Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mekinist (trametinib) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE25

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaMekinist
ATK šifraL01XE25
Tvartrametinib
ProizvođačNovartis Europharm Limited

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Mekinist 0,5 mg filmom obložene tablete

Mekinist 2 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Mekinist 0,5 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 0,5 mg trametiniba u obliku trametinib dimetilsulfoksida.

Mekinist 2 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 2 mg trametiniba u obliku trametinib dimetilsulfoksida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Mekinist 0,5 mg filmom obložene tablete

Žute, modificirano ovalne, bikonveksne, filmom obložene tablete, dimenzija približno 4,8 x 8,9 mm, s utisnutom oznakom ‘GS’ na jednoj i ‘TFC’ na suprotnoj strani.

Mekinist 2 mg filmom obložene tablete

Ružičaste, okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete, promjera približno 7,5 mm, s utisnutom oznakom‘GS’ na jednoj i ‘HMJ’ na suprotnoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Melanom

Trametinib kao monoterapija ili u kombinaciji s dabrafenibom indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim melanomom s BRAF V600 mutacijom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Trametinib kao monoterapija nije pokazao kliničku aktivnost u bolesnika u kojih je došlo do progresije tijekom prethodne terapije BRAF inhibitorom (vidjeti dio 5.1).

Rak pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC)

Trametinib u kombinaciji s dabrafenibom indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica s BRAF V600 mutacijom.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje trametinibom mora započeti i nadzirati samo liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje karcinoma.

Prije primjene trametiniba, u bolesnika se validiranim testom mora potvrditi da je tumor pozitivan na mutaciju BRAF V600.

Doziranje

Preporučena doza trametiniba, bilo kada se primjenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji s dabrafenibom, iznosi 2 mg jedanput na dan. Preporučena doza dabrafeniba, kada se primjenjuje u kombinaciji s trametinibom, iznosi 150 mg dvaput na dan.

Trajanje liječenja

Preporučuje se da bolesnici nastave liječenje trametinibom sve dok od njega imaju koristi ili do razvoja neprihvatljive toksičnosti.

Propuštene doze

Ako bolesnik propusti dozu trametiniba, smije je uzeti samo ako je do sljedeće doze po rasporedu preostalo više od 12 sati.

Ako bolesnik propusti dozu dabrafeniba, kada se trametinib daje u kombinaciji s dabrafenibom, smije uzeti dozu dabrafeniba samo ako do sljedeće doze po rasporedu ima više od 6 sati.

Prilagođavanje doze

Zbrinjavanje nuspojava može zahtijevati smanjivanje doze, privremeni prekid liječenja ili trajnu obustavu liječenja (vidjeti tablice 1 i 2).

Prilagodbe doze ne preporučuje se kod nuspojava u obliku planocelularnog karcinoma kože (eng. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) ili novog primarnog melanoma (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib za dodatne pojedinosti).

Tablica 1 Preporučeno smanjivanje doze

 

Doza trametiniba

Doza dabrafeniba*

 

koji se primjenjuje kao

samo kada se primjenjuje u kombinaciji s

Razina doze

monoterapija ili u kombinaciji s

trametinibom

 

dabrafenibom

 

Početna doza

2 mg jedanput na dan

150 mg dvaput na dan

 

 

 

1. smanjenje doze

1,5 mg jedanput na dan

100 mg dvaput na dan

 

 

 

2. smanjenje doze

1 mg jedanput na dan

75 mg dvaput na dan

 

 

 

3. smanjenje doze

1 mg jedanput na dan

50 mg dvaput na dan

(samo u kombinaciji)

 

 

 

 

 

Ne preporučuje se prilagodba doze za trametinib ispod 1 mg jedanput na dan, bilo da se primjenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji s dabrafenibom. Ne preporučuje se prilagodba doze za dabrafenib ispod 50 mg dvaput na dan, kada se primjenjuje u kombinaciji s trametinibom.

*Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib, Doziranje i način primjene, za upute o doziranju u liječenju monoterapijom dabrafenibom.

Tablica 2 Raspored prilagodbe doze prema stupnju bilo kojeg štetnog događaja

Stupanj (CTC-AE)*

Preporučene prilagodbe doze trametiniba

 

kada se primjenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji s dabrafenibom

 

 

1. stupanj ili 2. stupanj

Nastaviti s liječenjem i pratiti sukladno kliničkoj potrebi.

(podnošljivo)

 

 

 

2. stupanj (nepodnošljivo)

Prekinuti terapiju dok se toksičnost ne smanji na 0. ili 1. stupanj, a

ili 3. stupanj

zatim nastaviti terapiju dozom smanjenom za jednu razinu.

 

 

4. stupanj

Trajno obustaviti, ili prekinuti terapiju dok se ne postigne 0. ili

 

1. stupanj, a zatim nastaviti terapiju dozom smanjenom za jednu

 

razinu.

* Težina kliničkih štetnih događaja ocijenjena prema četvrtoj verziji Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE, v4.0)

Ako se bolesnikove nuspojave uspješno liječe, može se razmotriti ponovno povećanje doze prema istim koracima za doziranje kao i kod smanjenja. Doza trametiniba ne smije biti viša od 2 mg jedanput na dan.

Ako se pojave toksičnosti povezane s terapijom kada se trametinib primjenjuje u kombinaciji s dabrafenibom, u obje je terapije istovremeno potrebno smanjiti dozu, privremeno je prekinuti ili trajno obustaviti. Iznimke u kojima su prilagodbe doze potrebne za samo jednu od dviju terapija navedene su u nastavku za pireksiju, uveitis, zloćudne bolesti s pozitivnom RAS mutacijom koje ne zahvaćaju kožu

(u prvom redu povezano s dabrafenibom), smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF), okluziju mrežnične vene (RVO), odvajanje pigmentnog epitela mrežnice (RPED) i intersticijsku bolest pluća (IBP)/pneumonitis (u prvom redu povezano s trametinibom).

Iznimke u prilagođavanju doze (kada se smanjuje doza samo jedne od dviju terapija) za odabrane nuspojave

Pireksija

Kada se trametinib primjenjuje u kombinaciji s dabrafenibom a bolesnikova temperatura je ≥ 38,5oC, pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib (dio 4.2) za prilagodbe doze za dabrafenib.

Nije potrebno prilagođavanje doze trametiniba kada se uzima u kombinaciji s dabrafenibom.

Uveitis

Nisu potrebne prilagodbe doze zbog uveitisa dokle god se upala oka može kontrolirati učinkovitim lokalnim terapijama. Ako uveitis ne reagira na lokalnu terapiju za oko, potrebno je uskratiti dabrafenib dok se upala oka ne riješi te zatim ponovno uvesti dabrafenib u dozi smanjenoj za jednu razinu. Nije potrebna prilagodba doze trametiniba kada se uzima u kombinaciji s dabrafenibom (vidjeti dio 4.4).

Zloćudne bolesti s pozitivnom RAS mutacijom koje ne zahvaćaju kožu

Potrebno je razmotriti koristi i rizike prije nastavka liječenja dabrafenibom u bolesnika sa zloćudnom bolešću s RAS mutacijom koja nije zahvatila kožu. Nije potrebna prilagodba doze trametiniba kada se uzima u kombinaciji s dabrafenibom.

Smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke/disfunkcija lijeve klijetke

Liječenje trametinibom treba prekinuti u bolesnika koji imaju asimptomatsko, apsolutno smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) za > 10% u odnosu na početnu vrijednost i u kojih je vrijednost ejekcijske frakcije ispod donje granice normale (DGN) za određenu ustanovu (vidjeti dio 4.4). Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se trametinib uzima u kombinaciji s dabrafenibom. Ako se LVEF oporavi, liječenje trametinibom može se ponovno započeti, ali dozu treba smanjiti za jednu razinu, a bolesnika pomno nadzirati (vidjeti dio 4.4).

Liječenje trametinibom treba trajno obustaviti u bolesnika koji imaju disfunkciju lijeve srčane klijetke

3. ili 4. stupnja ili ako imaju klinički značajno smanjen LVEF koji se ne oporavi unutar 4 tjedna (vidjeti dio 4.4).

Okluzija mrežničnih vena i odvajanje pigmentnog epitela mrežnice

Ako bolesnici u bilo kojem trenutku tijekom terapije trametinibom prijave novonastale vidne smetnje poput slabljenja centralnoga vida, zamagljenja vida ili gubitka vida, preporučuje se odmah napraviti oftalmološki pregled. U bolesnika kojima se dijagnosticira okluzija mrežnične vene (engl. Retinal vein occlusion, RVO), liječenje trametinibom, bilo kao monoterapijom ili u kombinaciji s dabrafenibom, mora se trajno obustaviti. Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se trametinib uzima u kombinaciji s dabrafenibom. Ako se dijagnosticira odvajanje pigmentnog epitela mrežnice (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED), potrebno je slijediti korake za prilagodbu doze trametiniba navedene u tablici 3 (vidjeti dio 4.4).

Tablica 3 Preporučena prilagodba doze trametiniba u slučaju RPED-a

RPED 1. stupnja

Nastaviti liječenje uz mjesečne preglede mrežnice do

 

povlačenja RPED-a. Ako se RPED pogorša, slijediti upute

 

u nastavku i odgoditi primjenu trametiniba do 3 tjedna.

 

 

RPED 2. ili 3. stupnja

Odgoditi primjenu trametiniba do 3 tjedna.

RPED 2. ili 3. stupnja koji se poboljša na

Nastaviti liječenje nižom dozom trametiniba (smanjenom

0. ili 1. stupanj unutar 3 tjedna

za 0,5 mg) ili obustaviti njegovu primjenu u bolesnika koji

 

primaju dozu od 1 mg na dan.

RPED 2. ili 3. stupnja koji se ne poboljša

Trajno obustaviti primjenu trametiniba.

barem na 1. stupanj unutar 3 tjedna

 

Intersticijska bolest pluća/pneumonitis

Odgoditi primjenu trametiniba u bolesnika u kojih se sumnja na intersticijsku bolest pluća (IBP) ili pneumonitis, uključujući bolesnike u kojih se pojave novi ili progrediraju postojeći plućni simptomi i nalazi uključujući kašalj, dispneju, hipoksiju, pleuralni izljev ili infiltrate, sve dok se ne provedu kliničke pretrage. Trajno obustaviti primjenu trametiniba u bolesnika kojima se dijagnosticiraju IBP ili pneumonitis povezani s liječenjem. Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se trametinib uzima u kombinaciji s dabrafenibom za slučajeve IBP-a ili pneumonitisa.

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). Nema podataka o primjeni trametiniba u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije; stoga se ne može utvrditi moguća potreba za prilagodbom početne doze. Trametinib treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije kada se primjenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji s dabrafenibom.

Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2). Nema kliničkih podataka o primjeni u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije; stoga se ne može utvrditi moguća potreba za prilagodbom početne doze. Trametinib se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije kada se primjenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji s dabrafenibom.

Bolesnici koji nisu bijele rase

Sigurnost i djelotvornost trametiniba u bolesnika koji nisu bijele rase nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati početnu dozu u bolesnika starijih od 65 godina. U bolesnika starijih od 65 godina možda će biti potrebne češće prilagodbe doze (vidjeti tablice 1 i 2 gore) (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost trametiniba u djece i adolescenata (< 18 godina) nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Ispitivanja na mladim životinjama pokazala su štetne učinke trametiniba koji nisu opaženi u odraslih životinja (vidjeti dio 5.3).

Način primjene

Trametinib treba uzeti peroralno s punom čašom vode. Trametinib tablete se ne smiju žvakati niti drobiti. Trametinib treba uzimati bez hrane, najmanje 1 sat prije ili 2 sata nakon obroka.

Preporučuje se uzimati dozu trametiniba svakoga dana u približno isto vrijeme. Kada se trametinib i dabrafenib uzimaju u kombinaciji potrebno je uzeti dozu trametiniba jedanput na dan u isto vrijeme svakoga dana bilo s jutarnjom ili s večernjom dozom dabrafeniba.

Ako bolesnik povrati nakon uzimanja trametiniba, ne smije uzeti još jednu dozu nego treba uzeti sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu.

Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib za informacije o načinu primjene kada se daje u kombinaciji s trametinibom.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kada se trametinib daje u kombinaciji s dabrafenibom, mora se pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib prije započinjanja liječenja. Za dodatne informacije o upozorenjima i mjerama opreza povezanima s liječenjem dabrafenibom, pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib.

Testiranje na BRAF V600

Djelotvornost i sigurnost trametiniba nisu ispitivane u bolesnika u kojih je nalaz testa pokazao da je melanom negativan na mutaciju BRAF V600.

Monoterapija trametinibom u usporedbi s BRAF inhibitorima

Monoterapija trametinibom nije uspoređivana s BRAF inhibitorom u kliničkom ispitivanju u bolesnika koji su imali neoperabilan ili metastatski melanom pozitivan na mutaciju BRAF V600. Na temelju usporedbe podataka iz različitih ispitivanja, čini se da je učinkovitost trametiniba i BRAF inhibitora slična s obzirom na ukupno preživljenje i preživljenje bez progresije bolesti; međutim, stope ukupnog odgovora u bolesnika liječenih trametinibom bile su niže nego one prijavljene u bolesnika koji su liječeni BRAF inhibitorima.

Trametinib u kombinaciji s dabrafenibom u bolesnika s melanomom u kojih je došlo do progresije tijekom terapije BRAF inhibitorom

Postoje ograničeni podaci u bolesnika koji su uzimali kombinaciju trametiniba s dabrafenibom u kojih je došlo do progresije tijekom prethodne terapije BRAF inhibitorom. Ti podaci pokazuju da će učinkovitost kombinacije u tih bolesnika biti niža (vidjeti dio 5.1). Stoga je potrebno razmotriti druge mogućnosti liječenja prije liječenja s kombinacijom u ovoj populaciji prethodno liječenoj BRAF inhibitorom. Slijed terapija nakon progresije tijekom terapije BRAF inhibitorom nije ustanovljen.

Trametinib u kombinaciji s dabrafenibom u bolesnika s metastazama u mozgu

Sigurnost i djelotvornost kombinacije trametiniba i dabrafeniba nisu bile ocjenjivane u bolesnika s melanomom s pozitivnom BRAF V600 mutacijom koji je metastazirao u mozak.

Nove zloćudne bolesti

Nove zloćudne bolesti, kožne i one koje ne zahvaćaju kožu, mogu se pojaviti kada se trametinib primjenjuje u kombinaciji s dabrafenibom.

Planocelularni karcinom kože (cuSCC)

Slučajevi cuSCC-a (uključujući keratoakantoma) prijavljeni su u bolesnika liječenih trametinibom u kombinaciji s dabrafenibom. Slučajevi cuSCC-a mogu se zbrinuti ekscizijom i ne zahtijevaju prilagodbu terapije. Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib (dio 4.4).

Novi primarni melanom

Novi primarni melanom bio je prijavljen u bolesnika koji su primali trametinib u kombinaciji s dabrafenibom. Slučajevi novog primarnog melanoma mogu se zbrinuti ekscizijom i ne zahtijevaju prilagodbu terapije. Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib (dio 4.4).

Zloćudne bolesti koje ne zahvaćaju kožu

Na temelju svog mehanizma djelovanja, dabrafenib može povećati rizik od zloćudnih bolesti koje ne zahvaćaju kožu kada su prisutne RAS mutacije. Kada se trametinib primjenjuje u kombinaciji s dabrafenibom pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib (dio 4.4). Nije potrebna prilagodba doze trametiniba za zloćudne bolesti s pozitivnom RAS mutacijom kada se uzima u kombinaciji s dabrafenibom.

Krvarenje

U bolesnika koji su uzimali trametinib kao monoterapiju i u kombinaciji s dabrafenibom zabilježena su krvarenja, uključujući značajna i smrtonosna krvarenja (vidjeti dio 4.8). Potencijal za te događaje u bolesnika s nestabilnim i/ili simptomatskim metastazama na mozgu ili niskom razinom trombocita

(< 75 000) nije utvrđen budući da su bolesnici s tim stanjima bili isključeni iz kliničkih ispitivanja.

Rizik od krvarenja može biti povećan uz istodobnu primjenu antitrombotske ili antikoagulacijske terapije. Nastupi li krvarenje, bolesnike se mora liječiti sukladno kliničkoj slici.

Smanjenje LVEF/disfunkcija lijeve klijetke

Prijavljeno je da trametinib smanjuje LVEF, kada se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji s dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). U kliničkim je ispitivanjima medijan vremena do prve pojave disfunkcije lijeve klijetke, zatajenja srca i smanjenja LVEF bio između 2 i 5 mjeseci.

Trametinib treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s narušenom funkcijom lijeve klijetke. U klinička ispitivanja nisu bili uključeni bolesnici s disfunkcijom lijeve klijetke, zatajenjem srca NYHA (engl.

New York Heart Association, NYHA) II., III. ili IV. stupnja, akutnim koronarnim sindromom unutar prethodnih 6 mjeseci, klinički značajnim nekontroliranim aritmijama i nekontroliranom hipertenzijom; stoga nije poznata sigurnost primjene u toj populaciji. LVEF je potrebno procijeniti u svih bolesnika prije početka liječenja trametinibom, jedan mjesec nakon početka liječenja, a zatim u intervalima od približno 3 mjeseca tijekom liječenja (vidjeti odlomak o prilagodbi doze u dijelu 4.2).

U bolesnika koji su primali trametinib u kombinaciji s dabrafenibom bilo je povremenih prijava akutne, teške disfunkcije lijeve klijetke zbog miokarditisa. Potpuni oporavak je zapažen kod prekida liječenja. Liječnici trebaju obratiti pažnju na mogućnost miokarditisa u bolesnika koji su razvili nove ili im se pogoršavaju postojeći srčani znakovi ili simptomi.

Pireksija

Vrućica je zabilježena u kliničkim ispitivanjima s trametinibom kao monoterapijom i u kombinaciji s dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Incidencija i težina pireksije povećavaju se s kombiniranom terapijom (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib dio 4.4). U bolesnika koji primaju trametinib u kombinaciji s dabrafenibom pireksija može biti popraćena teškom tresavicom, dehidracijom i hipotenzijom koja u nekim slučajevima može dovesti do akutne bubrežne insuficijencije.

Kada se trametinib koristi u kombinaciji s dabrafenibom a bolesnikova temperatura je ≥ 38,5oC, pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib (dio 4.2) za prilagodbe doze za dabrafenib. Nije potrebna prilagodba doze trametiniba kada se koristi u kombinaciji s dabrafenibom.

Hipertenzija

Tijekom liječenja trametinibom kao monoterapijom i u kombinaciji s dabrafenibom prijavljena su povišenja krvnog tlaka i u bolesnika koji su otprije bolovali od hipertenzije i u onih koji nisu (vidjeti dio 4.8). Krvni tlak se mora izmjeriti na početku i nadzirati tijekom liječenja trametinibom, a hipertenziju po potrebi kontrolirati standardnom terapijom.

Intersticijska bolest pluća (IBP)/pneumonitis

U ispitivanju faze III se u 2,4% (5/211) bolesnika liječenih monoterapijom trametinibom razvio IBP ili pneumonitis; svih pet bolesnika moralo je biti hospitalizirano. Medijan vremena do prvog nastupa IBP-a ili pneumonitisa iznosio je 160 dana (raspon: od 60 do 172 dana). U ispitivanjima MEK115306 i MEK116513 u < 1% (2/209) odnosno 1% (4/350) bolesnika liječenih trametinibom u kombinaciji s dabrafenibom razvio se pneumonitis ili IBP (vidjeti dio 4.8).

Primjenu trametiniba treba odgoditi u bolesnika u kojih se sumnja na IBP ili pneumonitis, uključujući bolesnike u kojih se pojave novi ili progrediraju postojeći plućni simptomi i nalazi, uključujući kašalj, dispneju, hipoksiju, pleuralni izljev ili infiltrate, sve dok se ne provedu kliničke pretrage. Primjenu trametiniba se mora trajno obustaviti u bolesnika kojima se dijagnosticiraju IBP ili pneumonitis povezani s liječenjem (vidjeti dio 4.2). Ako se trametinib koristi u kombinaciji s dabrafenibom, terapija dabrafenibom može se nastaviti u istoj dozi.

Oštećenje vida

Kod liječenja trametinibom kao monoterapijom i u kombinaciji s dabrafenibom mogu se pojaviti poremećaji povezani s vidnim smetnjama, uključujući RPED i RVO. U kliničkim ispitivanjima trametiniba prijavljeni su simptomi poput zamagljena vida, smanjene oštrine vida i drugih vidnih fenomena (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su i uveitis i iridociklitis u bolesnika liječenih trametinibom u kombinaciji s dabrafenibom.

Trametinib se ne preporučuje u bolesnika s okluzijom mrežničnih vena u anamnezi. Nije ustanovljena sigurnost trametiniba u ispitanika s predisponirajućim faktorima za RVO, uključujući nekontrolirani glaukom ili očnu hipertenziju, nekontroliranu hipertenziju, nekontroliranu šećernu bolest ili sindrom hiperviskoznosti ili hiperkoagulabilnosti u anamnezi.

Ako bolesnici u bilo kojem trenutku tijekom liječenja trametinibom prijave novonastale vidne smetnje poput slabljenja centralnoga vida, zamagljena vida ili gubitka vida, preporučuje se odmah napraviti oftalmološki pregled. Ako se dijagnosticira RPED, potrebno je slijediti korake za prilagodbu doze navedene u tablici 3 (vidjeti dio 4.2); ako se dijagnosticira uveitis, pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib, dio 4.4. U bolesnika kojima se dijagnosticira okluzija mrežnične vene, liječenje trametinibom se mora trajno obustaviti. Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji s trametinibom nakon dijagnosticiranja RVO-a ili RPED-a. Nije potrebna prilagodba doze trametiniba kada se uzima u kombinaciji s dabrafenibom nakon dijagnosticiranja uveitisa.

Osip

Osip je primijećen u približno 60% bolesnika u ispitivanjima monoterapije trametinibom te u oko 25% bolesnika u ispitivanjima kombinacije trametiniba i dabrafeniba MEK115306 i MEK116513 (vidjeti dio 4.8). Većina tih slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja i nije zahtijevala privremeni prekid primjene niti smanjenje doze.

Rabdomioliza

Rabdomioliza je prijavljena u bolesnika koji su uzimali trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji s dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). U nekim slučajevima bolesnici su mogli nastaviti liječenje trametinibom. U težim slučajevima hospitalizacije bio je potreban privremeni ili trajni prekid terapije trametinibom ili kombinacijom trametiniba i dabrafeniba. Znakovi ili simptomi rabdomiolize moraju se odgovarajuće klinički procijeniti i liječiti kako je indicirano.

Zatajenje bubrega

Zatajenje bubrega uočeno je u bolesnika liječenih trametinibom u kombinaciji s dabrafenibom u kliničkim ispitivanjima. Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib (dio 4.4).

Pankreatitis

Pankreatitis je zabilježen u bolesnika liječenih trametinibom u kombinaciji s dabrafenibom u kliničkim ispitivanjima. Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib (dio 4.4).

Jetreni događaji

U kliničkim ispitivanjima trametiniba kao monoterapije i u kombinaciji s dabrafenibom prijavljeni su

štetni događaji u jetri (vidjeti dio 4.8). U bolesnika koji se liječe trametinibom kao monoterapijom ili u kombinaciji s dabrafenibom preporučuje se nadzirati jetrenu funkciju svaka četiri tjedna tijekom

6 mjeseci nakon početka liječenja trametinibom. Nakon toga se nadziranje jetrene funkcije može nastaviti sukladno kliničkoj indikaciji.

Oštećenje jetrene funkcije

Budući da su metabolizam i izlučivanje putem žuči primarni putovi eliminacije trametiniba, lijek se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Duboka venska tromboza (DVT)/plućna embolija (PE)

Plućna embolija ili duboka venska tromboza mogu se javiti kada se trametinib koristi kao monoterapija ili u kombinaciji s dabrafenibom. Ako se u bolesnika razviju simptomi plućne embolije ili duboke venske tromboze kao što su nedostatak zraka, bol u prsima ili oticanje ruke ili noge, moraju odmah zatražiti liječničku pomoć. Potrebno je trajno obustaviti liječenje trametinibom i dabrafenibom kod plućne embolije opasne po život.

Poremećaji probavnog sustava

Kolitis i gastrointestinalna perforacija, uključujući smrtonosni ishod, prijavljeni su u bolesnika koji su uzimali trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji s dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Liječenje trametinibom kao monoterapijom ili u kombinaciji s dabrafenibom treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s rizičnim faktorima za gastrointestinalnu perforaciju, uključujući divertikulitis u anamnezi, metastaze u gastrointestinalnom sustavu i istodobnu primjenu lijekova s prepoznatim rizikom od gastrointestinalne perforacije.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak drugih lijekova na trametinib

Budući da se trametinib metabolizira prvenstveno deacetilacijom u kojoj posreduju hidrolitički enzimi

(npr. karboksilesteraze), nije vjerojatno da bi drugi lijekovi mogli utjecati na njegovu farmakokinetiku putem metaboličkih interakcija (vidjeti dio 5.2). Interakcije između lijekova posredovane spomenutim hidrolitičkim enzimima ne mogu se isključiti te mogu utjecati na izloženost trametinibu.

Trametinib je in vitro supstrat efluksnog prijenosnika P-gp-a. Kako se ne može isključiti da jaka inhibicija jetrenog P-gp-a može rezultirati povećanim razinama trametiniba, preporučuje se oprez kad se trametinib primjenjuje istodobno s lijekovima koji su jaki inhibitori P-gp-a (npr. verapamil, ciklosporin, ritonavir, kinidin, itrakonazol).

Učinak trametiniba na druge lijekove

In vitro i in vivo podaci pokazuju da nije vjerojatno da bi trametinib mogao značajno utjecati na farmakokinetiku drugih lijekova putem interakcija s CYP enzimima ili prijenosnicima (vidjeti dio 5.2).

Trametinib može uzrokovati prolaznu inhibiciju supstrata za protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) (npr. pitavastatina) u crijevima, što se može minimizirati odvojenom primjenom tih lijekova i trametiniba (s razmakom od 2 sata).

Kombinacija s dabrafenibom

Kada se trametinib koristi u kombinaciji s dabrafenibom, vidjeti dijelove 4.4 i 4.5 Sažetka opisa svojstava lijeka za dabrafenib za interakcije.

Učinak hrane na trametinib

Budući da hrana utječe na apsorpciju trametiniba, bolesnici moraju uzimati trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji s dabrafenibom najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u žena

Ženama reproduktivne dobi se mora savjetovati da koriste kontracepciju visoke učinkovitosti tijekom liječenja trametinibom i još 4 mjeseca po njegovu završetku.

Trenutačno nije poznato utječe li trametinib na hormonske kontraceptive. Kako bi se spriječila trudnoća, bolesnicama koje koriste hormonske kontraceptive savjetuje se primjena dodatne ili alternativne metode tijekom liječenja trametinibom i još 4 mjeseca po njegovu završetku.

Uporaba uz dabrafenib može smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva pa je stoga potrebno koristiti zamjensku metodu kontracepcije, poput metode barijere, kada se trametinib primjenjuje u kombinaciji s dabrafenibom. Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib za dodatne informacije.

Trudnoća

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja trametiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Trametinib se ne smije primjenjivati kod trudnica ni dojilja. Ako se trametinib primjenjuje u trudnoći ili ako bolesnica zatrudni tijekom uzimanja trametiniba, bolesnicu se mora upozoriti na moguću opasnost za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se trametinib u majčino mlijeko. Budući da se mnogi lijekovi izlučuju u majčino mlijeko, ne može se isključiti rizik za dojenče. Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja za majku, mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili obustaviti liječenje trametinibom.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji s dabrafenibom na ljude. Nisu provedena ispitivanja plodnosti na životinjama, no primijećeni su štetni učinci na reproduktivne organe ženki (vidjeti dio 5.3). Trametinib može utjecati na plodnost u ljudi.

Muškarci koji uzimaju trametinib u kombinaciji s dabrafenibom

Učinci na spermatogenezu uočeni su u životinja koje su dobivale dabrafenib. Muški bolesnici koji uzimaju trametinib u kombinaciji s dabrafenibom trebaju biti informirani o potencijalnom riziku od narušene spermatogeneze, koja bi mogla biti nepovratna. Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib za više informacija.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Trametinib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pri razmatranju bolesnikove sposobnosti izvođenja zadataka koji zahtijevaju rasuđivanje te motoričke ili kognitivne vještine, treba imati na umu klinički status bolesnika i profil nuspojava. Bolesnike treba upozoriti na mogući umor, omaglicu ili očne tegobe, koji bi mogli utjecati na izvođenje spomenutih aktivnosti.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost monoterapije trametinibom procijenjena je u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost, koju je činilo 329 bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim melanomom s BRAF V600 mutacijom liječenih trametinibom u dozi od 2 mg jedanput na dan. Od tih je bolesnika njih

211 primalo trametinib za liječenje melanoma s BRAF V600 mutacijom u randomiziranom otvorenom ispitivanju faze III, MEK114267 (METRIC) (vidjeti dio 5.1 ). Najčešće nuspojave kod primjene trametiniba (incidencija ≥ 20%) bile su osip, proljev, umor, periferni edem, mučnina i akneiformni dermatitis.

Sigurnost trametiniba u kombinaciji s dabrafenibom procijenjena je u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost, koju je činio 641 bolesnik s neoperabilnim ili metastatskim melanomom i uznapredovalim NSCLC-om s BRAF V600 mutacijom liječen trametinibom u dozi od 2 mg jedanput na dan i dabrafenibom u dozi od 150 mg dvaput na dan. Od tih je bolesnika njih 559 primalo kombiniranu terapiju za liječenje melanoma s BRAF V600 mutacijom u dva randomizirana ispitivanja faze III, MEK115306 (COMBI-d) i MEK116513 (COMBI-v) i 82 je primalo kombiniranu terapiju za NSCLC s BRAF V600 mutacijom u nerandomiziranom ispitivanju faze II BRF113928 s više kohorti (vidjeti dio 5.1).

Najčešće nuspojave (incidencija ≥ 20%) za trametinib u kombinaciji s dabrafenibom bile su: pireksija, mučnina, proljev, umor, zimica, glavobolja, povraćanje, artralgija, hipertenzija, osip i kašalj.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave u nastavku navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava.

Sljedeće dogovorene vrijednosti korištene su za klasifikaciju učestalosti:

vrlo često

≥ 1/10

često

≥ 1/100 i < 1/10

manje često

≥ 1/1000 i < 1/100

rijetko

1/10 000 i < 1/1000

nepoznato

(ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Nuspojave su svrstane u pojedinu kategoriju na temelju apsolutnih učestalosti prema podacima iz kliničkih ispitivanja. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 4 Nuspojave zabilježene u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost monoterapije trametinibom (n=329)

Klasifikacija organskih

Učestalost (svi stupnjevi)

Nuspojave

sustava

 

 

 

 

folikulitis

Infekcije i infestacije

često

paronihija

celulitis

 

 

 

 

pustularni osip

Poremećaji krvi i limfnog

često

anemija

sustava

 

 

Poremećaji imunološkog

često

preosjetljivosta

sustava

 

 

Poremećaji metabolizma i

često

dehidracija

prehrane

 

 

 

 

zamagljen vid

 

često

periorbitalni edem

 

 

oštećenje vida

 

 

 

Poremećaji oka

 

korioretinopatija

 

 

 

 

manje često

papiloedem

 

odvajanje mrežnice

 

 

 

 

okluzija mrežnične vene

 

 

 

 

 

disfunkcija lijeve klijetke

 

 

 

Srčani poremećaji

često

smanjena ejekcijska frakcija

 

bradikardija

 

 

 

manje često

zatajenje srca

 

vrlo često

hipertenzija

Krvožilni poremećaji

krvarenjeb

 

često

limfedem

 

vrlo često

kašalj

Poremećaji dišnog sustava,

dispneja

 

prsišta i sredoprsja

često

pneumonitis

 

manje često

intersticijska bolest pluća

 

 

proljev

 

 

mučnina

 

vrlo često

povraćanje

Poremećaji probavnog

konstipacija

 

 

bol u abdomenu

sustava

 

 

suha usta

 

 

 

često

stomatitis

 

manje često

gastrointestinalna perforacija

 

kolitis

 

 

 

 

osip

 

 

akneiformni dermatitis

 

vrlo često

suha koža

 

 

pruritus

Poremećaji kože i potkožnog

 

alopecija

tkiva

 

eritem

 

 

sindrom palmarno-plantarne

 

često

eritrodizestezije

 

 

kožne fisure

 

 

isušena koža

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

manje često

rabdomioliza

sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

umor

 

vrlo često

periferni edem

Opći poremećaji i reakcije

 

pireksija

na mjestu primjene

 

edem lica

 

često

upala sluznice

 

 

astenija

 

vrlo često

povišene razine aspartat

 

aminotransferaze

 

 

 

 

povišene razine alanin

Pretrage

 

aminotransferaze

često

povišene razine alkalne

 

 

fosfataze u krvi

 

 

 

 

povišene razine kreatin

 

 

fosfokinaze u krvi

a Simptomi mogu biti vrućica, osip, povišene vrijednosti jetrenih transaminaza i vidne smetnje bDogađaji uključuju, između ostalih: epistaksu, hematoheziju, krvarenje iz zubnog mesa, hematuriju te rektalno, hemoroidalno, želučano, vaginalno, konjunktivalno, intrakranijalno i post proceduralno krvarenje.

Tablica 5 Nuspojave zabilježene u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost za trametinib u kombinaciji s dabrafenibom (n=641)

Klasifikacija organskih

Učestalost (svi stupnjevi)

Nuspojave

sustava

 

 

 

vrlo često

infekcija mokraćnog sustava

 

nazofaringitis

 

 

Infekcije i infestacije

 

celulitis

često

folikulitis

 

 

paronihija

 

 

 

 

pustularni osip

 

 

planocelularni karcinom kožea

Dobroćudne, zloćudne i

često

papilomb

nespecificirane novotvorine

 

seborejična keratoza

(uključujući ciste i polipe)

manje često

novi primarni melanom

 

akrokordon (kožni privjesci)

 

 

 

vrlo često

neutropenija

Poremećaji krvi i limfnog

 

anemija

sustava

često

trombocitopenija

 

 

leukopenija

Poremećaji imunološkog

manje često

preosjetljivostc

sustava

 

 

 

vrlo često

smanjeni apetit

Poremećaji metabolizma i

 

dehidracija

 

hiponatrijemija

prehrane

često

hipofosfatemija

 

 

 

 

hiperglikemija

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

glavobolja

omaglica

 

 

 

često

zamagljeni vid

 

oštećenje vida

 

 

Poremećaji oka

 

korioretinopatija

manje često

uveitis

 

 

odvajanje mrežnice

 

 

 

 

periorbitalni edem

 

često

smanjena ejekcijska frakcija

Srčani poremećaji

manje često

bradikardija

 

nepoznato

miokarditis

 

vrlo često

hipertenzija

Krvnožilni poremećaji

krvarenjed

 

često

hipotenzija

 

 

limfedem

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

vrlo često

kašalj

 

dispneja

prsišta i sredoprsja

često

 

pneumonitis

 

 

 

 

bol u abdomenu

 

 

konstipacija

 

vrlo često

proljev

 

 

mučnina

Poremećaji probavnog

 

povraćanje

sustava

često

suha usta

 

stomatitis

 

 

 

 

pankreatitis

 

manje često

gastrointestinalna perforacija

 

 

kolitis

 

 

 

 

 

suha koža

 

vrlo često

pruritus

 

osip

 

 

 

 

eritem

 

 

akneiformni dermatitis

 

 

aktinska keratoza

Poremećaji kože i potkožnog

 

noćno znojenje

 

hiperkeratoza

tkiva

 

 

alopecija

 

 

 

često

sindrom palmarno-plantarne

 

 

eritrodizestezije

 

 

kožna lezija

 

 

hiperhidroza

 

 

panikulitis

 

 

 

 

 

brazde na koži

 

 

artralgija

Poremećaji mišićno-koštanog

vrlo često

mijalgija

sustava i vezivnog tkiva

bol u ekstremitetu

 

 

 

spazam mišića

Poremećaji bubrega i

često

zatajenje bubrega

mokraćnog sustava

manje često

nefritis

 

 

 

 

 

umor

 

 

zimica

 

vrlo često

astenija

Opći poremećaji i reakcije

 

periferni edem

na mjestu primjene

 

pireksija

 

 

upala sluznice

 

često

bolest nalik gripi

 

 

edem lica

 

vrlo često

povišena alanin aminotransferaza

 

povišena aspartat aminotransferaza

 

 

Pretrage

 

povišena alkalna fosfataza u krvi

 

često

povišena gama-glutamiltransferaza

 

 

povišena kreatin fosfokinaza u krvi

a cu SCC: SCC, SCC kože, SCC in situ (Bowenova bolest) i keratoakantom b Papilom, kožni papilom

c Uključuje preosjetljivost na lijek

d Krvarenje iz raznih mjesta, uključujući intrakranijalno krvarenje i smrtonosno krvarenje

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Opis odabranih nuspojava

Nove zloćudne bolesti

Nove zloćudne bolesti, kožne i one koje ne zahvaćaju kožu, mogu se pojaviti kada se trametinib primjenjuje u kombinaciji s dabrafenibom. Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib.

Krvarenje

U bolesnika koji su uzimali trametinib kao monoterapiju i u kombinaciji s dabrafenibom zabilježena su krvarenja, uključujući značajna i smrtonosna krvarenja. Većina krvarenja bila je blaga. Smrtonosna intrakranijalna krvarenja u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost trametiniba u kombinaciji s dabrafenibom javila su se u 1% (8/641) bolesnika. Medijan vremena do prve pojave krvarenja bio je 94 dana za kombinaciju trametiniba i dabrafeniba u ispitivanjima faze III za melanom i 75 dana u ispitivanju za NSCLC u bolesnika koji su primili prethodnu antitumorsku terapiju.

Rizik od krvarenja može biti povećan uz istodobnu primjenu antitrombotske ili antikoagulacijske terapije. Nastupi li krvarenje, bolesnike se mora liječiti sukladno kliničkoj slici (vidjeti dio 4.4).

Smanjenje LVEF/disfunkcija lijeve klijetke

Prijavljeno je da trametinib smanjuje LVEF kada se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji s dabrafenibom. U kliničkim je ispitivanjima medijan vremena do prve pojave disfunkcije lijeve klijetke, zatajenja srca i smanjenja LVEF iznosio 2 do 5 mjeseci. U objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost trametiniba u kombinaciji s dabrafenibom, smanjeni LVEF zabilježen je u 8% (54/641) bolesnika pri čemu je većina slučajeva bila asimptomatska i reverzibilna. Bolesnici kojima je

LVEF niži od institucionalne donje granice normale nisu bili uključeni u klinička ispitivanja s trametinibom. Trametinib se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika sa stanjima koja mogu narušiti funkciju lijeve klijetke (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Pireksija

Pireksija je zabilježena u kliničkim ispitivanjima s trametinibom kao monoterapijom i u kombinaciji s dabrafenibom; međutim, incidencija i težina pireksije povećavaju se s kombiniranom terapijom. Pogledajte dijelove 4.4 i 4.8 Sažetka opisa svojstava lijeka za dabrafenib.

Jetreni događaji

U kliničkim ispitivanjima trametiniba kao monoterapije i u kombinaciji s dabrafenibom prijavljeni su štetni događaji u jetri. Najčešći jetreni štetni događaji bile su povišene razine ALT-a i AST-a, koje su većinom bile 1. ili 2. stupnja. Kod monoterapije trametinibom više od 90% tih jetrenih događaja javilo se unutar prvih 6 mjeseci liječenja. Jetreni događaji bili su uočeni u kliničkim ispitivanjima u kojima se kontrola provodila svaka četiri tjedna. U bolesnika koji se liječe trametinibom kao monoterapijom ili u kombinaciji s dabrafenibom preporučuje se nadzirati jetrenu funkciju svaka četiri tjedna tijekom 6 mjeseci. Nakon toga se nadziranje jetrene funkcije može nastaviti sukladno kliničkoj indikaciji

(vidjeti dio 4.4).

Hipertenzija

Prijavljena su povišenja krvnog tlaka povezana s trametinibom kao monoterapijom i u kombinaciji s dabrafenibom u bolesnika koji su otprije bolovali od hipertenzije i u onih koji nisu. Krvni tlak treba izmjeriti na početku i nadzirati tijekom liječenja, a hipertenziju po potrebi kontrolirati standardnom terapijom (vidjeti dio 4.4).

Intersticijska bolest pluća (IBP)/pneumonitis

U bolesnika liječenih trametinibom ili kombinacijom s dabrafenibom mogu se razviti IBP ili pneumonitis. Primjenu trametiniba treba odgoditi u bolesnika u kojih se sumnja na IBP ili pneumonitis, uključujući bolesnike u kojih se pojave novi ili progrediraju postojeći plućni simptomi i nalazi, uključujući kašalj, dispneju, hipoksiju, pleuralni izljev ili infiltrate, sve dok se ne provedu kliničke pretrage. Primjenu trametiniba je potrebno trajno obustaviti u bolesnika kojima se dijagnosticiraju IBP ili pneumonitis povezani s liječenjem (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Poremećaj vida

Kod liječenja trametinibom primijećeni su poremećaji povezani s vidnim smetnjama, uključujući RPED i okluziju mrežničnih vena. U kliničkim ispitivanjima trametiniba prijavljeni su simptomi poput zamagljena vida, smanjene oštrine vida i drugih vidnih smetnji (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Osip

Osip je primijećen u približno 60% bolesnika kada se daje kao monoterapija te u oko 25% bolesnika u ispitivanjima kombinacije trametiniba i dabrafeniba u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost. Većina tih slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja i nije zahtijevala privremeni prekid primjene niti smanjenje doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Rabdomioliza

U bolesnika koji su uzimali trametinib sam ili u kombinaciji s dabrafenibom prijavljena je rabdomioliza. Znakovi ili simptomi rabdomiolize zahtijevaju odgovarajuću kliničku procjenu i liječenje kako je indicirano (vidjeti dio 4.4).

Pankreatitis

Pankreatitis je zabilježen uz dabrafenib u kombinaciji s trametinibom. Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib.

Zatajenje bubrega

Zatajenje bubrega zabilježeno je uz dabrafenib u kombinaciji s trametinibom. Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib.

Posebne populacije

Starije osobe

U ispitivanju faze III u kojem je trametinib primjenjivan u bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim melanomom (n=211), 49 bolesnika (23%) bilo je u dobi ≥ 65 godina, a 9 bolesnika (4%) u dobi

75 godina. Udio ispitanika u kojih su se pojavili štetni događaji i ozbiljni štetni događaji bio je sličan i među ispitanicima mlađima od 65 godina i među onima u dobi ≥ 65 godina. Bolesnici u dobi

65 godina imali su veću vjerojatnost za nastup štetnih događaja koji su zahtijevali trajnu obustavu lijeka, smanjenje doze ili privremeni prekid liječenja nego oni mlađi od 65 godina.

U objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost trametiniba u kombinaciji s dabrafenibom (n=641) 180 bolesnika (28%) bilo je u dobi ≥ 65 godina; 50 bolesnika (8%) bilo je u dobi ≥ 75 godina. Udio bolesnika koji su doživjeli štetne događaje bio je sličan u onih u dobi < 65 godina i onih u dobi ≥ 65 godina u svim ispitivanjima. U bolesnika u dobi ≥ 65 godina veća je bila vjerojatnost da će doživjeti ozbiljne štetne događaje i štetne događaje koji će dovesti do trajne obustave uzimanja lijeka, smanjenja doze i prekida doziranja nego u onih u dobi < 65 godina.

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). Trametinib treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2). Trametinib treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije

(vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

4.9Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima monoterapije trametinibom prijavljen je jedan slučaj slučajnog predoziranja, jednom dozom od 4 mg. Nakon tog događaja predoziranja trametinibom nije prijavljen nijedan štetni događaj. U kliničkim ispitivanjima s kombinacijom trametiniba i dabrafeniba 11 bolesnika prijavilo je predoziranje trametinibom (4 mg); nije bio prijavljen nijedan ozbiljan štetni događaj. Nema specifičnog liječenja za predoziranje. Dođe li do predoziranja, bolesnika treba liječiti suportivno te po potrebi uvesti odgovarajući nadzor.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01XE25

Mehanizam djelovanja

Trametinib je reverzibilan, visoko selektivan, alosterički inhibitor aktivacije mitogenom aktivirane kinaze 1 regulirane izvanstaničnim signalima (engl. mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1, MEK1) i MEK2 te inhibitor aktivnosti MEK kinaze. MEK proteini su sastavni dijelovi signalnog puta kinaze regulirane izvanstaničnim signalima (engl. extracellular signal-regulated kinase, ERK). Kod melanoma i drugih vrsta raka, spomenuti signalni put često aktiviraju mutirani oblici BRAF gena, koji aktivira MEK. Trametinib inhibira aktivaciju MEK proteina koju uzrokuje BRAF gen te inhibira aktivnost MEK kinaze. Trametinib inhibira rast staničnih linija melanoma s mutacijom BRAF V600 te pokazuje antitumorski učinak na melanom s mutacijom BRAF V600 u

životinjskim modelima.

Kombinacija s dabrafenibom

Dabrafenib je inhibitor RAF kinaza. Onkogene mutacije u BRAF-u dovode do konstitutivne aktivacije puta RAS/RAF/MEK/ERK. Tako trametinib i dabrafenib inhibiraju dvije kinaze u ovom putu, MEK i RAF, te stoga kombinacija omogućuje istodobnu inhibiciju puta. Kombinacija trametiniba s dabrafenibom je pokazala anti-tumorsku aktivnost u staničnoj liniji melanoma s pozitivnom BRAF V600 mutacijom in vitro i odgađa pojavu rezistencije in vivo u ksenograftima melanoma s pozitivnom BRAF V600 mutacijom.

Određivanje statusa BRAF mutacije

Prije primjene trametiniba ili kombinacije s dabrafenibom u bolesnika se validiranim testom mora potvrditi da je tumor pozitivan na mutaciju BRAF V600.

U kliničkim se ispitivanjima provodilo centralno testiranje na mutaciju BRAF V600 uz pomoć testa za detekciju BRAF mutacije na najnovijim dostupnim tumorskim uzorcima. Primarni tumor ili tumor s mjesta metastaze testiran je uz pomoć validiranog testa lančane reakcije polimerazom (engl. polymerase chain reaction, PCR) koji je razvila tvrtka Response Genetics Inc. Taj je test posebno osmišljen da razlikuje mutacije V600E i V600K. U ispitivanju su mogli sudjelovati samo bolesnici s tumorima pozitivnima na BRAF mutaciju V600E ili V600K.

Nakon toga su svi uzorci prikupljeni u bolesnika ponovno testirani primjenom validiranog testa tvrtke bioMerieux (bMx) THxID BRAF, koji nosi oznaku CE. Taj bioMerieuxov THxID BRAF test je alel- specifični PCR test koji se provodi na DNK izoliranoj iz tumorskog tkiva fiksiranog formalinom i uklopljenog u parafin (engl. formalin-fixed, paraffin-embedded, FFPE). Test je osmišljen tako da s visokom osjetljivošću otkrije BRAF mutacije V600E i V600K (do 5% sekvence V600E i V600K na pozadini sekvence divljeg tipa s DNK dobivene iz FFPE tkiva). Neklinička i klinička ispitivanja s retrospektivnim dvosmjernim Sangerovim sekvencijskim analizama pokazala su da ovaj test s manjom osjetljivošću otkriva i manje čestu BRAF mutaciju V600D te mutaciju V600E/K601E. Iz uzoraka iz nekliničkih i kliničkih ispitivanja (N=876) koji su bili pozitivni na mutaciju prema THxID BRAF testu i kasnije su sekvencionirani primjenom referentne metode, specifičnost testa iznosila je 94%.

Farmakodinamički učinci

Trametinib je suprimirao razine fosforiliziranog ERK u staničnim linijama melanoma s BRAF mutacijom i modelima s ksenotransplantatom melanoma.

U bolesnika s melanomom pozitivnim na BRAF i NSAR mutacije, primjena trametiniba izazvala je o dozi ovisne promjene tumorskih biokemijskih biljega, uključujući inhibiciju fosforiliziranog ERK, inhibiciju Ki67 (biljega stanične proliferacije) i povećanje razine p27 (biljega apoptoze). Srednja vrijednost koncentracija trametiniba primijećena nakon ponovljene primjene doze od 2 mg jedanput na dan premašuje ciljnu koncentraciju tijekom 24-satnog intervala doziranja u pretkliničkim ispitivanjima, čime omogućuju održanu inhibiciju MEK signalnog puta.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Melanom

U kliničkim su ispitivanjima ispitivani samo bolesnici s kožnim melanomom. Nije ocijenjena djelotvornost u bolesnika s melanomom oka ili sluznice.

Trametinib u kombinaciji s dabrafenibom

Bolesnici koji se prethodno nisu liječili

Djelotvornost i sigurnost preporučene doze trametiniba (2 mg jedanput na dan) u kombinaciji s dabrafenibom (150 mg dvaput na dan) za liječenje odraslih bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim melanomom s BRAF V600 mutacijom proučavale su se u dva ispitivanja faze III i jednom potpornom ispitivanju faze I/II.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze III u kojem se uspoređivala kombinacija dabrafeniba i trametiniba s dabrafenibom i placebom u prvoj liniji liječenja za ispitanike s neoperabilnim (stadij IIIC) ili metastatskim (stadij IV) melanomom kože pozitivnim na BRAF V600E/K mutaciju. Mjera primarnog ishoda u ispitivanju bila je preživljenje bez progresije (eng. progression-free survival, PFS), a ključna mjera sekundarnog ishoda ukupno preživljenje (eng. overall survival, OS). Ispitanici su bili stratificirani prema razini laktat dehidrogenaze (LDH) (> gornje granice normale (GGN) naspram GGN) i BRAF mutaciji (V600E naspram V600K).

Randomizirano je ukupno 423 ispitanika u omjeru 1:1 na kombinaciju (N=211) ili na dabrafenib

(N=212). Ispitanici su većinom bili bijele rase (> 99%) i muškarci (53%), medijana starosti od

56 godina (28% je imalo ≥ 65 godina). Većina ispitanika imala je bolest stadija IVM1c (67%). Većina je ispitanika imala LDH ≤ GGN (65%), funkcionalni status 0 (72%) prema Istočnoj suradnoj grupi za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) i visceralnu bolest (73%) na početku. Većina ispitanika imala je BRAF V600E mutaciju (85%). Ispitanici s metastazama na mozgu nisu bili uključeni u ispitivanje.

Konačna OS analiza (12. siječnja 2015.) je pokazala statistički značajno poboljšanje u OS-u za kombinaciju u usporedbi s monoterapijom dabrafenibom (slika 1). Procjene 1-godišnjeg (74%) odnosno 2-godišnjeg (51%) OS-a za skupinu koja je primala kombinaciju bile su veće od onih za monoterapiju dabrafenibom (68% odnosno 42%).

Slika 1 Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja za ispitivanje MEK115306 (ITT populacija)

 

 

 

 

 

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

 

 

 

 

trametinib (N=211)

 

placebo (N=212)

 

Ukupno preživljenje 12. siječnja 2015.

 

 

Broj događaja (%)

 

 

 

99 (47%)

 

123 (58%)

 

Medijan OS-a (mjeseci)

 

 

 

25,1

 

18,7

 

Prilagođen omjer rizika

 

 

 

0,71 (0,55, 0,92)

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

Stratificirana Log-rank P-

 

 

 

0,011

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost

 

 

 

 

 

 

Statistički značajna poboljšanja bila su uočena za mjeru primarnog ishoda PFS i mjeru sekundarnog ishoda stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR). Uočava se i dulje trajanje odgovora (engl. duration of response, DoR) (tablica 6).

Tablica 6 Rezultati djelotvornosti za ispitivanje MEK115306 (COMBI-d)

Mjera ishoda

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

trametinib

 

placebo

trametinib

 

placebo

 

(N=211)

 

(N=212)

(N=211)

 

(N=212)

Završni datum za

26. kolovoza 2013.

12. siječnja 2015.

podatke

 

 

 

 

 

 

PFSa

 

 

 

 

 

 

Progresivna bolest ili

102 (48)

 

109 (51)

139 (66)

 

162 (76)

smrt, n (%)

 

 

 

 

 

 

Medjian PFS-a

9,3

 

8,8

11,0

 

8,8

(mjeseci) (95% CI)

(7,7, 11,1)

 

(5,9, 10,9)

(8,0, 13,9)

 

(5,9, 9,3)

Omjer hazarda

0,75

 

 

0,67

(95% CI)

(0,57, 0,99)

(0,53, 0,84)

P vrijednost

0,035

 

<0,001

ORRb

 

 

(95% CI)

(59,9, 73,0)

 

(44,5, 58,4)

(61,8,74,8)

 

(46,3, 60,2)

Razlika u ORR-u

15e

 

 

15e

(95% CI)

(5,9, 24,5)

(6,0, 24,5)

P vrijednost

0,0015

 

0,0014

Medijan trajanja

 

 

 

 

 

 

odgovorac (mjeseci)

9,2d

 

10,2d

12,9

 

10,6

(95% CI)

(7,4, NP)

 

(7,5, NP)

(9,4,19,5)

 

(9,1, 13,8)

a – Preživljenje bez progresije (procjena ispitivača)

b – Ukupna stopa odgovora = kompletan odgovor + djelomični odgovor c – Trajanje odgovora

d – U vrijeme izvješćivanja većina (≥ 59%) odgovora koje je procijenio ispitivač bila je još u tijeku e – Razlika u ORR-u izračunata na temelju rezultata za ORR koji nije bio zaokružen

NP = Nije postignut

MEK116513 (COMBI-v):

Ispitivanje MEK116513 bilo je randomizirano, otvoreno ispitivanje faze III s 2 skupine u kojem se uspoređivala kombinirana terapija dabrafenibom i trametinibom s monoterapijom vemurafenibom kod metastatskog melanoma s pozitivnom BRAF V600 mutacijom. Mjera primarnog ishoda u ispitivanju bio je OS uz ključnu mjeru sekundarnog ishoda PFS. Ispitanici su bili stratificirani prema razini laktat dehidrogenaze (LDH) (> gornje granice normale (GGN) naspram GGN) i BRAF mutaciji (V600E naspram V600K).

Randomizirano je ukupno 704 ispitanika u omjeru 1:1 ili na kombinaciju ili na vemurafenib. Ispitanici su većinom bili bijele rase (> 96%) i muškarci (55%), uz medijan starosti od 55 godina (24% imalo je ≥ 65 godina). Većina ispitanika imala je bolest stadija IV M1c (61% ukupno). Većina ispitanika imala je LDH ≤ GGN (67%), funkcionalni status ECOG 0 (70%) i visceralnu bolest (78%) na početku.

Ukupno je 54% ispitanika imalo < 3 mjesta bolesti na početku. Većina je ispitanika imala melanom s pozitivnom BRAF V600E mutacijom (89%). Ispitanici s metastazama na mozgu nisu bili uključeni u ispitivanje.

Ažurirana analiza OS-a (13. ožujka 2015.) pokazala je statistički značajno poboljšanje u OS-u za kombinaciju u usporedbi s monoterapijom vemurafenibom (slika 2). Procjena 12-mjesečnog OS-a bila je 72% za kombiniranu terapiju i 65% za vemurafenib.

Slika 2 Kaplan-Meier krivulje ažurirane analize OS-a za ispitivanje MEK116513

 

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

trametinib (N=352)

 

(N=352)

Ukupno preživljenje 13 ožujka 2015

 

 

 

Broj događaja (%)

155 (44%)

 

195 (55%)

Medijan OS-a (mjeseci)

25,6

 

18,0

Prilagođen omjer rizika (95% CI)

0,66 (0,53, 0,81)

Stratificirana Log-rank P-vrijednost

< 0,001

 

Statistički značajna poboljšanja uočena su za mjere sekundarnog ishoda PFS-a i ORR-a. Uočava se i dulji DoR (tablica 7).

Tablica 7 Rezultati djelotvornosti za ispitivanje MEK116513 (COMBI-v)

Mjera ishoda

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

trametinib

 

(N=352)

 

(N=352)

 

 

PFS

 

 

 

 

 

 

Progresivna bolest ili smrt,

166 (47)

 

217 (62)

n (%)

 

 

 

Medijan PFS-a (mjeseci)

11,4

 

7,3

(95% CI)

(9,9, 14,9)

 

(5,8, 7,8)

Omjer hazarda

 

0,56

(95% CI)

 

(0,46, 0,69)

P vrijednost

 

< 0,001

 

 

 

ORR

226 (64)

 

180 (51)

(95% CI)

(59,1, 69,4)

 

(46,1, 56,8)

Razlika u ORR-u

 

(95% CI)

 

(5,7, 20,2)

P vrijednost

 

0,0005

 

 

 

 

Trajanje odgovora (mjeseci)

 

 

 

Medijan

13,8

 

7,5

(95% CI)

(11,0, NP)

 

(7,3, 9,3)

Prethodna terapija BRAF inhibitorom

Postoje ograničeni podaci u bolesnika koji su uzimali kombinaciju trametiniba s dabrafenibom u kojih je došlo do progresije tijekom prethodne terapije BRAF inhibitorom.

Dio B ispitivanja BRF113220 uključivao je kohortu od 26 bolesnika u kojih je došlo do progresije tijekom terapije BRAF inhibitorom. Kombinacija trametiniba 2 mg jedanput na dan i dabrafeniba 150 mg dvaput na dan pokazala je ograničenu kliničku aktivnost u bolesnika u kojih je došlo do progresije tijekom terapije BRAF inhibitorom (vidjeti dio 4.4). Potvrđena stopa odgovora prema procjeni ispitivača bila je 15% (95% CI: 4,4, 34,9), a medijan PFS-a bio je 3,6 mjeseci (95% CI: 1,9, 5,2). Slični su rezultati bili uočeni u 45 bolesnika koji su prešli s monoterapije dabrafenibom na kombinaciju trametinib 2 mg jedanput na dan i dabrafenib 150 mg dvaput na dan u Dijelu C ovog ispitivanja. U tih bolesnika uočena je potvrđena stopa odgovora od 13% (95% CI: 5,0, 27,0) uz medijan PFS-a od 3,6 mjeseci (95% CI: 2, 4).

Monoterapija trametinibom

Bolesnici koji prethodno nisu liječeni

Djelotvornost i sigurnost trametiniba u bolesnika oboljelih od melanoma s BRAF mutacijom (V600E i V600K) ocijenjene su u randomiziranom otvorenom ispitivanju faze III (MEK114267 [METRIC]). U bolesnika je bilo potrebno odrediti status mutacije BRAF V600.

Bolesnici (N=322) koji prethodno nisu bili liječeni ili su možda primili jedno prethodno kemoterapijsko liječenje za metastatsku bolest [populacija koju se namjeravalo liječiti (engl. Intent to Treat, ITT)] randomizirani su u omjeru 2:1 da primaju trametinib u dozi od 2 mg jedanput na dan ili kemoterapiju (dakarbazin u dozi od 1000 mg/m2 svaka 3 tjedna ili paklitaksel u dozi od 175 mg/m2 svaka 3 tjedna). Svi bolesnici su liječeni do progresije bolesti, smrti ili povlačenja iz ispitivanja.

Mjera primarnog ishoda ispitivanja bila je ocijeniti djelotvornost trametiniba u usporedbi s kemoterapijom s obzirom na PFS u bolesnika s uznapredovalim/metastatskim melanomom pozitivnim na BRAF mutaciju V600E/K i bez moždanih metastaza u anamnezi (N=273), koji su se smatrali primarnom populacijom za ispitivanje djelotvornosti. Mjere sekundarnog ishoda bile su PFS u ITT populaciji te OS, ORR i DoR a u primarnoj populaciji za ispitivanje djelotvornosti i ITT populaciji. Bolesnici u skupini koja je primala kemoterapiju mogli su prijeći u skupinu liječenu trametinibom nakon neovisne potvrde progresije bolesti. Među bolesnicima s potvrđenom progresijom bolesti u skupini liječenoj kemoterapijom, ukupno je 51 (47%) bolesnik prešao u skupinu koja je primala trametinib.

Početne značajke bile su ravnomjerno raspoređene među liječenim skupinama u primarnoj populaciji za ispitivanje djelotvornosti i ITT populaciji. U ITT populaciji je 54% bolesnika bilo muškoga spola i svi su bili bijelci. Medijan dobi iznosio je 54 godine (22% bolesnika bilo je u dobi 65 godina); svi su bolesnici imali ECOG status 0 ili 1; a 3% bolesnika imalo je moždane metastaze u anamnezi. Većina bolesnika (87%) u ITT populaciji imala je BRAF mutaciju V600E i 12% bolesnika imalo je BRAF mutaciju V600K. Većina bolesnika (66%) prethodno nije primala kemoterapiju za uznapredovalu ili metastatsku bolest.

Rezultati za djelotvornost u primarnoj populaciji za ispitivanje djelotvornosti bili su u skladu s onima u ITT populaciji; stoga su u tablici 8 prikazani samo rezultati za djelotvornost u ITT populaciji. Kaplan-Meierove krivulje OS-a prema ocjeni ispitivača (post-hoc analiza, 20. svibnja 2013.) prikazane su na slici 3.

Tablica 8 Rezultati za djelotvornost prema ocjeni ispitivača (ITT populacija)

Mjera ishoda

Trametinib

 

Kemoterapijaa

Preživljenje bez progresije bolesti

(N=214)

 

(N=108)

Medijan PFS-a (mjeseci)

4,8

 

1,5

(95% CI)

(4,3; 4,9)

 

(1,4; 2,7)

Omjer rizika

 

0,45

(95% CI)

 

(0,33; 0,63)

P- vrijednost

 

< 0,0001

Stopa ukupnog odgovora (%)

 

ITT (engl. Intent to Treat) = populacija koju se namjeravalo liječiti; PFS (engl. Progression-free survival) = preživljenje bez progresije bolesti; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti.

a

Kemoterapija je uključivala bolesnike koji su primali dakarbazin (DTIC) u dozi od 1000 mg/m2 svaka

 

3 tjedna ili paklitaksel u dozi od 175 mg/m2 svaka 3 tjedna.

Rezultat preživljenja bez progresije bolesti bio je konzistentan u podskupini bolesnika s melanomom pozitivnim na mutaciju V600K (HR=0,50 [95% CI: 0,18; 1,35], p=0,0788).

Provedena je dodatna analiza OS-a na temelju podataka prikupljenih zaključno s 20. svibnja 2013., vidjeti tablicu 9.

Do listopada 2011. u drugu je skupinu prešlo 47% ispitanika, a do svibnja 2013. to je učinilo njih 65%.

Tablica 9 Podaci o preživljenju iz primarne i post-hoc analize

Završni

 

Liječenje

Broj

Medijan OS-a

Omjer rizika

Postotak

datumi

 

 

umrlih

u mjesecima

(95% CI)

preživljenja

prikupljanja

 

(%)

(95% CI)

 

nakon

podataka

 

 

 

 

 

12 mjeseci

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

26. listopada

 

Kemoterapija

29 (27)

ND

 

ND

2011.

 

(n=108)

 

 

0,54 (0,32; 0,92)

 

 

 

Trametinib

35 (16)

ND

 

ND

 

 

(n=214)

 

 

 

 

20. svibnja

 

Kemoterapija

67 (62)

11,3 (7,2; 14,8)

 

50 (39,59)

2013.

 

(n=108)

 

 

0,78 (0,57; 1,06)

 

 

 

Trametinib

137 (64)

15,6 (14,0; 17,4)

 

61 (54; 67)

 

 

(n=214)

 

 

 

 

ND=nije dostignuto

 

 

 

 

Slika 3

Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja (ad hoc analiza, 20. svibnja 2013.)

Prethodna terapija BRAF inhibitorom

U ispitivanju faze II s jednom skupinom, koje je osmišljeno je kako bi se procijenile stopa objektivnog odgovora, sigurnost i farmakokinetika nakon primjene trametiniba u dozi od 2 mg jedanput na dan u bolesnika s metastatskim melanomom pozitivnim na BRAF mutaciju V600E, V600K ili V600D (MEK113583), uključene su dvije odvojene kohorte: Kohorta A: bolesnici koji su prethodno liječeni

BRAF inhibitorom, samim ili u kombinaciji s drugim ranijim terapijama; Kohorta B: bolesnici koji su prethodno primili najmanje jednu kemoterapiju ili imunoterapiju, ali nisu liječeni BRAF inhibitorom.

U kohorti A ovoga ispitivanja, trametinib nije pokazao kliničku aktivnost u bolesnika u kojih je nastupila progresija tijekom prethodne terapije BRAF inhibitorom.

Rak pluća nemalih stanica

Ispitivanje BRF113928

Djelotvornost i sigurnost trametiniba u kombinaciji s dabrafenibom ispitivane su u multicentričnom, nerandomiziranom, otvorenom ispitivanju faze II s tri kohorte, u koje su bili uključeni bolesnici s NSCLC-om stadija IV s BRAF V600E mutacijom. Primarna mjera ishoda bio je ORR određen pomoću ‘Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora’ (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST 1.1) prema procjeni ispitivača. Sekundarne mjere ishoda uključivale su DoR,

PFS, OS, sigurnost i populacijsku farmakokinetiku. ORR, DoR i PFS procijenio je i neovisni odbor za procjenu u sklopu analize osjetljivosti.

Kohorte su bile uključene sekvencijski:

Kohorta A: monoterapija (dabrafenib 150 mg dvaput na dan), uključeno 84 bolesnika. 78 bolesnika prethodno je primalo sistemsku terapiju za svoju metastatsku bolest.

Kohorta B: kombinirana terapija (dabrafenib 150 mg dvaput na dan i trametinib 2 mg jedanput na dan), uključeno 59 bolesnika. 57 bolesnika imalo je 1-3 linije prethodne sistemske terapije za svoju metastatsku bolest. 2 bolesnika nije prethodno primalo sistemsku terapiju i bilo je uključeno u analizu za bolesnike uključene u Kohortu C.

Kohorta C: kombinirana terapija (dabrafenib 150 mg dvaput na dan i trametinib 2 mg jedanput na dan), 34 bolesnika. Svi su bolesnici primali ispitivani lijek kao prvu liniju terapije za mestastatsku bolest.

Od ukupno 93 bolesnika koliko ih je bilo uključeno u kohorte B i C koje su primale kombiniranu terapiju, većina su bili bijelci (>90%), sa sličnim omjerom žena u odnosu na muškarce (54% naspram 46%), uz medijan dobi od 64 godine u bolesnika na drugoj ili višoj liniji terapije te 68 godina u bolesnika na prvoj liniji. Većina bolesnika (94%) uključenih u kohorte liječene kombiniranom terapijom imala je ECOG funkcionalni status od 0 ili 1. 26 (28%) nikada nije pušilo. Većina bolesnika imala je neskvamoznu histologiju. U prethodno liječenoj populaciji, 38 bolesnika (67%) imalo je jednu liniju antitumorske sistemske terapije za metastatsku bolest.

Za ORR kao primarnu mjeru ishoda prema procjeni ispitivača, ORR u populaciji na prvoj liniji terapije bio je 61,1% (95% CI, 43,5%, 76,9%), a u prethodno liječenoj populaciji bio je 66,7% (95% CI, 52,9%, 78,6%). Tim je postotcima postignuta statistička značajnost za odbacivanje nulte hipoteze da je ORR za dabrafenib u kombinaciji s trametinibom za ovu populaciju s NSCLC-om iznosio manje od 30% ili 30%. Rezultati za ORR koje je procijenio neovisni odbor za procjenu bili su u skladu s procjenom ispitivača. Odgovor je bio dugotrajan uz medijan DoR-a u prethodno liječenoj populaciji od 9,8 mjeseci (95% CI, 6,9; 16,0) prema procjeni ispitivača. U populaciji na prvoj liniji terapije, 68% bolesnika nije imalo progresiju nakon 9 mjeseci. Medijan DoR-a i PFS-a nije se još mogao procijeniti (Tablica 10).

Tablica 10 Sažetak djelotvornosti u kohortama na kombiniranom načinu liječenja na temelju ispitivačeve i neovisne radiološke procjene

Mjera ishoda

Analiza

Kombinacija u 1. liniji

Kombinacija u 2. i višim

 

 

N=361

linijama

 

 

 

N=571

Ukupni potvrđeni

Ispitivačeva

22 (61,1%)

38 (66,7%)

odgovor n (%)

 

(43,5; 76,9)

(52,9; 78,6)

(95% CI)

Neovisnog odbora

22 (61,1%)

36 (63,2%)

 

za procjenu

(43,5; 76,9)

(49,3; 75,6)

 

 

 

 

Medijan DoR-a

Ispitivačeva

NO2 (8,3; NO)

9,8 (6,9; 16,0)

Mjeseci (95% CI)

Neovisnog odbora

NO (6,9; NO)

12,6 (5,8; NO)

 

za procjenu

 

 

 

 

 

 

Medijan PFS-a

Ispitivačeva

-3

10,2 (6,9; 16,7)

Mjeseci (95% CI)

Neovisnog odbora

-3

8,6 (5,2; 16,8)

 

za procjenu

 

 

 

 

 

 

Medijan OS-a

-

24,6 (11,7; NO)4

18,2 (14,3; NO)

Mjeseci (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

1 završni datum za podatke: 8. kolovoza 2016.

2 NO: ne može se ocijeniti

3 Medijan PFS-a se trenutno ne može procijeniti

4 Stopa događaja za izračun OS-a bila je 28% pa stoga definirana vrijednost medijana još treba biti potvrđena

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka trametinib u svim podskupinama pedijatrijske populacije za melanom i zloćudne novotvorine (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Trametinib se nakon peroralne primjene apsorbira s medijanom vremena do postizanja vršnih koncentracija od 1,5 sata nakon doziranja. Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti jedne doze od 2 mg u obliku tablete iznosi 72% u odnosu na intravensku (i.v.) mikrodozu. Povećanje izloženosti

(Cmax i AUC) nakon ponovljenog doziranja bilo je proporcionalno dozi. Nakon primjene doze od 2 mg jedanput na dan, u stanju dinamičke ravnoteže geometrijske srednje vrijednosti Cmax, AUC(0- ) i koncentracije prije primjene doze iznosile su 22,2 ng/ml, 370 ng*hr/ml odnosno 12,1 ng/ml, uz nizak omjer vršne i najniže vrijednosti (1,8). Varijabilnost među ispitanicima u stanju dinamičke ravnoteže bila je mala (< 28%).

Trametinib se kumulira s ponovljenim dnevnim dozama sa srednjom vrijednošću omjera kumulacije od 6,0 pri dozi od 2 mg jedanput na dan. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je do 15. dana.

Primjena jedne doze trametiniba uz visokokaloričan obrok, s visokim udjelom masti smanjila je Cmax za 70%, a AUC za 10%, u odnosu na primjenu natašte (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Distribucija

Vezanje trametiniba za ljudske proteine plazme iznosi 97,4%. Volumen distribucije trametiniba iznosi približno 1200 l, što je izmjereno nakon primjene intravenske mikrodoze od 5 µg.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro i in vivo pokazala su da se trametinib prvenstveno metabolizira deacetilacijom, samom ili u kombinaciji uz monooksigenaciju. Deacetilirani metabolit je dalje metaboliziran glukuronidacijom. Oksidacija putem CYP3A4 smatra se sporednim metaboličkim putom.

Deacetilacija je posredovana karboksilesterazama 1b, 1c i 2,s mogućim doprinosima drugih hidrolitičkih enzima.

Nakon jednokratnog i ponovljenog doziranja trametiniba, glavni cirkulirajući spoj u plazmi je trametinib u obliku ishodišne tvari.

Eliminacija

Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka nakon primjene jedne doze iznosi 127 sati (5,3 dana). Klirens trametiniba iz plazme nakon intravenske primjene iznosi 3,21 l/h.

Nakon primjene jedne radioaktivno označene doze trametiniba u obliku otopine, pronađena je mala količina ukupne doze nakon 10-dnevnog razdoblja prikupljanja (< 50%), što je posljedica dugog poluvijeka eliminacije. Spojevi koji potječu od lijeka su pretežno izlučeni u stolicu (> 80% pronađene radioaktivnosti) i manjim dijelom u mokraću (< 19%). Manje od 0,1% izlučene doze pronađeno je u obliku ishodišne tvari u mokraći.

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje jetrene funkcije

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da blago povišene razine bilirubina i/ili AST-a (prema klasifikaciji Nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute, NCI]) nemaju značajnog utjecaja na klirens trametiniba nakon peroralne primjene. Nema dostupnih podataka o bolesnicima s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije. Budući da su metabolizam i izlučivanje putem žuči primarni putovi eliminacije trametiniba, lijek se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

S obzirom na nisku razinu izlučivanja trametiniba putem bubrega, nije vjerojatno da bi oštećenje bubrega moglo imati klinički značajnog utjecaja na farmakokinetiku trametiniba. Farmakokinetika trametiniba okarakterizirana je temeljem populacijske farmakokinetičke analize u 223 bolesnika s blagim i 35 bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije uključenih u klinička ispitivanja trametiniba. Blago i umjereno oštećenje bubrežne funkcije nije utjecalo na izloženost trametinibu (< 6% u svakoj skupini). Nema dostupnih podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize (u rasponu od 19 do 92 godine), dob nije imala klinički značajnog utjecaja na farmakokinetiku trametiniba. Podaci o sigurnosti primjene u bolesnika u dobi ≥ 75 godina su ograničeni (vidjeti dio 4.8).

Rasa

Nema dovoljno podataka da bi se procijenio mogući učinak rase na farmakokinetiku trametiniba jer je kliničko iskustvo ograničeno na bijelu rasu.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se procijenila farmakokinetika trametiniba u pedijatrijskih bolesnika.

Tjelesna težina i spol

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da spol i tjelesna težina utječu na klirens trametiniba nakon peroralne primjene. Iako se predviđa da će izloženost biti veća u ispitanica ženskog spola i manje tjelesne težine nego u težih ispitanika muškog spola, nije vjerojatno da bi te razlike mogle biti klinički značajne i stoga nije potrebno prilagođavati dozu.

Interakcije s drugim lijekovima

Učinci trametiniba na enzime i prijenosnike koji metaboliziraju lijekove: In vitro i in vivo podaci pokazuju da nije vjerojatno da bi trametinib mogao utjecati na farmakokinetiku drugih lijekova. In vitro ispitivanja pokazala su da trametinib nije inhibitor CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 ni CYP3A4. Pokazalo se da trametinib in vitro djeluje kao inhibitor CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, induktor CYP3A4 te inhibitor prijenosnika OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P- gp-a i BCRP-a. Međutim, s obzirom na nisku dozu i nisku kliničku sistemsku izloženost u odnosu na potentnost inhibicijske ili indukcijske vrijednosti in vitro, smatra se da trametinib nije inhibitor niti induktor spomenutih enzima ili prijenosnika in vivo, iako je moguća prolazna inhibicija supstrata za

BCRP u crijevu (vidjeti dio 4.5).

Učinci drugih lijekova na trametinib: In vitro i in vivo podaci pokazuju da nije vjerojatno da bi drugi lijekovi mogli utjecati na farmakokinetiku trametiniba. Trametinib nije supstrat za CYP enzime niti za prijenosnike BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, i MATE1.Trametinib je in vitro supstrat BSEP-a i efluksnog prijenosnika P-gp-a. Iako inhibicija BSEP-a vjerojatno ne utječe na izloženost trametinibu, povišene razine trametiniba kod jake inhibicije jetrenog P-gp-a ne mogu se isključiti (vidjeti dio 4.5).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti trametiniba. Trametinib nije bio genotoksičan u ispitivanjima u kojima su se procjenjivale reverzne mutacije bakterija, kromosomske aberacije u stanicama sisavaca i mikronukleusi u koštanoj srži štakora.

Budući da je u ispitivanjima s primjenom ponovljenih doza primijećeno povećanje broja cističnih folikula i smanjenje broja žutih tijela u ženki štakora pri izloženostima manjima od kliničke izloženosti u ljudi na temelju AUC-a, trametinib bi mogao štetno utjecati na plodnost žena.

Dodatno, u mladih štakora kojima je davan trametinib opaženo je smanjenje mase jajnika, neznatna kašnjenja u pojavi obilježja ženskog spolnog sazrijevanja (vaginalni otvor i povećana incidencija istaknutih terminalnih završetaka pupoljaka unutar mliječne žlijezde) i neznatna hipertrofija površine epitela maternice. Svi ovi učinci su bili reverzibilni nakon razdoblja bez liječenja i mogli su se pripisati farmakološkom učinku lijeka. Međutim, u ispitivanjima toksičnosti na štakorima i psima u trajanju do 13 tjedana nisu primijećeni učinci liječenja na reproduktivna tkiva mužjaka.

U ispitivanjima embriofetalne razvojne toksičnosti na štakorima i kunićima trametinib je izazvao toksičnost za majku i razvojnu toksičnost. U štakora su primijećeni smanjena težina ploda i veći broj gubitaka nakon implantacije pri izloženostima koje su bile manje ili neznatno veće od kliničke izloženosti na temelju AUC-a. U ispitivanju embriofetalne razvojne toksičnosti u ženki kunića primijećeni su smanjena tjelesna težina ploda, povećan broj pobačaja, povećana incidencija nepotpunog okoštavanja i koštanih malformacija pri izloženostima koje su bile manje od kliničke izloženosti na temelju AUC-a.

U ispitivanjima s primjenom ponovljenih doza, učinci koji nastaju kao posljedica izloženosti trametinibu primijećeni su uglavnom na koži, u probavnom sustavu, hematološkom sustavu, na kostima i u jetri. Većina ovih nalaza bila je reverzibilna nakon oporavka bez primjene lijeka. U štakora su primijećene hepatocelularna nekroza i povišene vrijednosti transaminaza nakon 8 tjedana primjene doze ≥ 0,062 mg/kg/dan (približno 0,8 puta kliničke izloženosti u ljudi na temelju AUC-a).

U miševa su nakon 3 tjedna primjene trametiniba u dozi ≥ 0,25 mg/kg/dan (izloženost približno 3 puta veća od kliničke izloženosti u ljudi na temelju AUC-a) primijećeni usporeni srčani otkucaji, smanjena težina srca i smanjena funkcija lijeve klijetke bez histopatoloških promjena na srcu, koji su potrajali do 3 tjedna. U odraslih štakora se mineralizacija većeg broja organa povezivala s povišenom razinom fosfora u serumu te je bila usko povezana s nekrozom srca, jetre i bubrega te plućnim krvarenjem pri izloženostima koje su bile usporedive s kliničkom izloženošću u ljudi. U štakora su primijećene hipertrofija epifizne ploče i povećanje koštane pregradnje, ali se ne očekuje da bi hipertrofija epifizne ploče mogla biti klinički značajna u odraslih ljudi. U štakora i pasa koji su primali trametinib u dozi jednakoj ili manjoj od kliničke izloženosti primijećena je nekroza koštane srži, atrofija limfnog tkiva u timusu i limfnog tkiva pridruženog sluznici probavnog sustava te nekroza limfnog tkiva u limfnim čvorovima, slezeni i timusu, sve navedene pojave mogu oštetiti imunosnu funkciju. U mladih štakora opažena je povećana težina srca bez histopatoloških nalaza pri dozi od 0,35 mg/kg/dan (izloženost približno dvostruko veća od kliničke izloženosti u odraslih ljudi na temelju AUC-a).

Trametinib je bio fototoksičan u in vitro 3T3 NRU (engl. Neutral Red Uptake) testu fototoksičnosti na

fibroblastima miševa, pri koncentracijama značajno višim od kliničkih izloženosti (IC50 pri 2.92 g/ml, ≥ 130 puta kliničke izloženosti na temelju Cmax), što upućuje na nizak rizik za fototoksičnost u bolesnika koji uzimaju trametinib.

Kombinacija s dabrafenibom

U ispitivanju na psima u kojem su se trametinib i dabrafenib davali u kombinaciji tijekom 4 tjedna, bili su uočeni znakovi gastrointestinalne toksičnosti i smanjena celularnost limfnog tkiva timusa pri nižim izloženostima nego u pasa kojima se davao samo trametinib. Inače su bile uočene slične toksičnosti kao u usporedivim ispitivanjima monoterapije.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Mekinist 0,5 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete manitol (E421)

celuloza, mikrokristalična (E460) hipromeloza (E464) karmelozanatrij, umrežena (E468) magnezijev stearat (E470b) natrijev laurilsulfat

silicijev dioksid, koloidni (E551)

Film ovojnica tablete hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) polietilenglikol

željezov oksid, žuti (E172)

Mekinist 2 mg filmom obložene tablete Jezgra tablete

manitol (E421)

celuloza, mikrokristalična (E460) hipromeloza (E464) karmelozanatrij, umrežena (E468) magnezijev stearat (E470b) natrijev laurilsulfat

silicijev dioksid, koloidni (E551)

Film ovojnica tablete hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) polietilenglikol polisorbat 80 (E433)

željezov oksid, crveni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena boca: 18 mjeseci

Otvorena boca: 30 dana

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2ºC - 8ºC).

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage. Bocu držati čvrsto zatvorenom.

Nakon otvaranja boca se može čuvati 30 dana na temperaturi od najviše 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boca načinjena od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu. Boca sadrži sredstvo za sušenje.

Veličine pakiranja: Jedna boca sadrži 7 ili 30 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Mekinist 0,5 mg filmom obložene tablete

EU/1/14/931/001

EU/1/14/931/002

Mekinist 2 mg filmom obložene tablete

EU/1/14/931/005

EU/1/14/931/006

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

30. lipnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept