Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Maviret (glecaprevir / pibrentasvir) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AX

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaMaviret
ATK šifraJ05AX
Tvarglecaprevir / pibrentasvir
ProizvođačAbbVie Limited

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Maviret 100 mg/40 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 100 mg glekaprevira i 40 mg pibrentasvira.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna filmom obložena tableta sadrži 7,48 mg laktoze (u obliku laktoze hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Ružičasta, ovalna, bikonveksna, filmom obložena tableta dimenzija 18,8 mm x 10,0 mm, s utisnutom oznakom „NXT” na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Maviret je indiciran za liječenje kronične infekcije virusom hepatitisa C (HCV) u odraslih (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Maviret treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s infekcijom HCV-om.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Maviret je 300 mg/120 mg (tri tablete od 100 mg/40 mg), primijenjena peroralno jedanput na dan s hranom (vidjeti dio 5.2).

Preporučena trajanja liječenja lijekom Maviret u bolesnika s infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 i kompenziranom bolešću jetre (s cirozom ili bez nje) navedena su u Tablici 1 i Tablici 2.

Tablica 1: Preporučeno trajanje liječenja lijekom Maviret u bolesnika koji prethodno nisu primali terapiju zbog HCV-a

Genotip

Preporučeno trajanje liječenja

 

 

Bez ciroze

S cirozom

 

 

 

 

Svi genotipovi

8 tjedana

12 tjedana

HCV-a

 

 

 

 

 

Tablica 2: Preporučeno trajanje liječenja lijekom Maviret u bolesnika koji nisu uspješno odgovorili na prethodnu terapiju kombinacijom peginterferon + ribavirin +/- sofosbuvir ili sofosbuvir + ribavirin

Genotip

Preporučeno trajanje liječenja

 

 

 

 

Bez ciroze

S cirozom

 

 

 

8 tjedana

12 tjedana

 

 

 

GT 3

16 tjedana

16 tjedana

 

 

 

Za informacije o bolesnicima koji nisu uspješno odgovorili na prethodnu terapiju inhibitorom NS3/4A i/ili NS5A, vidjeti dio 4.4.

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka Maviret, propisanu dozu može uzeti unutar 18 sati nakon trenutka kada ju je trebao uzeti. Ako je od vremena kada se Maviret obično uzima prošlo više od 18 sati, propuštena doza ne smije se uzeti, a sljedeću dozu bolesnik treba uzeti prema uobičajenom rasporedu. Bolesnicima treba napomenuti da ne smiju uzeti dvostruku dozu.

Ako bolesnik povrati unutar 3 sata nakon primjene doze, treba uzeti dodatnu dozu lijeka Maviret. Ako bolesnik povrati više od 3 sata nakon primjene doze, ne treba uzeti dodatnu dozu lijeka Maviret.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Maviret u starijih bolesnika (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Maviret u bolesnika s bilo kojim stupnjem oštećenja bubrežne funkcije, uključujući bolesnike na dijalizi (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Maviret u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A). Primjena lijeka Maviret ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B), a kontraindicirana je u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Bolesnici s jetrenim presatkom

U primatelja jetrenog presatka Maviret se može primjenjivati tijekom najmanje 12 tjedana (vidjeti dio 4.4). U bolesnika zaraženih genotipom 3 koji su prethodno liječeni kombinacijom peginterferon + ribavirin +/- sofosbuvir ili sofosbuvir + ribavirin treba razmotriti liječenje u trajanju od 16 tjedana.

Bolesnici s istodobnom infekcijom virusom HIV-1

Slijediti preporuke za doziranje navedene u Tablicama 1 i 2. Za preporuke za doziranje kod istodobne primjene s antiviroticima za liječenje HIV-a vidjeti dio 4.5.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Maviret u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Bolesnicima treba napomenuti da tablete progutaju cijele, s hranom, te da ih ne smiju žvakati, drobiti ni lomiti jer to može promijeniti bioraspoloživost djelatnih tvari (vidjeti dio 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

Istodobna primjena s lijekovima koji sadrže atazanavir, atorvastatinom, simvastatinom, dabigatran eteksilatom, lijekovima koji sadrže etinilestradiol, snažnim induktorima P-gp-a i CYP3A (npr. rifampicinom, karbamazepinom, gospinom travom (Hypericum perforatum), fenobarbitalom, fenotoinom i primidonom) (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Reaktivacija virusa hepatitisa B

Tijekom ili nakon liječenja direktno djelujućim antivirusnim lijekovim zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), od kojih su neki imali smrtni ishod. Prije početka liječenja u svih bolesnika treba napraviti probir na HBV. U bolesnika s istodobnom infekcijom HBV-om i HCV-om postoji rizik od reaktivacije HBV-a pa ih stoga treba nadzirati i liječiti u skladu s važećim kliničkim smjernicama.

Bolesnici s jetrenim presatkom

Sigurnost i djelotvornost lijeka Maviret u bolesnika s jetrenim presatkom nisu još ocijenjene. Pri liječenju lijekom Maviret u ovoj populaciji u skladu s preporučenim doziranjem (vidjeti dio 4.2) treba se rukovoditi ocjenom mogućih korisnih učinaka i rizika za pojedinog bolesnika.

Oštećenje jetrene funkcije

Primjena lijeka Maviret ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije

(Child-Pugh stadij B), a kontraindicirana je u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Bolesnici koji nisu uspješno odgovorili na prethodno liječenje režimom koji je sadržavao inhibitor NS5A i/ili NS3/4A

U ispitivanju MAGELLAN-1 ispitivani su bolesnici zaraženi virusom genotipa 1 (i vrlo mali broj bolesnika zaraženih virusom genotipa 4) koji nisu uspješno odgovorili na prethodne režime liječenja koji mogu uzrokovati rezistenciju na glekaprevir/pibrentasvir (vidjeti dio 5.1). U skladu s očekivanjima, rizik od neuspjeha bio je najveći u bolesnika koji su bili izloženi lijekovima iz obje skupine. Nije utvrđen algoritam rezistencije na temelju kojega bi se mogao predvidjeti rizik od neuspjeha liječenja prema početnoj rezistenciji. U bolesnika koji nisu uspješno odgovorili na prethodne režime liječenja, pri ponovnom liječenju, sada s glekaprevirom/pibrentasvirom u ispitivanju MAGELLAN-1općenito je utvrđeno akumuliranje rezistencije na obje skupine lijekova. Za bolesnike zaražene virusom genotipa 2, 3,5 ili 6 nema dostupnih podataka o ponovnom liječenju. Maviret se ne preporučuje za ponovno liječenje bolesnika koji su prethodno bili izloženi inhibitorima NS3/4A i/ili inhibitorima NS5A.

Interakcije između lijekova

Ne preporučuje se istodobna primjena s nekolicinom lijekova, kako je detaljno navedeno u dijelu 4.5.

Laktoza

Maviret sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Mogući utjecaj lijeka Maviret na druge lijekove

Glekaprevir i pibrentasvir inhibiraju P-glikoprotein (P-gp), protein koji uzrokuje otpornost raka dojke na liječenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) te polipeptidni prijenosnik organskih aniona (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1/3. Istodobna primjena s lijekom Maviret može povisiti plazmatske koncentracije lijekova koji su supstrati P-gp-a (npr. dabigatran eteksilat, digoksin), BCRP-a (npr. rosuvastatin) ili prijenosnika OATP1B1/3 (npr. atorvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin). Za specifične preporuke vezane za interakcije s osjetljivim supstratima P-gp-a, BCRP-a i OATP1B1/3 vidjeti Tablicu 3. Kod primjene drugih supstrata P-gp-a, BCRP-a ili OATP1B1/3 možda će biti potrebna prilagodba doze.

Glekaprevir i pibrentasvir slabi su inhibitori enzima citokroma P450 (CYP) 3A i uridin- glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1 in vivo. Nisu primijećena klinički značajna povećanja izloženosti osjetljivim supstratima CYP3A (midazolam, felodipin) ili UGT1A1 (raltegravir) kada su se primjenjivali istodobno s lijekom Maviret.

I glekaprevir i pibrentasvir inhibiraju pumpu za izbacivanje žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP) in vitro.

Ne očekuje se značajna inhibicija CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ili MATE2K.

Bolesnici liječeni antagonistima vitamina K

Budući da tijekom liječenja lijekom Maviret može doći do promjene jetrene funkcije, preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti internacionalnog normaliziranog omjera (engl. International Normalized Ratio, INR).

Mogući utjecaj drugih lijekova na Maviret

Primjena sa snažnim induktorima P-gp-a/CYP3A

Lijekovi koji su snažni induktori P-gp-a i CYP3A (npr. rifampicin, karbamazepin, gospina trava (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoin i primidon) mogli bi značajno sniziti plazmatske koncentracije glekaprevira ili pibrentasvira te dovesti do smanjenja terapijskog učinka lijeka Maviret ili gubitka virološkog odgovora. Istodobna primjena takvih lijekova s lijekom Maviret je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena lijeka Maviret s lijekovima koji su umjereni induktori P-gp-a/CYP3A može sniziti plazmatske koncentracije glekaprevira i pibrentasvira (npr. okskarbazepin, eslikarbazepin, lumakaftor, krizotinib). Istodobna primjena s umjerenim induktorima se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Glekaprevir i pibrentasvir supstrati su efluksnih prijenosnika P-gp-a i/ili BCRP-a. Glekaprevir je i supstrat jetrenih prijenosnika za unos tvari OATP1B1/3. Istodobna primjena lijeka Maviret s lijekovima koji inhibiraju P-gp i BCRP (npr. ciklosporin, kobicistat, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir) može usporiti eliminaciju glekaprevira i pibrentasvira te tako povećati plazmatsku izloženost antiviroticima. Lijekovi koji inhibiraju OATP1B1/3 (npr. elvitegravir, ciklosporin, darunavir, lopinavir) povisuju sistemske koncentracije glekaprevira.

Utvrđene i druge moguće interakcije između lijekova

U Tablici 3 navodi se omjer srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata (interval pouzdanosti od 90%) učinka na koncentraciju lijeka Maviret i nekih čestih istodobno primjenjivanih lijekova. Smjer strelice označava smjer promjene izloženosti (Cmax, AUC i Cmin) glekapreviru, pibrentasviru i istodobno primijenjenom lijeku (↑ = povećanje (više od 25%), = smanjenje (više

od 20%), = nema promjene (smanjenje za najviše 20% ili povećanje za najviše 25%). Ovaj popis nije konačan.

Tablica 3: Interakcije između lijeka Maviret i drugih lijekova

Lijekovi prema

 

 

 

 

 

 

terapijskim

Učinak na

Cmax

AUC

Cmin

Klinički komentari

područjima/

razine lijeka

mogući mehanizam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

interakcije

 

 

 

 

 

 

BLOKATORI RECEPTORA ANGIOTENZINA II

 

 

 

Losartan

↑ losartan

 

2,51

1,56

--

Nije potrebno

jednokratna doza od

 

 

(2,00; 3,15)

(1,28; 1,89)

 

prilagođavati dozu.

50 mg

↑ losartan

 

2,18

1,14

--

 

 

karboksilatna

 

(1,88; 2,53)

(1,04; 1,25)

 

 

 

kiselina

 

 

 

 

 

Valsartan

↑ valsartan

 

1,36

1,31

--

Nije potrebno

jednokratna doza od

 

 

(1,17; 1,58)

(1,16; 1,49)

 

prilagođavati dozu.

80 mg

 

 

 

 

 

 

(inhibicija

 

 

 

 

 

 

OATP1B1/3)

 

 

 

 

 

 

ANTIARITMICI

 

 

 

 

 

 

Digoksin

↑ digoksin

 

1,72

1,48

--

Preporučuje se

jednokratna doza od

 

 

(1,45; 2,04)

(1,40; 1,57)

 

oprez i praćenje

0,5 mg

 

 

 

 

 

terapijskih

 

 

 

 

 

 

koncentracija

(inhibicija P-gp-a)

 

 

 

 

 

digoksina.

ANTIKOAGULANSI

 

 

 

 

 

 

Dabigatraneteksilat

↑ dabigatran

 

2,05

2,38

--

Istodobna primjena

jednokratna doza od

 

 

(1,72; 2,44)

(2,11; 2,70)

 

je kontraindicirana

150 mg

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.3).

(inhibicija P-gp-a)

 

 

 

 

 

 

ANTIKONVULZIVI

 

 

 

 

 

 

Karbamazepin

↓ glekaprevir

 

0,33

0,34

--

Istodobna primjena

200 mg dvaput na

 

 

(0,27; 0,41)

(0,28; 0,40)

 

može dovesti do

dan

↓ pibrentasvir

 

0,50

0,49

--

smanjenog

 

 

 

(0,42; 0,59)

(0,43; 0,55)

 

terapijskog učinka

(indukcija

 

 

 

 

 

lijeka Maviret te je

P-gp-a/CYP3A)

 

 

 

 

 

kontraindicirana

Fenitoin,

Interakcija nije

ispitivana.

 

 

(vidjeti dio 4.3).

fenobarbital,

Očekivano: ↓ glekaprevir i ↓ pibrentasvir

 

 

primidon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIMIKOBAKTERIJSKI LIJEKOVI

 

 

 

 

Rifampicin

↑ glekaprevir

 

6,52

8,55

 

Istodobna primjena

jednokratna doza od

 

 

(5,06; 8,41)

(7,01; 10,4)

--

je kontraindicirana

600 mg

↔ pibrentasvir

 

--

(vidjeti dio 4.3).

(inhibicija

 

 

 

 

 

 

OATP1B1/3)

 

 

 

 

 

 

Rifampicin 600 mg

↓ glekaprevir

 

0,14

0,12

--

 

jedanput na dana

 

 

(0,11; 0,19)

(0,09; 0,15)

 

 

(indukcija

↓ pibrentasvir

 

0,17

0,13

--

 

 

 

(0,14; 0,20)

(0,11; 0,15)

 

 

P-gp-a/BCRP-a/

 

 

 

 

 

 

CYP3A)

 

 

 

 

 

 

LIJEKOVI KOJI SADRŽE ETINILESTRADIOL

 

 

 

Etinilestradiol

↑ EE

 

1,31

1,28

1,38

Istodobna primjena

(EE)/norgestimat

 

 

(1,24; 1,38)

(1,23; 1,32)

(1,25; 1,52)

lijeka Maviret s

35 µg/250 µg

 

1,44

1,45

lijekovima koji

jedanput na dan

norelgestromin

 

 

(1,34; 1,54)

(1,33; 1,58)

sadrže

 

↑ norgestrel

 

1,54

1,63

1,75

etinilestradiol

 

 

 

(1,34; 1,76)

(1,50; 1,76)

(1,62; 1,89)

kontraindicirana je

EE/levonorgestrel

↑ EE

 

1,30

1,40

1,56

zbog rizika od

20 µg/100 µg

 

 

(1,18; 1,44)

(1,33; 1,48)

(1,41; 1,72)

povišenja

jedanput na dan

↑ norgestrel

 

1,37

1,68

1,77

vrijednosti ALT-a

 

 

 

(1,23; 1,52)

(1,57; 1,80)

(1,58; 1,98)

(vidjeti dio 4.3).

 

 

 

 

 

 

Nije potrebno

 

 

 

 

 

 

prilagođavati dozu

 

 

 

 

 

 

kod istodobne

 

 

 

 

 

 

primjene s

 

 

 

 

 

 

levonorgestrelom,

 

 

 

 

 

 

noretindronom ili

 

 

 

 

 

 

norgestimatom kao

 

 

 

 

 

 

kontraceptivnim

 

 

 

 

 

 

progestagenom.

BILJNI LIJEKOVI

 

 

 

 

 

 

Gospina trava

Interakcija nije ispitivana.

 

 

Istodobna primjena

(Hypericum

Očekuje se: ↓ glekaprevir i ↓ pibrentasvir

 

može dovesti do

perforatum)

 

 

 

 

 

smanjenog

 

 

 

 

 

 

terapijskog učinka

(indukcija

 

 

 

 

 

lijeka Maviret te je

P-gp-a/CYP3A)

 

 

 

 

 

kontraindicirana

 

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.3).

ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE HIV-a

 

 

 

 

Atazanavir +

↑ glekaprevir

 

≥ 4,06

≥ 6,53

≥ 14,3

Istodobna primjena

ritonavir

 

 

(3,15; 5,23)

(5,24; 8,14)

(9,85; 20,7)

s atazanavirom

300/100 mg

↑ pibrentasvir

 

≥ 1,29

≥ 1,64

≥ 2,29

kontraindicirana je

jedanput na danb

 

 

(1,15; 1,45)

(1,48; 1,82)

(1,95; 2,68)

zbog rizika od

 

 

 

 

 

 

povišenja

 

 

 

 

 

 

vrijednosti ALT-a

 

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.3).

Darunavir +

↑ glekaprevir

 

3,09

4,97

8,24

Istodobna primjena

ritonavir

 

 

(2,26; 4,20)

(3,62; 6,84)

(4,40; 15,4)

s darunavirom se ne

800/100 mg

↔ pibrentasvir

 

1,66

preporučuje.

jedanput na dan

 

 

 

 

(1,25; 2,21)

 

Efavirenz/

↑ tenofovir

 

1,29

1,38

Istodobna primjena

emtricitabin/

 

 

 

(1,23; 1,35)

(1,31; 1,46)

s efavirenzom može

tenofovir-

Učinak kombinacije efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

dovesti do

dizoproksilfumarat

dizoproksilfumarat na glekaprevir i pibrentasvir nije izravno

smanjenog

600/200/300 mg

kvantitativno mjeren u ovom ispitivanju, no izloženosti

terapijskog učinka

jedanput na dan

glekapreviru i pibrentasviru bile su značajno niže nego u

lijeka Maviret i

 

povijesnim kontrolama.

 

 

stoga se ne

 

 

 

 

 

 

preporučuje. Ne

 

 

 

 

 

 

očekuju se klinički

 

 

 

 

 

 

značajne interakcije

 

 

 

 

 

 

s tenofovir-

 

 

 

 

 

 

dizoproksil-

 

 

 

 

 

 

fumaratom.

Elvitegravir/

↔ tenofovir

 

Nije potrebno

kobicistat/

↑ glekaprevir

 

2,50

3,05

4,58

prilagođavati dozu.

emtricitabin/

 

 

(2,08; 3,00)

(2,55; 3,64)

(3,15; 6,65)

 

tenofoviralafenamid

↑ pibrentasvir

 

1,57

1,89

 

(inhibicija P-gp-a,

 

 

 

(1,39; 1,76)

(1,63; 2,19)

 

 

 

 

 

 

 

BCRP-a i OATP-a

 

 

 

 

 

 

kobicistatom,

 

 

 

 

 

 

inhibicija OATP-a

 

 

 

 

 

 

elvitegravirom)

 

 

 

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

↑ glekaprevir

2,55

 

4,38

18,6

Istodobna primjena

400/100 mg

 

(1,84; 3,52)

 

(3,02; 6,36)

(10,4; 33,5)

se ne preporučuje.

jedanput na dan

↑ pibrentasvir

1,40

 

2,46

5,24

 

 

 

(1,17; 1,67)

 

(2,07; 2,92)

(4,18; 6,58)

 

Raltegravir

↑ raltegravir

1,34

 

1,47

2,64

Nije potrebno

400 mg dvaput na

 

(0,89; 1,98)

 

(1,15; 1,87)

(1,42; 4,91)

prilagođavati dozu.

dan

 

 

 

 

 

 

(inhibicija

 

 

 

 

 

 

UGT1A1)

 

 

 

 

 

 

ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE INFEKCIJE HCV-om

 

 

 

Sofosbuvir

↑ sofosbuvir

1,66

 

2,25

--

Nije potrebno

jednokratna doza od

 

(1,23; 2,22)

 

(1,86; 2,72)

 

prilagođavati dozu.

400 mg

GS-331007

 

1,85

 

(inhibicija

 

 

 

 

(1,67; 2,04)

 

↔ glekaprevir

 

 

P-gp-a/BCRP-a)

↔ pibrentasvir

 

 

INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE

 

 

 

 

 

Atorvastatin

↑ atorvastatin

22,0

 

8,28

--

Istodobna primjena

10 mg jedanput na

 

(16,4; 29,5)

 

(6,06; 11,3)

 

s atorvastatinom i

dan

 

 

 

 

 

simvastatinom je

 

 

 

 

 

 

kontraindicirana

(inhibicija

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.3).

OATP1B1/3,

 

 

 

 

 

 

P-gp-a, BCRP-a,

 

 

 

 

 

 

CYP3A)

 

 

 

 

 

 

Simvastatin

↑ simvastatin

1,99

 

2,32

--

 

5 mg jedanput na

 

(1,60; 2,48)

 

(1,93; 2,79)

 

 

dan

10,7

 

4,48

--

 

(inhibicija

simvastatinska

(7,88; 14,6)

 

(3,11; 6,46)

 

 

kiselina

 

 

 

 

 

OATP1B1/3,

 

 

 

 

 

 

P-gp-a, BCRP-a)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lovastatin

↑ lovastatin

 

1,70

--

Istodobna primjena

10 mg jedanput na

 

 

 

(1,40; 2,06)

 

se ne preporučuje.

dan

↑ lovastatinska

5,73

 

4,10

--

U slučaju primjene

 

kiselina

(4,65; 7,07)

 

(3,45; 4,87)

 

lovastatina, njegova

(inhibicija

 

 

 

 

 

doza ne smije biti

OATP1B1/3,

 

 

 

 

 

veća do 20 mg/dan,

P-gp-a, BCRP-a)

 

 

 

 

 

a bolesnike treba

 

 

 

 

 

 

nadzirati.

Pravastatin

↑ pravastatin

2,23

 

2,30

--

Preporučuje se

10 mg jedanput na

 

(1,87; 2,65)

 

(1,91; 2,76)

 

oprez. Doza

dan

 

 

 

 

 

pravastatina ne

 

 

 

 

 

 

smije biti veća od

(inhibicija

 

 

 

 

 

20 mg na dan, dok

OATP1B1/3)

 

 

 

 

 

doza rosuvastatina

Rosuvastatin

↑ rosuvastatin

5,62

 

2,15

--

ne smije biti veća

5 mg jedanput na

 

(4,80; 6,59)

 

(1,88; 2,46)

 

od 5 mg na dan.

dan

 

 

 

 

 

 

(inhibicija

 

 

 

 

 

 

OATP1B1/3,

 

 

 

 

 

 

BCRP-a)

 

 

 

 

 

 

Fluvastatin

Interakcija nije ispitivana.

 

 

Vjerojatno će doći

Pitavastatin

Očekuje se: ↑ fluvastatin i ↑ pitavastatin

 

do interakcija s

 

 

 

 

 

 

fluvastatinom i

 

 

 

 

 

 

pitavastatinom te se

 

 

 

 

 

 

tijekom istodobne

 

 

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

 

preporučuje oprez.

 

 

 

 

 

 

Na početku

 

 

 

 

 

 

liječenja direktno

 

 

 

 

 

 

djelujućim

 

 

 

 

 

 

antiviroticima

 

 

 

 

 

 

preporučuje se

 

 

 

 

 

 

primjena niske

 

 

 

 

 

 

doze.

IMUNOSUPRESIVI

 

 

 

 

 

 

Ciklosporin

↑ glekaprevirc

1,30

 

1,37

1,34

Primjena lijeka

jednokratna doza od

 

(0,95; 1,78)

 

(1,13; 1,66)

(1,12; 1,60)

Maviret ne

100 mg

↑ pibrentasvir

1,26

preporučuje se u

 

 

 

 

 

(1,15; 1,37)

bolesnika kojima

 

 

 

 

 

 

trebaju stabilne

Ciklosporin

↑ glekaprevir

4,51

 

5,08

--

doze ciklosporina

jednokratna doza od

 

(3,63; 6,05)

 

(4,11; 6,29)

 

> 100 mg na dan.

400 mg

↑ pibrentasvir

1,93

--

Ako nije moguće

 

 

 

 

(1,78; 2,09)

 

izbjeći ovu

 

 

 

 

 

 

kombinaciju te ako

 

 

 

 

 

 

njezina korist

 

 

 

 

 

 

nadilazi rizik, može

 

 

 

 

 

 

se razmotriti

 

 

 

 

 

 

istodobna primjena

 

 

 

 

 

 

ovih lijekova uz

 

 

 

 

 

 

pažljivo kliničko

 

 

 

 

 

 

praćenje.

Takrolimus

↑ takrolimus

1,50

 

1,45

--

Maviret u

jednokratna doza od

 

(1,24; 1,82)

 

(1,24; 1,70)

 

kombinaciji s

1 mg

glekaprevir

takrolimusom treba

(inhibicija CYP3A4

pibrentasvir

primjenjivati uz

 

 

 

 

 

oprez. Očekuje se

i P-gp-a)

 

 

 

 

 

porast izloženosti

 

 

 

 

 

 

takrolimusu. Stoga

 

 

 

 

 

 

se preporučuje

 

 

 

 

 

 

terapijsko praćenje

 

 

 

 

 

 

koncentracija

 

 

 

 

 

 

takrolimusa te

 

 

 

 

 

 

odgovarajuća

 

 

 

 

 

 

prilagodba njegove

 

 

 

 

 

 

doze.

INHIBITORI PROTONSKE PUMPE

 

 

 

 

 

Omeprazol

↓ glekaprevir

0,78

 

0,71

--

Istodobna primjena

20 mg jedanput na

 

(0,60; 1,00)

 

(0,58; 0,86)

 

lijeka Maviret s

dan

↔ pibrentasvir

 

--

omeprazolom u

 

 

 

 

 

 

dozi od 40 mg

(povišenje

 

 

 

 

 

jedanput na dan

želučanog pH)

 

 

 

 

 

može dovesti do

Omeprazol

↓ glekaprevir

0,36

 

0,49

--

smanjenog

40 mg jedanput na

 

(0,21; 0,59)

 

(0,35; 0,68)

 

terapijskog učinka i

dan (1 sat prije

↔ pibrentasvir

 

--

stoga se ne

doručka)

 

 

 

 

 

preporučuje.

 

 

 

 

 

 

 

Omeprazol

↓ glekaprevir

0,54

 

0,51

--

 

40 mg jedanput na

 

(0,44; 0,65)

 

(0,45; 0,59)

 

 

dan (navečer, bez

↔ pibrentasvir

 

--

 

hrane)

 

 

 

 

 

 

ANTAGONISTI VITAMINA K

Antagonisti

Interakcija nije ispitivana.

Kod primjene svih

vitamina K

 

antagonista

 

 

vitamina K

 

 

preporučuje se

 

 

pažljivo praćenje

 

 

INR-a zbog

 

 

promjena jetrene

 

 

funkcije tijekom

 

 

liječenja lijekom

 

 

Maviret.

a.Učinak rifampicina na glekaprevir i pibrentasvir 24 sata nakon posljednje doze rifampicina.

b.Naveden je učinak atazanavira i ritonavira na prvu dozu glekaprevira i pibrentasvira.

c.U ispitanika s infekcijom HCV-om i presatkom organa koji su primali ciklosporin u dozi od 100 mg na dan ili manjoj, koncentracije glekaprevira bile su četverostruko više nego u onih koji nisu primali ciklosporin.

Provedena su dodatna ispitivanja interakcija između lijekova, koja nisu ukazala na klinički značajne interakcije lijeka Maviret sa sljedećim lijekovima: abakavirom, amlodipinom, buprenorfinom, kofeinom, dekstrometorfanom, dolutegravirom, emtricitabinom, felodipinom, lamivudinom, lamotriginom, metadonom, midazolamom, naloksonom, noretindronom ili drugim kontraceptivima koji sadrže samo progestin, rilpivirinom, tenofoviralafenamidom i tolbutamidom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni glekaprevira ili pibrentasvira u trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća).

Ispitivanja primjene glekaprevira ili pibrentasvira u štakora/miševa ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju. Kod primjene glekaprevira u kunića primijećena je toksičnost za majku povezana s gubitkom embrija/fetusa, zbog čega u toj vrsti nije bilo moguće ocijeniti glekaprevir pri kliničkim razinama izloženosti (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, ne preporučuje se primjena lijeka Maviret u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se glekaprevir ili pibrentasvir u majčino mlijeko. Dostupni farmakokinetički podaci iz ispitivanja na životinjama pokazali su da se glekaprevir i pibrentasvir izlučuju u mlijeko (za pojedinosti vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojeno dijete. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Maviret, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku glekaprevira i/ili pibrentasvira na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke glekaprevira ili pibrentasvira na plodnost pri razinama izloženosti većima od onih koje se postižu u ljudi nakon primjene preporučene doze (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Maviret ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ocjena sigurnosti lijeka Maviret u ispitanika s kompenziranom bolešću jetre (s cirozom ili bez nje) koji su liječeni 8, 12 ili 16 tjedana temelji se na ispitivanjima faze 2 i 3 u kojima je ocijenjeno približno 2300 ispitanika. Najčešće prijavljene nuspojave (incidencija ≥ 10%) bile su glavobolja i umor. Ozbiljne nuspojave (prolazni cerebralni ishemijski napadaj) zabilježene su u manje od 0,1% ispitanika liječenih lijekom Maviret. Udio ispitanika liječenih lijekom Maviret koji su trajno prekinuli liječenje zbog nuspojava iznosio je 0,1%. Sveukupno su vrsta i težina nuspojava u ispitanika s cirozom bile usporedive s onima opaženima u ispitanika bez ciroze.

Tablični prikaz nuspojava

U bolesnika liječenih lijekom Maviret utvrđene su sljedeće nuspojave. Nuspojave u nastavku razvrstane su prema organskim sustavima i učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često

(≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) ili vrlo rijetko (< 1/10 000).

Tablica 4: Nuspojave utvrđene kod primjene lijeka Maviret

Učestalost

Nuspojave

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

glavobolja

Poremećaji probavnog sustava

 

Često

proljev, mučnina

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

Vrlo često

umor

Često

astenija

Opis odabranih nuspojava

Nuspojave u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije, uključujući ispitanike na dijalizi

Sigurnost lijeka Maviret u ispitanika s kroničnom bubrežnom bolešću (stadija 4 ili stadija 5, uključujući ispitanike na dijalizi) te kroničnom infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 i kompenziranom bolešću jetre (s cirozom ili bez nje) ocijenjena je u 104 ispitanika (EXPEDITION-4). Najčešće nuspojave u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije bile su pruritus (17%) i umor

(12%).

Povišenja serumskih vrijednosti bilirubina

U 1,3% ispitanika primijećena su povišenja vrijednosti ukupnog bilirubina najmanje 2 puta iznad gornje granice normale (GGN), koja su povezana s inhibicijom prijenosnika i metabolizma bilirubina posredovanom glekaprevirom. Povišenja vrijednosti bilirubina bila su asimptomatska i prolazna te su se obično javljala u ranoj fazi liječenja. Zabilježena su prvenstveno povišenja vrijednosti indirektnog bilirubina, koja nisu povezana s povišenjima vrijednosti ALT-a. Direktna hiperbilirubinemija prijavljenja je u 0,3% ispitanika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Najveća zabilježena doza primijenjena u zdravih doborovoljaca iznosila je 1200 mg glekaprevira jedanput na dan tijekom 7 dana te 600 mg pibrentasvira jedanput na dan tijekom 10 dana. Nakon primjene višestrukih doza glekaprevira (700 mg ili 800 mg) jedanput na dan tijekom ≥ 7 dana, u 1 od 70 zdravih ispitanika primijećena su asimptomatska povišenja serumskih vrijednosti ALT-a

(> 5 x GGN). U slučaju predoziranja, bolesnika treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma toksičnosti (vidjeti dio 4.8) te odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Glekaprevir i pibrentasvir neće se u značajnoj mjeri ukloniti hemodijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: direktno djelujući antivirotici, ATK oznaka: nije još dodijeljena

Mehanizam djelovanja

Maviret je fiksna kombinacija doza dvaju pangenotipska direktno djelujuća antivirusna lijeka: glekaprevira (inhibitora proteaze NS3/4A) i pibrentasvira (inhibitora NS5A), koji ciljano djeluju na

HCV u nekoliko različitih stadija životnog ciklusa virusa.

Glekaprevir

Glekaprevir je pangenotipski inhibitor proteaze NS3/4A HCV-a, koja je potrebna za proteolitičko cijepanje poliproteina kojeg kodira HCV (u zrele oblike proteina NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i neophodna za virusnu replikaciju.

Pibrentasvir

Pibrentasvir je pangenotipski inhibitor proteina NS5A HCV-a, koji je neophodan za replikaciju virusne RNK i sklapanje viriona. Mehanizam djelovanja pibrentasvira opisan je na temelju antivirusne aktivnosti u staničnoj kulturi i ispitivanja provedenih radi mapiranja rezistencije na lijek.

Antivirusna aktivnost

Vrijednosti EC50 glekaprevira i pibrentasvira protiv replikona pune duljine ili kimeričkih replikona koji kodiraju NS3 ili NS5A iz laboratorijskih sojeva prikazane su u Tablici 5.

Podtip HCV-a

EC50 glekaprevira, nM

EC50 pibrentasvira, nM

1a

0,85

0,0018

1b

0,94

0,0043

2a

2,2

0,0023

2b

4,6

0,0019

3a

1,9

0,0021

4a

2,8

0,0019

5a

ND

0,0014

6a

0,86

0,0028

ND = nije dostupno

Aktivnost glekaprevira in vitro ispitivala se i u biokemijskom testu, u kojem su vrijednosti IC50 bile podjednako niske u svim genotipovima.

Vrijednosti EC50 glekaprevira i pibrentasvira protiv kimeričkih replikona koji kodiraju NS3 ili NS5A iz kliničkih izolata prikazane su u Tablici 6.

Tablica 6: Aktivnost glekaprevira i pibrentasvira protiv prolaznih replikona koji sadrže NS3 ili

Podtip

Glekaprevir

Pibrentasvir

Broj kliničkih

Medijan vrijednosti

Broj kliničkih

Medijan vrijednosti

HCV-a

izolata

EC50, nM (raspon)

izolata

EC50, nM (raspon)

 

1a

0,08

0,0009

(0,05 – 0,12)

(0,0006 – 0,0017)

 

 

 

1b

0,29

0,0027

(0,20 – 0,68)

(0,0014 – 0,0035)

 

 

 

2a

1,6

0,0009

(0,66 – 1,9)

(0,0005 – 0,0019)

 

 

 

2b

2,2

0,0013

(1,4 – 3,2)

(0,0011 – 0,0019)

 

 

 

3a

2,3

0,0007

(0,71 – 3,8)

(0,0005 – 0,0017)

 

 

 

4a

0,41

0,0005

(0,31 – 0,55)

(0,0003 – 0,0013)

 

 

 

4b

ND

ND

0,0012

(0,0005 – 0,0018)

 

 

 

 

4d

0,17

0,0014

(0,13 – 0,25)

(0,0010 – 0,0018)

 

 

 

5a

0,12

0,0011

6a

ND

ND

0,0007

(0,0006 – 0,0010)

 

 

 

 

6e

ND

ND

0,0008

6p

ND

ND

0,0005

ND = nije dostupno

Rezistencija

U staničnoj kulturi

Aminokiselinske supstitucije u proteinima NS3 ili NS5A koje su izdvojene u staničnoj kulturi ili važne za tu skupinu inhibitora fenotipski su okarakterizirane u replikonima.

Supstitucije u proteinu NS3 na položajima 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ili 170, koje su važne za skupinu inhibitora HCV proteaze, nisu utjecale na aktivnost glekaprevira. Supstitucije na aminokiselinskom položaju 168 u proteinu NS3 nisu imale učinka kod genotipa 2, dok su neke supstitucije na položaju 168 smanjile osjetljivost na glekaprevir do 55 puta (genotipovi 1, 3, 4) ili smanjile osjetljivost > 100 puta (genotip 6). Neke su supstitucije na položaju 156 smanjile osjetljivost na glekaprevir (genotipovi 1-4) > 100 puta. Supstitucije na aminokiselinskom položaju 80 nisu smanjile osjetljivost na glekaprevir, osim supstitucije Q80R kod genotipa 3a, koja je smanjila osjetljivost na glekaprevir 21 put.

Pojedinačne supstitucije na položajima 24, 28, 30, 31, 58, 92 ili 93 u proteinu NS5A kod genotipova 1-6, koje su važne za razred inhibitora NS5A, nisu utjecale na aktivnost pibrentasvira.

Konkretno, kod genotipa 3a supstitucija A30K ili Y93H nije utjecala na aktivnost pibrentasvira. Neke kombinacije supstitucija kod genotipova 1a i 3a (uključujući A30K+Y93H kod genotipa 3a) pokazale su smanjenje osjetljivosti na pibrentasvir.

U kliničkim ispitivanjima

Ispitivanja u ispitanika s cirozom ili bez nje koji prethodno nisu bili liječeni i onih koji su prethodno liječeni peginterferonom (pegIFN), ribavirinom (RBV) i/ili sofosbuvirom

Od približno 2300 ispitanika liječenih lijekom Maviret tijekom 8, 12 ili 16 tjedana u kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3, njih 22 je doživjelo virološki neuspjeh (2 s infekcijom genotipom 1, 2 s infekcijom genotipom 2, 18 s infekcijom genotipom 3).

Od 2 ispitanika s infekcijom genotipom 1 koja su doživjela virološki neuspjeh, u jednoga je tijekom liječenja došlo do supstitucije A156V u proteinu NS3 te supstitucije Q30R/L31M/H58D u proteinu

NS5A, a u jednoga je došlo do supstitucije Q30R/H58D u proteinu NS5A (dok je na početku ispitivanja i nakon liječenja bila prisutna supstitucija Y93N).

U 2 ispitanika s infekcijom genotipom 2 nisu primijećene supstitucije u proteinu NS3 ili NS5A nastale tijekom liječenja (u oba je ispitanika na početku ispitivanja i nakon liječenja bio prisutan polimorfizam

M31 u proteinu NS5A).

Među 18 ispitanika s infekcijom genotipom 3 koji su liječeni lijekom Maviret tijekom 8, 12 ili 16 tjedana i doživjeli virološki neuspjeh, u njih 11 primijećene su supstitucije Y56H/N, Q80K/R,

A156G ili Q168L/R u proteinu NS3 nastale tijekom liječenja. U 5 su ispitanika na početku ispitivanja i nakon liječenja bile prisutne supstitucije A166S ili Q168R. U 16 ispitanika primijećene su supstitucije

M28G, A30G/K, L31F, P58T ili Y93H u proteinu NS5A nastale tijekom liječenja, dok je u njih 13 na početku ispitivanja i nakon liječenja bila prisutna supstitucija A30K (n=9) ili Y93H (n=5).

Ispitivanja u ispitanika s kompenziranom cirozom ili bez nje koji su prethodno liječeni inhibitorima

NS3/4A proteaze i/ili inhibitorima NS5A

Od 113 ispitanika koji su u ispitivanju MAGELLAN-1 liječeni lijekom Maviret tijekom 12 ili 16 tjedana, njih 10 je doživjelo virološki neuspjeh.

Među 10 ispitanika s infekcijom genotipom 1 koji su doživjeli virološki neuspjeh, u njih 7 opažene su supstitucije V36A/M, R155K/T, A156G/T/V ili D168A/T u proteinu NS3 koje su nastale tijekom liječenja. U 5 od tih 10 ispitanika su na početku ispitivanja i nakon liječenja bile prisutne kombinacije supstitucija V36M, Y56H, R155K/T ili D168A/E u proteinu NS3. U svih ispitanika s infekcijom genotipom 1 koji su doživjeli virološki neuspjeh je na početku ispitivanja bila prisutna jedna ili više supstitucija u proteinu NS5A: L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, delecija P32, H58C/D ili Y93H, a u njih 7 su u trenutku virološkog neuspjeha primijećene dodatne supstitucije u proteinu NS5A nastale tijekom liječenja: M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ili Y93H.

Učinak aminokiselinskih polimorfizama HCV-a prisutnih na početku ispitivanja na odgovor na liječenje

Provedena je analiza objedinjenih podataka o prethodno neliječenim ispitanicima i ispitanicima prethodno liječenima pegiliranim interferonom, ribavirinom i/ili sofosbuvirom koji su u kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3 primali Maviret, kako bi se istražila povezanost između polimorfizama prisutnih na početku ispitivanja i ishoda liječenja te opisale supstitucije primijećene nakon virološkog neuspjeha. Polimorfizmi povezani s referentnom sekvencom specifičnom za pojedini podtip i prisutni na početku ispitivanja na aminokiselinskim položajima 155, 156 i 168 u proteinu NS3 te

položajima 24, 28, 30, 31, 58, 92 i 93 u proteinu NS5A ocijenjeni su sekvenciranjem nove generacije (engl. next-generation sequencing) uz prag detekcije od 15%. Na početku ispitivanja polimorfizmi u proteinu NS3 primijećeni su u 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9%

(13/31) odnosno 2,9% (1/34) ispitanika s infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 odnosno 6. Na početku ispitivanja polimorfizmi u proteinu NS5A primijećeni su u 26,8% (225/841) ispitanika s infekcijom HCV-om genotipa 1, 79,8% (331/415) s genotipom 2, 22,1% (136/615) s genotipom 3, 49,7% (80/161) s genotipom 4, 12,9% (4/31) s genotipom 5 odnosno 54,1% (20/37) ispitanika s genotipom 6.

Genotip 1, 2, 4, 5 i 6: Polimorfizmi prisutni na početku ispitivanja kod genotipova 1, 2, 4, 5 i 6 nisu utjecali na ishod liječenja.

Genotip 3: U ispitanika koji su primali preporučeni režim (n=309), polimorfizmi prisutni na početku ispitivanja u proteinu NS5A (uključujući Y93H) ili NS3 nisu imali značajnog utjecaja na ishode liječenja. Svi ispitanici (15/15) s polimorfizmom Y93H te 75% (15/29) njih s polimorfizmom A30K u proteinu NS5A na početku ispitivanja postigli su SVR12 (engl. Sustained virologic response, SVR). Ukupna prevalencija A30K i Y93H na početku ispitivanja iznosila je 6,5% odnosno 4,9%. U prethodno neliječenih ispitanika s cirozom te prethodno liječenih ispitanika mogućnost ocjene utjecaja polimorfizama NS5A na početku ispitivanja bila je ograničena zbog niske prevalencije A30K (1,6%, 2/128) ili Y93H (3,9%, 5/128).

Križna rezistencija

Podaci prikupljeni in vitro pokazuju da je većina supstitucija u proteinu NS5A na aminokiselinskim položajima 24, 28, 30, 31, 58, 92 ili 93 koje su povezane s rezistencijom na ombitasvir, daklatazvir, ledipasvir, elbasvir ili velpatasvir ostala osjetljiva na pibrentasvir. Određene kombinacije supstitucija u proteinu NS5A na navedenim položajima pokazale su smanjenu osjetljivost na pibrentasvir. Glekaprevir je iskazao potpunu djelatnost protiv supstitucija povezanih s rezistencijom u proteinu NS5A, dok je pibrentasvir bio potpuno djelatan protiv supstitucija povezanih s rezistencijom u proteinu NS3. I glekaprevir i pibrentasvir bili su potpuno djelatni protiv supstitucija povezanih s rezistencijom na nukleotidne i nenukleotidne inhibitore NS5B.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U Tablici 7 sažeto su prikazana klinička ispitivanja lijeka Maviret provedena u ispitanika s infekcijom

HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.

Tablica 7: Klinička ispitivanja lijeka Maviret provedena u ispitanika s infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.

Genotip (GT)

Kliničko

Sažetak dizajna ispitivanja

 

ispitivanje

 

Prethodno neliječeni i prethodno liječeni ispitanici bez ciroze

 

 

 

GT1

ENDURANCE-1

Maviret tijekom 8 tjedana (n=351) ili 12 tjedana (n=352)

 

*

 

 

SURVEYOR-1

Maviret tijekom 8 tjedana (n=34)

GT2

ENDURANCE-2

Maviret (n=202) ili placebo (n=100) tijekom 12 tjedana

 

SURVEYOR-2

Maviret tijekom 8 tjedana (n=199) ili 12 tjedana (n=25)

GT3

ENDURANCE-3

Maviret tijekom 8 tjedana (n=157) ili 12 tjedana (n=233)

 

Sofosbuvir + daklatazvir tijekom 12 tjedana (n=115)

 

SURVEYOR-2

Maviret tijekom 8 tjedana (samo PN, n=29), 12 tjedana (n=76) ili

 

16 tjedana (samo PL, n=22)

 

 

GT4, 5, 6

ENDURANCE-4

Maviret tijekom 12 tjedana (n=121)

 

SURVEYOR-1

Maviret tijekom 12 tjedana (n=32)

 

SURVEYOR-2

Maviret tijekom 8 tjedana (n=58)

Prethodno neliječeni i prethodno liječeni ispitanici s cirozom

GT1, 2, 4, 5, 6

EXPEDITION-1

Maviret tijekom 12 tjedana (n=146)

GT3

SURVEYOR-2

Maviret tijekom 12 tjedana (samo PN, n=64) ili 16 tjedana (samo PL,

 

n=51)

 

 

Ispitanici s KBB

-om stadija 4 i 5, s

cirozom ili bez nje

EXPEDITION-4

Maviret tijekom 12 tjedana (n=104)

Ispitanici s cirozom ili bez nje koji su prethodno liječeni inhibitorom NS5A i/ili inhibitorom proteaze

GT1, 4

MAGELLAN-1 Maviret tijekom 12 tjedana (n=66) ili 16 (n=47) tjedana

PN=prethodno neliječeni, PL=prethodno liječeni (uključujući prethodno liječenje koje je uključivalo peginterferon (ili interferon) i/ili ribavirin i/ili sofosbuvir), KBB=kronična bubrežna bolest *Uključuje 33 ispitanika s istodobnom infekcijom virusom HIV-1

Serumske vrijednosti HCV RNK mjerile su se tijekom kliničkih ispitivanja testom Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verzija 2.0), čija je donja granica kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ) iznosila 15 IU/ml (osim u ispitivanjima SURVEYOR-1 i SURVEYOR-2, u kojima se koristio Roche COBAS TaqMan test reverzne transkriptaze-lančane reakcije polimerazom u stvarnom vremenu (engl. reverse transcriptase-PCR, RT-PCR), verzija 2.0, čiji je LLOQ iznosio

25 IU/ml). Primarna mjera ishoda za utvrđivanje stope izlječenja od HCV-a u svim ispitivanjima bila je održani virološki odgovor (SVR12), definiran kao vrijednost HCV RNK niža od LLOQ u 12. tjednu nakon prestanka liječenja.

Klinička ispitivanja u prethodno neliječenih ili prethodno liječenih ispitanika s cirozom ili bez nje

Od 2256 ispitanika s kompenziranom bolešću jetre (s cirozom ili bez nje) koji prethodno nisu bili liječeni ili su prethodno liječeni kombinacijama peginterferona, ribavirina i/ili sofosbuvira i u kojih je medijan dobi iznosio 54 godine (raspon: 19 do 88); njih 72,7% prethodno nije bilo liječeno, a 27,3% prethodno je liječeno kombinacijom koja je sadržavala sofosbuvir, ribavirin i/ili peginterferon; 38,9%

imalo je infekciju HCV-om genotipa 1; 21,1% imalo je infekciju HCV-om genotipa 2; 28,5% imalo je infekciju HCV-om genotipa 3; 7,9% imalo je infekciju HCV-om genotipa 4; 3,5% imalo je infekciju HCV-om genotipa 5-6; 13,9% imalo je ≥ 65 godina; 54,8% bili su muškarci; 5,5% bili su crnci; 12,5% imalo je cirozu; 4,6% imalo je teško oštećenje bubrežne funkcije ili je bilo u terminalnoj fazi bubrežne bolesti; u njih 20,3% indeks tjelesne mase iznosio je najmanje 30 kg/m2; medijan vrijednosti

HCV RNK na početku ispitivanja iznosio je 6,2 log10 IU/ml.

Tablica 8: SVR12 u bolesnika zaraženih genotipom 1, 2, 4, 5 i 6 koji prethodno nisu bili liječeni i onih koji su prethodno liječeni1 peginterferonom, ribavirinom i/ili sofosbuvirom, a koji su primali lijek tijekom preporučenog razdoblja (objedinjeni podaci iz ispitivanja ENDURANCE-1, -2, -4, SURVEYOR-1, -2 i EXPEDITION-1 i -4)

 

 

Genotip 12

Genotip 2

Genotip 4

Genotip 5

Genotip 6

SVR12 u ispitanika bez ciroze

 

 

 

 

 

 

8 tjedana

99,0% (383/387)

98,0% (193/197)

93,5% (43/46)

100% (2/2)

90,0% (9/10)

Ishod u ispitanika bez SVR12

 

 

 

 

 

Virološki neuspjeh

 

0,3%

(1/387)

0% (0/197)

0% (0/46)

0% (0/2)

0% (0/10)

tijekom liječenja

 

 

 

 

 

 

 

 

Relaps3

 

0% (0/384)

1,0% (2/195)

0% (0/45)

0% (0/2)

0% (0/10)

Ostalo4

 

0,8%

(3/387)

1,0% (2/197)

6,5% (3/46)

0% (0/2)

10%

(1/10)

SVR12 u ispitanika s cirozom

 

 

 

 

 

 

12 tjedana

 

97,0%

(98/101)

100% (35/35)

100% (20/20)

100% (2/2)

100% (7/7)

Ishod u ispitanika bez SVR12

 

 

 

 

 

Virološki neuspjeh

0% (0/101)

0% (0/35)

0% (0/20)

0% (0/2)

0%

(0/7)

tijekom liječenja

 

 

 

 

 

 

 

 

Relaps3

1,0% (1/98)

0% (0/35)

0% (0/19)

0% (0/2)

0%

(0/7)

Ostalo4

2,0%

(2/101)

0% (0/35)

0% (0/20)

0% (0/2)

0%

(0/7)

1.Postotak ispitanika prethodno liječenih peginterferonom, ribavirinom i sofosbuvirom iznosi 35%, 14%, 23%, 0% odnosno 18% za genotipove 1, 2, 4, 5 odnosno 6. Nijedan od ispitanika s GT5 nije prethodno liječen peginterferonom, ribavirinom i sofosbuvirom, dok su 3 ispitanika s GT6 prethodno liječena peginterferonom, ribavirinom i sofosbuvirom.

2.Uključuje 15 ispitanika s istodobnom infekcijom virusom HIV-1 (liječenih 8 tjedana).

3.Relaps se definirao kao vrijednost HCV RNK ≥ LLOQ u bolesnika koji su završili liječenje a u kojih je na kraju liječenja utvrđen odgovor.

4.Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje zbog štetnog događaja, koji su izgubljeni iz praćenja ili koji su se povukli iz ispitivanja.

Među ispitanicima s infekcijom genotipom 1, 2, 4, 5 ili 6 u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koji su uključeni u ispitivanje EXPEDITION-4, njih 97,8% (91/93) postiglo je SVR12 i nijedan nije doživio virološki neuspjeh.

Ispitanici s infekcijom genotipom 3

Djelotvornost lijeka Maviret u ispitanika s kroničnom infekcijom virusom hepatitisa C genotipa 3 koji prethodno nisu bili liječeni ili su prethodno liječeni kombinacijama peginterferona, ribavirina i/ili sofosbuvira dokazana je u kliničkom ispitivanju ENDURANCE-3 (u prethodno neliječenih ispitanika bez ciroze) i 3. dijelu kliničkog ispitivanja SURVEYOR-2 (u ispitanika s cirozom ili bez nje i/ili prethodno liječenih ispitanika).

Ispitivanje ENDURANCE-3 bilo je djelomično randomizirano, otvoreno, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje provedeno u prethodno neliječenih ispitanika. Ispitanici su randomizirani (2:1) za primanje ili lijeka Maviret tijekom 12 tjedana ili kombinacije sofosbuvira i daklatazvira tijekom

12 tjedana. U ispitivanje je naknadno uključena i treća (nerandomizirana) skupina koja je primala

Maviret tijekom 8 tjedana. Ispitivanje SURVEYOR-2, 3. dio, bilo je otvoreno ispitivanje u kojem su prethodno liječeni ispitanici bez ciroze randomizirani za liječenje tijekom 12 ili 16 tjedana. Osim toga, u ispitivanju se ocjenjivala djelotvornost lijeka Maviret u ispitanika s kompenziranom cirozom i infekcijom genotipom 3, podijeljenih u dvije skupine, od kojih je jedna liječena 12 tjedana (samo prethodno neliječeni ispitanici), a druga 16 tjedana (samo prethodno liječeni bolesnici). Od svih prethodno liječenih bolesnika, njih 46% (42/91) nije uspješno odgovorilo na prethodni režim liječenja koji je sadržavao sofosbuvir.

Tablica 9: SVR12 u prethodno neliječenih bolesnika s infekcijom genotipom 3 bez ciroze (ENDURANCE-3)

SVR

Maviret, 8 tjedana

Maviret, 12 tjedana

SOF + DKV, 12 tjedana

 

N=157

N=233

N=115

 

 

 

 

 

94,9% (149/157)

95,3% (222/233)

96,5% (111/115)

 

 

Razlika između

liječenja -1,2%;

 

 

interval pouzdanosti 95% (-5,6% do 3,1%)

 

Razlika između

liječenja -0,4%;

 

 

interval pouzdanosti 97,5% (-5,4% do 4,6%)

 

Ishod u ispitanika bez

SVR12

 

 

Virološki neuspjeh

0,6% (1/157)

0,4% (1/233)

0% (0/115)

tijekom liječenja

 

 

 

Relaps1

3,3% (5/150)

1,4% (3/222)

0,9% (1/114)

Ostalo2

1,3% (2/157)

3,0% (7/233)

2,6% (3/115)

1Relaps se definirao kao vrijednost HCV RNK ≥ LLOQ u bolesnika koji su završili liječenje a u kojih je na kraju liječenja utvrđen odgovor.

2Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje zbog štetnog događaja, koji su izgubljeni iz praćenja ili koji su se povukli iz ispitivanja.

U objedinjenoj analizi prethodno neliječenih bolesnika bez ciroze (uključujući podatke iz ispitivanja faze 2 i faze 3) u kojih se SVR12 ocjenjivao prema prisutnosti A30K na početku ispitivanja, bolesnici s polimorfizmom A30K liječeni 8 tjedana postigli su brojčano nižu stopu SVR12 nego oni liječeni

12 tjedana [78% (14/18) naspram 93% (13/14)].

Tablica 10: SVR12 u bolesnika s infekcijom genotipom 3, s cirozom ili bez nje, koji su primali lijek tijekom preporučenog razdoblja (SURVEYOR-2, 3. dio)

 

Prethodno neliječeni

Prethodno liječeni

 

ispitanici

ispitanici s cirozom ili bez

 

s cirozom

nje

 

Maviret

Maviret

 

12 tjedana

16 tjedana

 

(N=40)

(N=69)

SVR

97,5% (39/40)

95,7%

(66/69)

Ishod u ispitanika bez

SVR12

 

 

Virološki neuspjeh

0% (0/40)

1,4%

(1/69)

tijekom liječenja

 

 

 

Relaps1

0% (0/39)

2,9%

(2/68)

Ostalo2

2,5% (1/40)

0% (0/69)

SVR prema statusu

ciroze

 

 

Bez ciroze

ND

95,5%

(21/22)

S cirozom

97,5% (39/40)

95,7%

(45/47)

1Relaps se definirao kao vrijednost HCV RNK ≥ LLOQ u bolesnika koji su završili liječenje a u kojih je na kraju liječenja utvrđen odgovor.

2Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje zbog štetnog događaja, koji su izgubljeni iz praćenja ili koji su se povukli iz ispitivanja.

Među ispitanicima s infekcijom genotipom 3 u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koji su uključeni u ispitivanje EXPEDITION-4, njih 100% (11/11) postiglo je SVR12.

Među ispitanicima koji prethodno nisu bili liječeni ili su prethodno liječeni kombinacijama peginterferona, ribavirina i/ili sofosbuvira, a koji su primali lijek tijekom preporučenog razdoblja, sveukupno je njih 97,4% (1102/1131) postiglo SVR12 (među kojima je 97,5% (274/281) ispitanika s kompenziranom cirozom postiglo SVR), dok je njih 0,3% (3/1131) doživjelo virološki neuspjeh tijekom liječenja, a njih 1,0% (11/1111) relaps nakon liječenja.

Starije osobe

U klinička ispitivanja lijeka Maviret bilo je uključeno 328 ispitanika u dobi od 65 i više godina (13,8% od ukupnog broja ispitanika). Stope odgovora primijećene u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina bile su slične onima u bolesnika u dobi od < 65 godina u svim liječenim skupinama.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka glekaprevir/pibrentasvir u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u dobi od 3 do manje od 18 godina za liječenje kroničnog hepatitisa C (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička svojstva sastavnica lijeka Maviret navedena su u Tablici 11.

Tablica 11: Farmakokinetička svojstva sastavnica lijeka Maviret u zdravih ispitanika

 

Glekaprevir

Pibrentasvir

Apsorpcija

 

 

Tmax (h)a

5,0

5,0

Učinak hrane (u odnosu na primjenu

↑ 83 - 163%

↑ 40 - 53%

natašte)b

 

 

Distribucija

 

 

% lijeka koji se veže za proteine u

97,5

> 99,9

plazmi ljudi

 

 

Omjer koncentracije u krvi i plazmi

0,57

0,62

Biotransformacija

 

 

Metabolizam

sekundaran

nema

Eliminacija

 

 

Glavni put eliminacije

Izlučivanje putem

Izlučivanje putem

 

žuči

žuči

t1/2 (h) u stanju dinamičke ravnoteže

6 - 9

23 - 29

% doze koja se izlučuje mokraćomc

0,7

% doze koja se izlučuje kroz fecesc

92,1d

96,6

Prijenos

 

 

Supstrat prijenosnika

P-gp, BCRP i

P-gp i nije isključen

 

BCRP

a.Medijan Tmax nakon jednokratnih doza glekaprevira i pibrentasvira u zdravih ispitanika.

b.Srednja vrijednost sistemske izloženosti uz obrok s umjerenim do visokim udjelom masti.

c.Primjena jednokratne doze [14C]-glekaprevira ili [14C]-pibrentasvira u ispitivanjima masene bilance.

d.Oksidacijski metaboliti ili njihovi nusproizvodi činili su 26% radioaktivne doze. U plazmi nisu primijećeni metaboliti glekaprevira.

U bolesnika s kroničnom infekcijom virusom hepatitisa C bez ciroze, nakon 3 dana monoterapije glekaprevirom u dozi od 300 mg na dan (N=6) ili pibrentasvirom u dozi od 120 mg na dan (N=8), geometrijske srednje vrijednosti AUC24 iznosile su 13 600 ng∙h/ml za glekaprevir te 459 ng∙h/ml za pibrentasvir. Procjena farmakokinetičkih parametara uz pomoć populacijskih farmakokinetičkih modela nosi inherentnu nesigurnost zbog nelinearnosti doze i križne interakcije između glekaprevira i pibrentasvira. Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela lijeka Maviret, u bolesnika s kroničnim hepatitisom C, vrijednosti AUC24 u stanju dinamičke ravnoteže za glekaprevir i pibrentasvir iznosile su 4800 odnosno 1430 ng∙h/ml u ispitanika bez ciroze (N=1804), dok su i ispitanika s cirozom (N=280) iznosile 10 500 odnosno 1530 ng∙h/ml. U odnosu na zdrave ispitanike (N=230), za ispitanike s infekcijom HCV-om bez ciroze procijenjene vrijednosti AUC24,ss bile su slične (razlika od 10%) za glekaprevir i 34% niže za pibrentasvir.

Linearnost/nelinearnost

AUC glekaprevira povećavao se više nego proporcionalno dozi (uz 1200 mg jedanput na dan izloženost je bila 60 puta veća nego uz 200 mg jedanput na dan), što može biti povezano sa zasićenjem prijenosnika za unos tvari i efluksnih prijenosnika.

U dozama do 120 mg AUC pibrentasvira povećavao se više nego proporcionalno dozi (uz 120 mg jedanput na dan izloženost je bila za više od 10 puta veća nego uz 30 mg jedanput na dan), dok je u dozama ≥ 120 mg pokazao linearnu farmakokinetiku. Nelinearno povećanje izloženosti u dozama < 120 mg može biti povezano sa zasićenjem efluksnih prijenosnika.

Bioraspoloživost pibrentasvira kod istodobne primjene s glekaprevirom 3 puta je veća nego kod samostalne primjene pibrentasvira. Istodobna primjena s pibrentasvirom u manjoj mjeri utječe na glekaprevir.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Rasa/etničko podrijetlo

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Maviret s obzirom na rasu ili etničko podrijetlo.

Spol/tjelesna težina

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Maviret s obzirom na spol ili tjelesnu težinu.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Maviret u starijih bolesnika. Populacijska farmakokinetička analiza u ispitanika zaraženih HCV-om pokazala je da unutar analiziranog dobnog raspona (18 do 88 godina) dob nije imala klinički značajnog učinka na izloženost glekapreviru ili pibrentasviru.

Oštećenje funkcije bubrega

U usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom, vrijednosti AUC glekaprevira i pibrentasvira povećale su se za ≤ 56% u ispitanika bez infekcije HCV-om koji su imali blago, umjereno ili teško oštećenje bubrežne funkcije ili su bili u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, a nisu bili na dijalizi. U ispitanika bez infekcije HCV-om ovisnih o dijalizi, vrijednosti AUC glekaprevira i pibrentasvira bile su slične neovisno o dijalizi (razlika od ≤ 18%). U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u ispitanika zaraženih HCV-om primijećen je 86% veći AUC glekaprevira i 54% veći AUC pibrentasvira u bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, neovisno o dijalizi, u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Kada se u obzir uzme koncentracija nevezanog lijeka, mogu se očekivati veća povećanja.

Sveukupno, promjene u izloženosti lijeku Maviret u ispitanika s infekcijom HCV-om i oštećenjem bubrežne funkcije, neovisno o dijalizi, nisu klinički značajne.

Oštećenje jetrene funkcije

U usporedbi s ispitanicima bez infekcije HCV-om i normalnom jetrenom funkcijom, nakon primjene kliničke doze AUC glekaprevira bio je 33% veći u ispitanika s Child-Pugh stadijem A te 100% veći u ispitanika s Child-Pugh stadijem B, dok se u ispitanika s Child-Pugh stadijem C povećao 11 puta.

AUC pibrentasvira bio je sličan u ispitanika s Child-Pugh stadijem A, 26% veći u ispitanika s

Child-Pugh stadijem B te 114% veći u ispitanika s Child-Pugh stadijem C. Kada se u obzir uzme koncentracija nevezanog lijeka, mogu se očekivati veća povećanja.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da je nakon primjene lijeka Maviret u ispitanika s infekcijom HCV-om s kompenziranom cirozom izloženost glekapreviru bila približno dvostruko veća, dok je izloženost pibrentasviru bila slična onoj u ispitanika s infekcijom HCV-om bez ciroze. Mehanizam koji dovodi do razlike između izloženosti glekapreviru u bolesnika s kroničnim hepatitisom C i cirozom te onih bez ciroze nije poznat.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Glekaprevir i pibrentasvir nisu bili genotoksični u nizu in vitro ili in vivo testova, uključujući test mutagenosti na bakterijama, test kromosomskih aberacija na limfocitima iz ljudske periferne krvi te in vivo mikronukleusni test na glodavcima. Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti glekaprevira i pibrentasvira.

U glodavaca nisu primijećeni učinci na parenje, plodnost ženki i mužjaka ili rani razvoj embrija kada su se primjenjivale doze sve do najviše ispitivane doze. Sistemske izloženosti (AUC) glekapreviru i pibrentasviru bile su približno 63 odnosno 102 puta veće od izloženosti koja se postiže u ljudi nakon primjene preporučene doze.

U ispitivanjima reprodukcije na životinjama nisu primijećeni štetni učinci na razvoj kada su se sastavnice lijeka Maviret primjenjivale zasebno tijekom organogeneze pri izloženosti do 53 puta (štakori; glekaprevir), 51 put (miševi, pibrentasvir) ili 1,5 puta (kunići; pibrentasvir) većoj od onih koje se postižu u ljudi nakon primjene preporučene doze lijeka Maviret. Zbog toksičnosti za majku

(anoreksija, manja tjelesna težina i manji porast tjelesne težine) i određene embriofetalne toksičnosti (povećanje broja postimplantacijskih gubitaka i broja resorpcija te smanjenje srednje vrijednosti tjelesne težine fetusa) nije bilo moguće ocijeniti glekaprevir u kunića pri kliničkim razinama izloženosti. Ni jedna od sastavnica nije pokazala učinak na razvoj u ispitivanjima perinatalnog i postnatalnog razvoja u glodavaca, u kojima su sistemske izloženosti (AUC) majke glekapreviru i pibrentasviru bile približno 47 odnosno 74 puta veće od izloženosti koja se postiže u ljudi nakon primjene preporučene doze. Nepromijenjeni glekaprevir bio je glavna sastavnica primijećena u mlijeku ženki štakora u laktaciji, ali nije imao učinka na mladunčad koja je sisala. Pibrentasvir je bio jedina sastavnica primijećena u mlijeku ženki štakora u laktaciji, ali nije imao učinka na mladunčad koja je sisala.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

kopovidon (tip K 28)

vitamin E (tokoferol) polietilenglikolsukcinat silicijev dioksid, koloidni, bezvodni propilenglikolmonokaprilat (tip II) karmelozanatrij, umrežena

natrijev stearilfumarat

Film ovojnica

hipromeloza 2910 (E464) laktoza hidrat

titanijev dioksid makrogol 3350

željezov oksid, crveni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

30 mjeseci.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Blister pakiranja od PVC/PE/PCTFE aluminijske folije.

Pakiranje sadrži 84 (4 x 21) filmom obložene tablete.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/17/1213/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept