Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lynparza (olaparib) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaLynparza
ATK šifraL01
Tvarolaparib
ProizvođačAstraZeneca AB

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Lynparza 50 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 50 mg olapariba.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula

Bijela, neprozirna tvrda kapsula veličine 0, s oznakom "OLAPARIB 50 mg" i logom tvrtke AstraZeneca otisnutima crnom tintom.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Lynparza je indicirana kao monoterapija za terapiju održavanja kod odraslih bolesnica s recidivom na platinu osjetljivog seroznog epitelnog karcinoma jajnika visokog stupnja nediferenciranosti, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma s mutacijom (germinativnom i/ili somatskom) BRCA gena koje su ostvarile odgovor (potpun ili djelomičan) na kemoterapiju temeljenu na platini.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Lynparza mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje karcinoma.

Prije početka liječenja lijekom Lynparza, kod bolesnica se mora potvrditi mutacija gena (u zametnim ili tumorskim stanicama) koji žene čini podložnima karcinomu dojke (BRCA). Status mutacije BRCA gena mora se odrediti u iskusnom laboratoriju primjenom validirane metode (vidjeti dio 5.1).

Podaci su ograničeni kod bolesnica s tumorima sa somatskom mutacijom BRCA gena (vidjeti dio 5.1).

Genetičko savjetovanje za bolesnice s BRCA-mutacijama treba biti provedeno prema lokalnim propisima.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Lynparza je 400 mg (osam kapsula) dvaput na dan, što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg.

Bolesnice bi trebale započeti liječenje lijekom Lynparza najkasnije 8 tjedana nakon završetka posljednje doze u sklopu protokola koji sadrži platinu.

Preporučuje se nastaviti liječenje do progresije osnovne bolesti. Ne postoje podaci o ponovnom liječenju lijekom Lynparza nakon idućeg relapsa (vidjeti dio 5.1).

Propuštena doza

Ako bolesnica propusti dozu lijeka Lynparza, sljedeću uobičajenu dozu treba uzeti prema predviđenom rasporedu.

Prilagodbe doze zbog nuspojava

Liječenje se može privremeno prekinuti radi zbrinjavanja nuspojava poput mučnine, povraćanja, proljeva i anemije, a može se razmotriti i smanjenje doze (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se smanjiti dozu na 200 mg dvaput na dan (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 400 mg).

Ako je potrebno daljnje smanjenje konačne doze, može se razmotriti smanjenje na 100 mg dvaput na dan (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 200 mg).

Prilagodba doze zbog istodobne primjene inhibitora CYP3A

Ne preporučuje se istodobna primjena snažnih i umjerenih inhibitora CYP3A te je potrebno razmotriti primjenu zamjenskih lijekova. Ako je istodobna primjena snažnog ili umjerenog inhibitora CYP3A nužna, preporučuje se smanjenje doze olapariba na 150 mg primijenjenih dvaput dnevno (odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg) sa snažnim inhibitorom CYP3A ili na 200 mg primijenjenih dvaput dnevno (odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 400 mg) sa umjerenim inhibitorom CYP3A (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati početnu dozu kod starijih bolesnica. Klinički podaci o primjeni kod bolesnica u dobi od 75 ili više godina su ograničeni.

Oštećenje bubrežne funkcije

Kod bolesnica s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina od 31 do 50 ml/min) preporučena doza lijeka Lynparza je 300 mg dva puta na dan (ekvivalent ukupnoj dnevnoj dozi od 600 mg) (vidjeti dio 5.2).

Lynparza se može davati bolesnicama s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 51 do 80 ml/min) bez prilagodbe doze.

Primjena lijeka Lynparza se ne preporučuje kod bolesnica s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili u terminalnom stadiju bubrežne bolesti (klirens kreatinina 30 ml/min) jer ne postoje podaci kod takvih bolesnica. Lynparza se smije koristiti u bolesnica s teškim oštećenjem bubrežne funkcije samo ako korist nadmašuje mogući rizik, a tada treba pažljivo nadzirati bubrežnu funkciju bolesnice i mogući nastup nuspojava.

Oštećenje jetrene funkcije

Lynparza se može davati bolesnicama s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh klasifikacija A) bez prilagodbe doze (vidjeti dio 5.2). Primjena lijeka Lynparza se ne preporučuje kod bolesnica s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije jer sigurnost i djelotvornost nisu ispitivani kod tih bolesnica.

Bolesnice koje nisu bijele rase

Ograničeni su klinički podaci o primjeni kod bolesnica koje nisu bijele rase. Međutim, nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na etničko podrijetlo (vidjeti dio 5.2).

Bolesnice sa općim stanjem bolesnica 2 do 4

Ograničeni su klinički podaci o primjeni kod bolesnica sa općim stanjem bolesnica 2 do 4.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Lynparza kod djece i adolescenata nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lynparza je namijenjena za peroralnu primjenu.

Budući da hrana utječe na apsorpciju olapariba, bolesnice trebaju uzeti lijek Lynparza najmanje jedan sat nakon obroka te ne jesti po mogućnosti do 2 sata nakon toga.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Dojenje tijekom liječenja i mjesec dana nakon zadnje doze (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Hematološka toksičnost

Kod bolesnica liječenih olaparibom prijavljena je hematološka toksičnost, uključujući kliničke dijagnoze i/ili laboratorijske nalaze koji upućuju na uglavnom blagu ili umjerenu (1. ili 2. stupnja prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave [engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE]) anemiju, neutropeniju, trombocitopeniju i limfopeniju. Bolesnice ne smiju započeti liječenje lijekom Lynparza dok se ne oporave od hematološke toksičnosti uzrokovane prethodnom terapijom za liječenje karcinoma (razine hemoglobina, trombocita i neutrofila trebaju biti unutar normalnog raspona ili 1. stupnja prema CTCAE kriterijima). Preporučuje se napraviti kompletnu krvnu sliku na početku liječenja, svaki mjesec tijekom prvih 12 mjeseci liječenja te periodički nakon toga, kako bi se nadzirale moguće klinički značajne promjene bilo kojeg parametra tijekom liječenja.

Ako se kod bolesnice razvije teška hematološka toksičnost ili ovisnost o transfuziji krvi, treba privremeno prekinuti liječenje lijekom Lynparza i napraviti odgovarajuće hematološke pretrage. Ako krvni parametri odstupaju od normalnih kliničkih vrijednosti i nakon 4 tjedna privremenog prekida primjene lijeka Lynparza, preporučuje se provesti analizu koštane srži i/ili citogenetsku analizu krvi.

Mijelodisplastični sindrom/akutna mijeloična leukemija

Kod malog broja bolesnica koje su dobivale lijek Lynparza samostalno ili u kombinciji sa drugim antitumorskim lijekovima prijavljeni su mijelodisplastični sindrom/akutna mijeloična leukemija (MDS/AML); većina slučajeva je bila sa smrtnim ishodom. Trajanje terapije olaparibom kod bolesnica kod kojih se razvio MDS/AML kretalo se u rasponu od < 6 mjeseci do > 2 godine. Ti su slučajevi bili tipični za sekundarni MDS odnosno AML uzrokovan terapijom za karcinom. Sve su bolesnice imale faktore koji su mogli pridonijeti razvoju MDS-a/AML-a; u većini slučajeva se radilo o nositeljima mutacije gBRCA te su neke bolesnice u povijesti bolesti rak ili displaziju koštane srži. Sve bolesnice su prethodno primile kemoterapiju koja sadrži platinu te su mnoge od njih primile i druge lijekove koji oštećuju DNA te radioterapiju. Ako se tijekom liječenja lijekom Lynparza potvrdi dijagnoza MDS-a i/ili AML-a, preporučuje se primjereno liječiti bolesnicu. Ako se preporuči dodatna terapija za liječenje karcinoma, liječenje lijekom Lynparza treba obustaviti i ne davati u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje karcinoma.

Pneumonitis

Kod malog broja bolesnica liječenih olaparibom prijavljen je pneumonitis, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Prijavljeni slučajevi pneumonitisa nisu imali dosljedan klinički uzorak, a njegovu je dijagnozu otežavao niz predisponirajućih faktora (karcinom i/ili metastaze u plućima, podležeća plućna bolest, pušenje u anamnezi i/ili prethodna kemoterapija i radioterapija). Ako se kod bolesnica pojave novi ili pogoršaju postojeći dišni simptomi, poput dispneje, kašlja i vrućice, ili ako se pojavi

radiološka nepravilnost treba privremeno prekinuti liječenje lijekom Lynparza i odmah započeti pretrage. Potvrdi li se pneumonitis, liječenje lijekom Lynparza treba obustaviti, a bolesnicu primjereno liječiti.

Embriofetalna toksičnost

S obzirom na mehanizam djelovanja (inhibicija poli (ADP-riboza) polimeraze [PARP]), olaparib može naškoditi plodu ako se primjenjuje kod trudnica. Neklinička istraživanja na štakorima pokazala su da olaparib štetno utječe na preživljenje embrija/fetusa te inducira značajne malformacije ploda pri izloženostima manjima od onih očekivanih nakon primjene preporučene doze za ljude od 400 mg dvaput na dan.

Trudnoća/kontacepcija

Lynparza se ne smije uzimati tijekom trudnoće niti kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste pouzdanu kontracepciju tijekom liječenja i nakon još mjesec dana nakon primanja posljednje doze lijeka Lynparza (vidjeti dio 4.6).

Interakcije

Ne preporučuje se istodobna primjena olapariba sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A (vidjeti dio 4.5). Ako je istodobna primjena snažnog ili umjerenog inhibitora CYP3A nužna, dozu olapariba potrebno je smanjiti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Ne preporučuje se istodobna primjena olapariba sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A (vidjeti dio 4.5). U slučaju da je bolesniku koji već prima olaparib potrebno liječenje sa snažnim ili umjerenim induktorom CYP3A, propisivač mora biti svjestan da djelotvornost olapariba može biti značajno smanjena (vidjeti dio 4.5).

U slučaju da bolesnica koja već prima olaparib treba liječenje inhibitorom P-gp-a, preporučuje se pažljiv nadzor zbog moguće pojave nuspojava povezanih s primjenom olapariba, kao i zbrinjavanje tih nuspojava strategijom smanjenja doze (vidjeti dio 4.2).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakodinamičke interakcije

Klinička ispitivanja olapariba u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje karcinoma, uključujući lijekove koji oštećuju DNK, ukazuju na jačanje i produljenje mijelosupresivne toksičnosti. Preporučena doza lijeka Lynparza u monoterapiji nije prikladna za kombinaciju s drugim lijekovima za liječenje karcinoma.

Kombinacija olapariba s cjepivima ili imunosupresivnim lijekovima nije ispitivana. Stoga je pri istodobnoj primjeni tih lijekova s olaparibom potreban oprez i pažljiv nadzor bolesnika.

Farmakokinetičke interakcije

Učinak drugih lijekova na olaparib

CYP3A4/5 su izoenzimi pretežno odgovorni za metabolički klirens olapariba. Kliničko ispitivanje za procjenu učinka rifampicina, poznatog induktora CYP3A, pokazalo je da je istodobna primjena s olaparibom smanjila srednju vrijednost Cmax olapariba za 71% (omjer liječenja 0,29; 90% CI: 0,24 – 0,33) i srednju vrijednost AUC za 87% (omjer liječenja: 0,13; 90% CI: 0,11 – 0,16). Stoga se ne preporučuje istodobna primjena olapariba i poznatih snažnih induktora ovog izoenzima (npr. fenitoina, rifampicina, rifapentina, karbamazepina, nevirapina, fenobarbitala i gospine trave), zbog mogućnosti da djelotvornost olapariba bude značajno smanjena. Opseg učinka umjerenih do snažnih induktora (npr. efavirenz, rifabutin) na izloženost olaparibu nije ustanovljen, stoga se ne preporučuje ni istodobna primjena olapariba s tim lijekovima (vidjeti dio 4.4).

Kliničko ispitivanje za procjenu utjecaja itrakonazola, poznatog inhibitora CYP3A, pokazalo je da je istodobna primjena sa olaparibom povećala srednju vrijednost Cmax olapariba 1,42 puta (90% CI: 1,33 – 1,52) i srednju vrijednost AUC 2,70 puta (90% CI: 2,44 – 2,97). Stoga se ne preporučuje

istodobna primjena olapariba i poznatih snažnih (npr. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, inhibitori proteaze pojčani ritonavirom ili kobicistatom, boceprevir, telaprevir) ili umjerenih (npr. eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil) inhibitora tog izoenzima (vidjeti dio 4.4). Ako je istodobna primjena snažnih ili umjerenih inhibitora CPY3A nužna, dozu olapariba potrebno je smanjiti. Preporučuje se smanjenje doze olapariba na 150 mg primijenjenih dvaput dnevno (odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg) sa snažnim inhibitorom CYP3A ili na 200 mg primijenjenih dvaput dnevno (odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 400 mg) sa umjerenim inhibitorom CYP3A (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Također se ne preporučuje konzumirati sok od grejpa tijekom terapije olaparibom.

In vitro olaparib je supstrat za efluksni prijenosnik P-gp, stoga inhibitori P-gp-a mogu povećati izloženost olaparibu (vidjeti dio 4.4).

Učinak olapariba na druge lijekove

Olaparib inhibira CYP3A4 in vitro i predviđa se da je slabi inhibitor CYP3A in vivo. Stoga je potreban oprez kada se osjetljivi supstrati CYP3A ili supstrati sa uskim terapijskim rasponom (npr. simvastatin, cisaprid, ciklosporin, ergot alkaloidi, fentanil, pimozid, sirolimus, takrolimus i kvetiapin) primjenjuju u kombinaciji sa olaparibom. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje bolesnika u kojih se olaparib primjenjuje istodobno sa supstratima CYP3A sa uskim terapijskim rasponom.

Indukcija CYP1A2, 2B6 i 3A4 pokazana je in vitro, od čega je najvjerojatnija indukcija CYP2B6 u klinički značajnom razmjeru Također se ne može isključiti potencijal olapariba za indukciju CYP2C9, CYP2C19 i P-gp. Stoga, istodobna primjena olapariba mogla bi smanjiti izloženost supstratima tih metaboličkih enzima i prijenosnog proteina. Učinkovitost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena pri istodobnoj primjeni sa olaparibom (vidjeti i dijelove 4.4 i 4.6).

In vitro, olaparib inhibira efluksni prijenosnik P-gp (IC50 = 76 µM), stoga se ne može isključiti mogućnost da olaparib može uzrokovati klinički značajne interakcije lijeka sa supstratima P-gp-a (npr. simvastatina, pravastatina, dabigatrana, digoksina i kolhicina). U bolesnika koji istodobno primaju ovakvu vrstu lijekova preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje bolesnika.

In vitro olaparib se pokazao inhibitorom OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 i MATE2K. Ne može se isključiti mogućnost da bi olaparib mogao povećati izloženost supstratima OATP1B1 (npr. bosentanu, glibenklamidu, repaglinidu, statinima i valsartanu), OCT1 (npr. metforminu), OCT2 (npr. serumskom kreatininu), OAT3 (npr. furosemidu i metotreksatu), MATE1 (npr. metforminu) i MATE2K (npr. metforminu). Osobito je važan oprez kada se olaparib primjenjuje u kombinaciji s bilo kojim statinom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija kod žena

Žene reproduktivne dobi ne smiju zatrudnjeti tijekom liječenja lijekom Lynparza i ne smiju biti trudne na početku liječenja. Test za trudnoću treba provesti kod svih premenopauzalnih žena prije početka liječenja. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još mjesec dana nakon primanja posljednje doze lijeka Lynparza. Budući da se ne može isključiti mogućnost da olaparib može smanjiti izloženost supstratima CYP3A putem indukcije enzima, učinkovitost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena ako se primjenjuju istodobno sa olaparibom. Stoga, tijekom liječenja treba razmotriti dodavanje ne-hormonske metode kontracepcije te redovito provođenje testova trudnoće (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Istraživanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost uključujući ozbiljne teratogene učinke i učinke na embriofetalno preživljavanje kod štakora pri razinama sistemske izloženosti ženki manjima od onih koje se postižu kod ljudi nakon primjene terapijskih doza (vidjeti dio 5.3). Nema podataka o primjeni olapariba u trudnica, međutim, na temelju načina djelovanja olapariba Lynparza se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće niti kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste pouzdanu kontracepciju tijekom liječenja i još mjesec dana nakon primanja posljednje doze lijeka

Lynparza. (Za više informacija o kontracepciji i testiranju na trudnoću vidjeti prethodni odlomak 'Žene

reproduktivne dobi/kontracepcija kod žena'.)

Dojenje

Ne postoje ispitivanja na životinjama o izlučivanju olapariba u majčino mlijeko. Nije poznato izlučuju li se olaparib ili njegovi metaboliti u ljudskom mlijeku. Lynparza je kontraindicirana tijekom dojenja i još mjesec dana nakon uzimanja posljednje doze, s obzirom na farmakološka svojstva lijeka (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nema kliničkih podataka o utjecaju na plodnost. U istraživanjima na životinjama nisu zabilježeni učinci na začeće, ali primijećeni su štetni učinci na preživljenje embrija/fetusa (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Tijekom liječenja lijekom Lynparza prijavljeni su astenija, umor i omaglica pa bolesnice koji primijete te simptome trebaju biti oprezne dok upravljaju vozilom ili rade sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Monoterapija olaparibom povezuje se s nuspojavama uglavnom blage ili umjerene težine (1. ili 2. stupnja prema CTCAE kriterijima), koje u načelu ne zahtijevaju prekid liječenja. Najčešće prijavljene nuspojave u svim kliničkim ispitivanjima u kojima su sudjelovale bolesnice koje su primale monoterapiju olaparibom (≥ 10%) bile su mučnina, povraćanje, proljev, dispepsija, umor, glavobolja, disgeuzija, smanjen tek, omaglica, anemija, neutropenija, limfopenija, povećanje prosječnog volumena eritrocita (MCV) i povećanje razine kreatinina.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće su nuspojave identificirane u kliničkim ispitivanjima u kojima su sudjelovale bolesnice koje su primale monoterapiju lijekom Lynparza. Njihova učestalost prikazana je prema CIOMS III klasifikaciji učestalosti, a navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i razini preporučenih pojmova. Učestalost pojave nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10); često

( 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko

(< 1/10 000). U ovom dijelu obuhvaćeni su samo podaci iz završenih ispitivanja u kojima je poznata izloženost bolesnica.

Tablica 1 Tablični sažetak nuspojava

 

Nuspojave

 

 

 

 

MedDRA

Učestalost nuspojava svih stupnjeva

Učestalost nuspojava 3. i višeg

klasifikacija

prema CTCAE kriterijima

stupnja prema CTCAE

organskih

 

kriterijima

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

vrlo često

manje često

metabolizma i

smanjen tek

smanjen tek

prehrane

 

 

 

 

 

Poremećaji

vrlo često

manje često

živčanog sustava

glavobolja, omaglica, disgeuzija

omaglica, glavobolja

 

 

 

Poremećaji

vrlo često

često

probavnog

mučnina, povraćanje, proljev, dispepsija

mučnina, povraćanje, proljev

sustava

često

manje često

 

bol u gornjem dijelu abdomena, stomatitis

bol u gornjem dijelu abdomena,

 

 

stomatitis

 

 

 

 

Nuspojave

 

MedDRA

Učestalost nuspojava svih stupnjeva

Učestalost nuspojava 3. i višeg

klasifikacija

prema CTCAE kriterijima

stupnja prema CTCAE

organskih

 

kriterijima

sustava

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

vrlo često

često

reakcije na mjestu

umor (uključujući asteniju)

umor (uključujući asteniju)

primjene

 

 

 

 

 

Pretrage

vrlo često

vrlo često

 

anemija (smanjena razina hemoglobina)a, b,

anemija (smanjena razina

 

neutropenija (smanjen apsolutni broj

hemoglobina)a, b, limfopenija

 

neutrofila) a, b, limfopenija (smanjen broj

(smanjen broj limfocita) a, b

 

limfocita) a, b, povećanje razine kreatinina u

često

 

krvi a, d, povećanje prosječnog volumena

neutropenija (smanjen apsolutni

 

eritrocita a, c

broj neutrofila) a, b,

 

često

trombocitopenija (smanjen broj

 

trombocitopenija (smanjen broj trombocita) a,

trombocita) a, b

 

b

manje često

 

 

 

 

povećanje razine kreatinina u

 

 

krvi a, d

aOdnosi se na incidenciju laboratorijskih nalaza, a ne prijavljenih nuspojava.

bSmanjenja razine hemoglobina te apsolutnog broja neutrofila, broja trombocita i broja limfocita bila su ≥ 2. stupnja prema CTCAE kriterijima.

cPovećanje prosječnog volumena eritrocita od početne vrijednosti do iznad gornje granice normale (GGN). Razine su se vratile na normalne vrijednosti nakon prekida liječenja i čini se da nisu imale nikakvih kliničkih posljedica.

dPodaci iz dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja ukazali su na medijan povećanja (u postocima promjene od početne vrijednosti) do 23%, koje se održalo na istoj razini tijekom vremena te se vratilo na početnu vrijednost nakon prekida liječenja, bez vidljivih kliničkih posljedica. Na početku liječenja je 90% bolesnica imalo vrijednost 0. stupnja prema CTCAE kriterijima, a 10% njih imalo je vrijednost 1. stupnja.

Opis odabranih nuspojava

Toksičnosti u probavnom sustavu često su prijavljena nuspojava terapije olaparibom, a obično su niskog stupnja (1. ili 2. stupnja prema CTCAE kriterijima) i javljaju se povremeno te ih je moguće zbrinuti privremenim prekidom liječenja, smanjenjem doze i/ili istodobnom primjenom drugih lijekova (npr. antiemetika). Nije potrebna profilaksa antiemeticima.

Anemija i druge hematološke toksičnosti obično su niskog stupnja (1. ili 2. stupnja prema CTCAE kriterijima), ali prijavljeni su i događaji ≥ 3. stupnja prema CTCAE kriterijima. Preporučuje se napraviti kompletnu krvnu sliku na početku liječenja, svaki mjesec tijekom prvih 12 mjeseci liječenja te periodički nakon toga, kako bi se nadzirale moguće klinički značajne promjene bilo kojeg parametra tijekom liječenja koje bi mogle zahtijevati privremeni prekid primjene, smanjenje doze i/ili daljnje liječenje.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja kod pedijatrijskih bolesnica.

Druge posebne populacije

Dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti primjene kod starijih bolesnica (u dobi od 75 godina) i bolesnica koje nisu bijele rase.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema specifičnog liječenja u slučaju predoziranja lijekom Lynparza i nisu utvrđeni simptomi predoziranja. U slučaju predoziranja, liječnici se trebaju pridržavati općih suportivnih mjera i liječiti bolesnicu simptomatski.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XX46

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Lynparza je snažan inhibitor enzima humane poli (ADP-riboza) polimeraze (PARP-1, PARP-2, i PARP-3) te se pokazalo da inhibira rast odabranih tumorskih staničnih linija in vitro i rast tumora in vivo kada se koristi u monoterapiji ili u kombinaciji s utvrđenim kemoterapijama.

PARP je neophodan za učinkovit popravak jednolančanih lomova DNK, a važan aspekt popravka potaknutog djelovanjem PARP-a iziskuje da se nakon modifikacije kromatina PARP samostalno modificira i odvoji od DNK kako bi olakšao pristup enzimima koji popravljaju DNK izrezivanjem oštećene baze (engl. base excision repair, BER). Nakon što se Lynparza veže za aktivno mjesto PARP-a spojenog za DNK, on sprječava odvajanje PARP-a i drži ga pričvršćenim za DNK te tako onemogućuje popravak. U replicirajućim stanicama to uzrokuje dvolančane lomove DNK kada replikacijske vilice naiđu na PARP-DNK aduktom. U normalnim se stanicama ti dvolančani lomovi DNK učinkovito popravljaju homolognom rekombinacijom, za koju su neophodni funkcionalni geni BRCA1 i 2. Ako ne postoji funkcionalni gen BRCA1 ili 2, dvolančani lomovi DNK ne mogu se popraviti homolognom rekombinacijom. Umjesto toga se aktiviraju drugi putovi kod kojih često dolazi do pogrešaka, poput povezivanja nehomolognih krajeva (non-homologous end joining, NHEJ), što povećava genomsku nestabilnost. Nakon nekoliko replikacijskih ciklusa, genomska nestabilnost može poprimiti neodržive razmjere i dovesti do smrti karcinomske stanice, jer su karcinomske stanice visoko opterećene oštećenjem DNK u odnosu na normalne stanice.

U in vivo modelima s deficijentnim BRCA genom, olaparib primijenjen nakon liječenja platinom usporio je progresiju tumora i produljio ukupno preživljenje u usporedbi s liječenjem samo platinom.

Detekcija mutacije BRCA gena

Bolesnice ispunjavaju uvjete za liječenje lijekom Lynparza ako imaju potvrđenu ili suspektnu štetnu mutaciju BRCA gena (tj. mutaciju koja onemogućuje normalnu gensku funkciju) ili u zametnim ili u tumorskim stanicama (određuje se uz pomoć primjereno validiranog testa).

Klinička djelotvornost

Sigurnost i djelotvornost olapariba kao terapije održavanja u liječenju recidiva na platinu osjetljivog seroznog karcinoma jajnika visokog stupnja nediferenciranosti, uključujući karcinom jajovoda ili primarni peritonealni karcinom, nakon liječenja s dva ili više protokola koja su uključivala platinu, ocijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze II (Ispitivanje 19). U ispitivanju se uspoređivala djelotvornost terapije održavanja olaparibom koji se uzimao do progresije bolesti i nikakve terapije održavanja kod 265 bolesnica s recidivom na platinu osjetljivog seroznog karcinoma jajnika (136 bolesnica primalo je olaparib, a njih 129 placebo) koje su postigle odgovor (potpun odgovor [engl. complete response, CR] ili djelomičan odgovor [engl. partial

response, PR]), potvrđen prema Kriterijima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora [engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST] i/ili prema kriterijima za određivanje razine CA-125 definiranim od strane organizacije GCIG [engl. Gynecologic Cancer InterGroup] (smanjenje razine CA-125 za najmanje 50% u odnosu na posljednji uzorak prikupljen prije liječenja, potvrđeno 28 dana kasnije), nakon završetka dviju ili više prethodnih kemoterapija koje su uključivale platinu. Primarna mjera ishoda bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.0 RECIST kriterija. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS), stopu kontrole bolesti (engl. disease control rate, DCR), koja se definirala kao potvrđen CR/PR + SB (stabilna bolest), kvalitetu života vezanu uz zdravlje (engl. health related quality of life, HRQoL) i simptome povezane s bolešću. Provedene su i eksploracijske analize vremena do prve sljedeće terapije ili smrti (engl. time to first subsequent therapy or death, TFST) i vremena do druge sljedeće terapije ili smrti (engl. second subsequent therapy or death, TSST - približna vrijednost PFS2).

U ispitivanje su bile uključene samo bolesnice s recidivom karcinoma djelomično osjetljivog na platinu ( interval bez platine od 6 do 12 mjeseci) i bolesnice s recidivom karcinoma osjetljivog na platinu (interval bez platine > 12 mjeseci) koje su ostvarile odgovor nakon završetka posljednje kemoterapije utemeljene na platini. Bolesnice prethodno nisu smjele biti liječene olaparibom niti drugim inhibitorom PARP-a. Bolesnice su mogle ranije biti liječene bevacizumabom, osim u protokolu primijenjenom neposredno prije randomizacije. Ponovno liječenje olaparibom nije bilo dopušteno nakon progresije na olaparibu.

Bolesnice su bile randomizirane za sudjelovanje u ispitivanju 40 dana (medijan) nakon završetka posljednje kemoterapije platinom. U prosjeku su prethodno primile 3 kemoterapijska protokola (raspon: 2-11) i 2,6 kemoterapija koje su sadržavale platinu (raspon: 2-8).

Bolesnice u skupini liječenoj olaparibom nastavile su primati liječenje dulje od onih u skupini koja je primala placebo. Ukupno su 54 (39,7%) bolesnice u skupini liječenoj olaparibom primale liječenje tijekom > 12 mjeseci, dok je isto zabilježeno u 14 (10,9%) bolesnica u skupini koja je primala placebo.

Ispitivanje je postiglo primarni cilj statistički značajnog poboljšanja PFS-a uz monoterapiju održavanja olaparibom u odnosu na placebo u ukupnoj populaciji (HR 0,35; 95% CI 0,25-0,49; p<0,00001). Osim toga, unaprijed planirana analiza podskupina prema statusu mutacije BRCA gena pokazala je da su bolesnice oboljele od karcinoma jajnika s mutacijom BRCA gena (n=136; 51,3%) činile podskupinu koja je imala najveću kliničku korist od monoterapije održavanja olaparibom.

U bolesnica s mutacijom BRCA gena (n=136) zabilježeno je statistički značajno poboljšanje PFS-a, TFST-a i TSST-a. Medijan produljenja PFS-a kod bolesnica liječenih olaparibom iznosio je

6,9 mjeseci u odnosu na placebo (HR 0,18; 95% CI 0,10-0,31; p<0,00001; medijan od 11,2 mjeseca naspram 4,3 mjeseca). Ispitivačeva procjena PFS-a bila je u skladu sa zaslijepljenom neovisnom centraliziranom radiološkom procjenom PFS-a. Vrijeme od randomizacije do početka prve sljedeće terapije ili smrti (TFST) bilo je 9,4 mjeseca dulje kod bolesnica liječenih olaparibom (HR 0,33; 95% CI 0,22–0,50; p<0,00001; medijan od 15,6 mjeseci naspram 6,2 mjeseca). Vrijeme od randomizacije do početka druge sljedeće terapije ili smrti (TFST) bilo je 8,6 mjeseci dulje kod bolesnica liječenih olaparibom (HR 0,44; 95% CI 0,29-0,67; p=0,00013; medijan od 23,8 mjeseci naspram 15,2 mjeseca). Nije primijećena statistički značajna razlika s obzirom na OS (HR 0,73; 95% CI 0,45-1,17; p=0,19; medijan od 34,9 mjeseci naspram 31,9 mjeseci). Unutar populacije bolesnica s mutacijom BRCA gena, stopa kontrole bolesti u 24. tjednu iznosila je 57% u skupini liječenoj olaparibom i 24% u onoj koja je primala placebo.

Nisu primijećene statistički značajne razlike između olapariba i placeba s obzirom na simptome koje su prijavljivale bolesnice i kvalitetu života vezanu uz zdravlje (HRQoL), koje su mjerene na temelju stopa poboljšanja i pogoršanja prema FACT/NCCN indeksu za ocjenu simptoma karcinoma jajnika (engl. FACT/NCCN Ovarian Symptom Index, FOSI), indeksa za ocjenu ishoda ispitivanja (engl. Trial Outcome Index, TOI) i ukupnog rezultata na upitniku za funkcionalnu procjenu terapije za rak jajnika (engl. Functional Analysis of Cancer Therapy–Ovarian, FACT-O).

Ključni rezultati za djelotvornost iz Ispitivanja 19 kod bolesnica s mutacijom BRCA gena prikazani su u Tablici 2 te na Slikama 1 i 2.

Tablica 2 Sažetak ključnih rezultata za djelotvornost kod bolesnica s recidivom na platinu osjetljivog karcinoma jajnika s mutacijom BRCA gena iz Ispitivanja 19

PFS

N

Medijan

HRa

95% CI

p-

 

(događaji/bolesnice)

PFS-a

 

 

vrijednost

 

(%)

(mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

olaparib 400 mg

26/74 (35%)

11,2

 

 

 

dvaput na dan

 

 

0,18

0,10-0,31

<0,00001

 

 

 

placebo

46/62 (74%)

4,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TSST- približna

N

Medijan

HRa

95% CI

p-

vrijednost PFS2

 

TSST-a

 

 

vrijednost

 

 

(mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

olaparib 400 mg

42/74 (57%)

23,8

 

 

 

dvaput na dan

 

 

0,44

0,29-0,67

0,00013

 

 

 

placebo

49/62 (79%)

15,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Privremeni OS

N

Medijan

 

 

 

(zrelost podataka:

 

ukupnog

HRa

95% CI

p-

52%)

 

preživljenja

 

 

vrijednost

 

 

(mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

olaparib 400 mg

37/74 (50%)

34,9

 

 

 

dvaput na dan

 

 

0,73

0,45-1,17

0,19

placebo b

34/62 (55%)

31,9

 

 

 

aHR (engl. hazard ratio) = omjer hazarda. Vrijednost <1 ide u korist olapariba. Analiza je provedena uz primjenu Coxova modela proporcionalnog hazarda s faktorima za liječenje, vrijeme do progresije bolesti uz prethodnu pretposljednju terapiju platinom, objektivan odgovor na prethodnu posljednju terapiju platinom i židovsko podrijetlo.

bPribližno jedna četvrtina bolesnica u podskupini s mutacijom BRCA gena koja je uzimala placebo (14/62; 22,6%) naknadno je primila inhibitor PARP-a.

N=broj događaja/broj randomiziranih bolesnica; OS=ukupno preživljenje; PFS=preživljenje bez progresije bolesti; CI=interval pouzdanosti; TSST=vrijeme od randomizacije do početka druge sljedeće terapije ili smrti.

Slika 1 Ispitivanje 19: Kaplan-Meierov dijagram za PFS kod bolesnica s mutacijom BRCA gena (prema ocjeni ispitivača, uz zrelost podataka od 52%)

mjeseci

n-olaparib

n-placebo

-----olaparib 400 mg dvaput na dan, ____placebo, x-os=vrijeme od randomizacije u mjesecima, y-os = PFS (preživljenje bez progresije bolesti), n-olaparib= broj bolesnika pod rizikom-olaparib, n-placebo=broj bolesnika pod rizikom-placebo

Slika 2 Ispitivanje 19: Kaplan-Meierov dijagram za OS kod bolesnica s mutacijom BRCA gena (zrelost podataka: 52%)

mjeseci

n-olaparib

n-placebo

-----olaparib 400 mg dvaput na dan, ____placebo, x-os=vrijeme od randomizacije u mjesecima, y-os= OS (ukupno preživljenje), n-olaparib= broj bolesnika pod rizikom-olaparib, n-placebo=broj bolesnika pod rizikom-placebo

U ispitivanju 19, kod 18 bolesnica je nađena somatska tumorska BRCA mutacija (mutacija u tumoru ali divlji tip u zametnim stanicama). Ograničeni podaci za te bolesnice sa somatskom BRCA

mutacijom u tumoru pokazuju da je kod manjeg broja bolesnica na olaparibu, u usporedbi s placebom, prijavljen događaj progresije ili smrtni ishod (Tablica 3).

Tablica 3 Sažetak preživljenja bez progresije bolesti i ukupnog preživljenja: populacija sa somatskom BRCA mutacijom u ispitivanju 19

 

N

 

događaji/bolesnice

 

(%)

PFS

 

olaparib 400 mg dvaput dnevno

3/8 (38%)

placebo

6/10 (60%)

OS

 

olaparib 400 mg dvaput dnevno

4/8 (50%)

placebo

6/10 (60%)

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lynparza u svim podskupinama pedijatrijske populacije u karcinomu jajnika (osim rabdomiosarkoma i tumora zametnih stanica) (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetiku olapariba u dozi od 400 mg dvaput na dan u obliku kapsula karakteriziraju prividan plazmatski klirens od ~8,6 l/h, prividan volumen distribucije od ~167 l terminalni poluvijek od

11,9 sati.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene olapariba u obliku kapsula, apsorpcija je brza, a vršne koncentracije u plazmi obično se postižu 1 do 3 sata nakon primjene doze. Nakon primjene višekratnih doza nije primijećena značajna kumulacija, a izloženost u stanju dinamičke ravnoteže postiže se unutar ~3 do 4 dana.

Istodobna primjena s hranom usporila je brzinu apsorpcije olapariba (tmax je nastupio 2 sata kasnije) i marginalno povećala njezin opseg (AUC se povećao za približno 20%). Zbog toga se preporuča da bolesnice uzimaju lijek Lynparza najmanje jedan sat nakon obroka, te ne jedu po mogućnosti do 2 sata nakon toga (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

In vitro vezivanje olapariba za proteine pri plazmatskim koncentracijama koje se postižu nakon primjene doze od 400 mg dvaput na dan iznosi ~82%.

Olaparib je umjereno vezan na humani serumski albumin, neovisno o koncentraciji (otprilike 55%) te je slabo (otprilike 35%) vezan na alfa-1 kiseli glikoprotein.

Biotransformacija

Pokazalo se da je in vitro CYP3A4 glavni enzim odgovoran za metabolizam olapariba (vidjeti dio 4.5).

Nakon peroralne primjene 14C-olapariba bolesnicama, olaparib je u neizmijenjenu obliku činio glavninu cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi (70%) te je bio glavna komponentna pronađena i u mokraći (15% doze) i u fecesu (6% doze). Metabolizam olapariba je opsežan. Glavnina metabolizma mogla se pripisati oksidacijskim reakcijama, nakon kojih je određen broj novonastalih komponenti

prošao kroz glukuronidnu ili sulfatnu konjugaciju. U plazmi, mokraći odnosno fecesu pronađeno je čak do 20, 37 odnosno 20 metabolita, a većina njih činila je < 1% primijenjene doze. Hidroksiciklopropilni spoj otvorena prstena i dva mono-oksigenirana metabolita (svaki ~10%) bili su glavne cirkulirajuće komponente, a jedan od dvaju mono-oksigeniranih metabolita bio je i glavni metabolit pronađen u izlučevinama (6% radioaktivnosti pronađeno je u mokraći, a 5% u fecesu).

In vitro je olaparib neznatno inhibirao ili nije inhibirao CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 2E1 pa se ne očekuje da bi mogao djelovati kao klinički značajan i o vremenu ovisan inhibitor nekoga od tih enzima citokroma P450. In vitro podaci pokazuju i da olaparib nije supstrat za OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP ili MRP2 niti inhibitor OATP1B3, OAT1 ili MRP2.

Eliminacija

Nakon jednokratne doze 14C-olapariba, ~86% primijenjene radioaktivnosti pronađeno je unutar 7-dnevnog razdoblja prikupljanja uzoraka, pri čemu je ~44% radioaktivnosti pronađeno u mokraći, a ~42% u fecesu. Većina materijala izlučena je u obliku metabolita.

Posebne populacije Oštećenje bubrežne funkcije

Kod bolesnica s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 51 do 80 ml/min), AUC se povećao za 24% i Cmax za 15% u usporedbi sa bolesnicama s normalnom bubrežnom funkcijom. Kod bolesnica sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije prilagodba doze lijeka Lynparza nije potrebna.

U bolesnica s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 31 do 50 ml/min), AUC se povećao za 44% i Cmax za 26% u usporedbi sa bolesnicama s normalnom bubrežnom funkcijom. Kod bolesnica sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije preporučuje se prilagodba doze lijeka Lynparza (vidjeti dio 4.2).

Nema podataka o primjeni kod bolesnica s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min).

Oštećenje jetrene funkcije

Kod bolesnica s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh klasifikacija A), AUC se povećao za 15% i Cmax za 13% u usporedbi sa bolesnicama s normalnom jetrenom funkcijom. Kod bolesnica sa blagim oštećenjem jetrene funkcije prilagodba doze lijeka Lynparza nije potrebna (vidjeti dio 4.2). Nema podataka o primjeni kod bolesnica s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Starije osobe

Podaci o primjeni kod bolesnica u dobi od 75 ili više godina su ograničeni. Populacijskom analizom dostupnih podataka nije pronađena veza između koncentracija olapariba u plazmi i dobi bolesnice.

Tjelesna težina

Nema podataka o primjeni kod bolesnica prekomjerne tjelesne težine (ITM > 30 kg/m2) niti kod bolesnica premale tjelesne težine (ITM < 18 kg/m2). Populacijskom analizom dostupnih podataka nisu pronađeni dokazi da tjelesna težina bolesnice utječe na koncentracije olapariba u plazmi.

Rasa

Nema dovoljno podataka da bi se ocijenio mogući utjecaj rase na farmakokinetiku olapariba jer je kliničko iskustvo većinom ograničeno na bjelkinje (94% bolesnica uključenih u populacijsku analizu bilo je bijele rase). Među ograničenim dostupnim podacima nisu pronađeni dokazi koji bi ukazivali na izraženu etnički uvjetovanu razliku u farmakokinetici olapariba između bolesnica japanskog podrijetla i bjelkinja.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenila farmakokinetika olapariba u pedijatrijskih bolesnica.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Genotoksičnost

Olaparib nije pokazao mutageni potencijal, ali je bio klastogen u stanicama sisavaca in vitro. Nakon peroralne primjene u štakora, olaparib je inducirao stvaranje mikronukleusa u koštanoj srži. Ta je klastogenost u skladu s poznatom farmakologijom olapariba te ukazuje na potencijalnu genotoksičnost kod ljudi.

Toksičnost ponovljenih doza

U istraživanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i psima u trajanju do 6 mjeseci, svakodnevne peroralne doze olapariba dobro su se podnosile. Glavni primarni ciljni organ za toksičnost kod obje je vrste bila koštana srž, a primijećene su i s time povezane promjene hematoloških parametara u perifernoj krvi. Ti su nalazi primijećeni kod izloženosti manjih od kliničkih, a u velikoj su se mjeri povukli unutar 4 tjedna nakon prekida primjene lijeka. Ispitivanja na stanicama ljudske koštane srži također su pokazala da direktna izloženost olaparibu može uzrokovati toksičnost na stanice koštane srži u ex vivo testovima.

Reproduktivna toksičnost

U istraživanju plodnosti ženki štakora, u kojem se lijek primjenjivao do implantacije, nije bilo utjecaja na sposobnost parenja i stopu graviditeta unatoč tomu što je kod nekih životinja primijećeno produljenje estrusnih ciklusa. Međutim, zabilježeno je blago smanjenje preživljenja embrija/fetusa.

U istraživanjima embriofetalnog razvoja na štakorima, i kod doza koje nisu izazvale značajnu toksičnost majke, olaparib je smanjio preživljenje embrija/fetusa i tjelesnu težinu ploda te je uzrokovao abnormalnosti u razvoju ploda, uključujući velike malformacije očiju (npr. anoftalmija, mikroftalmija), malformacije kralježaka/rebra, te malformacije unutarnjih organa i kostura.

Kancerogenost

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti olapariba.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule makrogol[32]glicerollaurat

Ovojnica kapsule hipromeloza

titanijev dioksid (E171) gelan guma (E418) kalijev acetat

Tinta za označavanje šelak

željezov oksid, crni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

18 mjeseci.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Plastična HDPE boca sa sigurnosnim čepom za djecu, koja sadrži 112 tvrdih kapsula. Pakiranje od 448 kapsula (4 boce sa 112 kapsula).

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švedska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/959/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 16. prosinca 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept