Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lucentis (ranibizumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - S01LA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaLucentis
ATK šifraS01LA04
Tvarranibizumab
ProizvođačNovartis Europharm Ltd

Sadržaj članka

1.NAZIV LIJEKA

Lucentis 10 mg/ml otopina za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml sadrži 10 mg ranibizumaba*. Jedna bočica sadrži 2,3 mg ranibizumaba u 0,23 ml otopine. To osigurava upotrebljivu količinu za isporuku jednokratne doze od 0,05 ml koja sadrži 0,5 mg ranibizumaba.

* Ranibizumab je fragment humaniziranog monoklonskog antitijela proizvedenog na stanicama Escherichia coli tehnologijom rekombinantne DNA.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bistra, bezbojna do blijedožuta vodena otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Lucentis je indiciran u odraslih za:

Liječenje neovaskularne (vlažne) senilne makularne degeneracije (AMD)

Liječenje poremećaja vida uzrokovanog neovaskularizacijom žilnice (CNV)

Liječenje poremećaja vida uzrokovanog dijabetičkim makularnim edemom (DME)

Liječenje poremećaja vida uzrokovanog makularnim edemom nastalim kao posljedica okluzije retinalne vene (okluzije njezina ogranka ili okluzije centralne retinalne vene (RVO))

4.2Doziranje i način primjene

Lucentis mora primjenjivati kvalificirani oftalmolog s iskustvom u primjeni intravitrealnih injekcija.

Doziranje

Preporučena doza Lucentisa iznosi 0,5 mg u obliku jednokratne intravitrealne injekcije. Ova doza odgovara injekcijskom volumenu od 0,05 ml. Interval između dviju doza ubrizganih u isto oko mora biti najmanje četiri tjedna.

Liječenje započinje jednom injekcijom mjesečno sve dok se ne postigne maksimalna oštrina vida i/ili dok nema znakova aktivnosti bolesti tj. nema promjene u oštrini vida i u drugim znakovima i simptomima bolesti na kontinuiranoj terapiji. U bolesnika s vlažnim AMD-om, DME-om i RVO-om moguće je da će u početku biti potrebno tri ili više uzastopnih mjesečnih injekcija.

Nakon toga, liječnik utvrđuje intervale praćenja i liječenja koji se trebaju temeljiti na aktivnosti bolesti, procijenjenim parametrima vidne oštrine i/ili anatomskim parametrima.

Ako po liječnikovom mišljenju parametri vidne oštrine i anatomski parametri upućuju na to da bolesnik nema koristi od nastavka liječenja, primjenu Lucentisom potrebno je prekinuti.

Praćenje aktivnosti bolesti može uključivati klinički pregled, funkcionalno testiranje ili tehnike slikovne dijagnostike (npr. optičku koherentnu tomografiju ili fluoresceinsku angiografiju).

Ako se bolesnici liječe prema režimu „liječi i produži“ (engl. treat and extend), nakon što se postigne maksimalna oštrina vida i/ili nema znakova aktivnosti bolesti, intervali liječenja mogu se postupno produžiti dok se ne vrate znakovi aktivnosti bolesti ili oštećenja vida. Interval liječenja smije se produžiti za najviše dva tjedna u jednom koraku za vlažni AMD te za najviše jedan mjesec u jednom koraku za DME. Za RVO, intervali liječenja također se mogu postupno produžiti, međutim postojeći podaci nedostatni su da bi se donio zaključak o duljini tih intervala. Ako se ponovno vrati aktivnost bolesti, interval liječenja treba sukladno tome skratiti.

Liječenje oštećenja vida uzrokovanog CNV-om treba odrediti individualno za svakog bolesnika na temelju aktivnosti bolesti. Nekim bolesnicima će možda biti potrebna samo jedna injekcija tijekom prvih 12 mjeseci; drugima će možda trebati učestalija primjena, uključujući i primjenu injekcije jednom mjesečno. Za CNV nastao kao posljedica patološke miopije (PM), mnogim bolesnicima će možda biti potrebna samo jedna ili dvije injekcije tijekom prve godine (vidjeti dio 5.1).

Liječenje Lucentisom i laserska fotokoagulacija kod DME-a te kod makularnog edema posljedičnog

BRVO-u

Postoje izvjesna iskustva vezana uz istodobno provođenje terapije Lucentisom i laserske fotokoagulacije (vidjeti dio 5.1). Primjenjuje li ih se istoga dana, Lucentis je potrebno dati najmanje 30 minuta nakon laserske fotokoagulacije. Lucentis se može primijeniti u bolesnika koji su ranije podvrgavani laserskoj fotokoagulaciji.

Fotodinamska terapija Lucentisom i verteporfinom u CNV-u posljedičnom PM-u

Nema iskustava s istodobnom primjenom Lucentisa i verteporfina.

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Lucentis nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem jetre. Međutim, za tu populaciju bolesnika nisu potrebne nikakve posebne mjere.

Oštećenje bubrega

Bolesnicima s oštećenjem bubrega nije potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Starijim osobama nije potrebno prilagoditi dozu. Postoji ograničeno iskustvo u bolesnika starijih od

75 godina s DME-om.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Lucentisa u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Dostupni podaci u bolesnika u dobi od 12 do 17 godina s oštećenjem vida uzrokovanim CNV-om opisani su u dijelu 5.1.

Način primjene

Bočica za jednokratnu uporabu isključivo za intravitrealnu primjenu.

Budući da je volumen sadržan u bočici (0,23 ml) veći od preporučene doze (0,05 ml), dio volumena sadržanog u bočici mora se baciti prije primjene.

Lucentis treba prije primjene vizualno pregledati radi prisutnosti čestica i promjene boje.

Za informacije o pripremi Lucentisa vidjeti dio 6.6.

Injekcije treba primjenjivati u aseptičnim uvjetima, što uključuje kiruršku dezinfekciju ruku, sterilne rukavice, sterilni prekrivač, sterilni spekulum za očni kapak (ili ekvivalentni instrument) i raspoloživost sterilne paracenteze (ako bude potrebno). Prije provođenja intravitrealnog postupka treba pažljivo provjeriti bolesnikovu anamnezu s obzirom na reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4). Prije injekcije potrebno je primijeniti odgovarajuću anesteziju i topikalni baktericid širokog spektra za dezinfekciju kože oko oka, očnog kapka i površine oka, u skladu s lokalnom praksom.

Iglu za injekciju treba uvesti 3,5-4,0 mm posteriorno od limbusa u vitrealnu šupljinu,u smjeru središta očne jabučice, pri čemu treba izbjegavati horizontalni meridijan. Zatim se injicira volumen injekcije od 0,05 ml; za svaku sljedeću injekciju treba upotrijebiti drugo mjesto na bjeloočnici.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s aktivnim infekcijama oka ili periokularnog područja ili sa sumnjom na te infekcije.

Bolesnici s aktivnom teškom intraokularnom upalom.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Reakcije povezane s intravitrealnim injekcijama

Primjena intravitrealnih injekcija, uključujući primjenu Lucentisa, bila je povezana s pojavom endoftalmitisa, intraokularne upale, regmatogene ablacije mrežnice, razderotine mrežnice i jatrogene traumatske katarakte (vidjeti dio 4.8). Pri primjeni Lucentisa treba se uvijek služiti odgovarajućom tehnikom aseptične primjene injekcije. Osim toga, bolesnike treba pratiti tjedan dana nakon injekcije, kako bi se moglo započeti rano liječenje ako se pojavi infekcija. Bolesnike treba uputiti da bez odgađanja prijave bilo koji simptom koji ukazuje na endoftalmitis ili na bilo koje drugo gore navedeno stanje.

Porasti intraokularnog tlaka

Bilo je slučajeva prolaznih porasta intraokularnog tlaka (IOT) unutar 60 minuta nakon injekcije Lucentisa. Također su uočeni slučajevi produljenog porasta intraokularnog tlaka (vidjeti dio 4.8). Stoga treba pratiti intraokularni tlak i perfuziju glave optičkog živca i primjereno intervenirati.

Bolesnike treba obavijestiti o simptomima tih potencijalnih nuspojava i uputiti da obavijeste svog liječnika ako se pojave znakovi poput boli u oku ili povećane nelagode, pogoršanja crvenila oka, zamagljenog ili smanjenog vida, povećanog broja malih čestica u vidnom polju ili povećane osjetljivosti na svjetlo (vidjeti dio 4.8).

Primjena u oba oka

Podaci o primjeni Lucentisa u oba oka (uključujući primjenu u istom danu) su ograničeni i ne ukazuju na povećani rizik od sistemskih štetnih događaja u usporedbi s primjenom u jedno oko.

Imunogenost

Postoji potencijal za imunogenost Lucentisa. Budući da postoji mogućnost povećane sistemske izloženosti u bolesnika s DME-om, kod ove populacije bolesnika ne može se isključiti povećani rizik za razvoj preosjetljivosti. Bolesnike također treba uputiti da prijave pogoršanje intraokularne infekcije, što može biti klinički znak pripisiv intraokularnom stvaranju antitijela.

Istodobna primjena s drugim anti-VEGF-om (vakularni endotelni faktor rasta)

Lucentis se ne smije primjenjivati istodobno s drugim anti-VEGF lijekovima (sistemskim ili okularnim).

Nedavanje Lucentisa

Dozu ne treba dati, a liječenje ne treba nastaviti ranije od roka predviđenog za primjenu iduće doze, u slučaju:

da se najbolje korigirana vidna oštrina (BCVA) smanjila za ≥30 slova u odnosu na prethodnu kontrolu;

da je intraokularni tlak ≥30 mmHg;

pukotine mrežnice;

subretinalnog krvarenja koje zahvaća središte fovee, ili krvarenja koje zahvaća ≥50%, ukupne površine lezije;

intraokularnog kirurškog zahvata obavljenog unutar prethodnih 28 dana ili planiranog unutar idućih 28 dana.

Razderotina pigmentnog epitela mrežnice

Čimbenici rizika povezani s razderotinom pigmentnog epitela mrežnice nastalom nakon primjene anti- VEGF lijekova u svrhu liječenja vlažnog AMD-a a potencijalno i drugih oblika CNV-a, uključuju opsežnu i/ili visoku ablaciju pigmentnog epitela mrežnice. U bolesnika u kojih postoje spomenuti čimbenici rizika za nastanak razderotine pigmentnog epitela mrežnice, terapiju ranibizumabom je potrebno započeti oprezno.

Regmatogena ablacija mrežnice ili makularne rupe

U osoba s regmatogenom ablacijom mrežnice ili sa 3. ili 4. stupnjem makularnih rupa, liječenje treba prekinuti.

Populacije s ograničenim podacima

Iskustva u liječenju osoba oboljelih od DME-a uzrokovanoga šećernom bolešću tipa I su ograničena.

Lucentis nije ispitivan u bolesnika koji su ranije dobivali intravitrealne injekcije te u bolesnika u kojih postoje aktivne sistemske infekcije, proliferativna dijabetička retinopatija, ili u bolesnika s istodobnim bolestima očiju poput ablacije mrežnice ili makularne rupe. Također nema iskustva vezanog uz terapiju Lucentisom u dijabetičara s HbA1c vrijednosti višom od 12% i hipertenzijom koja nije primjereno kontrolirana. Ovaj manjak informacija liječnik treba uzeti u obzir prilikom liječenja takvih bolesnika.

Nema dovoljno podataka da bi se donio zaključak o učinku Lucentisa u bolesnika s RVO-om u kojih je došlo do ireverzibilnog gubitka vidne funkcije zbog ishemije.

U bolesnika s PM-om postoje ograničeni podaci o učinku Lucentisa u bolesnika koji su se prethodno neuspješno podvrgnuli verteporfin fotodinamskoj terapiji (vPDT) terapiji. Također, iako je dosljedan učinak uočen u ispitanika s lezijama ispod fovee ili uz nju, nema dovoljno podataka da bi se mogao donijeti zaključak o učinku Lucentisa u ispitanika s PM-om i lezijama izvan fovee.

Sistemski učinci nakon intravitrealne primjene

Nakon intravitrealne injekcije VEGF inhibitora zabilježeni su sistemski štetni događaji koji uključuju krvarenja koja nisu povezana s okom te arterijske tromboembolijske događaje.

Podaci o sigurnosti primjene u svrhu liječenja bolesnika s DME-om, makularnim edemom nastalog uslijed RVO-a i CNV-om nastalim uslijed PM-a a koji su prethodno pretrpjeli moždani udar ili imali prolazne ishemijske napadaje su ograničeni. Pri liječenju ovakvih bolesnika potrebno je biti oprezan

(vidjeti dio 4.8).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija.

Za zajedničku primjenu fotodinamske terapije (PDT) verteporfinom i Lucentisa kod vlažnog AMD-a i PM-a, vidjeti dio 5.1.

Za zajedničku primjenu laserske fotokoagulacije i Lucentisa kod DME-a i BRVO-a, vidjeti dijelove 4.2 i 5.1.

U kliničkim ispitivanjima za liječenje oštećenja vida uzrokovanog DME-om, ishod s obzirom na oštrinu vida ili centralnu retinalnu debljinu u bolesnika liječenih Lucentisom nije bio pod utjecajem istodobnog liječenja tiazolidindionima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u žena

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja.

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o primjeni ranibizumaba u trudnoći. Ispitivanja u cinomolgus majmuna ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću ili embrionalni/fetalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Sustavna izloženost ranibizumabu pri oftalmičkoj primjeni je niska, no zbog mehanizma njegova djelovanja, ranibizumab se mora smatrati kao potencijalno teratogen i embriotoksičan/fetotoksičan. Stoga se ranibizumab ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako očekivana korist ne nadmašuje mogući rizik za plod. Ženama koje žele zanijeti, a liječene su ranibizumabom, ne preporučuje se zanijeti barem 3 mjeseca nakon zadnje doze ranibizumaba.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Lucentis u majčino mlijeko. Tijekom primjene Lucentisa dojenje se ne preporučuje.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o plodnosti.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Liječenje može izazvati privremene poremećaje vida, što može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8). Bolesnici u kojih se jave ti znakovi, ne smiju voziti ni rukovati strojevima, sve dok ti privremeni poremećaji vida ne prođu.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Većina nuspojava uočenih nakon primjene Lucentisa povezana je s postupkom primjene intravitrealne injekcije.

Najučestalije prijavljene okularne nuspojave nakon ubrizgavanja Lucentisa su: bol u oku, hiperemija oka, povišeni intraokularni tlak, vitritis, ablacija staklovine, krvarenje mrežnice, poremećaj vida, plutajući opaciteti u staklovini, krvarenje konjunktive, iritacija oka, osjećaj stranog tijela u oku, pojačano suzenje, blefaritis, suho oko i svrbež oka.

Najučestalije prijavljene nuspojave koje nisu vezane uz oko su glavobolja, nazofaringitis i artralgija.

Manje učestalo prijavljene, ali ozbiljnije nuspojave uključuju endoftalmitis, sljepoću, ablaciju mrežnice, razderotinu mrežnice i jatrogenu traumatsku kataraktu (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave koje su se pojavile nakon primjene Lucentisa u kliničkim ispitivanjima sažete su u tablici u nastavku.

Tablični popis nuspojava #

Nuspojave su podijeljene prema organskim sustavima i učestalosti koja se definira kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

 

Vrlo često

Nazofaringitis

Često

Infekcija mokraćnog sustava *

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Često

Anemija

Poremećaji imunološkog sustava

 

Često

Preosjetljivost

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Anksioznost

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Glavobolja

Poremećaji oka

 

Vrlo često

Vitritis, ablacija staklovine, krvarenje mrežnice, poremećaj

 

vida, bol u oku, plutajući opaciteti u staklovini, krvarenje

 

konjunktive, iritacija oka, osjećaj stranog tijela u očima,

 

pojačano suzenje, blefaritis, suho oko, hiperemija oka, svrbež

 

oka.

Često

Degeneracija mrežnice, poremećaj mrežnice, ablacija

 

mrežnice, razderotina mrežnice, ablacija pigmentnog epitela

 

mrežnice, razderotina pigmentnog epitela mrežnice, smanjenje

 

vidne oštrine, vitrealno krvarenje, poremećaj staklovine,

 

uveitis, iritis, iridociklitis, katarakta, subkapsularna katarakta,

 

opacifikacija stražnje kapsule, punktiformni keratitis, abrazija

 

rožnice, zamućenje u prednjoj očnoj sobici, zamućen vid,

 

krvarenje na mjestu injekcije, krvarenje oka, konjunktivitis,

 

alergijski konjunktivitis, iscjedak iz oka, fotopsija, fotofobija,

 

osjećaj neugode u oku, edem očnog kapka, bol u očnom kapku,

 

hiperemija konjunktive.

Manje često

Sljepoća, endoftalmitis, hipopion, hifema, keratopatija,

 

adhezija šarenice, depoziti rožnice, edem rožnice, strije

 

rožnice, bol na mjestu injekcije, iritacija na mjestu injekcije,

 

neuobičajen osjet u oku, nadražaj očnog kapka.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često

Kašalj

Poremećaji probavnog sustava

 

Često

Mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Alergijske reakcije (osip, urtikarija, svrbež, eritem)

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često

Artralgija

Pretrage

Vrlo čestoPovišeni intraokularni tlak

# Nuspojave su definirane kao štetni događaji (u najmanje 0,5 postotnih bodova bolesnika) koji su se javili s većom stopom (najmanje 2 postotna boda) u bolesnika koji su primali terapiju Lucentisom 0,5 mg nego u onih koji su primali kontrolnu terapiju (placebo postupak ili PDT verteporfinom).

* uočeno samo u populaciji bolesnika s DME-om

Nuspojave vezane uz skupinu kojoj lijek pripada

U ispitivanjima faze III kod vlažnog AMD-a, ukupna učestalost krvarenja koja nisu bila vezana uz oko kao štetnih događaja koje je bilo moguće povezati sa sustavnom VEGF (čimbenik rasta vaskularnog endotela) inhibicijom bila je blago povećana u bolesnika liječenih ranibizumabom. Nije, međutim, bilo dosljednog uzorka u različitim krvarenjima. Postoji teoretski rizik za arterijske tromboembolijske događaje koji uključuju moždani udar i infarkt miokarda, nakon intravitrealne primjene VEGF inhibitora. Zapažena je niska stopa incidencije arterijskih tromboembolijskih događaja u kliničkim ispitivanjima Lucentisa u bolesnika s AMD-om, CNV-om, DME-om i RVO-om te nije bilo većih razlika među skupinama liječenih ranibizumabom u usporedbi s kontrolnim skupinama.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Slučajevi slučajnog predoziranja prijavljeni su iz kliničkih ispitivanja kod vlažnog AMD-a i nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave povezane s ovim prijavljenim slučajevima bile su povećani intraokularni tlak, prolazna sljepoća, smanjena vidna oštrina oka, edem rožnice, bol rožnice i bol u oku. Ako dođe do predoziranja, potrebno je pratiti intraokularni tlak i liječiti ga, ako liječnik koji liječi bolesnika ocijeni da je to nužno.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: oftalmici, lijekovi za liječenje neovaskularizacije; ATK oznaka: S01LA04

Mehanizam djelovanja

Ranibizumab je fragment humaniziranog rekombinantnog monoklonskog antitijela na ljudski

čimbenik rasta vaskularnog endotela A (VEGF-A). Visokim se afinitetom veže na izoforme VEGF-A (npr. na VEGF110, VEGF121 i VEGF165), čime se sprječava vezanje VEGF-A na njegove receptore VEGFR-1 i VEGFR-2. Vezanjem VEGF-A na njegove receptore dolazi do proliferacije endotelnih stanica i neovaskularizacije, te se povećava vaskularna propusnost, a smatra se da to sve doprinosi razvoju neovaskularnog oblika senilne makularne degeneracije, patološke miopije i CNV-a ili nastanku poremećaja vida uzrokovanog bilo dijabetičkim makularnim edemom, bilo makularnim edemom posljedičnim RVO-u.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Liječenje vlažnog AMD-a

Kod vlažnog AMD-a, klinička sigurnost primjene i djelotvornost Lucentisa ispitivani su u tri randomizirana, dvostruko maskirana ispitivanja kontrolirana placebo postupkom (prividno dane injekcije) ili aktivnim lijekom u trajanju od 24 mjeseca u bolesnika s neovaskularnim AMD-om. U ta ispitivanja je bilo uključeno ukupno 1323 bolesnika (879 u aktivnoj, a 444 u kontrolnoj skupini).

U ispitivanju FVF2598g (MARINA), 716 bolesnika s minimalno klasičnim ili okultnim lezijama bez klasične komponente randomizirani su u omjeru 1:1:1 da bi primili mjesečne injekcije Lucentisa u dozi od 0,3 mg, Lucentisa u dozi od 0,5 mg ili prividno dane injekcije.

U ispitivanju FVF2587g (ANCHOR), 423 bolesnika s predominantno klasičnim CNV lezijama randomizirani su u omjeru 1:1:1 na primanje 0,3 mg Lucentisa mjesečno, 0,5 mg Lucentisa mjesečno ili verteporfin PDT (na početku te svaka 3 mjeseca nakon toga, ako je fluoresceinska angiografija pokazala da vaskularno propuštanje i dalje traje ili da se javio recidiv).

Ključni pokazatelji ishoda sažeto su prikazani u Tablici 1 i na Slici 1.

Tablica 1 Ishodi ispitivanja FVF2598g (MARINA) i FVF2587g (ANCHOR) u 12. i 24. mjesecu

 

 

FVF2598g (MARINA)

FVF2587g (ANCHOR)

Pokazatelj ishoda

Mjesec

Placebo

Lucentis

Verteporfin

Lucentis

 

 

postupak

0,5 mg

PDT (n=143)

0,5 mg (n=140)

 

 

(n=238)

(n=240)

 

 

Smanjenje vidne

12. mjesec

62%

95%

64%

96%

oštrine za <15 slova

24. mjesec

53%

90%

66%

90%

(%)a

 

 

 

 

 

(zadržavanje vida,

 

 

 

 

 

primarna mjera

 

 

 

 

 

ishoda)

 

 

 

 

 

Povećanje vidne

12. mjesec

5%

34%

6%

40%

oštrine za ≥15 slova

24. mjesec

4%

33%

6%

41%

(%)a

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

12. mjesec

-10,5 (16,6)

+7,2 (14,4)

-9,5 (16,4)

+11,3 (14,6)

promjene vidne

24. mjesec

-14,9 (18,7)

+6,6 (16,5)

-9,8 (17,6)

+10,7 (16,5)

oštrine (slova) (SD)a

 

 

 

 

 

a p<0,01

 

 

 

 

 

Slika 1 Srednja vrijednost promjene vidne oštrine od početnog stanja do 24. mjeseca u ispitivanju FVF2598g (MARINA) i ispitivanju FVF2587g (ANCHOR)

Srednja promjena vidne oštrine ± SE

Ispitivanje FVF2598g (MARINA)

+6,6

 

(slova)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-14,9

 

Mjesec

+ 21,5

Srednja promjena vidne oštrine ± SE

 

 

 

(slova)

 

 

-5

 

-10

 

-15

 

Ispitivanje FVF2587g (ANCHOR)

+10,7

-9,8

Mjesec

+20,5

MARINA

ANCHOR

 

LUCENTIS 0,5 mg (n=240)

 

LUCENTIS 0,5 mg (n=140)

 

 

 

 

 

Placebo postupak (n=238)

 

Verteporfin PDT (n=143)

Rezultati iz oba ispitivanja ukazuju da kontinuirano liječenje ranibizumabom može koristiti i bolesnicima koji su izgubili ≥15 slova najbolje korigirane vidne oštrine (BCVA) u prvoj godini liječenja.

Statistički značajne koristi za vidnu funkciju prema navodima bolesnika bile su uočene u oba ispitivanja, MARINA i ANCHOR, uz liječenje ranibizumabom u odnosu na kontrolnu skupinu, mjereno pomoću upitnika NEI VFQ-25.

U ispitivanju FVF3192g (PIER), 184 bolesnika sa svim oblicima neovaskularnog AMD-a bilo je randomizirano u omjeru 1:1:1 na primanje 0,3 mg Lucentisa, 0,5 mg Lucentisa ili prividno dane injekcije jedanput mjesečno kroz 3 uzastopne doze, a zatim jednu dozu svaka 3 mjeseca. Od

14. mjeseca ispitivanja, bolesnici koji su samo prividno primali injekcije mogli su primiti ranibizumab, a od 19. mjeseca bilo je moguće češće liječenje. Bolesnici koji su u ispitivanju PIER liječeni Lucentisom primili su prosječno ukupno 10 injekcija.

Nakon početnog poboljšanja vidne oštrine (nakon doziranja jednom mjesečno), ona se, u prosjeku, smanjila u bolesnika koji su Lucentis nastavili primati jednom svaka tri mjeseca te se u 12. mjesecu vratila na početnu razinu, a taj se učinak zadržao kod većine bolesnika liječenih ranibizumabom (82%) u 24. mjesecu. Ograničeni podaci dobiveni od ispitanika liječenih placebo postupkom koji su kasnije primili ranibizumab ukazuju da se rani početak liječenja može povezati s boljim očuvanjem vidne oštrine.

Podaci iz dvaju ispitivanja (MONT BLANC, BPD952A2308 i DENALI, BPD952A2309) provedenih nakon dobivanja odobrenja potvrdili su djelotvornost Lucentisa, ali nisu pokazali dodatni učinak kombinirane primjene verteporfina (Visudyne PDT) i Lucentisa u usporedbi s monoterapijom Lucentisom.

Liječenje oštećenja vida uzrokovanog CNV-om koji je posljedica PM-a

Klinička sigurnost i djelotvornost Lucentisa u bolesnika s oštećenjem vida uzrokovanim CNV-om kod PM-a procijenjene su na temelju 12-mjesečnih podataka iz dvostruko slijepog, kontroliranog ključnog ispitivanja F2301 (RADIANCE). U tom ispitivanju 277 bolesnika bilo je randomizirano u omjeru 2:2:1 u sljedeće skupine:

I. skupina (ranibizumab 0,5 mg, režim doziranja utvrđen prema kriterijima „stabilnosti“ definiranim kao izostanak promjene BCVA u usporedbi s dvije prethodne mjesečne evaluacije).

II. skupina (ranibizumab 0,5 mg, režim doziranja utvrđen prema kriterijima „aktivnosti bolesti“ definiranim kao oštećenje vida koje se može pripisati intra- ili subretinalnoj tekućini ili aktivnom propuštanju uzrokovanom CNV lezijom procijenjeno optičkom koherentnom tomografijom i/ili fluoresceinskom angiografijom).

III. skupina (vPDT – bolesnici su smjeli primati terapiju ranibizumabom od 3. mjeseca).

U II. skupini, koja je primala preporučeno doziranje (vidjeti dio 4.2), 50,9% bolesnika trebalo je 1 ili 2 injekcije, 34,5% trebalo je 3 do 5 injekcija, a 14,7% trebalo je 6 do 12 injekcija tijekom 12-mjesečnog razdoblja ispitivanja. 62,9% bolesnika II. skupine nije trebalo injekcije u drugih

6 mjeseci ispitivanja.

Ključni ishodi ispitivanja RADIANCE sažeti su u Tablici 2 i Slici 2.

Tablica 2 Ishodi nakon 3. i 12. mjeseca (RADIANCE)

 

I. skupina

II. skupina

III. skupina

 

Ranibizumab

Ranibizumab

vPDTb

 

0,5 mg

0,5 mg

 

 

„stabilnost vida“

„aktivnost bolesti“

 

 

(n=105)

(n=116)

(n=55)

3. mjesec

 

 

 

Srednja prosječna promjena BCVA od 1.

+10,5

+10,6

+2,2

do 3. mjeseca u usporedbi s početnom

 

 

 

vrijednošćua (slova)

 

 

 

Udio bolesnika s povećanjem za:

 

 

 

≥15 slova, ili dosegnutih ≥84 slova u

 

 

 

BCVA-u

38,1%

43,1%

14,5%

12. mjesec

 

 

 

Broj injekcija do 12. mjeseca:

 

 

 

Srednja vrijednost

4,6

3,5

N/P

Medijan

4,0

2,5

N/P

Srednja prosječna promjena BCVA od 1. do

+12,8

+12,5

N/P

12. mjeseca u usporedbi s početnom

 

 

 

vrijednošću (slova)

 

 

 

Udio bolesnika s povećanjem za:

 

 

 

≥15 slova, ili dosegnutih ≥84 slova u

 

 

 

BCVA-u

53,3%

51,7%

N/P

ap<0,00001 usporedba s vPDT kontrolom

bKomparativna kontrola do 3. mjeseca. Bolesnici randomizirani na vPDT smjeli su primati terapiju ranibizumabom od 3. mjeseca (u III. skupini 38 bolesnika primalo je ranibizumab od 3. mjeseca)

Slika 2 Srednja vrijednost promjene BCVA od početne vrijednosti tijekom vremena do

12. mjeseca (RADIANCE)

SE (slova)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+14,4

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

od PV+/

 

 

+12,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+13,8

oštrine10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+12,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vidne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+9,3

promjena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost

 

 

 

 

+1,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab dozvoljen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjesec

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0,5 mg I. skupina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0,5 mg II. skupina

prema stabilizaciji (n=105)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prema aktivnosti bolesti (n=116)

Verteporfin PDT III. skupina (n=55)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0,5 mg/Verteporfin PDT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

III. skupina od 3. mjeseca nadalje (n=55)

Poboljšanje vida bilo je popraćeno smanjenjem centralne debljine mrežnice.

Koristi koje su prijavili bolesnici bile su uočene u skupinama koje su primale terapiju ranibizumabom u odnosu na vPDT (p-vrijednost <0,05) u smislu poboljšanja kompozitnog rezultata i na nekoliko podljestvica (opći vid, aktivnosti koje zahtijevaju vid na blizinu, mentalno zdravlje i ovisnost) upitnika NEI VFQ-25.

Liječenje oštećenja vida uzrokovanog CNV-om (koji nije posljedica PM-a i vlažnog AMD-a)

Klinička sigurnost i djelotvornost Lucentisa u bolesnika s oštećenjem vida uzrokovanim CNV-om procijenjene su na temelju 12-mjesečnih podataka dvostruko slijepog, ključnog, placebo postupkom kontroliranog ispitivanja G2301 (MINERVA). U tom ispitivanju 178 odraslih bolesnika bilo je randomizirano u omjeru 2:1 da primaju:

ranibizumab 0,5 mg na početku, nakon čega slijedi individualizirani režim doziranja utvrđen na temelju aktivnosti bolesti koja se procjenjuje s obzirom na vidnu oštrinu i/ili anatomske parametre (npr. oštećenje vidne oštrine, tekućina unutar ili ispod mrežnice, krvarenje ili propuštanje);

prividnu injekciju na početku, nakon čega slijedi individualizirani režim liječenja utvrđen na temelju aktivnosti bolesti.

Nakon 2. mjeseca svi su bolesnici primali otvorenu terapiju ranibizumabom prema potrebi.

Ključne mjere ishoda iz ispitivanja MINERVA sažete su u Tablici 3 i Slici 3. Bilo je opaženo poboljšanje vida koje je bilo popraćeno smanjenjem centralne retinalne debljine tijekom 12-mjesečnog razdoblja.

Srednji broj injekcija primijenjenih tijekom 12 mjeseci bio je 5,8 u skupini koja je primala ranibizumab u usporedbi s 5,4 u onih bolesnika koji su primali prividne injekcije i koji su mogli primati ranibizumab od 2. mjeseca nadalje. U skupini s prividnim injekcijama, 7 od 59 bolesnika nije primilo nikakvu terapiju ranibizumabom u ispitivano oko tijekom 12-mjesečnog razdoblja.

Tablica 3 Ishodi nakon 2. mjeseca (MINERVA)

 

Ranibizumab

Placebo postupak

 

0,5 mg (n=119)

(n=59)

Srednja vrijednost promjene BCVA od početne

9,5 slova

-0,4 slova

vrijednosti do 2. mjeseca a

 

 

Bolesnici s povećanjem od ≥15 slova u odnosu na

31,4%

12,3%

početnu vrijednost ili koji su dosegli 84 slova nakon

 

 

2 mjeseca

 

 

Bolesnici bez smanjenja za >15 slova u odnosu na

99,2%

94,7%

početnu vrijednost nakon 2 mjeseca

 

 

Smanjenje CSFT-a b od početne vrijednosti do

77 µm

-9,8 µm

2. mjeseca a

 

 

aJednostrani p<0,001 za usporedbu s prividnom kontrolom

bCSFT – centralna retinalna debljina

Slika 3

+/-

 

vrijednost promjene BCVA

(slova)

Srednja

95% CI

Srednja vrijednost promjene u odnosu na početni BCVA tijekom vremena do 12. mjeseca (MINERVA)

11,0

9,4*

9,3

 

-0,3*

Dvostruko slijepa,

Otvorena,

randomizirana,

Ranibizumab dozvoljen u obje skupine

Ranibizumab vs placebo

 

 

mjesec

 

Terapija:

Ranibizumab 0,5 mg (N=119)

Placebo (N=59)

* Opaženi srednji BCVA može se razlikovati od srednjeg BCVA dobivenog metodom najmanjih kvadrata (primjenjivo samo nakon 2. mjeseca)

Kada se uspoređivao ranibizumab s placebo postupkom u kontrolnoj skupini nakon 2 mjeseca, bio je opažen dosljedan učinak liječenja kako ukupno tako i u podskupinama prema početnoj etiologiji:

Tablica 4 Učinak liječenja ukupno i u podskupinama prema početnoj etiologiji

Ukupno i prema početnoj etiologiji

Učinak liječenja u odnosu

Broj bolesnika [n]

 

na placebo postupak

(terapija + placebo

 

[slova]

postupak)

Ukupno

9,9

Angioidne pruge

14,6

Postupalna korioretinopatija

6,5

 

 

 

Centralna serozna korioretinopatija

5,0

Idiopatska korioretinopatija

11,4

Razne etiologije a

10,6

a obuhvaća različite etiologije niske učestalost pojavljivanja koje nisu uključene u ostale podskupine

U ključnom ispitivanju G2301 (MINERVA), pet bolesnika adolescenata u dobi od 12 do 17 godina s oštećenjem vida uslijed CNV-a primilo je otvorenu terapiju ranibizumabom 0,5 mg na početku nakon čega je slijedio individualizirani režim doziranja kao za odraslu populaciju. BCVA se poboljšao od početne vrijednosti do 12. mjeseca u svih pet bolesnika, a kretala se od 5 do 38 slova (srednja vrijednost 16,6 slova). Poboljšanje vida bilo je popraćeno stabilizacijom ili smanjenjem centralne retinalne debljine tijekom 12-mjesečnog razdoblja. Srednji broj injekcija ranibizumaba primijenjenih u ispitivano oko tijekom 12 mjeseci bio je 3 (u rasponu od 2 do 5). Općenito se terapija ranibizumabom dobro podnosila.

Liječenje poremećaja vida uzrokovanog DME-om

Djelotvornost i sigurnost Lucentisa procjenjivana je u okviru tri randomizirana, kontrolirana ispitivanja u trajanju od najmanje 12 mjeseci. Ukupno je 868 bolesnika uključeno u ova ispitivanja (708 u ispitivanoj skupini, a 160 u kontrolnoj).

U ispitivanju faze II D2201 (RESOLVE), 151 bolesnik liječen je ranibizumabom (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) ili prividno liječen (n=49), intravitrealnim injekcijama jednom mjesečno. Srednja prosječna promjena BCVA od 1. mjeseca do 12. mjeseca u usporedbi s početnom vrijednošću bila je

+7,8 (±7,72) slova u bolesnika liječenih ranibizumabom (n=102), u usporedbi sa -0,1 (±9,77) slova za prividno liječene bolesnike; a srednja promjena BCVA u 12. mjesecu u odnosu na početnu vrijednost bila je 10,3 (±9,1) slova u usporedbi s -1,4 (±14,2) slova (p<0,0001 za terapijsku razliku).

U ispitivanju faze III D2301 (RESTORE), 345 bolesnika bilo je randomizirano u omjeru 1:1:1 na primanje ranibizumaba 0,5 mg u monoterapiji i prividne laserske fotokoagulacije, kombinacije ranibizumaba 0,5 mg i laserske fotokoagulacije ili prividne injekcije i laserske fotokoagulacije.

240 bolesnika koji su prethodno dovršili 12-mjesečno ispitivanje RESTORE uključeno je u otvoreni, multicentrični, 24-mjesečni produžetak ispitivanja (RESTORE Produžetak). Bolesnici su bili liječeni ranibizumabom 0,5 mg prema potrebi (p.p.) u isto oko kao u glavnom ispitivanju (D2301 RESTORE).

Ključne mjere ishoda sažete su u Tablici 5 (RESTORE i Produžetak) i na Slici 4 (RESTORE).

Slika 4 Srednja vrijednost promjene vidne oštrine od početne vrijednosti tijekom vremena ispitivanja D2301 (RESTORE)

Srednja promjena vidne oštrine PV+/- SE (slova)

+ 6,8/+ 6,4

+ 0,9

-2

-4

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

 

Mjesec

Terapijska skupina

Ranibizumab 0,5 mg (N = 115)

Ranibizumab 0,5 mg + Laser (N = 118)

 

 

Laser (N = 110)

+ 6,2/+ 5,4*

PV=početna vrijednost; SE=standardna pogreška srednje vrijednosti

* Razlika u metodi najmanjih kvadrata, p<0,0001/0,0004 na temelju dvosmjernog stratificiranog Cochran-Mantel-Haenszel testa

Učinak nakon 12 mjeseci bio je dosljedan u većini podskupina. Međutim, ispitanici s početnim BCVA-om >73 slova i makularnim edemom s centralnom retinalnom debljinom <300 µm čini se da nisu imali koristi od liječenja ranibizumabom u usporedbi s laserskom fotokoagulacijom.

Tablica 5 Ishodi u 12. mjesecu u ispitivanju D2301 (RESTORE) te u 36. mjesecu u ispitivanju D2301-E1 (RESTORE Produžetak)

Mjere ishoda u 12. mjesecu u usporedbi s

Ranibizumab

Ranibizumab

Laser

početnim vrijednostima u ispitivanju

0,5 mg

0,5 mg + laser

 

D2301 (RESTORE)

n=115

n=118

n=110

 

 

 

 

Srednja prosječna promjena BCVA od 1.

6,1 (6,4)a

5,9 (7,9)a

0,8 (8,6)

mjeseca do 12. mjesecaa ( SD)

 

 

 

Srednja promjena BCVA u 12. mjesecu

6,8 (8,3)a

6,4 (11,8)a

0,9 (11,4)

( SD)

 

 

 

Dobiveno ≥15 slova ili BCVA 84 slova u

22,6

22,9

8,2

12. mjesecu (%)

 

 

 

Srednji broj injekcija (mjeseci 0-11)

7,0

6,8

7,3

 

 

 

(placebo

 

 

 

postupak)

 

 

 

 

Mjera ishoda u 36. mjesecu u ispitivanju

Prethodni

Prethodni

Prethodni

D2301-E1 (RESTORE Produžetak) u

ranibizumab

ranibizumab

laser

usporedbi s početnom vrijednošću u

0,5 mg

0,5 mg + laser

 

ispitivanju D2301 (RESTORE)

n=83

n=83

n=74

Srednja promjena BCVA u 24. mjesecu

7,9 (9,0)

6,7 (7,9)

5,4 (9,0)

(SD)

 

 

 

Srednja promjena BCVA u 36. mjesecu

8,0 (10,1)

6,7 (9,6)

6,0 (9,4)

(SD)

 

 

 

Dobiveno ≥15 slova ili BCVA ≥84 slova u

27,7

30,1

21,6

36. mjesecu (%)

 

 

 

Srednji broj injekcija (mjeseci 12-35)*

6,8

6,0

6,5

 

ap<0,0001 za usporedbe skupine koja je primala ranibizumab naspram skupine s laserskom terapijom. n u D2301-E1 (RESTORE Produžetak) označava broj bolesnika s vrijednošću na početku ispitivanja D2301 (RESTORE) (0. mjesec) i na posjetu u 36. mjesecu.

* Udio bolesnika kojima nije bilo potrebno liječenje ranibizumabom tijekom faze produžetka bio je

19% u skupini koja je prethodno primala ranibizumab, 25% u skupini s ranibizumabom + laserskom terapijom odnosno 20% u skupini s laserskom terapijom.

Statistički značajne koristi prema navodima bolesnika za većinu funkcija povezanih s vidom bile su uočene uz liječenje ranibizumabom (s laserskom terapijom ili bez) u odnosu na kontrolnu skupinu, mjereno upitnikom NEI VFQ-25. Za ostale podljestvice ovog upitnika nisu se mogle ustanoviti nikakve terapijske razlike.

Dugoročni sigurnosi profil ranibizumaba uočen u 24-mjesečnom produžetku ispitivnaja u skladu je s poznatim sigurnosnim profilom za Lucentis.

U ispitivanju faze IIIb D2304 (RETAIN), 372 bolesnika bilo je randomizirano u omjeru 1:1:1 na primanje:

ranibizumaba 0,5 mg s konkomitantnom laserskom fotokoagulacijom po režimu „liječi i produži“ (LIP),

ranibizumaba 0,5 mg kao monoterapije po LIP režimu,

ranibizumaba 0,5 mg kao monoterapije po režimu p.p..

U svim skupinama, ranibizumab je primijenjen mjesečno sve dok BCVA nije bio stabilan na najmanje tri uzastopne mjesečne procjene. Na LIP režimu, ranibizumab je bio primijenjen u intervalima liječenja od 2-3 mjeseca. U svim skupinama, mjesečna terapija ponovno je započeta nakon smanjenja

BCVA zbog progresije DME-a te nastavljena dok opet nije postignut stabilan BCVA.

Broj planiranih posjeta za primjenu terapije nakon početne 3 injekcije za LIP režim bio je 13, odnosno 20 za p.p. režim. Uz oba LIP režima, više od 70% bolesnika održalo je svoj BCVA uz prosječnu učestalost posjeta od ≥2 mjeseca.

Ključne mjere ishoda sažete su u Tablici 6.

Tablica 6 Ishodi u ispitivanju D2304 (RETAIN)

Mjera ishoda u

LIP ranibizumab

LIP samo ranibizumab

p.p. ranibizumab

usporedbi s početnom

0,5 mg + laser

0,5 mg

0.5 mg

vrijednošću

n=117

n=125

n=117

Srednja prosječna

 

 

 

promjena BCVA od

5,9 (5,5) a

6,1 (5,7) a

6,2 (6,0)

1. mjeseca do

 

 

 

12. mjeseca (SD)

 

 

 

Srednja prosječna

 

 

 

promjena BCVA od

6,8 (6,0)

6,6 (7,1)

7,0 (6,4)

1 mjeseca do

 

 

 

24. mjeseca 24 (SD)

 

 

 

Srednja promjena

 

 

 

BCVA od 24. mjeseca

8,3 (8,1)

6,5 (10,9)

8,1 (8,5)

(SD)

 

 

 

Dobiveno ≥15 slova ili

 

 

 

BCVA ≥84 slova u

25,6

28,0

30,8

24. mjesecu (%)

 

 

 

Srednji broj injekcija

12,4

12,8

10,7

(mjeseci 0-23)

 

 

 

ap<0,0001 za procjenu neinferiornosti prema režimu p.p.

 

U ispitivanjima DME-a, poboljšanje BCVA bilo je popraćeno smanjenjem tijekom vremena u srednjem CSFT-u u svim terapijskim skupinama.

Liječenje vidnoga poremećaja uzrokovanog makularnim edemom posljedičnim RVO-u

Sigurnost kliničke primjene i djelotvornost Lucentisa u bolesnika čiji je poremećaj vida nastao zbog makularnoga edema posljedičnoga RVO-u, procjenjivana je u okviru randomiziranih, dvostruko- maskiranih, kontroliranih ispitivanja BRAVO i CRUISE u koje su u prvom slučaju bili uključeni bolesnici s BRVO-om (n=397), a u drugom slučaju bolesnici s CRVO-om (n=392). U okviru oba ispitivanja, ispitanici su primali ili injekcije ranibizumaba u dozi od 0,3 mg ili 0,5 mg ili prividno dane injekcije. Nakon 6 mjeseci, bolesnike prvotno uvrštene u skupinu s prividno davanim injekcijama prebacilo se na liječenje ranibizumabom u dozi od 0,5 mg.

Ključni pokazatelji ishoda iz ispitivanja BRAVO i CRUISE sažeto su prikazani u Tablici 7 te na Slikama 5 i 6.

Tablica 7 Ishodi nakon 6 i 12 mjeseci (ispitivanje BRAVO i CRUISE)

 

BRAVO

CRUISE

 

 

Placebo

Lucentis

Placebo

 

Lucentis

 

postupak/

0,5 mg

postupak/Lucentis

 

0,5 mg

 

Lucentis 0,5 mg

(n=131)

0,5 mg

 

(n=130)

 

(n=132)

 

(n=130)

 

 

Srednja promjena oštrine

7,3 (13,0)

18,3 (13,2)

0,8 (16,2)

 

14,9 (13,2)

vida nakon 6 mjeseci

 

 

 

 

 

liječenjaa (slova) (SD)

 

 

 

 

 

(primarna mjera ishoda)

 

 

 

 

 

Srednja promjena BCVA

12,1 (14,4)

18,3 (14,6)

7,3 (15,9)

 

13,9 (14,2)

nakon 12 mjeseci liječenja

 

 

 

 

 

(slova) (SD)

 

 

 

 

 

Povećanje vidne oštrine za

28,8

61,1

16,9

 

47,7

≥15 slova nakon 6 mjesecia

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

Povećanje vidne oštrine za

43,9

60,3

33,1

 

50,8

≥15 slova nakon 12 mjeseci

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

Udio (%) bolesnika u kojih

61,4

34,4

NP

 

NP

liječenje nije dalo rezultata

 

 

 

 

 

te su u razdoblju od

 

 

 

 

 

12 mjeseci podvrgnuti laseru

 

 

 

 

 

ap<0,0001 za oba ispitivanja

 

 

 

 

 

Slika 5 Srednja vrijednost promjene od početnog BCVA kroz razdoblje do 6.mjeseca i 12. mjeseca (ispitivanje BRAVO)

 

 

 

 

 

 

 

+ 18,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(slova)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 18,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+- SE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 12,1

na

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

u odnosu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

promjena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 7,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prividno tretirana skupina

 

Prosječna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kontrolirano placebo

 

koja je prešla na ranibizumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

postupkom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjesec

Terapijska skupina

Placebo postupak/Ranibizumab 0,5 mg (n=132)

Ranibizumab 0,5 mg (n=131)

 

PV=početna vrijednost; SE=standardna pogreška srednje vrijednosti

Slika 6

(slova)

 

+- SE

PV

 

na

 

odnosuu

 

VA

promjena

 

Srednja

 

 

-2

Srednja vrijednost promjene od početnog BCVA kroz razdoblje do 6. mjeseca i 12. mjeseca (ispitivanje CRUISE)

kontrolirano placebo

lažno tretirana skupina koja je

prešla na ranibizumab

postupkom

+ 14,9

 

 

+ 13,9

+ 7,3

+ 0,8

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

 

Mjesec

Terapijska skupina

Placebo postupak/Ranibizumab 0,5 mg (n=130)

Ranibizumab 0,5 mg (n=130)

 

PV=početna vrijednost; SE=standardna pogreška srednje vrijednosti

U oba ispitivanja, poboljšanje vida bilo je popraćeno stalnim i značajnim smanjenjem makularnoga edema na koje su ukazivali rezultati mjerenja centralne debljine mrežnice.

U bolesnika s CRVO-om (ispitivanje CRUISE i ispitivanje HORIZON koje je predstavljalo njegov nastavak): Ispitanici koji su nakon prvih 6 mjeseci prividnog primanja injekcija primili ranibizumab, nisu postigli poboljšanje oštrine vida do 24. mjeseca (~6) usporedivo s bolesnicima koji su ranibizumabom liječeni od samoga početka ispitivanja (~12).

Statististički značajne koristi prema navodima bolesnika u podljestvicama povezanima s vidom na blizinu i na daljinu bile su uočene uz liječenje ranibizumabom u odnosu na kontrolnu skupinu, mjereno upitnikom NEI VFQ-25.

Dugoročna (24-mjesečna) klinička sigurnost i djelotvornost Lucentisa u bolesnika s oštećenjem vida zbog makularnog edema uslijed RVO-a bile su procijenjene u ispitivanjima BRIGHTER (BRVO) i CRYSTAL (CRVO). U oba ispitivanja ispitanici su primali dozu od 0,5 mg ranibizumaba prema potrebi (p.p.) u skladu s individualnim kriterijima stabilizacije. BRIGHTER je bilo aktivno kontrolirano randomizirano ispitivanje s 3 skupine u kojem se uspoređivalo 0,5 mg ranibizumaba primijenjenog kao monoterapija ili u kombinaciji s dodatkom laserske fotokoagulacije sa samom laserskom fotokoagulacijom. Nakon 6 mjeseci, ispitanici u skupini s laserom mogli su primati 0,5 mg ranibizumaba. CRYSTAL je bilo ispitivanje s jednom skupinom, koja je primala 0,5 mg ranibizumaba kao monoterapiju.

Ključne mjere ishoda iz ispitivanja BRIGHTER i CRYSTAL prikazane su u Tablici 8.

Tablica 8 Ishodi u 6. i 24. mjesecu (BRIGHTER i CRYSTAL)

 

 

 

BRIGHTER

 

CRYSTAL

 

 

Lucentis 0,5 mg

Lucentis 0,5 mg +

Laser*

Lucentis 0,5 mg

 

 

N=180

Laser

N=90

N=356

 

 

 

N=178

 

 

Srednja promjena

 

 

 

 

u BCVA-u u

+14,8

+14,8

+6,0

+12,0

6. mjesecua

(10,7)

(11,13)

(14,27)

(13,95)

(slova) (SD)

 

 

 

 

Srednja promjena

 

 

 

 

u BCVA-u u

+15,5

+17,3

+11,6

+12,1

24. mjesecub

(13,91)

(12,61)

(16,09)

(18,60)

(slova) (SD)

 

 

 

 

Povećanje od

 

 

 

 

≥15 slova u

52,8

59,6

43,3

49,2

BCVA-u u

 

 

 

 

24. mjesecu (%)

 

 

 

 

Srednji broj

11,4

 

 

 

injekcija (SD)

11,3 (6,02)

NP

13,1 (6,39)

(5,81)

(mjeseci 0-23)

 

 

 

 

 

 

 

a

p<0,0001 za obje usporedbe u ispitivanju BRIGHTER u 6. mjesecu: Lucentis 0,5 mg naspram

 

 

laser i Lucentis 0,5 mg + laser naspram laser.

 

 

b

p<0,0001 za nultu hipotezu u ispitivanju CRYSTAL da srednja promjena u 24. mjesecu od

 

 

početne vrijednosti iznosi nula.

 

 

 

*

Počevši od 6. mjeseca bilo je dopušteno liječenje s 0,5 mg ranibizumaba (24 bolesnika bilo je

 

liječeno samo laserom).

 

 

 

U ispitivanju BRIGHTER, ranibizumab 0,5 mg s dodatkom laserske terapije pokazao je neinferiornost u odnosu na monoterapiju ranibizumabom od početka do 24. mjeseca (95% CI -2,8 ; 1,4).

U oba ispitivanja bilo je opaženo brzo i statistički značajno smanjenje od početne vrijednosti u centralnoj retinalnoj debljini u 1. mjesecu. Taj se učinak održao do 24. mjeseca.

Učinak liječenja ranibizumabom bio je sličan bez obzira na prisutnost retinalne ishemije. U ispitivanju BRIGHTER, bolesnici u kojih je ishemija bila prisutna (N=46) ili odsutna (N=133) i koji su bili liječeni monoterapijom ranibizumabom imali su srednju promjenu u odnosu na početnu vrijednost od +15,3 odnosno +15,6 slova u 24. mjesecu. U ispitivanju CRYSTAL, bolesnici u kojih je ishemija bila prisutna (N=53) ili odsutna (N=300) i koji su bili liječeni monoterapijom ranibizumabom imali su srednju promjenu od +15,0 odnosno +11,5 slova u odnosu na početnu vrijednost.

Učinak u smislu poboljšavanja vida bio je opažen u svih bolesnika liječenih monoterapijom s 0,5 mg ranibizumaba bez obzira na trajanje njihove bolesti u oba ispitivanja, BRIGHTER i CRYSTAL. U bolesnika s trajanjem bolesti od <3 mjeseca u 1. mjesecu uočeno je povećanje vidne oštrine od 13,3 odnosno 10,0 slova; te od 17,7 odnosno 13,2 slova u 24. mjesecu u ispitivanjima BRIGHTER i CRYSTAL. Odgovarajući porast vidne oštrine u bolesnika s trajanjem bolesti od ≥12 mjeseci bio je 8,6 odnosno 8,4 slova u predmetnim ispitivanjima. Potrebno je razmotriti započinjanje liječenja u vrijeme dijagnosticiranja.

Dugoročni sigurnosni profil ranibizumaba uočen u 24-mjesečnim ispitivanjima u skladu je s poznatim sigurnosnim profilom Lucentisa.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost ranibizumaba u pedijatrijskoj populaciji još nije ustanovljena.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lucentisa u svim podskupinama pedijatrijske populacije kod neovaskularnog AMD-a, poremećaja vida uzrokovanog DME-om, poremećaja vida uzrokovanog makularnim edemom nastalim kao posljedica

RVO-a i oštećenja vida uzrokovanog CNV-om (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon mjesečnih intravitrealnih primjena Lucentisa u bolesnika s neovaskularnim AMD-om, koncentracije ranibizumaba u serumu bile su općenito niske, a maksimalne razine (Cmax) bile su općenito ispod koncentracije ranibizumaba nužne za inhibiciju 50% biološke aktivnosti VEGF-a (11-27 ng/ml, procijenjeno testom stanične proliferacije in vitro). Cmax bila je razmjerna dozi u rasponu doza od 0,05 do 1,0 mg/oku. Koncentracije u serumu kod ograničenog broja bolesnika s DME-om ukazuju na to da se ne može isključiti malo viša sustavna izloženost u usporedbi s onima zabilježenim u bolesnika s neovaskularnim AMD-om. Koncentracije ranibizumaba u serumu u bolesnika sa RVO-om bile su slične ili malo više u usporedbi s onim zabilježenim u bolesnika s neovaskularnim AMD-om.

Na temelju analize populacijske farmakokinetike i uklanjanja ranibizumaba iz seruma bolesnika s neovaskularnim AMD-om liječenih dozom od 0,5 mg, prosječno poluvrijeme eliminacije ranibizumaba iz staklovine iznosi oko 9 dana. Procjenjuje se da pri mjesečnoj intravitrealnoj primjeni Lucentisa 0,5 mg/oku, Cmax ranibizumaba u serumu, postignut otprilike 1 dan nakon primjene doze, općenito iznosi od 0,79 do 2,90 ng/ml, a Cmin se općenito procjenjuje na 0,07 do 0,49 ng/ml. Procjenjuje se da su koncentracije ranibizumaba u serumu oko 90,000 puta niže od koncentracije ranibizumaba u staklovini.

Bolesnici s oštećenjem bubrega: nisu provedena formalna ispitivanja farmakokinetike Lucentisa u bolesnika s oštećenjem bubrega. U analizi populacijske farmakokinetike u bolesnika s neovaskularnim AMD-om, 68% (136 od 200) bolesnika imalo je oštećenje bubrega (46,5% blago [50-80 ml/min], 20% umjereno [30-50 ml/min], a 1,5% teško [<30 ml/min]). U bolesnika s RVO-om, 48,2% (253 od 525) bolesnika imalo je oštećenje bubrega (36,4% blago, 9,5% umjereno, a 2,3% teško).Sistemski je klirens bio malo snižen, no to nije bilo klinički značajno.

Oštećenje jetre: nisu provedena formalna ispitivanja farmakokinetike Lucentisa u bolesnika s oštećenjem jetre.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Obostrana intravitrealna primjena ranibizumaba cinomolgus majmunima u dozama od 0,25 mg/oku do 2,0 mg/oku jednom svaka 2 tjedna do 26 tjedana rezultirala je oftalmičkim učincima ovisnim o dozi.

Intraokularno, uočeni su porasti, o dozi ovisnih, zamućenja i stanica u prednjoj očnoj sobici, s vrhuncem 2 dana nakon injekcije. Jačina upalnog odgovora općenito se smanjila sa sljedećim injekcijama ili tijekom oporavka. U stražnjem segmentu uočene su leteće mutnine i infiltracija vitreusa stanicama, također s tendencijom ovisnosti o dozi, i općenito su se zadržavali sve do kraja razdoblja liječenja. U ispitivanju koje je trajalo 26 tjedana, težina vitrealne upale povećavala se s brojem injekcija. Međutim, uočena je reverzibilnost nakon oporavka. Priroda i trenutak pojave upale u stražnjem segmentu upućuju na imunološki posredovan odgovor antitijelima, no to ne mora biti klinički značajno. U nekih je životinja nakon razmjerno dugog razdoblja jake upale uočena pojava katarakte, što upućuje na zaključak da se promjene na leći javljaju kao sekundarna pojava nakon teške upale. Nakon primjene intravitrealnih injekcija uočen je prolazan porast intraokularnog tlaka, neovisno o dozi.

Mikroskopske promjene na oku bile su povezane s upalom i nisu ukazivale na degenerativni proces. U optičkom disku nekih očiju uočene su granulomatozne upalne promjene. Tijekom razdoblja oporavka te su se promjene u stražnjem segmentu smanjile ili su potpuno nestale u nekim slučajevima.

Nakon intravitrealne primjene nisu uočeni znakovi sistemske toksičnosti. U podskupini životinja koje su primale lijek nađena su serumska i vitrealna antitijela na ranibizumab.

Ne postoje podaci o karcinogenosti niti mutagenosti.

U gravidnih ženki majmuna, intravitrealna primjena ranibizumaba koja je rezultirala maksimalnom sustavnom izloženošću 0,9-7 puta većom od one u najgorem slučaju kliničke izloženosti nije izazvala razvojnu toksičnost niti teratogenost, te nije imala utjecaja na težinu ili strukturu posteljice, iako bi se, na temelju njegovog farmakološkog učinka, ranibizumab trebao smatrati potencijalno teratogenim i embrio-/fetotoksičnim.

Odsutnost ranibizumabom-posredovanih učinaka na embrio-fetalni razvoj vjerojatno je povezana uglavnom s nemogućnošću da Fab fragment prođe kroz posteljicu. Ipak, opisan je slučaj s visokim razinama ranibizumaba u serumu majke i prisutnošću ranibizumaba u serumu fetusa, što navodi na zaključak da je anti-ranibizumab protutijelo djelovalo kao proteinski nosač (koji sadrži Fc regiju) za ranibizumab, čime se smanjuje njegov klirens iz seruma majke i omogućuje njegov prijenos kroz posteljicu. Budući da su istraživanja embrio-fetalnog razvoja provedena u zdravih gravidnih ženki, a bolesti (poput šećerne bolesti) mogu modificirati propusnost posteljice za Fab fragment, rezultate ispitivanja treba tumačiti s oprezom.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

α,α- trehaloza dihidrat histidinklorid hidrat histidin

polisorbat 20 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C – 8 C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Prije primjene, neotvorena bočica može se držati na sobnoj temperaturi (25°C) do 24 sata.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica + set za injekciju

Jedna bočica (staklo tipa I) s čepom (klorobutilna guma) koja sadrži 0,23 ml sterilne otopine, 1 tupa igla s filterom (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm), 1 igla za injekciju (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm) i 1 štrcaljka (polipropilen) (1 ml).

Pakiranje samo s bočicom

Jedna bočica (staklo tipa I) s čepom (klorobutilna guma) koja sadrži 0,23 ml sterilne otopine.

Pakiranje s bočicom + igla s filterom

Jedna bočica (staklo tipa I) s čepom (klorobutilna guma) koja sadrži 0,23 ml sterilne otopine i 1 tupa igla s filterom (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm).

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Bočica + set za injekciju

Bočica, igla za injekciju, igla s filterom i štrcaljka su samo za jednokratnu uporabu. Ponovna uporaba može dovesti do infekcije ili drugih bolesti/ozljeda. Sve su komponente sterilne. Komponente pakiranja na kojem ima znakova oštećenja ili neovlaštenog otvaranja ne smiju se koristiti. Sterilnost se može jamčiti samo ako je sigurnosna naljepnica na pakiranju komponenti netaknuta.

Pakiranje samo s bočicom

Bočica je samo za jednokratnu uporabu. Nakon primjene injekcije sav neiskorišteni lijek mora se baciti. Bočica na kojoj ima znakova oštećenja ili neovlaštenog otvaranja ne smije se koristiti. Sterilnost se može jamčiti samo ako je sigurnosna naljepnica netaknuta.

Za pripremu i intravitrealnu injekciju potrebni su sljedeći medicinski proizvodi za jednokratnu uporabu:

-igla s filterom promjera pora od 5 µm (18G)

-sterilna štrcaljka od 1 ml (sadrži 0,05 ml oznaku)

-igla za injekciju (30G x ½″).

Ovi medicinski proizvodi nisu uključeni u ovo pakiranje.

Pakiranje s bočicom + igla s filterom

Bočica i igla s filterom su samo za jednokratnu uporabu. Ponovna uporaba može dovesti do infekcije ili drugih bolesti/ozljeda. Sve su komponente sterilne. Komponente pakiranja na kojem ima znakova oštećenja ili neovlaštenog otvaranja ne smiju se koristiti. Sterilnost se može jamčiti samo ako je sigurnosna naljepnica na pakiranju komponenti netaknuta.

Za pripremu i intravitrealnu injekciju potrebni su sljedeći medicinski proizvodi za jednokratnu uporabu:

-igla s filterom promjera pora od 5 µm (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, priložena)

-sterilna štrcaljka od 1 ml (sadrži 0,05 ml oznaku, nije uključena u ovo pakiranje)

-igla za injekciju (30G x ½″; nije uključena u ovo pakiranje)

Kako biste pripremili Lucentis za intravitrealnu primjenu, molimo da se pridržavate sljedećih uputa:

1.Prije izvlačenja sadržaja bočice potrebno je dezinficirati vanjsku površinu gumenog čepa na bočici.

2.Na štrcaljku od 1 ml stavite iglu s filterom promjera pora 5 µm (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm) koristeći aseptičku tehniku. Iglu s filterom gurajte kroz sredinu čepa bočice sve dok igla ne dotakne dno bočice.

3.Iz bočice izvucite svu tekućinu, držeći ju u uspravnom položaju, lagano nagnutu kako bi se olakšalo potpuno izvlačenje.

4.Prilikom pražnjenja bočice osigurajte da se klip štrcaljke povuče dovoljno unazad kako bi se potpuno ispraznila igla s filterom.

5.Tupu iglu s filterom ostavite u bočici, a štrcaljku odvojite od tupe igle s filterom. Igla s filterom se ne smije koristiti za primjenu intravitrealne injekcije već se nakon izvlačenja sadržaja iz bočice treba baciti.

6.Iglu za injekciju (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm) treba aseptički i čvrsto spojiti na štrcaljku.

7.Pažljivo skinite zatvarač s igle za injekciju, a da pritom ne odvojite iglu za injekciju od štrcaljke.

Napomena: Čvrsto držite bazu igle za injekciju prilikom skidanja zatvarača.

8.Pažljivo istisnite zrak zajedno sa suviškom otopine i prilagodite dozu do oznake 0,05 ml na

štrcaljki. Štrcaljka je spremna za injiciranje.

Napomena: Iglu za injekciju nemojte brisati. Klip štrcaljke nemojte potezati unazad.

Nakon primjene injekcije nemojte ponovno stavljati poklopac na iglu ili je odvajati od štrcaljke. Odložite upotrijebljenu štrcaljku zajedno s iglom u spremnik za oštre predmete sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/06/374/001

EU/1/06/374/002

EU/1/06/374/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 22. siječnja 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 14. prosinca 2011.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1.NAZIV LIJEKA

Lucentis 10 mg/ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml sadrži 10 mg ranibizumaba*. Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,165 ml, što je jednako 1,65 mg ranibizumaba. Volumen jedne napunjene štrcaljke koji je moguće ekstrahirati iznosi 0,1 ml. Time se dobiva iskoristiva količina za primjenu jedne doze od 0,05 ml koja sadrži 0,5 mg ranibizumaba.

* Ranibizumab je fragment humaniziranog monoklonskog antitijela proizvedenog na stanicama Escherichia coli tehnologijom rekombinantne DNA.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bistra, bezbojna do blijedožuta vodena otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Lucentis je indiciran u odraslih za:

Liječenje neovaskularne (vlažne) senilne makularne degeneracije (AMD)

Liječenje poremećaja vida uzrokovanog neovaskularizacijom žilnice (CNV)

Liječenje poremećaja vida uzrokovanog dijabetičkim makularnim edemom (DME)

Liječenje poremećaja vida uzrokovanog makularnim edemom nastalim kao posljedica okluzije retinalne vene (okluzije njezina ogranka ili okluzije centralne retinalne vene (RVO))

4.2Doziranje i način primjene

Lucentis mora primjenjivati kvalificirani oftalmolog s iskustvom u primjeni intravitrealnih injekcija.

Doziranje

Preporučena doza Lucentisa iznosi 0,5 mg u obliku jednokratne intravitrealne injekcije. Ova doza odgovara injekcijskom volumenu od 0,05 ml. Interval između dviju doza ubrizganih u isto oko mora biti najmanje četiri tjedna.

Liječenje započinje jednom injekcijom mjesečno sve dok se ne postigne maksimalna oštrina vida i/ili dok nema znakova aktivnosti bolesti tj. nema promjene u oštrini vida i u drugim znakovima i simptomima bolesti na kontinuiranoj terapiji. U bolesnika s vlažnim AMD-om, DME-om i RVO-om moguće je da će u početku biti potrebno tri ili više uzastopnih mjesečnih injekcija.

Nakon toga, liječnik utvrđuje intervale praćenja i liječenja koji se trebaju temeljiti na aktivnosti bolesti, procijenjenim parametrima vidne oštrine i/ili anatomskim parametrima.

Ako po liječnikovom mišljenju parametri vidne oštrine i anatomski parametri upućuju na to da bolesnik nema koristi od nastavka liječenja, primjenu Lucentisom potrebno je prekinuti.

Praćenje aktivnosti bolesti može uključivati klinički pregled, funkcionalno testiranje ili tehnike slikovne dijagnostike (npr. optičku koherentnu tomografiju ili fluoresceinsku angiografiju).

Ako se bolesnici liječe prema režimu „liječi i produži“ (engl. treat and extend), nakon što se postigne maksimalna oštrina vida i/ili nema znakova aktivnosti bolesti, intervali liječenja mogu se postupno produžiti dok se ne vrate znakovi aktivnosti bolesti ili oštećenja vida. Interval liječenja smije se produžiti za najviše dva tjedna u jednom koraku za vlažni AMD te za najviše jedan mjesec u jednom koraku za DME. Za RVO, intervali liječenja također se mogu postupno produžiti, međutim postojeći podaci nedostatni su da bi se donio zaključak o duljini tih intervala. Ako se ponovno vrati aktivnost bolesti, interval liječenja treba sukladno tome skratiti.

Liječenje oštećenja vida uzrokovanog CNV-om treba odrediti individualno za svakog bolesnika na temelju aktivnosti bolesti. Nekim bolesnicima će možda biti potrebna samo jedna injekcija tijekom prvih 12 mjeseci; drugima će možda trebati učestalija primjena, uključujući i primjenu injekcije jednom mjesečno. Za CNV nastao kao posljedica patološke miopije (PM), mnogim bolesnicima će možda biti potrebna samo jedna ili dvije injekcije tijekom prve godine (vidjeti dio 5.1).

Liječenje Lucentisom i laserska fotokoagulacija kod DME-a te kod makularnog edema posljedičnog

BRVO-u

Postoje izvjesna iskustva vezana uz istodobno provođenje terapije Lucentisom i laserske fotokoagulacije (vidjeti dio 5.1). Primjenjuje li ih se istoga dana, Lucentis je potrebno dati najmanje 30 minuta nakon laserske fotokoagulacije. Lucentis se može primijeniti u bolesnika koji su ranije podvrgavani laserskoj fotokoagulaciji.

Fotodinamska terapija Lucentisom i verteporfinom u CNV-u posljedičnom PM-u

Nema iskustava s istodobnom primjenom Lucentisa i verteporfina.

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Lucentis nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem jetre. Međutim, za tu populaciju bolesnika nisu potrebne nikakve posebne mjere.

Oštećenje bubrega

Bolesnicima s oštećenjem bubrega nije potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Starijim osobama nije potrebno prilagoditi dozu. Postoji ograničeno iskustvo u bolesnika starijih od 75 godina s DME-om.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Lucentisa u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Dostupni podaci u bolesnika u dobi od 12 do 17 godina s oštećenjem vida uzrokovanim CNV-om opisani su u dijelu 5.1.

Način primjene

Napunjena štrcaljka za jednokratnu uporabu isključivo za intravitrealnu primjenu. Napunjena štrcaljka sadrži više od preporučene doze od 0,5 mg. Ukupni volumen koji je moguće izvući iz napunjene štrcaljke (0,1 ml) ne smije se u cijelosti primijeniti. Višak volumena potrebno je izbaciti prije primjene injekcije. Injiciranje cjelokupnog volumena napunjene štrcaljke može dovesti do predoziranja. Da biste izbacili mjehuriće zraka zajedno s viškom lijeka, lagano potisnite klip sve dok rub ispod kupole gumenog čepa ne bude u ravnini s crnom linijom oznake doze na štrcaljki (odgovara količini od 0,05 ml, tj. 0,5 mg ranibizumaba).

Lucentis treba prije primjene vizualno pregledati radi prisutnosti čestica i promjene boje.

Injekcije treba primjenjivati u aseptičnim uvjetima, što uključuje kiruršku dezinfekciju ruku, sterilne rukavice, sterilni prekrivač, sterilni spekulum za očni kapak (ili ekvivalentni instrument) i raspoloživost sterilne paracenteze (ako bude potrebno). Prije provođenja intravitrealnog postupka treba pažljivo provjeriti bolesnikovu anamnezu s obzirom na reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4). Prije injekcije potrebno je primijeniti odgovarajuću anesteziju i topikalni baktericid širokog spektra za dezinfekciju kože oko oka, očnog kapka i površine oka, u skladu s lokalnom praksom.

Za informacije o pripremi Lucentisa vidjeti dio 6.6.

Iglu za injekciju treba uvesti 3,5-4,0 mm posteriorno od limbusa u vitrealnu šupljinu,u smjeru središta očne jabučice, pri čemu treba izbjegavati horizontalni meridijan. Zatim se injicira volumen injekcije od 0,05 ml; za svaku sljedeću injekciju treba upotrijebiti drugo mjesto na bjeloočnici. Svaka napunjena štrcaljka mora se koristiti samo za primjenu na jednom oku.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s aktivnim infekcijama oka ili periokularnog područja ili sa sumnjom na te infekcije.

Bolesnici s aktivnom teškom intraokularnom upalom.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Reakcije povezane s intravitrealnim injekcijama

Primjena intravitrealnih injekcija, uključujući primjenu Lucentisa, bila je povezana s pojavom endoftalmitisa, intraokularne upale, regmatogene ablacije mrežnice, razderotine mrežnice i jatrogene traumatske katarakte (vidjeti dio 4.8). Pri primjeni Lucentisa treba se uvijek služiti odgovarajućom tehnikom aseptične primjene injekcije. Osim toga, bolesnike treba pratiti tjedan dana nakon injekcije, kako bi se moglo započeti rano liječenje ako se pojavi infekcija. Bolesnike treba uputiti da bez odgađanja prijave bilo koji simptom koji ukazuje na endoftalmitis ili na bilo koje drugo gore navedeno stanje.

Porasti intraokularnog tlaka

Bilo je slučajeva prolaznih porasta intraokularnog tlaka (IOT) unutar 60 minuta nakon injekcije

Lucentisa. Također su uočeni slučajevi produljenog porasta intraokularnog tlaka (vidjeti dio 4.8).

Stoga treba pratiti intraokularni tlak i perfuziju glave optičkog živca i primjereno intervenirati.

Bolesnike treba obavijestiti o simptomima tih potencijalnih nuspojava i uputiti da obavijeste svog liječnika ako se pojave znakovi poput boli u oku ili povećane nelagode, pogoršanja crvenila oka, zamagljenog ili smanjenog vida, povećanog broja malih čestica u vidnom polju ili povećane osjetljivosti na svjetlo (vidjeti dio 4.8).

Primjena u oba oka

Podaci o primjeni Lucentisa u oba oka (uključujući primjenu u istom danu) su ograničeni i ne ukazuju na povećani rizik od sistemskih štetnih događaja u usporedbi s primjenom u jedno oko.

Imunogenost

Postoji potencijal za imunogenost Lucentisa. Budući da postoji mogućnost povećane sistemske izloženosti u bolesnika s DME-om, kod ove populacije bolesnika ne može se isključiti povećani rizik za razvoj preosjetljivosti. Bolesnike također treba uputiti da prijave pogoršanje intraokularne infekcije, što može biti klinički znak pripisiv intraokularnom stvaranju antitijela.

Istodobna primjena s drugim anti-VEGF-om (vakularni endotelni faktor rasta)

Lucentis se ne smije primjenjivati istodobno s drugim anti-VEGF lijekovima (sistemskim ili okularnim).

Nedavanje Lucentisa

Dozu ne treba dati, a liječenje ne treba nastaviti ranije od roka predviđenog za primjenu iduće doze, u slučaju:

da se najbolje korigirana vidna oštrina (BCVA) smanjila za ≥30 slova u odnosu na prethodnu kontrolu;

da je intraokularni tlak ≥30 mmHg;

pukotine mrežnice;

subretinalnog krvarenja koje zahvaća središte fovee, ili krvarenja koje zahvaća ≥50%, ukupne površine lezije;

intraokularnog kirurškog zahvata obavljenog unutar prethodnih 28 dana ili planiranog unutar idućih 28 dana.

Razderotina pigmentnog epitela mrežnice

Čimbenici rizika povezani s razderotinom pigmentnog epitela mrežnice nastalom nakon primjene anti- VEGF lijekova u svrhu liječenja vlažnog AMD-a a potencijalno i drugih oblika CNV-a, uključuju opsežnu i/ili visoku ablaciju pigmentnog epitela mrežnice. U bolesnika u kojih postoje spomenuti čimbenici rizika za nastanak razderotine pigmentnog epitela mrežnice, terapiju ranibizumabom je potrebno započeti oprezno.

Regmatogena ablacija mrežnice ili makularne rupe

U osoba s regmatogenom ablacijom mrežnice ili sa 3. ili 4. stupnjem makularnih rupa, liječenje treba prekinuti.

Populacije s ograničenim podacima

Iskustva u liječenju osoba oboljelih od DME-a uzrokovanoga šećernom bolešću tipa I su ograničena.

Lucentis nije ispitivan u bolesnika koji su ranije dobivali intravitrealne injekcije te u bolesnika u kojih postoje aktivne sistemske infekcije, proliferativna dijabetička retinopatija, ili u bolesnika s istodobnim bolestima očiju poput ablacije mrežnice ili makularne rupe. Također nema iskustva vezanog uz terapiju Lucentisom u dijabetičara s HbA1c vrijednosti višom od 12% i hipertenzijom koja nije primjereno kontrolirana. Ovaj manjak informacija liječnik treba uzeti u obzir prilikom liječenja takvih bolesnika.

Nema dovoljno podataka da bi se donio zaključak o učinku Lucentisa u bolesnika s RVO-om u kojih je došlo do ireverzibilnog gubitka vidne funkcije zbog ishemije.

U bolesnika s PM-om postoje ograničeni podaci o učinku Lucentisa u bolesnika koji su se prethodno neuspješno podvrgnuli verteporfin fotodinamskoj terapiji (vPDT) terapiji. Također, iako je dosljedan učinak uočen u ispitanika s lezijama ispod fovee ili uz nju, nema dovoljno podataka da bi se mogao donijeti zaključak o učinku Lucentisa u ispitanika s PM-om i lezijama izvan fovee.

Sistemski učinci nakon intravitrealne primjene

Nakon intravitrealne injekcije VEGF inhibitora zabilježeni su sistemski štetni događaji koji uključuju krvarenja koja nisu povezana s okom te arterijske tromboembolijske događaje.

Podaci o sigurnosti primjene u svrhu liječenja bolesnika s DME-om, makularnim edemom nastalog uslijed RVO-a i CNV-om nastalim uslijed PM-a a koji su prethodno pretrpjeli moždani udar ili imali prolazne ishemijske napadaje su ograničeni. Pri liječenju ovakvih bolesnika potrebno je biti oprezan (vidjeti dio 4.8).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija.

Za zajedničku primjenu fotodinamske terapije (PDT) verteporfinom i Lucentisa kod vlažnog AMD-a i PM-a, vidjeti dio 5.1.

Za zajedničku primjenu laserske fotokoagulacije i Lucentisa kod DME-a i BRVO-a, vidjeti dijelove 4.2 i 5.1.

U kliničkim ispitivanjima za liječenje oštećenja vida uzrokovanog DME-om, ishod s obzirom na oštrinu vida ili centralnu retinalnu debljinu u bolesnika liječenih Lucentisom nije bio pod utjecajem istodobnog liječenja tiazolidindionima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u žena

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja.

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o primjeni ranibizumaba u trudnoći. Ispitivanja u cinomolgus majmuna ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću ili embrionalni/fetalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Sustavna izloženost ranibizumabu pri oftalmičkoj primjeni je niska, no zbog mehanizma njegova djelovanja, ranibizumab se mora smatrati kao potencijalno teratogen i embriotoksičan/fetotoksičan. Stoga se ranibizumab ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako očekivana korist ne nadmašuje mogući rizik za plod. Ženama koje žele zanijeti, a liječene su ranibizumabom, ne preporučuje se zanijeti barem 3 mjeseca nakon zadnje doze ranibizumaba.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Lucentis u majčino mlijeko. Tijekom primjene Lucentisa dojenje se ne preporučuje.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o plodnosti.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Liječenje može izazvati privremene poremećaje vida, što može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8). Bolesnici u kojih se jave ti znakovi, ne smiju voziti ni rukovati strojevima, sve dok ti privremeni poremećaji vida ne prođu.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Većina nuspojava uočenih nakon primjene Lucentisa povezana je s postupkom primjene intravitrealne injekcije.

Najučestalije prijavljene okularne nuspojave nakon ubrizgavanja Lucentisa su: bol u oku, hiperemija oka, povišeni intraokularni tlak, vitritis, ablacija staklovine, krvarenje mrežnice, poremećaj vida, plutajući opaciteti u staklovini, krvarenje konjunktive, iritacija oka, osjećaj stranog tijela u oku, pojačano suzenje, blefaritis, suho oko i svrbež oka.

Najučestalije prijavljene nuspojave koje nisu vezane uz oko su glavobolja, nazofaringitis i artralgija.

Manje učestalo prijavljene, ali ozbiljnije nuspojave uključuju endoftalmitis, sljepoću, ablaciju mrežnice, razderotinu mrežnice i jatrogenu traumatsku kataraktu (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave koje su se pojavile nakon primjene Lucentisa u kliničkim ispitivanjima sažete su u tablici u nastavku.

Tablični popis nuspojava #

Nuspojave su podijeljene prema organskim sustavima i učestalosti koja se definira kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

 

Vrlo često

Nazofaringitis

Često

Infekcija mokraćnog sustava *

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Često

Anemija

Poremećaji imunološkog sustava

 

Često

Preosjetljivost

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Anksioznost

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Glavobolja

Poremećaji oka

 

Vrlo često

Vitritis, ablacija staklovine, krvarenje mrežnice, poremećaj

 

vida, bol u oku, plutajući opaciteti u staklovini, krvarenje

 

konjunktive, iritacija oka, osjećaj stranog tijela u očima,

 

pojačano suzenje, blefaritis, suho oko, hiperemija oka, svrbež

 

oka.

Često

Degeneracija mrežnice, poremećaj mrežnice, ablacija

 

mrežnice, razderotina mrežnice, ablacija pigmentnog epitela

 

mrežnice, razderotina pigmentnog epitela mrežnice, smanjenje

 

vidne oštrine, vitrealno krvarenje, poremećaj staklovine,

 

uveitis, iritis, iridociklitis, katarakta, subkapsularna katarakta,

 

opacifikacija stražnje kapsule, punktiformni keratitis, abrazija

 

rožnice, zamućenje u prednjoj očnoj sobici, zamućen vid,

 

krvarenje na mjestu injekcije, krvarenje oka, konjunktivitis,

 

alergijski konjunktivitis, iscjedak iz oka, fotopsija, fotofobija,

 

osjećaj neugode u oku, edem očnog kapka, bol u očnom kapku,

 

hiperemija konjunktive.

Manje često

Sljepoća, endoftalmitis, hipopion, hifema, keratopatija,

 

adhezija šarenice, depoziti rožnice, edem rožnice, strije

 

rožnice, bol na mjestu injekcije, iritacija na mjestu injekcije,

 

neuobičajen osjet u oku, nadražaj očnog kapka.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često

Kašalj

Poremećaji probavnog sustava

 

Često

Mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Alergijske reakcije (osip, urtikarija, svrbež, eritem)

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često

Artralgija

Pretrage

Vrlo čestoPovišeni intraokularni tlak

# Nuspojave su definirane kao štetni događaji (u najmanje 0,5 postotnih bodova bolesnika) koji su se javili s većom stopom (najmanje 2 postotna boda) u bolesnika koji su primali terapiju Lucentisom 0,5 mg nego u onih koji su primali kontrolnu terapiju (placebo postupak ili PDT verteporfinom).

* uočeno samo u populaciji bolesnika s DME-om

Nuspojave vezane uz skupinu kojoj lijek pripada

U ispitivanjima faze III kod vlažnog AMD-a, ukupna učestalost krvarenja koja nisu bila vezana uz oko kao štetnih događaja koje je bilo moguće povezati sa sustavnom VEGF (čimbenik rasta vaskularnog endotela) inhibicijom bila je blago povećana u bolesnika liječenih ranibizumabom. Nije, međutim, bilo dosljednog uzorka u različitim krvarenjima. Postoji teoretski rizik za arterijske tromboembolijske događaje koji uključuju moždani udar i infarkt miokarda, nakon intravitrealne primjene VEGF inhibitora. Zapažena je niska stopa incidencije arterijskih tromboembolijskih događaja u kliničkim ispitivanjima Lucentisa u bolesnika s AMD-om, CNV-om, DME-om i RVO-om te nije bilo većih razlika među skupinama liječenih ranibizumabom u usporedbi s kontrolnim skupinama.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Slučajevi slučajnog predoziranja prijavljeni su iz kliničkih ispitivanja kod vlažnog AMD-a i nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave povezane s ovim prijavljenim slučajevima bile su povećani intraokularni tlak, prolazna sljepoća, smanjena vidna oštrina oka, edem rožnice, bol rožnice i bol u oku. Ako dođe do predoziranja, potrebno je pratiti intraokularni tlak i liječiti ga, ako liječnik koji liječi bolesnika ocijeni da je to nužno.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: oftalmici, lijekovi za liječenje neovaskularizacije; ATK oznaka:

S01LA04

Mehanizam djelovanja

Ranibizumab je fragment humaniziranog rekombinantnog monoklonskog antitijela na ljudski

čimbenik rasta vaskularnog endotela A (VEGF-A). Visokim se afinitetom veže na izoforme VEGF-A (npr. na VEGF110, VEGF121 i VEGF165), čime se sprječava vezanje VEGF-A na njegove receptore VEGFR-1 i VEGFR-2. Vezanjem VEGF-A na njegove receptore dolazi do proliferacije endotelnih stanica i neovaskularizacije, te se povećava vaskularna propusnost, a smatra se da to sve doprinosi razvoju neovaskularnog oblika senilne makularne degeneracije, patološke miopije i CNV-a ili nastanku poremećaja vida uzrokovanog bilo dijabetičkim makularnim edemom, bilo makularnim edemom posljedičnim RVO-u.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Liječenje vlažnog AMD-a

Kod vlažnog AMD-a, klinička sigurnost primjene i djelotvornost Lucentisa ispitivani su u tri randomizirana, dvostruko maskirana ispitivanja kontrolirana placebo postupkom (prividno dane injekcije) ili aktivnim lijekom u trajanju od 24 mjeseca u bolesnika s neovaskularnim AMD-om. U ta ispitivanja je bilo uključeno ukupno 1323 bolesnika (879 u aktivnoj, a 444 u kontrolnoj skupini).

U ispitivanju FVF2598g (MARINA), 716 bolesnika s minimalno klasičnim ili okultnim lezijama bez klasične komponente randomizirani su u omjeru 1:1:1 da bi primili mjesečne injekcije Lucentisa u dozi od 0,3 mg, Lucentisa u dozi od 0,5 mg ili prividno dane injekcije.

U ispitivanju FVF2587g (ANCHOR), 423 bolesnika s predominantno klasičnim CNV lezijama randomizirani su u omjeru 1:1:1 na primanje 0,3 mg Lucentisa mjesečno, 0,5 mg Lucentisa mjesečno ili verteporfin PDT (na početku te svaka 3 mjeseca nakon toga, ako je fluoresceinska angiografija pokazala da vaskularno propuštanje i dalje traje ili da se javio recidiv).

Ključni pokazatelji ishoda sažeto su prikazani u Tablici 1 i na Slici 1.

Tablica 1 Ishodi ispitivanja FVF2598g (MARINA) i FVF2587g (ANCHOR) u 12. i 24. mjesecu

 

 

FVF2598g (MARINA)

FVF2587g (ANCHOR)

Pokazatelj ishoda

Mjesec

Placebo

Lucentis

Verteporfin

Lucentis

 

 

postupak

0,5 mg

PDT (n=143)

0,5 mg (n=140)

 

 

(n=238)

(n=240)

 

 

Smanjenje vidne

12. mjesec

62%

95%

64%

96%

oštrine za <15 slova

24. mjesec

53%

90%

66%

90%

(%)a

 

 

 

 

 

(zadržavanje vida,

 

 

 

 

 

primarna mjera

 

 

 

 

 

ishoda)

 

 

 

 

 

Povećanje vidne

12. mjesec

5%

34%

6%

40%

oštrine za ≥15 slova

24. mjesec

4%

33%

6%

41%

(%)a

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

12. mjesec

-10,5 (16,6)

+7,2 (14,4)

-9,5 (16,4)

+11,3 (14,6)

promjene vidne

24. mjesec

-14,9 (18,7)

+6,6 (16,5)

-9,8 (17,6)

+10,7 (16,5)

oštrine (slova) (SD)a

 

 

 

 

 

a p<0,01

 

 

 

 

 

Slika 1 Srednja vrijednost promjene vidne oštrine od početnog stanja do 24. mjeseca u ispitivanju FVF2598g (MARINA) i ispitivanju FVF2587g (ANCHOR)

Srednja promjena vidne oštrine ± SE

Ispitivanje FVF2598g (MARINA)

+6,6

 

(slova)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-14,9

 

Mjesec

+ 21,5

Srednja promjena vidne oštrine ± SE

 

 

 

(slova)

 

 

-5

 

-10

 

-15

 

Ispitivanje FVF2587g (ANCHOR)

+10,7

-9,8

Mjesec

+20,5

MARINA

ANCHOR

 

LUCENTIS 0,5 mg (n=240)

 

LUCENTIS 0,5 mg (n=140)

 

 

 

 

 

Placebo postupak (n=238)

 

Verteporfin PDT (n=143)

Rezultati iz oba ispitivanja ukazuju da kontinuirano liječenje ranibizumabom može koristiti i bolesnicima koji su izgubili ≥15 slova najbolje korigirane vidne oštrine (BCVA) u prvoj godini liječenja.

Statistički značajne koristi za vidnu funkciju prema navodima bolesnika bile su uočene u oba ispitivanja, MARINA i ANCHOR, uz liječenje ranibizumabom u odnosu na kontrolnu skupinu, mjereno pomoću upitnika NEI VFQ-25.

U ispitivanju FVF3192g (PIER), 184 bolesnika sa svim oblicima neovaskularnog AMD-a bilo je randomizirano u omjeru 1:1:1 na primanje 0,3 mg Lucentisa, 0,5 mg Lucentisa ili prividno dane injekcije jedanput mjesečno kroz 3 uzastopne doze, a zatim jednu dozu svaka 3 mjeseca. Od

14. mjeseca ispitivanja, bolesnici koji su samo prividno primali injekcije mogli su primiti ranibizumab, a od 19. mjeseca bilo je moguće češće liječenje. Bolesnici koji su u ispitivanju PIER liječeni Lucentisom primili su prosječno ukupno 10 injekcija.

Nakon početnog poboljšanja vidne oštrine (nakon doziranja jednom mjesečno), ona se, u prosjeku, smanjila u bolesnika koji su Lucentis nastavili primati jednom svaka tri mjeseca te se u 12. mjesecu vratila na početnu razinu, a taj se učinak zadržao kod većine bolesnika liječenih ranibizumabom

(82%) u 24. mjesecu. Ograničeni podaci dobiveni od ispitanika liječenih placebo postupkom koji su kasnije primili ranibizumab ukazuju da se rani početak liječenja može povezati s boljim očuvanjem vidne oštrine.

Podaci iz dvaju ispitivanja (MONT BLANC, BPD952A2308 i DENALI, BPD952A2309) provedenih nakon dobivanja odobrenja potvrdili su djelotvornost Lucentisa, ali nisu pokazali dodatni učinak kombinirane primjene verteporfina (Visudyne PDT) i Lucentisa u usporedbi s monoterapijom Lucentisom.

Liječenje oštećenja vida uzrokovanog CNV-om koji je posljedica PM-a

Klinička sigurnost i djelotvornost Lucentisa u bolesnika s oštećenjem vida uzrokovanim CNV-om kod PM-a procijenjene su na temelju 12-mjesečnih podataka iz dvostruko slijepog, kontroliranog ključnog ispitivanja F2301 (RADIANCE). U tom ispitivanju 277 bolesnika bilo je randomizirano u omjeru 2:2:1 u sljedeće skupine:

I. skupina (ranibizumab 0,5 mg, režim doziranja utvrđen prema kriterijima „stabilnosti“ definiranim kao izostanak promjene BCVA u usporedbi s dvije prethodne mjesečne evaluacije).

II. skupina (ranibizumab 0,5 mg, režim doziranja utvrđen prema kriterijima „aktivnosti bolesti“ definiranim kao oštećenje vida koje se može pripisati intra- ili subretinalnoj tekućini ili aktivnom propuštanju uzrokovanom CNV lezijom procijenjeno optičkom koherentnom tomografijom i/ili fluoresceinskom angiografijom).

III. skupina (vPDT – bolesnici su smjeli primati terapiju ranibizumabom od 3. mjeseca).

U II. skupini, koja je primala preporučeno doziranje (vidjeti dio 4.2), 50,9% bolesnika trebalo je 1 ili 2 injekcije, 34,5% trebalo je 3 do 5 injekcija, a 14,7% trebalo je 6 do 12 injekcija tijekom 12-mjesečnog razdoblja ispitivanja. 62,9% bolesnika II. skupine nije trebalo injekcije u drugih

6 mjeseci ispitivanja.

Ključni ishodi ispitivanja RADIANCE sažeti su u Tablici 2 i Slici 2.

Tablica 2 Ishodi nakon 3. i 12. mjeseca (RADIANCE)

 

I. skupina

II. skupina

III. skupina

 

Ranibizumab

Ranibizumab

vPDTb

 

0,5 mg

0,5 mg

 

 

„stabilnost vida“

„aktivnost bolesti“

 

 

(n=105)

(n=116)

(n=55)

3. mjesec

 

 

 

Srednja prosječna promjena BCVA od 1.

+10,5

+10,6

+2,2

do 3. mjeseca u usporedbi s početnom

 

 

 

vrijednošćua (slova)

 

 

 

Udio bolesnika s povećanjem za:

 

 

 

≥15 slova, ili dosegnutih ≥84 slova u

 

 

 

BCVA-u

38,1%

43,1%

14,5%

12. mjesec

 

 

 

Broj injekcija do 12. mjeseca:

 

 

 

Srednja vrijednost

4,6

3,5

N/P

Medijan

4,0

2,5

N/P

Srednja prosječna promjena BCVA od 1. do

+12,8

+12,5

N/P

12. mjeseca u usporedbi s početnom

 

 

 

vrijednošću (slova)

 

 

 

Udio bolesnika s povećanjem za:

 

 

 

≥15 slova, ili dosegnutih ≥84 slova u

 

 

 

BCVA-u

53,3%

51,7%

N/P

ap<0,00001 usporedba s vPDT kontrolom

bKomparativna kontrola do 3. mjeseca. Bolesnici randomizirani na vPDT smjeli su primati terapiju ranibizumabom od 3. mjeseca (u III. skupini 38 bolesnika primalo je ranibizumab od 3. mjeseca)

Slika 2 Srednja vrijednost promjene BCVA od početne vrijednosti tijekom vremena do

12. mjeseca (RADIANCE)

SE (slova)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+14,4

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

od PV+/

 

 

+12,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+13,8

oštrine10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+12,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vidne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+9,3

promjena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost

 

 

 

 

+1,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab dozvoljen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjesec

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0,5 mg I. skupina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0,5 mg II. skupina

prema stabilizaciji (n=105)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prema aktivnosti bolesti (n=116)

Verteporfin PDT III. skupina (n=55)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0,5 mg/Verteporfin PDT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

III. skupina od 3. mjeseca nadalje (n=55)

Poboljšanje vida bilo je popraćeno smanjenjem centralne debljine mrežnice.

Koristi koje su prijavili bolesnici bile su uočene u skupinama koje su primale terapiju ranibizumabom u odnosu na vPDT (p-vrijednost <0,05) u smislu poboljšanja kompozitnog rezultata i na nekoliko podljestvica (opći vid, aktivnosti koje zahtijevaju vid na blizinu, mentalno zdravlje i ovisnost) upitnika NEI VFQ-25.

Liječenje oštećenja vida uzrokovanog CNV-om (koji nije posljedica PM-a i vlažnog AMD-a)

Klinička sigurnost i djelotvornost Lucentisa u bolesnika s oštećenjem vida uzrokovanim CNV-om procijenjene su na temelju 12-mjesečnih podataka dvostruko slijepog, ključnog, placebo postupkom kontroliranog ispitivanja G2301 (MINERVA). U tom ispitivanju 178 odraslih bolesnika bilo je randomizirano u omjeru 2:1 da primaju:

ranibizumab 0,5 mg na početku, nakon čega slijedi individualizirani režim doziranja utvrđen na temelju aktivnosti bolesti koja se procjenjuje s obzirom na vidnu oštrinu i/ili anatomske parametre (npr. oštećenje vidne oštrine, tekućina unutar ili ispod mrežnice, krvarenje ili propuštanje);

prividnu injekciju na početku, nakon čega slijedi individualizirani režim liječenja utvrđen na temelju aktivnosti bolesti.

Nakon 2. mjeseca svi su bolesnici primali otvorenu terapiju ranibizumabom prema potrebi.

Ključne mjere ishoda iz ispitivanja MINERVA sažete su u Tablici 3 i Slici 3. Bilo je opaženo poboljšanje vida koje je bilo popraćeno smanjenjem centralne retinalne debljine tijekom 12-mjesečnog razdoblja.

Srednji broj injekcija primijenjenih tijekom 12 mjeseci bio je 5,8 u skupini koja je primala ranibizumab u usporedbi s 5,4 u onih bolesnika koji su primali prividne injekcije i koji su mogli primati ranibizumab od 2. mjeseca nadalje. U skupini s prividnim injekcijama, 7 od 59 bolesnika nije primilo nikakvu terapiju ranibizumabom u ispitivano oko tijekom 12-mjesečnog razdoblja.

Tablica 3 Ishodi nakon 2. mjeseca (MINERVA)

 

Ranibizumab

Placebo postupak

 

0,5 mg (n=119)

(n=59)

Srednja vrijednost promjene BCVA od početne

9,5 slova

-0,4 slova

vrijednosti do 2. mjeseca a

 

 

Bolesnici s povećanjem od ≥15 slova u odnosu na

31,4%

12,3%

početnu vrijednost ili koji su dosegli 84 slova nakon

 

 

2 mjeseca

 

 

Bolesnici bez smanjenja za >15 slova u odnosu na

99,2%

94,7%

početnu vrijednost nakon 2 mjeseca

 

 

Smanjenje CSFT-a b od početne vrijednosti do

77 µm

-9,8 µm

2. mjeseca a

 

 

aJednostrani p<0,001 za usporedbu s prividnom kontrolom

bCSFT – centralna retinalna debljina

Slika 3

+/-

 

vrijednost promjene BCVA

(slova)

Srednja

95% CI

Srednja vrijednost promjene u odnosu na početni BCVA tijekom vremena do

12. mjeseca (MINERVA)

11,0

9,4*

9,3

 

-0,3*

Dvostruko slijepa,

Otvorena,

randomizirana,

Ranibizumab dozvoljen u obje skupine

Ranibizumab vs placebo

 

 

mjesec

 

Terapija:

Ranibizumab 0,5 mg (N=119)

Placebo (N=59)

* Opaženi srednji BCVA može se razlikovati od srednjeg BCVA dobivenog metodom najmanjih kvadrata (primjenjivo samo nakon 2. mjeseca)

Kada se uspoređivao ranibizumab s placebo postupkom u kontrolnoj skupini nakon 2 mjeseca, bio je opažen dosljedan učinak liječenja kako ukupno tako i u podskupinama prema početnoj etiologiji:

Tablica 4 Učinak liječenja ukupno i u podskupinama prema početnoj etiologiji

Ukupno i prema početnoj etiologiji

Učinak liječenja u odnosu

Broj bolesnika [n]

 

na placebo postupak

(terapija + placebo

 

[slova]

postupak)

Ukupno

9,9

Angioidne pruge

14,6

Postupalna korioretinopatija

6,5

 

 

 

Centralna serozna korioretinopatija

5,0

Idiopatska korioretinopatija

11,4

Razne etiologije a

10,6

a obuhvaća različite etiologije niske učestalost pojavljivanja koje nisu uključene u ostale podskupine

U ključnom ispitivanju G2301 (MINERVA), pet bolesnika adolescenata u dobi od 12 do 17 godina s oštećenjem vida uslijed CNV-a primilo je otvorenu terapiju ranibizumabom 0,5 mg na početku nakon čega je slijedio individualizirani režim doziranja kao za odraslu populaciju. BCVA se poboljšao od početne vrijednosti do 12. mjeseca u svih pet bolesnika, a kretala se od 5 do 38 slova (srednja vrijednost 16,6 slova). Poboljšanje vida bilo je popraćeno stabilizacijom ili smanjenjem centralne retinalne debljine tijekom 12-mjesečnog razdoblja. Srednji broj injekcija ranibizumaba primijenjenih u ispitivano oko tijekom 12 mjeseci bio je 3 (u rasponu od 2 do 5). Općenito se terapija ranibizumabom dobro podnosila.

Liječenje poremećaja vida uzrokovanog DME-om

Djelotvornost i sigurnost Lucentisa procjenjivana je u okviru tri randomizirana, kontrolirana ispitivanja u trajanju od najmanje 12 mjeseci. Ukupno je 868 bolesnika uključeno u ova ispitivanja (708 u ispitivanoj skupini, a 160 u kontrolnoj).

U ispitivanju faze II D2201 (RESOLVE), 151 bolesnik liječen je ranibizumabom (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) ili prividno liječen (n=49), intravitrealnim injekcijama jednom mjesečno. Srednja prosječna promjena BCVA od 1. mjeseca do 12. mjeseca u usporedbi s početnom vrijednošću bila je

+7,8 (±7,72) slova u bolesnika liječenih ranibizumabom (n=102), u usporedbi sa -0,1 (±9,77) slova za prividno liječene bolesnike; a srednja promjena BCVA u 12. mjesecu u odnosu na početnu vrijednost bila je 10,3 (±9,1) slova u usporedbi s -1,4 (±14,2) slova (p<0,0001 za terapijsku razliku).

U ispitivanju faze III D2301 (RESTORE), 345 bolesnika bilo je randomizirano u omjeru 1:1:1 na primanje ranibizumaba 0,5 mg u monoterapiji i prividne laserske fotokoagulacije, kombinacije ranibizumaba 0,5 mg i laserske fotokoagulacije ili prividne injekcije i laserske fotokoagulacije.

240 bolesnika koji su prethodno dovršili 12-mjesečno ispitivanje RESTORE uključeno je u otvoreni, multicentrični, 24-mjesečni produžetak ispitivanja (RESTORE Produžetak). Bolesnici su bili liječeni ranibizumabom 0,5 mg prema potrebi (p.p.) u isto oko kao u glavnom ispitivanju (D2301 RESTORE).

Ključne mjere ishoda sažete su u Tablici 5 (RESTORE i Produžetak) i na Slici 4 (RESTORE).

Slika 4 Srednja vrijednost promjene vidne oštrine od početne vrijednosti tijekom vremena ispitivanja D2301 (RESTORE)

Srednja promjena vidne oštrine PV+/- SE (slova)

+ 6,8/+ 6,4

+ 0,9

-2

-4

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

 

Mjesec

Terapijska skupina

Ranibizumab 0,5 mg (N = 115)

Ranibizumab 0,5 mg + Laser (N = 118)

 

 

Laser (N = 110)

+ 6,2/+ 5,4*

PV=početna vrijednost; SE=standardna pogreška srednje vrijednosti

* Razlika u metodi najmanjih kvadrata, p<0,0001/0,0004 na temelju dvosmjernog stratificiranog Cochran-Mantel-Haenszel testa

Učinak nakon 12 mjeseci bio je dosljedan u većini podskupina. Međutim, ispitanici s početnim

BCVA-om >73 slova i makularnim edemom s centralnom retinalnom debljinom <300 µm čini se da nisu imali koristi od liječenja ranibizumabom u usporedbi s laserskom fotokoagulacijom.

Tablica 5 Ishodi u 12. mjesecu u ispitivanju D2301 (RESTORE) te u 36. mjesecu u ispitivanju D2301-E1 (RESTORE Produžetak)

Mjere ishoda u 12. mjesecu u usporedbi s

Ranibizumab

Ranibizumab

Laser

početnim vrijednostima u ispitivanju

0,5 mg

0,5 mg + laser

 

D2301 (RESTORE)

n=115

n=118

n=110

 

 

 

 

Srednja prosječna promjena BCVA od 1.

6,1 (6,4)a

5,9 (7,9)a

0,8 (8,6)

mjeseca do 12. mjesecaa ( SD)

 

 

 

Srednja promjena BCVA u 12. mjesecu

6,8 (8,3)a

6,4 (11,8)a

0,9 (11,4)

( SD)

 

 

 

Dobiveno ≥15 slova ili BCVA 84 slova u

22,6

22,9

8,2

12. mjesecu (%)

 

 

 

Srednji broj injekcija (mjeseci 0-11)

7,0

6,8

7,3

 

 

 

(placebo

 

 

 

postupak)

 

 

 

 

Mjera ishoda u 36. mjesecu u ispitivanju

Prethodni

Prethodni

Prethodni

D2301-E1 (RESTORE Produžetak) u

ranibizumab

ranibizumab

laser

usporedbi s početnom vrijednošću u

0,5 mg

0,5 mg + laser

 

ispitivanju D2301 (RESTORE)

n=83

n=83

n=74

Srednja promjena BCVA u 24. mjesecu

7,9 (9,0)

6,7 (7,9)

5,4 (9,0)

(SD)

 

 

 

Srednja promjena BCVA u 36. mjesecu

8,0 (10,1)

6,7 (9,6)

6,0 (9,4)

(SD)

 

 

 

Dobiveno ≥15 slova ili BCVA ≥84 slova u

27,7

30,1

21,6

36. mjesecu (%)

 

 

 

Srednji broj injekcija (mjeseci 12-35)*

6,8

6,0

6,5

 

ap<0,0001 za usporedbe skupine koja je primala ranibizumab naspram skupine s laserskom terapijom. n u D2301-E1 (RESTORE Produžetak) označava broj bolesnika s vrijednošću na početku ispitivanja D2301 (RESTORE) (0. mjesec) i na posjetu u 36. mjesecu.

* Udio bolesnika kojima nije bilo potrebno liječenje ranibizumabom tijekom faze produžetka bio je

19% u skupini koja je prethodno primala ranibizumab, 25% u skupini s ranibizumabom + laserskom terapijom odnosno 20% u skupini s laserskom terapijom.

Statistički značajne koristi prema navodima bolesnika za većinu funkcija povezanih s vidom bile su uočene uz liječenje ranibizumabom (s laserskom terapijom ili bez) u odnosu na kontrolnu skupinu, mjereno upitnikom NEI VFQ-25. Za ostale podljestvice ovog upitnika nisu se mogle ustanoviti nikakve terapijske razlike.

Dugoročni sigurnosi profil ranibizumaba uočen u 24-mjesečnom produžetku ispitivnaja u skladu je s poznatim sigurnosnim profilom za Lucentis.

U ispitivanju faze IIIb D2304 (RETAIN), 372 bolesnika bilo je randomizirano u omjeru 1:1:1 na primanje:

ranibizumaba 0,5 mg s konkomitantnom laserskom fotokoagulacijom po režimu „liječi i produži“ (LIP),

ranibizumaba 0,5 mg kao monoterapije po LIP režimu,

ranibizumaba 0,5 mg kao monoterapije po režimu p.p..

U svim skupinama, ranibizumab je primijenjen mjesečno sve dok BCVA nije bio stabilan na najmanje tri uzastopne mjesečne procjene. Na LIP režimu, ranibizumab je bio primijenjen u intervalima liječenja od 2-3 mjeseca. U svim skupinama, mjesečna terapija ponovno je započeta nakon smanjenja

BCVA zbog progresije DME-a te nastavljena dok opet nije postignut stabilan BCVA.

Broj planiranih posjeta za primjenu terapije nakon početne 3 injekcije za LIP režim bio je 13, odnosno 20 za p.p. režim. Uz oba LIP režima, više od 70% bolesnika održalo je svoj BCVA uz prosječnu učestalost posjeta od ≥2 mjeseca.

Ključne mjere ishoda sažete su u Tablici 6.

Tablica 6 Ishodi u ispitivanju D2304 (RETAIN)

Mjera ishoda u

LIP ranibizumab

LIP samo ranibizumab

p.p. ranibizumab

usporedbi s početnom

0,5 mg + laser

0,5 mg

0.5 mg

vrijednošću

n=117

n=125

n=117

Srednja prosječna

 

 

 

promjena BCVA od

5,9 (5,5) a

6,1 (5,7) a

6,2 (6,0)

1. mjeseca do

 

 

 

12. mjeseca (SD)

 

 

 

Srednja prosječna

 

 

 

promjena BCVA od

6,8 (6,0)

6,6 (7,1)

7,0 (6,4)

1 mjeseca do

 

 

 

24. mjeseca 24 (SD)

 

 

 

Srednja promjena

 

 

 

BCVA od 24. mjeseca

8,3 (8,1)

6,5 (10,9)

8,1 (8,5)

(SD)

 

 

 

Dobiveno ≥15 slova ili

 

 

 

BCVA ≥84 slova u

25,6

28,0

30,8

24. mjesecu (%)

 

 

 

Srednji broj injekcija

12,4

12,8

10,7

(mjeseci 0-23)

 

 

 

ap<0,0001 za procjenu neinferiornosti prema režimu p.p.

 

U ispitivanjima DME-a, poboljšanje BCVA bilo je popraćeno smanjenjem tijekom vremena u srednjem CSFT-u u svim terapijskim skupinama.

Liječenje vidnoga poremećaja uzrokovanog makularnim edemom posljedičnim RVO-u

Sigurnost kliničke primjene i djelotvornost Lucentisa u bolesnika čiji je poremećaj vida nastao zbog makularnoga edema posljedičnoga RVO-u, procjenjivana je u okviru randomiziranih, dvostruko- maskiranih, kontroliranih ispitivanja BRAVO i CRUISE u koje su u prvom slučaju bili uključeni bolesnici s BRVO-om (n=397), a u drugom slučaju bolesnici s CRVO-om (n=392). U okviru oba ispitivanja, ispitanici su primali ili injekcije ranibizumaba u dozi od 0,3 mg ili 0,5 mg ili prividno dane injekcije. Nakon 6 mjeseci, bolesnike prvotno uvrštene u skupinu s prividno davanim injekcijama prebacilo se na liječenje ranibizumabom u dozi od 0,5 mg.

Ključni pokazatelji ishoda iz ispitivanja BRAVO i CRUISE sažeto su prikazani u Tablici 4 te na Slikama 5 i 6.

Tablica 7 Ishodi nakon 6 i 12 mjeseci (ispitivanje BRAVO i CRUISE)

 

BRAVO

CRUISE

 

 

Placebo

Lucentis

Placebo

 

Lucentis

 

postupak/

0,5 mg

postupak/Lucenti

 

0,5 mg

 

Lucentis 0,5 mg

(n=131)

s 0,5 mg

 

(n=130)

 

(n=132)

 

(n=130)

 

 

Srednja promjena oštrine

7,3 (13,0)

18,3 (13,2)

0,8 (16,2)

 

14,9 (13,2)

vida nakon 6 mjeseci

 

 

 

 

 

liječenjaa (slova) (SD)

 

 

 

 

 

(primarna mjera ishoda)

 

 

 

 

 

Srednja promjena BCVA

12,1 (14,4)

18,3 (14,6)

7,3 (15,9)

 

13,9 (14,2)

nakon 12 mjeseci liječenja

 

 

 

 

 

(slova) (SD)

 

 

 

 

 

Povećanje vidne oštrine za

28,8

61,1

16,9

 

47,7

≥15 slova nakon 6 mjesecia

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

Povećanje vidne oštrine za

43,9

60,3

33,1

 

50,8

≥15 slova nakon 12 mjeseci

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

Udio (%) bolesnika u kojih

61,4

34,4

NP

 

NP

liječenje nije dalo rezultata

 

 

 

 

 

te su u razdoblju od

 

 

 

 

 

12 mjeseci podvrgnuti laseru

 

 

 

 

 

ap<0,0001 za oba ispitivanja

 

 

 

 

 

Slika 5 Srednja vrijednost promjene od početnog BCVA kroz razdoblje do 6.mjeseca i

12. mjeseca (ispitivanje BRAVO)

 

 

 

 

 

 

 

+ 18,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(slova)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 18,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+- SE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 12,1

na

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

u odnosu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

promjena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 7,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prividno tretirana skupina

 

Prosječna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kontrolirano placebo

 

koja je prešla na ranibizumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

postupkom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjesec

Terapijska skupina

Placebo postupak/Ranibizumab 0,5 mg (n=132)

Ranibizumab 0,5 mg (n=131)

 

PV=početna vrijednost; SE=standardna pogreška srednje vrijednosti

Slika 6

(slova)

 

+- SE

PV

 

na

 

odnosuu

 

VA

promjena

 

Srednja

 

 

-2

Srednja vrijednost promjene od početnog BCVA kroz razdoblje do 6. mjeseca i

12. mjeseca (ispitivanje CRUISE)

kontrolirano placebo

lažno tretirana skupina koja je

prešla na ranibizumab

postupkom

+ 14,9

 

 

+ 13,9

+ 7,3

+ 0,8

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

 

Mjesec

Terapijska skupina

Placebo postupak/Ranibizumab 0,5 mg (n=130)

Ranibizumab 0,5 mg (n=130)

 

PV=početna vrijednost; SE=standardna pogreška srednje vrijednosti

U oba ispitivanja, poboljšanje vida bilo je popraćeno stalnim i značajnim smanjenjem makularnoga edema na koje su ukazivali rezultati mjerenja centralne debljine mrežnice.

U bolesnika s CRVO-om (ispitivanje CRUISE i ispitivanje HORIZON koje je predstavljalo njegov nastavak): Ispitanici koji su nakon prvih 6 mjeseci prividnog primanja injekcija primili ranibizumab, nisu postigli poboljšanje oštrine vida do 24. mjeseca (~6) usporedivo s bolesnicima koji su ranibizumabom liječeni od samoga početka ispitivanja (~12).

Statististički značajne koristi prema navodima bolesnika u podljestvicama povezanima s vidom na blizinu i na daljinu bile su uočene uz liječenje ranibizumabom u odnosu na kontrolnu skupinu, mjereno upitnikom NEI VFQ-25.

Dugoročna (24-mjesečna) klinička sigurnost i djelotvornost Lucentisa u bolesnika s oštećenjem vida zbog makularnog edema uslijed RVO-a bile su procijenjene u ispitivanjima BRIGHTER (BRVO) i CRYSTAL (CRVO). U oba ispitivanja ispitanici su primali dozu od 0,5 mg ranibizumaba prema potrebi (p.p.) u skladu s individualnim kriterijima stabilizacije. BRIGHTER je bilo aktivno kontrolirano randomizirano ispitivanje s 3 skupine u kojem se uspoređivalo 0,5 mg ranibizumaba primijenjenog kao monoterapija ili u kombinaciji s dodatkom laserske fotokoagulacije sa samom laserskom fotokoagulacijom. Nakon 6 mjeseci, ispitanici u skupini s laserom mogli su primati 0,5 mg ranibizumaba. CRYSTAL je bilo ispitivanje s jednom skupinom, koja je primala 0,5 mg ranibizumaba kao monoterapiju.

Ključne mjere ishoda iz ispitivanja BRIGHTER i CRYSTAL prikazane su u Tablici 8.

Tablica 8 Ishodi u 6. i 24. mjesecu (BRIGHTER i CRYSTAL)

 

 

 

BRIGHTER

 

CRYSTAL

 

 

Lucentis 0,5 mg

Lucentis 0,5 mg +

Laser*

Lucentis 0,5 mg

 

 

N=180

Laser

N=90

N=356

 

 

 

N=178

 

 

Srednja promjena

 

 

 

 

u BCVA-u u

+14,8

+14,8

+6,0

+12,0

6. mjesecua

(10,7)

(11,13)

(14,27)

(13,95)

(slova) (SD)

 

 

 

 

Srednja promjena

 

 

 

 

u BCVA-u u

+15,5

+17,3

+11,6

+12,1

24. mjesecub

(13,91)

(12,61)

(16,09)

(18,60)

(slova) (SD)

 

 

 

 

Povećanje od

 

 

 

 

≥15 slova u

52,8

59,6

43,3

49,2

BCVA-u u

 

 

 

 

24. mjesecu (%)

 

 

 

 

Srednji broj

11,4

 

 

 

injekcija (SD)

11,3 (6,02)

NP

13,1 (6,39)

(5,81)

(mjeseci 0-23)

 

 

 

 

 

 

 

a

p<0,0001 za obje usporedbe u ispitivanju BRIGHTER u 6. mjesecu: Lucentis 0,5 mg naspram

 

 

laser i Lucentis 0,5 mg + laser naspram laser.

 

 

b

p<0,0001 za nultu hipotezu u ispitivanju CRYSTAL da srednja promjena u 24. mjesecu od

 

 

početne vrijednosti iznosi nula.

 

 

 

*

Počevši od 6. mjeseca bilo je dopušteno liječenje s 0,5 mg ranibizumaba (24 bolesnika bilo je

 

liječeno samo laserom).

 

 

 

U ispitivanju BRIGHTER, ranibizumab 0,5 mg s dodatkom laserske terapije pokazao je neinferiornost u odnosu na monoterapiju ranibizumabom od početka do 24. mjeseca (95% CI -2,8 ; 1,4).

U oba ispitivanja bilo je opaženo brzo i statistički značajno smanjenje od početne vrijednosti u centralnoj retinalnoj debljini u 1. mjesecu. Taj se učinak održao do 24. mjeseca.

Učinak liječenja ranibizumabom bio je sličan bez obzira na prisutnost retinalne ishemije. U ispitivanju BRIGHTER, bolesnici u kojih je ishemija bila prisutna (N=46) ili odsutna (N=133) i koji su bili liječeni monoterapijom ranibizumabom imali su srednju promjenu u odnosu na početnu vrijednost od +15,3 odnosno +15,6 slova u 24. mjesecu. U ispitivanju CRYSTAL, bolesnici u kojih je ishemija bila prisutna (N=53) ili odsutna (N=300) i koji su bili liječeni monoterapijom ranibizumabom imali su srednju promjenu od +15,0 odnosno +11,5 slova u odnosu na početnu vrijednost.

Učinak u smislu poboljšavanja vida bio je opažen u svih bolesnika liječenih monoterapijom s 0,5 mg ranibizumaba bez obzira na trajanje njihove bolesti u oba ispitivanja, BRIGHTER i CRYSTAL. U bolesnika s trajanjem bolesti od <3 mjeseca u 1. mjesecu uočeno je povećanje vidne oštrine od 13,3 odnosno 10,0 slova; te od 17,7 odnosno 13,2 slova u 24. mjesecu u ispitivanjima BRIGHTER i

CRYSTAL. Odgovarajući porast vidne oštrine u bolesnika s trajanjem bolesti od ≥12 mjeseci bio je 8,6 odnosno 8,4 slova u predmetnim ispitivanjima. Potrebno je razmotriti započinjanje liječenja u vrijeme dijagnosticiranja.

Dugoročni sigurnosni profil ranibizumaba uočen u 24-mjesečnim ispitivanjima u skladu je s poznatim sigurnosnim profilom Lucentisa.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost ranibizumaba u pedijatrijskoj populaciji još nije ustanovljena.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lucentisa u svim podskupinama pedijatrijske populacije kod neovaskularnog AMD-a, poremećaja vida uzrokovanog DME-om, poremećaja vida uzrokovanog makularnim edemom nastalim kao posljedica RVO-a i oštećenja vida uzrokovanog CNV-om (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon mjesečnih intravitrealnih primjena Lucentisa u bolesnika s neovaskularnim AMD-om, koncentracije ranibizumaba u serumu bile su općenito niske, a maksimalne razine (Cmax) bile su općenito ispod koncentracije ranibizumaba nužne za inhibiciju 50% biološke aktivnosti VEGF-a (11-27 ng/ml, procijenjeno testom stanične proliferacije in vitro). Cmax bila je razmjerna dozi u rasponu doza od 0,05 do 1,0 mg/oku. Koncentracije u serumu kod ograničenog broja bolesnika s DME-om ukazuju na to da se ne može isključiti malo viša sustavna izloženost u usporedbi s onima zabilježenim u bolesnika s neovaskularnim AMD-om. Koncentracije ranibizumaba u serumu u bolesnika sa RVO-om bile su slične ili malo više u usporedbi s onim zabilježenim u bolesnika s neovaskularnim AMD-om.

Na temelju analize populacijske farmakokinetike i uklanjanja ranibizumaba iz seruma bolesnika s neovaskularnim AMD-om liječenih dozom od 0,5 mg, prosječno poluvrijeme eliminacije ranibizumaba iz staklovine iznosi oko 9 dana. Procjenjuje se da pri mjesečnoj intravitrealnoj primjeni

Lucentisa 0,5 mg/oku, Cmax ranibizumaba u serumu, postignut otprilike 1 dan nakon primjene doze, općenito iznosi od 0,79 do 2,90 ng/ml, a Cmin se općenito procjenjuje na 0,07 do 0,49 ng/ml. Procjenjuje se da su koncentracije ranibizumaba u serumu oko 90,000 puta niže od koncentracije ranibizumaba u staklovini.

Bolesnici s oštećenjem bubrega: nisu provedena formalna ispitivanja farmakokinetike Lucentisa u bolesnika s oštećenjem bubrega. U analizi populacijske farmakokinetike u bolesnika s neovaskularnim AMD-om, 68% (136 od 200) bolesnika imalo je oštećenje bubrega (46,5% blago [50-80 ml/min], 20% umjereno [30-50 ml/min], a 1,5% teško [<30 ml/min]). U bolesnika s RVO-om, 48,2% (253 od 525) bolesnika imalo je oštećenje bubrega (36,4% blago, 9,5% umjereno, a 2,3% teško).Sistemski je klirens bio malo snižen, no to nije bilo klinički značajno.

Oštećenje jetre: nisu provedena formalna ispitivanja farmakokinetike Lucentisa u bolesnika s oštećenjem jetre.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Obostrana intravitrealna primjena ranibizumaba cinomolgus majmunima u dozama od 0,25 mg/oku do 2,0 mg/oku jednom svaka 2 tjedna do 26 tjedana rezultirala je oftalmičkim učincima ovisnim o dozi.

Intraokularno, uočeni su porasti, o dozi ovisnih, zamućenja i stanica u prednjoj očnoj sobici, s vrhuncem 2 dana nakon injekcije. Jačina upalnog odgovora općenito se smanjila sa sljedećim injekcijama ili tijekom oporavka. U stražnjem segmentu uočene su leteće mutnine i infiltracija vitreusa stanicama, također s tendencijom ovisnosti o dozi, i općenito su se zadržavali sve do kraja razdoblja liječenja. U ispitivanju koje je trajalo 26 tjedana, težina vitrealne upale povećavala se s brojem injekcija. Međutim, uočena je reverzibilnost nakon oporavka. Priroda i trenutak pojave upale u stražnjem segmentu upućuju na imunološki posredovan odgovor antitijelima, no to ne mora biti klinički značajno. U nekih je životinja nakon razmjerno dugog razdoblja jake upale uočena pojava katarakte, što upućuje na zaključak da se promjene na leći javljaju kao sekundarna pojava nakon teške upale. Nakon primjene intravitrealnih injekcija uočen je prolazan porast intraokularnog tlaka, neovisno o dozi.

Mikroskopske promjene na oku bile su povezane s upalom i nisu ukazivale na degenerativni proces. U optičkom disku nekih očiju uočene su granulomatozne upalne promjene. Tijekom razdoblja oporavka te su se promjene u stražnjem segmentu smanjile ili su potpuno nestale u nekim slučajevima.

Nakon intravitrealne primjene nisu uočeni znakovi sistemske toksičnosti. U podskupini životinja koje su primale lijek nađena su serumska i vitrealna antitijela na ranibizumab.

Ne postoje podaci o karcinogenosti niti mutagenosti.

U gravidnih ženki majmuna, intravitrealna primjena ranibizumaba koja je rezultirala maksimalnom sustavnom izloženošću 0,9-7 puta većom od one u najgorem slučaju kliničke izloženosti nije izazvala razvojnu toksičnost niti teratogenost, te nije imala utjecaja na težinu ili strukturu posteljice, iako bi se, na temelju njegovog farmakološkog učinka, ranibizumab trebao smatrati potencijalno teratogenim i embrio-/fetotoksičnim.

Odsutnost ranibizumabom-posredovanih učinaka na embrio-fetalni razvoj vjerojatno je povezana uglavnom s nemogućnošću da Fab fragment prođe kroz posteljicu. Ipak, opisan je slučaj s visokim razinama ranibizumaba u serumu majke i prisutnošću ranibizumaba u serumu fetusa, što navodi na zaključak da je anti-ranibizumab protutijelo djelovalo kao proteinski nosač (koji sadrži Fc regiju) za ranibizumab, čime se smanjuje njegov klirens iz seruma majke i omogućuje njegov prijenos kroz posteljicu. Budući da su istraživanja embrio-fetalnog razvoja provedena u zdravih gravidnih ženki, a bolesti (poput šećerne bolesti) mogu modificirati propusnost posteljice za Fab fragment, rezultate ispitivanja treba tumačiti s oprezom.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

α,α- trehaloza dihidrat histidinklorid hidrat histidin

polisorbat 20 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C – 8 C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku držite u zatvorenoj kaseti u kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Prije primjene, kaseta s lijekom može se držati na sobnoj temperaturi (25°C) do 24 sata.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

0,165 ml sterilne otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tip I) s brombutilnim gumenim čepom i poklopcem za štrcaljku koji se sastoji od bijelog, čvrstog zaštitnog zatvarača sa sivom brombutilnom gumenom kapicom i adaptera s Luer zatvaračem. Napunjena štrcaljka sadrži potisni klip i hvatište za prst, a pakirana je u zatvorenoj kaseti.

Veličina pakiranja je jedna napunjena štrcaljka.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Napunjena štrcaljka je samo za jednokratnu uporabu. Napunjena štrcaljka je sterilna. Nemojte koristiti lijek ako je pakiranje oštećeno. Sterilnost napunjene štrcaljke ne može se jamčiti ako kaseta nije zatvorena. Nemojte koristiti napunjenu štrcaljku ako je otopina promijenila boju, ako je zamućena ili sadrži vidljive čestice.

Napunjena štrcaljka sadrži više od preporučene doze od 0,5 mg. Ukupni volumen koji je moguće izvući iz napunjene štrcaljke (0,1 ml) ne smije se u cijelosti primijeniti. Višak volumena je potrebno izbaciti prije primjene injekcije. Injiciranje cjelokupnog volumena napunjene štrcaljke može dovesti do predoziranja. Da biste izbacili mjehuriće zraka zajedno s viškom lijeka, polagano potisnite klip sve dok rub ispod kupole gumenog čepa ne bude u ravnini s crnom linijom oznake doze na štrcaljki (što odgovara količini od 0,05 ml, tj. 0,5 mg ranibizumaba).

Za primjenu intravitrealne injekcije mora se koristiti sterilna igla za injekciju od 30G x ½″.

Kako biste pripremili Lucentis za intravitrealnu primjenu, molimo da se pridržavate uputa za uporabu:

Uvod

Pažljivo pročitajte sve upute prije primjene napunjene štrcaljke.

 

Napunjena štrcaljka je samo za jednokratnu uporabu. Napunjena štrcaljka je

 

sterilna. Nemojte koristiti lijek ako je pakiranje oštećeno. Otvaranje zatvorene

 

kasete, kao i sve naknadne korake primjene lijeka treba obaviti u aseptičnim

 

uvjetima.

 

 

 

Napomena: Doza mora biti podešena na 0,05 ml.

Opis

 

 

 

napunjene

 

 

 

štrcaljke

Zatvarač

Oznaka doze

Hvatište za

 

štrcaljke

prst

 

od 0,05 ml

 

 

 

 

Luer

Gumeni čep

Potisni klip

 

zatvarač

 

 

 

 

Slika 1

 

 

 

 

 

Priprema

1.

Provjerite sadrži li pakiranje sljedeće:

 

 

 

sterilnu napunjenu štrcaljku u zatvorenoj kaseti.

 

 

2.

Odlijepite poklopac s kasete sa štrcaljkom i, koristeći aseptičnu tehniku,

 

 

pažljivo izvadite štrcaljku.

 

Provjerite

3.

Provjerite da:

 

 

štrcaljku

 

se zatvarač štrcaljke nije odvojio od Luer

 

 

 

 

zatvarača.

 

 

 

 

štrcaljka nije oštećena.

 

 

 

 

otopina izgleda bistro, bezbojna je do

 

 

 

 

blijedožuta i ne sadrži nikakve čestice.

 

 

 

4.

Ako bilo što od gore navedenog nije u

 

 

 

 

skladu s opisom, bacite napunjenu

 

 

 

 

štrcaljku i upotrijebite novu.

 

 

Uklonite

5.

Otkinite (nemojte vrtiti ili okretati)

 

 

zatvarač sa

 

zatvarač štrcaljke (vidjeti Sliku 2).

 

 

štrcaljke

6.

Odložite zatvarač štrcaljke (vidjeti

 

 

 

 

Sliku 3).

 

 

 

 

 

Slika 2

 

 

 

Slika 3

Spojite iglu

7.

Spojite sterilnu iglu za injekciju od

 

 

 

 

30G x ½″ čvrsto na štrcaljku tako što ćete

 

 

 

 

je pričvrstiti na Luer zatvarač (vidjeti

 

 

 

 

Sliku 4).

 

 

 

8.

Pažljivo uklonite poklopac igle povlačeći

 

 

 

 

ga ravno prema gore (vidjeti Sliku 5).

 

 

 

Napomena: Iglu za injekciju nemojte

 

 

 

brisati.

 

 

 

 

 

Slika 4

Slika 5

 

 

 

 

 

Izbacite

9.

Držite štrcaljku uspravno.

 

mjehuriće

10.

Ako ima mjehurića zraka, prstom nježno

 

zraka

 

kucnite štrcaljku dok se mjehurići zraka

 

 

 

ne podignu na vrh štrcaljke (vidjeti

 

 

 

Sliku 6).

 

 

 

 

Slika 6

 

 

 

 

Podesite dozu

11.

Držite štrcaljku u razini očiju te pažljivo

 

 

 

potisnite klip sve dok rub ispod kupole

 

 

 

gumenog čepa ne bude u ravnini s

 

 

 

oznakom za dozu (vidjeti Sliku 7). Na taj

 

 

 

način ćete izbaciti zrak i višak tekućine te

 

 

 

podesiti dozu na 0,05 ml.

 

 

Napomena: Potisni klip nije spojen na

 

 

gumeni čep – time se sprečava uvlačenje

 

 

zraka u štrcaljku.

 

 

 

 

Slika 7

 

 

 

Injiciranje

Injiciranje se mora obaviti u aseptičnim uvjetima.

12.Iglu injekcije treba uvesti 3,5-4,0 mm u vitrealnu šupljinu, posteriorno od limbusa, u smjeru središta očne jabučice, izbjegavajući pri tom horizontalni meridijan.

13.Zatim polagano injicirajte volumen injekcije od 0,05 ml sve dok gumeni čep ne dotakne dno štrcaljke.

14.Za svaku sljedeću injekciju treba promijeniti mjesto uboda na bjeloočnici.

15.Nakon primjene injekcije nemojte ponovno stavljati poklopac na iglu ili je odvajati od štrcaljke. Odložite upotrijebljenu štrcaljku zajedno s iglom u spremnik za oštre predmete sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/06/374/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 22. siječnja 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 14. prosinca 2011.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept