Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lysodren (mitotane) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XX23

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaLysodren
ATK šifraL01XX23
Tvarmitotane
ProizvođačLaboratoire HRA Pharma

1.NAZIV LIJEKA

Lysodren 500 mg tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 500 mg mitotana.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta.

Bijele, bikonveksne, okrugle tablete s razdjelnom crtom.

Tablete na jednoj strani imaju razdjelnu crtu, a na drugoj strani „BL” utisnuto iznad „L1”.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje uznapredovalog (neresektabilnog, metastatskog ili relapsa) karcinoma kore nadbubrežne žlijezde.

Učinak Lysodrena na nefunkcionalne karcinome kore nadbubrežne žlijezde nije utvrđen.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti i pratiti liječnik specijalist s odgovarajućim iskustvom.

Doziranje

Liječenje odraslih je potrebno započeti s 2 - 3 g mitotana dnevno i postupno povećavati (npr. u razmacima od dva tjedna) dok razina mitotana u plazmi ne dostigne terapijski prozor od 14 – 20 mg/l.

Ako treba hitno kontrolirati simptome Cushingovog sindroma u bolesnika u kojih su simptomi jako izraženi, potrebne početne doze mogu biti više, između 4 - 6 g dnevno, a dnevna doza se povisuje češće (npr. svaki tjedan). Općenito se ne preporučuje početna doza viša od 6 g dnevno.

Prilagođavanje doze, praćenje i prekid primjene

Cilj prilagođavanja doze je dostizanje terapijskog prozora (razina mitotana u plazmi 14 - 20 mg/l) što osigurava najpovoljniju uporabu Lysodrena uz prihvatljivu sigurnost. Neurološka toksičnost uistinu je povezana s razinama iznad 20 mg/l i stoga se taj prag ne smije dostići. Prema nekim podacima razine mitotana u plazmi iznad 14 mg/l mogu rezultirati povećanom djelotvornošću (vidjeti dio 5.1). Razine mitotana u plazmi više od 20 mg/l mogu biti povezane s teškim neželjenim učincima i ne pružaju dodatnu korist u smislu djelotvornosti lijeka. Stoga je razine mitotana u plazmi potrebno kontrolirati u svrhu prilagodbe doze Lysodrena i izbjegavanja dostizanja toksičnih razina. Za više informacija o testiranju uzoraka obratite se nositelju odobrenja za stavljanje lijeka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (vidjeti dio 7.).

Doziranje treba prilagoditi pojedinom bolesniku na temelju razina mitotana u plazmi i kliničke tolerancije sve dok razina mitotana u plazmi ne dostigne terapijski prozor od 14 – 20 mg/l. Ciljna koncentracija u plazmi obično se dostiže unutar razdoblja od 3 do 5 mjeseci.

Razine mitotana u plazmi moraju se odrediti nakon svake prilagodbe doze i u čestim razmacima (npr. svaka dva tjedna) sve do dostizanja najpovoljnije doze održavanja. Kada se koristi veća početna doza kontrole moraju biti znatno češće (npr. svaki tjedan). Treba uzeti u obzir da prilagodba doze ne izaziva neposredne promjene razina mitotana u plazmi (vidjeti dio 4.4). Osim toga, nakon dostizanja doze održavanja razine mitotana u plazmi je potrebno redovito kontrolirati (npr. jednom mjesečno) zbog nakupljanja u tkivu.

Redovite kontrole razina mitotana u plazmi (npr. svaka dva mjeseca) su također potrebne nakon prekida liječenja. Liječenje može biti nastavljano kada razine mitotana u plazmi budu u rasponu između 14 – 20 mg/l. Zbog produljenog poluvijeka, značajne koncentracije u serumu mogu se biti prisutne tjednima nakon prekida liječenja.

Ako se pojave ozbiljne nuspojave kao što je neurotoksičnost, liječenje mitotanom može biti potrebno privremeno prekinuti. U slučaju blage toksičnosti dozu treba smanjiti do dostizanja maksimalne doze podnošenja.

Liječenje Lysodrenom treba nastaviti dok se god primjećuje klinička korist. Liječenje treba trajno prekinuti ako nakon 3 mjeseca primjene najpovoljnijih doza klinička korist nije vidljiva.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Iskustvo primjene u djece je ograničeno.

Doziranje mitotana u pedijatriji nije točno određeno no čini se jednakim kao u odraslih uz prilagođavanje prema tjelesnoj površini.

Liječenje u djece i adolescenata treba započeti s 1,5 do 3,5 g/m2/dnevno s ciljem dostizanja

4 g/m2/dnevno. Razine mitotana u plazmi treba kontrolirati kao u odraslih, osobito pažljivo kada se dostigne razina u plazmi od 10 mg/l jer može biti primijećen brzi rast razina u plazmi. Nakon 2 do 3 mjeseca doza se može smanjiti sukladno razinama mitotana u plazmi ili u slučaju ozbiljne toksičnosti.

Oštećenje jetre

U bolesnika s oštećenjem jetre nema iskustva s uporabom mitotana te su podaci nedovoljni za davanje preporuke o doziranju u ovoj skupini. Kako se mitotan uglavnom metabolizira u jetri, u slučaju oštećenja funkcije jetre očekuje se povećanje razina mitotana u plazmi. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre uporaba mitotana se ne preporučuje. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre potreban je oprez i redovito nadziranje funkcije jetre. U tih bolesnika se posebno preporučuje kontrola razina mitotana u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega nema iskustva s uporabom mitotana te su podaci nedovoljni za davanje preporuke o doziranju u ovoj skupini. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega uporaba mitotana se ne preporučuje, a u slučajevima blagog do umjerenog oštećenja bubrega potreban je oprez. U tih bolesnika se posebno preporučuju kontrole razina mitotana u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

U starijih bolesnika nema iskustva s uporabom mitotana te su podaci nedovoljni za davanje preporuke o doziranju u ovoj skupini. U tih bolesnika potreban je oprez, te se posebno preporučuju česte kontrole razina mitotana u plazmi.

Način primjene

Ukupna dnevna doza može biti podijeljena u dvije ili tri doze kako odgovara bolesniku. Tabletu treba uzeti s čašom vode tijekom obroka hrane bogate mastima (vidjeti dio 4.5). Bolesnike treba savjetovati da ne uzimaju tablete koje pokazuju znakove oštećenja, a njegovatelje da nose rukavice za jednokratnu uporabu kada upotrebljavaju tablete.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

Dojenje (vidjeti dio 4.6)

Istovremena uporaba sa spironolaktonom (vidjeti dio 4.5)

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Prije početka liječenja: Prije početka liječenja mitotanom kirurški je potrebno ukloniti velike metastatske mase u što većem obimu kako bi se smanjio rizik infarkta i krvarenja u tumor zbog brzog citotoksičnog učinka mitotana.

Rizik insuficijencije nadbubrežne žlijezde: Svi bolesnici s nefunkcionalnim tumorima i 75% bolesnika s funkcionalnim tumorima pokazuju znakove insuficijencije nadbubrežne žlijezde. Stoga u tih bolesnika može biti potrebno nadomjestiti steroidne hormone. Kako mitotan povisuje u plazmi razine proteina koji vežu steroidne hormone, za najpovoljnije doziranje nadomjestka steroidnih hormona potrebno je odrediti slobodni kortizol i kortikotropin (ACTH) (vidjeti dio 4.8).

Šok, teška ozljeda ili infekcija: Primjena mitotana treba biti prolazno prekinuta odmah kod razvoja šoka, teške ozljede ili infekcije jer primarno djeluje supresijom nadbubrežne žlijezde. U tim okolnostima treba primijeniti egzogene steroidne hormone jer suprimirana nadbubrežna žlijezda ne mora odmah započeti sekreciju steroidnih hormona. Bolesnike treba savjetovati da kontaktiraju svog liječnika odmah nakon ozljede, infekcije ili pojave bilo koje druge prateće bolesti zbog povećanog rizika akutne insuficijencije kore nadbubrežne žlijezde. Bolesnici moraju sa sobom nositi Lysodren karticu za bolesnika priloženu uz Uputu o lijeku koja upućuje na njihovu sklonost insuficijenciji nadbubrežne žlijezde i potrebu primjene odgovarajućih mjera opreza u slučaju hitnog liječenja.

Kontrola razina u plazmi: Razine mitotana u plazmi treba kontrolirati zbog prilagodbe doze mitotana, osobito ako je procijenjeno da su potrebne više početne doze. Prilagodba doze može biti potrebna za postizanje željenih terapijskih razina u prozoru između 14 - 20 mg/l i za izbjegavanje određenih nuspojava (vidjeti dio 4.2). Za više informacija o testiranju uzoraka obratite se nositelju odobrenja za stavljanje lijeka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (vidjeti dio 7.).

Oštećenje jetre ili bubrega: Nema dovoljno podataka koji podupiru primjenu mitotana u bolesnika s teškim oštećenjem jetre ili bubrega. U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre ili bubrega potreban je oprez te se osobito preporučuju kontrole razina mitotana u plazmi (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika liječenih mitotanom uočena je hepatotoksičnost. Uočeni su slučajevi oštećenja jetre

(hepatocelularna, kolestatska i mješovita) i autoimunog hepatitisa. Redovito treba provoditi testove jetrene funkcije (alanin transaminaza [ALT], aspartat transaminaza [AST], razine bilirubina), osobito tijekom prvih mjeseci liječenja ili kada je potrebno povećanje doze.

Nakupljanje mitotana u tkivima: Masno tkivo može djelovati kao spremnik mitotana rezultirajući produljenim poluvijekom i mogućim nakupljanjem mitotana. Posljedično, razine mitotana mogu rasti usprkos istim dozama. Stoga je također potrebno kontrolirati razine mitotana u plazmi nakon prekida liječenja (npr. svaka dva mjeseca) zbog moguće pojave produženog otpuštanja mitotana. Oprez i pažljivo kontroliranje razina mitotana u plazmi osobito se preporučuje tijekom liječenja bolesnika prekomjerne tjelesne težine.

Poremećaji središnjeg živčanog sustava: Dugotrajna neprekinuta primjena visokih doza mitotana može voditi reverzibilnom oštećenju i poremećaju funkcije mozga. Procjena ponašanja i neurološka procjena moraju biti učinjeni u redovitim razmacima, osobito ako razine mitotana u plazmi prelaze 20 mg/l (vidjeti dio 4.8).

Poremećaji krvi i limfnog sustava: Liječenjem mitotanom mogu biti zahvaćene sve krvne stanice. Tijekom liječenja mitotanom često se opisuju leukopenija (uključujući neutropeniju), anemija i trombocitopenija (vidjeti dio 4.8). Tijekom liječenja mitotanom mora se kontrolirati broj crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica i trombocita.

Vrijeme krvarenja: U bolesnika liječenih mitotanom opisivano je produženo vrijeme krvarenja i to treba uzeti u obzir kada se razmatra kirurški zahvat (vidjeti dio 4.8).

Varfarin i antikoagulansi slični kumarinu: bolesnike na antikoagulansima sličnim kumarinu potrebno je pažljivo kontrolirati kada im se primjenjuje mitotan zbog promjene potrebne doze antikoagulansa (vidjeti dio 4.5).

Tvari koje se metaboliziraju putem citokroma P450 i osobito putem citokroma 3A4: Mitotan je induktor enzima jetre i treba se koristiti s oprezom u slučaju istovremene primjene s lijekovima na koje utječe metabolizam jetre (vidjeti dio 4.5).

Žene reproduktivne dobi: Žene reproduktivne dobi moraju koristiti djelotvornu kontracepciju tijekom liječenja mitotanom (vidjeti dio 4.6).

Žene u predmenopauzi: U toj je populaciji uočena veća incidencija makrocista na jajnicima. Zabilježena je pojava izoliranih slučajeva kompliciranih cista (torzija adneksa i prsnuće hemoragične ciste). Uočeno je poboljšanje nakon prekida uzimanja mitotana. Žene je potrebno savjetovati da zatraže medicinski savjet ako primijete ginekološke simptome kao što su krvarenje i/ili bol u zdjelici.

Pedijatrijska populacija: Tijekom liječenja mitotanom u djece i adolescenata se može primjetiti neuropsihološka retardacija. U takvim slučajevima treba ispitati rad štitne žlijezde kako bi se utvrdilo moguće oštećenje štitne žlijezde povezano s liječenjem mitotanom.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Spironolakton: Mitotan se ne smije davati u kombinaciji sa spironolaktonom jer ta djelatna tvar može spriječiti djelovanje mitotana (vidjeti dio 4.3).

Varfarin i kumarinu slični antikoagulansi: Opisano je da mitotan ubrzava metabolizam varfarina indukcijom mikrosomalnih enzima jetre dovodeći do potrebe za povišenjem doze varfarina. Stoga bolesnike na antikoagulansima sličnim kumarinu treba pažljivo kontrolirati kada im se primjenjuje mitotan zbog promjene potrebne doze antikoagulansa.

Tvari koje se metaboliziraju putem citokroma P450: Dokazano je da mitotan inducira citokrom P450. Stoga u plazmi mogu biti promijenjene koncentracije tvari koje se metaboliziraju putem citokroma

P450. U odsutnosti informacija o uključenim specifičnim izoenzimima P450, s oprezom treba istovremeno propisivati djelatne tvari koje se metaboliziraju tim putem kao što su između ostalih antikonvulzivi, rifabutin, rifampicin, grizeofulvin i gospina trava (Hypericum perforatum). Osobito, pokazalo se da je mitotan induktor citokroma 3A4. Stoga u plazmi mogu biti promijenjene koncentracije tvari koje se metaboliziraju putem citokroma 3A4. Istovremenu primjenu djelatnih tvari koje se metaboliziraju ovim putem, kao što su između ostalog sunitinib i midazolam, treba propisivati s oprezom.

Lijekovi s djelovanjem na središnji živčani sustav: U visokim koncentracijama mitotan uzrokuje neželjena djelovanja na središnji živčani sustav (vidjeti dio 4.8). Iako posebne informacije o farmakodinamičkim interakcijama u središnjem živčanom sustavu nisu dostupne o njima treba razmišljati kada se istovremeno propisuju lijekovi koji imaju sedativni učinak na središnji živčani sustav.

Hrana bogata mastima: Podaci sa različitim formulacijama mitotana upućuju da primjena s hranom

bogatom mastima pojačava apsorpciju mitotana.

Protein koji veže hormone: Dokazano je da mitotan povisuje razinu proteina u plazmi koji vežu hormone (npr. globulina koji veže spolne hormone (SBGH) i globulina koji veže kortikosteroide (CBG)). To treba uzeti u obzir kada se tumače rezultati određivanja hormona, a može rezultirati ginekomastijom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci iz ograničenog broja izloženih trudnoća ukazuju na abnormalnosti nadbubrežnih žlijezda u fetusa nakon izlaganja mitotanu. Ispitivanja reprodukcije na životinjama s mitotanom nisu provedena. Ispitivanja na životinjama sa sličnim tvarima pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Lysodren treba dati trudnicama samo ako je to jasno potrebno i ako je klinička korist jasno veća od mogućeg rizika za fetus.

Žene reproduktivne dobi moraju tijekom liječenja i nakon prekida liječenja koristiti djelotvornu kontracepciju dok se god mogu utvrditi razine mitotana u plazmi. Nakon prekida primjene Lysodrena treba misliti na produženu eliminaciju mitotana iz organizma.

Dojenje

Vjerojatno je da se zbog lipofilne strukture mitotan izlučuje u majčino mlijeko. Tijekom uzimanja mitotana i nakon prestanka liječenja dojenje je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3) dok se god mogu utvrditi razine mitotana u plazmi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lysodren značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ambulantne bolesnike treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i da ne rade na strojevima.

4.8Nuspojave

Podaci o sigurnosti se temelje na literaturi (uglavnom retrospektivna ispitivanja). Više od 80% bolesnika liječenih mitotanom pokazalo je najmanje jednu vrstu nuspojava. Niže prikazane nuspojave klasificirane su po učestalosti i organskim sustavima. Skupine učestalosti su prikazane kako slijedi: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave su unutar pojedinih skupina učestalosti navedene prema padajućem nizu ozbiljnosti.

Tablica 1: Učestalost nuspojava utvrđenih pregledom podataka iz literature

 

 

Nuspojava

 

Klasifikacija organskih

Vrlo često

Često

Nepoznato

sustava

 

 

 

Pretrage

Povišenje jetrenih enzima

 

Sniženje mokraćne kiseline

 

Povišenje kolesterola u

 

u krvi

 

plazmi

 

Sniženje androstendiona u

 

Povišenje triglicerida u

 

krvi (u žena)

 

plazmi

 

Sniženje testosterona u krvi

 

 

 

(u žena)

 

 

 

Povišenje globulina koji

 

 

 

veže spolne hormone

 

 

 

Sniženje slobodnog

 

 

 

testosterona u krvi (u

 

 

 

muškaraca)

Poremećaji krvi i

Leukopenija

Anemija

 

 

 

 

limfnog sustava

Produženo vrijeme

Trombocitopenija

 

 

krvarenja

 

 

Poremećaji živčanog

Ataksija

Mentalni poremećaj

Poremećaji ravnoteže

sustava

Parestezija

Polineuropatija

 

 

Vertigo

Poremećaj kretanja

 

 

Pospanost

Omaglica

 

 

 

Glavobolja

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

Makulopatija

 

 

 

Retinalna toksičnost

 

 

 

Diplopija

 

 

 

Zamućenje leće

 

 

 

Poremećaj vida

 

 

 

Zamućenje vida

Poremećaji probavnog

Mukozitis

 

Pojačana salivacija

sustava

Povraćanje

 

Disgeuzija

 

Proljev

 

Dispepsija

 

Mučnina

 

 

 

Nelagoda u epigastriju

 

 

Poremećaji bubrega i

 

 

Hemoragijski cistitis

mokraćnog sustava

 

 

Hematurija

 

 

 

Proteinurija

Poremećaji kože i

Kožni osip

 

 

potkožnog tkiva

 

 

 

Poremećaji mišićno-

Mijastenija

 

 

koštanog sustava i

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

Endokrini poremećaji

Insuficijencija

 

Poremećaj štitne žlijezde

 

nadbubrežne žlijezde

 

 

Poremećaji metabolizma

Anoreksija

 

Hipouricemija

i prehrane

Hiperkolesterolemija

 

 

 

Hipertrigliceridemija

 

 

Infekcije i infestacije

 

 

Oportunističke mikoze

Krvožilni poremećaji

 

 

Hipertenzija

 

 

 

Ortostatska hipotenzija

 

 

 

Crvenilo uz osjećaj vrućine

Opći poremećaji i

Astenija

 

Hiperpireksija

reakcije na mjestu

 

 

Opća bolnost

primjene

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

Autoimuni hepatitis

Oštećenje jetre

 

 

 

(hepatocelularno/kole-

 

 

 

statsko/miješano)

Poremećaji

Ginekomastija

 

Makrociste na jajnicima

reproduktivnog sustava i

 

 

 

dojki

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Konfuzija

 

 

Opis odabranih nuspojava

Gastrointestinalni poremećaji koji su reverzibilni kada se doza smanji najčešće su opisani (10 do 100% bolesnika). Neki od tih poremećaja (anoreksija) mogu biti znak početnog oštećenja središnjeg živčanog sustava.

Nuspojave od strane živčanog sustava događaju se u oko 40% bolesnika. U literaturi su opisane druge nuspojave od strane središnjeg živčanog sustava kao što su gubitak pamćenja, agresivnost, središnji

vestibularni sindrom, dizartrija ili Parkinsonov sindrom. Ozbiljne nuspojave čine se povezanim s kumulativnim izlaganjem mitotanu i najvjerojatnije se događaju kada su razine mitotana u plazmi 20mg/l ili više. Poremećaj moždane funkcije može se dogoditi kod primjene visokih doza i produžene uporabe. Nuspojave od strane živčanog sustava čine se reverzibilnim nakon prekida liječenja i sniženja razina mitotana u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Kožni osipi opisani u 5 do 25% bolesnika ne čine se povezanim s dozom lijeka.

Leukopenija je opisana u 8 do 12% bolesnika. Produženo vrijeme krvarenja čini se čestim nalazom (90%): iako točan mehanizam takvog učinka i njegov odnos s mitotanom ili podležećom bolešću nije poznat, o njemu treba voditi računa kada se razmatra kirurški zahvat.

Aktivnost jetrenih enzima (gama-GT, aminotransferaze, alkalne fosfataze) je često povećana. Autoimuni hepatitis je prijavljen u 7% bolesnika bez dodatnih informacija o mehanizmu nastanka. Razine jetrenih enzima normaliziraju se kada se doza mitotana smanji. Opisan je slučaj kolestatskog hepatitisa. Stoga se mogućnost oštećenja jetre uzrokovanog mitotanom ne može isključiti.

Žene u predmenopauzi

opisane su nemaligne makrociste na jajnicima (sa simptomima kao što su bol u zdjelici, krvarenje).

Pedijatrijska populacija

Tijekom liječenja mitotanom može se primijetiti neuropsihološka retardacija. U takvim slučajevima treba ispitati funkciju štitne žlijezde kako bi se utvrdio mogući poremećaj štitne žlijezde povezan s liječenjem mitotanom. Hipotiroidizam i retardacija rasta također mogu biti opaženi. Jedan slučaj encefalopatije je opažen u pedijatrijskog bolesnika 5 mjeseci nakon početka liječenja; smatralo se da je taj slučaj bio povezan s povišenom razinom mitotana u plazmi od 34,5 mg/l. Nakon 6 mjeseci razine mitotana u plazmi nije bilo moguće otkriti i bolesnik se klinički oporavio.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Predoziranje mitotanom može dovesti do poremećaja središnjeg živčanog sustava osobito ako su razine mitotana u plazmi iznad 20 mg/l. Za predoziranje mitotanom nije utvrđen dokazano djelotvorni antidot. Bolesnici moraju biti pažljivo praćeni vodeći računa o reverzibilnosti poremećaja, ali povratak u normalno stanje može trajati tjednima zbog dugog poluvijeka i lipofilne prirode mitotana. Ostale nuspojave treba simptomatski liječiti. Nije vjerojatno da se mitotan, zbog svoje lipofilne prirode, može dijalizirati.

U bolesnika s rizikom predoziranja (npr. u slučaju poremećaja bubrega ili jetre, pretilih bolesnika ili bolesnika koji su nedavno izgubili na tjelesnoj težini) preporučuje se povećati učestalost kontrola razine mitotana u plazmi (npr. svaka dva tjedna).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XX23

Mehanizam djelovanja

Mitotan je djelatna tvar s citotoksičnim učinkom na nadbubrežnu žlijezdu iako se čini da također može uzrokovati inhibiciju nadbubrežne žlijezde bez razaranja stanica. Njegov biokemijski mehanizam djelovanja nije poznat. Dostupni podaci ukazuju da mitotan mijenja periferni metabolizam steroidnih hormona i također direktno suprimira koru nadbubrežne žlijezde. Primjena mitotana u ljudi mijenja metabolizam kortizola izvan nadbubrežne žlijezde dovodeći do smanjenja mjerljivih 17-hidroksi kortikosteroida čak i kada se razine kortikosteroida u plazmi ne snizuju. Mitotan očigledno uzrokuje povećano stvaranje 6-beta-hidroksi kolesterola.

Klinička djelotvornost

Mitotan nije ispitan u opsežnim programima kliničkog razvoja. Dostupne kliničke informacije potječu iz objavljenih podataka o bolesnicima s neoperabilnim ili metastatskim karcinomom nadbubrežne žlijezde. U vezi s ukupnim preživljenjem, četiri ispitivanja zaključuju da liječenje mitotanom ne povećava stopu preživljenja dok pet ispitivanja pokazuju povećanje stope preživljenja. Među spomenutih pet, tri ispitivanja pokazuju povećanje stope preživljenja samo u bolesnika u kojih su razine mitotana u plazmi iznad 14 mg/l.

Razine mitotana u plazmi i moguća povezanost s njegovom djelotvornošću proučavani su u ispitivanju FIRM ACT, randomiziranoj, prospektivnoj, kontroliranoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji s paralelnim skupinama, kako bi se usporedila djelotvornost etopozida, doksorubicina i cisplatina plus mitotan (EDP/M) u odnosu na streptozotocin plus mitotan (Sz/M) kao prve linije liječenja na 304 bolesnika. Analiza bolesnika koji su barem jednom u 6 mjeseci dostigli razinu mitotana od ≥ 14 mg/l u odnosu na bolesnike kod kojih su razine mitotana bile < 14 mg/l može upućivati kako je kod bolesnika s razinama mitotana u plazmi ≥ 14 mg/l moglo doći do poboljšanja u stopi kontrole bolesti (62,9% naspram 33,5%; p< 0. 0001). Međutim, ovaj rezultat treba uzimati s oprezom jer ispitivanje učinaka mitotana nije bio primarni cilj ove studije.

Dodatno, mitotan potiče insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, što vodi nestanku Cushingovog sindroma u bolesnika sa sekretornim karcinomom nadbubrežne žlijezde i potrebe za nadomjesnim liječenjem hormonima.

Pedijatrijska populacija

Kliničke informacije uglavnom dolaze iz prospektivnih ispitivanja na djeci i adolescentima (n=24 bolesnika) u dobi od 5 mjeseci do 16 godina u trenutku postavljanja dijagnoze (medijan dobi: 4 godine) koji su imali inoperabilni primarni tumor ili rekurentni tumor ili metastatsku bolest; većina djece (75%) je imala endokrine simptome. Mitotan je primjenjen sam ili u kombinaciji s kemoterapijom s različitim lijekovima. Ukupno, razdoblje bez bolesti je bilo 7 mjeseci (2 do 16 mjeseci). U 40% djece bolest došlo je do povrata bolesti; petogodišnja stopa preživljenja je bila 49%.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

U ispitivanju provedenom na 8 bolesnika s karcinomom nadbubrežne žlijezde liječenih s 2 do 3 g mitotana dnevno utvrđen je vrlo značajan međusobni odnos između koncentracije mitotana u plazmi i ukupne doze mitotana. Ciljna koncentracija mitotana u plazmi (14 mg/l) je dostignuta unutar 3 do 5 mjeseci u svih bolesnika, a ukupna doza mitotana je bila u granicama između 283 i 387 g (medijan:

363 g). Prag od 20 mg/l je dostignut kod kumulativnih doza mitotana od 500 g. U drugom su ispitivanju 3 bolesnika s karcinomom nadbubrežne žlijezde primila Lysodren u skladu s određenim protokolom koji je dozvoljavao brzo uvođenje visokih doza ako se lijek dobro podnosio: 3 g (u tri doze) na dan 1, 4,5 g na dan 2, 6 g na dan 3, 7,5 g na dan 4 i 9 g na dan 5. Doza Lysodrena je nastavljana ili snižavana ovisno o nuspojavama i razinama mitotana u plazmi. Postojao je pozitivan linearni međusobni odnos između ukupne doze Lysodrena i razina mitotana u plazmi. U dva od 3 bolesnika, razine više od 14 mg/l u plazmi postignute su unutar 15 dana, a u jednog od njih razine

iznad 20 mg/l postignute su za oko 30 dana. Osim toga, u nekih bolesnika, u oba ispitivanja razine mitotana u plazmi nastavljale su rasti usprkos održavanju ili smanjenju dnevne doze mitotana.

Distribucija

Podaci iz obdukcija na bolesnicima pokazuju da se mitotan nalazi u većini tkiva u organizmu, a masno tkivo je primarno mjesto pohrane.

Biotransformacija

Ispitivanja metabolizma u čovjeka otkrila su odgovarajuću kiselinu, 1,1-(o,p'-diklordifenil) acetatnu kiselinu (o,p’-DDA), kao glavni cirkulirajući metabolit zajedno s manjim količinama analoga mitotana

1,1-(o,p'-diklordifenil)-2,2 dikloreten (o,p’-DDE). U žuči i mokraći gdje dominira o,p'-DDA zajedno s nekoliko svojih hidroksiliranih metabolita nije nađen nepromijenjeni mitotan. Za indukciju s citokromom P450, vidjeti dio 4.5.

Eliminacija

Nakon intravenske primjene, 25% doze se izlučuje kao metaboliti unutar 24 sata. Nakon prekida liječenja, mitotan se polako otpušta iz mjesta pohrane u masnom tkivu vodeći do opisanog poluvijeka u plazmi u rasponu od 18 do 159 dana.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci o općoj toksičnosti mitotana su ograničeni.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti s mitotanom nisu provedena. Međutim, poznato je da diklordifeniltrikloretan (DDT) i drugi poliklorirani analozi bifenila imaju štetno djelovanje na plodnost, trudnoću i razvoj te je za očekivati da mitotan dijeli te značajke.

Genotoksičnost i karcinogeni potencijal mitotana nisu ispitani.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

kukuruzni škrob

celuloza, mikrokristalična (E 460) makrogol 3350

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Nakon otvaranja: 1 godina.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Četvrtasta, neprozirna, bijela HDPE bočica s navojem na grlu koja sadrži 100 tableta.

Veličina pakiranja: 1 bočica.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Ovim lijekom ne smije rukovati nitko osim bolesnika i njegovog/njezinog njegovatelja, a osobito ne trudnice. Kada rukuju tabletama, njegovatelji trebaju nositi rukavice za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima za odlaganje citotoksičnih lijekova.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Laboratoire HRA Pharma 15 rue Béranger

75003 Pariz

Francuska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/04/273/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. travnja 2004.

Datum posljednje obnove: 28. travnja 2009.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept