 

krvi*

*Vidjeti dio “Opis odabranih nuspojava”, niže

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

Zabilježene su trombocitopenija i leukocitoza (vidjeti dio 4.4).

Zabilježena je splenomegalija, općenito asimptomatska (vidjeti dio 4.4).

Mogu nastati reakcije preosjetljivosti, kao što su alergijske kožne reakcije, urtikarija, angioedem i ozbiljne alergijske reakcije.

Zabilježena je hipokalemija (vidjeti dio 4.4).

Zabilježene su plućne nuspojave, osobito intersticijska pneumonija (vidjeti dio 4.4). Ove plućne nuspojave također mogu uključivati: plućni edem, plućne infiltrate, plućnu fibrozu, respiratorno zatajenje ili ARDS (vidjeti dio 4.4).

Mogu nastati kožne reakcije kao što su eritem i osip.

Mogu nastati reakcije na mjestu injekcije, kao što su otvrdnuće na mjestu injekcije i bol na mjestu injekcije.

Najčešće nuspojave su mišićno-koštani bolovi poput bolova u kostima i mialgije. Mišićno-koštani bolovi općenito su blage do umjerene težine, prolazni i u većine se bolesnika mogu kontrolirati standardnim analgeticima.

Mogu nastati reverzibilna, blaga do umjerena povišenja alkalne fosfataze i laktat dehidrogenaze, bez s time povezanih kliničkih učinaka. Porast alkalne fosfataze i laktat dehidrogenaze najvjerojatnije proizlaze iz povećanja broja neutrofila.

Određene nuspojave još nisu opažene uz primjenu lipegfilgrastima, iako su već općenito prihvaćene kao nuspojave koje se mogu pripisati G-CSF i derivatima:

Poremećaji krvi i limfnog sustava

-ruptura slezene uključujući neke smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.4)

-kriza srpastih stanica u bolesnika s anemijom srpastih stanica (vidjeti dio 4.4)

Krvožilni poremećaji

-Sindrom povećane propusnosti kapilara

Slučajevi sindroma povećane propusnosti kapilara nakon primjene G-CSF-a ili njegovih derivata prijavljeni su nakon stavljanja lijeka na tržište. Obično su se javili u bolesnika s uznapredovalom malignom bolesti, sepsom, bolesnika koji su uzimali kemoterapiju s više lijekova ili bolesnika na aferezi (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

-akutna febrilna neutrofilna dermatoza (Sweetov sindrom)

-kožni vaskulitis

Pedijatrijska populacija

Iskustvo s primjenom u djece ograničeno je na ispitivanje faze 1 primjene jedne doze u

21 pedijatrijskog bolesnika u dobi od 2 do < 18 godina (vidjeti dio 5.1), koje nije pokazalo razliku sigurnosnog profila lipegfilgrastima u djece u usporedbi s onim u odraslih. Štetni događaji povezani s liječenjem bili su bol u leđima, bol u kostima i povećan broj neutrofila (jedan slučaj svakog događaja).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Ne postoji iskustvo s predoziranjem lipegfilgrastimom. U slučaju predoziranja, broj bijelih krvnih stanica i trombocita treba redovito provjeravati i pažljivo nadzirati veličinu slezene (npr. kliničkim pregledom, ultrazvukom).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunostimulansi, faktori koji stimuliraju kolonije, ATK oznaka: L03AA14

Mehanizam djelovanja

Lipegfilgrastim je kovalentni konjugat filgrastima i jedne molekule metoksipolietilenglikola (PEG) putem ugljikohidratnog povezivača koji se sastoji od glicina, N-acetilneuraminske kiseline i N-acetilgalaktozamina. Prosječna molekularna masa iznosi približno 39 kDa od čega proteinski dio čini približno 48 %. Humani G-CSF je glikoprotein koji regulira stvaranje i oslobađanje funkcionalnih

neutrofila iz koštane srži. Filgrastim je neglikozilirani rekombinantni metionilni humani G-CSF. Zahvaljujući svom smanjenom bubrežnom klirensu, lipegfilgrastim je dugotrajni oblik filgrastima. Lipegfilgrastim se veže za receptor humanog G-CSF poput filgrastima i pegfilgrastima.

Farmakodinamički učinci

Lipegfilgrastim i filgrastim su izazvali izrazito povećanje broja neutrofila u perifernoj krvi unutar 24 sata, uz manja povećanja broja monocita i/ili limfocita. Ovi rezultati pokazuju da je G-CSF dio lipegfilgrastima zaslužan za očekivanu aktivnost ovog faktora rasta: stimulaciju proliferacije krvotvornih progenitorskih stanica, diferencijaciju u zrele stanice i oslobađanje u perifernu krv. Ovaj učinak uključuje ne samo neutrofilnu lozu, nego zahvaća i jednu ili više drugih loza progenitorskih stanica i pluripotentnih krvotvornih matičnih stanica. G-CSF također povećava antibakterijsku aktivnost neutrofila uključujući fagocitozu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Doziranje lipegfilgrastima jedanput po ciklusu ispitano je u dva glavna randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja u bolesnika na mijelosupresivnoj kemoterapiji.

Prvo glavno (faze III) kliničko ispitivanje XM22-03 bilo je ispitivanje s aktivnom kontrolom u kojem je 202 bolesnika s karcinomom dojke stadija II-IV primalo do 4 ciklusa kemoterapije koja se je sastojala od doksorubicina i docetaksela. Bolesnici su bili randomizirani 1:1 u skupinu koja je primala 6 mg lipegfilgrastima ili u skupinu koja je primala 6 mg pegfilgrastima. Ispitivanje je pokazalo da

6 mg lipegfilgrastima nije inferiorno u odnosu na 6 mg pegfilgrastima u pogledu primarnog ishoda, trajanja teške neutropenije (TTN) u prvom ciklusu kemoterapije (vidjeti tablicu 2).

Tablica 2: Trajanje teške neutropenije (TTN), teška neutropenija (TN) i febrilna neutropenija (FN) u 1. ciklusu ispitivanja XM22-03 (ITT)

 

Pegfilgrastim 6 mg

 

Lipegfilgrastim 6 mg

 

(n = 101)

 

 

(n = 101)

TTN

 

 

 

 

Srednja vrijednost ± SD (d)

0,9 ± 0,9

 

 

0,7 ± 1,0

LS srednja vrijednost

 

 

-0,186

95 % CI

 

-0,461 do 0,089

TN

 

 

 

 

Incidencija (%)

51,5

 

 

43,6

FN

 

 

 

 

Incidencija (%)

3,0

 

1,0

ITT = populacija koju se namjeravalo liječiti (svi randomizirani bolesnici) SD = standardna devijacija

d = dani

CI = interval pouzdanosti

LS srednja vrijednost (razlika srednje vrijednosti lipegfilgrastim – pegfilgrastim procijenjene metodom najmanjih kvadrata) i CI iz multivarijatne Poissonove regresijske analize.

Drugo glavno (faze III) kliničko ispitivanje XM22-04 bilo je placebom kontrolirano ispitivanje u 375 bolesnika s karcinomom pluća ne-malih stanica koji su primali do 4 ciklusa kemoterapije koja se je sastojala od cisplatina i etopozida. Bolesnici su bili randomizirani 2:1 u skupinu koja je primala

6 mg lipegfilgrastima ili placebo. Rezultati ispitivanja prikazani su u tablici 3. Kad je dovršeno glavno ispitivanje, incidencija smrtnih slučajeva bila je 7,2 % (placebo) i 12,5 % (6 mg lipegfilgrastima), iako nakon razdoblja praćenja od 360 dana, ukupna incidencija smrti bila je slična između placeba i lipefilgrastima (44,8 % odnosno 44,0 %; populacija na kojoj je ispitana sigurnost).

Tablica 3: Trajanje teške neutropenije (TTN), teška neutropenija (TN) i febrilna neutropenija (FN) u 1. ciklusu ispitivanja XM22-04 (ITT)

 

Placebo

 

Lipegfilgrastim 6 mg

 

(n = 125)

 

(n = 250)

FN

 

 

 

Incidencija (%)

5,6

 

2,4

95% CI

 

0,121 do 1,260

p-vrijednost

 

0,1151

TTN

 

 

 

Srednja vrijednost ± SD (d)

2,3 ± 2,5

 

0,6 ± 1,1

LS srednja vrijednost

 

-1,661

95 % CI

 

-2,089 do -1,232

p-vrijednost

 

< 0,0001

TN

 

 

 

Incidencija (%)

59,2

 

32,1

Omjer šansi

 

0,325

95% CI

 

0,206 do 0,512

p-vrijednost

 

<0,0001

LS srednja vrijednost (razlika srednje vrijednosti lipegfilgrastim – placebo procijenjene metodom najmanjih kvadrata), CI i p-vrijednost iz multivarijantne Poissonove regresijske analize

Omjer šansi (lipegfilgrastim/placebo), CI i p-vrijednost iz multivarijatne logističke regresijske analize

Imunogenost

Provedena je analiza protutijela na lijek kod 579 bolesnika i zdravih dobrovoljaca liječenih lipegfilgrastimom, 188 bolesnika i zdravih dobrovoljaca liječenih pegfilgrastimom i 121 bolesnika liječenih placebom. Specifična protutijela na lijek koja su se pojavila nakon početka liječenja otkrivena su u 0,86 % ispitanika koji su primali lipegfilgrastim, u 1,06 % ispitanika koji su primali pegfilgrastim i u 1,65 % ispitanika koji su primali placebo. Nisu opažena neutralizirajuća protutijela na lipegfilgrastim.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lonquex u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju kemoterapijom izazvane neutropenije i sprječavanju kemoterapijom izazvane febrilne neutropenije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni). U ispitivanju faze 1 u 21 djeteta u dobi između 2 i 16 godina s tumorom iz skupine Ewingovih tumora ili rabdomiosarkomom, lipegfilgrastim je bio primijenjen kao jedna supkutana doza od 100 μg/kg (do najviše 6 mg, što je fiksna doza za odrasle) 24 sata nakon završetka zadnje kemoterapije u 1. tjednu protokola. Incidencija febrilne neutropenije varirala je ovisno o dobi (od 14,3 % do 71,4 %) s najvećom učestalošću u najstarijoj dobnoj skupini. Primjena tri različita protokola kemoterapije, uz različite mijelosupresivne učinke i dobne raspodjele, otežala je usporedbu djelotvornosti među dobnim skupinama. Vidjeti dio 4.2.

5.2Farmakokinetička svojstva

Općenito

Zdravi dobrovoljci

U 3 ispitivanja (XM22-01, XM22-05, XM22-06) u zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija u krvi postignuta je nakon medijana od 30 do 36 sati, a prosječni terminalni poluvijek je bio u rasponu od približno 32 do 62 sata nakon jednokratne supkutane injekcije 6 mg lipegfilgrastima.

Nakon supkutane injekcije 6 mg lipegfilgrastima na tri različita mjesta (nadlaktica, abdomen i natkoljenica) u zdravih dobrovoljaca, bioraspoloživost (vršna koncentracija i površina ispod krivulje [AUC]) bila je niža nakon supkutane injekcije u natkoljenicu u odnosu na subkutanu injekciju u abdomen i nadlakticu. U ovom ograničenom ispitivanju XM22-06, bioraspoloživost lipegfilgrastima i

opažene razlike među mjestima primjene injekcija bile su više u muškaraca nego u žena. Ipak, farmakodinamički učinci su bili slični i nisu ovisili o spolu i mjestu primjene injekcije.

Metabolizam

Lipegfilgrastim se metabolizira putem unutarstanične ili izvanstanične razgradnje proteolitičkim enzimima. Lipegfilgrastim ulazi u neutrofile (nelinearni proces), potom ga proteolitički enzimi razgrađuju unutar stanice. Linearni put najvjerojatnije je posljedica izvanstanične razgradnje proteina neutrofilnom elastazom i drugim plazmatskim proteazama.

Interakcije lijekova

In vitro podaci pokazuju da lipegfilgrastim malo ili nimalo ne utječe, izravno ili putem imunološkog sustava, na aktivnost: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Stoga lipegfilgrastim najvjerojatnije neće utjecati na metabolizam putem enzima citokroma P450.

Posebne populacije

Onkološki bolesnici

U2 ispitivanja (XM22-02 and XM22-03) u bolesnika s karcinomom dojke koji su primali kemoterapiju doksorubicinom i docetakselom, srednje maksimalne koncentracije u krvi od 227 i

262 ng/ml postignute su nakon medijana vremena do maksimalne koncentracije (tmax) od 44 odnosno 48 sati. Srednji terminalni poluvijek iznosio je približno 29 odnosno 31 sat nakon jedne supkutane injekcije 6 mg lipegfilgrastima u prvom ciklusu kemoterapije. Nakon jedne supkutane injekcije od 6 mg lipegfilgrastima u četvrtom ciklusu, maksimalne koncentracije u krvi bile su niže od onih

opaženih u prvom ciklusu (srednje vrijednosti 77 odnosno 111 ng/ml) i postignute su nakon medijana tmax od 8 sati. Srednji terminalni poluvijek u četvrtom ciklusu iznosio je 39 odnosno 42 sata.

Uispitivanju (XM22-04) u bolesnika s karcinomom pluća ne-malih stanica koji su primali kemoterapiju sastavljenu od cisplatina i etoposida, srednja maksimalna koncentracija u krvi od

317 ng/ml postignuta je nakon medijana tmax od 24 sata,a srednji terminalni poluvijek iznosio je približno 28 sati nakon jedne supkutane injekcije 6 mg lipegfilgrastima u prvom ciklusu kemoterapije. Nakon jedne supkutane injekcije od 6 mg lipegfilgrastima u četvrtom ciklusu, srednja maksimalna

koncentracija u krvi od 149 ng/ml postignuta je nakon medijana tmax od 8 sati, a srednji terminalni poluvijek iznosio je približno 34 sata.

Čini se da se lipegfilgrastim uglavnom eliminira klirensom posredovanim neutrofilima, koji postaje zasićen pri višim dozama. Sukladno samoregulirajućem mehanizmu klirensa, koncentracija lipegfilgrastima u serumu sporo opada tijekom kemoterapijom izazvanot prolaznog najnižeg sniženja broja neutrofila i brzo nakon početka oporavka neutrofila (vidjeti sliku 1).

Slika 1: Profil medijana serumske koncentracije lipegfilgrastima i medijana apsolutnog broja neutrofila (ABN) u bolesnika liječenih kemoterapijom nakon jedne injekcije 6 mg lipegfilgrastima

Medijan serumske koncentracije lipegfilgrastima (ng/ml)

Lipegfilgrastim

ABN

Medijan ABN (x 109 stanica/l)

Dani ispitivanja, injekcija lipegfilgrastima 0. dana

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Zbog mehanizma klirensa posredovanog neutrofilima, ne očekuje se da će na farmakokinetiku lipegfilgrastima utjecati oštećenje funkcije bubrega ili jetre.

Stariji bolesnici

Ograničeni podaci prikupljeni u bolesnika pokazuju da je farmakokinetika lipegfilgrastima u starijih bolesnika (u dobi od 65 do 74 godine) slična onoj u mlađih bolesnika. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina.

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju faze 1 (vidjeti dio 5.1) uz primjenu otopine od 10 mg/ml za supkutanu injekciju, posebno pripremljene za pedijatrijska ispitivanja, srednje vrijednosti maksimalnih koncentracija u krvi (Cmax) nakon jedne supkutane injekcije od 100 μg/kg (najviše 6 mg) lipegfilgrastima uz prvi ciklus kemoterapije bile su 243 ng/ml u dobnoj skupini od 2 do < 6 godina, 255 ng/ml u dobnoj skupini od 6 do < 12 godina i 224 ng/ml u dobnoj skupini od 12 do < 18 godina. Maksimalna koncentracija u krvi dosegnuta je nakon medijana vremena (tmax) od 23,9 sati, 30,0 sati, odnosno 95,8 sati. Vidjeti dio 4.2.

Pretili bolesnici

Opažen je trend smanjenja izloženosti lipegfilgrastimu s povećanjem tjelesne težine. To može dovesti do smanjenih farmakodinamičkih odgovora u bolesnika s velikom tjelesnom težinom (> 95 kg). Posljedično smanjenje djelotvornosti u ovih bolesnika ne može se isključiti na temelju postojećih podataka.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti jedne i ponovljenih doza te lokalne podnošljivosti.

U ispitivanju toksičnosti za reprodukciju i razvoj na kunićima, povećana incidencija gubitaka nakon implantacije i pobačaja opažena je pri visokim dozama lipegfilgrastima, najvjerojatnije zbog prejakog

farmakodinamičkog učinka specifičnog za kuniće. Nema dokaza da je lipegfilgrastim teratogen. Ovi nalazi sukladni su rezultatima ispitivanja G-CSF i derivata. Objavljeni podaci o G-CSF i derivatima ne pokazuju dokaze štetnih učinaka na plodnost i embriofetalni razvoj u štakora ili pre-/postnatalnih učinaka osim onih povezanih i s toksičnošću za majku. Dokazi pokazuju da se filgrastim i pegfilgrastim mogu prenositi u niskim koncentracijama kroz placentu u štakora, iako nema dostupnih informacija za lipegfilgrastim. Važnost ovih nalaza za ljude nije poznata.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

acetatna kiselina, ledena

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) sorbitol (E420)

polisorbat 20 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C – 8 C).

Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Lonquex se može izvaditi iz hladnjaka i čuvati na temperaturi ispod 25 °C tijekom jednog razdoblja do najviše 3 dana. Nakon što se jednom izvadi iz hladnjaka, lijek se mora primijeniti unutar tog razdoblja ili baciti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

0,6 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa I) s čepom klipa [poli(etilen-ko-tetrafluoroetilen)-obložena brombutilna guma] i pričvršćenom iglom za injekciju (nehrđajuči čelik, 29G [0,34 mm] ili 27G [0,4 mm] x 0,5 inča [12,7 mm]).

Veličine pakiranja od 1 napunjene štrcaljke sa sigurnosnom napravom ili bez nje (koja sprječava ozljedu zbog uboda iglom i ponovnu uporabu).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prije primjene otopinu treba vizualno pregledati. Smiju se primijeniti samo bistre, bezbojne otopine koje ne sadrže čestice.

Otopini treba dopustiti da dosegne ugodnu temperaturu (15 °C - 25 °C) za injekciju.

Potrebno je izbjegavati žustro potresanje. Pretjerano potresanje može izazvati agregaciju lipegfilgrastima, te ga tako učiniti biološki neaktivnim.

Lonquex ne sadrži nikakve konzervanse. Zbog mogućeg rizika od mikrobiološke kontaminacije, štrcaljke Lonquexa namijenjene su samo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

UAB "Sicor Biotech"

Molėtų pl. 5

LT-08409 Vilnius

Litva

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/856/001

EU/1/13/856/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. srpnja 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept