Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mimpara (cinacalcet) – Sažetak opisa svojstava lijeka - H05BX01

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaMimpara
ATK šifraH05BX01
Tvarcinacalcet
ProizvođačAmgen Europe B.V.

1.NAZIV LIJEKA

Mimpara 30 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 30 mg cinakalceta (u obliku cinakalcetklorida).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tableta od 30 mg sadrži 2,74 mg laktoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Svjetlozelene, ovalne, filmom obložene tablete s oznakom „AMG“ na jednoj i „30“ na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje sekundarnog hiperparatireoidizma (HPT) u bolesnika s terminalnom bolesti bubrega na terapiji održavanja dijalizom.

Mimpara može biti dio terapijskog režima koji uključuje tvari koje vežu fosfate i/ili vitamin D, kao što je preporučeno (vidjeti dio 5.1).

Smanjenje hiperkalcijemije u bolesnika s:

karcinomom paratireoidnih žlijezda

primarnim HPT-om, kojima je indicirana paratireoidektomija na osnovi vrijednosti serumskog kalcija (kao što je definirano relevantnim terapijskim smjernicama), ali kojima paratireoidektomija nije klinički odgovarajuća ili je kontraindicirana.

4.2Doziranje i način primjene

Sekundarni hiperparatireoidizam

Odrasli i starije osobe (> 65 godina)

Preporučena početna doza za odrasle je 30 mg jedanput na dan. Dozu Mimpare treba titrirati svaka 2 do 4 tjedna, do maksimalne doze od 180 mg, primijenjene jednom dnevno da bi se u dijaliznih bolesnika postigla ciljna vrijednost paratireoidnog hormona (PTH) između 150 i 300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l), u testu intaktnog PTH (iPTH). Vrijednosti PTH-a treba odrediti najmanje 12 sati nakon uzimanja Mimpare. Potrebno je pridržavati se važećih terapijskih smjernica.

Vrijednosti PTH-a trebaju se kontrolirati 1 do 4 tjedna nakon započete terapije ili korekcije doze Mimpare. Za vrijeme terapije održavanja, vrijednosti PTH-a treba kontrolirati svakih mjesec dana do tri mjeseca. Za određivanje vrijednosti PTH-a, treba odrediti ili intaktni PTH (iPTH) ili bio-intaktni PTH (biPTH); liječenje Mimparom ne mijenja odnos između iPTH-a i biPTH-a.

Tijekom titriranja doze, serumska vrijednost kalcija treba se često kontrolirati, unutar tjedan dana od započete terapije ili korekcije doze Mimpare. Kada je postignuta doza održavanja, vrijednost serumskog kalcija potrebno je kontrolirati mjesečno. Ako se vrijednost kalcija smanji ispod donje granice referentnih vrijednosti, trebaju se poduzeti adekvatne mjere, uključujući prilagodbu konkomitantne terapije (vidjeti dio 4.4).

Djeca i adolescenti

Mimpara nije indicirana u djece i adolescenata jer nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dio 4.4).

Paratireoidni karcinom i primarni hiperparatireoidizam

Odrasli i starije osobe (> 65 godina)

Preporučena početna doza Mimpare za odrasle je 30 mg dva puta dnevno. Dozu Mimpare treba titrirati svaka 2 do 4 tjedna, u sekvencijalnim dozama 30 mg dva puta dnevno, 60 mg dva puta dnevno, 90 mg dva puta dnevno i 90 mg tri ili četiri puta dnevno, ako je nužno sniziti vrijednosti serumskog kalcija do gornje granice referentnih vrijednosti ili ispod nje. Maksimalna doza upotrijebljena u kliničkim ispitivanjima bila je 90 mg četiri puta dnevno.

Serumski kalcij treba kontrolirati tjedan dana nakon započete terapije ili korekcije doze Mimpare. Kada se postigne doza održavanja, serumski kalcij treba mjeriti svaka 2 do 3 mjeseca. Nakon titracije do maksimalne doze Mimpare, serumski kalcij treba kontrolirati periodično. Ako se ne postigne klinički značajno smanjenje serumskog kalcija, treba razmotriti prekid terapije Mimparom (vidjeti dio 5.1).

Djeca i adolescenti

Mimpara nije indicirana u djece i adolescenata jer nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

Nije potrebna korekcija početne doze. Potreban je oprez kod primjene Mimpare u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre te je potrebno pomno praćenje tijekom titracije doze i kontinuirana liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Samo za peroralnu primjenu. Preporučuje se Mimparu uzeti s hranom ili neposredno nakon obroka jer su studije pokazale kako je bioraspoloživost cinakalceta povećana kad se uzima s hranom (vidjeti dio 5.2). Tablete treba uzeti cijele, ne smiju se prepoloviti.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na cinakalcet ili neku od pomoćnih tvari koje su navedene u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Serumski kalcij

Liječenje Mimparom ne smije se započeti kod bolesnika sa serumskim kalcijem (korigirana vrijednost za koncentraciju albumina) nižim od donje referentne vrijednosti.

Životno opasni događaji i smrtni ishodi povezani s hipokalcemijom zabilježeni su u odraslih i pediatrijskih bolesnika liječenih Mimparom. Manifestacije hipokalcemije mogu uključivati parestezije, mijalgije, grčeve, tetaniju i konvulzije. Sniženje vrijednosti serumskog kalcija također može produljiti QT interval i dovesti do ventrikularne aritmije uzrokovane hipokalcemijom. Slučajevi produljenja QT intervala i ventrikularnih aritmija zabilježeni su u bolesnika liječenih cinakalcetom (vidjeti dio 4.8). Savjetuje se oprez u bolesnika s drugim čimbenicima rizika za produljenje QT intervala, kao što su bolesnici za koje se zna da imaju sindrom produljenog QT intervala ili bolesnici koji primaju lijekove za koje se zna da produljuju QT interval.

Kako cinakalcet smanjuje serumski kalcij, treba pomno pratiti bolesnike zbog moguće hipokalcemije (vidi dio 4.2). Serumski kalcij treba kontrolirati unutar 1 tjedna nakon početka primjene ili prilagodbe doze Mimpare. Nakon što se ustanovi doza održavanja, serumski kalcij treba kontrolirati približno jedanput mjesečno.

U slučaju da vrijednosti serumskog kalcija padnu ispod 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l), i/ili nastupe simptomi hipokalcemije, preporuča se sljedeće liječenje:

Vrijednost serumskog kalcija ili klinički

Preporuke

simptomi hipokalcemije

 

 

 

< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl

vezači fosfata koji sadrže kalcij, steroli vitamina D

(1,9 mmol/l), ili u prisutnosti kliničkih

i/ili se može prilagoditi koncentracija kalcija u

simptoma hipokalcemije

otopini za dijalizu, da se povisi vrijednost serumskog

 

kalcija prema kliničke presude.

< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl

Smanjite ili privremeno obustavite dozu Mimpare.

(1,9 mmol/l), ili uporni simptomi

 

hipokalcemije unatoč pokušajima da se povisi

 

serumski kalcij

 

≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) ili uporni simptomi

Privremeno obustavite primjenu Mimpare sve dok

hipokalcemije i vitamina D se ne može

vrijednosti serumskog kalcija ne dosegnu 8,0 mg/dl

povisiti

(2,0 mmol/l) i/ili se simptomi hipokalcemije ne

 

povuku.

 

Liječenje treba ponovno započeti primjenjujući

 

sljedeću najnižu dozu Mimpare.

U bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi koji su liječeni Mimparom, otprilike 30% bolesnika imalo je najmanje jednu vrijednost serumskog kalcija manju od 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Cinakalcet nije indiciran u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu na dijalizi. Ispitivanja su pokazala da bolesnici s kroničnom bolesti bubrega koji još nisu na dijalizi, a liječeni su cinakalcetom, imaju povećan rizik za hipokalcemiju (serumska vrijednost kalcija < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) u usporedbi sa cinakalcetom liječenim bolesnicima s kroničnom bolesti bubrega koji su na dijalizi, što može biti posljedica manje početne vrijednosti kalcija i/ili postojeće ostatne funkcije bubrega.

Napadaji

U kliničkim studijama napadaji su opaženi u 1,4 % bolesnika liječenih Mimparom i 0,7 % bolesnika u placebo grupi. Prijavljena razlika u stopi napadaja nije jasna, ali je granica za njihovu pojavu smanjena zbog smanjenja razine serumskog kalcija.

Hipotenzija i/ili pogoršanje zatajenja srca

U postmarketinškom sigurnosnom ispitivanju opisani su izolirani, idiosinkratični slučajevi hipotenzije i/ili pogoršanje zatajenja srca, i to u bolesnika s oštećenom funkcijom srca kod kojih nije bilo moguće isključiti povezanost s terapijom cinakalcetom pa to može biti posljedica smanjenja vrijednosti serumskog kalcija. Klinička ispitivanja pokazala su pojavu hipotenzije u 7 % bolesnika liječenih

cinakalcetom, u 12 % bolesnika u placebo grupi, dok se zatajenje srca javilo kod 2 % bolesnika liječenih cinakalcetom ili placebom.

Općenito

Adinamična koštana bolest može nastati ako je vrijednost PTH-a kronično suprimirana za otprilike ispod vrijednosti koja je 1,5 puta iznad gornje referentne vrijednosti za iPTH test. Ako se vrijednost PTH-a smanji ispod preporučenoga ciljnog raspona u bolesnika liječenih Mimparom, dozu Mimpare i/ili vitamina D treba smanjiti ili prekinuti terapiju.

Vrijednost testosterona

Vrijednost testosterona često je ispod normalna raspona u bolesnika s terminalnom bolesti bubrega. U kliničkim studijama u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega na dijalizi vrijednost slobodnog testosterona nakon 6 mjeseci praćenja snižena je 31,3 % (medijan) kod bolesnika koji su uzimali Mimparu i 16,3 % u placebo grupi. Otvorena, produljena trogodišnja studija nije pokazala daljnje sniženje koncentracije slobodnog i ukupnog testosterona u bolesnika liječenih Mimparom. Klinički značaj smanjenja serumskog testosterona nije poznat.

Oštećenje funkcije jetre

Kako koncentracija cinakalceta u plazmi može biti 2 do 4 puta veća u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasifikacija), Mimparu je potrebno primjenjivati s oprezom kod tih bolesnika i liječenje treba pažljivo pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak drugih lijekova na cinakalcet

Cinakalcet se djelomično metabolizira pomoću enzima CYP3A4. Istodobna primjena 200 mg ketokonazola dva puta dnevno, snažnog inhibitora CYP3A4, uzrokuje otprilike dvostruko povećanje vrijednosti cinakalceta. Korekcija doze Mimpare može biti potrebna kod bolesnika liječenih Mimparom u kojih se počinje ili prekida terapija snažnim inhibitorom (npr. ketokonazol, itrakonazol, telitromicin, vorikonazol, ritonavir), ili induktorom (npr. rifampicin) navedenog enzima.

In vitro rezultati pokazuju da se cinakalcet djelomično metabolizira pomoću CYP1A2. Pušenje inducira CYP1A2; opažen je 36 do 38 % veći klirens cinakalceta kod pušača u odnosno na nepušače. Učinak inhibitora CYP1A2 (npr. fluvoksamin, ciprofloksacin) na vrijednosti cinakalceta u plazmi nije ispitan. Možda će biti potrebna korekcija doze lijeka ako bolesnik počne ili prestane pušiti, ili ako počne ili prekine istodobno liječenje snažnim inhibitorima CYP1A2.

Kalcijev karbonat: Istodobna primjena kalcijeva karbonata (jednokratna doza do 1500 mg) ne mijenja farmakokinetiku cinakalceta.

Sevelamer: Istodobna primjena sevelamera (2400 mg tri puta dnevno) ne mijenja farmakokinetiku cinakalceta.

Pantoprazol: Istodobna primjena pantoprazola (80 mg dnevno) ne mijenja farmakokinetiku cinakalceta.

Učinak cinakalceta na druge lijekove

Lijekovi koje metabolizira enzim P450 2D6 (CYP2D6): Cinakalcet je jak inhibitor enzima CYP2D6. Korekcija doze konkomitantnih lijekova možda je potrebna kada se Mimpara primjenjuje s lijekovima koji se pretežno metaboliziraju tim enzimom i imaju uski terapijski raspon (npr. flekainid, propafenon, metoprolol, desipramin, nortriptilin, klomipramin).

Desipramin: Istodobna primjena 90 mg cinakalceta jednom dnevno s 50 mg desipramina, tricikličkog antidepresiva koji se metabolizira prije svega putem CYP2D6, povećava 3,6 puta izloženost desipiramina (90 % CI 3,0, 4,4) u brzih CYP2D6 metabolizatora.

Dekstrometorfan: Višekratne doze od 50 mg cinakalceta 11 puta povećavaju AUC 30 mg dekstrometorfana (pretežno se metabolizira enzimom CYP2D6) u brzih CYP2D6 metabolizatora.

Varfarin: Višestruka peroralna doza cinakalceta ne utječe na farmakokinetiku ili farmakodinamiku (mjerenu protrombinskim vremenom i faktorom koagulacije VII) varfarina.

Neučinkovitost cinakalceta na farmakokinetiku R- i S-varfarina i izostanak autoindukcije nakon višestrukih doza, pokazuje da cinakalcet nije induktor CYP3A4, CYP1A2 ili CYP2C9 kod ljudi.

Midazolam: Istodobna primjena cinakalceta (90 mg) s oralno primijenjenim midazolamom (2 mg), supstratom CYP3A4 i CYP3A5, ne mijenja farmakokinetiku midazolama. Ti rezultati pokazuju da cinakalcet ne utječe na farmakokinetiku onih skupina lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A4 i CYP3A5, kao što su imunosupresivi, uključujući ciklosporin i takrolimus.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o primjeni cinakalceta u trudnoći. Studije na životinjama nisu pokazale izravne štetne učinke na trudnoću, porođaj ili postnatalni razvoj. Nije dokazana embrionalna ili fetalna toksičnost u studijama na skotnim štakorima i zečevima, osim smanjenja težine fetusa u štakora u dozama toksičnim za skotnu majku (vidjeti dio 5.3). Mimpara se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako moguća korist nadmašuje mogući rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se cinakalcet u majčino mlijeko u ljudi. Cinakalcet se izlučuje u mlijeku ženke štakora uz visok omjer između mlijeka i plazme. Odluku o prekidu dojenja ili liječenja Mimparom treba donijeti na osnovi pomne procjene koristi i rizika.

Plodnost

Nema kliničkih podataka vezano uz djelovanje cinakalceta na plodnost. Nije bilo utjecaja na plodnost u studijama na životinjama.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Nisu provedene studije utjecaja na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada na strojevima. Ipak, neke nuspojave mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

a)Sažetak sigurnosnog profila

Sekundarni hiperparatireoidizam, paratireoidni karcinom i primarni hiperparatireoidizam

Na temelju dostupnih podataka od bolesnika koji su primali cinakalcet u placebom kontroliranim ispitivanjima i ispitivanjima na jednoj skupini, najčešće zabilježene nuspojave bile su mučnina i povraćanje. Mučnina i povraćanje bile su blage do umjerene težine i prolazne naravi u većine bolesnika. Prekid terapije zbog nuspojava uglavnom je učinjen zbog mučnine i povraćanja.

b)Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave, za koje se smatra da postoji barem mogućnost da se mogu pripisati liječenju cinakalcetom u placebom kontroliranim ispitivanjima i ispitivanjima na jednoj skupini prema procjeni uzročno- posljedične veze na temelju najboljih dokaza navedene su niže prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).

Incidencija nuspojava u kontroliranim kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet je sljedeća:

MedDRA klasifikacija

Incidencija kod ispitanika

Nuspojava

organskih sustava

 

 

Poremećaji imunološkog

često*

reakcije preosjetljivosti

sustava

 

 

Poremećaji metabolizma i

često

anoreksija

prehrane

 

 

 

često

smanjeni apetit

Poremećaji živčanog sustava

često

napadaji

 

često

omaglica

 

često

parestezija

 

često

glavobolja

Srčani poremećaji

nepoznato*

pogoršanje zatajenja srca

 

nepoznato *

produljenje QT intervala i

 

 

ventrikularna aritmija

 

 

uzrokovana hipokalcemijom

Krvožilni poremećaji

često

hipotenzija

Poremećaji dišnog sustava,

često

infekcija gornjih dišnih puteva

prsišta i sredoprsja

 

 

 

često

dispneja

 

često

kašalj

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

mučnina

 

vrlo često

povraćanje

 

često

dispepsija

 

često

proljev

 

često

abdominalna bol

 

često

abdominalna bol – gornja

 

često

konstipacija

Poremećaji kože i potkožnog

često

osip

tkiva

 

 

MedDRA klasifikacija

Incidencija kod ispitanika

Nuspojava

organskih sustava

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog i

često

mialgija

vezivnog tkiva

 

 

često

mišićni grčevi

 

često

bol u leđima

Opći poremećaji i reakcije na

često

astenija

mjestu primjene

 

 

Pretrage

često

hipokalcemija

 

često

hiperkalemija

 

često

snižene razine testosterona

vidjeti dio 4.4

 

 

*vidjeti dio c

 

 

c)Opis odabranih nuspojava

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti uključujući angioedem i urtikariju prepoznate su tijekom primjene Mimpare nakon stavljanja tog lijeka u promet. Učestalosti pojedinih standardnih izraza uključujući angioedem i urtikariju ne mogu se procijeniti iz dostupnih podataka.

Hipotenzija i/ili pogoršanje zatajenja srca

Tijekom praćenja sigurnosti lijeka nakon stavljanja u promet zabilježeni su idiosinkrazijski slučajevi hipotenzije i/ili pogoršanja zatajenja srca u bolesnika liječenih cinakalcetom s oštećenom srčanom funkcijom, čija se učestalost ne može procijeniti iz dostupnih podataka.

Produljenje QT intervala i ventrikularna aritmija uzrokovana hipokalcemijom

Produljenje QT intervala i ventrikularna aritmija uzrokovana hipokalcemijom ustanovljeni su tijekom primjene Mimpare nakon stavljanja u promet, s time da se njihova učestalost ne može procijeniti iz dostupnih podataka (vidjeti dio 4.4).

d)Pedijatrijska populacija

Mimpara nije indicirana za primjenu u pedijatrijskih bolesnika. Sigurnost i djelotvornost Mimpare u pedijatrijskoj populaciji nisu ustanovljeni. Smrtni ishod bio je zabilježen u kliničkom ispitivanju u jednog pedijatrijskog bolesnika s teškom hipokalcemijom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Doze titrirane do 300 mg jednom dnevno sigurno su primijenjene kod bolesnika na dijalizi.

Predoziranje Mimparom može uzrokovati hipokalcemiju. U slučaju predoziranja, bolesnike se mora nadzirati zbog znakova i simptoma hipokalcemije a liječenje mora biti potporno i simptomatsko. Kako se cinakalcet značajno veže za proteine, hemodijaliza nije učinkovita u liječenju predoziranja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Pripravci s utjecajem na mijenu kalcija, antiparatireoidne tvari, ATK oznaka: H05BX01.

Mehanizam djelovanja

Receptori kalcija na površini glavnih stanica paratireoidne žlijezde glavni su regulatori sekrecije PTH-a. Cinakalcet je kalcimimetik koji direktno smanjuje vrijednost PTH-a, povećavajući osjetljivost receptora za izvanstanični kalcij. Sniženje PTH-a povezano je s istodobnim sniženjem serumske vrijednosti kalcija.

Sniženje PTH-a korelira s koncentracijom cinakalceta.

Nakon što se uspostavi stanje dinamičke ravnoteže, serumska koncentracija kalcija ostaje stalna kroz interval primjene.

Sekundarni hiperparatireoidizam

Tri šestomjesečne, dvostruko slijepe, placebo kontrolirane studije provedene su u bolesnika s terminalnom bolesti bubrega i nekontroliranim sekundarnim HPT-om na dijalizi (n=1136). Demografske i početne karakteristike bile su tipične za populaciju dijaliziranih bolesnika sa sekundarnim HPT-om. Srednja početna vrijednost iPTH-a u tri studije bila je 733 pg/ml i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) za cinakalcet i placebo skupinu. Na početku studije 66 % bolesnika primalo je sterole vitamina D, a > 90 % bolesnika primalo je tvari koje vežu fosfate. Značajno smanjenje iPTH-a, umnoška serumskog kalcija i fosfora (Ca x P) te kalcija i fosfora, primijećena je u grupi liječenih cinakalcetom, u usporedbi s placebo grupom koja je liječena standardnim načinom i rezultati su bili konzistentni u sve tri studije. U svakoj od studija primarni ishod (postotak bolesnika s

iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) postignut je u 41 %, 46 % i 35 % bolesnika liječenih cinakalcetom, u usporedbi sa 4 %, 7 % i 6 % bolesnika koji su primili placebo. Oko 60 % bolesnika liječenih cinakalcetom postiglo je sniženje vrijednosti iPTH za ≥ 30 % i taj učinak bio je stalan, bez obzira na početnu vrijednost iPTH-a. Prosječno sniženje serumskog umnoška kalcija i fosfora (Ca x P) te kalcija i fosfora, bilo je 14 %, 7 % odnosno 8 %.

Sniženje iPTH-a i Ca x P održavalo se tijekom 12 mjeseci liječenja. Cinakalcet je snizio iPTH i

Ca x P, vrijednosti kalcija i fosfora bez obzira na početnu vrijednost iPTH-a ili Ca x P, tip dijalize (PD napram HD), trajanje dijalize i bez obzira na davanje vitamina D.

Sniženje PTH-a bilo je povezano sa statistički neznačajnim sniženjem biljega koštanog metabolizma (koštane alkalne fosfataze, N-telopeptida, koštane pregradnje i koštane fibroze). U post-hoc analizi skupnih rezultata iz 6-mjesečnih i 12-mjesečnih kliničkih studija, Kaplan-Meierovom metodom procijenjeno je manje koštanih prijeloma i paratireoidektomija u cinakalcet grupi u usporedbi s kontrolnom grupom.

Ispitivanja bolesnika s kroničnom bolesti bubrega i sekundarnim hiperparatiroidizmom koji nisu na dijalizi, pokazala su da cinakalcet smanjuje vrijednosti PTH-a do sličnih granica kao i u bolesnika s terminalnom bolesti bubrega i sekundarnim hiperparatireoidizmom koji su na dijalizi. Međutim, djelotvornost, sigurnost i optimalna doza te ciljevi terapije nisu dokazani u liječenju predijaliznih bolesnika sa zatajenjem bubrega. Ove studije su pokazale da kod bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu na dijalizi, a liječeni su cinakalcetom, postoji povećan rizik hipokalcemije, u usporedbi s bolesnicima s terminalnom bolesti bubrega liječenih cinakalcetom koji su na dijalizi, što može biti zbog niže početne vrijednosti kalcija i/ili postojeće ostatne bubrežne funkcije.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events – Procjena terapije cinakalcetkloridom za smanjenje kardiovaskularnih događaja) je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, kliničko ispitivanje u kojem se procjenjivao cinakalcetklorid naspram placeba u smanjenju rizika od mortaliteta svih uzroka i kardiovaskularnih događaja u 3883 bolesnika sa sekundarnim hiperparatireoidizmom i kroničnom bolešću bubrega na dijalizi. Ispitivanje nije postiglo primarni cilj da pokaže smanjenje rizika od mortaliteta svih uzroka ili kardiovaskularnih događaja uključujući infarkt miokarda, hospitalizaciju zbog nestabilne angine, zatajenje srca ili periferni krvožilni događaj (HR 0,93; 95% CI: 0,85, 1,02; p = 0,112). Nakon prilagodbe za početne značajke u sekundarnoj analizi, HR za primarni kompozitni ishod iznosio je 0,88; 95% CI: 0,79, 0,97.

Karcinom paratireoidnih žlijezda i primarni hiperparatireoidizam

U jednoj studiji 46 bolesnika (29 s karcinomom paratireoidnih žlijezda i 17 s primarnim hiperparatireoidizmom i teškom hiperkalcemijom kod kojih paratireoidektomija nije uspjela ili je bila kontraindicirana) liječeno je cinakalcetom do tri godine (prosječno 328 dana bolesnici s karcinomom paratireoidnih žlijezda i prosječno 347 dana bolesnici s primarnim HPTom). Doza cinakalceta bila je između 30 mg dva puta dnevno i 90 mg četiri puta dnevno. Primarni ishod studije bio je smanjenje serumskog kalcija za ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U bolesnika s karcinomom paratireoidnih žlijezda srednja vrijednost serumskog kalcija smanjila se sa 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l na

3,1 mmol/l), a u bolesnika s primarnim HPT-om vrijednost serumskog kalcija smanjila se s 12,7 mg/dl na 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l na 2,6 mmol). Od 29 bolesnika, 18 (62 %) s karcinomom paratireoidnih žlijezda i 15 od 17 bolesnika (88 %) s primarnim HPT-om postiglo je smanjenje serumskog kalcija od ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

U placebom kontroliranu studiju, trajanja 28 tjedana, bilo je uključeno 67 bolesnika s primarnim hiperparatireoidizmom koji su ispunjavali uvjete za paratireoidektomiju na temelju korigiranog ukupnog kalcija u serumu (> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) i ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ali koji nisu mogli biti podvrgnuti paratireoidektomiji. Cinakalcet je uveden u dozi od 30 mg dva puta dnevno i titriran tako da održava korigirani ukupni kalcij u serumu unutar normalnih granica. Značajno viši postotak bolesnika liječenih cinakalcetom je dosegao srednju korigiranu ukupnu koncentraciju kalcija u serumu ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) i sniženje srednje korigirane ukupne koncentracije kalcija u serumu ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) od početne vrijednosti, u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (75,8% naspram 0% odnosno 84,8% naspram 5,9%).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene Mimpare, maksimalna koncentracija cinakalceta u plazmi postiže se nakon otprilike 2 do 6 sati. Na osnovi usporedbe između studija, apsolutna bioraspoloživost cinakalceta u osoba koje su na tašte procijenjena je na oko 20 do 25 %. Uzimanje Mimpare s hranom povećava bioraspoloživost cinakalceta za oko 50 do 80 %. Povećanje koncentracije cinakalceta u plazmi slično je bez obzira na količinu masti u obroku.

Pri dozi koja je veća od 200 mg apsorpcija je saturirana, najvjerojatnije zbog loše topivosti.

Distribucija

Volumen distribucije je velik (oko 1000 litara), što ukazuje na široku distribuciju. Cinakalcet je oko 97 % vezan za proteine plazme i minimalno distribuiran u crvene krvne stanice.

Nakon apsorpcije, koncentracije cinakalceta smanjuju se u bifazičnom obliku s početnim poluvijekom od oko 6 sati i završnim poluvijekom od 30 do 40 sati. Razine cinakalceta u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 7 dana, uz minimalno nakupljanje lijeka. Farmakokinetika cinakalceta s vremenom se ne mijenja.

Biotransformacija

Cinakalcet se metabolizira s više enzima, pretežno s CYP3A4 i CYP1A2 (doprinos CYP1A2 nije bio klinički okarakteriziran). Najvažniji cirkulirajući metaboliti su neaktivni.

Na osnovi in vitro podataka, cinakalcet je snažan inhibitor CYP2D6, ali nije inhibitor drugih CYP enzima u koncentracijama koje se postižu kliničkom primjenom, uključujući CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 niti je induktor CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.

Eliminacija

Nakon primjene radioaktivno obilježene doze od 75 mg zdravim dobrovoljcima, cinakalcet se brzo i ekstenzivno metabolizira oksidacijom, a nakon toga konjugacijom. Bubrežno izlučivanje metabolita bilo je prevladavajući oblik eliminacije radioaktivno obilježene doze. Oko 80 % doze otkriveno je u urinu i 15 % u stolici.

Linearnost/nelinearnost

AUC (površina ispod krivulje) i Cmax (vršna koncentracija) cinakalceta raste linearno uz dozu od 30 do 180 mg jednom dnevno.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

Ubrzo nakon primjene lijeka, vrijednost PTH-a počinje opadati do najnižih krajnjih vrijednosti nakon 2 do 6 sati od primjene lijeka, što odgovara Cmax cinakalceta. Nakon toga, kako razina cinakalceta počinje padati, razine PTH-a se povećavaju do 12 sati nakon primjene lijeka i supresija PTH-a ostaje stalna do kraja intervala doziranja jednom dnevno. Vrijednosti PTH-a u kliničkim studijama s Mimparom bile su mjerene na kraju intervala doziranja.

Stariji: Nema relevantnih kliničkih razlika farmakokinetike cinakalceta zbog dobi.

Renalna insuficijencija: Farmakokinetički profil cinakalceta u bolesnika s blagom, umjerenom i teškom renalnom insuficijencijom, kao i u bolesnika na hemodijalizi ili peritonejskoj dijalizi, jednak je onoj u zdravih dobrovoljaca.

Jetrena insuficijencija: Blaga jetrena insuficijencija ne utječe značajno na farmakokinetiku cinakalceta. Uspoređujući s osobama s urednom jetrenom funkcijom, prosječni AUC cinakalceta bio je oko dva puta viši kod osoba s umjerenom jetrenom insuficijencijom i oko četiri puta u osoba s teškim oštećenjem jetre. Prosječni poluvijek cinakalceta produljen je za 33 i 70 % u bolesnika s umjerenim, odnosno teškim oštećenjem jetre. Oštećenje jetre ne mijenja vezanje cinakalceta za proteine. Kako se doza titrira za svakog pojedinca na osnovi sigurnosnog profila i djelotvornosti, nije potrebno dodatno prilagođavanje doze u osoba s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Spol: Klirens cinakalceta može biti manji u žena nego u muškaraca. Kako se doza titrira za svakog pojedinca, nije potrebno dodatno prilagođavanje doze prema spolu.

Pedijatrijska populacija: Farmakokinetika cinakalceta ispitana je u 12 pedijatrijskih bolesnika (6 - 17 godina) s kroničnom bolesti bubrega koji su bili na dijalizi, nakon jedne oralne doze od 15 mg. Prosječna AUC i Cmax vrijednost (23,5 (raspon 7,22 do 77,2) ng*hr/ml i 7,26 (raspon 1,80 do

17,4) ng/ml) bila je unutar 30 % prosječne vrijednosti od opisane prosječne vrijednosti AUC i Cmax, u jednoj studiji u zdravih ispitanika, nakon jednokratne doze od 30 mg (33,6 (raspon 4,75 do

66,9) ng*hr/ml i 5,42 (raspon 1,41 do 12,7) ng/ml). Zbog ograničenih podataka u pedijatrijskoj populaciji, nije moguće isključiti mogućnost veće izloženosti prema određenoj dozi cinakalceta u lakših/mlađih, u odnosu na težu/stariju pedijatrijsku populaciju. Farmakokinetika nakon višestrukih doza nije ispitana u pedijatrijskoj populaciji.

Pušenje: Klirens cinakalceta veći je u pušača nego kod nepušača, najvjerojatnije zbog povećanja metabolizma posredovanog CYP1A2. Ako bolesnik prestane ili počne pušiti, može se promijeniti razina cinakalceta u plazmi i bit će potrebno prilagoditi dozu.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Cinakalcet nije imao teratogeno djelovanje kod kunića kojima je dana doza od 0,4 puta maksimalne humane doze za sekundarni HPT (180 mg dnevno) na osnovi AUC krivulje. Neteratogena doza u štakora bila je, na osnovi AUC krivulje, 4,4 puta veća od maksimalne doze za sekundarni HPT. Nije bilo učinaka na plodnost u štakora ženskog i muškog spola izloženih dozi 4 puta većoj od humane doze od 180 mg/dnevno (sigurnosne granice u maloj grupi bolesnika koji su primali maksimalnu kliničku dozu od 360 mg dnevno bile bi najvjerojatnije polovica od gore navedene doze).

U oplođenih štakora došlo je do lagana smanjenja tjelesne težine i potrošnje hrane pri najvećoj dozi. Smanjena težina fetusa primijećena je u štakora pri dozama pri kojima su ženke štakora imale hipokalcemiju. Dokazano je da cinakalcet prolazi placentarnu barijeru u kunića.

Cinakalcet nije pokazao genotoksični ili karcinogeni potencijal. Sigurnosne granice na životinjskim modelima u toksikološkim studijama su male zbog zapažene hipokalcemije, ovisne o dozi. Katarakta i opacifikacija leća primijećena je u studijama toksikologije i karcinogeničnosti s ponovljenim dozama u glodavaca, ali nisu primijećeni u pasa i majmuna ili u kliničkim studijama gdje je praćena pojava katarakte. Poznato je kako se katarakta javlja u glodavaca kao rezultat hipokalcemije.

U in vitro studijama, pod istim eksperimentalnim uvjetima, pronađeno je da su IC50 vrijednosti transportera serotonina i KATP kanala bile 7, odnosno 12 puta veće nego EC50 za receptore osjetljive na kalcij. Klinički značaj nije poznat, ali mogućnost da cinakalcet djeluje na te sekundarne ciljeve ne može se potpuno isključiti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

škrob, prethodno geliran (kukuruzni) celuloza, mikrokristalična

povidon krospovidon magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Ovojnica tablete

 

Karnauba vosak

 

Opadry II green:

(laktoza hidrat, hipromeloza, titanijev dioksid (E171), gliceroltriacetat, FD&C

 

Blue (E132), željezov oksid, žuti (E172))

Opadry clear:

(hipromeloza, makrogol)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

Blister: 5 godina.

Boca: 5 godina.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Aclar/PVC/PVAc/aluminij blister sadrži 14 tableta. Pakiranje sa 1 blisterom (14 tableta), 2 blistera (28 tableta), 6 blistera (84 tableta) u kutiji.

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s pamučnom vatom, i polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, sa zaštitnom folijom, pakirana u kutiju. Jedna boca sadrži 30 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/04/292/001 – kutija s 14 tableta

EU/1/04/292/002 – kutija s 28 tableta

EU/1/04/292/003 – kutija s 84 tableta

EU/1/04/292/004 – boca s 30 tableta

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 22. listopad 2004.

Datum posljednje obnove odobrenja: 23. rujan 2009.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Mimpara 60 mg filmom obložene tablete.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 60 mg cinakalceta (u obliku cinakalcetklorida).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tableta od 60 mg sadrži 5,47 mg laktoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Svjetlozelene, ovalne, filmom obložene tablete s oznakom „AMG“ na jednoj i „60“ na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje sekundarnog hiperparatireoidizma (HPT) u bolesnika s terminalnom bolesti bubrega na terapiji održavanja dijalizom.

Mimpara može biti dio terapijskog režima koji uključuje tvari koje vežu fosfate i/ili vitamin D, kao što je preporučeno (vidjeti dio 5.1).

Smanjenje hiperkalcijemije u bolesnika s:

karcinomom paratireoidnih žlijezda

primarnim HPT-om, kojima je indicirana paratireoidektomija na osnovi vrijednosti serumskog kalcija (kao što je definirano relevantnim terapijskim smjernicama), ali kojima paratireoidektomija nije klinički odgovarajuća ili je kontraindicirana.

4.2 Doziranje i način primjene

Sekundarni hiperparatireoidizam

Odrasli i starije osobe (> 65 godina)

Preporučena početna doza za odrasle je 30 mg jedanput na dan. Dozu Mimpare treba titrirati svaka 2 do 4 tjedna, do maksimalne doze od 180 mg, primijenjene jednom dnevno da bi se u dijaliznih bolesnika postigla ciljna vrijednost paratireoidnog hormona (PTH) između 150 i 300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l), u testu intaktnog PTH (iPTH). Vrijednosti PTH-a treba odrediti najmanje 12 sati nakon uzimanja Mimpare. Potrebno je pridržavati se važećih terapijskih smjernica.

Vrijednosti PTH-a trebaju se kontrolirati 1 do 4 tjedna nakon započete terapije ili korekcije doze Mimpare. Za vrijeme terapije održavanja, vrijednosti PTH-a treba kontrolirati svakih mjesec dana do tri mjeseca. Za određivanje vrijednosti PTH-a, treba odrediti ili intaktni PTH (iPTH) ili bio-intaktni PTH (biPTH); liječenje Mimparom ne mijenja odnos između iPTH-a i biPTH-a.

Tijekom titriranja doze, serumska vrijednost kalcija treba se često kontrolirati, unutar tjedan dana od započete terapije ili korekcije doze Mimpare. Kada je postignuta doza održavanja, vrijednost serumskog kalcija potrebno je kontrolirati mjesečno. Ako se vrijednost kalcija smanji ispod donje granice referentnih vrijednosti, trebaju se poduzeti adekvatne mjere, uključujući prilagodbu konkomitantne terapije (vidjeti dio 4.4).

Djeca i adolescenti

Mimpara nije indicirana u djece i adolescenata jer nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dio 4.4).

Paratireoidni karcinom i primarni hiperparatireoidizam

Odrasli i starije osobe (> 65 godina)

Preporučena početna doza Mimpare za odrasle je 30 mg dva puta dnevno. Dozu Mimpare treba titrirati svaka 2 do 4 tjedna, u sekvencijalnim dozama 30 mg dva puta dnevno, 60 mg dva puta dnevno, 90 mg dva puta dnevno i 90 mg tri ili četiri puta dnevno, ako je nužno sniziti vrijednosti serumskog kalcija do gornje granice referentnih vrijednosti ili ispod nje. Maksimalna doza upotrijebljena u kliničkim ispitivanjima bila je 90 mg četiri puta dnevno.

Serumski kalcij treba kontrolirati tjedan dana nakon započete terapije ili korekcije doze Mimpare. Kada se postigne doza održavanja, serumski kalcij treba mjeriti svaka 2 do 3 mjeseca. Nakon titracije do maksimalne doze Mimpare, serumski kalcij treba kontrolirati periodično. Ako se ne postigne klinički značajno smanjenje serumskog kalcija, treba razmotriti prekid terapije Mimparom (vidjeti dio 5.1).

Djeca i adolescenti

Mimpara nije indicirana u djece i adolescenata jer nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti (vidi dio 4.4).

Oštećenje jetre

Nije potrebna korekcija početne doze. Potreban je oprez kod primjene Mimpare u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre te je potrebno pomno praćenje tijekom titracije doze i kontinuirana liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Samo za peroralnu primjenu. Preporučuje se Mimparu uzeti s hranom ili neposredno nakon obroka jer su studije pokazale kako je bioraspoloživost cinakalceta povećana kad se uzima s hranom (vidjeti dio 5.2). Tablete treba uzeti cijele, ne smiju se prepoloviti.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na cinakalcet ili neku od pomoćnih tvari koje su navedene u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Serumski kalcij

Liječenje Mimparom ne smije se započeti kod bolesnika sa serumskim kalcijem (korigirana vrijednost za koncentraciju albumina) nižim od donje referentne vrijednosti.

Životno opasni događaji i smrtni ishodi povezani s hipokalcemijom zabilježeni su u odraslih i pediatrijskih bolesnika liječenih Mimparom. Manifestacije hipokalcemije mogu uključivati parestezije, mijalgije, grčeve, tetaniju i konvulzije. Sniženje vrijednosti serumskog kalcija također može produljiti QT interval i dovesti do ventrikularne aritmije uzrokovane hipokalcemijom. Slučajevi produljenja QT intervala i ventrikularnih aritmija zabilježeni su u bolesnika liječenih cinakalcetom (vidjeti dio 4.8). Savjetuje se oprez u bolesnika s drugim čimbenicima rizika za produljenje QT intervala, kao što su bolesnici za koje se zna da imaju sindrom produljenog QT intervala ili bolesnici koji primaju lijekove za koje se zna da produljuju QT interval.

Kako cinakalcet smanjuje serumski kalcij, treba pomno pratiti bolesnike zbog moguće hipokalcemije (vidi dio 4.2). Serumski kalcij treba kontrolirati unutar 1 tjedna nakon početka primjene ili prilagodbe doze Mimpare. Nakon što se ustanovi doza održavanja, serumski kalcij treba kontrolirati približno jedanput mjesečno.

U slučaju da vrijednosti serumskog kalcija padnu ispod 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l), i/ili nastupe simptomi hipokalcemije, preporuča se sljedeće liječenje:

Vrijednost serumskog kalcija ili klinički

Preporuke

simptomi hipokalcemije

 

 

 

< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) I > 7,5 mg/dl

vezači fosfata koji sadrže kalcij, steroli vitamina D

(1,9 mmol/l), ili u prisutnosti kliničkih

i/ili se može prilagoditi koncentracija kalcija u

simptoma hipokalcemije

otopini za dijalizu, da se povisi vrijednost serumskog

 

kalcija prema kliničke presude.

< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) I > 7,5 mg/dl

Smanjite ili privremeno obustavite dozu Mimpare.

(1,9 mmol/l), ili uporni simptomi

 

hipokalcemije unatoč pokušajima da se povisi

 

serumski kalcij

 

≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) ili uporni simptomi

Privremeno obustavite primjenu Mimpare sve dok

hipokalcemije i vitamina D se ne može

vrijednosti serumskog kalcija ne dosegnu 8,0 mg/dl

povisiti

(2,0 mmol/l) i/ili se simptomi hipokalcemije ne

 

povuku.

 

Liječenje treba ponovno započeti primjenjujući

 

sljedeću najnižu dozu Mimpare.

U bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi koji su liječeni Mimparom, otprilike 30% bolesnika imalo je najmanje jednu vrijednost serumskog kalcija manju od 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Cinakalcet nije indiciran u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu na dijalizi. Ispitivanja su pokazala da bolesnici s kroničnom bolesti bubrega koji još nisu na dijalizi, a liječeni su cinakalcetom, imaju povećan rizik za hipokalcemiju (serumska vrijednost kalcija < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) u usporedbi sa cinakalcetom liječenim bolesnicima s kroničnom bolesti bubrega koji su na dijalizi, što može biti posljedica manje početne vrijednosti kalcija i/ili postojeće ostatne funkcije bubrega.

Napadaji

U kliničkim studijama napadaji su opaženi u 1,4 % bolesnika liječenih Mimparom i 0,7 % bolesnika u placebo grupi. Prijavljena razlika u stopi napadaja nije jasna, ali je granica za njihovu pojavu smanjena zbog smanjenja razine serumskog kalcija.

Hipotenzija i/ili pogoršanje zatajenja srca

U postmarketinškom sigurnosnom ispitivanju opisani su izolirani, idiosinkratični slučajevi hipotenzije i/ili pogoršanje zatajenja srca, i to u bolesnika s oštećenom funkcijom srca kod kojih nije bilo moguće isključiti povezanost s terapijom cinakalcetom pa to može biti posljedica smanjenja vrijednosti serumskog kalcija. Klinička ispitivanja pokazala su pojavu hipotenzije u 7 % bolesnika liječenih

cinakalcetom, u 12 % bolesnika u placebo grupi, dok se zatajenje srca javilo kod 2 % bolesnika liječenih cinakalcetom ili placebom.

Općenito

Adinamična koštana bolest može nastati ako je vrijednost PTH-a kronično suprimirana za otprilike ispod vrijednosti koja je 1,5 puta iznad gornje referentne vrijednosti za iPTH test. Ako se vrijednost PTH-a smanji ispod preporučenoga ciljnog raspona u bolesnika liječenih Mimparom, dozu Mimpare i/ili vitamina D treba smanjiti ili prekinuti terapiju.

Vrijednost testosterona

Vrijednost testosterona često je ispod normalna raspona u bolesnika s terminalnom bolesti bubrega. U kliničkim studijama u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega na dijalizi vrijednost slobodnog testosterona nakon 6 mjeseci praćenja snižena je 31,3 % (medijan) kod bolesnika koji su uzimali Mimparu i 16,3 % u placebo grupi. Otvorena, produljena trogodišnja studija nije pokazala daljnje sniženje koncentracije slobodnog i ukupnog testosterona u bolesnika liječenih Mimparom. Klinički značaj smanjenja serumskog testosterona nije poznat.

Oštećenje funkcije jetre

Kako koncentracija cinakalceta u plazmi može biti 2 do 4 puta veća u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasifikacija), Mimparu je potrebno primjenjivati s oprezom kod tih bolesnika i liječenje treba pažljivo pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak drugih lijekova na cinakalcet

Cinakalcet se djelomično metabolizira pomoću enzima CYP3A4. Istodobna primjena 200 mg ketokonazola dva puta dnevno, snažnog inhibitora CYP3A4, uzrokuje otprilike dvostruko povećanje vrijednosti cinakalceta. Korekcija doze Mimpare može biti potrebna kod bolesnika liječenih Mimparom u kojih se počinje ili prekida terapija snažnim inhibitorom (npr. Ketokonazol, itrakonazol, telitromicin, vorikonazol, ritonavir), ili induktorom (npr. Rifampicin) navedenog enzima.

In vitro rezultati pokazuju da se cinakalcet djelomično metabolizira pomoću CYP1A2. Pušenje inducira CYP1A2; opažen je 36 do 38 % veći klirens cinakalceta kod pušača u odnosno na nepušače. Učinak inhibitora CYP1A2 (npr. Fluvoksamin, ciprofloksacin) na vrijednosti cinakalceta u plazmi nije ispitan. Možda će biti potrebna korekcija doze lijeka ako bolesnik počne ili prestane pušiti, ili ako počne ili prekine istodobno liječenje snažnim inhibitorima CYP1A2.

Kalcijev karbonat: Istodobna primjena kalcijeva karbonata (jednokratna doza do 1500 mg) ne mijenja farmakokinetiku cinakalceta.

Sevelamer: Istodobna primjena sevelamera (2400 mg tri puta dnevno) ne mijenja farmakokinetiku cinakalceta.

Pantoprazol: Istodobna primjena pantoprazola (80 mg dnevno) ne mijenja farmakokinetiku cinakalceta.

Učinak cinakalceta na druge lijekove

Lijekovi koje metabolizira enzim P450 2D6 (CYP2D6): Cinakalcet je jak inhibitor enzima CYP2D6. Korekcija doze konkomitantnih lijekova možda je potrebna kada se Mimpara primjenjuje s lijekovima koji se pretežno metaboliziraju tim enzimom i imaju uski terapijski raspon (npr. flekainid, propafenon, metoprolol, desipramin, nortriptilin, klomipramin).

Desipramin: Istodobna primjena 90 mg cinakalceta jednom dnevno s 50 mg desipramina, tricikličkog antidepresiva koji se metabolizira prije svega putem CYP2D6, povećava 3,6 puta izloženost desipiramina (90 % CI 3,0, 4,4) u brzih CYP2D6 metabolizatora.

Dekstrometorfan: Višekratne doze od 50 mg cinakalceta 11 puta povećava AUC 30 mg dekstrometorfana (pretežno se metabolizira enzimom CYP2D6) u brzih CYP2D6 metabolizatora.

Varfarin: Višestruka peroralna doza cinakalceta ne utječe na farmakokinetiku ili farmakodinamiku (mjerenu protrombinskim vremenom i faktorom koagulacije VII) varfarina.

Neučinkovitost cinakalceta na farmakokinetiku R- i S-varfarina i izostanak autoindukcije nakon višestrukih doza, pokazuje da cinakalcet nije induktor CYP3A4, CYP1A2 ili CYP2C9 kod ljudi.

Midazolam: Istodobna primjena cinakalceta (90 mg) s oralno primijenjenim midazolamom (2 mg), supstratom CYP3A4 i CYP3A5, ne mijenja farmakokinetiku midazolama. Ti rezultati pokazuju da cinakalcet ne utječe na farmakokinetiku onih skupina lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A4 i CYP3A5, kao što su imunosupresivi, uključujući ciklosporin i takrolimus.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o primjeni cinakalceta u trudnoći. Studije na životinjama nisu pokazale izravne štetne učinke na trudnoću, porođaj ili postnatalni razvoj. Nije dokazana embrionalna ili fetalna toksičnost u studijama na skotnim štakorima i zečevima, osim smanjenja težine fetusa u štakora u dozama toksičnim za skotnu majku (vidjeti dio 5.3). Mimpara se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako moguća korist nadmašuje mogući rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se cinakalcet u majčino mlijeko u ljudi. Cinakalcet se izlučuje u mlijeku ženke štakora uz visok omjer između mlijeka i plazme. Odluku o prekidu dojenja ili liječenja Mimparom treba donijeti na osnovi pomne procjene koristi i rizika.

Plodnost

Nema kliničkih podataka vezano uz djelovanje cinakalceta na plodnost. Nije bilo utjecaja na plodnost u studijama na životinjama.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Nisu provedene studije utjecaja na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada na strojevima. Ipak, neke nuspojave mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

a)Sažetak sigurnosnog profila

Sekundarni hiperparatireoidizam, paratireoidni karcinom i primarni hiperparatireoidizam

Na temelju dostupnih podataka od bolesnika koji su primali cinakalcet u placebom kontroliranim ispitivanjima i ispitivanjima na jednoj skupini, najčešće zabilježene nuspojave bile su mučnina i povraćanje. Mučnina i povraćanje bile su blage do umjerene težine i prolazne naravi u većine bolesnika. Prekid terapije zbog nuspojava uglavnom je učinjen zbog mučnine i povraćanja.

b)Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave, za koje se smatra da postoji barem mogućnost da se mogu pripisati liječenju cinakalcetom u placebom kontroliranim ispitivanjima i ispitivanjima na jednoj skupini prema procjeni uzročno- posljedične veze na temelju najboljih dokaza navedene su niže prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).

Incidencija nuspojava u kontroliranim kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet je sljedeća:

MedDRA klasifikacija

Incidencija kod ispitanika

Nuspojava

organskih sustava

 

 

Poremećaji imunološkog

često*

reakcije preosjetljivosti

sustava

 

 

Poremećaji metabolizma i

često

anoreksija

prehrane

 

 

 

često

smanjeni apetit

Poremećaji živčanog sustava

često

napadaji

 

često

omaglica

 

često

parestezija

 

često

glavobolja

Srčani poremećaji

nepoznato*

pogoršanje zatajenja srca

 

nepoznato *

produljenje QT intervala i

 

 

ventrikularna aritmija

 

 

uzrokovana hipokalcemijom

Krvožilni poremećaji

često

hipotenzija

Poremećaji dišnog sustava,

često

infekcija gornjih dišnih puteva

prsišta i sredoprsja

 

 

 

često

dispneja

 

često

kašalj

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

mučnina

 

vrlo često

povraćanje

 

često

dispepsija

 

često

proljev

 

često

abdominalna bol

 

često

abdominalna bol – gornja

 

često

konstipacija

Poremećaji kože i potkožnog

često

osip

tkiva

 

 

MedDRA klasifikacija

Incidencija kod ispitanika

Nuspojava

organskih sustava

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog i

često

mialgija

vezivnog tkiva

 

 

često

mišićni grčevi

 

često

bol u leđima

Opći poremećaji i reakcije na

često

astenija

mjestu primjene

 

 

Pretrage

često

hipokalcemija

 

često

hiperkalemija

 

često

snižene razine testosterona

vidjeti dio 4.4

 

 

*vidjeti dio c

 

 

c)Opis odabranih nuspojava

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti uključujući angioedem i urtikariju prepoznate su tijekom primjene Mimpare nakon stavljanja tog lijeka u promet. Učestalosti pojedinih standardnih izraza uključujući angioedem i urtikariju ne mogu se procijeniti iz dostupnih podataka.

Hipotenzija i/ili pogoršanje zatajenja srca

Tijekom praćenja sigurnosti lijeka nakon stavljanja u promet zabilježeni su idiosinkrazijski slučajevi hipotenzije i/ili pogoršanja zatajenja srca u bolesnika liječenih cinakalcetom s oštećenom srčanom funkcijom, čija se učestalost ne može procijeniti iz dostupnih podataka.

Produljenje QT intervala i ventrikularna aritmija uzrokovana hipokalcemijom

Produljenje QT intervala i ventrikularna aritmija uzrokovana hipokalcemijom ustanovljeni su tijekom primjene Mimpare nakon stavljanja u promet, s time da se njihova učestalost ne može procijeniti iz dostupnih podataka (vidjeti dio 4.4).

d)Pedijatrijska populacija

Mimpara nije indicirana za primjenu u pedijatrijskih bolesnika. Sigurnost i djelotvornost Mimpare u pedijatrijskoj populaciji nisu ustanovljeni. Smrtni ishod bio je zabilježen u kliničkom ispitivanju u jednog pedijatrijskog bolesnika s teškom hipokalcemijom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Doze titrirane do 300 mg jednom dnevno sigurno su primijenjene kod bolesnika na dijalizi.

Predoziranje Mimparom može uzrokovati hipokalcemiju. U slučaju predoziranja, bolesnike se mora nadzirati zbog znakova i simptoma hipokalcemije a liječenje mora biti potporno i simptomatsko. Kako se cinakalcet značajno veže za proteine, hemodijaliza nije učinkovita u liječenju predoziranja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Pripravci s utjecajem na mijenu kalcija, antiparatireoidne tvari, ATK oznaka: H05BX01.

Mehanizam djelovanja

Receptori kalcija na površini glavnih stanica paratireoidne žlijezde glavni su regulatori sekrecije PTH-a. Cinakalcet je kalcimimetik koji direktno smanjuje vrijednost PTH-a, povećavajući osjetljivost receptora za izvanstanični kalcij. Sniženje PTH-a povezano je s istodobnim sniženjem serumske vrijednosti kalcija.

Sniženje PTH-a korelira s koncentracijom cinakalceta.

Nakon što se uspostavi stanje dinamičke ravnoteže, serumska koncentracija kalcija ostaje stalna kroz interval primjene.

Sekundarni hiperparatireoidizam

Tri šestomjesečne, dvostruko slijepe, placebo kontrolirane studije provedene su u bolesnika s terminalnom bolesti bubrega i nekontroliranim sekundarnim HPT-om na dijalizi (n=1136). Demografske i početne karakteristike bile su tipične za populaciju dijaliziranih bolesnika sa sekundarnim HPT-om. Srednja početna vrijednost iPTH-a u tri studije bila je 733 pg/ml i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) za cinakalcet i placebo skupinu. Na početku studije 66 % bolesnika primalo je sterole vitamina D, a > 90 % bolesnika primalo je tvari koje vežu fosfate. Značajno smanjenje iPTH-a, umnoška serumskog kalcija i fosfora (Ca x P) te kalcija i fosfora, primijećena je u grupi liječenih cinakalcetom, u usporedbi s placebo grupom koja je liječena standardnim načinom i rezultati su bili konzistentni u sve tri studije. U svakoj od studija primarni ishod (postotak bolesnika s

iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) postignut je u 41 %, 46 % i 35 % bolesnika liječenih cinakalcetom, u usporedbi sa 4 %, 7 % i 6 % bolesnika koji su primili placebo. Oko 60 % bolesnika liječenih cinakalcetom postiglo je sniženje vrijednosti iPTH za ≥ 30 % i taj učinak bio je stalan, bez obzira na početnu vrijednost iPTH-a. Prosječno sniženje serumskog umnoška kalcija i fosfora (Ca x P) te kalcija i fosfora, bilo je 14 %, 7 % odnosno 8 %.

Sniženje iPTH-a i Ca x P održavalo se tijekom 12 mjeseci liječenja. Cinakalcet je snizio iPTH i

Ca x P, vrijednosti kalcija i fosfora bez obzira na početnu vrijednost iPTH-a ili Ca x P, tip dijalize (PD napram HD), trajanje dijalize i bez obzira na davanje vitamina D.

Sniženje PTH-a bilo je povezano sa statistički neznačajnim sniženjem biljega koštanog metabolizma (koštane alkalne fosfataze, N-telopeptida, koštane pregradnje i koštane fibroze). U post-hoc analizi skupnih rezultata iz 6-mjesečnih i 12-mjesečnih kliničkih studija, Kaplan-Meierovom metodom procijenjeno je manje koštanih prijeloma i paratireoidektomija u cinakalcet grupi u usporedbi s kontrolnom grupom.

Ispitivanja bolesnika s kroničnom bolesti bubrega i sekundarnim hiperparatiroidizmom koji nisu na dijalizi, pokazala su da cinakalcet smanjuje vrijednosti PTH-a do sličnih granica kao i u bolesnika s terminalnom bolesti bubrega i sekundarnim hiperparatireoidizmom koji su na dijalizi. Međutim, djelotvornost, sigurnost i optimalna doza te ciljevi terapije nisu dokazani u liječenju predijaliznih bolesnika sa zatajenjem bubrega. Ove studije su pokazale da kod bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu na dijalizi, a liječeni su cinakalcetom, postoji povećan rizik hipokalcemije, u usporedbi s bolesnicima s terminalnom bolesti bubrega liječenih cinakalcetom koji su na dijalizi, što može biti zbog niže početne vrijednosti kalcija i/ili postojeće ostatne bubrežne funkcije.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events – Procjena terapije sinakalcetkloridom za smanjenje kardiovaskularnih događaja) je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, kliničko ispitivanje u kojem se procjenjivao cinakalcetklorid naspram placeba u smanjenju rizika od mortaliteta svih uzroka i kardiovaskularnih događaja u 3883 bolesnika sa sekundarnim hiperparatireoidizmom i kroničnom bolešću bubrega na dijalizi. Ispitivanje nije postiglo primarni cilj da pokaže smanjenje rizika od mortaliteta svih uzroka ili kardiovaskularnih događaja uključujući infarkt miokarda, hospitalizaciju zbog nestabilne angine, zatajenje srca ili periferni krvožilni događaj (HR 0,93; 95% CI: 0,85, 1,02; p = 0,112). Nakon prilagodbe za početne značajke u sekundarnoj analizi, HR za primarni kompozitni ishod iznosio je 0,88; 95% CI: 0,79, 0,97.

Karcinom paratireoidnih žlijezda i primarni hiperparatireoidizam

U jednoj studiji 46 bolesnika (29 s karcinomom paratireoidnih žlijezda i 17 s primarnim hiperparatireoidizmom i teškom hiperkalcemijom kod kojih paratireoidektomija nije uspjela ili je bila kontraindicirana) liječeno je cinakalcetom do tri godine (prosječno 328 dana bolesnici s karcinomom paratireoidnih žlijezda i prosječno 347 dana bolesnici s primarnim HPTom). Doza cinakalceta bila je između 30 mg dva puta dnevno i 90 mg četiri puta dnevno. Primarni ishod studije bio je smanjenje serumskog kalcija za ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U bolesnika s karcinomom paratireoidnih žlijezda srednja vrijednost serumskog kalcija smanjila se sa 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l na

3,1 mmol/l), a u bolesnika s primarnim HPT-om vrijednost serumskog kalcija smanjila se s 12,7 mg/dl na 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l na 2,6 mmol). Od 29 bolesnika, 18 (62 %) s karcinomom paratireoidnih žlijezda i 15 od 17 bolesnika (88 %) s primarnim HPT-om postiglo je smanjenje serumskog kalcija od ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

U placebom kontroliranu studiju, trajanja 28 tjedana, bilo je uključeno 67 bolesnika s primarnim hiperparatireoidizmom koji su ispunjavali uvjete za paratireoidektomiju na temelju korigiranog ukupnog kalcija u serumu (> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) i ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ali koji nisu mogli biti podvrgnuti paratireoidektomiji. Cinakalcet je uveden u dozi od 30 mg dva puta dnevno i titriran tako da održava korigirani ukupni kalcij u serumu unutar normalnih granica. Značajno viši postotak bolesnika liječenih cinakalcetom je dosegao srednju korigiranu ukupnu koncentraciju kalcija u serumu ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) i sniženje srednje korigirane ukupne koncentracije kalcija u serumu ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) od početne vrijednosti, u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (75,8% naspram 0% odnosno 84,8% naspram 5,9%).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene Mimpare, maksimalna koncentracija cinakalceta u plazmi postiže se nakon otprilike 2 do 6 sati. Na osnovi usporedbe između studija, apsolutna bioraspoloživost cinakalceta u osoba koje su na tašte procijenjena je na oko 20 do 25 %. Uzimanje Mimpare s hranom povećava bioraspoloživost cinakalceta za oko 50 do 80 %. Povećanje koncentracije cinakalceta u plazmi slično je bez obzira na količinu masti u obroku.

Pri dozi koja je veća od 200 mg apsorpcija je saturirana, najvjerojatnije zbog loše topivosti.

Distribucija

Volumen distribucije je velik (oko 1000 litara), što ukazuje na široku distribuciju. Cinakalcet je oko 97 % vezan za proteine plazme i minimalno distribuiran u crvene krvne stanice.

Nakon apsorpcije, koncentracije cinakalceta smanjuju se u bifazičnom obliku s početnim poluvijekom od oko 6 sati i završnim poluvijekom od 30 do 40 sati. Razine cinakalceta u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 7 dana, uz minimalnu nakupljanje lijeka. Farmakokinetika cinakalceta s vremenom se ne mijenja.

Biotransformacija

Cinakalcet se metabolizira s više enzima, pretežno s CYP3A4 i CYP1A2 (doprinos CYP1A2 nije bio klinički okarakteriziran). Najvažniji cirkulirajući metaboliti su neaktivni.

Na osnovi in vitro podataka, cinakalcet je snažan inhibitor CYP2D6, ali nije inhibitor drugih CYP enzima u koncentracijama koje se postižu kliničkom primjenom, uključujući CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 niti je induktor CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.

Eliminacija

Nakon primjene radioaktivno obilježene doze od 75 mg zdravim dobrovoljcima, cinakalcet se brzo i ekstenzivno metabolizira oksidacijom, a nakon toga konjugacijom. Bubrežno izlučivanje metabolita bilo je prevladavajući oblik eliminacije radioaktivno obilježene doze. Oko 80 % doze otkriveno je u urinu i 15 % u stolici.

Linearnost/nelinearnost

AUC (površina ispod krivulje) i Cmax (vršna koncentracija) cinakalceta raste linearno uz dozu od 30 do 180 mg jednom dnevno.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

Ubrzo nakon primjene lijeka, vrijednost PTH-a počinje opadati do najnižih krajnjih vrijednosti nakon 2 do 6 sati od primjene lijeka, što odgovara Cmax cinakalceta. Nakon toga, kako razina cinakalceta počinje padati, razine PTH-a se povećavaju do 12 sati nakon primjene lijeka i supresija PTH-a ostaje stalna do kraja intervala doziranja jednom dnevno. Vrijednosti PTH-a u kliničkim studijama s Mimparom bile su mjerene na kraju intervala doziranja.

Stariji: Nema relevantnih kliničkih razlika farmakokinetike cinakalceta zbog dobi.

Renalna insuficijencija: Farmakokinetički profil cinakalceta u bolesnika s blagom, umjerenom i teškom renalnom insuficijencijom, kao i u bolesnika na hemodijalizi ili peritonejskoj dijalizi, jednak je onoj u zdravih dobrovoljaca.

Jetrena insuficijencija: Blaga jetrena insuficijencija ne utječe značajno na farmakokinetiku cinakalceta. Uspoređujući s osobama s urednom jetrenom funkcijom, prosječni AUC cinakalceta bio je oko dva puta viši kod osoba s umjerenom jetrenom insuficijencijom i oko četiri puta u osoba s teškim oštećenjem jetre. Prosječni poluvijek cinakalceta produljen je za 33 i 70 % u bolesnika s umjerenim, odnosno teškim oštećenjem jetre. Oštećenje jetre ne mijenja vezanje cinakalceta za proteine. Kako se doza titrira za svakog pojedinca na osnovi sigurnosnog profila i djelotvornosti, nije potrebno dodatno prilagođavanje doze u osoba s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Spol: Klirens cinakalceta može biti manji u žena nego u muškaraca. Kako se doza titrira za svakog pojedinca, nije potrebno dodatno prilagođavanje doze prema spolu.

Pedijatrijska populacija: Farmakokinetika cinakalceta ispitana je u 12 pedijatrijskih bolesnika (6 - 17 godina) s kroničnom bolesti bubrega koji su bili na dijalizi, nakon jedne oralne doze od 15 mg. Prosječna AUC i Cmax vrijednost (23,5 (raspon 7,22 do 77,2) ng*hr/ml i 7,26 (raspon 1,80 do

17,4) ng/ml) bila je unutar 30 % prosječne vrijednosti od opisane prosječne vrijednosti AUC i Cmax, u jednoj studiji u zdravih ispitanika, nakon jednokratne doze od 30 mg (33,6 (raspon 4,75 do

66,9) ng*hr/ml i 5,42 (raspon 1,41 do 12,7) ng/ml). Zbog ograničenih podataka u pedijatrijskoj populaciji, nije moguće isključiti mogućnost veće izloženosti prema određenoj dozi cinakalceta u lakših/mlađih, u odnosu na težu/stariju pedijatrijsku populaciju. Farmakokinetika nakon višestrukih doza nije ispitana u pedijatrijskoj populaciji.

Pušenje: Klirens cinakalceta veći je u pušača nego kod nepušača, najvjerojatnije zbog povećanja metabolizma posredovanog CYP1A2. Ako bolesnik prestane ili počne pušiti, može se promijeniti razina cinakalceta u plazmi i bit će potrebno prilagoditi dozu.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Cinakalcet nije imao teratogeno djelovanje kod kunića kojima je dana doza od 0,4 puta maksimalne humane doze za sekundarni HPT (180 mg dnevno) na osnovi AUC krivulje. Neteratogena doza u štakora bila je, na osnovi AUC krivulje, 4,4 puta veća od maksimalne doze za sekundarni HPT. Nije bilo učinaka na plodnost u štakora ženskog i muškog spola izloženih dozi 4 puta većoj od humane doze od 180 mg/dnevno (sigurnosne granice u maloj grupi bolesnika koji su primali maksimalnu kliničku dozu od 360 mg dnevno bile bi najvjerojatnije polovica od gore navedene doze).

U oplođenih štakora došlo je do lagana smanjenja tjelesne težine i potrošnje hrane pri najvećoj dozi. Smanjena težina fetusa primijećena je u štakora pri dozama pri kojima su ženke štakora imale hipokalcemiju. Dokazano je da cinakalcet prolazi placentarnu barijeru u kunića.

Cinakalcet nije pokazao genotoksični ili karcinogeni potencijal. Sigurnosne granice na životinjskim modelima u toksikološkim studijama su male zbog zapažene hipokalcemije, ovisne o dozi. Katarakta i opacifikacija leća primijećena je u studijama toksikologije i karcinogeničnosti s ponovljenim dozama u glodavaca, ali nisu primijećeni u pasa i majmuna ili u kliničkim studijama gdje je praćena pojava katarakte. Poznato je kako se katarakta javlja u glodavaca kao rezultat hipokalcemije.

U in vitro studijama, pod istim eksperimentalnim uvjetima, pronađeno je da su IC50 vrijednosti transportera serotonina i KATP kanala bile 7, odnosno 12 puta veće nego EC50 za receptore osjetljive na kalcij. Klinički značaj nije poznat, ali mogućnost da cinakalcet djeluje na te sekundarne ciljeve ne može se potpuno isključiti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

škrob, prethodno geliran (kukuruzni) celuloza, mikrokristalična

povidon krospovidon magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Ovojnica tablete

 

Karnauba vosak

 

Opadry II green:

(laktoza hidrat, hipromeloza, titanijev dioksid (E171), gliceroltriacetat, FD&C

 

Blue (E132), željezov oksid, žuti (E172)

Opadry clear:

(hipromeloza, makrogol)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

Blister: 5 godina.

Boca: 5 godina.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Aclar/PVC/PVAc/aluminij blister sadrži 14 tableta. Pakiranje sa 1 blisterom (14 tableta), 2 blistera (28 tableta), 6 blistera (84 tableta) u kutiji.

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s pamučnom vatom, i polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, sa zaštitnom folijom, pakirana u kutiju. Jedna boca sadrži 30 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Nizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/04/292/005 – kutija s 14 tableta

EU/1/04/292/006 – kutija s 28 tableta

EU/1/04/292/007 – kutija s 84 tableta

EU/1/04/292/008 – boca s 30 tableta

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 22. listopad 2004.

Datum posljednje obnove odobrenja: 23. rujan 2009.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Mimpara 90 mg filmom obložene tablete.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 90 mg cinakalceta (u obliku cinakalcetklorida).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tableta od 90 mg sadrži 8,21 mg laktoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Svjetlozelene, ovalne, filmom obložene tablete s oznakom „AMG“ na jednoj i „90“ na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje sekundarnog hiperparatireoidizma (HPT) u bolesnika s terminalnom bolesti bubrega na terapiji održavanja dijalizom.

Mimpara može biti dio terapijskog režima koji uključuje tvari koje vežu fosfate i/ili vitamin D, kao što je preporučeno (vidjeti dio 5.1).

Smanjenje hiperkalcijemije u bolesnika s:

karcinomom paratireoidnih žlijezda

primarnim HPT-om, kojima je indicirana paratireoidektomija na osnovi vrijednosti serumskog kalcija (kao što je definirano relevantnim terapijskim smjernicama), ali kojima paratireoidektomija nije klinički odgovarajuća ili je kontraindicirana.

4.2 Doziranje i način primjene

Sekundarni hiperparatireoidizam

Odrasli i starije osobe (> 65 godina)

Preporučena početna doza za odrasle je 30 mg jedanput na dan. Dozu Mimpare treba titrirati svaka 2 do 4 tjedna, do maksimalne doze od 180 mg, primijenjene jednom dnevno da bi se u dijaliznih bolesnika postigla ciljna vrijednost paratireoidnog hormona (PTH) između 150 i 300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l), u testu intaktnog PTH (iPTH). Vrijednosti PTH-a treba odrediti najmanje 12 sati nakon uzimanja Mimpare. Potrebno je pridržavati se važećih terapijskih smjernica.

Vrijednosti PTH-a trebaju se kontrolirati 1 do 4 tjedna nakon započete terapije ili korekcije doze Mimpare. Za vrijeme terapije održavanja, vrijednosti PTH-a treba kontrolirati svakih mjesec dana do tri mjeseca. Za određivanje vrijednosti PTH-a, treba odrediti ili intaktni PTH (iPTH) ili bio-intaktni PTH (biPTH); liječenje Mimparom ne mijenja odnos između iPTH-a i biPTH-a.

Tijekom titriranja doze, serumska vrijednost kalcija treba se često kontrolirati, unutar tjedan dana od započete terapije ili korekcije doze Mimpare. Kada je postignuta doza održavanja, vrijednost serumskog kalcija potrebno je kontrolirati mjesečno. Ako se vrijednost kalcija smanji ispod donje granice referentnih vrijednosti, trebaju se poduzeti adekvatne mjere, uključujući prilagodbu konkomitantne terapije (vidjeti dio 4.4).

Djeca i adolescenti

Mimpara nije indicirana u djece i adolescenata jer nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dio 4.4).

Paratireoidni karcinom i primarni hiperparatireoidizam

Odrasli i starije osobe (> 65 godina)

Preporučena početna doza Mimpare za odrasle je 30 mg dva puta dnevno. Dozu Mimpare treba titrirati svaka 2 do 4 tjedna, u sekvencijalnim dozama 30 mg dva puta dnevno, 60 mg dva puta dnevno, 90 mg dva puta dnevno i 90 mg tri ili četiri puta dnevno, ako je nužno sniziti vrijednosti serumskog kalcija do gornje granice referentnih vrijednosti ili ispod nje. Maksimalna doza upotrijebljena u kliničkim ispitivanjima bila je 90 mg četiri puta dnevno.

Serumski kalcij treba kontrolirati tjedan dana nakon započete terapije ili korekcije doze Mimpare. Kada se postigne doza održavanja, serumski kalcij treba mjeriti svaka 2 do 3 mjeseca. Nakon titracije do maksimalne doze Mimpare, serumski kalcij treba kontrolirati periodično. Ako se ne postigne klinički značajno smanjenje serumskog kalcija, treba razmotriti prekid terapije Mimparom (vidjeti dio 5.1).

Djeca i adolescenti

Mimpara nije indicirana u djece i adolescenata jer nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti (vidi dio 4.4).

Oštećenje jetre

Nije potrebna korekcija početne doze. Potreban je oprez kod primjene Mimpare u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre te je potrebno pomno praćenje tijekom titracije doze i kontinuirana liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Samo za peroralnu primjenu. Preporučuje se Mimparu uzeti s hranom ili neposredno nakon obroka jer su studije pokazale kako je bioraspoloživost cinakalceta povećana kad se uzima s hranom (vidjeti dio 5.2). Tablete treba uzeti cijele, ne smiju se prepoloviti.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na cinakalcet ili neku od pomoćnih tvari koje su navedene u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Serumski kalcij

Liječenje Mimparom ne smije se započeti kod bolesnika sa serumskim kalcijem (korigirana vrijednost za koncentraciju albumina) nižim od donje referentne vrijednosti.

Životno opasni događaji i smrtni ishodi povezani s hipokalcemijom zabilježeni su u odraslih i pediatrijskih bolesnika liječenih Mimparom. Manifestacije hipokalcemije mogu uključivati parestezije, mijalgije, grčeve, tetaniju i konvulzije. Sniženje vrijednosti serumskog kalcija također može produljiti QT interval i dovesti do ventrikularne aritmije uzrokovane hipokalcemijom. Slučajevi produljenja QT intervala i ventrikularnih aritmija zabilježeni su u bolesnika liječenih cinakalcetom (vidjeti dio 4.8). Savjetuje se oprez u bolesnika s drugim čimbenicima rizika za produljenje QT intervala, kao što su bolesnici za koje se zna da imaju sindrom produljenog QT intervala ili bolesnici koji primaju lijekove za koje se zna da produljuju QT interval.

Kako cinakalcet smanjuje serumski kalcij, treba pomno pratiti bolesnike zbog moguće hipokalcemije (vidi dio 4.2). Serumski kalcij treba kontrolirati unutar 1 tjedna nakon početka primjene ili prilagodbe doze Mimpare. Nakon što se ustanovi doza održavanja, serumski kalcij treba kontrolirati približno jedanput mjesečno.

U slučaju da vrijednosti serumskog kalcija padnu ispod 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l), i/ili nastupe simptomi hipokalcemije, preporuča se sljedeće liječenje:

Vrijednost serumskog kalcija ili klinički

Preporuke

simptomi hipokalcemije

 

 

 

< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) I > 7,5 mg/dl

vezači fosfata koji sadrže kalcij, steroli vitamina D

(1,9 mmol/l), ili u prisutnosti kliničkih

i/ili se može prilagoditi koncentracija kalcija u

simptoma hipokalcemije

otopini za dijalizu, da se povisi vrijednost serumskog

 

kalcija prema kliničke presude.

< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) I > 7,5 mg/dl

Smanjite ili privremeno obustavite dozu Mimpare.

(1,9 mmol/l), ili uporni simptomi

 

hipokalcemije unatoč pokušajima da se povisi

 

serumski kalcij

 

≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) ili uporni simptomi

Privremeno obustavite primjenu Mimpare sve dok

hipokalcemije i vitamina D se ne može

vrijednosti serumskog kalcija ne dosegnu 8,0 mg/dl

povisiti

(2,0 mmol/l) i/ili se simptomi hipokalcemije ne

 

povuku.

 

Liječenje treba ponovno započeti primjenjujući

 

sljedeću najnižu dozu Mimpare.

U bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi koji su liječeni Mimparom, otprilike 30% bolesnika imalo je najmanje jednu vrijednost serumskog kalcija manju od 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Cinakalcet nije indiciran u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu na dijalizi. Ispitivanja su pokazala da bolesnici s kroničnom bolesti bubrega koji još nisu na dijalizi, a liječeni su cinakalcetom, imaju povećan rizik za hipokalcemiju (serumska vrijednost kalcija < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) u usporedbi sa cinakalcetom liječenim bolesnicima s kroničnom bolesti bubrega koji su na dijalizi, što može biti posljedica manje početne vrijednosti kalcija i/ili postojeće ostatne funkcije bubrega.

Napadaji

U kliničkim studijama napadaji su opaženi u 1,4 % bolesnika liječenih Mimparom i 0,7 % bolesnika u placebo grupi. Prijavljena razlika u stopi napadaja nije jasna, ali je granica za njihovu pojavu smanjena zbog smanjenja razine serumskog kalcija.

Hipotenzija i/ili pogoršanje zatajenja srca

U postmarketinškom sigurnosnom ispitivanju opisani su izolirani, idiosinkratični slučajevi hipotenzije i/ili pogoršanje zatajenja srca, i to u bolesnika s oštećenom funkcijom srca kod kojih nije bilo moguće isključiti povezanost s terapijom cinakalcetom pa to može biti posljedica smanjenja vrijednosti serumskog kalcija. Klinička ispitivanja pokazala su pojavu hipotenzije u 7 % bolesnika liječenih

cinakalcetom, u 12 % bolesnika u placebo grupi, dok se zatajenje srca javilo kod 2 % bolesnika liječenih cinakalcetom ili placebom.

Općenito

Adinamična koštana bolest može nastati ako je vrijednost PTH-a kronično suprimirana za otprilike ispod vrijednosti koja je 1,5 puta iznad gornje referentne vrijednosti za iPTH test. Ako se vrijednost PTH-a smanji ispod preporučenoga ciljnog raspona u bolesnika liječenih Mimparom, dozu Mimpare i/ili vitamina D treba smanjiti ili prekinuti terapiju.

Vrijednost testosterona

Vrijednost testosterona često je ispod normalna raspona u bolesnika s terminalnom bolesti bubrega. U kliničkim studijama u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega na dijalizi vrijednost slobodnog testosterona nakon 6 mjeseci praćenja snižena je 31,3 % (medijan) kod bolesnika koji su uzimali Mimparu i 16,3 % u placebo grupi. Otvorena, produljena trogodišnja studija nije pokazala daljnje sniženje koncentracije slobodnog i ukupnog testosterona u bolesnika liječenih Mimparom. Klinički značaj smanjenja serumskog testosterona nije poznat.

Oštećenje funkcije jetre

Kako koncentracija cinakalceta u plazmi može biti 2 do 4 puta veća u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasifikacija), Mimparu je potrebno primjenjivati s oprezom kod tih bolesnika i liječenje treba pažljivo pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak drugih lijekova na cinakalcet

Cinakalcet se djelomično metabolizira pomoću enzima CYP3A4. Istodobna primjena 200 mg ketokonazola dva puta dnevno, snažnog inhibitora CYP3A4, uzrokuje otprilike dvostruko povećanje vrijednosti cinakalceta. Korekcija doze Mimpare može biti potrebna kod bolesnika liječenih Mimparom u kojih se počinje ili prekida terapija snažnim inhibitorom (npr. Ketokonazol, itrakonazol, telitromicin, vorikonazol, ritonavir), ili induktorom (npr. Rifampicin) navedenog enzima.

In vitro rezultati pokazuju da se cinakalcet djelomično metabolizira pomoću CYP1A2. Pušenje inducira CYP1A2; opažen je 36 do 38 % veći klirens cinakalceta kod pušača u odnosno na nepušače. Učinak inhibitora CYP1A2 (npr. Fluvoksamin, ciprofloksacin) na vrijednosti cinakalceta u plazmi nije ispitan. Možda će biti potrebna korekcija doze lijeka ako bolesnik počne ili prestane pušiti, ili ako počne ili prekine istodobno liječenje snažnim inhibitorima CYP1A2.

Kalcijev karbonat: Istodobna primjena kalcijeva karbonata (jednokratna doza do 1500 mg) ne mijenja farmakokinetiku cinakalceta.

Sevelamer: Istodobna primjena sevelamera (2400 mg tri puta dnevno) ne mijenja farmakokinetiku cinakalceta.

Pantoprazol: Istodobna primjena pantoprazola (80 mg dnevno) ne mijenja farmakokinetiku cinakalceta.

Učinak cinakalceta na druge lijekove

Lijekovi koje metabolizira enzim P450 2D6 (CYP2D6): Cinakalcet je jak inhibitor enzima CYP2D6. Korekcija doze konkomitantnih lijekova možda je potrebna kada se Mimpara primjenjuje s lijekovima koji se pretežno metaboliziraju tim enzimom i imaju uski terapijski raspon (npr. flekainid, propafenon, metoprolol, desipramin, nortriptilin, klomipramin).

Desipramin: Istodobna primjena 90 mg cinakalceta jednom dnevno s 50 mg desipramina, tricikličkog antidepresiva koji se metabolizira prije svega putem CYP2D6, povećava 3,6 puta izloženost desipiramina (90 % CI 3,0, 4,4) u brzih CYP2D6 metabolizatora.

Dekstrometorfan: Višekratne doze od 50 mg cinakalceta 11 puta povećavaju AUC 30 mg dekstrometorfana (pretežno se metabolizira enzimom CYP2D6) u brzih CYP2D6 metabolizatora.

Varfarin: Višestruka peroralna doza cinakalceta ne utječe na farmakokinetiku ili farmakodinamiku (mjerenu protrombinskim vremenom i faktorom koagulacije VII) varfarina.

Neučinkovitost cinakalceta na farmakokinetiku R- i S-varfarina i izostanak autoindukcije nakon višestrukih doza, pokazuje da cinakalcet nije induktor CYP3A4, CYP1A2 ili CYP2C9 kod ljudi.

Midazolam: Istodobna primjena cinakalceta (90 mg) s oralno primijenjenim midazolamom (2 mg), supstratom CYP3A4 i CYP3A5, ne mijenja farmakokinetiku midazolama. Ti rezultati pokazuju da cinakalcet ne utječe na farmakokinetiku onih skupina lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A4 i CYP3A5, kao što su imunosupresivi, uključujući ciklosporin i takrolimus.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o primjeni cinakalceta u trudnoći. Studije na životinjama nisu pokazale izravne štetne učinke na trudnoću, porođaj ili postnatalni razvoj. Nije dokazana embrionalna ili fetalna toksičnost u studijama na skotnim štakorima i zečevima, osim smanjenja težine fetusa u štakora u dozama toksičnim za skotnu majku (vidjeti dio 5.3). Mimpara se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako moguća korist nadmašuje mogući rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se cinakalcet u majčino mlijeko u ljudi. Cinakalcet se izlučuje u mlijeku ženke štakora uz visok omjer između mlijeka i plazme. Odluku o prekidu dojenja ili liječenja Mimparom treba donijeti na osnovi pomne procjene koristi i rizika.

Plodnost

Nema kliničkih podataka vezano uz djelovanje cinakalceta na plodnost. Nije bilo utjecaja na plodnost u studijama na životinjama.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Nisu provedene studije utjecaja na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada na strojevima. Ipak, neke nuspojave mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

a)Sažetak sigurnosnog profila

Sekundarni hiperparatireoidizam, paratireoidni karcinom i primarni hiperparatireoidizam

Na temelju dostupnih podataka od bolesnika koji su primali cinakalcet u placebom kontroliranim ispitivanjima i ispitivanjima na jednoj skupini, najčešće zabilježene nuspojave bile su mučnina i povraćanje. Mučnina i povraćanje bile su blage do umjerene težine i prolazne naravi u većine bolesnika. Prekid terapije zbog nuspojava uglavnom je učinjen zbog mučnine i povraćanja.

b)Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave, za koje se smatra da postoji barem mogućnost da se mogu pripisati liječenju cinakalcetom u placebom kontroliranim ispitivanjima i ispitivanjima na jednoj skupini prema procjeni uzročno- posljedične veze na temelju najboljih dokaza navedene su niže prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).

Incidencija nuspojava u kontroliranim kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet je sljedeća:

MedDRA klasifikacija

Incidencija kod ispitanika

Nuspojava

organskih sustava

 

 

Poremećaji imunološkog

često*

reakcije preosjetljivosti

sustava

 

 

Poremećaji metabolizma i

često

anoreksija

prehrane

 

 

 

često

smanjeni apetit

Poremećaji živčanog sustava

često

napadaji

 

često

omaglica

 

često

parestezija

 

često

glavobolja

Srčani poremećaji

nepoznato*

pogoršanje zatajenja srca

 

nepoznato *

produljenje QT intervala i

 

 

ventrikularna aritmija

 

 

uzrokovana hipokalcemijom

Krvožilni poremećaji

često

hipotenzija

Poremećaji dišnog sustava,

često

infekcija gornjih dišnih puteva

prsišta i sredoprsja

 

 

 

često

dispneja

 

često

kašalj

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

mučnina

 

vrlo često

povraćanje

 

često

dispepsija

 

često

proljev

 

često

abdominalna bol

 

često

abdominalna bol – gornja

 

često

konstipacija

Poremećaji kože i potkožnog

često

osip

tkiva

 

 

MedDRA klasifikacija

Incidencija kod ispitanika

Nuspojava

organskih sustava

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog i

često

mialgija

vezivnog tkiva

 

 

često

mišićni grčevi

 

često

bol u leđima

Opći poremećaji i reakcije na

često

astenija

mjestu primjene

 

 

Pretrage

često

hipokalcemija

 

često

hiperkalemija

 

često

snižene razine testosterona

vidjeti dio 4.4

 

 

*vidjeti dio c

 

 

c)Opis odabranih nuspojava

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti uključujući angioedem i urtikariju prepoznate su tijekom primjene Mimpare nakon stavljanja tog lijeka u promet. Učestalosti pojedinih standardnih izraza uključujući angioedem i urtikariju ne mogu se procijeniti iz dostupnih podataka.

Hipotenzija i/ili pogoršanje zatajenja srca

Tijekom praćenja sigurnosti lijeka nakon stavljanja u promet zabilježeni su idiosinkrazijski slučajevi hipotenzije i/ili pogoršanja zatajenja srca u bolesnika liječenih cinakalcetom s oštećenom srčanom funkcijom, čija se učestalost ne može procijeniti iz dostupnih podataka.

Produljenje QT intervala i ventrikularna aritmija uzrokovana hipokalcemijom

Produljenje QT intervala i ventrikularna aritmija uzrokovana hipokalcemijom ustanovljeni su tijekom primjene Mimpare nakon stavljanja u promet, s time da se njihova učestalost ne može procijeniti iz dostupnih podataka (vidjeti dio 4.4).

d)Pedijatrijska populacija

Mimpara nije indicirana za primjenu u pedijatrijskih bolesnika. Sigurnost i djelotvornost Mimpare u pedijatrijskoj populaciji nisu ustanovljeni. Smrtni ishod bio je zabilježen u kliničkom ispitivanju u jednog pedijatrijskog bolesnika s teškom hipokalcemijom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Doze titrirane do 300 mg jednom dnevno sigurno su primijenjene kod bolesnika na dijalizi.

Predoziranje Mimparom može uzrokovati hipokalcemiju. U slučaju predoziranja, bolesnike se mora nadzirati zbog znakova i simptoma hipokalcemije a liječenje mora biti potporno i simptomatsko. Kako se cinakalcet značajno veže za proteine, hemodijaliza nije učinkovita u liječenju predoziranja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Pripravci s utjecajem na mijenu kalcija, antiparatireoidne tvari, ATK oznaka: H05BX01.

Mehanizam djelovanja

Receptori kalcija na površini glavnih stanica paratireoidne žlijezde glavni su regulatori sekrecije PTH-a. Cinakalcet je kalcimimetik koji direktno smanjuje vrijednost PTH-a, povećavajući osjetljivost receptora za izvanstanični kalcij. Sniženje PTH-a povezano je s istodobnim sniženjem serumske vrijednosti kalcija.

Sniženje PTH-a korelira s koncentracijom cinakalceta.

Nakon što se uspostavi stanje dinamičke ravnoteže, serumska koncentracija kalcija ostaje stalna kroz interval primjene.

Sekundarni hiperparatireoidizam

Tri šestomjesečne, dvostruko slijepe, placebo kontrolirane studije provedene su u bolesnika s terminalnom bolesti bubrega i nekontroliranim sekundarnim HPT-om na dijalizi (n=1136). Demografske i početne karakteristike bile su tipične za populaciju dijaliziranih bolesnika sa sekundarnim HPT-om. Srednja početna vrijednost iPTH-a u tri studije bila je 733 pg/ml i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) za cinakalcet i placebo skupinu. Na početku studije 66 % bolesnika primalo je sterole vitamina D, a > 90 % bolesnika primalo je tvari koje vežu fosfate. Značajno smanjenje iPTH-a, umnoška serumskog kalcija i fosfora (Ca x P) te kalcija i fosfora, primijećena je u grupi liječenih cinakalcetom, u usporedbi s placebo grupom koja je liječena standardnim načinom i rezultati su bili konzistentni u sve tri studije. U svakoj od studija primarni ishod (postotak bolesnika s

iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) postignut je u 41 %, 46 % i 35 % bolesnika liječenih cinakalcetom, u usporedbi sa 4 %, 7 % i 6 % bolesnika koji su primili placebo. Oko 60 % bolesnika liječenih cinakalcetom postiglo je sniženje vrijednosti iPTH za ≥ 30 % i taj učinak bio je stalan, bez obzira na početnu vrijednost iPTH-a. Prosječno sniženje serumskog umnoška kalcija i fosfora (Ca x P) te kalcija i fosfora, bilo je 14 %, 7 % odnosno 8 %.

Sniženje iPTH-a i Ca x P održavalo se tijekom 12 mjeseci liječenja. Cinakalcet je snizio iPTH i

Ca x P, vrijednosti kalcija i fosfora bez obzira na početnu vrijednost iPTH-a ili Ca x P, tip dijalize (PD napram HD), trajanje dijalize i bez obzira na davanje vitamina D.

Sniženje PTH-a bilo je povezano sa statistički neznačajnim sniženjem biljega koštanog metabolizma (koštane alkalne fosfataze, N-telopeptida, koštane pregradnje i koštane fibroze). U post-hoc analizi skupnih rezultata iz 6-mjesečnih i 12-mjesečnih kliničkih studija, Kaplan-Meierovom metodom procijenjeno je manje koštanih prijeloma i paratireoidektomija u cinakalcet grupi u usporedbi s kontrolnom grupom.

Ispitivanja bolesnika s kroničnom bolesti bubrega i sekundarnim hiperparatiroidizmom koji nisu na dijalizi, pokazala su da cinakalcet smanjuje vrijednosti PTH-a do sličnih granica kao i u bolesnika s terminalnom bolesti bubrega i sekundarnim hiperparatireoidizmom koji su na dijalizi. Međutim, djelotvornost, sigurnost i optimalna doza te ciljevi terapije nisu dokazani u liječenju predijaliznih bolesnika sa zatajenjem bubrega. Ove studije su pokazale da kod bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu na dijalizi, a liječeni su cinakalcetom, postoji povećan rizik hipokalcemije, u usporedbi s bolesnicima s terminalnom bolesti bubrega liječenih cinakalcetom koji su na dijalizi, što može biti zbog niže početne vrijednosti kalcija i/ili postojeće ostatne bubrežne funkcije.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events – Procjena terapije cinakalcetkloridom za smanjenje kardiovaskularnih događaja) je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, kliničko ispitivanje u kojem se procjenjivao cinakalcetklorid naspram placeba u smanjenju rizika od mortaliteta svih uzroka i kardiovaskularnih događaja u 3883 bolesnika sa sekundarnim hiperparatireoidizmom i kroničnom bolešću bubrega na dijalizi. Ispitivanje nije postiglo primarni cilj da pokaže smanjenje rizika od mortaliteta svih uzroka ili kardiovaskularnih događaja uključujući infarkt miokarda, hospitalizaciju zbog nestabilne angine, zatajenje srca ili periferni krvožilni događaj (HR 0,93; 95% CI: 0,85, 1,02; p = 0,112). Nakon prilagodbe za početne značajke u sekundarnoj analizi, HR za primarni kompozitni ishod iznosio je 0,88; 95% CI: 0,79, 0,97.

Karcinom paratireoidnih žlijezda i primarni hiperparatireoidizam

U jednoj studiji 46 bolesnika (29 s karcinomom paratireoidnih žlijezda i 17 s primarnim hiperparatireoidizmom i teškom hiperkalcemijom kod kojih paratireoidektomija nije uspjela ili je bila kontraindicirana) liječeno je cinakalcetom do tri godine (prosječno 328 dana bolesnici s karcinomom paratireoidnih žlijezda i prosječno 347 dana bolesnici s primarnim HPTom). Doza cinakalceta bila je između 30 mg dva puta dnevno i 90 mg četiri puta dnevno. Primarni ishod studije bio je smanjenje serumskog kalcija za ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U bolesnika s karcinomom paratireoidnih žlijezda srednja vrijednost serumskog kalcija smanjila se sa 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l na

3,1 mmol/l), a u bolesnika s primarnim HPT-om vrijednost serumskog kalcija smanjila se s 12,7 mg/dl na 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l na 2,6 mmol). Od 29 bolesnika, 18 (62 %) s karcinomom paratireoidnih žlijezda i 15 od 17 bolesnika (88 %) s primarnim HPT-om postiglo je smanjenje serumskog kalcija od ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

U placebom kontroliranu studiju, trajanja 28 tjedana, bilo je uključeno 67 bolesnika s primarnim hiperparatireoidizmom koji su ispunjavali uvjete za paratireoidektomiju na temelju korigiranog ukupnog kalcija u serumu (> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) i ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ali koji nisu mogli biti podvrgnuti paratireoidektomiji. Cinakalcet je uveden u dozi od 30 mg dva puta dnevno i titriran tako da održava korigirani ukupni kalcij u serumu unutar normalnih granica. Značajno viši postotak bolesnika liječenih cinakalcetom je dosegao srednju korigiranu ukupnu koncentraciju kalcija u serumu ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) i sniženje srednje korigirane ukupne koncentracije kalcija u serumu ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) od početne vrijednosti, u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (75,8% naspram 0% odnosno 84,8% naspram 5,9%).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene Mimpare, maksimalna koncentracija cinakalceta u plazmi postiže se nakon otprilike 2 do 6 sati. Na osnovi usporedbe između studija, apsolutna bioraspoloživost cinakalceta u osoba koje su na tašte procijenjena je na oko 20 do 25 %. Uzimanje Mimpare s hranom povećava bioraspoloživost cinakalceta za oko 50 do 80 %. Povećanje koncentracije cinakalceta u plazmi slično je bez obzira na količinu masti u obroku.

Pri dozi koja je veća od 200 mg apsorpcija je saturirana, najvjerojatnije zbog loše topivosti.

Distribucija

Volumen distribucije je velik (oko 1000 litara), što ukazuje na široku distribuciju. Cinakalcet je oko 97 % vezan za proteine plazme i minimalno distribuiran u crvene krvne stanice.

Nakon apsorpcije, koncentracije cinakalceta smanjuju se u bifazičnom obliku s početnim poluvijekom od oko 6 sati i završnim poluvijekom od 30 do 40 sati. Razine cinakalceta u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 7 dana, uz minimalnu nakupljanje lijeka. Farmakokinetika cinakalceta s vremenom se ne mijenja.

Biotransformacija

Cinakalcet se metabolizira s više enzima, pretežno s CYP3A4 i CYP1A2 (doprinos CYP1A2 nije bio klinički okarakteriziran). Najvažniji cirkulirajući metaboliti su neaktivni.

Na osnovi in vitro podataka, cinakalcet je snažan inhibitor CYP2D6, ali nije inhibitor drugih CYP enzima u koncentracijama koje se postižu kliničkom primjenom, uključujući CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 niti je induktor CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.

Eliminacija

Nakon primjene radioaktivno obilježene doze od 75 mg zdravim dobrovoljcima, cinakalcet se brzo i ekstenzivno metabolizira oksidacijom, a nakon toga konjugacijom. Bubrežno izlučivanje metabolita bilo je prevladavajući oblik eliminacije radioaktivno obilježene doze. Oko 80 % doze otkriveno je u urinu i 15 % u stolici.

Linearnost/nelinearnost

AUC (površina ispod krivulje) i Cmax (vršna koncentracija) cinakalceta raste linearno uz dozu od 30 do 180 mg jednom dnevno.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

Ubrzo nakon primjene lijeka, vrijednost PTH-a počinje opadati do najnižih krajnjih vrijednosti nakon 2 do 6 sati od primjene lijeka, što odgovara Cmax cinakalceta. Nakon toga, kako razina cinakalceta počinje padati, razine PTH-a se povećavaju do 12 sati nakon primjene lijeka i supresija PTH-a ostaje stalna do kraja intervala doziranja jednom dnevno. Vrijednosti PTH-a u kliničkim studijama s Mimparom bile su mjerene na kraju intervala doziranja.

Stariji: Nema relevantnih kliničkih razlika farmakokinetike cinakalceta zbog dobi.

Renalna insuficijencija: Farmakokinetički profil cinakalceta u bolesnika s blagom, umjerenom i teškom renalnom insuficijencijom, kao i u bolesnika na hemodijalizi ili peritonejskoj dijalizi, jednak je onoj u zdravih dobrovoljaca.

Jetrena insuficijencija: Blaga jetrena insuficijencija ne utječe značajno na farmakokinetiku cinakalceta. Uspoređujući s osobama s urednom jetrenom funkcijom, prosječni AUC cinakalceta bio je oko dva puta viši kod osoba s umjerenom jetrenom insuficijencijom i oko četiri puta u osoba s teškim oštećenjem jetre. Prosječni poluvijek cinakalceta produljen je za 33 i 70 % u bolesnika s umjerenim, odnosno teškim oštećenjem jetre. Oštećenje jetre ne mijenja vezanje cinakalceta zaproteine. Kako se doza titrira za svakog pojedinca na osnovi sigurnosnog profila i djelotvornosti, nije potrebno dodatno prilagođavanje doze u osoba s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Spol: Klirens cinakalceta može biti manji u žena nego u muškaraca. Kako se doza titrira za svakog pojedinca, nije potrebno dodatno prilagođavanje doze prema spolu.

Pedijatrijska populacija: Farmakokinetika cinakalceta ispitana je u 12 pedijatrijskih bolesnika (6 - 17 godina) s kroničnom bolesti bubrega koji su bili na dijalizi, nakon jedne oralne doze od 15 mg. Prosječna AUC i Cmax vrijednost (23,5 (raspon 7,22 do 77,2) ng*hr/ml i 7,26 (raspon 1,80 do

17,4) ng/ml) bila je unutar 30 % prosječne vrijednosti od opisane prosječne vrijednosti AUC i Cmax, u jednoj studiji u zdravih ispitanika, nakon jednokratne doze od 30 mg (33,6 (raspon 4,75 do

66,9) ng*hr/ml i 5,42 (raspon 1,41 do 12,7) ng/ml). Zbog ograničenih podataka u pedijatrijskoj populaciji, nije moguće isključiti mogućnost veće izloženosti prema određenoj dozi cinakalceta u lakših/mlađih, u odnosu na težu/stariju pedijatrijsku populaciju. Farmakokinetika nakon višestrukih doza nije ispitana u pedijatrijskoj populaciji.

Pušenje: Klirens cinakalceta veći je u pušača nego kod nepušača, najvjerojatnije zbog povećanja metabolizma posredovanog CYP1A2. Ako bolesnik prestane ili počne pušiti, može se promijeniti razina cinakalceta u plazmi i bit će potrebno prilagoditi dozu.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Cinakalcet nije imao teratogeno djelovanje kod kunića kojima je dana doza od 0,4 puta maksimalne humane doze za sekundarni HPT (180 mg dnevno) na osnovi AUC krivulje. Neteratogena doza u štakora bila je, na osnovi AUC krivulje, 4,4 puta veća od maksimalne doze za sekundarni HPT. Nije bilo učinaka na plodnost u štakora ženskog i muškog spola izloženih dozi 4 puta većoj od humane doze od 180 mg/dnevno (sigurnosne granice u maloj grupi bolesnika koji su primali maksimalnu kliničku dozu od 360 mg dnevno bile bi najvjerojatnije polovica od gore navedene doze).

U oplođenih štakora došlo je do lagana smanjenja tjelesne težine i potrošnje hrane pri najvećoj dozi. Smanjena težina fetusa primijećena je u štakora pri dozama pri kojima su ženke štakora imale hipokalcemiju. Dokazano je da cinakalcet prolazi placentarnu barijeru u kunića.

Cinakalcet nije pokazao genotoksični ili karcinogeni potencijal. Sigurnosne granice na životinjskim modelima u toksikološkim studijama su male zbog zapažene hipokalcemije, ovisne o dozi. Katarakta i opacifikacija leća primijećena je u studijama toksikologije i karcinogeničnosti s ponovljenim dozama u glodavaca, ali nisu primijećeni u pasa i majmuna ili u kliničkim studijama gdje je praćena pojava katarakte. Poznato je kako se katarakta javlja u glodavaca kao rezultat hipokalcemije.

U in vitro studijama, pod istim eksperimentalnim uvjetima, pronađeno je da su IC50 vrijednosti transportera serotonina i KATP kanala bile 7, odnosno 12 puta veće nego EC50 za receptore osjetljive na kalcij. Klinički značaj nije poznat, ali mogućnost da cinakalcet djeluje na te sekundarne ciljeve ne može se potpuno isključiti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

škrob, prethodno geliran (kukuruzni) celuloza, mikrokristalična

povidon krospovidon magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Ovojnica tablete

 

Karnauba vosak

 

Opadry II green:

(laktoza hidrat, hipromeloza, titanijev dioksid (E171), gliceroltriacetat, FD&C

 

Blue (E132), željezov oksid, žuti (E172)

Opadry clear:

(hipromeloza, makrogol)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

Blister: 5 godina.

Boca: 5 godina.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Aclar/PVC/PVAc/aluminij blister sadrži 14 tableta. Pakiranje sa 1 blisterom (14 tableta), 2 blistera (28 tableta), 6 blistera (84 tableta) u kutiji.

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s pamučnom vatom, i polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, sa zaštitnom folijom, pakirana u kutiju. Jedna boca sadrži 30 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Nizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/04/292/009 – kutija s 14 tableta

EU/1/04/292/010 – kutija s 28 tableta

EU/1/04/292/011 – kutija s 84 tableta

EU/1/04/292/012 – boca s 30 tableta

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 22. listopad 2004.

Datum posljednje obnove odobrenja: 23. rujan 2009.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept