Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Modigraf (tacrolimus) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AD02

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaModigraf
ATK šifraL04AD02
Tvartacrolimus
ProizvođačAstellas Pharma Europe B.V.

1.NAZIV LIJEKA

Modigraf 0,2 mg granule za oralnu suspenziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna vrećica sadrži 0,2 mg takrolimusa (u obliku hidrata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna vrećica sadrži 94,7 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Granule za oralnu suspenziju.

Bijele granule.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Profilaksa odbacivanja alogenog presatka u odraslih i pedijatrijskih bolesnika kojima su presađeni bubreg, jetra ili srce.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u slučaju rezistencije na liječenje drugim imunosupresivnim lijekovima.

4.2Doziranje i način primjene

Ovaj lijek smiju propisivati i započetu imunosupresivnu terapiju mijenjati samo liječnici s iskustvom u primjeni imunosupresivne terapije i liječenju bolesnika s presađenim organom. Modigraf je granularni oblik takrolimusa za primjenu dvaput na dan. Terapiju Modigrafom mora pažljivo nadzirati odgovarajuće kvalificirano i opremljeno osoblje.

Doziranje

Niže prikazane preporučene početne doze trebaju služiti samo kao smjernice. Modigraf se rutinski propisuje zajedno s drugim imunosupresivnim lijekovima u ranom poslijeoperacijskom razdoblju. Doza se može razlikovati ovisno o odabranom imunosupresivnom režimu. Doziranje Modigrafa treba prvenstveno temeljiti na kliničkoj procjeni odbacivanja organa i podnošljivosti terapije u pojedinog bolesnika, pri čemu pomaže praćenje razine u krvi (vidjeti niže pod “Praćenje terapijske razine lijeka”). Ako postoje vidljivi klinički znakovi odbacivanja, potrebno je razmotriti promjenu imunosupresijskog režima.

U prva 2 tjedna nakon transplantacije preporučuje se pažljivo i često pratiti najniže razine takrolimusa kako bi se osigurala odgovarajuća izloženost djelatnoj tvari u razdoblju neposredno nakon transplantacije. Budući da je takrolimus tvar s niskim klirensom, može biti potrebno i nekoliko dana nakon prilagodbe režima doziranja Modigrafa prije nego što se postigne stanje dinamičke ravnoteže

(vidjeti niže pod “Praćenje terapijske razine lijeka” i dio 5.2).

Modigraf se ne smije zamijeniti kapsulama s produljenim oslobađanjem (Advagraf), jer se ne mogu isključiti klinički važne razlike u bioraspoloživosti između te dvije formulacije. Nesmotren, nenamjerni ili nenadzirani prelazak na formulacije takrolimusa s trenutnim ili produljenim oslobađanjem općenito nije siguran jer može dovesti do odbacivanja presatka ili povećanja incidencije

nuspojava, uključujući i preslabu ili prejaku imunosupresiju zbog klinički važnih razlika u sistemskoj izloženosti takrolimusu. Bolesnike treba održavati na jednoj formulaciji takrolimusa prema odgovarajućem režimu doziranja. Promjene u formulacijama ili režimu davanja smiju se provesti samo pod strogim nadzorom specijalista transplantacijske medicine (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Nakon prelaska na neku drugu formulaciju moraju se pratiti terapijske razine lijeka, kao i prilagoditi doza kako bi se osiguralo održavanje sistemske izloženosti takrolimusu.

Profilaksa odbacivanja presatka bubrega Odrasli

Peroralnu terapiju Modigrafom treba započeti primjenom doze od 0,20 – 0,30 mg/kg na dan u 2 odvojene doze (npr., ujutro i navečer). S primjenom treba započeti u roku od 24 sata nakon završetka operacije.

Ako kliničko stanje bolesnika ne dopušta peroralnu primjenu doze, potrebno je započeti intravensku terapiju dozom od 0,05 do 0,10 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije.

Pedijatrijski bolesnici

Početnu peroralnu dozu od 0,30 mg/kg na dan treba primijeniti u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer). Ako kliničko stanje bolesnika ne dopušta peroralnu primjenu, treba dati početnu intravensku dozu od 0,075 do 0,100 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije.

Prilagodba doze u poslijetransplantacijskom razdoblju u odraslih i pedijatrijskih bolesnika

Doze takrolimusa u poslijetransplantacijskom razdoblju obično su snižene. U nekim je slučajevima moguće ukinuti istovremenu imunosupresivnu terapiju, što dovodi do dvojne terapije na bazi takrolimusa. Poboljšanje stanja bolesnika nakon transplantacije može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa i može zahtijevati daljnje prilagodbe doze.

Profilaksa odbacivanja presatka jetre Odrasli

Peroralnu terapiju Modigrafom treba započeti primjenom doze od 0,10 do 0,20 mg/kg na dan u 2 odvojene doze (npr., ujutro i navečer). S primjenom treba započeti približno 12 sati nakon završetka operacije.

Ako kliničko stanje bolesnika ne dopušta peroralnu primjenu doze, potrebno je započeti intravensku terapiju dozom od 0,01 – 0,05 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije.

Pedijatrijski bolesnici

Početnu peroralnu dozu od 0,30 mg/kg na dan treba primijeniti u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer). Ako kliničko stanje bolesnika ne dopušta peroralnu primjenu, potrebno je dati početnu intravensku dozu od 0,05 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije.

Prilagodba doze u poslijetransplantacijskom razdoblju u odraslih i pedijatrijskih bolesnika

Doze takrolimusa u poslijetransplantacijskom razdoblju obično su snižene. U nekim je slučajevima moguće ukinuti istovremenu imunosupresivnu terapiju što dovodi do monoterapije takrolimusom. Poboljšanje stanja bolesnika nakon transplantacije može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa i može zahtijevati daljnje prilagodbe doze.

Profilaksa odbacivanja presatka srca Odrasli

Modigraf se može primjenjivati uz indukciju protutijela (što omogućuje odgađanje početka terapije takrolimusom) ili, alternativno, bez indukcije protutijela u klinički stabilnih bolesnika.

Nakon indukcije protutijela, peroralnu terapiju Modigrafom treba započeti dozom od 0,075 mg/kg na dan podijeljenom u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer). S primjenom treba započeti u roku od

5 dana nakon završetka operacije, čim se kliničko stanje bolesnika stabilizira. Ako kliničko stanje bolesnika ne dopušta peroralnu primjenu doze, potrebno je započeti intravensku terapiju dozom od

0,01 do 0,02 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije.

Objavljena je i alternativna strategija gdje se takrolimus davao peroralno u roku od 12 sati nakon transplantacije. Ovaj je pristup bio rezerviran za bolesnike bez poremećaja funkcije organa (npr. poremećaja funkcije bubrega). U tom se slučaju davala početna peroralna doza takrolimusa od 2 do 4 mg na dan u kombinaciji s mikofenolat mofetilom i kortikosteroidima ili u kombinaciji sa sirolimusom i kortikosteroidima.

Pedijatrijski bolesnici

U pedijatrijskih se bolesnika s presatkom srca takrolimus primjenjuje uz indukciju ili bez indukcije protutijela.

Ako se u bolesnika bez indukcije protutijela terapija takrolimusom započne intravenski, preporučena početna doza je 0,03 – 0,05 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije s ciljem da se postignu koncentracije takrolimusa u punoj krvi od 15 do 25 nanogram/ml. Bolesnike treba prebaciti na peroralnu terapiju čim to klinički bude izvedivo. Prva doza peroralne terapije treba iznositi 0,30 mg/kg na dan i početi 8 do 12 sati nakon prekida intravenske terapije.

Ako se nakon indukcije protutijela terapija Modigrafom započne peroralno, preporučena početna doza je 0,10 do 0,30 mg/kg na dan podijeljena u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer).

Prilagodba doze u poslijetransplantacijskom razdoblju u odraslih i pedijatrijskih bolesnika

Doze takrolimusa u poslijetransplantacijskom razdoblju obično su snižene. Poboljšanje stanja bolesnika nakon transplantacije može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa i može zahtijevati daljnje prilagodbe doze.

Prelazak između Modigrafa i Prografa kao formulacija takrolimusa

U zdravih je ispitanika sistemska izloženost takrolimusu (AUC) za Modigraf iznosila približno 18% više nego za Prograf kapsule kad su se primijenjeni kao jednokratne doze. Nema dostupnih podataka o sigurnosti primjene Modigraf granula nakon privremenog prelaska s Prografa ili Advagrafa u kritično bolesnih bolesnika.

Kad je potrebno stabilne primatelje alogenog presatka na terapiji održavanja Modigraf granulama prebaciti na Prograf kapsule, to treba učiniti u omjeru ukupne dnevne doze 1:1 mg:mg. Ako nisu moguće jednake doze, potrebno je zaokružiti ukupnu dnevnu dozu Prografa na najbližu moguću veličinu, s time da se viša doza daje ujutro, a niža navečer.

Slično tome, za prebacivanje bolesnika s Prograf kapsula na Modigraf granule ukupna dnevna doza

Modigrafa treba po mogućnosti biti jednaka ukupnoj dnevnoj dozi Prografa. Ako nije moguće napraviti zamjenu i pritom zadržati jednake količine, potrebno je zaokružiti ukupnu dnevnu dozu Modigrafa na najbližu nižu ukupnu dnevnu dozu koja se može dobiti iz vrećica od 0,2 mg i 1 mg.

Ukupnu dnevnu dozu Modigraf granula treba primijeniti u 2 jednake doze. Ako je nije moguće primijeniti u dvije jednake doze, onda višu dozu treba dati ujutro, a nižu navečer. Ne smije se primijeniti samo dio vrećice Modigrafa.

Primjer: ukupna dnevna doza Prograf kapsula daje se kao 1 mg ujutro i 0,5 mg navečer. U tom slučaju dajte ukupnu dnevnu dozu Modigrafa od 1,4 mg podijeljenu na 0,8 mg ujutro i 0,6 mg navečer.

Prije prebacivanja i u roku od 1 tjedna nakon prebacivanja na drugu formulaciju treba izmjeriti najniže razine takrolimusa. Dozu treba prilagoditi kako bi se osiguralo održanje slične sistemske izloženosti.

Prelazak s ciklosporina na takrolimus

Prebacivanje bolesnika s terapije na bazi ciklosporina na terapiju na bazi takrolimusa treba pažljivo provesti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ne preporučuje se kombinirana primjena ciklosporina i takrolimusa. Terapiju takrolimusom treba započeti nakon razmatranja koncentracija ciklosporina u krvi i kliničkog stanja bolesnika. Primjenu doze treba odgoditi u slučaju da su razine ciklosporina u krvi povišene. U praksi se terapija na bazi takrolimusa započinje 12 do 24 sata nakon prekida

ciklosporina. Potrebno je nastaviti pratiti razine ciklosporina u krvi nakon prebacivanja, jer to može utjecati na klirens ciklosporina.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka

Za liječenje epizoda odbacivanja koristile su se više doze takrolimusa, nadomjesna kortikosteroidna terapija i kratkotrajne terapije monoklonalnim ili poliklonalnim protutijelima. Ako se opaze znakovi toksičnosti kao što su teške nuspojave (vidjeti dio 4.8), dozu Modigrafa možda će trebati sniziti.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka nakon transplantacije bubrega ili jetre – odrasli i pedijatrijski bolesnici

Za prebacivanje s drugih imunosupresiva na Modigraf dvaput na dan, liječenje treba započeti početnom peroralnom dozom koja se preporučuje za primarnu imunosupresiju.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka nakon transplantacije srca – odrasli i pedijatrijski bolesnici

U odraslih bolesnika koji su prebačeni na Modigraf početnu peroralnu dozu od 0,15 mg/kg na dan treba primijeniti u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer).

U pedijatrijskih bolesnika koji su prebačeni na takrolimus početnu peroralnu dozu od

0,20 do 0,30 mg/kg na dan treba primijeniti u 2 podijeljene doze (npr. ujutro i navečer).

Liječenje odbacivanja alogenog presatka nakon transplantacije drugih alogenih presadaka

Preporuke za doze kod transplantacije pluća, gušterače i crijeva temelje se na ograničenim podacima iz prospektivnih kliničkih ispitivanja formulacije Prograf. Prograf se primjenjivao u bolesnika s presađenim plućima u početnoj peroralnoj dozi od 0,10 do 0,15 mg/kg na dan, u bolesnika s presađenom gušteračom u početnoj peroralnoj dozi od 0,2 mg/kg na dan i u bolesnika s presađenim crijevima u početnoj peroralnoj dozi od 0,3 mg/kg na dan.

Terapijsko praćenje koncentracije lijeka

Doziranje prvenstveno treba temeljiti na kliničkoj procjeni reakcije odbacivanja i podnošljivosti terapije u svakog pojedinog bolesnika uz pomoć praćenja najnižih razina takrolimusa u punoj krvi.

Kao pomoć u optimizaciji doziranja dostupno je nekoliko imunotestova za određivanje koncentracije takrolimusa u punoj krvi. Usporedbe koncentracija u objavljenoj literaturi s pojedinačnim vrijednostima u kliničkoj praksi treba procijeniti s pažnjom i poznavanjem metode korištenog testa. U sadašnjoj se kliničkoj praksi razine u punoj krvi prate pomoću imunotestova. Odnos između najnižih razina takrolimusa (C12) i sistemske izloženosti (AUC0-12) sličan je za obje formulacije takrolimusa, Modigraf granule i Prograf kapsule.

Najniže razine takrolimusa u krvi potrebno je pratiti tijekom poslijetransplantacijskog razdoblja. Najniže razine takrolimusa u krvi potrebno je odrediti otprilike 12 sati nakon davanja Modigraf granula, neposredno prije sljedeće doze. Preporučuje se često mjerenje najnižih razina u prva 2 tjedna nakon transplantacije, a nakon toga povremeno tijekom terapije održavanja. Najniže razine u krvi potrebno je određivati najmanje dvaput tjedno tijekom ranog poslijetransplantacijskog razdoblja, a potom povremeno tijekom terapije održavanja. Najniže razine takrolimusa u krvi treba također pažljivo pratiti kad se opaze klinički znakovi toksičnosti ili akutnog odbacivanja, nakon prebacivanja s

Modigraf granula na Prograf kapsule, nakon prilagodbe doze, nakon promjene imunosupresivnog režima ili kod istodobne primjene tvari koje mogu promijeniti koncentracije takrolimusa u punoj krvi (vidjeti dio 4.5). Razinu u krvi treba određivati onoliko često koliko je to klinički potrebno. Budući da je takrolimus tvar s niskim klirensom, može biti potrebno nekoliko dana nakon prilagodbe režima doziranja Modigrafa prije nego što se postigne ciljno stanje dinamičke ravnoteže (vidjeti dio 5.2).

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da se većina bolesnika može uspješno liječiti ako se najniže razine takrolimusa u krvi održavaju ispod 20 nanogram/ml. Kad se tumače razine u punoj krvi potrebno je uzeti u obzir kliničko stanje bolesnika. U kliničkoj praksi najniže razine u punoj krvi su općenito bile u rasponu od 5 do 20 nanogram/ml u bolesnika s presađenom jetrom i 10 do 20 nanogram/ml u bolesnika s presađenim bubregom i srcem u ranom poslijetransplantacijskom razdoblju. Tijekom kasnije terapije održavanja koncentracije u krvi općenito su bile u rasponu od

5 do 15 nanogram/ml u bolesnika s presađenom jetrom, bubregom i srcem.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Sniženje doze može biti potrebno u bolesnika s teškim oštećenjem jetre kako bi se najniže razine u krvi održale unutar preporučenog ciljnog raspona.

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da funkcija bubrega ne utječe na farmakokinetiku takrolimusa (vidjeti dio 5.2), nije potrebna prilagodba doze. Međutim, zbog nefrotoksičnog potencijala takrolimusa, preporučuje se pažljivo pratiti funkciju bubrega (uključujući niz mjerenja koncentracije kreatinina u serumu, izračunavanje klirensa kreatinina i praćenje diureze).

Rasa

U usporedbi s bolesnicima bijele rase, bolesnici crne rase mogu zahtijevati više doze takrolimusa kako bi se postigle slične najniže razine.

Spol

Nema dokaza da bolesnici muškog i ženskog spola zahtijevaju različite doze da bi se postigle slične najniže razine.

Stariji bolesnici

Trenutno nema dostupnih podataka koji bi pokazivali da je u starijih osoba potrebno prilagoditi dozu.

Pedijatrijski bolesnici

Pedijatrijski bolesnici uglavnom zahtijevaju doze 1½ do 2 puta više od doza za odrasle da bi se postigle slične razine u krvi.

Način primjene

Terapija takrolimusom obično se započinje peroralnim putem. Po potrebi se takrolimus može početi primjenjivati u obliku Modigraf granula suspendiranih u vodi putem nazogastične sonde.

Preporučuje se primijeniti peroralnu dnevnu dozu Modigrafa u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer).

Modigraf granule općenito treba primijeniti na prazan želudac ili najmanje 1 sat prije ili 2 do 3 sata poslije obroka da bi se postigla najveća apsorpcija (vidjeti dio 5.2).

Potrebna doza izračunava se na temelju tjelesne težine bolesnika koristeći najmanji mogući broj vrećica. Trebalo bi uzeti 2 ml vode (sobne temperature) po 1 mg takrolimusa kako biste napravili suspenziju u čaši (do najviše 50 ml, ovisno o tjelesnoj težini). Ne smiju se koristiti materijali koji sadrže polivinil klorid (PVC) (vidjeti dio 6.2). Granule treba dodati u vodu i promiješati. Ne savjetuje se koristiti tekućinu ili posuđe za pražnjenje vrećica. Suspenzija se može uvući u štrcaljku ili je bolesnik može izravno progutati. Nakon toga treba jedanput isprati čašu istom količinom vode koju bolesnik treba popiti. Suspenzija se mora primijeniti neposredno nakon pripreme.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na takrolimus ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Preosjetljivost na druge makrolide.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nema dostupnih podataka o sigurnosti primjene Modigraf granula nakon privremenog prelaska s Prografa ili Advagrafa u kritično bolesnih bolesnika.

Modigraf se ne smije zamijeniti Advagrafom jer se ne mogu isključiti klinički važne razlike u bioraspoloživosti između dvije formulacije. Zabilježene su medikacijske pogreške, uključujući nesmotrenu, nenamjernu ili nenadziranu zamjenu formulacija takrolimusa s trenutnim ili produljenim

oslobađanjem. To je dovelo do ozbiljnih nuspojava, uključujući odbacivanje presatka ili drugih nuspojava koje su mogle biti posljedica preslabe ili prejake izloženosti takrolimusu. Bolesnike treba održavati na jednoj formulaciji takrolimusa prema odgovarajućem režimu dnevnih doza. Promjene u formulacijama ili režimu davanja smiju se provesti samo pod strogim nadzorom specijalista za transplantacijsku medicinu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

U početnom razdoblju nakon transplantacije potrebno je rutinski pratiti sljedeće parametre: krvni tlak, elektrokardiogram, neurološki status i status vida, razinu glukoze u krvi natašte, elektrolite (osobito kalij), testove jetrene i bubrežne funkcije, hematološke parametre, koagulacijske vrijednosti i proteine u plazmi. Ako se pronađu klinički važne promjene, potrebno je razmotriti prilagodbu imunosupresivnog režima.

Kad se s takrolimusom kombiniraju tvari koje mogu ući u interakciju (vidjeti dio 4.5) – osobito jaki inhibitori CYP3A4 (kao što je telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ili klaritromicin) ili induktori CYP3A4 (kao što su rifampicin i rifabutin) – potrebno je pratiti koncentracije takrolimusa u krvi da bi se doza takrolimusa mogla odgovarajuće prilagoditi kako bi se održala slična izloženost takrolimusu.

Za vrijeme uzimanja Modigrafa potrebno je izbjegavati biljne pripravke koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) ili drugih biljnih pripravaka, zbog rizika od interakcija koje mogu ili sniziti koncentraciju takrolimusa u krvi i smanjiti klinički učinak takrolimusa ili povisiti koncentraciju takrolimusa u krvi i rizik od toksičnosti takrolimusa (vidjeti dio 4.5).

Potrebno je izbjegavati kombiniranu primjenu ciklosporina i takrolimusa i pažljivo pristupati kada se takrolimus daje bolesnicima koji su prethodno primali ciklosporin (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Treba izbjegavati uzimanje velikih količina kalija ili diuretika koji štede kalij (vidjeti dio 4.5).

Određene kombinacije takrolimusa s lijekovima za koje se zna da imaju nefrotoksične ili neurotoksične učinke mogu povećati rizik od nastanka tih učinaka (vidjeti dio 4.5).

Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje i cijepljenje tijekom liječenja takrolimusom može biti manje učinkovito. Potrebno je izbjegavati primjenu živih atenuiranih cjepiva.

Gastrointestinalni poremećaji

Prijavljena je gastrointestinalna perforacija u bolesnika liječnih takrolimusom. S obzirom da je gastrointestinalna perforacija medicinski važan događaj koji može dovesti do ozbiljnog stanja ili stanja opasnog po život, trebalo bi provesti adekvatno liječenje odmah nakon sumnje na simptome ili znakove koji se pojave.

Budući da se razine takrolimusa u krvi mogu značajno promijeniti tijekom epizoda proljeva, preporučuje se tijekom takvih epizoda dodatno nadzirati koncentracije takrolimusa.

Srčani poremećaji

U rijetkim prilikama opažene su ventrikularna hipertrofija ili hipertrofija septuma koje su bile prijavljene kao kardiomiopatije. U većini su slučajeva bile reverzibilne, a nastajale su kad su najniže koncentracije takrolimusa bile puno više od najviših preporučenih vrijednosti. Drugi čimbenici za koje je opaženo da povećavaju rizik od tih kliničkih stanja uključivali su već postojeću srčanu bolest, uzimanje kortikosteroida, hipertenziju, poremećaj funkcije bubrega ili jetre, infekcije, preopterećenje tekućinom i edeme. Sukladno tome, potrebno je nadzirati visokorizične bolesnike, osobito malu djecu i one koji primaju znatnu imunosupresijsku terapiju pomoću postupaka kao što je ehokardiografija ili elektrokardiografija prije i poslije transplantacije (npr. u početku nakon 3 mjeseca, a zatim nakon 9- 12 mjeseci). Ako se razviju abnormalnosti, potrebno je razmotriti smanjenje doze Modigrafa ili promijeniti liječenje i dati drugi imunosupresivni lijek. Takrolimus može produljiti QT interval i može prouzročiti Torsades de Pointes. Potreban je oprez u bolesnika s faktorima rizika za produljenje QT-a, uključujući bolesnike koji u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi imaju produljenje QT-a, kongestivno zatajenje srca, bradiaritmije i poremećaje elektrolita. Potreban je također oprez u bolesnika s

dijagnozom ili sumnjom na sindrom kongenitalno produljenog QT-a, stečenog produljenja QT-a ili u bolesnika na istovremenoj terapiji za koju se zna da produljuje QT interval, uzrokuje poremećaje elektrolita ili povećava izloženost takrolimusu (vidjeti dio 4.5).

Limfoproliferativni poremećaji i zloćudne bolesti

Zabilježeno je da bolesnici liječeni takrolimusom razvijaju limfoproliferativne poremećaje povezane s Epstein-Barrovim virusom (EBV) (vidjeti dio 4.8). Kombinacija imunosupresiva, kao što su antilimfocitna protutijela (npr. baziliksimab, daklizumab) koja se daju istodobno, povećava rizik od limfoproliferativnih bolesti povezanih s EBV. Zabilježeno je da bolesnici s negativnim nalazom EBV- virusnog kapsidnog antigena (VCA) imaju povećan rizik od razvoja limfoproliferativnih poremećaja. Stoga je u toj skupini bolesnika potrebno utvrditi serološki status EBV-VCA prije početka liječenja Modigrafom. Tijekom liječenja preporučuje se pažljivo praćenje pomoću EBV-PCR. Pozitivan nalaz EBV-PCR može biti prisutan mjesecima i sam po sebi ne upućuje na limfoproliferativnu bolest ili limfom.

Kao i za druge jake imunosupresivne spojeve, nije poznat rizik od sekundarnog karcinoma (vidjeti dio 4.8).

Kao i kod drugih imunosupresivnih lijekova, zbog mogućeg rizika od zloćudnih promjena na koži potrebno je ograničiti izlaganje sunčevom svjetlu ili ultraljubičastim zrakama noseći zaštitnu odjeću te koristeći sredstva s visokim faktorom zaštite od sunca.

Bolesnici liječeni imunosupresivima, uključujući Modigraf, imaju povišen rizik od oportunističkih infekcija (bakterijskih, gljivičnih, virusnih i protozoalnih). U ta se stanja ubrajaju nefropatija povezana s BK virusom i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (engl. PML - progressive multifocal leukoencephalopathy) povezana s JC virusom. Te su infekcije često povezane s visokim ukupnim imunosupresijskim opterećenjem i mogu dovesti do ozbiljnih ili smrtonosnih stanja koja liječnici moraju razmotriti u diferencijalnoj dijagnozi kod imunosuprimiranih bolesnika s pogoršanjem funkcije bubrega ili neurološkim simptomima.

Zabilježeno je da bolesnici liječeni takrolimusom razvijaju sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome). Ako bolesnici koji uzimaju takrolimus razviju simptome koji upućuju na PRES, kao što su glavobolja, promijenjeno mentalno stanje, napadaji i poremećaji vida, potrebno je napraviti radiološki pregled (npr. magnetskom rezonancijom). Ako se dijagnosticira PRES, savjetuje se odgovarajuća kontrola krvnog tlaka i napadaja te hitni prekid sistemske primjene takrolimusa. Većina bolesnika potpuno se oporavi nakon što se poduzmu odgovarajuće mjere.

Izolirana aplazija crvene krvne loze

U bolesnika liječenih takrolimusom zabilježeni su slučajevi izolirane aplazije crvene krvne loze (engl. PRCA - Pure Red Cell Aplasia). U svih su bolesnika zabilježeni čimbenici rizika za PRCA kao što je infekcija parvovirusom B19, osnovna bolest ili istovremeno uzimanje lijekova povezanih s PRCA.

Posebne populacije

Iskustvo je ograničeno u bolesnika koji nisu bijelci i bolesnika s povišenim imunološkim rizikom (npr. ponovna transplantacija, dokazani panel reaktivnih protutijela [engl. PRA - panel reactive antibodies]).

Smanjivanje doze može biti potrebno u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Pomoćne tvari

Modigraf granule sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sistemski dostupan takrolimus se metabolizira putem CYP3A4 u jetri. Također postoji dokaz gastrointestinalnog metabolizma putem CYP3A4 u stijenci crijeva. Istodobna primjena tvari za koje se

zna da inhibiraju ili induciraju CYP3A4 može utjecati na metabolizam takrolimusa i tako povećati ili smanjiti njegovu koncentraciju u krvi.

Strogo se preporučuje pomno nadzirati koncentracije takrolimusa u krvi, kao i produljenje QT-a (s EKG-om), bubrežnu funkciju i druge nuspojave, kad god se istodobno primjenjuju tvari koje imaju mogućnost promijeniti metabolizam CYP3A4 ili na neki drugi način utjecati na koncentracije takrolimusa u krvi te po potrebi prekinuti ili prilagoditi dozu takrolimusa kako bi se održala slična izloženost takrolimusu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Inhibitori CYP3A4 koji mogu dovesti do povećanja koncentracije takrolimusa u krvi

Klinički se pokazalo da sljedeće tvari povećavaju koncentracije takrolimusa u krvi:

Jake interakcije opažene su s antimikoticima kao što su ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i vorikonazol, makrolidni antibiotik eritromicin, inhibitori proteaze HIV-a (npr. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir) ili HCV inhibitorima proteaze (npr. telaprevir, boceprevir). Istodobna primjena ovih tvari može zahtijevati smanjenje doze takrolimusa u gotovo svih bolesnika.

Ispitivanja farmakokinetike pokazala su da je povišenje razine takrolimusa u krvi uglavnom rezultat povećanja njegove peroralne bioraspoloživosti zbog inhibicije gastrointestinalnog metabolizma. Učinak na jetreni klirens je manje izražen.

Slabije interakcije opažene su s klotrimazolom, klaritromicinom, josamicinom, nifedipinom, nikardipinom, diltiazemom, verapamilom, amiodaronom, danazolom, etinilestradiolom, omeprazolom, nefazodonom i (kineskim) biljnim pripravcima koji sadrže ekstrakte biljke Schisandra sphenanthera.

In vitro se pokazalo da su sljedeće tvari potencijalni inhibitori metabolizma takrolimusa: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoksifen, troleandomicin.

Zabilježeno je da sok od grejpa povećava razine takrolimusa u krvi pa ga stoga treba izbjegavati.

Lansoprazol i ciklosporin mogu potencijalno inhibirati metabolizam takrolimusa posredovan CYP3A4 i tako povećati koncentracije takrolimusa u punoj krvi.

Druge interakcije koje mogu dovesti do povećanja koncentracije takrolimusa u krvi

Takrolimus se u velikoj mjeri veže za proteine plazme. Potrebno je razmotriti moguće interakcije s drugim lijekovima za koje zna da imaju visok afinitet prema proteinima plazme (npr. nesteroidni protuupalni lijekovi, oralni antikoagulansi ili peroralni antidijabetici).

Druge moguće interakcije koje mogu povećati sistemsku izloženost takrolimusu uključuju prokinetičke lijekove (kao što su metoklopramid i cisaprid), cimetidin i magnezij-aluminij-hidroksid.

Induktori CYP3A4 koji mogu dovesti do smanjenja koncentracije takrolimusa u krvi

Klinički se pokazalo da sljedeće tvari mogu smanjiti koncentraciju takrolimusa u krvi:

Opažene su jake interakcije s rifampicinom, fenitoinom i gospinom travom (Hypericum perforatum)

što može zahtijevati povećanje doze takrolimusa u gotovo svih bolesnika. Klinički značajne interakcije također su bile opažene s fenobarbitalom. Pokazalo se da doze održavanja kortikosteroida snižavaju razine takrolimusa u krvi.

Visoke doze prednizolona ili metilprednizolona primijenjene zbog liječenja akutnog odbacivanja mogu povisiti ili sniziti razine takrolimusa u krvi.

Karbamazepin, metamizol i izoniazid mogu sniziti koncentracije takrolimusa.

Učinak takrolimusa na metabolizam drugih lijekova

Takrolimus je poznati inhibitor CYP3A4, stoga istovremena primjena takrolimusa s lijekovima za koje se zna da se metaboliziraju putem CYP3A4 može utjecati na metabolizam tih lijekova.

Poluvijek ciklosporina produljen je kad se istovremeno daje takrolimus. Osim toga, mogu nastupiti sinergistički/aditivni nefrotoksični učinci. Zbog toga se ne preporučuje kombinirana primjena ciklosporina i takrolimusa te je potreban oprez kad se takrolimus primjenjuje u bolesnika koji su prethodno primali ciklosporin (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Pokazalo se da takrolimus povećava razinu fenitoina u krvi.

Budući da takrolimus može smanjiti klirens kontraceptiva na bazi steroida i tako dovesti do povećane izloženosti hormonima, potreban je poseban oprez kod odlučivanja o kontracepcijskim mjerama.

Dostupno je ograničeno poznavanje interakcija takrolimusa i statina. Klinički podaci upućuju na to da istovremena primjena takrolimusa uglavnom ne mijenja farmakokinetiku statina.

Podaci iz ispitivanja na životinjama pokazuju da takrolimus može smanjiti klirens i produljiti poluvijek fenobarbitala i fenazona.

Druge interakcije koje su dovele do klinički štetnih učinaka

Istodobna primjena takrolimusa s lijekovima za koje se zna da imaju nefrotoksične ili neurotoksične učinke može pojačati te učinke (npr. aminoglikozidi, inhibitori giraze, vankomicin, sulfametoksazol+trimetoprim, nesteroidni protuupalni lijekovi, ganciklovir ili aciklovir).

Opažena je pojačana nefrotoksičnost nakon primjene amfotericina B i ibuprofena u spoju s takrolimusom.

Budući da liječenje takrolimusom može biti povezano s hiperkalijemijom ili pojačati već postojeću hiperkalijemiju, potrebno je izbjegavati uzimanje velikih količina kalija ili diuretika koji štede kalij (npr. amilorid, triamteren ili spironolakton) (vidjeti dio 4.4).

Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje i cijepljene tijekom liječenja takrolimusom može biti manje učinkovito. Potrebno je izbjegavati primjenu živih atenuiranih cjepiva (vidjeti dio 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci prikupljeni u ljudi pokazuju da takrolimus prelazi placentu. Prema ograničenim podacima prikupljenima od primatelja presađenih organa nema dokaza da je rizik od nuspojava na tijek i ishod trudnoće povećan tijekom liječenja takrolimusom u usporedbi s drugim imunosupresivnim lijekovima.

Međutim, prijavljeni su slučajevi spontanih pobačaja. Za sada nisu dostupni drugi relevantni epidemiološki podaci. Liječenje takrolimusom može se razmotriti u trudnica kada nema sigurnije alternative i kada očekivana korist opravdava mogući rizik za fetus. U slučaju izloženosti in utero preporučuje se praćenje novorođenčeta zbog mogućih nuspojava takrolimusa (osobito učinaka na bubrege). Postoji rizik od preuranjenog porođaja (<37 tjedana) (incidencija od 66 na 123 porođaja, tj. 53,7%, međutim, podaci su pokazali da je većina novorođenčadi imala normalnu porođajnu tjelesnu težinu za svoju gestacijsku dob) kao i rizik od hiperkalijemije u novorođenčeta (incidencija od 8 na 111 novorođenčadi, tj. 7,2%), koja se, međutim, spontano normalizira.

Takrolimus je u štakora i kunića prouzročio embriofetalnu toksičnost u dozama koje su pokazale toksičnost za majku (vidjeti dio 5.3). Takrolimus je utjecao na plodnost u mužjaka štakora (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Podaci prikupljeni u ljudi pokazuju da se takrolimus izlučuje u majčino mlijeko. Budući da se štetni učinci na novorođenče ne mogu isključiti, žene ne smiju dojiti za vrijeme primanja takrolimusa.

Plodnost

U štakora je opažen negativni učinak takrolimusa na plodnost mužjaka u obliku smanjenog broja i pokretljivosti spermija (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Takrolimus može prouzročiti vidne i neurološke poremećaje. Ovaj učinak može biti pojačan ako se takrolimus primjenjuje zajedno s alkoholom.

Nisu provedena ispitivanja učinaka takrolimusa (Modigraf) na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Profil nuspojava povezan s imunosupresivnim sredstvima često je teško utvrditi zbog osnovne bolesti i istodobne primjene većeg broja lijekova.

Najčešće zabilježene nuspojave (koje nastaju u > 10% bolesnika) su tremor, oštećenje funkcije bubrega, hiperglikemijska stanja, šećerna bolest, hiperkalijemija, infekcije, hipertenzija i nesanica.

Popis nuspojava

Učestalost nuspojava definira se na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje

često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

Kao što je dobro poznato za druga potentna imunosupresivna sredstva, bolesnici koji primaju takrolimus često imaju povećan rizik od infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih, protozoalnih). Tijek već postojećih infekcija može se pogoršati. Mogu nastati i generalizirane i lokalne infekcije.

U bolesnika liječenih imunosupresivima, uključujući i Modigraf, zabilježeni su slučajevi nefropatije povezane s BK virusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoecefalopatije (PML) povezane s JC virusom.

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju su pod povećanim rizikom od razvoja zloćudnih bolesti. Zabilježene su dobroćudne kao i zloćudne novotvorine uključujući limfoproliferativne poremećaje povezane s EBV virusom i kožne zloćudne promjene povezane s liječenjem takrolimusom.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često:

anemija, trombocitopenija, leukopenija, poremećeni nalazi crvenih krvnih stanica,

 

leukocitoza

Manje često:

koagulopatije, pancitopenija, neutropenija, poremećeni nalazi koagulacije i

 

krvarenja

Rijetko:

trombotička trombocitopenična purpura, hipoprotrombinemija

Nepoznato:

izolirana aplazija crvenih krvnih stanica, agranulocitoza, hemolitička anemija

Poremećaji imunološkog sustava

Opažene su alergijske i anafilaktoidne reakcije u bolesnika koji primaju takrolimus (vidjeti dio 4.4).

Endokrini poremećaji

Rijetko: hirzutizam

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često: šećerna bolest, hiperglikemijska stanja, hiperkalijemija

Često:metabolička acidoza, drugi elektrolitski poremećaji, hiponatrijemija, preopterećenje tekućinom, hiperuricemija, hipomagnezijemija, hipokalijemija, hipokalcijemija, smanjeni apetit, hiperkolesterolemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hipofosfatemija

Manje često: dehidracija, hipoglikemija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija

Psihijatrijski poremećaji

Vrlo često:

nesanica

Često:

konfuzija i dezorijentacija, depresija, simptomi tjeskobe, halucinacije, mentalni

 

poremećaji, depresivno raspoloženje, poremećaji i smetnje raspoloženja, noćne

 

more

Manje često:

psihotični poremećaj

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

glavobolja, tremor

Često:

poremećaji živčanog sustava, napadaji, poremećaji svijesti, periferne neuropatije,

 

omaglica, parestezije i disestezije, narušena sposobnost pisanja

Manje često:

encefalopatija, krvarenja u središnji živčani sustav i cerebrovaskularni incidenti,

 

koma, poremećaji govora i jezika, paraliza i pareza, amnezija

Rijetko:

hipertonija

Vrlo rijetko:

miastenija

Poremećaji oka

 

Često:

poremećaji oka, zamagljen vid, fotofobija

Manje često:

katarakta

Rijetko:

sljepoća

Poremećaji uha i labirinta

Često:

tinitus

Manje često:

hipoakuzija

Rijetko:

neurosenzorička gluhoća

Vrlo rijetko:

pogoršanje sluha

Srčani poremećaji

 

Često:

ishemijski poremećaji koronarnih arterija, tahikardija

Manje često:

zatajenje srca, ventrikularne aritmije i srčani arest, supraventrikularne aritmije,

 

kardiomiopatije, ventrikularna hipertrofija, palpitacije

Rijetko:

perikardijalni izljev

Vrlo rijetko:

Torsades de

 

Pointes

Krvožilni poremećaji

Vrlo često:

hipertenzija

Često:

tromboembolijski i ishemijski događaji, krvožilni hipotenzivni poremećaji,

 

krvarenja, periferni krvožilni poremećaji

Manje često:

tromboza dubokih vena ekstremiteta, šok, infarkt

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često:

poremećaji plućnog parenhima, dispneja, pleuralni izljev, kašalj, faringitis,

 

kongestija i upale nosa

Manje često:

respiratorno zatajenje, poremećaji dišnih puteva, astma

Rijetko:

akutni respiratorni distres sindrom

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često:

proljev, mučnina

Često:

gastrointestinalni znakovi i simptomi, povraćanje, gastrointestinalni i abdominalni

 

bolovi, gastrointestinalna upalna stanja, gastrointestinala krvarenja,

 

gastrointestinalne ulceracije i perforacija, ascites, stomatitis i ulceracija, zatvor,

 

znakovi i simptomi dispepsije, flatulencija, nadutost i distenzija, mekane stolice

Manje često:

akutni i kronični pankreatitis, paralitički ileus, gastrooezofagealna refluksna

 

bolest, poremećeno želučano pražnjenje

Rijetko:

pseudocista gušterače, subileus

Poremećaji jetre i žuči

Često:

poremećaji žučovoda, hepatocelularno oštećenje i hepatitis, kolestaza i žutica

Rijetko:

venookluzivna bolest jetre, tromboza jetrene arterije

Vrlo rijetko:

zatajenje jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:osip, svrbež, alopecija, akne, pojačano znojenje

Manje često:

dermatitis, fotoosjetljivost

Rijetko:

toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom)

Vrlo rijetko:

Stevens Johnsonov sindrom

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

artralgija, bol u leđima, spazam mišića, bol u ekstremitetu

Manje često:

poremećaji zglobova

Rijetko:

smanjena pokretljivost

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Vrlo često:

oštećenje funkcije bubrega

Često:

zatajenje bubrega, akutno zatajenje bubrega, toksična nefropatija, bubrežna

 

tubularna nekroza, mokraćni poremećaji, oligurija, simptomi mokraćnog mjehura

 

i mokraćne cijevi

Manje često:

hemolitičko-uremijski sindrom, anurija

Vrlo rijetko:

nefropatija, hemoragijski cistitis

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često: dismenoreja i krvarenje iz maternice

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često:

febrilni poremećaji, bol i nelagoda, astenijska stanja, edemi, poremećen doživljaj

 

tjelesne temperature

Manje često:

bolest slična influenci, osjećaj nemira, nenormalno osjećanje, višestruko zatajenje

 

organa, osjećaj pritiska u prstištu, nepodnošenje temperature

Rijetko:

pad, ulkus, stezanje u prsištu, žeđ

Vrlo rijetko:

povećanje masnog tkiva

Pretrage:

 

vrlo često:

poremećeni nalazi testova jetrene funkcije

često:

povišena alkalna fosfataza u krvi, povećanje tjelesne težine

manje često:

povišena razina amilaze, poremećen nalaz EKG-a, poremećena srčana

 

frekvencija i puls, smanjenje tjelesne težine, povišena laktat dehidrogenaza u krvi

vrlo rijetko:

poremećen ehokardiografski nalaz, elektrokardiogram produženog QT-a

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Često:poremećaj funkcije primarnog presatka

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Zabilježeno je nekoliko slučajeva nehotičnog predoziranja takrolimusom. Simptomi su uključivali tremor, glavobolju, mučninu i povraćanje, infekcije, urtikariju, letargiju i povećanje dušika iz ureje, koncentracije serumskog kreatinina i razine alanin aminotransferaze.

Ne postoji specifični antidot za terapiju takrolimusom. U slučaju predoziranja potrebno je uvesti opće potporne mjere i simptomatsko liječenje.

Na temelju njegove velike molekularne težine, slabe topljivosti u vodi i opsežnog vezivanja za eritrocite i proteine plazme očekuje se da se takrolimus ne može ukloniti dijalizom. U izoliranim slučajevima bolesnika s vrlo visokim razinama takrolimusa u plazmi, hemofiltracija ili hemodijafiltracija su bili učinkoviti u smanjenju toksičnih koncentracija. U slučajevima peroralnog

otrovanja, ispiranje želuca i/ili primjena adsorbensa (kao što je aktivni ugljen) mogu biti od pomoći ako se primijene ubrzo nakon gutanja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori kalcineurina, ATK oznaka: L04AD02

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Čini se da su na molekularnoj razini učinci takrolimusa posredovani vezivanjem za protein citosola (FKBP12) koji je odgovoran za unutarstanično nakupljanje spoja. Kompleks FKBP12-takrolimus specifično se i kompetitivno veže za kalcineurin i inhibira ga što dovodi do inhibicije signalnih puteva T-stanica ovisne o kalciju i tako sprječava prepisivanje odvojene skupine gena za limfokine.

Takrolimus je visokopotentno imunosupresivno sredstvo s dokazanim djelovanjem i u in vitro i u in vivo pokusima.

Konkretno, takrolimus inhibira stvaranje citotoksičnih limfocita koji su uglavnom odgovorni za odbacivanje presatka. Takrolimus suprimira aktivaciju T-stanica i proliferaciju B-stanica ovisnu o pomagačkim T stanicama, kao i stvaranje limfokina (kao što su interleukini-2, -3 i γ-interferon) i ekspresiju interleukin-2 receptora.

Klinička djelotvornost i sigurnost takrolimusa primijenjenog dvaput na dan kod primarne transplantacije drugih organa

U objavljenim prospektivnim ispitivanjima peroralni takrolimus (koji se davao u obliku Prograf kapsula) ispitivao se kao primarni imunosupresiv u približno 175 bolesnika nakon transplantacije pluća, 475 bolesnika nakon transplantacije gušterače i 630 bolesnika nakon transplantacije crijeva.

Ukupno se sigurnosni profil peroralnog takrolimusa u ovim objavljenim ispitivanjima činio sličnim onome zabilježenom u velikim ispitivanjima u kojima se takrolimus primjenjivao kao primarno liječenje kod transplantacije jetre, bubrega i srca. Rezultati djelotvornosti u najvećim ispitivanjima u svakoj od ovih indikacija sažeti su u nastavku.

Transplantacija pluća

Privremena analiza nedavnog multicentričnog ispitivanja istražila je 110 bolesnika koji su bili randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala takrolimus i onu koja je primala ciklosporin.

Takrolimus je započet kao kontinuirana intravenska infuzija u dozi od 0,01 do 0,03 mg/kg na dan, a peroralni takrolimus je primjenjen u dozi od 0,05 do 0,3 mg/kg na dan. U prvoj godini nakon transplantacije zabilježena je niža incidencija epizoda akutnog odbacivanja u bolesnika liječenih takrolimusom u odnosu na one liječene ciklosporinom (11,5% nasuprot 22,6%) i niža incidencija kroničnog odbacivanja, sindrom obliterirajućeg bronhiolitisa (2,86% nasuprot 8,57%). Stopa preživljenja bolesnika nakon jedne godine iznosila je 80,8% u skupini koja je primala takrolimus i 83% u skupini koja je primala ciklosporin.

Drugo randomizirano ispitivanje uključilo je 66 bolesnika koji su primali takrolimus i 67 bolesnika koji su primali ciklosporin. Takrolimus je započet kao kontinuirana intravenska infuzija u dozi od

0,025 mg/kg na dan, a peroralni takrolimus je primijenjen u dozi od 0,15 mg/kg na dan s naknadnim prilagodbama doze do ciljnih najnižih razina od 10 do 20 nanogram/ml. Stopa preživljenja bolesnika nakon jedne godine iznosila je 83% u skupini koja je primala takrolimus i 71% u skupini koja je primala ciklosporin, a nakon dvije godine stope preživljenja iznosile su 76% odnosno 66%. Broj epizoda akutnog odbacivanja na 100 bolesnik-dana bio je brojčano manji u skupini koja je primala takrolimus (0,85 epizoda) nego u skupini koja je primala ciklosporin (1,09 epizoda). Obliterirajući bronhiolitis razvio se u 21,7% bolesnika koji su primali takrolimus u usporedbi s 38,0% bolesnika koji su primali ciklosporin (p = 0.025). Značajno je više bolesnika liječenih ciklosporinom (n = 13) trebalo prebaciti na takrolimus nego bolesnika liječenih takrolimusom na ciklosporin (n = 2) (p = 0,02).

U dodatnom ispitivanju u dva centra 26 je bolesnika bilo randomizirano u skupinu koja je primala takrolimus, a 24 bolesnika u skupinu koja je primala ciklosporin. Takrolimus je započet kao

kontinuirana intravenska infuzija u dozi od 0,05 mg/kg na dan, a peroralni takrolimus je primijenjen u dozi od 0,1 do 0,3 mg/kg na dan s naknadnim prilagodbama doze do ciljnih najnižih razina od 12 do 15 nanogram/ml. Stopa preživljenja nakon jedne godine iznosila je 73,1% u skupini koja je primala takrolimus nasuprot 79,2% u skupini koja je primala ciklosporin. Bez akutnog odbacivanja bilo je više bolesnika u skupini koja je primala takrolimus nakon 6 mjeseci (57,7% nasuprot 45,8%) i nakon 1 godine nakon transplantacije pluća (50% nasuprot 33,3%).

Stope preživljenja bile su slične u ova 3 ispitivanja. Incidencije akutnog odbacivanja bile su brojčano niže uz takrolimus u sva 3 ispitivanja, a u jednom je ispitivanju zabilježena značajno niža incidencija sindroma obliterirajućeg bronhiolitisa uz takrolimus.

Presađivanje gušterače

Multicentrično ispitivanje uključilo je 205 bolesnika kojima su istovremeno presađeni gušterača i bubreg i koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala takrolimus (n = 103) ili skupinu koja je primala ciklosporin (n = 102). Početna peroralna doza takrolimusa prema protokolu iznosila je

0,2 mg/kg na dan s naknadnim prilagodbama doze do ciljnih najnižih razina od 8 do 15 nanogram/ml do 5. dana i 5 do 10 nanogram/ml nakon 6 mjeseci. Preživljenje gušterače nakon 1 godine bilo je značajno više uz takrolimus: 91,3% nasuprot 74,5% uz ciklosporin (p < 0,0005), dok je preživljenje bubrežnog presatka bilo slično u obje skupine. Ukupno je 34 bolesnika prebačeno s ciklosporina na takrolimus, dok je samo 6 bolesnika liječenih takrolimusom trebalo drugu terapiju.

Presađivanje crijeva

Objavljeno kliničko iskustvo iz jednog centra o primjeni peroralnog takrolimusa kao primarnog liječenja nakon transplantacije crijeva pokazalo je da je aktuarska stopa preživljenja 155 bolesnika (65 samo s presađenim crijevima, 75 s presađenom jetrom i crijevima i 25 s multivisceralnim presatcima) koji su primali takrolimus i prednizon iznosila 75% nakon 1 godine, 54% nakon 5 godina i 42% nakon 10 godina. U prvim godinama početna peroralna doza takrolimusa iznosila je 0,3 mg/kg na dan. Rezultati su se kontinuirano poboljšavali sa sve većim iskustvom tijekom 11 godina. Smatra se da su razne inovacije, poput tehnika za rano otkrivanje infekcije Epstein-Barr (EBV) virusom i CMV-om, augmentacije koštane srži, dodatne primjene antagonista interleukina-2 daklizumaba, niže početne doze takrolimusa s najnižim ciljnim razinama od 10 do 15 nanogram/ml te od nedavno zračenje alogenog presatka tijekom vremena pridonijele boljim rezultatima u ovoj indikaciji.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Pokazalo se da se takrolimus u čovjeka može apsorbirati kroz gastrointestinalni trakt. Dostupni takrolimus općenito se brzo apsorbira.

Modigraf granule su formulacija s trenutnim oslobađanjem takrolimusa za doziranje dvaput na dan. Nakon peroralne primjene Modigraf granula vršne se koncentracije (Cmax) takrolimusa u krvi u prosjeku postižu za otprilike 2 do 2,5 sata.

Apsorpcija takrolimusa varira. Rezultati ispitivanja bioekvivalencije s jednom dozom u odraslih zdravih dobrovoljaca pokazali su da Modigraf granule imaju približno 20% veću bioraspoloživost nego Prograf kapsule. Srednja peroralna bioraspoloživost takrolimusa (ispitana pomoću formulacije Prograf kapsula) u rasponu je od 20 do 25% (pojedini rasponi u odraslih bolesnika 6 - 43%, u pedijatrijskih bolesnika s presatkom bubrega 3 - 77%). Peroralna bioraspoloživost takrolimusa bila je smanjena kad se primjenjivao nakon obroka.

Protok žuči ne utječe na apsorpciju takrolimusa pa se stoga liječenje Modigraf granulama može započeti peroralno.

Čini se da se u nekih bolesnika takrolimus kontinuirano apsorbira tijekom duljeg razdoblja proizvodeći relativno ravnomjeran profil apsorpcije.

Brzina i opseg apsorpcije takrolimusa najveći su natašte. Prisutnost hrane smanjuje kako brzinu, tako i opseg apsorpcije takrolimusa, pri čemu je učinak najizraženiji nakon obroka bogatog mastima. Učinak obroka bogatog ugljikohidratima manje je izražen.

U stabilnih bolesnika s presatkom jetre peroralna bioraspoloživost takrolimusa bila je smanjena kad se primjenjivao nakon umjereno masnog obroka (34% kalorija). Smanjenje AUC (27%) i Cmax (50%) te povećanje tmax (173%) u puno krvi bili su očiti.

U ispitivanju u stabilnih bolesnika s presatkom bubrega kojima je takrolimus bio primijenjen odmah nakon standardnog kontinentalnog doručka učinak na peroralnu bioraspoloživost bio je manje izražen.

Smanjenje AUC (2 do 12%) i Cmax (15 do 38%) te povećanje tmax (38 do 80%) u punoj krvi bili su očiti.

Postoji jaka korelacija između AUC-a i najnižih razina u punoj krvi u stanju ravnotežne koncentracije Modigrafa. Nadziranje najnižih razina u punoj krvi stoga daje dobru procjenu sistemske izloženosti.

Distribucija

U čovjeka se raspoloživost takrolimusa nakon intravenske primjene može opisati kao bifazična. Takrolimus u sistemskoj cirkulaciji čvrsto se veže za eritrocite, što rezultira približnim omjerom distribucije koncentracije u punoj krvi i plazmi od 20:1. U plazmi je takrolimus u visokom postotku vezan (> 98,8%) za proteine plazme, uglavnom za serumski albumin i α-1-kiseli glikoprotein. Takrolimus se opsežno distribuira u tijelu. Volumen distribucije pri dinamičkoj ravnoteži koncentracije u plazmi iznosi približno 1300 l (zdravi ispitanici). Odgovarajući podaci na temelju pune krvi u prosjeku iznose 47,6 l.

Metabolizam

Takrolimus se opsežno metabolizira u jetri, primarno putem citokroma P450-3A4. Takrolimus se također znatno metabolizira u stijenci crijeva. Otkriveno je nekoliko metabolita. Samo jedan od njih je pokazao in vitro da ima imunosupresivno djelovanje slično djelovanju takrolimusa. Ostali metaboliti imaju slabo ili nikakvo imunosupresivno djelovanje. U sistemskoj cirkulaciji samo jedan od nedjelatnih metabolita je prisutan u niskim koncentracijama. Stoga metaboliti ne pridonose farmakološkom djelovanju takrolimusa.

Izlučivanje

Takrolimus je tvar s niskim klirensom. U zdravih ispitanika prosječan ukupni tjelesni klirens procijenjen na temelju koncentracija u punoj krvi iznosio je 2,25 l/sat. Opaženo je da je taj klirens iznosio 4,1 l/sat u odraslih bolesnika s presatkom jetre, s presatkom bubrega 6,7 l/h i s presatkom srca 3,9 l/sat. Čimbenici poput niskog hematokrita i niske razine proteina, koji dovode do povećanja nevezane frakcije takrolimusa, ili pojačanje metabolizma izazvano kortikosteroidima, smatraju se odgovornima za veći postotak klirensa opažen nakon transplantacije.

Poluvijek takrolimusa je dug i raznolik. U zdravih ispitanika srednji poluvijek u punoj krvi iznosio je približno 43 sata. U odraslih i pedijatrijskih bolesnika s presatkom jetre prosječno je iznosio 11,7 sati odnosno 12,4 sati u usporedbi s 15,6 sati u odraslih bolesnika s presatkom bubrega. Povećana brzina klirensa pridonosi kraćem poluvijeku opaženom u bolesnika s presađenim organom.

Nakon intravenske i peroralne primjene takrolimusa označenog izotopom 14C veći dio radioaktivnosti pronašao se eliminiran u stolici. Približno 2% radioaktivnosti eliminirao se mokraćom. Manje od 1% nepromijenjenog takrolimusa otkriveno je u mokraći i stolici što pokazuje da se takrolimus gotovo u potpunosti metabolizira prije eliminacije, s time da je žuč glavni put eliminacije.

Pedijatrijski podaci

U pedijatrijskih bolesnika s presatkom jetre srednja peroralna bioraspoloživost takrolimusa (ispitana pomoću Modigraf granula) je 26%± 23% (pojedinačni rasponi u pedijatrijskih bolesnika s presatkom jetre: 4 - 80%). Podaci o peroralnoj bioraspoloživosti Modigrafa u drugim indikacijama nisu dostupni. Nakon peroralne primjene (0,30 mg/kg na dan) u pedijatrijskih bolesnika s presatkom jetre ravnotežne koncentracije takrolimusa postigle su se u roku od 3 dana u većine bolesnika.

U pedijatrijskih bolesnika s presadcima jetre i bubrega opažene su vrijednosti ukupnog tjelesnog klirensa od 2,3 ± 1,2 ml/min/kg odnosno 2,1 ± 0,6 ml/min/kg. U ograničenim pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima, osobito u vrlo male djece, primijećeno je da su ukupni tjelesni klirens i poluvijek vrlo varijabilni i ovise o dobi.

Poluvijek u pedijatrijskih bolesnika s presađenim organom prosječno iznosi 12 sati.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Bubrezi i gušterača bili su primarno zahvaćeni organi u ispitivanjima toksičnosti provedenima u štakora i babuna. U štakora je takrolimus prouzročio toksične učinke na živčani sustav i oči. Reverzibilni kardiotoksični učinci bili su opaženi u kunića nakon intravenske primjene takrolimusa.

Kada se takrolimus primjenjuje intravenski kao brza infuzija/bolus injekcija pri dozi od 0,1 do 1,0 mg/kg, u nekih životinjskih vrsta je uočeno QTc produljenje. Vršna koncentracija u krvi postignuta s ovim dozama je bila viša od 150 nanogram/ml što je više nego 6 puta veće od srednjih vršnih koncentracija koje su uočene s Modigrafom u kliničkoj transplantaciji.

Embriofetalna toksičnost bila je opažena u štakora i kunića i bila je ograničena na doze koje su uzrokovale značajnu toksičnost u skotnih ženki. U ženki štakora bila je oštećena reproduktivna funkcija uključujući rađanje pri toksičnim dozama i potomstvo je pokazivalo smanjenu porođajnu tjelesnu težinu, sposobnost za život i rast.

U štakora je opažen negativni učinak takrolimusa na plodnost mužjaka u obliku smanjenog broja i pokretljivosti spermija.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

laktoza hidrat hipromeloza (E464)

karmelozanatrij, umrežena (E468)

6.2Inkompatibilnosti

Takrolimus nije kompatibilan s plastikom od PVC-a (polivinilklorid). Materijali koji se koriste za pripremu i primjenu suspenzije, npr. posude za piće, šalice ili cjevčice ne smiju sadržavati PVC.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Nakon pripreme, suspenzija se mora odmah primijeniti.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Vrećice koje se sastoje od slojeva polietilentereftalata (PET), aluminija (Al) i polietilena (PE).

Veličina pakiranja: kartonska kutija koja sadrži 50 vrećica.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/523/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15. svibnja 2009.

Datum posljednje obnove:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Modigraf 1 mg granule za oralnu suspenziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna vrećica sadrži 1 mg takrolimusa (u obliku hidrata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna vrećica sadrži 473 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Granule za oralnu suspenziju.

Bijele granule.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Profilaksa odbacivanja alogenog presatka u odraslih i pedijatrijskih bolesnika kojima su presađeni bubreg, jetra ili srce.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u slučaju rezistencije na liječenje drugim imunosupresivnim lijekovima.

4.2 Doziranje i način primjene

Ovaj lijek smiju propisivati i započetu imunosupresivnu terapiju mijenjati samo liječnici s iskustvom u primjeni imunosupresivne terapije i liječenju bolesnika s presađenim organom. Modigraf je granularni oblik takrolimusa za primjenu dvaput na dan. Terapiju Modigrafom mora pažljivo nadzirati odgovarajuće kvalificirano i opremljeno osoblje.

Doziranje

Niže prikazane preporučene početne doze trebaju služiti samo kao smjernice. Modigraf se rutinski propisuje zajedno s drugim imunosupresivnim lijekovima u ranom poslijeoperacijskom razdoblju. Doza se može razlikovati ovisno o odabranom imunosupresivnom režimu. Doziranje Modigrafa treba prvenstveno temeljiti na kliničkoj procjeni odbacivanja organa i podnošljivosti terapije u pojedinog bolesnika, pri čemu pomaže praćenje razine u krvi (vidjeti niže pod “Praćenje terapijske razine lijeka”). Ako postoje vidljivi klinički znakovi odbacivanja, potrebno je razmotriti promjenu imunosupresijskog režima.

U prva 2 tjedna nakon transplantacije preporučuje se pažljivo i često pratiti najniže razine takrolimusa kako bi se osigurala odgovarajuća izloženost djelatnoj tvari u razdoblju neposredno nakon transplantacije. Budući da je takrolimus tvar s niskim klirensom, može biti potrebno i nekoliko dana nakon prilagodbe režima doziranja Modigrafa prije nego što se postigne stanje dinamičke ravnoteže

(vidjeti niže pod “Praćenje terapijske razine lijeka” i dio 5.2).

Modigraf se ne smije zamijeniti kapsulama s produljenim oslobađanjem (Advagraf), jer se ne mogu isključiti klinički važne razlike u bioraspoloživosti između te dvije formulacije. Nesmotren, nenamjerni ili nenadzirani prelazak na formulacije takrolimusa s trenutnim ili produljenim oslobađanjem općenito nije siguran jer može dovesti do odbacivanja presatka ili povećanja incidencije

nuspojava, uključujući i preslabu ili prejaku imunosupresiju zbog klinički važnih razlika u sistemskoj izloženosti takrolimusu. Bolesnike treba održavati na jednoj formulaciji takrolimusa prema odgovarajućem režimu doziranja. Promjene u formulacijama ili režimu davanja smiju se provesti samo pod strogim nadzorom specijalista transplantacijske medicine (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Nakon prelaska na neku drugu formulaciju moraju se pratiti terapijske razine lijeka, kao i prilagoditi doza kako bi se osiguralo održavanje sistemske izloženosti takrolimusu.

Profilaksa odbacivanja presatka bubrega Odrasli

Peroralnu terapiju Modigrafom treba započeti primjenom doze od 0,20 – 0,30 mg/kg na dan u 2 odvojene doze (npr., ujutro i navečer). S primjenom treba započeti u roku od 24 sata nakon završetka operacije.

Ako kliničko stanje bolesnika ne dopušta peroralnu primjenu doze, potrebno je započeti intravensku terapiju dozom od 0,05 do 0,10 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije.

Pedijatrijski bolesnici

Početnu peroralnu dozu od 0,30 mg/kg na dan treba primijeniti u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer). Ako kliničko stanje bolesnika ne dopušta peroralnu primjenu, treba dati početnu intravensku dozu od 0,075 do 0,100 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije.

Prilagodba doze u poslijetransplantacijskom razdoblju u odraslih i pedijatrijskih bolesnika

Doze takrolimusa u poslijetransplantacijskom razdoblju obično su snižene. U nekim je slučajevima moguće ukinuti istovremenu imunosupresivnu terapiju, što dovodi do dvojne terapije na bazi takrolimusa. Poboljšanje stanja bolesnika nakon transplantacije može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa i može zahtijevati daljnje prilagodbe doze.

Profilaksa odbacivanja presatka jetre Odrasli

Peroralnu terapiju Modigrafom treba započeti primjenom doze od 0,10 do 0,20 mg/kg na dan u 2 odvojene doze (npr., ujutro i navečer). S primjenom treba započeti približno 12 sati nakon završetka operacije.

Ako kliničko stanje bolesnika ne dopušta peroralnu primjenu doze, potrebno je započeti intravensku terapiju dozom od 0,01 – 0,05 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije.

Pedijatrijski bolesnici

Početnu peroralnu dozu od 0,30 mg/kg na dan treba primijeniti u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer). Ako kliničko stanje bolesnika ne dopušta peroralnu primjenu, potrebno je dati intravensku dozu od 0,05 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentraomt za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije.

Prilagodba doze u poslijetransplantacijskom razdoblju u odraslih i pedijatrijskih bolesnika

Doze takrolimusa u poslijetransplantacijskom razdoblju obično su snižene. U nekim je slučajevima moguće ukinuti istovremenu imunosupresivnu terapiju što dovodi do monoterapije takrolimusom. Poboljšanje stanja bolesnika nakon transplantacije može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa i može zahtijevati daljnje prilagodbe doze.

Profilaksa odbacivanja presatka srca Odrasli

Modigraf se može primjenjivati uz indukciju protutijela (što omogućuje odgađanje početka terapije takrolimusom) ili, alternativno, bez indukcije protutijela u klinički stabilnih bolesnika.

Nakon indukcije protutijela, peroralnu terapiju Modigrafom treba započeti dozom od 0,075 mg/kg na dan podijeljenom u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer). S primjenom treba započeti u roku od 5 dana nakon završetka operacije, čim se kliničko stanje bolesnika stabilizira. Ako kliničko stanje bolesnika ne dopušta peroralnu primjenu doze, potrebno je započeti intravensku terapiju dozom od

0,01 do 0,02 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije.

Objavljena je i alternativna strategija gdje se takrolimus davao peroralno u roku od 12 sati nakon transplantacije. Ovaj je pristup bio rezerviran za bolesnike bez poremećaja funkcije organa (npr. poremećaja funkcije bubrega). U tom se slučaju davala početna peroralna doza takrolimusa od 2 do

4 mg na dan u kombinaciji s mikofenolat mofetilom i kortikosteroidima ili u kombinaciji sa sirolimusom i kortikosteroidima.

Pedijatrijski bolesnici

U pedijatrijskih se bolesnika s presatkom srca takrolimus primjenjuje uz indukciju ili bez indukcije protutijela.

Ako se u bolesnika bez indukcije protutijela terapija takrolimusom započne intravenski, preporučena početna doza je 0,03 – 0,05 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije s ciljem da se postignu koncentracije takrolimusa u punoj krvi od 15 do 25 nanogram/ml. Bolesnike treba prebaciti na peroralnu terapiju čim to klinički bude izvedivo. Prva doza peroralne terapije treba iznositi 0,30 mg/kg na dan i početi 8 do 12 sati nakon prekida intravenske terapije.

Ako se nakon indukcije protutijela terapija Modigrafom započne peroralno, preporučena početna doza je 0,10 do 0,30 mg/kg na dan podijeljena u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer).

Prilagodba doze u poslijetransplantacijskom razdoblju u odraslih i pedijatrijskih bolesnika

Doze takrolimusa u poslijetransplantacijskom razdoblju obično su snižene. Poboljšanje stanja bolesnika nakon transplantacije može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa i može zahtijevati daljnje prilagodbe doze.

Prelazak između Modigrafa i Prografa kao formulacija takrolimusa

U zdravih je ispitanika sistemska izloženost takrolimusu (AUC) za Modigraf iznosila približno 18% više nego za Prograf kapsule kad su se primijenjeni kao jednokratne doze. Nema dostupnih podataka o sigurnosti primjene Modigraf granula nakon privremenog prelaska s Prografa ili Advagrafa u kritično bolesnih bolesnika.

Kad je potrebno stabilne primatelje alogenog presatka na terapiji održavanja Modigraf granulama prebaciti na Prograf kapsule, to treba učiniti u omjeru ukupne dnevne doze 1:1 mg:mg. Ako nisu moguće jednake doze, potrebno je zaokružiti ukupnu dnevnu dozu Prografa na najbližu moguću veličinu, s time da se viša doza daje ujutro, a niža navečer.

Slično tome, za prebacivanje bolesnika s Prograf kapsula na Modigraf granule ukupna dnevna doza Modigrafa treba po mogućnosti biti jednaka ukupnoj dnevnoj dozi Prografa. Ako nije moguće napraviti zamjenu i pritom zadržati jednake količine, potrebno je zaokružiti ukupnu dnevnu dozu Modigrafa na najbližu nižu ukupnu dnevnu dozu koja se može dobiti iz vrećica od 0,2 mg i 1 mg.

Ukupnu dnevnu dozu Modigraf granula treba primijeniti u 2 jednake doze. Ako je nije moguće primijeniti u dvije jednake doze, onda višu dozu treba dati ujutro, a nižu navečer. Ne smije se primijeniti samo dio vrećice Modigrafa.

Primjer: ukupna dnevna doza Prograf kapsula daje se kao 1 mg ujutro i 0,5 mg navečer. U tom slučaju dajte ukupnu dnevnu dozu Modigrafa od 1,4 mg podijeljenu na 0,8 mg ujutro i 0,6 mg navečer.

Prije prebacivanja i u roku od 1 tjedna nakon prebacivanja na drugu formulaciju treba izmjeriti najniže razine takrolimusa. Dozu treba prilagoditi kako bi se osiguralo održanje slične sistemske izloženosti.

Prelazak s ciklosporina na takrolimus

Prebacivanje bolesnika s terapije na bazi ciklosporina na terapiju na bazi takrolimusa treba pažljivo provesti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ne preporučuje se kombinirana primjena ciklosporina i takrolimusa. Terapiju takrolimusom treba započeti nakon razmatranja koncentracija ciklosporina u krvi i kliničkog stanja bolesnika. Primjenu doze treba odgoditi u slučaju da su razine ciklosporina u krvi povišene. U praksi se terapija na bazi takrolimusa započinje 12 do 24 sata nakon prekida ciklosporina. Potrebno je nastaviti pratiti razine ciklosporina u krvi nakon prebacivanja, jer to može

utjecati na klirens ciklosporina.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka

Za liječenje epizoda odbacivanja koristile su se više doze takrolimusa, nadomjesna kortikosteroidna terapija i kratkotrajne terapije monoklonalnim ili poliklonalnim protutijelima. Ako se opaze znakovi toksičnosti kao što su teške nuspojave (vidjeti dio 4.8), dozu Modigrafa možda će trebati sniziti.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka nakon transplantacije bubrega ili jetre – odrasli i pedijatrijski bolesnici

Za prebacivanje s drugih imunosupresiva na Modigraf dvaput na dan, liječenje treba započeti početnom peroralnom dozom koja se preporučuje za primarnu imunosupresiju.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka nakon transplantacije srca – odrasli i pedijatrijski bolesnici

U odraslih bolesnika koji su prebačeni na Modigraf početnu peroralnu dozu od 0,15 mg/kg na dan treba primijeniti u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer).

U pedijatrijskih bolesnika koji su prebačeni na takrolimus početnu peroralnu dozu od

0,20 do 0,30 mg/kg na dan treba primijeniti u 2 podijeljene doze (npr. ujutro i navečer).

Liječenje odbacivanja alogenog presatka nakon transplantacije drugih alogenih presadaka

Preporuke za doze kod transplantacije pluća, gušterače i crijeva temelje se na ograničenim podacima iz prospektivnih kliničkih ispitivanja formulacije Prograf. Prograf se primjenjivao u bolesnika s presađenim plućima u početnoj peroralnoj dozi od 0,10 do 0,15 mg/kg na dan, u bolesnika s presađenom gušteračom u početnoj peroralnoj dozi od 0,2 mg/kg na dan i u bolesnika s presađenim crijevima u početnoj peroralnoj dozi od 0,3 mg/kg na dan.

Terapijsko praćenje koncentracije lijeka

Doziranje prvenstveno treba temeljiti na kliničkoj procjeni reakcije odbacivanja i podnošljivosti terapije u svakog pojedinog bolesnika uz pomoć praćenja najnižih razina takrolimusa u punoj krvi.

Kao pomoć u optimizaciji doziranja dostupno je nekoliko imunotestova za određivanje koncentracije takrolimusa u punoj krvi. Usporedbe koncentracija u objavljenoj literaturi s pojedinačnim vrijednostima u kliničkoj praksi treba procijeniti s pažnjom i poznavanjem metode korištenog testa. U sadašnjoj se kliničkoj praksi razine u punoj krvi prate pomoću imunotestova. Odnos između najnižih razina takrolimusa (C12) i sistemske izloženosti (AUC0-12) sličan je za obje formulacije takrolimusa, Modigraf granule i Prograf kapsule.

Najniže razine takrolimusa u krvi potrebno je pratiti tijekom poslijetransplantacijskog razdoblja. Najniže razine takrolimusa u krvi potrebno je odrediti otprilike 12 sati nakon davanja Modigraf granula, neposredno prije sljedeće doze. Preporučuje se često mjerenje najnižih razina u prva 2 tjedna nakon transplantacije, a nakon toga povremeno tijekom terapije održavanja. Najniže razine u krvi potrebno je određivati najmanje dvaput tjedno tijekom ranog poslijetransplantacijskog razdoblja, a potom povremeno tijekom terapije održavanja. Najniže razine takrolimusa u krvi treba također pažljivo pratiti kad se opaze klinički znakovi toksičnosti ili akutnog odbacivanja, nakon prebacivanja s

Modigraf granula na Prograf kapsule, nakon prilagodbe doze, nakon promjene imunosupresivnog režima ili kod istodobne primjene tvari koje mogu promijeniti koncentracije takrolimusa u punoj krvi (vidjeti dio 4.5). Razinu u krvi treba određivati onoliko često koliko je to klinički potrebno. Budući da je takrolimus tvar s niskim klirensom, može biti potrebno nekoliko dana nakon prilagodbe režima doziranja Modigrafa prije nego što se postigne ciljno stanje dinamičke ravnoteže (vidjeti dio 5.2).

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da se većina bolesnika može uspješno liječiti ako se najniže razine takrolimusa u krvi održavaju ispod 20 nanogram/ml. Kad se tumače razine u punoj krvi potrebno je uzeti u obzir kliničko stanje bolesnika. U kliničkoj praksi najniže razine u punoj krvi su općenito bile u rasponu od 5 do 20 nanogram/ml u bolesnika s presađenom jetrom i 10 do 20 nanogram/ml u bolesnika s presađenim bubregom i srcem u ranom poslijetransplantacijskom razdoblju. Tijekom kasnije terapije održavanja koncentracije u krvi općenito su bile u rasponu od 5 do 15 nanogram/ml u bolesnika s presađenom jetrom, bubregom i srcem.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Sniženje doze može biti potrebno u bolesnika s teškim oštećenjem jetre kako bi se najniže razine u krvi održale unutar preporučenog ciljnog raspona.

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da funkcija bubrega ne utječe na farmakokinetiku takrolimusa (vidjeti dio 5.2), nije potrebna prilagodba doze. Međutim, zbog nefrotoksičnog potencijala takrolimusa, preporučuje se pažljivo pratiti funkciju bubrega (uključujući niz mjerenja koncentracije kreatinina u serumu, izračunavanje klirensa kreatinina i praćenje diureze).

Rasa

U usporedbi s bolesnicima bijele rase, bolesnici crne rase mogu zahtijevati više doze takrolimusa kako bi se postigle slične najniže razine.

Spol

Nema dokaza da bolesnici muškog i ženskog spola zahtijevaju različite doze da bi se postigle slične najniže razine.

Stariji bolesnici

Trenutno nema dostupnih podataka koji bi pokazivali da je u starijih osoba potrebno prilagoditi dozu.

Pedijatrijski bolesnici

Pedijatrijski bolesnici uglavnom zahtijevaju doze 1½ do 2 puta više od doza za odrasle da bi se postigle slične razine u krvi.

Način primjene

Terapija takrolimusom obično se započinje peroralnim putem. Po potrebi se takrolimus može početi primjenjivati u obliku Modigraf granula suspendiranih u vodi putem nazogastične sonde.

Preporučuje se primijeniti peroralnu dnevnu dozu Modigrafa u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer).

Modigraf granule općenito treba primijeniti na prazan želudac ili najmanje 1 sat prije ili 2 do 3 sata poslije obroka da bi se postigla najveća apsorpcija (vidjeti dio 5.2).

Potrebna doza izračunava se na temelju tjelesne težine bolesnika koristeći najmanji mogući broj vrećica. Trebalo bi uzeti 2 ml vode (sobne temperature) po 1 mg takrolimusa kako biste napravili suspenziju u čaši (do najviše 50 ml, ovisno o tjelesnoj težini). Ne smiju se koristiti materijali koji sadrže polivinil klorid (PVC) (vidjeti dio 6.2). Granule treba dodati u vodu i promiješati. Ne savjetuje se koristiti tekućinu ili posuđe za pražnjenje vrećica. Suspenzija se može uvući u štrcaljku ili je bolesnik može izravno progutati. Nakon toga treba jedanput isprati čašu istom količinom vode koju bolesnik treba popiti. Suspenzija se mora primijeniti neposredno nakon pripreme.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na takrolimus ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Preosjetljivost na druge makrolide.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nema dostupnih podataka o sigurnosti primjene Modigraf granula nakon privremenog prelaska s Prografa ili Advagrafa u kritično bolesnih bolesnika.

Modigraf se ne smije zamijeniti Advagrafom jer se ne mogu isključiti klinički važne razlike u bioraspoloživosti između dvije formulacije. Zabilježene su pogreške u primjeni lijekova, uključujući nesmotrenu, nenamjernu ili nenadziranu zamjenu formulacija takrolimusa s trenutnim ili produljenim oslobađanjem. To je dovelo do ozbiljnih nuspojava, uključujući odbacivanje presatka ili drugih

nuspojava koje su mogle biti posljedica preslabe ili prejake izloženosti takrolimusu. Bolesnike treba održavati na jednoj formulaciji takrolimusa prema odgovarajućem režimu dnevnih doza. Promjene u formulacijama ili režimu davanja smiju se provesti samo pod strogim nadzorom specijalista za transplantacijsku medicinu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

U početnom razdoblju nakon transplantacije potrebno je rutinski pratiti sljedeće parametre: krvni tlak, elektrokardiogram, neurološki status i status vida, razinu glukoze u krvi natašte, elektrolite (osobito kalij), testove jetrene i bubrežne funkcije, hematološke parametre, koagulacijske vrijednosti i proteine u plazmi. Ako se pronađu klinički važne promjene, potrebno je razmotriti prilagodbu imunosupresivnog režima.

Kad se s takrolimusom kombiniraju tvari koje mogu ući u interakciju (vidjeti dio 4.5) – osobito jaki inhibitori CYP3A4 (kao što je telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ili klaritromicin) ili induktori CYP3A4 (kao što su rifampicin i rifabutin) – potrebno je pratiti koncentracije takrolimusa u krvi da bi se doza takrolimusa mogla odgovarajuće prilagoditi kako bi se održala slična izloženost takrolimusu.

Za vrijeme uzimanja Modigrafa potrebno je izbjegavati biljne pripravke koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) ili drugih biljnih pripravaka, zbog rizika od interakcija koje mogu ili sniziti koncentraciju takrolimusa u krvi i smanjiti klinički učinak takrolimusa ili povisiti koncentraciju takrolimusa u krvi i rizik od toksičnosti takrolimusa (vidjeti dio 4.5).

Potrebno je izbjegavati kombiniranu primjenu ciklosporina i takrolimusa i pažljivo pristupati kada se takrolimus daje bolesnicima koji su prethodno primali ciklosporin (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Treba izbjegavati uzimanje velikih količina kalija ili diuretika koji štede kalij (vidjeti dio 4.5).

Određene kombinacije takrolimusa s lijekovima za koje se zna da imaju nefrotoksične ii neurotoksične učinke mogu povećati rizik od nastanka tih učinaka (vidjeti dio 4.5).

Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje i cijepljenje tijekom liječenja takrolimusom može biti manje učinkovito. Potrebno je izbjegavati primjenu živih atenuiranih cjepiva.

Gastrointestinalni poremećaji

Prijavljena je gastrointestinalna perforacija u bolesnika liječnih takrolimusom. S obzirom da je gastrointestinalna perforacija medicinski važan događaj koji može dovesti do ozbiljnog stanja ili stanja opasnog po život, trebalo bi provesti adekvatno liječenje odmah nakon sumnje na simptome ili znakove koji se pojave.

Budući da se razine takrolimusa u krvi mogu značajno promijeniti tijekom epizoda proljeva, preporučuje se tijekom takvih epizoda dodatno nadzirati koncentracije takrolimusa.

Srčani poremećaji

U rijetkim prilikama opažene su ventrikularna hipertrofija ili hipertrofija septuma koje su bile prijavljene kao kardiomiopatije. U većini su slučajeva bile reverzibilne, a nastajale su kad su najniže koncentracije takrolimusa bile puno više od najviših preporučenih vrijednosti. Drugi čimbenici za koje je opaženo da povećavaju rizik od tih kliničkih stanja uključivali su već postojeću srčanu bolest, uzimanje kortikosteroida, hipertenziju, poremećaj funkcije bubrega ili jetre, infekcije, preopterećenje tekućinom i edeme. Sukladno tome, potrebno je nadzirati visokorizične bolesnike, osobito malu djecu i one koji primaju znatnu imunosupresijsku terapiju pomoću postupaka kao što je ehokardiografija ili elektrokardiografija prije i poslije transplantacije (npr. u početku nakon 3 mjeseca, a zatim nakon 9- 12 mjeseci). Ako se razviju abnormalnosti, potrebno je razmotriti smanjenje doze Modigrafa ili promijeniti liječenje i dati drugi imunosupresivni lijek. Takrolimus može produljiti QT interval i može prouzročiti Torsades de Pointes. Potreban je oprez u bolesnika s faktorima rizika za produženje QT-a, uključujući bolesnike koji u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi imaju produženje QT-a, kongestivno zatajenje srca, bradiaritmije i poremećaje elektrolita. Potreban je također oprez u bolesnika s dijagnozom ili sumnjom na sindrom kongenitalno produljenog QT-a, stečenog produljenja QT-a ili u

bolesnika na istovremenoj terapiji za koju se zna da produljuje QT interval, uzrokuje poremećaje elektrolita ili povećava izloženost takrolimusu (vidjeti dio 4.5).

Limfoproliferativni poremećaji i zloćudne bolesti

Zabilježeno je da bolesnici liječeni takrolimusom razvijaju limfoproliferativne poremećaje povezane s

Epstein-Barrovim virusom (EBV) (vidjeti dio 4.8). Kombinacija imunosupresiva, kao što su antilimfocitna protutijela (npr. baziliksimab, daklizumab) koja se daju istodobno,povećava rizik od limfoproliferativnih bolesti povezanih s EBV. Zabilježeno je da bolesnici s negativnim nalazom EBV- virusnog kapsidnog antigena (VCA) imaju povećan rizik od razvoja limfoproliferativnih poremećaja.

Stoga je u toj skupini bolesnika potrebno utvrditi serološki status EBV-VCA prije početka liječenja Modigrafom. Tijekom liječenja preporučuje se pažljivo praćenje pomoću EBV-PCR. Pozitivan nalaz EBV-PCR može biti prisutan mjesecima i sam po sebi ne upućuje na limfoproliferativnu bolest ili limfom.

Kao i za druge jake imunosupresivne spojeve, nije poznat rizik od sekundarnog karcinoma (vidjeti dio 4.8).

Kao i kod drugih imunosupresivnih lijekova, zbog mogućeg rizika od zloćudnih promjena na koži potrebno je ograničiti izlaganje sunčevom svjetlu ili ultraljubičastim zrakama noseći zaštitnu odjeću te koristeći sredstva s visokim faktorom zaštite od sunca.

Bolesnici liječeni imunosupresivima, uključujući Modigraf, imaju povišen rizik od oportunističkih infekcija (bakterijskih, gljivičnih, virusnih i protozoalnih). U ta se stanja ubrajaju nefropatija povezana s BK virusom i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (engl. PML - progressive multifocal leukoencephalopathy) povezana s JC virusom. Te su infekcije često povezane s visokim ukupnim imunosupresijskim opterećenjem i mogu dovesti do ozbiljnih ili smrtonosnih stanja koja liječnici moraju razmotriti u diferencijalnoj dijagnozi kod imunosuprimiranih bolesnika s pogoršanjem funkcije bubrega ili neurološkim simptomima.

Zabilježeno je da bolesnici liječeni takrolimusom razvijaju sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome).Ako bolesnici koji uzimaju takrolimus razviju simptome koji upućuju na PRES, kao što su glavobolja, promijenjeno mentalno stanje, napadaji i poremećaji vida, potrebno je napraviti radiološki pregled (npr. magnetskom rezonancijom). Ako se dijagnosticira PRES, savjetuje se odgovarajuća kontrola krvnog tlaka i napadaja te hitni prekid sistemske primjene takrolimusa. Većina bolesnika potpuno se oporavi nakon što se poduzmu odgovarajuće mjere.

Izolirana aplazija crvene krvne loze

U bolesnika liječenih takrolimusom zabilježeni su slučajevi izolirane aplazije crvene krvne loze (engl. PRCA - Pure Red Cell Aplasia). U svih su bolesnika zabilježeni čimbenici rizika za PRCA kao što je infekcija parvovirusom B19, osnovna bolest ili istovremeno uzimanje lijekova povezanih s PRCA.

Posebne populacije

Iskustvo je ograničeno u bolesnika koji nisu bijelci i bolesnika s povišenim imunološkim rizikom (npr. ponovna transplantacija, dokazani panel reaktivnih protutijela [engl. PRA - panel reactive antibodies]).

Smanjivanje doze može biti potrebno u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Pomoćne tvari

Modigraf granule sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sistemski dostupan takrolimus se metabolizira putem CYP3A4 u jetri. Također postoji dokaz gastrointestinalnog metabolizma putem CYP3A4 u stijenci crijeva. Istodobna primjena tvari za koje se

zna da inhibiraju ili induciraju CYP3A4 može utjecati na metabolizam takrolimusa i tako povećati ili smanjiti njegovu koncentraciju u krvi.

Strogo se preporučuje pomno nadzirati koncentracije takrolimusa u krvi, kao i produljenje QT-a (s EKG-om), bubrežnu funkciju i druge nuspojave, kad god se istodobno primjenjuju tvari koje imaju mogućnost promijeniti metabolizam CYP3A4 ili na neki drugi način utjecati na koncentracije takrolimusa u krvi te po potrebi prekinuti ili prilagoditi dozu takrolimusa kako bi se održala slična izloženost takrolimusu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Inhibitori CYP3A4 koji mogu dovesti do povećanja koncentracije takrolimusa u krvi

Klinički se pokazalo da sljedeće tvari povećavaju koncentracije takrolimusa u krvi:

Jake interakcije opažene su s antimikoticima kao što su ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i vorikonazol, makrolidni antibiotik eritromicin, inhibitori proteaze HIV-a (npr. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir) ili HCV inhibitorima proteaze (npr. telaprevir, boceprevir). Istodobna primjena ovih tvari može zahtijevati smanjenje doze takrolimusa u gotovo svih bolesnika.

Ispitivanja farmakokinetike pokazala su da je povišenje razine takrolimusa u krvi uglavnom rezultat povećanja njegove peroralne bioraspoloživosti zbog inhibicije gastrointestinalnog metabolizma. Učinak na jetreni klirens je manje izražen.

Slabije interakcije opažene su s klotrimazolom, klaritromicinom, josamicinom, nifedipinom, nikardipinom, diltiazemom, verapamilom, amiodaronom, danazolom, etinilestradiolom, omeprazolom, nefazodonom i (kineskim) biljnim pripravcima koji sadrže ekstrakte biljke Schisandra sphenanthera.

In vitro se pokazalo da su sljedeće tvari potencijalni inhibitori metabolizma takrolimusa: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoksifen, troleandomicin.

Zabilježeno je da sok od grejpa povećava razine takrolimusa u krvi pa ga stoga treba izbjegavati.

Lansoprazol i ciklosporin mogu potencijalno inhibirati metabolizam takrolimusa posredovan CYP3A4 i tako povećati koncentracije takrolimusa u punoj krvi.

Druge interakcije koje mogu dovesti do povećanja koncentracije takrolimusa u krvi

Takrolimus se u velikoj mjeri veže za proteine plazme. Potrebno je razmotriti moguće interakcije s drugim lijekovima za koje zna da imaju visok afinitet prema proteinima plazme (npr. nesteroidni protuupalni lijekovi, oralni antikoagulansi ili peroralni antidijabetici).

Druge moguće interakcije koje mogu povećati sistemsku izloženost takrolimusu uključuju prokinetičke lijekove (kao što su metoklopramid i cisaprid), cimetidin i magnezij-aluminij-hidroksid.

Induktori CYP3A4 koji mogu dovesti do smanjenja koncentracije takrolimusa u krvi

Klinički se pokazalo da sljedeće tvari mogu smanjiti koncentraciju takrolimusa u krvi:

Opažene su jake interakcije s rifampicinom, fenitoinom i gospinom travom (Hypericum perforatum)

što može zahtijevati povećanje doze takrolimusa u gotovo svih bolesnika. Klinički značajne interakcije također su bile opažene s fenobarbitalom. Pokazalo se da doze održavanja kortikosteroida snižavaju razine takrolimusa u krvi.

Visoke doze prednizolona ili metilprednizolona primijenjene zbog liječenja akutnog odbacivanja mogu povisiti ili sniziti razine takrolimusa u krvi.

Karbamazepin, metamizol i izoniazid mogu sniziti koncentracije takrolimusa.

Učinak takrolimusa na metabolizam drugih lijekova

Takrolimus je poznati inhibitor CYP3A4, stoga istovremena primjena takrolimusa s lijekovima za koje se zna da se metaboliziraju putem CYP3A4 može utjecati na metabolizam tih lijekova.

Poluvijek ciklosporina produljen je kad se istovremeno daje takrolimus. Osim toga, mogu nastupiti sinergistički/aditivni nefrotoksični učinci. Zbog toga se ne preporučuje kombinirana primjena ciklosporina i takrolimusa te je potreban oprez kad se takrolimus primjenjuje u bolesnika koji su prethodno primali ciklosporin (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Pokazalo se da takrolimus povećava razinu fenitoina u krvi.

Budući da takrolimus može smanjiti klirens kontraceptiva na bazi steroida i tako dovesti do povećane izloženosti hormonima, potreban je poseban oprez kod odlučivanja o kontracepcijskim mjerama.

Dostupno je ograničeno poznavanje interakcija takrolimusa i statina. Klinički podaci upućuju na to da istovremena primjena takrolimusa uglavnom ne mijenja farmakokinetiku statina.

Podaci iz ispitivanja na životinjama pokazuju da takrolimus može smanjiti klirens i produljiti poluvijek fenobarbitala i fenazona.

Druge interakcije koje su dovele do klinički štetnih učinaka

Istodobna primjena takrolimusa s lijekovima za koje se zna da imaju nefrotoksične ili neurotoksične učinke može pojačati te učinke (npr. aminoglikozidi, inhibitori giraze, vankomicin, sulfametoksazol+trimetoprim, nesteroidni protuupalni lijekovi, ganciklovir ili aciklovir).

Opažena je pojačana nefrotoksičnost nakon primjene amfotericina B i ibuprofena u spoju s takrolimusom.

Budući da liječenje takrolimusom može biti povezano s hiperkalijemijom ili pojačati već postojeću hiperkalijemiju, potrebno je izbjegavati uzimanje velikih količina kalija ili diuretika koji štede kalij (npr. amilorid, triamteren ili spironolakton) (vidjeti dio 4.4).

Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje i cijepljene tijekom liječenja takrolimusom može biti manje učinkovito. Potrebno je izbjegavati primjenu živih atenuiranih cjepiva (vidjeti dio 4.4).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci prikupljeni u ljudi pokazuju da takrolimus prelazi placentu. Prema ograničenim podacima prikupljenima od primatelja presađenih organa nema dokaza da je rizik od nuspojava na tijek i ishod trudnoće povećan tijekom liječenja takrolimusom u usporedbi s drugim imunosupresivnim lijekovima. Međutim, prijavljeni su slučajevi spontanih pobačaja. Za sada nisu dostupni drugi relevantni epidemiološki podaci. Liječenje takrolimusom može se razmotriti u trudnica kada nema sigurnije alternative i kada očekivana korist opravdava mogući rizik za fetus. U slučaju izloženosti in utero preporučuje se praćenje novorođenčeta zbog mogućih nuspojava takrolimusa (osobito učinaka na bubrege). Postoji rizik od preuranjenog porođaja (<37 tjedana) (incidencija od 66 na 123 porođaja, tj. 53,7%, međutim, podaci su pokazali da je većina novorođenčadi imala normalnu porođajnu tjelesnu težinu za svoju gestacijsku dob) kao i rizik od hiperkalijemije u novorođenčeta (incidencija od 8 na 111 novorođenčadi, tj. 7,2%), koja se, međutim, spontano normalizira.

Takrolimus je u štakora i kunića prouzročio embriofetalnu toksičnost u dozama koje su pokazale toksičnost za majku (vidjeti dio 5.3). Takrolimus je utjecao na plodnost u mužjaka štakora (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Podaci prikupljeni u ljudi pokazuju da se takrolimus izlučuje u majčino mlijeko. Budući da se štetni učinci na novorođenče ne mogu isključiti, žene ne smiju dojiti za vrijeme primanja takrolimusa.

Plodnost

U štakora je opažen negativni učinak takrolimusa na plodnost mužjaka u obliku smanjenog broja i pokretljivosti spermija (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Takrolimus može prouzročiti vidne i neurološke poremećaje. Ovaj učinak može biti pojačan ako se takrolimus primjenjuje zajedno s alkoholom.

Nisu provedena ispitivanja učinaka takrolimusa (Modigraf) na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Profil nuspojava povezan s imunosupresivnim sredstvima često je teško utvrditi zbog osnovne bolesti i istodobne primjene većeg broja lijekova.

Najčešće zabilježene nuspojave (koje nastaju u > 10% bolesnika) su tremor, oštećenje funkcije bubrega, hiperglikemijska stanja, šećerna bolest, hiperkalijemija, infekcije, hipertenzija i nesanica.

Popis nuspojava

Učestalost nuspojava definira se na sljedeći način: vrlo često ≥( 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje

često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

Kao što je dobro poznato za druga potentna imunosupresivna sredstva, bolesnici koji primaju takrolimus često imaju povećan rizik od infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih, protozoalnih). Tijek već postojećih infekcija može se pogoršati. Mogu nastati i generalizirane i lokalne infekcije.

U bolesnika liječenih imunosupresivima, uključujući i Modigraf, zabilježeni su slučajevi nefropatije povezane s BK virusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoecefalopatije (PML) povezane s JC virusom.

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju su pod povećanim rizikom od razvoja zloćudnih bolesti. Zabilježene su dobroćudne kao i zloćudne novotvorine uključujući limfoproliferativne poremećaje povezane s EBV virusom i kožne zloćudne promjene povezane s liječenjem takrolimusom.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često:

anemija, trombocitopenija, leukopenija, poremećeni nalazi crvenih krvnih stanica,

 

leukocitoza

Manje često:

koagulopatije, pancitopenija, neutropenija, poremećeni nalazi koagulacije i

 

krvarenja

Rijetko:

trombotička trombocitopenična purpura, hipoprotrombinemija

Nepoznato:

izolirana aplazija crvenih krvnih stanica, agranulocitoza, hemolitička anemija

Poremećaji imunološkog sustava

Opažene su alergijske i anafilaktoidne reakcije u bolesnika koji primaju takrolimus (vidjeti dio 4.4).

Endokrini poremećaji

Rijetko: hirzutizam

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često:

šećerna bolest, hiperglikemijska stanja, hiperkalijemija

Često:

metabolička acidoza, drugi elektrolitski poremećaji, hiponatrijemija,

 

preopterećenje tekućinom, hiperuricemija, hipomagnezijemija, hipokalijemija,

 

hipokalcijemija, smanjeni apetit, hiperkolesterolemija, hiperlipidemija,

 

hipertrigliceridemija, hipofosfatemija

Manje često:

dehidracija, hipoglikemija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija

Psihijatrijski poremećaji

Vrlo često:

nesanica

Često:

konfuzija i dezorijentacija, depresija, simptomi tjeskobe, halucinacije, mentalni

 

poremećaji, depresivno raspoloženje, poremećaji i smetnje raspoloženja, noćne

 

more

Manje često:

psihotični poremećaj

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

glavobolja, tremor

Često:

poremećaji živčanog sustava, napadaji, poremećaji svijesti, periferne neuropatije,

 

omaglica, parestezije i disestezije, narušena sposobnost pisanja

Manje često:

encefalopatija, krvarenja u središnji živčani sustav i cerebrovaskularni incidenti,

 

koma, poremećaji govora i jezika, paraliza i pareza, amnezija

Rijetko:

hipertonija

Vrlo rijetko:

miastenija

Poremećaji oka

 

Često:

poremećaji oka, zamagljen vid, fotofobija

Manje često:

katarakta

Rijetko:

sljepoća

Poremećaji uha i labirinta

Često:

tinitus

Manje često:

hipoakuzija

Rijetko:

neurosenzorička gluhoća

Vrlo rijetko:

pogoršanje sluha

Srčani poremećaji

 

Često:

ishemijski poremećaji koronarnih arterija, tahikardija

Manje često:

zatajenje srca, ventrikularne aritmije i srčani arest, supraventrikularne aritmije,

 

kardiomiopatije, ventrikularna hipertrofija, palpitacije

Rijetko:

perikardijalni izljev

Vrlo rijetko:

Torsades de

 

Pointes

Krvožilni poremećaji

Vrlo često:

hipertenzija

Često:

tromboembolijski i ishemijski događaji, krvožilni hipotenzivni poremećaji,

 

krvarenja, periferni krvožilni poremećaji

Manje često:

tromboza dubokih vena ekstremiteta, šok, infarkt

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često:

poremećaji plućnog parenhima, dispneja, pleuralni izljev, kašalj, faringitis,

 

kongestija i upale nosa

Manje često:

respiratorno zatajenje, poremećaji dišnih puteva, astma

Rijetko:

akutni respiratorni distres sindrom

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često:

proljev, mučnina

Često:

gastrointestinalni znakovi i simptomi, povraćanje, gastrointestinalni i abdominalni

 

bolovi, gastrointestinalna upalna stanja, gastrointestinala krvarenja,

 

gastrointestinalne ulceracije i perforacija, ascites, stomatitis i ulceracija, zatvor,

 

znakovi i simptomi dispepsije, flatulencija, nadutost i distenzija, mekane stolice

Manje često:

akutni i kronični pankreatitis, paralitički ileus, gastrooezofagealna refluksna

 

bolest, poremećeno želučano pražnjenje

Rijetko:

pseudocista gušterače, subileus

Poremećaji jetre i žuči

Često:

poremećaji žučovoda, hepatocelularno oštećenje i hepatitis, kolestaza i žutica

Rijetko:

venookluzivna bolest jetre, tromboza jetrene arterije

Vrlo rijetko:

zatajenje jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

osip, svrbež, alopecija, akne, pojačano znojenje

Manje često:

dermatitis, fotoosjetljivost

Rijetko:

toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom)

Vrlo rijetko:

Stevens Johnsonov sindrom

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

artralgija, bol u leđima, spazam mišića, bol u ekstremitetu

Manje često:

poremećaji zglobova

Rijetko:

smanjena pokretljivost

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Vrlo često:

oštećenje funkcije bubrega

Često:

zatajenje bubrega, akutno zatajenje bubrega, toksična nefropatija, bubrežna

 

tubularna nekroza, mokraćni poremećaji, oligurija, simptomi mokraćnog mjehura

 

i mokraćne cijevi

Manje često:

hemolitičko-uremijski sindrom, anurija

Vrlo rijetko:

nefropatija, hemoragijski cistitis

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često:

dismenoreja i krvarenje iz maternice

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često:

febrilni poremećaji, bol i nelagoda, astenijska stanja, edemi, poremećen doživljaj

 

tjelesne temperature

Manje često:

bolest slična influenci, osjećaj nemira, nenormalno osjećanje, višestruko zatajenje

 

organa, osjećaj pritiska u prstištu, nepodnošenje temperature

Rijetko:

pad, ulkus, stezanje u prsištu, žeđ

Vrlo rijetko:

povećanje masnog tkiva

Pretrage:

 

vrlo često:

poremećeni nalazi testova jetrene funkcije

često:

povišena alkalna fosfataza u krvi, povećanje tjelesne težine

manje često:

povišena razina amilaze, poremećen nalaz EKG-a, poremećena srčana

 

frekvencija i puls, smanjenje tjelesne težine, povišena laktat dehidrogenaza u krvi

vrlo rijetko:

poremećen ehokardiografski nalaz, elektrokardiogram produženog QT-a

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Često:

poremećaj funkcije primarnog presatka

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Zabilježeno je nekoliko slučajeva nehotičnog predoziranja takrolimusom. Simptomi su uključivali tremor, glavobolju, mučninu i povraćanje, infekcije, urtikariju, letargiju i povećanje dušika iz ureje, koncentracije serumskog kreatinina i razine alanin aminotransferaze.

Ne postoji specifični antidot za terapiju takrolimusom. U slučaju predoziranja potrebno je uvesti opće potporne mjere i simptomatsko liječenje.

Na temelju njegove velike molekularne težine, slabe topljivosti u vodi i opsežnog vezivanja za eritrocite i proteine plazme očekuje se da se takrolimus ne može ukloniti dijalizom. U izoliranim slučajevima bolesnika s vrlo visokim razinama takrolimusa u plazmi, hemofiltracija ili hemodijafiltracija su bili učinkoviti u smanjenju toksičnih koncentracija. U slučajevima peroralnog otrovanja, ispiranje želuca i/ili primjena adsorbensa (kao što je aktivni ugljen) mogu biti od pomoći ako se primijene ubrzo nakon gutanja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori kalcineurina, ATK oznaka: L04AD02

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Čini se da su na molekularnoj razini učinci takrolimusa posredovani vezivanjem za protein citosola

(FKBP12) koji je odgovoran za unutarstanično nakupljanje spoja. Kompleks FKBP12-takrolimus specifično se i kompetitivno veže za kalcineurin i inhibira ga što dovodi do inhibicije signalnih puteva T-stanica ovisne o kalciju i tako sprječava prepisivanje odvojene skupine gena za limfokine.

Takrolimus je visokopotentno imunosupresivno sredstvo s dokazanim djelovanjem i u in vitro i u in vivo pokusima.

Konkretno, takrolimus inhibira stvaranje citotoksičnih limfocita koji su uglavnom odgovorni za odbacivanje presatka. Takrolimus suprimira aktivaciju T-stanica i proliferaciju B-stanica ovisnu o pomagačkim T stanicama, kao i stvaranje limfokina (kao što su interleukini-2, -3 i γ -interferon) i ekspresiju interleukin-2 receptora.

Klinička djelotvornost i sigurnost takrolimusa primijenjenog dvaput na dan kod primarne transplantacije drugih organa

U objavljenim prospektivnim ispitivanjima peroralni takrolimus (koji se davao u obliku Prograf kapsula) ispitivao se kao primarni imunosupresiv u približno 175 bolesnika nakon transplantacije pluća, 475 bolesnika nakon transplantacije gušterače i 630 bolesnika nakon transplantacije crijeva. Ukupno se sigurnosni profil peroralnog takrolimusa u ovim objavljenim ispitivanjima činio sličnim onome zabilježenom u velikim ispitivanjima u kojima se takrolimus primjenjivao kao primarno liječenje kod transplantacije jetre, bubrega i srca. Rezultati djelotvornosti u najvećim ispitivanjima u svakoj od ovih indikacija sažeti su u nastavku.

Transplantacija pluća

Privremena analiza nedavnog multicentričnog ispitivanja istražila je 110 bolesnika koji su bili randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala takrolimus i onu koja je primala ciklosporin. Takrolimus je započet kao kontinuirana intravenska infuzija u dozi od 0,01 do 0,03 mg/kg na dan, a peroralni takrolimus je primjenjen u dozi od 0,05 do 0,3 mg/kg na dan. U prvoj godini nakon transplantacije zabilježena je niža incidencija epizoda akutnog odbacivanja u bolesnika liječenih takrolimusom u odnosu na one liječene ciklosporinom (11,5% nasuprot 22,6%) i niža incidencija kroničnog odbacivanja, sindrom obliterirajućeg bronhiolitisa (2,86% nasuprot 8,57%). Stopa preživljenja bolesnika nakon jedne godine iznosila je 80,8% u skupini koja je primala takrolimus i 83% u skupini koja je primala ciklosporin.

Drugo randomizirano ispitivanje uključilo je 66 bolesnika koji su primali takrolimus i 67 bolesnika koji su primali ciklosporin. Takrolimus je započet kao kontinuirana intravenska infuzija u dozi od 0,025 mg/kg na dan, a peroralni takrolimus je primijenjen u dozi od 0,15 mg/kg na dan s naknadnim prilagodbama doze do ciljnih najnižih razina od 10 do 20 nanogram/ml. Stopa preživljenja bolesnika nakon jedne godine iznosila je 83% u skupini koja je primala takrolimus i 71% u skupini koja je primala ciklosporin, a nakon dvije godine stope preživljenja iznosile su 76% odnosno 66%. Broj epizoda akutnog odbacivanja na 100 bolesnik-dana bio je brojčano manji u skupini koja je primala takrolimus (0,85 epizoda) nego u skupini koja je primala ciklosporin (1,09 epizoda). Obliterirajući bronhiolitis razvio se u 21,7% bolesnika koji su primali takrolimus u usporedbi s 38,0% bolesnika koji su primali ciklosporin (p = 0.025). Značajno je više bolesnika liječenih ciklosporinom (n = 13) trebalo prebaciti na takrolimus nego bolesnika liječenih takrolimusom na ciklosporin (n = 2) (p = 0,02).

U dodatnom ispitivanju u dva centra 26 je bolesnika bilo randomizirano u skupinu koja je primala takrolimus, a 24 bolesnika u skupinu koja je primala ciklosporin. Takrolimus je započet kao kontinuirana intravenska infuzija u dozi od 0,05 mg/kg na dan, a peroralni takrolimus je primijenjen u dozi od 0,1 do 0,3 mg/kg na dan s naknadnim prilagodbama doze do ciljnih najnižih razina od

12 do 15 nanogram/ml. Stopa preživljenja nakon jedne godine iznosila je 73,1% u skupini koja je primala takrolimus nasuprot 79,2% u skupini koja je primala ciklosporin. Bez akutnog odbacivanja bilo je više bolesnika u skupini koja je primala takrolimus nakon 6 mjeseci (57,7% nasuprot 45,8%) i nakon 1 godine nakon transplantacije pluća (50% nasuprot 33,3%).

Stope preživljenja bile su slične u ova 3 ispitivanja. Incidencije akutnog odbacivanja bile su brojčano niže uz takrolimus u sva 3 ispitivanja, a u jednom je ispitivanju zabilježena značajno niža incidencija sindroma obliterirajućeg bronhiolitisa uz takrolimus.

Presađivanje gušterače

Multicentrično ispitivanje uključilo je 205 bolesnika kojima su istovremeno presađeni gušterača i bubreg i koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala takrolimus (n = 103) ili skupinu koja je primala ciklosporin (n = 102). Početna peroralna doza takrolimusa prema protokolu iznosila je

0,2 mg/kg na dan s naknadnim prilagodbama doze do ciljnih najnižih razina od 8 do 15 nanogram/ml do 5. dana i 5 do 10 nanogram/ml nakon 6 mjeseci. Preživljenje gušterače nakon 1 godine bilo je značajno više uz takrolimus: 91,3% nasuprot 74,5% uz ciklosporin (p < 0,0005), dok je preživljenje bubrežnog presatka bilo slično u obje skupine. Ukupno je 34 bolesnika prebačeno s ciklosporina na takrolimus, dok je samo 6 bolesnika liječenih takrolimusom trebalo drugu terapiju.

Presađivanje crijeva

Objavljeno kliničko iskustvo iz jednog centra o primjeni peroralnog takrolimusa kao primarnog liječenja nakon transplantacije crijeva pokazalo je da je aktuarska stopa preživljenja 155 bolesnika (65 samo s presađenim crijevima, 75 s presađenom jetrom i crijevima i 25 s multivisceralnim presatcima) koji su primali takrolimus i prednizon iznosila 75% nakon 1 godine, 54% nakon 5 godina i 42% nakon 10 godina. U prvim godinama početna peroralna doza takrolimusa iznosila je 0,3 mg/kg na dan. Rezultati su se kontinuirano poboljšavali sa sve većim iskustvom tijekom 11 godina. Smatra se da su razne inovacije, poput tehnika za rano otkrivanje infekcije Epstein-Barr (EBV) virusom i CMV-om, augmentacije koštane srži, dodatne primjene antagonista interleukina-2 daklizumaba, niže početne doze takrolimusa s najnižim ciljnim razinama od 10 do 15 nanogram/ml te od nedavno zračenje alogenog presatka tijekom vremena pridonijele boljim rezultatima u ovoj indikaciji.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Pokazalo se da se takrolimus u čovjeka može apsorbirati kroz gastrointestinalni trakt. Dostupni takrolimus općenito se brzo apsorbira.

Modigraf granule su formulacija s trenutnim oslobađanjem takrolimusa za doziranje dvaput na dan.

Nakon peroralne primjene Modigraf granula vršne se koncentracije (Cmax) takrolimusa u krvi u prosjeku postižu za otprilike 2 do 2,5 sata.

Apsorpcija takrolimusa varira. Rezultati ispitivanja bioekvivalencije s jednom dozom u odraslih zdravih dobrovoljaca pokazali su da Modigraf granule imaju približno 20% veću bioraspoloživost nego Prograf kapsule. Srednja peroralna bioraspoloživost takrolimusa (ispitana pomoću formulacije

Prograf kapsula) u rasponu je od 20 do 25% (pojedini rasponi u odraslih bolesnika 6 - 43%, u pedijatrijskih bolesnika s presatkom bubrega 3 - 77%). Peroralna bioraspoloživost takrolimusa bila je smanjena kad se primjenjivao nakon obroka.

Protok žuči ne utječe na apsorpciju takrolimusa pa se stoga liječenje Modigraf granulama može započeti peroralno.

Čini se da se u nekih bolesnika takrolimus kontinuirano apsorbira tijekom duljeg razdoblja proizvodeći relativno ravnomjeran profil apsorpcije.

Brzina i opseg apsorpcije takrolimusa najveći su natašte. Prisutnost hrane smanjuje kako brzinu, tako i opseg apsorpcije takrolimusa, pri čemu je učinak najizraženiji nakon obroka bogatog mastima. Učinak obroka bogatog ugljikohidratima manje je izražen.

U stabilnih bolesnika s presatkom jetre peroralna bioraspoloživost takrolimusa bila je smanjena kad se primjenjivao nakon umjereno masnog obroka (34% kalorija). Smanjenje AUC (27%) i Cmax (50%) te povećanje tmax (173%) u puno krvi bili su očiti.

U ispitivanju u stabilnih bolesnika s presatkom bubrega kojima je takrolimus bio primijenjen odmah nakon standardnog kontinentalnog doručka učinak na peroralnu bioraspoloživost bio je manje izražen.

Smanjenje AUC (2 do 12%) i Cmax (15 do 38%) te povećanje tmax (38 do 80%) u punoj krvi bili su očiti.

Postoji jaka korelacija između AUC-a i najnižih razina u punoj krvi u stanju ravnotežne koncentracije Modigrafa. Nadziranje najnižih razina u punoj krvi stoga daje dobru procjenu sistemske izloženosti.

Distribucija

U čovjeka se raspoloživost takrolimusa nakon intravenske primjene može opisati kao bifazična. Takrolimus u sistemskoj cirkulaciji čvrsto se veže za eritrocite, što rezultira približnim omjerom distribucije koncentracije u punoj krvi i plazmi od 20:1. U plazmi je takrolimus u visokom postotku vezan (> 98,8%) za proteine plazme, uglavnom za serumski albumin i α-1-kiseli glikoprotein. Takrolimus se opsežno distribuira u tijelu. Volumen distribucije pri dinamičkoj ravnoteži koncentracije u plazmi iznosi približno 1300 l (zdravi ispitanici). Odgovarajući podaci na temelju pune krvi u prosjeku iznose 47,6 l.

Metabolizam

Takrolimus se opsežno metabolizira u jetri, primarno putem citokroma P450-3A4. Takrolimus se također znatno metabolizira u stijenci crijeva. Otkriveno je nekoliko metabolita. Samo jedan od njih je pokazao in vitro da ima imunosupresivno djelovanje slično djelovanju takrolimusa. Ostali metaboliti imaju slabo ili nikakvo imunosupresivno djelovanje. U sistemskoj cirkulaciji samo jedan od nedjelatnih metabolita je prisutan u niskim koncentracijama. Stoga metaboliti ne pridonose farmakološkom djelovanju takrolimusa.

Izlučivanje

Takrolimus je tvar s niskim klirensom. U zdravih ispitanika prosječan ukupni tjelesni klirens procijenjen na temelju koncentracija u punoj krvi iznosio je 2,25 l/sat. Opaženo je da je taj klirens iznosio 4,1 l/sat u odraslih bolesnika s presatkom jetre, s presatkom bubrega 6,7 l/h i s presatkom srca 3,9 l/sat. Čimbenici poput niskog hematokrita i niske razine proteina, koji dovode do povećanja nevezane frakcije takrolimusa, ili pojačanje metabolizma izazvano kortikosteroidima, smatraju se odgovornima za veći postotak klirensa opažen nakon transplantacije.

Poluvijek takrolimusa je dug i raznolik. U zdravih ispitanika srednji poluvijek u punoj krvi iznosio je približno 43 sata. U odraslih i pedijatrijskih bolesnika s presatkom jetre prosječno je iznosio 11,7 sati odnosno 12,4 sati u usporedbi s 15,6 sati u odraslih bolesnika s presatkom bubrega. Povećana brzina klirensa pridonosi kraćem poluvijeku opaženom u bolesnika s presađenim organom.

Nakon intravenske i peroralne primjene takrolimusa označenog izotopom 14C veći dio radioaktivnosti pronašao se eliminiran u stolici. Približno 2% radioaktivnosti eliminirao se mokraćom. Manje od 1% nepromijenjenog takrolimusa otkriveno je u mokraći i stolici što pokazuje da se takrolimus gotovo u potpunosti metabolizira prije eliminacije, s time da je žuč glavni put eliminacije.

Pedijatrijski podaci

U pedijatrijskih bolesnika s presatkom jetre srednja peroralna bioraspoloživost takrolimusa (ispitana pomoću Modigraf granula) je 26%± 23% (pojedinačni rasponi u pedijatrijskih bolesnika s presatkom jetre: 4 - 80%). Podaci o peroralnoj bioraspoloživosti Modigrafa u drugim indikacijama nisu dostupni. Nakon peroralne primjene (0,30 mg/kg na dan) u pedijatrijskih bolesnika s presatkom jetre ravnotežne koncentracije takrolimusa postigle su se u roku od 3 dana u većine bolesnika.

U pedijatrijskih bolesnika s presadcima jetre i bubrega opažene su vrijednosti ukupnog tjelesnog klirensa od 2,3 ± 1,2 ml/min/kg odnosno 2,1 ± 0,6 ml/min/kg. U ograničenim pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima, osobito u vrlo male djece, primijećeno je da su ukupni tjelesni klirens i poluvijek vrlo varijabilni i ovise o dobi.

Poluvijek u pedijatrijskih bolesnika s presađenim organom prosječno iznosi 12 sati.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Bubrezi i gušterača bili su primarno zahvaćeni organi u ispitivanjima toksičnosti provedenima u štakora i babuna. U štakora je takrolimus prouzročio toksične učinke na živčani sustav i oči. Reverzibilni kardiotoksični učinci bili su opaženi u kunića nakon intravenske primjene

takrolimusa.Kada se takrolimus primjenjuje intravenski kao brza infuzija/bolus injekcija pri dozi od

0,1 do 1,0 mg/kg, u nekih životinjskih vrsta je uočeno QTc produljenje. Vršna koncentracija u krvi postignuta s ovim dozama je bila viša od 150 nanogram/ml što je više nego 6 puta veće od srednjih vršnih koncentracija koje su uočene s Modigrafom u kliničkoj transplantaciji.

Embriofetalna toksičnost bila je opažena u štakora i kunića i bila je ograničena na doze koje su uzrokovale značajnu toksičnost u skotnih ženki. U ženki štakora bila je oštećena reproduktivna funkcija uključujući rađanje pri toksičnim dozama i potomstvo je pokazivalo smanjenu porođajnu tjelesnu težinu, sposobnost za život i rast.

U štakora je opažen negativni učinak takrolimusa na plodnost mužjaka u obliku smanjenog broja i pokretljivosti spermija.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

laktoza hidrat hipromeloza (E464)

karmelozanatrij, umrežena (E468)

6.2 Inkompatibilnosti

Takrolimus nije kompatibilan s plastikom od PVC-a (polivinilklorid). Materijali koji se koriste za pripremu i primjenu suspenzije, npr. posude za piće, šalice ili cjevčice ne smiju sadržavati PVC.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

Nakon pripreme, suspenzija se mora odmah primijeniti.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Vrećice koje se sastoje od slojeva polietilentereftalata (PET), aluminija (Al) i polietilena (PE).

Veličina pakiranja: kartonska kutija koja sadrži 50 vrećica.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/523/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15. svibnja 2009.

Datum posljednje obnove:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept