Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lyxumia (lixisenatide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A10BJ03

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaLyxumia
ATK šifraA10BJ03
Tvarlixisenatide
ProizvođačSanofi-Aventis Groupe

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Lyxumia 10 mikrograma otopina za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna doza (0,2 ml) sadrži 10 mikrograma (µg) liksisenatida (50 µg po ml).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna doza sadrži 540 mikrograma metakrezola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra, bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Lyxumia je indicirana za liječenje odraslih sa šećernom bolešću tipa 2 za postizanje kontrole glikemije u kombinaciji s oralnim lijekovima za snižavanje razine glukoze u krvi i/ili bazalnim inzulinom kada ti lijekovi u kombinaciji s dijetom i tjelovježbom ne omogućuju odgovarajuću kontrolu glikemije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1 za dostupne podatke o različitim kombinacijama).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Početna doza: doziranje počinje s 10 µg lijeka Lyxumia jedanput na dan tijekom 14 dana. Doza održavanja: fiksna doza održavanja od 20 µg lijeka Lyxumia jedanput na dan počinje se

primjenjivati 15. dana. Za dozu održavanja dostupna je Lyxumia 20 mikrograma otopina za injekciju.

Lyxumia se primjenjuje jedanput na dan, unutar sat vremena prije bilo kojeg dnevnog obroka. Kad se odabere najprikladniji obrok, poželjno je da se prandijalna injekcija lijeka Lyxumia primjeni prije tog istog obroka svaki dan. Ako bolesnik propusti dozu lijeka Lyxumia, propuštenu dozu mora injicirati unutar sat vremena prije sljedećeg obroka.

Kada se Lyxumia dodaje postojećoj terapiji metforminom, dotadašnja doza metformina ne mora se mijenjati.

Kada se Lyxumia dodaje postojećoj terapiji sulfonilurejom ili bazalnim inzulinom, treba razmotriti smanjenje doze sulfonilureje ili bazalnog inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije. Lyxumia se ne smije primjenjivati u kombinaciji s bazalnim inzulinom i sulfonilurejom zbog povećanog rizika od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Primjena lijeka Lyxumia ne zahtijeva posebno praćenje razine glukoze u krvi. Međutim, kada se primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili bazalnim inzulinom, praćenje ili samopraćenje razine glukoze u krvi može biti potrebno radi prilagodbe doza sulfonilureje ili bazalnog inzulina.

Posebne populacije bolesnika

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na dob.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema terapijskog iskustva u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) ni u bolesnika u završnoj fazi bubrežne bolesti pa se stoga u toj populaciji ne preporučuje primjena lijeka Lyxumia (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost primjene i djelotvornost liksisenatida u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu još ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lyxumia se injicira supkutano u bedro, abdomen ili nadlakticu. Lyxumia se ne smije primjenjivati intravenski ili intramuskularno.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nema terapijskog iskustva s liksisenatidom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1, stoga se lijek ne smije primjenjivati u tih bolesnika. Liksisenatid se ne smije primjenjivati za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Primjena agonista receptora peptida nalik glukagonu-1 (GLP-1) bila je povezana s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Prijavljeno je nekoliko slučajeva akutnog pankreatitisa prilikom primjene liksisenatida iako uzročna veza nije utvrđena. Bolesnike treba informirati o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa: jaka bol u abdomenu koja ne prestaje. Posumnja li se na pankreatitis, treba prekinuti primjenu liksisenatida. Ako se akutni pankreatitis potvrdi, liječenje liksisenatidom ne smije se ponovno započinjati. Nužan je oprez u bolesnika s pankreatitisom u anamnezi.

Teška gastrointestinalana bolest

Primjena agonista receptora GLP-1 može biti povezana s gastrointestinalnim nuspojavama. Liksisenatid nije ispitivan u bolesnika s teškom gastrointestinalnom bolešću, uključujući tešku gastroparezu, pa se stoga primjena liksisenatida u tih bolesnika ne preporučuje.

Oštećenje funkcije bubrega

Nema terapijskog iskustva u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) ili bolesnika u završnoj fazi bubrežne bolesti. Ne preporučuje se primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ni u bolesnika u završnoj fazi bubrežne bolesti (vidjeti

dijelove 4.2 i 5.2).

Hipoglikemija

U bolesnika koji lijek Lyxumia primaju sa sulfonilurejom ili bazalnim inzulinom može postojati povećan rizik od hipoglikemije. Može se razmotriti smanjenje doze sulfonilureje ili bazalnog inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.2). Lyxumia se ne smije primjenjivati u kombinaciji s bazalnim inzulinom i sulfonilurejom zbog povećanog rizika od hipoglikemije.

Istodobna primjena drugih lijekova

Liksisenatid odgađa pražnjenje želuca, što može smanjiti brzinu apsorpcije peroralno primijenjenih lijekova. Lyxumia se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji uzimaju peroralne lijekove koji zahtijevaju brzu gastrointestinalnu apsorpciju, pomno kliničko praćenje ili koji imaju uzak terapijski indeks. Posebne preporuke o uzimanju takvih lijekova navedene su u dijelu 4.5.

Populacije u kojima lijek nije ispitivan

Liksisenatid nije ispitivan u kombinaciji s inhibitorima dipeptil-peptidaze 4 (DPP-4).

Dehidracija

Bolesnike liječene lijekom Lyxumia treba upozoriti na potencijalni rizik od dehidracije povezan s gastrointestinalnim nuspojavama te im savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli gubitak tekućine.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži metakrezol, koji može uzrokovati alergijske reakcije.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Liksisenatid je peptid koji se ne metabolizira citokromom P450. U ispitivanjima in vitro liksisenatid nije utjecao na aktivnost ispitivanih izoenzima citokroma P450 ni humanih transportera. Liksisenatid odgađa pražnjenje želuca, što može smanjiti brzinu apsorpcije peroralno primijenjenih lijekova. Bolesnike koji primaju lijekove koji imaju uzak terapijski indeks ili lijekove koji zahtijevaju pomno kliničko praćenje mora se pažljivo pratiti, osobito u vrijeme započinjanja liječenja liksisenatidom. Navedene lijekove treba uzimati na uobičajen način u odnosu na liksisenatid. Ako se

takvi lijekovi moraju uzimati s hranom, bolesnicima treba savjetovati da ih po mogućnosti uzimaju uz onaj obrok uz koji ne primjenjuju liksisenatid.

Bolesnicima treba savjetovati da peroralne lijekove čija djelotvornost uvelike ovisi o graničnim koncentracijama, poput antibiotika, uzmu najmanje 1 sat prije ili 4 sata nakon injekcije liksisenatida. Želučanootporne formulacije koje sadrže tvari osjetljive na razgradnju u želucu moraju se primijeniti 1 sat prije ili 4 sata nakon injekcije liksisenatida.

Paracetamol

Paracetamol je korišten kao model lijeka za ocjenu učinka liksisenatida na pražnjenje želuca. Nakon primjene jednokratne doze paracetamola od 1000 mg AUC i t1/2 paracetamola bili su nepromijenjeni, neovisno o vremenu primjene (prije ili nakon injekcije liksisenatida). Nakon primjene paracetamola 1 sat odnosno 4 sata nakon primjene 10 µg liksisenatida, Cmax paracetamola smanjio se za 29% odnosno 31%, a medijan tmax odgodio se za 2,0 odnosno 1,75 sati. Očekuje se daljnja odgoda tmax i smanjeni Cmax paracetamola nakon primjene doze održavanja od 20 µg.

Nisu opaženi učinci na Cmax ni tmax paracetamola nakon njegove primjene 1 sat prije liksisenatida. Na temelju tih rezultata, nije potrebna prilagodba doze paracetamola, ali se odgođeni tmax primijećen kod primjene paracetamola 1-4 sata nakon liksisenatida mora uzeti u obzir kada je za djelotvornost potreban brz početak djelovanja.

Oralni kontraceptivi

Nakon primjene jednokratne doze oralnog kontraceptivnog lijeka (etinilestradiol

0,03 mg/levonorgestrel 0,15 mg) 1 sat prije ili 11 sati nakon primjene 10 µg liksisenatida, Cmax, AUC, t1/2 i tmax etinilestradiola i levonorgestrela ostali su nepromijenjeni.

Primjena oralnog kontraceptiva 1 sat odnosno 4 sata nakon liksisenatida nije utjecala na AUC ni t1/2 etinilestradiola i levonorgestrela, ali je smanjila C max etinilestradiola za 52% odnosno 39% te Cmax levonorgestrela za 46% odnosno 20%, dok je medijan tmax bio odgođen za 1 do 3 sata.

Smanjenje vrijednosti Cmax ima ograničen klinički značaj i ne zahtijeva prilagodbu doze oralnih kontraceptiva.

Atorvastatin

Istodobna jutarnja primjena liksisenatida u dozi od 20 µg i atorvastatina u dozi od 40 mg tijekom

6 dana nije utjecala na izloženost atorvastatinu, ali je smanjila njegov Cmax za 31% i odgodila tmax za 3,25 sati.

Takvo povećanje vrijednosti tmax nije primijećeno kada je atorvastatin primijenjen navečer, a liksisenatid ujutro, ali se AUC atorvastatina povećao za 27%, a Cmax za 66%.

Te promjene nisu klinički značajne i stoga nije potrebna prilagodba doze atorvastatina pri istodobnoj primjeni s liksisenatidom.

Varfarin i drugi kumarinski derivati

Nakon istodobne primjene varfarina u dozi od 25 mg i ponovljenih doza liksisenatida od 20 µg nije bilo učinaka na AUC ni INR (internacionalni normalizirani omjer), dok se Cmax smanjio za 19%, a tmax odgodio za 7 sati.

Na temelju tih rezultata, nije potrebna prilagodba doze varfarina pri istodobnoj primjeni s liksisenatidom, međutim, u bolesnika koji primaju varfarin i/ili kumarinske derivate preporučuje se često praćenje INR-a na početku i na završetku liječenja liksisenatidom.

Digoksin

Istodobna primjena liksisenatida u dozi od 20 µg i digoksina u dozi od 0,25 mg u stanju dinamičke ravnoteže nije utjecala na AUC digoksina. tmax digoksina odgodio se za 1,5 sati, a Cmax se smanjio za 26%.

Na temelju tih rezultata, nije potrebna prilagodba doze digoksina pri istodobnoj primjeni s liksisenatidom.

Ramipril

Nakon istodobne primjene liksisenatida u dozi od 20 µg i ramiprila u dozi od 5 mg tijekom 6 dana, AUC ramiprila povećao se za 21%, dok se Cmax smanjio za 63%. Nije bilo utjecaja na AUC ni Cmax aktivnog metabolita (ramiprilata). Postizanje tmax ramiprila i ramiprilata odgodilo se za približno 2,5 sata.

Na temelju tih rezultata, nije potrebno prilagođavati dozu ramiprila pri istodobnoj primjeni s liksisenatidom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Lyxumia se ne preporučuje u žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju kontracepciju.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Lyxumia u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude. Lyxumia se ne smije primjenjivati u trudnoći. Umjesto toga se preporučuje primjena inzulina. Ako bolesnica želi zatrudnjeti ili zatrudni, treba prekinuti liječenje lijekom Lyxumia.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Lyxumia u majčino mlijeko. Lyxumia se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Istraživanja na životinjama ne upućuju na izravne štetne učinke na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lyxumia ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kada se primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili bazalnim inzulinom, bolesnicima treba savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Više od 2600 bolesnika primalo je lijek Lyxumia samostalno ili u kombinaciji s metforminom, sulfonilurejom (sa ili bez metformina) ili bazalnim inzlinom (sa ili bez metformina , ili sa ili bez sulfonilureje) u 8 velikih ispitivanja faze III kontroliranih placebom ili aktivnim kontrolnim lijekom.

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom kliničkih ispitivanja bile su mučnina, povraćanje i proljev. Te su nuspojave uglavnom bile blage i prolazne.

Osim toga, javile su se hipoglikemija (kada se Lyxumia primjenjivala u kombinaciji sa sulfonilurejom i/ili bazalnim inzulinom) i glavobolja.

Alergijske reakcije prijavljene su u 0,4% bolesnika liječenih lijekom Lyxumia.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 navode se nuspojave prijavljene tijekom cijeloga razdoblja liječenja u ispitivanjima

faze III kontroliranim placebom ili aktivnim kontrolnim lijekom. Tablica prikazuje nuspojave koje su se javljale s incidencijom > 5%, ako je njihova učestalost bila viša među bolesnicima liječenim lijekom Lyxumia nego među onima koji su primali usporedne lijekove. Tablica također uključuje nuspojave s učestalošću ≥ 1% u skupini koja je primala lijek Lyxumia, ako je učestalost bila više od 2 puta veća od učestalosti u svim skupinama koje su primale usporedne lijekove.

Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često: ≥ 1/10, često: ≥ 1/100 i < 1/10, manje često: ≥ 1/1000 i < 1/100, rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000, vrlo rijetko: < 1/10 000).

Unutar svakog organskog sustava nuspojave su navedene u padajućem nizu prema učestalosti.

Tablica 1: nuspojave prijavljene u ispitivanjima faze III kontroliranim placebom ili aktivnim kontrolnim lijekom tijekom cijelog razdoblja liječenja (uključujući razdoblje nakon osnovnog 24-tjednog liječenja u ispitivanjima u kojima je liječenje ukupno trajalo ≥ 76 tjedana).

Organski sustav

 

 

Učestalost pojave

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Infekcije i infestacije

 

 

influenca

 

 

 

 

infekcija gornjeg

 

 

 

 

respiratornog trakta

 

 

 

 

cistitis

 

 

 

 

virusna infekcija

 

Poremećaji

 

 

 

anafilaktička reakcija

imunološkog sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

hipoglikemija (u

hipoglikemija (u

 

metabolizma i

 

kombinaciji sa

kombinaciji samo s

 

prehrane

 

sulfonilurejom i/ili

metforminom)

 

 

 

bazalnim inzulinom)

 

 

Poremećaji živčanog

 

glavobolja

omaglica

 

sustava

 

 

somnolencija

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

mučnina

dispepsija

 

probavnog sustava

 

povraćanje

 

 

 

 

proljev

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

 

 

urtikarija

potkožnog tkiva

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-

 

 

bol u leđima

 

koštanog sustava i

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

 

svrbež na mjestu

 

reakcije na mjestu

 

 

injekcije

 

primjene

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

 

Hipoglikemija

U bolesnika koji su uzimali lijek Lyxumia kao monoterapiju simptomatska hipoglikemija javila se u 1,7% bolesnika liječenih liksisenatidom i u 1,6% bolesnika koji su primali placebo. Kada se Lyxumia primjenjivala u kombinaciji samo s metforminom, simptomatska hipoglikemija se tijekom cijelog razdoblja liječenja javila u 7,0% bolesnika liječenih liksisenatidom i u 4,8% bolesnika koji su primali placebo.

Kada se Lyxumia primjenjivala u kombinaciji sa sulfonilurejom i metforminom, simptomatska hipoglikemija se tijekom cijelog razdoblja liječenja javila u 22,0% bolesnika liječenih liksisenatidom i u 18,4% bolesnika koji su primali placebo (apsolutna razlika 3,6%). Kada se Lyxumia primjenjivala u kombinaciji s bazalnim inzulinom, sa ili bez metformina, simptomatska hipoglikemija se tijekom cijelog razdoblja liječenja javila u 42,1% bolesnika liječenih liksisenatidom i u 38,9% bolesnika koji su primali placebo (apsolutna razlika 3,2%).

Kada se Lyxumia primjenjivala u kombinaciji samo sa sulfonilurejom, simptomatska hipoglikemija se tijekom cijelog razdoblja liječenja javila u 22,7% bolesnika liječenih liksisenatidom i u

15,2% bolesnika koji su primali placebo (apsolutna razlika 7,5%). Kada se Lyxumia primjenjivala u kombinaciji sa sulfonilurejom i bazalnim inzulinom, simptomatska hipoglikemija javila se u

47,2% bolesnika liječenih liksisenatidom i u 21,6% bolesnika koji su primali placebo (apsolutna razlika 25,6%).

Sveukupno je incidencija teške simptomatske hipoglikemije tijekom cijelog razdoblja liječenja u kontroliranim ispitivanjima faze III bila manje česta (0,4% u bolesnika liječenih liksisenatidom i 0,2% u bolesnika koji su primali placebo).

Poremećaji probavnog sustava

Mučnina i povraćanje bile su najčešće prijavljene nuspojave tijekom osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja. Incidencija mučnine bila je viša u skupini na liksisenatidu (26,1%) nego u skupini koja je primala placebo (6,2%), a incidencija povraćanja bila je viša u skupini na liksisenatidu (10,5%) nego u skupini koja je primala placebo (1,8%). Navedene nuspojave uglavnom su bile blage i prolazne, a javljale su se tijekom prva 3 tjedna nakon početka liječenja. Nakon toga se njihova učestalost narednih tjedana progresivno smanjivala.

Reakcije na mjestu injekcije

Tijekom osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja reakcije na mjestu injekcije prijavljene su u

3,9% bolesnika liječenih lijekom Lyxumia i u 1,4% bolesnika koji su primali placebo. Većina reakcija bila je blagog intenziteta i obično nije rezultirala prekidom liječenja.

Imunogenost

Sukladno potencijalno imunogenim svojstvima lijekova koji sadrže proteine ili peptide, u bolesnika se nakon liječenja lijekom Lyxumia mogu razviti protutijela na liksisenatid, pa je do kraja osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja u placebom kontroliranim ispitivanjima 69,8% bolesnika liječenih liksisenatidom bilo pozitivno na protutijela na liksisenatid. Postotak bolesnika koji su bili pozitivni na protutijela bio je sličan i na kraju ukupnog 76-tjednog razdoblja liječenja. Na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja u 32,2% bolesnika koji su imali pozitivan nalaz protutijela, koncentracija je bila iznad donje granice mjerljivosti, dok je na kraju ukupnog 76-tjednog razdoblja liječenja koncentraciju protutijela iznad donje granice mjerljivosti imalo 44,7% bolesnika. Nakon prekida liječenja u malog broja bolesnika pozitivnih na protutijela praćen je status protutijela. Postotak se smanjio na približno 90% unutar 3 mjeseca, a nakon 6 ili više mjeseci iznosio je 30%.

Promjena HbA1c u odnosu na početne vrijednosti bila je slična neovisno o statusu protutijela (pozitivan ili negativan).

Od bolesnika liječenih liksisenatidom u kojih je mjerena vrijednost HbA1c, njih 79,3% imalo je ili negativan status protutijela ili koncentraciju protutijela ispod donje granice mjerljivosti, dok je ostalih 20,7% bolesnika imalo mjerljivu koncentraciju protutijela. U podskupini bolesnika (5,2%) s najvišim koncentracijama protutijela, srednja vrijednost poboljšanja HbA1c u 24. tjednu i u 76. tjednu bila je u klinički značajnom rasponu, međutim, bilo je varijabilnosti u glikemijskom odgovoru, a u 1,9% bolesnika nije došlo do smanjenja HbA1c.

Smanjenje vrijednosti HbA1c u pojedinog bolesnika ne može se predvidjeti na temelju statusa protutijela (pozitivan ili negativan).

Nisu primijećene razlike među bolesnicima u ukupnom profilu sigurnosti primjene, neovisno o statusu protutijela, izuzevši povećanu incidenciju reakcija na mjestu injekcije (u 4,7% bolesnika s pozitivnim protutijelima u usporedbi s 2,5% bolesnika s negativnim protutijelima tijekom čitavog razdoblja liječenja). Većina reakcija na mjestu injekcije bila je blaga, neovisno o statusu protutijela.

Nije primijećena križna reaktivnost naspram prirodnog glukagona ili endogenog GLP-1.

Alergijske reakcije

Tijekom osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja alergijske reakcije moguće povezane s liksisenatidom (poput anafilaktičke reakcije, angioedema i urtikarije) prijavljene su u 0,4% bolesnika liječenih liksisenatidom, no u manje od 0,1% bolesnika koji su primali placebo. Anafilaktičke reakcije prijavljene su u 0,2% bolesnika liječenih liksisenatidom, naspram niti jednog bolesnika iz placebo skupine. Većina prijavljenih alergijskih reakcija bila je po težini blaga.

Tijekom kliničkih ispitivanja s liksisenatidom prijavljen je jedan slučaj anafilaktoidne reakcije.

Srčana frekvencija

U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima opaženo je prolazno povećanje srčane frekvencije nakon primjene liksisenatida u dozi od 20 µg. U bolesnika liječenih liksisenatidom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo prijavljene su srčane aritmije, osobito tahikardija (0,8% naspram < 0,1%) i palpitacije (1,5% naspram 0,8%).

Prekid liječenja

Tijekom osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja incidencija prekida liječenja zbog nuspojava iznosila je 7,4% u skupini liječenoj lijekom Lyxumia u usporedbi s 3,2% u skupini koja je primala placebo. Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja u skupini na liksisenatidu bile su mučnina (3,1%) i povraćanje (1,2%).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Tijekom kliničkih ispitivanja liksisenatid u dozama do 30 µg dvaput na dan primjenjivan je u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 u sklopu 13-tjednog ispitivanja. Primijećena je povišena incidencija gastrointestinalnih poremećaja.

U slučaju predoziranja mora se uvesti odgovarajuće potporno liječenje prema bolesnikovim kliničkim znakovima i simptomima te smanjiti dozu liksisenatida na propisanu dozu.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti, analozi peptida-1 nalik glukagonu (GLP-1), ATK oznaka: A10BJ03

Mehanizam djelovanja

Liksisenatid je selektivni agonist GLP-1 receptora. GLP-1 receptor je ciljno mjesto za prirodni GLP-1, endogeni inkretinski hormon koji pojačava o glukozi ovisno lučenje inzulina iz beta stanica gušterače. Djelovanje liksisenatida je posredovano specifičnom interakcijom s GLP-1 receptorima, koja dovodi do povećanja koncentracije unutarstaničnog cikličkog adenozinfosfata (cAMP). Liksisenatid potiče lučenje inzulina kada je povišena koncentracija glukoze u krvi, ali ne i u slučaju normoglikemije, što ograničava rizik od hipoglikemije. Istovremeno se suprimira lučenje glukagona. U slučaju hipoglikemije mehanizam spašavanja lučenjem glukagona ostaje očuvan.

Liksisenatid usporava pražnjenje želuca i tako smanjuje brzinu kojom glukoza iz obroka dolazi u cirkulaciju.

Farmakodinamički učinci

Kada se primjenjuje jedanput na dan, liksisenatid poboljšava kontrolu glikemije kroz trenutne i održane učinke snižavanja koncentracija glukoze nakon obroka i natašte u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Učinak na glukozu nakon obroka potvrđen je u 4-tjednom ispitivanju u kojem je liksisenatid uspoređivan s liraglutidom u dozi od 1,8 mg jedanput na dan u kombinaciji s metforminom. Nakon testnog obroka smanjenje AUC0:30-4:30 h glukoze u plazmi u odnosu na početne vrijednosti iznosilo je: -12,61 h*mmol/l (-227,25 h*mg/dl) u skupini koja je primala liksisenatid te -4,04 h*mmol/l

(-72,83 h*mg/dl) u skupini koja je primala liraglutid. Ovo je također potvrđeno u 8-tjednom ispitivanju u kojem su se uspoređivali liksisenatid i liraglutid, primijenjeni prije doručka u kombinaciji s inzulinom glarginom, s ili bez metformina.

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene lijeka Lyxumia procijenjene su u devet randomiziranih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja koja su uključila 4508 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (2869 bolesnika randomiziranih na liksisenatid, od kojih 47,5% muškaraca i 52,5% žena, te 517 u dobi od ≥ 65 godina).

Djelotvornost lijeka Lyxumia također je ocijenjena u dva randomizirana, otvorena, aktivno kontrolirana ispitivanja (naspram eksenatida ili naspram inzulina glulizina) te u jednom ispitivanju za vrijeme jela (ukupno 1067 bolesnika randomiziranih na liksisenatid).

Djelotvornost i sigurnost primjene lijeka Lyxuma u bolesnika starijih od 70 godina bila je ispitivana u posebno namijenjenom placebom kontroliranom ispitivanju (176 bolesnika randomiziranih na liksisenatid, uključujući 62 bolesnika u dobi od ≥ 75 godina).

Dodatno, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje kardiovaskularnog ishoda (ELIXA) uključilo je 6068 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su ranije imali akutni koronarni sindrom (3034 randomiziranih na liksisenatid, uključujući 198 bolesnika u dobi od ≥75 godina i 655 bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega).

U završenim ispitivanjima faze III opaženo je da je na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja otprilike 90% bolesnika moglo ostati na dozi održavanja lijeka Lyxumia od 20 µg jedanput na dan.

Kontrola glikemije

Dodatak kombiniranoj terapiji oralnim antidijabeticima

Na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja Lyxumia je u kombinaciji s metforminom, sulfonilurejom, pioglitazonom ili kombinacijom tih lijekova dovela do statistički značajnih smanjenja HbA1c, glukoze u plazmi natašte i glukoze postprandijalno 2 sata nakon testnog obroka u usporedbi s placebom (Tablice 2 i 3). Smanjenje HbA1c bilo je značajno kod primjene lijeka jedanput na dan, neovisno o tome je li se primjenjivao ujutro ili navečer.

Takav se učinak na HbA1c u dugotrajnim ispitivanjima održao do 76. tjedna.

Dodatak liječenju samo metforminom

Tablica 2: Placebom kontrolirana ispitivanja u kombinaciji s metforminom (rezultati nakon 24 tjedna)

 

 

Metformin kao osnovna terapija

 

 

liksisenatid

placebo

liksisenatid 20 µg

placebo

 

20 µg

(N=159)

 

 

(N=170)

 

(N=160)

 

ujutro

navečer

 

 

 

 

 

 

 

 

(N=255)

(N=255)

 

Srednja vrijednost HbA1c (%)

7,99

8,03

8,07

8,07

8,02

Početna vrijednost

Srednja vrijednost promjene

-0,92

-0,42

-0,87

-0,75

-0,38

od početne vrijednosti,

metodom najmanjih kvadrata

 

 

 

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli

47,4

24,1

43,0

40,6

22,0

HbA1c < 7,0%

Srednja vrijednost tjelesne

 

 

 

 

 

težine (kg)

90,30

87,86

90,14

89,01

90,40

Početna vrijednost

Srednja vrijednost promjene

-2,63

-1,63

-2,01

-2,02

-1,64

od početne vrijednosti,

metodom najmanjih kvadrata

 

 

 

 

 

Na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja u ispitivanju kontroliranom aktivnim lijekom, Lyxumia primijenjena jedanput na dan dovela je do smanjenja vrijednosti HbA1c od -0,79% u usporedbi s -0,96% kod primjene eksenatida dvaput na dan, sa srednjom vrijednošću razlika između liječenja od 0,17% (95% CI: 0,033; 0,297), dok je vrijednost HbA1c manju od 7% postigao sličan postotak bolesnika i u skupini na liksisenatidu (48,5%) i u onoj na eksenatidu (49,8%).

Incidencija mučnine bila je 24,5% u skupini na liksisenatidu u usporedbi s 35,1% u skupini na eksenatidu dvaput na dan, dok je incidencija simptomatske hipoglikemije tijekom osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja bila 2,5% kod primjene liksisenatida i 7,9% u skupini na eksenatidu.

U otvorenom ispitivanju koje je trajalo 24 tjedna, liksisenatid primijenjen prije glavnog dnevnog obroka bio je neinferioran u odnosu na liksisenatid primijenjen prije doručka u snižavanju vrijednosti HbA1c (srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti, metodom najmanjih kvadrata: -0,65% naspram -0,74%). Zabilježeno je slično smanjenje vrijednosti HbA1c neovisno o tome koji je obrok bio glavni obrok (doručak, ručak ili večera). Na kraju ispitivanja, 43,6% (skupina s primjenom uz glavni obrok) i 42,8% (skupina s primjenom uz doručak) bolesnika postiglo je vrijednost HbA1c manju od 7%. Mučnina je zabilježena u 14,7% bolesnika u skupini s primjenom uz glavni obrok i u 15,5% bolesnika u skupini s primjenom uz doručak, a simptomatska hipoglikemija u 5,8% bolesnika u skupini s primjenom uz glavni obrok i u 2,2% bolesnika u skupini s primjenom uz doručak.

Dodatak liječenju samom sulfonilurejom ili u kombinaciji s metforminom

Tablica 3: Placebom kontrolirano ispitivanje u kombinaciji sa sulfonilurejom (rezultati nakon 24 tjedna)

 

Sulfonilureja kao osnovna terapija

 

sa ili bez metofrmina

 

 

 

 

 

liksisenatid 20 µg

placebo

 

(N=570)

(N=286)

Srednja vrijednost HbA1c (%)

8,28

8,22

Početna vrijednost

Srednja vrijednost promjene od

-0,85

-0,10

početne vrijednosti dobivena

metodom najmanjih kvadrata

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli

36,4

13,5

HbA1c < 7,0%

Srednja vrijednost tjelesne težine

 

 

(kg)

82,58

84,52

Početna vrijednost

Srednja vrijednost promjene od

-1,76

-0,93

početne vrijednosti dobivena

metodom najmanjih kvadrata

 

 

Dodatak liječenju samim pioglitazonom ili u kombinaciji s metforminom

Na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja u kliničkom ispitivanju dodatak liksisenatida pioglitazonu, sa ili bez metformina, u bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani pioglitazonom rezultirao je smanjenjem vrijednosti HbA1c od 0,90% u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi sa smanjenjem od 0,34% u skupini na placebu. Na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja u 52,3% bolesnika na liksisenatidu vrijednost HbA1c bila je manja od 7%, u usporedbi s 26,4% bolesnika na placebu.

Tijekom osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja mučnina je prijavljena u 23,5% bolesnika na liksisenatidu te u 10,6% bolesnika koji su primali placebo, a simptomatska hipoglikemija prijavljena je u 3,4% bolesnika na liksisenatidu u usporedbi s 1,2% bolesnika u skupini na placebu.

Dodatak kombiniranoj terapiji s bazalnim inzulinom

Kada se Lyxumia primjenjivala samo s bazalnim inzulinom ili u kombinaciji s bazalnim inzulinom i metforminom ili u kombinaciji s bazalnim inzulinom i sulfonilurejom, došlo je do statistički značajnog smanjenja vrijednosti HbA1c i glukoze postprandijalno 2 sata nakon testnog obroka u usporedbi s placebom.

Tablica 4: Placebom kontrolirana ispitivanja u kombinaciji s bazalnim inzulinom (rezultati nakon 24 tjedna)

 

Bazalni inzulin kao osnovna

 

Bazalni inzulin kao osnovna terapija

 

terapija

 

 

sam ili u kombinaciji sa

 

sam ili u kombinaciji s

 

sulfonilurejom*

 

metforminom

 

 

 

 

liksisenatid 20 µg

placebo

 

liksisenatid 20 µg

placebo

 

(N=327)

(N=166)

 

(N=154)

(N=157)

 

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

 

 

 

 

 

HbA1c (%)

8,39

8,38

8,53

8,53

Početna vrijednost

Srednja vrijednost

-0,74

-0,38

-0,77

0,11

promjene od početne

vrijednosti, metodom

 

 

 

 

 

najmanjih kvadrata

 

 

 

 

 

Bolesnici (%) koji su

28,3

12,0

35,6

5,2

postigli HbA1c < 7,0%

Srednja vrijednost

3,06

3,2

2,94

3,01

trajanja liječenja

bazalnim inzulinom

 

 

 

 

 

na početku ispitivanja

 

 

 

 

 

(godine)

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

 

 

 

 

 

promjene doze

 

 

 

 

 

bazalnog inzulina (U)

53,62

57,65

24,87

24,11

Početna vrijednost

Srednja vrijednost

-5,62

-1,93

-1,39

-0,11

promjene od početne

vrijednosti, metodom

 

 

 

 

 

najmanjih kvadrata

 

 

 

 

 

Srednja vrijedost

 

 

 

 

 

tjelesne težine (kg)

87,39

89,11

65,99

65,60

Početna vrijednost

Srednja vrijednost

-1,80

-0,52

-0,38

0,06

promjene od početne

vrijednosti, metodom

 

 

 

 

 

najmanjih kvadrata

 

 

 

 

 

*provedeno na populaciji azijskog podrijetla

Provedeno je kliničko ispitivanje s bolesnicima prethodno neliječenim inzulinom i koji su nedovoljno dobro kontrolirani oralnim antidijabeticima. To se ispitivanje sastojalo od 12-tjednog uvodnog razdoblja tijekom kojega je uveden i titriran inzulin glargin te od 24-tjednog razdoblja liječenja tijekom kojega su bolesnici primali ili liksisenatid ili placebo u kombinaciji s inzulinom glarginom i metforminom, s ili bez tiazolidindiona. U tom se razdoblju doza inzulina glargina neprekidno titrirala. Tijekom 12-tjednog uvodnog razdoblja dodatak i titriranje inzulina glargina rezultiralo je smanjenjem vrijednosti HbA1c od približno 1%. Dodatak liksisenatida doveo je do značajno većeg smanjenja vrijednosti HbA1c od 0,71% u skupini na liksisenatidu u usporedbi sa smanjenjem od 0,40% u skupini

na placebu. Na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja vrijednost HbA1c manju od 7% postiglo je 56,3% bolesnika na liksisenatidu u usporedbi s 38,5% bolesnika na placebu.

Tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja 22,4% bolesnika na liksisenatidu prijavilo je najmanje jedan simptomatski hipoglikemijski događaj, u usporedbi s 13,5% bolesnika na placebu. Incidencija hipoglikemije uglavnom je bila povećana u skupini na liksisenatidu tijekom prvih 6 tjedana liječenja, a nakon toga je bila slična incidenciji u skupini na placebu.

Bolesnici s dijabetesom tipa 2 koji se liječe bazalnim inzulinom u kombinaciji s 1-3 oralna antidijabetika bili su uključeni u otvoreno randomizirano ispitivanje s ciljem intenziviranja inzulinske terapije. Nakon 12 tjedana titracije inzulina glargina do optimalne doze uz metformin ili bez njega, bolesnici s nezadovoljavajućom kontrolom bolesti randomizirani su kako bi im se dodala jedna doza dnevno liksisenatida ili jedna doza dnevno (QD) inzulina glulizina (u oba slučaja prije najvećeg obroka) ili inzulin glulizin primijenjen tri puta na dan (TID) tijekom 26 tjedana.

Vrijednosti smanjenja HbA1c bile su usporedive između skupina (tablica 5).

Za razliku od oba režima liječenja inzulinom glulizinom, liksisenatid je smanjio tjelesnu težinu (tablica 5).

Stopa simptomatskih hipoglikemijskih događaja bila je niža s liksisenatidom (36%) nego s inzulinom glulizinom QD i TID (47%, odnosno 52%).

Tablica 5: Aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje u kombinaciji s bazalnim inzulinom, s ili bez metformina (rezultati nakon 26 tjedana) – modificirana populacija koju se planiralo liječiti (mITT, engl. modified intent-to-treat) i sigurnosna populacija

 

Liksisenatid

Inzulin glulizin

Insulin glulizin

 

 

QD

TID

 

 

 

 

Srednja vrijednost HbA1c (%)

N = 297

N = 298

N = 295

Promjena od početne

-0,63

-0,58

-0,84

vrijednosti, metodom najmanjih

 

 

 

kvadrata

 

 

 

Srednja vrijednost razlike

 

-0,05 (0,059)

0,21 (0,059)

(standardna pogreška)

 

(-0,170 do 0,064)

(0,095 do 0,328)

liksisenatida naspram

 

 

 

95%-tnog intervala pouzdanosti,

 

 

 

metodom najmanjih kvadrata

 

 

 

Srednja vrijednost tjelesne težine

N = 297

N = 298

N = 295

Promjena od početne

-0,63

+1,03

+1,37

vrijednosti, metodom najmanjih

 

 

 

kvadrata

 

-1,66 (0,305)

-1,99 (0,305)

Srednja vrijednost razlike

 

(standardna pogreška)

 

(-2,257 do -1,062)

(-2,593 do -1,396)*

liksisenatida naspram

 

 

 

95%-tnog intervala pouzdanosti, metodom najmanjih kvadrata

*p<0,0001

Glukoza u plazmi natašte

Na kraju 24-tjednog osnovnog razdoblja liječenja u placebom kontroliranim ispitivanjima smanjenje koncentracije glukoze u plazmi natašte postignuto liječenjem lijekom Lyxumia kretalo se u rasponu od 0,42 mmol/l do 1,19 mmol/l (7,6 do 21,4 mg/dl) u odnosu na početne vrijednosti.

Glukoza nakon obroka

Liječenje lijekom Lyxumia rezultiralo je smanjenjem razine glukoze postprandijalno, 2 sata nakon testnog obroka, koje je bilo statistički superiorno u odnosu na placebo bez obzira na osnovno liječenje. Na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja u svim ispitivanjima u kojima se mjerila razina glukoze nakon obroka, smanjenja postignuta lijekom Lyxumia kretala su se u rasponu od 4,51 do 7,96 mmol/l (81,2 do 143,3 mg/dl) u odnosu na početne vrijednosti: 26,2% do 46,8% bolesnika imalo je vrijednost glukoze 2 sata nakon obroka ispod 7,8 mmol/l (140,4 mg/dl).

Tjelesna težina

Na kraju glavnog 24-tjednog razdoblja liječenja u svim kontroliranim ispitivanjima liječenje lijekom Lyxumia u kombinaciji s metforminom i/ili sulfonilurejom rezultiralo je održanom promjenom tjelesne težine u odnosu na početne vrijednosti koja se kretala u rasponu od -1,76 kg do -2,96 kg. Promjena tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost u rasponu od -0,38 kg do -1,80 kg također je opažena i u bolesnika liječenih liksisenatidom koji su primali stabilnu dozu bazalnog inzulina samog ili u kombinaciji s metforminom ili sulfonilurejom.

U bolesnika koji su po prvi puta započeli liječenje inzulinom tjelesna težina ostala je gotovo nepromijenjena u skupini na liksisenatidu, dok je u skupini na placebu primijećeno povećanje. Smanjenje tjelesne težine u dugotrajnim se ispitivanjima održalo do 76. tjedna.

Smanjenje tjelesne težine neovisno je o pojavi mučnine i povraćanja.

Funkcija beta stanica

Klinička ispitivanja lijeka Lyxumia upućuju na poboljšanje funkcije beta stanica mjerene procjenom modela homeostaze za funkciju beta-stanica (HOMA-β).

Obnova prve faze lučenja inzulina i poboljšana druga faza lučenja inzulina kao odgovor na intravensku bolusnu injekciju glukoze pokazane su u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (n=20) nakon jednokratne doze lijeka Lyxumia.

Kardiovaskularna procjena

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze III u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nije primijećen porast srednje vrijednosti srčane frekvencije.

U placebom kontroliranim ispitivanjima faze III opažena su sniženja srednje vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka do 2,1 mmHg te sniženje srednje vrijednosti dijastoličkog krvnog tlaka do 1,5 mmHg.

ELIXA ispitivanje bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multinacionalno ispitivanje koje je procijenilo kardiovaskularne (KV) ishode tijekom liječenja liksisenatidom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su nedavno imali akutni koronarni sindrom.

Sveukupno, 6068 bolesnika bilo je randomizirano 1:1 na placebo ili liksisenatid 20 µg (nakon početne doze od 10 µg tijekom prva 2 tjedna).

Devedeset i šest posto bolesnika u obje liječene skupine završilo je ispitivanje u skladu s protokolom te je vitalni status na kraju ispitivanja bio poznat za 99,0%bolesnika u skupini s liksisenatidom 98,6% bolesnika u placebo skupini. Medijan trajanja liječenja bio je 22,4 mjeseca za skupinu liječenu liksisenatidom i 23,3 mjesecaza placebo skupinu, a medijan trajanjaispitivanja praćenja bio je 25,8 mjeseci za skupinu liječenu s liksisenatidom i 25,7 mjeseci za placebo skupinu. Srednje vrijednosti HbA1c (±SD) u skupinama s liksisenatidom i placebom bile su 7,72 (±1,32)% odnosno 7,64 (±1.28)% na početku i 7,46 (±1,51)% odnosno 7,61 (±1,48) nakon 24 mjeseca.

Rezultati

primarnog i

sekundarnog kompozitnog ishoda djelotvornosti te rezultati svih pojedinih

komponenti kompozitnih ishoda prikazani su na slici 1.

Slika 1:

Grafikon

raspona pouzdanosti: analiza svakog pojedinačnog kardiovaskularnog

događaja – u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT populacija)

 

Lixi n(%) Placebo n(%)

 

 

 

 

 

OH

[95% IP]

Primarni kompozitni ishod

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KV smrt, nefatalni IM

406 (13,4%)

399 (13,2%)

 

 

 

 

1,02

[0,89, 1,17]

nefatalni moždani udar ,

 

 

 

 

 

 

ili hospitalizacija zbog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nestabilne angine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sekundarni kompozitni ishod

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Primarni + HF

456 (15,0%)

469 (15,5%)

 

 

 

 

 

0,97

[0,85, 1,10]

Primarni + HF + Revasc

661 (21,8%)

659 (21,7%)

 

 

 

 

1,00

[0,90, 1,11]

Pojedinačne komponente kompozitnih ishoda

 

 

 

 

 

 

 

 

KV smrt

156 (5,1%)

158 (5,2%)

 

 

 

 

 

0,98

[0,78, 1,22]

IM

270 (8,9%)

261 (8,6%)

 

 

 

 

 

1,03

[0,87, 1,23]

Moždani udar

67 (2,2%)

60 (2,0%)

 

 

 

 

 

1,12

[0,79, 1,58]

Hospitalizacija zbog

 

 

 

 

 

 

 

11 (0,4%)

10 (0,3%)

 

 

 

 

 

1,11

[0,47, 2,62]

nestabilne angine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hospitalizacija zbog

122 (4,0%)

127 (4,2%)

 

 

 

 

 

0,96

[0,75, 1,23]

zatajenja srca

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Postupak koronarne

368 (12,1%)

356 (11,7%)

 

 

 

 

1,03

[0,89, 1,19]

revaskularizacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

 

 

 

 

Omjer hazarda s 95% IP

 

 

KV: kardiovaskularno, IM: infarkt miokarda, HF: hospitalizacija zbogzatajenja srca, Revasc: postupak koronarne revaskularizacije, OH: omjer hazarda, IP: interval pouzdanosti

Starije osobe

 

 

 

 

Osobe u dobi od ≥70 godina

 

dobi od70 godina sa šećernom bolešću

Djelotvornost i sigurnost primjene liksisenatida u osoba

u

tipa 2 procijenjene su u dvostruko slijepom, placebom

kontroliranom ispitivanju

u

trajanju od 24

tjedna. Slabiji bolesnici, uključujući bolesnike u riziku

od malnutricije, bolesnike

s

nedavnim

kardiovaskularnim događajima te bolesnike s umjerenim

doteškim kognitivnim oštećenjem, bili su

isključeni iz ispitivanja. Ukupno 350 bolesnika bilo je randomizirano (omjer randomizacije 1:1). Sveukupno, 37% bolesnika bilo je u dobi od75 godina (N=131) i 31% bolesnikaje imalo umjereno oštećenje bubrega (N=107). Bolesnici su primali stalnu dozu (doze) oralnih antidijabetika i/ili bazalni inzulin kao osnovnu terapiju. Sulfonilureje ili glinidi nisu korišteni uz bazalni inzulin kaoosnovna terapija.

Liksisenatid je doveo do značajnog poboljšanja HbA1c (-0,64% promjene u usporedbi s placebom; 95% IP: -0,810% do -0,464%; p<0,0001) u odnosu na srednje vrijednosti HbA1c od 8,0% na početku.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lyxumia u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u šećernoj bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene bolesnicima sa šećernom bolešću tipa 2 apsorpcija liksisenatida je brza, a na nju ne utječe visina primijenjene doze. Neovisno o dozi i o tome primjenjuje li se liksisenatid u obliku jedne ili više doza, medijan tmax u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 iznosi 1-3,5 sati. Nema klinički značajnih razlika u brzini apsorpcije kada se liksisenatid primjenjuje supkutano u abdomen, bedro ili ruku.

Distribucija

Liksisenetid ima umjerenu razinu vezivanja (55%) za ljudske proteine.

Prividan volumen distribucije nakon supkutane primjene liksisenatida (Vz/F) iznosi približno 100 l.

Biotransformacija i eliminacija

Kao peptid, liksisenatid se eliminira glomerularnom filtracijom nakon čega slijedi tubularna reapsorpcija i zatim metabolička razgradnja, što rezultira nastankom manjih peptida i aminokiselina, koji ponovno ulaze u metabolizam proteina.

Nakon primjene višekratnih doza u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 srednja vrijednost terminalnog poluvijeka bila je približno 3 sata, a prividni srednji klirens (CL/F) približno 35 l/h.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

U ispitanika s blagim (klirens kreatinina 60-90 ml/min izračunat prema Cockcroft-Gaultovoj formuli), umjerenim (klirens kreatinina 30-60 ml/min) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-30 ml/min) AUC je bio povećan za 46%, 51% i 87%.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Budući da se klirens liksisenatida odvija prvenstveno kroz bubrege, nisu provedena farmakokinetička ispitivanja u bolesnika s akutnim ili kroničnim oštećenjem funkcije jetre. Ne očekuje se da bi oštećenje funkcije jetre moglo utjecati na farmakokinetiku liksisenatida.

Spol

Spol nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku liksisenatida.

Rasa

S obzirom na rezultate farmakokinetičkih ispitivanja provedenih s ispitanicima bijele rase te japanskog i kineskog podrijetla, etničko podrijetlo nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku liksisenatida.

Starije osobe

Dob nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku liksisenatida. U farmakokinetičkom ispitivanju starijih osoba koje ne boluju od šećerne bolesti primjena liksisenatida u dozi od 20 µg dovela je do srednjeg povećanja AUC-a liksisenatida od 29% u starijoj populaciji (11 ispitanika u dobi od 65 do 74 godina i 7 ispitanika u dobi od ≥ 75 godina) u usporedbi s 18 ispitanika u dobi od 18 do 45 godina, što je vjerojatno povezano sa smanjenom funkcijom bubrega u starijoj dobnoj skupini.

Tjelesna težina

Tjelesna težina nema klinički značajan učinak na AUC liksisenatida.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne upućuju na posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije i toksikologije.

U 2-godišnjim istraživanjima karcinogenosti nakon supkutane primjene u štakora i miševa primijećeni su nesmrtonosni tumori C-stanica štitnjače za koje se smatra da su uzrokovani negenotoksičnim mehanizmom posredovanim receptorom GLP-1, na koji su glodavci iznimno osjetljivi. U štakora su pri svim dozama opaženi hiperplazija C-stanica i adenom, a razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) nije se mogla utvrditi. U miševa su se ti učinci javili kod razine izloženosti više od 9,3 puta veće od one koja se postiže u ljudi nakon primjene terapijske doze. Karcinom C-stanica nije opažen u miševa, a u štakora se javio kod razine izloženosti približno 900 puta veće od izloženosti u ljudi nakon primjene terapijske doze. U 2-godišnjem istraživanju karcinogenosti nakon supkutane primjene u miševa u skupini koja je primala srednju dozu opažena su 3 slučaja adenokarcinoma u endometriju, uz statistički značajan porast koji odgovara omjeru izloženosti 97 puta većem od onog u ljudi. Nisu opaženi učinci povezani s liječenjem.

Istraživanja na životinjama nisu pokazala izravne štetne učinke na plodnost u mužjaka i ženki štakora. U pasa liječenih liksisenatidom primijećene su reverzibilne lezije na testisima i epididimisu. U zdravih muškaraca nije primijećen s tim povezan učinak na spermatogenezu.

U istraživanjima embriofetalnog razvoja opažene su malformacije, zastoj u rastu, zakašnjelo okoštavanje i učinci na skeletu pri svim dozama u štakora (omjer izloženosti 5 puta veći od onog u ljudi) te pri visokim dozama u kunića (omjer izloženosti 32 puta veći od onog u ljudi). U obje je vrste primijećena blaga toksičnost za majku koja se manifestirala niskim unosom hrane i smanjenom tjelesnom težinom. Neonatalni rast bio je smanjen u mužjaka štakora izloženih visokim dozama liksisenatida tijekom kasne gestacije i laktacije, a opaženo je i blago povećanje smrtnosti mladunčadi.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

glicerol 85%

natrijev acetat trihidrat metionin

metakrezol

kloridna kiselina (za podešavanje pH)

otopina natrijevog hidroksida (za podešavanje pH) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

Nakon prve primjene: 14 dana

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati dalje od odjeljka za zamrzavanje.

Nakon prve primjene

Čuvati na temperaturi ispod 30°C. Ne zamrzavati.

Ne čuvati s pričvršćenom iglom. Držati zatvarač na brizgalici radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Uložak od stakla tipa I s gumenim klipom (brombutil) te zatvaračem s rubnikom (aluminij) i umetnutim laminiranim zaštitnim pločicama (brombutilna guma sa strane okrenute prema lijeku i poliizopren s vanjske strane). Svaki uložak ugrađen je u brizgalicu za jednokratnu uporabu.

Jedna zelena napunjena brizgalica sadrži 3 ml otopine, za primjenu 14 doza od 10 µg. Pakiranje sadrži 1 zelenu napunjenu brizgalicu.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Lyxumia se ne smije upotrijebiti ako je bila zamrznuta.

Lyxumia se može primijeniti jednokratnom iglom za brizgalicu veličine 29 do 32 G. Pakiranje ne sadrži igle za brizgalicu.

Bolesnika treba uputiti da iglu nakon svake primjene zbrine sukladno lokalnim propisima te da brizgalicu čuva bez pričvršćene igle. Time se sprječava kontaminacija i moguće začepljenje igle. Brizgalicu smije koristiti samo jedan bolesnik.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie

F – 75008 Paris Francuska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/811/001 (1 napunjena brizgalica)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 01 veljače 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Lyxumia 20 mikrograma otopina za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna doza (0,2 ml) sadrži 20 mikrograma (µg) liksisenatida (100 µg po ml).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna doza sadrži 540 mikrograma metakrezola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Lyxumia je indicirana za liječenje odraslih sa šećernom bolešću tipa 2 za postizanje kontrole glikemije u kombinaciji s oralnim lijekovima za snižavanje razine glukoze u krvi i/ili bazalnim inzulinom kada ti lijekovi u kombinaciji s dijetom i tjelovježbom ne omogućuju odgovarajuću kontrolu glikemije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1 za dostupne podatke o različitim kombinacijama).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Početna doza: doziranje počinje s 10 µg lijeka Lyxumia jedanput na dan tijekom 14 dana. Doza održavanja: fiksna doza održavanja od 20 µg lijeka Lyxumia jedanput na dan počinje se

primjenjivati 15. dana. Za početnu je dozu dostupna Lyxumia 10 mikrograma otopina za injekciju.

Lyxumia se primjenjuje jedanput na dan, unutar sat vremena prije bilo kojeg dnevnog obroka. Kad se odabere najprikladniji obrok, poželjno je da se prandijalna injekcija lijeka Lyxumia primjeni prije tog istog obroka svaki dan. Ako bolesnik propusti dozu lijeka Lyxumia, propuštenu dozu mora injicirati unutar sat vremena prije sljedećeg obroka.

Kada se Lyxumia dodaje postojećoj terapiji metforminom, dotadašnja doza metformina ne mora se mijenjati.

Kada se Lyxumia dodaje postojećoj terapiji sulfonilurejom ili bazalnim inzulinom, treba razmotriti smanjenje doze sulfonilureje ili bazalnog inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije. Lyxumia se ne smije primjenjivati u kombinaciji s bazalnim inzulinom i sulfonilurejom zbog povećanog rizika od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Primjena lijeka Lyxumia ne zahtijeva posebno praćenje razine glukoze u krvi. Međutim, kada se primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili bazalnim inzulinom, praćenje ili samopraćenje razine glukoze u krvi može biti potrebno radi prilagodbe doza sulfonilureje ili bazalnog inzulina.

Posebne populacije bolesnika

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na dob.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema terapijskog iskustva u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) ni u bolesnika u završnoj fazi bubrežne bolesti pa se stoga u toj populaciji ne preporučuje primjena lijeka Lyxumia (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost primjene i djelotvornost liksisenatida u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu još ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lyxumia se injicira supkutano u bedro, abdomen ili nadlakticu. Lyxumia se ne smije primjenjivati intravenski ili intramuskularno.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nema terapijskog iskustva s liksisenatidom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1, stoga se lijek ne smije primjenjivati u tih bolesnika. Liksisenatid se ne smije primjenjivati za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Primjena agonista receptora peptida nalik glukagonu-1 (GLP-1) bila je povezana s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Prijavljeno je nekoliko slučajeva akutnog pankreatitisa prilikom primjene liksisenatida iako uzročna veza nije utvrđena. Bolesnike treba informirati o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa: jaka bol u abdomenu koja ne prestaje. Posumnja li se na pankreatitis, treba prekinuti primjenu liksisenatida. Ako se akutni pankreatitis potvrdi, liječenje liksisenatidom ne smije se ponovno započinjati. Nužan je oprez u bolesnika s pankreatitisom u anamnezi.

Teška gastrointestinalana bolest

Primjena agonista receptora GLP-1 može biti povezana s gastrointestinalnim nuspojavama. Liksisenatid nije ispitivan u bolesnika s teškom gastrointestinalnom bolešću, uključujući tešku gastroparezu, pa se stoga primjena liksisenatida u tih bolesnika ne preporučuje.

Oštećenje funkcije bubrega

Nema terapijskog iskustva u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) ili bolesnika u završnoj fazi bubrežne bolesti. Ne preporučuje se primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega niti u bolesnika u završnoj fazi bubrežne bolesti (vidjeti

dijelove 4.2. i 5.2).

Hipoglikemija

U bolesnika koji lijek Lyxumia primaju sa sulfonilurejom ili bazalnim inzulinom može postojati povećan rizik od hipoglikemije. Može se razmotriti smanjenje doze sulfonilureje ili bazalnog inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.2). Lyxumia se ne smije primjenjivati u kombinaciji s bazalnim inzulinom i sulfonilurejom zbog povećanog rizika od hipoglikemije.

Istodobna primjena drugih lijekova

Liksisenatid odgađa pražnjenje želuca, što može smanjiti brzinu apsorpcije peroralno primijenjenih lijekova. Lyxumia se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji uzimaju peroralne lijekove koji zahtijevaju brzu gastrointestinalnu apsorpciju, pomno kliničko praćenje ili koji imaju uzak terapijski indeks. Posebne preporuke o uzimanju takvih lijekova navedene su u dijelu 4.5.

Populacije u kojima lijek nije ispitivan

Liksisenatid nije ispitivan u kombinaciji s inhibitorima dipeptil-peptidaze 4 (DPP-4). Dehidracija

Bolesnike liječene lijekom Lyxumia treba upozoriti na potencijalni rizik od dehidracije povezan s gastrointestinalnim nuspojavama te im savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli gubitak tekućine.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži metakrezol, koji može uzrokovati alergijske reakcije.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Liksisenatid je peptid koji se ne metabolizira citokromom P450. U ispitivanjima in vitro liksisenatid nije utjecao na aktivnost ispitivanih izoenzima citokroma P450 ni humanih transportera. Liksisenatid odgađa pražnjenje želuca, što može smanjiti brzinu apsorpcije peroralno primijenjenih lijekova. Bolesnike koji primaju lijekove koji imaju uzak terapijski indeks ili lijekove koji zahtijevaju pomno kliničko praćenje mora se pažljivo pratiti, osobito u vrijeme započinjanja liječenja liksisenatidom. Navedene lijekove treba uzimati na uobičajen način u odnosu na liksisenatid. Ako se

takvi lijekovi moraju uzimati s hranom, bolesnicima treba savjetovati da ih po mogućnosti uzimaju uz onaj obrok uz koji ne primjenjuju liksisenatid.

Bolesnicima treba savjetovati da peroralne lijekove čija djelotvornost uvelike ovisi o graničnim koncentracijama, poput antibiotika, uzmu najmanje 1 sat prije ili 4 sata nakon injekcije liksisenatida. Želučanootporne formulacije koje sadrže tvari osjetljive na razgradnju u želucu moraju se primijeniti 1 sat prije ili 4 sata nakon injekcije liksisenatida.

Paracetamol

Paracetamol je korišten kao model lijeka za ocjenu učinka liksisenatida na pražnjenje želuca. Nakon primjene jednokratne doze paracetamola od 1000 mg AUC i t1/2 paracetamola bili su nepromijenjeni, neovisno o vremenu primjene (prije ili nakon injekcije liksisenatida). Nakon primjene paracetamola 1 sat odnosno 4 sata nakon primjene 10 µg liksisenatida, Cmax paracetamola smanjio se za 29% odnosno 31%, a medijan tmax odgodio se za 2,0 odnosno 1,75 sati. Očekuje se daljnja odgoda tmax i smanjeni Cmax paracetamola nakon primjene doze održavanja od 20 µg.

Nisu opaženi učinci na Cmax ni tmax paracetamola nakon njegove primjene 1 sat prije liksisenatida. Na temelju tih rezultata, nije potrebna prilagodba doze paracetamola, ali se odgođeni tmax primijećen kod primjene paracetamola 1-4 sata nakon liksisenatida mora uzeti u obzir kada je za djelotvornost potreban brz početak djelovanja.

Oralni kontraceptivi

Nakon primjene jednokratne doze oralnog kontraceptivnog lijeka (etinilestradiol

0,03 mg/levonorgestrel 0,15 mg) 1 sat prije ili 11 sati nakon primjene 10 µg liksisenatida, Cmax, AUC, t1/2 i tmax etinilestradiola i levonorgestrela ostali su nepromijenjeni.

Primjena oralnog kontraceptiva 1 sat odnosno 4 sata nakon liksisenatida nije utjecala na AUC ni t1/2 etinilestradiola i levonorgestrela, ali je smanjila C max etinilestradiola za 52% odnosno 39% te Cmax levonorgestrela za 46% odnosno 20%, dok je medijan tmax bio odgođen za 1do 3 sata.

Smanjenje vrijednosti Cmax ima ograničen klinički značaj i ne zahtijeva prilagodbu doze oralnih kontraceptiva.

Atorvastatin

Istodobna jutarnja primjena liksisenatida u dozi od 20 µg i atorvastatina u dozi od 40 mg tijekom

6 dana nije utjecala na izloženost atorvastatinu, ali je smanjila njegov Cmax za 31% i odgodila tmax za 3,25 sati.

Takvo povećanje vrijednosti tmax nije primijećeno kada je atorvastatin primijenjen navečer, a liksisenatid ujutro, ali se AUC atorvastatina povećao za 27%, a Cmax za 66%.

Te promjene nisu klinički značajne i stoga nije potrebna prilagodba doze atorvastatina pri istodobnoj primjeni s liksisenatidom.

Varfarin i drugi kumarinski derivati

Nakon istodobne primjene varfarina u dozi od 25 mg i ponovljenih doza liksisenatida od 20 µg nije bilo učinaka na AUC ni INR (internacionalni normalizirani omjer), dok se Cmax smanjio za 19%, a tmax odgodio za 7 sati.

Na temelju tih rezultata, nije potrebna prilagodba doze varfarina pri istodobnoj primjeni s liksisenatidom, međutim, u bolesnika koji primaju varfarin i/ili kumarinske derivate preporučuje se često praćenje INR-a na početku i na završetku liječenja liksisenatidom.

Digoksin

Istodobna primjena liksisenatida u dozi od 20 µg i digoksina u dozi od 0,25 mg u stanju dinamičke ravnoteže nije utjecala na AUC digoksina. tmax digoksina odgodio se za 1,5 sati, a Cmax se smanjio za 26%.

Na temelju tih rezultata, nije potrebna prilagodba doze digoksina pri istodobnoj primjeni s liksisenatidom.

Ramipril

Nakon istodobne primjene liksisenatida u dozi od 20 µg i ramiprila u dozi od 5 mg tijekom 6 dana,

AUC ramiprila povećao se za 21%, dok se Cmax se smanjio za 63%. Nije bilo utjecaja na AUC ni Cmax aktivnog metabolita (ramiprilata). Postizanje tmax ramiprila i ramiprilata odgodilo se za približno

2,5 sata.

Na temelju tih rezultata, nije potrebno prilagođavati dozu ramiprila pri istodobnoj primjeni s liksisenatidom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Lyxumia se ne preporučuje u žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju kontracepciju.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Lyxumia u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude. Lyxumia se ne smije primjenjivati u trudnoći. Umjesto toga se preporučuje primjena inzulina. Ako bolesnica želi zatrudnjeti ili zatrudni, treba prekinuti liječenje lijekom Lyxumia.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Lyxumia u majčino mlijeko. Lyxumia se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Istraživanja na životinjama ne upućuju na izravne štetne učinke na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lyxumia ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kada se primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili bazalnim inzulinom, bolesnicima treba savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Više od 2600 bolesnika primalo je lijek Lyxumia samostalno ili u kombinaciji s metforminom, sulfonilurejom (sa ili bez metformina) ili bazalnim inzlinom (sa ili bez metformina , ili sa ili bez sulfonilureje) u 8 velikih ispitivanja faze III kontroliranih placebom ili aktivnim kontrolnim lijekom.

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom kliničkih ispitivanja bile su mučnina, povraćanje i proljev. Te su nuspojave uglavnom bile blage i prolazne.

Osim toga, javile su se hipoglikemija (kada se Lyxumia primjenjivala u kombinaciji sa sulfonilurejom i/ili bazalnim inzulinom) i glavobolja.

Alergijske reakcije prijavljene su u 0,4% bolesnika liječenih lijekom Lyxumia.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 navode se nuspojave prijavljene tijekom cijeloga razdoblja liječenja u ispitivanjima

faze III kontroliranim placebom ili aktivnim kontrolnim lijekom. Tablica prikazuje nuspojave koje su se javljale s incidencijom > 5% ako je njihova učestalost bila viša među bolesnicima liječenima lijekom Lyxumia nego među onima koji su primali usporedne lijekove. Tablica također uključuje nuspojave s učestalošću ≥ 1% u skupini koja je primala lijek Lyxumia, ako je učestalost bila više od 2 puta veća od učestalosti u svim skupinama koje su primale usporedne lijekove.

Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često: ≥ 1/10, često: ≥ 1/100 i < 1/10, manje često: ≥ 1/1000 i < 1/100, rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000, vrlo rijetko: < 1/10 000).

Unutar svakog organskog sustava nuspojave su navedene u padajućem nizu prema učestalosti.

Tablica 1: nuspojave prijavljene u ispitivanjima faze III kontroliranim placebom ili aktivnim kontrolnim lijekom tijekom cijelog razdoblja liječenja (uključujući razdoblje nakon osnovnog 24-tjednog liječenja u ispitivanjima u kojima je liječenje ukupno trajalo ≥ 76 tjedana).

Organski sustav

 

 

Učestalost pojave

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Infekcije i infestacije

 

 

influenca

 

 

 

 

infekcija gornjeg

 

 

 

 

respiratornog trakta

 

 

 

 

cistitis

 

 

 

 

virusna infekcija

 

Poremećaji

 

 

 

anafilaktička reakcija

imunološkog sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

hipoglikemija (u

hipoglikemija (u

 

metabolizma i

 

kombinaciji sa

kombinaciji samo s

 

prehrane

 

sulfonilurejom i/ili

metforminom)

 

 

 

bazalnim inzulinom)

 

 

Poremećaji živčanog

 

glavobolja

omaglica

 

sustava

 

 

somnolencija

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

mučnina

dispepsija

 

probavnog sustava

 

povraćanje

 

 

 

 

proljev

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

 

 

urtikarija

potkožnog tkiva

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-

 

 

bol u leđima

 

koštanog sustava i

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

 

svrbež na mjestu

 

reakcije na mjestu

 

 

injekcije

 

primjene

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

 

Hipoglikemija

U bolesnika koji su uzimali lijek Lyxumia kao monoterapiju simptomatska hipoglikemija javila se u 1,7% bolesnika liječenih liksisenatidom i u 1,6% bolesnika koji su primali placebo. Kada se Lyxumia primjenjivala u kombinaciji samo s metforminom, simptomatska hipoglikemija se tijekom cijelog razdoblja liječenja javila u 7,0% bolesnika liječenih liksisenatidom i u 4,8% bolesnika koji su primali placebo.

Kada se Lyxumia primjenjivala u kombinaciji sa sulfonilurejom i metforminom, simptomatska hipoglikemija se tijekom cijelog razdoblja liječenja javila u 22,0% bolesnika liječenih liksisenatidom i u 18,4% bolesnika koji su primali placebo (apsolutna razlika 3,6%). Kada se Lyxumia primjenjivala u kombinaciji s bazalnim inzulinom, sa ili bez metformina, simptomatska hipoglikemija se tijekom cijelog razdoblja liječenja javila u 42,1% bolesnika liječenih liksisenatidom i u 38,9% bolesnika koji su primali placebo (apsolutna razlika 3,2%).

Kada se Lyxumia primjenjivala u kombinaciji samo sa sulfonilurejom, simptomatska hipoglikemija se tijekom cijelog razdoblja liječenja javila u 22,7% bolesnika liječenih liksisenatidom i u

15,2% bolesnika koji su primali placebo (apsolutna razlika 7,5%). Kada se Lyxumia primjenjivala u kombinaciji sa sulfonilurejom i bazalnim inzulinom, simptomatska hipoglikemija javila se u

47,2% bolesnika liječenih liksisenatidom i u 21,6% bolesnika koji su primali placebo (apsolutna razlika 25,6%).

Sveukupno je incidencija teške simptomatske hipoglikemije tijekom cijelog razdoblja liječenja u kontroliranim ispitivanjima faze III bila manje česta (0,4% u bolesnika liječenih liksisenatidom i 0,2% u bolesnika koji su primali placebo).

Poremećaji probavnog sustava

Mučnina i povraćanje bile su najčešće prijavljene nuspojave tijekom osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja. Incidencija mučnine bila je viša u skupini liječenoj liksisenatidom (26,1%) nego u skupini koja je primala placebo (6,2%), a incidencija povraćanja bila je viša u skupini liječenoj liksisenatidom (10,5%) nego u skupini koja je primala placebo (1,8%). Navedene nuspojave uglavnom su bile blage i prolazne, a javljale su se tijekom prva 3 tjedna nakon početka liječenja. Nakon toga se njihova učestalost narednih tjedana progresivno smanjivala.

Reakcije na mjestu injekcije

Tijekom osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja reakcije na mjestu injekcije prijavljene su u

3,9% bolesnika liječenih lijekom Lyxumia i u 1,4% bolesnika koji su primali placebo. Većina reakcija bila je blagog intenziteta i obično nije rezultirala prekidom liječenja.

Imunogenost

Sukladno potencijalno imunogenim svojstvima lijekova koji sadrže proteine ili peptide, u bolesnika se nakon liječenja lijekom Lyxumia mogu razviti protutijela na liksisenatid, pa je do kraja osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja u placebom kontroliranim ispitivanjima 69,8% bolesnika liječenih liksisenatidom bilo pozitivno na protutijela na liksisenatid. Postotak bolesnika koji su bili pozitivni na protutijela bio je sličan i na kraju ukupnog 76-tjednog razdoblja liječenja. Na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja u 32,2% bolesnika koji su imali pozitivan nalaz protutijela, koncentracija je bila iznad donje granice mjerljivosti, dok je na kraju ukupnog 76-tjednog razdoblja liječenja koncentraciju protutijela iznad donje granice mjerljivosti imalo 44,7% bolesnika. Nakon prekida liječenja u malog broja bolesnika pozitivnih na protutijela praćen je status protutijela. Postotak se smanjio na približno 90% unutar 3 mjeseca, a nakon 6 ili više mjeseci iznosio je 30%.

Promjena HbA1c u odnosu na početne vrijednosti bila je slična neovisno o statusu protutijela (pozitivan ili negativan).

Od bolesnika liječenih liksisenatidom u kojih je mjerena vrijednost HbA1c, njih 79,3% imalo je ili negativan status protutijela ili koncentraciju protutijela ispod donje granice mjerljivosti, dok je ostalih 20,7% bolesnika imalo mjerljivu koncentraciju protutijela. U podskupini bolesnika (5,2%) s najvišim koncentracijama protutijela, srednja vrijednost poboljšanja HbA1c u 24. tjednu i u 76. tjednu bila je u klinički značajnom rasponu, međutim, bilo je varijabilnosti u glikemijskom odgovoru, a u 1,9% bolesnika nije došlo do smanjenja HbA1c.

Smanjenje vrijednosti HbA1c u pojedinog bolesnika ne može se predvidjeti na temelju statusa protutijela (pozitivan ili negativan).

Nisu primijećene razlike među bolesnicima u ukupnom profilu sigurnosti primjene, neovisno o statusu protutijela, izuzevši povećanu incidenciju reakcija na mjestu injekcije (u 4,7% bolesnika s pozitivnim protutijelima u usporedbi s 2,5% bolesnika s negativnim protutijelima tijekom čitavog razdoblja liječenja). Većina reakcija na mjestu injekcije bila je blaga, neovisno o statusu protutijela.

Nije primijećena križna reaktivnost naspram prirodnog glukagona ili endogenog GLP-1.

Alergijske reakcije

Tijekom osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja alergijske reakcije moguće povezane s liksisenatidom (poput anafilaktičke reakcije, angioedema i urtikarije) prijavljene su u 0,4% bolesnika liječenih liksisenatidom, no u manje od 0,1% bolesnika koji su primali placebo. Anafilaktičke reakcije prijavljene su u 0,2% bolesnika liječenih liksisenatidom, naspram niti jednog bolesnika iz placebo skupine. Većina prijavljenih alergijskih reakcija bila je po težini blaga.

Tijekom kliničkih ispitivanja s liksisenatidom prijavljen je jedan slučaj anafilaktoidne reakcije.

Srčana frekvencija

U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima opaženo je prolazno povećanje srčane frekvencije nakon primjene liksisenatida u dozi od 20 µg. U bolesnika liječenih liksisenatidom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo prijavljene su srčane aritmije, osobito tahikardija (0,8% naspram < 0,1%) i palpitacije (1,5% naspram 0,8%).

Prekid liječenja

Tijekom osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja incidencija prekida liječenja zbog nuspojava iznosila je 7,4% u skupini liječenoj lijekom Lyxumia u usporedbi s 3,2% u skupini koja je primala placebo. Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja u skupini liječenoj liksisenatidom bile su mučnina (3,1%) i povraćanje (1,2%).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Tijekom kliničkih ispitivanja liksisenatid u dozama do 30 µg dvaput na dan primjenjivan je u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 u sklopu 13-tjednog ispitivanja. Primijećena je povišena incidencija gastrointestinalnih poremećaja.

U slučaju predoziranja mora se uvesti odgovarajuće potporno liječenje prema bolesnikovim kliničkim znakovima i simptomima te smanjiti dozu liksisenatida na propisanu dozu.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti, analozi peptida-1 nalik glukagonu (GLP-1), ATK oznaka: A10BJ03.

Mehanizam djelovanja

Liksisenatid je selektivni agonist GLP-1 receptora. GLP-1 receptor je ciljno mjesto za prirodni GLP-1, endogeni inkretinski hormon koji pojačava o glukozi ovisno lučenje inzulina iz beta stanica gušterače. Djelovanje liksisenatida je posredovano specifičnom interakcijom s GLP-1 receptorima, koja dovodi do povećanja koncentracije unutarstaničnog cikličkog adenozinfosfata (cAMP). Liksisenatid potiče lučenje inzulina kada je povišena koncentracija glukoze u krvi, ali ne i u slučaju normoglikemije, što ograničava rizik od hipoglikemije. Istovremeno se suprimira lučenje glukagona. U slučaju hipoglikemije mehanizam spašavanja lučenjem glukagona ostaje očuvan.

Liksisenatid odgađa pražnjenje želuca i tako smanjuje brzinu kojom glukoza iz obroka dolazi u cirkulaciju.

Farmakodinamički učinci

Kada se primjenjuje jedanput na dan, liksisenatid poboljšava kontrolu glikemije kroz trenutne i održane učinke snižavanja koncentracija glukoze nakon obroka i natašte u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Učinak na glukozu nakon obroka potvrđen je u 4-tjednom ispitivanju u kojem je liksisenatid uspoređivan s liraglutidom u dozi od 1,8 mg jedanput na dan u kombinaciji s metforminom. Nakon testnog obroka smanjenje AUC0:30-4:30 h glukoze u plazmi u odnosu na početne vrijednosti iznosilo je: -12,61 h*mmol/l (-227,25 h*mg/dl) u skupini koja je primala liksisenatid te -4,04 h*mmol/l

(-72,83 h*mg/dl) u skupini koja je primala liraglutid. Ovo je također potvrđeno u 8-tjednom ispitivanju u kojem su se uspoređivali liksisenatid i liraglutid, primijenjeni prije doručka u kombinaciji s inzulinom glarginom, s ili bez metformina.

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene lijeka Lyxumia procijenjene su u devet randomiziranih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja koja su uključila 4508 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (2869 bolesnika randomiziranih na liksisenatid, od kojih 47,5% muškaraca i 52,5% žena te 517 u dobi od ≥65 godina).

Djelotvornost lijeka Lyxumia također je ocijenjena u dva randomizirana, otvorena, aktivno kontrolirana ispitivanja (naspram eksenatida ili naspram inzulina glulizina) te u jednom ispitivanju za vrijeme jela (ukupno 1067 bolesnika randomiziranih na liksisenatid).

Djelotvornost i sigurnost primjene lijeka Lyxuma u bolesnika starijih od 70 godina bila je ispitivana u posebno namijenjenom placebom kontroliranom ispitivanju (176 bolesnika randomiziranih na liksisenatid, uključujući 62 bolesnika u dobi od ≥ 75 godina).

Dodatno, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje kardiovaskularnog ishoda (ELIXA) uključilo je 6068 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su ranije imali akutni koronarni sindrom (3034 randomiziranih na liksisenatid, uključujući 198 bolesnika u dobi od ≥75 godina i 655 bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega).

U završenim ispitivanjima faze III opaženo je da je na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja otprilike 90% bolesnika moglo ostati na dozi održavanja lijeka Lyxumia od 20 µg jedanput na dan.

Kontrola glikemije

Dodatak kombiniranoj terapiji oralnim antidijabeticima

Na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja Lyxumia je u kombinaciji s metforminom, sulfonilurejom, pioglitazonom ili kombinacijom tih lijekova dovela do statistički značajnih smanjenja HbA1c, glukoze u plazmi natašte i glukoze postprandijalno 2 sata nakon testnog obroka u usporedbi s placebom (Tablice 2 i 3). Smanjenje HbA1c bilo je značajno kod primjene lijeka jedanput na dan, neovisno o tome je li se primjenjivao ujutro ili navečer.

Takav se učinak na HbA1c u dugotrajnim ispitivanjima održao do 76. tjedna.

Dodatak liječenju samo metforminom

Tablica 2: Placebom kontrolirana ispitivanja u kombinaciji s metforminom (rezultati nakon 24 tjedna)

 

 

Metformin kao osnovna terapija

 

 

liksisenatid

placebo

liksisenatid 20 µg

placebo

 

20 µg

(N=159)

 

 

(N=170)

 

(N=160)

 

ujutro

navečer

 

 

 

 

 

 

 

 

(N=255)

(N=255)

 

Srednja vrijednost HbA1c (%)

7,99

8,03

8,07

8,07

8,02

Početna vrijednost

Srednja vrijednost promjene

-0,92

-0,42

-0,87

-0,75

-0,38

od početne vrijednosti,

metodom najmanjih kvadrata

 

 

 

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli

47,4

24,1

43,0

40,6

22,0

HbA1c < 7,0%

Srednja vrijednost tjelesne

 

 

 

 

 

težine (kg)

90,30

87,86

90,14

89,01

90,40

Početna vrijednost

Srednja vrijednost promjene

-2,63

-1,63

-2,01

-2,02

-1,64

od početne vrijednosti,

metodom najmanjih kvadrata

 

 

 

 

 

Na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja u ispitivanju kontroliranom aktivnim lijekom, Lyxumia primijenjena jedanput na dan dovela je do smanjenja vrijednosti HbA1c od -0,79% u usporedbi s -0,96% kod primjene eksenatida dvaput na dan, sa srednjom vrijednošću razlika između liječenja od 0,17% (95% CI: 0,033; 0,297), dok je vrijednost HbA1c manju od 7% postigao sličan postotak bolesnika i u skupini na liksisenatidu (48,5%) i u onoj na eksenatidu (49,8%).

Incidencija mučnine bila je 24,5% u skupini na liksisenatidu u usporedbi s 35,1% u skupini na eksenatidu dvaput na dan, dok je incidencija simptomatske hipoglikemije tijekom osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja bila 2,5% kod primjene liksisenatida i 7,9% u skupini na eksenatidu.

U otvorenom ispitivanju koje je trajalo 24 tjedna, liksisenatid primijenjen prije glavnog dnevnog obroka bio je neinferioran u odnosu na liksisenatid primijenjen prije doručka u snižavanju vrijednosti HbA1c (srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti, metodom najmanjih kvadrata: -0,65% naspram -0,74%). Zabilježeno je slično smanjenje vrijednosti HbA1c neovisno o tome koji je obrok bio glavni obrok (doručak, ručak ili večera). Na kraju ispitivanja, 43,6% (skupina s primjenom uz glavni obrok) i 42,8% (skupina s primjenom uz doručak) bolesnika postiglo je vrijednost HbA1c manju od 7%. Mučnina je zabilježena u 14,7% bolesnika u skupini s primjenom uz glavni obrok i u 15,5% bolesnika u skupini s primjenom uz doručak, a simptomatska hipoglikemija u 5,8% bolesnika u skupini s primjenom uz glavni obrok i u 2,2% bolesnika u skupini s primjenom uz doručak.

Dodatak liječenju samom sulfonilurejom ili u kombinaciji s metforminom

Tablica 3: Placebom kontrolirano ispitivanje u kombinaciji sa sulfonilurejom (rezultati nakon 24 tjedna)

 

Sulfonilureja kao osnovna terapija

 

 

sa ili bez metofrmina

 

 

 

 

liksisenatid 20 µg

placebo

 

(N=570)

(N=286)

Srednja vrijednost HbA1c (%)

8,28

8,22

Početna vrijednost

Srednja vrijednost promjene od

-0,85

-0,10

početne vrijednosti dobivena

metodom najmanjih kvadrata

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli

36,4

13,5

HbA1c < 7,0%

Srednja vrijednost tjelesne težine

 

 

(kg)

82,58

84,52

Početna vrijednost

Srednja vrijednost promjene od

-1,76

-0,93

početne vrijednosti dobivena

metodom najmanjih kvadrata

 

 

Dodatak liječenju samim pioglitazonom ili u kombinaciji s metforminom

Na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja u kliničkom ispitivanju dodatak liksisenatida pioglitazonu, sa ili bez metformina, u bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani pioglitazonom rezultirao je smanjenjem vrijednosti HbA1c od 0,90% u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi sa smanjenjem od 0,34% u skupini na placebu. Na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja u 52,3% bolesnika na liksisenatidu vrijednost HbA1c bila je manja od 7%, u usporedbi s 26,4% bolesnika na placebu.

Tijekom osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja mučnina je prijavljena u 23,5% bolesnika na liksisenatidu te u 10,6% bolesnika koji su primali placebo, a simptomatska hipoglikemija prijavljena je u 3,4% bolesnika na liksisenatidu u usporedbi s 1,2% bolesnika u skupini na placebu.

Dodatak kombiniranoj terapiji s bazalnim inzulinom

Kada se Lyxumia primjenjivala samo s bazalnim inzulinom ili u kombinaciji s bazalnim inzulinom i metforminom ili u kombinaciji s bazalnim inzulinom i sulfonilurejom, došlo je do statistički značajnog smanjenja vrijednosti HbA1c i glukoze postprandijalno 2 sata nakon testnog obroka u usporedbi s placebom.

Tablica 4: Placebom kontrolirana ispitivanja u kombinaciji s bazalnim inzulinom (rezultati nakon 24 tjedna)

 

Bazalni inzulin kao osnovna

 

Bazalni inzulin kao osnovna terapija

 

terapija

 

 

sam ili u kombinaciji sa

 

sam ili u kombinaciji s

 

sulfonilurejom *

 

metforminom

 

 

 

 

liksisenatid 20 µg

placebo

 

liksisenatid 20 µg

placebo

 

(N=327)

(N=166)

 

(N=154)

(N=157)

 

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

 

 

 

 

 

HbA1c (%)

8,39

8,38

8,53

8,53

Početna vrijednost

Srednja vrijednost

-0,74

-0,38

-0,77

0,11

promjene od početne

vrijednosti, metodom

 

 

 

 

 

najmanjih kvadrata

 

 

 

 

 

Bolesnici (%) koji su

28,3

12,0

35,6

5,2

postigli HbA1c < 7,0%

Srednja vrijednost

3,06

3,2

2,94

3,01

trajanja liječenja

bazalnim inzulinom

 

 

 

 

 

na početku ispitivanja

 

 

 

 

 

(godine)

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

 

 

 

 

 

promjene doze

 

 

 

 

 

bazalnog inzulina (U)

53,62

57,65

24,87

24,11

Početna vrijednost

Srednja vrijednost

-5,62

-1,93

-1,39

-0,11

promjene od početne

vrijednosti, metodom

 

 

 

 

 

najmanjih kvadrata

 

 

 

 

 

Srednja vrijedost

 

 

 

 

 

tjelesne težine (kg)

87,39

89,11

65,99

65,60

Početna vrijednost

Srednja vrijednost

-1,80

-0,52

-0,38

0,06

promjene od početne

vrijednosti, metodom

 

 

 

 

 

najmanjih kvadrata

 

 

 

 

 

*provedeno na populaciji azijskog podrijetla

Provedeno je kliničko ispitivanje s bolesnicima prethodno neliječenim inzulinom i koji su nedovoljno dobro kontrolirani oralnim antidijabeticima. To se ispitivanje sastojalo od 12-tjednog uvodnog razdoblja tijekom kojega je uveden i titriran inzulin glargin te od 24-tjednog razdoblja liječenja tijekom kojega su bolesnici primali ili liksisenatid ili placebo u kombinaciji s inzulinom glarginom i metforminom, s ili bez tiazolidindiona. U tom se razdoblju doza inzulina glargina neprekidno titrirala. Tijekom 12-tjednog uvodnog razdoblja dodatak i titriranje inzulina glargina rezultiralo je smanjenjem vrijednosti HbA1c od približno 1%. Dodatak liksisenatida doveo je do značajno većeg smanjenja vrijednosti HbA1c od 0,71% u skupini na liksisenatidu u usporedbi sa smanjenjem od 0,40% u skupini

na placebu. Na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja vrijednost HbA1c manju od 7% postiglo je 56,3% bolesnika na liksisenatidu u usporedbi s 38,5% bolesnika na placebu.

Tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja 22,4% bolesnika na liksisenatidu prijavilo je najmanje jedan simptomatski hipoglikemijski događaj, u usporedbi s 13,5% bolesnika na placebu. Incidencija hipoglikemije uglavnom je bila povećana u skupini na liksisenatidu tijekom prvih 6 tjedana liječenja, a nakon toga je bila slična incidenciji u skupini na placebu.

Bolesnici s dijabetesom tipa 2 koji se liječe bazalnim inzulinom u kombinaciji s 1-3 oralna antidijabetika bili su uključeni u otvoreno randomizirano ispitivanje s ciljem intenziviranja inzulinske terapije. Nakon 12 tjedana titracije inzulina glargina do optimalne doze uz metformin ili bez njega, bolesnici s nezadovoljavajućom kontrolom bolesti randomizirani su kako bi im se dodala jedna doza dnevno liksisenatida ili jedna doza dnevno (QD) inzulina glulizina (u oba slučaja prije najvećeg obroka) ili inzulin glulizin primijenjen tri puta na dan (TID) tijekom 26 tjedana.

Vrijednosti smanjenja HbA1c bile su usporedive između skupina (tablica 5).

Za razliku od oba režima liječenja inzulinom glulizinom, liksisenatid je smanjio tjelesnu težinu (tablica 5).

Stopa simptomatskih hipoglikemijskih događaja bila je niža s liksisenatidom (36%) nego s inzulinom glulizinom QD i TID (47%, odnosno 52%).

Tablica 5: Aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje u kombinaciji s bazalnim inzulinom, s ili bez metformina (rezultati nakon 26 tjedana) – modificirana populacija koju se planiralo liječiti (mITT, engl. modified intent-to-treat) i sigurnosna populacija

 

Liksisenatid

Inzulin glulizin

Insulin glulizin

 

 

QD

TID

 

 

 

 

Srednja vrijednost HbA1c (%)

N = 297

N = 298

N = 295

Promjena od početne

-0,63

-0,58

-0,84

vrijednosti, metodom najmanjih

 

 

 

kvadrata

 

 

 

Srednja vrijednost razlike

 

-0,05 (0,059)

0,21 (0,059)

(standardna pogreška)

 

(-0,170 do 0,064)

(0,095 do 0,328)

liksisenatida naspram

 

 

 

95%-tnog intervala pouzdanosti,

 

 

 

metodom najmanjih kvadrata

 

 

 

Srednja vrijednost tjelesne težine

N = 297

N = 298

N = 295

Promjena od početne

-0,63

+1,03

+1,37

vrijednosti, metodom najmanjih

 

 

 

kvadrata

 

-1,66 (0,305)

-1,99 (0,305)

Srednja vrijednost razlike

 

(standardna pogreška)

 

(-2,257 do -1,062)

(-2,593 do -1,396)*

liksisenatida naspram

 

 

 

95%-tnog intervala pouzdanosti, metodom najmanjih kvadrata

*p<0,0001

Glukoza u plazmi natašte

Na kraju 24-tjednog osnovnog razdoblja liječenja u placebom kontroliranim ispitivanjima smanjenje koncentracije glukoze u plazmi natašte postignuto liječenjem lijekom Lyxumia kretalo se u rasponu od 0,42 mmol/l do 1,19 mmol/l (7,6 do 21,4 mg/dl) u odnosu na početne vrijednosti.

Glukoza nakon obroka

Liječenje lijekom Lyxumia rezultiralo je smanjenjem razine glukoze postprandijalno, 2 sata nakon testnog obroka, koje je bilo statistički superiorno u odnosu na placebo bez obzira na osnovno liječenje. Na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja u svim ispitivanjima u kojima se mjerila razina glukoze nakon obroka, smanjenja postignuta lijekom Lyxumia kretala su se u rasponu od 4,51 do 7,96 mmol/l (81,2 do 143,3 mg/dl) u odnosu na početne vrijednosti: 26,2% do 46,8% bolesnika imalo je vrijednost glukoze 2 sata nakon obroka ispod 7,8 mmol/l (140,4 mg/dl).

Tjelesna težina

Na kraju glavnog 24-tjednog razdoblja liječenja u svim kontroliranim ispitivanjima liječenje lijekom Lyxumia u kombinaciji s metforminom i/ili sulfonilurejom rezultiralo je održanom promjenom tjelesne težine u odnosu na početne vrijednosti koja se kretala u rasponu od -1,76 kg do -2,96 kg. Promjena tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost u rasponu od -0,38 kg do -1,80 kg također je opažena i u bolesnika liječenih liksisenatidom koji su primali stabilnu dozu bazalnog inzulina samog ili u kombinaciji s metforminom ili sulfonilurejom.

U bolesnika koji su po prvi puta započeli liječenje inzulinom tjelesna težina ostala je gotovo nepromijenjena u skupini na liksisenatidu, dok je u skupini na placebu primijećeno povećanje. Smanjenje tjelesne težine u dugotrajnim se ispitivanjima održalo do 76. tjedna.

Smanjenje tjelesne težine neovisno je o pojavi mučnine i povraćanja.

Funkcija beta stanica

Klinička ispitivanja lijeka Lyxumia upućuju na poboljšanje funkcije beta stanica mjerene procjenom modela homeostaze za funkciju beta-stanica (HOMA-β).

Obnova prve faze lučenja inzulina i poboljšana druga faza lučenja inzulina kao odgovor na intravensku bolusnu injekciju glukoze pokazane su u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (n=20) nakon jednokratne doze lijeka Lyxumia.

Kardiovaskularna procjena

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze III u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nije primijećen porast srednje vrijednosti srčane frekvencije.

U placebom kontroliranim ispitivanjima faze III opažena su sniženja srednje vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka do 2,1 mmHg te sniženje srednje vrijednosti dijastoličkog krvnog tlaka do 1,5 mmHg.

ELIXA ispitivanje bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multinacionalno ispitivanje koje je procijenilo kardiovaskularne (KV) ishode tijekom liječenja liksisenatidom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su nedavno imali akutni koronarni sindrom.

Sveukupno, 6068 bolesnika bilo je randomizirano 1:1 na placebo ili liksisenatid 20 µg (nakon početne doze od 10 µg tijekom prva 2 tjedna).

Devedeset i šest posto bolesnika u obje liječene skupine završilo je ispitivanje u skladu s protokolom te je vitalni status na kraju ispitivanjabio poznat za 99,0%bolesnika u skupini s liksisenatidom i 98,6% bolesnika u placebo skupini. Medijan trajanja liječenja bio je 22,4 mjeseca za skupinu liječenu liksisenatidom i 23,3 mjesecaza placebo skupinu, a medijan trajanja ispitivanjapraćenja bio je 25,8 mjeseci za skupinu liječenu s liksisenatidom i 25,7 mjeseci za placebo skupinu. Srednje vrijednosti HbA1c (±SD) u skupinama s liksisenatidom i placebom bile su 7,72 (±1,32)% odnosno 7,64 (±1.28)% na početku i 7,46 (±1,51)% odnosno 7,61 (±1,48) nakon 24 mjeseca.

Rezultati primarnog i

sekundarnog kompozitnog ishoda djelotvornosti te rezultati svih pojedinih

komponenti kompozitnih ishoda prikazani su na slici 1.

Slika 1: Grafikon

raspona pouzdanosti: analiza svakog pojedinačnog kardiovaskularnog

događaja – u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT populacija)

 

Lixi n(%)

Placebo n(%)

OH

[95% IP]

Primarni kompozitni ishod

 

 

 

 

 

 

KV smrt, nefatalni IM

(13,4%) 399

(13,2%)

1,02

[0,89, 1,17]

nefatalni moždani udar ,

 

 

 

 

 

 

ili hospitalizacija zbog

 

 

 

 

 

 

nestabilne angine

 

 

 

 

 

 

Sekundarni kompozitni ishod

 

 

 

 

 

 

Primarni + HF

(15,0%) 469

(15,5%)

0,97

[0,85, 1,10]

Primarni + HF + Revasc

(21,8%) 659

(21,7%)

1,00

[0,90, 1,11]

Pojedinačne komponente kompozitnih ishoda

 

 

 

KV smrt

156 (5,1%)

158 (5,2%)

0,98

[0,78, 1,22]

IM

270 (8,9%)

261 (8,6%)

1,03

[0,87, 1,23]

Moždani udar

(2,2%)

(2,0%)

1,12

[0,79, 1,58]

Hospitalizacija zbog

(0,4%)

(0,3%)

1,11

[0,47, 2,62]

nestabilne angine

 

 

 

 

 

 

Hospitalizacija zbog

122 (4,0%)

127 (4,2%)

0,96

[0,75, 1,23]

zatajenja srca

 

 

 

 

 

 

Postupak koronarne

(12,1%) 356

(11,7%)

1,03

[0,89, 1,19]

revaskularizacije

 

 

 

 

 

 

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0

Omjer hazarda s 95% IP

KV: kardiovaskularno, IM: infarkt miokarda, HF: hospitalizacija zbog zatajenja srca, Revasc: postupak koronarne revaskularizacije, OH: omjer hazarda, IP: interval pouzdanosti

Starije osobe

 

 

 

Osobe u dobi od ≥70 godina

 

 

od70 godina sa šećernom bolešću

Djelotvornost i sigurnost primjene liksisenatida u

osoba u

dobi

tipa 2 procijenjene su u dvostruko slijepom, placebom

kontroliranom ispitivanju u anjutraj od 24

tjedna. Slabiji bolesnici, uključujući bolesnike

u riziku

od

malnutricije, bolesnike nedavnim

kardiovaskularnim događajima te bolesnike s umjerenim doteškim kognitivnim oštećenjem, bili su isključeni iz ispitivanja. Ukupno 350 bolesnika bilo je randomizirano (omjer randomizacije 1:1). Sveukupno, 37% bolesnika bilo je u dobi od75 godina (N=131) i 31% bolesnikaje imalo umjereno oštećenje bubrega (N=107). Bolesnici su primali stalnu dozu (doze) oralnih antidijabetika i/ili bazalni inzulin kao osnovnu terapiju. Sulfonilureje ili glinidi nisu korišteni uz bazalni inzulin kaoosnovna terapija.

Liksisenatid je doveo do značajnog poboljšanja HbA1c (-0,64% promjene u usporedbi s placebom; 95% IP: -0,810% do -0,464%; p<0,0001) u odnosu na srednje vrijednosti HbA1c od 8,0% na početku.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lyxumia u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u šećernoj bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene bolesnicima sa šećernom bolešću tipa 2 apsorpcija liksisenatida je brza, a na nju ne utječe visina primijenjene doze. Neovisno o dozi i o tome primjenjuje li se liksisenatid u obliku jedne ili više doza, medijan tmax u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 iznosi 1-3,5 sati. Nema klinički značajnih razlika u brzini apsorpcije kada se liksisenatid primjenjuje supkutano u abdomen, bedro ili ruku.

Distribucija

Liksisenetid ima umjerenu razinu vezivanja (55%) za ljudske proteine.

Prividan volumen distribucije nakon supkutane primjene liksisenatida (Vz/F) iznosi približno 100 l.

Biotransformacija i eliminacija

Kao peptid, liksisenatid se eliminira glomerularnom filtracijom nakon čega slijedi tubularna reapsorpcija i zatim metabolička razgradnja, što rezultira nastankom manjih peptida i aminokiselina, koji ponovno ulaze u metabolizam proteina.

Nakon primjene višekratnih doza u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 srednja vrijednost terminalnog poluvijeka bila je približno 3 sata, a prividni srednji klirens (CL/F) približno 35 l/h.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

U ispitanika s blagim (klirens kreatinina 60-90 ml/min izračunat prema Cockcroft-Gaultovoj formuli), umjerenim (klirens kreatinina 30-60 ml/min) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-30 ml/min) AUC je bio povećan za 46%, 51% i 87%.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Budući da se klirens liksisenatida odvija prvenstveno kroz bubrege, nisu provedena farmakokinetička ispitivanja u bolesnika s akutnim ili kroničnim oštećenjem funkcije jetre. Ne očekuje se da bi oštećenje funkcije jetre moglo utjecati na farmakokinetiku liksisenatida.

Spol

Spol nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku liksisenatida.

Rasa

S obzirom na rezultate farmakokinetičkih ispitivanja provedenih s ispitanicima bijele rase te japanskog i kineskog podrijetla, etničko podrijetlo nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku liksisenatida.

Starije osobe

Dob nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku liksisenatida. U farmakokinetičkom ispitivanju starijih osoba koje ne boluju od šećerne bolesti primjena liksisenatida u dozi od 20 µg dovela je do srednjeg povećanja AUC-a liksisenatida od 29% u starijoj populaciji (11 ispitanika u dobi od 65 do 74 godina i 7 ispitanika u dobi od ≥ 75 godina) u usporedbi s 18 ispitanika u dobi od 18 do 45 godina, što je vjerojatno povezano sa smanjenom funkcijom bubrega u starijoj dobnoj skupini.

Tjelesna težina

Tjelesna težina nema klinički značajan učinak na AUC liksisenatida.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne upućuju na posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije i toksikologije.

U 2-godišnjim istraživanjima karcinogenosti nakon supkutane primjene u štakora i miševa primijećeni su nesmrtonosni tumori C-stanica štitnjače za koje se smatra da su uzrokovani negenotoksičnim mehanizmom posredovanim receptorom GLP-1, na koji su glodavci iznimno osjetljivi. U štakora su pri svim dozama opaženi hiperplazija C-stanica i adenom, a razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) nije se mogla utvrditi. U miševa su se ti učinci javili kod razine izloženosti više od 9,3 puta veće od one koja se postiže u ljudi nakon primjene terapijske doze. Karcinom C-stanica nije opažen u miševa, a u štakora se javio kod razine izloženosti približno 900 puta veće od izloženosti u ljudi nakon primjene terapijske doze. U 2-godišnjem istraživanju karcinogenosti nakon supkutane primjene u miševa u skupini koja je primala srednju dozu opažena su 3 slučaja adenokarcinoma u endometriju, uz statistički značajan porast koji odgovara omjeru izloženosti 97 puta većem od onog u ljudi. Nisu opaženi učinci povezani s liječenjem.

Istraživanja na životinjama nisu pokazala izravne štetne učinke na plodnost u mužjaka i ženki štakora.

U pasa liječenih liksisenatidom primijećene su reverzibilne lezije na testisima i epididimisu. U zdravih muškaraca nije primijećen s tim povezan učinak na spermatogenezu.

U istraživanjima embriofetalnog razvoja opažene su malformacije, zastoj u rastu, zakašnjelo okoštavanje i učinci na skeletu pri svim dozama u štakora (omjer izloženosti 5 puta veći od onog u ljudi) te pri visokim dozama u kunića (omjer izloženosti 32 puta veći od onog u ljudi). U obje je vrste primijećena blaga toksičnost za majku koja se manifestirala niskim unosom hrane i smanjenom tjelesnom težinom. Neonatalni rast bio je smanjen u mužjaka štakora izloženih visokim dozama liksisenatida tijekom kasne gestacije i laktacije, a opaženo je i blago povećanje smrtnosti mladunčadi.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

glicerol 85%

natrijev acetat trihidrat metionin

metakrezol

kloridna kiselina (za podešavanje pH)

otopina natrijevog hidroksida (za podešavanje pH) voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

Nakon prve primjene: 14 dana

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2ºC – 8ºC). Ne zamrzavati.

Čuvati dalje od odjeljka za zamrzavanje.

Nakon prve primjene

Čuvati na temperaturi ispod 30°C. Ne zamrzavati.

Ne čuvati s pričvršćenom iglom. Držati zatvarač na brizgalici radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Uložak od stakla tipa I s gumenim klipom (brombutil) te zatvaračem s rubnikom (aluminij) i umetnutim laminiranim zaštitnim pločicama (brombutilna guma sa strane okrenute prema lijeku i poliizopren s vanjske strane). Svaki uložak ugrađen je u brizgalicu za jednokratnu uporabu.

Jedna ljubičasta napunjena brizgalica sadrži 3 ml otopine, za primjenu 14 doza od 20 µg. Pakiranje sadrži 1, 2 ili 6 ljubičastih napunjenih brizgalica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Lyxumia se ne smije upotrijebiti ako je bila zamrznuta.

Lyxumia se može primijeniti jednokratnom iglom za brizgalicu veličine 29 do 32 G. Pakiranje ne sadrži igle za brizgalicu.

Bolesnika treba uputiti da iglu nakon svake primjene zbrine sukladno lokalnim propisima te da brizgalicu čuva bez pričvršćene igle. Time se sprječava kontaminacija i moguće začepljenje igle. Brizgalicu smije koristiti samo jedan bolesnik.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie

F – 75008 Paris Francuska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/811/002 (1 napunjena brizgalica)

EU/1/12/811/003 (2 napunjene brizgalice)

EU/1/12/811/004 (6 napunjenih brizgalica)

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 01 veljače 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Pakiranje za početak liječenja

Lyxumia 10 mikrograma otopina za injekciju

Lyxumia 20 mikrograma otopina za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna doza (0,2 ml) sadrži 10 mikrograma (µg) liksisenatida (50 µg po ml).

Jedna doza (0,2 ml) sadrži 20 mikrograma (µg) liksisenatida (100 µg po ml).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna doza sadrži 540 mikrograma metakrezola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Lyxumia je indicirana za liječenje odraslih sa šećernom bolešću tipa 2 za postizanje kontrole glikemije u kombinaciji s oralnim lijekovima za snižavanje razine glukoze u krvi i/ili bazalnim inzulinom kada ti lijekovi u kombinaciji s dijetom i tjelovježbom ne omogućuju odgovarajuću kontrolu glikemije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1 za dostupne podatke o različitim kombinacijama).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Početna doza: doziranje počinje s 10 µg lijeka Lyxumia jedanput na dan tijekom 14 dana. Doza održavanja: fiksna doza održavanja od 20 µg lijeka Lyxumia jedanput na dan počinje se primjenjivati 15. dana.

Lyxumia se primjenjuje jedanput na dan, unutar sat vremena prije bilo kojeg dnevnog obroka. Kad se odabere najprikladniji obrok, poželjno je da se prandijalna injekcija lijeka Lyxumia primjeni prije tog istog obroka svaki dan. Ako bolesnik propusti dozu lijeka Lyxumia, propuštenu dozu mora injicirati unutar sat vremena prije sljedećeg obroka.

Kada se Lyxumia dodaje postojećoj terapiji metforminom, dotadašnja doza metformina ne mora se mijenjati.

Kada se Lyxumia dodaje postojećoj terapiji sulfonilurejom ili bazalnim inzulinom, treba razmotriti smanjenje doze sulfonilureje ili bazalnog inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije. Lyxumia se ne smije primjenjivati u kombinaciji s bazalnim inzulinom i sulfonilurejom zbog povećanog rizika od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Primjena lijeka Lyxumia ne zahtijeva posebno praćenje razine glukoze u krvi. Međutim, kada se primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili bazalnim inzulinom, praćenje ili samopraćenje razine glukoze u krvi može biti potrebno radi prilagodbe doza sulfonilureje ili bazalnog inzulina.

Posebne populacije bolesnika

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na dob.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema terapijskog skustva u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) ni u bolesnika u završnoj fazi bubrežne bolesti pa se stoga u toj populaciji ne preporučuje primjena lijeka Lyxumia (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost primjene i djelotvornost liksisenatida u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu još ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lyxumia se injicira supkutano u bedro, abdomen ili nadlakticu. Lyxumia se ne smije primjenjivati intravenski ili intramuskularno.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nema terapijskog iskustva s liksisenatidom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1, stoga se lijek ne smije primjenjivati u tih bolesnika. Liksisenatid se ne smije primjenjivati za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Primjena agonista receptora peptida nalik glukagonu-1 (GLP-1) bila je povezana s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Prijavljeno je nekoliko slučajeva akutnog pankreatitisa prilikom primjene liksisenatida iako uzročna veza nije utvrđena. Bolesnike treba informirati o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa: jaka bol u abdomenu koja ne prestaje. Posumnja li se na pankreatitis, treba prekinuti primjenu liksisenatida. Ako se akutni pankreatitis potvrdi, liječenje liksisenatidom ne smije se ponovno započinjati. Nužan je oprez u bolesnika s pankreatitisom u anamnezi.

Teška gastrointestinalana bolest

Primjena agonista receptora GLP-1 može biti povezana s gastrointestinalnim nuspojavama. Liksisenatid nije ispitivan u bolesnika s teškom gastrointestinalnom bolešću, uključujući tešku gastroparezu, pa se stoga primjena liksisenatida u tih bolesnika ne preporučuje.

Oštećenje funkcije bubrega

Nema terapijskog iskustva u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) ili bolesnika u završnoj fazi bubrežne bolesti. Ne preporučuje se primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega niti u bolesnika u završnoj fazi bubrežne bolesti (vidjeti

dijelove 4.2. i 5.2).

Hipoglikemija

U bolesnika koji lijek Lyxumia primaju sa sulfonilurejom ili bazalnim inzulinom može postojati

povećan rizik od hipoglikemije. Može se razmotriti smanjenje doze sulfonilureje ili bazalnog inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.2). Lyxumia se ne smije primjenjivati u kombinaciji s bazalnim inzulinom i sulfonilurejom zbog povećanog rizika od hipoglikemije.

Istodobna primjena drugih lijekova

Liksisenatid odgađa pražnjenje želuca, što može smanjiti brzinu apsorpcije peroralno primijenjenih lijekova. Lyxumia se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji uzimaju peroralne lijekove koji zahtijevaju brzu gastrointestinalnu apsorpciju, pomno kliničko praćenje ili koji imaju uzak terapijski indeks. Posebne preporuke o uzimanju takvih lijekova navedene su u dijelu 4.5.

Populacije u kojima lijek nije ispitivan

Liksisenatid nije ispitivan u kombinaciji s inhibitorima dipeptil-peptidaze 4 (DPP-4).

Dehidracija

Bolesnike liječene lijekom Lyxumia treba upozoriti na potencijalni rizik od dehidracije povezan s gastrointestinalnim nuspojavama te im savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli gubitak tekućine.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži metakrezol, koji može uzrokovati alergijske reakcije.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Liksisenatid je peptid koji se ne metabolizira citokromom P450. U ispitivanjima in vitro liksisenatid nije utjecao na aktivnost ispitivanih izoenzima citokroma P450 ni humanih transportera. Liksisenatid odgađa pražnjenje želuca, što može smanjiti brzinu apsorpcije peroralno primijenjenih

lijekova. Bolesnike koji primaju lijekove koji imaju uzak terapijski indeks ili lijekove koji zahtijevaju pomno kliničko praćenje mora se pažljivo pratiti, osobito u vrijeme započinjanja liječenja liksisenatidom. Navedene lijekove treba uzimati na uobičajen način u odnosu na liksisenatid. Ako se takvi lijekovi moraju uzimati s hranom, bolesnicima treba savjetovati da ih po mogućnosti uzimaju uz onaj obrok uz koji ne primjenjuju liksisenatid.

Bolesnicima treba savjetovati da peroralne lijekove čija djelotvornost uvelike ovisi o graničnim koncentracijama, poput antibiotika, uzmu najmanje 1 sat prije ili 4 sata nakon injekcije liksisenatida. Želučanootporne formulacije koje sadrže tvari osjetljive na razgradnju u želucu moraju se primijeniti 1 sat prije ili 4 sata nakon injekcije liksisenatida.

Paracetamol

Paracetamol je korišten kao model lijeka za ocjenu učinka liksisenatida na pražnjenje želuca. Nakon primjene jednokratne doze paracetamola od 1000 mg AUC i t1/2 paracetamola bili su nepromijenjeni, neovisno o vremenu primjene (prije ili nakon injekcije liksisenatida). Nakon primjene paracetamola 1 sat odnosno 4 sata nakon primjene 10 µg liksisenatida, Cmax paracetamola smanjio se za 29% odnosno 31%, a medijan tmax odgodio se za 2,0 odnosno 1,75 sati. Očekuje se daljnja odgoda tmax i smanjeni Cmax paracetamola nakon primjene doze održavanja od 20 µg.

Nisu opaženi učinci na Cmax ni tmax paracetamola nakon njegove primjene 1 sat prije liksisenatida. Na temelju tih rezultata, nije potrebna prilagodba doze paracetamola, ali se odgođeni tmax primijećen kod primjene paracetamola 1-4 sata nakon liksisenatida mora uzeti u obzir kada je za djelotvornost potreban brz početak djelovanja.

Oralni kontraceptivi

Nakon primjene jednokratne doze oralnog kontraceptivnog lijeka (etinilestradiol

0,03 mg/levonorgestrel 0,15 mg) 1 sat prije ili 11 sati nakon primjene 10 µg liksisenatida, Cmax, AUC, t1/2 i tmax etinilestradiola i levonorgestrela ostali su nepromijenjeni.

Primjena oralnog kontraceptiva 1 sat odnosno 4 sata nakon liksisenatida nije utjecala na AUC ni t1/2 etinilestradiola i levonorgestrela, ali je smanjila C max etinilestradiola za 52% odnosno 39% te Cmax levonorgestrela za 46% odnosno 20%, dok je medijan tmax bio odgođen za 1 do 3 sata.

Smanjenje vrijednosti Cmax ima ograničen klinički značaj i ne zahtijeva prilagodbu doze oralnih kontraceptiva.

Atorvastatin

Istodobna jutarnja primjena liksisenatida u dozi od 20 µg i atorvastatina u dozi od 40 mg tijekom

6 dana nije utjecala na izloženost atorvastatinu, ali je smanjila njegov Cmax za 31% i odgodila tmax za 3,25 sati.

Takvo povećanje vrijednosti tmax nije primijećeno kada je atorvastatin primijenjen navečer, a liksisenatid ujutro, ali se AUC atorvastatina povećao za 27%, a Cmax za 66%.

Te promjene nisu klinički značajne i stoga nije potrebna prilagodba doze atorvastatina pri istodobnoj primjeni s liksisenatidom.

Varfarin i drugi kumarinski derivati

Nakon istodobne primjene varfarina u dozi od 25 mg i ponovljenih doza liksisenatida od 20 µg nije bilo učinaka na AUC ni INR (internacionalni normalizirani omjer), dok se Cmax smanjio za 19%, a tmax odgodio za 7 sati.

Na temelju tih rezultata, nije potrebna prilagodba doze varfarina pri istodobnoj primjeni s liksisenatidom, međutim, u bolesnika koji primaju varfarin i/ili kumarinske derivate preporučuje se često praćenje INR-a na početku i na završetku liječenja liksisenatidom.

Digoksin

Istodobna primjena liksisenatida u dozi od 20 µg i digoksina u dozi od 0,25 mg u stanju dinamičke ravnoteže nije utjecala na AUC digoksina. tmax digoksina odgodio se za 1,5 sati, a Cmax se smanjio za 26%.

Na temelju tih rezultata, nije potrebna prilagodba doze digoksina pri istodobnoj primjeni s liksisenatidom.

Ramipril

Nakon istodobne primjene liksisenatida u dozi od 20 µg i ramiprila u dozi od 5 mg tijekom 6 dana,

AUC ramiprila povećao se za 21%, dok se Cmax se smanjio za 63%. Nije bilo utjecaja na AUC ni Cmax aktivnog metabolita (ramiprilata). Postizanje tmax ramiprila i ramiprilata odgodilo se za približno

2,5 sata.

Na temelju tih rezultata, nije potrebno prilagođavati dozu ramiprila pri istodobnoj primjeni s liksisenatidom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Lyxumia se ne preporučuje u žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju kontracepciju.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Lyxumia u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude. Lyxumia se ne smije primjenjivati u trudnoći. Umjesto toga se preporučuje primjena inzulina. Ako bolesnica želi zatrudnjeti ili zatrudni, treba prekinuti liječenje lijekom Lyxumia.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Lyxumia u majčino mlijeko. Lyxumia se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Istraživanja na životinjama ne upućuju na izravne štetne učinke na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lyxumia ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kada se primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili bazalnim inzulinom, bolesnicima treba savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Više od 2600 bolesnika primalo je lijek Lyxumia samostalno ili u kombinaciji s metforminom, sulfonilurejom (sa ili bez metformina) ili bazalnim inzlinom (sa ili bez metformina , ili sa ili bez sulfonilureje) u 8 velikih ispitivanja faze III kontroliranih placebom ili aktivnim kontrolnim lijekom.

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom kliničkih ispitivanja bile su mučnina, povraćanje i proljev. Te su nuspojave uglavnom bile blage i prolazne.

Osim toga, javile su se hipoglikemija (kada se Lyxumia primjenjivala u kombinaciji sa sulfonilurejom i/ili bazalnim inzulinom) i glavobolja.

Alergijske reakcije prijavljene su u 0,4% bolesnika liječenih lijekom Lyxumia.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 navode se nuspojave prijavljene tijekom cijeloga razdoblja liječenja u ispitivanjima

faze III kontroliranim placebom ili aktivnim kontrolnim lijekom. Tablica prikazuje nuspojave koje su se javljale s incidencijom > 5% ako je njihova učestalost bila viša među bolesnicima liječenima lijekom Lyxumia nego među onima koji su primali usporedne lijekove. Tablica također uključuje nuspojave s učestalošću ≥ 1% u skupini koja je primala lijek Lyxumia, ako je učestalost bila više od 2 puta veća od učestalosti u svim skupinama koje su primale usporedne lijekove.

Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često: ≥ 1/10, često: ≥ 1/100 i < 1/10, manje često: ≥ 1/1000 i < 1/100, rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000, vrlo rijetko: < 1/10 000).

Unutar svakog organskog sustava nuspojave su navedene u padajućem nizu prema učestalosti.

Tablica 1: nuspojave prijavljene u ispitivanjima faze III kontroliranim placebom ili aktivnim kontrolnim lijekom tijekom cijelog razdoblja liječenja (uključujući razdoblje nakon osnovnog 24-tjednog liječenja u ispitivanjima u kojima je liječenje ukupno trajalo ≥ 76 tjedana).

Organski sustav

 

 

Učestalost pojave

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Infekcije i infestacije

 

 

influenca

 

 

 

 

infekcija gornjeg

 

 

 

 

respiratornog trakta

 

 

 

 

cistitis

 

 

 

 

virusna infekcija

 

Poremećaji

 

 

 

anafilaktička reakcija

imunološkog sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

hipoglikemija (u

hipoglikemija (u

 

metabolizma i

 

kombinaciji sa

kombinaciji samo s

 

prehrane

 

sulfonilurejom i/ili

metforminom)

 

 

 

bazalnim inzulinom)

 

 

Poremećaji živčanog

 

glavobolja

omaglica

 

sustava

 

 

somnolencija

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

mučnina

dispepsija

 

probavnog sustava

 

povraćanje

 

 

 

 

proljev

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

 

 

urtikarija

potkožnog tkiva

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-

 

 

bol u leđima

 

koštanog sustava i

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

 

svrbež na mjestu

 

reakcije na mjestu

 

 

injekcije

 

primjene

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

 

Hipoglikemija

U bolesnika koji su uzimali lijek Lyxumia kao monoterapiju simptomatska hipoglikemija javila se u 1,7% bolesnika liječenih liksisenatidom i u 1,6% bolesnika koji su primali placebo. Kada se Lyxumia primjenjivala u kombinaciji samo s metforminom, simptomatska hipoglikemija se tijekom cijelog razdoblja liječenja javila u 7,0% bolesnika liječenih liksisenatidom i u 4,8% bolesnika koji su primali placebo.

Kada se Lyxumia primjenjivala u kombinaciji sa sulfonilurejom i metforminom, simptomatska hipoglikemija se tijekom cijelog razdoblja liječenja javila u 22,0% bolesnika liječenih liksisenatidom i u 18,4% bolesnika koji su primali placebo (apsolutna razlika 3,6%). Kada se Lyxumia primjenjivala u kombinaciji s bazalnim inzulinom, sa ili bez metformina, simptomatska hipoglikemija se tijekom cijelog razdoblja liječenja javila u 42,1% bolesnika liječenih liksisenatidom i u 38,9% bolesnika koji su primali placebo (apsolutna razlika 3,2%).

Kada se Lyxumia primjenjivala u kombinaciji samo sa sulfonilurejom, simptomatska hipoglikemija se tijekom cijelog razdoblja liječenja javila u 22,7% bolesnika liječenih liksisenatidom i u

15,2% bolesnika koji su primali placebo (apsolutna razlika 7,5%). Kada se Lyxumia primjenjivala u kombinaciji sa sulfonilurejom i bazalnim inzulinom, simptomatska hipoglikemija javila se u

47,2% bolesnika liječenih liksisenatidom i u 21,6% bolesnika koji su primali placebo (apsolutna razlika 25,6%).

Sveukupno je incidencija teške simptomatske hipoglikemije tijekom cijelog razdoblja liječenja u kontroliranim ispitivanjima faze III bila manje česta (0,4% u bolesnika liječenih liksisenatidom i 0,2% u bolesnika koji su primali placebo).

Poremećaji probavnog sustava

Mučnina i povraćanje bile su najčešće prijavljene nuspojave tijekom osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja. Incidencija mučnine bila je viša u skupini liječenoj liksisenatidom (26,1%) nego u skupini koja je primala placebo (6,2%), a incidencija povraćanja bila je viša u skupini liječenoj liksisenatidom (10,5%) nego u skupini koja je primala placebo (1,8%). Navedene nuspojave uglavnom su bile blage i prolazne, a javljale su se tijekom prva 3 tjedna nakon početka liječenja. Nakon toga se njihova učestalost narednih tjedana progresivno smanjivala.

Reakcije na mjestu injekcije

Tijekom osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja reakcije na mjestu injekcije prijavljene su u

3,9% bolesnika liječenih lijekom Lyxumia i u 1,4% bolesnika koji su primali placebo. Većina reakcija bila je blagog intenziteta i obično nije rezultirala prekidom liječenja.

Imunogenost

Sukladno potencijalno imunogenim svojstvima lijekova koji sadrže proteine ili peptide, u bolesnika se nakon liječenja lijekom Lyxumia mogu razviti protutijela na liksisenatid, pa je do kraja osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja u placebom kontroliranim ispitivanjima 69,8% bolesnika liječenih liksisenatidom bilo pozitivno na protutijela na liksisenatid. Postotak bolesnika koji su bili pozitivni na protutijela bio je sličan i na kraju ukupnog 76-tjednog razdoblja liječenja. Na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja u 32,2% bolesnika koji su imali pozitivan nalaz protutijela, koncentracija je bila iznad donje granice mjerljivosti, dok je na kraju ukupnog 76-tjednog razdoblja liječenja koncentraciju protutijela iznad donje granice mjerljivosti imalo 44,7% bolesnika. Nakon prekida liječenja u malog broja bolesnika pozitivnih na protutijela praćen je status protutijela. Postotak se smanjio na približno 90% unutar 3 mjeseca, a nakon 6 ili više mjeseci iznosio je 30%.

Promjena HbA1c u odnosu na početne vrijednosti bila je slična neovisno o statusu protutijela (pozitivan ili negativan).

Od bolesnika liječenih liksisenatidom u kojih je mjerena vrijednost HbA1c, njih 79,3% imalo je ili negativan status protutijela ili koncentraciju protutijela ispod donje granice mjerljivosti, dok je ostalih 20,7% bolesnika imalo mjerljivu koncentraciju protutijela. U podskupini bolesnika (5,2%) s najvišim koncentracijama protutijela, srednja vrijednost poboljšanja HbA1c u 24. tjednu i u 76. tjednu bila je u klinički značajnom rasponu, međutim, bilo je varijabilnosti u glikemijskom odgovoru, a u 1,9% bolesnika nije došlo do smanjenja HbA1c.

Smanjenje vrijednosti HbA1c u pojedinog bolesnika ne može se predvidjeti na temelju statusa protutijela (pozitivan ili negativan).

Nisu primijećene razlike među bolesnicima u ukupnom profilu sigurnosti primjene, neovisno o statusu protutijela, izuzevši povećanu incidenciju reakcija na mjestu injekcije (u 4,7% bolesnika s pozitivnim protutijelima u usporedbi s 2,5% bolesnika s negativnim protutijelima tijekom čitavog razdoblja liječenja). Većina reakcija na mjestu injekcije bila je blaga, neovisno o statusu protutijela.

Nije primijećena križna reaktivnost naspram prirodnog glukagona ili endogenog GLP-1.

Alergijske reakcije

Tijekom osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja alergijske reakcije moguće povezane s liksisenatidom (poput anafilaktičke reakcije, angioedema i urtikarije) prijavljene su u 0,4% bolesnika liječenih liksisenatidom, no u manje od 0,1% bolesnika koji su primali placebo. Anafilaktičke reakcije prijavljene su u 0,2% bolesnika liječenih liksisenatidom, naspram niti jednog bolesnika iz placebo skupine. Većina prijavljenih alergijskih reakcija bila je po težini blaga.

Tijekom kliničkih ispitivanja s liksisenatidom prijavljen je jedan slučaj anafilaktoidne reakcije.

Srčana frekvencija

U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima opaženo je prolazno povećanje srčane frekvencije nakon primjene liksisenatida u dozi od 20 µg. U bolesnika liječenih liksisenatidom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo prijavljene su srčane aritmije, osobito tahikardija (0,8% naspram < 0,1%) i palpitacije (1,5% naspram 0,8%).

Prekid liječenja

Tijekom osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja incidencija prekida liječenja zbog nuspojava iznosila je 7,4% u skupini liječenoj lijekom Lyxumia u usporedbi s 3,2% u skupini koja je primala placebo. Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja u skupini liječenoj liksisenatidom bile su mučnina (3,1%) i povraćanje (1,2%).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Tijekom kliničkih ispitivanja liksisenatid u dozama do 30 µg dvaput na dan primjenjivan je u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 u sklopu 13-tjednog ispitivanja. Primijećena je povišena incidencija gastrointestinalnih poremećaja.

U slučaju predoziranja mora se uvesti odgovarajuće potporno liječenje prema bolesnikovim kliničkim znakovima i simptomima te smanjiti dozu liksisenatida na propisanu dozu.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti, analozi peptida-1 nalik glukagonu (GLP-1), ATK oznaka: A10BJ03.

Mehanizam djelovanja

Liksisenatid je selektivni agonist GLP-1 receptora. GLP-1 receptor je ciljno mjesto za prirodni GLP-1, endogeni inkretinski hormon koji pojačava o glukozi ovisno lučenje inzulina iz beta stanica gušterače. Djelovanje liksisenatida je posredovano specifičnom interakcijom s GLP-1 receptorima, koja dovodi do povećanja koncentracije unutarstaničnog cikličkog adenozinfosfata (cAMP). Liksisenatid potiče lučenje inzulina kada je povišena koncentracija glukoze u krvi, ali ne i u slučaju normoglikemije, što ograničava rizik od hipoglikemije. Istovremeno se suprimira lučenje glukagona. U slučaju hipoglikemije mehanizam spašavanja lučenjem glukagona ostaje očuvan.

Liksisenatid odgađa pražnjenje želuca i tako smanjuje brzinu kojom glukoza iz obroka dolazi u cirkulaciju.

Farmakodinamički učinci

Kada se primjenjuje jedanput na dan, liksisenatid poboljšava kontrolu glikemije kroz trenutne i održane učinke snižavanja koncentracija glukoze nakon obroka i natašte u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Učinak na glukozu nakon obroka potvrđen je u 4-tjednom ispitivanju u kojem je liksisenatid uspoređivan s liraglutidom u dozi od 1,8 mg jedanput na dan u kombinaciji s metforminom. Nakon testnog obroka smanjenje AUC0:30-4:30 h glukoze u plazmi u odnosu na početne vrijednosti iznosilo je: -12,61 h*mmol/l (-227,25 h*mg/dl) u skupini koja je primala liksisenatid te -4,04 h*mmol/l

(-72,83 h*mg/dl) u skupini koja je primala liraglutid. Ovo je također potvrđeno u 8-tjednom ispitivanju u kojem su se uspoređivali liksisenatid i liraglutid, primijenjeni prije doručka u kombinaciji s inzulinom glarginom, s ili bez metformina.

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene lijeka Lyxumia procijenjene su u devet randomiziranih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja koja su uključila 4508 bolesnika sa

šećernom bolešću tipa 2 (2869 bolesnika randomiziranih na liksisenatid, od kojih 47,5% muškaraca i 52,5% žena te 517 u dobi od ≥65 godina).

Djelotvornost lijeka Lyxumia također je ocijenjena u dva randomizirana, otvorena, aktivno kontrolirana ispitivanja (naspram eksenatida ili naspram inzulina glulizina) te u jednom ispitivanju za vrijeme jela (ukupno 1067 bolesnika randomiziranih na liksisenatid).

Djelotvornost i sigurnost primjene lijeka Lyxuma u bolesnika starijih od 70 godina bila je ispitivana u posebno namijenjenom placebom kontroliranom ispitivanju (176 bolesnika randomiziranih na liksisenatid, uključujući 62 bolesnika u dobi od ≥ 75 godina).

Dodatno, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje kardiovaskularnog ishoda (ELIXA) uključilo je 6068 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su ranije imali akutni koronarni sindrom (3034 randomiziranih na liksisenatid, uključujući 198 bolesnika u dobi od ≥75 godina i 655 bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega).

U završenim ispitivanjima faze III opaženo je da je na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja otprilike 90% bolesnika moglo ostati na dozi održavanja lijeka Lyxumia od 20 µg jedanput na dan.

Kontrola glikemije

Dodatak kombiniranoj terapiji oralnim antidijabeticima

Na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja Lyxumia je u kombinaciji s metforminom, sulfonilurejom, pioglitazonom ili kombinacijom tih lijekova dovela do statistički značajnih smanjenja HbA1c, glukoze u plazmi natašte i glukoze postprandijalno 2 sata nakon testnog obroka u usporedbi s placebom (Tablice 2 i 3). Smanjenje HbA1c bilo je značajno kod primjene lijeka jedanput na dan, neovisno o tome je li se primjenjivao ujutro ili navečer.

Takav se učinak na HbA1c u dugotrajnim ispitivanjima održao do 76. tjedna.

Dodatak liječenju samo metforminom

Tablica 2: Placebom kontrolirana ispitivanja u kombinaciji s metforminom (rezultati nakon 24 tjedna)

 

 

Metformin kao osnovna terapija

 

 

liksisenatid

placebo

liksisenatid 20 µg

placebo

 

20 µg

(N=159)

 

 

(N=170)

 

(N=160)

 

ujutro

navečer

 

 

 

 

 

 

 

 

(N=255)

(N=255)

 

Srednja vrijednostHbA1c (%)

7,99

8,03

8,07

8,07

8,02

Početna vrijednost

Srednja vrijednost promjene

-0,92

-0,42

-0,87

-0,75

-0,38

od početne vrijednosti,

metodom najmanjih kvadrata

 

 

 

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli

47,4

24,1

43,0

40,6

22,0

HbA1c < 7,0%

Srednja vrijednost tjelesne

 

 

 

 

 

težine (kg)

90,30

87,86

90,14

89,01

90,40

Početna vrijednost

Srednja vrijednost promjene

-2,63

-1,63

-2,01

-2,02

-1,64

od početne vrijednosti,

metodom najmanjih kvadrata

 

 

 

 

 

Na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja u ispitivanju kontroliranom aktivnim lijekom, Lyxumia primijenjena jedanput na dan dovela je do smanjenja vrijednosti HbA1c od -0,79% u usporedbi s -0,96% kod primjene eksenatida dvaput na dan, sa srednjom vrijednošću razlika između

liječenja od 0,17% (95% CI: 0,033; 0,297), dok je vrijednost HbA1c manju od 7% postigao sličan postotak bolesnika i u skupini na liksisenatidu (48,5%) i u onoj na eksenatidu (49,8%). Incidencija mučnine bila je 24,5% u skupini na liksisenatidu u usporedbi s 35,1% u skupini na eksenatidu dvaput na dan, dok je incidencija simptomatske hipoglikemije tijekom osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja bila 2,5% kod primjene liksisenatida i 7,9% u skupini na eksenatidu.

U otvorenom ispitivanju koje je trajalo 24 tjedna, liksisenatid primijenjen prije glavnog dnevnog obroka bio je neinferioran u odnosu na liksisenatid primijenjen prije doručka u snižavanju vrijednosti HbA1c (srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti, metodom najmanjih kvadrata: -0,65% naspram -0,74%). Zabilježeno je slično smanjenje vrijednosti HbA1c neovisno o tome koji je obrok bio glavni obrok (doručak, ručak ili večera). Na kraju ispitivanja, 43,6% (skupina s primjenom uz glavni obrok) i 42,8% (skupina s primjenom uz doručak) bolesnika postiglo je vrijednost HbA1c manju od 7%. Mučnina je zabilježena u 14,7% bolesnika u skupini s primjenom uz glavni obrok i u 15,5% bolesnika u skupini s primjenom uz doručak, a simptomatska hipoglikemija u 5,8% bolesnika u skupini s primjenom uz glavni obrok i u 2,2% bolesnika u skupini s primjenom uz doručak.

Dodatak liječenju samom sulfonilurejom ili u kombinaciji s metforminom

Tablica 3: Placebom kontrolirano ispitivanje u kombinaciji sa sulfonilurejom (rezultati nakon 24 tjedna)

 

Sulfonilureja kao osnovna terapija

 

sa ili bez metofrmina

 

 

 

 

liksisenatid 20 µg

placebo

 

(N=570)

(N=286)

Srednja vrijednost HbA1c (%)

8,28

8,22

Početna vrijednost

Srednja vrijednost promjena od

-0,85

-0,10

početne vrijednosti dobivena

metodom najmanjih kvadrata

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli

36,4

13,5

HbA1c < 7,0%

Srednja vrijednost tjelesne težine

 

 

(kg)

82,58

84,52

Početna vrijednost

Srednja vrijednost promjene od

-1,76

-0,93

početne vrijednosti dobivena

metodom najmanjih kvadrata

 

 

Dodatak liječenju samim pioglitazonom ili u kombinaciji s metforminom

Na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja u kliničkom ispitivanju dodatak liksisenatida pioglitazonu, sa ili bez metformina, u bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani pioglitazonom rezultirao je smanjenjem vrijednosti HbA1c od 0,90% u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi sa smanjenjem od 0,34% u skupini na placebu. Na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja u 52,3% bolesnika na liksisenatidu vrijednost HbA1c bila je manja od 7%, u usporedbi s 26,4% bolesnika na placebu.

Tijekom osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja mučnina je prijavljena u 23,5% bolesnika na liksisenatidu te u 10,6% bolesnika koji su primali placebo, a simptomatska hipoglikemija prijavljena je u 3,4% bolesnika na liksisenatidu u usporedbi s 1,2% bolesnika u skupini na placebu.

Dodatak kombiniranoj terapiji s bazalnim inzulinom

Kada se Lyxumia primjenjivala samo s bazalnim inzulinom ili u kombinaciji s bazalnim inzulinom i metforminom ili u kombinaciji s bazalnim inzulinom i sulfonilurejom, došlo je do statistički značajnog

smanjenja vrijednosti HbA1c i glukoze postprandijalno 2 sata nakon testnog obroka u usporedbi s placebom.

Tablica 4: Placebom kontrolirana ispitivanja u kombinaciji s bazalnim inzulinom (rezultati nakon 24 tjedna)

 

Bazalni inzulin kao osnovna

 

Bazalni inzulin kao osnovna terapija

 

terapija

 

 

sam ili u kombinaciji sa

 

sam ili u kombinaciji s

 

sulfonilurejom *

 

metforminom

 

 

 

 

liksisenatid 20 µg

placebo

 

liksisenatid 20 µg

placebo

 

(N=327)

(N=166)

 

(N=154)

(N=157)

 

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

 

 

 

 

 

HbA1c (%)

8,39

8,38

8,53

8,53

Početna vrijednost

Srednja vrijednost

-0,74

-0,38

-0,77

0,11

promjene od početne

vrijednosti, metodom

 

 

 

 

 

najmanjih kvadrata

 

 

 

 

 

Bolesnici (%) koji su

28,3

12,0

35,6

5,2

postigli HbA1c < 7,0%

Srednja vrijednost

3,06

3,2

2,94

3,01

trajanja liječenja

bazalnim inzulinom

 

 

 

 

 

na početku ispitivanja

 

 

 

 

 

(godine)

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

 

 

 

 

 

promjene doze

 

 

 

 

 

bazalnog inzulina (U)

53,62

57,65

24,87

24,11

Početna vrijednost

Srednja vrijednost

-5,62

-1,93

-1,39

-0,11

promjene od početne

vrijednosti, metodom

 

 

 

 

 

najmanjih kvadrata

 

 

 

 

 

Srednja vrijedost

 

 

 

 

 

tjelesne težine (kg)

87,39

89,11

65,99

65,60

Početna vrijednost

Srednja vrijednost

-1,80

-0,52

-0,38

0,06

promjene od početne

vrijednosti, metodom

 

 

 

 

 

najmanjih kvadrata

 

 

 

 

 

*provedeno na populaciji azijskog podrijetla

Provedeno je kliničko ispitivanje s bolesnicima prethodno neliječenim inzulinom i koji su nedovoljno dobro kontrolirani oralnim antidijabeticima. To se ispitivanje sastojalo od 12-tjednog uvodnog razdoblja tijekom kojega je uveden i titriran inzulin glargin te od 24-tjednog razdoblja liječenja tijekom kojega su bolesnici primali ili liksisenatid ili placebo u kombinaciji s inzulinom glarginom i metforminom, s ili bez tiazolidindiona. U tom se razdoblju doza inzulina glargina neprekidno titrirala. Tijekom 12-tjednog uvodnog razdoblja dodatak i titriranje inzulina glargina rezultiralo je smanjenjem vrijednosti HbA1c od približno 1%. Dodatak liksisenatida doveo je do značajno većeg smanjenja vrijednosti HbA1c od 0,71% u skupini na liksisenatidu u usporedbi sa smanjenjem od 0,40% u skupini na placebu. Na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja vrijednost HbA1c manju od 7% postiglo je 56,3% bolesnika na liksisenatidu u usporedbi s 38,5% bolesnika na placebu.

Tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja 22,4% bolesnika na liksisenatidu prijavilo je najmanje jedan simptomatski hipoglikemijski događaj, u usporedbi s 13,5% bolesnika na placebu. Incidencija

hipoglikemije uglavnom je bila povećana u skupini na liksisenatidu tijekom prvih 6 tjedana liječenja, a nakon toga je bila slična incidenciji u skupini na placebu.

Bolesnici s dijabetesom tipa 2 koji se liječe bazalnim inzulinom u kombinaciji s 1-3 oralna antidijabetika bili su uključeni u otvoreno randomizirano ispitivanje s ciljem intenziviranja inzulinske terapije. Nakon 12 tjedana titracije inzulina glargina do optimalne doze uz metformin ili bez njega, bolesnici s nezadovoljavajućom kontrolom bolesti randomizirani su kako bi im se dodala jedna doza dnevno liksisenatida ili jedna doza dnevno (QD) inzulina glulizina (u oba slučaja prije najvećeg obroka) ili inzulin glulizin primijenjen tri puta na dan (TID) tijekom 26 tjedana.

Vrijednosti smanjenja HbA1c bile su usporedive između skupina (tablica 5).

Za razliku od oba režima liječenja inzulinom glulizinom, liksisenatid je smanjio tjelesnu težinu (tablica 5).

Stopa simptomatskih hipoglikemijskih događaja bila je niža s liksisenatidom (36%) nego s inzulinom glulizinom QD i TID (47%, odnosno 52%).

Tablica 5: Aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje u kombinaciji s bazalnim inzulinom, s ili bez metformina (rezultati nakon 26 tjedana) – modificirana populacija koju se planiralo liječiti (mITT, engl. modified intent-to-treat) i sigurnosna populacija

 

Liksisenatid

Inzulin glulizin

Insulin glulizin

 

 

QD

TID

 

 

 

 

Srednja vrijednost HbA1c (%)

N = 297

N = 298

N = 295

Promjena od početne

-0,63

-0,58

-0,84

vrijednosti, metodom najmanjih

 

 

 

kvadrata

 

 

 

Srednja vrijednost razlike

 

-0,05 (0,059)

0,21 (0,059)

(standardna pogreška)

 

(-0,170 do 0,064)

(0,095 do 0,328)

liksisenatida naspram

 

 

 

95%-tnog intervala pouzdanosti,

 

 

 

metodom najmanjih kvadrata

 

 

 

Srednja vrijednost tjelesne težine

N = 297

N = 298

N = 295

Promjena od početne

-0,63

+1,03

+1,37

vrijednosti, metodom najmanjih

 

 

 

kvadrata

 

-1,66 (0,305)

-1,99 (0,305)

Srednja vrijednost razlike

 

(standardna pogreška)

 

(-2,257 do -1,062)

(-2,593 do -1,396)*

liksisenatida naspram

 

 

 

95%-tnog intervala pouzdanosti, metodom najmanjih kvadrata

*p<0,0001

Glukoza u plazmi natašte

Na kraju 24-tjednog osnovnog razdoblja liječenja u placebom kontroliranim ispitivanjima smanjenje koncentracije glukoze u plazmi natašte postignuto liječenjem lijekom Lyxumia kretalo se u rasponu od 0,42 mmol/l do 1,19 mmol/l (7,6 do 21,4 mg/dl) u odnosu na početne vrijednosti.

Glukoza nakon obroka

Liječenje lijekom Lyxumia rezultiralo je smanjenjem razine glukoze postprandijalno, 2 sata nakon testnog obroka, koje je bilo statistički superiorno u odnosu na placebo bez obzira na osnovno liječenje. Na kraju osnovnog 24-tjednog razdoblja liječenja u svim ispitivanjima u kojima se mjerila razina glukoze nakon obroka, smanjenja postignuta lijekom Lyxumia kretala su se u rasponu od 4,51 do 7,96 mmol/l (81,2 do 143,3 mg/dl) u odnosu na početne vrijednosti: 26,2% do 46,8% bolesnika imalo je vrijednost glukoze 2 sata nakon obroka ispod 7,8 mmol/l (140,4 mg/dl).

Tjelesna težina

Na kraju glavnog 24-tjednog razdoblja liječenja u svim kontroliranim ispitivanjima liječenje lijekom Lyxumia u kombinaciji s metforminom i/ili sulfonilurejom rezultiralo je održanom promjenom tjelesne težine u odnosu na početne vrijednosti koja se kretala u rasponu od -1,76 kg do -2,96 kg. Promjena tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost u rasponu od -0,38 kg do -1,80 kg također je opažena i u bolesnika liječenih liksisenatidom koji su primali stabilnu dozu bazalnog inzulina samog ili u kombinaciji s metforminom ili sulfonilurejom.

U bolesnika koji su po prvi puta započeli liječenje inzulinom tjelesna težina ostala je gotovo nepromijenjena u skupini na liksisenatidu, dok je u skupini na placebu primijećeno povećanje. Smanjenje tjelesne težine u dugotrajnim se ispitivanjima održalo do 76. tjedna.

Smanjenje tjelesne težine neovisno je o pojavi mučnine i povraćanja.

Funkcija beta stanica

Klinička ispitivanja lijeka Lyxumia upućuju na poboljšanje funkcije beta stanica mjerene procjenom modela homeostaze za funkciju beta-stanica (HOMA-β).

Obnova prve faze lučenja inzulina i poboljšana druga faza lučenja inzulina kao odgovor na intravensku bolusnu injekciju glukoze pokazane su u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (n=20) nakon jednokratne doze lijeka Lyxumia.

Kardiovaskularna procjena

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze III u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nije primijećen porast vrijednosti srednje srčane frekvencije.

U placebom kontroliranim ispitivanjima faze III opažena susniženja srednje vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka do 2,1 mmHg te sniženje srednje vrijednosti dijastoličkog krvnog tlaka do 1,5 mmHg.

ELIXA ispitivanje bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multinacionalno ispitivanje koje je procijenilo kardiovaskularne (KV) ishode tijekom liječenja liksisenatidom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su nedavno imali akutni koronarni sindrom.

Svekupno, 6068 bolesnika bilo je randomizirano 1:1 na placebo ili liksisenatid 20 µg (nakon početne doze od 10 µg tijekom prva 2 tjedna).

Devedeset i šest posto bolesnika u obje liječene skupine završilo je ispitivanje u skladu s protokolom te je vitalni status na kraju ispitivanjabio poznat za 99,0%bolesnika u skupini s liksisenatidom 98,6% bolesnika u placebo skupini. Medijan trajanja liječenja bio je 22,4 mjeseca za skupinu liječenu liksisenatidom i 23,3 mjeseca zaplacebo skupinu, a medijan trajanjaispitivanja praćenja bio je 25,8 mjeseci za skupinu liječenu s liksisenatidom i 25,7 mjeseci za placebo skupinu. Srednje vrijednosti HbA1c (±SD) u skupinama s liksisenatidom i placebom bile su 7,72 (±1,32)% odnosno 7,64 (±1.28)% na početku i 7,46 (±1,51)% odnosno 7,61 (±1,48) nakon 24 mjeseca.

Rezultati primarnog i sekundarnog kompozitnog ishoda djelotvornostite rezultati svih pojedinih komponenti kompozitnih ishoda prikazani su na slici 1.

Slika 1. Grafikon raspona pouzdanosti: analiza svakog pojedinačnog kardiovaskularnog događaja – u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT populacija)

 

Lixi n(%)

Placebo n(%)

OH

[95% IP]

Primarni kompozitni ishod

 

 

 

 

 

 

KV smrt, nefatalni IM

(13,4%) 399

(13,2%)

1,02

[0,89, 1,17]

nefatalni moždani udar ,

 

 

 

 

 

 

ili hospitalizacija zbog

 

 

 

 

 

 

nestabilne angine

 

 

 

 

 

 

Sekundarni kompozitni ishod

 

 

 

 

 

 

Primarni + HF

(15,0%) 469

(15,5%)

0,97

[0,85, 1,10]

Primarni + HF + Revasc

(21,8%) 659

(21,7%)

1,00

[0,90, 1,11]

Pojedinačne komponente kompozitnih ishoda

 

 

 

KV smrt

156 (5,1%)

158 (5,2%)

0,98

[0,78, 1,22]

IM

270 (8,9%)

261 (8,6%)

1,03

[0,87, 1,23]

Moždani udar

(2,2%)

(2,0%)

1,12

[0,79, 1,58]

Hospitalizacija zbog

(0,4%)

(0,3%)

1,11

[0,47, 2,62]

nestabilne angine

 

 

 

 

 

 

Hospitalizacija zbog

122 (4,0%)

127 (4,2%)

0,96

[0,75, 1,23]

zatajenja srca

 

 

 

 

 

 

Postupak koronarne

(12,1%) 356

(11,7%)

1,03

[0,89, 1,19]

revaskularizacije

 

 

 

 

 

 

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0

Omjer hazarda s 95% IP

KV: kardiovaskularno, IM: infarkt miokarda, HF: hospitalizacija zbog zatajenja srca, Revasc: postupak koronarne revaskularizacije, OH: omjer rizika, IP: interval pouzdanosti

Starije osobe

 

 

 

Osobe u dobi od ≥70 godina

 

dobi od70 godina sa šećernom bolešću

Djelotvornost i

sigurnost primjene liksisenatida u

osoba u

tipa 2 procijenjene su u dvostruko slijepom, placebom

kontroliranom ispitivanjutrajanjuu od 24

tjedna. Slabiji

bolesnici, uključujući bolesnike

u riziku

od malnutricije, bolesnike s nedavnim

kardiovaskularnim događajima te bolesnike s umjerenim do ozbiljnim kognitivnim oštećenjem, bili su isključeni iz ispitivanja. Ukupno 350 bolesnika bilo je randomizirano(omjer randomizacije 1:1). Svekupno, 37% bolesnika bilo je u dobi od75 godina (N=131) i 31% bolesnikaje imalo umjereno oštećenje bubrega (N=107). Bolesnici su primali stalnu dozu (doze) oralnih antidijabetika i/ili bazalni inzulin kao osnovnu terapiju. Sulfonilureje ili glinidi nisu korišteni uz bazalni inzulin kaoosnovna terapija.

Liksisenatid je doveo do značajnog poboljšanja HbA1c (-0,64% promjene u usporedbi s placebom; 95% IP: -0,810% do -0,464%; p<0,0001) u odnosu na srednje vrijednosti HbA1c od 8,0% na početku.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lyxumia u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u šećernoj bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene bolesnicima sa šećernom bolešću tipa 2 apsorpcija liksisenatida je brza, a na nju ne utječe visina primijenjene doze. Neovisno o dozi i o tome primjenjuje li se liksisenatid u obliku jedne ili više doza, medijan tmax u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 iznosi 1-3,5 sati. Nema klinički značajnih razlika u brzini apsorpcije kada se liksisenatid primjenjuje supkutano u abdomen, bedro ili ruku.

Distribucija

Liksisenetid ima umjerenu razinu vezivanja (55%) za ljudske proteine.

Prividan volumen distribucije nakon supkutane primjene liksisenatida (Vz/F) iznosi približno 100 l.

Biotransformacija i eliminacija

Kao peptid, liksisenatid se eliminira glomerularnom filtracijom, nakon čega slijedi tubularna reapsorpcija i zatim metabolička razgradnja, što rezultira nastankom manjih peptida i aminokiselina, koji ponovno ulaze u metabolizam proteina.

Nakon primjene višekratnih doza u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 srednja vrijednost terminalnog poluvijeka bila je približno 3 sata, a prividni srednji klirens (CL/F) približno 35 l/h.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

U ispitanika s blagim (klirens kreatinina 60-90 ml/min izračunat prema Cockcroft-Gaultovoj formuli), umjerenim (klirens kreatinina 30-60 ml/min) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-30 ml/min) AUC je bio povećan za 46%, 51% i 87%.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Budući da se klirens liksisenatida odvija prvenstveno kroz bubrege, nisu provedena farmakokinetička ispitivanja u bolesnika s akutnim ili kroničnim oštećenjem funkcije jetre. Ne očekuje se da bi oštećenje funkcije jetre moglo utjecati na farmakokinetiku liksisenatida.

Spol

Spol nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku liksisenatida.

Rasa

S obzirom na rezultate farmakokinetičkih ispitivanja provedenih s ispitanicima bijele rase te japanskog i kineskog podrijetla, etničko podrijetlo nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku liksisenatida.

Starije osobe

Dob nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku liksisenatida. U farmakokinetičkom ispitivanju starijih osoba koje ne boluju od šećerne bolesti primjena liksisenatida u dozi od 20 µg dovela je do srednjeg povećanja AUC-a liksisenatida od 29% u starijoj populaciji (11 ispitanika u dobi od 65 do 74 godina i 7 ispitanika u dobi od ≥ 75 godina) u usporedbi s 18 ispitanika u dobi od 18 do 45 godina, što je vjerojatno povezano sa smanjenom funkcijom bubrega u starijoj dobnoj skupini.

Tjelesna težina

Tjelesna težina nema klinički značajan učinak na AUC liksisenatida.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne upućuju na posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije i toksikologije.

U 2-godišnjim istraživanjima karcinogenosti nakon supkutane primjene u štakora i miševa primijećeni su nesmrtonosni tumori C-stanica štitnjače za koje se smatra da su uzrokovani negenotoksičnim mehanizmom posredovanim receptorom GLP-1, na koji su glodavci iznimno osjetljivi. U štakora su pri svim dozama opaženi hiperplazija C-stanica i adenom, a razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) nije se mogla utvrditi. U miševa su se ti učinci javili kod razine izloženosti više od 9,3 puta veće od one koja se postiže u ljudi nakon primjene terapijske doze. Karcinom C-stanica nije opažen u miševa, a u štakora se javio kod razine izloženosti približno 900 puta veće od izloženosti u ljudi nakon primjene terapijske doze. U 2-godišnjem istraživanju karcinogenosti nakon supkutane primjene u miševa u skupini koja je primala srednju dozu opažena su 3 slučaja adenokarcinoma u endometriju, uz statistički značajan porast koji odgovara omjeru izloženosti 97 puta većem od onog u ljudi. Nisu opaženi učinci povezani s liječenjem.

Istraživanja na životinjama nisu pokazala izravne štetne učinke na plodnost u mužjaka i ženki štakora.

U pasa liječenih liksisenatidom primijećene su reverzibilne lezije na testisima i epididimisu. U zdravih muškaraca nije primijećen s tim povezan učinak na spermatogenezu.

U istraživanjima embriofetalnog razvoja opažene su malformacije, zastoj u rastu, zakašnjelo okoštavanje i učinci na skeletu pri svim dozama u štakora omjer izloženosti 5 puta veći od onog u ljudi) te pri visokim dozama u kunića (omjer izloženosti 32 puta veći od onog u ljudi). U obje je vrste primijećena blaga toksičnost za majku koja se manifestirala niskim unosom hrane i smanjenom tjelesnom težinom. Neonatalni rast bio je smanjen u mužjaka štakora izloženih visokim dozama liksisenatida tijekom kasne gestacije i laktacije, a opaženo je i blago povećanje smrtnosti mladunčadi.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

glicerol 85%

natrijev acetat trihidrat metionin

metakrezol

kloridna kiselina (za podešavanje pH)

otopina natrijevog hidroksida (za podešavanje pH) voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

Nakon prve primjene: 14 dana

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2ºC – 8ºC). Ne zamrzavati.

Čuvati dalje od odjeljka za zamrzavanje.

Nakon prve primjene

Čuvati na temperaturi ispod 30°C. Ne zamrzavati.

Ne čuvati s pričvršćenom iglom. Držati zatvarač na brizgalici radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Pakiranje za početak liječenja

Uložak od stakla tipa I s gumenim klipom (brombutil) te zatvaračem s rubnikom (aluminij) i umetnutim laminiranim zaštitnim pločicama (brombutilna guma sa strane okrenute prema lijeku i poliizopren s vanjske strane). Svaki uložak ugrađen je u brizgalicu za jednokratnu uporabu.

Pakiranje sadrži 1 zelenu napunjenu brizgalicu s lijekom Lyxumia 10 µg i 1 ljubičastu napunjenu brizgalicu s lijekom Lyxumia 20 µg.

Jedna zelena napunjena brizgalica sadrži 3 ml otopine, za primjenu 14 doza od 10 µg. Jedna ljubičasta napunjena brizgalica sadrži 3 ml otopine, za primjenu 14 doza od 20 µg.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Lyxumia se ne smije upotrijebiti ako je bila zamrznuta.

Lyxumia se može primijeniti jednokratnom iglom za brizgalicu veličine 29 do 32 G. Pakiranje ne sadrži igle za brizgalicu.

Bolesnika treba uputiti da iglu nakon svake primjene zbrine sukladno lokalnim propisima te da brizgalicu čuva bez pričvršćene igle. Time se sprječava kontaminacija i moguće začepljenje igle. Brizgalicu smije koristiti samo jedan bolesnik.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie

F – 75008 Paris Francuska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/811/005 (1 napunjena brizgalica + 1 napunjena brizgalica)

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 01 veljače 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept