Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Metalyse (tenecteplase) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B01AD11

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaMetalyse
ATK šifraB01AD11
Tvartenecteplase
ProizvođačBoehringer Ingelheim International GmbH

1.NAZIV LIJEKA

Metalyse 8000 jedinica. Prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Metalyse 8000 jedinica

1 bočica sadržava 8000 jedinica (40 mg) tenekteplaze.

1 napunjena štrcaljka sadržava 8 ml vode za injekcije.

l Rekonstituirana otopina sadržava 1000 jedinica (5 mg) tenekteplaze po ml.

Aktivnost tenekteplaze izražena je u jedinicama (U) pomoću referentnog standarda, koji je specifičan za tenekteplazu te nije usporediv s jedinicama koje se primjenjuju za druge trombolitičke lijekove.

Tenekteplaza je fibrin-specifični aktivator plazminogena proizveden na staničnoj liniji jajnika kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNA.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

Prašak je bijele do gotovo bijele boje. Rekonstituirani pripravak je bistra i bezbojna do blago žuta otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Metalyse je indiciran u trombolitičkom liječenju odraslih osoba u slučaju suspektnog infarkta miokarda, sa trajnom elevacijom ST spojnice ili novonastalim blokom lijeve grane unutar 6 sati od nastupa simptoma akutnog infarkta miokarda.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Metalyse mogu propisivati liječnici koji imaju iskustva u primjeni trombolitičkih lijekova i mogućnosti praćenja njegove primjene.

Liječenje Metalyseom mora se započeti što je ranije moguće od nastupa simptoma.

Metalyse treba primijeniti na temelju tjelesne težine, do najviše dozvoljene doze od 10 000 jedinica (50 mg tenekteplaze). Volumen potreban za primjenu ispravne doze može se izračunati prema sljedećoj shemi:

Tjelesna težina

Tenekteplaza (U)

Tenekteplaza (mg)

Odgovarajući volumen

bolesnika prema

 

 

rekonstituirane otopine

kategorijama (kg)

 

 

(ml)

<60

≥ 60 do < 70

≥ 70 do < 80

≥ 80 do < 90

≥ 90

10 000

Za detaljne informacije, vidjeti dio 6.6: Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Starije osobe ( 75 godina)

Metalyse je potrebno primjenjivati s oprezom kod starijih osoba ( 75 godina) zbog većeg rizika od krvarenja (vidjeti informacije o krvarenju u dijelu 4.4 i o ispitivanju STREAM u dijelu 5.1).

Pedijatrijska skupina

Sigurnost i djelotvornost Metalysea kod djece (ispod 18 godina starosti) nisu utvrđeni. Nema raspoloživih podataka.

Način primjene

Potrebna doza primjenjuje se u obliku jednokratnog intravenskog bolusa tijekom otprilike 10 sekundi.

Već postojeći intravenski put može se koristiti za unos Metalysea samo u 0,9% otopini natrijeva klorida. Metalyse nije kompatibilan s otopinom glukoze.

Otopini za injekciju ne smiju se dodavati nikakvi drugi lijekovi.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Dodatna terapija

Dodatnu antitrombotičku terapiju s inhibitorima trombocita i antikoagulansima potrebno je primjenjivati prema trenutno važećim smjernicama za liječenje bolesnika s infarktom miokarda s elevacijom ST spojnice.

Za koronarnu intervenciju, vidjeti dio 4.4.

U kliničkim ispitivanjima s Metalyseom nefrakcionirani heparin i enoksaparin primjenjivali su se kao dodatna antitrombotička terapija.

Nakon nastupa simptoma nužno je što ranije početi s primjenom acetilsalicilatne kiseline te nastaviti s doživotnim liječenjem, osim u slučaju kontraindikacija.

4.3Kontraindikacije

Metalyse se ne smije primjenjivati kod bolesnika s anamnezom anafilaktičke (tj. po život opasne) reakcije na bilo koji sastojak (tj. tenekteplazu ili neku pomoćnu tvar) ili gentamicin (ostatak iz proizvodnog procesa u tragovima). Ako se liječenje Metalyseom ipak smatra nužnim, odmah se mora osigurati dostupna oprema za reanimaciju, u slučaju potrebe.

Nadalje, Metalyse je kontraindiciran u sljedećim situacijama, jer je trombolitičko liječenje povezano s povećanim rizikom od krvarenja:

-značajni poremećaj krvarenja, bilo da je trenutno prisutan ili je bio prisutan u proteklih 6 mjeseci

-bolesnici koji primaju učinkovito liječenje oralnim antikoagulansima, npr. varfarinnatrijem (INR > 1,3) (vidjeti dio 4.4, pododjeljak „Krvarenje“)

-oštećenje središnjeg živčanog sustava u anamnezi (tj. neoplazma, aneurizma, intrakranijska ili spinalna operacija)

-poznata hemoragijska dijateza

-teška nekontrolirana hipertenzija

-velika operacija, biopsija parenhimalnog organa, ili značajna ozljeda u proteklih 2 mjeseca (uključuje svako oštećenje povezano s trenutnim akutnim infarktom miokarda)

-nedavna ozljeda glave ili kostiju glave

-produljena kardiopulmonalna reanimacija (> 2 minute) u proteklih 2 tjedna

-akutni perikarditis i/ili subakutni bakterijski endokarditis

-akutni pankreatitis

-teška disfunkcija jetre, uključujući zatajenje jetre, cirozu, portalnu hipertenziju (varikoziteti jednjaka) i aktivni hepatitis

-aktivna peptička ulceracija

-aneurizma arterije i poznata arteriovenska malformacija

-neoplazma s povećanim rizikom od krvarenja

-svaki poznati podatak o hemoragijskom moždanom udaru ili moždanom udaru nepoznatog uzroka

-poznati podatak o ishemijskom moždanom udaru ili tranzitornom ishemijskom napadu u proteklih 6 mjeseci

-demencija

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Koronarna intervencija

Ukoliko se planira primarna perkutana koronarna intervencija (PCI) prema trenutno važećim terapijskim smjernicama, tenektaplaza (vidjeti dio 5.1 Ispitivanje ASSENT-4) se ne smije primijeniti.

Bolesnici koji ne mogu biti podvrgnuti primarnom PCI-u unutar jednog sata, kao što je preporučeno u smjernicama, i koji primaju tenekteplazu za primarnu koronarnu rekanalizaciju moraju, bez odgode, biti prebačeni na odjel opremeljen za kornarnu intervenciju radi angiografije i pravovremene dodatne kornarne intervencije u roku 6-24 sata ili ranije ukoliko postoji medicinska indikacija (vidjeti dio 5.1 Ispitivanje STREAM).

Krvarenje

Najčešća komplikacija tijekom liječenja tenekteplazom je krvarenje. Istovremena primjena heparina može pridonijeti krvarenju. Kako se fibrin lizira tijekom terapije tenekteplazom, može doći do pojave krvarenja iz mjesta nedavne punkcije iglom. Stoga, trombolitička terapija zahtijeva poseban oprez na svim mogućim mjestima krvarenja (uključujući mjesta uvođenja katetera, mjesta intraarterijske i intravenske punkcije, rezove te mjesta punkcije iglom). Tijekom liječenja tenekteplazom, potrebno je izbjegavati uporabu krutih katetera kao i intramuskularnih injekcija te nebitne postupke na bolesnicima.

Najčešće zabilježena krvarenja su na mjestima primjene injekcije, a povremeno je primijećeno genitourinarno, te gingivalno krvarenje.

Ukoliko dođe do pojave teškog krvarenja, osobito cerebralne hemoragije, nužno je odmah prekinuti istovremenu primjenu heparina. Potrebno je razmotriti primjenu protamina, ukoliko je heparin primijenjen unutar 4 sata od pojave krvarenja. Kod pojedinih bolesnika koji ne reagiraju na ovakve konzervativne mjere liječenja, treba razmisliti o primjeni transfuzijskih pripravaka. Potrebno je nakon svake primjene transfuzije krioprecipitata, svježe zamrznute plazme i trombocita, učiniti kliničku i laboratorijsku procjenu. Kod infuzije krioprecipitata poželjna je vrijednost fibrinogena od 1 g/l. Antifibrinolitički lijekovi se primjenjuju kao posljednja mogućnost u liječenju. Rizik liječenja tenekteplazom može biti povećan u sljedećim stanjima te ga treba usporediti s očekivanom koristi:

-sistolički krvi tlak > 160 mm Hg

-cerebrovaskularna bolest

-nedavno gastrointestinalno ili genitourinarno krvarenje (u proteklih 10 dana)

-velika mogućnost nastanka tromba u lijevoj srčanoj klijetki ili pretklijetki, npr. mitralna stenoza s fibrilacijom atrija

-svaka poznata (u proteklih 2 dana) intramuskularna injekcija

-starija dob, tj. iznad 75 godina

-mala tjelesna težina < 60 kg

-Bolesnici koji primaju oralne antikoagulanse: Primjena Metalysea se može razmotriti ako se zbog doziranja ili vremena od posljednjeg unosa antikoagulacijskog liječenja, rezidualna djelotvornost smatra malo vjerojatnom, te ukoliko odgovarajući test(-ovi) antikoagulacijske aktivnosti određenog(/-ih) lijeka(/-ova) ne pokazuje(/-u) klinički značajnu aktivnost na sustav koagulacije (npr. INR ≤ 1,3 za antagoniste vitamina K ili drugi relevantni test(-ovi) za ostale oralne antikoagulanse koji su unutar relevantne gornje granice normalnih vrijednosti).

Aritmije

Koronarna tromboliza može rezultirati aritmijama povezanim s reperfuzijom. Preporučuje se dostupnost antiaritmijske terapije za bradikardiju i/ili ventrikulsku tahiaritmiju (elektrostimulator, defibrilator) tijekom primjene tenekteplaze.

GPIIb/IIIa antagonisti

Istovremena primjena GPIIb/IIIa antagonista povećava rizik od krvarenja.

Preosjetljivost/ponovljena primjena

Nije primijećeno stvaranje antitijela na molekulu tenekteplaze nakon liječenja. Međutim, ne postoji sustavno iskustvo s ponovljenom primjenom tenekteplaze. Potreban je oprez u primjeni tenekteplaze kod osoba s poznatom preosjetljivošću (osim anafilaktičke reakcije) na djelatnu tvar, neku od pomoćnih tvari, ili na gentamicin (ostatak iz proizvodnog procesa). Ukoliko dođe do pojave anafilaktoidne reakcije, potrebno je trenutno prekinuti primjenu injekcije te započeti odgovarajuće liječenje. U svakom slučaju, tenekteplaza se ne smije ponovo primijeniti prije procjene faktora hemostaze kao što su fibrinogen, plazminogen i alfa2-antiplazmin.

Pedijatrijska skupina

Metalyse se ne preporučuje za primjenu kod djece (ispod 18 godina starosti) zbog manjka podataka o sigurnosti i djelotvornosti.

4.5Interakcija s drugim lijekovima i ostali oblici interakcije

Nisu provedena službena ispitivanja interakcija tenekteplaze s ostalim lijekovima koji se najčešće primjenjuju kod bolesnika s akutnim infarktom miokarda. Međutim, analiza podataka na više od

12 000 bolesnika, liječenih tijekom I, II i III faze, nije otkrila relevantne kliničke interakcije lijekova koji se najčešće primjenjuju kod bolesnika s akutnim infarktom miokarda, i istovremene primjene tenekteplaze.

Lijekovi koji utječu na koagulaciju ili oni koji mijenjaju funkciju trombocita (npr. tiklopidin, klopidogrel, LMWH) mogu povećati rizik od krvarenja prije, tijekom, ili nakon liječenja tenekteplazom.

Istovremena primjena GPIIb/IIIa antagonista povećava rizik od krvarenja.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni Metalysea u trudnica su ograničeni.

Podaci iz nekliničkih ispitivanja provedenih s tenekteplazom pokazali su krvarenje uz sekundarnu smrtnost ženki zbog poznate farmakološke aktivnosti djelatne tvari, kao i nekoliko slučajeva s pojavom prekida trudnoće i resorpcije fetusa (ovi učinci su primijećeni isključivo uz primjenu ponovljenih doza). Tenekteplaza se ne smatra teratogenom (molimo, vidjeti dio 5.3).

Koristi liječenja moraju se procijeniti s obzirom na moguće rizike u slučaju infarkta miokarda tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tenekteplaza u majčinom mlijeku ljudi. U prvih 24 sata nakon trombolitičkog liječenja majčino mlijeko potrebno je baciti.

Plodnost

Ne postoje klinički podaci niti su provođena neklinička ispitivanja plodnosti s tenekteplazom (Metalyse).

4.7Učinci na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu relevantni.

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Krvarenje je vrlo česta nuspojava povezana s primjenom tenekteplaze. Na mjestu primjene injekcije tip krvarenja je uglavnom površinski. Često su primijećene ekhimoze, ali one obično ne zahtijevaju posebnu intervenciju. Smrt i trajni invaliditet su zabilježeni kod bolesnika koji su doživjeli moždani udar (uključujći intrakranijalno krvarenje) i ostale epizode teškog krvarenja.

Tabelarni pregled nuspojava

U nastavku navedene nuspojave se klasificiraju prema učestalosti i organskim sustavima. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka).

Tabela 1 pokazuje učestalost nuspojava.

Organski sustav

Nuspojava

Poremećaji imunološkog sustava

 

Rijetko

Anafilaktoidne reakcije (uključujući osip, urtikariju,

 

bronhospazam, edem larinksa)

Poremećaji živčanog sustava

 

Manje često

Intrakranijalna krvarenja (kao što je cerebralna hemoragija,

 

cerebralni hematom, hemoragijski moždani udar,

 

transformacija u hemoragijski moždani udar, intrakranijski

 

hematom, subarahnoidalna hemoragija), uključujući s time

 

povezane simptome kao što su somnolencija, afazija,

 

hemipareza, konvulzije

Poremećaji oka

 

Manje često

Hemoragija oka

Srčani poremećaji

 

Manje često

Reperfuzijske aritmije (kao što su asistola, ubrzana

 

idioventrikularna aritmija, aritmija, ekstrasistole, fibrilacija

 

atrija, atrioventrikularni blok prvog stupnja do totalnog

 

atrioventrikularnog bloka, bradikardija, tahikardija,

 

ventrikularna aritmija, fibrilacija ventrikula, ventrikularna

 

tahikardija) pojavljuju se u uskoj vremenskoj povezanosti s

 

liječenjem tenekteplazom.

 

Reperfuzijske aritmije mogu dovesti do zastoja srca, mogu

 

biti opasne po život te mogu zahtijevati primjenu

 

konvencionalnog liječenja antiaritmicima

Rijetko

Perikardijalno krvarenje

Krvožilni poremećaji

 

Vrlo često

Krvarenje

Rijetko

Embolija (trombotska embolija)

Poremećaji dišnog ustava, prsišta i sredoprsja

Često

Epistaksa

Rijetko

Plućno krvarenje

Poremećaji probavnog ustava

 

Često

Gastrointestinalno krvarenje (želučano krvarenje, krvarenje

 

čira na želucu, rektalno krvarenje, hematemeza, melena,

 

krvarenje u ustima),

Manje često

Retroperitonealno krvarenje (kao što je retroperitonealni

 

haematom)

Nije poznato

Mučnina, povraćanje

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Ehimoza

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često

Urogenitalno krvarenje (kao što je hematurija, krvarenje iz

 

mokraćnog sustava)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često

Krvarenje iz mjesta uboda injekcije ili punkcije

Pretrage

 

Rijetko

Sniženi krvni tlak

Nepoznato

Povišena tjelesna temperatura

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Nepoznato

Masna embolija koja može dovesti do odgovarajućih

 

posljedica u zahvaćenim organima

Kao i uz ostale trombolitičke lijekove, sljedeći događaji zabilježeni su kao posljedica infarkta miokarda i/ili primjene trombolitika:

-vrlo često (>1/10): hipotenzija, poremećaji srčane frekvencije i ritma, angina pektoris

-često (>1/100 i <1/10): recidivirajuća ishemija, zatajenje srca, infarkt miokarda, kardiogeni šok, perikarditis, plućni edem

-manje često (>1/1 000 i <1/100): zastoj srca, insuficijencija mitralne valvule perikardijalni izljev, tromboza vena, tamponada srca, ruptura miokarda

-rijetko (>1/10 000 i <1/1 000): plućna embolija

Ovakve kardiovaskularni događaji mogu biti opasni po život te mogu dovesti do smrti.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U slučaju predoziranja, može doći do povećanog rizika od krvarenja. U slučaju teškog oblika produljenog krvarenja, potrebno je razmisliti o supstitucijskoj terapiji (plazma, trombociti), također vidjeti dio 4.4.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antitrombotici, ATK oznaka: B01A D11

Mehanizam djelovanja

Tenekteplaza je rekombinirani fibrin-specifični aktivator plazminogena, koji se derivira iz fiziološkog t-PA putem modifikacija njezine proteinske strukture na tri mjesta. Tenekteplaza se veže za fibrinsku komponentu tromba (krvni ugrušak) i selektivno pretvara plazminogen, koji je vezan za tromb, u plazmin, koji razgrađuje fibrinski matriks tromba. Tenekteplaza ima veću fibrinsku specifičnost i veći otpor na inaktivaciju pomoću svog endogenog inhibitora (PAI-1) u usporedbi s fiziološkim t-PA.

Farmakodinamički učinci

Nakon primjene tenekteplaze, primijećena je, o dozi ovisna potrošnja α2-antiplazmina (inhibitora plazmina u tekućoj fazi) s posljedičnim porastom nivoa sistemski nakupljenog plazmina. Ovo opažanje je sukladno s očekivanim učinkom aktivacije plazminogena. U usporednim ispitivanjima, primijećeno je smanjenje fibrinogena za manje od 15%, te smanjenje plazminogena za manje od 25% kod ispitanika liječenih najvišom dozvoljenom dozom tenekteplaze (10 000 U, što odgovara 50 mg), dok je alteplaza dovela do smanjenja od oko 50% u vrijednostima fibrinogena i plazminogena. Nije pronađeno klinički značajno stvaranje antitijela tjekom 30 dana.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Dostupni podaci iz faze I i II angiografskih ispitivanja ukazuju da je tenekteplaza, primijenjena u obliku jednokratnog intravenskog bolusa, učinkovita u razgradnji krvnih ugrušaka u arteriji odgovornoj za infarkt kod ispitanika s akutnim infarktom miokarda, zavisno od doze.

ASSENT-2

Ispitivanje smrtnosti u velikom istraživanju (ASSENT-2) na otprilike 17 000 bolesnika pokazalo je da je tenekteplaza terapijski ekvivalentna alteplazi u smanjenju smrtnosti (6,2% za oba načina liječenja, tijekom 30 dana, gornja granica od 95% CI za relativnu stopu rizika od 1,124) te da je primjena tenekteplaze povezana sa značajno nižom incidencijom neintrakranijalnih krvarenja (26,4% prema 28,9%, p=0,0003). Ovo upućuje na značajno manju potrebu za transfuzijama (4,3% prema 5,5%, p=0,0002). Intrakranijalna krvarenja pojavila su se u omjeru 0,93% prema 0,94% u odnosu tenekteplaze i alteplaze.

Koronarna prohodnost i ograničeni klinički podaci pokazali su da su bolesnici koji su doživjeli akutni infarkt miokarda bili uspješno liječeni i nakon 6 sati od pojave simptoma.

ASSENT-4

ASSENT-4 PCI je studija koja je organizirana kako bi pokazala da li kod 4000 bolesnika, koji su imali opsežne infarkte miokarda, prethodno liječenje punom dozom tenekteplaze uz istovremenu primjenu jednokratnog bolusa do 4000 IU nefrakcioniranog heparina primijenjenog prije primarne perkutane koronarne intervencije (PCI), koja je trebala biti izvedena unutar 60 do 180 minuta, vodi do boljih rezultata nego sama primarna PCI. Ispitivanje je obustavljeno prije vremena s 1667 randomiziranih bolesnika, zbog brojčano veće smrtnosti u PCI skupini koja je primala tenekteplazu. Pojava primarnih kombiniranih ishoda, tj. smrti ili kardiogenog šoka ili kongestivnog zatajenja srca unutar 90 dana, bila

je znatno učestalija u skupini koja je primala tenekteplazu, prema eksplorcijskom režimu, nakon kojeg je odmah slijedila rutinska PCI: 18,6% (151/810) u usporedbi s 13,4% (110/819) u skupini koja je bila podvrgnuta samo PCI, p=0,0045. Ova značajna razlika između tih dviju grupa u primarnim ishodima ispitivanja tijekom 90 dana već je bila prisutna u bolnici i u prvih 30 dana.

Brojčano, sve komponente klinički kompozitnih ishoda ispitivanja išle su u prilog liječenju samo perkutnom koronarnom intervencijom (PCI): smrt: 6,7% prema 4,9% p=0,14; kardiogeni šok: 6,3% prema 4,8% p=0,19; kongestivno zatajenje srca: 12,0% prema 9,2% p=0,06. Sekundarni ishodi ispitivanja, tj. ponovljeni infarkt i ponovljena revaskularizacija ciljne žile bili su značajno povećani u skupini koja je bila na liječenju tenekteplazom: ponovljeni infarkt: 6,1% prema 3,7% p=0,0279; ponovljena revaskularizacija ciljne žile: 6,6% prema 3,4% p=0,0041.

Sljedeći štetni događaji bili su učestaliji uz tenekteplazu prije PCI: intrakranijalno krvarenje: 1% prema 0% p=0,0037; moždani udar: 1,8% prema 0% p<0,0001; velika krvarenja: 5,6% prema 4,4% p=0,3118; manja krvarenja: 25,3% prema 19,0% p=0,0021; transfuzije krvi: 6,2% prema 4,2% p=0,0873; naglo zatvaranje krvnih žila: 1,9% prema 0,1% p=0,0001.

Ispitivanje STREAM

Ispitivanje STREAM osmišljenjo je za ocjenu djelotvornosti i sigurnosti farmakoinvazivne strategije naspram strategije standardnog primarnog PCI-a, u bolesnika s akutnim infarktom miokarda s elevacijom ST spojnice unutar 3 sata od nastupa simptoma, koji nisu mogli biti podvrgnuti primarnom PCI-u unutar jednog sata od prvog javljanja liječniku. Farmakoinvazivna strategija obuhvaćala je rano fibrinolitičko liječenje tenekteplazom u bolusu i dodatno antitrombocitno i antikoagulacijsko liječenje iza čega je slijedila angiografija u roku 6-24 sata ili „rescue“ (spasonosna) koronarna intervencija.

Ispitivana populacija sastojala se od 1892 bolesnika randomiziranih putem sustava interaktivnog glasovnog odgovora. Primarni ishod, kompozit smrti ili kardiogenog šoka ili kongestivnog zatajenja srca ili ponovnog infarkta u roku 30 dana, primijećen je kod 12,4% (116/939) bolesnika u skupini na farmakoinvazivnoj metodi naspram 14,3% (135/943) bolesnika u skupini podvrgnutoj primarnom PCI-u (relativni rizik 0,86 (0,68-1,09)).

 

Pojedine komponente primarnog kompozitnog ishoda za farmakoinvazivnu strategiju

naspram

 

primarnog PCI-a primijećene su uz sljedeću učestalost:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Farmakoinvazivna

 

 

Primarni PCI

 

p

 

 

 

 

metoda

 

 

(n=948)

 

 

 

 

 

 

 

(n=944)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kompozit smrti, šoka, kongestivnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zatajenja srca, ponovnog infarkta

 

116/939 (12,4%)

 

135/943 (14,3%)

 

 

 

0,21

 

 

Smrtnost svih uzroka

 

 

43/939 (4,6%)

 

 

42/946 (4,4%)

 

 

 

0,88

 

 

Kardiogeni šok

 

41/939 (4,4%)

 

56/944 (5,9%)

 

 

 

0,13

 

 

Kongestivno zatajenje srca

 

57/939 (6,1%)

 

72/943 (7,6%)

 

 

 

0,18

 

 

Ponovni infarkt

 

23/938 (2,5%)

 

21/944 (2,2%)

 

 

 

0,74

 

 

Kardijalna smrtnost

 

31/939 (3,3%)

 

32/946 (3,4%)

 

 

 

0,92

 

Primijećena incidencija velikih i malih neintrakranijalnih krvarenja bila je slična u obje skupine:

 

Farmakoinvazivna

Primarni PCI

p

 

metoda

(n=948)

 

 

(n=944)

 

 

 

Veliko neintrakranijalno krvarenje

61/939

(6,5%)

45/944

(4,8%)

0,11

Manje neintrakranijalno krvarenje

205/939

(21,8%)

191/944

(20,2%)

0,40

Incidencija ukupnih moždanih udara i intrakranijalnog krvarenja

 

Farmakoinvazivna

Primarni PCI

p

 

metoda

(n=948)

 

 

(n=944)

 

 

Ukupni moždani udari (svi tipovi)

15/939 (1,6%)

5/946 (0,5%)

0,03*

Intrakranijalno krvarenje

9/939 (0,96%)

2/946 (0,21%)

0,04**

Intrakranijalno krvarenje nakon

 

 

 

promjene protokola smanjenjem doze

 

 

 

na polovinu kod bolesnika ≥ 75 godina :

4/747 (0,5%)

2/758 (0,3%)

0,45

*incidencije u obje skupine su očekivane za bolesnike s infarktom miokarda s elevacijom ST spojnice koji se liječe fibrinoliticima ili primarnim PCI-om (prema zapažanjima u prethodnim ispitivanjima).

**incidencije u skupini s farmakoinvazivnom metodom su očekivane za fibrinolizu uz tenekteplazu (prema zapažanjima u prethodnim ispitivanjima).

Nakon sniženja doze tenekteplaze za polovinu za bolesnike ≥ 75 godina nije bilo daljnjih intrakranijalnih krvarenja (0 od 97 bolesnika) (95% CI: 0,0-3,7) naspram 8,1% (3 od 37 bolesnika) (95% CI: 1,7-21,9) prije snižavanja doze. Granice intervala pouzdanosti primijećenih incidencija prije i poslije snižavanja doze se preklapaju.

Kod bolesnika ≥ 75 godina primijećene incidencije primarnog kompozitnog ishoda djelotvornosti za farmakoinvazivnu strategiju i primarni PCI bile su sljedeće: prije sniženja doze 11/37 (29,7%) (95% CI: 15,9-47,0) naspram 10/32 (31,3%) (95% CI: 16,1-50,0), nakon sniženja doze: 25/97 (25,8%) (95% CI: 17,4-35,7) naspram 25/88 (24,8%) (95% CI: 19,3-39,0). U obje skupine granice intervala pouzdanosti primijećenih incidencija, prije i poslije snižavanja doze, se preklapaju.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija i distribucija

Tenekteplaza se primjenjuje intravenski. To je rekombinirani protein koji aktivira plazminogen. Nakon intravenske primjene bolusa od 30 mg tenekteplaze kod bolesnika s akutnim infarktom miokarda, početna procjena koncentracije tenekteplaze u plazmi bila je 6,45 ± 3,60 µg/mL (srednja vrijednost ± SD). Faza distribucije predstavlja 31% ± 22% do 69% ± 15% (srednja vrijednost ± SD) ukupnog AUC nakon primjene doza u rasponu od 5 do 50 mg.

Podaci o distribuciji u tkiva dobiveni su pomoću ispitivanja na štakorima s radioaktivno obilježenom tenekteplazom. Glavni organ u koji se tenekteplaza distribuira je jetra. Nije poznato veže li se, i u kojoj mjeri, tenekteplaza na proteine plazme kod ljudi. Srednje vrijeme zadržavanja (MRT) u tijelu je oko 1 sat, a srednji (± SD) volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) varirao je od 6,3 ± 2 L do 15 ± 7 L.

Biotransformacija

Tenekteplaza se uklanja iz cirkulacije vezanjem na specifične receptore u jetri, iza čega slijedi razgradnja u male peptide. Vezanje na jetrene receptore je, međutim, smanjeno u odnosu na fiziološki t-PA, što rezultira produljenim poluvijekom.

Eliminacija

Nakon jednokratne intravenske bolus injekcije tenekteplaze, kod bolesnika s akutnim infarktom miokarda, antigen tenekteplaze pokazuje bifaznu eliminaciju iz plazme. Ne postoji ovisnost klirensa tenkteplaze o dozi pri terapijskim dozama. Početni, dominantni poluvijek je 24 ± 5,5 (srednja vrijednost ±SD) minuta, što je 5 puta dulje od fiziološkog t-PA. Terminalni poluvijek je 129 ± 87min, a klirens plazme je 119 ± 49 ml/min.

Povećanje tjelesne težine rezultira umjerenim povećanjem klirensa tenekteplaze, a sa starijom dobi dolazi do neznatnog smanjenja klirensa. Žene su pokazale općenito niži klirens nego muškarci, što može biti objašnjeno općenito manjom tjelesnom težinom žena.

Linearnost/nelinearnost

Analiza linearnosti doze na osnovi AUC-a pokazala je nelinearnu farmakokinetiku tenekteplaze u ispitivanom rapsonu doza, tj. od 5 do 50 mg.

Oštećenje bubrega i jetre

S obzirom da se eliminacija tenekteplaze odvija putem jetre, ne očekuje se utjecaj disfunkcije bubrega na njezinu farmakokinetiku. Ovome u prilog idu i podaci iz ispitivanja na životinjama. Međutim, učinak disfunkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku tenekteplaze u ljudi nije posebno ispitivan. Shodno tome, ne postoji smjernica za prilagodbu doze tenekteplaze kod bolesnika s insuficijencijom jetre i teškom insuficijencijom bubrega.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Jednokratno intravenski primijenjena doza na štakorima, zečevima i psima rezultirala je, samo ovisno o dozi, reverzibilnim promjenama koagualcijskih parametara, uz lokalno krvarenje na mjestu primjene injekcije, što se smatralo posljedicom farmakodinamičkog učinka tenekteplaze. Ispitivanja toksičnosti višekratnih doza na štakorima i psima potvrdila su prethodno navedena zapažanja, ali trajanje ispitivanja bilo je ograničeno na dva tjedna, zbog stvaranja antitijela na ljudski protein tenekteplazu, što je rezultiralo anafilaksijom.

Farmakološki podaci o neškodljivosti kod majmuna (vrsta cynomolgus) otkrili su sniženje krvnog tlaka popraćenog promjenama u EKG-u, ali ova je pojava zabilježena pri puno višim dozama u usporedbi s kliničkom izloženosti.

S obzirom na indikaciju i jednokratnu primjenu kod ljudi, ispitivanje reproduktivne toksičnosti bilo je ograničeno na ispitivanje embriotoksičnosti kod zečeva, kao osjetljive vrste. Tenekteplaza je uzrokovala smrt sve mladunčadi tijekom srednjeg embrionalnog razdoblja. Kada je tenekteplaza bila davana tijekom srednjeg ili kasnog embrionalnog razdoblja, životinje majke su imale vaginalno krvarenje na dan nakon primjene prve doze. Sekundarni mortalitet primijećen je 1-2 dana kasnije. Podaci o fetalnom razdoblju nisu dostupni.

Mutagenost i kancerogenost nisu očekivane kod ove vrste rekombiniranih proteina te stoga ispitivanja genotoksičnosti i kancerogenosti nisu bila neophodna.

Nisu primijećene lokalne iritacije krvih žila nakon intravenske, intraarterijske, ili paravenske primjene finalnog oblika tenekteplaze.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Pomoćne tvari

Prašak

L-arginin fosfatna kiselina polisorbat 20.

Otapalo

voda za injekcije.

6.2Inkompatibilnosti

Metalyse nije kompatibilan s infuzijskim otopinama glukoze.

6.3Rok valjanosti

Rok valjanosti neotvorenog pakiranja

2 godine

Rekonstituirana otopina

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni je 24 sata na 2-8ºC i 8 sati na 30ºC.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika, te ne bi, u redovnim uvjetima, trebali biti dulji od 24 sata na 2-8ºC.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30ºC. Čuvati spremnik u vanjskoj kutiji.

Uvjete čuvanja rekonstituiranog lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena bočica tipa I od 20 ml, s obloženim (B2-42) sivim gumenim čepom i «flip-off» poklopcem, napunjena praškom za otopinu za injekciju.

Plastična štrcaljka od 10 ml napunjena sa 8 ml vode za injekcije za rekonstituciju. Sterilni nastavak za bočicu.

Sterilna igla za jednokratnu primjenu.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Metalyse se rekonstituira dodavanjem cijelog volumena vode za injekcije iz napunjene štrcaljke u bočicu koja sadrži prašak za injekciju.

1.Uvjerite se da je izabrana odgovarajuća veličina bočice, prema tjelesnoj težini bolesnika.

Tjelesna težina

Volumen

Tenekteplaza (U)

Tenekteplaza (mg)

bolesnika prema

rekonstituirane otopine

 

 

kategorijama (kg)

(ml)

 

 

< 60

≥ 60 do < 70

≥ 70 do < 80

≥ 80 do < 90

≥ 90

10 000

2.Provjerite je li poklopac bočice nedirnut.

3.Uklonite «flip-off» poklopac s bočice.

4.Uklonite kapicu s vrha štrcaljke. Zatim odmah pričvrstite napunjenu štrcaljku na nastavak bočice i probijte čep bočice u sredini sa šiljkom nastavka bočice.

5.Dodajte vodu za injekcije u bočicu polaganim potiskivanjem klipa štrcaljke prema dolje kako biste izbjegli pjenjenje.

6.Rekonstituirajte nježnim okretanjem.

7.Rekonstituirani pripravak je bezbojna do blijedožuta, bistra otopina. Smije se primijeniti isključivo bistra otopina, bez vidljivih čestica.

8.Izravno prije primjene otopine, preokrenite bočicu s još uvijek pričvršćenom štrcaljkom, tako da štrcaljka stoji ispod bočice.

9.Prebacite odgovarajući volumen rekonstituirane otopine Metalysea u štrcaljku, ovisno o težini bolesnika.

10.Odvojite štrcaljku od nastavka bočice.

11.Metalyse treba davati bolesniku intravenski tijekom 10 sekundi. Ne smije se primijeniti u liniji koja sadrži glukozu.

12.Neiskorištena otopina se mora zbrinuti.

Rekonstitucija se još može izvesti i uz pomoć priložene igle.

Svaki neiskorišteni lijek ili otpadni materijal odlaže se u skladu s lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/00/169/005

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET / DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Datum prvog odobrenja: 23. veljače 2001.

Datum posljednje obnove: 23. veljače 2006.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Metalyse 10 000 jedinica. Prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Metalyse 10 000 jedinica

1 bočica sadržava 10 000 jedinica (50 mg) tenekteplaze.

1 napunjena štrcaljka sadržava 10 ml vode za injekcije.

Rekonstituirana otopina sadržava 1000 jedinica (5 mg) tenekteplaze po ml.

Aktivnost tenekteplaze izražena je u jedinicama (U) pomoću referentnog standarda, koji je specifičan za tenekteplazu te nije usporediv s jedinicama koje se primjenjuju za druge trombolitičke lijekove.

Tenekteplaza je fibrinspecifični aktivator plazminogena proizveden na staničnoj liniji jajnika kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNA.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

Prašak je bijele do gotovo bijele boje. Rekonstituirani pripravak je bistra i bezbojna do blago žuta otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Metalyse je indiciran u trombolitičkom liječenju odraslih osoba u slučaju suspektnog infarkta miokarda, sa trajnom elevacijom ST spojnice ili novonastalim blokom lijeve grane unutar 6 sati od nastupa simptoma akutnog infarkta miokarda.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Metalyse mogu propisivati liječnici koji imaju iskustva u primjeni trombolitičkih lijekova i mogućnosti praćenja njegove primjene.

Liječenje Metalyseom mora se započeti što je ranije moguće od nastupa simptoma.

Metalyse treba primijeniti na temelju tjelesne težine, do najviše dozvoljene doze od 10 000 jedinica (50 mg tenekteplaze). Volumen potreban za primjenu ispravne doze može se izračunati prema sljedećoj shemi:

Tjelesna težina

Tenekteplaza (U)

Tenekteplaza (mg)

Odgovarajući volumen

bolesnika prema

 

 

rekonstituirane otopine

kategorijama (kg)

 

 

(ml)

<60

≥ 60 do < 70

≥ 70 do < 80

≥ 80 do < 90

≥ 90

10 000

Za detaljne informacije, vidjeti dio 6.6: Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Starije osobe ( 75 godina)

Metalyse sje potrebno primjenjivati s oprezom kod starijih osoba ( 75 godina) zbog većeg rizika od krvarenja (vidjeti informacije o krvarenju u dijelu 4.4 i o ispitivanju STREAM u dijelu 5.1).

Pedijatrijska skupina

Sigurnost i djelotvornost Metalysea kod djece (ispod 18 godina starosti) nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Potrebna doza primjenjuje se u obliku jednokratnog intravenskog bolusa tijekom otprilike 10 sekundi.

Već postojeći intravenski put može se koristiti za unos Metalysea samo u 0,9% otopini natrijeva klorida. Metalyse nije kompatibilan s otopinom glukoze.

Otopini za injekciju ne smiju se dodavati nikakvi drugi lijekovi.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene, vdjeti dio 6.6.

Dodatna terapija

Dodatnu antitrombotičku terapiju s inhibitorima trombocita i antikoagulansima potrebno je primjenjivati prema trenutno važećim smjernicama za liječenje bolesnika s infarktom miokarda s elevacijom ST spojnice.

Za koronarnu intervenciju, vidjeti dio 4.4.

U kliničkim ispitivanjima s Metalyseom nefrakcionirani heparin i enoksaparin primjenjivali su se kao dodatna antitrombotička terapija.

Nakon nastupa simptoma nužno je što ranije početi s primjenom acetilsalicilatne kiseline te nastaviti s doživotnim liječenjem, osim u slučaju kontraindikacija.

4.3 Kontraindikacije

Metalyse se ne smije primjenjivati kod bolesnika s anamnezom anafilaktičke (tj. po život opasne) reakcije na bilo koji sastojak (tj. tenekteplazu ili neku pomoćnu tvar) ili gentamicin (ostatak iz proizvodnog procesa u tragovima). Ako se liječenje Metalyseom ipak smatra nužnim, odmah se mora osigurati dostupna oprema za reanimaciju, u slučaju potrebe.

Nadalje, Metalyse je kontraindiciran u sljedećim situacijama, jer je trombolitičko liječenje povezano s povećanim rizikom od krvarenja:

-značajni poremećaj krvarenja, bilo da je trenutno prisutan ili je bio prisutan u proteklih 6 mjeseci

-bolesnici koji primaju učinkovito liječenje oralnim antikoagulansima, npr. varfarinnatrijem (INR > 1,3) (vidjeti dio 4.4, pododjeljak „Krvarenje“)

-oštećenje središnjeg živčanog sustava u anamnezi (tj. neoplazma, aneurizma, intrakranijska ili spinalna operacija)

-poznata hemoragijska dijateza

-teška nekontrolirana hipertenzija

-velika operacija, biopsija parenhimalnog organa, ili značajna ozljeda u proteklih 2 mjeseca (uključuje svako oštećenje povezano s trenutnim akutnim infarktom miokarda)

-nedavna ozljeda glave ili kostiju glave

-produljena kardiopulmonalna reanimacija (> 2 minute) u proteklih 2 tjedna

-akutni perikarditis i/ili subakutni bakterijski endokarditis

-akutni pankreatitis

-teška disfunkcija jetre, uključujući zatajenje jetre, cirozu, portalnu hipertenziju (varikoziteti jednjaka) i aktivni hepatitis

-aktivna peptička ulceracija

-aneurizma arterije i poznata arteriovenska malformacija

-neoplazma s povećanim rizikom od krvarenja

-svaki poznati podatak o hemoragijskom moždanom udaru ili moždanom udaru nepoznatog uzroka

-poznati podatak o ishemijskom moždanom udaru ili tranzitornom ishemijskom napadu u proteklih 6 mjeseci

-demencija.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Koronarna intervencija

Ukoliko se planira primarna perkutana koronarna intervencija (PCI) prema trenutno važećim terapijskim smjernicama, tenektaplaza (vidjeti dio 5.1 Ispitivanje ASSENT-4) se ne smije primijeniti.

Bolesnici koji ne mogu biti podvrgnuti primarnom PCI-u unutar jednog sata, kao što je preporučeno u smjernicama, i koji primaju tenekteplazu za primarnu koronarnu rekanalizaciju moraju, bez odgode, biti prebačeni na odjel opremeljen za kornarnu intervenciju radi angiografije i pravovremene dodatne kornarne intervencije u roku 6-24 sata ili ranije ukoliko postoji medicinska indikacija (vidjeti dio 5.1 Ispitivanje STREAM).

Krvarenje

Najčešća komplikacija tijekom liječenja tenekteplazom je krvarenje. Istovremena primjena heparina može pridonijeti krvarenju. Kako se fibrin lizira tijekom terapije tenekteplazom, može doći do pojave krvarenja iz mjesta nedavne punkcije iglom. Stoga, trombolitička terapija zahtijeva poseban oprez na svim mogućim mjestima krvarenja (uključujući mjesta uvođenja katetera, mjesta intraarterijske i intravenske punkcije, rezove te mjesta punkcije iglom). Tijekom liječenja tenekteplazom, potrebno je izbjegavati uporabu krutih katetera kao i intramuskularnih injekcija te nebitne postupke na bolesnicima.

Najčešće zabilježena krvarenja su na mjestima primjene injekcije, a povremeno je primijećeno genitourinarno, te gingivalno krvarenje.

Ukoliko dođe do pojave teškog krvarenja, osobito cerebralne hemoragije, nužno je odmah prekinuti istovremenu primjenu heparina. Potrebno je razmotriti primjenu protamina, ukoliko je heparin primijenjen unutar 4 sata od pojave krvarenja. Kod pojedinih bolesnika koji ne reagiraju na ovakve konzervativne mjere liječenja, treba razmisliti o primjeni transfuzijskih pripravaka. Potrebno je nakon svake primjene transfuzije krioprecipitata, svježe zamrznute plazme i trombocita, učiniti kliničku i laboratorijsku procjenu. Kod infuzije krioprecipitata poželjna je vrijednost fibrinogena od 1 g/l. Antifibrinolitički lijekovi se primjenjuju kao posljednja mogućnost u liječenju. Rizik liječenja tenekteplazom može biti povećan u sljedećim stanjima te ga treba usporediti s očekivanom koristi:

-sistolički krvi tlak > 160 mm Hg

-cerebrovaskularna bolest

-nedavno gastrointestinalno ili genitourinarno krvarenje (u proteklih 10 dana)

-velika mogućnost nastanka tromba u lijevoj srčanoj klijetki ili pretklijetki, npr. mitralna stenoza s fibrilacijom atrija

-svaka poznata (u proteklih 2 dana) intramuskularna injekcija

-starija dob, tj. iznad 75 godina

-mala tjelesna težina < 60 kg

-Bolesnici koji primaju oralne antikoagulanse: Primjena Metalysea se može razmotriti ako se zbog doziranja ili vremena od posljednjeg unosa antikoagulacijskog liječenja rezidualna djelotvornost smatra malo vjerojatno, te ukoliko odgovarajući test(-ovi) antikoagulacijske aktivnosti određenog(/-ih) lijeka(/-ova) ne pokazuje(/-u) klinički značajnu aktivnost na sustav koagulacije (npr. INR ≤ 1,3 za antagoniste vitamina K ili drugi relevantni test(-ovi) za ostale oralne antikoagulanse koji su unutar relevantne gornje granice normalnih vrijednosti).

Aritmije

Koronarna tromboliza može rezultirati aritmijama povezanim s reperfuzijom. Preporučuje se dostupnost antiaritmijske terapije za bradikardiju i/ili ventrikulsku tahiaritmiju (elektrostimulator, defibrilator) tijekom primjene tenekteplaze.

GPIIb/IIIa antagonisti

Istovremena primjena GPIIb/IIIa antagonista povećava rizik od krvarenja.

Preosjetljivost/ponovljena primjena

Nije primijećeno stvaranje antitijela na molekulu tenekteplaze nakon liječenja. Međutim, ne postoji sustavno iskustvo s ponovljenom primjenom tenekteplaze. Potreban je oprez u primjeni tenekteplaze kod osoba s poznatom preosjetljivošću (osim anafilaktičke reakcije) na djelatnu tvar, neku od pomoćnih tvari, ili na gentamicin (ostatak iz proizvodnog procesa). Ukoliko dođe do pojave anafilaktoidne reakcije, potrebno je trenutno prekinuti primjenu injekcije te započeti odgovarajuće liječenje. U svakom slučaju, tenekteplaza se ne smije ponovo primijeniti prije procjene faktora hemostaze kao što su fibrinogen, plazminogen i alfa2-antiplazmin.

Pedijatrijska skupina

Metalyse se ne preporučuje za primjenu kod djece (ispod 18 godina starosti) zbog manjka podataka o sigurnosti i djelotvornosti.

4.5 Interakcija s drugim lijekovima i ostali oblici interakcije

Nisu provedena službena ispitivanja interakcija tenekteplaze s ostalim lijekovima koji se najčešće primjenjuju kod bolesnika s akutnim infarktom miokarda. Međutim, analiza podataka na više od

12 000 bolesnika, liječenih tijekom I, II i III faze, nije otkrila relevantne kliničke interakcije s lijekovi koji se najčešće primjenjuju kod bolesnika s akutnim infarktom miokarda, i istovremenoj primjene tenekteplaze.

Lijekovi koji utječu na koagulaciju ili oni koji mijenjaju funkciju trombocita (npr. tiklopidin, klopidogrel, LMWH) mogu povećati rizik od krvarenja prije, tijekom, ili nakon liječenja tenekteplazom.

Istovremena primjena GPIIb/IIIa antagonista povećava rizik od krvarenja.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni Metalysea u trudnica su ograničeni.

Podaci iz nekliničkih ispitivanja provedenih s tenekteplazom pokazali su krvarenje uz sekundarnu smrtnost ženki zbog poznate farmakološke aktivnosti djelatne tvari, kao i nekoliko slučajeva prekida trudnoće i resorpcije fetusa (ovi učinci su primijećeni isključivo uz primjenu ponovljenih doza). Tenekteplaza se ne smatra teratogenom (vidjeti dio 5.3).

Koristi liječenja moraju se procijeniti s obzirom na moguće rizike u slučaju infarkta miokarda tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tenekteplaza u majčinom mlijeku ljudi. U prvih 24 sata nakon trombolitičkog liječenja majčino mlijeko potrebno je baciti.

Plodnost

Ne postoje klinički podaci niti su provođena neklinička ispitivanja plodnosti s tenekteplazom (Metalyse).

4.7 Učinci na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu relevantni.

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Krvarenje je vrlo česta nuspojava povezana s primjenom tenekteplaze. Na mjestu primjene injekcije tip krvarenja je uglavnom površinski. Često su primijećene ekhimoze, ali one obično ne zahtijevaju posebnu intervenciju. Smrt i trajni invaliditet su zabilježeni kod bolesnika koji su doživjeli moždani udar (uključujći intrakranijalno krvarenje) i ostale epizode teškog krvarenja.

Tabelarni pregled nuspojava

U nastavku navedene nuspojave se klasificiraju prema učestalosti i organskim sustavima. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način : vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nije poznato (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka).

Tabela 1 pokazuje učestalost nuspojava.

Organski sustav

Nuspojava

Poremećaji imunološkog sustava

 

Rijetko

Anafilaktoidne reakcije (uključujući osip, urtikariju,

 

bronhospazam, edem larinksa)

Poremećaji živčanog sustava

 

Manje često

Intrakranijalna krvarenja (kao što je cerebralna hemoragija,

 

cerebralni hematom, hemoragijski moždani udar,

 

transformacija u hemoragijski moždani udar, intrakranijski

 

hematom, subarahnoidalna hemoragija), uključujući s time

 

povezane simptome kao što su somnolencija, afazija,

 

hemipareza, konvulzije

Poremećaji oka

 

Manje često

Hemoragija oka

Srčani poremećaji

 

Manje često

Reperfuzijske aritmije (kao što su asistola, ubrzana

 

idioventrikularna aritmija, aritmija, ekstrasistole, fibrilacija

 

atrija, atrioventrikularni blok prvog stupnja do totalnog

 

atrioventrikularnog bloka, bradikardija, tahikardija,

 

ventrikularna aritmija, fibrilacija ventrikula, ventrikularna

 

tahikardija) pojavljuju se u uskoj vremenskoj povezanosti s

 

liječenjem tenekteplazom.

 

Reperfuzijske aritmije mogu dovesti do zastoja srca, mogu

 

biti opasne po život te mogu zahtijevati primjenu

 

konvencionalnog liječenja antiaritmicima

Rijetko

Perikardijalno krvarenje

Krvožilni poremećaji

 

Vrlo često

Krvarenje

Rijetko

Embolija (trombotska embolija)

Poremećaji dišnog ustava, prsišta i sredoprsja

Često

Epistaksa

Rijetko

Plućno krvarenje

Poremećaji probavnog ustava

 

Često

Gastrointestinalno krvarenje (želučano krvarenje, krvarenje

 

čira na želucu, rektalno krvarenje, hematemeza, melena,

 

krvarenje u ustima),

Manje često

Retroperitonealno krvarenje (kao što je retroperitonealni

 

haematom)

Nepoznato

Mučnina, povraćanje

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Ekhimoza

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često

Urogenitalna hemoragija (kao što je hematurija, krvarenje iz

 

mokraćnog sustava)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često

Krvarenje iz mjesta uboda injekcije ili punkcije

Pretrage

 

Rijetko

Sniženi krvni tlak

Nepoznato

Povišena tjelesna temperatura

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Nepoznato

Masna embolija koja može dovesti do odgovarajućih

 

posljedica u zahvaćenim organima

Kao i uz ostale trombolitičke lijekove, sljedeći događaji zabilježeni su kao posljedica infarkta miokarda i/ili primjene antitrombotika:

-vrlo često (>1/10): hipotenzija, poremećaji srčane frekvencije i ritma, angina pektoris

-često (>1/100 i <1/10): recidivirajuća ishemija, zatajenje srca, infarkt miokarda, kardiogeni šok, perikarditis, plućni edem

-manje često (>1/1 000 i <1/100): zastoj srca, insuficijencija mitralne valvulve, perikardijalni izljev, tromboza vena, tamponada srca, ruptura miokarda

-rijetko (>1/10 000 i <1/1000): plućna embolija

Ovi kardiovaskularni događaji mogu biti opasni po život te mogu dovesti do smrti.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U slučaju predoziranja, može doći do povećanog rizika od krvarenja. U slučaju teškog oblika produljenog krvarenja, potrebno je razmisliti o supstitucijskoj terapiji (plazma, trombociti), također vidjeti dio 4.4.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antitrombotici, ATK oznaka: B01A D11

Mehanizam djelovanja

Tenekteplaza je rekombinirani fibrin-specifični aktivator plazminogena, koji se derivira iz fiziološkog t-PA putem modifikacija njezine proteinske strukture na tri mjesta. Tenekteplaza se veže za fibrinsku komponentu tromba (krvni ugrušak) i selektivno pretvara plazminogen, koji je vezan za tromb, u plazmin, koji razgrađuje fibrinski matriks tromba. Tenekteplaza ima veću fibrinsku specifičnost i veći otpor na inaktivaciju pomoću svog endogenog inhibitora (PAI-1) u usporedbi s fiziološkim t-PA.

Farmakodinamički učinci

Nakon primjene tenekteplaze, primijećena je, o dozi ovisna potrošnja α2-antiplazmina (inhibitora plazmina u tekućoj fazi) s posljedičnim porastom nivoa sistemski nakupljenog plazmina. Ovo opažanje je sukladno s očekivanim učinkom aktivacije plazminogena. U usporednim ispitivanjima, primijećeno je smanjenje fibrinogena za manje od 15%, te smanjenje plazminogena za manje od 25% kod ispitanika liječenih najvišom dozvoljenom dozom tenekteplaze (10 000 U, što odgovara 50 mg), dok je alteplaza dovela do smanjenja od oko 50% u vrijednostima fibrinogena i plazminogena. Nije pronađeno klinički značajno stvaranje antitijela tjekom 30 dana.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Dostupni podaci iz faze I i II angiografskih ispitivanja ukazuju da je tenekteplaza, primijenjena u obliku jednokratnog intravenskog bolusa, učinkovita u razgradnji krvnih ugrušaka u arteriji odgovornoj za infarkt kod ispitanika s akutnim infarktom miokarda, zavisno od doze.

ASSENT-2

Ispitivanje smrtnosti u velikom istraživanju (ASSENT-2) na otprilike 17 000 bolesnika pokazalo je da je tenekteplaza terapijski ekvivalentna alteplazi u smanjenju smrtnosti (6,2% za oba načina liječenja, tijekom 30 dana, gornja granica od 95% CI za relativnu stopu rizika od 1,124) te da je primjena tenekteplaze povezana sa značajno nižom incidencijom neintrakranijalnih krvarenja (26,4% prema 28,9%, p=0,0003). Ovo upućuje na značajno manju potrebu za transfuzijama (4,3% prema 5,5%, p=0,0002). Intrakranijalna krvarenja pojavila su se u omjeru 0,93% prema 0,94% u odnosu tenekteplaze i alteplaze.

Koronarna prohodnost i ograničeni klinički podaci pokazali su da su bolesnici koji su doživjeli akutni infarkt miokarda bili uspješno liječeni i nakon 6 sati od pojave simptoma.

ASSENT-4

ASSENT-4 PCI je studija koja je organizirana kako bi pokazala da li kod 4000 bolesnika, koji su imali opsežne infarkte miokarda, prethodno liječenje punom dozom tenekteplaze uz istovremenu primjenu jednokratnog bolusa do 4000 IU nefrakcioniranog heparina primijenjenog prije primarne perkutane koronarne intervencije (PCI), koja je trebala biti izvedena unutar 60 do 180 minuta, vodi do boljih rezultata nego sama primarna PCI. Ispitivanje je obustavljeno prije vremena s 1 667 randomiziranih bolesnika, zbog brojčano veće smrtnosti u PCI skupini koja je primala tenekteplazu. Pojava primarnih kombiniranih ishoda tj. smrti ili kardiogenog šoka ili kongestivnog zatajenja srca unutar 90 dana, bila

je znatno učestalija u skupini koja je primala tenekteplazu, prema eksploracijskom režimu, nakon kojeg je odmah slijedila rutinska PCI: 18,6% (151/810) u usporedbi s 13,4% (110/819) u skupini koja je bila podvrgnuta samo PCI, p=0,0045. Ova značajna razlika između tih dviju grupa u primarnim ishodima ispitivanja tijekom 90 dana već je bila prisutna u bolnici i u prvih 30 dana.

Brojčano, sve komponente klinički kompozitnih ishoda ispitivanja išle su u prilog liječenju samo perkutnom koronarnom intervencijom (PCI): smrt: 6,7% prema 4,9% p=0,14; kardiogeni šok: 6,3% prema 4,8% p=0,19; kongestivno zatajenje srca: 12,0% prema 9,2% p=0,06. Sekundarni ishodi ispitivanja, tj. ponovljeni infarkt i ponovljena revaskularizacija ciljne žile bili su značajno povećani u skupini koja je bila na liječenju tenekteplazom: ponovljeni infarkt: 6,1% prema 3,7% p=0,0279; ponovljena revaskularizacija ciljne žile: 6,6% prema 3,4% p=0,0041.

Sljedeći štetni događaji bili su učestaliji uz tenekteplazu prije PCI: intrakranijalno krvarenje: 1% prema 0% p=0,0037; moždani udar: 1,8% prema 0% p<0,0001; velika krvarenja: 5,6% prema 4,4% p=0,3118; manja krvarenja: 25,3% prema 19,0% p=0,0021; transfuzije krvi: 6,2% prema 4,2% p=0,0873; naglo zatvaranje krvnih žila: 1,9% prema 0,1% p=0,0001.

Ispitivanje STREAM

Ispitivanje STREAM osmišljeno je za ocjenu djelotvornosti i sigurnosti farmakoinvazivne strategije naspram strategije standardnog primarnog PCI-a, u bolesnika s akutnim infarktom miokarda s elevacijom ST spojnice unutar 3 sata od nastupa simptoma, koji nisu mogli biti podvrgnuti primarnom PCI-u unutar jednog sata od prvog javljanja liječniku. Farmakoinvazivna strategija obuhvaćala je rano fibrinolitičko liječenje tenekteplazom u bolusu i dodatno antitrombocitno i antikoagulacijsko liječenje iza čega je slijedila angiografija u roku 6-24 sata ili „rescue“ (spasonosna) koronarna intervencija.

Ispitivana populacija sastojala se od 1892 bolesnika randomiziranih putem sustava interaktivnog glasovnog odgovora. Primarni ishod, kompozit smrti ili kardiogenog šoka ili kongestivnog zatajenja srca ili ponovnog infarkta u roku 30 dana, primijećen je kod 12,4% (116/939) bolesnika u skupini na farmakoinvazivnoj metodi naspram 14,3% (135/943) bolesnika u skupini podvrgnutoj primarnom PCI-u (relativni rizik 0,86 (0,68-1,09)).

Pojedine komponente primarnog kompozitnog ishoda za farmako-invazivnu strategiju naspram primarnog PCI-a primijećene su uz sljedeću učestalost:

 

 

 

 

Farmakoinvazivna

 

 

Primarni PCI

 

 

p

 

 

 

 

metoda

 

 

(n=948)

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=944)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kompozit smrti, šoka, kongestivnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zatajenja srca, ponovnog infarkta

 

116/939 (12,4%)

 

135/943 (14,3%)

 

0,21

 

 

Smrtnost svih uzroka

 

 

43/939 (4,6%)

 

 

42/946 (4,4%)

 

 

0,88

 

 

Kardiogeni šok

 

41/939 (4,4%)

 

56/944 (5,9%)

 

0,13

 

 

Kongestivno zatajenje srca

 

57/939 (6,1%)

 

72/943 (7,6%)

 

0,18

 

 

Ponovni infarkt

 

23/938 (2,5%)

 

21/944 (2,2%)

 

0,74

 

 

Kardijalna smrtnost

 

31/939 (3,3%)

 

32/946 (3,4%)

 

0,92

 

Primijećena incidencija velikih i malih neintrakranijalnih krvarenja bila je slična u obje skupine:

 

Farmakoinvazivna

Primarni PCI

p

 

metoda

(n=948)

 

 

(n=944)

 

 

 

Veliko neintrakranijalno krvarenje

61/939

(6,5%)

45/944

(4,8%)

0,11

Manje neintrakranijalno krvarenje

205/939

(21,8%)

191/944

(20,2%)

0,40

Incidencija ukupnih moždanih udara i intrakranijalnog krvarenja

 

Farmakoinvazivna

Primarni PCI

p

 

metoda

(n=948)

 

 

(n=944)

 

 

Ukupni moždani udari (svi tipovi)

15/939 (1,6%)

5/946 (0,5%)

0,03*

Intrakranijalno krvarenje

9/939 (0,96%)

2/946 (0,21%)

0,04**

Intrakranijalno krvarenje nakon

 

 

 

promjene protokolna smanjenjem doze

 

 

 

na polovinu kod bolesnika ≥ 75 years :

4/747 (0,5%)

2/758 (0,3%)

0,45

*incidencije u obje skupine su očekivane za bolesnike s infarktom miokarda s elevacijom ST spojnice koji se liječe fibrinoliticima ili primarnim PCI-om (prema zapažanjima u prethodnim ispitivanjima).

**incidencije u skupini s farmakoinvazivnom metodom su očekivane za fibrinolizu uz tenekteplazu (prema zapažanjima u prethodnim ispitivanjima).

Nakon sniženja doze tenekteplaze za polovinu za bolesnike ≥ 75 godina nije bilo daljnjih intrakranijalnih krvarenja (0 od 97 bolesnika) (95% CI: 0,0-3,7) naspram 8,1% (3 od 37 bolesnika) (95% CI: 1,7-21,9) prije snižavanja doze. Granice intervala pouzdanosti primijećenih incidencija prije i poslije snižavanja doze se preklapaju.

Kod bolesnika ≥ 75 godina primijećene incidencije primarnog kompozitnog ishoda djelotvornosti za farmakoinvazivnu strategiju i primarni PCI bile su sljedeće: prije sniženja doze 11/37 (29,7%) (95% CI: 15,9-47,0) naspram 10/32 (31,3%) (95% CI: 16,1-50,0), nakon sniženja doze: 25/97 (25,8%) (95% CI: 17,4-35,7) naspram 25/88 (24,8%) (95% CI: 19,3-39,0). U obje skupine granice intervala pouzdanosti primijećenih incidencija, prije i poslije snižavanja doze, se preklapaju.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija i distribucija

Tenekteplaza se primjenjuje intravenski. To je rekombinirani protein koji aktivira plazminogen. Nakon intravenske primjene bolusa od 30 mg tenekteplaze kod bolesnika s akutnim infarktom miokarda, početna procjena koncentracije tenekteplaze u plazmi bila je 6.45 ± 3.60 µg/mL (srednja vrijednost ± SD). Faza distribucije predstavlja 31% ± 22% do 69% ± 15% (srednja vrijednost ± SD) ukupnog AUC nakon primjene doza u rasponu od 5 do 50 mg.

Podaci o distribuciji u tkiva dobiveni su pomoću ispitivanja na štakorima s radioaktivno obilježenom tenekteplazom. Glavni organ u koji se tenekteplaza distribuira je jetra. Nije poznato veže li se, i u kojoj mjeri, tenekteplaza na proteine plazme kod ljudi. Srednje vrijeme zadržavanja (MRT) u tijelu je oko 1 sat, a srednji (± SD) volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) varirao je od 6,3 ± 2 L do 15 ± 7 L.

Biotransformacija

Tenekteplaza se uklanja iz cirkulacije vezanjem na specifične receptore u jetri, iza čega slijedi razgradnja u male peptide. Vezanje na jetrene receptore je, međutim, smanjeno u odnosu na fiziološki t-PA, što rezultira produljenim poluvijekom.

Eliminacija

Nakon jednokratne intravenske bolus injekcije tenekteplaze, kod bolesnika s akutnim infarktom miokarda, antigen tenekteplaze pokazuje bifaznu eliminaciju iz plazme. Ne postoji ovisnost klirensa tenkteplaze o dozi pri terapijskim dozama. Početni, dominantni poluvijek je 24 ± 5,5 (srednja vrijednost ±SD) min, što je 5 puta dulje od fiziološkog t-PA. Terminalni poluvijek je 129 ± 87min, a klirens plazme je 119 ± 49 ml/min.

Povećanje tjelesne težine rezultira umjerenim povećanjem klirensa tenekteplaze, a sa starijom dobi dolazi do neznatnog smanjenja klirensa. Žene su pokazale općenito niži klirens nego muškarci, što može biti objašnjeno općenito manjom tjelesnom težinom žena.

Linearnost/nelinearnost

Analiza linearnosti doze na osnovi AUC-a pokazala je nelinearnu farmakokinetiku tenekteplaze u ispitivanom rapsonu doza, tj. od 5 do 50 mg.

Oštećenje bubrega i jetre

S obzirom da se eliminacija tenekteplaze odvija putem jetre, ne očekuje se utjecaj disfunkcije bubrega na njezinu farmakokinetiku. Ovome u prilog idu i podaci iz ispitivanja na životinjama. Međutim, učinak disfunkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku tenekteplaze u ljudi nije posebno ispitivan. Shodno tome, ne postoji smjernica za prilagodbu doze tenekteplaze kod bolesnika s insuficijencijom jetre i teškom insuficijencijom bubrega.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Jednokratno intravenski primijenjena doza na štakorima, zečevima i psima rezultirala je, samo ovisno o dozi, reverzibilnim promjenama koagualcijskih parametara, uz lokalno krvarenje na mjestu primjene injekcije, što se smatralo posljedicom farmakodinamičkog učinka tenekteplaze. Ispitivanja toksičnosti višekratnih doza na štakorima i psima potvrdila su prethodno navedena zapažanja, ali trajanje ispitivanja bilo je ograničeno na dva tjedna, zbog stvaranja antitijela na ljudski protein tenekteplazu, što je rezultiralo anafilaksijom.

Farmakološki podaci o neškodljivosti kod majmuna (vrsta cynomolgus) otkrili su sniženje krvnog tlaka popraćenog promjenama u EKG-u, ali ova je pojava zabilježena pri puno višim dozama u usporedbi s kliničkom izloženosti.

S obzirom na indikaciju i jednokratnu primjenu kod ljudi, ispitivanje reproduktivne toksičnosti bilo je ograničeno na ispitivanje embriotoksičnosti kod zečeva, kao osjetljive vrste. Tenekteplaza je uzrokovala smrt sve mladunčadi tijekom srednjeg embrionalnog razdoblja. Kada je tenekteplaza bila davana tijekom srednjeg ili kasnog embrionalnog razdoblja, životinje majke su imale vaginalno krvarenje na dan nakon primjene prve doze. Sekundarni mortalitet primijećen je 1-2 dana kasnije. Podaci o fetalnom razdoblju nisu dostupni.

Mutagenost i kancerogenost nisu očekivane kod ove vrste rekombiniranih proteina te stoga ispitivanja genotoksičnosti i kancerogenosti nisu bila neophodna.

Nisu primijećene lokalne iritacije krvih žila nakon intravenske, intrarterijske, ili paravenske primjene finalnog oblika tenekteplaze.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Pomoćne tvari

Prašak

L-arginin fosfatna kiselina polisorbat 20.

Otapalo

voda za injekcije.

6.2 Inkompatibilnosti

Metalyse nije kompatibilan s infuzijskim otopinama glukoze.

6.3 Rok valjanosti

Rok valjanosti neotvorenog pakiranja

2 godine

Rekonstituirana otopina

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni je 24 sata na 2 -8ºC i 8 sati na 30ºC.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika, te ne bi, u redovnim uvjetima, trebali biti dulji od 24 sata na 2-8ºC.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30ºC. Čuvati spremnik u vanjskoj kutiji.

Uvjete čuvanja rekonstituiranog lijeka, vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena bočica tipa I od 20 ml, s obloženim (B2-42) sivim gumenim čepom i «flip-off» poklopcem, napunjena praškom za otopinu za injekciju.

Plastična štrcaljka od 10 ml napunjena sa 10 ml vode za injekcije za rekonstituciju. Sterilni nastavak za bočicu.

Sterilna igla za jednokratnu primjenu.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Metalyse se rekonstituira dodavanjem cijelog volumena vode za injekcije iz napunjene štrcaljke u bočicu koja sadrži prašak za injekciju.

1.Uvjerite se da je izabrana odgovarajuća veličina bočice, prema tjelesnoj težini bolesnika.

Tjelesna težina

Volumen

Tenekteplaza (U)

Tenekteplaza (mg)

bolesnika prema

rekonstituirane otopine

 

 

kategorijama (kg)

(ml)

 

 

< 60

≥ 60 do < 70

≥ 70 do < 80

≥ 80 do < 90

≥ 90

10 000

2.Provjerite je li poklopac bočice nedirnut.

3.Uklonite «flip-off» poklopac s bočice.

4.Uklonite kapicu s vrha štrcaljke. Zatim odmah pričvrstite napunjenu štrcaljku na nastavak bočice i probijte čep bočice u sredini sa šiljkom nastavka bočice.

5.Dodajte vodu za injekcije u bočicu polaganim potiskivanjem klipa štrcaljke prema dolje kako biste izbjegli pjenjenje.

6.Rekonstituirajte nježnim okretanjem.

7.Rekonstituirani pripravak je bezbojna do blijedožuta, bistra otopina. Smije se primijeniti isključivo bistra otopina, bez vidljivih čestica.

8.Izravno prije primjene otopine, preokrenite bočicu s još uvijek pričvršćenom štrcaljkom, tako da štrcaljka stoji ispod bočice.

9.Prebacite odgovarajući volumen rekonstituirane otopine Metalysea u štrcaljku, ovisno o težini bolesnika.

10.Odvojite štrcaljku od nastavka bočice.

11.Metalyse treba davati bolesniku intravenski tijekom 10 sekundi. Ne smije se primijeniti u liniji koja sadrži glukozu.

12.Neiskorištena otopina se mora zbrinuti.

Rekonstitucija se još može izvesti i uz pomoć priložene igle.

Svaki neiskorišteni lijek ili otpadni materijal odlaže se u skladu s lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/00/169/006

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET / DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Datum prvog odobrenja: 23. veljače 2001.

Datum posljednje obnove: 23. veljače 2006.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskim stranicama Eiuropske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept