Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mysimba (bupropion hydrochloride / naltrexone...) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A08AA

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaMysimba
ATK šifraA08AA
Tvarbupropion hydrochloride / naltrexone hydrochloride
ProizvođačOrexigen Therapeutics Ireland Limited

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Mysimba 8 mg/90 mg tablete s produljenim oslobađanjem

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 8 mg naltreksonklorida, što odgovara 7,2 mg naltreksona i 90 mg bupropionklorida, što odgovara 78 mg bupropiona.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 73,2 mg laktoze (vidjeti dio 4.4).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta s produljenim oslobađanjem

Plava, bikonveksna, okrugla tableta promjera 12,0-12,2 mm s utisnutim “NB-890” na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Lijek Mysimba je indiciran kao dodatak uz dijetu sa smanjenim unosom kalorija i povećanu tjelesnu aktivnost, za kontrolu tjelesne težine u odraslih bolesnika (≥18 godina) s početnim indeksom tjelesne mase (engl. Body Mass Index, BMI) od

≥ 30 kg/m2 (pretili), ili

≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2 (prekomjerna tjelesna težina) u prisustvu jedne ili više bolesti povezane s težinom (npr. dijabetes tipa 2, dislipidemija, ili kontrolirana hipertenzija)

Liječenje lijekom Mysimba treba prekinuti nakon 16 tjedana ako bolesnik nije izgubio najmanje 5 % svoje početne tjelesne težine (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli

Nakon započinjanja liječenja, dozu treba povisivati tijekom razdoblja od 4 tjedna kako slijedi:

1. tjedan: jedna tableta ujutro

2. tjedan: jedna tableta ujutro i jedna tableta navečer

3. tjedan: dvije tablete ujutro i jedna tableta navečer

4. tjedan i nadalje: dvije tablete ujutro i dvije tablete navečer

Maksimalna preporučena dnevna doza lijeka Mysimba je dvije tablete uzete dva puta na dan za ukupnu dozu od 32 mg naltreksonklorida i 360 mg bupropionklorida.

Potreba za nastavkom liječenja će biti procijenjena nakon 16 tjedana (vidjeti dio 4.1) a zatim ponovno procjenjivana godišnje.

Ako se propusti doza, bolesnici ne smiju uzeti dodatnu dozu, nego uzeti propisanu sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (preko 65 godina)

Naltrekson / bupropion treba davati s oprezom bolesnicima preko 65 godina starosti, a ne preporučuje se davati taj lijek bolesnicima preko 75 godina starosti (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Naltrekson / bupropion je kontraindiciran u bolesnika sa zatajenjem bubrega u završnoj fazi ili s teškim oštećenjem bubrega, i ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.8 i 5.2). Smanjenje doze nije potrebno za bolesnike s blagim oštećenjem bubrega. Za osobe u kojih je rizik od oštećenja bubrega povećan, naročito u bolesnika s dijabetesom ili starijih osoba, procijenjena brzina glomerularne filtracije se mora utvrditi prije početka liječenja s naltrekson / bupropionom.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Naltrekson / bupropion je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2). Naltrekson / bupropion ne preporučuje se u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost naltrekson / bupropiona u djece i adolescenata ispod 18 godina starosti nisu još ustanovljene. Prema tome, naltrekson / bupropion se ne smije koristiti u djece i adolescenata ispod 18 godina starosti.

Način primjene

Peroralna primjena. Tablete treba progutati cijele s malo vode. Tablete treba po mogućnosti uzeti sa hranom (vidjeti dio 5.2). Tablete se ne smiju rezati, žvakati ili drobiti.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu(e) tvar(i) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s nekontroliranom hipertenzijom (vidjeti dio 4.4)

Bolesnici s trenutnim poremećajem napadaja ili napadajima u anamnezi (vidjeti dio 4.4)

Bolesnici s poznatim tumorom središnjeg živčanog sustava

Bolesnici koji se podvrgavaju akutnom ustezanju od alkohola ili benzodiazepina

Bolesnici s bipolarnim poremećajem u anamnezi

Bolesnici koji dobivaju istodobno liječenje s bupropionom ili naltreksonom

Bolesnici s trenutnom ili prethodnom dijagnozom bulimije ili anoreksije nervoze

Bolesnici trenutno ovisni o kroničnoj primjeni opioida (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) ili agonistima opijata (npr. metadon) ili bolesnici u akutnom ustezanju od opijata

Bolesnici koji primaju istodobno inhibitore monoaminooksidaze (MAOI). Mora proći najmanje 14 dana između prekida MAOI-a i započinjanja liječenja s naltrekson / bupropionom (vidjeti dio 4.5)

Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici sa zatajenjem bubrega u završnoj fazi ili teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove

4.2 i 5.2).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Sigurnost i podnošljivost naltrekson/bupropiona treba procijeniti u redovnim intervalima.

Liječenje treba prekinuti ako postoje zabrinutosti oko sigurnosti i podnošljivosti liječenja u tijeku, uključujući i zabrinutosti oko povećanog krvnog tlaka (vidjeti dio 4.8).

Samoubojstvo i suicidalno ponašanje

Naltrekson / bupropion sadrži bupropion. U nekim zemljama bupropion je indiciran za liječenje depresije. Meta analiza placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja antidepresiva u odraslih ispitanika s psihijatrijskim poremećajima su pokazala povećan rizik od suicidalnog ponašanja s antidepresivima u usporedbi s placebom u ispitanika mlađih od 25 godina.

Iako u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima s naltreksonom / bupropionom za liječenje pretilosti u odraslih ispitanika, nisu zabilježena samoubojstva ili pokušaji samoubojstva u ispitivanjima do 56 tjedana s naltreksonom / bupropionom, suicidalni događaji (uključujući suicidalne ideje) su prijavljeni u ispitanika svih dobnih skupina liječenih naltreksonom / bupropionom nakon stavljanja lijeka u promet.

Pažljivi nadzor bolesnika, posebno onih s visokim rizikom, je potreban uz liječenje naltrekson / bupropionom, osobito u ranom liječenju i nakon promjena doze. Bolesnici (i njegovatelji bolesnika) trebaju biti upozoreni o potrebi nadziranja bilo kojeg kliničkog pogoršanja, suicidalnog ponašanja ili misli i neobičnih promjena u ponašanju i odmah potražiti savjet liječnika ako primijete ove simptome.

Napadaji

Bupropion je povezan o dozi ovisnim rizikom od napadaja, sa procijenjenom incidencijom napadaja od 0,1 % za bupropion odgođenog oslobađanja (engl. sustained release, SR) od 300 mg. Koncentracije bupropiona i metabolita bupropiona u plazmi nakon primjene jedne doze od 180 mg bupropiona kao tablete naltrekson / bupropiona su usporedive s koncentracijama opaženim nakon primjene jedne doze bupropiona SR 150 mg; međutim, niti jedno ispitivanje nije provedeno koje bi odredilo koncentracije bupropiona i metabolita bupropiona nakon ponovljenog doziranja tableta naltrekson / bupropiona u odnosu na bupropion SR tablete. Kako nije poznato da li se rizik od napadaja s bupropionom odnosi na bupropion ili njegov metabolit, i nema podataka koji bi pokazali usporedivost koncentracija u plazmi nakon ponavljanog doziranja, neizvjesno je da li je primjena ponavljane doze naltrekson / bupropiona povezana sa sličnom stopom napadaja kao i bupropion SR 300 mg. Incidencija napadaja kod ispitanika koji su primali naltrekson / bupropion u kliničkim ispitivanjima bila je oko 0,06 % (2/3239 ispitanika) naspram 0,0 % (0/1515 ispitanika) na placebu. Ova incidencija napadaja, uz incidenciju napadaja u ispitanika koji su primali naltrekson / bupropion u vrijeme privremene analize u velikom, tekućem ispitivanju kardiovaskularnih ishoda, nije veća od stope napadaja s bupropionom kao jedinim lijekom u odobrenoj dozi.

Rizik od napadaja je također povezan sa čimbenicima bolesnika, kliničkoj situaciji i istodobnoj primjeni drugih lijekova, što se mora uzeti u obzir kod izbora bolesnika koji će biti liječeni naltrekson / bupropionom. Naltrekson / bupropion se mora prekinuti i ne smije se ponovno započeti u bolesnika koji dožive napadaj dok se liječe lijekom. Treba biti oprezan kod propisivanja naltrekson / bupropiona bolesnicima sa predisponirajućim čimbenicima koji mogu povećati rizik od napadaja, uključujući:

trauma glave u anamnezi,

prekomjerna uporaba alkohola ili ovisnost o kokainu ili stimulansima

kako liječenje s naltrekson / bupropionom može dovesti do sniženja glukoze u bolesnika s dijabetesom, dozu inzulina i / ili oralnih antidijabetika treba ocijeniti kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije, koja može predisponirati bolesnike na napadaj

istodobna primjena lijekova koji mogu sniziti prag napadaja, uključujući antipsihotike, antidepresive, lijekove protiv malarije, tramadol, teofilin, sistemske steroide, kinolone i sedativne antihistaminike

Naltrekson / bupropion je kontraindiciran u bolesnika s tumorom središnjeg živčanog sustava, teškim oštećenjem jetre, trenutnom ili prethodnom dijagnozom bulimije ili anoreksije nervoze, ili ustezanjem od sedativa (vidjeti dio 4.3).

Potrošnju alkohola tijekom liječenja naltrekson / bupropionom treba svesti na minimum ili izbjeći.

Bolesnici koji primaju opioidne analgetike

Naltrekson / bupropion se ne smije davati bolesnicima koji primaju kroničnu terapiju opijatima (vidjeti dio 4.3). Ako je potrebna kronična terapija opijatima, liječenje s naltrekson / bupropionom se mora prekinuti. U bolesnika kojima je potrebno povremeno liječenje opijatima, liječenje naltrekson / bupropionom treba privremeno prekinuti, a dozu opijata se ne smije povisiti iznad standardne doze.

Tijekom kliničkih ispitivanja s naltrekson / bupropionom, istodobna uporaba opioida ili lijekova nalik opioidima, uključujući analgetike ili antitusike je bila isključena. Ipak, oko 12 % ispitanika je uzelo istodobno opioide ili lijekove nalik opioidima dok su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima s naltrekson / bupropionom, od kojih je većina nastavila liječenje u ispitivanju bez prekida doze naltrekson / bupropiona i bez nepovoljnih posljedica.

Pokušaj prevladavanja blokade

Pokušaj prevladavanja bilo koje blokade opioida naltreksonom primjenom velikih količina egzogenih opioida je vrlo opasna i može dovesti do fatalnog predoziranja ili po život opasne intoksikacije opioidima (npr. respiratorni arest, cirkulatorni kolaps). Bolesnici moraju biti svjesni da mogu biti osjetljiviji na niže doze opioida nakon prekida liječenja s naltrekson / bupropionom.

Alergijske reakcije

U kliničkim ispitivanjima s bupropionom su prijavljene anafilaktoidne / anafilaktičke reakcije okarakterizirane simptomima kao što su pruritus, urtikarija, angioedem, i dispneja koji su zahtijevali liječenje. Osim toga, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je i rijetkih spontanih prijava multiformnog eritema, Stevens-Johnsonovog sindroma, i anafilaktičkog šoka povezanih s bupropionom. Bolesnik treba prestati uzimati naltrekson / bupropion i obratiti se liječniku ako tijekom liječenja razvije alergijske ili anafilaktoidne / anafilaktičke reakcije (npr. kožni osip, pruritus, koprivnjaču, bol u prsištu, edem, i nedostatak zraka).

Artralgija, mijalgija, i vrućica s osipom i drugim simptomima koji upućuju na odgođenu preosjetljivost zabilježene su u vezi s bupropionom. Ovi simptomi mogu sličiti serumskoj bolesti.

Bolesnike treba savjetovati da obavijeste svoje nadležne liječnike ako dožive ove simptome. Ako se sumnja na serumsku bolest, treba prekinuti liječenje s naltrekson / bupropionom.

Povišenje krvnog tlaka

U kliničkim ispitivanjima s naltrekson /bupropionom opaženo je rano, prolazno povišenje srednje vrijednosti sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u odnosu na početne vrijednosti do 1 mm Hg. U kliničkoj praksi s drugim lijekovima koji sadržavaju bupropion, prijavljena je hipertenzija, u nekim slučajevima i ozbiljna koja je zahtijevala akutno liječenje.

Krvni tlak i puls treba mjeriti prije započinjanja terapije s naltrekson / bupropionom i mora ih se procjenjivati u redovnim intervalima u skladu s uobičajenom kliničkom praksom. Ako bolesnici doživljavaju klinički relevantno i produljeno povišenje krvnog tlaka ili brzine pulsa kao rezultat liječenja naltrekson / bupropionom, treba ga prekinuti.

Naltrekson / bupropion treba davati s oprezom bolesnicima s kontroliranom hipertenzijom i ne smije se davati bolesnicima s nekontroliranom hipertenzijom (vidjeti dio 4.3).

Bolesti srca i krvnih žila

Nema kliničkog iskustva koje bi ustanovilo sigurnost naltrekson / bupropiona u bolesnika s nedavnim infarktom miokarda u anamnezi, nestabilne bolesti srca ili kongestivnog zatajenja srca NYHA stupnja III ili IV. Naltrekson / bupropion treba koristiti s oprezom u bolesnika s aktivnom bolešću koronarnih arterija (npr. trenutna angina ili nedavni infarkt miokarda u anamnezi) ili s cerebrovaskularnom bolesti u anamnezi.

Hepatotoksičnost

U završenim kliničkim ispitivanjima s naltreksonom / bupropionom gdje su dnevne doze naltreksonklorida bile u rasponu od 16 mg do 48 mg, prijavljeno je oštećenje jetre uzrokovano lijekovima (engl. drug-induced liver injury, DILI). Nakon stavljanja lijeka u promet, također su prijavljeni slučajevi povećanja razine jetrenih enzima. Bolesnik kod kojeg se sumnja na oštećenje jetre uzrokovano lijekovima mora prekinuti uzimati naltrekson / bupropion.

Stariji bolesnici

Klinička ispitivanja naltrekson / bupropiona nisu uključila dovoljan broj ispitanika u dobi od 65 godina i više kako bi se utvrdilo da li oni imaju drugačiji odgovor na lijek u odnosu na mlađe ispitanike. Stariji bolesnici mogu biti osjetljiviji na nuspojave na naltrekson / bupropion u središnjem

živčanom sustavu. Poznato je da se naltrekson i bupropion značajno izlučuju preko bubrega, pa rizik od nuspojava na naltrekson / bupropion može biti veći u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, stanje koje je učestalije u starijih osoba. Zbog tih razloga, naltrekson / bupropion treba koristiti s oprezom u bolesnika starijih od 65 godina, a ne preporučuje se u bolesnika starijih od 75 godina.

Oštećenje bubrega

Naltrekson / bupropion nije opsežno ocijenjen u ispitanika s insuficijencijom bubrega. Naltrekson / bupropion je kontraindiciran u bolesnika sa zatajenjem bubrega u završnoj fazi ili teškim oštećenjem bubrega, i ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega zbog povećanih koncentracija lijeka i više čestih nuspojava u onih s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2). Za pojedince koji imaju povišen rizik od oštećenja bubrega, osobito osobe s dijabetesom ili starije osobe, treba se odrediti procijenjena glomerularna filtracija (EGFR) prije započinjanja liječenja s naltrekson / bupropionom.

Oštećenje jetre

Naltrekson / bupropion nije ocijenjen u ispitanika s oštećenjem jetre. Naltrekson / bupropion je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, i ne preporučuje se u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.8, i 5.2).

Neuropsihijatrijski simptomi i aktivacija manije

Aktiviranje manije i hipomanije je prijavljeno u bolesnika s poremećajima raspoloženja, koji su liječeni s drugim sličnim lijekovima za veliki depresivni poremećaj. Nije bilo prijave aktiviranja manije ili hipomanije u kliničkim ispitivanjima u kojima se ocjenjivao učinak naltrekson / bupropiona u pretilih ispitanika, u koje nisu bili uključeni ispitanici koji su primali antidepresive. Naltrekson / bupropion treba koristiti oprezno u bolesnika s manijom u anamnezi.

Podaci u životinja ukazuju na potencijal zlouporabe bupropiona. Međutim, ispitivanja o odgovornosti zlouporabe u ljudi i opsežno kliničko iskustvo pokazuju da bupropion ima niski potencijal zlouporabe.

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI)

Budući da inhibitori monoaminooksidaze A i B također olakšavaju katekolaminergične puteve mehanizmom koji je različit od bupropionovog, naltrekson / bupropion se ne smije uzimati s MAOI (vidjeti dio 4.3).

Opioidni analgetici

Naltrekson / bupropion je kontraindiciran u bolesnika trenutno ovisnih o kroničnoj terapiji opioidima ili agonistima opijata (npr. metadon), ili u bolesnika u akutnom ustezanju od opijata (vidjeti dio 4.3). Zbog antagonističkog učinka naltreksona na opioidni receptor, bolesnici koji uzimaju naltrekson / bupropion možda neće imati potpunu korist od liječenja s lijekovima koji sadrže opioide kao što su lijekovi protiv kašlja i prehlade, pripravci protiv proljeva i opioidni analgetici. U bolesnika kojima je

potrebno povremeno liječenje opijatima, terapiju naltrekson / bupropionom treba privremeno prekinuti a doza opijata se ne smije povisiti iznad standardne doze (vidjeti dio 4.4). Ako je potrebna kronična terapija opijatima, liječenje s naltrekson / bupropionom se mora prekinuti. Naltrekson / bupropion se može koristiti s oprezom nakon što je kronična uporaba opioida prekinuta na 7 do 10 dana kako bi se spriječila precipitacija ustezanja.

Lijekovi koji se metaboliziraju putem enzima citokroma P450 (CYP)

Bupropion se metabolizira u svoj glavni aktivni metabolit hidroksibupropion prvenstveno putem citokroma P450 CYP2B6; stoga, postoji potencijal za interakcije prilikom primjene s lijekovima koji induciraju ili inhibiraju CYP2B6. Iako se ne metabolizira putem CYP2D6 izoenzima, bupropion i njegov glavni metabolit, hidroksibupropion, inhibiraju CYP2D6 put te postoji potencijal da se utječe na lijekove koji se metaboliziraju putem CYP2D6.

CYP2D6 supstrati

U kliničkom ispitivanju, naltrekson / bupropion (32 mg naltreksonklorida / 360 mg bupropionklorida dnevno) se istodobno primjenjivao s dozom od 50 mg metoprolola (supstrata CYP2D6). Naltrekson / bupropion je povećao AUC i Cmax metoprolola za oko 4 odnosno 2 puta, u odnosu na sam metoprolol.

Slične kliničke interakcije lijekova s posljedičnom povišenom farmakokinetičkom izloženošću supstrata CYP2D6, također su uočena s bupropionom kao jedinim lijekom uz desipramin i venlafaksin.

Istodobnoj primjeni bupropiona s lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP2D6 izoenzima uključujući određene antidepresive (selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina i mnoge tricikličke antidepresive, npr. dezipramin, imipramin, paroksetin), antipsihotike (npr. haloperidol, risperidon i tioridazin), beta blokatore (npr. metoprolol) i antiaritmike tipa 1C (npr. propafenon i flekainid), treba pristupiti s oprezom i treba ih započeti u nižim dozama raspona doze lijeka koji se daje istodobno. Iako se citalopram primarno ne metabolizira preko CYP2D6, u jednom ispitivanju, bupropion je povećao Cmax i AUC citaloprama za 30 % odnosno 40 %. Lijekovi koji zahtijevaju metaboličku aktivaciju putem CYP2D6 kako bi bili učinkoviti, (npr. tamoksifen), mogu imati smanjenu djelotvornost kada se daju istodobno s inhibitorima CYP2D6, kao što je bupropion. Ako se naltrekson / bupropion dodaje režimu liječenja bolesnika koji već prima lijek metaboliziran putem CYP2D6, mora se razmotriti smanjenje doze prvotnog lijeka i to naročito za istodobno uzimane lijekove s uskim terapijskim indeksom. Kada je to moguće, treba razmotriti mogućnost terapijskog praćenja lijeka za lijekove s uskim terapijskim indeksom, kao što su triciklički antidepresivi.

CYP2B6 induktori, inhibitori i supstrati

Bupropion se metabolizira u svoj glavni aktivni metabolit hidroksibupropion prvenstveno preko

CYP2B6 izoenzima. Postoji potencijal interakcije između naltrekson / bupropiona i lijekova koji induciraju ili su supstrati za CYP2B6 izoenzim.

Budući da se bupropion opsežno metabolizira, potreban je oprez kada se naltrekson / bupropion primjenjuju istodobno s lijekovima za koje se zna da induciraju CYP2B6 (npr. karbamazepin, fenitoin, ritonavir, efavirenz) jer mogu utjecati na kliničku djelotvornost naltrekson / bupropiona. U nizu ispitivanja u zdravih dobrovoljaca, ritonavir (100 mg dva puta dnevno ili 600 mg dva puta dnevno) ili ritonavir 100 mg plus lopinavir 400 mg dva puta dnevno smanjili su izloženost bupropionu i njegovom glavnom metabolitu u ovisnosti o dozi od 20 do 80 %. Isto tako, efavirenz 600 mg jednom dnevno tijekom dva tjedna smanjio je izloženost bupropionu za oko 55 % u zdravih dobrovoljaca.

Istodobna primjena lijekova koji mogu inhibirati metabolizam bupropiona putem CYP2B6 izoenzima (npr. CYP2B6 supstrati: ciklofosfamid, ifosfamid i CYP2B6 inhibitori: orfenadrin, tiklopidin, klopidogrel), mogu dovesti do povećanih razina bupropiona u plazmi i smanjenih razina aktivnog metabolita hidroksibupropiona. Kliničke posljedice inhibicije metabolizma bupropiona putem enzima CYP2B6 i posljedične promjene u omjeru bupropion-hidroksibupropion trenutno nisu poznate, ali mogu potencijalno dovesti do smanjenja djelotvornosti naltrekson / bupropiona.

OCT2 supstrati

Bupropion i njegovi metaboliti kompetitivno inhibiraju OCT2 u bazolateralnoj membrani bubrežnih tubula odgovornih za lučenje kreatinina, na način sličan OCT2 supstratu cimetidinu. Dakle, blaga povećanja kreatinina uočena nakon dugotrajnog liječenja s naltrekson / bupropionom su vjerojatno posljedica inhibicije OCT2 i ne ukazuju na promjene u klirensu kreatinina. Uporaba naltrekson / bupropiona s drugim OCT2 supstratima (npr. metformin) u kliničkim ispitivanjima nisu ukazala na potrebu za prilagodbom doze ili drugim mjerama opreza.

Druge interakcije

Iako klinički podaci ne identificiraju farmakokinetičku interakciju između bupropiona i alkohola, bilo je rijetkih prijava štetnih neuropsihijatrijskih događaja ili smanjene tolerancije alkohola u bolesnika koji su pili alkohol tijekom liječenja bupropionom. Nema poznatih farmakokinetičkih interakcija između naltreksona i alkohola. Potrošnju alkohola tijekom liječenja naltrekson / bupropionom treba svesti na minimum ili izbjeći.

Potreban je oprez kod propisivanja naltrekson / bupropiona bolesnicima sa predisponirajućim čimbenicima koji mogu povećati rizik od napadaja, uključujući:

kako liječenje s naltrekson / bupropionom može dovesti do sniženja glukoze u bolesnika s dijabetesom, dozu inzulina i / ili oralnih antidijabetika treba ocijeniti kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije, koja može predisponirati bolesnike na napadaj

istodobna primjena lijekova koji mogu sniziti prag napadaja, uključujući antipsihotike, antidepresive, lijekove protiv malarije, tramadol, teofilin, sistemske steroide, kinolone i sedativne antihistaminike

Naltrekson / bupropion je kontraindiciran u bolesnika koji primaju istodobno liječenje s inhibitorima monoaminooksidaze, bupropionom ili naltreksonom, bolesnika koji trenutno prolaze kroz ustezanje od alkohola ili benzodiazepina, bolesnika trenutno ovisnih o kroničnoj primjeni opioida ili agonista opijata (vidjeti dio 4.3).

Primjenu naltrekson / bupropiona u bolesnika koji istodobno primaju ili levodopu ili amantadin treba provoditi s oprezom. Ograničeni klinički podaci ukazuju na veću incidenciju nuspojava (npr. mučnina, povraćanje, i neuropsihijatrijske nuspojave - vidjeti dio 4.8) u bolesnika koji primaju bupropion istodobno s bilo levodopom ili amantadinom.

Primjenu naltrekson / bupropiona s inhibitorima ili induktorima UGT 1A2 i 2B7 treba provoditi s oprezom, jer ti lijekovi mogu promijeniti izloženost naltreksonu.

Naltrekson / bupropion nije ispitivan zajedno s alfa-adrenergičkim blokatorima ili klonidinom.

Budući da se bupropion opsežno metabolizira, potreban je oprez kada se naltrekson / bupropion primjenjuje istodobno s lijekovima za koje se zna da inhibiraju metabolizam (npr. valproat) jer mogu utjecati na kliničku djelotvornost i sigurnost.

Naltrekson / bupropion je bolje uzimati s hranom, jer je poznato da se koncentracije u plazmi i naltreksona i bupropiona povećavaju s hranom i jer se podaci o sigurnosti i djelotvornosti iz kliničkih ispitivanja temelje na doziranju s hranom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni naltrekson / bupropiona u trudnica ograničeni. Kombinacija nije ispitana u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti. Ispitivanja na životinjama s naltreksonom pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3); ispitivanja na životinjama s bupropionom ne daju jasan dokaz štetnog učinka na reprodukciju. Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Naltrekson / bupropion se ne smije koristiti tijekom trudnoće, ili u žena koje trenutno pokušavaju ostati trudne.

Dojenje

Naltrekson i bupropion i njihovi metaboliti se izlučuju u majčino mlijeko.

Budući da su informacije o sistemskoj izloženosti naltreksonu i bupropionu u dojenčadi / novorođenčadi koja se doji ograničene, rizik za novorođenčad / dojenčad se ne može isključiti.

Naltrekson / bupropion se ne smije koristiti tijekom dojenja.

Plodnost

Nema podataka o plodnosti s kombiniranom primjenom naltreksona i bupropiona. Nisu opaženi učinci bupropiona na plodnost u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti. Naltrekson primijenjen peroralno u štakora izazvao je značajno povećanje pseudotrudnoće i smanjenje stopa trudnoće pri otprilike 30 puta većoj dozi od doze naltreksona koja se nalazi u naltrekson / bupropionu. Relevantnost tih opažanja za ljudsku plodnost nije poznata (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Naltrekson / bupropion malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kad se upravlja vozilima ili se radi sa strojevima mora se uzeti u obzir da se tijekom liječenja može pojaviti omaglica (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Naltrekson / bupropion je ispitan na sigurnost u pet dvostruko slijepih placebom kontroliranim ispitivanjima u 4754 ispitanika s prekomjernom težinom ili pretilih ispitanika (3239 ispitanika liječenih naltrekson / bupropionom i 1515 ispitanika koji su primali placebo) za razdoblje liječenja do

56 tjedana.

U kliničkim ispitivanjima, 23,8 % ispitanika koji su primali naltrekson / bupropion i 11,9 % ispitanika koji su primali placebo, prekinulo je liječenje zbog nuspojava. Najčešće nuspojave za naltrekson / bupropion su mučnina, zatvor, povraćanje, omaglica, i suha usta. Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja s naltrekson / bupropionom su mučnina, glavobolja, omaglica i povraćanje.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave prijavljene s fiksnom kombinacijom doze

Sigurnosni profil naltrekson / bupropiona (NB) prikazan u nastavku temelji se na kliničkim ispitivanjima provedenim s fiksnom kombinacijom doze (nuspojave s incidencijom od najmanje 0,1 % te dvostruko višom od one s placebom). Popis u nastavku također pruža informacije o nuspojavama pojedinih sastavnica naltreksona (N) i bupropiona (B) identificiranih u odgovarajućim odobrenim Sažecima opisa svojstava lijeka.

Učestalosti nuspojava izražene su kako slijedi: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (>1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1.

Nuspojave prijavljene u ispitanika koji su primali naltrekson/bupropion, naltrekson i bupropion

MedDRA – klasifikacije organskih

Učestalost

Nuspojava (lijek*)

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

manje često

oralni herpes (N), tinea pedis (N)

Poremećaji krvi i limfnog sustava

često

smanjen broj limfocita (NB)

 

manje često

limfadenopatija (N)

 

rijetko

idiopatska trombocitopenična purpura (N)

Poremećaji imunološkog sustava**

često

reakcije preosjetljivosti poput urtikarije (B)

MedDRA – klasifikacije organskih

Učestalost

Nuspojava (lijek*)

sustava

 

 

 

vrlo rijetko

teže reakcije preosjetljivosti uključujući

 

 

angioedem, dispneju / bronhospazam i

 

 

anafilaktički šok

 

 

Artralgija, mialgija i vrućica također su

 

 

prijavljene uz osip i druge simptome koji

 

 

upućuju na odgođenu preosjetljivost. Ovi

 

 

simptomi mogu sličiti serumskoj bolesti (B)

Poremećaji metabolizma i prehrane

često

smanjen apetit (N)

 

manje često

dehidracija (NB), anoreksija (B)

 

rijetko

poremećaji glukoze u krvi (B)

Psihijatrijski poremećaji

vrlo često

anksioznost (N), nesanica (N, B)

 

često

razdražljivost (N), afektivni poremećaji (N),

 

 

depresija (B), anksioznost (B)

 

manje često

abnormalni snovi (NB,N)a, nervoza (NB,N)a,

 

 

disocijacija (osjećaj odvojenosti) (NB),

 

 

napetost (NB), agitacija (NB,N,B)a, promjene

 

 

raspoloženja (NB), konfuzno stanje (N),

 

 

depresija (N), halucinacije (N), paranoja (N),

 

 

dezorijentacija (N), noćna mora (N),

 

 

poremećaj libida (N), konfuzija (B)

 

rijetko

razdražljivost (B), suicidalne ideje (N),

 

 

pokušaj samoubojstva (N), neprijateljsko

 

 

raspoloženje (B), halucinacije (B),

 

 

depersonalizacija (B), abnormalni snovi

 

 

uključujući noćne more (B)

 

vrlo rijetko

zablude (B), paranoidne ideje (B), nemir (B),

 

 

agresija (B)

 

nepoznato

suicidalne ideje i suicidalno ponašanje

 

 

(B)****, psihoza (B)

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

glavobolja (N), nemir (N)

 

često

omaglica (NB,N,B)a, tremor (NB,N,B)a,

 

 

disgeuzija (NB), smetnje pažnje (NB),

 

 

letargija (NB), poremećaj koncentracije (B),

 

 

glavobolja (B), poremećaji okusa (B)

 

manje često

intencijski tremor (NB), poremećaj ravnoteže

 

 

(NB), amnezija (NB), mentalno oštećenje (NB),

 

 

presinkopa (NB), somnolencija (N)

 

rijetko

distonija (B), ataksija (B), parkinsonizam (B),

 

 

nekoordiniranost (B), poremećaj pamćenja (B),

 

 

parestezija (B), sinkopa (B), napadaji (B) ***

Poremećaji oka

često

pojačano suzenje (N)

 

manje često

zamagljen vid (N), iritacija oka (N), oticanje

 

 

oka (N), bol u oku ili astenopija (N),

 

 

fotofobija (N), poremećaj vida (B)

Poremećaj uha i labirinta

često

tinitus (NB,N,B)a, vertigo (NB,N)a

 

manje često

bolest kretanja (NB), bol u uhu (N), nelagoda

 

 

u uhu (N)

Srčani poremećaji

često

palpitacije (NB,N,B)a, promjene u

 

 

elektrokardiogramu (N)

 

manje često

tahikardija (NB,N,B)a

Krvožilni poremećaji

često

navala vrućine (NB)

 

manje često

fluktuacija krvnog tlaka (N), povišeni krvni

 

 

tlak (ponekad i teški) (B), navala crvenila (N,

 

 

B)

 

rijetko

vazodilatacija (B), posturalna hipotenzija (B)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

često

bol u prsištu (N)

MedDRA – klasifikacije organskih

Učestalost

Nuspojava (lijek*)

sustava

 

 

sredoprsja

manje često

nazalna kongestija (N), nazalna nelagoda (N),

 

 

rinoreja (N), kihanje (N), orofaringealna bol

 

 

(N), pojačan sputum (N), poremećaj sinusa

 

 

(N), dispneja (N), disfonija (N), kašalj (N),

 

 

zijevanje (N)

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

bol u abdomenu (N), mučnina (NB,N)a, zatvor

 

 

(NB,N,B)a, povraćanje (NB,N)a

 

često

suha usta (NB,N,B)a, zubobolja (NB)b, bol u

 

 

gornjem dijelu abdomena (NB), proljev (N),

 

 

gastrointestinalni poremećaji uključujući

 

 

mučninu i povraćanje (B), bol u abdomenu

 

 

(B)

 

manje često

bol u donjem dijelu abdomena (NB),

 

 

podrigivanje (NB)

 

 

oticanje usne (NB), zubni karijes (NB)b,

 

 

hematohezija (NB),

 

 

hernija (NB), flatulencija (N), hemeroidi (N),

 

 

ulkus (N)

Poremećaji jetre i žuči

manje često

kolecistitis (NB), poremećaj jetre (N), povišen

 

 

bilirubin u krvi (N), hepatitis (N), povišeni

 

 

jetreni enzimi (NB)

 

rijetko

žutica (B), hepatitis (B)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često

hiperhidroza (NB), pruritus (NB,N,B)a,

 

 

alopecija (NB,N)a, osip (N, B), znojenje (B)

 

manje često

akne (N), seboreja (N)

 

rijetko

multiformni eritem i Stevens-Johnsonov

 

 

sindrom (B) pogoršanje psorijaze (B)

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i

vrlo često

artralgija (N), mialgija (N)

vezivnog tkiva

manje često

protruzija intervertebralnog diska (NB), bol

 

 

čeljusti (NB), bol prepona (N)

 

rijetko

trzanje mišića (B)

 

vrlo rijetko

rabdomioliza (N)

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

manje često

hitnost mokrenja (NB), polakisurija (N),

 

 

dizurija (N)

 

rijetko

učestalo mokrenje i / ili zadržavanje mokraće

 

 

(B)

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

često

odgođena ejakulacija (N)

 

manje često

neredovita mjesečnica (NB), vaginalno

 

 

krvarenje (NB), erektilna disfunkcija (NB,N)a,

 

 

vulvovaginalna suhoća (NB)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

često

osjećaj nervoze (NB), povećana energija (N),

primjene

 

zimica (N), vrućica (B), hiperhidroza (N)

 

manje često

Abnormalni osjećaj (NB), astenija (NB,N,B)a,

 

 

žeđ (NB,N)a, osjećaj vrućine (NB,N)a,

 

 

povećan apetit (N), dobivanje na težini (N),

 

 

pireksija (N), periferna hladnoća (N), bol (N),

 

 

bol u prsištu (B)

Pretrage

manje često

Povišen kreatinin u krvi (NB), smanjen

 

 

hematokrit (NB)

MedDRA – klasifikacije organskih

Učestalost

Nuspojava (lijek*)

sustava

 

 

*N = Naltrekson; B = Bupropion; NB = Naltrekson/Bupropion

**Preosjetljivost se može manifestirati kao reakcije na koži. Vidjeti “Poremećaji imunološkog sustava” i “Poremećaji kože i potkožnog tkiva”.

***Incidencija napadaja je otprilike 0,1 % (1/1000). Najčešći tip napadaja je generalizirani kloničko-tonički napadaji, vrsta napadaja koja može rezultirati u nekim slučajevima u postiktalnom konfuzijom ili poremećajem pamćenja (vidjeti dio 4.4).

****Slučajevi suicidalne ideje i suicidalnog ponašanja su prijavljeni tijekom terapije bupropionom (vidjeti dio

4.4).

aNuspojave su navedene u NB kategoriji učestalosti ako su opažene u NB i u jednoj ili obje pojedinačne sastavnice.

bZubobolja i zubni karijes, iako ne ispunjavaju kriterije za uključivanje u ovu tablicu, navedeni su na temelju podskupine bolesnika sa suhim ustima, u kojoj se uočila veća učestalost zubobolje i zubnog karijesa u ispitanika liječenih sa NB naspram placeba.

Opis odabranih nuspojava

Napadaji: Incidencija napadaja kod naltrekson / bupropiona tijekom jednog kliničkog programa je bila

0,06 % (2/3239 ispitanika). U skupini ispitanika liječenih naltrekson / bupropionom, oba slučaja napadaja su se smatrali ozbiljnima i doveli do prekida liječenja (vidjeti dio 4.4). Nije bilo slučajeva napadaja u placebo skupini.

Gastrointestinalne nuspojave: Velika većina ispitanika liječenih naltrekson / bupropionom koji su iskusili mučninu prijavili su događaj unutar 4 tjedna od početka liječenja. Događaji su uglavnom bili samoograničavajući; većina događaja se riješila u roku od 4 tjedna i gotovo svi su bili riješeni do 24. tjedna. Isto tako, većina događaja zatvora u ispitanika liječenih naltrekson / bupropionom su bili prijavljeni u fazi eskalacije doze. Vrijeme do rješavanja zatvora je bilo slično između ispitanika liječenih naltrekson / bupropionom i ispitanika koji su primali placebo. Otprilike polovica ispitanika liječenih naltrekson / bupropionom koji su iskusili povraćanje najprije su prijavili taj događaj tijekom faze eskalacije doze. Vrijeme do rješavanja povraćanja je bilo obično brzo (unutar tjedan dana), a gotovo svi događaji su bili riješeni u roku od 4 tjedna.

Incidencije ovih čestih gastrointestinalnih nuspojava s naltrekson / bupropionom naspram placeba bile su kako slijedi: mučnina (31,8% naspram 6,7%), zatvor (18,1% naspram 7,2%), i povraćanje (9,9% naspram 2,9%). Incidencija teške mučnine, teškog zatvora, i teškog povraćanja je bila niska, ali je bila viša u ispitanika liječenih naltrekson / bupropionom u odnosu na ispitanike koji su primali placebo

(teška mučnina: naltrekson / bupropion 1,9 %, placebo < 0,1 %; težak zatvor: naltrekson / bupropion 0,6 %, placebo 0,1 %, teško povraćanje: naltrekson / bupropion 0,7 %, placebo 0,3 %). Niti jedan događaj mučnine, zatvora ili povraćanja nije smatran ozbiljnim.

Ostale učestale nuspojave: Većina ispitanika liječenih naltrekson / bupropionom koji su prijavili omaglicu, glavobolju, nesanicu, ili suha usta, najprije su ih prijavili tijekom faze eskalacije doze. Suha usta mogu biti povezana sa zuboboljom i zubnim karijesom; u podskupini bolesnika sa suhim ustima, veća incidencija zubobolje i zubnog karijesa opažena je u ispitanika liječenih naltrekson / bupropionom u odnosu na ispitanike koji su primali placebo. Incidencija teške glavobolje, teške omaglice, i teške nesanice je bila niska, ali je bila viša u ispitanika liječenih naltrekson / bupropionom u odnosu na ispitanike koji su primali placebo (teška glavobolja: naltrekson / bupropion 1,1 %, placebo 0,3 %; teška omaglica: naltrekson / bupropion 0,6 %, placebo 0,2 %; teška nesanica: naltrekson / bupropion 0,4 %, placebo < 0,1 %). Niti jedan događaj omaglice, suhih usta, glavobolje ili nesanice u ispitanika liječenih s naltrekson/bupropionom nije smatran ozbiljnim.

Stariji bolesnici

Stariji bolesnici mogu biti osjetljiviji na neke nuspojave naltrekson / bupropiona u središnjem

živčanom sustavu (prvenstveno omaglica i tremor). Postoji i povećana incidencija gastrointestinalnih poremećaja u kategorijama starije dobi. Česti događaji koji su doveli do povlačenja kod starijih bili su mučnina, povraćanje, omaglica i zatvor.

Dijabetes tipa 2

Bolesnici s dijabetesom tipa 2 liječenih naltrekson / bupropionom pokazali su veću incidenciju gastrointestinalnih nuspojava, prije svega mučninu, povraćanje i proljev, nego ispitanici bez dijabetesa. Bolesnici s dijabetesom tipa 2 mogu biti skloniji tim događajima, zbog istodobne uporabe lijekova (npr. metformin) ili je vjerojatnije da imaju podležeće gastrointestinalne poremećaje (npr. gastropareza) koji ih čine podložnim za gastrointestinalne simptome.

Oštećenje funkcije bubrega

Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrega imali su veću incidenciju gastrointestinalnih nuspojava i nuspojava središnjeg živčanog sustava, tako da su ovi bolesnici općenito imali manju podnošljivost naltrekson / bupropiona. Vrste događaja podnošljivosti su bile slične događajima uočenih kod bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, i 5.2).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Iskustvo predoziranja u ljudi

Nema kliničkih iskustava o predoziranju s kombiniranom uporabom bupropiona i naltreksona. Maksimalna dnevna doza kombinirane uporabe bupropiona i naltreksona primijenjena u kliničkim ispitivanjima je sadržavala 50 mg naltreksonklorida i 400 mg bupropionklorida. Najozbiljnije kliničke implikacije kombinirane uporabe prekomjerne doze bupropiona i naltreksona vjerojatno su povezane s bupropionom.

Bupropion

Prijavljeno je akutno uzimanje doza 10 puta većih u odnosu na maksimalnu terapijsku dozu bupropiona (što odgovara otprilike 8 puta većoj od dnevne preporučene doze naltrekson / bupropiona).

Napadaji su prijavljeni u oko jedne trećine ovih prijavljenih slučajeva predoziranja. Ostale ozbiljne reakcije zabilježene s predoziranjem samim bupropionom uključile su halucinacije, gubitak svijesti, sinusnu tahikardiju i EKG promjene, kao što su poremećaji provođenja (uključujući QRS produljenje) ili aritmije. Vrućica, ukočenost mišića, rabdomioliza, hipotenzija, stupor, koma, i respiratorno zatajenje su prijavljeni uglavnom kad je bupropion bio dio predoziranja s više lijekova.

Iako se većina ispitanika oporavila bez posljedica, smrti povezane s predoziranjem samo bupropionom su prijavljene u ispitanika koji su uzeli velike doze lijeka.

Naltrekson

Postoji ograničeno iskustvo s predoziranjem monoterapijom naltreksona kod ljudi. U jednom ispitivanju ispitanici su dobili 800 mg naltreksonklorida dnevno (što odgovara 25 puta većoj dozi od preporučene dnevne doze naltrekson / bupropiona) do jednog tjedna i nisu pokazali znakove toksičnosti.

Liječenje predoziranja

Treba osigurati odgovarajuću prohodnost, oksigenaciju i ventilaciju dišnih putova. Treba nadzirati srčani ritam i vitalne znakove. Preporučuje se također nadziranje EKG prvih 48 sati poslije ingestije. Također su preporučene opće potporne i simptomatske mjere. Indukcija povraćanja se ne preporučuje.

Treba se primijeniti aktivni ugljen. Nema iskustva s primjenom prisilne diureze, dijalize, hemoperfuzije ili zamjenske transfuzije u liječenju predoziranja kombinirane uporabe bupropiona i naltreksona. Nisu poznati specifični antidoti kombinirane uporabe bupropiona i naltreksona.

Zbog rizika od napadaja ovisnog o dozi s bupropionom, mora se razmotriti hospitalizacija nakon sumnje na predoziranje s naltrekson / bupropionom. Na temelju ispitivanja na životinjama,

preporučuje se da se napadaji liječe s intravenskom primjenom benzodiazepina i po potrebi s drugim potpornim mjerama.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: A08AA Lijekovi protiv pretilosti koji djeluju centralno, ATK oznaka: A08AA62 bupropion i naltrekson.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Točni neurokemijski učinci naltrekson / bupropiona na suzbijanje apetita nisu u potpunosti razjašnjeni. Lijek ima dvije sastavnice: naltrekson, mu-opioidni antagonist i bupropion, slabi inhibitor ponovne pohrane dopamina i norepinefrina u neuronima. Ove sastavnice utječu na dva glavna područja u mozgu, a posebno na arkuatnu jezgru hipotalamusa i mezolimbički dopaminergički sustav nagrade.

U arkuatnoj jezgri hipotalamusa, bupropion stimulira neurone pro-opiomelanokortina (engl. pro opiomelanocortin, POMC) koji otpuštaju alfa-hormon koji stimulira melanocite (engl. alpha melanocyte stimulating hormone, α-MSH), koji se zatim veže na i potiče melanokortin 4 receptore

(engl. melanocortin 4 receptors, MC4-R). Kad se α-MSH otpušta, POMC neuroni istodobno otpuštaju β-endorfin, koji je endogeni agonist mu-opioidnih receptora. Vezanje β-endorfina na mu-opioidne receptore na POMC neuronima posreduje negativnom povratnom spregom na POMC neurone i dovodi do smanjenja otpuštanja α-MSH. Smatra se da blokiranje ove inhibitorne povratne sprege s naltreksonom omogućava potentniju i dugotrajniju aktivaciju POMC neurona, čime se pojačava učinak bupropiona na energetsku bilancu. Pretklinički podaci ukazuju da naltrekson i bupropion imaju više nego aditivni učinak na ovom području na smanjenje unosa hrane kada se daju zajedno.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Učinci naltrekson / bupropiona na gubitak težine, održavanje težine, opseg struka, sastav tijela, markere povezane s pretilosti za kardiovaskularne i metaboličke parametre i procjene koje izvještavaju bolesnici su ispitani u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju pretilosti faze 2 i faze 3 (BMI raspon 27-45 kg / m2) s trajanjem ispitivanja od 16 do 56 tjedna, randomizirano na naltreksonklorid (16 do 50 mg / dan) i / ili bupropionklorid (300 do 400 mg / dan) ili placebo.

Učinak na gubitak težine i održavanje težine

Četiri multicentrična, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja pretilosti faze 3 (NB-301, NB-302, NB-303 i NB-304) su provedena kako bi se procijenio učinak naltrekson / bupropiona uz promjene stila života u 4536 ispitanika randomiziranih na naltrekson / bupropion ili placebo. Liječenje je započeto s razdobljem eskalacije doze. Tri od tih ispitivanja (NB-301, NB-302 i NB-304) odredila su primarni ishod u 56. tjednu, a 1 ispitivanje (NB-303) odredilo je primarni ishod u 28. tjednu, ali je nastavilo tijekom 56 tjedana. Ispitivanja NB-301, NB-303, i NB-304 periodički su uključivala naputak iz ispitnog centra o smanjenju unosa kalorija i povećanju fizičke aktivnosti, a NB-302 je uključivao program intenzivne promjene ponašanja koji se sastojao od 28 sesija grupnog savjetovanja tijekom 56 tjedana, kao i propisane rigorozne dijete i režima vježbanja. NB-304 je procijenio ispitanike s dijabetesom tipa 2 koji nisu postigli glikemijski cilj od HbA1c < 7 % (53 mmol/mol) s oralnim antidijabeticima ili samo dijetom ili vježbama. NB-303 je uključio ponovnu randomizaciju na slijepi način i dodatak više doze naltreksona (naltreksonklorida 48 mg / bupropionklorida 360 mg) u 28. tjednu polovici kohorte ispitanika u skupini koja se aktivno liječila a koji nisu odgovarali na liječenje na odgovarajući način, te je primarni ishod koji uspoređuje promjenu težine s 32 mg naltreksonklorida / 360 mg bupropionklorida naspram placeba procijenjen u 28. tjednu.

Od ukupne populacije od 4536 ispitanika u ispitivanju faze 3 s naltrekson / bupropionom, 25 % je imalo hipertenziju, 33 % je imalo razinu glukoze na tašte ≥ 100 mg / dL (5,6 mmol / L) na početku, 54 % je imalo dislipidemiju pri uključivanju u ispitivanje, i 11 % je imalo dijabetes tipa 2.

U kombiniranim ispitivanjima faze 3, prosječna dob je bila 46 godina, 83 % su bile žene, a 77 % su bili bijelci, 18 % su bili crnci i 5 % su bili drugih rasa. Srednja vrijednost početnog BMI je bila

36 kg/m2, a srednja vrijednost opsega struka je bila 110 cm. Dva koprimarna ishoda su bili postotak promjene od početne tjelesne težine i udio ispitanika koji su postigli ukupno smanjenu tjelesnu težinu od ≥ 5 %. Sažeci podataka za srednje vrijednosti promjene tjelesne težine odražavaju populaciju s namjerom liječenja (engl. Intent-to-Treat, ITT), definiranu kao ispitanici koji su bili randomizirani i imali su mjerenje tjelesne težine na početku te barem jedno mjerenje tjelesne težine nakon početnog tijekom definirane faze liječenja, pomoću analize zadnjeg zapažanja prenesenog dalje (engl. last observation carried forward, LOCF) kao i analizu ispitanika koji su završili ispitivanje. Sažeci udjela ispitanika koji su postigli ≥ 5 % ili ≥ 10 % smanjenje tjelesne težine koriste analizu početnog zapažanja prenesenog dalje (engl. baseline observation carried forward, BOCF) svih randomiziranih ispitanika. Sveukupno pridržavanje je bilo slično između ispitivanja i slično između liječenih skupina.

Stope pridržavanja liječenja za integrirana ispitivanja faze 3 su bile: 67 % NB naspram 74 % placebo 16. tjedan, 63 % NB naspram 65 % placebo 26. tjedan, 55 % NB naspram 55 % placebo 52. tjedan.

Kao što se vidi u Tablici 2, ispitanici ispitivanja NB-301 imali su srednju vrijednost gubitka tjelesne težine -5,4 %, dok su primali naltrekson / bupropion u odnosu na -1,3 % u ispitanika koji su primali placebo. Gubitak težine od najmanje 5 % od početne tjelesne težine opažen je učestalije u ispitanika liječenih s naltrekson / bupropionom (31 %) u usporedbi s placebom (12 %) (Tablica 3). Izraženiji gubitak težine opažen je u kohorti ispitanika koji su završili 56 tjedna liječenja s naltrekson / bupropionom (-8,1 %) u odnosu na placebo (-1,8 %). Usporedivi rezultati su viđeni u ispitivanju

NB-303, koji je bio sličnog dizajna, sa značajnim gubitkom težine opaženim u ispitanika liječenih naltrekson / bupropionom u usporedbi s placebom za primarni ishod 28. tjedna, a održao se tijekom 56 tjedana od početka ispitivanja (Tablica 3).

Naltrekson / bupropion također je procijenjen u kombinaciji s intenzivnim savjetovanjem promjene ponašanja u ispitivanju NB-302. Sukladno tome, došlo je do veće srednje vrijednosti gubitka težine od početne vrijednosti za liječenje s naltrekson / bupropionom (-8.1 %) u usporedbi s ispitivanjem NB-301 (-5,4 %) 56. tjedan, a za placebo (-4,9 %) u usporedbi s ispitivanjem NB-301 (-1.3 %).

Učinci liječenja uočeni u pretilih ispitanika i ispitanika s prekomjernom težinom i s dijabetes melitusom tipa 2 (ispitivanje NB-304) bili su nešto manje izraženi od onih uočenih u drugim ispitivanjima faze 3. Naltrekson / bupropion (-3,7 %) je bio značajno (p < 0,001) djelotvorniji u te populacije nego placebo (-1,7 %).

Tablica 2.

Srednja vrijednost gubitka težine (% promjene) od početka do 56. tjedna u ispitivanjima faze 3 s naltrekson / bupropionom (NB) NB-301, NB-302, i NB-304 i od početka do 28. tjedna u ispitivanju faze 3 NB-303

 

 

 

Podaci 56. tjedana

 

 

Podaci 28. tjedana

 

NB-301

NB-302

NB-304

NB-303

 

NB

PBO

NB

PBO

NB

PBO

NB

PBO

Komplet analize namjere liječenja+

 

 

 

 

 

 

N

Početna

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost

99,8

99,5

100,3

101,8

104,2

105,3

100,4

99,4

(kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

LS srednja

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost

-5,4*

-1,3

-8,1*

-4,9

-3,7*

-1,7

-5,7*

-1,9

(95% CI) %

(-6,0, -4,8)

(-1,9, -0.7)

(-8,8, -7.4)

(-6,1, -3.7)

(-4,3, -3.1)

(-2,5, -0.9)

(-6,1, -5.3)

(-2,4, -1,4)

promjene od

 

 

 

 

 

 

 

 

početne

 

 

 

 

 

 

 

 

Komplet analize onih koji

su završili ispitivanje++

 

 

 

 

 

N

Početna

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost

99,8

99,2

101,2

100,4

107,0

105,1

101,2

99,0

(kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

LS srednja

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost

-8,1

-1,8

-11,5

-7,3

-5,9

-2,2

-7,8

-2,4

(95% CI) %

(-9,0, -7,2) (-2,7, -0,9) (-12,6, -10,4) (-9,0, -5,6)

(-6,8, -5,0)

(-3,4, -1,0)

(-8,3, -7,3)

(-3,0, -1,8)

promjene od

 

 

 

 

 

 

 

 

početne

 

 

 

 

 

 

 

 

CI, Interval pouzdanosti; LS (engl. Least Squares), najmanji kvadrati.

95% intervali pouzdanosti izračunati kao srednja vrijednost LS ± 1,96 x standardna greška.

+ Ispitanici koji su randomizirani, imali su mjerenje tjelesne težine na početku, i najmanje jedno mjerenje tjelesne težine nakon početnog tijekom definirane faze liječenja. Rezultati se temelje na zadnjem zapažanju prenesenom dalje (LOCF).

++ Ispitanici kojima je mjerena početna i tjelesna težina nakon početne i koji su završili liječenje od 56 tjedana (ispitivanja NB-301, NB-302, i NB-304) ili 28 tjedana (NB-303).

* Razlika od placeba, p< 0,001

Ispitivanja NB-301, NB-302, i NB-303 su provedena s ispitanicima koji su bili pretili, prekomjerne težine ili pretili s popratnim bolestima. Ispitivanje NB-302 je imalo intenzivniji program promjene ponašanja, dok je primarni ishod ispitivanja NB-303 bio 28. tjedan kako bi se omogućila ponovna randomizacija na druge doze u kasnijem dijelu ispitivanja. Ispitivanje NB-304 je bilo provedeno s ispitanicima koji su bili prekomjerne težine ili pretili s dijabetes melitusom tipa 2.

Postotak ispitanika s ≥ 5 % ili ≥ 10 % gubitkom tjelesne težine od početne vrijednosti su bile veće s naltrekson / bupropionom u usporedbi s placebom u sva četiri ispitivanja pretilosti faze (Tablica 3).

Tablica 3.

Postotak (%) ispitanika s gubitkom ≥ 5 % i ≥ 10 % tjelesne težine od početka do 56. tjedna u ispitivanjima faze 3 NB-301, NB-302, i NB-304, i od početka do 28. tjedna u ispitivanju faze 3 NB- 303.

 

 

 

 

Podaci 56. tjedana

 

 

 

Podaci 28. tjedana

 

 

NB-301

 

NB-302

 

NB-304

 

NB-303

 

NB

 

PBO

NB

 

PBO

NB

 

PBO

NB

 

PBO

Randomizirana populacija+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

≥ 5 % gubitak

31*

 

46**

 

28*

 

42*

 

težine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 10 %

17*

 

30*

 

13**

 

22*

 

gubitak težine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ispitanici koji završili ispitivanje++

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

≥ 5 % gubitak

 

 

 

 

težine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 10 %

 

 

 

 

gubitak težine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+S početnim zapažanjem prenesenim dalje (BOCF)

++ Ispitanici kojima je mjerena početna i tjelesna težina nakon početne i završili su liječenje od 56 tjedana (ispitivanja NB-301, NB-302, i NB-304) ili 28 tjedana (NB-303).

*Razlika od placeba, p < 0,001

**Razlika od placeba, p < 0,01

Ispitivanja NB-301, NB-302, i NB-303 su provedena s ispitanicima koji su bili pretili, prekomjerne težine ili pretili s popratnim bolestima. Ispitivanje NB-302 je imalo intenzivniji program promjene ponašanja, dok je primarni ishod ispitivanja NB-303 bio 28. tjedan kako bi se omogućila ponovna randomizacija na druge doze u kasnijem dijelu ispitivanja. Ispitivanje NB-304 je bilo provedeno s ispitanicima koji su bili prekomjerne težine ili pretili s dijabetes melitusom tipa 2.

Od ispitanika s opaženim podacima 16. tjedna u četiri klinička ispitivanja faze 3, 50,8 % randomiziranih za primanje naltrekson / bupropiona izgubilo je ≥ 5 % svoje početne tjelesne težine, u usporedbi s 19,3 % u ispitanika koji su primali placebo (koji su odgovorili na liječenje u 16. tjednu). Prve godine, prosječni gubitak težine (koristeći LOCF metodologiju) među onima koji su odgovorili na liječenje u 16. tjednu i koji su primali naltrekson / bupropion bilo je 11,3 %, od kojih je 55 % izgubilo ≥ 10 % tjelesne težine. Osim toga, ispitanici koji su odgovorili na liječenje u 16. tjednu i koji su primili naltrekson / bupropion su imali visoku stopu zadržavanja s 87 % onih koji su završili 1 godinu liječenja. Prag gubitka težine od ≥ 5 % 16. tjedna je imao pozitivnu prediktivnu vrijednost od 86,4% i negativnu prediktivnu vrijednost od 84,8 % za određivanje da li bi ispitanik liječen s naltrekson / bupropionom postigao barem 5 % gubitak tjelesne težine u 56. tjednu. U bolesnika koji nisu zadovoljili kriterij ranog odgovora, utvrđeno je da nemaju povećane probleme s podnošljivosti ili sa sigurnosti u odnosu na bolesnike koji su imali povoljan rani odgovor.

Učinak na kardiovaskularne i metaboličke parametre

Opažena su poboljšanja obujma struka (uključujući ispitanike s dijabetesom tipa 2), triglicerida, HDL-K i LDL-K/HDL-K omjera za ispitanike liječene naltrekson / bupropionom naspram placeba u svim ispitivanjima faze 3 (Tablica 4). Poboljšanja u trigliceridima, HDL-K i LDL-K/HDL-K omjeru su opaženi u ispitanika liječenih s naltrekson / bupropionom koji su dijagnosticirani s osnovnom dislipidemijom bez obzira na liječenje dislipidemije. Promjene u srednjoj vrijednosti krvnog tlaka su opisane u dijelu 4.4. Osim toga, u ispitanika koji nisu imali dijabetes tipa 2, a liječeni su naltrekson / bupropionom bilo je smanjenja inzulina natašte i HOMA-IR, mjere rezistencije na inzulin.

Utjecaj na kontrolu glikemije u pretilih ispitanika s dijabetesom tipa 2

Nakon 56 tjedana liječenja u bolesnika s dijabetesom tipa 2 (NB-304), naltrekson / bupropion je pokazao poboljšanja parametara glikemijske kontrole u usporedbi s placebom (Tablica 4). Veće poboljšanje HbA1c u odnosu na placebo uočeno je u prvom mjerenju nakon početnog (16. tjedan, p < 0,001). Srednja vrijednost promjene HbA1c od početne razine 56. tjedan je bila -0,63 % u ispitanika liječenih naltrekson / bupropionom u odnosu na ispitanike na placebu -0,14 % (p < 0,001). U ispitanika s početnim HbA1c > 8 % (64 mmol / mol), promjene HbA1c pri ishodu bile su -1,1 %

odnosno 0,5 % za naltrekson / bupropion u odnosu na placebo. Poboljšanja su opažena za glukozu natašte, inzulin natašte, HOMA-IR i postotak ispitanika kojima je trebalo hitno liječenje dijabetesa lijekovima a koji su liječeni naltrekson / bupropionom naspram placeba.

Tablica 4.

Promjene kardiovaskularnih i metaboličkih parametara od početka do 56. tjedna u ispitivanjima faze 3 NB-301, NB-302, i NB-304, i od početka do 28. tjedna u ispitivanju faze 3 NB-303.

 

Podaci 56. tjedana

 

 

 

 

Podaci 28. tjedana

 

NB-301

 

NB-302

 

NB-304

 

NB-303

 

 

NB

PBO

NB

PBO

NB

PBO

NB

PBO

Komplet potpune analize+

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Obujam struka,

-6,2*

-2,5

-10,0*

-6,8

-5,0*

-2,9

-6,2*

-2,7

cm

 

 

 

 

 

 

 

 

Trigliceridi,

-12,7*

-3,1

-16,6*

-8,5

-11,2*

-0,8

-7,3*

-1,4

% promjene

 

 

 

 

 

 

 

 

HDL-K,

3,4*

-0,1

4,1*

0,9

3,0*

-0,3

1,2*

-1,4

mg/dL

 

 

 

 

 

 

 

 

LDL-K/HDL-K

-0,21*

-0,05

-0,05*

0,12

-0,15*

0,04

-0,15*

0,07

omjer

 

 

 

 

 

 

 

 

HbA1c, %

Nije primjenjivo

 

 

-0,6*

-0,1

Nije primjenjivo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Glukoza

-3,2*

-1,3

-2,4

-1,1

-11,9

-4,0

-2,1

-1,7

natašte, mg/dL

 

 

 

 

 

 

 

 

Inzulin natašte,

-17,1*

-4,6

-28,0*

-15,5

-13,5

-10,4

-14,1*

-0,5

% promjene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HOMA-IR,

-20,2*

-5,9

-29,9*

-16,6

-20,6

-14,7

-16,4*

-4,2

% promjene

 

 

 

 

 

 

 

 

+ Na temelju LOCF sa zadnjim zapažanjem na lijeku prenesenim dalje.

 

 

 

*P-vrijednost < 0,05 (nominalna vrijednost) uspoređena sa skupinom na placebu.

Ispitivanja NB-301, NB-302, i NB-303 su provedena s ispitanicima koji su bili pretili, prekomjerne težine ili pretili s popratnim bolestima. Ispitivanje NB-302 je imalo intenzivniji program promjene ponašanja, dok je primarni ishod ispitivanja NB-303 bio u 28. tjednu kako bi se omogućila ponovna randomizacija na druge doze u kasnijem dijelu ispitivanja. Ispitivanje NB-304 je bilo provedeno s ispitanicima koji su bili prekomjerne težine ili pretili s dijabetes melitusom tipa 2.

Učinak na sastav tijela

U podskupini ispitanika, sastav tijela je mjeren koristeći dvoenergetsku rendgensku apsorpciometriju

(engl. dual energy X ray absorptiometry, DEXA) (naltrekson / bupropion = 79 ispitanika i placebo = 45 ispitanika) i oslikavanjem višeslojnom kompjuteriziranom tomografijom (engl. computed tomography, CT), (naltrekson / bupropion = 34 ispitanika i placebo = 24 ispitanika). DEXA procjena je pokazala da je liječenje s naltrekson / bupropionom povezano s većim smanjenjima od početnih vrijednosti ukupne tjelesne masti i visceralnog masnog tkiva u odnosu na placebo. Kao što se očekivalo, ispitanici liječeni naltrekson / bupropionom su imali veću srednju vrijednost povećanja od početnih vrijednosti ukupne tjelesne bezmasne mase u usporedbi s ispitanicima koji su primali placebo. Ovi rezultati upućuju na to da se većina ukupnog gubitka težine može pripisati smanjenju masnog tkiva uključujući visceralno masno tkivo.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Mysimba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s pretilosti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni). Naltrekson / bupropion se ne smije koristiti u djece i adolescenata.

5.2Farmakokinetička svojstva

Rezultati ispitivanja relativne bioraspoloživosti jedne doze u zdravih ispitanika pokazali su da su tablete naltrekson / bupropiona, kada su doze prilagođene, bioekvivalentne na temelju srednje vrijednosti omjera AUC0-∞ i 90 % intervala pouzdanosti, s naltreksonom s trenutnim oslobađanjem (engl. immediate release, IR) ili bupropionom s produljenim oslobađanjem (engl. prolonged release, PR) primijenjenih samostalno.

Apsorpcija

Nakon jedne peroralne primjene tableta naltrekson / bupropiona u zdravih ispitanika, vršne koncentracije naltreksona i bupropiona su postignute oko 2 odnosno 3 sata nakon primjene naltreksona / bupropiona. Nije bilo razlike u bioraspoloživosti, mjerene kao AUC, naltreksona ili bupropiona kada su primijenjeni u kombinaciji u usporedbi kada su primijenjeni pojedinačno. Međutim, s obzirom na prirodu produljenog oslobađanja lijeka za naltrekson / bupropion, Cmax za naltrekson je bio značajno smanjen u odnosu na 50 mg naltreksonklorida IR primijenjenog samostalno (nakon prilagodbe doze razlika je bila dvostruka). Cmax bupropiona iz naltrekson / bupropion (180 mg bupropionklorida) je odgovarao Cmax bupropiona PR (150 mg bupropionklorida), pokazujući da je Cmax bupropiona postignut s naltrekson / bupropionom (360 mg bupropionklorda/dan) usporediv s postignutom s komercijalno dostupnim bupropionom PR (300 mg bupropionklorida /dan) primijenjenim samostalno.

Naltrekson i bupropion se dobro apsorbiraju iz gastrointestinalnog sustava (> 90 % apsorbirani), međutim, naltrekson ima značajan učinak prvog prolaska čime se ograničava sistemska bioraspoloživost, sa samo 5-6 % u sistemskoj cirkulaciji u nepromijenjenom obliku.

Učinak hrane:

Kada je naltrekson / bupropion dan uz obrok s visokim udjelom masti, AUC i Cmax za naltrekson su se povisili 2,1 puta odnosno 3,7 puta a AUC i Cmax za bupropion su se povisili 1,4 puta odnosno 1,8 puta. U stanju dinamičke ravnoteže je učinak hrane rezultirao u povišenjima AUC i Cmax od 1,7 odnosno 1,9 puta za naltrekson, i od 1,1 odnosno 1,3 puta za bupropion. Kliničko iskustvo uključuje različite uvjete obroka i podupiru uporabu tableta naltrekson / bupropiona s hranom.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže oralnog naltreksona i bupropiona danih kao naltrekson / bupropion, Vss/F, bila je 5697 litara odnosno 880 litara. Vezanje na proteine plazme nije opsežno za naltrekson (21 %) ili bupropion (84 %) što ukazuje na niski potencijal za interakcije lijeka zamjenom.

Biotransformacija i eliminacija

Nakon jednokratne peroralne primjene tableta naltrekson / bupropiona zdravim ispitanicima, srednja vrijednost poluvijeka eliminacije T½ je bila oko 5 sati za naltrekson i 21 sat za bupropion.

Naltrekson

Glavni metabolit naltreksona je 6-beta-naltreksol. Iako slabije djelotvoran od naltreksona, 6-beta-naltreksol se eliminira sporije i stoga cirkulira pri puno višim koncentracijama od naltreksona. Naltrekson i 6-beta-naltreksol se ne metaboliziraju putem enzima citokroma P450 i in vitro ispitivanja pokazuju da ne postoji mogućnost za inhibiciju ili indukciju važnih izoenzima. Naltrekson se prvenstveno metabolizira u 6-beta-naltreksol pomoću dihidrodiol dehidrogenaza (DD1, DD2 i DD4). Drugi glavni metabolitički putevi su stvaranje metabolita 2-hidroksi-3-O-metil naltreksona i 2-hidroksi-3-O-metil-6-beta-naltreksola, vjerojatno posredstvom katekol-O-metill transferaze (COMT), i glukuronidacijom vjerojatno posredstvom UGT1A1 i UGT2B7.

Naltrekson i njegovi metaboliti izlučuju se prvenstveno putem bubrega (37 do 60 % doze). Izvedena vrijednost za izlučivanje naltreksona preko bubrega nakon peroralne primjene, uz korekciju vezanja na proteine plazme iznosi 89 mL/min. Enzim koji je odgovoran za glavni put eliminacije nije poznat.

Fekalno izlučivanje je manji eliminacijski put.

Bupropion

Bupropion se opsežno metabolizira u tri aktivna metabolita: hidroksibupropion, treohidrobupropion i eritrohidrobupropion. Metaboliti imaju duži poluvijek eliminacije od bupropiona i akumuliraju se u

većoj mjeri. In vitro rezultati sugeriraju da je CYP2B6 glavni izoenzim koji sudjeluje u stvaranju hidroksibupropiona, a CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 su manje uključeni. Nasuprot tome, stvaranje treohidrobupropiona je prikazano u literaturi kao posredovano 11-beta-hidroksisteroid dehidrogenazom 1. Metabolički put odgovoran za stvaranje eritrohidrobupropiona je nepoznat.

Bupropion i njegovi metaboliti inhibiraju CYP2D6. Vezanje hidroksibupropiona na plazma proteine je slično vezanju bupropiona (84 %) dok druga dva metabolita imaju otprilike polovicu vezanja.

Nakon peroralne primjene 200 mg 14C-bupropionklorida u ljudi, 87 % i 10 % radioaktivne doze su pronađene u urinu odnosno fecesu. Frakcija oralne doze bupropiona od 0,5 % izlučuje se nepromijenjeno, što je u skladu s opsežnim metabolizmom bupropiona.

Akumulacija:

Nakon primjene naltrekson / bupropiona dva puta dnevno, naltrekson se ne nakuplja dok se 6-beta- naltreksol nakuplja tijekom vremena. Na temelju svog poluvijeka, procjenjuje se da 6-beta-naltreksol dostiže svoju koncentraciju stanja dinamičke ravnoteže za oko 3 dana. Metaboliti bupropiona (i u manjoj mjeri nemetaboliziran bupropion) se akumuliraju i dostižu koncentraciju stanja dinamičke ravnoteže za oko tjedan dana. Nije provedeno ispitivanje koje uspoređuje AUC ili Cmax tableta naltrekson / bupropiona s produljenim oslobađanjem i bupropiona PR ili naltreksona IR primijenjenih samostalno, u okviru višestruke doze (tj., pod uvjetima stanja dinamičke ravnoteže).

Specijalne populacije

Spol i rasa: Skupne analize podataka naltrekson / bupropiona su pokazale da nema značajnih razlika vezanih za spol ili rasu u farmakokinetičkim parametrima bupropiona ili naltreksona. Međutim, samo su bijeli i crni ispitanici ispitani u značajnoj mjeri. Nije potrebna prilagodba doze na temelju spola ili rase.

Starije osobe: Farmakokinetika naltrekson / bupropiona nije procijenjena u starijoj populaciji. Budući da se metabolički produkti naltreksona i bupropiona izlučuju u urinu a stariji ljudi su skloniji smanjenju funkcije bubrega, treba pažljivo odabrati dozu, a može biti korisno motriti bubrežnu funkciju. Ne preporučuje se davati naltrekson/bupropion bolesnicima preko 75 godina starosti.

Pušači: Skupne analize podataka naltrekson / bupropiona nisu otkrile značajne razlike u koncentracijama u plazmi bupropiona ili naltreksona u pušača u usporedbi s nepušačima. Učinci pušenja cigareta na farmakokinetiku bupropiona su ispitivani u 34 zdravih ženskih i muških dobrovoljaca; 17 su bili kronični pušači cigareta a nepušača je bilo 17. Nakon peroralne primjene jedne doze od 150 mg bupropionklorida, nije bilo statistički značajne razlike u Cmax, poluvijeku, Tmax, AUC ili klirensu bupropiona ili njegovih aktivnih metabolitima između pušača i nepušača.

Oštećenje jetre: Nisu dostupni farmakokinetički podaci naltrekson / bupropiona u bolesnika s oštećenjem jetre. Na temelju dostupnih podataka iz objavljene literature i postojećih oznaka lijekova za pojedine sastavnice, sistemska izloženost je znatno viša za bupropion i metabolite (dva do tri puta), i naltrekson i metabolite (do 10 puta viša) u ispitanika s cirozom koji pokazuju umjereno do teško oštećenje jetre. Naltrekson / bupropion je kontraindiciran u bolesnika sa ozbiljnim oštećenjem jetre, i ne preporučuje se u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega: Ciljano farmakokinetičko ispitivanje nije provedeno za naltrekson / bupropion u ispitanika s oštećenjem bubrega. Na temelju dostupnih informacija iz objavljene literature i postojećih oznaka lijekova za pojedine sastavnice sistemska izloženost je znatno viša za bupropion i metabolite (dva do tri puta), i naltrekson i metabolite u ispitanika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega.

Naltrekson / bupropion je kontraindiciran u bolesnika sa zatajenjem bubrega u završnoj fazi ili teškim oštećenjem bubrega, i ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Učinci kombinirane uporabe bupropiona i naltreksona nisu ispitivane u životinja.

Neklinički podaci o pojedinim sastavnicama ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosti, farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti. Bilo koji učinci u nekliničkim ispitivanjima uočeni su samo pri izloženostima lijeka za koje se smatra da su dovoljno veći od maksimalne izloženosti u ljudi, ukazujući na malu važnost za kliničku uporabu. Međutim, postoje neki dokazi o hepatotoksičnosti s povećanjem doze, budući da su nađeni reverzibilni porasti jetrenih enzima kod ljudi s terapijskim i višim dozama (vidjeti dio 4.4 i

4.8). Promjene jetre su opažene u životinjskim ispitivanjima s bupropionom, ali one odražavaju djelovanje induktora jetrenih enzima. U preporučenim dozama kod ljudi, bupropion ne inducira vlastiti metabolizam. To ukazuje na to da jetreni nalazi u laboratorijskih životinja imaju samo ograničenu važnost u procjeni i ocjeni rizika bupropiona.

Reproduktivna toksičnost:

Naltrekson (100 mg / kg / dan, otprilike 30 puta veća doza od doze naltreksona u naltrekson / bupropionu na temelju mg/m2) uzrokuje značajno povećanje pseudotrudnoće u ženki štakora. Smanjenje stope trudnoće parenih ženki štakora se također dogodilo. Nije bilo učinka na mušku plodnost kod te razine doza. Važnost tih opažanja za ljudsku plodnost nije poznata.

Pokazano je da naltrekson ima embriocidalni učinak u štakora doziranih sa 100 mg / kg / dan naltreksona (30 puta veća doza od doze naltrekson / bupropiona) prije i tijekom trudnoće, i u kunića liječenih sa 60 mg / kg / dan naltreksona (36 puta veća doza od doze naltrekson / bupropion) tijekom razdoblja organogeneze.

Ispitivanje plodnosti bupropiona u štakora pri dozama do 300 mg / kg / dan, ili 8 puta veće doze od doze bupropiona iz naltrekson / bupropiona nije utvrdila dokaz smanjenja plodnosti.

Genotoksičnost:

Naltrekson je bio negativan u sljedećim ispitivanjima genotoksičnosti in vitro: test bakterijskih povratnih mutacija (Amesov test), test nasljedne translokacije, test izmjene sestrinskih kromatida u stanicama jajnika kineskog hrčka, test mutacije gena mišjeg limfoma. Naltrekson je bio negativan u in vivo testu mišjeg mikronukleusa. Nasuprot tome, naltrekson je bio pozitivan u sljedećim testovima: test učestalosti recesivne smrtnosti u vinske mušice, nespecifična DNK oštećenja u testovima popravka s E. koli i WI-38 stanica, i analiza urina na ostatke metiliranog histidina. Klinički značaj ovih dvosmislenih nalaza je nepoznat.

Podaci genotoksičnosti ukazuju na to da je bupropion slab bakterijski mutagen, ali nije mutagen sisavaca, te stoga nema zabrinutosti da je gentotoksičan za ljude. Ispitivanja u miševa i štakora potvrđuju odsutnost kancerogenosti u ovih vrsta.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: cisteinklorid

celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza magnezijev stearat laktoza, bezvodna laktoza hidrat krosprovidon vrste A

indigo carmine aluminium lake E 132 hipromeloza

dinatrijev edetat

silicijev dioksid, koloidni

Filmska ovojnica: poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350

talk

indigo carmine aluminium lake E 132

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 oC

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PCTFE/PVC/aluminij blisteri.

Veličina pakiranja: 112 tableta

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Orexigen Therapeutics Ireland Limited 2nd Floor

Palmerston House, Fenian Street Dublin 2

Irska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/988/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26 ožujak 2015

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept