Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mircera (methoxy polyethylene glycol-epoetin...) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B03XA03

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaMircera
ATK šifraB03XA03
Tvarmethoxy polyethylene glycol-epoetin beta
ProizvođačRoche Registration Ltd

Sadržaj članka

1.NAZIV LIJEKA

MIRCERA 50 mikrograma/0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 50 mikrograma metoksi polietilenglikol-epoetina beta* u koncentraciji od 167 mikrograma/ml. Jačina označava količinu proteinskog dijela molekule metoksi polietilenglikol-epoetina beta, ne uzimajući u obzir glikozilaciju.

*Protein proizveden na stanicama ovarija kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK i kovalentno konjugiranog na linearni metoksi polietilenglikol (PEG).

Potentnost metoksi polietilenglikol epoetina beta se ne smije uspoređivati s potentnosti drugih pegiliranih ili nepegiliranih proteina iste terapijske skupine. Za više informacija vidjeti dio 5.1.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (injekcija).

Otopina je bistra i bezbojna do blago žućkasta.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnom bolesti bubrega u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom MIRCERA mora započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika s narušenom funkcijom bubrega.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju uslijed bolesti; neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog bolesnika. Lijek MIRCERA treba davati supkutano ili intravenski da bi se razina hemoglobina povećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7,45 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizi poželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja uboda u periferne vene.

Zbog intraindividualne varijabilnosti, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Fluktuaciju hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,45 mmol/l) treba izbjegavati. Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,45 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) tijekom 4 tjedna. Ako do toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze.

Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se zajamčila primjena najniže odobrene učinkovite doze lijeka MIRCERA koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istodobno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka MIRCERA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na lijek MIRCERA potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Preporučuje se kontrola hemoglobina svaka dva tjedna do stabilizacije te periodički nakon toga.

Bolesnici koji se trenutno ne liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):

Kako bi se razina hemoglobina povećala na vrijednosti iznad 10 g/dl (6,21 mmol), preporučena početna doza za bolesnike koji nisu na dijalizi iznosi 1,2 mikrograma/kg tjelesne težine, primijenjena jedanput mjesečno, kao jedna supkutana injekcija.

Alternativno, dijalizirani i nedijalizirani bolesnici mogu primiti početnu dozu od 0,6 mikrograma/kg tjelesne težine, jedanput svaka dva tjedna jednom intravenskom ili supkutanom injekcijom.

Ukoliko je mjesečni porast hemoglobina manji od 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) doza se smije povećati za otprilike 25% prethodne doze. Svakih mjesec dana doza se smije povećavati za daljnjih 25% dok se ne postignu ciljne vrijednosti hemoglobina za pojedinog bolesnika.

Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se povećava i približava razini od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, terapiju treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Terapiju tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.

Bolesnici liječeni jedanput svaka dva tjedna čija je koncentracija hemoglobina iznad 10 g/dl

(6,21 mmol/l), mogu primiti lijek MIRCERA jedanput mjesečno u dozi dvostruko većoj od one koja je prethodno primjenjivana jedanput svaka dva tjedna.

Bolesnici koji se trenutno liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):

Bolesnici koji se već liječe s LSE mogu prijeći na lijek MIRCERA i primati je jedanput mjesečno u obliku jedne intravenske ili supkutane injekcije. Početna doza lijeka MIRCERA izračunava se na temelju prethodne tjedne doze darbepoetina alfa ili epoetina u trenutku zamjene, kako je prikazano u Tablici 1. Prvu injekciju treba primijeniti u planiranom terminu sljedeće doze darbepoetina alfa ili epoetina.

Tablica 1: Početne doze lijeka MIRCERA

Prethodna tjedna doza

Prethodna tjedna doza

Mjesečna doza lijeka

darbepoetina alfa

epoetina

MIRCERA

intravenski ili supkutano

intravenski ili supkutano

intravenski ili supkutano

(mikrogram/tjedan)

(i.j./tjedan)

(mikrogram/jedanput

 

 

mjesečno)

<40

<8000

40 – 80

8000 – 16 000

>80

>16 000

Ako je za održavanje ciljne koncentracije hemoglobina iznad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagodba doze, mjesečna se doza može povećati za otprilike 25%.

Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se razina hemoglobina povećava i približava vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, liječenje treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Liječenje tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je

bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.

Kako je iskustvo u liječenju bolesnika na peritonealnoj dijalizi ograničeno, za te se bolesnike preporučuje redovita kontrola hemoglobina i strogo pridržavanje smjernica za prilagodbu doze.

Prekid liječenja

Liječenje lijekom MIRCERA obično je dugoročno. Međutim, ako je to nužno, može se prekinuti u bilo kojem trenutku.

Propuštena doza

Ako se propusti jedna doza lijeka MIRCERA, propuštenu dozu treba primijeniti što je prije moguće, a zatim nastaviti primjenu lijeka MIRCERA u propisanim intervalima.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre nije potrebno prilagođavati početnu dozu niti mijenjati smjernice za prilagodbu doze (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

U kliničkim je ispitivanjima 24% bolesnika koji su primali lijek MIRCERA imalo između 65 i 74 godine, a 20% ih je imalo 75 i više godina. Za bolesnike starije od 65 godina nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena lijeka MIRCERA u djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti u toj dobnoj skupini.

Način primjene

MIRCERA se primjenjuje ili supkutano ili intravenski. Može se dati supkutano u trbuh, nadlakticu ili bedro. Sva tri mjesta primjene jednako su pogodna. Za upute o primjeni lijeka vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Nekontrolirana hipertenzija.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nisu utvrđene sigurnost i djelotvornost liječenja lijekom MIRCERA u drugim indikacijama, uključujući anemiju u bolesnika sa zloćudnim bolestima.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka MIRCERA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Nadomjesna terapija željezom preporučuje se svim bolesnicima s vrijednošću feritina u serumu manjom od 100 mikrograma/l ili zasićenjem transferina manjim od 20%. Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja treba provjeravati vrijednosti željeza.

Izostanak odgovora na terapiju lijekom MIRCERA treba odmah ispitati kako bi se pronašli uzročni čimbenici. Nedostatak željeza, folne kiseline ili vitamina B12 smanjuju učinkovitost lijekova za stimulaciju eritropoeze pa ih stoga treba nadomjestiti. Infekcije koje se pojave tijekom liječenja, upalne ili traumatske epizode, okultno krvarenje, hemoliza, teško trovanje aluminijem, otprije postojeće hematološke bolesti ili fibroza koštane srži također mogu oslabiti eritropoetski odgovor. U

sklopu evaluacije također treba razmotriti broj retikulocita. Ako se isključe sva navedena stanja, a u bolesnika dođe do iznenadnog pada hemoglobina povezanog s retikulocitopenijom i antieritropoetinskim antitijelima, treba napraviti pretrage koštane srži da bi se utvrdilo postoji li izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA). Ako se dijagnosticira PRCA, terapija lijekom MIRCERA mora se prekinuti, a bolesnike se ne smije prebaciti na liječenje nekim drugim LSE.

Izolirana aplazija crvene krvne loze prouzročena antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je uz sve LSE, uključujući lijek MIRCERA. Utvrđeno je da ta antitijela križno reagiraju sa svim lijekovima za stimulaciju eritropoeze pa bolesnici za koje se sumnja ili za koje je potvrđeno da imaju antitijela na eritropoetin ne smiju prelaziti na liječenje lijekom MIRCERA (vidjeti dio 4.8).

PRCA u bolesnika s hepatitisom C: Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj teške anemije povezane s niskim brojem retikulocita zahtijeva prekid liječenja epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela. Takvi slučajevi su zabilježeni u bolesnika s hepatitisom C, liječenih interferonom i ribavirinom, pri istovremenoj uporabi epoetina. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.

Praćenje krvnog tlaka: Kao i uz druge LSE, tijekom liječenja lijekom MIRCERA može doći do porasta krvnog tlaka. U svih bolesnika treba na odgovarajući način kontrolirati krvni tlak prije, na početku i tijekom liječenja lijekom MIRCERA. Ukoliko se visoki krvni tlak teško kontrolira lijekovima ili dijetom, doza se mora smanjiti ili prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).

Koncentracija hemoglobina: U bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, koncentracija hemoglobina se treba održavati tako da ne prijeđe gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, ozbiljnih kardiovaskularnih događaja uključujući trombozu ili cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar, kada je ciljna razina hemoglobina, postignuta primjenom LSE, bila viša od 12 g/dl (7,5 mmol/l) (vidjeti

dio 4.8).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Sigurnost i djelotvornost terapije lijekom MIRCERA nije utvrđena u bolesnika s hemoglobinopatijama, neurološkim napadajima, krvarenjem ili nedavnim krvarenjem koja su zahtijevala transfuziju ili uz razinu trombocita veću od 500 x 109/l. Stoga je u tih bolesnika potreban oprez.

Učinak na rast tumora: MIRCERA je, kao i drugi LSE, faktor rasta koji u prvom redu stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica. Kao što je slučaj kod svih ostalih faktora rasta, postoji određena bojazan da bi LSE mogli stimulirati rast svih vrsta zloćudnih novotvorina. Dva kontrolirana klinička ispitivanja u kojima su epoetini davani bolesnicima s različitim vrstama karcinoma, uključujući karcinome glave i vrate te karcinom dojke, pokazala su neobjašnjeno povećanje smrtnosti.

Zlouporaba lijeka MIRCERA u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog povećanja razine hemoglobina što može uzrokovati po život opasne kardiovaskularne komplikacije.

Sljedivost lijeka MIRCERA: Kako bi se unaprijedilo praćenje LSE, treba u bolesnički karton jasno zabilježiti (ili navesti) zaštićeno ime primijenjenog lijeka iz skupine LSE.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po ml, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcije. Ne postoje dokazi da MIRCERA mijenja metabolizam drugih lijekova.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka MIRCERA u trudnica.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne štetne učinke na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj, ali upućuju na reverzibilno smanjenje težine fetusa karakteristično za ovu skupinu lijekova (vidjeti dio 5.3). Potreban je oprez ako se MIRCERA propisuje trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se MIRCERA u majčino mlijeko u ljudi. Jedno ispitivanje na životinjama pokazalo je da se metoksi polietilenglikol-epoetin beta izlučuje u mlijeko ženki. Odluku o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju lijekom MIRCERA treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije lijekom MIRCERA za majku.

Plodnost

Istraživanja na životinjama nisu pokazala štetno djelovanje na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

MIRCERA ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima ili je taj utjecaj zanemariv.

4.8Nuspojave

(a) Sažetak sigurnosnog profila

Podaci o sigurnosti prikupljeni tijekom kliničkih ispitivanja dobiveni su od 3042 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, od čega je 1939 bolesnika liječeno lijekom MIRCERA, a 1103 nekim drugim LSE. Očekuje se da će otprilike 6% bolesnika liječenih lijekom MIRCERA imati nuspojave. Najčešće prijavljivana nuspojava bila je hipertenzija (često).

(b) Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave u Tablici 2 popisane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (1/10), često (1/100 i <1/10), manje često (1/1000 i <1/100), rijetko (1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Nuspojave pripisane liječenju lijekom MIRCERA zabilježene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega. Nuspojave zabilježene samo nakon stavljanja lijeka u promet su označene (*).

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

nepoznato

trombocitopenija*

nepoznato

aplazija crvene krvne loze *

 

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

preosjetljivost

nepoznato

anafilaktička reakcija*

 

Poremećaji živčanog sustava

manje često

glavobolja

rijetko

hipertenzivna encefalopatija

 

Krvožilni poremećaji

često

hipertenzija

rijetko

navale vrućine

 

nepoznato

tromboza*; plućna embolija*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

rijetko

makulo-papularni osip

nepoznato

Stevens Johnsonov sindrom/toksična

 

epidermalna nekroliza *

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

manje često

tromboza krvožilnog pristupa

komplikacije

 

 

(c) Opis odabranih nuspojava

Spontano su prijavljivani slučajevi trombocitopenije, nepoznate učestalosti. U sklopu kliničkih ispitivanja uočen je neznatan pad broja trombocita koji je ostao unutar granica normale.

Broj trombocita niži od 100 x 109/l opažen je u 7% bolesnika liječenih lijekom MIRCERA i 4% bolesnika liječenih drugim LSE.

Prema podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa, incidencija moždanoga udara bila je česta.

Kao i kod ostalih LSE, nakon puštanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi tromboze, uključujući plućnu emboliju, nepoznate učestalosti (vidjeti dio 4.4).

Prijavljena je izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA) prouzročena neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima, nepoznate učestalosti. U slučaju dijagnosticiranja PRCA-e, terapiju lijekom MIRCERA treba prekinuti a bolesnike se ne smije nastaviti liječiti drugim rekombinantnim eritropoetskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave.Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

MIRCERA ima širok terapijski raspon. Na početku liječenja treba uzeti u obzir individualni odgovor. Predoziranje se može očitovati pretjeranim farmakodinamičkim učinkom, npr. pretjeranom eritropoezom. Ako se razina hemoglobina previsoka, privremeno treba prekinuti liječenje lijekom MIRCERA (vidjeti dio 4.2). Ako je klinički indicirano, može se izvesti flebotomija.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali pripravci za liječenje anemije; ATK oznaka: B03XA03

Mehanizam djelovanja

MIRCERA potiče eritropoezu interakcijom s eritropoetinskim receptorima na progenitorskim stanicama u koštanoj srži. Metoksi polietilenglikol-epoetin beta, djelatna tvar lijeka MIRCERA, je kontinuirani aktivator eritropoetinskih receptora. U usporedbi s eritropoetinom, pokazuje različitu aktivnost na razini receptora koju karakterizira sporija asocijacija i brža disocijacija s receptora, smanjena specifična aktivnost in vitro i povećana aktivnost in vivo te dulji poluvijek. Prosječna molekularna masa iznosi otprilike 60 kDa, od čega proteinski dio zajedno s ugljikohidratima čini otprilike 30 kDa.

Farmakodinamički učinci

Kao primarni faktor rasta za razvoj eritrocita, prirodni hormon eritropoetin stvara se u bubrezima i otpušta u krvotok kao odgovor na hipoksiju. Odgovarajući na hipoksiju prirodni hormon eritropoetin djeluje na eritroidne progenitorske stanice kako bi se povećala proizvodnja crvenih krvnih stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Podaci iz studija korekcije anemije u kojima su bolesnici liječeni jednom svaka dva tjedna i jednom svaka četiri tjedna pokazuju da su stope hemoglobinskog odgovora u skupini liječenoj lijekom MIRCERA na kraju perioda korekcije bile visoke i usporedive s usporednim lijekom. Medijan vremena do odgovora je iznosio 43 dana u skupini koja je primala lijek MIRCERA i 29 dana u skupini koja je primala usporedni lijek, uz povećanje hemoglobina u prvih 6 tjedana od 0,2 g/dl tjedno, odnosno 0,3 g/dl tjedno.

Provedena su četiri randomizirana kontrolirana ispitivanja u bolesnika na dijalizi koji su u trenutku uključivanja bili liječeni darbepoetinom alfa ili epoetinom. Bolesnici su randomizirani tako da su u trenutku uključivanja nastavili s liječenjem ili su prebačeni na lijek MIRCERA, kako bi se održale stabilne razine hemoglobina. U periodu evaluacije (29. – 36. tjedan praćenja) srednja vrijednost i medijan vrijednosti hemoglobina u bolesnika liječenih lijekom MIRCERA bili su gotovo identični njihovim početnim vrijednostima.

U jednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038 bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu bili na dijalizi, s razinama hemoglobina ≤ 11 g/dl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razina hemoglobina na 13 g/dl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo svoj glavni cilj: prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok, oboljenja od kardiovaskularnih bolesti ili bolesti bubrega u završnoj fazi. Analiza pojedinih sastavnica ukupne mjere ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95%-tni CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), bolest bubrega u završnoj fazi 1,02 (0,87; 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama lijekova za stimulaciju eritropoeze, neovisno o dijabetesu i statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Receptori eritropoetina mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija koje su uključivale ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, a jedno je

bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja bila je između 12-14 g/dl. U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrola. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta u bolesnika kod kojih je anemija bila povezana s raznim čestim vrstama karcinoma i koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u usporedbi s kontrolama. Rezultat ukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikom u učestalosti tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.

Provedena je i analiza podataka na razini pojedinog bolesnika u više od 13 900 bolesnika sa zloćudnom bolesti (na kemoterapiji, radioterapiji, kemo-radioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljenju dala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI: 1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 bolesnika), dok je u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju kemoterapiju omjer rizika za ukupno preživljenje iznosio 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 bolesnik). Meta-analize također dosljedno pokazuju značajno povećanje relativnog rizika od tromboembolijskih događaja u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4). Bolesnici liječeni lijekom MIRCERA nisu bili uključeni u ovu analizu podataka.

MIRCERA nije odobrena za liječenje bolesnika s anemijom koja je posljedica kemoterapije (vidjeti dijelove 4.1 i 4.4).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta je ispitivana u zdravih dobrovoljnih ispitanika te anemičnih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 95 sati (medijan) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 54%. Opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 142 sata u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 72 sata (medijan vrijednosti) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 62%, a opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 139 sati u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi.

Nakon intravenske primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi ukupni sistemski klirens iznosio je 0,494 ml/h po kilogramu. Poluvrijeme eliminacije metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene iznosi 134 sata.

Usporedba serumskih koncentracija metoksi polietilenglikol-epoetina beta prije i nakon hemodijalize u 41 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da hemodijaliza nema učinak na farmakokinetiku ovog lijeka.

Analiza 126 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da nema razlike u farmakokinetici između bolesnika na dijalizi i bolesnika koji nisu na dijalizi.

U ispitivanju jednokratne doze, farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene bila je slična u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i u zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti. Karcinogeni potencijal metoksi polietilenglikol-epoetina beta nije procjenjivan u dugoročnim ispitivanjima na životinjama. Lijek in vitro nije poticao proliferaciju staničnih linija nehematoloških tumora. Tijekom šestomjesečnog ispitivanja toksičnosti u štakora, u nehematološkim tkivima nisu uočeni tumorogeni ni neočekivani mitogeni odgovori. Uz to, koristeći panel ljudskih tkiva, in vitro vezivanje metoksi polietilenglikol-epoetina beta uočeno je samo na ciljnim stanicama (progenitorskim stanicama koštane srži).

U štakora nije uočen značajan prijenos metoksi polietilenglikol-epoetina beta putem posteljice, a ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj. Međutim, karakteristično za ovu skupinu lijekova, došlo je do reverzibilnog smanjenja težine fetusa i smanjenja postporođajnog prirasta na težini potomaka, pri dozama koje su u majki prouzročile pretjerane farmakodinamičke učinke. Nije bilo utjecaja na fizički, kognitivni niti reproduktivni razvoj potomaka čije su majke primale metoksi polietilenglikol-epoetin beta tijekom gestacije i dojenja. Kada je MIRCERA davana supkutano mužjacima i ženkama štakora prije i tijekom parenja, nije bilo utjecaja na reproduktivnu sposobnost, plodnost i parametre nalaza sperme.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev sulfat

manitol (E421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Krajnji korisnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi ne višoj od 30°C jednokratno u trajanju do 1 mjeseca. Jednom kada ga se izvadi iz hladnjaka, lijek se mora iskoristiti unutar ovog razdoblja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tipa I) s laminiranim čepom klipa (brombutil guma) i zatvaračem vrha (brombutil guma), koja sadrži 0,3 ml otopine, te jedna igla 27G1/2.

Pakiranje sadrži 1 ili 3 napunjene štrcaljke.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Napunjena štrcaljka spremna je za korištenje. Sterilna napunjena štrcaljka ne sadrži konzervanse i smije se koristiti samo za jedno injiciranje. Dopuštena je samo jedna primjena doze po štrcaljki. Injicirati se smiju samo otopine koje su bistre, bezbojne do blago žućkaste i bez vidljivih čestica. Nemojte tresti.

Prije injiciranja pričekajte da napunjena štrcaljka poprimi sobnu temperaturu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/400/008

EU/1/07/400/023

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. srpnja 2007.

Datum posljednje obnove: 15. svibnja 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1.NAZIV LIJEKA

MIRCERA 75 mikrograma/0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 75 mikrograma metoksi polietilenglikol-epoetina beta* u koncentraciji od 250 mikrograma/ml. Jačina označava količinu proteinskog dijela molekule metoksi polietilenglikol-epoetina beta, ne uzimajući u obzir glikozilaciju.

*Protein proizveden na stanicama ovarija kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK i kovalentno konjugiranog na linearni metoksi polietilenglikol (PEG).

Potentnost metoksi polietilenglikol epoetina beta se ne smije uspoređivati s potentnosti drugih pegiliranih ili nepegiliranih proteina iste terapijske skupine. Za više informacija vidjeti dio 5.1.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (injekcija).

Otopina je bistra i bezbojna do blago žućkasta.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnom bolesti bubrega u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom MIRCERA mora započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika s narušenom funkcijom bubrega.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju uslijed bolesti; neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog bolesnika. Lijek MIRCERA treba davati supkutano ili intravenski da bi se razina hemoglobina povećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7,45 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizi poželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja uboda u periferne vene.

Zbog intraindividualne varijabilnosti, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Fluktuaciju hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,45 mmol/l) treba izbjegavati. Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,45 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) tijekom 4 tjedna. Ako do toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze.

Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se zajamčila primjena najniže odobrene učinkovite doze lijeka MIRCERA koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istodobno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka MIRCERA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na lijek MIRCERA potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Preporučuje se kontrola hemoglobina svaka dva tjedna do stabilizacije te periodički nakon toga.

Bolesnici koji se trenutno ne liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):

Kako bi se razina hemoglobina povećala na vrijednosti iznad 10 g/dl (6,21 mmol), preporučena početna doza za bolesnike koji nisu na dijalizi iznosi 1,2 mikrograma/kg tjelesne težine, primijenjena jedanput mjesečno, kao jedna supkutana injekcija.

Alternativno, dijalizirani i nedijalizirani bolesnici mogu primiti početnu dozu od 0,6 mikrograma/kg tjelesne težine, jedanput svaka dva tjedna jednom intravenskom ili supkutanom injekcijom.

Ukoliko je mjesečni porast hemoglobina manji od 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) doza se smije povećati za otprilike 25% prethodne doze. Svakih mjesec dana doza se smije povećavati za daljnjih 25% dok se ne postignu ciljne vrijednosti hemoglobina za pojedinog bolesnika.

Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se povećava i približava razini od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, terapiju treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Terapiju tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.

Bolesnici liječeni jedanput svaka dva tjedna čija je koncentracija hemoglobina iznad 10 g/dl

(6,21 mmol/l), mogu primiti lijek MIRCERA jedanput mjesečno u dozi dvostruko većoj od one koja je prethodno primjenjivana jedanput svaka dva tjedna.

Bolesnici koji se trenutno liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):

Bolesnici koji se već liječe s LSE mogu prijeći na lijek MIRCERA i primati je jedanput mjesečno u obliku jedne intravenske ili supkutane injekcije. Početna doza lijeka MIRCERA izračunava se na temelju prethodne tjedne doze darbepoetina alfa ili epoetina u trenutku zamjene, kako je prikazano u Tablici 1. Prvu injekciju treba primijeniti u planiranom terminu sljedeće doze darbepoetina alfa ili epoetina.

Tablica 1: Početne doze lijeka MIRCERA

Prethodna tjedna doza

Prethodna tjedna doza

Mjesečna doza lijeka

darbepoetina alfa

epoetina

MIRCERA

intravenski ili supkutano

intravenski ili supkutano

intravenski ili supkutano

(mikrogram/tjedan)

(i.j./tjedan)

(mikrogram/jedanput

 

 

mjesečno)

<40

<8000

40 – 80

8000 – 16 000

>80

>16 000

Ako je za održavanje ciljne koncentracije hemoglobina iznad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagodba doze, mjesečna se doza može povećati za otprilike 25%.

Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se razina hemoglobina povećava i približava vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, liječenje treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Liječenje tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je

bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.

Kako je iskustvo u liječenju bolesnika na peritonealnoj dijalizi ograničeno, za te se bolesnike preporučuje redovita kontrola hemoglobina i strogo pridržavanje smjernica za prilagodbu doze.

Prekid liječenja

Liječenje lijekom MIRCERA obično je dugoročno. Međutim, ako je to nužno, može se prekinuti u bilo kojem trenutku.

Propuštena doza

Ako se propusti jedna doza lijeka MIRCERA, propuštenu dozu treba primijeniti što je prije moguće, a zatim nastaviti primjenu lijeka MIRCERA u propisanim intervalima.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre nije potrebno prilagođavati početnu dozu niti mijenjati smjernice za prilagodbu doze (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

U kliničkim je ispitivanjima 24% bolesnika koji su primali lijek MIRCERA imalo između 65 i 74 godine, a 20% ih je imalo 75 i više godina. Za bolesnike starije od 65 godina nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena lijeka MIRCERA u djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti u toj dobnoj skupini.

Način primjene

MIRCERA se primjenjuje ili supkutano ili intravenski. Može se dati supkutano u trbuh, nadlakticu ili bedro. Sva tri mjesta primjene jednako su pogodna. Za upute o primjeni lijeka vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Nekontrolirana hipertenzija.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nisu utvrđene sigurnost i djelotvornost liječenja lijekom MIRCERA u drugim indikacijama, uključujući anemiju u bolesnika sa zloćudnim bolestima.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka MIRCERA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Nadomjesna terapija željezom preporučuje se svim bolesnicima s vrijednošću feritina u serumu manjom od 100 mikrograma/l ili zasićenjem transferina manjim od 20%. Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja treba provjeravati vrijednosti željeza.

Izostanak odgovora na terapiju lijekom MIRCERA treba odmah ispitati kako bi se pronašli uzročni čimbenici. Nedostatak željeza, folne kiseline ili vitamina B12 smanjuju učinkovitost lijekova za stimulaciju eritropoeze pa ih stoga treba nadomjestiti. Infekcije koje se pojave tijekom liječenja, upalne ili traumatske epizode, okultno krvarenje, hemoliza, teško trovanje aluminijem, otprije postojeće hematološke bolesti ili fibroza koštane srži također mogu oslabiti eritropoetski odgovor. U

sklopu evaluacije također treba razmotriti broj retikulocita. Ako se isključe sva navedena stanja, a u bolesnika dođe do iznenadnog pada hemoglobina povezanog s retikulocitopenijom i antieritropoetinskim antitijelima, treba napraviti pretrage koštane srži da bi se utvrdilo postoji li izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA). Ako se dijagnosticira PRCA, terapija lijekom MIRCERA mora se prekinuti, a bolesnike se ne smije prebaciti na liječenje nekim drugim LSE.

Izolirana aplazija crvene krvne loze prouzročena antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je uz sve LSE, uključujući lijek MIRCERA. Utvrđeno je da ta antitijela križno reagiraju sa svim lijekovima za stimulaciju eritropoeze pa bolesnici za koje se sumnja ili za koje je potvrđeno da imaju antitijela na eritropoetin ne smiju prelaziti na liječenje lijekom MIRCERA (vidjeti dio 4.8).

PRCA u bolesnika s hepatitisom C: Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj teške anemije povezane s niskim brojem retikulocita zahtijeva prekid liječenja epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela. Takvi slučajevi su zabilježeni u bolesnika s hepatitisom C, liječenih interferonom i ribavirinom, pri istovremenoj uporabi epoetina. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.

Praćenje krvnog tlaka: Kao i uz druge LSE, tijekom liječenja lijekom MIRCERA može doći do porasta krvnog tlaka. U svih bolesnika treba na odgovarajući način kontrolirati krvni tlak prije, na početku i tijekom liječenja lijekom MIRCERA. Ukoliko se visoki krvni tlak teško kontrolira lijekovima ili dijetom, doza se mora smanjiti ili prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).

Koncentracija hemoglobina: U bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, koncentracija hemoglobina se treba održavati tako da ne prijeđe gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, ozbiljnih kardiovaskularnih događaja uključujući trombozu ili cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar, kada je ciljna razina hemoglobina, postignuta primjenom LSE, bila viša od 12 g/dl (7,5 mmol/l) (vidjeti

dio 4.8).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Sigurnost i djelotvornost terapije lijekom MIRCERA nije utvrđena u bolesnika s hemoglobinopatijama, neurološkim napadajima, krvarenjem ili nedavnim krvarenjem koja su zahtijevala transfuziju ili uz razinu trombocita veću od 500 x 109/l. Stoga je u tih bolesnika potreban oprez.

Učinak na rast tumora: MIRCERA je, kao i drugi LSE, faktor rasta koji u prvom redu stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica. Kao što je slučaj kod svih ostalih faktora rasta, postoji određena bojazan da bi LSE mogli stimulirati rast svih vrsta zloćudnih novotvorina. Dva kontrolirana klinička ispitivanja u kojima su epoetini davani bolesnicima s različitim vrstama karcinoma, uključujući karcinome glave i vrate te karcinom dojke, pokazala su neobjašnjeno povećanje smrtnosti.

Zlouporaba lijeka MIRCERA u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog povećanja razine hemoglobina što može uzrokovati po život opasne kardiovaskularne komplikacije.

Sljedivost lijeka MIRCERA: Kako bi se unaprijedilo praćenje LSE, treba u bolesnički karton jasno zabilježiti (ili navesti) zaštićeno ime primijenjenog lijeka iz skupine LSE.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po ml, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcije. Ne postoje dokazi da MIRCERA mijenja metabolizam drugih lijekova.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka MIRCERA u trudnica.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne štetne učinke na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj, ali upućuju na reverzibilno smanjenje težine fetusa karakteristično za ovu skupinu lijekova (vidjeti dio 5.3). Potreban je oprez ako se MIRCERA propisuje trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se MIRCERA u majčino mlijeko u ljudi. Jedno ispitivanje na životinjama pokazalo je da se metoksi polietilenglikol-epoetin beta izlučuje u mlijeko ženki. Odluku o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju lijekom MIRCERA treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije lijekom MIRCERA za majku.

Plodnost

Istraživanja na životinjama nisu pokazala štetno djelovanje na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

MIRCERA ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima ili je taj utjecaj zanemariv.

4.8Nuspojave

(a) Sažetak sigurnosnog profila

Podaci o sigurnosti prikupljeni tijekom kliničkih ispitivanja dobiveni su od 3042 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, od čega je 1939 bolesnika liječeno lijekom MIRCERA, a 1103 nekim drugim LSE. Očekuje se da će otprilike 6% bolesnika liječenih lijekom MIRCERA imati nuspojave. Najčešće prijavljivana nuspojava bila je hipertenzija (često).

(b) Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave u Tablici 2 popisane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (1/10), često (1/100 i <1/10), manje često (1/1000 i <1/100), rijetko (1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Nuspojave pripisane liječenju lijekom MIRCERA zabilježene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega. Nuspojave zabilježene samo nakon stavljanja lijeka u promet su označene (*).

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

nepoznato

trombocitopenija*

nepoznato

aplazija crvene krvne loze*

 

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

preosjetljivost

nepoznato

anafilaktička reakcija*

 

Poremećaji živčanog sustava

manje često

glavobolja

rijetko

hipertenzivna encefalopatija

 

Krvožilni poremećaji

često

hipertenzija

rijetko

navale vrućine

 

nepoznato

tromboza*; plućna embolija*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

rijetko

makulo-papularni osip

nepoznato

Stevens Johnsonov sindrom/toksična

 

epidermalna nekroliza *

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

manje često

tromboza krvožilnog pristupa

komplikacije

 

 

(c) Opis odabranih nuspojava

Spontano su prijavljivani slučajevi trombocitopenije, nepoznate učestalosti. U sklopu kliničkih ispitivanja uočen je neznatan pad broja trombocita koji je ostao unutar granica normale.

Broj trombocita niži od 100 x 109/l opažen je u 7% bolesnika liječenih lijekom MIRCERA i 4% bolesnika liječenih drugim LSE.

Prema podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa, incidencija moždanoga udara bila je česta.

Kao i kod ostalih LSE, nakon puštanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi tromboze, uključujući plućnu emboliju, nepoznate učestalosti (vidjeti dio 4.4).

Prijavljena je izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA) prouzročena neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima, nepoznate učestalosti. U slučaju dijagnosticiranja PRCA-e, terapiju lijekom MIRCERA treba prekinuti a bolesnike se ne smije nastaviti liječiti drugim rekombinantnim eritropoetskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave.Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

MIRCERA ima širok terapijski raspon. Na početku liječenja treba uzeti u obzir individualni odgovor. Predoziranje se može očitovati pretjeranim farmakodinamičkim učinkom, npr. pretjeranom eritropoezom. Ako se razina hemoglobina previsoka, privremeno treba prekinuti liječenje lijekom MIRCERA (vidjeti dio 4.2). Ako je klinički indicirano, može se izvesti flebotomija.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali pripravci za liječenje anemije; ATK oznaka: B03XA03

Mehanizam djelovanja

MIRCERA potiče eritropoezu interakcijom s eritropoetinskim receptorima na progenitorskim stanicama u koštanoj srži. Metoksi polietilenglikol-epoetin beta, djelatna tvar lijeka MIRCERA, je kontinuirani aktivator eritropoetinskih receptora. U usporedbi s eritropoetinom, pokazuje različitu aktivnost na razini receptora koju karakterizira sporija asocijacija i brža disocijacija s receptora, smanjena specifična aktivnost in vitro i povećana aktivnost in vivo te dulji poluvijek. Prosječna molekularna masa iznosi otprilike 60 kDa, od čega proteinski dio zajedno s ugljikohidratima čini otprilike 30 kDa.

Farmakodinamički učinci

Kao primarni faktor rasta za razvoj eritrocita, prirodni hormon eritropoetin stvara se u bubrezima i otpušta u krvotok kao odgovor na hipoksiju. Odgovarajući na hipoksiju prirodni hormon eritropoetin djeluje na eritroidne progenitorske stanice kako bi se povećala proizvodnja crvenih krvnih stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Podaci iz studija korekcije anemije u kojima su bolesnici liječeni jednom svaka dva tjedna i jednom svaka četiri tjedna pokazuju da su stope hemoglobinskog odgovora u skupini liječenoj lijekom MIRCERA na kraju perioda korekcije bile visoke i usporedive s usporednim lijekom. Medijan vremena do odgovora je iznosio 43 dana u skupini koja je primala lijek MIRCERA i 29 dana u skupini koja je primala usporedni lijek, uz povećanje hemoglobina u prvih 6 tjedana od 0,2 g/dl tjedno, odnosno 0,3 g/dl tjedno.

Provedena su četiri randomizirana kontrolirana ispitivanja u bolesnika na dijalizi koji su u trenutku uključivanja bili liječeni darbepoetinom alfa ili epoetinom. Bolesnici su randomizirani tako da su u trenutku uključivanja nastavili s liječenjem ili su prebačeni na lijek MIRCERA, kako bi se održale stabilne razine hemoglobina. U periodu evaluacije (29. – 36. tjedan praćenja) srednja vrijednost i medijan vrijednosti hemoglobina u bolesnika liječenih lijekom MIRCERA bili su gotovo identični njihovim početnim vrijednostima.

U jednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038 bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu bili na dijalizi, s razinama hemoglobina ≤ 11 g/dl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razina hemoglobina na 13 g/dl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo svoj glavni cilj: prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok, oboljenja od kardiovaskularnih bolesti ili bolesti bubrega u završnoj fazi. Analiza pojedinih sastavnica ukupne mjere ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95%-tni CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), bolest bubrega u završnoj fazi 1,02 (0,87; 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama lijekova za stimulaciju eritropoeze, neovisno o dijabetesu i statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Receptori eritropoetina mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija koje su uključivale ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, a jedno je

bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja bila je između 12-14 g/dl. U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrola. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta u bolesnika kod kojih je anemija bila povezana s raznim čestim vrstama karcinoma i koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u usporedbi s kontrolama. Rezultat ukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikom u učestalosti tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.

Provedena je i analiza podataka na razini pojedinog bolesnika u više od 13 900 bolesnika sa zloćudnom bolesti (na kemoterapiji, radioterapiji, kemo-radioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljenju dala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI: 1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 bolesnika), dok je u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju kemoterapiju omjer rizika za ukupno preživljenje iznosio 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 bolesnik). Meta-analize također dosljedno pokazuju značajno povećanje relativnog rizika od tromboembolijskih događaja u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4). Bolesnici liječeni lijekom MIRCERA nisu bili uključeni u ovu analizu podataka.

MIRCERA nije odobrena za liječenje bolesnika s anemijom koja je posljedica kemoterapije (vidjeti dijelove 4.1 i 4.4).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta je ispitivana u zdravih dobrovoljnih ispitanika te anemičnih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 95 sati (medijan) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 54%. Opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 142 sata u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 72 sata (medijan vrijednosti) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 62%, a opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 139 sati u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi.

Nakon intravenske primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi ukupni sistemski klirens iznosio je 0,494 ml/h po kilogramu. Poluvrijeme eliminacije metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene iznosi 134 sata.

Usporedba serumskih koncentracija metoksi polietilenglikol-epoetina beta prije i nakon hemodijalize u 41 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da hemodijaliza nema učinak na farmakokinetiku ovog lijeka.

Analiza 126 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da nema razlike u farmakokinetici između bolesnika na dijalizi i bolesnika koji nisu na dijalizi.

U ispitivanju jednokratne doze, farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene bila je slična u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i u zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti. Karcinogeni potencijal metoksi polietilenglikol-epoetina beta nije procjenjivan u dugoročnim ispitivanjima na životinjama. Lijek in vitro nije poticao proliferaciju staničnih linija nehematoloških tumora. Tijekom šestomjesečnog ispitivanja toksičnosti u štakora, u nehematološkim tkivima nisu uočeni tumorogeni ni neočekivani mitogeni odgovori. Uz to, koristeći panel ljudskih tkiva, in vitro vezivanje metoksi polietilenglikol-epoetina beta uočeno je samo na ciljnim stanicama (progenitorskim stanicama koštane srži).

U štakora nije uočen značajan prijenos metoksi polietilenglikol-epoetina beta putem posteljice, a ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj. Međutim, karakteristično za ovu skupinu lijekova, došlo je do reverzibilnog smanjenja težine fetusa i smanjenja postporođajnog prirasta na težini potomaka, pri dozama koje su u majki prouzročile pretjerane farmakodinamičke učinke. Nije bilo utjecaja na fizički, kognitivni niti reproduktivni razvoj potomaka čije su majke primale metoksi polietilenglikol-epoetin beta tijekom gestacije i dojenja. Kada je MIRCERA davana supkutano mužjacima i ženkama štakora prije i tijekom parenja, nije bilo utjecaja na reproduktivnu sposobnost, plodnost i parametre nalaza sperme.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev sulfat

manitol (E421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Krajnji korisnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi ne višoj od 30°C jednokratno u trajanju do 1 mjeseca. Jednom kada ga se izvadi iz hladnjaka, lijek se mora iskoristiti unutar ovog razdoblja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tipa I) s laminiranim čepom klipa (brombutil guma) i zatvaračem vrha (brombutil guma), koja sadrži 0,3 ml otopine, te jedna igla 27G1/2.

Pakiranje sadrži 1 ili 3 napunjene štrcaljke.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Napunjena štrcaljka spremna je za korištenje. Sterilna napunjena štrcaljka ne sadrži konzervanse i smije se koristiti samo za jedno injiciranje. Dopuštena je samo jedna primjena doze po štrcaljki. Injicirati se smiju samo otopine koje su bistre, bezbojne do blago žućkaste i bez vidljivih čestica. Nemojte tresti.

Prije injiciranja pričekajte da napunjena štrcaljka poprimi sobnu temperaturu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/400/009

EU/1/07/400/024

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. srpnja 2007.

Datum posljednje obnove: 15. svibnja 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1.NAZIV LIJEKA

MIRCERA 100 mikrograma/0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 100 mikrograma metoksi polietilenglikol-epoetina beta* u koncentraciji od 333 mikrograma/ml. Jačina označava količinu proteinskog dijela molekule metoksi polietilenglikol-epoetina beta, ne uzimajući u obzir glikozilaciju.

*Protein proizveden na stanicama ovarija kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK i kovalentno konjugiranog na linearni metoksi polietilenglikol (PEG).

Potentnost metoksi polietilenglikol epoetina beta se ne smije uspoređivati s potentnosti drugih pegiliranih ili nepegiliranih proteina iste terapijske skupine. Za više informacija vidjeti dio 5.1.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (injekcija).

Otopina je bistra i bezbojna do blago žućkasta.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnom bolesti bubrega u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom MIRCERA mora započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika s narušenom funkcijom bubrega.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju uslijed bolesti; neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog bolesnika. Lijek MIRCERA treba davati supkutano ili intravenski da bi se razina hemoglobina povećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7,45 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizi poželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja uboda u periferne vene.

Zbog intraindividualne varijabilnosti, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Fluktuaciju hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,45 mmol/l) treba izbjegavati. Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,45 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) tijekom 4 tjedna. Ako do toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze.

Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se zajamčila primjena najniže odobrene učinkovite doze lijeka MIRCERA koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istodobno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka MIRCERA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na lijek MIRCERA potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Preporučuje se kontrola hemoglobina svaka dva tjedna do stabilizacije te periodički nakon toga.

Bolesnici koji se trenutno ne liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):

Kako bi se razina hemoglobina povećala na vrijednosti iznad 10 g/dl (6,21 mmol), preporučena početna doza za bolesnike koji nisu na dijalizi iznosi 1,2 mikrograma/kg tjelesne težine, primijenjena jedanput mjesečno, kao jedna supkutana injekcija.

Alternativno, dijalizirani i nedijalizirani bolesnici mogu primiti početnu dozu od 0,6 mikrograma/kg tjelesne težine, jedanput svaka dva tjedna jednom intravenskom ili supkutanom injekcijom.

Ukoliko je mjesečni porast hemoglobina manji od 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) doza se smije povećati za otprilike 25% prethodne doze. Svakih mjesec dana doza se smije povećavati za daljnjih 25% dok se ne postignu ciljne vrijednosti hemoglobina za pojedinog bolesnika.

Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se povećava i približava razini od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, terapiju treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Terapiju tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.

Bolesnici liječeni jedanput svaka dva tjedna čija je koncentracija hemoglobina iznad 10 g/dl

(6,21 mmol/l), mogu primiti lijek MIRCERA jedanput mjesečno u dozi dvostruko većoj od one koja je prethodno primjenjivana jedanput svaka dva tjedna.

Bolesnici koji se trenutno liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):

Bolesnici koji se već liječe s LSE mogu prijeći na lijek MIRCERA i primati je jedanput mjesečno u obliku jedne intravenske ili supkutane injekcije. Početna doza lijeka MIRCERA izračunava se na temelju prethodne tjedne doze darbepoetina alfa ili epoetina u trenutku zamjene, kako je prikazano u Tablici 1. Prvu injekciju treba primijeniti u planiranom terminu sljedeće doze darbepoetina alfa ili epoetina.

Tablica 1: Početne doze lijeka MIRCERA

Prethodna tjedna doza

Prethodna tjedna doza

Mjesečna doza lijeka

darbepoetina alfa

epoetina

MIRCERA

intravenski ili supkutano

intravenski ili supkutano

intravenski ili supkutano

(mikrogram/tjedan)

(i.j./tjedan)

(mikrogram/jedanput

 

 

mjesečno)

<40

<8000

40 – 80

8000 – 16 000

>80

>16 000

Ako je za održavanje ciljne koncentracije hemoglobina iznad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagodba doze, mjesečna se doza može povećati za otprilike 25%.

Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se razina hemoglobina povećava i približava vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, liječenje treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Liječenje tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je

bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.

Kako je iskustvo u liječenju bolesnika na peritonealnoj dijalizi ograničeno, za te se bolesnike preporučuje redovita kontrola hemoglobina i strogo pridržavanje smjernica za prilagodbu doze.

Prekid liječenja

Liječenje lijekom MIRCERA obično je dugoročno. Međutim, ako je to nužno, može se prekinuti u bilo kojem trenutku.

Propuštena doza

Ako se propusti jedna doza lijeka MIRCERA, propuštenu dozu treba primijeniti što je prije moguće, a zatim nastaviti primjenu lijeka MIRCERA u propisanim intervalima.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre nije potrebno prilagođavati početnu dozu niti mijenjati smjernice za prilagodbu doze (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

U kliničkim je ispitivanjima 24% bolesnika koji su primali lijek MIRCERA imalo između 65 i 74 godine, a 20% ih je imalo 75 i više godina. Za bolesnike starije od 65 godina nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena lijeka MIRCERA u djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti u toj dobnoj skupini.

Način primjene

MIRCERA se primjenjuje ili supkutano ili intravenski. Može se dati supkutano u trbuh, nadlakticu ili bedro. Sva tri mjesta primjene jednako su pogodna. Za upute o primjeni lijeka vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Nekontrolirana hipertenzija.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nisu utvrđene sigurnost i djelotvornost liječenja lijekom MIRCERA u drugim indikacijama, uključujući anemiju u bolesnika sa zloćudnim bolestima.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka MIRCERA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Nadomjesna terapija željezom preporučuje se svim bolesnicima s vrijednošću feritina u serumu manjom od 100 mikrograma/l ili zasićenjem transferina manjim od 20%. Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja treba provjeravati vrijednosti željeza.

Izostanak odgovora na terapiju lijekom MIRCERA treba odmah ispitati kako bi se pronašli uzročni čimbenici. Nedostatak željeza, folne kiseline ili vitamina B12 smanjuju učinkovitost lijekova za stimulaciju eritropoeze pa ih stoga treba nadomjestiti. Infekcije koje se pojave tijekom liječenja, upalne ili traumatske epizode, okultno krvarenje, hemoliza, teško trovanje aluminijem, otprije postojeće hematološke bolesti ili fibroza koštane srži također mogu oslabiti eritropoetski odgovor. U

sklopu evaluacije također treba razmotriti broj retikulocita. Ako se isključe sva navedena stanja, a u bolesnika dođe do iznenadnog pada hemoglobina povezanog s retikulocitopenijom i antieritropoetinskim antitijelima, treba napraviti pretrage koštane srži da bi se utvrdilo postoji li izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA). Ako se dijagnosticira PRCA, terapija lijekom MIRCERA mora se prekinuti, a bolesnike se ne smije prebaciti na liječenje nekim drugim LSE.

Izolirana aplazija crvene krvne loze prouzročena antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je uz sve LSE, uključujući lijek MIRCERA. Utvrđeno je da ta antitijela križno reagiraju sa svim lijekovima za stimulaciju eritropoeze pa bolesnici za koje se sumnja ili za koje je potvrđeno da imaju antitijela na eritropoetin ne smiju prelaziti na liječenje lijekom MIRCERA (vidjeti dio 4.8).

PRCA u bolesnika s hepatitisom C: Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj teške anemije povezane s niskim brojem retikulocita zahtijeva prekid liječenja epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela. Takvi slučajevi su zabilježeni u bolesnika s hepatitisom C, liječenih interferonom i ribavirinom, pri istovremenoj uporabi epoetina. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.

Praćenje krvnog tlaka: Kao i uz druge LSE, tijekom liječenja lijekom MIRCERA može doći do porasta krvnog tlaka. U svih bolesnika treba na odgovarajući način kontrolirati krvni tlak prije, na početku i tijekom liječenja lijekom MIRCERA. Ukoliko se visoki krvni tlak teško kontrolira lijekovima ili dijetom, doza se mora smanjiti ili prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).

Koncentracija hemoglobina: U bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, koncentracija hemoglobina se treba održavati tako da ne prijeđe gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, ozbiljnih kardiovaskularnih događaja uključujući trombozu ili cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar, kada je ciljna razina hemoglobina, postignuta primjenom LSE, bila viša od 12 g/dl (7,5 mmol/l) (vidjeti

dio 4.8).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Sigurnost i djelotvornost terapije lijekom MIRCERA nije utvrđena u bolesnika s hemoglobinopatijama, neurološkim napadajima, krvarenjem ili nedavnim krvarenjem koja su zahtijevala transfuziju ili uz razinu trombocita veću od 500 x 109/l. Stoga je u tih bolesnika potreban oprez.

Učinak na rast tumora: MIRCERA je, kao i drugi LSE, faktor rasta koji u prvom redu stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica. Kao što je slučaj kod svih ostalih faktora rasta, postoji određena bojazan da bi LSE mogli stimulirati rast svih vrsta zloćudnih novotvorina. Dva kontrolirana klinička ispitivanja u kojima su epoetini davani bolesnicima s različitim vrstama karcinoma, uključujući karcinome glave i vrate te karcinom dojke, pokazala su neobjašnjeno povećanje smrtnosti.

Zlouporaba lijeka MIRCERA u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog povećanja razine hemoglobina što može uzrokovati po život opasne kardiovaskularne komplikacije.

Sljedivost lijeka MIRCERA: Kako bi se unaprijedilo praćenje LSE, treba u bolesnički karton jasno zabilježiti (ili navesti) zaštićeno ime primijenjenog lijeka iz skupine LSE.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po ml, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcije. Ne postoje dokazi da MIRCERA mijenja metabolizam drugih lijekova.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka MIRCERA u trudnica.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne štetne učinke na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj, ali upućuju na reverzibilno smanjenje težine fetusa karakteristično za ovu skupinu lijekova (vidjeti dio 5.3). Potreban je oprez ako se MIRCERA propisuje trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se MIRCERA u majčino mlijeko u ljudi. Jedno ispitivanje na životinjama pokazalo je da se metoksi polietilenglikol-epoetin beta izlučuje u mlijeko ženki. Odluku o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju lijekom MIRCERA treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije lijekom MIRCERA za majku.

Plodnost

Istraživanja na životinjama nisu pokazala štetno djelovanje na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

MIRCERA ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima ili je taj utjecaj zanemariv.

4.8Nuspojave

(a) Sažetak sigurnosnog profila

Podaci o sigurnosti prikupljeni tijekom kliničkih ispitivanja dobiveni su od 3042 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, od čega je 1939 bolesnika liječeno lijekom MIRCERA, a 1103 nekim drugim LSE. Očekuje se da će otprilike 6% bolesnika liječenih lijekom MIRCERA imati nuspojave. Najčešće prijavljivana nuspojava bila je hipertenzija (često).

(b) Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave u Tablici 2 popisane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (1/10), često (1/100 i <1/10), manje često (1/1000 i <1/100), rijetko (1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Nuspojave pripisane liječenju lijekom MIRCERA zabilježene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega. Nuspojave zabilježene samo nakon stavljanja lijeka u promet su označene (*).

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

nepoznato

trombocitopenija*

nepoznato

aplazija crvene krvne loze*

 

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

preosjetljivost

nepoznato

anafilaktička reakcija*

 

Poremećaji živčanog sustava

manje često

glavobolja

rijetko

hipertenzivna encefalopatija

 

Krvožilni poremećaji

često

hipertenzija

rijetko

navale vrućine

 

nepoznato

tromboza*; plućna embolija*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

rijetko

makulo-papularni osip

nepoznato

Stevens Johnsonov sindrom/toksična

 

epidermalna nekroliza *

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

manje često

tromboza krvožilnog pristupa

komplikacije

 

 

(c) Opis odabranih nuspojava

Spontano su prijavljivani slučajevi trombocitopenije, nepoznate učestalosti. U sklopu kliničkih ispitivanja uočen je neznatan pad broja trombocita koji je ostao unutar granica normale.

Broj trombocita niži od 100 x 109/l opažen je u 7% bolesnika liječenih lijekom MIRCERA i 4% bolesnika liječenih drugim LSE.

Prema podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa, incidencija moždanoga udara bila je česta.

Kao i kod ostalih LSE, nakon puštanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi tromboze, uključujući plućnu emboliju, nepoznate učestalosti (vidjeti dio 4.4).

Prijavljena je izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA) prouzročena neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima, nepoznate učestalosti. U slučaju dijagnosticiranja PRCA-e, terapiju lijekom MIRCERA treba prekinuti a bolesnike se ne smije nastaviti liječiti drugim rekombinantnim eritropoetskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave.Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

MIRCERA ima širok terapijski raspon. Na početku liječenja treba uzeti u obzir individualni odgovor. Predoziranje se može očitovati pretjeranim farmakodinamičkim učinkom, npr. pretjeranom eritropoezom. Ako se razina hemoglobina previsoka, privremeno treba prekinuti liječenje lijekom MIRCERA (vidjeti dio 4.2). Ako je klinički indicirano, može se izvesti flebotomija.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali pripravci za liječenje anemije; ATK oznaka: B03XA03

Mehanizam djelovanja

MIRCERA potiče eritropoezu interakcijom s eritropoetinskim receptorima na progenitorskim stanicama u koštanoj srži. Metoksi polietilenglikol-epoetin beta, djelatna tvar lijeka MIRCERA, je kontinuirani aktivator eritropoetinskih receptora. U usporedbi s eritropoetinom, pokazuje različitu aktivnost na razini receptora koju karakterizira sporija asocijacija i brža disocijacija s receptora, smanjena specifična aktivnost in vitro i povećana aktivnost in vivo te dulji poluvijek. Prosječna molekularna masa iznosi otprilike 60 kDa, od čega proteinski dio zajedno s ugljikohidratima čini otprilike 30 kDa.

Farmakodinamički učinci

Kao primarni faktor rasta za razvoj eritrocita, prirodni hormon eritropoetin stvara se u bubrezima i otpušta u krvotok kao odgovor na hipoksiju. Odgovarajući na hipoksiju prirodni hormon eritropoetin djeluje na eritroidne progenitorske stanice kako bi se povećala proizvodnja crvenih krvnih stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Podaci iz studija korekcije anemije u kojima su bolesnici liječeni jednom svaka dva tjedna i jednom svaka četiri tjedna pokazuju da su stope hemoglobinskog odgovora u skupini liječenoj lijekom MIRCERA na kraju perioda korekcije bile visoke i usporedive s usporednim lijekom. Medijan vremena do odgovora je iznosio 43 dana u skupini koja je primala lijek MIRCERA i 29 dana u skupini koja je primala usporedni lijek, uz povećanje hemoglobina u prvih 6 tjedana od 0,2 g/dl tjedno, odnosno 0,3 g/dl tjedno.

Provedena su četiri randomizirana kontrolirana ispitivanja u bolesnika na dijalizi koji su u trenutku uključivanja bili liječeni darbepoetinom alfa ili epoetinom. Bolesnici su randomizirani tako da su u trenutku uključivanja nastavili s liječenjem ili su prebačeni na lijek MIRCERA, kako bi se održale stabilne razine hemoglobina. U periodu evaluacije (29. – 36. tjedan praćenja) srednja vrijednost i medijan vrijednosti hemoglobina u bolesnika liječenih lijekom MIRCERA bili su gotovo identični njihovim početnim vrijednostima.

U jednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038 bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu bili na dijalizi, s razinama hemoglobina ≤ 11 g/dl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razina hemoglobina na 13 g/dl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo svoj glavni cilj: prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok, oboljenja od kardiovaskularnih bolesti ili bolesti bubrega u završnoj fazi. Analiza pojedinih sastavnica ukupne mjere ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95%-tni CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), bolest bubrega u završnoj fazi 1,02 (0,87; 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama lijekova za stimulaciju eritropoeze, neovisno o dijabetesu i statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Receptori eritropoetina mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija koje su uključivale ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, a jedno je

bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja bila je između 12-14 g/dl. U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrola. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta u bolesnika kod kojih je anemija bila povezana s raznim čestim vrstama karcinoma i koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u usporedbi s kontrolama. Rezultat ukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikom u učestalosti tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.

Provedena je i analiza podataka na razini pojedinog bolesnika u više od 13 900 bolesnika sa zloćudnom bolesti (na kemoterapiji, radioterapiji, kemo-radioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljenju dala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI: 1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 bolesnika), dok je u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju kemoterapiju omjer rizika za ukupno preživljenje iznosio 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 bolesnik). Meta-analize također dosljedno pokazuju značajno povećanje relativnog rizika od tromboembolijskih događaja u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4). Bolesnici liječeni lijekom MIRCERA nisu bili uključeni u ovu analizu podataka.

MIRCERA nije odobrena za liječenje bolesnika s anemijom koja je posljedica kemoterapije (vidjeti dijelove 4.1 i 4.4).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta je ispitivana u zdravih dobrovoljnih ispitanika te anemičnih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 95 sati (medijan) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 54%. Opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 142 sata u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 72 sata (medijan vrijednosti) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 62%, a opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 139 sati u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi.

Nakon intravenske primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi ukupni sistemski klirens iznosio je 0,494 ml/h po kilogramu. Poluvrijeme eliminacije metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene iznosi 134 sata.

Usporedba serumskih koncentracija metoksi polietilenglikol-epoetina beta prije i nakon hemodijalize u 41 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da hemodijaliza nema učinak na farmakokinetiku ovog lijeka.

Analiza 126 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da nema razlike u farmakokinetici između bolesnika na dijalizi i bolesnika koji nisu na dijalizi.

U ispitivanju jednokratne doze, farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene bila je slična u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i u zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti. Karcinogeni potencijal metoksi polietilenglikol-epoetina beta nije procjenjivan u dugoročnim ispitivanjima na životinjama. Lijek in vitro nije poticao proliferaciju staničnih linija nehematoloških tumora. Tijekom šestomjesečnog ispitivanja toksičnosti u štakora, u nehematološkim tkivima nisu uočeni tumorogeni ni neočekivani mitogeni odgovori. Uz to, koristeći panel ljudskih tkiva, in vitro vezivanje metoksi polietilenglikol-epoetina beta uočeno je samo na ciljnim stanicama (progenitorskim stanicama koštane srži).

U štakora nije uočen značajan prijenos metoksi polietilenglikol-epoetina beta putem posteljice, a ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj. Međutim, karakteristično za ovu skupinu lijekova, došlo je do reverzibilnog smanjenja težine fetusa i smanjenja postporođajnog prirasta na težini potomaka, pri dozama koje su u majki prouzročile pretjerane farmakodinamičke učinke. Nije bilo utjecaja na fizički, kognitivni niti reproduktivni razvoj potomaka čije su majke primale metoksi polietilenglikol-epoetin beta tijekom gestacije i dojenja. Kada je MIRCERA davana supkutano mužjacima i ženkama štakora prije i tijekom parenja, nije bilo utjecaja na reproduktivnu sposobnost, plodnost i parametre nalaza sperme.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev sulfat

manitol (E421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Krajnji korisnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi ne višoj od 30°C jednokratno u trajanju do 1 mjeseca. Jednom kada ga se izvadi iz hladnjaka, lijek se mora iskoristiti unutar ovog razdoblja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tipa I) s laminiranim čepom klipa (brombutil guma) i zatvaračem vrha (brombutil guma), koja sadrži 0,3 ml otopine, te jedna igla 27G1/2.

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Napunjena štrcaljka spremna je za korištenje. Sterilna napunjena štrcaljka ne sadrži konzervanse i smije se koristiti samo za jedno injiciranje. Dopuštena je samo jedna primjena doze po štrcaljki. Injicirati se smiju samo otopine koje su bistre, bezbojne do blago žućkaste i bez vidljivih čestica. Nemojte tresti.

Prije injiciranja pričekajte da napunjena štrcaljka poprimi sobnu temperaturu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/400/010

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. srpnja 2007.

Datum posljednje obnove: 15. svibnja 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1.NAZIV LIJEKA

MIRCERA 150 mikrograma/0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 150 mikrograma metoksi polietilenglikol-epoetina beta* u koncentraciji od 500 mikrograma/ml. Jačina označava količinu proteinskog dijela molekule metoksi polietilenglikol-epoetina beta, ne uzimajući u obzir glikozilaciju.

*Protein proizveden na stanicama ovarija kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK i kovalentno konjugiranog na linearni metoksi polietilenglikol (PEG).

Potentnost metoksi polietilenglikol epoetina beta se ne smije uspoređivati s potentnosti drugih pegiliranih ili nepegiliranih proteina iste terapijske skupine. Za više informacija vidjeti dio 5.1.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (injekcija).

Otopina je bistra i bezbojna do blago žućkasta.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnom bolesti bubrega u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom MIRCERA mora započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika s narušenom funkcijom bubrega.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju uslijed bolesti; neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog bolesnika. Lijek MIRCERA treba davati supkutano ili intravenski da bi se razina hemoglobina povećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7,45 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizi poželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja uboda u periferne vene.

Zbog intraindividualne varijabilnosti, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Fluktuaciju hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,45 mmol/l) treba izbjegavati. Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,45 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) tijekom 4 tjedna. Ako do toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze.

Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se zajamčila primjena najniže odobrene učinkovite doze lijeka MIRCERA koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istodobno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka MIRCERA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na lijek MIRCERA potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Preporučuje se kontrola hemoglobina svaka dva tjedna do stabilizacije te periodički nakon toga.

Bolesnici koji se trenutno ne liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):

Kako bi se razina hemoglobina povećala na vrijednosti iznad 10 g/dl (6,21 mmol), preporučena početna doza za bolesnike koji nisu na dijalizi iznosi 1,2 mikrograma/kg tjelesne težine, primijenjena jedanput mjesečno, kao jedna supkutana injekcija.

Alternativno, dijalizirani i nedijalizirani bolesnici mogu primiti početnu dozu od 0,6 mikrograma/kg tjelesne težine, jedanput svaka dva tjedna jednom intravenskom ili supkutanom injekcijom.

Ukoliko je mjesečni porast hemoglobina manji od 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) doza se smije povećati za otprilike 25% prethodne doze. Svakih mjesec dana doza se smije povećavati za daljnjih 25% dok se ne postignu ciljne vrijednosti hemoglobina za pojedinog bolesnika.

Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se povećava i približava razini od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, terapiju treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Terapiju tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.

Bolesnici liječeni jedanput svaka dva tjedna čija je koncentracija hemoglobina iznad 10 g/dl

(6,21 mmol/l), mogu primiti lijek MIRCERA jedanput mjesečno u dozi dvostruko većoj od one koja je prethodno primjenjivana jedanput svaka dva tjedna.

Bolesnici koji se trenutno liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):

Bolesnici koji se već liječe s LSE mogu prijeći na lijek MIRCERA i primati je jedanput mjesečno u obliku jedne intravenske ili supkutane injekcije. Početna doza lijeka MIRCERA izračunava se na temelju prethodne tjedne doze darbepoetina alfa ili epoetina u trenutku zamjene, kako je prikazano u Tablici 1. Prvu injekciju treba primijeniti u planiranom terminu sljedeće doze darbepoetina alfa ili epoetina.

Tablica 1: Početne doze lijeka MIRCERA

Prethodna tjedna doza

Prethodna tjedna doza

Mjesečna doza lijeka

darbepoetina alfa

epoetina

MIRCERA

intravenski ili supkutano

intravenski ili supkutano

intravenski ili supkutano

(mikrogram/tjedan)

(i.j./tjedan)

(mikrogram/jedanput

 

 

mjesečno)

<40

<8000

40 – 80

8000 – 16 000

>80

>16 000

Ako je za održavanje ciljne koncentracije hemoglobina iznad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagodba doze, mjesečna se doza može povećati za otprilike 25%.

Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se razina hemoglobina povećava i približava vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, liječenje treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Liječenje tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je

bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.

Kako je iskustvo u liječenju bolesnika na peritonealnoj dijalizi ograničeno, za te se bolesnike preporučuje redovita kontrola hemoglobina i strogo pridržavanje smjernica za prilagodbu doze.

Prekid liječenja

Liječenje lijekom MIRCERA obično je dugoročno. Međutim, ako je to nužno, može se prekinuti u bilo kojem trenutku.

Propuštena doza

Ako se propusti jedna doza lijeka MIRCERA, propuštenu dozu treba primijeniti što je prije moguće, a zatim nastaviti primjenu lijeka MIRCERA u propisanim intervalima.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre nije potrebno prilagođavati početnu dozu niti mijenjati smjernice za prilagodbu doze (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

U kliničkim je ispitivanjima 24% bolesnika koji su primali lijek MIRCERA imalo između 65 i 74 godine, a 20% ih je imalo 75 i više godina. Za bolesnike starije od 65 godina nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena lijeka MIRCERA u djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti u toj dobnoj skupini.

Način primjene

MIRCERA se primjenjuje ili supkutano ili intravenski. Može se dati supkutano u trbuh, nadlakticu ili bedro. Sva tri mjesta primjene jednako su pogodna. Za upute o primjeni lijeka vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Nekontrolirana hipertenzija.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nisu utvrđene sigurnost i djelotvornost liječenja lijekom MIRCERA u drugim indikacijama, uključujući anemiju u bolesnika sa zloćudnim bolestima.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka MIRCERA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Nadomjesna terapija željezom preporučuje se svim bolesnicima s vrijednošću feritina u serumu manjom od 100 mikrograma/l ili zasićenjem transferina manjim od 20%. Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja treba provjeravati vrijednosti željeza.

Izostanak odgovora na terapiju lijekom MIRCERA treba odmah ispitati kako bi se pronašli uzročni čimbenici. Nedostatak željeza, folne kiseline ili vitamina B12 smanjuju učinkovitost lijekova za stimulaciju eritropoeze pa ih stoga treba nadomjestiti. Infekcije koje se pojave tijekom liječenja, upalne ili traumatske epizode, okultno krvarenje, hemoliza, teško trovanje aluminijem, otprije postojeće hematološke bolesti ili fibroza koštane srži također mogu oslabiti eritropoetski odgovor. U

sklopu evaluacije također treba razmotriti broj retikulocita. Ako se isključe sva navedena stanja, a u bolesnika dođe do iznenadnog pada hemoglobina povezanog s retikulocitopenijom i antieritropoetinskim antitijelima, treba napraviti pretrage koštane srži da bi se utvrdilo postoji li izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA). Ako se dijagnosticira PRCA, terapija lijekom MIRCERA mora se prekinuti, a bolesnike se ne smije prebaciti na liječenje nekim drugim LSE.

Izolirana aplazija crvene krvne loze prouzročena antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je uz sve LSE, uključujući lijek MIRCERA. Utvrđeno je da ta antitijela križno reagiraju sa svim lijekovima za stimulaciju eritropoeze pa bolesnici za koje se sumnja ili za koje je potvrđeno da imaju antitijela na eritropoetin ne smiju prelaziti na liječenje lijekom MIRCERA (vidjeti dio 4.8).

PRCA u bolesnika s hepatitisom C: Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj teške anemije povezane s niskim brojem retikulocita zahtijeva prekid liječenja epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela. Takvi slučajevi su zabilježeni u bolesnika s hepatitisom C, liječenih interferonom i ribavirinom, pri istovremenoj uporabi epoetina. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.

Praćenje krvnog tlaka: Kao i uz druge LSE, tijekom liječenja lijekom MIRCERA može doći do porasta krvnog tlaka. U svih bolesnika treba na odgovarajući način kontrolirati krvni tlak prije, na početku i tijekom liječenja lijekom MIRCERA. Ukoliko se visoki krvni tlak teško kontrolira lijekovima ili dijetom, doza se mora smanjiti ili prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).

Koncentracija hemoglobina: U bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, koncentracija hemoglobina se treba održavati tako da ne prijeđe gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, ozbiljnih kardiovaskularnih događaja uključujući trombozu ili cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar, kada je ciljna razina hemoglobina, postignuta primjenom LSE, bila viša od 12 g/dl (7,5 mmol/l) (vidjeti

dio 4.8).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Sigurnost i djelotvornost terapije lijekom MIRCERA nije utvrđena u bolesnika s hemoglobinopatijama, neurološkim napadajima, krvarenjem ili nedavnim krvarenjem koja su zahtijevala transfuziju ili uz razinu trombocita veću od 500 x 109/l. Stoga je u tih bolesnika potreban oprez.

Učinak na rast tumora: MIRCERA je, kao i drugi LSE, faktor rasta koji u prvom redu stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica. Kao što je slučaj kod svih ostalih faktora rasta, postoji određena bojazan da bi LSE mogli stimulirati rast svih vrsta zloćudnih novotvorina. Dva kontrolirana klinička ispitivanja u kojima su epoetini davani bolesnicima s različitim vrstama karcinoma, uključujući karcinome glave i vrate te karcinom dojke, pokazala su neobjašnjeno povećanje smrtnosti.

Zlouporaba lijeka MIRCERA u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog povećanja razine hemoglobina što može uzrokovati po život opasne kardiovaskularne komplikacije.

Sljedivost lijeka MIRCERA: Kako bi se unaprijedilo praćenje LSE, treba u bolesnički karton jasno zabilježiti (ili navesti) zaštićeno ime primijenjenog lijeka iz skupine LSE.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po ml, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcije. Ne postoje dokazi da MIRCERA mijenja metabolizam drugih lijekova.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka MIRCERA u trudnica.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne štetne učinke na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj, ali upućuju na reverzibilno smanjenje težine fetusa karakteristično za ovu skupinu lijekova (vidjeti dio 5.3). Potreban je oprez ako se MIRCERA propisuje trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se MIRCERA u majčino mlijeko u ljudi. Jedno ispitivanje na životinjama pokazalo je da se metoksi polietilenglikol-epoetin beta izlučuje u mlijeko ženki. Odluku o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju lijekom MIRCERA treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije lijekom MIRCERA za majku.

Plodnost

Istraživanja na životinjama nisu pokazala štetno djelovanje na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

MIRCERA ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima ili je taj utjecaj zanemariv.

4.8Nuspojave

(a) Sažetak sigurnosnog profila

Podaci o sigurnosti prikupljeni tijekom kliničkih ispitivanja dobiveni su od 3042 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, od čega je 1939 bolesnika liječeno lijekom MIRCERA, a 1103 nekim drugim LSE. Očekuje se da će otprilike 6% bolesnika liječenih lijekom MIRCERA imati nuspojave. Najčešće prijavljivana nuspojava bila je hipertenzija (često).

(b) Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave u Tablici 2 popisane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (1/10), često (1/100 i <1/10), manje često (1/1000 i <1/100), rijetko (1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Nuspojave pripisane liječenju lijekom MIRCERA zabilježene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega. Nuspojave zabilježene samo nakon stavljanja lijeka u promet su označene (*).

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

nepoznato

trombocitopenija*

nepoznato

aplazija crvene krvne loze*

 

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

preosjetljivost

nepoznato

anafilaktička reakcija*

 

Poremećaji živčanog sustava

manje često

glavobolja

rijetko

hipertenzivna encefalopatija

 

Krvožilni poremećaji

često

hipertenzija

rijetko

navale vrućine

 

nepoznato

tromboza*; plućna embolija*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

rijetko

makulo-papularni osip

nepoznato

Stevens Johnsonov sindrom/toksična

 

epidermalna nekroliza *

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

manje često

tromboza krvožilnog pristupa

komplikacije

 

 

(c) Opis odabranih nuspojava

Spontano su prijavljivani slučajevi trombocitopenije, nepoznate učestalosti. U sklopu kliničkih ispitivanja uočen je neznatan pad broja trombocita koji je ostao unutar granica normale.

Broj trombocita niži od 100 x 109/l opažen je u 7% bolesnika liječenih lijekom MIRCERA i 4% bolesnika liječenih drugim LSE.

Prema podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa, incidencija moždanoga udara bila je česta.

Kao i kod ostalih LSE, nakon puštanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi tromboze, uključujući plućnu emboliju, nepoznate učestalosti (vidjeti dio 4.4).

Prijavljena je izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA) prouzročena neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima, nepoznate učestalosti. U slučaju dijagnosticiranja PRCA-e, terapiju lijekom MIRCERA treba prekinuti a bolesnike se ne smije nastaviti liječiti drugim rekombinantnim eritropoetskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave.Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

MIRCERA ima širok terapijski raspon. Na početku liječenja treba uzeti u obzir individualni odgovor. Predoziranje se može očitovati pretjeranim farmakodinamičkim učinkom, npr. pretjeranom eritropoezom. Ako se razina hemoglobina previsoka, privremeno treba prekinuti liječenje lijekom MIRCERA (vidjeti dio 4.2). Ako je klinički indicirano, može se izvesti flebotomija.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali pripravci za liječenje anemije; ATK oznaka: B03XA03

Mehanizam djelovanja

MIRCERA potiče eritropoezu interakcijom s eritropoetinskim receptorima na progenitorskim stanicama u koštanoj srži. Metoksi polietilenglikol-epoetin beta, djelatna tvar lijeka MIRCERA, je kontinuirani aktivator eritropoetinskih receptora. U usporedbi s eritropoetinom, pokazuje različitu aktivnost na razini receptora koju karakterizira sporija asocijacija i brža disocijacija s receptora, smanjena specifična aktivnost in vitro i povećana aktivnost in vivo te dulji poluvijek. Prosječna molekularna masa iznosi otprilike 60 kDa, od čega proteinski dio zajedno s ugljikohidratima čini otprilike 30 kDa.

Farmakodinamički učinci

Kao primarni faktor rasta za razvoj eritrocita, prirodni hormon eritropoetin stvara se u bubrezima i otpušta u krvotok kao odgovor na hipoksiju. Odgovarajući na hipoksiju prirodni hormon eritropoetin djeluje na eritroidne progenitorske stanice kako bi se povećala proizvodnja crvenih krvnih stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Podaci iz studija korekcije anemije u kojima su bolesnici liječeni jednom svaka dva tjedna i jednom svaka četiri tjedna pokazuju da su stope hemoglobinskog odgovora u skupini liječenoj lijekom MIRCERA na kraju perioda korekcije bile visoke i usporedive s usporednim lijekom. Medijan vremena do odgovora je iznosio 43 dana u skupini koja je primala lijek MIRCERA i 29 dana u skupini koja je primala usporedni lijek, uz povećanje hemoglobina u prvih 6 tjedana od 0,2 g/dl tjedno, odnosno 0,3 g/dl tjedno.

Provedena su četiri randomizirana kontrolirana ispitivanja u bolesnika na dijalizi koji su u trenutku uključivanja bili liječeni darbepoetinom alfa ili epoetinom. Bolesnici su randomizirani tako da su u trenutku uključivanja nastavili s liječenjem ili su prebačeni na lijek MIRCERA, kako bi se održale stabilne razine hemoglobina. U periodu evaluacije (29. – 36. tjedan praćenja) srednja vrijednost i medijan vrijednosti hemoglobina u bolesnika liječenih lijekom MIRCERA bili su gotovo identični njihovim početnim vrijednostima.

U jednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038 bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu bili na dijalizi, s razinama hemoglobina ≤ 11 g/dl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razina hemoglobina na 13 g/dl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo svoj glavni cilj: prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok, oboljenja od kardiovaskularnih bolesti ili bolesti bubrega u završnoj fazi. Analiza pojedinih sastavnica ukupne mjere ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95%-tni CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), bolest bubrega u završnoj fazi 1,02 (0,87; 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama lijekova za stimulaciju eritropoeze, neovisno o dijabetesu i statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Receptori eritropoetina mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija koje su uključivale ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, a jedno je

bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja bila je između 12-14 g/dl. U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrola. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta u bolesnika kod kojih je anemija bila povezana s raznim čestim vrstama karcinoma i koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u usporedbi s kontrolama. Rezultat ukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikom u učestalosti tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.

Provedena je i analiza podataka na razini pojedinog bolesnika u više od 13 900 bolesnika sa zloćudnom bolesti (na kemoterapiji, radioterapiji, kemo-radioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljenju dala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI: 1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 bolesnika), dok je u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju kemoterapiju omjer rizika za ukupno preživljenje iznosio 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 bolesnik). Meta-analize također dosljedno pokazuju značajno povećanje relativnog rizika od tromboembolijskih događaja u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4). Bolesnici liječeni lijekom MIRCERA nisu bili uključeni u ovu analizu podataka.

MIRCERA nije odobrena za liječenje bolesnika s anemijom koja je posljedica kemoterapije (vidjeti dijelove 4.1 i 4.4).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta je ispitivana u zdravih dobrovoljnih ispitanika te anemičnih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 95 sati (medijan) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 54%. Opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 142 sata u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 72 sata (medijan vrijednosti) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 62%, a opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 139 sati u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi.

Nakon intravenske primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi ukupni sistemski klirens iznosio je 0,494 ml/h po kilogramu. Poluvrijeme eliminacije metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene iznosi 134 sata.

Usporedba serumskih koncentracija metoksi polietilenglikol-epoetina beta prije i nakon hemodijalize u 41 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da hemodijaliza nema učinak na farmakokinetiku ovog lijeka.

Analiza 126 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da nema razlike u farmakokinetici između bolesnika na dijalizi i bolesnika koji nisu na dijalizi.

U ispitivanju jednokratne doze, farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene bila je slična u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i u zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti. Karcinogeni potencijal metoksi polietilenglikol-epoetina beta nije procjenjivan u dugoročnim ispitivanjima na životinjama. Lijek in vitro nije poticao proliferaciju staničnih linija nehematoloških tumora. Tijekom šestomjesečnog ispitivanja toksičnosti u štakora, u nehematološkim tkivima nisu uočeni tumorogeni ni neočekivani mitogeni odgovori. Uz to, koristeći panel ljudskih tkiva, in vitro vezivanje metoksi polietilenglikol-epoetina beta uočeno je samo na ciljnim stanicama (progenitorskim stanicama koštane srži).

U štakora nije uočen značajan prijenos metoksi polietilenglikol-epoetina beta putem posteljice, a ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj. Međutim, karakteristično za ovu skupinu lijekova, došlo je do reverzibilnog smanjenja težine fetusa i smanjenja postporođajnog prirasta na težini potomaka, pri dozama koje su u majki prouzročile pretjerane farmakodinamičke učinke. Nije bilo utjecaja na fizički, kognitivni niti reproduktivni razvoj potomaka čije su majke primale metoksi polietilenglikol-epoetin beta tijekom gestacije i dojenja. Kada je MIRCERA davana supkutano mužjacima i ženkama štakora prije i tijekom parenja, nije bilo utjecaja na reproduktivnu sposobnost, plodnost i parametre nalaza sperme.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev sulfat

manitol (E421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Krajnji korisnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi ne višoj od 30°C jednokratno u trajanju do 1 mjeseca. Jednom kada ga se izvadi iz hladnjaka, lijek se mora iskoristiti unutar ovog razdoblja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tipa I) s laminiranim čepom klipa (brombutil guma) i zatvaračem vrha (brombutil guma), koja sadrži 0,3 ml otopine, te jedna igla 27G1/2.

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Napunjena štrcaljka spremna je za korištenje. Sterilna napunjena štrcaljka ne sadrži konzervanse i smije se koristiti samo za jedno injiciranje. Dopuštena je samo jedna primjena doze po štrcaljki. Injicirati se smiju samo otopine koje su bistre, bezbojne do blago žućkaste i bez vidljivih čestica. Nemojte tresti.

Prije injiciranja pričekajte da napunjena štrcaljka poprimi sobnu temperaturu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/400/011

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. srpnja 2007.

Datum posljednje obnove: 15. svibnja 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1.NAZIV LIJEKA

MIRCERA 200 mikrograma/0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 200 mikrograma metoksi polietilenglikol-epoetina beta* u koncentraciji od 667 mikrograma/ml. Jačina označava količinu proteinskog dijela molekule metoksi polietilenglikol-epoetina beta, ne uzimajući u obzir glikozilaciju.

*Protein proizveden na stanicama ovarija kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK i kovalentno konjugiranog na linearni metoksi polietilenglikol (PEG).

Potentnost metoksi polietilenglikol epoetina beta se ne smije uspoređivati s potentnosti drugih pegiliranih ili nepegiliranih proteina iste terapijske skupine. Za više informacija vidjeti dio 5.1.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (injekcija).

Otopina je bistra i bezbojna do blago žućkasta.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnom bolesti bubrega u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom MIRCERA mora započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika s narušenom funkcijom bubrega.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju uslijed bolesti; neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog bolesnika. Lijek MIRCERA treba davati supkutano ili intravenski da bi se razina hemoglobina povećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7,45 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizi poželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja uboda u periferne vene.

Zbog intraindividualne varijabilnosti, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Fluktuaciju hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,45 mmol/l) treba izbjegavati. Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,45 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) tijekom 4 tjedna. Ako do toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze.

Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se zajamčila primjena najniže odobrene učinkovite doze lijeka MIRCERA koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istodobno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka MIRCERA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na lijek MIRCERA potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Preporučuje se kontrola hemoglobina svaka dva tjedna do stabilizacije te periodički nakon toga.

Bolesnici koji se trenutno ne liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):

Kako bi se razina hemoglobina povećala na vrijednosti iznad 10 g/dl (6,21 mmol), preporučena početna doza za bolesnike koji nisu na dijalizi iznosi 1,2 mikrograma/kg tjelesne težine, primijenjena jedanput mjesečno, kao jedna supkutana injekcija.

Alternativno, dijalizirani i nedijalizirani bolesnici mogu primiti početnu dozu od 0,6 mikrograma/kg tjelesne težine, jedanput svaka dva tjedna jednom intravenskom ili supkutanom injekcijom.

Ukoliko je mjesečni porast hemoglobina manji od 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) doza se smije povećati za otprilike 25% prethodne doze. Svakih mjesec dana doza se smije povećavati za daljnjih 25% dok se ne postignu ciljne vrijednosti hemoglobina za pojedinog bolesnika.

Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se povećava i približava razini od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, terapiju treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Terapiju tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.

Bolesnici liječeni jedanput svaka dva tjedna čija je koncentracija hemoglobina iznad 10 g/dl

(6,21 mmol/l), mogu primiti lijek MIRCERA jedanput mjesečno u dozi dvostruko većoj od one koja je prethodno primjenjivana jedanput svaka dva tjedna.

Bolesnici koji se trenutno liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):

Bolesnici koji se već liječe s LSE mogu prijeći na lijek MIRCERA i primati je jedanput mjesečno u obliku jedne intravenske ili supkutane injekcije. Početna doza lijeka MIRCERA izračunava se na temelju prethodne tjedne doze darbepoetina alfa ili epoetina u trenutku zamjene, kako je prikazano u Tablici 1. Prvu injekciju treba primijeniti u planiranom terminu sljedeće doze darbepoetina alfa ili epoetina.

Tablica 1: Početne doze lijeka MIRCERA

Prethodna tjedna doza

Prethodna tjedna doza

Mjesečna doza lijeka

darbepoetina alfa

epoetina

MIRCERA

intravenski ili supkutano

intravenski ili supkutano

intravenski ili supkutano

(mikrogram/tjedan)

(i.j./tjedan)

(mikrogram/jedanput

 

 

mjesečno)

<40

<8000

40 – 80

8000 – 16 000

>80

>16 000

Ako je za održavanje ciljne koncentracije hemoglobina iznad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagodba doze, mjesečna se doza može povećati za otprilike 25%.

Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se razina hemoglobina povećava i približava vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, liječenje treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Liječenje tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je

bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.

Kako je iskustvo u liječenju bolesnika na peritonealnoj dijalizi ograničeno, za te se bolesnike preporučuje redovita kontrola hemoglobina i strogo pridržavanje smjernica za prilagodbu doze.

Prekid liječenja

Liječenje lijekom MIRCERA obično je dugoročno. Međutim, ako je to nužno, može se prekinuti u bilo kojem trenutku.

Propuštena doza

Ako se propusti jedna doza lijeka MIRCERA, propuštenu dozu treba primijeniti što je prije moguće, a zatim nastaviti primjenu lijeka MIRCERA u propisanim intervalima.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre nije potrebno prilagođavati početnu dozu niti mijenjati smjernice za prilagodbu doze (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

U kliničkim je ispitivanjima 24% bolesnika koji su primali lijek MIRCERA imalo između 65 i 74 godine, a 20% ih je imalo 75 i više godina. Za bolesnike starije od 65 godina nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena lijeka MIRCERA u djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti u toj dobnoj skupini.

Način primjene

MIRCERA se primjenjuje ili supkutano ili intravenski. Može se dati supkutano u trbuh, nadlakticu ili bedro. Sva tri mjesta primjene jednako su pogodna. Za upute o primjeni lijeka vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Nekontrolirana hipertenzija.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nisu utvrđene sigurnost i djelotvornost liječenja lijekom MIRCERA u drugim indikacijama, uključujući anemiju u bolesnika sa zloćudnim bolestima.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka MIRCERA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Nadomjesna terapija željezom preporučuje se svim bolesnicima s vrijednošću feritina u serumu manjom od 100 mikrograma/l ili zasićenjem transferina manjim od 20%. Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja treba provjeravati vrijednosti željeza.

Izostanak odgovora na terapiju lijekom MIRCERA treba odmah ispitati kako bi se pronašli uzročni čimbenici. Nedostatak željeza, folne kiseline ili vitamina B12 smanjuju učinkovitost lijekova za stimulaciju eritropoeze pa ih stoga treba nadomjestiti. Infekcije koje se pojave tijekom liječenja, upalne ili traumatske epizode, okultno krvarenje, hemoliza, teško trovanje aluminijem, otprije postojeće hematološke bolesti ili fibroza koštane srži također mogu oslabiti eritropoetski odgovor. U

sklopu evaluacije također treba razmotriti broj retikulocita. Ako se isključe sva navedena stanja, a u bolesnika dođe do iznenadnog pada hemoglobina povezanog s retikulocitopenijom i antieritropoetinskim antitijelima, treba napraviti pretrage koštane srži da bi se utvrdilo postoji li izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA). Ako se dijagnosticira PRCA, terapija lijekom MIRCERA mora se prekinuti, a bolesnike se ne smije prebaciti na liječenje nekim drugim LSE.

Izolirana aplazija crvene krvne loze prouzročena antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je uz sve LSE, uključujući lijek MIRCERA. Utvrđeno je da ta antitijela križno reagiraju sa svim lijekovima za stimulaciju eritropoeze pa bolesnici za koje se sumnja ili za koje je potvrđeno da imaju antitijela na eritropoetin ne smiju prelaziti na liječenje lijekom MIRCERA (vidjeti dio 4.8).

PRCA u bolesnika s hepatitisom C: Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj teške anemije povezane s niskim brojem retikulocita zahtijeva prekid liječenja epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela. Takvi slučajevi su zabilježeni u bolesnika s hepatitisom C, liječenih interferonom i ribavirinom, pri istovremenoj uporabi epoetina. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.

Praćenje krvnog tlaka: Kao i uz druge LSE, tijekom liječenja lijekom MIRCERA može doći do porasta krvnog tlaka. U svih bolesnika treba na odgovarajući način kontrolirati krvni tlak prije, na početku i tijekom liječenja lijekom MIRCERA. Ukoliko se visoki krvni tlak teško kontrolira lijekovima ili dijetom, doza se mora smanjiti ili prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).

Koncentracija hemoglobina: U bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, koncentracija hemoglobina se treba održavati tako da ne prijeđe gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, ozbiljnih kardiovaskularnih događaja uključujući trombozu ili cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar, kada je ciljna razina hemoglobina, postignuta primjenom LSE, bila viša od 12 g/dl (7,5 mmol/l) (vidjeti

dio 4.8).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Sigurnost i djelotvornost terapije lijekom MIRCERA nije utvrđena u bolesnika s hemoglobinopatijama, neurološkim napadajima, krvarenjem ili nedavnim krvarenjem koja su zahtijevala transfuziju ili uz razinu trombocita veću od 500 x 109/l. Stoga je u tih bolesnika potreban oprez.

Učinak na rast tumora: MIRCERA je, kao i drugi LSE, faktor rasta koji u prvom redu stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica. Kao što je slučaj kod svih ostalih faktora rasta, postoji određena bojazan da bi LSE mogli stimulirati rast svih vrsta zloćudnih novotvorina. Dva kontrolirana klinička ispitivanja u kojima su epoetini davani bolesnicima s različitim vrstama karcinoma, uključujući karcinome glave i vrate te karcinom dojke, pokazala su neobjašnjeno povećanje smrtnosti.

Zlouporaba lijeka MIRCERA u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog povećanja razine hemoglobina što može uzrokovati po život opasne kardiovaskularne komplikacije.

Sljedivost lijeka MIRCERA: Kako bi se unaprijedilo praćenje LSE, treba u bolesnički karton jasno zabilježiti (ili navesti) zaštićeno ime primijenjenog lijeka iz skupine LSE.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po ml, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcije. Ne postoje dokazi da MIRCERA mijenja metabolizam drugih lijekova.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka MIRCERA u trudnica.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne štetne učinke na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj, ali upućuju na reverzibilno smanjenje težine fetusa karakteristično za ovu skupinu lijekova (vidjeti dio 5.3). Potreban je oprez ako se MIRCERA propisuje trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se MIRCERA u majčino mlijeko u ljudi. Jedno ispitivanje na životinjama pokazalo je da se metoksi polietilenglikol-epoetin beta izlučuje u mlijeko ženki. Odluku o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju lijekom MIRCERA treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije lijekom MIRCERA za majku.

Plodnost

Istraživanja na životinjama nisu pokazala štetno djelovanje na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

MIRCERA ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima ili je taj utjecaj zanemariv.

4.8Nuspojave

(a) Sažetak sigurnosnog profila

Podaci o sigurnosti prikupljeni tijekom kliničkih ispitivanja dobiveni su od 3042 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, od čega je 1939 bolesnika liječeno lijekom MIRCERA, a 1103 nekim drugim LSE. Očekuje se da će otprilike 6% bolesnika liječenih lijekom MIRCERA imati nuspojave. Najčešće prijavljivana nuspojava bila je hipertenzija (često).

(b) Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave u Tablici 2 popisane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (1/10), često (1/100 i <1/10), manje često (1/1000 i <1/100), rijetko (1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Nuspojave pripisane liječenju lijekom MIRCERA zabilježene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega. Nuspojave zabilježene samo nakon stavljanja lijeka u promet su označene (*).

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

nepoznato

trombocitopenija*

nepoznato

aplazija crvene krvne loze*

 

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

preosjetljivost

nepoznato

anafilaktička reakcija*

 

Poremećaji živčanog sustava

manje često

glavobolja

rijetko

hipertenzivna encefalopatija

 

Krvožilni poremećaji

često

hipertenzija

rijetko

navale vrućine

 

nepoznato

tromboza*; plućna embolija*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

rijetko

makulo-papularni osip

nepoznato

Stevens Johnsonov sindrom/toksična

 

epidermalna nekroliza *

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

manje često

tromboza krvožilnog pristupa

komplikacije

 

 

(c) Opis odabranih nuspojava

Spontano su prijavljivani slučajevi trombocitopenije, nepoznate učestalosti. U sklopu kliničkih ispitivanja uočen je neznatan pad broja trombocita koji je ostao unutar granica normale.

Broj trombocita niži od 100 x 109/l opažen je u 7% bolesnika liječenih lijekom MIRCERA i 4% bolesnika liječenih drugim LSE.

Prema podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa, incidencija moždanoga udara bila je česta.

Kao i kod ostalih LSE, nakon puštanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi tromboze, uključujući plućnu emboliju, nepoznate učestalosti (vidjeti dio 4.4).

Prijavljena je izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA) prouzročena neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima, nepoznate učestalosti. U slučaju dijagnosticiranja PRCA-e, terapiju lijekom MIRCERA treba prekinuti a bolesnike se ne smije nastaviti liječiti drugim rekombinantnim eritropoetskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave.Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

MIRCERA ima širok terapijski raspon. Na početku liječenja treba uzeti u obzir individualni odgovor. Predoziranje se može očitovati pretjeranim farmakodinamičkim učinkom, npr. pretjeranom eritropoezom. Ako se razina hemoglobina previsoka, privremeno treba prekinuti liječenje lijekom MIRCERA (vidjeti dio 4.2). Ako je klinički indicirano, može se izvesti flebotomija.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali pripravci za liječenje anemije; ATK oznaka: B03XA03

Mehanizam djelovanja

MIRCERA potiče eritropoezu interakcijom s eritropoetinskim receptorima na progenitorskim stanicama u koštanoj srži. Metoksi polietilenglikol-epoetin beta, djelatna tvar lijeka MIRCERA, je kontinuirani aktivator eritropoetinskih receptora. U usporedbi s eritropoetinom, pokazuje različitu aktivnost na razini receptora koju karakterizira sporija asocijacija i brža disocijacija s receptora, smanjena specifična aktivnost in vitro i povećana aktivnost in vivo te dulji poluvijek. Prosječna molekularna masa iznosi otprilike 60 kDa, od čega proteinski dio zajedno s ugljikohidratima čini otprilike 30 kDa.

Farmakodinamički učinci

Kao primarni faktor rasta za razvoj eritrocita, prirodni hormon eritropoetin stvara se u bubrezima i otpušta u krvotok kao odgovor na hipoksiju. Odgovarajući na hipoksiju prirodni hormon eritropoetin djeluje na eritroidne progenitorske stanice kako bi se povećala proizvodnja crvenih krvnih stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Podaci iz studija korekcije anemije u kojima su bolesnici liječeni jednom svaka dva tjedna i jednom svaka četiri tjedna pokazuju da su stope hemoglobinskog odgovora u skupini liječenoj lijekom MIRCERA na kraju perioda korekcije bile visoke i usporedive s usporednim lijekom. Medijan vremena do odgovora je iznosio 43 dana u skupini koja je primala lijek MIRCERA i 29 dana u skupini koja je primala usporedni lijek, uz povećanje hemoglobina u prvih 6 tjedana od 0,2 g/dl tjedno, odnosno 0,3 g/dl tjedno.

Provedena su četiri randomizirana kontrolirana ispitivanja u bolesnika na dijalizi koji su u trenutku uključivanja bili liječeni darbepoetinom alfa ili epoetinom. Bolesnici su randomizirani tako da su u trenutku uključivanja nastavili s liječenjem ili su prebačeni na lijek MIRCERA, kako bi se održale stabilne razine hemoglobina. U periodu evaluacije (29. – 36. tjedan praćenja) srednja vrijednost i medijan vrijednosti hemoglobina u bolesnika liječenih lijekom MIRCERA bili su gotovo identični njihovim početnim vrijednostima.

U jednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038 bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu bili na dijalizi, s razinama hemoglobina ≤ 11 g/dl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razina hemoglobina na 13 g/dl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo svoj glavni cilj: prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok, oboljenja od kardiovaskularnih bolesti ili bolesti bubrega u završnoj fazi. Analiza pojedinih sastavnica ukupne mjere ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95%-tni CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), bolest bubrega u završnoj fazi 1,02 (0,87; 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama lijekova za stimulaciju eritropoeze, neovisno o dijabetesu i statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Receptori eritropoetina mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija koje su uključivale ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, a jedno je

bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja bila je između 12-14 g/dl. U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrola. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta u bolesnika kod kojih je anemija bila povezana s raznim čestim vrstama karcinoma i koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u usporedbi s kontrolama. Rezultat ukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikom u učestalosti tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.

Provedena je i analiza podataka na razini pojedinog bolesnika u više od 13 900 bolesnika sa zloćudnom bolesti (na kemoterapiji, radioterapiji, kemo-radioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljenju dala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI: 1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 bolesnika), dok je u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju kemoterapiju omjer rizika za ukupno preživljenje iznosio 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 bolesnik). Meta-analize također dosljedno pokazuju značajno povećanje relativnog rizika od tromboembolijskih događaja u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4). Bolesnici liječeni lijekom MIRCERA nisu bili uključeni u ovu analizu podataka.

MIRCERA nije odobrena za liječenje bolesnika s anemijom koja je posljedica kemoterapije (vidjeti dijelove 4.1 i 4.4).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta je ispitivana u zdravih dobrovoljnih ispitanika te anemičnih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 95 sati (medijan) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 54%. Opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 142 sata u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 72 sata (medijan vrijednosti) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 62%, a opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 139 sati u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi.

Nakon intravenske primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi ukupni sistemski klirens iznosio je 0,494 ml/h po kilogramu. Poluvrijeme eliminacije metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene iznosi 134 sata.

Usporedba serumskih koncentracija metoksi polietilenglikol-epoetina beta prije i nakon hemodijalize u 41 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da hemodijaliza nema učinak na farmakokinetiku ovog lijeka.

Analiza 126 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da nema razlike u farmakokinetici između bolesnika na dijalizi i bolesnika koji nisu na dijalizi.

U ispitivanju jednokratne doze, farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene bila je slična u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i u zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti. Karcinogeni potencijal metoksi polietilenglikol-epoetina beta nije procjenjivan u dugoročnim ispitivanjima na životinjama. Lijek in vitro nije poticao proliferaciju staničnih linija nehematoloških tumora. Tijekom šestomjesečnog ispitivanja toksičnosti u štakora, u nehematološkim tkivima nisu uočeni tumorogeni ni neočekivani mitogeni odgovori. Uz to, koristeći panel ljudskih tkiva, in vitro vezivanje metoksi polietilenglikol-epoetina beta uočeno je samo na ciljnim stanicama (progenitorskim stanicama koštane srži).

U štakora nije uočen značajan prijenos metoksi polietilenglikol-epoetina beta putem posteljice, a ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj. Međutim, karakteristično za ovu skupinu lijekova, došlo je do reverzibilnog smanjenja težine fetusa i smanjenja postporođajnog prirasta na težini potomaka, pri dozama koje su u majki prouzročile pretjerane farmakodinamičke učinke. Nije bilo utjecaja na fizički, kognitivni niti reproduktivni razvoj potomaka čije su majke primale metoksi polietilenglikol-epoetin beta tijekom gestacije i dojenja. Kada je MIRCERA davana supkutano mužjacima i ženkama štakora prije i tijekom parenja, nije bilo utjecaja na reproduktivnu sposobnost, plodnost i parametre nalaza sperme.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev sulfat

manitol (E421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Krajnji korisnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi ne višoj od 30°C jednokratno u trajanju do 1 mjeseca. Jednom kada ga se izvadi iz hladnjaka, lijek se mora iskoristiti unutar ovog razdoblja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tipa I) s laminiranim čepom klipa (brombutil guma) i zatvaračem vrha (brombutil guma), koja sadrži 0,3 ml otopine, te jedna igla 27G1/2.

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Napunjena štrcaljka spremna je za korištenje. Sterilna napunjena štrcaljka ne sadrži konzervanse i smije se koristiti samo za jedno injiciranje. Dopuštena je samo jedna primjena doze po štrcaljki. Injicirati se smiju samo otopine koje su bistre, bezbojne do blago žućkaste i bez vidljivih čestica. Nemojte tresti.

Prije injiciranja pričekajte da napunjena štrcaljka poprimi sobnu temperaturu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/400/012

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. srpnja 2007.

Datum posljednje obnove: 15. svibnja 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1.NAZIV LIJEKA

MIRCERA 250 mikrograma/0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 250 mikrograma metoksi polietilenglikol-epoetina beta* u koncentraciji od 833 mikrograma/ml. Jačina označava količinu proteinskog dijela molekule metoksi polietilenglikol-epoetina beta, ne uzimajući u obzir glikozilaciju.

*Protein proizveden na stanicama ovarija kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK i kovalentno konjugiranog na linearni metoksi polietilenglikol (PEG).

Potentnost metoksi polietilenglikol epoetina beta se ne smije uspoređivati s potentnosti drugih pegiliranih ili nepegiliranih proteina iste terapijske skupine. Za više informacija vidjeti dio 5.1.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (injekcija).

Otopina je bistra i bezbojna do blago žućkasta.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnom bolesti bubrega u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom MIRCERA mora započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika s narušenom funkcijom bubrega.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju uslijed bolesti; neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog bolesnika. Lijek MIRCERA treba davati supkutano ili intravenski da bi se razina hemoglobina povećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7,45 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizi poželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja uboda u periferne vene.

Zbog intraindividualne varijabilnosti, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Fluktuaciju hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,45 mmol/l) treba izbjegavati. Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,45 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) tijekom 4 tjedna. Ako do toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze.

Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se zajamčila primjena najniže odobrene učinkovite doze lijeka MIRCERA koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istodobno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka MIRCERA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na lijek MIRCERA potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Preporučuje se kontrola hemoglobina svaka dva tjedna do stabilizacije te periodički nakon toga.

Bolesnici koji se trenutno ne liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):

Kako bi se razina hemoglobina povećala na vrijednosti iznad 10 g/dl (6,21 mmol), preporučena početna doza za bolesnike koji nisu na dijalizi iznosi 1,2 mikrograma/kg tjelesne težine, primijenjena jedanput mjesečno, kao jedna supkutana injekcija.

Alternativno, dijalizirani i nedijalizirani bolesnici mogu primiti početnu dozu od 0,6 mikrograma/kg tjelesne težine, jedanput svaka dva tjedna jednom intravenskom ili supkutanom injekcijom.

Ukoliko je mjesečni porast hemoglobina manji od 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) doza se smije povećati za otprilike 25% prethodne doze. Svakih mjesec dana doza se smije povećavati za daljnjih 25% dok se ne postignu ciljne vrijednosti hemoglobina za pojedinog bolesnika.

Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se povećava i približava razini od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, terapiju treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Terapiju tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.

Bolesnici liječeni jedanput svaka dva tjedna čija je koncentracija hemoglobina iznad 10 g/dl

(6,21 mmol/l), mogu primiti lijek MIRCERA jedanput mjesečno u dozi dvostruko većoj od one koja je prethodno primjenjivana jedanput svaka dva tjedna.

Bolesnici koji se trenutno liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):

Bolesnici koji se već liječe s LSE mogu prijeći na lijek MIRCERA i primati je jedanput mjesečno u obliku jedne intravenske ili supkutane injekcije. Početna doza lijeka MIRCERA izračunava se na temelju prethodne tjedne doze darbepoetina alfa ili epoetina u trenutku zamjene, kako je prikazano u Tablici 1. Prvu injekciju treba primijeniti u planiranom terminu sljedeće doze darbepoetina alfa ili epoetina.

Tablica 1: Početne doze lijeka MIRCERA

Prethodna tjedna doza

Prethodna tjedna doza

Mjesečna doza lijeka

darbepoetina alfa

epoetina

MIRCERA

intravenski ili supkutano

intravenski ili supkutano

intravenski ili supkutano

(mikrogram/tjedan)

(i.j./tjedan)

(mikrogram/jedanput

 

 

mjesečno)

<40

<8000

40 – 80

8000 – 16 000

>80

>16 000

Ako je za održavanje ciljne koncentracije hemoglobina iznad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagodba doze, mjesečna se doza može povećati za otprilike 25%.

Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se razina hemoglobina povećava i približava vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, liječenje treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Liječenje tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je

bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.

Kako je iskustvo u liječenju bolesnika na peritonealnoj dijalizi ograničeno, za te se bolesnike preporučuje redovita kontrola hemoglobina i strogo pridržavanje smjernica za prilagodbu doze.

Prekid liječenja

Liječenje lijekom MIRCERA obično je dugoročno. Međutim, ako je to nužno, može se prekinuti u bilo kojem trenutku.

Propuštena doza

Ako se propusti jedna doza lijeka MIRCERA, propuštenu dozu treba primijeniti što je prije moguće, a zatim nastaviti primjenu lijeka MIRCERA u propisanim intervalima.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre nije potrebno prilagođavati početnu dozu niti mijenjati smjernice za prilagodbu doze (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

U kliničkim je ispitivanjima 24% bolesnika koji su primali lijek MIRCERA imalo između 65 i 74 godine, a 20% ih je imalo 75 i više godina. Za bolesnike starije od 65 godina nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena lijeka MIRCERA u djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti u toj dobnoj skupini.

Način primjene

MIRCERA se primjenjuje ili supkutano ili intravenski. Može se dati supkutano u trbuh, nadlakticu ili bedro. Sva tri mjesta primjene jednako su pogodna. Za upute o primjeni lijeka vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Nekontrolirana hipertenzija.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nisu utvrđene sigurnost i djelotvornost liječenja lijekom MIRCERA u drugim indikacijama, uključujući anemiju u bolesnika sa zloćudnim bolestima.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka MIRCERA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Nadomjesna terapija željezom preporučuje se svim bolesnicima s vrijednošću feritina u serumu manjom od 100 mikrograma/l ili zasićenjem transferina manjim od 20%. Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja treba provjeravati vrijednosti željeza.

Izostanak odgovora na terapiju lijekom MIRCERA treba odmah ispitati kako bi se pronašli uzročni čimbenici. Nedostatak željeza, folne kiseline ili vitamina B12 smanjuju učinkovitost lijekova za stimulaciju eritropoeze pa ih stoga treba nadomjestiti. Infekcije koje se pojave tijekom liječenja, upalne ili traumatske epizode, okultno krvarenje, hemoliza, teško trovanje aluminijem, otprije postojeće hematološke bolesti ili fibroza koštane srži također mogu oslabiti eritropoetski odgovor. U

sklopu evaluacije također treba razmotriti broj retikulocita. Ako se isključe sva navedena stanja, a u bolesnika dođe do iznenadnog pada hemoglobina povezanog s retikulocitopenijom i antieritropoetinskim antitijelima, treba napraviti pretrage koštane srži da bi se utvrdilo postoji li izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA). Ako se dijagnosticira PRCA, terapija lijekom MIRCERA mora se prekinuti, a bolesnike se ne smije prebaciti na liječenje nekim drugim LSE.

Izolirana aplazija crvene krvne loze prouzročena antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je uz sve LSE, uključujući lijek MIRCERA. Utvrđeno je da ta antitijela križno reagiraju sa svim lijekovima za stimulaciju eritropoeze pa bolesnici za koje se sumnja ili za koje je potvrđeno da imaju antitijela na eritropoetin ne smiju prelaziti na liječenje lijekom MIRCERA (vidjeti dio 4.8).

PRCA u bolesnika s hepatitisom C: Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj teške anemije povezane s niskim brojem retikulocita zahtijeva prekid liječenja epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela. Takvi slučajevi su zabilježeni u bolesnika s hepatitisom C, liječenih interferonom i ribavirinom, pri istovremenoj uporabi epoetina. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.

Praćenje krvnog tlaka: Kao i uz druge LSE, tijekom liječenja lijekom MIRCERA može doći do porasta krvnog tlaka. U svih bolesnika treba na odgovarajući način kontrolirati krvni tlak prije, na početku i tijekom liječenja lijekom MIRCERA. Ukoliko se visoki krvni tlak teško kontrolira lijekovima ili dijetom, doza se mora smanjiti ili prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).

Koncentracija hemoglobina: U bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, koncentracija hemoglobina se treba održavati tako da ne prijeđe gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, ozbiljnih kardiovaskularnih događaja uključujući trombozu ili cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar, kada je ciljna razina hemoglobina, postignuta primjenom LSE, bila viša od 12 g/dl (7,5 mmol/l) (vidjeti

dio 4.8).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Sigurnost i djelotvornost terapije lijekom MIRCERA nije utvrđena u bolesnika s hemoglobinopatijama, neurološkim napadajima, krvarenjem ili nedavnim krvarenjem koja su zahtijevala transfuziju ili uz razinu trombocita veću od 500 x 109/l. Stoga je u tih bolesnika potreban oprez.

Učinak na rast tumora: MIRCERA je, kao i drugi LSE, faktor rasta koji u prvom redu stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica. Kao što je slučaj kod svih ostalih faktora rasta, postoji određena bojazan da bi LSE mogli stimulirati rast svih vrsta zloćudnih novotvorina. Dva kontrolirana klinička ispitivanja u kojima su epoetini davani bolesnicima s različitim vrstama karcinoma, uključujući karcinome glave i vrate te karcinom dojke, pokazala su neobjašnjeno povećanje smrtnosti.

Zlouporaba lijeka MIRCERA u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog povećanja razine hemoglobina što može uzrokovati po život opasne kardiovaskularne komplikacije.

Sljedivost lijeka MIRCERA: Kako bi se unaprijedilo praćenje LSE, treba u bolesnički karton jasno zabilježiti (ili navesti) zaštićeno ime primijenjenog lijeka iz skupine LSE.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po ml, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcije. Ne postoje dokazi da MIRCERA mijenja metabolizam drugih lijekova.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka MIRCERA u trudnica.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne štetne učinke na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj, ali upućuju na reverzibilno smanjenje težine fetusa karakteristično za ovu skupinu lijekova (vidjeti dio 5.3). Potreban je oprez ako se MIRCERA propisuje trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se MIRCERA u majčino mlijeko u ljudi. Jedno ispitivanje na životinjama pokazalo je da se metoksi polietilenglikol-epoetin beta izlučuje u mlijeko ženki. Odluku o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju lijekom MIRCERA treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije lijekom MIRCERA za majku.

Plodnost

Istraživanja na životinjama nisu pokazala štetno djelovanje na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

MIRCERA ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima ili je taj utjecaj zanemariv.

4.8Nuspojave

(a) Sažetak sigurnosnog profila

Podaci o sigurnosti prikupljeni tijekom kliničkih ispitivanja dobiveni su od 3042 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, od čega je 1939 bolesnika liječeno lijekom MIRCERA, a 1103 nekim drugim LSE. Očekuje se da će otprilike 6% bolesnika liječenih lijekom MIRCERA imati nuspojave. Najčešće prijavljivana nuspojava bila je hipertenzija (često).

(b) Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave u Tablici 2 popisane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (1/10), često (1/100 i <1/10), manje često (1/1000 i <1/100), rijetko (1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Nuspojave pripisane liječenju lijekom MIRCERA zabilježene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega. Nuspojave zabilježene samo nakon stavljanja lijeka u promet su označene (*).

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

nepoznato

trombocitopenija*

nepoznato

aplazija crvene krvne loze*

 

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

preosjetljivost

nepoznato

anafilaktička reakcija*

 

Poremećaji živčanog sustava

manje često

glavobolja

rijetko

hipertenzivna encefalopatija

 

Krvožilni poremećaji

često

hipertenzija

rijetko

navale vrućine

 

nepoznato

tromboza*; plućna embolija*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

rijetko

makulo-papularni osip

nepoznato

Stevens Johnsonov sindrom/toksična

 

epidermalna nekroliza *

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

manje često

tromboza krvožilnog pristupa

komplikacije

 

 

(c) Opis odabranih nuspojava

Spontano su prijavljivani slučajevi trombocitopenije, nepoznate učestalosti. U sklopu kliničkih ispitivanja uočen je neznatan pad broja trombocita koji je ostao unutar granica normale.

Broj trombocita niži od 100 x 109/l opažen je u 7% bolesnika liječenih lijekom MIRCERA i 4% bolesnika liječenih drugim LSE.

Prema podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa, incidencija moždanoga udara bila je česta.

Kao i kod ostalih LSE, nakon puštanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi tromboze, uključujući plućnu emboliju, nepoznate učestalosti (vidjeti dio 4.4).

Prijavljena je izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA) prouzročena neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima, nepoznate učestalosti. U slučaju dijagnosticiranja PRCA-e, terapiju lijekom MIRCERA treba prekinuti a bolesnike se ne smije nastaviti liječiti drugim rekombinantnim eritropoetskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave.Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

MIRCERA ima širok terapijski raspon. Na početku liječenja treba uzeti u obzir individualni odgovor. Predoziranje se može očitovati pretjeranim farmakodinamičkim učinkom, npr. pretjeranom eritropoezom. Ako se razina hemoglobina previsoka, privremeno treba prekinuti liječenje lijekom MIRCERA (vidjeti dio 4.2). Ako je klinički indicirano, može se izvesti flebotomija.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali pripravci za liječenje anemije; ATK oznaka: B03XA03

Mehanizam djelovanja

MIRCERA potiče eritropoezu interakcijom s eritropoetinskim receptorima na progenitorskim stanicama u koštanoj srži. Metoksi polietilenglikol-epoetin beta, djelatna tvar lijeka MIRCERA, je kontinuirani aktivator eritropoetinskih receptora. U usporedbi s eritropoetinom, pokazuje različitu aktivnost na razini receptora koju karakterizira sporija asocijacija i brža disocijacija s receptora, smanjena specifična aktivnost in vitro i povećana aktivnost in vivo te dulji poluvijek. Prosječna molekularna masa iznosi otprilike 60 kDa, od čega proteinski dio zajedno s ugljikohidratima čini otprilike 30 kDa.

Farmakodinamički učinci

Kao primarni faktor rasta za razvoj eritrocita, prirodni hormon eritropoetin stvara se u bubrezima i otpušta u krvotok kao odgovor na hipoksiju. Odgovarajući na hipoksiju prirodni hormon eritropoetin djeluje na eritroidne progenitorske stanice kako bi se povećala proizvodnja crvenih krvnih stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Podaci iz studija korekcije anemije u kojima su bolesnici liječeni jednom svaka dva tjedna i jednom svaka četiri tjedna pokazuju da su stope hemoglobinskog odgovora u skupini liječenoj lijekom MIRCERA na kraju perioda korekcije bile visoke i usporedive s usporednim lijekom. Medijan vremena do odgovora je iznosio 43 dana u skupini koja je primala lijek MIRCERA i 29 dana u skupini koja je primala usporedni lijek, uz povećanje hemoglobina u prvih 6 tjedana od 0,2 g/dl tjedno, odnosno 0,3 g/dl tjedno.

Provedena su četiri randomizirana kontrolirana ispitivanja u bolesnika na dijalizi koji su u trenutku uključivanja bili liječeni darbepoetinom alfa ili epoetinom. Bolesnici su randomizirani tako da su u trenutku uključivanja nastavili s liječenjem ili su prebačeni na lijek MIRCERA, kako bi se održale stabilne razine hemoglobina. U periodu evaluacije (29. – 36. tjedan praćenja) srednja vrijednost i medijan vrijednosti hemoglobina u bolesnika liječenih lijekom MIRCERA bili su gotovo identični njihovim početnim vrijednostima.

U jednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038 bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu bili na dijalizi, s razinama hemoglobina ≤ 11 g/dl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razina hemoglobina na 13 g/dl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo svoj glavni cilj: prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok, oboljenja od kardiovaskularnih bolesti ili bolesti bubrega u završnoj fazi. Analiza pojedinih sastavnica ukupne mjere ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95%-tni CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), bolest bubrega u završnoj fazi 1,02 (0,87; 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama lijekova za stimulaciju eritropoeze, neovisno o dijabetesu i statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Receptori eritropoetina mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija koje su uključivale ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, a jedno je

bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja bila je između 12-14 g/dl. U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrola. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta u bolesnika kod kojih je anemija bila povezana s raznim čestim vrstama karcinoma i koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u usporedbi s kontrolama. Rezultat ukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikom u učestalosti tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.

Provedena je i analiza podataka na razini pojedinog bolesnika u više od 13 900 bolesnika sa zloćudnom bolesti (na kemoterapiji, radioterapiji, kemo-radioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljenju dala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI: 1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 bolesnika), dok je u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju kemoterapiju omjer rizika za ukupno preživljenje iznosio 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 bolesnik). Meta-analize također dosljedno pokazuju značajno povećanje relativnog rizika od tromboembolijskih događaja u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4). Bolesnici liječeni lijekom MIRCERA nisu bili uključeni u ovu analizu podataka.

MIRCERA nije odobrena za liječenje bolesnika s anemijom koja je posljedica kemoterapije (vidjeti dijelove 4.1 i 4.4).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta je ispitivana u zdravih dobrovoljnih ispitanika te anemičnih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 95 sati (medijan) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 54%. Opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 142 sata u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 72 sata (medijan vrijednosti) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 62%, a opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 139 sati u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi.

Nakon intravenske primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi ukupni sistemski klirens iznosio je 0,494 ml/h po kilogramu. Poluvrijeme eliminacije metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene iznosi 134 sata.

Usporedba serumskih koncentracija metoksi polietilenglikol-epoetina beta prije i nakon hemodijalize u 41 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da hemodijaliza nema učinak na farmakokinetiku ovog lijeka.

Analiza 126 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da nema razlike u farmakokinetici između bolesnika na dijalizi i bolesnika koji nisu na dijalizi.

U ispitivanju jednokratne doze, farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene bila je slična u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i u zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti. Karcinogeni potencijal metoksi polietilenglikol-epoetina beta nije procjenjivan u dugoročnim ispitivanjima na životinjama. Lijek in vitro nije poticao proliferaciju staničnih linija nehematoloških tumora. Tijekom šestomjesečnog ispitivanja toksičnosti u štakora, u nehematološkim tkivima nisu uočeni tumorogeni ni neočekivani mitogeni odgovori. Uz to, koristeći panel ljudskih tkiva, in vitro vezivanje metoksi polietilenglikol-epoetina beta uočeno je samo na ciljnim stanicama (progenitorskim stanicama koštane srži).

U štakora nije uočen značajan prijenos metoksi polietilenglikol-epoetina beta putem posteljice, a ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj. Međutim, karakteristično za ovu skupinu lijekova, došlo je do reverzibilnog smanjenja težine fetusa i smanjenja postporođajnog prirasta na težini potomaka, pri dozama koje su u majki prouzročile pretjerane farmakodinamičke učinke. Nije bilo utjecaja na fizički, kognitivni niti reproduktivni razvoj potomaka čije su majke primale metoksi polietilenglikol-epoetin beta tijekom gestacije i dojenja. Kada je MIRCERA davana supkutano mužjacima i ženkama štakora prije i tijekom parenja, nije bilo utjecaja na reproduktivnu sposobnost, plodnost i parametre nalaza sperme.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev sulfat

manitol (E421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Krajnji korisnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi ne višoj od 30°C jednokratno u trajanju do 1 mjeseca. Jednom kada ga se izvadi iz hladnjaka, lijek se mora iskoristiti unutar ovog razdoblja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tipa I) s laminiranim čepom klipa (brombutil guma) i zatvaračem vrha (brombutil guma), koja sadrži 0,3 ml otopine, te jedna igla 27G1/2.

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Napunjena štrcaljka spremna je za korištenje. Sterilna napunjena štrcaljka ne sadrži konzervanse i smije se koristiti samo za jedno injiciranje. Dopuštena je samo jedna primjena doze po štrcaljki. Injicirati se smiju samo otopine koje su bistre, bezbojne do blago žućkaste i bez vidljivih čestica. Nemojte tresti.

Prije injiciranja pričekajte da napunjena štrcaljka poprimi sobnu temperaturu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/400/013

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. srpnja 2007.

Datum posljednje obnove: 15. svibnja 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1.NAZIV LIJEKA

MIRCERA 30 mikrograma/0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 30 mikrograma metoksi polietilenglikol-epoetina beta* u koncentraciji od 100 mikrograma/ml. Jačina označava količinu proteinskog dijela molekule metoksi polietilenglikol-epoetina beta, ne uzimajući u obzir glikozilaciju.

*Protein proizveden na stanicama ovarija kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK i kovalentno konjugiranog na linearni metoksi polietilenglikol (PEG).

Potentnost metoksi polietilenglikol epoetina beta se ne smije uspoređivati s potentnosti drugih pegiliranih ili nepegiliranih proteina iste terapijske skupine. Za više informacija vidjeti dio 5.1.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (injekcija).

Otopina je bistra i bezbojna do blago žućkasta.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnom bolesti bubrega u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom MIRCERA mora započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika s narušenom funkcijom bubrega.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju uslijed bolesti; neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog bolesnika. Lijek MIRCERA treba davati supkutano ili intravenski da bi se razina hemoglobina povećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7,45 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizi poželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja uboda u periferne vene.

Zbog intraindividualne varijabilnosti, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Fluktuaciju hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,45 mmol/l) treba izbjegavati. Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,45 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) tijekom 4 tjedna. Ako do toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze.

Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se zajamčila primjena najniže odobrene učinkovite doze lijeka MIRCERA koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istodobno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka MIRCERA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na lijek MIRCERA potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Preporučuje se kontrola hemoglobina svaka dva tjedna do stabilizacije te periodički nakon toga.

Bolesnici koji se trenutno ne liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):

Kako bi se razina hemoglobina povećala na vrijednosti iznad 10 g/dl (6,21 mmol), preporučena početna doza za bolesnike koji nisu na dijalizi iznosi 1,2 mikrograma/kg tjelesne težine, primijenjena jedanput mjesečno, kao jedna supkutana injekcija.

Alternativno, dijalizirani i nedijalizirani bolesnici mogu primiti početnu dozu od 0,6 mikrograma/kg tjelesne težine, jedanput svaka dva tjedna jednom intravenskom ili supkutanom injekcijom.

Ukoliko je mjesečni porast hemoglobina manji od 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) doza se smije povećati za otprilike 25% prethodne doze. Svakih mjesec dana doza se smije povećavati za daljnjih 25% dok se ne postignu ciljne vrijednosti hemoglobina za pojedinog bolesnika.

Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se povećava i približava razini od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, terapiju treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Terapiju tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.

Bolesnici liječeni jedanput svaka dva tjedna čija je koncentracija hemoglobina iznad 10 g/dl

(6,21 mmol/l), mogu primiti lijek MIRCERA jedanput mjesečno u dozi dvostruko većoj od one koja je prethodno primjenjivana jedanput svaka dva tjedna.

Bolesnici koji se trenutno liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):

Bolesnici koji se već liječe s LSE mogu prijeći na lijek MIRCERA i primati je jedanput mjesečno u obliku jedne intravenske ili supkutane injekcije. Početna doza lijeka MIRCERA izračunava se na temelju prethodne tjedne doze darbepoetina alfa ili epoetina u trenutku zamjene, kako je prikazano u Tablici 1. Prvu injekciju treba primijeniti u planiranom terminu sljedeće doze darbepoetina alfa ili epoetina.

Tablica 1: Početne doze lijeka MIRCERA

Prethodna tjedna doza

Prethodna tjedna doza

Mjesečna doza lijeka

darbepoetina alfa

epoetina

MIRCERA

intravenski ili supkutano

intravenski ili supkutano

intravenski ili supkutano

(mikrogram/tjedan)

(i.j./tjedan)

(mikrogram/jedanput

 

 

mjesečno)

<40

<8000

40 – 80

8000 – 16 000

>80

>16 000

Ako je za održavanje ciljne koncentracije hemoglobina iznad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagodba doze, mjesečna se doza može povećati za otprilike 25%.

Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se razina hemoglobina povećava i približava vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, liječenje treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Liječenje tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je

bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.

Kako je iskustvo u liječenju bolesnika na peritonealnoj dijalizi ograničeno, za te se bolesnike preporučuje redovita kontrola hemoglobina i strogo pridržavanje smjernica za prilagodbu doze.

Prekid liječenja

Liječenje lijekom MIRCERA obično je dugoročno. Međutim, ako je to nužno, može se prekinuti u bilo kojem trenutku.

Propuštena doza

Ako se propusti jedna doza lijeka MIRCERA, propuštenu dozu treba primijeniti što je prije moguće, a zatim nastaviti primjenu lijeka MIRCERA u propisanim intervalima.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre nije potrebno prilagođavati početnu dozu niti mijenjati smjernice za prilagodbu doze (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

U kliničkim je ispitivanjima 24% bolesnika koji su primali lijek MIRCERA imalo između 65 i 74 godine, a 20% ih je imalo 75 i više godina. Za bolesnike starije od 65 godina nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena lijeka MIRCERA u djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti u toj dobnoj skupini.

Način primjene

MIRCERA se primjenjuje ili supkutano ili intravenski. Može se dati supkutano u trbuh, nadlakticu ili bedro. Sva tri mjesta primjene jednako su pogodna. Za upute o primjeni lijeka vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Nekontrolirana hipertenzija.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nisu utvrđene sigurnost i djelotvornost liječenja lijekom MIRCERA u drugim indikacijama, uključujući anemiju u bolesnika sa zloćudnim bolestima.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka MIRCERA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Nadomjesna terapija željezom preporučuje se svim bolesnicima s vrijednošću feritina u serumu manjom od 100 mikrograma/l ili zasićenjem transferina manjim od 20%. Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja treba provjeravati vrijednosti željeza.

Izostanak odgovora na terapiju lijekom MIRCERA treba odmah ispitati kako bi se pronašli uzročni čimbenici. Nedostatak željeza, folne kiseline ili vitamina B12 smanjuju učinkovitost lijekova za stimulaciju eritropoeze pa ih stoga treba nadomjestiti. Infekcije koje se pojave tijekom liječenja, upalne ili traumatske epizode, okultno krvarenje, hemoliza, teško trovanje aluminijem, otprije postojeće hematološke bolesti ili fibroza koštane srži također mogu oslabiti eritropoetski odgovor. U

sklopu evaluacije također treba razmotriti broj retikulocita. Ako se isključe sva navedena stanja, a u bolesnika dođe do iznenadnog pada hemoglobina povezanog s retikulocitopenijom i antieritropoetinskim antitijelima, treba napraviti pretrage koštane srži da bi se utvrdilo postoji li izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA). Ako se dijagnosticira PRCA, terapija lijekom MIRCERA mora se prekinuti, a bolesnike se ne smije prebaciti na liječenje nekim drugim LSE.

Izolirana aplazija crvene krvne loze prouzročena antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je uz sve LSE, uključujući lijek MIRCERA. Utvrđeno je da ta antitijela križno reagiraju sa svim lijekovima za stimulaciju eritropoeze pa bolesnici za koje se sumnja ili za koje je potvrđeno da imaju antitijela na eritropoetin ne smiju prelaziti na liječenje lijekom MIRCERA (vidjeti dio 4.8).

PRCA u bolesnika s hepatitisom C: Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj teške anemije povezane s niskim brojem retikulocita zahtijeva prekid liječenja epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela. Takvi slučajevi su zabilježeni u bolesnika s hepatitisom C, liječenih interferonom i ribavirinom, pri istovremenoj uporabi epoetina. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.

Praćenje krvnog tlaka: Kao i uz druge LSE, tijekom liječenja lijekom MIRCERA može doći do porasta krvnog tlaka. U svih bolesnika treba na odgovarajući način kontrolirati krvni tlak prije, na početku i tijekom liječenja lijekom MIRCERA. Ukoliko se visoki krvni tlak teško kontrolira lijekovima ili dijetom, doza se mora smanjiti ili prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).

Koncentracija hemoglobina: U bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, koncentracija hemoglobina se treba održavati tako da ne prijeđe gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, ozbiljnih kardiovaskularnih događaja uključujući trombozu ili cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar, kada je ciljna razina hemoglobina, postignuta primjenom LSE, bila viša od 12 g/dl (7,5 mmol/l) (vidjeti

dio 4.8).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Sigurnost i djelotvornost terapije lijekom MIRCERA nije utvrđena u bolesnika s hemoglobinopatijama, neurološkim napadajima, krvarenjem ili nedavnim krvarenjem koja su zahtijevala transfuziju ili uz razinu trombocita veću od 500 x 109/l. Stoga je u tih bolesnika potreban oprez.

Učinak na rast tumora: MIRCERA je, kao i drugi LSE, faktor rasta koji u prvom redu stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica. Kao što je slučaj kod svih ostalih faktora rasta, postoji određena bojazan da bi LSE mogli stimulirati rast svih vrsta zloćudnih novotvorina. Dva kontrolirana klinička ispitivanja u kojima su epoetini davani bolesnicima s različitim vrstama karcinoma, uključujući karcinome glave i vrate te karcinom dojke, pokazala su neobjašnjeno povećanje smrtnosti.

Zlouporaba lijeka MIRCERA u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog povećanja razine hemoglobina što može uzrokovati po život opasne kardiovaskularne komplikacije.

Sljedivost lijeka MIRCERA: Kako bi se unaprijedilo praćenje LSE, treba u bolesnički karton jasno zabilježiti (ili navesti) zaštićeno ime primijenjenog lijeka iz skupine LSE.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po ml, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcije. Ne postoje dokazi da MIRCERA mijenja metabolizam drugih lijekova.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka MIRCERA u trudnica.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne štetne učinke na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj, ali upućuju na reverzibilno smanjenje težine fetusa karakteristično za ovu skupinu lijekova (vidjeti dio 5.3). Potreban je oprez ako se MIRCERA propisuje trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se MIRCERA u majčino mlijeko u ljudi. Jedno ispitivanje na životinjama pokazalo je da se metoksi polietilenglikol-epoetin beta izlučuje u mlijeko ženki. Odluku o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju lijekom MIRCERA treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije lijekom MIRCERA za majku.

Plodnost

Istraživanja na životinjama nisu pokazala štetno djelovanje na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

MIRCERA ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima ili je taj utjecaj zanemariv.

4.8Nuspojave

(a) Sažetak sigurnosnog profila

Podaci o sigurnosti prikupljeni tijekom kliničkih ispitivanja dobiveni su od 3042 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, od čega je 1939 bolesnika liječeno lijekom MIRCERA, a 1103 nekim drugim LSE. Očekuje se da će otprilike 6% bolesnika liječenih lijekom MIRCERA imati nuspojave. Najčešće prijavljivana nuspojava bila je hipertenzija (često).

(b) Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave u Tablici 2 popisane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (1/10), često (1/100 i <1/10), manje često (1/1000 i <1/100), rijetko (1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Nuspojave pripisane liječenju lijekom MIRCERA zabilježene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega. Nuspojave zabilježene samo nakon stavljanja lijeka u promet su označene (*).

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

nepoznato

trombocitopenija*

nepoznato

aplazija crvene krvne loze*

 

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

preosjetljivost

nepoznato

anafilaktička reakcija*

 

Poremećaji živčanog sustava

manje često

glavobolja

rijetko

hipertenzivna encefalopatija

 

Krvožilni poremećaji

često

hipertenzija

rijetko

navale vrućine

 

nepoznato

tromboza*; plućna embolija*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

rijetko

makulo-papularni osip

nepoznato

Stevens Johnsonov sindrom/toksična

 

epidermalna nekroliza *

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

manje često

tromboza krvožilnog pristupa

komplikacije

 

 

(c) Opis odabranih nuspojava

Spontano su prijavljivani slučajevi trombocitopenije, nepoznate učestalosti. U sklopu kliničkih ispitivanja uočen je neznatan pad broja trombocita koji je ostao unutar granica normale.

Broj trombocita niži od 100 x 109/l opažen je u 7% bolesnika liječenih lijekom MIRCERA i 4% bolesnika liječenih drugim LSE.

Prema podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa, incidencija moždanoga udara bila je česta.

Kao i kod ostalih LSE, nakon puštanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi tromboze, uključujući plućnu emboliju, nepoznate učestalosti (vidjeti dio 4.4).

Prijavljena je izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA) prouzročena neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima, nepoznate učestalosti. U slučaju dijagnosticiranja PRCA-e, terapiju lijekom MIRCERA treba prekinuti a bolesnike se ne smije nastaviti liječiti drugim rekombinantnim eritropoetskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave.Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

MIRCERA ima širok terapijski raspon. Na početku liječenja treba uzeti u obzir individualni odgovor. Predoziranje se može očitovati pretjeranim farmakodinamičkim učinkom, npr. pretjeranom eritropoezom. Ako se razina hemoglobina previsoka, privremeno treba prekinuti liječenje lijekom MIRCERA (vidjeti dio 4.2). Ako je klinički indicirano, može se izvesti flebotomija.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali pripravci za liječenje anemije; ATK oznaka: B03XA03

Mehanizam djelovanja

MIRCERA potiče eritropoezu interakcijom s eritropoetinskim receptorima na progenitorskim stanicama u koštanoj srži. Metoksi polietilenglikol-epoetin beta, djelatna tvar lijeka MIRCERA, je kontinuirani aktivator eritropoetinskih receptora. U usporedbi s eritropoetinom, pokazuje različitu aktivnost na razini receptora koju karakterizira sporija asocijacija i brža disocijacija s receptora, smanjena specifična aktivnost in vitro i povećana aktivnost in vivo te dulji poluvijek. Prosječna molekularna masa iznosi otprilike 60 kDa, od čega proteinski dio zajedno s ugljikohidratima čini otprilike 30 kDa.

Farmakodinamički učinci

Kao primarni faktor rasta za razvoj eritrocita, prirodni hormon eritropoetin stvara se u bubrezima i otpušta u krvotok kao odgovor na hipoksiju. Odgovarajući na hipoksiju prirodni hormon eritropoetin djeluje na eritroidne progenitorske stanice kako bi se povećala proizvodnja crvenih krvnih stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Podaci iz studija korekcije anemije u kojima su bolesnici liječeni jednom svaka dva tjedna i jednom svaka četiri tjedna pokazuju da su stope hemoglobinskog odgovora u skupini liječenoj lijekom MIRCERA na kraju perioda korekcije bile visoke i usporedive s usporednim lijekom. Medijan vremena do odgovora je iznosio 43 dana u skupini koja je primala lijek MIRCERA i 29 dana u skupini koja je primala usporedni lijek, uz povećanje hemoglobina u prvih 6 tjedana od 0,2 g/dl tjedno, odnosno 0,3 g/dl tjedno.

Provedena su četiri randomizirana kontrolirana ispitivanja u bolesnika na dijalizi koji su u trenutku uključivanja bili liječeni darbepoetinom alfa ili epoetinom. Bolesnici su randomizirani tako da su u trenutku uključivanja nastavili s liječenjem ili su prebačeni na lijek MIRCERA, kako bi se održale stabilne razine hemoglobina. U periodu evaluacije (29. – 36. tjedan praćenja) srednja vrijednost i medijan vrijednosti hemoglobina u bolesnika liječenih lijekom MIRCERA bili su gotovo identični njihovim početnim vrijednostima.

U jednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038 bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu bili na dijalizi, s razinama hemoglobina ≤ 11 g/dl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razina hemoglobina na 13 g/dl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo svoj glavni cilj: prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok, oboljenja od kardiovaskularnih bolesti ili bolesti bubrega u završnoj fazi. Analiza pojedinih sastavnica ukupne mjere ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95%-tni CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), bolest bubrega u završnoj fazi 1,02 (0,87; 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama lijekova za stimulaciju eritropoeze, neovisno o dijabetesu i statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Receptori eritropoetina mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija koje su uključivale ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, a jedno je

bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja bila je između 12-14 g/dl. U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrola. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta u bolesnika kod kojih je anemija bila povezana s raznim čestim vrstama karcinoma i koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u usporedbi s kontrolama. Rezultat ukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikom u učestalosti tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.

Provedena je i analiza podataka na razini pojedinog bolesnika u više od 13 900 bolesnika sa zloćudnom bolesti (na kemoterapiji, radioterapiji, kemo-radioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljenju dala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI: 1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 bolesnika), dok je u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju kemoterapiju omjer rizika za ukupno preživljenje iznosio 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 bolesnik). Meta-analize također dosljedno pokazuju značajno povećanje relativnog rizika od tromboembolijskih događaja u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4). Bolesnici liječeni lijekom MIRCERA nisu bili uključeni u ovu analizu podataka.

MIRCERA nije odobrena za liječenje bolesnika s anemijom koja je posljedica kemoterapije (vidjeti dijelove 4.1 i 4.4).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta je ispitivana u zdravih dobrovoljnih ispitanika te anemičnih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 95 sati (medijan) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 54%. Opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 142 sata u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 72 sata (medijan vrijednosti) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 62%, a opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 139 sati u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi.

Nakon intravenske primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi ukupni sistemski klirens iznosio je 0,494 ml/h po kilogramu. Poluvrijeme eliminacije metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene iznosi 134 sata.

Usporedba serumskih koncentracija metoksi polietilenglikol-epoetina beta prije i nakon hemodijalize u 41 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da hemodijaliza nema učinak na farmakokinetiku ovog lijeka.

Analiza 126 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da nema razlike u farmakokinetici između bolesnika na dijalizi i bolesnika koji nisu na dijalizi.

U ispitivanju jednokratne doze, farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene bila je slična u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i u zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti. Karcinogeni potencijal metoksi polietilenglikol-epoetina beta nije procjenjivan u dugoročnim ispitivanjima na životinjama. Lijek in vitro nije poticao proliferaciju staničnih linija nehematoloških tumora. Tijekom šestomjesečnog ispitivanja toksičnosti u štakora, u nehematološkim tkivima nisu uočeni tumorogeni ni neočekivani mitogeni odgovori. Uz to, koristeći panel ljudskih tkiva, in vitro vezivanje metoksi polietilenglikol-epoetina beta uočeno je samo na ciljnim stanicama (progenitorskim stanicama koštane srži).

U štakora nije uočen značajan prijenos metoksi polietilenglikol-epoetina beta putem posteljice, a ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj. Međutim, karakteristično za ovu skupinu lijekova, došlo je do reverzibilnog smanjenja težine fetusa i smanjenja postporođajnog prirasta na težini potomaka, pri dozama koje su u majki prouzročile pretjerane farmakodinamičke učinke. Nije bilo utjecaja na fizički, kognitivni niti reproduktivni razvoj potomaka čije su majke primale metoksi polietilenglikol-epoetin beta tijekom gestacije i dojenja. Kada je MIRCERA davana supkutano mužjacima i ženkama štakora prije i tijekom parenja, nije bilo utjecaja na reproduktivnu sposobnost, plodnost i parametre nalaza sperme.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev sulfat

manitol (E421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Krajnji korisnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi ne višoj od 30°C jednokratno u trajanju do 1 mjeseca. Jednom kada ga se izvadi iz hladnjaka, lijek se mora iskoristiti unutar ovog razdoblja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tipa I) s laminiranim čepom klipa (brombutil guma) i zatvaračem vrha (brombutil guma) te jedna igla 27G1/2.

Pakiranje sadrži 1 ili 3 napunjene štrcaljke.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Napunjena štrcaljka spremna je za korištenje. Sterilna napunjena štrcaljka ne sadrži konzervanse i smije se koristiti samo za jedno injiciranje. Dopuštena je samo jedna primjena doze po štrcaljki. Injicirati se smiju samo otopine koje su bistre, bezbojne do blago žućkaste i bez vidljivih čestica. Nemojte tresti.

Prije injiciranja pričekajte da napunjena štrcaljka poprimi sobnu temperaturu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/400/017

EU/1/07/400/022

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. srpnja 2007.

Datum posljednje obnove: 15. svibnja 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1.NAZIV LIJEKA

MIRCERA 40 mikrograma/0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 40 mikrograma metoksi polietilenglikol-epoetina beta* u koncentraciji od 133 mikrograma/ml. Jačina označava količinu proteinskog dijela molekule metoksi polietilenglikol-epoetina beta, ne uzimajući u obzir glikozilaciju.

*Protein proizveden na stanicama ovarija kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK i kovalentno konjugiranog na linearni metoksi polietilenglikol (PEG).

Potentnost metoksi polietilenglikol epoetina beta se ne smije uspoređivati s potentnosti drugih pegiliranih ili nepegiliranih proteina iste terapijske skupine. Za više informacija vidjeti dio 5.1.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (injekcija).

Otopina je bistra i bezbojna do blago žućkasta.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnom bolesti bubrega u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom MIRCERA mora započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika s narušenom funkcijom bubrega.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju uslijed bolesti; neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog bolesnika. Lijek MIRCERA treba davati supkutano ili intravenski da bi se razina hemoglobina povećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7,45 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizi poželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja uboda u periferne vene.

Zbog intraindividualne varijabilnosti, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Fluktuaciju hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,45 mmol/l) treba izbjegavati. Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,45 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) tijekom 4 tjedna. Ako do toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze.

Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se zajamčila primjena najniže odobrene učinkovite doze lijeka MIRCERA koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istodobno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka MIRCERA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na lijek MIRCERA potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Preporučuje se kontrola hemoglobina svaka dva tjedna do stabilizacije te periodički nakon toga.

Bolesnici koji se trenutno ne liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):

Kako bi se razina hemoglobina povećala na vrijednosti iznad 10 g/dl (6,21 mmol), preporučena početna doza za bolesnike koji nisu na dijalizi iznosi 1,2 mikrograma/kg tjelesne težine, primijenjena jedanput mjesečno, kao jedna supkutana injekcija.

Alternativno, dijalizirani i nedijalizirani bolesnici mogu primiti početnu dozu od 0,6 mikrograma/kg tjelesne težine, jedanput svaka dva tjedna jednom intravenskom ili supkutanom injekcijom.

Ukoliko je mjesečni porast hemoglobina manji od 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) doza se smije povećati za otprilike 25% prethodne doze. Svakih mjesec dana doza se smije povećavati za daljnjih 25% dok se ne postignu ciljne vrijednosti hemoglobina za pojedinog bolesnika.

Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se povećava i približava razini od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, terapiju treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Terapiju tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.

Bolesnici liječeni jedanput svaka dva tjedna čija je koncentracija hemoglobina iznad 10 g/dl

(6,21 mmol/l), mogu primiti lijek MIRCERA jedanput mjesečno u dozi dvostruko većoj od one koja je prethodno primjenjivana jedanput svaka dva tjedna.

Bolesnici koji se trenutno liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):

Bolesnici koji se već liječe s LSE mogu prijeći na lijek MIRCERA i primati je jedanput mjesečno u obliku jedne intravenske ili supkutane injekcije. Početna doza lijeka MIRCERA izračunava se na temelju prethodne tjedne doze darbepoetina alfa ili epoetina u trenutku zamjene, kako je prikazano u Tablici 1. Prvu injekciju treba primijeniti u planiranom terminu sljedeće doze darbepoetina alfa ili epoetina.

Tablica 1: Početne doze lijeka MIRCERA

Prethodna tjedna doza

Prethodna tjedna doza

Mjesečna doza lijeka

darbepoetina alfa

epoetina

MIRCERA

intravenski ili supkutano

intravenski ili supkutano

intravenski ili supkutano

(mikrogram/tjedan)

(i.j./tjedan)

(mikrogram/jedanput

 

 

mjesečno)

<40

<8000

40 – 80

8000 – 16 000

>80

>16 000

Ako je za održavanje ciljne koncentracije hemoglobina iznad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagodba doze, mjesečna se doza može povećati za otprilike 25%.

Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se razina hemoglobina povećava i približava vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, liječenje treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Liječenje tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je

bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.

Kako je iskustvo u liječenju bolesnika na peritonealnoj dijalizi ograničeno, za te se bolesnike preporučuje redovita kontrola hemoglobina i strogo pridržavanje smjernica za prilagodbu doze.

Prekid liječenja

Liječenje lijekom MIRCERA obično je dugoročno. Međutim, ako je to nužno, može se prekinuti u bilo kojem trenutku.

Propuštena doza

Ako se propusti jedna doza lijeka MIRCERA, propuštenu dozu treba primijeniti što je prije moguće, a zatim nastaviti primjenu lijeka MIRCERA u propisanim intervalima.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre nije potrebno prilagođavati početnu dozu niti mijenjati smjernice za prilagodbu doze (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

U kliničkim je ispitivanjima 24% bolesnika koji su primali lijek MIRCERA imalo između 65 i 74 godine, a 20% ih je imalo 75 i više godina. Za bolesnike starije od 65 godina nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena lijeka MIRCERA u djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti u toj dobnoj skupini.

Način primjene

MIRCERA se primjenjuje ili supkutano ili intravenski. Može se dati supkutano u trbuh, nadlakticu ili bedro. Sva tri mjesta primjene jednako su pogodna. Za upute o primjeni lijeka vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Nekontrolirana hipertenzija.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nisu utvrđene sigurnost i djelotvornost liječenja lijekom MIRCERA u drugim indikacijama, uključujući anemiju u bolesnika sa zloćudnim bolestima.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka MIRCERA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Nadomjesna terapija željezom preporučuje se svim bolesnicima s vrijednošću feritina u serumu manjom od 100 mikrograma/l ili zasićenjem transferina manjim od 20%. Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja treba provjeravati vrijednosti željeza.

Izostanak odgovora na terapiju lijekom MIRCERA treba odmah ispitati kako bi se pronašli uzročni čimbenici. Nedostatak željeza, folne kiseline ili vitamina B12 smanjuju učinkovitost lijekova za stimulaciju eritropoeze pa ih stoga treba nadomjestiti. Infekcije koje se pojave tijekom liječenja, upalne ili traumatske epizode, okultno krvarenje, hemoliza, teško trovanje aluminijem, otprije postojeće hematološke bolesti ili fibroza koštane srži također mogu oslabiti eritropoetski odgovor. U

sklopu evaluacije također treba razmotriti broj retikulocita. Ako se isključe sva navedena stanja, a u bolesnika dođe do iznenadnog pada hemoglobina povezanog s retikulocitopenijom i antieritropoetinskim antitijelima, treba napraviti pretrage koštane srži da bi se utvrdilo postoji li izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA). Ako se dijagnosticira PRCA, terapija lijekom MIRCERA mora se prekinuti, a bolesnike se ne smije prebaciti na liječenje nekim drugim LSE.

Izolirana aplazija crvene krvne loze prouzročena antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je uz sve LSE, uključujući lijek MIRCERA. Utvrđeno je da ta antitijela križno reagiraju sa svim lijekovima za stimulaciju eritropoeze pa bolesnici za koje se sumnja ili za koje je potvrđeno da imaju antitijela na eritropoetin ne smiju prelaziti na liječenje lijekom MIRCERA (vidjeti dio 4.8).

PRCA u bolesnika s hepatitisom C: Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj teške anemije povezane s niskim brojem retikulocita zahtijeva prekid liječenja epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela. Takvi slučajevi su zabilježeni u bolesnika s hepatitisom C, liječenih interferonom i ribavirinom, pri istovremenoj uporabi epoetina. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.

Praćenje krvnog tlaka: Kao i uz druge LSE, tijekom liječenja lijekom MIRCERA može doći do porasta krvnog tlaka. U svih bolesnika treba na odgovarajući način kontrolirati krvni tlak prije, na početku i tijekom liječenja lijekom MIRCERA. Ukoliko se visoki krvni tlak teško kontrolira lijekovima ili dijetom, doza se mora smanjiti ili prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).

Koncentracija hemoglobina: U bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, koncentracija hemoglobina se treba održavati tako da ne prijeđe gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, ozbiljnih kardiovaskularnih događaja uključujući trombozu ili cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar, kada je ciljna razina hemoglobina, postignuta primjenom LSE, bila viša od 12 g/dl (7,5 mmol/l) (vidjeti

dio 4.8).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Sigurnost i djelotvornost terapije lijekom MIRCERA nije utvrđena u bolesnika s hemoglobinopatijama, neurološkim napadajima, krvarenjem ili nedavnim krvarenjem koja su zahtijevala transfuziju ili uz razinu trombocita veću od 500 x 109/l. Stoga je u tih bolesnika potreban oprez.

Učinak na rast tumora: MIRCERA je, kao i drugi LSE, faktor rasta koji u prvom redu stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica. Kao što je slučaj kod svih ostalih faktora rasta, postoji određena bojazan da bi LSE mogli stimulirati rast svih vrsta zloćudnih novotvorina. Dva kontrolirana klinička ispitivanja u kojima su epoetini davani bolesnicima s različitim vrstama karcinoma, uključujući karcinome glave i vrate te karcinom dojke, pokazala su neobjašnjeno povećanje smrtnosti.

Zlouporaba lijeka MIRCERA u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog povećanja razine hemoglobina što može uzrokovati po život opasne kardiovaskularne komplikacije.

Sljedivost lijeka MIRCERA: Kako bi se unaprijedilo praćenje LSE, treba u bolesnički karton jasno zabilježiti (ili navesti) zaštićeno ime primijenjenog lijeka iz skupine LSE.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po ml, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcije. Ne postoje dokazi da MIRCERA mijenja metabolizam drugih lijekova.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka MIRCERA u trudnica.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne štetne učinke na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj, ali upućuju na reverzibilno smanjenje težine fetusa karakteristično za ovu skupinu lijekova (vidjeti dio 5.3). Potreban je oprez ako se MIRCERA propisuje trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se MIRCERA u majčino mlijeko u ljudi. Jedno ispitivanje na životinjama pokazalo je da se metoksi polietilenglikol-epoetin beta izlučuje u mlijeko ženki. Odluku o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju lijekom MIRCERA treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije lijekom MIRCERA za majku.

Plodnost

Istraživanja na životinjama nisu pokazala štetno djelovanje na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

MIRCERA ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima ili je taj utjecaj zanemariv.

4.8Nuspojave

(a) Sažetak sigurnosnog profila

Podaci o sigurnosti prikupljeni tijekom kliničkih ispitivanja dobiveni su od 3042 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, od čega je 1939 bolesnika liječeno lijekom MIRCERA, a 1103 nekim drugim LSE. Očekuje se da će otprilike 6% bolesnika liječenih lijekom MIRCERA imati nuspojave. Najčešće prijavljivana nuspojava bila je hipertenzija (često).

(b) Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave u Tablici 2 popisane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (1/10), često (1/100 i <1/10), manje često (1/1000 i <1/100), rijetko (1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Nuspojave pripisane liječenju lijekom MIRCERA zabilježene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega. Nuspojave zabilježene samo nakon stavljanja lijeka u promet su označene (*).

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

nepoznato

trombocitopenija*

nepoznato

aplazija crvene krvne loze*

 

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

preosjetljivost

nepoznato

anafilaktička reakcija*

 

Poremećaji živčanog sustava

manje često

glavobolja

rijetko

hipertenzivna encefalopatija

 

Krvožilni poremećaji

često

hipertenzija

rijetko

navale vrućine

 

nepoznato

tromboza*; plućna embolija*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

rijetko

makulo-papularni osip

nepoznato

Stevens Johnsonov sindrom/toksična

 

epidermalna nekroliza *

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

manje često

tromboza krvožilnog pristupa

komplikacije

 

 

(c) Opis odabranih nuspojava

Spontano su prijavljivani slučajevi trombocitopenije, nepoznate učestalosti. U sklopu kliničkih ispitivanja uočen je neznatan pad broja trombocita koji je ostao unutar granica normale.

Broj trombocita niži od 100 x 109/l opažen je u 7% bolesnika liječenih lijekom MIRCERA i 4% bolesnika liječenih drugim LSE.

Prema podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa, incidencija moždanoga udara bila je česta.

Kao i kod ostalih LSE, nakon puštanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi tromboze, uključujući plućnu emboliju, nepoznate učestalosti (vidjeti dio 4.4).

Prijavljena je izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA) prouzročena neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima, nepoznate učestalosti. U slučaju dijagnosticiranja PRCA-e, terapiju lijekom MIRCERA treba prekinuti a bolesnike se ne smije nastaviti liječiti drugim rekombinantnim eritropoetskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave.Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

MIRCERA ima širok terapijski raspon. Na početku liječenja treba uzeti u obzir individualni odgovor. Predoziranje se može očitovati pretjeranim farmakodinamičkim učinkom, npr. pretjeranom eritropoezom. Ako se razina hemoglobina previsoka, privremeno treba prekinuti liječenje lijekom MIRCERA (vidjeti dio 4.2). Ako je klinički indicirano, može se izvesti flebotomija.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali pripravci za liječenje anemije; ATK oznaka: B03XA03

Mehanizam djelovanja

MIRCERA potiče eritropoezu interakcijom s eritropoetinskim receptorima na progenitorskim stanicama u koštanoj srži. Metoksi polietilenglikol-epoetin beta, djelatna tvar lijeka MIRCERA, je kontinuirani aktivator eritropoetinskih receptora. U usporedbi s eritropoetinom, pokazuje različitu aktivnost na razini receptora koju karakterizira sporija asocijacija i brža disocijacija s receptora, smanjena specifična aktivnost in vitro i povećana aktivnost in vivo te dulji poluvijek. Prosječna molekularna masa iznosi otprilike 60 kDa, od čega proteinski dio zajedno s ugljikohidratima čini otprilike 30 kDa.

Farmakodinamički učinci

Kao primarni faktor rasta za razvoj eritrocita, prirodni hormon eritropoetin stvara se u bubrezima i otpušta u krvotok kao odgovor na hipoksiju. Odgovarajući na hipoksiju prirodni hormon eritropoetin djeluje na eritroidne progenitorske stanice kako bi se povećala proizvodnja crvenih krvnih stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Podaci iz studija korekcije anemije u kojima su bolesnici liječeni jednom svaka dva tjedna i jednom svaka četiri tjedna pokazuju da su stope hemoglobinskog odgovora u skupini liječenoj lijekom MIRCERA na kraju perioda korekcije bile visoke i usporedive s usporednim lijekom. Medijan vremena do odgovora je iznosio 43 dana u skupini koja je primala lijek MIRCERA i 29 dana u skupini koja je primala usporedni lijek, uz povećanje hemoglobina u prvih 6 tjedana od 0,2 g/dl tjedno, odnosno 0,3 g/dl tjedno.

Provedena su četiri randomizirana kontrolirana ispitivanja u bolesnika na dijalizi koji su u trenutku uključivanja bili liječeni darbepoetinom alfa ili epoetinom. Bolesnici su randomizirani tako da su u trenutku uključivanja nastavili s liječenjem ili su prebačeni na lijek MIRCERA, kako bi se održale stabilne razine hemoglobina. U periodu evaluacije (29. – 36. tjedan praćenja) srednja vrijednost i medijan vrijednosti hemoglobina u bolesnika liječenih lijekom MIRCERA bili su gotovo identični njihovim početnim vrijednostima.

U jednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038 bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu bili na dijalizi, s razinama hemoglobina ≤ 11 g/dl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razina hemoglobina na 13 g/dl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo svoj glavni cilj: prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok, oboljenja od kardiovaskularnih bolesti ili bolesti bubrega u završnoj fazi. Analiza pojedinih sastavnica ukupne mjere ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95%-tni CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), bolest bubrega u završnoj fazi 1,02 (0,87; 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama lijekova za stimulaciju eritropoeze, neovisno o dijabetesu i statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Receptori eritropoetina mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija koje su uključivale ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, a jedno je

bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja bila je između 12-14 g/dl. U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrola. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta u bolesnika kod kojih je anemija bila povezana s raznim čestim vrstama karcinoma i koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u usporedbi s kontrolama. Rezultat ukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikom u učestalosti tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.

Provedena je i analiza podataka na razini pojedinog bolesnika u više od 13 900 bolesnika sa zloćudnom bolesti (na kemoterapiji, radioterapiji, kemo-radioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljenju dala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI: 1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 bolesnika), dok je u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju kemoterapiju omjer rizika za ukupno preživljenje iznosio 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 bolesnik). Meta-analize također dosljedno pokazuju značajno povećanje relativnog rizika od tromboembolijskih događaja u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4). Bolesnici liječeni lijekom MIRCERA nisu bili uključeni u ovu analizu podataka.

MIRCERA nije odobrena za liječenje bolesnika s anemijom koja je posljedica kemoterapije (vidjeti dijelove 4.1 i 4.4).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta je ispitivana u zdravih dobrovoljnih ispitanika te anemičnih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 95 sati (medijan) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 54%. Opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 142 sata u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 72 sata (medijan vrijednosti) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 62%, a opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 139 sati u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi.

Nakon intravenske primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi ukupni sistemski klirens iznosio je 0,494 ml/h po kilogramu. Poluvrijeme eliminacije metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene iznosi 134 sata.

Usporedba serumskih koncentracija metoksi polietilenglikol-epoetina beta prije i nakon hemodijalize u 41 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da hemodijaliza nema učinak na farmakokinetiku ovog lijeka.

Analiza 126 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da nema razlike u farmakokinetici između bolesnika na dijalizi i bolesnika koji nisu na dijalizi.

U ispitivanju jednokratne doze, farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene bila je slična u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i u zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti. Karcinogeni potencijal metoksi polietilenglikol-epoetina beta nije procjenjivan u dugoročnim ispitivanjima na životinjama. Lijek in vitro nije poticao proliferaciju staničnih linija nehematoloških tumora. Tijekom šestomjesečnog ispitivanja toksičnosti u štakora, u nehematološkim tkivima nisu uočeni tumorogeni ni neočekivani mitogeni odgovori. Uz to, koristeći panel ljudskih tkiva, in vitro vezivanje metoksi polietilenglikol-epoetina beta uočeno je samo na ciljnim stanicama (progenitorskim stanicama koštane srži).

U štakora nije uočen značajan prijenos metoksi polietilenglikol-epoetina beta putem posteljice, a ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj. Međutim, karakteristično za ovu skupinu lijekova, došlo je do reverzibilnog smanjenja težine fetusa i smanjenja postporođajnog prirasta na težini potomaka, pri dozama koje su u majki prouzročile pretjerane farmakodinamičke učinke. Nije bilo utjecaja na fizički, kognitivni niti reproduktivni razvoj potomaka čije su majke primale metoksi polietilenglikol-epoetin beta tijekom gestacije i dojenja. Kada je MIRCERA davana supkutano mužjacima i ženkama štakora prije i tijekom parenja, nije bilo utjecaja na reproduktivnu sposobnost, plodnost i parametre nalaza sperme.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev sulfat

manitol (E421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Krajnji korisnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi ne višoj od 30°C jednokratno u trajanju do 1 mjeseca. Jednom kada ga se izvadi iz hladnjaka, lijek se mora iskoristiti unutar ovog razdoblja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tipa I) s laminiranim čepom klipa (brombutil guma) i zatvaračem vrha (brombutil guma), koja sadrži 0,3 ml otopine, te jedna igla 27G1/2.

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Napunjena štrcaljka spremna je za korištenje. Sterilna napunjena štrcaljka ne sadrži konzervanse i smije se koristiti samo za jedno injiciranje. Dopuštena je samo jedna primjena doze po štrcaljki. Injicirati se smiju samo otopine koje su bistre, bezbojne do blago žućkaste i bez vidljivih čestica. Nemojte tresti.

Prije injiciranja pričekajte da napunjena štrcaljka poprimi sobnu temperaturu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/400/018

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. srpnja 2007.

Datum posljednje obnove: 15. svibnja 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1.NAZIV LIJEKA

MIRCERA 60 mikrograma/0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 60 mikrograma metoksi polietilenglikol-epoetina beta* u koncentraciji od 200 mikrograma/ml. Jačina označava količinu proteinskog dijela molekule metoksi polietilenglikol-epoetina beta, ne uzimajući u obzir glikozilaciju.

*Protein proizveden na stanicama ovarija kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK i kovalentno konjugiranog na linearni metoksi polietilenglikol (PEG).

Potentnost metoksi polietilenglikol epoetina beta se ne smije uspoređivati s potentnosti drugih pegiliranih ili nepegiliranih proteina iste terapijske skupine. Za više informacija vidjeti dio 5.1.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (injekcija).

Otopina je bistra i bezbojna do blago žućkasta.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnom bolesti bubrega u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom MIRCERA mora započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika s narušenom funkcijom bubrega.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju uslijed bolesti; neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog bolesnika. Lijek MIRCERA treba davati supkutano ili intravenski da bi se razina hemoglobina povećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7,45 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizi poželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja uboda u periferne vene.

Zbog intraindividualne varijabilnosti, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Fluktuaciju hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,45 mmol/l) treba izbjegavati. Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,45 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) tijekom 4 tjedna. Ako do toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze.

Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se zajamčila primjena najniže odobrene učinkovite doze lijeka MIRCERA koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istodobno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka MIRCERA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na lijek MIRCERA potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Preporučuje se kontrola hemoglobina svaka dva tjedna do stabilizacije te periodički nakon toga.

Bolesnici koji se trenutno ne liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):

Kako bi se razina hemoglobina povećala na vrijednosti iznad 10 g/dl (6,21 mmol), preporučena početna doza za bolesnike koji nisu na dijalizi iznosi 1,2 mikrograma/kg tjelesne težine, primijenjena jedanput mjesečno, kao jedna supkutana injekcija.

Alternativno, dijalizirani i nedijalizirani bolesnici mogu primiti početnu dozu od 0,6 mikrograma/kg tjelesne težine, jedanput svaka dva tjedna jednom intravenskom ili supkutanom injekcijom.

Ukoliko je mjesečni porast hemoglobina manji od 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) doza se smije povećati za otprilike 25% prethodne doze. Svakih mjesec dana doza se smije povećavati za daljnjih 25% dok se ne postignu ciljne vrijednosti hemoglobina za pojedinog bolesnika.

Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se povećava i približava razini od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, terapiju treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Terapiju tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.

Bolesnici liječeni jedanput svaka dva tjedna čija je koncentracija hemoglobina iznad 10 g/dl

(6,21 mmol/l), mogu primiti lijek MIRCERA jedanput mjesečno u dozi dvostruko većoj od one koja je prethodno primjenjivana jedanput svaka dva tjedna.

Bolesnici koji se trenutno liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):

Bolesnici koji se već liječe s LSE mogu prijeći na lijek MIRCERA i primati je jedanput mjesečno u obliku jedne intravenske ili supkutane injekcije. Početna doza lijeka MIRCERA izračunava se na temelju prethodne tjedne doze darbepoetina alfa ili epoetina u trenutku zamjene, kako je prikazano u Tablici 1. Prvu injekciju treba primijeniti u planiranom terminu sljedeće doze darbepoetina alfa ili epoetina.

Tablica 1: Početne doze lijeka MIRCERA

Prethodna tjedna doza

Prethodna tjedna doza

Mjesečna doza lijeka

darbepoetina alfa

epoetina

MIRCERA

intravenski ili supkutano

intravenski ili supkutano

intravenski ili supkutano

(mikrogram/tjedan)

(i.j./tjedan)

(mikrogram/jedanput

 

 

mjesečno)

<40

<8000

40 – 80

8000 – 16 000

>80

>16 000

Ako je za održavanje ciljne koncentracije hemoglobina iznad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagodba doze, mjesečna se doza može povećati za otprilike 25%.

Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se razina hemoglobina povećava i približava vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, liječenje treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Liječenje tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je

bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.

Kako je iskustvo u liječenju bolesnika na peritonealnoj dijalizi ograničeno, za te se bolesnike preporučuje redovita kontrola hemoglobina i strogo pridržavanje smjernica za prilagodbu doze.

Prekid liječenja

Liječenje lijekom MIRCERA obično je dugoročno. Međutim, ako je to nužno, može se prekinuti u bilo kojem trenutku.

Propuštena doza

Ako se propusti jedna doza lijeka MIRCERA, propuštenu dozu treba primijeniti što je prije moguće, a zatim nastaviti primjenu lijeka MIRCERA u propisanim intervalima.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre nije potrebno prilagođavati početnu dozu niti mijenjati smjernice za prilagodbu doze (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

U kliničkim je ispitivanjima 24% bolesnika koji su primali lijek MIRCERA imalo između 65 i 74 godine, a 20% ih je imalo 75 i više godina. Za bolesnike starije od 65 godina nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena lijeka MIRCERA u djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti u toj dobnoj skupini.

Način primjene

MIRCERA se primjenjuje ili supkutano ili intravenski. Može se dati supkutano u trbuh, nadlakticu ili bedro. Sva tri mjesta primjene jednako su pogodna. Za upute o primjeni lijeka vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Nekontrolirana hipertenzija.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nisu utvrđene sigurnost i djelotvornost liječenja lijekom MIRCERA u drugim indikacijama, uključujući anemiju u bolesnika sa zloćudnim bolestima.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka MIRCERA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Nadomjesna terapija željezom preporučuje se svim bolesnicima s vrijednošću feritina u serumu manjom od 100 mikrograma/l ili zasićenjem transferina manjim od 20%. Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja treba provjeravati vrijednosti željeza.

Izostanak odgovora na terapiju lijekom MIRCERA treba odmah ispitati kako bi se pronašli uzročni čimbenici. Nedostatak željeza, folne kiseline ili vitamina B12 smanjuju učinkovitost lijekova za stimulaciju eritropoeze pa ih stoga treba nadomjestiti. Infekcije koje se pojave tijekom liječenja, upalne ili traumatske epizode, okultno krvarenje, hemoliza, teško trovanje aluminijem, otprije postojeće hematološke bolesti ili fibroza koštane srži također mogu oslabiti eritropoetski odgovor. U

sklopu evaluacije također treba razmotriti broj retikulocita. Ako se isključe sva navedena stanja, a u bolesnika dođe do iznenadnog pada hemoglobina povezanog s retikulocitopenijom i antieritropoetinskim antitijelima, treba napraviti pretrage koštane srži da bi se utvrdilo postoji li izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA). Ako se dijagnosticira PRCA, terapija lijekom MIRCERA mora se prekinuti, a bolesnike se ne smije prebaciti na liječenje nekim drugim LSE.

Izolirana aplazija crvene krvne loze prouzročena antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je uz sve LSE, uključujući lijek MIRCERA. Utvrđeno je da ta antitijela križno reagiraju sa svim lijekovima za stimulaciju eritropoeze pa bolesnici za koje se sumnja ili za koje je potvrđeno da imaju antitijela na eritropoetin ne smiju prelaziti na liječenje lijekom MIRCERA (vidjeti dio 4.8).

PRCA u bolesnika s hepatitisom C: Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj teške anemije povezane s niskim brojem retikulocita zahtijeva prekid liječenja epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela. Takvi slučajevi su zabilježeni u bolesnika s hepatitisom C, liječenih interferonom i ribavirinom, pri istovremenoj uporabi epoetina. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.

Praćenje krvnog tlaka: Kao i uz druge LSE, tijekom liječenja lijekom MIRCERA može doći do porasta krvnog tlaka. U svih bolesnika treba na odgovarajući način kontrolirati krvni tlak prije, na početku i tijekom liječenja lijekom MIRCERA. Ukoliko se visoki krvni tlak teško kontrolira lijekovima ili dijetom, doza se mora smanjiti ili prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).

Koncentracija hemoglobina: U bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, koncentracija hemoglobina se treba održavati tako da ne prijeđe gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, ozbiljnih kardiovaskularnih događaja uključujući trombozu ili cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar, kada je ciljna razina hemoglobina, postignuta primjenom LSE, bila viša od 12 g/dl (7,5 mmol/l) (vidjeti

dio 4.8).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Sigurnost i djelotvornost terapije lijekom MIRCERA nije utvrđena u bolesnika s hemoglobinopatijama, neurološkim napadajima, krvarenjem ili nedavnim krvarenjem koja su zahtijevala transfuziju ili uz razinu trombocita veću od 500 x 109/l. Stoga je u tih bolesnika potreban oprez.

Učinak na rast tumora: MIRCERA je, kao i drugi LSE, faktor rasta koji u prvom redu stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica. Kao što je slučaj kod svih ostalih faktora rasta, postoji određena bojazan da bi LSE mogli stimulirati rast svih vrsta zloćudnih novotvorina. Dva kontrolirana klinička ispitivanja u kojima su epoetini davani bolesnicima s različitim vrstama karcinoma, uključujući karcinome glave i vrate te karcinom dojke, pokazala su neobjašnjeno povećanje smrtnosti.

Zlouporaba lijeka MIRCERA u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog povećanja razine hemoglobina što može uzrokovati po život opasne kardiovaskularne komplikacije.

Sljedivost lijeka MIRCERA: Kako bi se unaprijedilo praćenje LSE, treba u bolesnički karton jasno zabilježiti (ili navesti) zaštićeno ime primijenjenog lijeka iz skupine LSE.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po ml, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcije. Ne postoje dokazi da MIRCERA mijenja metabolizam drugih lijekova.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka MIRCERA u trudnica.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne štetne učinke na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj, ali upućuju na reverzibilno smanjenje težine fetusa karakteristično za ovu skupinu lijekova (vidjeti dio 5.3). Potreban je oprez ako se MIRCERA propisuje trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se MIRCERA u majčino mlijeko u ljudi. Jedno ispitivanje na životinjama pokazalo je da se metoksi polietilenglikol-epoetin beta izlučuje u mlijeko ženki. Odluku o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju lijekom MIRCERA treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije lijekom MIRCERA za majku.

Plodnost

Istraživanja na životinjama nisu pokazala štetno djelovanje na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

MIRCERA ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima ili je taj utjecaj zanemariv.

4.8Nuspojave

(a) Sažetak sigurnosnog profila

Podaci o sigurnosti prikupljeni tijekom kliničkih ispitivanja dobiveni su od 3042 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, od čega je 1939 bolesnika liječeno lijekom MIRCERA, a 1103 nekim drugim LSE. Očekuje se da će otprilike 6% bolesnika liječenih lijekom MIRCERA imati nuspojave. Najčešće prijavljivana nuspojava bila je hipertenzija (često).

(b) Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave u Tablici 2 popisane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (1/10), često (1/100 i <1/10), manje često (1/1000 i <1/100), rijetko (1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Nuspojave pripisane liječenju lijekom MIRCERA zabilježene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega. Nuspojave zabilježene samo nakon stavljanja lijeka u promet su označene (*).

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

nepoznato

trombocitopenija*

nepoznato

aplazija crvene krvne loze*

 

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

preosjetljivost

nepoznato

anafilaktička reakcija*

 

Poremećaji živčanog sustava

manje često

glavobolja

rijetko

hipertenzivna encefalopatija

 

Krvožilni poremećaji

često

hipertenzija

rijetko

navale vrućine

 

nepoznato

tromboza*; plućna embolija*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

rijetko

makulo-papularni osip

nepoznato

Stevens Johnsonov sindrom/toksična

 

epidermalna nekroliza *

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

manje često

tromboza krvožilnog pristupa

komplikacije

 

 

(c) Opis odabranih nuspojava

Spontano su prijavljivani slučajevi trombocitopenije, nepoznate učestalosti. U sklopu kliničkih ispitivanja uočen je neznatan pad broja trombocita koji je ostao unutar granica normale.

Broj trombocita niži od 100 x 109/l opažen je u 7% bolesnika liječenih lijekom MIRCERA i 4% bolesnika liječenih drugim LSE.

Prema podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa, incidencija moždanoga udara bila je česta.

Kao i kod ostalih LSE, nakon puštanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi tromboze, uključujući plućnu emboliju, nepoznate učestalosti (vidjeti dio 4.4).

Prijavljena je izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA) prouzročena neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima, nepoznate učestalosti. U slučaju dijagnosticiranja PRCA-e, terapiju lijekom MIRCERA treba prekinuti a bolesnike se ne smije nastaviti liječiti drugim rekombinantnim eritropoetskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave.Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

MIRCERA ima širok terapijski raspon. Na početku liječenja treba uzeti u obzir individualni odgovor. Predoziranje se može očitovati pretjeranim farmakodinamičkim učinkom, npr. pretjeranom eritropoezom. Ako se razina hemoglobina previsoka, privremeno treba prekinuti liječenje lijekom MIRCERA (vidjeti dio 4.2). Ako je klinički indicirano, može se izvesti flebotomija.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali pripravci za liječenje anemije; ATK oznaka: B03XA03

Mehanizam djelovanja

MIRCERA potiče eritropoezu interakcijom s eritropoetinskim receptorima na progenitorskim stanicama u koštanoj srži. Metoksi polietilenglikol-epoetin beta, djelatna tvar lijeka MIRCERA, je kontinuirani aktivator eritropoetinskih receptora. U usporedbi s eritropoetinom, pokazuje različitu aktivnost na razini receptora koju karakterizira sporija asocijacija i brža disocijacija s receptora, smanjena specifična aktivnost in vitro i povećana aktivnost in vivo te dulji poluvijek. Prosječna molekularna masa iznosi otprilike 60 kDa, od čega proteinski dio zajedno s ugljikohidratima čini otprilike 30 kDa.

Farmakodinamički učinci

Kao primarni faktor rasta za razvoj eritrocita, prirodni hormon eritropoetin stvara se u bubrezima i otpušta u krvotok kao odgovor na hipoksiju. Odgovarajući na hipoksiju prirodni hormon eritropoetin djeluje na eritroidne progenitorske stanice kako bi se povećala proizvodnja crvenih krvnih stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Podaci iz studija korekcije anemije u kojima su bolesnici liječeni jednom svaka dva tjedna i jednom svaka četiri tjedna pokazuju da su stope hemoglobinskog odgovora u skupini liječenoj lijekom MIRCERA na kraju perioda korekcije bile visoke i usporedive s usporednim lijekom. Medijan vremena do odgovora je iznosio 43 dana u skupini koja je primala lijek MIRCERA i 29 dana u skupini koja je primala usporedni lijek, uz povećanje hemoglobina u prvih 6 tjedana od 0,2 g/dl tjedno, odnosno 0,3 g/dl tjedno.

Provedena su četiri randomizirana kontrolirana ispitivanja u bolesnika na dijalizi koji su u trenutku uključivanja bili liječeni darbepoetinom alfa ili epoetinom. Bolesnici su randomizirani tako da su u trenutku uključivanja nastavili s liječenjem ili su prebačeni na lijek MIRCERA, kako bi se održale stabilne razine hemoglobina. U periodu evaluacije (29. – 36. tjedan praćenja) srednja vrijednost i medijan vrijednosti hemoglobina u bolesnika liječenih lijekom MIRCERA bili su gotovo identični njihovim početnim vrijednostima.

U jednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038 bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu bili na dijalizi, s razinama hemoglobina ≤ 11 g/dl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razina hemoglobina na 13 g/dl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo svoj glavni cilj: prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok, oboljenja od kardiovaskularnih bolesti ili bolesti bubrega u završnoj fazi. Analiza pojedinih sastavnica ukupne mjere ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95%-tni CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), bolest bubrega u završnoj fazi 1,02 (0,87; 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama lijekova za stimulaciju eritropoeze, neovisno o dijabetesu i statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Receptori eritropoetina mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija koje su uključivale ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, a jedno je

bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja bila je između 12-14 g/dl. U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrola. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta u bolesnika kod kojih je anemija bila povezana s raznim čestim vrstama karcinoma i koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u usporedbi s kontrolama. Rezultat ukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikom u učestalosti tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.

Provedena je i analiza podataka na razini pojedinog bolesnika u više od 13 900 bolesnika sa zloćudnom bolesti (na kemoterapiji, radioterapiji, kemo-radioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljenju dala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI: 1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 bolesnika), dok je u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju kemoterapiju omjer rizika za ukupno preživljenje iznosio 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 bolesnik). Meta-analize također dosljedno pokazuju značajno povećanje relativnog rizika od tromboembolijskih događaja u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4). Bolesnici liječeni lijekom MIRCERA nisu bili uključeni u ovu analizu podataka.

MIRCERA nije odobrena za liječenje bolesnika s anemijom koja je posljedica kemoterapije (vidjeti dijelove 4.1 i 4.4).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta je ispitivana u zdravih dobrovoljnih ispitanika te anemičnih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 95 sati (medijan) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 54%. Opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 142 sata u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 72 sata (medijan vrijednosti) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 62%, a opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 139 sati u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi.

Nakon intravenske primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi ukupni sistemski klirens iznosio je 0,494 ml/h po kilogramu. Poluvrijeme eliminacije metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene iznosi 134 sata.

Usporedba serumskih koncentracija metoksi polietilenglikol-epoetina beta prije i nakon hemodijalize u 41 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da hemodijaliza nema učinak na farmakokinetiku ovog lijeka.

Analiza 126 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da nema razlike u farmakokinetici između bolesnika na dijalizi i bolesnika koji nisu na dijalizi.

U ispitivanju jednokratne doze, farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene bila je slična u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i u zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti. Karcinogeni potencijal metoksi polietilenglikol-epoetina beta nije procjenjivan u dugoročnim ispitivanjima na životinjama. Lijek in vitro nije poticao proliferaciju staničnih linija nehematoloških tumora. Tijekom šestomjesečnog ispitivanja toksičnosti u štakora, u nehematološkim tkivima nisu uočeni tumorogeni ni neočekivani mitogeni odgovori. Uz to, koristeći panel ljudskih tkiva, in vitro vezivanje metoksi polietilenglikol-epoetina beta uočeno je samo na ciljnim stanicama (progenitorskim stanicama koštane srži).

U štakora nije uočen značajan prijenos metoksi polietilenglikol-epoetina beta putem posteljice, a ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj. Međutim, karakteristično za ovu skupinu lijekova, došlo je do reverzibilnog smanjenja težine fetusa i smanjenja postporođajnog prirasta na težini potomaka, pri dozama koje su u majki prouzročile pretjerane farmakodinamičke učinke. Nije bilo utjecaja na fizički, kognitivni niti reproduktivni razvoj potomaka čije su majke primale metoksi polietilenglikol-epoetin beta tijekom gestacije i dojenja. Kada je MIRCERA davana supkutano mužjacima i ženkama štakora prije i tijekom parenja, nije bilo utjecaja na reproduktivnu sposobnost, plodnost i parametre nalaza sperme.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev sulfat

manitol (E421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Krajnji korisnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi ne višoj od 30°C jednokratno u trajanju do 1 mjeseca. Jednom kada ga se izvadi iz hladnjaka, lijek se mora iskoristiti unutar ovog razdoblja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tipa I) s laminiranim čepom klipa (brombutil guma) i zatvaračem vrha (brombutil guma), koja sadrži 0,3 ml otopine, te jedna igla 27G1/2.

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Napunjena štrcaljka spremna je za korištenje. Sterilna napunjena štrcaljka ne sadrži konzervanse i smije se koristiti samo za jedno injiciranje. Dopuštena je samo jedna primjena doze po štrcaljki. Injicirati se smiju samo otopine koje su bistre, bezbojne do blago žućkaste i bez vidljivih čestica. Nemojte tresti.

Prije injiciranja pričekajte da napunjena štrcaljka poprimi sobnu temperaturu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/400/019

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. srpnja 2007.

Datum posljednje obnove: 15. svibnja 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1.NAZIV LIJEKA

MIRCERA 120 mikrograma/0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 120 mikrograma metoksi polietilenglikol-epoetina beta* u koncentraciji od 400 mikrograma/ml. Jačina označava količinu proteinskog dijela molekule metoksi polietilenglikol-epoetina beta, ne uzimajući u obzir glikozilaciju.

*Protein proizveden na stanicama ovarija kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK i kovalentno konjugiranog na linearni metoksi polietilenglikol (PEG).

Potentnost metoksi polietilenglikol epoetina beta se ne smije uspoređivati s potentnosti drugih pegiliranih ili nepegiliranih proteina iste terapijske skupine. Za više informacija vidjeti dio 5.1.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (injekcija).

Otopina je bistra i bezbojna do blago žućkasta.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnom bolesti bubrega u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom MIRCERA mora započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika s narušenom funkcijom bubrega.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju uslijed bolesti; neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog bolesnika. Lijek MIRCERA treba davati supkutano ili intravenski da bi se razina hemoglobina povećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7,45 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizi poželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja uboda u periferne vene.

Zbog intraindividualne varijabilnosti, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Fluktuaciju hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,45 mmol/l) treba izbjegavati. Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,45 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) tijekom 4 tjedna. Ako do toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze.

Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se zajamčila primjena najniže odobrene učinkovite doze lijeka MIRCERA koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istodobno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka MIRCERA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na lijek MIRCERA potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Preporučuje se kontrola hemoglobina svaka dva tjedna do stabilizacije te periodički nakon toga.

Bolesnici koji se trenutno ne liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):

Kako bi se razina hemoglobina povećala na vrijednosti iznad 10 g/dl (6,21 mmol), preporučena početna doza za bolesnike koji nisu na dijalizi iznosi 1,2 mikrograma/kg tjelesne težine, primijenjena jedanput mjesečno, kao jedna supkutana injekcija.

Alternativno, dijalizirani i nedijalizirani bolesnici mogu primiti početnu dozu od 0,6 mikrograma/kg tjelesne težine, jedanput svaka dva tjedna jednom intravenskom ili supkutanom injekcijom.

Ukoliko je mjesečni porast hemoglobina manji od 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) doza se smije povećati za otprilike 25% prethodne doze. Svakih mjesec dana doza se smije povećavati za daljnjih 25% dok se ne postignu ciljne vrijednosti hemoglobina za pojedinog bolesnika.

Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se povećava i približava razini od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, terapiju treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Terapiju tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.

Bolesnici liječeni jedanput svaka dva tjedna čija je koncentracija hemoglobina iznad 10 g/dl

(6,21 mmol/l), mogu primiti lijek MIRCERA jedanput mjesečno u dozi dvostruko većoj od one koja je prethodno primjenjivana jedanput svaka dva tjedna.

Bolesnici koji se trenutno liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):

Bolesnici koji se već liječe s LSE mogu prijeći na lijek MIRCERA i primati je jedanput mjesečno u obliku jedne intravenske ili supkutane injekcije. Početna doza lijeka MIRCERA izračunava se na temelju prethodne tjedne doze darbepoetina alfa ili epoetina u trenutku zamjene, kako je prikazano u Tablici 1. Prvu injekciju treba primijeniti u planiranom terminu sljedeće doze darbepoetina alfa ili epoetina.

Tablica 1: Početne doze lijeka MIRCERA

Prethodna tjedna doza

Prethodna tjedna doza

Mjesečna doza lijeka

darbepoetina alfa

epoetina

MIRCERA

intravenski ili supkutano

intravenski ili supkutano

intravenski ili supkutano

(mikrogram/tjedan)

(i.j./tjedan)

(mikrogram/jedanput

 

 

mjesečno)

<40

<8000

40 – 80

8000 – 16 000

>80

>16 000

Ako je za održavanje ciljne koncentracije hemoglobina iznad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagodba doze, mjesečna se doza može povećati za otprilike 25%.

Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se razina hemoglobina povećava i približava vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, liječenje treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Liječenje tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je

bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.

Kako je iskustvo u liječenju bolesnika na peritonealnoj dijalizi ograničeno, za te se bolesnike preporučuje redovita kontrola hemoglobina i strogo pridržavanje smjernica za prilagodbu doze.

Prekid liječenja

Liječenje lijekom MIRCERA obično je dugoročno. Međutim, ako je to nužno, može se prekinuti u bilo kojem trenutku.

Propuštena doza

Ako se propusti jedna doza lijeka MIRCERA, propuštenu dozu treba primijeniti što je prije moguće, a zatim nastaviti primjenu lijeka MIRCERA u propisanim intervalima.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre nije potrebno prilagođavati početnu dozu niti mijenjati smjernice za prilagodbu doze (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

U kliničkim je ispitivanjima 24% bolesnika koji su primali lijek MIRCERA imalo između 65 i 74 godine, a 20% ih je imalo 75 i više godina. Za bolesnike starije od 65 godina nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena lijeka MIRCERA u djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti u toj dobnoj skupini.

Način primjene

MIRCERA se primjenjuje ili supkutano ili intravenski. Može se dati supkutano u trbuh, nadlakticu ili bedro. Sva tri mjesta primjene jednako su pogodna. Za upute o primjeni lijeka vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Nekontrolirana hipertenzija.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nisu utvrđene sigurnost i djelotvornost liječenja lijekom MIRCERA u drugim indikacijama, uključujući anemiju u bolesnika sa zloćudnim bolestima.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka MIRCERA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Nadomjesna terapija željezom preporučuje se svim bolesnicima s vrijednošću feritina u serumu manjom od 100 mikrograma/l ili zasićenjem transferina manjim od 20%. Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja treba provjeravati vrijednosti željeza.

Izostanak odgovora na terapiju lijekom MIRCERA treba odmah ispitati kako bi se pronašli uzročni čimbenici. Nedostatak željeza, folne kiseline ili vitamina B12 smanjuju učinkovitost lijekova za stimulaciju eritropoeze pa ih stoga treba nadomjestiti. Infekcije koje se pojave tijekom liječenja, upalne ili traumatske epizode, okultno krvarenje, hemoliza, teško trovanje aluminijem, otprije postojeće hematološke bolesti ili fibroza koštane srži također mogu oslabiti eritropoetski odgovor. U

sklopu evaluacije također treba razmotriti broj retikulocita. Ako se isključe sva navedena stanja, a u bolesnika dođe do iznenadnog pada hemoglobina povezanog s retikulocitopenijom i antieritropoetinskim antitijelima, treba napraviti pretrage koštane srži da bi se utvrdilo postoji li izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA). Ako se dijagnosticira PRCA, terapija lijekom MIRCERA mora se prekinuti, a bolesnike se ne smije prebaciti na liječenje nekim drugim LSE.

Izolirana aplazija crvene krvne loze prouzročena antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je uz sve LSE, uključujući lijek MIRCERA. Utvrđeno je da ta antitijela križno reagiraju sa svim lijekovima za stimulaciju eritropoeze pa bolesnici za koje se sumnja ili za koje je potvrđeno da imaju antitijela na eritropoetin ne smiju prelaziti na liječenje lijekom MIRCERA (vidjeti dio 4.8).

PRCA u bolesnika s hepatitisom C: Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj teške anemije povezane s niskim brojem retikulocita zahtijeva prekid liječenja epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela. Takvi slučajevi su zabilježeni u bolesnika s hepatitisom C, liječenih interferonom i ribavirinom, pri istovremenoj uporabi epoetina. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.

Praćenje krvnog tlaka: Kao i uz druge LSE, tijekom liječenja lijekom MIRCERA može doći do porasta krvnog tlaka. U svih bolesnika treba na odgovarajući način kontrolirati krvni tlak prije, na početku i tijekom liječenja lijekom MIRCERA. Ukoliko se visoki krvni tlak teško kontrolira lijekovima ili dijetom, doza se mora smanjiti ili prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).

Koncentracija hemoglobina: U bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, koncentracija hemoglobina se treba održavati tako da ne prijeđe gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, ozbiljnih kardiovaskularnih događaja uključujući trombozu ili cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar, kada je ciljna razina hemoglobina, postignuta primjenom LSE, bila viša od 12 g/dl (7,5 mmol/l) (vidjeti

dio 4.8).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Sigurnost i djelotvornost terapije lijekom MIRCERA nije utvrđena u bolesnika s hemoglobinopatijama, neurološkim napadajima, krvarenjem ili nedavnim krvarenjem koja su zahtijevala transfuziju ili uz razinu trombocita veću od 500 x 109/l. Stoga je u tih bolesnika potreban oprez.

Učinak na rast tumora: MIRCERA je, kao i drugi LSE, faktor rasta koji u prvom redu stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica. Kao što je slučaj kod svih ostalih faktora rasta, postoji određena bojazan da bi LSE mogli stimulirati rast svih vrsta zloćudnih novotvorina. Dva kontrolirana klinička ispitivanja u kojima su epoetini davani bolesnicima s različitim vrstama karcinoma, uključujući karcinome glave i vrate te karcinom dojke, pokazala su neobjašnjeno povećanje smrtnosti.

Zlouporaba lijeka MIRCERA u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog povećanja razine hemoglobina što može uzrokovati po život opasne kardiovaskularne komplikacije.

Sljedivost lijeka MIRCERA: Kako bi se unaprijedilo praćenje LSE, treba u bolesnički karton jasno zabilježiti (ili navesti) zaštićeno ime primijenjenog lijeka iz skupine LSE.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po ml, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcije. Ne postoje dokazi da MIRCERA mijenja metabolizam drugih lijekova.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka MIRCERA u trudnica.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne štetne učinke na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj, ali upućuju na reverzibilno smanjenje težine fetusa karakteristično za ovu skupinu lijekova (vidjeti dio 5.3). Potreban je oprez ako se MIRCERA propisuje trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se MIRCERA u majčino mlijeko u ljudi. Jedno ispitivanje na životinjama pokazalo je da se metoksi polietilenglikol-epoetin beta izlučuje u mlijeko ženki. Odluku o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju lijekom MIRCERA treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije lijekom MIRCERA za majku.

Plodnost

Istraživanja na životinjama nisu pokazala štetno djelovanje na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

MIRCERA ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima ili je taj utjecaj zanemariv.

4.8Nuspojave

(a) Sažetak sigurnosnog profila

Podaci o sigurnosti prikupljeni tijekom kliničkih ispitivanja dobiveni su od 3042 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, od čega je 1939 bolesnika liječeno lijekom MIRCERA, a 1103 nekim drugim LSE. Očekuje se da će otprilike 6% bolesnika liječenih lijekom MIRCERA imati nuspojave. Najčešće prijavljivana nuspojava bila je hipertenzija (često).

(b) Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave u Tablici 2 popisane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (1/10), često (1/100 i <1/10), manje često (1/1000 i <1/100), rijetko (1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Nuspojave pripisane liječenju lijekom MIRCERA zabilježene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega. Nuspojave zabilježene samo nakon stavljanja lijeka u promet su označene (*).

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

nepoznato

trombocitopenija*

nepoznato

aplazija crvene krvne loze*

 

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

preosjetljivost

nepoznato

anafilaktička reakcija*

 

Poremećaji živčanog sustava

manje često

glavobolja

rijetko

hipertenzivna encefalopatija

 

Krvožilni poremećaji

često

hipertenzija

rijetko

navale vrućine

 

nepoznato

tromboza*; plućna embolija*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

rijetko

makulo-papularni osip

nepoznato

Stevens Johnsonov sindrom/toksična

 

epidermalna nekroliza *

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

manje često

tromboza krvožilnog pristupa

komplikacije

 

 

(c) Opis odabranih nuspojava

Spontano su prijavljivani slučajevi trombocitopenije, nepoznate učestalosti. U sklopu kliničkih ispitivanja uočen je neznatan pad broja trombocita koji je ostao unutar granica normale.

Broj trombocita niži od 100 x 109/l opažen je u 7% bolesnika liječenih lijekom MIRCERA i 4% bolesnika liječenih drugim LSE.

Prema podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa, incidencija moždanoga udara bila je česta.

Kao i kod ostalih LSE, nakon puštanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi tromboze, uključujući plućnu emboliju, nepoznate učestalosti (vidjeti dio 4.4).

Prijavljena je izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA) prouzročena neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima, nepoznate učestalosti. U slučaju dijagnosticiranja PRCA-e, terapiju lijekom MIRCERA treba prekinuti a bolesnike se ne smije nastaviti liječiti drugim rekombinantnim eritropoetskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave.Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

MIRCERA ima širok terapijski raspon. Na početku liječenja treba uzeti u obzir individualni odgovor. Predoziranje se može očitovati pretjeranim farmakodinamičkim učinkom, npr. pretjeranom eritropoezom. Ako se razina hemoglobina previsoka, privremeno treba prekinuti liječenje lijekom MIRCERA (vidjeti dio 4.2). Ako je klinički indicirano, može se izvesti flebotomija.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali pripravci za liječenje anemije; ATK oznaka: B03XA03

Mehanizam djelovanja

MIRCERA potiče eritropoezu interakcijom s eritropoetinskim receptorima na progenitorskim stanicama u koštanoj srži. Metoksi polietilenglikol-epoetin beta, djelatna tvar lijeka MIRCERA, je kontinuirani aktivator eritropoetinskih receptora. U usporedbi s eritropoetinom, pokazuje različitu aktivnost na razini receptora koju karakterizira sporija asocijacija i brža disocijacija s receptora, smanjena specifična aktivnost in vitro i povećana aktivnost in vivo te dulji poluvijek. Prosječna molekularna masa iznosi otprilike 60 kDa, od čega proteinski dio zajedno s ugljikohidratima čini otprilike 30 kDa.

Farmakodinamički učinci

Kao primarni faktor rasta za razvoj eritrocita, prirodni hormon eritropoetin stvara se u bubrezima i otpušta u krvotok kao odgovor na hipoksiju. Odgovarajući na hipoksiju prirodni hormon eritropoetin djeluje na eritroidne progenitorske stanice kako bi se povećala proizvodnja crvenih krvnih stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Podaci iz studija korekcije anemije u kojima su bolesnici liječeni jednom svaka dva tjedna i jednom svaka četiri tjedna pokazuju da su stope hemoglobinskog odgovora u skupini liječenoj lijekom MIRCERA na kraju perioda korekcije bile visoke i usporedive s usporednim lijekom. Medijan vremena do odgovora je iznosio 43 dana u skupini koja je primala lijek MIRCERA i 29 dana u skupini koja je primala usporedni lijek, uz povećanje hemoglobina u prvih 6 tjedana od 0,2 g/dl tjedno, odnosno 0,3 g/dl tjedno.

Provedena su četiri randomizirana kontrolirana ispitivanja u bolesnika na dijalizi koji su u trenutku uključivanja bili liječeni darbepoetinom alfa ili epoetinom. Bolesnici su randomizirani tako da su u trenutku uključivanja nastavili s liječenjem ili su prebačeni na lijek MIRCERA, kako bi se održale stabilne razine hemoglobina. U periodu evaluacije (29. – 36. tjedan praćenja) srednja vrijednost i medijan vrijednosti hemoglobina u bolesnika liječenih lijekom MIRCERA bili su gotovo identični njihovim početnim vrijednostima.

U jednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038 bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu bili na dijalizi, s razinama hemoglobina ≤ 11 g/dl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razina hemoglobina na 13 g/dl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo svoj glavni cilj: prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok, oboljenja od kardiovaskularnih bolesti ili bolesti bubrega u završnoj fazi. Analiza pojedinih sastavnica ukupne mjere ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95%-tni CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), bolest bubrega u završnoj fazi 1,02 (0,87; 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama lijekova za stimulaciju eritropoeze, neovisno o dijabetesu i statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Receptori eritropoetina mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija koje su uključivale ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, a jedno je

bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja bila je između 12-14 g/dl. U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrola. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta u bolesnika kod kojih je anemija bila povezana s raznim čestim vrstama karcinoma i koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u usporedbi s kontrolama. Rezultat ukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikom u učestalosti tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.

Provedena je i analiza podataka na razini pojedinog bolesnika u više od 13 900 bolesnika sa zloćudnom bolesti (na kemoterapiji, radioterapiji, kemo-radioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljenju dala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI: 1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 bolesnika), dok je u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju kemoterapiju omjer rizika za ukupno preživljenje iznosio 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 bolesnik). Meta-analize također dosljedno pokazuju značajno povećanje relativnog rizika od tromboembolijskih događaja u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4). Bolesnici liječeni lijekom MIRCERA nisu bili uključeni u ovu analizu podataka.

MIRCERA nije odobrena za liječenje bolesnika s anemijom koja je posljedica kemoterapije (vidjeti dijelove 4.1 i 4.4).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta je ispitivana u zdravih dobrovoljnih ispitanika te anemičnih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 95 sati (medijan) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 54%. Opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 142 sata u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 72 sata (medijan vrijednosti) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 62%, a opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 139 sati u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi.

Nakon intravenske primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi ukupni sistemski klirens iznosio je 0,494 ml/h po kilogramu. Poluvrijeme eliminacije metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene iznosi 134 sata.

Usporedba serumskih koncentracija metoksi polietilenglikol-epoetina beta prije i nakon hemodijalize u 41 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da hemodijaliza nema učinak na farmakokinetiku ovog lijeka.

Analiza 126 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da nema razlike u farmakokinetici između bolesnika na dijalizi i bolesnika koji nisu na dijalizi.

U ispitivanju jednokratne doze, farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene bila je slična u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i u zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti. Karcinogeni potencijal metoksi polietilenglikol-epoetina beta nije procjenjivan u dugoročnim ispitivanjima na životinjama. Lijek in vitro nije poticao proliferaciju staničnih linija nehematoloških tumora. Tijekom šestomjesečnog ispitivanja toksičnosti u štakora, u nehematološkim tkivima nisu uočeni tumorogeni ni neočekivani mitogeni odgovori. Uz to, koristeći panel ljudskih tkiva, in vitro vezivanje metoksi polietilenglikol-epoetina beta uočeno je samo na ciljnim stanicama (progenitorskim stanicama koštane srži).

U štakora nije uočen značajan prijenos metoksi polietilenglikol-epoetina beta putem posteljice, a ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj. Međutim, karakteristično za ovu skupinu lijekova, došlo je do reverzibilnog smanjenja težine fetusa i smanjenja postporođajnog prirasta na težini potomaka, pri dozama koje su u majki prouzročile pretjerane farmakodinamičke učinke. Nije bilo utjecaja na fizički, kognitivni niti reproduktivni razvoj potomaka čije su majke primale metoksi polietilenglikol-epoetin beta tijekom gestacije i dojenja. Kada je MIRCERA davana supkutano mužjacima i ženkama štakora prije i tijekom parenja, nije bilo utjecaja na reproduktivnu sposobnost, plodnost i parametre nalaza sperme.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev sulfat

manitol (E421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Krajnji korisnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi ne višoj od 30°C jednokratno u trajanju do 1 mjeseca. Jednom kada ga se izvadi iz hladnjaka, lijek se mora iskoristiti unutar ovog razdoblja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tipa I) s laminiranim čepom klipa (brombutil guma) i zatvaračem vrha (brombutil guma), koja sadrži 0,3 ml otopine, te jedna igla 27G1/2.

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Napunjena štrcaljka spremna je za korištenje. Sterilna napunjena štrcaljka ne sadrži konzervanse i smije se koristiti samo za jedno injiciranje. Dopuštena je samo jedna primjena doze po štrcaljki. Injicirati se smiju samo otopine koje su bistre, bezbojne do blago žućkaste i bez vidljivih čestica. Nemojte tresti.

Prije injiciranja pričekajte da napunjena štrcaljka poprimi sobnu temperaturu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/400/020

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. srpnja 2007.

Datum posljednje obnove: 15. svibnja 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1.NAZIV LIJEKA

MIRCERA 360 mikrograma/0,6 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 360 mikrograma metoksi polietilenglikol-epoetina beta* u koncentraciji od 600 mikrograma/ml. Jačina označava količinu proteinskog dijela molekule metoksi polietilenglikol-epoetina beta, ne uzimajući u obzir glikozilaciju.

*Protein proizveden na stanicama ovarija kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK i kovalentno konjugiranog na linearni metoksi polietilenglikol (PEG).

Potentnost metoksi polietilenglikol epoetina beta se ne smije uspoređivati s potentnosti drugih pegiliranih ili nepegiliranih proteina iste terapijske skupine. Za više informacija vidjeti dio 5.1.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (injekcija).

Otopina je bistra i bezbojna do blago žućkasta.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnom bolesti bubrega u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom MIRCERA mora započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika s narušenom funkcijom bubrega.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju uslijed bolesti; neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog bolesnika. Lijek MIRCERA treba davati supkutano ili intravenski da bi se razina hemoglobina povećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7,45 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizi poželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja uboda u periferne vene.

Zbog intraindividualne varijabilnosti, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Fluktuaciju hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,45 mmol/l) treba izbjegavati. Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,45 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) tijekom 4 tjedna. Ako do toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze.

Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se zajamčila primjena najniže odobrene učinkovite doze lijeka MIRCERA koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istodobno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka MIRCERA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na lijek MIRCERA potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Preporučuje se kontrola hemoglobina svaka dva tjedna do stabilizacije te periodički nakon toga.

Bolesnici koji se trenutno ne liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):

Kako bi se razina hemoglobina povećala na vrijednosti iznad 10 g/dl (6,21 mmol), preporučena početna doza za bolesnike koji nisu na dijalizi iznosi 1,2 mikrograma/kg tjelesne težine, primijenjena jedanput mjesečno, kao jedna supkutana injekcija.

Alternativno, dijalizirani i nedijalizirani bolesnici mogu primiti početnu dozu od 0,6 mikrograma/kg tjelesne težine, jedanput svaka dva tjedna jednom intravenskom ili supkutanom injekcijom.

Ukoliko je mjesečni porast hemoglobina manji od 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) doza se smije povećati za otprilike 25% prethodne doze. Svakih mjesec dana doza se smije povećavati za daljnjih 25% dok se ne postignu ciljne vrijednosti hemoglobina za pojedinog bolesnika.

Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se povećava i približava razini od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, terapiju treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Terapiju tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.

Bolesnici liječeni jedanput svaka dva tjedna čija je koncentracija hemoglobina iznad 10 g/dl

(6,21 mmol/l), mogu primiti lijek MIRCERA jedanput mjesečno u dozi dvostruko većoj od one koja je prethodno primjenjivana jedanput svaka dva tjedna.

Bolesnici koji se trenutno liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):

Bolesnici koji se već liječe s LSE mogu prijeći na lijek MIRCERA i primati je jedanput mjesečno u obliku jedne intravenske ili supkutane injekcije. Početna doza lijeka MIRCERA izračunava se na temelju prethodne tjedne doze darbepoetina alfa ili epoetina u trenutku zamjene, kako je prikazano u Tablici 1. Prvu injekciju treba primijeniti u planiranom terminu sljedeće doze darbepoetina alfa ili epoetina.

Tablica 1: Početne doze lijeka MIRCERA

Prethodna tjedna doza

Prethodna tjedna doza

Mjesečna doza lijeka

darbepoetina alfa

epoetina

MIRCERA

intravenski ili supkutano

intravenski ili supkutano

intravenski ili supkutano

(mikrogram/tjedan)

(i.j./tjedan)

(mikrogram/jedanput

 

 

mjesečno)

<40

<8000

40 – 80

8000 – 16 000

>80

>16 000

Ako je za održavanje ciljne koncentracije hemoglobina iznad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagodba doze, mjesečna se doza može povećati za otprilike 25%.

Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se razina hemoglobina povećava i približava vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, liječenje treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Liječenje tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je

bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.

Kako je iskustvo u liječenju bolesnika na peritonealnoj dijalizi ograničeno, za te se bolesnike preporučuje redovita kontrola hemoglobina i strogo pridržavanje smjernica za prilagodbu doze.

Prekid liječenja

Liječenje lijekom MIRCERA obično je dugoročno. Međutim, ako je to nužno, može se prekinuti u bilo kojem trenutku.

Propuštena doza

Ako se propusti jedna doza lijeka MIRCERA, propuštenu dozu treba primijeniti što je prije moguće, a zatim nastaviti primjenu lijeka MIRCERA u propisanim intervalima.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre nije potrebno prilagođavati početnu dozu niti mijenjati smjernice za prilagodbu doze (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

U kliničkim je ispitivanjima 24% bolesnika koji su primali lijek MIRCERA imalo između 65 i 74 godine, a 20% ih je imalo 75 i više godina. Za bolesnike starije od 65 godina nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena lijeka MIRCERA u djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti u toj dobnoj skupini.

Način primjene

MIRCERA se primjenjuje ili supkutano ili intravenski. Može se dati supkutano u trbuh, nadlakticu ili bedro. Sva tri mjesta primjene jednako su pogodna. Za upute o primjeni lijeka vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Nekontrolirana hipertenzija.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nisu utvrđene sigurnost i djelotvornost liječenja lijekom MIRCERA u drugim indikacijama, uključujući anemiju u bolesnika sa zloćudnim bolestima.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka MIRCERA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Nadomjesna terapija željezom preporučuje se svim bolesnicima s vrijednošću feritina u serumu manjom od 100 mikrograma/l ili zasićenjem transferina manjim od 20%. Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja treba provjeravati vrijednosti željeza.

Izostanak odgovora na terapiju lijekom MIRCERA treba odmah ispitati kako bi se pronašli uzročni čimbenici. Nedostatak željeza, folne kiseline ili vitamina B12 smanjuju učinkovitost lijekova za stimulaciju eritropoeze pa ih stoga treba nadomjestiti. Infekcije koje se pojave tijekom liječenja, upalne ili traumatske epizode, okultno krvarenje, hemoliza, teško trovanje aluminijem, otprije postojeće hematološke bolesti ili fibroza koštane srži također mogu oslabiti eritropoetski odgovor. U

sklopu evaluacije također treba razmotriti broj retikulocita. Ako se isključe sva navedena stanja, a u bolesnika dođe do iznenadnog pada hemoglobina povezanog s retikulocitopenijom i antieritropoetinskim antitijelima, treba napraviti pretrage koštane srži da bi se utvrdilo postoji li izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA). Ako se dijagnosticira PRCA, terapija lijekom MIRCERA mora se prekinuti, a bolesnike se ne smije prebaciti na liječenje nekim drugim LSE.

Izolirana aplazija crvene krvne loze prouzročena antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je uz sve LSE, uključujući lijek MIRCERA. Utvrđeno je da ta antitijela križno reagiraju sa svim lijekovima za stimulaciju eritropoeze pa bolesnici za koje se sumnja ili za koje je potvrđeno da imaju antitijela na eritropoetin ne smiju prelaziti na liječenje lijekom MIRCERA (vidjeti dio 4.8).

PRCA u bolesnika s hepatitisom C: Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj teške anemije povezane s niskim brojem retikulocita zahtijeva prekid liječenja epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela. Takvi slučajevi su zabilježeni u bolesnika s hepatitisom C, liječenih interferonom i ribavirinom, pri istovremenoj uporabi epoetina. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.

Praćenje krvnog tlaka: Kao i uz druge LSE, tijekom liječenja lijekom MIRCERA može doći do porasta krvnog tlaka. U svih bolesnika treba na odgovarajući način kontrolirati krvni tlak prije, na početku i tijekom liječenja lijekom MIRCERA. Ukoliko se visoki krvni tlak teško kontrolira lijekovima ili dijetom, doza se mora smanjiti ili prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).

Koncentracija hemoglobina: U bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, koncentracija hemoglobina se treba održavati tako da ne prijeđe gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, ozbiljnih kardiovaskularnih događaja uključujući trombozu ili cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar, kada je ciljna razina hemoglobina, postignuta primjenom LSE, bila viša od 12 g/dl (7,5 mmol/l) (vidjeti

dio 4.8).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Sigurnost i djelotvornost terapije lijekom MIRCERA nije utvrđena u bolesnika s hemoglobinopatijama, neurološkim napadajima, krvarenjem ili nedavnim krvarenjem koja su zahtijevala transfuziju ili uz razinu trombocita veću od 500 x 109/l. Stoga je u tih bolesnika potreban oprez.

Učinak na rast tumora: MIRCERA je, kao i drugi LSE, faktor rasta koji u prvom redu stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica. Kao što je slučaj kod svih ostalih faktora rasta, postoji određena bojazan da bi LSE mogli stimulirati rast svih vrsta zloćudnih novotvorina. Dva kontrolirana klinička ispitivanja u kojima su epoetini davani bolesnicima s različitim vrstama karcinoma, uključujući karcinome glave i vrate te karcinom dojke, pokazala su neobjašnjeno povećanje smrtnosti.

Zlouporaba lijeka MIRCERA u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog povećanja razine hemoglobina što može uzrokovati po život opasne kardiovaskularne komplikacije.

Sljedivost lijeka MIRCERA: Kako bi se unaprijedilo praćenje LSE, treba u bolesnički karton jasno zabilježiti (ili navesti) zaštićeno ime primijenjenog lijeka iz skupine LSE.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po ml, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcije. Ne postoje dokazi da MIRCERA mijenja metabolizam drugih lijekova.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka MIRCERA u trudnica.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne štetne učinke na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj, ali upućuju na reverzibilno smanjenje težine fetusa karakteristično za ovu skupinu lijekova (vidjeti dio 5.3). Potreban je oprez ako se MIRCERA propisuje trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se MIRCERA u majčino mlijeko u ljudi. Jedno ispitivanje na životinjama pokazalo je da se metoksi polietilenglikol-epoetin beta izlučuje u mlijeko ženki. Odluku o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju lijekom MIRCERA treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije lijekom MIRCERA za majku.

Plodnost

Istraživanja na životinjama nisu pokazala štetno djelovanje na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

MIRCERA ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima ili je taj utjecaj zanemariv.

4.8Nuspojave

(a) Sažetak sigurnosnog profila

Podaci o sigurnosti prikupljeni tijekom kliničkih ispitivanja dobiveni su od 3042 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, od čega je 1939 bolesnika liječeno lijekom MIRCERA, a 1103 nekim drugim LSE. Očekuje se da će otprilike 6% bolesnika liječenih lijekom MIRCERA imati nuspojave. Najčešće prijavljivana nuspojava bila je hipertenzija (često).

(b) Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave u Tablici 2 popisane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (1/10), često (1/100 i <1/10), manje često (1/1000 i <1/100), rijetko (1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Nuspojave pripisane liječenju lijekom MIRCERA zabilježene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega. Nuspojave zabilježene samo nakon stavljanja lijeka u promet su označene (*).

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

nepoznato

trombocitopenija*

nepoznato

aplazija crvene krvne loze*

 

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

preosjetljivost

nepoznato

anafilaktička reakcija*

 

Poremećaji živčanog sustava

manje često

glavobolja

rijetko

hipertenzivna encefalopatija

 

Krvožilni poremećaji

često

hipertenzija

rijetko

navale vrućine

 

nepoznato

tromboza*; plućna embolija*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

rijetko

makulo-papularni osip

nepoznato

Stevens Johnsonov sindrom/toksična

 

epidermalna nekroliza *

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

manje često

tromboza krvožilnog pristupa

komplikacije

 

 

(c) Opis odabranih nuspojava

Spontano su prijavljivani slučajevi trombocitopenije, nepoznate učestalosti. U sklopu kliničkih ispitivanja uočen je neznatan pad broja trombocita koji je ostao unutar granica normale.

Broj trombocita niži od 100 x 109/l opažen je u 7% bolesnika liječenih lijekom MIRCERA i 4% bolesnika liječenih drugim LSE.

Prema podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa, incidencija moždanoga udara bila je česta.

Kao i kod ostalih LSE, nakon puštanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi tromboze, uključujući plućnu emboliju, nepoznate učestalosti (vidjeti dio 4.4).

Prijavljena je izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA) prouzročena neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima, nepoznate učestalosti. U slučaju dijagnosticiranja PRCA-e, terapiju lijekom MIRCERA treba prekinuti a bolesnike se ne smije nastaviti liječiti drugim rekombinantnim eritropoetskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave.Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

MIRCERA ima širok terapijski raspon. Na početku liječenja treba uzeti u obzir individualni odgovor. Predoziranje se može očitovati pretjeranim farmakodinamičkim učinkom, npr. pretjeranom eritropoezom. Ako se razina hemoglobina previsoka, privremeno treba prekinuti liječenje lijekom MIRCERA (vidjeti dio 4.2). Ako je klinički indicirano, može se izvesti flebotomija.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali pripravci za liječenje anemije; ATK oznaka: B03XA03

Mehanizam djelovanja

MIRCERA potiče eritropoezu interakcijom s eritropoetinskim receptorima na progenitorskim stanicama u koštanoj srži. Metoksi polietilenglikol-epoetin beta, djelatna tvar lijeka MIRCERA, je kontinuirani aktivator eritropoetinskih receptora. U usporedbi s eritropoetinom, pokazuje različitu aktivnost na razini receptora koju karakterizira sporija asocijacija i brža disocijacija s receptora, smanjena specifična aktivnost in vitro i povećana aktivnost in vivo te dulji poluvijek. Prosječna molekularna masa iznosi otprilike 60 kDa, od čega proteinski dio zajedno s ugljikohidratima čini otprilike 30 kDa.

Farmakodinamički učinci

Kao primarni faktor rasta za razvoj eritrocita, prirodni hormon eritropoetin stvara se u bubrezima i otpušta u krvotok kao odgovor na hipoksiju. Odgovarajući na hipoksiju prirodni hormon eritropoetin djeluje na eritroidne progenitorske stanice kako bi se povećala proizvodnja crvenih krvnih stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Podaci iz studija korekcije anemije u kojima su bolesnici liječeni jednom svaka dva tjedna i jednom svaka četiri tjedna pokazuju da su stope hemoglobinskog odgovora u skupini liječenoj lijekom MIRCERA na kraju perioda korekcije bile visoke i usporedive s usporednim lijekom. Medijan vremena do odgovora je iznosio 43 dana u skupini koja je primala lijek MIRCERA i 29 dana u skupini koja je primala usporedni lijek, uz povećanje hemoglobina u prvih 6 tjedana od 0,2 g/dl tjedno, odnosno 0,3 g/dl tjedno.

Provedena su četiri randomizirana kontrolirana ispitivanja u bolesnika na dijalizi koji su u trenutku uključivanja bili liječeni darbepoetinom alfa ili epoetinom. Bolesnici su randomizirani tako da su u trenutku uključivanja nastavili s liječenjem ili su prebačeni na lijek MIRCERA, kako bi se održale stabilne razine hemoglobina. U periodu evaluacije (29. – 36. tjedan praćenja) srednja vrijednost i medijan vrijednosti hemoglobina u bolesnika liječenih lijekom MIRCERA bili su gotovo identični njihovim početnim vrijednostima.

U jednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038 bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu bili na dijalizi, s razinama hemoglobina ≤ 11 g/dl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razina hemoglobina na 13 g/dl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo svoj glavni cilj: prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok, oboljenja od kardiovaskularnih bolesti ili bolesti bubrega u završnoj fazi. Analiza pojedinih sastavnica ukupne mjere ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95%-tni CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), bolest bubrega u završnoj fazi 1,02 (0,87; 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama lijekova za stimulaciju eritropoeze, neovisno o dijabetesu i statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Receptori eritropoetina mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija koje su uključivale ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, a jedno je

bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja bila je između 12-14 g/dl. U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrola. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta u bolesnika kod kojih je anemija bila povezana s raznim čestim vrstama karcinoma i koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u usporedbi s kontrolama. Rezultat ukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikom u učestalosti tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.

Provedena je i analiza podataka na razini pojedinog bolesnika u više od 13 900 bolesnika sa zloćudnom bolesti (na kemoterapiji, radioterapiji, kemo-radioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljenju dala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI: 1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 bolesnika), dok je u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju kemoterapiju omjer rizika za ukupno preživljenje iznosio 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 bolesnik). Meta-analize također dosljedno pokazuju značajno povećanje relativnog rizika od tromboembolijskih događaja u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4). Bolesnici liječeni lijekom MIRCERA nisu bili uključeni u ovu analizu podataka.

MIRCERA nije odobrena za liječenje bolesnika s anemijom koja je posljedica kemoterapije (vidjeti dijelove 4.1 i 4.4).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta je ispitivana u zdravih dobrovoljnih ispitanika te anemičnih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 95 sati (medijan) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 54%. Opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 142 sata u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 72 sata (medijan vrijednosti) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 62%, a opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 139 sati u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi.

Nakon intravenske primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi ukupni sistemski klirens iznosio je 0,494 ml/h po kilogramu. Poluvrijeme eliminacije metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene iznosi 134 sata.

Usporedba serumskih koncentracija metoksi polietilenglikol-epoetina beta prije i nakon hemodijalize u 41 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da hemodijaliza nema učinak na farmakokinetiku ovog lijeka.

Analiza 126 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da nema razlike u farmakokinetici između bolesnika na dijalizi i bolesnika koji nisu na dijalizi.

U ispitivanju jednokratne doze, farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene bila je slična u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i u zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti. Karcinogeni potencijal metoksi polietilenglikol-epoetina beta nije procjenjivan u dugoročnim ispitivanjima na životinjama. Lijek in vitro nije poticao proliferaciju staničnih linija nehematoloških tumora. Tijekom šestomjesečnog ispitivanja toksičnosti u štakora, u nehematološkim tkivima nisu uočeni tumorogeni ni neočekivani mitogeni odgovori. Uz to, koristeći panel ljudskih tkiva, in vitro vezivanje metoksi polietilenglikol-epoetina beta uočeno je samo na ciljnim stanicama (progenitorskim stanicama koštane srži).

U štakora nije uočen značajan prijenos metoksi polietilenglikol-epoetina beta putem posteljice, a ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj. Međutim, karakteristično za ovu skupinu lijekova, došlo je do reverzibilnog smanjenja težine fetusa i smanjenja postporođajnog prirasta na težini potomaka, pri dozama koje su u majki prouzročile pretjerane farmakodinamičke učinke. Nije bilo utjecaja na fizički, kognitivni niti reproduktivni razvoj potomaka čije su majke primale metoksi polietilenglikol-epoetin beta tijekom gestacije i dojenja. Kada je MIRCERA davana supkutano mužjacima i ženkama štakora prije i tijekom parenja, nije bilo utjecaja na reproduktivnu sposobnost, plodnost i parametre nalaza sperme.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev sulfat

manitol (E421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Krajnji korisnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi ne višoj od 30°C jednokratno u trajanju do 1 mjeseca. Jednom kada ga se izvadi iz hladnjaka, lijek se mora iskoristiti unutar ovog razdoblja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tipa I) s laminiranim čepom klipa (brombutil guma) i zatvaračem vrha (brombutil guma), koja sadrži 0,6 ml otopine, te jedna igla 27G1/2.

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Napunjena štrcaljka spremna je za korištenje. Sterilna napunjena štrcaljka ne sadrži konzervanse i smije se koristiti samo za jedno injiciranje. Dopuštena je samo jedna primjena doze po štrcaljki. Injicirati se smiju samo otopine koje su bistre, bezbojne do blago žućkaste i bez vidljivih čestica. Nemojte tresti.

Prije injiciranja pričekajte da napunjena štrcaljka poprimi sobnu temperaturu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/400/021

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. srpnja 2007.

Datum posljednje obnove: 15. svibnja 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept