Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mozobil (plerixafor) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L03AX16

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaMozobil
ATK šifraL03AX16
Tvarplerixafor
ProizvođačGenzyme Europe B.V.

1.NAZIV LIJEKA

Mozobil 20 mg/ml otopina za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine sadrži 20 mg pleriksafora.

Jedna bočica sadrži 24 mg pleriksafora u 1,2 ml otopine.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Jedan ml sadrži približno 5 mg (0,2 mmol) natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bistra, bezbojna do blijedožuta otopina pH vrijednosti od 6,0-7,5 i osmolalnosti od 260-320 mOsm/kg.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Mozobil je u kombinaciji s čimbenikom poticanja rasta granulocita (G-CSF) indiciran za povećanje mobilizacije krvotvornih matičnih stanica u perifernu krv u svrhu prikupljanja i autologne transplantacije u odraslih bolesnika s limfomom i multiplim mijelomom iz čije se koštane srži stanice slabo mobiliziraju (vidjeti dio 4.2).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Mozobil mora započeti i nadgledati liječnik iskusan u onkologiji i/ili hematologiji. Postupci mobilizacije i afereze moraju se provoditi u suradnji s onkološko-hematološkim centrom s potrebnim iskustvom na tom području i u kojem je moguće primjereno pratiti progenitorske krvotvorne stanice.

Dob iznad 60 godina i/ili prethodna mijelosupresivna kemoterapija i/ili ekstenzivna prethodna kemoterapija i/ili vršna koncentracija cirkulirajućih matičnih stanica manja od 20 matičnih stanica/mikrolitru, identificirani su kao pokazatelji loše mobilizacije.

Doziranje

Preporučena doza pleriksafora je 0,24 mg/kg tjelesne težine na dan. Lijek se primjenjuje supkutanom injekcijom 6 - 11 sati prije početka svake afereze nakon prethodnog četverodnevnog liječenja čimbenikom poticanja rasta granulocita (engl. Granolocyte-Colony Stimulating Factor, G-CSF). U kliničkim se ispitivanjima Mozobil obično primjenjivao 2 do 4 (čak i do 7) uzastopnih dana.

Tjelesnu težinu na temelju koje se određuje potrebna doza pleriksafora potrebno je izmjeriti unutar tjedan dana prije prve primjene lijeka. U kliničkim su ispitivanjima doze pleriksafora određivane na temelju tjelesne težine u bolesnika čija je težina iznosila do 175% idealne tjelesne težine. Doza pleriksafora i liječenje bolesnika čija je težina iznosila više od 175% idealne tjelesne težine nisu ispitani. Idealna tjelesna težina može se odrediti sljedećim jednadžbama:

muškarci (kg):

50 + 2,3 x ((visina (cm) x 0,394) – 60);

žene (kg):

45,5 + 2,3 x ((visina (cm) x 0,394) – 60).

Budući da se izloženost povećava s porastom tjelesne težine, doza pleriksafora ne smije biti viša od 40 mg na dan.

Preporučeni lijekovi za istodobnu primjenu

U pivotalnim kliničkim ispitivanjima lijeka Mozobil svi su bolesnici primali jutarnju dozu G-CSF-a od 10 µg/kg tijekom 4 uzastopna dana prije primjene prve doze pleriksafora i svako jutro prije afereze.

Posebne populacije bolesnika Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika čiji je klirens kreatinina 20 - 50 ml/min potrebno je dozu pleriksafora smanjiti za jednu trećinu na 0,16 mg/kg na dan (vidjeti dio 5.2). Klinički podaci o liječenju ovom prilagođenom dozom su ograničeni. Nema dovoljno kliničkog iskustva za odgovarajuću preporuku o alternativnom doziranju u bolesnika u kojih je klirens kreatinina < 20 ml/min kao niti za preporuku o doziranju u bolesnika na hemodijalizi.

Budući da se izloženost povećava s porastom tjelesne težine, doza pleriksafora ne bi smjela biti veća od

27 mg na dan ako je klirens kreatinina manji od 50 ml/min.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo primjene u pedijatrijskih bolesnika je ograničeno. Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Mozobil u djece mlađe od 18 godina još nije utvrđena.

Stariji bolesnici (> 65 godina)

U starijih bolesnika s normalnom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavati dozu. Prilagođavanje doze preporučuje se u starijih bolesnika s klirensom kreatinina ≤ 50 ml/min (vidjeti dio Oštećenje funkcije bubrega). U starijih bolesnika općenito je potrebno pažljivo određivati dozu jer se sa starijom dobi povećava učestalost oslabljene funkcije bubrega.

Način primjene

Lijek Mozobil se primjenjuje supkutanom injekcijom. Svaka bočica namijenjena je isključivo za jednokratnu uporabu.

Prije primjene bočicu je potrebno vizualno pregledati, a lijek se ne smije primijeniti ako se uoče čestice ili promjena boje. Budući da je Mozobil sterilan lijek bez konzervansa, premještanje sadržaja iz bočice u prikladnu štrcaljku za supkutanu primjenu treba provesti primjenjujući aseptičku tehniku (vidjeti dio 6.3).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Mobilizacija tumorskih stanica u bolesnika s limfomom i multiplim mijelomom

Kada se Mozobil primjenjuje u kombinaciji s G-CSF-om za mobilizaciju krvotvornih matičnih stanica u bolesnika s limfomom ili multiplim mijelomom, može doći do oslobađanja tumorskih stanica iz koštane srži i njihova nakupljanja u produktu leukafereze.

Rezultati su pokazali da u slučaju da su tumorske stanice mobilizirane, broj mobiliziranih tumorskih stanica nije povećan nakon primjene lijeka Mozobil u kombinaciji s G-CSF-om u usporedbi s primjenom samo G-CSF-a.

Mobilizacija tumorskih stanica u bolesnika koji boluju od leukemije

U programu milosrdne primjene, Mozobil i G-CSF primjenjivani su u bolesnika s akutnom mijelogeničnom leukemijom i plazmastaničnom leukemijom. U nekim je slučajevima u tih bolesnika došlo do povećanja broja cirkulirajućih leukemičnih stanica. U svrhu mobilizacije krvotvornih matičnih stanica, pleriksafor može izazvati mobilizaciju leukemičnih stanica i posljedičnu kontaminaciju produkta afereze. Stoga se ne preporučuje primjena pleriksafora za mobilizaciju i prikupljanje krvotvornih matičnih stanica u bolesnika s leukemijom.

Hematološki učinci

Hiperleukocitoza

Primjena lijeka Mozobil u kombinaciji s G-CSF-om povećava broj cirkulirajućih leukocita i broj krvotvornih matičnih stanica. Tijekom liječenja lijekom Mozobil potrebno je kontrolirati diferencijalnu krvnu sliku. Prije primjene lijeka Mozobil u bolesnika koji u perifernoj krvi imaju više od 50 x 109 neutrofila/L potrebna je odgovarajuća klinička procjena.

Trombocitopenija

Trombocitopenija je poznata komplikacija afereze koja je uočena u bolesnika koji su primali Mozobil. Potrebno je kontrolirati broj trombocita u svih bolesnika u postupku afereze koji primaju Mozobil.

Alergijske reakcije

Primjena lijeka Mozobil manje se često povezuje s potencijalnim sustavnim reakcijama nakon supkutane injekcije, poput urtikarije, periorbitalnog edema, dispneje ili hipoksije (vidjeti dio 4.8). Simptomi su reagirali na liječenje (npr. antihistaminike, kortikosteriode, hidraciju ili primjenu kisika) ili bi se povukli spontano. Slučajevi anafilaktičkih reakcija, uključujući anafilaktički šok, zabilježeni su temeljem iskustva iz svijeta nakon stavljanja lijeka u promet. Zbog mogućnosti nastanka navedenih reakcija potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere opreza.

Vazovagalne reakcije

Nakon supkutane injekcije mogu se javiti vazovagalne reakcije, ortostatska hipotenzija i/ili sinkopa (vidjeti dio 4.8). Zbog mogućnosti nastanka navedenih reakcija potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere opreza.

Splenomegalija

U pretkliničkim istraživanjima u štakora su tijekom dugotrajne (2 do 4 tjedna) svakodnevne supkutane primjene pleriksafora u dozama približno 4 puta većima od preporučene doze za ljude zabilježene veće apsolutne i relativne težine slezene povezane s ekstramedularnom hematopoezom.

U kliničkim ispitivanjima nije posebno procijenjen učinak pleriksafora na veličinu slezene u bolesnika. Ne može se isključiti mogućnost da pleriksafor u kombinaciji s G-CSF-om uzrokuje povećanje slezene. U bolesnika koji primaju Mozobil u kombinaciji s G-CSF-om, a žale se na bol u gornjem lijevom abdomenu i/ili bol u lopatici odnosno ramenu, potrebno je provjeriti cjelovitost slezene jer nakon primjene G-CSF-a postoji vrlo mala mogućnost rupture slezene.

Natrij

Mozobil sadrži manje od 1 milimola natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Ispitivanja in vitro pokazala su da se pleriksafor ne metabolizira putem enzima CYP P450 te da on ne inhibira niti inducira enzime CYP P450. U jednom in vitro ispitivanju pleriksafor nije djelovao kao supstrat niti inhibitor p-glikoproteina.

U kliničkim ispitivanjima bolesnika s ne-Hodgkinovim limfomom dodavanje rituksimaba protokolu mobilizacije pleriksaforom i G-CSF-om nije utjecalo na sigurnost bolesnika niti na broj CD34+ stanica.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju tijekom liječenja primjenjivati učinkovitu kontracepciju.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni pleriksafora u trudnica.

S obzirom na farmakodinamički mehanizam djelovanja pleriksafora, pretpostavlja se da njegova primjena u trudnoći može prouzročiti prirođene anomalije. Ispitivanja na životinjama pokazala su da je lijek teratogen (vidjeti dio 5.3). Mozobil se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje pleriksaforom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se pleriksafor u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje je potrebno prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Mozobil.

Plodnost

Učinak pleriksafora na plodnost muškaraca i žena nije poznata (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Mozobil može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Neki su bolesnici osjetili omaglicu, umor ili vazovagalne reakcije. Stoga je pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima potreban oprez.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci o sigurnosti primjene lijeka Mozobil u kombinaciji s G-CSF-om u onkoloških bolesnika s limfomom i multiplim mijelomom prikupljeni su u dva placebom kontrolirana ispitivanja faze III (301 bolesnik) te u deset nekontroliranih ispitivanja faze II (242 bolesnika). Bolesnici su prvenstveno liječeni supkutanim injekcijama pleriksafora u dozi od 0,24 mg/kg na dan. Izloženost pleriksaforu u tim se ispitivanjima kretala u rasponu od 1 do 7 uzastopnih dana (medijan = 2 dana).

U dvama ispitivanjima faze III u bolesnika s ne-Hodgkinovim limfomom (AMD3100-3101) i multiplim mijelomom (AMD3100-3102) ukupno je 301 bolesnik primao Mozobil i G-CSF, a 292 bolesnika placebo i G-CSF. Bolesnici su svako jutro tijekom 4 dana prije prve doze pleriksafora ili placeba te svako jutro prije afereze primili dozu od 10 µg/kg G-CSF-a na dan. U Tablici 1 prikazane su nuspojave koje su se javljale češće uz primjenu lijeka Mozobil i G-CSF-a nego uz primjenu placeba i G-CSF-a i koje su prijavljene kao povezane s liječenjem u ≥ 1% bolesnika koji su primali Mozobil tijekom mobilizacije krvotvornih matičnih stanica i afereze te prije kemoterapije/ablativnog liječenja u pripremi za transplantaciju.

U razdoblju od kemoterapije/ablativnog liječenja u pripremi za transplantaciju do 12 mjeseci nakon transplantacije nisu zabilježene značajne razlike među skupinama u incidenciji nuspojava.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene prema organskim sustavima i učestalosti. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća kategorizacija: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1. Nuspojave koje su javljale češće kod primjene lijeka Mozobil nego kod primjene placeba, a smatraju se povezanim s primjenom lijeka Mozobil tijekom mobilizacije i afereze u ispitivanjima faze III

Poremećaji imunološkog sustava

manje često

alergijska reakcija*

 

anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički

 

šok (vidjeti dio 4.4) **

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

često

nesanica

manje često

abnormalni snovi, noćne more

Poremećaji živčanog sustava

 

često

omaglica, glavobolja

Poremećaji probavnog sustava

 

vrlo često

proljev, mučnina

često

povraćanje, bol u abdomenu, nelagoda u želucu,

 

dispepsija, distenzija abdomena, konstipacija,

 

flatulencija, oralna hipoestezija, suhoća usta

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

često

hiperhidroza, eritem

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

često

artralgija, mišićno-koštana bol

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

vrlo često

reakcije na mjestu primjene injekcije i infuzije

često umor, malaksalost

* Učestalost prikazanih alergijskih reakcija temelji se na nuspojavama koje su se dogodile u onkološkim ispitivanjima (679 bolesnika). Događaji su uključivali jedno ili više od navedenog: urtikariju (n = 2), periorbitalni edem (n = 2), dispneju (n = 1) ili hipoksiju (n = 1). Te su nuspojave općenito bile blage ili umjerene, a pojavile su se u roku od približno 30 minuta nakon primjene lijeka Mozobil.

**Na temelju iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Slične su nuspojave zabilježene u bolesnika s limfomom i multiplim mijelomom koji su primali Mozobil u kontroliranim ispitivanjima faze III i u nekontroliranim ispitivanjima, uključujući ispitivanje faze II u kojem je Mozobil primjenjivan kao monoterapija za mobilizaciju krvotvornih matičnih stanica. U onkoloških bolesnika nisu zabilježene značajne razlike u incidenciji nuspojava s obzirom na bolest, dob ili spol.

Opis odabranih nuspojava

Infarkt miokarda

U kliničkim je ispitivanjima 7 od 679 onkoloških bolesnika pretrpjelo infarkt miokarda nakon mobilizacije krvotvornih matičnih stanica pleriksaforom i G-CSF-om. Svi su se slučajevi dogodili najmanje 14 dana nakon posljednje primjene lijeka Mozobil. Uz to su infarkt miokarda pretrpjele i dvije onkološke bolesnice u programu milosrdne primjene lijeka nakon mobilizacije krvotvornih matičnih stanica pleriksaforom i G-CSF-om. Jedan od tih slučajeva zabilježen je 4 dana nakon posljednje primjene lijeka Mozobil. Izostanak vremenske povezanosti u 8 od 9 bolesnika te profil bolesnika koji su pretrpjeli infarkt miokarda

ne upućuju na to da primjena lijeka Mozobil predstavlja neovisan rizik za infarkt miokarda u bolesnika koji primaju i G-CSF.

Hiperleukocitoza

U 7% bolesnika koji su primali Mozobil te u 1% bolesnika koji su primali placebo u ispitivanjima faze III na dan prije afereze ili na bilo koji dan afereze zabilježen je broj leukocita od 100 x 109/L ili veći. Nisu zabilježene komplikacije ni klinički simptomi leukostaze.

Vazovagalne reakcije

U kliničkim ispitivanjima lijeka Mozobil na onkološkim bolesnicima i zdravim dobrovoljcima u manje od 1% ispitanika zabilježene su vazovagalne reakcije (ortostatska hipotenzija i/ili sinkopa) nakon supkutane primjene pleriksafora u dozi od ≤0,24 mg/kg. Većina tih reakcija zabilježena je unutar jednog sata od primjene lijeka Mozobil.

Poremećaji probavnog sustava

U kliničkim ispitivanjima lijeka Mozobil na onkološkim bolesnicima rijetko su prijavljene teške nuspojave probavnog sustava koje uključuju proljev, mučninu, povraćanje i bol u abdomenu.

Parestezija

Parestezija je često zabilježena u onkoloških bolesnika podvrgnutih autolognoj transplantaciji, i to nakon brojnih intervencija povezanih s bolešću. U placebom kontroliranim ispitivanjima faze III incidencija parestezije bila je 20,6% u skupini koja je primala pleriksafor i 21,2% u skupini koja je primala placebo.

Stariji bolesnici

U dvama placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima pleriksafora 24% bolesnika imalo je 65 godina ili više. U starijih bolesnika nisu zabilježene značajne razlike u incidenciji nuspojava u usporedbi s mlađim bolesnicima.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja. S obzirom na ograničene podatke kod primjene doza viših od preporučenih, a najviše do 0,48 mg/kg, učestalost poremećaja probavnog sustava, vazovagalnih reakcija, ortostatske hipotenzije i/ili sinkope može biti povećana.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali imunostimulatori, ATK oznaka: L03AX16

Mehanizam djelovanja

Pleriksafor je derivat biciklama, selektivni reverzibilni antagonist kemokinskog receptora CXCR4 koji blokira vezanje njemu srodnog liganda, iz stromalnih stanica dobivenog čimbenika-1α (engl. stromal cell- derived factor-1α, SDF-1α) poznatog i kao CXCL12. Smatra se da su leukocitoza i porast broja cirkulirajućih krvotvornih progenitornih stanica koje potiče pleriksafor posljedica prekida vezanja kemokinskog receptora CXCR4 za njegov srodni ligand, što dovodi do pojave kako zrelih tako i

pluripotentnih stanica u sustavnom krvotoku. CD34+ stanice koje pleriksafor mobilizira su funkcionalne i mogu se usaditi s dugotrajnom sposobnošću umnažanja.

Farmakodinamički učinci

U farmakodinamičkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima koji su primali samo pleriksafor, maksimalna mobilizacija CD34+ stanica uočena je 6 do 9 sati nakon primjene. U farmakodinamičkim ispitivanjima pleriksafora u kombinaciji s G-CSF-om u zdravih dobrovoljaca, pri čemu je primijenjen isti režim doziranja kao i u ispitivanjima na bolesnicima, ravnomjerno povišenje broja CD34+ stanica u perifernoj krvi uočeno je 4 do 18 sati nakon primjene pleriksafora, s maksimalnim odgovorom u razdoblju između 10 i 14 sati.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U dvama randomiziranim kontroliranim ispitivanjima faze III bolesnici s ne-Hodgkinovim limfomom i multiplim mijelomom primali su Mozobil u dozi od 0,24 mg/kg ili placebo svaku večer prije afereze. Bolesnici su svako jutro tijekom 4 dana prije prve doze pleriksafora ili placeba te svako jutro prije afereze primili dozu G-CSF-a od 10 μg/kg. U Tablicama 2 i 4 prikazani su optimalni (5 ili 6 x 106 stanica/kg) i minimalni (2 x 106 stanica/kg) broj CD34+ stanica/kg unutar zadanog broja dana te primarni kompozitni ishodi koji su uključivali i uspješno usađivanje; u Tablicama 3 i 5 navedeni su udjeli bolesnika kod kojih je dosegnut optimalan broj CD34+ stanica/kg po danu afereze.

Tablica 2. Rezultati djelotvornosti u ispitivanju AMD3100-3101 – mobilizacija CD34+ stanica u bolesnika s ne-Hodgkinovim limfomom

Mjera ishoda za djelotvornostb

Mozobil i

Placebo i

p-

G-CSF

G-CSF

vrijednosta

 

(n = 150)

(n = 148)

 

 

Bolesnici koji su postigli ≥ 5 x 106 stanica/kg u

86 (57,3%)

28 (18,9%)

<0,001

≤ 4 dana afereze i uspješno usađivanje

 

 

 

Bolesnici koji su postigli ≥ 2 x 106 stanica/kg u

126 (84,0%)

64 (43,2%)

<0,001

≤ 4 afereze i uspješno usađivanje

 

 

 

a p-vrijednost izračunata je primjenom Pearsonovog hi-kvadrat testa

 

 

bstatistički je značajno više bolesnika postiglo ≥ 5 x 106 stanica/kg u ≤ 4 dana afereze kod primjene lijeka Mozobil i G-CSF-a (n = 89; 59,3%) nego kod primjene placeba i G-CSF-a (n = 29; 19,6%), p < 0,001; statistički je značajno više bolesnika postiglo ≥ 2 x 106 stanica/kg u ≤ 4 dana afereze kod primjene lijeka Mozobil i G-CSF-a (n = 130; 86,7%) nego kod primjene placeba i G-CSF-a (n = 70; 47,3%), p<0,001.

Tablica 3. Ispitivanje AMD3100-3101 – Udio bolesnika s ne-Hodgkinovim limfomom koji su postigli ≥ 5 x 106 CD34+ stanica/kg po danu afereze

Dani

Udioa kod primjene

Udioa kod primjene

lijeka Mozobil i G-CSF-a

placeba i G-CSF-a

 

(n=147b)

(n=142b)

27,9%

4,2%

49,1%

14,2%

57,7%

21,6%

65,6%

24,2%

apostoci određeni Kaplan-Meierovom metodom

bn uključuje sve bolesnike koji su imali barem jedan dan afereze

Tablica 4. Rezultati djelotvornosti u ispitivanju AMD3100-3102 – mobilizacija CD34+ stanica u bolesnika s multiplim mijelomom

 

Mozobil i

Placebo i

p-

Mjera ishoda za djelotvornostb

G-CSF

G-CSF

vrijednosta

 

(n = 148)

(n = 154)

 

 

Bolesnici koji su postigli ≥ 6 x 106 stanica/kg u

104 (70,3%)

53 (34,4%)

<0,001

≤ 2 afereze i uspješno usađivanje

 

 

 

ap-vrijednost izračunata je primjenom Cohran-Mantel-Haenszelove statistike i ograničena početnim brojem trombocita bstatistički je značajno više bolesnika postiglo ≥ 6 x 106 stanica/kg u ≤ 2 dana afereze kod primjene lijeka Mozobil i G-CSF-a (n = 106; 71,6%) nego kod primjene placeba i G-CSF-a (n = 53; 34,4%), p< 0,001; statistički je značajno više bolesnika postiglo ≥ 6 x 106 stanica/kg u ≤ 4 dana afereze kod primjene lijeka Mozobil i G-CSF-a (n = 112; 75,7%) nego kod primjene placeba i G-CSF-a (n = 79; 51,3%), p < 0,001; statistički je značajno više bolesnika postiglo ≥ 2 x 106 stanica/kg u ≤ 4 dana afereze kod primjene lijeka Mozobil i G-CSF-a (n = 141; 95,3%) nego kod primjene placeba i G-CSF-a (n = 136; 88,3%),

p = 0,031.

Tablica 5. Ispitivanje AMD3100-3102 – Udio bolesnika s multiplim mijelomom koji su postigli ≥ 6 x 106 CD34+ stanica/kg po danu afereze

Dani

Udioa kod primjene

Udioa kod primjene

 

lijeka Mozobil i G-CSF-a

placeba i G-CSF-a

 

(n=144b)

(n=150b)

54,2%

17,3%

77,9%

35,3%

86,8%

48,9%

86,8%

55,9%

apostoci određeni Kaplan-Meierovom metodom

bn uključuje sve bolesnike koji su imali barem jedan dan afereze

“Spašeni” bolesnici

U ispitivanju AMD3100-3101 62 bolesnika (10 u skupini koja je primala Mozobil + G-CSF i 52 u skupini koja je primala placebo + G-CSF) u kojih nije bilo moguće mobilizirati dovoljan broj CD34+ stanica i tako omogućiti postupak transplantacije, uključeno je u otvoreni postupak “spašavanja” lijekom Mozobil i G-CSF-om. U 55% bolesnika (34 od 62) mobilizirano je ≥ 2 x 106/kg CD34+ stanica uz uspješno usađivanje. U ispitivanju AMD3100-3102 je u postupak “spašavanja” uključeno 7 bolesnika (svi iz skupine koja je primala placebo + G-CSF). U 100% tih bolesnika (7 od 7) mobilizirano je ≥ 2 x 106/kg CD34+ stanica uz uspješno usađivanje.

Dozu krvotvornih matičnih stanica za svaku transplantaciju odredio je ispitivač, ali nisu nužno bile transplantirane sve prikupljene krvotvorne matične stanice. U bolesnika koji su u ispitivanjima faze III podvrgnuti transplantaciji medijan vremena do usađivanja neutrofila (10-11 dana), medijan vremena do usađivanja trombocita (18-20 dana) i trajnost usatka do 12 mjeseci nakon transplantacije bili su podjednaki u skupini koja je dobivala Mozobil i u skupini koja je primala placebo.

Podaci o mobilizaciji i usađivanju iz potpornih ispitivanja faze II (pleriksafor u dozi od 0,24 mg/kg primijenjen navečer ili ujutro prije afereze) u bolesnika s ne-Hodgkinovim limfomom, Hodgkinovom bolešću ili multiplim mijelomom slični su ovim podacima iz ispitivanja faze III.

U placebom kontroliranim ispitivanjima procijenjen je stupanj porasta broja CD34+ stanica u perifernoj krvi (stanice/µl) tijekom 24 sata od dana prije prve afereze do neposredno prije prve afereze (Tablica 6). Tijekom tog 24-satnog razdoblja prva doza pleriksafora od 0,24 mg/kg ili placeba primijenjena je 10-11 sati prije afereze.

Tablica 6. Stupanj porasta broja CD34+ stanica u perifernoj krvi nakon primjene lijeka Mozobil

Ispitivanje

Mozobil i G-CSF

Placebo i G-CSF

 

 

 

 

Medijan

Srednja

Medijan

Srednja

 

 

vrijednost (SD)

vrijednost (SD)

 

 

 

AMD3100-3101

5,0

6,1 (5,4)

1,4

1,9 (1,5)

AMD3100-3102

4,8

6,4 (6,8)

1,7

2,4 (7,3)

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Mozobil u djece od dobi od 0 do 1 godine u mijelosupresiji uzrokovanoj kemoterapijom za liječenje zloćudnih bolesti, za koju je potrebna autologna transplantacija krvotvornih matičnih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Mozobil u djece od dobi od 1 do 18 godina u mijelosupresiji uzrokovanoj kemoterapijom za liječenje zloćudnih bolesti, za koju je potrebna autologna transplantacija krvotvornih matičnih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika pleriksafora procijenjena je u bolesnika s limfomom i multiplim mijelomom u kliničkim dozama od 0,24 mg/kg nakon prethodnog liječenja G-CSF-om (10 µg/kg jedanput na dan tijekom

4 uzastopna dana).

Apsorpcija

Pleriksafor se nakon supkutane injekcije brzo apsorbira te doseže vršne koncentracije za približno 30-60 minuta (tmax). Nakon supkutano primijenjene doze od 0,24 mg/kg u bolesnika koji su prethodna

4 dana liječeni G-CSF-om, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) bila je 887 ± 217 ng/ml, a sustavna izloženost (AUC0-24) pleriksaforu 4337 ± 922 ng.hr/ml.

Distribucija

Pleriksafor se umjereno veže za ljudske proteine u plazmi, do 58%. Prividni volumen distribucije pleriksafora u ljudi iznosi 0,3 l/kg, što pokazuje da pleriksafor uglavnom ostaje u tekućini ekstravaskularnog prostora, ali nije na nju ograničen.

Biotransformacija

Pleriksafor se in vitro ne metabolizira preko ljudskih jetrenih mikrosoma niti ljudskih primarnih hepatocita te ne iskazuje inhibicijsko djelovanje in vitro prema enzimima CYP450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,

2D6, 2E1 i 3A4/5) koji metaboliziraju većinu lijekova. U in vitro ispitivanjima na ljudskim hepatocitima pleriksafor nije inducirao enzime CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4. Ti nalazi upućuju na nizak potencijal pleriksafora za interakcije s lijekovima ovisnima o P450.

Eliminacija

Pleriksafor se uglavnom izlučuje mokraćom. Nakon primjene doze od 0,24 mg/kg u zdravih dobrovoljaca s normalnom funkcijom bubrega približno 70% doze izlučeno je u nepromijenjenu obliku mokraćom unutar 24 sata nakon primjene. Poluvrijeme eliminacije (t½) u plazmi iznosi 3 do 5 sati. U jednom ispitivanju in vitro sa staničnim modelima MDCKII i MDCKII-MDR1 pleriksafor nije djelovao kao supstrat ili inhibitor P-glikoproteina.

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega klirens pleriksafora smanjio se nakon jedne doze od 0,24 mg/kg, pri čemu je uočena pozitivna korelacija s klirensom kreatinina (CrCl). Srednje vrijednosti AUC0-24 pleriksafora u ispitanika s blagim (CrCl 51-80 ml/min), umjerenim

(CrCl 31-50 ml/min) odnosno teškim (CrCl ≤ 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega bile su 5410, 6780 odnosno 6990 ng.hr/ml, što predstavlja veću izloženost od one opažene u zdravih ispitanika s normalnom funkcijom bubrega (5070 ng·hr/ml). Oštećenje funkcije bubrega nije utjecalo na Cmax.

Spol

Populacijska farmakokinetička analiza nije ukazala na utjecaj spola na farmakokinetiku pleriksafora.

Stariji bolesnici

Populacijska farmakokinetička analiza nije ukazala na utjecaj dobi na farmakokinetiku pleriksafora.

Pedijatrijska populacija

Podaci o farmakokinetici lijeka u pedijatrijskih bolesnika su ograničeni.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Rezultati istraživanja s primjenom jednokratne supkutane doze u štakora i miševa pokazali su da pleriksafor može izazvati prolazne, ali ozbiljne neuromuskularne učinke (nekoordinirane pokrete), učinke slične učincima sedativa (hipoaktivnost), dispneju, ležanje na trbuhu ili na boku i/ili grčeve u mišićima. Dodatni učinci pleriksafora redovito uočeni u ispitivanjima ponovljenih doza na životinjama uključivali su povišenu razinu cirkulirajućih leukocita te pojačano izlučivanje kalcija i magnezija urinom u štakora i pasa, blago povećanje težine slezene u štakora te proljev i tahikardiju u pasa. Histopatološki nalazi ekstramedularne hematopoeze zabilježeni su u jetri i slezeni štakora i/ili pasa. Jedna ili više od navedenih promjena obično su uočene pri sustavnoj izloženosti koja je bila istog reda veličine ili nešto veća od kliničke izloženosti u ljudi.

Općeniti in vitro probir na aktivnost receptora pokazao je da pleriksafor pri koncentraciji (5 µg/ml) nekoliko puta višoj od maksimalne sustavne razine u ljudi ima umjeren ili jak afinitet vezanja za različite receptore, pretežno smještene na presinaptičkim krajevima živaca u središnjem živčanom sustavu i/ili perifernom živčanom sustavu (kalcijev kanal N-tipa, kalijev kanal SKCA, histaminski receptor H3, muskarinski acetilkolinski receptori M1 i M2, adrenergički receptori α1B i α2C, neuropeptidni receptori YY1 i glutamatni NMDA poliaminski receptor). Klinički značaj tih nalaza nije poznat.

Ispitivanja sigurnosne farmakologije uz intravensku primjenu pleriksafora u štakora pokazala su učinke depresije disanja i rada srca pri sustavnoj izloženosti nešto višoj od kliničke izloženosti u ljudi, dok je supkutana primjena imala učinak na dišni sustav i srce samo kod viših razina sustavne izloženosti.

SDF-1α i CXCR4 igraju veliku ulogu u embriofetalnom razvoju. Pokazalo se da pleriksafor uzrokuje povećanu resorpciju, smanjenu težinu fetusa, zastoj u razvoju koštanog sustava i povećanu učestalost abnormalnosti fetusa u štakora i kunića. Podaci dobiveni na životinjskim modelima također upućuju na to da SDF-1α i CXCR4 utječu na hematopoezu, vaskularizaciju i razvoj malog mozga fetusa. Sustavna izloženost razini pri kojoj nisu opažene nuspojave (NOAEL) u smislu teratogenih učinaka u štakora i kunića bila je jednakog reda veličine ili nešto manja od one utvrđene u bolesnika nakon primjene terapijskih doza. Ovaj teratogeni potencijal vjerojatno je posljedica farmakodinamičkog mehanizma djelovanja.

U ispitivanjima raspodjele u štakora koncentracija radioaktivno obilježenog pleriksafora utvrđena je u reproduktivnim organima (testisima, jajnicima, maternici) 2 tjedna nakon jednokratne doze ili ponovljenih doza primijenjenih tijekom 7 dana u mužjaka te nakon ponovljenih doza primijenjenih tijekom 7 dana u ženki. Brzina eliminacije iz tkiva bila je mala.

Mogući učinci pleriksafora na mušku i žensku plodnost te postnatalni razvoj nisu ispitani u pretkliničkim ispitivanjima.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti pleriksafora. Pleriksafor nije pokazao genotoksično djelovanje u odgovarajućem nizu genotoksičnih testova.

Pri intermitentnom doziranju pleriksafor je inhibirao rast tumora u in vivo modelima ne-Hodgkinova limfoma, glioblastoma, meduloblastoma i akutne limfoblastične leukemije. Nakon kontinuirane primjene pleriksafora tijekom 28 dana zabilježeno je povećanje rasta ne-Hodgkinova limfoma. S obzirom na preporučeno kratko vrijeme primjene pleriksafora u ljudi očekuje se bi potencijalan rizik povezan s prethodno opisanim učinkom trebao biti malen.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid

kloridna kiselina, koncentrirana (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica

3 godine.

Nakon otvaranja

S mikrobiološkog stajališta lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja prije primjene lijeka odgovornost su korisnika.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od prozirnog stakla tipa I, volumena 2 ml, s klorbutilnim/butilnim gumenim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s plastičnom „flip-off“ kapicom. Jedna bočica sadrži 1,2 ml otopine.

Veličina pakiranja: 1 bočica.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nizozemska.

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/537/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 31. srpanj 2009.

Datum posljednje obnove: 31. srpanj 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept