Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mepact (mifamurtide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L03AX15

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaMepact
ATK šifraL03AX15
Tvarmifamurtide
ProizvođačTakeda France SAS

1.NAZIV LIJEKA

MEPACT 4 mg prašak za koncentrat za disperziju za infuziju.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 4 mg mifamurtida*.

Nakon rekonstitucije, svaki ml suspenzije u bočici sadrži 0,08 mg mifamurtida.

*potpuno sintetski analog sastojka iz stanične stijenke Mycobacterium sp.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za disperziju za infuziju.

Bijeli do bjelkasti homogeni kolačić ili prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

MEPACT je indiciran kod djece, adolescenata i mladih odraslih za liječenje resektabilnog nemetastatskog osteosarkoma visokog stupnja malignosti nakon makroskopski potpune kirurške resekcije. Koristi se u kombinaciji s postoperacijskom polikemoterapijom. Sigurnost i djelotvornost su ocijenjene u ispitivanjima na bolesnicima koji su bili u dobi od 2 do 30 godina pri postavljanju dijagnoze (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje mifamurtidom treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju osteosarkoma.

Doziranje

Preporučena doza mifamurtida za sve bolesnike je 2 mg/m2 tjelesne površine. Treba ga primijeniti kao adjuvantnu terapiju nakon resekcije: dva puta tjedno s razmakom od najmanje 3 dana tijekom 12 tjedana, nakon čega slijedi primjena jedan puta tjedno tijekom dodatnih 24 tjedana, odnosno ukupno

48 infuzija u 36 tjedana.

Odrasli >30 godina

Nijedan od bolesnika s osteosarkomom liječenih u ispitivanjima nije bio u dobi od 65 godina ili stariji, a u randomiziranom ispitivanju faze III bili su uključeni samo bolesnici u dobi do 30 godina. Stoga nema dovoljno podataka da bi se preporučila primjena lijeka MEPACT kod bolesnika starijih od 30 godina.

Oštećenje bubrega ili jetre

Nema klinički značajnog utjecaja blagog do umjerenog oštećenja bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 ml/min) ili jetre (Child-Pugh stadij A ili B) na farmakokinetiku mifamurtida; stoga kod tih bolesnika nije potrebna prilagodba doze. Međutim, kako je kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre veća varijabilnost farmakokinetike mifamurtida (vidjeti dio 5.2), a podaci o sigurnosti primjene kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre su ograničeni, preporučuje se oprez pri primjeni mifamurtida kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre.

Nema farmakokinetičkih podataka o mifamurtidu kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili jetre te je kod tih bolesnika pri primjeni mifamurtida potreban oprez. Preporučuje se nastaviti pratiti funkciju bubrega i jetre ako se mifamurtid koristi nakon završetka kemoterapije, sve do završetka terapije.

Pedijatrijska populacija < 2 godine

Sigurnot i djelotvornost mifamurtida u djece u dobi od 0 do 2 godine nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

MEPACT se prije primjene mora rekonstituirati, profiltrirati kroz priloženi filtar i dodatno razrijediti.

Rekonstituirana, profiltrirana i razrijeđena suspenzija za infuziju je homogena, bijela do bjeličasta, mutna liposomalna suspenzija, bez vidljivih čestica te bez pjene i nakupina lipida.

Nakon rekonstitucije, filtriranja kroz priloženi filtar i dodatnog razrjeđivanja, MEPACT se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom jednog sata.

MEPACT se ne smije primijeniti kao bolus injekcija.

Za dodatne upute o rekonstituciji, filtriranju s priloženim filtrom i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istovremena primjena s ciklosporinom ili drugim inhibitorima kalcineurina (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena s visokim dozama nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL, inhibitori ciklooksigenaze) (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Smetnje disanja

Kod bolesnika s astmom ili drugom kroničnom opstruktivnom bolesti pluća u anamnezi, potrebno je razmisliti o profilaktičkoj primjeni bronhodilatatora. Kod dva bolesnika s postojećom astmom pojavile su se blage do umjerene smetnje disanja povezane s terapijom (vidjeti dio 4.8). Ako se pojavi jaka respiratorna reakcija, potrebno je prekinuti primjenu mifamurtida i započeti primjereno liječenje.

Neutropenija

Primjena mifamurtida bila je često povezana s prolaznom neutropenijom, obično kad se je koristio istovremeno s kemoterapijom. Epizode febrilne neutropenije treba pratiti i primjereno zbrinjavati. Mifamurtid se može davati u razdobljima neutropenije, ali posljedičnu vrućicu koja se pripisuje liječenju treba pomno nadzirati. Ako vrućica ili zimica traju dulje od 8 sati nakon primjene mifamurtida, potrebno je uzeti u obzir moguću sepsu.

Upalni odgovor

Povezanost mifamurtida sa znakovima naglašenog upalnog odgovora, uključujući perikarditis i pleuritis, nije česta. Lijek treba koristiti s oprezom kod bolesnika s autoimunim, upalnim ili drugim kolagenskim bolestima u anamnezi. Tijekom primjene mifamurtida kod bolesnika treba obratiti pažnju na neuobičajene znakove ili simptome, poput artritisa ili sinovitisa, koji ukazuju na nekontroliranu upalnu reakciju.

Kardiovaskularni poremećaji

Bolesnike koji u anamnezi imaju vensku trombozu, vaskulitis ili nestabilnu kardiovaskularnu bolest treba tijekom primjene mifamurtida pomno nadzirati. Ako simptomi ustraju ili se pogoršavaju,

primjenu treba odgoditi ili prekinuti. Pri vrlo visokim dozama kod životinja je primijećeno krvarenje. To se ne očekuje kod preporučenih doza, ali preporučuje se nakon prve doze i ponovno nakon nekoliko doza provjeriti parametre zgrušavanja.

Alergijske reakcije

S liječenjem mifamurtidom povezane su povremene alergijske reakcije, uključujući osip, nedostatak zraka i hipertenziju stupnja 4 (vidjeti dio 4.8). Razlikovanje alergijske reakcije od pretjeranog upalnog odgovora može biti teško, no kod bolesnika treba pratiti znakove alergijske reakcije.

Gastrointestinalna toksičnost

Mučnina, povraćanje i gubitak apetita su vrlo česte nuspojave mifamurtida (vidjeti dio 4.8). Gastrointestinalna toksičnost može biti pojačana kad se mifamurtid koristi u kombinaciji s visokim dozama polikemoterapije i povezana je s češćom primjenom parenteralne prehrane.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Provedena su ograničena ispitivanja interakcija mifamurtida s kemoterapijom. Iako ta ispitivanja nisu konačna, nema dokaza da mifamutid ometa antitumorsko djelovanje kemoterapije ili obrnuto.

Preporučuje se razdvojiti vrijeme primjene mifamurtida i doksorubicina ili drugih lipofilnih lijekova koji se koriste u istom režimu kemoterapije.

Istovremena primjena mifamurtida sa ciklosporinom ili drugim inhibitorima kalcineurina je kontraindicirana zbog njihovog pretpostavljenog utjecaja na funkciju makrofaga i mononuklearnih fagocita u slezeni (vidjeti dio 4.3).

Također, in vitro je dokazano da visoke doze NSAIL (inhibitora ciklooksigenaze) mogu zaustaviti djelovanje liposomalnog mifamurtida na aktivaciju makrofaga. Stoga je primjena visokih doza NSAIL kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Budući da se djelovanje mifamurtida temelji na stimulaciji imunološkog sustava, tijekom liječenja mifamurtidom treba izbjegavati kroničnu ili rutinsku primjenu kortikosteroida.

In vitro ispitivanja interakcija pokazala su da liposomalni i neliposomalni mifamurtid ne inhibira metaboličku aktivnost citokroma P450 u združenim ljudskim mikrosomima jetre. Liposomalni i neliposomalni mifamurtid ne potiču metaboličku aktivnost ili transkripciju citokroma P450 u primarnim kulturama svježe izoliranih ljudskih hepatocita. Za mifamurtid se, stoga, ne očekuju interakcije s metabolizmom tvari koje su supstrat za jetreni citokrom P450.

U velikom kontroliranom randomiziranom ispitivanju, mifamurtid primijenjen u preporučenoj dozi i prema preporučenom rasporedu s drugim lijekovima koji su toksični za bubrege (cisplatin, ifosfamid) ili jetru (metotreksat u visokoj dozi, ifosfamid) nije pojačao toksičnost i nije bilo potrebe za prilagodbu doze mifamurtida.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni mifamurtida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačni zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Mifamurtid se ne preporučuje koristiti tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se mifamurtid u majčino mlijeko kod ljudi. Izlučivanje mifamurtida u mlijeko nije ispitivano kod životinja. Odluku o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu liječenja treba donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od liječenja mifamurtidom za ženu.

Plodnost

Nisu provedena namjenska ispitivanja plodnosti povezana s mifamurtidom (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Vrlo česte ili česte nuspojave liječenja mifamurtidom (poput omaglice, vrtoglavice, umora ili zamućenog vida) mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Mifamurtid je ispitivan kao jedini lijek u liječenju 248 bolesnika s pretežno uznapredovalim malignomima u ranom kliničkom ispitivanju faze I i II sa jednim krakom pacijenata. Najčešće nuspojave, koje su se javile u >50% bolesnika, bile su zimica, vrućica, umor, mučnina, tahikardija i glavobolja. Za većinu vrlo često prijavljenih nuspojava, kao što je prikazano u zbirnoj tablici koja slijedi, smatra se da su povezane s mehanizmom djelovanja mifamurtida (vidjeti Tablicu 1). Većina ovih nuspojava prijavljene su kao ili blage ili umjerene. Takav profil je dosljedan bez obzira obuhvate li se sva rana ispitivanja (n=248) ili samo ispitivanja na osteosarkomu (n=51). Vjerojatno je da su se ove nuspojave također javljale u velikom randomiziranom ispitivanju, ali nisu zabilježene, jer su se u tom ispitivanju bilježile samo ozbiljne i po život opasne nuspojave.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su razvrstane prema organskim sustavima i učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane prema sljedećem dogovoru: Vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su navedene slijedom smanjenja ozbiljnosti.

Tablica 1. Nuspojave povezane s lijekom MEPACT kod ≥1/100 bolesnika

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojava (preferirani naziv)

 

 

Infekcije i infestacije

 

 

 

Često

Sepsa, Celulitis, Nazofaringitis, Infekcija na

 

mjestu katetera, Infekcije gornjih dišnih puteva,

 

Infekcije mokraćnih puteva, Faringitis, Herpes

 

simplex infekcija

 

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Često

Maligna bol

 

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

Vrlo često

Anemija

 

 

Često

Leukopenija, Trombocitopenija,

 

Granulocitopenija, Febrilna neutropenija

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

Vrlo često

Anoreksija

 

 

Često

Dehidracija, Hipokalemija, Smanjeni apetit

 

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Često

Stanje konfuzije, Depresija, Nesanica,

 

Anksioznost

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

Vrlo često

Glavobolja, Omaglica

 

 

Često

Parestezija, Hipoestezija, Tremor, Somnolencija,

 

Letargija

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

 

Često

Zamućen vid

 

 

 

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

 

Često

Vrtoglavica, Tinitus, Gubitak sluha

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

Vrlo često

Tahikardija

 

 

Često

Cijanoza, Palpitacije

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

Vrlo često

Hipertenzija, Hipotenzija

 

 

Često

Flebitis, Crvenilo uz osjećaj vrućine, Bljedilo

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

Vrlo često

Dispneja, Tahipneja, Kašalj

 

 

Često

Pleuralni izljev, Pogoršanje dispneje, Produktivni

 

kašalj, Hemoptiza, Piskanje, Epistaksa, Dispneja

 

u naporu, Začepljenje sinusa, Začepljenje nosa,

 

Faringolaringealna bol

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

Vrlo često

Povraćanje, Proljev, Konstipacija, Abdominalna

 

bol, Mučnina

 

 

Često

Bol u gornjem abdomen, Dispepsija, Distenzija

 

abdomena, Bol u donjem abdomenu

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

Često

Hepatička bol

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često

Hiperhidroza

 

 

Često

Osip, Svrbež, Eritem, Alopecija, Suha koža

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

Vrlo često

Mialgija, Artralgija, Bol u leđima, Bol u

 

ekstremitetima

 

 

Često

Grčevi mišića, Bol u vratu, Bol u slabinama, Bol

 

u kostima, Bol u ramenu, Bol u prsima, Mišićno-

 

koštana ukočenost

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

Često

Hematurija, Dizurija, Polakizurija

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

Često

Dismenoreja

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

Vrlo često

Vrućica, Zimica, Umor, Hipotermija, Bol,

 

Malaksalost, Astenija, Bol u prsima

 

 

Često

Periferni edem, Edem, Upala sluznice, Eritem na

 

mjestu infuzije, Reakcije na mjestu infuzije, Bol

 

na mjestu katetera, Nelagoda u prsima, Osjećaj

 

hladnoće

 

 

Pretrage

 

 

 

Često

Smanjenje tjelesne mase

 

 

 

 

Operativni i medicinski postupci

 

 

 

Često

Postproceduralna bol

 

 

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Anemija je bila vrlo često prijavljivana kad se mifamurtid koristio istovremeno s kemoterapeuticima. U randomiziranom kontroliranom ispitivanju, pojavnost mijeloidnih malignosti (akutna mijeloidna leukemija/mijelodisplastični sindrom) bila je jednaka kod bolesnika koji su dobivali MEPACT uz kemoterapiju kao i kod bolesnika koji su primali samo kemoterapiju ( 2,1%).

Poremećaji metabolizma i prehrane

Anoreksija (21%) je bila vrlo često prijavljivana u ispitivanjima I i II faze mifamurtida.

Poremećaji živčanog sustava

Sukladno drugim općim simptomima, vrlo česti poremećaji živčanog sustava bili su glavobolja (50%) i vrtoglavica (17%). Jedan bolesnik iz ispitivanja faze III imao je 2 epizode konvulzija 4. stupnja tijekom liječenja kemoterapijom i mifamurtidom. Druga epizoda uključivala je višestruke grand mal konvulzije tijekom više dana. U preostalom vremenu ispitivanja, liječenje mifamurtidom nastavljeno je bez ponovne pojave konvulzija.

Poremećaji uha i labirinta

Iako se gubitak sluha može pripisati ototoksičnoj kemoterapiji, poput cisplatina, nejasno je može li

MEPACT zajedno s polikemoterapijom pojačati gubitak sluha.U ispitivanju faze III (vidjeti dio 5.1 za opis ispitivanja) kod bolesnika koji su primali MEPACT i kemoterapiju zabilježen je viši postotak objektivnog i subjektivnog gubitka sluha (12% i 4%) u odnosu na bolesnike koji su primali samo kemoterapiju (7% i 1%). Svi bolesnici primili su ukupnu dozu cisplatina od 480 mg/m2 kao dio neoadjuvantnog i/ili adjuvantnog kemoterapijskog protokola.

Srčani i krvožilni poremećaji

U nekontroliranim ispitivanjima mifamurtida vrlo često su prijavljene blaga do umjerena tahikardija (50%), hipertenzija (26%) i hipotenzija (29%). U ranim ispitivanjima je zabilježen jedan ozbiljan slučaj subakutne tromboze, no u velikim randomiziranim ispitivanjima nije bilo ozbiljnih srčanih događaja povezanih s mifamurtidom (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji dišnog sustava

Poremećaji dišnog sustava, uključujući dispneju (21%), kašalj (18%) i tahipneju (13%) prijavljivani su vrlo često, a dva bolesnika s prethodno prisutnom astmom su u ispitivanju faze II razvila blage do umjerene smetnje disanja povezane s liječenjem lijekom MEPACT.

Poremećaji probavnog sustava

Poremećaji probavnog sustava su često bili povezani s primjenom mifamurtida, uključujući mučninu

(57%) i povraćanje (44%) u oko polovice bolesnika, zatvor (17%), proljev (13%) i abdominalnu bol (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Hiperhidroza (11%) je bila vrlo česta kod bolesnika koji su mifamurtid primali u nekontroliranim ispitivanjima.

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Bol niske razine bila je vrlo česta kod bolesnika koji primaju mifamurtid, uključujući mijalgiju (31%), bol u leđima (15%), bol u ekstremitetima (12%) i artralgiju (10%).

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Većina bolesnika iskusila je zimicu (89%), vrućicu (85%) i umor (53%). Bile su uglavnom blage do umjerene, prolazne prirode i općenito s dobrim odgovorom na palijativno liječenje (npr. paracetamol za vrućicu). Drugi opći simptomi koji su tipično bili blagi do umjereni i vrlo česti uključivali su hipotermiju (23%), malaksalost (13%), bol (15%), asteniju (13%) i bol u prsima (11%). Edem, nelagoda u prsima, lokalne reakcije na mjestu infuzije ili katetera i „osjećaj hladnoće“ su manje često prijavljeni kod tih bolesnika, uglavnom u kasnijoj fazi maligne bolesti.

Pretrage

Kod jednog bolesnika s osteosarkomom u ispitivanju faze II koji je imao zabilježenu visoku vrijednost kreatinina, pokazalo se da je liječenje mifamurtidom bilo povezano s povećanjem ureje i kreatinina u krvi.

Poremećaji imunološkog sustava

U ispitivanju faze I, bila je jedna prijava ozbiljne alergijske reakcije koja se pojavila nakon prve infuzije mifamurtida, primijenjenog u dozi od 6 mg/m2. Bolesnik je imao drhtavicu, zimicu, vrućicu, mučninu, povraćanje, nekontrolirani kašalj, nedostatak zraka, cijanotičke usne, omaglicu, slabost,

hipotenziju, tahikardiju, hipertenziju i hipotermiju što je dovelo do isključenja iz ispitivanja. U ispitivanju faze III bila je, također, i jedna prijava alergijske reakcije stupnja 4 (hipertenzija) koja je zahtjevala hospitalizaciju bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijeve nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja unutar odobrene indikacije. Maksimalna podnošljiva doza u ispitivanjima faze I bila je 4-6 mg/m2 s velikom varijabilnosti nuspojava. Znakovi i simptomi koji su bili povezani s višim dozama i/ili su ograničavali dozu nisu bili po život opasni, a uključivali su vrućicu, zimicu, umor, mučninu, povraćanje, glavobolju i hipotenziju ili hipertenziju.

Zdravi odrasli dobrovoljac je slučajno primio jednokratnu dozu od 6,96 mg mifamurtida i imao prolaznu ortostatsku hipotenziju povezanu s liječenjem.

U slučaju predoziranja preporučuje se započeti prikladno suportivno liječenje. Suportivne mjere treba temeljiti na institucijskim smjernicama i opaženim kliničkim simptomima. Primjeri uključuju paracetamol za vrućicu, zimicu i glavobolju te antiemetike (osim steroida) za mučninu i povraćanje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, Ostali imunostimulatori, ATK oznaka: L03AX15

Mehanizam djelovanja

Mifamurtid (muramil tripeptid fosfatidil etanolamin, MTP-PE) je potpuno sintetski derivat muramil dipeptida (MDP), najmanje imunostimulacijske komponente stanične stijenke Mycobacterium sp. koja se javlja u prirodi. Ima slično imunostimulirajuće djelovanje kao i prirodni MDP uz dodatnu prednost duljeg poluvijeka u plazmi. MEPACT je liposomalna formulacija koja je posebno dizajnirana za in vivo ciljanje makrofaga putem intravenske infuzije.

MTP-PE je specifični ligand NOD2, receptora koji se prvenstveno nalazi na monocitima, dendritičkim stanicama i makrofazima. MTP-PE je potentni aktivator monocita i makrofaga. Aktivacija ljudskih makrofaga mifamurtidom povezana je sa stvaranjem citokina, uključujući tumor nekrotizirajući faktor (TNF-α), interleukin-1 (IL-1β), IL-6, IL-8 i IL-12 te adhezijskih molekula, uključujući limfocitni funkcionalni antigen-1 (LFA-1) i međustaničnu adhezijsku molekulu-1 (ICAM-1). In vitro tretirani ljudski monociti ubijali su alogene i autologne tumorske stanice (uključujući melanom, karcinom jajnika, kolona i bubrega), ali nisu toksično djelovali na normalne stanice.

In vivo primjena mifamurtida rezultirala je inhibicijom tumorskog rasta kod miševa i štakora s metastazama na plućima, s karcinomom kože i jetre te s fibrosarkomom. Mifamurtid kao adjuvanta terapija značajno je produžio preživljavanje bez bolesti kod pasa s osteosarkomom i hemangiosarkomom. Točni mehanizam kojim aktivacija monocita i makrofaga mifamurtidom dovodi do antitumorske aktivnosti kod životinja i ljudi nije još poznat.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost liposomalnog mifamurtida ispitana je u više od 700 bolesnika s različitim vrstama i stupnjevima karcinoma te u 21 zdravog odraslog ispitanika (vidjeti dio 4.8).

Mifamurtid je značajno povećao ukupno preživljenje bolesnika s novodijagnosticiranim resektabilnim osteosarkomom visokog stupnja malignosti kad se je koristio zajedno s kombinacijskom kemoterapijom u usporedbi sa samom kemoterapijom. U randomiziranom ispitivanju faze III na 678 bolesnika (raspon godina od 1,4 do 30,6) s novodijagnosticiranim resektabilnim osteosarkomom visokog stupnja malignosti, dodatak adjuvantne terapije mifamurtida kemoterapiji s doksorubicinom, cisplatinom i metotreksatom s ili bez ifosfamida rezultiralo je relativnim smanjenjem rizika od smrti za 28% (p=0,0313, omjer hazarda (HR) = 0,72 [95% interval pouzdanosti (CI): 0,53, 0,97]).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika mifamurtida ispitana je u zdravih odraslih ispitanika nakon intravenske infuzije 4 mg, kao i u pedijatrijskih i odraslih bolesnika s osteosarkomom nakon intravenske infuzije 2 mg/m2.

U 21 zdravog odraslog ispitanika mifamurtid se brzo uklonio iz seruma (u minutama) s poluvijekom od 2,05 ± 0,40 sati, rezultirajući vrlo niskom serumskom koncentracijom ukupnog (liposomalnog i slobodnog) mifamurtida. Srednja vrijednost AUC bila je 17,0 ± 4,86 h x nM, a Cmax 15,7 ± 3,72 nM.

U 28 bolesnika s osteosarkomom u dobi od 6 do 39 godina serumske koncentracije ukupnog (liposomalnog i slobodnog) mifamurtida su brzo opadale sa srednjim poluvijekom od 2,04 ± 0,456 sati. BSA-normalizirani klirens i poluvijek bili su slični bez obzira na dob i u skladu s utvrđenim kod odraslih zdravih ispitanika, što govori u prilog preporučenoj dozi od 2 mg/m2.

U zasebnom ispitivanju u 14 bolesnika, srednje vrijednosti krivulje serumske koncentracije u vremenu ukupnog i slobodnog mifamurtida koje su procijenjivane nakon prve infuzije mifamutida i nakon posljednje infuzije 11 ili 12 tjedana kasnije bile su gotovo podudarne, a srednje vrijednosti AUC slobodnog mifamurtida nakon prve i posljednje infuzije bile su slične. Ti podaci pokazuju da se ni ukupni niti slobodni mifamurtid ne akumuliraju tijekom razdoblja liječenja.

Šest sati nakon injiciranja radioaktivno označenih liposoma koji sadrže 1 mg mifamurtida, radioaktivnost je zabilježena u jetri, slezeni, nazofarinksu, štitnoj žlijezdi i u manjem opsegu u plućima. Liposome su fagocitirale stanice retikuloendotelnog sustava. U 2 od 4 bolesnika s plućnim metastazama radioaktivnost je bila povezana s plućnim metastazama.

Metabolizam liposomalnog MTP-PE nije ispitivan u ljudi.

Nakon injiciranja radioaktivno označenih liposoma koji sadrže mifamurtid, srednja vrijednost poluvijeka radioaktivno označenog materijala bila je dvofazna sa α fazom od oko 15 minuta i terminalnim poluvijekom od približno 18 sati.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika jednostruke doze od 4 mg mifamurtida nakon jednosatne intravenske infuzije ispitana je u odraslih dobrovoljaca s blagim (n=9) ili umjerenim (n=8) oštećenjem bubrega i u zdravih odraslih s normalnom bubrežnom funkcijom (n=16) usklađenih po dobi, spolu i tjelesnoj težini. Nije bilo utjecaja blagog (50 ml/min ≤ CLcr ≤ 80 ml/min) ili umjerenog (30 ml/min ≤ CLcr

< 50 ml/min) oštećenja bubrega na klirens ukupnog MTP-PE u usporedbi s onim opaženim u zdravih odraslih ispitanika s normalnom funkcijom bubrega (CLcr > 80 ml/min). Dodatno, sistemska izloženost (AUCinf) slobodnom (ne-liposomalnom) MTP-PE u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega bila je slična onoj opaženoj u zdravih odraslih ispitanika s normalnom funkcijom bubrega.

Oštećenje jetre

Farmakokinetika jednostruke doze od 4 mg mifamurtida nakon jednosatne intravenske infuzije ispitana je u odraslih dobrovoljaca s blagim (Child-Pugh stadij A, n=9) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B, n=8) oštećenjem jetre i u zdravih odraslih s normalnom jetrenom funkcijom (n=19)

usklađenih po dobi, spolu i tjelesnoj težini. Blago oštećenje jetre nije imalo utjecaja na sistemsku izloženost (AUCinf) ukupnom MTP-PE. Umjereno oštećenje jetre rezultiralo je malim povećanjem sistemske izloženosti (AUCinf ) ukupnom MTP-PE, s odnosom geometrijske srednje vrijednosti najmanjeg kvadrata (izraženim kao %) kod umjerenog oštećenja jetre u odnosu na usklađenu skupinu s normalnom funkcijom jetre od 119% (90% CI: 94,1%-151%). Famakokinetička varijabilnost bila je veća u skupini s umjerenim oštećenjem jetre (koeficijent varijacije sistemske izloženosti [AUCinf] bio je 50% u odnosu na <30% u drugim skupinama).

Srednja vrijednost poluvijeka ukupnog i slobodnog MTP-PE kod blagog oštećenja jetre bila je 2,02 sata i 1,99 sati te je bila usporediva s onom kod ispitanika s normalnom funkcijom jetre (2,15 sati i 2,26 sata). Srednja vrijednost poluvijeka ukupnog i slobodnog MTP-PE kod umjerenog oštećenja jetre bila je 3,21 i 3,15 sati. Dodatno, geometrijska srednja vrijednost plazmatskog AUCinf slobodnog (ne- liposomalnog) MTP-PE kod blagog i umjerenog oštećenja jetre bila je 47% viša od odgovarajućih vrijednosti u skupini s normalnom funkcijom jetre. Smatra se da te promjene nisu klinički značajne jer

je maksimalna podnošljiva doza mifamurtida (4-6 mg/m2) 2-3 puta veća od preporučene doze (2 mg/m2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U osjetljivih vrsta (kunić i pas) najveća dnevna doza liposomalnog mifamurtida koja nije izazvala nuspojave iznosila je 0,1 mg/kg, što odgovara 1,2 i 2 mg/m2. Razina mifamurtida koja ne izaziva nuspojave kod životinja približno odgovara preporučenoj dozi za ljude od 2 mg/m2.

Podaci iz šestomjesečnog ispitivanja na psima svakodnevnih intravenskih injekcija do 0,5 mg/kg (10 mg/m2) mifamurtida pokazuju 8-erostruku do 19-erostruku sigurnosnu marginu kumulativne izloženosti za očitu toksičnost kliničke doze namijenjene ljudima. Glavni toksični učinci povezani s tim visokim dnevnim i kumulativnim dozama mifamurtida bili su pretjerano farmakološko djelovanje: pireksija, znakovi izraženog upalnog odgovora iskazani kao sinovitis, bronhopneumonija, perikarditis i upalna nekroza jetre i koštane srži. Uočeni su i sljedeći događaji: krvarenje i produljeno vrijeme zgrušavanja, infarkti, morfološke promjene stijenki malih arterija, edem i kongestija središnjeg

živčanog sustava, manji učinci na srce i blaga hiponatremija. Mifamurtid nije bio mutagen i nije pokazao teratogeno djelovanje kod štakora i kunića. Embriotoksičnost je zapažena samo kod doza toksičnih za majku.

Nema podataka iz ispitivanja opće toksičnosti koji bi ukazivali na štetne učinke na muške ili ženske reproduktivne organe. Specifična ispitivanja utjecaja na reproduktivnu funkciju, perinatalnu toksičnost i kancerogeni potencijal nisu provedena.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfokolin (POPC) 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serin mononatrijeva sol (OOPS)

6.2Inkompatibilnosti

Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica s praškom: 30 mjeseci

Rekonstituirana suspenzija:

Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni dokazane su tijekom 6 sati na temperaturi do 25ºC.

S mikrobiološkog stajališta, preporučuje se odmah primijeniti pripremljenu suspenziju. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja rekonstituirane, profiltrirane i razrijeđene suspenzije prije primjene rekonstituiranog lijeka odgovornost su korisnika i ne smiju prijeći 6 sati na temperaturi od 25°C. Otopinu ne čuvati u hladnjaku i ne zamrzavati.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja rekonstituiranog lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena bočica (staklo tipa I) od 50 ml sa sivim čepom od butilne gume, aluminijskim zatvaračem i plastičnom „flip-off“ kapicom koja sadrži 4 mg mifamurtida.

Svaka kutija sadrži jednu bočicu i jedan jednokratni, nepirogeni sterilni filtar za MEPACT pakiran u PVC blister.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

MEPACT se mora rekonstituirati, profiltrirati kroz priloženi filtar i dalje razrijediti aseptičkim postupkom.

Svaku bočicu treba rekonstituirati s 50 ml otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju.

Nakon rekonstitucije, svaki ml suspenzije u bočici sadrži 0,08 mg mifamurtida. Volumen rekonstituirane suspenzije koji odgovara izračunatoj dozi izvuče se kroz priloženi filtar i dalje razrijedi s dodatnih 50 ml otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju prema detaljnim uputama u nastavku.

Upute za pripremu MEPACT intravenske infuzije

Oprema priložena u svakom pakiranju -

MEPACT prašak za koncentrat za disperziju za infuziju (bočica)

Filtar za MEPACT

Oprema koja je potrebna, ali nije priložena -

Otopina natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju, vreća od 100 ml

Jedna jednokratna sterilna štrcaljka od 60 ili 100 ml sa luer lock spojnicom

Dvije srednje (18G) sterilne injekcijske igle

Preporučuje se da se rekonstituciju liposomalne suspenzije treba izvoditi u kabinetu s laminarnim protokom zraka uz primjenu sterilnih rukavica i aseptičkim postupkom.

Liofilizirani prašak mora prije rekonstitucije, filtriranja kroz priloženi filtar i razrjeđivanja doseći temperaturu od oko 20°C do 25°C. Za to je potrebno oko 30 minuta.

1.S bočice treba ukloniti kapicu i čep očistiti vatom natopljenom alkoholom.

2.Filtar treba izvaditi iz blister pakiranja i s njegovog šiljka skinuti kapicu. Šiljak zatim treba čvrsto umetnuti u septum bočice dok ne sjedne. U ovom trenutku se ne smije skidati poklopac s luer spojnice.

3.Raspakirati vrećicu sa 100 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju, iglu i štrcaljku (nisu priloženi u pakovanju).

4.Mjesto na vrećici otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju gdje će se umetnuti igla treba prebrisati vatom natopljenom alkoholom.

5.Korištenjem igle i štrcaljke potrebno je izvući iz vrećice 50 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju.

6.Nakon što se sa štrcaljke ukloni igla, štrcaljku treba učvrstiti na filtar otvaranjem luer spojnice na filtru (slika 1).

Slika 1

7.Otopina natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju se dodaje u bočicu sporim, čvrstim pritiskom klipa štrcaljke. Filtar i štrcaljka se ne smiju skinuti s bočice.

8.Bočicu treba ostaviti da miruje jednu minutu kako bi se osigurala temeljita hidracija suhe tvari.

9.Bočicu zatim treba snažno tresti jednu minutu držeći filtar i štrcaljku i dalje pričvršćene.

Za to vrijeme spontano se stvaraju liposomi (slika 2).

Slika 2

10.Željena doza može se izvući iz bočice okretanjem bočice i polaganim povlačenjem klipa štrcaljke

(slika 3). Svaki ml rekonstituirane suspenzije sadrži 0,08 mg mifamurtida. Volumen suspenzije koji treba izvući za određenu dozu računa se na sljedeći način:

Potrebni volumen = [12,5 x izračunata doza (mg)] ml

Za jednostavniji izračun može poslužiti sljedeća tablica.

Doza

Volumen

1,0 mg

12,5 ml

2,0 mg

25 ml

3,0 mg

37,5 ml

4,0 mg

50 ml

Slika 3

11.Štrcaljku zatim treba odvojiti od filtra i na štrcaljku sa suspenzijom staviti novu iglu. Mjesto ubrizgavanja na vrećici treba prebrisati vatom natopljenom alkoholom i ubrizgati suspenziju iz

štrcaljke u izvornu vrećicu s preostalih 50 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju (slika 4).

Slika 4

12.Vrećicu treba nježno okretati kako bi se otopina izmiješala.

13.Na vrećicu s rekonstituiranom, profiltriranom i razrijeđenom liposomalnom suspenzijom treba napisati podatke o bolesniku, vrijeme i datum.

14.Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni dokazana je tijekom 6 sati na sobnoj temperaturi (između približno 20°C – 25°C).

15.S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika i ne smiju prijeći 6 sati na sobnoj temperaturi.

16.Liposomalna suspenzija se primjenjuje intravenskom infuzijom u trajanju od oko jedan sat.

Odlaganje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA

Takeda France SAS Immeuble Pacific 11-13 cours Valmy 92800 - Puteaux Francuska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/502/001

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 06.03.2009.

Datum posljednje obnove:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept