Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lonsurf (trifluridine / tipiracil hydrochloride) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01BC

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaLonsurf
ATK šifraL01BC
Tvartrifluridine / tipiracil hydrochloride
ProizvođačLes Laboratoires Servier

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmom obložene tablete

Lonsurf 20 mg/8,19 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 15 mg trifluridina i 6,14 mg tipiracila (u obliku tipiracilklorida).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Svaka filmom obložena tableta sadrži 90,735 mg laktoze hidrata.

Lonsurf 20 mg/8,19 filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 20 mg trifluridina i 8,19 mg tipiracila (u obliku tipiracilklorida).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Svaka filmom obložena tableta sadrži 120,980 mg laktoze hidrata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmom obložene tablete

Tableta je bijela, bikonveksna, okrugla filmom obložena tableta, promjera 7,1 mm i debljine 2,7 mm, s oznakom ‘15’ na jednoj strani, i ‘102’ i ’15 mg’ na drugoj, u sivoj tinti.

Lonsurf 20 mg/8,19 filmom obložene tablete

Tableta je blijedo crvena, bikonveksna, okrugla filmom obložena tableta, promjera 7,6 mm i debljine 3,2 mm, s oznakom ‘20’ na jednoj strani, i ‘102’ i ’20 mg’ na drugoj, u sivoj tinti.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Lonsurf je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom (KRK) koji su prethodno liječeni, ili se ne smatraju kandidatima za liječenje dostupnim terapijama, uključujući kemoterapije koje se zasnivaju na fluoropirimidinu, oksaliplatinu i irinotekanu, anti-VEGF lijekove i anti-EGFR lijekove

4.2Doziranje i način primjene

Lonsurf mora propisati liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.

Doziranje

Preporučena početna doza Lonsurfa u odraslih je 35 mg/m2/po dozi, a primjenjuje se peroralno dva puta dnevno 1. do 5. dana i 8. do 12. dana svakog 28-dnevnog ciklusa sve dok se primjećuje korist ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost (vidjeti dio 4.4).

Doza se izračunava prema površini tijela (PT) (vidjeti Tablicu 1). Doza ne smije biti veća od 80 mg po dozi.

Ako se propusti ili odgodi uzimanje doze lijeka, bolesnik ne smije nadoknaditi propuštene doze.

Tablica 1 – Izračun početne doze prema površini tijela (PT)

 

 

 

Tablete po dozi

Ukupna

Početna doza

PT

Doza u mg

 

(2x dnevno)

dnevna doza

(m2)

(2x dnevno)

 

 

 

(mg)

15 mg/6,14

20 mg/8,19

 

 

 

 

 

 

 

mg

 

mg

 

 

 

 

 

 

 

 

35 mg/m2

< 1,07

 

 

1,07 – 1,22

 

 

1,23 - 1,37

 

 

1,38 - 1,52

 

 

1,53 - 1,68

 

 

1,69 - 1,83

 

 

1,84 - 1,98

 

 

1,99 - 2,14

 

 

2,15 - 2,29

 

 

≥ 2,30

 

Preporučene prilagodbe doze

Prilagodbe doze mogu biti potrebne zbog individualne sigurnosti i podnošljivosti.

Smanjenje doze dozvoljeno je najviše 3 puta do najmanje doze od 20 mg/m2 dva puta dnevno.

Povećanje doze nije dozvoljeno nakon što je smanjena.

U slučaju hematološke i/ili nehematološke toksičnosti kod bolesnika potrebno je pratiti kriterije za privremeni prekid primjene, nastavak primjene te smanjenje doze navedene u Tablici 2, Tablici 3 i Tablici 4.

Tablica 2: Kriteriji za privremeni prekid primjene i nastavak primjene u slučaju hematološke toksičnosti povezane s mijelosupresijom

 

 

Kriterij za nastavak

Parametar

Kriterij za privremeni prekid primjene

primjenea

Broj neutrofila

< 0,5 109/L

≥ 1,5 109/L

Broj trombocita

< 50 109/L

≥ 75 109/L

aKriteriji za nastavak primjene se primjenjuje na početku svakog idućeg ciklusa kod svih bolesnika bez obzira da li su imali prethodni prekid terapije.

Tablica 3 - Preporučene prilagodbe doze za lijek Lonsurf u slučaju hematoloških ili nehematoloških nuspojava

Nuspojava

Preporučene prilagodbe doze

Febrilna neutropenija

Privremeno prekinuti doziranje dok se

CTCAE* 4. stupanj neutropenije

toksičnost ne povuče na 1. stupanj ili

(< 0,5 x 109/L) ili thrombocitopenije

početnu vrijednost.

(< 25 109/L) koji rezultira odgađanjem

Kod nastavka doziranja, smanjiti dozu za

početka idućeg ciklusa za više od tjedan

5 mg/m2/dozi u odnosu na prethodnu dozu

dana

(Tablica 4).

CTCAE* 3. ili 4. stupanj nehematološke

Smanjenja doze su dozvoljena do

nuspojave; osim za 3. stupanj mučnine

minimalne doze od 20 mg/m2/dozi

i/ili povraćanja kontroliranog terapijom

primjenjeno dva puta dnevno.

antiemeticima ili proljeva koji odgovara

Nemojte povećavati dozu lijeka nakon što

na terapiju antidijaroicima

je smanjena.

*Zajednički terminološki kriteriji za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)

Tablica 4 – Smanjenje doze lijeka prema površini tijela (PT)

 

 

Doza u

Tablete po dozi

 

Smanjena

PT

mg

(2x dnevno)

Ukupna dnevna

doza

(m2)

(2x

15 mg/6,14

20 mg/8,19

doza (mg)

 

 

dnevno)

mg

mg

 

Stupanj 1 smanjenja doze: Sa 35 mg/m2 na 30 mg/m2

 

 

30 mg/m2

< 1,09

 

1,09 - 1,24

 

1,25 - 1,39

 

1,40 - 1,54

 

1,55 - 1,69

 

1,70 - 1,94

 

1,95 - 2,09

 

2,10 - 2,28

 

≥ 2,29

Stupanj 2 smanjenja doze: Sa 30 mg/m2 na 25 mg/m2

 

 

25 mg/m2

< 1,10

25a

2a

1a

50a

 

1,10 - 1,29

 

1,30 - 1,49

 

1,50 - 1,69

 

1,70 - 1,89

 

1,90 - 2,09

 

2,10 - 2,29

 

≥ 2,30

Stupanj 3 smanjenja doze: Sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2

 

 

20 mg/m2

< 1,14

 

1,14 – 1,34

25a

2a

1a

50a

 

1,35 – 1,59

 

1,60 – 1,94

1,95 – 2,09

2,10 – 2,34

≥ 2,35

aKod ukupne dnevne doze od 50 mg, bolesnici trebaju uzeti jednu tabletu od 20 mg/8,19 mg ujutro i 2 tablete od 15/6,14 mg mg navečer.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Blago oštećenje bubrega (CrCl 60 - 89 ml/min) ili umjereno oštećenje bubrega (CrCl 30 - 59 ml/min)

Nije potrebno prilagoditi početnu dozu u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Teško oštećenje bubrega (CrCl < 30 ml/min) ili terminalna faza bubrežne bolesti

Primjena lijeka se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili s terminalnom fazom bubrežne bolesti jer nema dostupnih podataka za ove bolesnike (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

Blago oštećenje jetre

Nije potrebno prilagoditi početnu dozu u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Umjereno ili teško oštećenje jetre

Primjena lijeka se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre na početku liječenja (skupina C i D prema kriterijima nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute, NCI] definirano ukupnim bilirubinom > 1,5 x gornja granice normale) budući da je zabilježena povećana incidencija hiperbilirubinemije 3. ili 4. stupnja u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre na početku liječenja, iako se ovo temelji na vrlo ograničenim podacima (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Starije osobe

Nije potrebno prilagoditi početnu dozu u bolesnika starih ≥ 65 godina (vidjeti dijelove 4.8, 5.1 i 5.2).

Ograničeni su podaci o djelotvornosti i sigurnosti u bolesnika starijih od 75 godina.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Lonsurfa u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju metastatskog kolorektalnog karcinoma

Rasa

Nije potrebno prilagoditi početnu dozu s obzirom na rasu bolesnika (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Postoje ograničeni podaci o primjeni Lonsurfa u bolesnika crne rase/Afroamerikanaca, ali ne postoji biološka opravdanost za očekivanje razlike između ove skupine i ukupne populacije.

Način primjene

Lonsurf se primjenjuje peroralno. Tablete se moraju uzeti s čašom vode unutar 1 sata od završetka jutarnjeg i večernjeg obroka.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Supresija koštane srži

Lonsurf je uzrokovao povećanu incidenciju mijelosupresije uključujući anemiju, neutropeniju, leukopeniju i trombocitopeniju.

Prije početka liječenja potrebno je učiniti kompletnu krvnu sliku te je ponoviti prema potrebi za praćenje toksičnosti, te kao minimum prije svakog idućeg ciklusa.

Liječenje se ne smije započeti ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1,5 109/L, ako je broj

trombocita < 75 109/L, ili ako bolesnik ima klinički značajnu neriješenu nehematološku toksičnost 3. ili 4. stupnja od prethodnih terapija.

Ozbiljne infekcije prijavljene su nakon primjene Lonsurfa (vidjeti dio 4.8). Budući da se većina slučajeva prijavila u smislu supresije koštane srži, bolesnika se treba pažljivo pratiti, te se trebaju poduzeti potrebne mjere u slučaju kliničke indikacije kao što su primjena antimikrobnih lijekova te stimulirajućeg faktora kolonija granulocita (G-CSF). U RECOURSE ispitivanju je 9,4% bolesnika liječenih Lonsurfom primilo G-CSF u terapijske svrhe.

Gastrointestinalna toksičnost

Lonsurf uzrokuje povećanu incidenciju gastrointestinalne toksičnosti uključujući mučninu, povraćanje i proljev.

Bolesnici s mučninom, povraćanjem, proljevom i ostalim gastrointestinalnim toksičnim reakcijama trebaju se pažljivo pratiti te se trebaju poduzeti potrebne mjere u slučaju kliničke indikacije kao što su primjena antiemetika, antidijaroika i drugih mjera kao što su nadoknada tekućine/elektrolita.

Prilagodbe doze (odgoda uzimanja i/ili smanjenje doze) se provode prema potrebi (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Primjena Lonsurfa se ne preporučuje kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili s terminalnom fazom bubrežne bolesti (klirens kreatinina [CrCl] < 30 ml/min ili potrebna dijaliza), jer Lonsurf nije ispitivan kod tih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCl = 30 - 59 ml/min) imaju veću incidenciju (definiranu kao razliku od najmanje 5%) nuspojava ≥ stupnja 3, ozbiljnih nuspojava, te privremenih prekida i smanjenja doze u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (CrCl ≥ 90 ml/min) ili s blagim oštećenjem bubrega (CrCl = 60 - 89 ml/min). Nadalje, kod bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega je primijećena veća izloženost trifluridinu i tipiracilu u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega ili bolesnicima s blagim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2). Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrega se moraju češće pratiti zbog hematološke toksičnosti.

Oštećenje jetre

Primjena Lonsurfa se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre na početku liječenja (skupina C i D prema kriterijima nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute, NCI] definirano ukupnim bilirubinom > 1,5 x gornja granica normale) budući da je zabilježena povećana incidencija hiperbilirubinemije 3. ili 4. stupnja u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre na početku liječenja, iako se ovo temelji na vrlo ograničenim podacima (vidjeti dio 5.2).

Proteinurija

Preporučuje se praćenje proteinurije pomoću laboratorijskih trakica prije početka i tijekom liječenja

(vidjeti dio 4.8).

Intolerancija laktoze

Lonsurf sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

In vitro ispitivanja ukazuju da trifluridin, tipiracilklorid i 5-[trifluorometil] uracil (FTY) ne inhibiraju aktivnost ljudskih izoformi citokroma P450 (CYP). In vitro ispitivanja ukazuju da trifluridin, tipiracilklorid i FTY nemaju indukcijski učinak na ljudske CYP izoforme (vidjeti dio 5.2).

In vitro ispitivanja ukazuju da je trifluridin supstrat za nukleozidne prijenosnike CNT1, ENT1 i ENT2. Shodno tome, preporučuje se oprez pri primjeni lijekova koji imaju interakcije s ovim prijenosnicima. Tipiracilklorid je supstrat za OCT2 i MATE1, i zbog toga može doći do povećanja koncentracije ako se Lonsurf primjenjuje istodobno s inhibitorima OCT2 ili MATE1.

Potreban je oprez kod primjene lijekova koji su supstrati ljudske timidin kinaze npr. zidovudin. Takvi lijekovi se, ukoliko se primjenjuju istodobno s Lonsurfom, mogu natjecati s efektorom, trifluridinom, za aktivaciju putem timidin kinaze. Zbog toga, kod primjene antivirusnih lijekova koji su supstrati ljudske timidin kinaze, treba pratiti moguću smanjenu učinkovitost antivirusnog lijeka i treba razmisliti o prelasku na drugi antivirusni lijek koji nije supstrat ljudske timidin kinaze, kao što su lamivudin, zalcitabin, didanozin i abakavir (vidjeti dio 5.1).

Nije poznato može li Lonsurf smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva. Zbog toga žene koje uzimaju hormonske kontraceptive moraju također koristiti mehaničku metodu kontracepcije.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/ Kontracepcija u muškaraca i žena

Na temelju ispitivanja na životinjama, trifluridin može izazvati oštećenja fetusa kada se primjeni u trudnica. Žene trebaju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja Lonsurfom kao i do 6 mjeseci nakon prekida liječenja. Shodno tome, žene u generativnoj dobi moraju koristiti visokoučinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja lijekom Lonsurf te šest mjeseci nakon prekida liječenja. Za sada nije poznato smanjuje li Lonsurf učinkovitost hormonalane kontracepcije, pa žene koje uzimaju hormonske kontraceptive trebaju također koristiti mehaničku metodu kontracepcije.

Muškarci s partnericama u generativnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja te do šest mjeseci nakon prekida liječenja.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni Lonsurfa u trudnica. Na temelju mehanizma djelovanja, sumnja se da trifluridin može uzrokovati kongenitalne malformacije ako se primjeni tijekom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Lonsurf se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene zahtijeva liječenje s Lonsurfom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Lonsurf ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se trifluridin, tipiracilklorid i/ili njihovi metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Lonsurfom.

Plodnost

Ne postoje dostupni podaci o utjecaju Lonsurfa na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na učinke Lonsurfa na plodnost u mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lonsurf malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Umor, omaglica ili malaksalost se mogu javiti tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije nuspojave zabilježene u bolesnika koji su primali Lonsurf su supresija koštane srži i gastrointestinalna toksičnost (vidjeti dio 4.4).

Najčešće opažene nuspojave (≥ 30%) u bolesnika koji su primali Lonsurf su neutropenija (54% [35% ≥ 3. stupanj]), mučnina (39% [1% ≥ 3. stupanj]), umor (35% [4% ≥ 3. stupanj]), anemija (32% [13% ≥ 3. stupanj]) i leukopenija (31% [12% ≥ 3. stupanj]).

Najčešće nuspojave u bolesnika koji su primali Lonsurf, a koje su imale za posljedicu prekid liječenja, smanjenje doze ili odgodu uzimanja doze, ili privremeni prekid uzimanja bile su neutropenija, opće pogoršanje zdravstvenog stanja, anemija, febrilna neutropenija, umor, proljev i dispneja.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene u 533 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom liječenih početnom dozom od 35 mg/m2/dozi Lonsurfa u placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III (RECOURSE) prikazani su u Tablici 5. Razvrstane su prema klasifikaciji organskih sustava (SOC, od engl. System Organ Class), a prikladan MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory) pojam koristio se za opis određene reakcije, te njegovi sinonimi i srodna stanja.

Nuspojave su grupirane prema učestalosti. Skupine prema učestalosti definirane su na slijedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); i manje često (≥1/1000 i < 1/100).

Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tablica 5 - Nuspojave prijavljene u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom liječenih s Lonsurfom u kliničkom ispitivanju faze III. (RECOURSE)

MedDRA

 

 

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustavaa

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

Infekcija donjih dišnih

Septički šokb

 

 

puteva

Infektivni enteritis

 

 

Infekcija gornjih dišnih

Infekcija pluća

 

 

puteva

Infekcija bilijarnog trakta

 

 

 

Gripa

 

 

 

Infekcija urinarnog trakta

 

 

 

Infekcija gingive

 

 

 

Herpes zoster

 

 

 

Tinea Pedis

 

 

 

Kandidijaza

 

 

 

Bakterijske infekcije

 

 

 

Infekcije

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustavaa

 

 

 

Dobroćudne,

 

 

Bol povezana s rakom

zloćudne i

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

novotvorine

 

 

 

(uključujući ciste i

 

 

 

polipe)

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

Neutropenija

Febrilna neutropenija

Pancitopenija

limfnog sustava

Leukopenija

Limfopenija

Granulocitopenija

 

Anemija

Monocitoza

Monocitopenija

 

Trombocitopenija

 

Eritropenija

 

 

 

Leukocitoza

 

 

 

 

Poremećaji

Smanjeni apetit

Hipoalbuminemija

Dehidracija

metabolizma i

 

 

Hiperglikemija

prehrane

 

 

Hiperkalijemija

 

 

 

Hipokalijemija

 

 

 

Hipofosfatemija

 

 

 

Hipernatrijemija

 

 

 

Hiponatrijemija

 

 

 

Hipokalcemija

 

 

 

Giht

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

Nesanica

Anksioznost

poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

 

Disgeuzija

Neurotoksičnost

sustava

 

Periferna neuropatija

Disestezija

 

 

Omaglica

Hiperestezija

 

 

Glavobolja

Hipoestezija

 

 

 

Sinkopa

 

 

 

Parestezija

 

 

 

Osjećaj pečenja

 

 

 

Letargija

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

Slabljenje vidne oštrine

 

 

 

Zamućenje vida

 

 

 

Dvoslike

 

 

 

Katarakta

 

 

 

Konjuktivitis

 

 

 

Suho oko

Poremećaji uha i

 

 

Vrtoglavica

labirinta

 

 

Nelagoda u uhu

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

Angina pektoris

 

 

 

Aritmija

 

 

 

Palpitacije

 

 

 

 

Krvožilni

 

Navala vrućine

Embolija

poremećaji

 

 

Hipertenzija

 

 

 

Hipotenzija

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustavaa

 

 

 

Poremećaji dišnog

 

Dispneja

Plućna embolija

sustava, prsišta i

 

Kašalj

Pleuralni izljev

sredoprsja

 

 

Rinoreja

 

 

 

Disfonija

 

 

 

Orofaringealna bol

 

 

 

Epistaksa

 

 

 

 

Poremećaji

Proljev

Bolovi u abdomenu

Enterokolitis, hemoragijski

probavnog sustava

Mučnina

Konstipacija

Gastrointestinalno krvarenje

 

Povraćanje

Stomatitis

Pankreatitis, akutni

 

 

Poremećaji u ustima

Ascites

 

 

 

Ileus

 

 

 

Subileus

 

 

 

Kolitis

 

 

 

Gastritis

 

 

 

Refluksni gastritis

 

 

 

Ezofagitis

 

 

 

Poremećeno pražnjenje želuca

 

 

 

Distenzija abdomena

 

 

 

Analna upala

 

 

 

Ulceracija u ustima

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

Gastroezofagealna refluksna bolest

 

 

 

Proktalgija

 

 

 

Polipi na bukalnoj sluznici

 

 

 

Krvarenje iz desni

 

 

 

Glositis

 

 

 

Periodontalna bolest

 

 

 

Poremećaji zubi

 

 

 

Nagon na povraćanje

 

 

 

Flatulencija

 

 

 

Zadah iz usta

 

 

 

 

Poremećaji jetre i

 

Hiperbilirubinemija

Hepatotoksičnost

žuči

 

 

Bilijarna dilatacija

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

Sindrom

Eksfolijacije kože

potkožnog tkiva

 

palmarno-plantarne

Urtikarija

 

 

eritrodisestezijec

Reakcije fotoosjetljivosti

 

 

Osip

Eritem

 

 

Alopecija

Akne

 

 

Svrbež

Hiperhidroza

 

 

Suha koža

Plikovi

 

 

 

Poremećaj noktiju

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-

 

 

Oteklina zglobova

koštanog sustava i

 

 

Artralgija

vezivnog tkiva

 

 

Bolovi u kostima

 

 

 

Mialgija

 

 

 

Mišićno-koštana bol

 

 

 

Slabost mišića

 

 

 

Spazam mišića

 

 

 

Bolovi u ekstremitetima

 

 

 

Osjećaj težine

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustavaa

 

 

 

Poremećaji bubrega i

 

Proteinurija

Zatajenje bubrega

mokraćnog sustava

 

 

Neinfektivni cistitis

 

 

 

Poremećaji mokrenja

 

 

 

Hematurija

 

 

 

Leukociturija

Poremećaji

 

 

Menstrualni poremećaji

reproduktivnog

 

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

Umor

Vrućica

Pogoršanje općeg tjelesnog

reakcije na mjestu

 

Edem

zdravlja

primjene

 

Upala sluznice

Bolovi

 

 

Malaksalost

Osjećaj promjene tjelesne

 

 

 

temperature

 

 

 

Kseroza

 

 

 

 

Pretrage

 

Povišeni jetreni enzimi

Povišeni kreatinin u krvi

 

 

Povišena alkalna

Produljeni QT na

 

 

fosfataza u krvi

elektrokardiogramu

 

 

Smanjenje tjelesne

Povišen INR

 

 

težine

Produljeno aktivirano parcijalno

 

 

 

tromboplastinsko vrijeme

 

 

 

Povišena ureja u krvi

 

 

 

Povišena laktat dehidrogenaza u

 

 

 

krvi

 

 

 

Sniženi ukupni proteini

 

 

 

Povišen c-reaktivni protein

 

 

 

Snižen hematokrit

a.Različiti MedDRA preporučeni pojmovi koji su smatrani klinički sličnim svedeni su pod jedan pojam.

b.Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom.

c.Kožna reakcija šaka-stopalo.

Starije osobe

U usporedbi s bolesnicima mlađim od 65 godina, bolesnici stari 65 godina ili stariji koji su uzimali

Lonsurf imali su veću incidenciju slijedećih nuspojava: 3. ili 4. stupanj neutropenije (48% naspram 30%), 3. stupanj anemije (26% naspram 12%), 3. ili 4. stupanj leukopenije (26% naspram 18%) i 3. ili 4. stupanj trombocitopenije (9% naspram 2%).

Infekcije

U kliničkom ispitivanju faze III (RECOURSE), infekcije povezane s liječenjem češće su zabilježene kod bolesnika liječenih Lonsurfom (5,6%) u usporedbi s placebom (1,9%).

Proteinuria

U kliničkom ispitivanju RECOURSE, proteinurija povezana s liječenjem češće je zabilježena kod bolesnika liječenih Lonsurfom (2,8%) u usporedbi s placebom (1,5%), a po težini su sve bile 1. ili 2. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Radioterapija

U kliničkom ispitivanju RECOURSE zabilježeno je blago povećana incidencija hematoloških i mijelosupresivnih nuspojava u bolesnika koji su prethodno liječeni radioterapijom u usporedbi s

bolesnicima koji nisu prethodno liječeni radioterapijom (54,6% u usporedbi s 49,2%), a incidencija značajnih febrilnih neutropenija veća je u bolesnika koji su uzimali Lonsurf nakon radioterapije u usporedbi s onima koji nisu bili podvrgnuti radioterapiji.

Iskustvo nakon stavljanja lijeka na tržište u bolesnika s neresektabilnim uznapredovalim ili rekurentnim kolorektalnim karcinomom

Zabilježeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća u Japanu u bolesnika koji su uzimali Lonsurf nakon

što je lijek stavljen na tržište.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Najviša doza Lonsurfa koja se primjenjivala u kliničkim ispitivanjima bila je 180 mg/m2 na dan.

Opažene nuspojave povezane s predoziranjem u skladu su sa utvrđenim sigurnosnim profilom lijeka.

Glavna očekivana komplikacija predoziranja je supresija koštane srži.

Nema specifičnog antidota za predoziranje Lonsurfom.

Liječenje predoziranja treba uključivati uobičajene terapijske i suportivne medicinske mjere s ciljem korekcije nastalih kliničkih manifestacija i sprečavanja njihovih mogućih komplikacija.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, antimetaboliti, ATK oznaka: L01BC59

Mehanizam djelovanja

Lonsurf je sastavljen od trifluridina, nukleozidnog analoga koji se zasniva na timidinu a ima antineoplastični učinak, i tipiracilklorida, inhibitora timidin fosforilaze (TPaze), u molarnom omjeru 1:0,5 (maseni omjer 1:0,471).

Trifluridin se, nakon ulaska u tumorsku stanicu, fosforilira timidin kinazom, nadalje se metabolizira u stanicama u substrat za sintezu deoksiribonukleinske kiseline (DNA) i ugrađuje se izravno u DNA te na taj način interferira s ulogom DNA kako bi spriječio staničnu proliferaciju.

Međutim, trifluridin se brzo degradira TPazom i odmah metabolizira prvim prolaskom kroz jetru nakon oralne primjene, te je stoga u kombinaciji sa inhibitorom TPaze, tipiracilkloridom.

U nekliničkim je ispitivanjima trifluridin/tipiracilklorid pokazao antitumorsku aktivnost i na staničnim linijama kolorektalnog karcinoma koje su osjetljive na 5-fluorouracil (5-FU) i na onim rezistentnim.

Citotoksična aktivnost trifluridina/tipiracilklorida kod nekoliko ljudskih tumorskih ksenograftova visoko korelira s količinom ugrađenog trifluridina u DNA, sugerirajući to kao primarni mehanizam djelovanja.

Farmakodinamički učinci

U otvorenom ispitivanju u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima Lonsurf nije imao klinički relevantan učinak na produljenje QT/QTc intervala u usporedbi s placebom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička djelotvornost i sigurnost Lonsurfa je ispitivana u internacionalnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III (RECOURSE) u bolesnika s prethodno liječenim metastatskim kolorektalnim karcinomom. Primarni ishod za djelotvornost bilo je ukupno preživljenje (eng. overall survival, OS), a dodatni ishodi za djelotvornost su bili preživljenje bez progresije (eng. progression free survival, PFS), ukupna stopa odgovora (eng. overall response rate, ORR) i stopa kontrole bolesti (eng. disease control rate, DCR).

Ukupno je 800 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 2:1 ili u skupinu koja je primala Lonsurf (N=534) uz najbolju potpornu njegu (eng. best supportive care, BSC) ili u skupinu koja je primala placebo uz BSC. Doziranje Lonsurfa se temeljilo na PT s početnom dozom 35 mg/m2/dozi. Lijek se u ispitivanju uzimao peroralno dva puta dnevno, poslije jutarnjeg i večernjeg obroka tijekom 5 dana u tjednu s 2 dana pauze. Primjena je trajala 2 tjedna, nakon čega je slijedila pauza od 14 dana. Ciklus se ponavljao svaka 4 tjedna. Bolesnici su nastavili s liječenjem sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.2).

U 800 randomiziranih bolesnika medijan dobi bio je 63 godine, 61% su bili muškarci, 58% bijelci, 35% Azijati, 1% crnci/Afroamerikanci, te su svi bolesnici imali početni ECOG PS (engl. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0 ili 1. Primarno sijelo tumora je bio kolon (62%) ili rectum (38%). Na početku ispitivanja status gena KRAS bio je divlji tip (49%) ili mutacija (51%).

Medijan prijašnjeg broja linija liječenja metastatskog karcinoma je bio 3. Svi bolesnici su ranije primili kemoterapiju na bazi fluoropirimidina, oksaliplatine i irinotekana. Svi osim 1 bolesnika su primili bevacizumab, te svi osim 2 bolesnika s KRAS divljim tipom tumora su primili panitumumab ili cetuksimab. Obje skupine bolesnika su bile usporedive s obzirom na demografske i početne karakteristike bolesti.

Analiza ukupnog preživljenja (OS), provedena kako je planirana, za 72% (N=574) događaja, pokazala je klinički i statistički značajnu korist u smislu preživljenja kod primjene Lonsurfa uz BSC u usporedbi sa primjenom placeba uz BSC (omjer hazarda 0,68%, 95% interval pouzdanosti [CI] [0,58 do 0,81]; p < 0,0001) te medijan OS iznosi 7,1 mjesec u usporedbi sa 5,3 mjeseca kod placeba; sa stopom jednogodišnjeg preživljenja od 26,6% u usporedbi sa 17,6% kod placeba. Preživljenje bez progresije (PFS) je značajno bolje u bolesnika koji su primali Lonsurf uz BSC (omjer hazarda 0,48 %; 95% CI [0,41 do 0,57]; p < 0,0001 (vidjeti Tablicu 6, Sliku 1 i Sliku 2).

Tablica 6: Rezultati djelotvornosti iz kliničkog ispitivanja faze III (RECOURSE)

 

Lonsurf uz BSC

 

Placebo uz BSC

 

(N=534)

 

(N=266)

Ukupno preživljenje (OS)

 

 

 

Broj smrtnih slučajeva, N (%)

364 (68,2)

 

210 (78,9)

 

 

 

 

Medijan OS (mjeseci)a [95% CI]b

7,1 [6,5, 7,8]

 

5.3 [4,6, 6,0]

Omjer hazarda [95% CI]

0,68 [0,58, 0,81]

 

 

 

 

P-vrijednostc

< 0,0001 (1-strano and 2-strano)

Preživljenje bez progresije (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

Broj progresija ili smrtnih slučajeva,

 

 

 

N (%)

472 (88,4)

 

251 (94,4)

Medijan PFS (mjeseci)a [95% CI]b

2,0 [1,9, 2,1]

 

1.7 [1,7, 1,8]

Omjer hazarda [95% CI]

0,48 [0,41, 0,57]

 

 

 

 

 

P-vrijednostc

<0,0001 (1-strano and 2-strano)

 

aProcijenjeno pomoću Kaplan-Meierove metode

bBrookmeyerovom i Crowleyjevom metodom

cStratificirani log-rank test (stratifikacija: KRAS status, vrijeme od dijagnoze prve metastaze, regija)

Slika 1 - Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja

Vjerojatnost preživljenja (%)

Omjer hazarda za smrt, 0,68 (95% CI, 0,58-0,81)

P<0,0001

 

 

Mjeseci od randomizacije

Broj bolesnika pod rizikom

 

 

 

Slika 2 - Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije

Vjerojatnost preživljenja bez progresije (%)

Broj bolesnika pod rizikom

Omjer hazarda za progresiju bolesti ili smrt, 0,48 (95% CI, 0,41-0,57)

P<0,0001; log-rank test

Mjeseci od randomizacije

Ažurirana analiza OS u ispitivanju provedena je za 89% (N=712) događaja, te je potvrdila kliničku i statistički značajnu korist u smislu preživljenja kod primjene Lonsurfa uz BSC u usporedbi sa primjenom placeba uz BSC (omjer hazarda 0,69%, 95% [CI] [0,59 do 0,81]; p < 0,0001) te medijan OS koji iznosi 7,2 mjeseca u usporedbi sa 5,2 mjeseca kod placeba; sa stopom jednogodišnjeg preživljenja od 27,1% u usporedbi sa 16,6% kod placeba.

Korist u smislu OS i PFS je konzistentno zabilježena u svih relevantnih, prethodno specificiranih, podskupina, uključujući rasu, geografsku regiju, starost (< 65; ≥ 65), spol, ECOG PS, KRAS status, vrijeme od dijagnoze prve metastaze, broj metastatskih sjela i mjesto primarnog tumora. Korist u smislu preživljenja uz primjenu Lonsurfa je održana i nakon prilagodbe za sve prognostički značajne čimbenike, i to vrijeme od dijagnoze prve metastaze, ECOG PS i broj metastatskih sjela (omjer hazarda 0,69; 95% CI [0,58 do 0,81]).

Šezdeset i jedan posto (61%, N=485) svih randomiziranih bolesnika je primilo fluoropirimidin u sklopu njihovog zadnjeg režima liječenja prije randomizacije, od kojih je 455 (94%) bilo refraktorno na fluoropirimidin u tom času. U toj skupini bolesnika, dobrobit u smislu OS uz primjenu Lonsurfa je bila održana (omjer hazarda 0,75; 95% CI [0,59 do 0,94]).

Osamnaest posto (18%, N=144) svih randomiziranih bolesnika je primilo regorafenib prije randomizacije. U toj skupini bolesnika, dobrobit u smislu OS uz primjenu Lonsurfa je bila održana (omjer hazarda 0,69; 95% CI [0,45 do 1,05]). Učinak je bio također održan i kod bolesnika koji nisu prije primili regorafenib (omjer hazarda 0,69; 95% CI [0,57 do 0,83]).

Stopa kontrole bolesti (DCR, bolesnici s potpunim odgovorom, djelomičnim odgovorom ili stabilnom bolesti) je bila značajno viša u bolesnika liječenih Lonsurfom (44% naspram 16%, p < 0,0001).

Liječenje s Lonsurfom uz BSC rezultiralo je statistički značajnim produljenjem PS-a <2 u usporedbi s placebom uz BSC. Medijan vremena do PS ≥ 2 u skupini liječenoj Lonsurfom bio je 5,7 mjeseci, a u placebo skupini 4,0 mjeseci s omjerom hazarda 0,66 (95% CI [0,56; 0,78]), p < 0,0001.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Lonsurfa u svim podskupinama pedijatrijske populacije s refraktornim metastatskim kolorektalnim karcinomom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Starije osobe

Ograničeni su podaci u bolesnika između 75 i 84 godine starosti (N = 60). U kliničkom ispitivanju

RECOURSE kao i u japanskom ispitivanju faze 2 nisu sudjelovali bolesnici stari 85 godine ili stariji.

Učinak lijeka Lonsurf na ukupno preživljenje bio je sličan u bolesnika koji su <65 godina i ≥65 godina.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene Lonsurfa s [14C]-trifluridinom, najmanje 57% primjenjenog trifluridina je bilo apsorbirano i samo je 3% doze izlučeno fecesom. Nakon peroralne primjene Lonsurfa s [14C]- tipiracilkloridom, najmanje je 27% primjenjenog tipiracilklorida apsorbirano i 50% ukupne radioaktivno obilježene doze određeno u fecesu, što upućuje na umjerenu gastrointestinalnu apsorpciju tipiracilklorida.

Nakon primjene jedne doze Lonsurfa (35 mg/m2) u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorom, srednja vrijednost vremena postizanja vršne koncentracije u plazmi (tmax) trifluridina je iznosila oko 2 sata, a tipiracilklorida oko 3 sata.

U farmakokinetičkoj (PK) analizi višestruko primjenjenih doza Lonsurfa (35 mg/m2/dozi, dva puta dnevno tijekom 5 dana u tjednu s 2 dana pauze. Primjena je trajala 2 tjedna, a nakon toga je slijedila pauza od 14 dana. Ciklus se ponovljao svaka 4 tjedna), površina ispod krivulje koncentracija vrijeme

za trifluridin je od vremena 0 do zadnje mjerljive koncentracije (AUC0-zadnje) bila oko 3 puta veća, a maksimalna koncentracija (Cmax) je bila oko 2 puta veća nakon višekratne primjene (12. dan, 1. ciklus)

Lonsurfa u usporedbi s vrijednostima nakon jedne doze (1. dan, 1. ciklus).

Međutim, nije došlo do akumulacije tipiracilklorida niti daljnje akumulacije trifluridina sa sljedećim ciklusima (12. dan ciklusa 2. i 3.) primjene Lonsurfa. Nakon višekratnih doza lijeka Lonsurf (35 mg/m2/dozi, dva puta dnevno) u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorom, srednja vrijednost vremena do postizanja vršne koncentracije u plazmi (tmax) trifluridina je iznosilo oko 2 sata, a tipiracilklorida oko 3 sata.

Doprinos tipiracilklorida

Primjena jedne doze Lonsurfa (35 mg/m2/dozi) povećava srednju vrijednost AUC0-zadnje trifluridina za 37 puta i Cmax za 22 puta sa smanjenom varijabilnošću u usporedbi sa samim trifluridinom (35

mg/m2/dozi).

Djelovanje hrane

Kada je primijenjena jedna doza Lonsurfa od 35 mg/m2/dozi u 14 bolesnika sa solidnim tumorima nakon standardiziranog punomasnog, visokokaloričnog obroka, površina ispod krivulje koncentracija- vrijeme (AUC) za trifluridin se nije promijenila, ali su Cmax trifluridina i Cmax tipiracilklorida kao i

AUC smanjene za oko 40% u usporedbi s vrijednostima na tašte. U kliničkim ispitivanjima Lonsurf je primjenjivan unutar 1 sata nakon završetka jutarnjih i večernjih obroka (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Trifluridin se vezao više od 96% za proteine u ljudskoj plazmi, i to uglavnom za albumin. Tipiracilklorid se vezao manje od 8% za proteine plazme. Nakon jedne doze Lonsurfa (35 mg/m2) u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, prividni volumen distribucije (Vd/F) za trifluridin iznosio je 21 L, a za tipiracilklorid 333 L.

Biotransformacija

Trifluridin se većinom eliminirao metabolizmom putem TPaze u inaktivni metabolit FTY. Apsorbirani trifluridin se metabolizirao i izlučivao urinom kao FTY i izomeri trifluridin glukuronida. Ostali manji

metaboliti, 5-karboksiuracil i 5-karboksi-2'-deoksiuridin, su otkriveni, ali njihove razine u plazmi i urinu su niske ili u tragovima.

Tipiracilklorid se nije metabolizirao u ljudskoj jetri S9 niti u zamrznutim ljudskim hepatocitima. Tipiracilklorid je bio glavna komponenta a 6-hidroksimetiluracil je bio glavni metabolit koji se dosljedno nalazio u ljudskoj plazmi, urinu i fecesu.

Eliminacija

Nakon višekratno primjenjenih doza Lonsurfa u preporučenoj dozi i režimu, srednja vrijednost poluvremena eliminacije (t1/2) trifluridina na 1. dan, 1. ciklusa je bila 1,4 sata, a na 12. dan, 1. ciklusa 2,1 sat. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije (t1/2) tipiracilklorida na 1. dan, 1. ciklusa je bila 2,1 sata, a na 12. dan, 1. ciklusa 2,4 sat.

Nakon primjene jedne doze Lonsurfa (35 mg/m2) u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorom, klirens nakon peroralne primjene (CL/F) za trifluridin je bio 10,5 L/h, a za tipiracilklorid 109 L/h. Nakon peroralne primjene jedne doze Lonsurfa s [14C]-trifluridinom, ukupno kumulativno izlučivanje radioaktivnosti je iznosilo 60% primjenjene doze. Većina radioaktivnosti je bila eliminirana urinom

(55% doze) unutar 24 sata, a izlučivanje fecesom i izdahnutim zrakom je bilo manje od 3% za oba načina. Nakon peroralne primjene jedne doze Lonsurfa s [14C]-tipiracilkloridom, eliminirana radioaktivnost je iznosila 77% doze, pri čemu je 27% izlučeno urinom, a 50% fecesom.

Linearnost/nelinearnost

U ispitivanju doziranja (15 do 35 mg/m2 dva puta dnevno), AUC trifluridina od vremena 0 do 10 sati (AUC0-10) je naginjala većem povećanju od onog očekivanog na temelju povećanja doze; ipak, klirens (CL/F) i prividni volumen distribucije (Vd/F) trifluridina su bili generalno konstantni kod raspona doze od 20 do 35 mg/m2. Kao i kod drugih parametara izloženosti trifluridinu i tipiracilkloridu i ovi su

čini se proporcionalni dozi.

Farmakokinetika u posebnim skupinama

Dob, spol i rasa

Temeljem analize populacijske PK, ne postoji klinički bitan utjecaj dobi, spola ili rase na PK trifluridina niti tipiracilklorida.

Oštećenje funkcije bubrega

Od 533 bolesnika uključenih u RECOURSE ispitivanje koji su primili Lonsurf, 306 (57%) bolesnika je imalo normalnu funkciju bubrega (CrCl ≥90 mL/min), 178 (33%) bolesnika je imalo blago oštećenu funkciju bubrega (CrCl 60 - 89 mL/min), a 47 (9%) bolesnika umjereno oštećenu funkciju bubrega (CrCl 30 - 59 mL/min), podaci su nedostajali za 2 bolesnika. Bolesnici s ozbiljno oštećenom funkcijom bubrega nisu uključeni u ispitivanje.

Temeljem analize populacijske PK, izloženost Lonsurfu u bolesnika s blago oštećenom funkcijom bubrega (CrCl 60 - 89 mL/min) je bila slična izloženosti u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl ≥90 mL/min). Veća izloženost Lonsurfu je primijećena kod umjereno oštećene funkcije bubrega (CrCl 30 - 59 mL/min). Procjena klirensa (CrCl) je bila značajna kovarijanta za CL/F u oba finalna modela trifluridina i tipiracilklorida. Srednja vrijednost relativnog omjera AUC-a za trifluridin u bolesnika s blago (n=38) oštećenom funkcijom bubrega je bila 1,31 i umjereno (n=16) oštećenom funkcijom bubrega je iznosila 1,43 u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom (n=84); dok je srednji relativni omjer AUC za tipiracilklorid iznosio 1,34 i 1,65 u usporedbi istih skupina bolesnika. Farmakokinetika trifluridina i tipiracilklorida nije bila ispitivana u bolesnika s ozbiljno oštećenom funkcijom bubrega niti s krajnjim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Temeljem analize populacijske PK, parametri funkcije jetre uključujući alkalnu fosfatazu (ALP, 36- 2322 U/L), aspartat aminotransferazu (AST, 11-197 U/L), alanin aminotransferazu (ALT, 5-182 U/L) , i ukupni bilirubin (0,17-3,20 mg/dL), nisu bili značajne kovarijante za PK parametre niti za trifluridin niti tipiracilklorid. Potvrđeno je da vrijednost serumskog albumina značajno utječe na klirens trifluridina, s negativnom korelacijom. Za niske razine vrijednosti albumina od 2,2 do 3,5 g/dl, odgovarajuće vrijednosti klirensa iznose od 4,2 do 3,1 l/h.

U posebnom PK ispitivanju trifluridina i tipiracilklorida ocjenjivani su onkološki bolesnici s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (skupina B odnosno C prema kriterijima nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute, NCI]) kao i bolesnici s normalnom jetrenom funkcijom.

Temeljen ograničenih podataka sa značajnom varijabilnošću, nisu primjećene statistički značajne razlike u farmakokinetici bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom i bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Nije dokazana povezanost između PK parametara i AST i/ili ukupnog bilirubina u krvi niti za trifluridin niti za tipiracilklorid. Poluvijek života (t1/2) i udio akumulacije trifluridina i tipiracilklorida su bili slični kod bolesnika s normalnom funkcijom jetre i kod bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Nije potrebno prilagođavati početnu dozu kod bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2).

Gastrektomija

Utjecaj gastrektomije na PK parametre se nije mogla ispitati u analizi populacijske PK jer je samo nekoliko bolesnika prošlo gastrektomiju (1% od ukupnog broja).

In vitro ispitivanje interakcije

Trifluridin je supstrat TPaze, ali se ne metabolizira putem citokroma P450 (CYP). Tipiracilklorid se ne metabolizira niti u ljudskoj jetri S9 niti smrznutim hepatocitima.

In vitro ispitivanja upućuju da ni trifluridin, ni tipiracilklorid niti FTY (neaktivni metabolit trifluridin) ne inhibiraju testirane izoforme CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4/5). In vitro ispitivanja upućuju da ni trifluridin, ni tipiracilklorid niti FTY nemaju induktivno djelovanja na ljudske CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4/5. Prema tome za trifluridin i tipiracilklorid se ne očekuje da uzrokuju ili da budu podložni značajnim interakcijama lijeka posredovanih CYP-om.

In vitro ispitivanja trifluridina i tipiracilklorida su provedena upotrebom ljudskih transportnih proteina za unos u stanice i efluks transportnih proteina (trifluridin s MDR1, OATP1B1, OATP1B3 i BCRP; tipiracilklorid s OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 i BCRP). Niti trifluridin niti tipiracilklorid ne inhibiraju ljudske transportne proteine za unos i efluks niti su njihovi supstrati, što se temelji na in vitro ispitivanjima, osim OCT2 i MATE1. Tipiracilklorid je bio inhibitor OCT2 i MATE1 in vitro, ali pri koncentracijama značajno većim nego je Cmax u stanju dinamičke ravnoteže. Prema tome, nije vjerojatno da će pri primjeni preporučenih doza uzrokovati interakciju s drugim lijekovima zbog inhibicije OCT2 i MATE1. Prijenos tipiracilklorida putem OCT2 i MATE1 može biti pod negativnim utjecajem ukoliko se Lonsurf primjenjuje istodobno s inhibitorima OCT2 i MATE1.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Djelotvornost i sigurnost Lonsurfa uspoređena je između skupine s visokom izloženosti (> medijana) i skupine s niskom izloženosti (≤ medijana) u odnosu na medijan AUC vrijenosti trifluridina. Ukupno preživljenje je bilo povoljnije u skupini s visokim AUC-om u usporedbi sa skupinom s niskim AUC- om (medijan OS je bio 9,3 u usporedbi s 8,1 mjeseci). Sve AUC skupine imali su bolje opće stanje nego placebo skupine tijekom praćenja. Incidencija neutropenije 3. stupnja ili više bila je veća u AUC skupini s visokim trifluridinom (47,8%) u usporedbi sa skupinom s niskim trifluridinom (30,4%).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza

Ispitivanje toksičnosti trifluridina i tipiracilklorida je napravljeno u štakora, pasa i majmuna. Ciljno su se pratili limfatički i hematopoetski sustav te gastrointestinalni sustav. Sve promjene, npr. leukopenija, anemija, hipoplazija koštane srži, atrofičke promjene na limfatičkom, hematopoetskom i gastrointestinalnom sustavu, su bile reverzibilne unutar 9 tjedana od prestanka davanja lijeka. Kod zubiju štakora kojima je davan trifluridin/tipiracilklorid je primjećeno izbijeljivanje, lomljivost te malokluzija, no to se smatra specifičnim za glodavce te nevažnim za ljude.

Kancerogeneza i mutageneza

Na životinjama nisu provedena dugoročna ispitivanja kancerogenosti trifluridin/tipiracilklorida.

Trifluridin je pokazao genotoksičnost ispitivanjem reverzne mutacije na bakterijama, ispitivanjem kromosomskih aberacija na kulturama stanica sisavaca i testu mikronukleusa u miša. Zbog toga se Lonsurf treba tretirati kako potencijalni kancerogen.

Reproduktivna toksičnost

Rezultati ispitivanja u životinja nisu ukazala utjecaj trifluridina ni tipiracilklorida na plodnost niti u mužjaka niti u ženki štakora. Povećanje broja žutih tjela i povećan broj implantiranih embrija primjećen u ženki štakora pri visokim dozama se nije smatralo nuspojavom (vidjeti dio 4.6). Doze

Lonsurfa manje od onih koje su propisane su pokazale embrio-fetalnu smrtnost i embrio-fetalnu toksičnost u skotnih ženki štakora. Nisu provedena ispitivanja toksičnosti pre- i postnatalnog razvoja.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

Laktoza hidrat

Škrob, prethodno geliran (kukuruzni) Stearatna kiselina

Film ovojnica

Lonsurf 15 mg/ 6,14 mg filmom obložene tablete

Hipromeloza

Makrogol (8000)

Titanijev dioksid (E171)

Magnezijev stearat

Lonsurf 20 mg/ 8,19 mg mg filmom obložene tablete

Hipromeloza Makrogol (8000)

Titanijev dioksid (E171) Željezov oksid crveni (E172) Magnezijev stearat

Tinta za označavanje

Šelak

Željezov oksid crveni (E172) Željezov oksid žuti (E172) Titanijev dioksid (E171)

Boja indigo carmine aluminium lake (E132) Karnauba vosak

Talk

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

30 mjeseci.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminij/aluminij blister sa laminiranim sredstvom za sušenje (kalcijev oksid) koji sadrži 10 tableta. Pakiranje sadrži 20, 40 ili 60 film obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Ruke se trebaju oprati nakon rukovanja s tabletama.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot

92284 Suresnes Cedex Francuska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1096/001-006

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. travnja 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

MM/GGGG

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept