Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Myozyme (alglucosidase alfa) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A16AB07

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaMyozyme
ATK šifraA16AB07
Tvaralglucosidase alfa
ProizvođačGenzyme Europe B.V.

1.NAZIV LIJEKA

Myozyme 50 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 50 mg alglukozidaze alfa.

Nakon rekonstitucije otopina sadrži 5 mg alglukozidaze alfa* po ml, a nakon razrjeđivanja se koncentracija kreće u rasponu od 0,5 mg do 4 mg/ml.

*Ljudska kisela α-glukozidaza proizvodi se na jajnim stanicama kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

Bijeli do bjelkasti prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Myozyme je indiciran za dugotrajno enzimsko nadomjesno liječenje u bolesnika s potvrđenom dijagnozom Pompeove bolesti (nedostatka kisele α-glukozidaze).

Myozyme je indiciran u odraslih i pedijatrijskih bolesnika svih dobi.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Myozyme mora nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s Pompeovom bolešću ili drugih nasljednih metaboličkih ili neuromuskularnih bolesti.

Doziranje

Preporučeni režim doziranja alglukozidaze alfa je 20 mg/kg tjelesne težine jedanput svaka 2 tjedna.

Odgovor bolesnika na liječenje treba rutinski procjenjivati na temelju sveobuhvatne procjene svih kliničkih manifestacija bolesti.

Djeca i starije osobe

Nema znakova koji bi upućivali na potrebu za posebnim mjerama opreza kod primjene lijeka Myozyme u pedijatrijskih bolesnika svih dobi ili starijih osoba.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega i jetre

U bolesnika s oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije nisu ocijenjene sigurnost i djelotvornost lijeka Myozyme pa se u tih bolesnika ne može preporučiti poseban režim doziranja.

Način primjene

Myozyme se mora primjenjivati intravenskom infuzijom.

Brzinu infuzije treba postupno povećavati. Preporučuje se da početna brzina infuzije bude 1 mg/kg/h te da se zatim, ako nema znakova reakcija povezanih s infuzijom, njezina brzina postupno povećava za

2 mg/kg/h svakih 30 minuta dok se ne postigne najveća dopuštena brzina od 7 mg/kg/h. Reakcije povezane s infuzijom opisane su u dijelu 4.8.

Za uputu o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Po život opasna preosjetljivost (anafilaktička reakcija) na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1, kada ponovno uvođenje lijeka nije bilo uspješno (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost/anafilaktičke reakcije

Tijekom infuzija lijeka Myozyme u bolesnika s infantilnim i kasnim oblikom bolesti prijavljene su ozbiljne anafilaktičke reakcije opasne po život, uključujući anafilaktički šok (vidjeti dio 4.8). Zbog mogućih teških reakcija povezanih s infuzijom kod primjene lijeka Myozyme treba na raspolaganju imati odgovarajuću opremu za primjenu medicinskih potpornih mjera, uključujući opremu za kardiopulmonalno oživljavanje. Ako se jave teške reakcije preosjetljivosti ili anafilaktičke reakcije, treba razmotriti trenutačni prekid davanja infuzije lijeka Myozyme i započeti odgovarajuće liječenje. Treba se pridržavati važećih medicinskih normi koje se odnose na hitno liječenje anafilaktičkih reakcija.

Reakcije povezane s infuzijom

U otprilike polovice bolesnika liječenih lijekom Myozyme u kliničkim ispitivanjima infantilnog oblika bolesti te u 28% bolesnika liječenih lijekom Myozyme u kliničkom ispitivanju kasnog oblika bolesti došlo je do reakcija povezanih s infuzijom. Reakcijom povezanom s infuzijom smatra se svaki povezani štetni događaj koji se javi tijekom infuzije ili u satima nakon nje. Neke od tih reakcija bile su teške (vidjeti

dio 4.8). Primijećeno je da se u bolesnika s infantilnim oblikom bolesti liječenima većom dozom

(40 mg/kg) javlja veći broj simptoma kod razvoja reakcija povezanih s infuzijom. Čini se da u bolesnika s infantilnim oblikom bolesti i visokim titrom IgG protutijela postoji veći rizik od češće pojave reakcija povezanih s infuzijom. U bolesnika s akutnom bolešću u vrijeme primanja infuzije lijeka Myozyme (npr. pneumonijom, sepsom) postoji veći rizik od pojave reakcija povezanih s infuzijom. Prije primjene lijeka Myozyme treba pažljivo razmotriti klinički status bolesnika. Bolesnike treba pomno nadzirati, a sve slučajeve reakcija povezanih s infuzijom, odgođenih reakcija i mogućih imunoloških reakcija treba prijaviti nositelju odobrenja.

U bolesnika u kojih su se javile reakcije povezane s infuzijom (posebno anafilaktičke reakcije) potreban je poseban oprez kod ponovne primjene lijeka Myozyme (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8). Blagi i prolazni učinci ne moraju nužno iziskivati liječenje ili prekid infuzije. Većina reakcija uspješno je ublažena smanjenjem brzine infuzije, privremenim prekidom infuzije ili prethodnom primjenom lijekova, obično oralnih antihistaminika i/ili antipiretika i/ili kortikosteroida. Reakcije povezane s infuzijom mogu se javiti u bilo kojem trenutku tijekom infuzije lijeka Myozyme ili obično do 2 sata nakon nje, a njihova je pojava vjerojatnija pri većim brzinama infuzije.

U bolesnika s uznapredovalom Pompeovom bolešću može biti ugrožena srčana i respiratorna funkcija, zbog čega može postojati veći rizik od teških komplikacija prouzročenih reakcijama povezanih s infuzijom. Stoga te bolesnike treba pažljivije nadzirati tijekom primjene lijeka Myozyme.

Imunogenost

U kliničkim je ispitivanjima većina bolesnika, obično unutar 3 mjeseca liječenja, razvila IgG protutijela na alglukozidazu alfa, pa se očekuje da će u većine bolesnika liječenih lijekom Myozyme doći do serokonverzije. U bolesnika s infantilnim oblikom bolesti liječenih većom dozom (40 mg/kg) uočena je sklonost razvoju viših titara IgG protutijela. Čini se da nema povezanosti između vremena pojave reakcija povezanih s infuzijom i vremena stvaranja IgG protutijela. Malen broj procijenjenih IgG pozitivnih bolesnika imao je pozitivan nalaz testa na inhibitorne učinke in vitro. Zbog rijetkosti ove bolesti i trenutačno ograničenog iskustva, učinak stvaranja IgG protutijela na sigurnost i djelotvornost lijeka još nije u potpunosti utvrđen. Vjerojatnost lošeg ishoda te razvoja visokog i postojanog titra IgG protutijela čini se većom u CRIM-negativnih bolesnika (engl. Cross Reactive Immunologic Material - bolesnici u kojih Western blot analizom nije otkriven endogeni GAA protein) nego u CRIM-pozitivnih bolesnika (bolesnici u kojih je Western blot analizom otkriven endogeni GAA protein). Međutim, visok i postojan titar IgG protutijela javlja se i u nekih CRIM-pozitivnih bolesnika. Smatra se da na loš klinički ishod te razvoj visokog i postojanog titra IgG protutijela utječu brojni faktori. Potrebno je redovito pratiti titar IgG protutijela.

Bolesnike u kojih se jave reakcije preosjetljivosti može se također testirati na IgE protutijela na alglukozidazu alfa i druge posrednike anafilaksije. U bolesnika koji razviju IgE protutijela na alglukozidazu alfa postoji veći rizik od pojave reakcija povezanih s infuzijom pri ponovnoj primjeni lijeka Myozyme (vidjeti dio 4.8). Stoga te bolesnike treba pažljivije nadzirati tijekom primjene lijeka Myozyme. U nekih IgE pozitivnih bolesnika ponovno liječenje lijekom Myozyme uspješno je uvedeno uz nižu početnu brzinu infuzije i manje početne doze. Ti su bolesnici nastavili primati Myozyme pod pomnim kliničkim nadzorom.

Imunološki posredovane reakcije

Uz primjenu alglukozidaze alfa prijavljene su teške kožne reakcije, možda imunološki posredovane, uključujući ulcerativne i nekrotizirajuće kožne lezije (vidjeti dio 4.8). U nekoliko bolesnika s Pompeovom bolešću liječenih alglukozidazom alfa koji su imali visok titar IgG protutijela (≥ 102 400) opažen je nefrotski sindrom (vidjeti dio 4.8). U tih je bolesnika biopsija bubrega ukazala na odlaganje imunih kompleksa. Bolesnicima se stanje popravilo nakon prekida liječenja. Stoga se u bolesnika s visokim titrom IgG protutijela preporučuje povremeno provesti analizu mokraće.

Za vrijeme primjene alglukozidaze alfa bolesnike treba nadzirati kako bi se uočili znakovi i simptomi sustavnih imunološki posredovanih reakcija koje zahvaćaju kožu i druge organe. Ako se pojave imunološki posredovane reakcije, treba razmotriti prekid primjene alglukozidaze alfa te započeti odgovarajuće liječenje. Nakon imunološki posredovane reakcije treba razmotriti rizike i koristi ponovne primjene alglukozidaze alfa. U nekih je bolesnika uspješno uvedeno ponovno liječenje pa su nastavili primati alglukozidazu alfa pod pomnim kliničkim nadzorom.

Imunomodulacija

Kod oboljelih od Pompeove bolesti postoji rizik od respiratornih infekcija zbog progresivnih učinaka bolesti na respiratorne mišiće. Imunosupresivna sredstva davala su se u eksperimentalnim postavkama malom broju bolesnika u pokušaju smanjenja ili sprječavanja razvoja antitijela na alglukozidazu alfa. Kod nekih od tih bolesnika zabilježene su smrtonosne ili po život opasne respiratorne infekcije. Stoga liječenje oboljelih od Pompeove bolesti imunosupresivnim sredstvima može dodatno povećati rizik od razvoja teških respiratornih infekcija te se preporučuje oprez.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Budući da je riječ o rekombinantnom ljudskom proteinu, nije vjerojatno da bi alglukozidaza alfa mogla sudjelovati u interakcijama lijekova posredovanima citokromom P450.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni alglukozidaze alfa u trudnica. Istraživanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Myozyme se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to neophodno.

Dojenje

Alglukozidaza alfa se može izlučivati u majčino mlijeko. Budući da nema dostupnih podataka o učincima na novorođenčad izloženu alglukozidazi alfa putem majčinog mlijeka, preporučuje se prekinuti dojenje tijekom liječenja lijekom Myozyme.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o učincima alglukozidaze alfa na plodnost. Neklinički podaci nisu ukazali ni na kakve značajne štetne učinke (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Budući da je kao reakcija povezana s infuzijom prijavljena omaglica, ona bi mogla utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima na dan primanja infuzije.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Infantilni oblik Pompeove bolesti

U kliničkim ispitivanjima lijeka Myozyme 39 bolesnika s infantilnim oblikom bolesti liječeno je dulje od 3 godine (168 tjedana s medijanom od 121 tjedna; vidjeti dio 5.1). Nuspojave prijavljene u najmanje

2 bolesnika navedene su u Tablici 1 prema organskim sustavima. Nuspojave su uglavnom bile blagog do umjerenog intenziteta i gotovo su sve nastupile tijekom infuzije ili unutar 2 sata nakon primjene infuzije (reakcije povezane s infuzijom). Prijavljene su teške reakcije povezane s infuzijom, uključujući urtikariju, hriptanje pri disanju, tahikardiju, smanjenu zasićenost kisikom, bronhospazam, tahipneju, periorbitalni edem i hipertenziju.

Kasni oblik Pompeove bolesti

U placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 78 tjedana 90 bolesnika s kasnim oblikom Pompeove bolesti u dobi od 10 do 70 godina randomizirano je u omjeru 2:1 u skupine koje su primale Myozyme ili placebo (vidjeti dio 5.1). Sveukupno je broj bolesnika u obje skupine u kojih su se javile nuspojave ili teške nuspojave bio usporediv. Najčešće opažene nuspojave bile su reakcije povezane s infuzijom. Reakcije povezane s infuzijom nešto su se češće javljale u bolesnika koji su primali Myozyme nego u onih koji su primali placebo (28% naspram 23%). Većina tih reakcija nije bila ozbiljna, bila je blagog do umjerenog intenziteta i spontano se povukla. Nuspojave prijavljene u najmanje 2 bolesnika navedene su u Tablici 1. Ozbiljne nuspojave prijavljene u 4 bolesnika liječena lijekom Myozyme bile su angioedem, nelagoda u prsištu, stezanje u grlu, nekardijalna bol u prsima i supraventrikularna tahikardija. Reakcije u 2 navedena bolesnika bile su reakcije preosjetljivosti u kojima je posredovao IgE.

Tablični popis nuspojava

Tablica 1: Nuspojave (prijavljene u najmanje 2 bolesnika) i nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet te u programima proširenog pristupa i nekontroliranim kliničkim ispitivanjima klasificirane prema organskim sustavima i kategorijama učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se

procijeniti iz dostupnih podataka). Zbog male populacije bolesnika nuspojava prijavljena u 2 bolesnika klasificira se kao česta. U svakoj skupini učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija

Učestalost

Nuspojave

Dodatne nuspojave4

organskih sustava

 

(razina prema preporučenom izrazu)

 

 

 

Infantilni oblik

Kasni oblik

Infantilni i kasni oblik

 

 

Pompeove bolesti1

Pompeove bolesti2

Pompeove bolesti

Poremećaji

često

 

preosjetljivost

 

imunološkog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Psihijatrijski

često

agitacija

 

 

poremećaji

nepoznato

 

 

agitacija

 

 

 

 

nemir

Poremećaji

često

tremor

omaglica

 

živčanog sustava

 

 

parestezija

 

 

 

 

glavobolja3

 

 

nepoznato

 

 

tremor

 

 

 

 

glavobolja

Poremećaji oka

nepoznato

 

 

konjunktivitis

Srčani poremećaji

vrlo često

tahikardija

 

 

 

često

cijanoza

 

 

 

nepoznato

 

 

zastoj srca

 

 

 

 

bradikardija

 

 

 

 

tahikardija

 

 

 

 

cijanoza

Krvožilni

vrlo često

crvenilo praćeno

 

 

poremećaji

 

osjećajem užarenosti

 

 

 

 

 

 

 

 

često

hipertenzija

crvenilo praćeno

 

 

 

bljedilo

osjećajem užarenosti

 

 

nepoznato

 

 

hipertenzija

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

 

 

vazokonstrikcija

 

 

 

 

bljedilo

Poremećaji dišnog

vrlo često

tahipneja

 

 

sustava, prsišta i

 

kašalj

 

 

sredoprsja

često

 

stezanje u grlu

 

 

nepoznato

 

 

zastoj disanja

 

 

 

 

apneja

 

 

 

 

respiratorni distres

 

 

 

 

bronhospazam

 

 

 

 

piskanje pri disanju

 

 

 

 

faringealni edem

 

 

 

 

dispneja

 

 

 

 

tahipneja

 

 

 

 

stezanje u grlu

 

 

 

 

stridor

 

 

 

 

kašalj

Poremećaji

vrlo često

povraćanje

 

 

probavnog sustava

često

dizanje želuca

proljev

 

 

 

mučnina

povraćanje

 

 

 

 

mučnina3

 

 

nepoznato

 

 

bol u abdomenu

 

 

 

 

dizanje želuca

Poremećaji kože i

vrlo često

urtikarija

 

 

potkožnog tkiva

 

osip

 

 

 

često

eritem

urtikarija

 

 

 

makulopapularni osip

papularni osip

 

 

 

makularni osip

pruritus

 

 

 

papularni osip

hiperhidroza

 

 

 

pruritus

 

 

 

nepoznato

 

 

periorbitalni edem

 

 

 

 

retikularni livedo

 

 

 

 

pojačano suzenje

 

 

 

 

osip

 

 

 

 

eritem

 

 

 

 

hiperhidroza

Poremećaji

često

 

grčevi u mišićima

 

mišićno-koštanog

 

 

mišićni trzaji

 

sustava i vezivnog

 

 

mialgija

 

tkiva

nepoznato

 

 

artralgija

Poremećaji

nepoznato

 

 

nefrotski sindrom

bubrega i

 

 

 

proteinurija

mokraćnog sustava

 

 

 

 

Opći poremećaji i

vrlo često

pireksija

 

 

reakcije na mjestu

često

razdražljivost

pireksija

 

primjene

 

zimica

nelagoda u prsima

 

 

 

 

periferni edem

 

 

 

 

lokalno oticanje

 

 

 

 

umor3

 

 

 

 

osjećaj vrućine

 

 

nepoznato

 

 

bol u prsima

 

 

 

 

edem lica

 

 

 

 

osjećaj vrućine

 

 

 

 

pireksija

 

 

 

 

zimica

 

 

 

 

nelagoda u prsima

 

 

 

 

razdražljivost

 

 

 

 

periferna hladnoća

 

 

 

 

bol na mjestu infuzije

 

 

 

 

reakcija na mjestu

 

 

 

 

infuzije

Pretrage

vrlo često

smanjena zasićenost

 

 

 

 

kisikom

 

 

 

često

ubrzani otkucaji srca

povišen krvni tlak

 

 

 

povišen krvni tlak

 

 

 

 

povišena tjelesna

 

 

 

 

temperatura

 

 

 

nepoznato

 

 

smanjena zasićenost

 

 

 

 

kisikom

 

 

 

 

ubrzani otkucaji srca

1Reakcije prijavljene u 39 bolesnika s infantilnim oblikom bolesti u 2 klinička ispitivanja.

2Reakcije prijavljene u 60 bolesnika s kasnim oblikom bolesti u placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju.

3Reakcije prijavljene češće u skupini koja je primala placebo nego u skupini koja je liječena lijekom Myozyme u bolesnika s kasnim oblikom bolesti.

4Dodatne reakcije iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet, programa proširenih pristupa i nekontroliranih kliničkih ispitivanja.

Opis odabranih nuspojava

U kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet u malog su se broja bolesnika (< 1%) tijekom infuzije lijeka Myozyme javili anafilaktički šok i/ili zastoj srca koji su zahtijevali mjere oživljavanja. Reakcije su se obično javile ubrzo nakon početka infuzije. U bolesnika se javio niz znakova i simptoma, prvenstveno respiratornih, kardiovaskularnih, edematoznih i/ili kožnih (vidjeti dio 4.4).

Ponavljajuće reakcije koje su se manifestirale kao bolest nalik gripi ili kao kombinacija pojava poput groznice, zimice, mijalgije, artralgije, boli ili umora te su se javile nakon primljene infuzije, obično u trajanju od nekoliko dana, zabilježene su u nekih bolesnika liječenih alglukozidazom alfa. Većina bolesnika uspješno je ponovno liječena alglukozidazom alfa u manjim dozama i/ili uz prethodno liječenje protuupalnim lijekovima i/ili kortikosteroidima te su nastavili primati terapiju pod strogim kliničkim nadzorom.

Bolesnici s umjerenim do ozbiljnim ili ponovljenim reakcijama povezanima s infuzijom testirani su na IgE protutijela karakteristična za alglukozidazu alfa; u nekih je bolesnika nalaz bio pozitivan, uključujući neke bolesnike u kojih se javila anafilaktička reakcija.

Kod primjene alglukozidaze alfa prijavljeni su nefrotski sindrom i teške kožne reakcije, možda imunološki posredovane, uključujući ulcerativne i nekrotizirajuće kožne lezije (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema iskustva s predoziranjem alglukozidazom alfa. U kliničkim su ispitivanjima primjenjivane doze do 40 mg/kg tjelesne težine.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni trakt i metabolizam, enzimi. ATK oznaka: A16AB07.

Pompeova bolest

Pompeova bolest je rijetka, progresivna i smrtonosna metabolička miopatija, čija se globalna incidencija procjenjuje na 1 od 40 000 rođene djece. Drugi nazivi za Pompeovu bolest su bolest nakupljanja glikogena tipa II, nedostatak kisele maltaze i glikogenoza tipa II. Pompeova bolest pripada skupini poremećaja pohrane lizosoma jer je uzrokuje nedostatak prirodne lizosomske hidrolaze, kisele α-glukozidaze (GAA), koja lizosomski glikogen razlaže u glukozu. Nedostatak tog enzima dovodi do nakupljanja glikogena u različitim tkivima, osobito u srcu te respiratornim i skeletnim mišićima, što dovodi do razvoja hipertrofične kardiomiopatije i progresivne slabosti mišića, uključujući i slabljenje respiratorne funkcije.

Klinička prezentacija Pompeove bolesti može se opisati kao spektar bolesti u rasponu od brzo napredujućeg infantilnog oblika (simptomi Pompeove bolesti obično nastupaju u prvoj godini života i očekivani životni vijek je vrlo kratak) do kasnog oblika bolesti koji napreduje sporije.

Značajka infantilnog oblika Pompeove bolesti je nakupljanje velike količine glikogena u srcu i skeletnim mišićima, što uvijek dovodi do brzo napredujuće kardiomiopatije, generalizirane slabosti mišića i hipotonije. Motorički razvoj često je potpuno zaustavljen ili se motoričke vještine, ako su već stečene, gube s razvojem bolesti. Smrt obično nastupa zbog srčanog i/ili respiratornog zatajenja prije navršene prve godine života.

U retrospektivnom ispitivanju prirodnog tijeka bolesti u bolesnika s infantilnim oblikom Pompeove bolesti (n=168) medijan dobi u kojoj su se javili prvi simptomi bio je 2,0 mjeseca, a medijan dobi u kojoj je nastupila smrt bio je 9,0 mjeseci. Stope preživljenja po Kaplan-Meieru u dobi od 12, 24 odnosno

36 mjeseci iznosile su 26%, 9% odnosno 7%.

Opisan je netipičan oblik infantilne Pompeove bolesti koja se razvija sporije i čije su značajke manje težak oblik kardiomiopatije te samim tim i dulje preživljenje.

Kasni oblik Pompeove bolesti manifestira se tijekom ranog djetinjstva, djetinjstva, adolescencije ili čak u odrasloj dobi, a napreduje mnogo sporije od infantilnog oblika. Obično ga karakterizira prisutnost rezidualne aktivnosti GAA-a dostatne za sprječavanje razvoja kardiomiopatije. Međutim, određen utjecaj bolesti na srce ipak je prijavljen u približno 4% bolesnika s kasnim oblikom Pompeove bolesti.

U bolesnika s kasnim oblikom Pompeove bolesti obično se javlja progresivna miopatija, prvenstveno proksimalnih mišića zdjeličnog i ramenog pojasa, te različiti stupnjevi zahvaćenosti dišnog sustava, što u konačnici dovodi do teškog invaliditeta i/ili potrebe za mehaničkom ventilacijom. Vremenski tijek progresije bolesti krajnje je varijabilan i nepredvidljiv, pa tako u nekih bolesnika dolazi do brzog pogoršanja funkcije skeletnih i respiratornih mišića, što dovodi do gubitka sposobnosti kretanja i zatajenja disanja, dok u drugih bolesnika bolest napreduje sporije, a kod nekih čak dolazi do manje zahvaćenosti skeletnih i respiratornih mišića.

Mehanizam djelovanja

Pretpostavlja se da bi Myozyme mogao obnoviti lizosomsku aktivnost GAA-a i tako dovesti do stabilizacije ili obnove funkcije srca i skeletnih mišića (uključujući respiratorne mišiće). S obzirom na učinak krvno-moždane barijere i veličinu enzima, nije vjerojatna pohrana alglukozidaze alfa u središnjem živčanom sustavu.

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene

Infantilni oblik Pompeove bolesti; kliničko ispitivanje s bolesnicima u dobi od 6 mjeseci ili manje

Sigurnost i djelotvornost lijeka Myozyme procijenjene su u pivotalnom, randomiziranom, otvorenom kliničkom ispitivanju kontroliranom prirodnim tijekom bolesti u kojem je sudjelovalo 18 neventiliranih

bolesnika s infantilnim oblikom bolesti koji su na početku liječenja bili u dobi od 6 mjeseci ili mlađi. Neliječena kohorta bolesnika s prirodnim tijekom bolesti uparena je s populacijom iz pivotalnog ispitivanja, a dobivena je retrospektivnim ispitivanjem prirodnog tijeka bolesti (n=42) u bolesnika s infantilnim oblikom Pompeove bolesti. Bolesnici su randomizirani u skupine koje su primale 20 mg/kg ili 40 mg/kg jedanput svaka dva tjedna tijekom 52 tjedna. Nakon najmanje 52 tjedna, 16 od 18 bolesnika bilo je uključeno u produžetak ispitivanja u ukupnom trajanju do 3 godine (150 tjedana) u kojem je liječenje nastavljeno istom dozom.

Primarna mjera ishoda bila je udio preživjelih bolesnika kojima nije bila potrebna invazivna mehanička ventilacija. Međutim, preživljenje bez invazivne mehaničke ventilacije nije zabilježeno u neliječenoj kohorti bolesnika s prirodnim tijekom bolesti, pa usporedba ove mjere ishoda nije moguća. Nakon

52 tjedna liječenja svih 18 bolesnika liječenih lijekom Myozyme bilo je živo, a 15 od tih 18 bolesnika nije trebalo invazivnu mehaničku ventilaciju, dok je 1 od 42 bolesnika u neliječenoj kohorti bolesnika s prirodnim tijekom bolesti bio živ u dobi od 18 mjeseci. Dva su bolesnika umrla te nisu bila uključena u produžetak ispitivanja. Nakon 104 tjedna liječenja svih 16 bolesnika koji su uključeni u produžetak ispitivanja bilo je živo, a 10 od tih 16 nije trebalo invazivnu mehaničku ventilaciju. Na kraju ispitivanja (s trajanjem liječenja pojedinih bolesnika u rasponu od 60 do 150 tjedana i prosječnim vremenom praćenja od 119 tjedana) 14 od 16 bolesnika bilo je živo, a 9 od 16 bolesnika bilo je živo i nije trebalo invazivnu mehaničku ventilaciju. Jedan je dodatni bolesnik umro po završetku ispitivanja, a još jedan nakon povlačenja iz ispitivanja.

Krivulje preživljenja od trenutka postavljanja dijagnoze u odnosu na neliječenu kohortu bolesnika s prirodnim tijekom bolesti uspoređene su primjenom Coxove regresijske analize razmjernih rizika. U bolesnika liječenih lijekom Myozyme primijećeno je dulje preživljenje u usporedbi s neliječenom kohortom bolesnika s prirodnim tijekom bolesti (vidjeti Tablicu 2).

Tablica 2: Rezultati mjere ishoda preživljenja dobiveni primjenom Coxova regresijskog modela

 

Referentna usporedna

 

 

 

 

Liječeni

skupina bolesnika s

 

Omjer učinka

95%-tni

 

prirodnim tijekom

Mjera

liječenja i

interval

 

bolesnici

bolesti

ishoda

rizika

pouzdanosti

p-vrijednost

N=18

N=42

preživljenje

0,05

(0,015; 0,147)

< 0,0001

Napomena: Rezultati su dobiveni Coxovom regresijskom analizom razmjernih rizika, koja obuhvaća liječenje kao kovarijantu koja se mijenja s vremenom te dob u kojoj je postavljena dijagnoza i dob u kojoj su nastupili simptomi.

Ispitanici su na početku liječenja imali 6 mjeseci ili manje.

Ispitanici u neliječenoj kohorti bolesnika s prirodnim tijekom bolesti rođeni su 1993. ili kasnije.

Ehokardiografski pokazatelji kardiomiopatije su se poboljšali, mjereno smanjenjem mase lijeve klijetke. Nakon 52 tjedna liječenja u svih 14 bolesnika za koje su podaci bili dostupni došlo je do smanjenja mase lijeve klijetke u usporedbi s početnim vrijednostima, a u 3 od 14 bolesnika masa lijeve klijetke se vratila u normalne granice. Nakon prve godine liječenja (64 do 130 tjedana) u 8 se bolesnika masa lijeve klijetke dodatno smanjila. U 104. tjednu liječenja procjene mase lijeve klijetke bile su dostupne za 8 bolesnika, a u 5 od tih 8 bolesnika masa lijeve klijetke vratila se u normalne granice.

Tijekom ispitivanja je u 7 od 18 bolesnika primijećeno poboljšanje motoričkog razvoja mjereno na temelju rezultata odnosa motoričke funkcije i dobi prema Alberta ljestvici (engl. Alberta Infant Motor Scale - AIMS). U posljednoj procjeni u sklopu ispitivanja tih je 7 bolesnika moglo samostalno hodati (trajanje liječenja pojedinih bolesnika kretalo se u rasponu od 52 do 130 tjedana, uz prosječno vrijeme praćenja od 94 tjedna). Dodatna 4 bolesnika ostvarila su motorički napredak tijekom ispitivanja te su u posljednjoj procjeni u sklopu ispitivanja mogla samostalno sjediti (trajanje liječenja pojedinih bolesnika kretalo se u rasponu od 78 do 130 tjedana, uz prosječno vrijeme praćenja od 110 tjedana), iako nisu mogla

funkcionalno upotrebljavati noge. Preostalih 7 bolesnika nije ostvarilo klinički značajno motoričko poboljšanje ili nije bilo sposobno održati ostvareno motoričko poboljšanje, pa su na zadnjoj procjeni u sklopu ispitivanja ti bolesnici imali vrlo ograničene motoričke sposobnosti (trajanje liječenja pojedinih bolesnika kretalo se u rasponu od 52 do 142 tjedna, uz prosječno vrijeme praćenja od 103 tjedna).

Nakon 52 tjedna liječenja, percentil vrijednosti težine s obzirom na dob (iznad 3. percentila) održao se ili poboljšao u 14 od 18 bolesnika (77,8%), visina je bila iznad 3. percentila u 14 od 15 bolesnika (93,3%), a opseg glave iznad 3. percentila u 12 od 15 bolesnika (80,0%). U drugoj je godini liječenja u 15 od

17 bolesnika došlo je daljnjeg poboljšanja percentila vrijednosti težine s obzirom na dob (trajanje liječenja pojedinih bolesnika kretalo se u rasponu od 78 do 142 tjedna, uz prosječno vrijeme praćenja od

111 tjedana), u 10 od 16 bolesnika došlo je daljnjeg poboljšanja percentila vrijednosti visine s obzirom na dob (trajanje liječenja pojedinih bolesnika kretalo se u rasponu od 90 do 130 tjedana, uz prosječno vrijeme praćenja od 113 tjedana), a u 11 od 15 bolesnika povećala se vrijednost percentila opsega glave s obzirom na dob (trajanje liječenja pojedinih bolesnika kretalo se u rasponu od 90 do 130 tjedana, uz prosječno vrijeme praćenja od 110 tjedana). U 104. tjednu liječenja u svih je 13 bolesnika za koje su podaci bili dostupni zabilježeno poboljšanje ili održavanje vrijednosti percentila težine s obzirom na dob (iznad

3. percentila), visina je iznad 3. percentila bila u svih 12 bolesnika za koje su podaci bili dostupni, a opseg glave bio je iznad 3. percentila u svih 12 bolesnika za koje su podaci bili dostupni.

Analize djelotvornosti dviju skupina koje su primale različite doze nisu ukazale na značajne razlike u odnosu na preživljenje, preživljenje bez invazivne ventilacije, preživljenje bez ikakve ventilacije, smanjenje mase lijeve klijetke, poboljšanje parametara rasta i stjecanje motoričkih vještina. Na temelju tih rezultata preporučuje se doza od 20 mg/kg jedanput svaka dva tjedna.

Infantilni oblik Pompeove bolesti; kliničko ispitivanje s bolesnicima u dobi od 6 mjeseci do 3,5 godine

Sigurnost i djelotvornost lijeka Myozyme također su procijenjene u drugom otvorenom kliničkom ispitivanju u kojem je sudjelovao 21 bolesnik s pretežno netipičnim oblikom infantilnog tipa Pompeove bolesti koji je na početku liječenja bio u dobi od 6 mjeseci do 3,5 godine. Bolesnici su primali 20 mg/kg lijeka Myozyme jednom svaka dva tjedna tijekom 52 tjedna, osim 8 bolesnika koji su primali 40 mg/kg nakon najmanje 26 tjedana liječenja. Nakon 52 tjedna svi su bolesnici nastavili liječenje u ukupnom trajanju od više od 3 godine (168 tjedana s medijanom od 121 tjedna).

Primarna mjera ishoda pivotalnog ispitivanja bio je udio živih bolesnika. Nakon 52 tjedna liječenja na životu je bilo 16 od 21 bolesnika (76,2%) liječenih lijekom Myozyme. Nakon 104 tjedna liječenja na životu je bilo 14 od 21 bolesnika (66,7%), a 1 je bolesnik bio živ ali je istupio iz ispitivanja. Ovi su se omjeri održali sve do kraja ispitivanja (trajanje liječenja pojedinih bolesnika kretalo se u rasponu od 1 do 168 tjedana, uz prosječno razdoblje praćenja od 109 tjedana). U neliječenoj kohorti bolesnika s prirodnim tijekom bolesti u dobi od 30 mjeseci (2,5 godine) preživjelo je 5 od 47 bolesnika (10,6%) za koje su podaci bili dostupni.

Primjenom Coxove regresijske analize razmjernih rizika preživljenje liječenih bolesnika uspoređeno je s preživljenjem u sličnoj kohorti neliječenih ispitanika s prirodnim tijekom bolesti (vidjeti Tablicu 3).

Tablica 3: Rezultati mjere ishoda preživljenja dobiveni primjenom Coxova regresijskog modela

 

Referentna usporedna

 

Omjer učinka

95%-tni

 

Liječeni

skupina bolesnika s

 

liječenja i

interval

 

bolesnici

prirodnim tijekom

Mjera ishoda

rizika

pouzdanosti

p-vrijednost

 

bolesti

 

 

 

 

N=21

N=48

preživljenje

0,301

(0,112; 0,804)

0,0166

Napomena: Rezultati su dobiveni Coxovom regresijskom analizom razmjernih rizika, koja obuhvaća liječenje kao kovarijantu koja se mijenja s vremenom te dob u kojoj je postavljena dijagnoza i dob u kojoj su nastupili simptomi.

Dob ispitanika bila je na početku liječenja između 6 mjeseci i 3,5 godine.

Ispitanici u neliječenoj kohorti bolesnika s prirodnim tijekom bolesti rođeni su 1995. ili kasnije.

Dodatni podaci o djelotvornosti pokazali su da u 7 od 16 bolesnika koji na početku liječenja nisu trebali invazivnu mehaničku ventilaciju potrebe za ventilacijom nije bilo ni nakon 104 tjedna liječenja. Preostalih 9 bolesnika je ili umrlo (5 bolesnika) ili postalo ovisno o invazivnoj mehaničkoj ventilaciji (4 bolesnika). U svih 5 bolesnika koji su trebali invazivnu mehaničku ventilaciju na početku liječenja, ona je bila potrebna tijekom cijelog ispitivanja (4 bolesnika živjela su dulje od 104 tjedna, a jedan je bolesnik umro).

Nakon 52 tjedna liječenja u svih 12 bolesnika za koje su podaci bili dostupni masa lijeve klijetke se smanjila u odnosu na početne vrijednosti, a u 6 od tih 12 bolesnika ta je vrijednost bila u granicama normale. Nakon prve godine liječenja (58 do 168 tjedana) masa lijeve klijetke se nastavila smanjivati u 9 od 12 bolesnika za koje su podaci bili dostupni. U 104. tjednu liječenja masu lijeve klijetke bilo je moguće odrediti u 10 bolesnika, od kojih su u njih 9 vrijednosti bile u granicama normale.

Nakon 52 tjedna liječenja u 3 od 8 bolesnika za koje su podaci bili dostupni primijećeno je poboljšanje motoričkih funkcija u odnosu na početne vrijednosti, a izmjereno je na temelju neobrađenih rezultata i rezultata s obzirom na dob u odnosu na početne vrijednosti prema AIMS ljestvici. U 6 od 11 bolesnika za koje su podaci bili dostupni primijećeno je daljnje poboljšanje motoričkih funkcija nakon 52 tjedna liječenja (trajanje liječenja pojedinih bolesnika kretalo se u rasponu od 58 do 168 tjedana, uz prosječno razdoblje praćenja od 121 tjedan), od kojih su 3 bolesnika na posljednjem pregledu u sklopu ispitivanja mogla hodati, a 3 su imala samo funkcionalnu sposobnost sjedenja. U preostalih 5 bolesnika nisu utvrđene značajne promjene u motoričkom razvoju nakon 52 tjedna liječenja (trajanje liječenja pojedinih bolesnika kretalo se u rasponu od 104 do 168 tjedana, uz prosječno razdoblje praćenja od 140 tjedana), uključujući 4 bolesnika koji na posljednjem pregledu u sklopu ispitivanja nisu imala značajne motoričke sposobnosti ni u jednom od vrednovanih položaja i 1 bolesnika koji je imao samo funkcionalnu sposobnost sjedenja.

U velike većine bolesnika s infantilnim oblikom Pompeove bolesti liječene lijekom Myozyme primijećeno je poboljšanje srčane funkcije te stabilizacija ili poboljšanje parametara rasta. Međutim, motorički i respiratorni odgovori na liječenje bili su varijabilniji. Bolesnici s infantilnim oblikom Pompeove bolesti u kojih je došlo do motoričkih poboljšanja imali su bolje očuvane motoričke funkcije i nižu početnu vrijednost glikogena u mišiću kvadricepsa. Važno je napomenuti da je u velikog broja bolesnika u kojeg je došlo do poboljšanja motoričkih funkcija zabilježena stabilizacija ili poboljšanje parametara rasta (težina), dok je u velike većine bolesnika, neovisno o poboljšanju motoričkih funkcija ili početnim vrijednostima, došlo do povlačenja kardiomiopatije, što se moglo primijetiti u promjeni Z-vrijednosti mase lijeve klijetke.

Ukupni podaci u načelu pokazuju da rana dijagnoza i liječenje u ranim fazama bolesti mogu biti od presudne važnosti za postizanje najboljih rezultata u ovih bolesnika s infantilnim oblikom bolesti.

Kasni oblik Pompeove bolesti; pivotalno kliničko ispitivanje

Sigurnost i djelotvornost lijeka Myozyme procijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u kojemu je sudjelovalo 90 bolesnika s kasnim oblikom Pompeove

bolesti koji su u trenutku početka liječenja bili u dobi od 10 do 70 godina, a prethodno nisu primali enzimsko nadomjesno liječenje. Bolesnici su randomizirani u omjeru 2:1 u skupine koje su primale 20 mg/kg lijeka Myozyme (n=60) ili placebo (n=30) jedanput svaka dva tjedna tijekom 78 tjedana (18 mjeseci).

Dvije primarne mjere ishoda ispitivanja djelotvornosti bile su procijenjene uz pomoć prehodane udaljenosti (u metrima) tijekom 6 minuta (šestominutni test hoda, engl. six minute walking test, 6MWT)) i postotka predviđenog forsiranog vitalnog kapaciteta (engl. Forced Vital Capacity, FVC) u sjedećem položaju. Nakon 78 tjedana su, u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u bolesnika koji su primali Myozyme primijećeni napredak u prijeđenoj udaljenosti mjerenoj testom 6MWT i stabilizacija plućne funkcije mjerena postotkom predviđenog FVC-a. Udaljenost prehodana u 6 minuta povećala se za medijan od 15,0 metara u bolesnika koji su primali Myozyme, dok se u bolesnika koji su primali placebo smanjila za medijan od 7,5 metara, što ukazuje na statistički značajan učinak liječenja lijekom Myozyme u usporedbi s placebom (p=0,0283). Postotak predviđenog FVC-a promijenio se za medijan od 0,0 u bolesnika koji su primali Myozyme, dok se smanjio za medijan od 3% u bolesnika koji su primali placebo, što ukazuje na statistički značajan učinak liječenja (p=0,0026). Rezultati su prikazani u Tablici 4.

Tablica 4: Promjena od početne vrijednosti: rezultati djelotvornosti u placebom kontroliranom ispitivanju

 

 

Myozyme

 

Placebo

 

 

(N = 60)

 

(N = 30)

Daljina u šestominutnom testu

hoda (6-MWT) (metri)

 

Početne vrijednosti prije liječenja

prosjek ± s.d.

332,20

± 126,69

 

317,93 ± 132,29

medijan

360,0

 

339,0

 

 

78. tjedan/posljednje opažanje

prosjek ± s.d.

357,85

± 141,32

 

313,07 ± 144,69

 

medijan

367,5

 

307,0

Promjena od početnih vrijednosti

prosjek ± s.d.

26,08

± 64,41

 

-4,87 ± 45,24

do 78. tjedna /posljednje opažanje*

medijan

15,0

 

-7,5

Wilcoxon-Mann-Whitney test

p-vrijednost

 

 

0,0283

 

 

 

Forsirani vitalni kapacitet (postotak očekivane normalne vrijednosti)

 

 

 

 

 

Početne vrijednosti prije liječenja

prosjek ± s.d.

55,43

± 14,44

 

53,00 ± 15,66

medijan

53.5

 

49.0

 

 

78. tjedan/posljednje opažanje

prosjek ± s.d.

56,67

± 16,17

 

50,70 ± 14,88

 

medijan

55,5

 

49,0

Promjena od početnih vrijednosti

prosjek ± s.d.

1,25

± 5,55

 

-2,3 ± 4,33

do 78. tjedna /posljednje opažanje*

medijan

0,0

 

-3,0

Wilcoxon-Mann-Whitney test

p-vrijednost

 

 

0,0026

* Iz analize je isključen jedan bolesnik za kojeg nisu bili dostupni podaci o vrijednostima nakon početka liječenja.

Kasni oblik Pompeove bolesti; ostala klinička ispitivanja i analize

Provedena su tri neovisna, otvorena, ispitivačem inicirana ispitivanja jedne grupe s lijekom Myozyme:

Jedno ispitivanje u Italiji uključivalo je 74 bolesnika s kasnim oblikom Pompeove bolesti, s razdobljem praćenja do 48 mjeseci.

Jedno ispitivanje u Njemačkoj uključivalo je 38 bolesnika s kasnim oblikom Pompeove bolesti, s razdobljem praćenja od 36 mjeseci.

Jedno ispitivanje u Nizozemskoj uključivalo je 69 bolesnika s kasnim oblikom Pompeove bolesti, s

medijanom praćenja od 23 mjeseca.

Ova tri ispitivanja s lijekom Myozyme (s razdobljem praćenja od najmanje 3 godine u dva ispitivanja i medijanom od 23 mjeseca u preostalom ispitivanju) upućivala su na stabilizaciju ili poboljšanje motoričkih funkcija i stabilizaciju plućne funkcije.

U gore opisanom ispitivanju na 69 bolesnika s kasnim oblikom Pompeove bolesti u Nizozemskoj, lijek Myozyme je pokazao poboljšanje u mišićnoj snazi. Međutim, mišićna funkcija se poboljšala samo kod bolesnika neovisnih o invalidskim kolicima i onih s manje izraženom slabošću mišića.

U dva dodatna otvorena klinička ispitivanja s lijekom Myozyme, s periodom paćenja od 24 mjeseca, deset bolesnika s teškim kasnim oblikom Pompeove bolesti (umjereno do teško motoričko oštećenje i ventilacijska potpora) pokazali su varijabilan odgovor na vrijednosti motoričke i respiratorne funkcije, većinom u obliku umjerenog poboljšanja (AGLU03105, AGLU04107).

Sigurnost i djelotvornost lijeka Myozyme procijenjene su u otvorenom kliničkom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 5 bolesnika s kasnim oblikom Pompeove bolesti koji su u trenutku početka liječenja bili u dobi od 5 do 15 godina (AGLU02804). Bolesnici su primali 20 mg/kg lijeka Myozyme jedanput svaka dva tjedna tijekom 26 tjedana. Svi su bolesnici mogli hodati, a samo je jedan trebao određeni oblik mehaničke ventilacije (jedan je bolesnik noću trebao neinvazivnu ventilaciju). Od 3 bolesnika u kojih su na probiru/početku ispitivanja pluća bila znatno zahvaćena (postotak predviđenog forsiranog vitalnog kapaciteta u sjedećem položaju kretao se u rasponu od 58-67%) u 2 su primijećena klinički značajna poboljšanja FVC-a (+11,5% i +16,0%) u sjedećem položaju do 26. tjedna liječenja. Procjena motoričkih funkcija dala je različite rezultate.

Deset bolesnika s uznapredovalim kasnim oblikom Pompeove bolesti (10/10 vezanih za invalidska kolica i 9/10 ovisnih o respiratoru) u dobi od 9 do 54 godine liječeno je u programu proširenog pristupa alglukozidazom alfa u dozi od 20–40 mg/kg jedanput svaka dva tjedna tijekom različitih vremenskih razdoblja između 6 mjeseci i 2,5 godine. Primijećen povoljan učinak na pluća obuhvatio je klinički značajno poboljšanje FVC-a od 35% u jednog bolesnika te bitno smanjenje broja sati nužne mehaničke ventilacije u 2 bolesnika. U nekih je bolesnika primijećeno povoljno djelovanje liječenja na motoričke funkcije, uključujući ponovno stjecanje izgubljenih motoričkih vještina. Samo jedan bolesnik nije više trebao invalidska kolica. U toj su skupini bolesnika primijećeni i različiti odgovori na liječenje vezani uz motoričke funkcije.

Registar oboljelih od Pompeove bolesti

Liječnike i zdravstvene djelatnike potiče se da bolesnike s dijagnozom Pompeove bolesti registriraju na internetskoj adresi www.PompeRegistry.com. U tom će se registru podaci o bolesnicima prikupljati anonimno. Svrha je registra unaprijediti razumijevanje Pompeove bolesti te pratiti bolesnike i njihov odgovor na enzimsko nadomjesno liječenje tijekom vremena, s krajnjim ciljem poboljšanja kliničkog ishoda za te bolesnike.

5.2Farmakokinetička svojstva

Infantilni oblik Pompeove bolesti

U pivotalnom ispitivanju koje je obuhvatilo 18 bolesnika procijenjena je farmakokinetika alglukozidaze alfa u 15 bolesnika s infantilnim oblikom Pompeove bolesti (svi su imali manje od 6 mjeseci u trenutku početka liječenja) koji su dobivali doze od 20 mg/kg odnosno 40 mg/kg alglukozidaze alfa u obliku infuzije u približnom trajanju od 4 odnosno 6,5 sati.

Distribucija i eliminacija

Nakon prve i šeste infuzije lijeka Myozyme srednja maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) kretala se u rasponu od 178,2 µg/ml do 263,7 µg/ml za skupine ispitanika koje su primale doze od 20 mg/kg odnosno 40 mg/kg. Srednja vrijednost površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC ) kretala se u rasponu

od 977,5 do 1872,5 µg h/ml za skupine koje su primale dozu od 20 mg/kg odnosno 40 mg/kg. Srednja vrijednost klirensa iz plazme (CL) za obje je dozne skupine bila 21,4 ml/h/kg, a srednji volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) 66,2 ml/kg. U obje su dozne skupine uočene male

varijabilnosti između ispitanika koje su iznosile 15% odnosno 11%. Srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme (t1/2) bilo je 2,75 sati za obje dozne skupine.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika je bila razmjerna dozi i nije se mijenjala s vremenom.

Farmakokinetika alglukozidaze alfa procijenjena je i u zasebnom ispitivanju koje je obuhvatilo

21 bolesnika s infantilnim oblikom Pompeove bolesti (svi u dobi između 6 mjeseci i 3,5 godine u trenutku početka liječenja) koji su dobivali doze od 20 mg/kg alglukozidaze alfa. U 12 bolesnika za koje su podaci bili dostupni vrijednosti AUC i Cmax bile su otprilike jednake onima uočenima u skupini koja je u pivotalnom ispitivanju primala dozu od 20 mg/kg. Vrijednost t½ od oko 2–3 sata također je bila slična u toj skupini bolesnika.

Kasni oblik Pompeove bolesti

Farmakokinetika alglukozidaze alfa procijenjena je u ispitivanju u kojem je sudjelovalo 5 bolesnika s kasnim oblikom Pompeove bolesti u dobi 6-15 godina koji su dobivali 20 mg/kg alglukozidaze alfa jedanput svaka dva tjedna. U ovih mladih bolesnika s kasnim oblikom bolesti nije bilo razlike u farmakokinetičkom profilu alglukozidaze alfa u usporedbi s bolesnicima s infantilnim oblikom bolesti.

Farmakokinetika alglukozidaze alfa ispitana je populacijskom analizom 32 bolesnika s kasnim oblikom Pompeove bolesti u dobi od 21 do 70 godina koji su sudjelovali u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju i primali 20 mg/kg lijeka Myozyme jedanput svaka dva tjedna. U 0.,

12. i 52. tjednu AUC i Cmax su bili slični, što ukazuje na to da farmakokinetika alglukozidaze alfa ne ovisi o vremenu (Tablica 5).

Distribucija i eliminacija

Tablica 5: Farmakokinetika alglukozidaze alfa nakon jedne doze te nakon 12 i 52 tjedana liječenja

Parametar

0. tjedan

12. tjedan

52. tjedan

Cmax (µg/ml)

370 88

AUC (µg h/ml)

CL (ml/h/kg)

8,1

1,8

8,9 2,3

8,2

2,4

Vss (ml/kg)

904 1158

919 1154

896 1154

Efektivni poluvijek (h)

2,4

0,4

2,4 0,3

2,5

0,4

Nije bilo dokaza da IgG protutijela na alglukozidazu alfa utječu na farmakokinetiku. U 5 bolesnika čiji je nalaz bio pozitivan na inhibiciju stanične pohrane enzima primijećeni su viši srednji klirens, niži srednji

AUC i niži srednji Cmax. Međutim, nije bilo primjetne povezanosti između inhibicije pohrane i dviju primarnih mjera ishoda ispitivanja djelotvornosti (vidjeti dio 4.4).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja farmakološke sigurnosti, toksičnosti pojedinačne ili ponovljenih doze. Nisu uočeni značajni štetni učinci na embriofetalni razvoj u embriofetalnim ispitivanjima u miševa i kunića, niti su uočeni značajni štetni učinci u ispitivanjima plodnosti i ranog embrionalnog razvoja u miševa. U ispitivanju embriofetalnog razvoja u kunića nakon primjene lijeka Myozeme (10-40 mg/kg/dan) u kombinaciji s difenhidraminom primijećena je veća incidencija pobačaja i prijevremenog okota povezana s liječenjem. Ovaj učinak može se djelomično pripisati toksičnosti za majku jer je primijećen značajno smanjenje unosa hrane te prinosa tjelesne težine.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

manitol (E421)

natrijev dihidrogenfosfat hidrat (E339) natrijev hidrogenfosfat heptahidrat (E339) polisorbat 80 (E433)

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

Preporučuje se lijek upotrijebiti odmah nakon razrjeđivanja. Međutim, dokazana je kemijska i fizikalna

stabilnost razrijeđenog lijeka tijekom 24 sata na temperaturi od 2 C do 8 C, kada se čuva zaštićen od svjetlosti.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C – 8 C).

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

50 mg praška u bočici (staklo tipa 1) s čepom (silikonizirana butilna guma) i zaštitnim zatvaračem (aluminij) sa “flip-off” kapicom (plastika). Veličine pakiranja od 1, 10 ili 25 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Myozyme se mora rekonstituirati vodom za injekcije, a zatim razrijediti otopinom natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) te primijeniti intravenskom infuzijom. Rekonstituciju i razrjeđivanje treba provesti u skladu s odredbama dobre prakse, osobito s obzirom na asepsu.

Zbog proteinske prirode lijeka može doći do stvaranja čestica u rekonstituiranoj otopini, a potom i u infuzijskim vrećicama. Stoga za primjenu infuzije treba upotrijebiti “in-line” filtar od 0,2 µm male sposobnosti vezanja proteina. Pokazalo se da se uporabom ”in-line” filtra od 0,2 μm uklanjaju vidljive čestice, ali pritom ne dolazi do gubitka proteina ili aktivnosti.

Odredite broj bočica koje treba rekonstituirati na temelju režima doziranja pojedinog bolesnika (mg/kg) i izvadite ih iz hladnjaka da se ugriju na sobnu temperaturu (oko 30 minuta). Jedna bočica lijeka Myozyme namijenjena je isključivo za jednokratnu uporabu.

Primijenite aseptičku tehniku

Rekonstitucija

Rekonstituirajte svaku bočicu od 50 mg lijeka Myozyme s 10,3 ml vode za injekcije. Dodajte vodu za injekcije sporim kapanjem niz stijenku bočice, a ne izravno na liofilizirani kolačić. Blago nagnite i zaokrenite svaku bočicu. Bočicu nemojte preokretati, vrtjeti ni tresti. Rekonstituirani volumen od 10,5 ml sadrži 5 mg/ml lijeka i bistra je bezbojna do blijedožuta otopina koja može sadržavati čestice u obliku tankih bijelih niti ili prozirnih vlakana. Odmah pregledajte rekonstituirane bočice i provjerite sadrže li krute čestice i je li sadržaj promijenio boju. Ako neposrednim pregledom uočite strane čestice, osim već opisanih, ili ako je otopina promijenila boju, ne smije se upotrijebiti. pH pripremljene otopine je približno 6,2.

Nakon rekonstitucije preporučuje se odmah razrijediti sadržaj bočica (vidjeti u nastavku).

Razrjeđivanje

Nakon rekonstitucije u skladu s gore navedenim uputama, rekonstituirana otopina u bočici sadrži 5 mg alglukozidaze alfa po ml. Rekonstituirani volumen omogućuje precizno uzimanje doze od 10,0 ml (jednako 50 mg) iz svake bočice. Tu količinu zatim treba dalje razrijediti na sljedeći način: polako povucite rekonstituiranu otopinu iz svake bočice dok ne dobijete volumen potreban za bolesnikovu dozu. Preporučena konačna koncentracija alglukozidaze u infuzijskim vrećicama kreće se u rasponu od

0,5 mg/ml do 4 mg/ml. Uklonite zrak iz infuzijske vrećice. Također, uklonite odgovarajući volumen otopine natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) koji će se zamijeniti rekonstituiranim lijekom Myozyme. Polako ubrizgajte rekonstituirani Myozyme izravno u otopinu natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%). Lagano preokrenite ili nježno protrljajte infuzijsku vrećicu da biste promiješali razrijeđenu otopinu. Nemojte tresti ni prekomjerno mućkati infuzijsku vrećicu.

Gotovu otopinu za infuziju treba primijeniti što prije nakon pripreme.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/06/333/001-003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 29. ožujka 2006.

Datum posljednje obnove odobrenja: 29. ožujka 2011.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Podrobnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept