Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

NeoRecormon (epoetin beta) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B03XA01

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaNeoRecormon
ATK šifraB03XA01
Tvarepoetin beta
ProizvođačRoche Registration Limited

1.NAZIV LIJEKA

NeoRecormon Multidose 50 000 IU liofilizat i otapalo za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 50 000 internacionalnih jedinica (IU) što odgovara 415 mikrograma epoetina beta* (rekombinantnog ljudskog eritropoetina).

Jedna ampula sadrži 10 ml otapala (voda za injekcije s konzervansima benzilnim alkoholom i benzalkonijevim kloridom).

Jedan mililitar pripremljene otopine sadrži 5000 IU epoetina beta.

* proizvedenog na stanicama ovarija kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: fenilalanin (do 5,0 mg/bočici) natrij (manje od 1 mmol po dozi)

benzilni alkohol (do 40 mg po višedoznoj ampuli s otapalom)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Liofilizat i otapalo za otopinu za injekciju.

Bijeli liofilizat i bistro, bezbojno otapalo.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

NeoRecormon je indiciran za:

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega u odraslih i pedijatrijskih bolesnika.

-Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s nemijeloičnim zloćudnim bolestima koji primaju kemoterapiju.

-Povećanje količine autologne krvi u bolesnika u predonacijskom programu.

Uporaba lijeka NeoRecormon u ovoj indikaciji mora se odvagnuti obzirom na poznati povećani rizik od tromboembolijskih događaja. Ovaj je postupak indiciran samo u bolesnika s umjerenom anemijom (hemoglobin 10 - 13g/dl 6,21 – 8,07 mmol/l , bez nedostatka željeza) kada postupak prikupljanja krvi nije moguć ili nije dovoljan, za planirani operativni zahvat koji zahtijeva velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene odnosno 5 ili više jedinica krvi za muškarce). Vidjeti dio 5.1

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje NeoRecormonom treba započeti liječnik s iskustvom u gore navedenim indikacijama. Kako su bili zabilježeni izolirani slučajevi anafilaktoidnih reakcija, preporučuje se primjena prve doze pod nadzorom liječnika.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju uslijed bolesti; nužna je liječnička procjena kliničkog tijeka liječenja i stanja svakog pojedinog

bolesnika. NeoRecormon treba davati ili supkutano ili intravenski kako bi se razina hemoglobina povećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7, 5 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizi poželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja punkcije perifernih vena. U slučaju intravenske primjene, otopina se treba injicirati kroz oko 2 minute, primjerice u bolesnika na dijalizi putem arteriovenske fistule na kraju hemodijalize.

Zbog varijabilnosti među bolesnicima, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Varijabilnost hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,5 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) unutar perioda od četiri tjedna. Ako do toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze. Ako je brzina porasta hemoglobina unutar jednog mjeseca veća od 2 g/dl (1,25 mmol/l) ili ako vrijednost hemoglobina raste i približava se vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu je potrebno smanjiti za otprilike 25%. Ako vrijednost hemoglobina nastavi rasti, terapiju treba prekinuti dok se vrijednost hemoglobina (Hb) ne počne spuštati, kada terapiju treba ponovo započeti dozom koja je otprilike 25% niža od prijašnje primijenjene doze.

Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se zajamčila primjena najniže odobrene učinkovite doze lijeka NeoRecormon koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istodobno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na lijek NeoRecormon potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

U slučaju hipertenzije, ili postojećih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti, ili bolesti perifernih krvnih žila, tjedni porast Hb te ciljnu vrijednost Hb treba određivati za svakog bolesnika posebno na temelju kliničke slike.

Liječenje lijekom NeoRecormon dijeli se u dvije faze.

1.Faza korekcije

-Supkutana primjena:

-Početna doza iznosi 3 x 20 IU/kg tjel. mase tjedno. Doza se može povećavati svaka 4 tjedna za 3

x20 IU/kg tjel. mase tjedno, ako porast Hb nije zadovoljavajući (< 0,25 g/dl tjedno).

-Tjedna se doza može također podijeliti u dnevne doze.

-Intravenska primjena:

Početna doza iznosi 3 x 40 IU/kg tjel. mase tjedno. Doza se može povećati nakon 4 tjedna na

80 IU/kg tjel. mase tri puta tjedno – te ukoliko je potrebno, za dodatna povećanja od 20 IU/kg tjel. mase tri puta tjedno, u mjesečnim intervalima.

Maksimalna doza kod oba puta primjene ne smije prijeći 720 IU/kg tjedno.

2.Faza održavanja

Za održavanje vrijednosti Hb između 10 i 12 g/dl, doza se najprije smanji na polovicu ranije davane količine. Nakon toga se u razmacima od jedan ili dva tjedna odredi doza za svakog bolesnika posebno (doza održavanja).

Kod supkutane primjene, tjedna se doza može dati kao jedna injekcija tjedno ili u podijeljenim dozama tri ili sedam puta tjedno. Bolesnici koji su stabilni pri režimu doziranja jednom tjedno, mogu se prebaciti na režim primjene jednom u dva tjedna. U tom slučaju može biti potrebno povećanje doze.

Rezultati kliničkih ispitivanja provedenih u djece pokazali su u prosjeku da što su djeca mlađa, to su potrebne više doze lijeka NeoRecormon. No, ipak treba se držati preporučene sheme doziranja, jer nije moguće predvidjeti pojedinačni odgovor.

Liječenje lijekom NeoRecormon obično je dugoročna terapija. Može se, međutim, ako je to nužno, prekinuti u bilo kojem trenutku. Podaci o režimu doziranja jednom tjedno, temelje se na kliničkim ispitivanjima s terapijom u trajanju od 24 tjedna.

Liječenje simptomatske anemije uzrokovane kemoterapijom u bolesnika s rakom

Bolesnicima koji boluju od anemije NeoRecormon treba davati supkutano (npr. koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju izazvanom bolešću; potrebna je liječnička procjena kliničkog tijeka liječenja i stanja svakog pojedinog bolesnika.

Tjedna se doza može dati kao jedna injekcija tjedno ili u podijeljenim dozama 3 do7 puta tjedno.

Preporučena početna doza iznosi 30 000 IU tjedno (što za bolesnika prosječne mase iznosi otprilike 450 IU/kg tjelesne mase tjedno).

Zbog varijabilnosti među bolesnicima, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod željene razine. Varijabilnost hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,5 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Ako se nakon 4 tjedna terapije razina hemoglobina poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba nastaviti liječenje istom dozom. Ako se razina hemoglobina ne poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba razmotriti udvostručenje tjedne doze. Ako se ni nakon 8 tjedana terapije vrijednost hemoglobina ne poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), terapijski odgovor nije izgledan i terapiju treba prekinuti. Terapiju treba nastaviti do 4 tjedna po završetku kemoterapije.

Maksimalna doza ne smije prelaziti 60 000 IU tjedno.

Kada se postigne terapijski cilj za pojedinog bolesnika, dozu treba smanjiti za 25 do 50% radi održavanja hemoglobina na toj razini. Treba razmisliti o odgovarajućoj titraciji doze.

Ako hemoglobin prelazi razinu od 12 g/dl (7,5 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25 do 50%. Liječenje lijekom NeoRecormon treba privremeno prekinuti ako razine hemoglobina prijeđu 13 g/dl (8,1 mmol/l). Terapiju treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od prethodne kada razina hemoglobina padne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) ili ispod.

Ako je porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,3 mmol/l) u 4 tjedna, dozu treba smanjiti za 25 do 50%.

Bolesnike treba pomno nadzirati da bi se zajamčila primjena najniže odobrene doze lijeka NeoRecormon koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije.

Liječenje u svrhu porasta količine autologne krvi

Pripremljena otopina se daje intravenski kroz 2 minute ili supkutano.

NeoRecormon se primjenjuje dva puta tjedno tijekom 4 tjedna. U slučajevima kada hematokrit bolesnika dozvoljava vađenje krvi tj. hematokrit je = 33%, NeoRecormon se daje na kraju postupka vađenja krvi.

Tijekom cijelog trajanja terapije hematokrit ne smije biti viši od 48%.

Dozu treba odrediti kirurški tim pojedinačno za svakog bolesnika, ovisno o potrebnoj količini predonirane krvi i endogenoj rezervi eritrocita pojedinog bolesnika:

1.Potrebna količina predonirane krvi, ovisi o očekivanom gubitku krvi, postupku čuvanja krvi ukoliko se koristi, te tjelesnom stanju bolesnika.

Količina krvi, koju je potrebno izvaditi, mora se izračunati tako da bude dovoljna da se izbjegnu homologne transfuzije krvi.

Potrebna količina predonirane krvi izražava se u jedinicama, gdje jedna jedinica odgovara 180 ml eritrocita.

2.Sposobnost bolesnika za davanje krvi, u prvom redu, ovisi o njegovom volumenu krvi te početnoj vrijednosti hematokrita. Obje varijable određuju endogenu rezervu eritrocita, koja se može izračunati prema sljedećoj formuli.

Endogena rezerva eritrocita = volumen krvi [ml] x (vrijednost hematokrita - 33) ÷ 100

Žene:

volumen krvi [ml] = 41 [ml/kg] x tjel. masa [kg] + 1200 [ml]

Muškarci:

volumen krvi [ml] = 44 [ml/kg] x tjel. masa [kg] + 1600 [ml]

(tjel. masa = 45 kg)

Indikaciju za terapiju lijekom NeoRecormon i pojedinačnu dozu treba odrediti iz potrebne količine predonirane krvi i endogene rezerve eritrocita, prema sljedećim grafikonima:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Žene

 

 

 

 

 

 

 

Muškarci

Potrebne količine predonirane krvi

Potrebne količine predonirane krvi

[jedinice]

[jedinice]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endogena rezerva eritrocita [ml]

Endogena rezerva eritrocita [ml]

Tako određena pojedinačna doza se daje dva puta tjedno kroz 4 tjedna. Ne smije se prekoračiti maksimalna doza od 1600 IU/kg tjel. mase tjedno pri intravenskoj primjeni te 1200 IU/kg tjel. mase tjedno pri supkutanoj primjeni.

Način primjene

Ovaj višedozni pripravak se može primijeniti za više bolesnika. Kako bi se izbjegla opasnost od prijenosa infekcije, uvijek treba primjenjivati aseptičke postupke i za svaku primjenu lijeka rabiti sterilne štrcaljke i igle za jednokratnu uporabu. Istovremeno u primjeni (tj. pripremljena) treba biti samo jedna bočica lijeka NeoRecormon Multidose.

Pripremljeni lijek je bezbojna, bistra do blago opalescentna otopina.

Za upute o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Loše regulirana hipertenzija.

U indikaciji „povećanja količine autologne krvi“: infarkt miokarda ili moždani udar u mjesecu koji prethodi liječenju, nestabilna angina pectoris ili povećani rizik od tromboze dubokih vena poput venske tromboembolije u povijesti bolesti.

NeoRecormon Multidose sadrži konzervans benzilni alkohol pa se stoga ne smije davati djeci u dobi do 3 godine.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

NeoRecormon treba primjenjivati s oprezom u slučaju refraktorne anemije sa suviškom blasta u transformaciji, epilepsije, trombocitoze i kroničnog zatajenja jetre. Nedostatak folatne kiseline i vitamina B12 treba isključiti jer ova stanja smanjuju učinkovitost lijeka NeoRecormon.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja valja provjeravati vrijednosti željeza. Može biti potrebna nadomjesna terapija željezom koju treba provesti u skladu s terapijskim smjernicama.

Teško preopterećenje aluminijem nastalo zbog liječenja zatajenja bubrega, može ugroziti učinkovitost lijeka NeoRecormon.

U bolesnika s nefrosklerozom koji još nisu na dijalizi odluku o indikaciji za primjenu lijeka NeoRecormon treba donijeti za svakog bolesnika pojedinačno, budući da se kod tih bolesnika ne može sa sigurnošću isključiti moguće ubrzanje progresije bubrežnog zatajenja.

Izolirana aplazija crvene krvne loze (engl. pure red cell aplasia, PRCA)

PRCA uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je vezano uz terapiju eritropoetinom, uključujući NeoRecormon. Utvrđeno je da ova antitijela križno reagiraju sa svim eritropoetinskim proteinima. Stoga se bolesnicima kod kojih postoji sumnja ili kod kojih je potvrđeno da imaju neutralizirajuća antitijela na eritropoetin, ne smije uvoditi terapija lijekom NeoRecormon (vidjeti dio 4.8).

PRCA u bolesnika s hepatitisom C

Paradoksalno sniženje vrijednosti hemoglobina i razvoj teške anemije povezan s niskim brojem retikulocita zahtijeva trenutni prekid terapije epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela. Ovakvi slučajevi prijavljeni su kod bolesnika s hepatitisom C liječenih interferonom i ribavirinom kada su istodobno korišteni epoetini. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.

Praćenje krvnog tlaka

Može se pojaviti povišenje krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije, osobito u slučaju brzog rasta hematokrita. Ova povišenja krvnog tlaka mogu se liječiti lijekovima. Ako se povišenja krvnog tlaka ne mogu kontrolirati lijekovima, preporučuje se privremeni prekid liječenja lijekom NeoRecormon. Osobito se na početku liječenja preporučuje redovito praćenje krvnog tlaka, uključujući razdoblja između dijaliza. Moguća je pojava hipertenzivnih kriza uz simptome nalik simptomima encefalopatije koje zahtijevaju hitnu liječničku intervenciju i intenzivnu medicinsku skrb.

Osobitu pažnju treba pridati iznenadnim probadajućim glavoboljama nalik migreni, kao mogućim znakovima upozorenja.

Kronično zatajenje bubrega

Kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega tijekom liječenja lijekom NeoRecormon može doći do umjerenog, o dozi ovisnog porasta broja trombocita unutar normalnih granica, poglavito nakon intravenske primjene, koje se povlači u nastavku liječenja. Preporučuje se redovita kontrola broja trombocita kroz prvih 8 tjedana terapije.

Koncentracija hemoglobina

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega koncentracija hemoglobina tijekom održavanja ne smije premašiti gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja ili cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar, kada su primjenjivani lijekovi za stimulaciju eritropoeze, radi postizanja ciljnog hemoglobina višeg od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Učinak na rast tumora

Epoetini su faktori rasta koji primarno stimuliraju proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu se nalaziti na površini različitih tumorskih stanica. Kao i za sve faktore rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli stimulirati rast tumora. U nekoliko kontroliranih ispitivanja nije se pokazalo da epoetini poboljšavaju ukupno preživljenje ili smanjuju rizik od napredovanja tumora u bolesnika s anemijom povezanom s rakom.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima pokazalo se da primjena lijeka NeoRecormon i drugih lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE) ima sljedeće učinke:

-skraćuje vrijeme do napredovanja tumora u bolesnika s uznapredovalim rakom glave i vrata koji se liječe radioterapijom, kada se lijekovi daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina veće od 14 g/dl (8,7 mmol/l),

-skraćuje ukupno preživljenje i povećava smrtnost povezanu s napredovanjem bolesti nakon četiri mjeseca u bolesnika s metastatskim rakom dojke koje primaju kemoterapiju, kada se lijekovi daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l),

-povećava rizik od smrti kada se daje radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmol/l) u bolesnika s aktivnom zloćudnom bolesti koji se ne liječe ni kemoterapijom ni radioterapijom. Lijekovi za stimulaciju eritropoeze nisu indicirani za primjenu u toj skupini bolesnika.

Imajući u vidu gore navedeno, prilikom liječenja anemije kod bolesnika s rakom, u pojedinim kliničkim situacijama prednost treba dati transfuziji krvi. Odluku o davanju rekombinantnih eritropoetina treba, u suradnji s pojedinim bolesnikom, temeljiti na procjeni koristi i rizika koja u obzir treba uzeti specifične kliničke okolnosti. Čimbenici koje prilikom ove procjene treba uzeti u obzir uključuju tip tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje bolesnika, uvjete u kojima se bolesnik liječi i bolesnikove želje (vidjeti dio 5.1).

Moguća je pojava povišenog krvnog tlaka koji se može liječiti lijekovima. Stoga se preporučuje kontrola krvnog tlaka, osobito u početnoj fazi liječenja bolesnika s rakom.

Kod bolesnika s rakom treba redovito kontrolirati broj trombocita i razinu hemoglobina.

Kod bolesnika u programu predonacije autologne krvi može doći do porasta broja trombocita, uglavnom unutar normalnih granica. U ovih se bolesnika stoga preporučuje kontrola broja trombocita najmanje jednom tjedno. Ukoliko je porast trombocita veći od 150 x 109/l ili ako broj trombocita prijeđe normalnu razinu, treba prekinuti liječenje lijekom NeoRecormon.

Tijekom terapije lijekom NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega često je za vrijeme hemodijalize potrebna viša doza heparina, kao rezultat porasta hematokrita. Neodgovarajuća heparinizacija može dovesti do začepljenja dijaliznog sistema.

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih postoji rizik od tromboze šanta treba razmotriti ranu reviziju šanta i profilaksu tromboze, primjerice primjenom acetilsalicilatne kiseline.

Vrijednosti kalija i fosfata u serumu tijekom primjene lijeka NeoRecormon moraju se redovito kontrolirati. Zabilježene su povišene vrijednosti kalija u nekolicine uremičnih bolesnika koji su primali NeoRecormon, iako nije otkrivena uzročno posljedična veza. Ukoliko se zamijete povećane ili rastuće vrijednosti kalija, treba razmisliti o prekidu terapije lijekom NeoRecormon, sve dok se ne izvrši korekcija kalija.

Kada se NeoRecormon primjenjuje u okviru autolognog predonacijskog programa, treba slijediti službene smjernice o principima doniranja krvi, a posebno sljedeće:

-samo bolesnici s hematokritom 33% (hemoglobin 11 g/dl [6,83 mmol/l]) mogu donirati;

-posebnu pažnju treba obratiti bolesnicima lakšim od 50 kg;

-pojedinačni volumen krvi uzet od bolesnika ne smije biti veći od oko 12 % procijenjenog ukupnog

volumena krvi.

Liječenje treba primjenjivati samo u bolesnika u kojih je posebno važno izbjeći homolognu transfuziju krvi, uzimajući u obzir procjenu rizika i koristi homologne transfuzije.

Zlouporaba

Zlouporaba u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog povećanja hematokrita, što može dovesti do po život opasnih komplikacija kardiovaskularnog sustava.

Pomoćne tvari

NeoRecormon Multidose sadrži kao pomoćnu tvar do 5,0 g fenilalanina po bočici, što treba uzeti u obzir u bolesnika s teškim oblicima fenilketonurije.

Pripremljena otopina NeoRecormon Multidose sadrži benzilni alkohol, koji može uzrokovati toksične i anafilaktoidne reakcije u dojenčadi i djece u dobi do 3 godine.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. u osnovi ne sadrži natrij.

Sljedivost lijeka NeoRecormon

Kako bi se poboljšala sljedivost lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE), treba u bolesnički karton jasno zabilježiti (ili navesti) zaštićeno ime propisanog lijeka iz skupine LSE.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Dosadašnji klinički rezultati ne upućuju na bilo kakvu interakciju lijeka NeoRecormon s drugim lijekovima.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da epoetin beta ne povećava mijelotoksičnost citostatika kao što su etoposid, cisplatin, ciklofosfamid i fluorouracil.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne ili posredne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti trudnica epoetinu beta.

Potreban je oprez prilikom propisivanja lijeka NeoRecormon trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se epoetin beta u majčino mlijeko. Odluku o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju epoetinom beta treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije epoetinom beta za majku.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

NeoRecormon ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja koja su uključivala 1725 bolesnika, očekuje se da će otprilike 8% bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon razviti nuspojave.

Anemični bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega

Tijekom liječenja lijekom NeoRecormon najčešća nuspojava je porast krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije, poglavito u slučajevima vrlo brzog porasta vrijednosti hematokrita (vidjeti dio 4.4). U pojedinih bolesnika s normalnim ili niskim krvnim tlakom, može doći do hipertenzivnih kriza sa simptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavoboljama i konfuznim stanjem, poremećajima osjeta i motorike - poput poremećaja govora ili nesigurnog hoda – sve do toničko-kloničkih napadaja) (vidjeti dio 4.4).

Može doći do tromboze šanta, poglavito u bolesnika sklonih hipotenziji ili u onih s komplikacijama arteriovenske fistule (npr. stenoze, aneurizme), vidjeti dio 4.4. U većini slučajeva primijećen je pad serumskih vrijednosti feritina istodobno s porastom hematokrita (vidjeti dio 4.4). Pored toga, u izoliranim slučajevima zapažen je prolazni porast koncentracija kalija i fosfata u serumu (vidjeti dio 4.4).

U izoliranim je slučajevima uz terapiju lijekom NeoRecormon zabilježena izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA) uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima. U slučaju dijagnosticiranja PRCA-e, terapiju lijekom NeoRecormon treba odmah prekinuti i takve bolesnike se ne smije nastaviti liječiti bilo kojim drugim eritropoetinskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave su navedene u Tablici 1 dalje u tekstu.

Bolesnici s rakom

Glavobolja i hipertenzija, povezane s liječenjem epoetinom beta, koje se mogu liječiti lijekovima su česte (vidjeti dio 4.4)

U nekih bolesnika zapažen je pad parametara serumskog željeza (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima zapažena je nešto veća učestalost tromboembolijskih događaja u bolesnika s rakom liječenih lijekom NeoRecormon, u odnosu na neliječenu kontrolnu skupinu ili placebo. U bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon incidencija je 7%, u usporedbi s 4% u kontrolnoj skupini; to nije povezano s porastom mortaliteta uslijed tromboembolije u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nuspojave su navedene u Tablici 2 dalje u tekstu.

Bolesnici u programu predonacije autologne krvi

U bolesnika u programu predonacije autologne krvi prijavljena je nešto veća učestalost tromboembolijskih događaja, međutim nije bilo moguće ustanoviti uzročnu povezanost s terapijom lijekom NeoRecormon.

U placebom kontroliranim ispitivanjima privremeni nedostatak željeza bio je izraženiji u bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon nego u kontrolnim skupinama (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave su navedene u Tablici 3 dalje u tekstu.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su navedene prema MedDRA podjeli organskih sustava i kategoriji učestalosti.

Kategorije učestalosti su definirane kao:

vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji krvožilnog sustava

Hipertenzija

Često

 

Hipertenzivna kriza

Manje često

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Tromboza šanta

Rijetko

 

Trombocitoza

Vrlo rijetko

Tablica 2: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s rakom

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Krvožilni poremećaji

Hipertenzija

Često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Tromboembolijski

Često

 

događaj

 

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Tablica 3: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika u programu predonacije autologne krvi

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Opis odabranih nuspojava

Rijetko se mogu javiti kožne reakcije povezane s liječenjem epoetinom beta poput osipa, pruritusa, urtikarije ili reakcija na mjestu primjene. U vrlo rijetkim slučajevima zabilježene su anafilaktoidne reakcije povezane s liječenjem epoetinom beta. Međutim, u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije zapažena povećana incidencija reakcija preosjetljivosti.

U vrlo rijetkim slučajevima, posebno na početku terapije, zapaženi su simptomi slični gripi poput vrućice, zimice, glavobolje, boli u udovima, slabosti i/ili boli u kostima povezani s liječenjem epoetinom beta. Ove reakcije bile su blage ili umjerene prirode te su se povlačile nakon nekoliko sati ili dana.

Prema podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa, prijavljena incidencija moždanoga udara bila je često.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Terapijska širina lijeka NeoRecormon vrlo je velika. Čak ni pri vrlo visokim koncentracijama u serumu, nisu opaženi nikakvi simptomi trovanja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antianemici, ATK oznaka: B03XA01

Mehanizam djelovanja

Eritropoetin je glikoprotein koji potiče stvaranje eritrocita iz usmjerenih progenitorskih stanica. Djeluje kao faktor koji potiče mitozu i hormon diferencijacije.

Epoetin beta, djelatna tvar NeoRecormona, je, po svom sadržaju aminokiselina i ugljikohidrata, identičan eritropoetinu izoliranom iz urina anemičnih bolesnika.

Biološka djelotvornost epoetina beta utvrđena je nakon intravenske i supkutane primjene u različitih životinjskih modela in vivo (normalnih i uremičnih štakora, policitemičnih miševa, pasa). Nakon primjene epoetina beta raste broj eritrocita, vrijednosti hemoglobina, broj retikulocita te brzina ugradnje željeza 59Fe.

Porast ugradnje 3H-timidina u eritroidne stanice slezene s jezgrom nađen je in vitro (kultura stanica slezene miša) nakon inkubacije s epoetinom beta.

Istraživanja na kulturama stanica ljudske koštane srži, pokazala su da epoetin beta potiče eritropoezu specifično, ne utječući na leukopoezu. Nije zapaženo citotoksično djelovanje epoetina beta na koštanu srž i stanice kože u ljudi.

Nakon jednokratne primjene epoetina beta nije uočeno djelovanje na ponašanje ili lokomotornu aktivnost miša te cirkulatornu i respiratornu funkciju pasa.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038 bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega i dijabetesom tipa 2 koji nisu bili na dijalizi, a razine hemoglobina su im bile ≤ 11 g/dl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razina hemoglobina na 13 g/dl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo niti jedan od glavnih ciljeva koji su bili prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok te smanjenje rizika oboljenja od kardiovaskularnih bolesti ili završne faze bolesti bubrega. Analiza pojedinih sastavnica složenih mjera ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95% CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), završna faza bolesti bubrega 1,02 (0,87; 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama lijekova za stimulaciju eritropoeze, neovisno o dijabetesu i statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori se mogu nalaziti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija u kojima je sudjelovalo ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, a jedno je bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja bila je 12 - 14 g/dl. U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i bolesnika u kontrolnoj skupini. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta u bolesnika s anemijom povezanom s raznim uobičajenim vrstama raka koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u odnosu na bolesnike u kontrolnim skupinama. Rezultat ukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikama u učestalosti pojave tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.

Meta-analiza podataka pojedinih bolesnika koja je uključivala podatke iz svih 12 kontroliranih kliničkih ispitivanja s lijekom NeoRecormon u anemičnih bolesnika oboljelih od raka (n=2301), pokazala je procjenu omjera ukupnog rizika za preživljenje od 1,13 u korist kontrolnih skupina (95% CI 0,87; 1,46). U bolesnika s početnom razinom hemoglobina ≤ 10 g/dl (n=899), procjena omjera rizika za preživljenje bila je 0,98 (95% CI 0,68 - 1,40). U ukupnoj populaciji primijećen je povećani relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,62, 95% CI: 1,13; 2,31).

Analiza podataka na razini pojedinog bolesnika provedena je na više od 13900 bolesnika s rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su obuhvaćala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljenju dala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI: 1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13933 bolesnika) dok je za bolesnike s rakom na kemoterapiji omjer rizika ukupnog preživljenja iznosio 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10441 bolesnika). Meta-analize također konzistentno ukazuju na značajno povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja kod bolesnika s rakom koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

U vrlo rijetkim slučajevima tijekom terapije rekombinantnim humanim eritropoetinom (rHuEPO) došlo je do pojave neutralizirajućih antieritropoetinskih antitijela s ili bez izolirane aplazije crvene krvne loze (PRCA).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička ispitivanja na zdravim dobrovoljcima i uremičnim bolesnicima pokazala su da je poluvijek intravenski primijenjenog epoetina beta između 4 i 12 sati te da volumen raspodjele odgovara jednom do dva puta volumena plazme. Analogni rezultati nađeni su u eksperimentima na životinjama u uremičnih i normalnih štakora.

Nakon supkutane primjene epoetina beta u uremičnih bolesnika, produžena apsorpcija rezultira koncentracijskim platoom u serumu, zbog čega se maksimalna koncentracija postiže u prosjeku nakon 12 - 28 sati. Terminalni poluvijek je viši nego nakon intravenske primjene, s prosjekom od 13 - 28 sati.

Bioraspoloživost epoetina beta nakon supkutane primjene je između 23% i 42% u usporedbi s intravenskom primjenom.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti pri ponovljenoj dozi, genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti. Studija karcinogenosti homolognog eritropoetina u miševa nije pokazala nikakve znakove proliferativnog ili tumorogenog potencijala.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Liofilizat urea,

natrijev klorid, polisorbat 20,

natrijev dihidrogenfosfat, natrijev hidrogenfosfat, kalcijev klorid,

glicin, L-leucin, L-izoleucin, L-treonin,

L-glutamatna kiselina, L-fenilalanin.

Otapalo benzilni alkohol,

benzalkonijev klorid, voda za injekcije.

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6 (sadržaj priložene ampule s otapalom).

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene otopine je jedan mjesec na 2°C – 8°C. S mikrobiološkog stajališta, jednom otvorena, pripremljena otopina može se čuvati najdulje jedan mjesec na 2°C – 8°C. Za drugačije vrijeme i uvjete čuvanja odgovara korisnik.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C).

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ukoliko je potrebno, bolesnik može izvaditi neotopljeni prašak iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne višoj od 25°C) ali samo jednom i ne dulje od 5 dana.

Čuvanje pripremljene otopine izvan hladnjaka treba biti ograničeno na vrijeme potrebno za pripremu injekcije.

Uvjete čuvanja otopine pripremljene za primjenu vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Liofilizat: bočica (staklo tip I) s čepom (guma obložena teflonom)

Otapalo: i otapala ampula od10 ml (staklo tip I)

Pakiranja sadrže 1 bočicu s 50 000 IU epoetina beta, 1 ampulu s 10 ml otapala, 1 nastavak za pripremu i izvlačenje pripremljene otopine, 1 iglu (21G2, nehrđajući čelik) i 1 štrcaljku (polipropilen i polietilen) za jednokratnu uporabu.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

NeoRecormon Multidose dolazi u obliku liofilizata za otopinu za injekciju u bočicama. Liofilizat se otapa sa sadržajem priložene ampule s otapalom, pomoću nastavka za pripremu i izvlačenje pripremljene otopine, a prema niže navedenim uputama. Koristiti se smije samo otopina koja je bistra ili blago opalescentna, bezbojna i skoro potpuno bez vidljivih čestica. Za injekcije nemojte upotrebljavati stakleni materijal, nego samo plastični.

Ovo je višedozni pripravak iz kojeg se mogu izvlačiti različite pojedinačne doze tijekom razdoblja od 1 mjeseca nakon otapanja. Da bi se izbjeglo zagađenje sadržaja, uvijek treba primjenjivati aseptičke tehnike (tj. za primjenu svake doze lijeka koristite sterilne štrcaljke i igle za jednokratnu uporabu) i strogo se pridržavati niže navedenih uputa za rukovanje. Prije izvlačenja svake pojedine doze gumeni zatvarač nastavka za izvlačenje treba dezinficirati alkoholom kako bi se spriječilo zagađenje sadržaja uslijed ponavljanih uboda iglom.

Priprema NeoRecormon Multidose otopine

(1)Izvadite bočicu s liofilizatom iz kutije. Napišite na naljepnicu datum pripreme i rok valjanosti otopine (rok valjanosti je 1 mjesec nakon pripreme).

(2)Uklonite plastični zatvarač s bočice.

(3)Dezinficirajte gumeni zatvarač alkoholom.

(4)Izvadite iz blistera nastavak za pripremu i izvlačenje (koje omogućava sterilnu izmjenu zraka) i uklonite zaštitni pokrov sa šiljka.

(5)Pričvrstite nastavak na bočicu tako da spojni dio škljocne kada sjedne na mjesto.

(6)Stavite zelenu iglu na štrcaljku iz pakiranja i uklonite pokrov igle.

(7)Držite OPC (One-Point-Cut) ampulu s plavom točkom prema gore. Protresite ili lupkajte ampulu kako bi sva tekućina istekla iz suženog dijela u tijelo ampule. Primite vrh ampule i odlomite ga u smjeru od sebe. Izvucite svu količinu otapala u štrcaljku. Alkoholom dezinficirajte gumeni zatvarač na nastavku za pripremu i izvlačenje pripremljene otopine.

(8)Uvedite iglu kroz zatvarač do dubine od oko 1 cm i polako ubrizgajte otapalo u bočicu. Potom odvojite štrcaljku (s iglom) od nastavka.

(9)Lagano kružno okrećite bočicu dok se liofilizat ne otopi. Ne tresite. Provjerite je li otopina bistra, bezbojna i skoro potpuno bez vidljivih čestica. Na vrh nastavka stavite zaštitni zatvarač.

(10)Prije i nakon pripreme za primjenu NeoRecormon Multidose se mora čuvati na +2°C do +8°C (hladnjak).

Priprema pojedinačne injekcije

(1)Prije izvlačenja svake doze, dezinficirajte gumeni zatvarač nastavka alkoholom.

(2)Na odgovarajuću štrcaljku za jednokratnu uporabu (najviše 1 ml) postavite 26G iglu.

(3)Odstranite pokrov igle i uvedite iglu kroz gumeni zatvarač nastavka. Izvucite otopinu lijeka NeoRecormon u štrcaljku, istjerajte zrak iz štrcaljke u bočicu i prilagodite količinu otopine lijeka NeoRecormon u štrcaljki propisanoj dozi. Nakon toga odvojite štrcaljku (s iglom) od nastavka.

(4)Zamijenite iglu novom (nova igla treba biti veličine koju inače koristite za injekcije).

(5)Odstranite pokrov igle i iz nje pažljivo istjerajte zrak držeći štrcaljku uspravno i lagano potiskujući klip dok se na vrhu igle ne pojavi kapljica tekućine.

Za supkutanu injekciju kožu na mjestu injiciranja očistite vaticom natopljenom alkoholom. Palcem i kažiprstom naberite kožu. Primite štrcaljku blizu igle i uvedite iglu u nabor kože brzim, čvrstim

potezom. Injicirajte NeoRecormon otopinu. Izvucite iglu brzo i pritisnite mjesto injiciranja suhim sterilnim jastučićem.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/97/031/019

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJAT

Datum prvog odobrenja: 16. lipnja 1997.

Datum posljednje obnove: 16. lipnja 2007.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/

1. NAZIV LIJEKA

NeoRecormon 500 IU otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka s 0,3 ml otopine za injekciju sadrži 500 internacionalnih jedinica (IU) što odgovara 4,15 mikrograma epoetina beta* (rekombinantnog ljudskog eritropoetina).

Jedan mililitar otopine za injekciju sadrži 1667 IU epoetina beta.

* proizvedenog na stanicama ovarija kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: fenilalanin (do 0,3 mg/štrcaljki) natrij (manje od 1 mmol/štrcaljki)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bezbojna, bistra do blago opalescentna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

NeoRecormon je indiciran za:

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega u odraslih i pedijatrijskih bolesnika.

-Prevenciju anemije u nedonoščadi porođajne mase od 750 do 1500 g i gestacijske dobi manje od 34 tjedna.

-Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s nemijeloičnim zloćudnim bolestima koji primaju kemoterapiju.

-Povećanje količine autologne krvi u bolesnika u predonacijskom programu.

Uporaba lijeka NeoRecormon u ovoj indikaciji mora se odvagnuti obzirom na poznati povećani rizik od tromboembolijskih događaja. Ovaj je postupak indiciran samo u bolesnika s umjerenom anemijom (hemoglobin 10 - 13g/dl 6,21 – 8,07 mmol/l , bez nedostatka željeza) kada postupak prikupljanja krvi nije moguć ili nije dovoljan, za planirani operativni zahvat koji zahtijeva velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene odnosno 5 ili više jedinica krvi za muškarce). Vidjeti dio 5.1.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje NeoRecormonom treba započeti liječnik s iskustvom u gore navedenim indikacijama. Kako su bili zabilježeni izolirani slučajevi anafilaktoidnih reakcija, preporučuje se primjena prve doze pod nadzorom liječnika.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju uslijed bolesti; nužna je liječnička procjena kliničkog tijeka liječenja i stanja svakog pojedinog bolesnika. NeoRecormon treba davati ili supkutano ili intravenski kako bi se razina hemoglobina povećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7, 5 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizi poželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja punkcije perifernih vena. U slučaju intravenske primjene, otopina se treba injicirati kroz oko 2 minute, primjerice u bolesnika na dijalizi putem arteriovenske fistule na kraju hemodijalize.

Zbog varijabilnosti među bolesnicima, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Varijabilnost hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,5 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) unutar perioda od četiri tjedna. Ako do toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze. Ako je brzina porasta hemoglobina unutar jednog mjeseca veća od 2 g/dl (1,25 mmol/l) ili ako vrijednost hemoglobina raste i približava se vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu je potrebno smanjiti za otprilike 25%. Ako vrijednost hemoglobina nastavi rasti, terapiju treba prekinuti dok se vrijednost hemoglobina (Hb) ne počne spuštati, kada terapiju treba ponovo započeti dozom koja je otprilike 25% niža od prijašnje primijenjene doze.

Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se zajamčila primjena najniže odobrene učinkovite doze lijeka NeoRecormon koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istodobno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na lijek NeoRecormon potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

U slučaju hipertenzije, ili postojećih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti, ili bolesti perifernih krvnih žila, tjedni porast Hb te ciljnu vrijednost Hb treba određivati za svakog bolesnika posebno na temelju kliničke slike.

Liječenje lijekom NeoRecormon dijeli se u dvije faze.

1.Faza korekcije

-Supkutana primjena:

Početna doza iznosi 3 x 20 IU/kg tjel. mase tjedno. Doza se može povećavati svaka 4 tjedna za 3 x 20 IU/kg tjel. mase tjedno, ako porast Hb nije zadovoljavajući ( <0,25 g/dl tjedno).

Tjedna se doza može također podijeliti u dnevne doze

-Intravenska primjena:

Početna doza iznosi 3 x 40 IU/kg tjel. mase tjedno. Doza se može povećati nakon 4 tjedna na 80 IU/kg tjel. mase tri puta tjedno – te ukoliko je potrebno, za dodatna povećanja od 20 IU/kg tjel. mase tri puta tjedno, u mjesečnim intervalima.

Maksimalna doza kod oba puta primjene ne smije prijeći 720 IU/kg tjedno.

2.Faza održavanja

Za održavanje vrijednosti Hb između 10 i 12 g/dl, doza se najprije smanji na polovicu ranije davane količine. Nakon toga se u razmacima od jedan ili dva tjedna odredi doza za svakog bolesnika posebno (doza održavanja).

Kod supkutane primjene, tjedna se doza može dati kao jedna injekcija tjedno ili u podijeljenim dozama tri ili sedam puta tjedno. Bolesnici koji su stabilni pri režimu doziranja jednom tjedno, mogu se prebaciti na režim primjene jednom u dva tjedna. U tom slučaju može biti potrebno povećanje doze.

Rezultati kliničkih ispitivanja provedenih u djece pokazali su u prosjeku da što su djeca mlađa, to su potrebne više doze lijeka NeoRecormon. No, ipak treba se držati preporučene sheme doziranja, jer nije moguće predvidjeti pojedinačni odgovor.

Liječenje lijekom NeoRecormon obično je dugoročna terapija. Može se, međutim, ako je to nužno, prekinuti u bilo kojem trenutku. Podaci o režimu doziranja jednom tjedno, temelje se na kliničkim ispitivanjima s terapijom u trajanju od 24 tjedna.

Prevencija anemije u nedonoščadi

Otopina se daje supkutano u dozi od 3 x 250 IU/kg tjel. mase tjedno. Nedonoščad koja je prethodno primila transfuziju, najvjerojatnije neće imati onoliku korist od liječenja lijekom NeoRecormon kao nedonoščad koja nije primila transfuziju. Preporučeno trajanje terapije iznosi 6 tjedana.

Liječenje simptomatske anemije uzrokovane kemoterapijom u bolesnika s rakom

Bolesnicima koji boluju od anemije NeoRecormon treba davati supkutano (npr. koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju izazvanom bolešću; potrebna je liječnička procjena kliničkog tijeka liječenja i stanja svakog pojedinog bolesnika.

Tjedna se doza može dati kao jedna injekcija tjedno ili u podijeljenim dozama 3 do7 puta tjedno.

Preporučena početna doza iznosi 30 000 IU tjedno (što za bolesnika prosječne mase iznosi otprilike 450 IU/kg tjelesne mase tjedno).

Zbog varijabilnosti među bolesnicima, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod željene razine. Varijabilnost hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,5 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Ako se nakon 4 tjedna terapije razina hemoglobina poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba nastaviti liječenje istom dozom. Ako se razina hemoglobina ne poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba razmotriti udvostručenje tjedne doze. Ako se ni nakon 8 tjedana terapije vrijednost hemoglobina ne poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), terapijski odgovor nije izgledan i terapiju treba prekinuti. Liječenje treba nastaviti do 4 tjedna nakon kraja kemoterapije.

Maksimalna doza ne smije prelaziti 60 000 IU tjedno.

Kada se postigne terapijski cilj za pojedinog bolesnika, dozu treba smanjiti za 25 do 50% radi održavanja hemoglobina na toj razini. Treba razmisliti o odgovarajućoj titraciji doze.

Ako hemoglobin prelazi razinu od 12 g/dl (7,5 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25 do 50%. Liječenje lijekom NeoRecormon treba privremeno prekinuti ako razine hemoglobina prijeđu 13 g/dl (8,1 mmol/l). Terapiju treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od prethodne kada razina hemoglobina padne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) ili ispod.

Ako je porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1.3 mmol/l) u 4 tjedna, dozu treba smanjiti za 25 do 50%.

Bolesnike treba pomno nadzirati da bi se zajamčila primjena najniže odobrene doze lijeka NeoRecormon koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije.

Liječenje u svrhu porasta količine autologne krvi

Otopina se daje intravenski kroz 2 minute ili supkutano.

NeoRecormon se primjenjuje dva puta tjedno tijekom 4 tjedna. U slučajevima kada hematokrit bolesnika dozvoljava vađenje krvi, tj. hematokrit je = 33%, NeoRecormon se daje na kraju postupka vađenja krvi.

Tijekom cijelog trajanja terapije hematokrit ne smije biti viši od 48%.

Dozu treba odrediti kirurški tim pojedinačno za svakog bolesnika, ovisno o potrebnoj količini predonirane krvi i endogenoj rezervi eritrocita pojedinog bolesnika:

1.Potrebna količina predonirane krvi, koji treba nadoknaditi, ovisi o očekivanom gubitku krvi, postupku čuvanja krvi ukoliko se koristi, te tjelesnom stanju bolesnika.

Količina krvi, koju je potrebno izvaditi, mora se izračunati tako da bude dovoljna da se izbjegnu homologne transfuzije krvi.

Potrebna količina predonirane krvi izražava se u jedinicama, gdje jedna jedinica odgovara 180 ml eritrocita.

2.Sposobnost bolesnika za davanje krvi, u prvom redu, ovisi o njegovom volumenu krvi te početnoj vrijednosti hematokrita. Obje varijable određuju endogenu rezervu eritrocita, koja se može izračunati prema sljedećoj formuli:

Endogena rezerva eritrocita = volumen krvi [ml] x (vrijednost hematokrita - 33) ÷ 100

Žene:

volumen krvi [ml] = 41 [ml/kg] x tjel. masa [kg] + 1200 [ml]

Muškarci:

volumen krvi [ml] = 44 [ml/kg] x tjel. masa [kg] + 1600 [ml]

(tjel. masa = 45 kg)

Indikaciju za terapiju lijekom NeoRecormon i pojedinačnu dozu treba odrediti iz potrebne količine predonirane krvi i endogene rezerve eritrocita, prema sljedećim grafikonima:

Žene

Muškarci

Potrebne količine predonirane krvi

Potrebne količine predonirane krvi

[jedinice]

[jedinice]

Endogena rezerva eritrocita [ml]

Endogena rezerva eritrocita [ml]

Tako određena pojedinačna doza se daje dva puta tjedno kroz 4 tjedna. Ne smije se prekoračiti maksimalna doza od 1600 IU/kg tjel. mase tjedno pri intravenskoj primjeni te 1200 IU/kg tjel. mase tjedno pri supkutanoj primjeni.

Način primjene

NeoRecormon napunjena štrcaljka je spremna za uporabu. Koristiti se smije samo otopina koja je bistra ili blago opalescentna, bezbojna i skoro potpuno bez vidljivih čestica. NeoRecormon otopina u napunjenoj štrcaljki je sterilna, ali bez konzervansa. Jedna štrcaljka se ni u kom slučaju ne smije koristiti za davanje više od jedne doze lijeka. Lijek je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Loše regulirana hipertenzija.

U indikaciji „povećanja količine autologne krvi“: infarkt miokarda ili moždani udar u mjesecu koji prethodi liječenju, nestabilna angina pectoris ili povećani rizik od tromboze dubokih vena poput venske tromboembolije u povijesti bolesti.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

NeoRecormon treba primjenjivati s oprezom u slučaju refraktorne anemije sa suviškom blasta u transformaciji, epilepsije, trombocitoze i kroničnog zatajenja jetre. Nedostatak folatne kiseline i vitamina B12 treba isključiti jer ova stanja smanjuju učinkovitost lijeka NeoRecormon.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja valja provjeravati vrijednosti željeza. Može biti potrebna nadomjesna terapija željezom koju treba provesti u skladu s terapijskim smjernicama.

Teško preopterećenje aluminijem nastalo zbog liječenja zatajenja bubrega, može ugroziti učinkovitost lijeka NeoRecormon.

U bolesnika s nefrosklerozom koji još nisu na dijalizi odluku o indikaciji za primjenu lijeka NeoRecormon treba donijeti za svakog bolesnika pojedinačno, budući da se kod tih bolesnika ne može sa sigurnošću isključiti moguće ubrzanje progresije bubrežnog zatajenja.

Izolirana aplazija crvene krvne loze (engl. pure red cell aplasia, PRCA)

PRCA uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je vezano uz terapiju eritropoetinom, uključujući NeoRecormon. Utvrđeno je da ova antitijela križno reagiraju sa svim eritropoetinskim proteinima. Stoga se bolesnicima kod kojih postoji sumnja ili kod kojih je potvrđeno da imaju neutralizirajuća antitijela na eritropoetin, ne smije uvoditi terapija lijekom NeoRecormon (vidjeti dio 4.8).

PRCA u bolesnika s hepatitisom C

Paradoksalno sniženje vrijednosti hemoglobina i razvoj teške anemije povezan s niskim brojem retikulocita zahtijeva trenutni prekid terapije epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela. Ovakvi slučajevi prijavljeni su kod bolesnika s hepatitisom C liječenih interferonom i ribavirinom kada su istodobno korišteni epoetini. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.

Praćenje krvnog tlaka

Može se pojaviti povišenje krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije, osobito u slučaju brzog rasta hematokrita. Ova povišenja krvnog tlaka mogu se liječiti lijekovima. Ako se povišenja krvnog tlaka ne mogu kontrolirati lijekovima, preporučuje se privremeni prekid liječenja lijekom NeoRecormon. Osobito se na početku liječenja preporučuje redovito praćenje krvnog tlaka, uključujući razdoblja između dijaliza. Moguća je pojava hipertenzivnih kriza uz simptome nalik simptomima encefalopatije koje zahtijevaju hitnu liječničku intervenciju i intenzivnu medicinsku skrb. Osobitu pažnju treba pridati iznenadnim probadajućim glavoboljama nalik migreni, kao mogućim znakovima upozorenja.

Kronično zatajenje bubrega

Kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega tijekom liječenja lijekom NeoRecormon može doći do umjerenog, o dozi ovisnog porasta broja trombocita unutar normalnih granica, poglavito nakon intravenske primjene, koje se povlači u nastavku liječenja. Preporučuje se redovita kontrola broja trombocita kroz prvih 8 tjedana terapije.

Koncentracija hemoglobina

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega koncentracija hemoglobina tijekom održavanja ne smije premašiti gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja ili

cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar, kada su primjenjivani lijekovi za stimulaciju eritropoeze, radi postizanja ciljnog hemoglobina višeg od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Kod nedonoščadi može doći do blagog porasta broja trombocita, posebno do 12.-14. dana života pa stoga broj trombocita treba redovito kontrolirati.

Učinak na rast tumora

Epoetini su faktori rasta koji primarno stimuliraju proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu se nalaziti na površini različitih tumorskih stanica. Kao i za sve faktore rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli stimulirati rast tumora. U nekoliko kontroliranih ispitivanja nije se pokazalo da epoetini poboljšavaju ukupno preživljenje ili smanjuju rizik od napredovanja tumora u bolesnika s anemijom povezanom s rakom.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima pokazalo se da primjena lijeka NeoRecormon i drugih lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE) ima sljedeće učinke:

-skraćuju vrijeme do napredovanja tumora u bolesnika s uznapredovalim rakom glave i vrata koji se liječe radioterapijom, kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina veće od 14 g/dl (8,7 mmol/l),

-skraćuju ukupno preživljenje i povećava smrtnost povezanu s napredovanjem bolesti nakon četiri mjeseca u bolesnika s metastatskim rakom dojke koji primaju kemoterapiju, kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l),

-povećavaju rizik od smrti kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmol/l) u bolesnika s aktivnom zloćudnom bolesti koji se ne liječe ni kemoterapijom ni radioterapijom. Lijekovi za stimulaciju eritropoeze nisu indicirani za primjenu u toj skupini bolesnika.

Imajući u vidu gore navedeno, prilikom liječenja anemije kod bolesnika s rakom, u pojedinim kliničkim situacijama prednost treba dati transfuziji krvi. Odluku o davanju rekombinantnih eritropoetina treba, u suradnji s pojedinim bolesnikom, temeljiti na procjeni koristi i rizika koja u obzir treba uzeti specifične kliničke okolnosti. Čimbenici koje prilikom ove procjene treba uzeti u obzir uključuju tip tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje bolesnika, uvjete u kojima se bolesnik liječi i bolesnikove želje (vidjeti dio 5.1).

Moguća je pojava povišenog krvnog tlaka koji se može liječiti lijekovima. Stoga se preporučuje kontrola krvnog tlaka, osobito u početnoj fazi liječenja bolesnika s rakom.

Kod bolesnika s rakom treba redovito kontrolirati broj trombocita i razinu hemoglobina.

Kod bolesnika u programu predonacije autologne krvi može doći do porasta broja trombocita, uglavnom unutar normalnih granica. U ovih bolesnika se stoga preporučuje kontrola broja trombocita najmanje jednom tjedno. Ukoliko je porast trombocita veći od 150x109/l ili ako broj trombocita prijeđe normalnu razinu, treba prekinuti liječenje lijekom NeoRecormon.

U nedonoščadi se ne može isključiti mogući rizik od retinopatije uzrokovane eritropoetinom pa je stoga potreban oprez. Odluku o liječenju nedonoščeta treba donijeti uzimajući u obzir moguću korist naspram rizika takvog liječenja te dostupnost zamjenskog liječenja.

Tijekom terapije lijekom NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega često je za vrijeme hemodijalize potrebna viša doza heparina, kao rezultat porasta hematokrita. Neodgovarajuća heparinizacija može dovesti do začepljenja dijaliznog sistema.

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih postoji rizik od tromboze šanta treba razmotriti ranu reviziju šanta i profilaksu tromboze, primjerice primjenom acetilsalicilatne kiseline.

Vrijednosti kalija i fosfata u serumu tijekom primjene lijeka NeoRecormon moraju se redovito kontrolirati. Zabilježene su povišene vrijednosti kalija u nekolicine uremičnih bolesnika koji su primali NeoRecormon, iako nije otkrivena uzročno posljedična veza. Ukoliko se zamijete povećane ili rastuće vrijednosti kalija, treba razmisliti o prekidu terapije lijekom NeoRecormon, sve dok se ne izvrši korekcija kalija.

Kada se NeoRecormon primjenjuje u okviru autolognog predonacijskog programa, treba slijediti službene smjernice o principima doniranja krvi, a posebno sljedeće:

-samo bolesnici s hematokritom 33 % (hemoglobin 11 g/dl [6,83 mmol/l]) mogu donirati;

-posebnu pažnju treba obratiti bolesnicima lakšim od 50 kg;

-pojedinačni volumen krvi uzet od bolesnika ne smije biti veći od oko 12 % procijenjenog ukupnog

volumena krvi.

Liječenje treba primjenjivati samo u bolesnika u kojih je posebno važno izbjeći homolognu transfuziju krvi, uzimajući u obzir procjenu rizika i koristi homologne transfuzije.

Zlouporaba

Zlouporaba u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog povećanja hematokrita, što može dovesti do po život opasnih komplikacija kardiovaskularnog sustava.

Pomoćne tvari

NeoRecormon u napunjenim štrcaljkama sadrži kao pomoćnu tvar do 0,3 mg fenilalanina po štrcaljki, što treba uzeti u obzir u bolesnika s teškim oblicima fenilketonurije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po štrcaljki, tj.zanemarive količine natrija.

Sljedivost lijeka NeoRecormon

Kako bi se poboljšala sljedivost lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE), treba u bolesnički karton jasno zabilježiti (ili navesti) zaštićeno ime propisanog lijeka iz skupine LSE.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Dosadašnji klinički rezultati ne upućuju na bilo kakvu interakciju lijeka NeoRecormon s drugim lijekovima.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da epoetin beta ne povećava mijelotoksičnost citostatika kao što su etoposid, cisplatin, ciklofosfamid i fluorouracil.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne ili posredne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti trudnica epoetinu beta.

Potreban je oprez prilikom propisivanja lijeka NeoRecormon trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se epoetin beta u majčino mlijeko. Odluku o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju epoetinom beta treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije epoetinom beta za majku.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

NeoRecormon ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja koja su uključivala 1725 bolesnika, očekuje se da će otprilike 8 % bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon razviti nuspojave.

Anemični bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega

Tijekom liječenja lijekom NeoRecormon najčešća nuspojava je porast krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije, poglavito u slučajevima vrlo brzog porasta vrijednosti hematokrita (vidjeti dio 4.4). U pojedinih bolesnika s normalnim ili niskim krvnim tlakom, može doći do hipertenzivnih kriza sa simptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavoboljama i konfuznim stanjem, poremećajima osjeta i motorike - poput poremećaja govora ili nesigurnog hoda – sve do toničko-kloničkih napadaja) (vidjeti dio 4.4).

Može doći do tromboze šanta, poglavito u bolesnika sklonih hipotenziji ili u onih s komplikacijama arteriovenske fistule (npr. stenoze, aneurizme), vidjeti dio 4.4. U većini slučajeva primijećen je pad serumskih vrijednosti feritina istodobno s porastom hematokrita (vidjeti dio 4.4). Pored toga, u izoliranim slučajevima zapažen je prolazni porast koncentracija kalija i fosfata u serumu (vidjeti dio 4.4).

U izoliranim je slučajevima uz terapiju lijekom NeoRecormon zabilježena izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA) uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima. U slučaju dijagnosticiranja PRCA-e, terapiju lijekom NeoRecormon treba odmah prekinuti i takve bolesnike se ne smije nastaviti liječiti bilo kojim drugim eritropoetinskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave su navedene u Tablici 1 dalje u tekstu.

Bolesnici s rakom

Glavobolja i hipertenzija, povezane s liječenjem epoetinom beta, koje se mogu liječiti lijekovima su česte (vidjeti dio 4.4)

U nekih bolesnika zapažen je pad parametara serumskog željeza (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima zapažena je nešto veća učestalost tromboembolijskih događaja u bolesnika s rakom liječenih lijekom NeoRecormon, u odnosu na neliječenu kontrolnu skupinu ili placebo. U bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon incidencija je 7%, u usporedbi s 4% u kontrolnoj skupini; to nije povezano s porastom mortaliteta uslijed tromboembolije u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nuspojave su navedene u Tablici 2 dalje u tekstu.

Bolesnici u programu predonacije autologne krvi

U bolesnika u programu predonacije autologne krvi prijavljena je nešto veća učestalost tromboembolijskih događaja, međutim nije bilo moguće ustanoviti uzročnu povezanost s terapijom lijekom NeoRecormon.

U placebom kontroliranim ispitivanjima privremeni nedostatak željeza bio je izraženiji u bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon nego u kontrolnim skupinama (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave su navedene u Tablici 3 dalje u tekstu.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su navedene prema MedDRA podjeli organskih sustava i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane kao:

vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji krvožilnog sustava

Hipertenzija

Često

 

Hipertenzivna kriza

Manje često

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Tromboza šanta

Rijetko

 

Trombocitoza

Vrlo rijetko

Tablica 2: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s rakom

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Krvožilni poremećaji

Hipertenzija

Često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Tromboembolijski

Često

 

događaj

 

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Tablica 3: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika u programu predonacije autologne krvi

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Nedonoščad

Pad serumskih vrijednosti feritina vrlo je čest (vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih nuspojava

Rijetko se mogu javiti kožne reakcije povezane s liječenjem epoetinom beta poput osipa, pruritusa, urtikarije ili reakcija na mjestu primjene. U vrlo rijetkim slučajevima zabilježene su anafilaktoidne reakcije povezane s liječenjem epoetinom beta. Međutim, u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije zapažena povećana incidencija reakcija preosjetljivosti.

U vrlo rijetkim slučajevima, posebno na početku terapije, zapaženi su simptomi slični gripi poput vrućice, zimice, glavobolje, boli u udovima, slabosti i/ili boli u kostima povezani s liječenjem epoetinom beta. Ove reakcije bile su blage ili umjerene prirode te su se povlačile nakon nekoliko sati ili dana.

Prema podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa, prijavljena incidencija moždanoga udara bila je često.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Terapijska širina lijeka NeoRecormon vrlo je velika. Čak ni pri vrlo visokim koncentracijama u serumu, nisu opaženi nikakvi simptomi trovanja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antianemici, ATK oznaka: B03XA01

Mehanizam djelovanja

Eritropoetin je glikoprotein koji potiče stvaranje eritrocita iz usmjerenih progenitorskih stanica. Djeluje kao faktor koji potiče mitozu i hormon diferencijacije.

Epoetin beta, djelatna tvar lijeka NeoRecormon, je, po svom sadržaju aminokiselina i ugljikohidrata, identičan eritropoetinu izoliranom iz urina anemičnih bolesnika.

Biološka djelotvornost epoetina beta utvrđena je nakon intravenske i supkutane primjene u različitih životinjskih modela in vivo (normalnih i uremičnih štakora, policitemičnih miševa, pasa). Nakon primjene epoetina beta raste broj eritrocita, vrijednost hemoglobina, broj retikulocita te brzina ugradnje željeza 59Fe.

Porast ugradnje 3H-timidina u eritroidne stanice slezene s jezgrom nađen je in vitro (kultura stanica slezene miša) nakon inkubacije s epoetinom beta.

Istraživanja na kulturama stanica ljudske koštane srži, pokazala su da epoetin beta potiče eritropoezu specifično, ne utječući na leukopoezu. Nije zapaženo citotoksično djelovanje epoetina beta na koštanu srž i stanice kože u ljudi.

Nakon jednokratne primjene epoetina beta nije uočeno djelovanje na ponašanje ili lokomotornu aktivnost miša te cirkulatornu i respiratornu funkciju pasa.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038 bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega i dijabetesom tipa 2 koji nisu bili na dijalizi, a razine hemoglobina su im bile ≤ 11 g/dl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razina hemoglobina na 13 g/dl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo niti jedan od glavnih ciljeva koji su bili prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok te smanjenje rizika oboljenja od kardiovaskularnih bolesti ili završne faze bolesti bubrega. Analiza pojedinih sastavnica složenih mjera ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95% CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), završna faza bolesti bubrega 1,02 (0,87; 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama lijekova za stimulaciju eritropoeze, neovisno o dijabetesu i statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori se mogu nalaziti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija u kojima je sudjelovalo ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, a jedno je bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja bila je 12 - 14 g/dl. U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i bolesnika u kontrolnoj skupini. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta u bolesnika s anemijom povezanom s raznim uobičajenim vrstama raka koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u odnosu na bolesnike u kontrolnim skupinama. Rezultat ukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikama u učestalosti pojave tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.

Meta-analiza podataka pojedinih bolesnika koja je uključivala podatke iz svih 12 kontroliranih kliničkih ispitivanja s lijekom NeoRecormon u anemičnih bolesnika oboljelih od raka (n=2301), pokazala je procjenu omjera ukupnog rizika za preživljenje od 1,13 u korist kontrolnih skupina (95 % CI 0,87; 1,46). U bolesnika s početnom razinom hemoglobina ≤ 10 g/dl (n=899), procjena omjera rizika za preživljenje bila je 0,98 (95% CI 0,68 - 1,40). U ukupnoj populaciji primijećen je povećani relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,62, 95% CI: 1,13; 2,31).

Analiza podataka na razini pojedinog bolesnika provedena je na više od 13900 bolesnika s rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su obuhvaćala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljenju dala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI: 1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13933 bolesnika) dok je za bolesnike s rakom na kemoterapiji omjer rizika ukupnog preživljenja iznosio 1.04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10441 bolesnika). Meta-analize također konzistentno ukazuju na značajno povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja kod bolesnika s rakom koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

U vrlo rijetkim slučajevima tijekom terapije rekombinantnim humanim eritropoetinom (rHuEPO) došlo je do pojave neutralizirajućih antieritropoetinskih antitijela s ili bez izolirane aplazije crvene krvne loze (PRCA).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička ispitivanja na zdravim dobrovoljcima i uremičnim bolesnicima pokazala su da je poluvijek intravenski primijenjenog epoetina beta između 4 i 12 sati te da volumen raspodjele odgovara jednom do dva puta volumena plazme. Analogni rezultati nađeni su u eksperimentima na životinjama u uremičnih i normalnih štakora.

Nakon supkutane primjene epoetina beta u uremičnih bolesnika, produžena apsorpcija rezultira koncentracijskim platoom u serumu, zbog čega se maksimalna koncentracija postiže u prosjeku nakon 12 - 28 sati. Terminalni poluvijek je viši nego nakon intravenske primjene, s prosjekom od 13 - 28 sati. Bioraspoloživost epoetina beta nakon supkutane primjene je između 23% i 42% u usporedbi s intravenskom primjenom.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti pri ponovljenoj dozi, genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti. Studija karcinogenosti homolognog eritropoetina u miševa nije pokazala nikakve znakove proliferativnog ili tumorogenog potencijala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Urea,

natrijev klorid, polisorbat 20,

natrijev dihidrogenfosfat, natrijev hidrogenfosfat, kalcijev klorid,

glicin, L-leucin, L-izoleucin, L-treonin,

L- glutamatna kiselina, L-fenilalanin,

voda za injekcije.

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ukoliko je potrebno, bolesnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne višoj od 25°C) ali samo jednom i ne dulje od 3 dana.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tip I) sa zatvaračem vrha i čepom klipa (guma obložena teflonom) i iglom za injekciju (30G1/2). Svaka štrcaljka sadrži 0,3 ml otopine.

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku i 1 iglu ili 6 napunjenih štrcaljki i 6 igala. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Najprije operite ruke!

1.Izvadite iz kutije jednu napunjenu štrcaljku i provjerite je li otopina bistra, bezbojna i gotovo bez vidljivih čestica. Uklonite zatvarač sa štrcaljke.

2.Izvadite jednu iglu iz pakiranja, pričvrstite je na štrcaljku i uklonite pokrov s igle.

3.Istjerajte zrak iz štrcaljke i igle držeći štrcaljku uspravno i lagano potiskujući klip prema gore. Nastavite potiskivati klip sve dok količina lijeka NeoRecormon u štrcaljki ne bude jednaka propisanoj.

4.Očistite kožu na mjestu injiciranja vaticom natopljenom alkoholom. Palcem i kažiprstom naberite kožu. Primite štrcaljku blizu igle i uvedite iglu u nabor kože brzim, čvrstim potezom. Injicirajte NeoRecormon otopinu. Izvucite iglu brzo i pritisnite mjesto injiciranja suhim sterilnim jastučićem.

Ovaj je lijek namijenjen za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/97/031/025 - 026

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 16. lipnja 1997.

Datum posljednje obnove: 16. lipnja 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/

1. NAZIV LIJEKA

NeoRecormon 2000 IU otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka s 0,3 ml otopine za injekciju sadrži 2000 internacionalnih jedinica (IU) što odgovara 16,6 mikrograma epoetina beta* (rekombinantnog ljudskog eritropoetina).

Jedan mililitar otopine za injekciju sadrži 6667 IU epoetina beta.

* proizvedenog na stanicama ovarija kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: fenilalanin (do 0,3 mg/štrcaljki) natrij (manje od 1 mmol/štrcaljki)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bezbojna, bistra do blago opalescentna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

NeoRecormon je indiciran za:

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega u odraslih i pedijatrijskih bolesnika.

-Prevenciju anemije u nedonoščadi porođajne mase od 750 do 1500 g i gestacijske dobi manje od 34 tjedna.

-Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s nemijeloičnim zloćudnim bolestima koji primaju kemoterapiju.

-Povećanje količine autologne krvi u bolesnika u predonacijskom programu.

Uporaba lijeka NeoRecormon u ovoj indikaciji mora se odvagnuti obzirom na poznati povećani rizik od tromboembolijskih događaja. Ovaj je postupak indiciran samo u bolesnika s umjerenom anemijom (hemoglobin 10 - 13g/dl 6,21 – 8,07 mmol/l , bez nedostatka željeza) kada postupak prikupljanja krvi nije moguć ili nije dovoljan, za planirani operativni zahvat koji zahtijeva velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene odnosno 5 ili više jedinica krvi za muškarce). Vidjeti dio 5.1.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje NeoRecormonom treba započeti liječnik s iskustvom u gore navedenim indikacijama. Kako su bili zabilježeni izolirani slučajevi anafilaktoidnih reakcija, preporučuje se primjena prve doze pod nadzorom liječnika.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju uslijed bolesti; nužna je liječnička procjena kliničkog tijeka liječenja i stanja svakog pojedinog bolesnika. NeoRecormon treba davati ili supkutano ili intravenski kako bi se razina hemoglobina povećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7, 5 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizi poželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja punkcije perifernih vena. U slučaju intravenske primjene, otopina se treba injicirati kroz oko 2 minute, primjerice u bolesnika na dijalizi putem arteriovenske fistule na kraju hemodijalize.

Zbog varijabilnosti među bolesnicima, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Varijabilnost hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,5 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) unutar perioda od četiri tjedna. Ako do toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze. Ako je brzina porasta hemoglobina unutar jednog mjeseca veća od 2 g/dl (1,25 mmol/l) ili ako vrijednost hemoglobina raste i približava se vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu je potrebno smanjiti za otprilike 25%. Ako vrijednost hemoglobina nastavi rasti, terapiju treba prekinuti dok se vrijednost hemoglobina (Hb) ne počne spuštati, kada terapiju treba ponovo započeti dozom koja je otprilike 25% niža od prijašnje primijenjene doze.

Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se zajamčila primjena najniže odobrene učinkovite doze lijeka NeoRecormon koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istodobno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na lijek NeoRecormon potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

U slučaju hipertenzije, ili postojećih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti, ili bolesti perifernih krvnih žila, tjedni porast Hb te ciljnu vrijednost Hb treba određivati za svakog bolesnika posebno na temelju kliničke slike.

Liječenje lijekom NeoRecormon dijeli se u dvije faze.

1.Faza korekcije

-Supkutana primjena:

Početna doza iznosi 3 x 20 IU/kg tjel. mase tjedno. Doza se može povećavati svaka 4 tjedna za 3 x 20 IU/kg tjel. mase tjedno, ako porast Hb nije zadovoljavajući ( <0,25 g/dl tjedno).

Tjedna se doza može također podijeliti u dnevne doze

-Intravenska primjena:

Početna doza iznosi 3 x 40 IU/kg tjel. mase tjedno. Doza se može povećati nakon 4 tjedna na 80 IU/kg tjel. mase tri puta tjedno – te ukoliko je potrebno, za dodatna povećanja od 20 IU/kg tjel. mase tri puta tjedno, u mjesečnim intervalima.

Maksimalna doza kod oba puta primjene ne smije prijeći 720 IU/kg tjedno.

2.Faza održavanja

Za održavanje vrijednosti Hb između 10 i 12 g/dl, doza se najprije smanji na polovicu ranije davane količine. Nakon toga se u razmacima od jedan ili dva tjedna odredi doza za svakog bolesnika posebno (doza održavanja).

Kod supkutane primjene, tjedna se doza može dati kao jedna injekcija tjedno ili u podijeljenim dozama tri ili sedam puta tjedno. Bolesnici koji su stabilni pri režimu doziranja jednom tjedno, mogu se prebaciti na režim primjene jednom u dva tjedna. U tom slučaju može biti potrebno povećanje doze.

Rezultati kliničkih ispitivanja provedenih u djece pokazali su u prosjeku da što su djeca mlađa, to su potrebne više doze lijeka NeoRecormon. No, ipak treba se držati preporučene sheme doziranja, jer nije moguće predvidjeti pojedinačni odgovor.

Liječenje lijekom NeoRecormon obično je dugoročna terapija. Može se, međutim, ako je to nužno, prekinuti u bilo kojem trenutku. Podaci o režimu doziranja jednom tjedno, temelje se na kliničkim ispitivanjima s terapijom u trajanju od 24 tjedna.

Prevencija anemije u nedonoščadi

Otopina se daje supkutano u dozi od 3 x 250 IU/kg tjel. mase tjedno. Nedonoščad koja je prethodno primila transfuziju, najvjerojatnije neće imati onoliku korist od liječenja lijekom NeoRecormon kao nedonoščad koja nije primila transfuziju. Preporučeno trajanje terapije iznosi 6 tjedana.

Liječenje simptomatske anemije uzrokovane kemoterapijom u bolesnika s rakom

Bolesnicima koji boluju od anemije NeoRecormon treba davati supkutano (npr. koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju izazvanom bolešću; potrebna je liječnička procjena kliničkog tijeka liječenja i stanja svakog pojedinog bolesnika.

Tjedna se doza može dati kao jedna injekcija tjedno ili u podijeljenim dozama 3 do7 puta tjedno.

Preporučena početna doza iznosi 30 000 IU tjedno (što za bolesnika prosječne mase iznosi otprilike 450 IU/kg tjelesne mase tjedno).

Zbog varijabilnosti među bolesnicima, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod željene razine. Varijabilnost hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,5 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Ako se nakon 4 tjedna terapije razina hemoglobina poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba nastaviti liječenje istom dozom. Ako se razina hemoglobina ne poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba razmotriti udvostručenje tjedne doze. Ako se ni nakon 8 tjedana terapije vrijednost hemoglobina ne poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), terapijski odgovor nije izgledan i terapiju treba prekinuti. Liječenje treba nastaviti do 4 tjedna nakon kraja kemoterapije.

Maksimalna doza ne smije prelaziti 60 000 IU tjedno.

Kada se postigne terapijski cilj za pojedinog bolesnika, dozu treba smanjiti za 25 do 50% radi održavanja hemoglobina na toj razini. Treba razmisliti o odgovarajućoj titraciji doze.

Ako hemoglobin prelazi razinu od 12 g/dl (7,5 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25 do 50%. Liječenje lijekom NeoRecormon treba privremeno prekinuti ako razine hemoglobina prijeđu 13 g/dl (8,1 mmol/l). Terapiju treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od prethodne kada razina hemoglobina padne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) ili ispod.

Ako je porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1.3 mmol/l) u 4 tjedna, dozu treba smanjiti za 25 do 50%.

Bolesnike treba pomno nadzirati da bi se zajamčila primjena najniže odobrene doze lijeka NeoRecormon koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije.

Liječenje u svrhu porasta količine autologne krvi

Otopina se daje intravenski kroz 2 minute ili supkutano.

NeoRecormon se primjenjuje dva puta tjedno tijekom 4 tjedna. U slučajevima kada hematokrit bolesnika dozvoljava vađenje krvi, tj. hematokrit je = 33%, NeoRecormon se daje na kraju postupka vađenja krvi.

Tijekom cijelog trajanja terapije hematokrit ne smije biti viši od 48%.

Dozu treba odrediti kirurški tim pojedinačno za svakog bolesnika, ovisno o potrebnoj količini predonirane krvi i endogenoj rezervi eritrocita pojedinog bolesnika:

1.Potrebna količina predonirane krvi, koji treba nadoknaditi, ovisi o očekivanom gubitku krvi, postupku čuvanja krvi ukoliko se koristi, te tjelesnom stanju bolesnika.

Količina krvi, koju je potrebno izvaditi, mora se izračunati tako da bude dovoljna da se izbjegnu homologne transfuzije krvi.

Potrebna količina predonirane krvi izražava se u jedinicama, gdje jedna jedinica odgovara 180 ml eritrocita.

2.Sposobnost bolesnika za davanje krvi, u prvom redu, ovisi o njegovom volumenu krvi te početnoj vrijednosti hematokrita. Obje varijable određuju endogenu rezervu eritrocita, koja se može izračunati prema sljedećoj formuli:

Endogena rezerva eritrocita = volumen krvi [ml] x (vrijednost hematokrita - 33) ÷ 100

Žene:

volumen krvi [ml] = 41 [ml/kg] x tjel. masa [kg] + 1200 [ml]

Muškarci:

volumen krvi [ml] = 44 [ml/kg] x tjel. masa [kg] + 1600 [ml]

(tjel. masa = 45 kg)

Indikaciju za terapiju lijekom NeoRecormon i pojedinačnu dozu treba odrediti iz potrebne količine predonirane krvi i endogene rezerve eritrocita, prema sljedećim grafikonima:

Žene

Muškarci

Potrebne količine predonirane krvi

Potrebne količine predonirane krvi

[jedinice]

[jedinice]

Endogena rezerva eritrocita [ml]

Endogena rezerva eritrocita [ml]

Tako određena pojedinačna doza se daje dva puta tjedno kroz 4 tjedna. Ne smije se prekoračiti maksimalna doza od 1600 IU/kg tjel. mase tjedno pri intravenskoj primjeni te 1200 IU/kg tjel. mase tjedno pri supkutanoj primjeni.

Način primjene

NeoRecormon napunjena štrcaljka je spremna za uporabu. Koristiti se smije samo otopina koja je bistra ili blago opalescentna, bezbojna i skoro potpuno bez vidljivih čestica. NeoRecormon otopina u napunjenoj štrcaljki je sterilna, ali bez konzervansa. Jedna štrcaljka se ni u kom slučaju ne smije koristiti za davanje više od jedne doze lijeka. Lijek je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Loše regulirana hipertenzija.

U indikaciji „povećanja količine autologne krvi“: infarkt miokarda ili moždani udar u mjesecu koji prethodi liječenju, nestabilna angina pectoris ili povećani rizik od tromboze dubokih vena poput venske tromboembolije u povijesti bolesti.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

NeoRecormon treba primjenjivati s oprezom u slučaju refraktorne anemije sa suviškom blasta u transformaciji, epilepsije, trombocitoze i kroničnog zatajenja jetre. Nedostatak folatne kiseline i vitamina B12 treba isključiti jer ova stanja smanjuju učinkovitost lijeka NeoRecormon.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja valja provjeravati vrijednosti željeza. Može biti potrebna nadomjesna terapija željezom koju treba provesti u skladu s terapijskim smjernicama.

Teško preopterećenje aluminijem nastalo zbog liječenja zatajenja bubrega, može ugroziti učinkovitost lijeka NeoRecormon.

U bolesnika s nefrosklerozom koji još nisu na dijalizi odluku o indikaciji za primjenu lijeka NeoRecormon treba donijeti za svakog bolesnika pojedinačno, budući da se kod tih bolesnika ne može sa sigurnošću isključiti moguće ubrzanje progresije bubrežnog zatajenja.

Izolirana aplazija crvene krvne loze (engl. pure red cell aplasia, PRCA)

PRCA uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je vezano uz terapiju eritropoetinom, uključujući NeoRecormon. Utvrđeno je da ova antitijela križno reagiraju sa svim eritropoetinskim proteinima. Stoga se bolesnicima kod kojih postoji sumnja ili kod kojih je potvrđeno da imaju neutralizirajuća antitijela na eritropoetin, ne smije uvoditi terapija lijekom NeoRecormon (vidjeti dio 4.8).

PRCA u bolesnika s hepatitisom C

Paradoksalno sniženje vrijednosti hemoglobina i razvoj teške anemije povezan s niskim brojem retikulocita zahtijeva trenutni prekid terapije epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela. Ovakvi slučajevi prijavljeni su kod bolesnika s hepatitisom C liječenih interferonom i ribavirinom kada su istodobno korišteni epoetini. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.

Praćenje krvnog tlaka

Može se pojaviti povišenje krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije, osobito u slučaju brzog rasta hematokrita. Ova povišenja krvnog tlaka mogu se liječiti lijekovima. Ako se povišenja krvnog tlaka ne mogu kontrolirati lijekovima, preporučuje se privremeni prekid liječenja lijekom NeoRecormon. Osobito se na početku liječenja preporučuje redovito praćenje krvnog tlaka, uključujući razdoblja između dijaliza. Moguća je pojava hipertenzivnih kriza uz simptome nalik simptomima encefalopatije koje zahtijevaju hitnu liječničku intervenciju i intenzivnu medicinsku skrb. Osobitu pažnju treba pridati iznenadnim probadajućim glavoboljama nalik migreni, kao mogućim znakovima upozorenja.

Kronično zatajenje bubrega

Kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega tijekom liječenja lijekom NeoRecormon može doći do umjerenog, o dozi ovisnog porasta broja trombocita unutar normalnih granica, poglavito nakon intravenske primjene, koje se povlači u nastavku liječenja. Preporučuje se redovita kontrola broja trombocita kroz prvih 8 tjedana terapije.

Koncentracija hemoglobina

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega koncentracija hemoglobina tijekom održavanja ne smije premašiti gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja ili

cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar, kada su primjenjivani lijekovi za stimulaciju eritropoeze, radi postizanja ciljnog hemoglobina višeg od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Kod nedonoščadi može doći do blagog porasta broja trombocita, posebno do 12.-14. dana života pa stoga broj trombocita treba redovito kontrolirati.

Učinak na rast tumora

Epoetini su faktori rasta koji primarno stimuliraju proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu se nalaziti na površini različitih tumorskih stanica. Kao i za sve faktore rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli stimulirati rast tumora. U nekoliko kontroliranih ispitivanja nije se pokazalo da epoetini poboljšavaju ukupno preživljenje ili smanjuju rizik od napredovanja tumora u bolesnika s anemijom povezanom s rakom.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima pokazalo se da primjena lijeka NeoRecormon i drugih lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE) ima sljedeće učinke:

-skraćuju vrijeme do napredovanja tumora u bolesnika s uznapredovalim rakom glave i vrata koji se liječe radioterapijom, kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina veće od 14 g/dl (8,7 mmol/l),

-skraćuju ukupno preživljenje i povećava smrtnost povezanu s napredovanjem bolesti nakon četiri mjeseca u bolesnika s metastatskim rakom dojke koji primaju kemoterapiju, kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l),

-povećavaju rizik od smrti kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmol/l) u bolesnika s aktivnom zloćudnom bolesti koji se ne liječe ni kemoterapijom ni radioterapijom. Lijekovi za stimulaciju eritropoeze nisu indicirani za primjenu u toj skupini bolesnika.

Imajući u vidu gore navedeno, prilikom liječenja anemije kod bolesnika s rakom, u pojedinim kliničkim situacijama prednost treba dati transfuziji krvi. Odluku o davanju rekombinantnih eritropoetina treba, u suradnji s pojedinim bolesnikom, temeljiti na procjeni koristi i rizika koja u obzir treba uzeti specifične kliničke okolnosti. Čimbenici koje prilikom ove procjene treba uzeti u obzir uključuju tip tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje bolesnika, uvjete u kojima se bolesnik liječi i bolesnikove želje (vidjeti dio 5.1).

Moguća je pojava povišenog krvnog tlaka koji se može liječiti lijekovima. Stoga se preporučuje kontrola krvnog tlaka, osobito u početnoj fazi liječenja bolesnika s rakom.

Kod bolesnika s rakom treba redovito kontrolirati broj trombocita i razinu hemoglobina.

Kod bolesnika u programu predonacije autologne krvi može doći do porasta broja trombocita, uglavnom unutar normalnih granica. U ovih bolesnika se stoga preporučuje kontrola broja trombocita najmanje jednom tjedno. Ukoliko je porast trombocita veći od 150x109/l ili ako broj trombocita prijeđe normalnu razinu, treba prekinuti liječenje lijekom NeoRecormon.

U nedonoščadi se ne može isključiti mogući rizik od retinopatije uzrokovane eritropoetinom pa je stoga potreban oprez. Odluku o liječenju nedonoščeta treba donijeti uzimajući u obzir moguću korist naspram rizika takvog liječenja te dostupnost zamjenskog liječenja.

Tijekom terapije lijekom NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega često je za vrijeme hemodijalize potrebna viša doza heparina, kao rezultat porasta hematokrita. Neodgovarajuća heparinizacija može dovesti do začepljenja dijaliznog sistema.

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih postoji rizik od tromboze šanta treba razmotriti ranu reviziju šanta i profilaksu tromboze, primjerice primjenom acetilsalicilatne kiseline.

Vrijednosti kalija i fosfata u serumu tijekom primjene lijeka NeoRecormon moraju se redovito kontrolirati. Zabilježene su povišene vrijednosti kalija u nekolicine uremičnih bolesnika koji su primali NeoRecormon, iako nije otkrivena uzročno posljedična veza. Ukoliko se zamijete povećane ili rastuće vrijednosti kalija, treba razmisliti o prekidu terapije lijekom NeoRecormon, sve dok se ne izvrši korekcija kalija.

Kada se NeoRecormon primjenjuje u okviru autolognog predonacijskog programa, treba slijediti službene smjernice o principima doniranja krvi, a posebno sljedeće:

-samo bolesnici s hematokritom 33 % (hemoglobin 11 g/dl [6,83 mmol/l]) mogu donirati;

-posebnu pažnju treba obratiti bolesnicima lakšim od 50 kg;

-pojedinačni volumen krvi uzet od bolesnika ne smije biti veći od oko 12 % procijenjenog ukupnog

volumena krvi.

Liječenje treba primjenjivati samo u bolesnika u kojih je posebno važno izbjeći homolognu transfuziju krvi, uzimajući u obzir procjenu rizika i koristi homologne transfuzije.

Zlouporaba

Zlouporaba u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog povećanja hematokrita, što može dovesti do po život opasnih komplikacija kardiovaskularnog sustava.

Pomoćne tvari

NeoRecormon u napunjenim štrcaljkama sadrži kao pomoćnu tvar do 0,3 mg fenilalanina po štrcaljki, što treba uzeti u obzir u bolesnika s teškim oblicima fenilketonurije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po štrcaljki, tj.zanemarive količine natrija.

Sljedivost lijeka NeoRecormon

Kako bi se poboljšala sljedivost lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE), treba u bolesnički karton jasno zabilježiti (ili navesti) zaštićeno ime propisanog lijeka iz skupine LSE.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Dosadašnji klinički rezultati ne upućuju na bilo kakvu interakciju lijeka NeoRecormon s drugim lijekovima.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da epoetin beta ne povećava mijelotoksičnost citostatika kao što su etoposid, cisplatin, ciklofosfamid i fluorouracil.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne ili posredne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti trudnica epoetinu beta.

Potreban je oprez prilikom propisivanja lijeka NeoRecormon trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se epoetin beta u majčino mlijeko. Odluku o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju epoetinom beta treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije epoetinom beta za majku.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

NeoRecormon ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja koja su uključivala 1725 bolesnika, očekuje se da će otprilike 8 % bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon razviti nuspojave.

Anemični bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega

Tijekom liječenja lijekom NeoRecormon najčešća nuspojava je porast krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije, poglavito u slučajevima vrlo brzog porasta vrijednosti hematokrita (vidjeti dio 4.4). U pojedinih bolesnika s normalnim ili niskim krvnim tlakom, može doći do hipertenzivnih kriza sa simptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavoboljama i konfuznim stanjem, poremećajima osjeta i motorike - poput poremećaja govora ili nesigurnog hoda – sve do toničko-kloničkih napadaja) (vidjeti dio 4.4).

Može doći do tromboze šanta, poglavito u bolesnika sklonih hipotenziji ili u onih s komplikacijama arteriovenske fistule (npr. stenoze, aneurizme), vidjeti dio 4.4. U većini slučajeva primijećen je pad serumskih vrijednosti feritina istodobno s porastom hematokrita (vidjeti dio 4.4). Pored toga, u izoliranim slučajevima zapažen je prolazni porast koncentracija kalija i fosfata u serumu (vidjeti dio 4.4).

U izoliranim je slučajevima uz terapiju lijekom NeoRecormon zabilježena izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA) uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima. U slučaju dijagnosticiranja PRCA-e, terapiju lijekom NeoRecormon treba odmah prekinuti i takve bolesnike se ne smije nastaviti liječiti bilo kojim drugim eritropoetinskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave su navedene u Tablici 1 dalje u tekstu.

Bolesnici s rakom

Glavobolja i hipertenzija, povezane s liječenjem epoetinom beta, koje se mogu liječiti lijekovima su česte (vidjeti dio 4.4)

U nekih bolesnika zapažen je pad parametara serumskog željeza (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima zapažena je nešto veća učestalost tromboembolijskih događaja u bolesnika s rakom liječenih lijekom NeoRecormon, u odnosu na neliječenu kontrolnu skupinu ili placebo. U bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon incidencija je 7%, u usporedbi s 4% u kontrolnoj skupini; to nije povezano s porastom mortaliteta uslijed tromboembolije u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nuspojave su navedene u Tablici 2 dalje u tekstu.

Bolesnici u programu predonacije autologne krvi

U bolesnika u programu predonacije autologne krvi prijavljena je nešto veća učestalost tromboembolijskih događaja, međutim nije bilo moguće ustanoviti uzročnu povezanost s terapijom lijekom NeoRecormon.

U placebom kontroliranim ispitivanjima privremeni nedostatak željeza bio je izraženiji u bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon nego u kontrolnim skupinama (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave su navedene u Tablici 3 dalje u tekstu.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su navedene prema MedDRA podjeli organskih sustava i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane kao:

vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji krvožilnog sustava

Hipertenzija

Često

 

Hipertenzivna kriza

Manje često

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Tromboza šanta

Rijetko

 

Trombocitoza

Vrlo rijetko

Tablica 2: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s rakom

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

 

 

 

Krvožilni poremećaji

Hipertenzija

Često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Tromboembolijski

Često

 

događaj

 

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Tablica 3: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika u programu predonacije autologne krvi

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Nedonoščad

Pad serumskih vrijednosti feritina vrlo je čest (vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih nuspojava

Rijetko se mogu javiti kožne reakcije povezane s liječenjem epoetinom beta poput osipa, pruritusa, urtikarije ili reakcija na mjestu primjene. U vrlo rijetkim slučajevima zabilježene su anafilaktoidne reakcije povezane s liječenjem epoetinom beta. Međutim, u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije zapažena povećana incidencija reakcija preosjetljivosti.

U vrlo rijetkim slučajevima, posebno na početku terapije, zapaženi su simptomi slični gripi poput vrućice, zimice, glavobolje, boli u udovima, slabosti i/ili boli u kostima povezani s liječenjem epoetinom beta. Ove reakcije bile su blage ili umjerene prirode te su se povlačile nakon nekoliko sati ili dana.

Prema podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa, prijavljena incidencija moždanoga udara bila je često.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Terapijska širina lijeka NeoRecormon vrlo je velika. Čak ni pri vrlo visokim koncentracijama u serumu, nisu opaženi nikakvi simptomi trovanja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antianemici, ATK oznaka: B03XA01

Mehanizam djelovanja

Eritropoetin je glikoprotein koji potiče stvaranje eritrocita iz usmjerenih progenitorskih stanica. Djeluje kao faktor koji potiče mitozu i hormon diferencijacije.

Epoetin beta, djelatna tvar lijeka NeoRecormon, je, po svom sadržaju aminokiselina i ugljikohidrata, identičan eritropoetinu izoliranom iz urina anemičnih bolesnika.

Biološka djelotvornost epoetina beta utvrđena je nakon intravenske i supkutane primjene u različitih životinjskih modela in vivo (normalnih i uremičnih štakora, policitemičnih miševa, pasa). Nakon primjene epoetina beta raste broj eritrocita, vrijednost hemoglobina, broj retikulocita te brzina ugradnje željeza 59Fe.

Porast ugradnje 3H-timidina u eritroidne stanice slezene s jezgrom nađen je in vitro (kultura stanica slezene miša) nakon inkubacije s epoetinom beta.

Istraživanja na kulturama stanica ljudske koštane srži, pokazala su da epoetin beta potiče eritropoezu specifično, ne utječući na leukopoezu. Nije zapaženo citotoksično djelovanje epoetina beta na koštanu srž i stanice kože u ljudi.

Nakon jednokratne primjene epoetina beta nije uočeno djelovanje na ponašanje ili lokomotornu aktivnost miša te cirkulatornu i respiratornu funkciju pasa.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038 bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega i dijabetesom tipa 2 koji nisu bili na dijalizi, a razine hemoglobina su im bile ≤ 11 g/dl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razina hemoglobina na 13 g/dl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo niti jedan od glavnih ciljeva koji su bili prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok te smanjenje rizika oboljenja od kardiovaskularnih bolesti ili završne faze bolesti bubrega. Analiza pojedinih sastavnica složenih mjera ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95% CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), završna faza bolesti bubrega 1,02 (0,87; 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama lijekova za stimulaciju eritropoeze, neovisno o dijabetesu i statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori se mogu nalaziti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija u kojima je sudjelovalo ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, a jedno je bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja bila je 12 - 14 g/dl. U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i bolesnika u kontrolnoj skupini. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta u bolesnika s anemijom povezanom s raznim uobičajenim vrstama raka koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u odnosu na bolesnike u kontrolnim skupinama. Rezultat ukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikama u učestalosti pojave tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.

Meta-analiza podataka pojedinih bolesnika koja je uključivala podatke iz svih 12 kontroliranih kliničkih ispitivanja s lijekom NeoRecormon u anemičnih bolesnika oboljelih od raka (n=2301), pokazala je procjenu omjera ukupnog rizika za preživljenje od 1,13 u korist kontrolnih skupina (95 % CI 0,87; 1,46). U bolesnika s početnom razinom hemoglobina ≤ 10 g/dl (n=899), procjena omjera rizika za preživljenje bila je 0,98 (95% CI 0,68 - 1,40). U ukupnoj populaciji primijećen je povećani relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,62, 95% CI: 1,13; 2,31).

Analiza podataka na razini pojedinog bolesnika provedena je na više od 13900 bolesnika s rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su obuhvaćala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljenju dala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI: 1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13933 bolesnika) dok je za bolesnike s rakom na kemoterapiji omjer rizika ukupnog preživljenja iznosio 1.04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10441 bolesnika). Meta-analize također konzistentno ukazuju na značajno povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja kod bolesnika s rakom koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

U vrlo rijetkim slučajevima tijekom terapije rekombinantnim humanim eritropoetinom (rHuEPO) došlo je do pojave neutralizirajućih antieritropoetinskih antitijela s ili bez izolirane aplazije crvene krvne loze (PRCA).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička ispitivanja na zdravim dobrovoljcima i uremičnim bolesnicima pokazala su da je poluvijek intravenski primijenjenog epoetina beta između 4 i 12 sati te da volumen raspodjele odgovara jednom do dva puta volumena plazme. Analogni rezultati nađeni su u eksperimentima na životinjama u uremičnih i normalnih štakora.

Nakon supkutane primjene epoetina beta u uremičnih bolesnika, produžena apsorpcija rezultira koncentracijskim platoom u serumu, zbog čega se maksimalna koncentracija postiže u prosjeku nakon 12 - 28 sati. Terminalni poluvijek je viši nego nakon intravenske primjene, s prosjekom od 13 - 28 sati. Bioraspoloživost epoetina beta nakon supkutane primjene je između 23% i 42% u usporedbi s intravenskom primjenom.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti pri ponovljenoj dozi, genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti. Studija karcinogenosti homolognog eritropoetina u miševa nije pokazala nikakve znakove proliferativnog ili tumorogenog potencijala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Urea,

natrijev klorid, polisorbat 20,

natrijev dihidrogenfosfat, natrijev hidrogenfosfat, kalcijev klorid,

glicin, L-leucin, L-izoleucin, L-treonin,

L-glutamatna kiselina, L-fenilalanin,

voda za injekcije.

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ukoliko je potrebno, bolesnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne višoj od 25°C) ali samo jednom i ne dulje od 3 dana.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tip I) sa zatvaračem vrha i čepom klipa (guma obložena teflonom) i iglom za injekciju (27G1/2). Svaka štrcaljka sadrži 0,3 ml otopine.

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku i 1 iglu ili 6 napunjenih štrcaljki i 6 igala. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Najprije operite ruke!

1.Izvadite iz kutije jednu napunjenu štrcaljku i provjerite je li otopina bistra, bezbojna i gotovo bez vidljivih čestica. Uklonite zatvarač sa štrcaljke.

2.Izvadite jednu iglu iz pakiranja, pričvrstite je na štrcaljku i uklonite pokrov s igle.

3.Istjerajte zrak iz štrcaljke i igle držeći štrcaljku uspravno i lagano potiskujući klip prema gore. Nastavite potiskivati klip sve dok količina lijeka NeoRecormon u štrcaljki ne bude jednaka propisanoj.

4.Očistite kožu na mjestu injiciranja vaticom natopljenom alkoholom. Palcem i kažiprstom naberite kožu. Primite štrcaljku blizu igle i uvedite iglu u nabor kože brzim, čvrstim potezom. Injicirajte NeoRecormon otopinu. Izvucite iglu brzo i pritisnite mjesto injiciranja suhim sterilnim jastučićem.

Ovaj je lijek namijenjen za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/97/031/029 - 030

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 16. lipnja 1997.

Datum posljednje obnove: 16. lipnja 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/

1. NAZIV LIJEKA

NeoRecormon 3000 IU otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka s 0,3 ml otopine za injekciju sadrži 3000 internacionalnih jedinica (IU) što odgovara 24,9 mikrograma epoetina beta* (rekombinantnog ljudskog eritropoetina).

Jedan mililitar otopine za injekciju sadrži 10 000 IU epoetina beta.

* proizvedenog na stanicama ovarija kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: fenilalanin (do 0,3 mg/štrcaljki) natrij (manje od 1 mmol/štrcaljki)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bezbojna, bistra do blago opalescentna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

NeoRecormon je indiciran za:

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega u odraslih i pedijatrijskih bolesnika.

-Prevenciju anemije u nedonoščadi porođajne mase od 750 do 1500 g i gestacijske dobi manje od 34 tjedna.

-Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s nemijeloičnim zloćudnim bolestima koji primaju kemoterapiju.

-Povećanje količine autologne krvi u bolesnika u predonacijskom programu.

Uporaba lijeka NeoRecormon u ovoj indikaciji mora se odvagnuti obzirom na poznati povećani rizik od tromboembolijskih događaja. Ovaj je postupak indiciran samo u bolesnika s umjerenom anemijom (hemoglobin 10 - 13g/dl 6,21 – 8,07 mmol/l , bez nedostatka željeza) kada postupak prikupljanja krvi nije moguć ili nije dovoljan, za planirani operativni zahvat koji zahtijeva velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene odnosno 5 ili više jedinica krvi za muškarce). Vidjeti dio 5.1.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje NeoRecormonom treba započeti liječnik s iskustvom u gore navedenim indikacijama. Kako su bili zabilježeni izolirani slučajevi anafilaktoidnih reakcija, preporučuje se primjena prve doze pod nadzorom liječnika.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju uslijed bolesti; nužna je liječnička procjena kliničkog tijeka liječenja i stanja svakog pojedinog bolesnika. NeoRecormon treba davati ili supkutano ili intravenski kako bi se razina hemoglobina povećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7, 5 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizi poželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja punkcije perifernih vena. U slučaju intravenske primjene, otopina se treba injicirati kroz oko 2 minute, primjerice u bolesnika na dijalizi putem arteriovenske fistule na kraju hemodijalize.

Zbog varijabilnosti među bolesnicima, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Varijabilnost hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,5 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) unutar perioda od četiri tjedna. Ako do toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze. Ako je brzina porasta hemoglobina unutar jednog mjeseca veća od 2 g/dl (1,25 mmol/l) ili ako vrijednost hemoglobina raste i približava se vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu je potrebno smanjiti za otprilike 25%. Ako vrijednost hemoglobina nastavi rasti, terapiju treba prekinuti dok se vrijednost hemoglobina (Hb) ne počne spuštati, kada terapiju treba ponovo započeti dozom koja je otprilike 25% niža od prijašnje primijenjene doze.

Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se zajamčila primjena najniže odobrene učinkovite doze lijeka NeoRecormon koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istodobno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na lijek NeoRecormon potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

U slučaju hipertenzije, ili postojećih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti, ili bolesti perifernih krvnih žila, tjedni porast Hb te ciljnu vrijednost Hb treba određivati za svakog bolesnika posebno na temelju kliničke slike.

Liječenje lijekom NeoRecormon dijeli se u dvije faze.

1.Faza korekcije

-Supkutana primjena:

Početna doza iznosi 3 x 20 IU/kg tjel. mase tjedno. Doza se može povećavati svaka 4 tjedna za 3 x 20 IU/kg tjel. mase tjedno, ako porast Hb nije zadovoljavajući ( <0,25 g/dl tjedno).

Tjedna se doza može također podijeliti u dnevne doze

-Intravenska primjena:

Početna doza iznosi 3 x 40 IU/kg tjel. mase tjedno. Doza se može povećati nakon 4 tjedna na 80 IU/kg tjel. mase tri puta tjedno – te ukoliko je potrebno, za dodatna povećanja od 20 IU/kg tjel. mase tri puta tjedno, u mjesečnim intervalima.

Maksimalna doza kod oba puta primjene ne smije prijeći 720 IU/kg tjedno.

2.Faza održavanja

Za održavanje vrijednosti Hb između 10 i 12 g/dl, doza se najprije smanji na polovicu ranije davane količine. Nakon toga se u razmacima od jedan ili dva tjedna odredi doza za svakog bolesnika posebno (doza održavanja).

Kod supkutane primjene, tjedna se doza može dati kao jedna injekcija tjedno ili u podijeljenim dozama tri ili sedam puta tjedno. Bolesnici koji su stabilni pri režimu doziranja jednom tjedno, mogu se prebaciti na režim primjene jednom u dva tjedna. U tom slučaju može biti potrebno povećanje doze.

Rezultati kliničkih ispitivanja provedenih u djece pokazali su u prosjeku da što su djeca mlađa, to su potrebne više doze lijeka NeoRecormon. No, ipak treba se držati preporučene sheme doziranja, jer nije moguće predvidjeti pojedinačni odgovor.

Liječenje lijekom NeoRecormon obično je dugoročna terapija. Može se, međutim, ako je to nužno, prekinuti u bilo kojem trenutku. Podaci o režimu doziranja jednom tjedno, temelje se na kliničkim ispitivanjima s terapijom u trajanju od 24 tjedna.

Prevencija anemije u nedonoščadi

Otopina se daje supkutano u dozi od 3 x 250 IU/kg tjel. mase tjedno. Nedonoščad koja je prethodno primila transfuziju, najvjerojatnije neće imati onoliku korist od liječenja lijekom NeoRecormon kao nedonoščad koja nije primila transfuziju. Preporučeno trajanje terapije iznosi 6 tjedana.

Liječenje simptomatske anemije uzrokovane kemoterapijom u bolesnika s rakom

Bolesnicima koji boluju od anemije NeoRecormon treba davati supkutano (npr. koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju izazvanom bolešću; potrebna je liječnička procjena kliničkog tijeka liječenja i stanja svakog pojedinog bolesnika.

Tjedna se doza može dati kao jedna injekcija tjedno ili u podijeljenim dozama 3 do7 puta tjedno.

Preporučena početna doza iznosi 30 000 IU tjedno (što za bolesnika prosječne mase iznosi otprilike 450 IU/kg tjelesne mase tjedno).

Zbog varijabilnosti među bolesnicima, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod željene razine. Varijabilnost hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,5 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Ako se nakon 4 tjedna terapije razina hemoglobina poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba nastaviti liječenje istom dozom. Ako se razina hemoglobina ne poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba razmotriti udvostručenje tjedne doze. Ako se ni nakon 8 tjedana terapije vrijednost hemoglobina ne poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), terapijski odgovor nije izgledan i terapiju treba prekinuti. Liječenje treba nastaviti do 4 tjedna nakon kraja kemoterapije.

Maksimalna doza ne smije prelaziti 60 000 IU tjedno.

Kada se postigne terapijski cilj za pojedinog bolesnika, dozu treba smanjiti za 25 do 50% radi održavanja hemoglobina na toj razini. Treba razmisliti o odgovarajućoj titraciji doze.

Ako hemoglobin prelazi razinu od 12 g/dl (7,5 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25 do 50%. Liječenje lijekom NeoRecormon treba privremeno prekinuti ako razine hemoglobina prijeđu 13 g/dl (8,1 mmol/l). Terapiju treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od prethodne kada razina hemoglobina padne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) ili ispod.

Ako je porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1.3 mmol/l) u 4 tjedna, dozu treba smanjiti za 25 do 50%.

Bolesnike treba pomno nadzirati da bi se zajamčila primjena najniže odobrene doze lijeka NeoRecormon koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije.

Liječenje u svrhu porasta količine autologne krvi

Otopina se daje intravenski kroz 2 minute ili supkutano.

NeoRecormon se primjenjuje dva puta tjedno tijekom 4 tjedna. U slučajevima kada hematokrit bolesnika dozvoljava vađenje krvi, tj. hematokrit je = 33%, NeoRecormon se daje na kraju postupka vađenja krvi.

Tijekom cijelog trajanja terapije hematokrit ne smije biti viši od 48%.

Dozu treba odrediti kirurški tim pojedinačno za svakog bolesnika, ovisno o potrebnoj količini predonirane krvi i endogenoj rezervi eritrocita pojedinog bolesnika:

1.Potrebna količina predonirane krvi, koji treba nadoknaditi, ovisi o očekivanom gubitku krvi, postupku čuvanja krvi ukoliko se koristi, te tjelesnom stanju bolesnika.

Količina krvi, koju je potrebno izvaditi, mora se izračunati tako da bude dovoljna da se izbjegnu homologne transfuzije krvi.

Potrebna količina predonirane krvi izražava se u jedinicama, gdje jedna jedinica odgovara 180 ml eritrocita.

2.Sposobnost bolesnika za davanje krvi, u prvom redu, ovisi o njegovom volumenu krvi te početnoj vrijednosti hematokrita. Obje varijable određuju endogenu rezervu eritrocita, koja se može izračunati prema sljedećoj formuli:

Endogena rezerva eritrocita = volumen krvi [ml] x (vrijednost hematokrita - 33) ÷ 100

Žene:

volumen krvi [ml] = 41 [ml/kg] x tjel. masa [kg] + 1200 [ml]

Muškarci:

volumen krvi [ml] = 44 [ml/kg] x tjel. masa [kg] + 1600 [ml]

(tjel. masa = 45 kg)

Indikaciju za terapiju lijekom NeoRecormon i pojedinačnu dozu treba odrediti iz potrebne količine predonirane krvi i endogene rezerve eritrocita, prema sljedećim grafikonima:

Žene

Muškarci

Potrebne količine predonirane krvi

Potrebne količine predonirane krvi

[jedinice]

[jedinice]

Endogena rezerva eritrocita [ml]

Endogena rezerva eritrocita [ml]

Tako određena pojedinačna doza se daje dva puta tjedno kroz 4 tjedna. Ne smije se prekoračiti maksimalna doza od 1600 IU/kg tjel. mase tjedno pri intravenskoj primjeni te 1200 IU/kg tjel. mase tjedno pri supkutanoj primjeni.

Način primjene

NeoRecormon napunjena štrcaljka je spremna za uporabu. Koristiti se smije samo otopina koja je bistra ili blago opalescentna, bezbojna i skoro potpuno bez vidljivih čestica. NeoRecormon otopina u napunjenoj štrcaljki je sterilna, ali bez konzervansa. Jedna štrcaljka se ni u kom slučaju ne smije koristiti za davanje više od jedne doze lijeka. Lijek je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Loše regulirana hipertenzija.

U indikaciji „povećanja količine autologne krvi“: infarkt miokarda ili moždani udar u mjesecu koji prethodi liječenju, nestabilna angina pectoris ili povećani rizik od tromboze dubokih vena poput venske tromboembolije u povijesti bolesti.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

NeoRecormon treba primjenjivati s oprezom u slučaju refraktorne anemije sa suviškom blasta u transformaciji, epilepsije, trombocitoze i kroničnog zatajenja jetre. Nedostatak folatne kiseline i vitamina B12 treba isključiti jer ova stanja smanjuju učinkovitost lijeka NeoRecormon.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja valja provjeravati vrijednosti željeza. Može biti potrebna nadomjesna terapija željezom koju treba provesti u skladu s terapijskim smjernicama.

Teško preopterećenje aluminijem nastalo zbog liječenja zatajenja bubrega, može ugroziti učinkovitost lijeka NeoRecormon.

U bolesnika s nefrosklerozom koji još nisu na dijalizi odluku o indikaciji za primjenu lijeka NeoRecormon treba donijeti za svakog bolesnika pojedinačno, budući da se kod tih bolesnika ne može sa sigurnošću isključiti moguće ubrzanje progresije bubrežnog zatajenja.

Izolirana aplazija crvene krvne loze (engl. pure red cell aplasia, PRCA)

PRCA uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je vezano uz terapiju eritropoetinom, uključujući NeoRecormon. Utvrđeno je da ova antitijela križno reagiraju sa svim eritropoetinskim proteinima. Stoga se bolesnicima kod kojih postoji sumnja ili kod kojih je potvrđeno da imaju neutralizirajuća antitijela na eritropoetin, ne smije uvoditi terapija lijekom NeoRecormon (vidjeti dio 4.8).

PRCA u bolesnika s hepatitisom C

Paradoksalno sniženje vrijednosti hemoglobina i razvoj teške anemije povezan s niskim brojem retikulocita zahtijeva trenutni prekid terapije epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela. Ovakvi slučajevi prijavljeni su kod bolesnika s hepatitisom C liječenih interferonom i ribavirinom kada su istodobno korišteni epoetini. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.

Praćenje krvnog tlaka

Može se pojaviti povišenje krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije, osobito u slučaju brzog rasta hematokrita. Ova povišenja krvnog tlaka mogu se liječiti lijekovima. Ako se povišenja krvnog tlaka ne mogu kontrolirati lijekovima, preporučuje se privremeni prekid liječenja lijekom NeoRecormon. Osobito se na početku liječenja preporučuje redovito praćenje krvnog tlaka, uključujući razdoblja između dijaliza. Moguća je pojava hipertenzivnih kriza uz simptome nalik simptomima encefalopatije koje zahtijevaju hitnu liječničku intervenciju i intenzivnu medicinsku skrb. Osobitu pažnju treba pridati iznenadnim probadajućim glavoboljama nalik migreni, kao mogućim znakovima upozorenja.

Kronično zatajenje bubrega

Kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega tijekom liječenja lijekom NeoRecormon može doći do umjerenog, o dozi ovisnog porasta broja trombocita unutar normalnih granica, poglavito nakon intravenske primjene, koje se povlači u nastavku liječenja. Preporučuje se redovita kontrola broja trombocita kroz prvih 8 tjedana terapije.

Koncentracija hemoglobina

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega koncentracija hemoglobina tijekom održavanja ne smije premašiti gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja ili

cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar, kada su primjenjivani lijekovi za stimulaciju eritropoeze, radi postizanja ciljnog hemoglobina višeg od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Kod nedonoščadi može doći do blagog porasta broja trombocita, posebno do 12.-14. dana života pa stoga broj trombocita treba redovito kontrolirati.

Učinak na rast tumora

Epoetini su faktori rasta koji primarno stimuliraju proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu se nalaziti na površini različitih tumorskih stanica. Kao i za sve faktore rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli stimulirati rast tumora. U nekoliko kontroliranih ispitivanja nije se pokazalo da epoetini poboljšavaju ukupno preživljenje ili smanjuju rizik od napredovanja tumora u bolesnika s anemijom povezanom s rakom.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima pokazalo se da primjena lijeka NeoRecormon i drugih lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE) ima sljedeće učinke:

-skraćuju vrijeme do napredovanja tumora u bolesnika s uznapredovalim rakom glave i vrata koji se liječe radioterapijom, kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina veće od 14 g/dl (8,7 mmol/l),

-skraćuju ukupno preživljenje i povećava smrtnost povezanu s napredovanjem bolesti nakon četiri mjeseca u bolesnika s metastatskim rakom dojke koji primaju kemoterapiju, kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l),

-povećavaju rizik od smrti kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmol/l) u bolesnika s aktivnom zloćudnom bolesti koji se ne liječe ni kemoterapijom ni radioterapijom. Lijekovi za stimulaciju eritropoeze nisu indicirani za primjenu u toj skupini bolesnika.

Imajući u vidu gore navedeno, prilikom liječenja anemije kod bolesnika s rakom, u pojedinim kliničkim situacijama prednost treba dati transfuziji krvi. Odluku o davanju rekombinantnih eritropoetina treba, u suradnji s pojedinim bolesnikom, temeljiti na procjeni koristi i rizika koja u obzir treba uzeti specifične kliničke okolnosti. Čimbenici koje prilikom ove procjene treba uzeti u obzir uključuju tip tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje bolesnika, uvjete u kojima se bolesnik liječi i bolesnikove želje (vidjeti dio 5.1).

Moguća je pojava povišenog krvnog tlaka koji se može liječiti lijekovima. Stoga se preporučuje kontrola krvnog tlaka, osobito u početnoj fazi liječenja bolesnika s rakom.

Kod bolesnika s rakom treba redovito kontrolirati broj trombocita i razinu hemoglobina.

Kod bolesnika u programu predonacije autologne krvi može doći do porasta broja trombocita, uglavnom unutar normalnih granica. U ovih bolesnika se stoga preporučuje kontrola broja trombocita najmanje jednom tjedno. Ukoliko je porast trombocita veći od 150x109/l ili ako broj trombocita prijeđe normalnu razinu, treba prekinuti liječenje lijekom NeoRecormon.

U nedonoščadi se ne može isključiti mogući rizik od retinopatije uzrokovane eritropoetinom pa je stoga potreban oprez. Odluku o liječenju nedonoščeta treba donijeti uzimajući u obzir moguću korist naspram rizika takvog liječenja te dostupnost zamjenskog liječenja.

Tijekom terapije lijekom NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega često je za vrijeme hemodijalize potrebna viša doza heparina, kao rezultat porasta hematokrita. Neodgovarajuća heparinizacija može dovesti do začepljenja dijaliznog sistema.

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih postoji rizik od tromboze šanta treba razmotriti ranu reviziju šanta i profilaksu tromboze, primjerice primjenom acetilsalicilatne kiseline.

Vrijednosti kalija i fosfata u serumu tijekom primjene lijeka NeoRecormon moraju se redovito kontrolirati. Zabilježene su povišene vrijednosti kalija u nekolicine uremičnih bolesnika koji su primali NeoRecormon, iako nije otkrivena uzročno posljedična veza. Ukoliko se zamijete povećane ili rastuće vrijednosti kalija, treba razmisliti o prekidu terapije lijekom NeoRecormon, sve dok se ne izvrši korekcija kalija.

Kada se NeoRecormon primjenjuje u okviru autolognog predonacijskog programa, treba slijediti službene smjernice o principima doniranja krvi, a posebno sljedeće:

-samo bolesnici s hematokritom 33 % (hemoglobin 11 g/dl [6,83 mmol/l]) mogu donirati;

-posebnu pažnju treba obratiti bolesnicima lakšim od 50 kg;

-pojedinačni volumen krvi uzet od bolesnika ne smije biti veći od oko 12 % procijenjenog ukupnog

volumena krvi.

Liječenje treba primjenjivati samo u bolesnika u kojih je posebno važno izbjeći homolognu transfuziju krvi, uzimajući u obzir procjenu rizika i koristi homologne transfuzije.

Zlouporaba

Zlouporaba u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog povećanja hematokrita, što može dovesti do po život opasnih komplikacija kardiovaskularnog sustava.

Pomoćne tvari

NeoRecormon u napunjenim štrcaljkama sadrži kao pomoćnu tvar do 0,3 mg fenilalanina po štrcaljki, što treba uzeti u obzir u bolesnika s teškim oblicima fenilketonurije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po štrcaljki, tj.zanemarive količine natrija.

Sljedivost lijeka NeoRecormon

Kako bi se poboljšala sljedivost lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE), treba u bolesnički karton jasno zabilježiti (ili navesti) zaštićeno ime propisanog lijeka iz skupine LSE.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Dosadašnji klinički rezultati ne upućuju na bilo kakvu interakciju lijeka NeoRecormon s drugim lijekovima.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da epoetin beta ne povećava mijelotoksičnost citostatika kao što su etoposid, cisplatin, ciklofosfamid i fluorouracil.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne ili posredne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti trudnica epoetinu beta.

Potreban je oprez prilikom propisivanja lijeka NeoRecormon trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se epoetin beta u majčino mlijeko. Odluku o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju epoetinom beta treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije epoetinom beta za majku.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

NeoRecormon ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja koja su uključivala 1725 bolesnika, očekuje se da će otprilike 8 % bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon razviti nuspojave.

Anemični bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega

Tijekom liječenja lijekom NeoRecormon najčešća nuspojava je porast krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije, poglavito u slučajevima vrlo brzog porasta vrijednosti hematokrita (vidjeti dio 4.4). U pojedinih bolesnika s normalnim ili niskim krvnim tlakom, može doći do hipertenzivnih kriza sa simptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavoboljama i konfuznim stanjem, poremećajima osjeta i motorike - poput poremećaja govora ili nesigurnog hoda – sve do toničko-kloničkih napadaja) (vidjeti dio 4.4).

Može doći do tromboze šanta, poglavito u bolesnika sklonih hipotenziji ili u onih s komplikacijama arteriovenske fistule (npr. stenoze, aneurizme), vidjeti dio 4.4. U većini slučajeva primijećen je pad serumskih vrijednosti feritina istodobno s porastom hematokrita (vidjeti dio 4.4). Pored toga, u izoliranim slučajevima zapažen je prolazni porast koncentracija kalija i fosfata u serumu (vidjeti dio 4.4).

U izoliranim je slučajevima uz terapiju lijekom NeoRecormon zabilježena izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA) uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima. U slučaju dijagnosticiranja PRCA-e, terapiju lijekom NeoRecormon treba odmah prekinuti i takve bolesnike se ne smije nastaviti liječiti bilo kojim drugim eritropoetinskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave su navedene u Tablici 1 dalje u tekstu.

Bolesnici s rakom

Glavobolja i hipertenzija, povezane s liječenjem epoetinom beta, koje se mogu liječiti lijekovima su česte (vidjeti dio 4.4)

U nekih bolesnika zapažen je pad parametara serumskog željeza (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima zapažena je nešto veća učestalost tromboembolijskih događaja u bolesnika s rakom liječenih lijekom NeoRecormon, u odnosu na neliječenu kontrolnu skupinu ili placebo. U bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon incidencija je 7%, u usporedbi s 4% u kontrolnoj skupini; to nije povezano s porastom mortaliteta uslijed tromboembolije u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nuspojave su navedene u Tablici 2 dalje u tekstu.

Bolesnici u programu predonacije autologne krvi

U bolesnika u programu predonacije autologne krvi prijavljena je nešto veća učestalost tromboembolijskih događaja, međutim nije bilo moguće ustanoviti uzročnu povezanost s terapijom lijekom NeoRecormon.

U placebom kontroliranim ispitivanjima privremeni nedostatak željeza bio je izraženiji u bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon nego u kontrolnim skupinama (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave su navedene u Tablici 3 dalje u tekstu.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su navedene prema MedDRA podjeli organskih sustava i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane kao:

vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji krvožilnog sustava

Hipertenzija

Često

 

Hipertenzivna kriza

Manje često

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Tromboza šanta

Rijetko

 

Trombocitoza

Vrlo rijetko

Tablica 2: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s rakom

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

 

 

 

Krvožilni poremećaji

Hipertenzija

Često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Tromboembolijski

Često

 

događaj

 

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Tablica 3: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika u programu predonacije autologne krvi

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Nedonoščad

Pad serumskih vrijednosti feritina vrlo je čest (vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih nuspojava

Rijetko se mogu javiti kožne reakcije povezane s liječenjem epoetinom beta poput osipa, pruritusa, urtikarije ili reakcija na mjestu primjene. U vrlo rijetkim slučajevima zabilježene su anafilaktoidne reakcije povezane s liječenjem epoetinom beta. Međutim, u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije zapažena povećana incidencija reakcija preosjetljivosti.

U vrlo rijetkim slučajevima, posebno na početku terapije, zapaženi su simptomi slični gripi poput vrućice, zimice, glavobolje, boli u udovima, slabosti i/ili boli u kostima povezani s liječenjem epoetinom beta. Ove reakcije bile su blage ili umjerene prirode te su se povlačile nakon nekoliko sati ili dana.

Prema podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa, prijavljena incidencija moždanoga udara bila je često.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Terapijska širina lijeka NeoRecormon vrlo je velika. Čak ni pri vrlo visokim koncentracijama u serumu, nisu opaženi nikakvi simptomi trovanja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antianemici, ATK oznaka: B03XA01

Mehanizam djelovanja

Eritropoetin je glikoprotein koji potiče stvaranje eritrocita iz usmjerenih progenitorskih stanica. Djeluje kao faktor koji potiče mitozu i hormon diferencijacije.

Epoetin beta, djelatna tvar lijeka NeoRecormon, je, po svom sadržaju aminokiselina i ugljikohidrata, identičan eritropoetinu izoliranom iz urina anemičnih bolesnika.

Biološka djelotvornost epoetina beta utvrđena je nakon intravenske i supkutane primjene u različitih životinjskih modela in vivo (normalnih i uremičnih štakora, policitemičnih miševa, pasa). Nakon primjene epoetina beta raste broj eritrocita, vrijednost hemoglobina, broj retikulocita te brzina ugradnje željeza 59Fe.

Porast ugradnje 3H-timidina u eritroidne stanice slezene s jezgrom nađen je in vitro (kultura stanica slezene miša) nakon inkubacije s epoetinom beta.

Istraživanja na kulturama stanica ljudske koštane srži, pokazala su da epoetin beta potiče eritropoezu specifično, ne utječući na leukopoezu. Nije zapaženo citotoksično djelovanje epoetina beta na koštanu srž i stanice kože u ljudi.

Nakon jednokratne primjene epoetina beta nije uočeno djelovanje na ponašanje ili lokomotornu aktivnost miša te cirkulatornu i respiratornu funkciju pasa.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038 bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega i dijabetesom tipa 2 koji nisu bili na dijalizi, a razine hemoglobina su im bile ≤ 11 g/dl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razina hemoglobina na 13 g/dl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo niti jedan od glavnih ciljeva koji su bili prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok te smanjenje rizika oboljenja od kardiovaskularnih bolesti ili završne faze bolesti bubrega. Analiza pojedinih sastavnica složenih mjera ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95% CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), završna faza bolesti bubrega 1,02 (0,87; 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama lijekova za stimulaciju eritropoeze, neovisno o dijabetesu i statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori se mogu nalaziti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija u kojima je sudjelovalo ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, a jedno je bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja bila je 12 - 14 g/dl. U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i bolesnika u kontrolnoj skupini. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta u bolesnika s anemijom povezanom s raznim uobičajenim vrstama raka koji su primali

rekombinantni humani eritropoetin, u odnosu na bolesnike u kontrolnim skupinama. Rezultat ukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikama u učestalosti pojave tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.

Meta-analiza podataka pojedinih bolesnika koja je uključivala podatke iz svih 12 kontroliranih kliničkih ispitivanja s lijekom NeoRecormon u anemičnih bolesnika oboljelih od raka (n=2301), pokazala je procjenu omjera ukupnog rizika za preživljenje od 1,13 u korist kontrolnih skupina (95 % CI 0,87; 1,46). U bolesnika s početnom razinom hemoglobina ≤ 10 g/dl (n=899), procjena omjera rizika za preživljenje bila je 0,98 (95% CI 0,68 - 1,40). U ukupnoj populaciji primijećen je povećani relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,62, 95% CI: 1,13; 2,31).

Analiza podataka na razini pojedinog bolesnika provedena je na više od 13900 bolesnika s rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su obuhvaćala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljenju dala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI: 1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13933 bolesnika) dok je za bolesnike s rakom na kemoterapiji omjer rizika ukupnog preživljenja iznosio 1.04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10441 bolesnika). Meta-analize također konzistentno ukazuju na značajno povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja kod bolesnika s rakom koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

U vrlo rijetkim slučajevima tijekom rHuEPO (rekombinantnim humanim eritropoetinom) terapije došlo je do pojave neutralizirajućih antieritropoetinskih antitijela s ili bez izolirane aplazije crvene krvne loze (PRCA).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička ispitivanja na zdravim dobrovoljcima i uremičnim bolesnicima pokazala su da je poluvijek intravenski primijenjenog epoetina beta između 4 i 12 sati te da volumen raspodjele odgovara jednom do dva puta volumena plazme. Analogni rezultati nađeni su u eksperimentima na životinjama u uremičnih i normalnih štakora.

Nakon supkutane primjene epoetina beta u uremičnih bolesnika, produžena apsorpcija rezultira koncentracijskim platoom u serumu, zbog čega se maksimalna koncentracija postiže u prosjeku nakon 12 - 28 sati. Terminalni poluvijek je viši nego nakon intravenske primjene, s prosjekom od 13 - 28 sati. Bioraspoloživost epoetina beta nakon supkutane primjene je između 23% i 42% u usporedbi s intravenskom primjenom.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti pri ponovljenoj dozi, genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti. Studija karcinogenosti homolognog eritropoetina u miševa nije pokazala nikakve znakove proliferativnog ili tumorogenog potencijala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Urea,

natrijev klorid, polisorbat 20,

natrijev dihidrogenfosfat, natrijev hidrogenfosfat, kalcijev klorid,

glicin, L-leucin, L-izoleucin, L-treonin,

L- glutamatna kiselina, L-fenilalanin,

voda za injekcije.

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ukoliko je potrebno, bolesnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne višoj od 25°C) ali samo jednom i ne dulje od 3 dana.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tip I) sa zatvaračem vrha i čepom klipa (guma obložena teflonom) i iglom za injekciju (27G1/2). Svaka štrcaljka sadrži 0,3 ml otopine.

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku i 1 iglu ili 6 napunjenih štrcaljki i 6 igala. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Najprije operite ruke!

1.Izvadite iz kutije jednu napunjenu štrcaljku i provjerite je li otopina bistra, bezbojna i gotovo bez vidljivih čestica. Uklonite zatvarač sa štrcaljke.

2.Izvadite jednu iglu iz pakiranja, pričvrstite je na štrcaljku i uklonite pokrov s igle.

3.Istjerajte zrak iz štrcaljke i igle držeći štrcaljku uspravno i lagano potiskujući klip prema gore. Nastavite potiskivati klip sve dok količina lijeka NeoRecormon u štrcaljki ne bude jednaka propisanoj.

4.Očistite kožu na mjestu injiciranja vaticom natopljenom alkoholom. Palcem i kažiprstom naberite kožu. Primite štrcaljku blizu igle i uvedite iglu u nabor kože brzim, čvrstim potezom. Injicirajte NeoRecormon otopinu. Izvucite iglu brzo i pritisnite mjesto injiciranja suhim sterilnim jastučićem.

Ovaj je lijek namijenjen za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/97/031/031 - 032

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 16. lipnja 1997.

Datum posljednje obnove: 16. lipnja 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/

1. NAZIV LIJEKA

NeoRecormon 4000 IU otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka s 0,3 ml otopine za injekciju sadrži 4000 internacionalnih jedinica (IU) što odgovara 33.2 mikrograma epoetina beta* (rekombinantnog ljudskog eritropoetina).

Jedan mililitar otopine za injekciju sadrži 13 333 IU epoetina beta.

* proizvedenog na stanicama ovarija kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: fenilalanin (do 0,3 mg/štrcaljki) natrij (manje od 1 mmol/štrcaljki)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bezbojna, bistra do blago opalescentna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

NeoRecormon je indiciran za:

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega u odraslih i pedijatrijskih bolesnika.

-Prevenciju anemije u nedonoščadi porođajne mase od 750 do 1500 g i gestacijske dobi manje od 34 tjedna.

-Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s nemijeloičnim zloćudnim bolestima koji primaju kemoterapiju.

-Povećanje količine autologne krvi u bolesnika u predonacijskom programu.

Uporaba lijeka NeoRecormon u ovoj indikaciji mora se odvagnuti obzirom na poznati povećani rizik od tromboembolijskih događaja. Ovaj je postupak indiciran samo u bolesnika s umjerenom anemijom (hemoglobin 10 - 13g/dl 6,21 – 8,07 mmol/l , bez nedostatka željeza) kada postupak prikupljanja krvi nije moguć ili nije dovoljan, za planirani operativni zahvat koji zahtijeva velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene odnosno 5 ili više jedinica krvi za muškarce). Vidjeti dio 5.1.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje NeoRecormonom treba započeti liječnik s iskustvom u gore navedenim indikacijama. Kako su bili zabilježeni izolirani slučajevi anafilaktoidnih reakcija, preporučuje se primjena prve doze pod nadzorom liječnika.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju uslijed bolesti; nužna je liječnička procjena kliničkog tijeka liječenja i stanja svakog pojedinog bolesnika. NeoRecormon treba davati ili supkutano ili intravenski kako bi se razina hemoglobina povećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7, 5 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizi poželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja punkcije perifernih vena. U slučaju intravenske primjene, otopina se treba injicirati kroz oko 2 minute, primjerice u bolesnika na dijalizi putem arteriovenske fistule na kraju hemodijalize.

Zbog varijabilnosti među bolesnicima, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Varijabilnost hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,5 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) unutar perioda od četiri tjedna. Ako do toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze. Ako je brzina porasta hemoglobina unutar jednog mjeseca veća od 2 g/dl (1,25 mmol/l) ili ako vrijednost hemoglobina raste i približava se vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu je potrebno smanjiti za otprilike 25%. Ako vrijednost hemoglobina nastavi rasti, terapiju treba prekinuti dok se vrijednost hemoglobina (Hb) ne počne spuštati, kada terapiju treba ponovo započeti dozom koja je otprilike 25% niža od prijašnje primijenjene doze.

Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se zajamčila primjena najniže odobrene učinkovite doze lijeka NeoRecormon koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istodobno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na lijek NeoRecormon potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

U slučaju hipertenzije, ili postojećih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti, ili bolesti perifernih krvnih žila, tjedni porast Hb te ciljnu vrijednost Hb treba određivati za svakog bolesnika posebno na temelju kliničke slike.

Liječenje lijekom NeoRecormon dijeli se u dvije faze.

1.Faza korekcije

-Supkutana primjena:

Početna doza iznosi 3 x 20 IU/kg tjel. mase tjedno. Doza se može povećavati svaka 4 tjedna za 3 x 20 IU/kg tjel. mase tjedno, ako porast Hb nije zadovoljavajući ( <0,25 g/dl tjedno).

Tjedna se doza može također podijeliti u dnevne doze

-Intravenska primjena:

Početna doza iznosi 3 x 40 IU/kg tjel. mase tjedno. Doza se može povećati nakon 4 tjedna na 80 IU/kg tjel. mase tri puta tjedno – te ukoliko je potrebno, za dodatna povećanja od 20 IU/kg tjel. mase tri puta tjedno, u mjesečnim intervalima.

Maksimalna doza kod oba puta primjene ne smije prijeći 720 IU/kg tjedno.

2.Faza održavanja

Za održavanje vrijednosti Hb između 10 i 12 g/dl, doza se najprije smanji na polovicu ranije davane količine. Nakon toga se u razmacima od jedan ili dva tjedna odredi doza za svakog bolesnika posebno (doza održavanja).

Kod supkutane primjene, tjedna se doza može dati kao jedna injekcija tjedno ili u podijeljenim dozama tri ili sedam puta tjedno. Bolesnici koji su stabilni pri režimu doziranja jednom tjedno, mogu se prebaciti na režim primjene jednom u dva tjedna. U tom slučaju može biti potrebno povećanje doze.

Rezultati kliničkih ispitivanja provedenih u djece pokazali su u prosjeku da što su djeca mlađa, to su potrebne više doze lijeka NeoRecormon. No, ipak treba se držati preporučene sheme doziranja, jer nije moguće predvidjeti pojedinačni odgovor.

Liječenje lijekom NeoRecormon obično je dugoročna terapija. Može se, međutim, ako je to nužno, prekinuti u bilo kojem trenutku. Podaci o režimu doziranja jednom tjedno, temelje se na kliničkim ispitivanjima s terapijom u trajanju od 24 tjedna.

Prevencija anemije u nedonoščadi

Otopina se daje supkutano u dozi od 3 x 250 IU/kg tjel. mase tjedno. Nedonoščad koja je prethodno primila transfuziju, najvjerojatnije neće imati onoliku korist od liječenja lijekom NeoRecormon kao nedonoščad koja nije primila transfuziju. Preporučeno trajanje terapije iznosi 6 tjedana.

Liječenje simptomatske anemije uzrokovane kemoterapijom u bolesnika s rakom

Bolesnicima koji boluju od anemije NeoRecormon treba davati supkutano (npr. koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju izazvanom bolešću; potrebna je liječnička procjena kliničkog tijeka liječenja i stanja svakog pojedinog bolesnika.

Tjedna se doza može dati kao jedna injekcija tjedno ili u podijeljenim dozama 3 do7 puta tjedno.

Preporučena početna doza iznosi 30 000 IU tjedno (što za bolesnika prosječne masemase iznosi otprilike 450 IU/kg tjelesne mase tjedno).

Zbog varijabilnosti među bolesnicima, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod željene razine. Varijabilnost hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,5 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Ako se nakon 4 tjedna terapije razina hemoglobina poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba nastaviti liječenje istom dozom. Ako se razina hemoglobina ne poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba razmotriti udvostručenje tjedne doze. Ako se ni nakon 8 tjedana terapije vrijednost hemoglobina ne poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), terapijski odgovor nije izgledan i terapiju treba prekinuti. Liječenje treba nastaviti do 4 tjedna nakon kraja kemoterapije.

Maksimalna doza ne smije prelaziti 60 000 IU tjedno.

Kada se postigne terapijski cilj za pojedinog bolesnika, dozu treba smanjiti za 25 do 50% radi održavanja hemoglobina na toj razini. Treba razmisliti o odgovarajućoj titraciji doze.

Ako hemoglobin prelazi razinu od 12 g/dl (7,5 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25 do 50%. Liječenje lijekom NeoRecormon treba privremeno prekinuti ako razine hemoglobina prijeđu 13 g/dl (8,1 mmol/l). Terapiju treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od prethodne kada razina hemoglobina padne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) ili ispod.

Ako je porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1.3 mmol/l) u 4 tjedna, dozu treba smanjiti za 25 do 50%.

Bolesnike treba pomno nadzirati da bi se zajamčila primjena najniže odobrene doze lijeka NeoRecormon koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije.

Liječenje u svrhu porasta količine autologne krvi

Otopina se daje intravenski kroz 2 minute ili supkutano.

NeoRecormon se primjenjuje dva puta tjedno tijekom 4 tjedna. U slučajevima kada hematokrit bolesnika dozvoljava vađenje krvi, tj. hematokrit je = 33%, NeoRecormon se daje na kraju postupka vađenja krvi.

Tijekom cijelog trajanja terapije hematokrit ne smije biti viši od 48%.

Dozu treba odrediti kirurški tim pojedinačno za svakog bolesnika, ovisno o potrebnoj količini predonirane krvi i endogenoj rezervi eritrocita pojedinog bolesnika:

1.Potrebna količina predonirane krvi, koji treba nadoknaditi, ovisi o očekivanom gubitku krvi, postupku čuvanja krvi ukoliko se koristi, te tjelesnom stanju bolesnika.

Količina krvi, koju je potrebno izvaditi, mora se izračunati tako da bude dovoljna da se izbjegnu homologne transfuzije krvi.

Potrebna količina predonirane krvi izražava se u jedinicama, gdje jedna jedinica odgovara 180 ml eritrocita.

2.Sposobnost bolesnika za davanje krvi, u prvom redu, ovisi o njegovom volumenu krvi te početnoj vrijednosti hematokrita. Obje varijable određuju endogenu rezervu eritrocita, koja se može izračunati prema sljedećoj formuli:

Endogena rezerva eritrocita = volumen krvi [ml] x (vrijednost hematokrita - 33) ÷ 100

Žene:

volumen krvi [ml] = 41 [ml/kg] x tjel. masa [kg] + 1200 [ml]

Muškarci:

volumen krvi [ml] = 44 [ml/kg] x tjel. masa [kg] + 1600 [ml]

(tjel. masa = 45 kg)

Indikaciju za terapiju lijekom NeoRecormon i pojedinačnu dozu treba odrediti iz potrebne količine predonirane krvi i endogene rezerve eritrocita, prema sljedećim grafikonima:

Žene

Muškarci

Potrebne količine predonirane krvi

Potrebne količine predonirane krvi

[jedinice]

[jedinice]

Endogena rezerva eritrocita [ml]

Endogena rezerva eritrocita [ml]

Tako određena pojedinačna doza se daje dva puta tjedno kroz 4 tjedna. Ne smije se prekoračiti maksimalna doza od 1600 IU/kg tjel. mase tjedno pri intravenskoj primjeni te 1200 IU/kg tjel. mase tjedno pri supkutanoj primjeni.

Način primjene

NeoRecormon napunjena štrcaljka je spremna za uporabu. Koristiti se smije samo otopina koja je bistra ili blago opalescentna, bezbojna i skoro potpuno bez vidljivih čestica. NeoRecormon otopina u napunjenoj štrcaljki je sterilna, ali bez konzervansa. Jedna štrcaljka se ni u kom slučaju ne smije koristiti za davanje više od jedne doze lijeka. Lijek je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Loše regulirana hipertenzija.

U indikaciji „povećanja količine autologne krvi“: infarkt miokarda ili moždani udar u mjesecu koji prethodi liječenju, nestabilna angina pectoris ili povećani rizik od tromboze dubokih vena poput venske tromboembolije u povijesti bolesti.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

NeoRecormon treba primjenjivati s oprezom u slučaju refraktorne anemije sa suviškom blasta u transformaciji, epilepsije, trombocitoze i kroničnog zatajenja jetre. Nedostatak folatne kiseline i vitamina B12 treba isključiti jer ova stanja smanjuju učinkovitost lijeka NeoRecormon.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja valja provjeravati vrijednosti željeza. Može biti potrebna nadomjesna terapija željezom koju treba provesti u skladu s terapijskim smjernicama.

Teško preopterećenje aluminijem nastalo zbog liječenja zatajenja bubrega, može ugroziti učinkovitost lijeka NeoRecormon.

U bolesnika s nefrosklerozom koji još nisu na dijalizi odluku o indikaciji za primjenu lijeka NeoRecormon treba donijeti za svakog bolesnika pojedinačno, budući da se kod tih bolesnika ne može sa sigurnošću isključiti moguće ubrzanje progresije bubrežnog zatajenja.

Izolirana aplazija crvene krvne loze (engl. pure red cell aplasia, PRCA)

PRCA uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je vezano uz terapiju eritropoetinom, uključujući NeoRecormon. Utvrđeno je da ova antitijela križno reagiraju sa svim eritropoetinskim proteinima. Stoga se bolesnicima kod kojih postoji sumnja ili kod kojih je potvrđeno da imaju neutralizirajuća antitijela na eritropoetin, ne smije uvoditi terapija lijekom NeoRecormon (vidjeti dio 4.8).

PRCA u bolesnika s hepatitisom C

Paradoksalno sniženje vrijednosti hemoglobina i razvoj teške anemije povezan s niskim brojem retikulocita zahtijeva trenutni prekid terapije epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela. Ovakvi slučajevi prijavljeni su kod bolesnika s hepatitisom C liječenih interferonom i ribavirinom kada su istodobno korišteni epoetini. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.

Praćenje krvnog tlaka

Može se pojaviti povišenje krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije, osobito u slučaju brzog rasta hematokrita. Ova povišenja krvnog tlaka mogu se liječiti lijekovima. Ako se povišenja krvnog tlaka ne mogu kontrolirati lijekovima, preporučuje se privremeni prekid liječenja lijekom NeoRecormon. Osobito se na početku liječenja preporučuje redovito praćenje krvnog tlaka, uključujući razdoblja između dijaliza. Moguća je pojava hipertenzivnih kriza uz simptome nalik simptomima encefalopatije koje zahtijevaju hitnu liječničku intervenciju i intenzivnu medicinsku skrb. Osobitu pažnju treba pridati iznenadnim probadajućim glavoboljama nalik migreni, kao mogućim znakovima upozorenja.

Kronično zatajenje bubrega

Kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega tijekom liječenja lijekom NeoRecormon može doći do umjerenog, o dozi ovisnog porasta broja trombocita unutar normalnih granica, poglavito nakon intravenske primjene, koje se povlači u nastavku liječenja. Preporučuje se redovita kontrola broja trombocita kroz prvih 8 tjedana terapije.

Koncentracija hemoglobina

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega koncentracija hemoglobina tijekom održavanja ne smije premašiti gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja ili

cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar, kada su primjenjivani lijekovi za stimulaciju eritropoeze, radi postizanja ciljnog hemoglobina višeg od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Kod nedonoščadi može doći do blagog porasta broja trombocita, posebno do 12.-14. dana života pa stoga broj trombocita treba redovito kontrolirati.

Učinak na rast tumora

Epoetini su faktori rasta koji primarno stimuliraju proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu se nalaziti na površini različitih tumorskih stanica. Kao i za sve faktore rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli stimulirati rast tumora. U nekoliko kontroliranih ispitivanja nije se pokazalo da epoetini poboljšavaju ukupno preživljenje ili smanjuju rizik od napredovanja tumora u bolesnika s anemijom povezanom s rakom.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima pokazalo se da primjena lijeka NeoRecormon i drugih lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE) ima sljedeće učinke:

-skraćuju vrijeme do napredovanja tumora u bolesnika s uznapredovalim rakom glave i vrata koji se liječe radioterapijom, kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina veće od 14 g/dl (8,7 mmol/l),

-skraćuju ukupno preživljenje i povećava smrtnost povezanu s napredovanjem bolesti nakon četiri mjeseca u bolesnika s metastatskim rakom dojke koji primaju kemoterapiju, kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l),

-povećavaju rizik od smrti kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmol/l) u bolesnika s aktivnom zloćudnom bolesti koji se ne liječe ni kemoterapijom ni radioterapijom. Lijekovi za stimulaciju eritropoeze nisu indicirani za primjenu u toj skupini bolesnika.

Imajući u vidu gore navedeno, prilikom liječenja anemije kod bolesnika s rakom, u pojedinim kliničkim situacijama prednost treba dati transfuziji krvi. Odluku o davanju rekombinantnih eritropoetina treba, u suradnji s pojedinim bolesnikom, temeljiti na procjeni koristi i rizika koja u obzir treba uzeti specifične kliničke okolnosti. Čimbenici koje prilikom ove procjene treba uzeti u obzir uključuju tip tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje bolesnika, uvjete u kojima se bolesnik liječi i bolesnikove želje (vidjeti dio 5.1).

Moguća je pojava povišenog krvnog tlaka koji se može liječiti lijekovima. Stoga se preporučuje kontrola krvnog tlaka, osobito u početnoj fazi liječenja bolesnika s rakom.

Kod bolesnika s rakom treba redovito kontrolirati broj trombocita i razinu hemoglobina.

Kod bolesnika u programu predonacije autologne krvi može doći do porasta broja trombocita, uglavnom unutar normalnih granica. U ovih bolesnika se stoga preporučuje kontrola broja trombocita najmanje jednom tjedno. Ukoliko je porast trombocita veći od 150x109/l ili ako broj trombocita prijeđe normalnu razinu, treba prekinuti liječenje lijekom NeoRecormon.

U nedonoščadi se ne može isključiti mogući rizik od retinopatije uzrokovane eritropoetinom pa je stoga potreban oprez. Odluku o liječenju nedonoščeta treba donijeti uzimajući u obzir moguću korist naspram rizika takvog liječenja te dostupnost zamjenskog liječenja.

Tijekom terapije lijekom NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega često je za vrijeme hemodijalize potrebna viša doza heparina, kao rezultat porasta hematokrita. Neodgovarajuća heparinizacija može dovesti do začepljenja dijaliznog sistema.

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih postoji rizik od tromboze šanta treba razmotriti ranu reviziju šanta i profilaksu tromboze, primjerice primjenom acetilsalicilatne kiseline.

Vrijednosti kalija i fosfata u serumu tijekom primjene lijeka NeoRecormon moraju se redovito kontrolirati. Zabilježene su povišene vrijednosti kalija u nekolicine uremičnih bolesnika koji su primali NeoRecormon, iako nije otkrivena uzročno posljedična veza. Ukoliko se zamijete povećane ili rastuće vrijednosti kalija, treba razmisliti o prekidu terapije lijekom NeoRecormon, sve dok se ne izvrši korekcija kalija.

Kada se NeoRecormon primjenjuje u okviru autolognog predonacijskog programa, treba slijediti službene smjernice o principima doniranja krvi, a posebno sljedeće:

-samo bolesnici s hematokritom 33 % (hemoglobin 11 g/dl [6,83 mmol/l]) mogu donirati;

-posebnu pažnju treba obratiti bolesnicima lakšim od 50 kg;

-pojedinačni volumen krvi uzet od bolesnika ne smije biti veći od oko 12 % procijenjenog ukupnog

volumena krvi.

Liječenje treba primjenjivati samo u bolesnika u kojih je posebno važno izbjeći homolognu transfuziju krvi, uzimajući u obzir procjenu rizika i koristi homologne transfuzije.

Zlouporaba

Zlouporaba u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog povećanja hematokrita, što može dovesti do po život opasnih komplikacija kardiovaskularnog sustava.

Pomoćne tvari

NeoRecormon u napunjenim štrcaljkama sadrži kao pomoćnu tvar do 0,3 mg fenilalanina po štrcaljki, što treba uzeti u obzir u bolesnika s teškim oblicima fenilketonurije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po štrcaljki, tj.zanemarive količine natrija.

Sljedivost lijeka NeoRecormon

Kako bi se poboljšala sljedivost lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE), treba u bolesnički karton jasno zabilježiti (ili navesti) zaštićeno ime propisanog lijeka iz skupine LSE.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Dosadašnji klinički rezultati ne upućuju na bilo kakvu interakciju lijeka NeoRecormon s drugim lijekovima.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da epoetin beta ne povećava mijelotoksičnost citostatika kao što su etoposid, cisplatin, ciklofosfamid i fluorouracil.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne ili posredne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti trudnica epoetinu beta.

Potreban je oprez prilikom propisivanja lijeka NeoRecormon trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se epoetin beta u majčino mlijeko. Odluku o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju epoetinom beta treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije epoetinom beta za majku.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

NeoRecormon ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja koja su uključivala 1725 bolesnika, očekuje se da će otprilike 8 % bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon razviti nuspojave.

Anemični bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega

Tijekom liječenja lijekom NeoRecormon najčešća nuspojava je porast krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije, poglavito u slučajevima vrlo brzog porasta vrijednosti hematokrita (vidjeti dio 4.4). U pojedinih bolesnika s normalnim ili niskim krvnim tlakom, može doći do hipertenzivnih kriza sa simptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavoboljama i konfuznim stanjem, poremećajima osjeta i motorike - poput poremećaja govora ili nesigurnog hoda – sve do toničko-kloničkih napadaja) (vidjeti dio 4.4).

Može doći do tromboze šanta, poglavito u bolesnika sklonih hipotenziji ili u onih s komplikacijama arteriovenske fistule (npr. stenoze, aneurizme), vidjeti dio 4.4. U većini slučajeva primijećen je pad serumskih vrijednosti feritina istodobno s porastom hematokrita (vidjeti dio 4.4). Pored toga, u izoliranim slučajevima zapažen je prolazni porast koncentracija kalija i fosfata u serumu (vidjeti dio 4.4).

U izoliranim je slučajevima uz terapiju lijekom NeoRecormon zabilježena izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA) uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima. U slučaju dijagnosticiranja PRCA-e, terapiju lijekom NeoRecormon treba odmah prekinuti i takve bolesnike se ne smije nastaviti liječiti bilo kojim drugim eritropoetinskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave su navedene u Tablici 1 dalje u tekstu.

Bolesnici s rakom

Glavobolja i hipertenzija, povezane s liječenjem epoetinom beta, koje se mogu liječiti lijekovima su česte (vidjeti dio 4.4)

U nekih bolesnika zapažen je pad parametara serumskog željeza (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima zapažena je nešto veća učestalost tromboembolijskih događaja u bolesnika s rakom liječenih lijekom NeoRecormon, u odnosu na neliječenu kontrolnu skupinu ili placebo. U bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon incidencija je 7%, u usporedbi s 4% u kontrolnoj skupini; to nije povezano s porastom mortaliteta uslijed tromboembolije u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nuspojave su navedene u Tablici 2 dalje u tekstu.

Bolesnici u programu predonacije autologne krvi

U bolesnika u programu predonacije autologne krvi prijavljena je nešto veća učestalost tromboembolijskih događaja, međutim nije bilo moguće ustanoviti uzročnu povezanost s terapijom lijekom NeoRecormon.

U placebom kontroliranim ispitivanjima privremeni nedostatak željeza bio je izraženiji u bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon nego u kontrolnim skupinama (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave su navedene u Tablici 3 dalje u tekstu.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su navedene prema MedDRA podjeli organskih sustava i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane kao:

vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji krvožilnog sustava

Hipertenzija

Često

 

Hipertenzivna kriza

Manje često

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Tromboza šanta

Rijetko

 

Trombocitoza

Vrlo rijetko

Tablica 2: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s rakom

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

 

 

 

Krvožilni poremećaji

Hipertenzija

Često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Tromboembolijski

Često

 

događaj

 

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Tablica 3: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika u programu predonacije autologne krvi

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Nedonoščad

Pad serumskih vrijednosti feritina vrlo je čest (vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih nuspojava

Rijetko se mogu javiti kožne reakcije povezane s liječenjem epoetinom beta poput osipa, pruritusa, urtikarije ili reakcija na mjestu primjene. U vrlo rijetkim slučajevima zabilježene su anafilaktoidne reakcije povezane s liječenjem epoetinom beta. Međutim, u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije zapažena povećana incidencija reakcija preosjetljivosti.

U vrlo rijetkim slučajevima, posebno na početku terapije, zapaženi su simptomi slični gripi poput vrućice, zimice, glavobolje, boli u udovima, slabosti i/ili boli u kostima povezani s liječenjem epoetinom beta. Ove reakcije bile su blage ili umjerene prirode te su se povlačile nakon nekoliko sati ili dana.

Prema podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa, prijavljena incidencija moždanoga udara bila je često.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Terapijska širina lijeka NeoRecormon vrlo je velika. Čak ni pri vrlo visokim koncentracijama u serumu, nisu opaženi nikakvi simptomi trovanja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antianemici, ATK oznaka: B03XA01

Mehanizam djelovanja

Eritropoetin je glikoprotein koji potiče stvaranje eritrocita iz usmjerenih progenitorskih stanica. Djeluje kao faktor koji potiče mitozu i hormon diferencijacije.

Epoetin beta, djelatna tvar lijeka NeoRecormon, je, po svom sadržaju aminokiselina i ugljikohidrata, identičan eritropoetinu izoliranom iz urina anemičnih bolesnika.

Biološka djelotvornost epoetina beta utvrđena je nakon intravenske i supkutane primjene u različitih životinjskih modela in vivo (normalnih i uremičnih štakora, policitemičnih miševa, pasa). Nakon primjene epoetina beta raste broj eritrocita, vrijednost hemoglobina, broj retikulocita te brzina ugradnje željeza 59Fe.

Porast ugradnje 3H-timidina u eritroidne stanice slezene s jezgrom nađen je in vitro (kultura stanica slezene miša) nakon inkubacije s epoetinom beta.

Istraživanja na kulturama stanica ljudske koštane srži, pokazala su da epoetin beta potiče eritropoezu specifično, ne utječući na leukopoezu. Nije zapaženo citotoksično djelovanje epoetina beta na koštanu srž i stanice kože u ljudi.

Nakon jednokratne primjene epoetina beta nije uočeno djelovanje na ponašanje ili lokomotornu aktivnost miša te cirkulatornu i respiratornu funkciju pasa.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038 bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega i dijabetesom tipa 2 koji nisu bili na dijalizi, a razine hemoglobina su im bile ≤ 11 g/dl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razina hemoglobina na 13 g/dl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo niti jedan od glavnih ciljeva koji su bili prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok te smanjenje rizika oboljenja od kardiovaskularnih bolesti ili završne faze bolesti bubrega. Analiza pojedinih sastavnica složenih mjera ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95% CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), završna faza bolesti bubrega 1,02 (0,87; 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama lijekova za stimulaciju eritropoeze, neovisno o dijabetesu i statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori se mogu nalaziti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija u kojima je sudjelovalo ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, a jedno je bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja bila je 12 - 14 g/dl. U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i bolesnika u kontrolnoj skupini. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta u bolesnika s anemijom povezanom s raznim uobičajenim vrstama raka koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u odnosu na bolesnike u kontrolnim skupinama. Rezultat ukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikama u učestalosti pojave tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.

Meta-analiza podataka pojedinih bolesnika koja je uključivala podatke iz svih 12 kontroliranih kliničkih ispitivanja s lijekom NeoRecormon u anemičnih bolesnika oboljelih od raka (n=2301), pokazala je procjenu omjera ukupnog rizika za preživljenje od 1,13 u korist kontrolnih skupina (95 % CI 0,87; 1,46). U bolesnika s početnom razinom hemoglobina ≤ 10 g/dl (n=899), procjena omjera rizika za preživljenje bila je 0,98 (95% CI 0,68 - 1,40). U ukupnoj populaciji primijećen je povećani relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,62, 95% CI: 1,13; 2,31).

Analiza podataka na razini pojedinog bolesnika provedena je na više od 13900 bolesnika s rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su obuhvaćala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljenju dala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI: 1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13933 bolesnika) dok je za bolesnike s rakom na kemoterapiji omjer rizika ukupnog preživljenja iznosio 1.04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10441 bolesnika). Meta-analize također konzistentno ukazuju na značajno povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja kod bolesnika s rakom koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

U vrlo rijetkim slučajevima tijekom terapije rekombinantnim humanim eritropoetinom (rHuEPO) došlo je do pojave neutralizirajućih antieritropoetinskih antitijela s ili bez izolirane aplazije crvene krvne loze (PRCA).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička ispitivanja na zdravim dobrovoljcima i uremičnim bolesnicima pokazala su da je poluvijek intravenski primijenjenog epoetina beta između 4 i 12 sati te da volumen raspodjele odgovara jednom do dva puta volumena plazme. Analogni rezultati nađeni su u eksperimentima na životinjama u uremičnih i normalnih štakora.

Nakon supkutane primjene epoetina beta u uremičnih bolesnika, produžena apsorpcija rezultira koncentracijskim platoom u serumu, zbog čega se maksimalna koncentracija postiže u prosjeku nakon 12 - 28 sati. Terminalni poluvijek je viši nego nakon intravenske primjene, s prosjekom od 13 - 28 sati. Bioraspoloživost epoetina beta nakon supkutane primjene je između 23% i 42% u usporedbi s intravenskom primjenom.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti pri ponovljenoj dozi, genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti. Studija karcinogenosti homolognog eritropoetina u miševa nije pokazala nikakve znakove proliferativnog ili tumorogenog potencijala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Urea,

natrijev klorid, polisorbat 20,

natrijev dihidrogenfosfat, natrijev hidrogenfosfat, kalcijev klorid,

glicin, L-leucin, L-izoleucin, L-treonin,

L- glutamatna kiselina, L-fenilalanin,

voda za injekcije.

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ukoliko je potrebno, bolesnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne višoj od 25°C) ali samo jednom i ne dulje od 3 dana.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tip I) sa zatvaračem vrha i čepom klipa (guma obložena teflonom) i iglom za injekciju (27G1/2). Svaka štrcaljka sadrži 0,3 ml otopine.

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku i 1 iglu ili 6 napunjenih štrcaljki i 6 igala. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Najprije operite ruke!

1.Izvadite iz kutije jednu napunjenu štrcaljku i provjerite je li otopina bistra, bezbojna i gotovo bez vidljivih čestica. Uklonite zatvarač sa štrcaljke.

2.Izvadite jednu iglu iz pakiranja, pričvrstite je na štrcaljku i uklonite pokrov s igle.

3.Istjerajte zrak iz štrcaljke i igle držeći štrcaljku uspravno i lagano potiskujući klip prema gore. Nastavite potiskivati klip sve dok količina lijeka NeoRecormon u štrcaljki ne bude jednaka propisanoj.

4.Očistite kožu na mjestu injiciranja vaticom natopljenom alkoholom. Palcem i kažiprstom naberite kožu. Primite štrcaljku blizu igle i uvedite iglu u nabor kože brzim, čvrstim potezom. Injicirajte NeoRecormon otopinu. Izvucite iglu brzo i pritisnite mjesto injiciranja suhim sterilnim jastučićem.

Ovaj je lijek namijenjen za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/97/031/041 - 042

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 16. lipnja 1997.

Datum posljednje obnove: 16. lipnja 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/

1. NAZIV LIJEKA

NeoRecormon 5000 IU otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka s 0,3 ml otopine za injekciju sadrži 5000 internacionalnih jedinica (IU) što odgovara 41,5 mikrograma epoetina beta* (rekombinantnog ljudskog eritropoetina).

Jedan mililitar otopine za injekciju sadrži 16 667 IU epoetina beta.

* proizvedenog na stanicama ovarija kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: fenilalanin (do 0,3 mg/štrcaljki) natrij (manje od 1 mmol/štrcaljki)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bezbojna, bistra do blago opalescentna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

NeoRecormon je indiciran za:

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega u odraslih i pedijatrijskih bolesnika.

-Prevenciju anemije u nedonoščadi porođajne mase od 750 do 1500 g i gestacijske dobi manje od 34 tjedna.

-Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s nemijeloičnim zloćudnim bolestima koji primaju kemoterapiju.

-Povećanje količine autologne krvi u bolesnika u predonacijskom programu.

Uporaba lijeka NeoRecormon u ovoj indikaciji mora se odvagnuti obzirom na poznati povećani rizik od tromboembolijskih događaja. Ovaj je postupak indiciran samo u bolesnika s umjerenom anemijom (hemoglobin 10 - 13g/dl 6,21 – 8,07 mmol/l , bez nedostatka željeza) kada postupak prikupljanja krvi nije moguć ili nije dovoljan, za planirani operativni zahvat koji zahtijeva velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene odnosno 5 ili više jedinica krvi za muškarce). Vidjeti dio 5.1.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje NeoRecormonom treba započeti liječnik s iskustvom u gore navedenim indikacijama. Kako su bili zabilježeni izolirani slučajevi anafilaktoidnih reakcija, preporučuje se primjena prve doze pod nadzorom liječnika.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju uslijed bolesti; nužna je liječnička procjena kliničkog tijeka liječenja i stanja svakog pojedinog bolesnika. NeoRecormon treba davati ili supkutano ili intravenski kako bi se razina hemoglobina povećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7, 5 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizi poželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja punkcije perifernih vena. U slučaju intravenske primjene, otopina se treba injicirati kroz oko 2 minute, primjerice u bolesnika na dijalizi putem arteriovenske fistule na kraju hemodijalize.

Zbog varijabilnosti među bolesnicima, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Varijabilnost hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,5 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) unutar perioda od četiri tjedna. Ako do toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze. Ako je brzina porasta hemoglobina unutar jednog mjeseca veća od 2 g/dl (1,25 mmol/l) ili ako vrijednost hemoglobina raste i približava se vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu je potrebno smanjiti za otprilike 25%. Ako vrijednost hemoglobina nastavi rasti, terapiju treba prekinuti dok se vrijednost hemoglobina (Hb) ne počne spuštati, kada terapiju treba ponovo započeti dozom koja je otprilike 25% niža od prijašnje primijenjene doze.

Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se zajamčila primjena najniže odobrene učinkovite doze lijeka NeoRecormon koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istodobno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na lijek NeoRecormon potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

U slučaju hipertenzije, ili postojećih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti, ili bolesti perifernih krvnih žila, tjedni porast Hb te ciljnu vrijednost Hb treba određivati za svakog bolesnika posebno na temelju kliničke slike.

Liječenje lijekom NeoRecormon dijeli se u dvije faze.

1.Faza korekcije

-Supkutana primjena:

Početna doza iznosi 3 x 20 IU/kg tjel. mase tjedno. Doza se može povećavati svaka 4 tjedna za 3 x 20 IU/kg tjel. mase tjedno, ako porast Hb nije zadovoljavajući ( <0,25 g/dl tjedno).

Tjedna se doza može također podijeliti u dnevne doze

-Intravenska primjena:

Početna doza iznosi 3 x 40 IU/kg tjel. mase tjedno. Doza se može povećati nakon 4 tjedna na 80 IU/kg tjel. mase tri puta tjedno – te ukoliko je potrebno, za dodatna povećanja od 20 IU/kg tjel. mase tri puta tjedno, u mjesečnim intervalima.

Maksimalna doza kod oba puta primjene ne smije prijeći 720 IU/kg tjedno.

2.Faza održavanja

Za održavanje vrijednosti Hb između 10 i 12 g/dl, doza se najprije smanji na polovicu ranije davane količine. Nakon toga se u razmacima od jedan ili dva tjedna odredi doza za svakog bolesnika posebno (doza održavanja).

Kod supkutane primjene, tjedna se doza može dati kao jedna injekcija tjedno ili u podijeljenim dozama tri ili sedam puta tjedno. Bolesnici koji su stabilni pri režimu doziranja jednom tjedno, mogu se prebaciti na režim primjene jednom u dva tjedna. U tom slučaju može biti potrebno povećanje doze.

Rezultati kliničkih ispitivanja provedenih u djece pokazali su u prosjeku da što su djeca mlađa, to su potrebne više doze lijeka NeoRecormon. No, ipak treba se držati preporučene sheme doziranja, jer nije moguće predvidjeti pojedinačni odgovor.

Liječenje lijekom NeoRecormon obično je dugoročna terapija. Može se, međutim, ako je to nužno, prekinuti u bilo kojem trenutku. Podaci o režimu doziranja jednom tjedno, temelje se na kliničkim ispitivanjima s terapijom u trajanju od 24 tjedna.

Prevencija anemije u nedonoščadi

Otopina se daje supkutano u dozi od 3 x 250 IU/kg tjel. mase tjedno. Nedonoščad koja je prethodno primila transfuziju, najvjerojatnije neće imati onoliku korist od liječenja lijekom NeoRecormon kao nedonoščad koja nije primila transfuziju. Preporučeno trajanje terapije iznosi 6 tjedana.

Liječenje simptomatske anemije uzrokovane kemoterapijom u bolesnika s rakom

Bolesnicima koji boluju od anemije NeoRecormon treba davati supkutano (npr. koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju izazvanom bolešću; potrebna je liječnička procjena kliničkog tijeka liječenja i stanja svakog pojedinog bolesnika.

Tjedna se doza može dati kao jedna injekcija tjedno ili u podijeljenim dozama 3 do7 puta tjedno.

Preporučena početna doza iznosi 30 000 IU tjedno (što za bolesnika prosječne mase iznosi otprilike 450 IU/kg tjelesne mase tjedno).

Zbog varijabilnosti među bolesnicima, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod željene razine. Varijabilnost hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,5 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Ako se nakon 4 tjedna terapije razina hemoglobina poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba nastaviti liječenje istom dozom. Ako se razina hemoglobina ne poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba razmotriti udvostručenje tjedne doze. Ako se ni nakon 8 tjedana terapije vrijednost hemoglobina ne poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), terapijski odgovor nije izgledan i terapiju treba prekinuti. Liječenje treba nastaviti do 4 tjedna nakon kraja kemoterapije.

Maksimalna doza ne smije prelaziti 60 000 IU tjedno.

Kada se postigne terapijski cilj za pojedinog bolesnika, dozu treba smanjiti za 25 do 50% radi održavanja hemoglobina na toj razini. Treba razmisliti o odgovarajućoj titraciji doze.

Ako hemoglobin prelazi razinu od 12 g/dl (7,5 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25 do 50%. Liječenje lijekom NeoRecormon treba privremeno prekinuti ako razine hemoglobina prijeđu 13 g/dl (8,1 mmol/l). Terapiju treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od prethodne kada razina hemoglobina padne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) ili ispod.

Ako je porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1.3 mmol/l) u 4 tjedna, dozu treba smanjiti za 25 do 50%.

Bolesnike treba pomno nadzirati da bi se zajamčila primjena najniže odobrene doze lijeka NeoRecormon koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije.

Liječenje u svrhu porasta količine autologne krvi

Otopina se daje intravenski kroz 2 minute ili supkutano.

NeoRecormon se primjenjuje dva puta tjedno tijekom 4 tjedna. U slučajevima kada hematokrit bolesnika dozvoljava vađenje krvi, tj. hematokrit je = 33%, NeoRecormon se daje na kraju postupka vađenja krvi.

Tijekom cijelog trajanja terapije hematokrit ne smije biti viši od 48%.

Dozu treba odrediti kirurški tim pojedinačno za svakog bolesnika, ovisno o potrebnoj količini predonirane krvi i endogenoj rezervi eritrocita pojedinog bolesnika:

1.Potrebna količina predonirane krvi, koji treba nadoknaditi, ovisi o očekivanom gubitku krvi, postupku čuvanja krvi ukoliko se koristi, te tjelesnom stanju bolesnika.

Količina krvi, koju je potrebno izvaditi, mora se izračunati tako da bude dovoljna da se izbjegnu homologne transfuzije krvi.

Potrebna količina predonirane krvi izražava se u jedinicama, gdje jedna jedinica odgovara 180 ml eritrocita.

2.Sposobnost bolesnika za davanje krvi, u prvom redu, ovisi o njegovom volumenu krvi te početnoj vrijednosti hematokrita. Obje varijable određuju endogenu rezervu eritrocita, koja se može izračunati prema sljedećoj formuli:

Endogena rezerva eritrocita = volumen krvi [ml] x (vrijednost hematokrita - 33) ÷ 100

Žene:

volumen krvi [ml] = 41 [ml/kg] x tjel. masa [kg] + 1200 [ml]

Muškarci:

volumen krvi [ml] = 44 [ml/kg] x tjel. masa [kg] + 1600 [ml]

(tjel. masa = 45 kg)

Indikaciju za terapiju lijekom NeoRecormon i pojedinačnu dozu treba odrediti iz potrebne količine predonirane krvi i endogene rezerve eritrocita, prema sljedećim grafikonima:

Žene

Muškarci

Potrebne količine predonirane krvi

Potrebne količine predonirane krvi

[jedinice]

[jedinice]

Endogena rezerva eritrocita [ml]

Endogena rezerva eritrocita [ml]

Tako određena pojedinačna doza se daje dva puta tjedno kroz 4 tjedna. Ne smije se prekoračiti maksimalna doza od 1600 IU/kg tjel. mase tjedno pri intravenskoj primjeni te 1200 IU/kg tjel. mase tjedno pri supkutanoj primjeni.

Način primjene

NeoRecormon napunjena štrcaljka je spremna za uporabu. Koristiti se smije samo otopina koja je bistra ili blago opalescentna, bezbojna i skoro potpuno bez vidljivih čestica. NeoRecormon otopina u napunjenoj štrcaljki je sterilna, ali bez konzervansa. Jedna štrcaljka se ni u kom slučaju ne smije koristiti za davanje više od jedne doze lijeka. Lijek je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Loše regulirana hipertenzija.

U indikaciji „povećanja količine autologne krvi“: infarkt miokarda ili moždani udar u mjesecu koji prethodi liječenju, nestabilna angina pectoris ili povećani rizik od tromboze dubokih vena poput venske tromboembolije u povijesti bolesti.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

NeoRecormon treba primjenjivati s oprezom u slučaju refraktorne anemije sa suviškom blasta u transformaciji, epilepsije, trombocitoze i kroničnog zatajenja jetre. Nedostatak folatne kiseline i vitamina B12 treba isključiti jer ova stanja smanjuju učinkovitost lijeka NeoRecormon.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja valja provjeravati vrijednosti željeza. Može biti potrebna nadomjesna terapija željezom koju treba provesti u skladu s terapijskim smjernicama.

Teško preopterećenje aluminijem nastalo zbog liječenja zatajenja bubrega, može ugroziti učinkovitost lijeka NeoRecormon.

U bolesnika s nefrosklerozom koji još nisu na dijalizi odluku o indikaciji za primjenu lijeka NeoRecormon treba donijeti za svakog bolesnika pojedinačno, budući da se kod tih bolesnika ne može sa sigurnošću isključiti moguće ubrzanje progresije bubrežnog zatajenja.

Izolirana aplazija crvene krvne loze (engl. pure red cell aplasia, PRCA)

PRCA uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je vezano uz terapiju eritropoetinom, uključujući NeoRecormon. Utvrđeno je da ova antitijela križno reagiraju sa svim eritropoetinskim proteinima. Stoga se bolesnicima kod kojih postoji sumnja ili kod kojih je potvrđeno da imaju neutralizirajuća antitijela na eritropoetin, ne smije uvoditi terapija lijekom NeoRecormon (vidjeti dio 4.8).

PRCA u bolesnika s hepatitisom C

Paradoksalno sniženje vrijednosti hemoglobina i razvoj teške anemije povezan s niskim brojem retikulocita zahtijeva trenutni prekid terapije epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela. Ovakvi slučajevi prijavljeni su kod bolesnika s hepatitisom C liječenih interferonom i ribavirinom kada su istodobno korišteni epoetini. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.

Praćenje krvnog tlaka

Može se pojaviti povišenje krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije, osobito u slučaju brzog rasta hematokrita. Ova povišenja krvnog tlaka mogu se liječiti lijekovima. Ako se povišenja krvnog tlaka ne mogu kontrolirati lijekovima, preporučuje se privremeni prekid liječenja lijekom NeoRecormon. Osobito se na početku liječenja preporučuje redovito praćenje krvnog tlaka, uključujući razdoblja između dijaliza. Moguća je pojava hipertenzivnih kriza uz simptome nalik simptomima encefalopatije koje zahtijevaju hitnu liječničku intervenciju i intenzivnu medicinsku skrb. Osobitu pažnju treba pridati iznenadnim probadajućim glavoboljama nalik migreni, kao mogućim znakovima upozorenja.

Kronično zatajenje bubrega

Kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega tijekom liječenja lijekom NeoRecormon može doći do umjerenog, o dozi ovisnog porasta broja trombocita unutar normalnih granica, poglavito nakon intravenske primjene, koje se povlači u nastavku liječenja. Preporučuje se redovita kontrola broja trombocita kroz prvih 8 tjedana terapije.

Koncentracija hemoglobina

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega koncentracija hemoglobina tijekom održavanja ne smije premašiti gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja ili

cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar, kada su primjenjivani lijekovi za stimulaciju eritropoeze, radi postizanja ciljnog hemoglobina višeg od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Kod nedonoščadi može doći do blagog porasta broja trombocita, posebno do 12.-14. dana života pa stoga broj trombocita treba redovito kontrolirati.

Učinak na rast tumora

Epoetini su faktori rasta koji primarno stimuliraju proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu se nalaziti na površini različitih tumorskih stanica. Kao i za sve faktore rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli stimulirati rast tumora. U nekoliko kontroliranih ispitivanja nije se pokazalo da epoetini poboljšavaju ukupno preživljenje ili smanjuju rizik od napredovanja tumora u bolesnika s anemijom povezanom s rakom.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima pokazalo se da primjena lijeka NeoRecormon i drugih lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE) ima sljedeće učinke:

-skraćuju vrijeme do napredovanja tumora u bolesnika s uznapredovalim rakom glave i vrata koji se liječe radioterapijom, kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina veće od 14 g/dl (8,7 mmol/l),

-skraćuju ukupno preživljenje i povećava smrtnost povezanu s napredovanjem bolesti nakon četiri mjeseca u bolesnika s metastatskim rakom dojke koji primaju kemoterapiju, kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l),

-povećavaju rizik od smrti kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmol/l) u bolesnika s aktivnom zloćudnom bolesti koji se ne liječe ni kemoterapijom ni radioterapijom. Lijekovi za stimulaciju eritropoeze nisu indicirani za primjenu u toj skupini bolesnika.

Imajući u vidu gore navedeno, prilikom liječenja anemije kod bolesnika s rakom, u pojedinim kliničkim situacijama prednost treba dati transfuziji krvi. Odluku o davanju rekombinantnih eritropoetina treba, u suradnji s pojedinim bolesnikom, temeljiti na procjeni koristi i rizika koja u obzir treba uzeti specifične kliničke okolnosti. Čimbenici koje prilikom ove procjene treba uzeti u obzir uključuju tip tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje bolesnika, uvjete u kojima se bolesnik liječi i bolesnikove želje (vidjeti dio 5.1).

Moguća je pojava povišenog krvnog tlaka koji se može liječiti lijekovima. Stoga se preporučuje kontrola krvnog tlaka, osobito u početnoj fazi liječenja bolesnika s rakom.

Kod bolesnika s rakom treba redovito kontrolirati broj trombocita i razinu hemoglobina.

Kod bolesnika u programu predonacije autologne krvi može doći do porasta broja trombocita, uglavnom unutar normalnih granica. U ovih bolesnika se stoga preporučuje kontrola broja trombocita najmanje jednom tjedno. Ukoliko je porast trombocita veći od 150x109/l ili ako broj trombocita prijeđe normalnu razinu, treba prekinuti liječenje lijekom NeoRecormon.

U nedonoščadi se ne može isključiti mogući rizik od retinopatije uzrokovane eritropoetinom pa je stoga potreban oprez. Odluku o liječenju nedonoščeta treba donijeti uzimajući u obzir moguću korist naspram rizika takvog liječenja te dostupnost zamjenskog liječenja.

Tijekom terapije lijekom NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega često je za vrijeme hemodijalize potrebna viša doza heparina, kao rezultat porasta hematokrita. Neodgovarajuća heparinizacija može dovesti do začepljenja dijaliznog sistema.

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih postoji rizik od tromboze šanta treba razmotriti ranu reviziju šanta i profilaksu tromboze, primjerice primjenom acetilsalicilatne kiseline.

Vrijednosti kalija i fosfata u serumu tijekom primjene lijeka NeoRecormon moraju se redovito kontrolirati. Zabilježene su povišene vrijednosti kalija u nekolicine uremičnih bolesnika koji su primali NeoRecormon, iako nije otkrivena uzročno posljedična veza. Ukoliko se zamijete povećane ili rastuće vrijednosti kalija, treba razmisliti o prekidu terapije lijekom NeoRecormon, sve dok se ne izvrši korekcija kalija.

Kada se NeoRecormon primjenjuje u okviru autolognog predonacijskog programa, treba slijediti službene smjernice o principima doniranja krvi, a posebno sljedeće:

-samo bolesnici s hematokritom 33 % (hemoglobin 11 g/dl [6,83 mmol/l]) mogu donirati;

-posebnu pažnju treba obratiti bolesnicima lakšim od 50 kg;

-pojedinačni volumen krvi uzet od bolesnika ne smije biti veći od oko 12 % procijenjenog ukupnog

volumena krvi.

Liječenje treba primjenjivati samo u bolesnika u kojih je posebno važno izbjeći homolognu transfuziju krvi, uzimajući u obzir procjenu rizika i koristi homologne transfuzije.

Zlouporaba

Zlouporaba u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog povećanja hematokrita, što može dovesti do po život opasnih komplikacija kardiovaskularnog sustava.

Pomoćne tvari

NeoRecormon u napunjenim štrcaljkama sadrži kao pomoćnu tvar do 0,3 mg fenilalanina po štrcaljki, što treba uzeti u obzir u bolesnika s teškim oblicima fenilketonurije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po štrcaljki, tj.zanemarive količine natrija.

Sljedivost lijeka NeoRecormon

Kako bi se poboljšala sljedivost lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE), treba u bolesnički karton jasno zabilježiti (ili navesti) zaštićeno ime propisanog lijeka iz skupine LSE.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Dosadašnji klinički rezultati ne upućuju na bilo kakvu interakciju lijeka NeoRecormon s drugim lijekovima.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da epoetin beta ne povećava mijelotoksičnost citostatika kao što su etoposid, cisplatin, ciklofosfamid i fluorouracil.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne ili posredne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti trudnica epoetinu beta.

Potreban je oprez prilikom propisivanja lijeka NeoRecormon trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se epoetin beta u majčino mlijeko. Odluku o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju epoetinom beta treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije epoetinom beta za majku.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

NeoRecormon ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja koja su uključivala 1725 bolesnika, očekuje se da će otprilike 8 % bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon razviti nuspojave.

Anemični bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega

Tijekom liječenja lijekom NeoRecormon najčešća nuspojava je porast krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije, poglavito u slučajevima vrlo brzog porasta vrijednosti hematokrita (vidjeti dio 4.4). U pojedinih bolesnika s normalnim ili niskim krvnim tlakom, može doći do hipertenzivnih kriza sa simptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavoboljama i konfuznim stanjem, poremećajima osjeta i motorike - poput poremećaja govora ili nesigurnog hoda – sve do toničko-kloničkih napadaja) (vidjeti dio 4.4).

Može doći do tromboze šanta, poglavito u bolesnika sklonih hipotenziji ili u onih s komplikacijama arteriovenske fistule (npr. stenoze, aneurizme), vidjeti dio 4.4. U većini slučajeva primijećen je pad serumskih vrijednosti feritina istodobno s porastom hematokrita (vidjeti dio 4.4). Pored toga, u izoliranim slučajevima zapažen je prolazni porast koncentracija kalija i fosfata u serumu (vidjeti dio 4.4).

U izoliranim je slučajevima uz terapiju lijekom NeoRecormon zabilježena izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA) uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima. U slučaju dijagnosticiranja PRCA-e, terapiju lijekom NeoRecormon treba odmah prekinuti i takve bolesnike se ne smije nastaviti liječiti bilo kojim drugim eritropoetinskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave su navedene u Tablici 1 dalje u tekstu.

Bolesnici s rakom

Glavobolja i hipertenzija, povezane s liječenjem epoetinom beta, koje se mogu liječiti lijekovima su česte (vidjeti dio 4.4)

U nekih bolesnika zapažen je pad parametara serumskog željeza (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima zapažena je nešto veća učestalost tromboembolijskih događaja u bolesnika s rakom liječenih lijekom NeoRecormon, u odnosu na neliječenu kontrolnu skupinu ili placebo. U bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon incidencija je 7%, u usporedbi s 4% u kontrolnoj skupini; to nije povezano s porastom mortaliteta uslijed tromboembolije u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nuspojave su navedene u Tablici 2 dalje u tekstu.

Bolesnici u programu predonacije autologne krvi

U bolesnika u programu predonacije autologne krvi prijavljena je nešto veća učestalost tromboembolijskih događaja, međutim nije bilo moguće ustanoviti uzročnu povezanost s terapijom lijekom NeoRecormon.

U placebom kontroliranim ispitivanjima privremeni nedostatak željeza bio je izraženiji u bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon nego u kontrolnim skupinama (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave su navedene u Tablici 3 dalje u tekstu.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su navedene prema MedDRA podjeli organskih sustava i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane kao:

vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji krvožilnog sustava

Hipertenzija

Često

 

Hipertenzivna kriza

Manje često

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Tromboza šanta

Rijetko

 

Trombocitoza

Vrlo rijetko

Tablica 2: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s rakom

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

 

 

 

Krvožilni poremećaji

Hipertenzija

Često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Tromboembolijski

Često

 

događaj

 

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Tablica 3: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika u programu predonacije autologne krvi

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Nedonoščad

Pad serumskih vrijednosti feritina vrlo je čest (vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih nuspojava

Rijetko se mogu javiti kožne reakcije povezane s liječenjem epoetinom beta poput osipa, pruritusa, urtikarije ili reakcija na mjestu primjene. U vrlo rijetkim slučajevima zabilježene su anafilaktoidne reakcije povezane s liječenjem epoetinom beta. Međutim, u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije zapažena povećana incidencija reakcija preosjetljivosti.

U vrlo rijetkim slučajevima, posebno na početku terapije, zapaženi su simptomi slični gripi poput vrućice, zimice, glavobolje, boli u udovima, slabosti i/ili boli u kostima povezani s liječenjem epoetinom beta. Ove reakcije bile su blage ili umjerene prirode te su se povlačile nakon nekoliko sati ili dana.

Prema podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa, prijavljena incidencija moždanoga udara bila je često.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Terapijska širina lijeka NeoRecormon vrlo je velika. Čak ni pri vrlo visokim koncentracijama u serumu, nisu opaženi nikakvi simptomi trovanja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antianemici, ATK oznaka: B03XA01

Mehanizam djelovanja

Eritropoetin je glikoprotein koji potiče stvaranje eritrocita iz usmjerenih progenitorskih stanica. Djeluje kao faktor koji potiče mitozu i hormon diferencijacije.

Epoetin beta, djelatna tvar lijeka NeoRecormon, je, po svom sadržaju aminokiselina i ugljikohidrata, identičan eritropoetinu izoliranom iz urina anemičnih bolesnika.

Biološka djelotvornost epoetina beta utvrđena je nakon intravenske i supkutane primjene u različitih životinjskih modela in vivo (normalnih i uremičnih štakora, policitemičnih miševa, pasa). Nakon primjene epoetina beta raste broj eritrocita, vrijednost hemoglobina, broj retikulocita te brzina ugradnje željeza 59Fe.

Porast ugradnje 3H-timidina u eritroidne stanice slezene s jezgrom nađen je in vitro (kultura stanica slezene miša) nakon inkubacije s epoetinom beta.

Istraživanja na kulturama stanica ljudske koštane srži, pokazala su da epoetin beta potiče eritropoezu specifično, ne utječući na leukopoezu. Nije zapaženo citotoksično djelovanje epoetina beta na koštanu srž i stanice kože u ljudi.

Nakon jednokratne primjene epoetina beta nije uočeno djelovanje na ponašanje ili lokomotornu aktivnost miša te cirkulatornu i respiratornu funkciju pasa.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038 bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega i dijabetesom tipa 2 koji nisu bili na dijalizi, a razine hemoglobina su im bile ≤ 11 g/dl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razina hemoglobina na 13 g/dl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo niti jedan od glavnih ciljeva koji su bili prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok te smanjenje rizika oboljenja od kardiovaskularnih bolesti ili završne faze bolesti bubrega. Analiza pojedinih sastavnica složenih mjera ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95% CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), završna faza bolesti bubrega 1,02 (0,87; 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama lijekova za stimulaciju eritropoeze, neovisno o dijabetesu i statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori se mogu nalaziti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija u kojima je sudjelovalo ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, a jedno je bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja bila je 12 - 14 g/dl. U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i bolesnika u kontrolnoj skupini. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta u bolesnika s anemijom povezanom s raznim uobičajenim vrstama raka koji su primali

rekombinantni humani eritropoetin, u odnosu na bolesnike u kontrolnim skupinama. Rezultat ukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikama u učestalosti pojave tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.

Meta-analiza podataka pojedinih bolesnika koja je uključivala podatke iz svih 12 kontroliranih kliničkih ispitivanja s lijekom NeoRecormon u anemičnih bolesnika oboljelih od raka (n=2301), pokazala je procjenu omjera ukupnog rizika za preživljenje od 1,13 u korist kontrolnih skupina (95 % CI 0,87; 1,46). U bolesnika s početnom razinom hemoglobina ≤ 10 g/dl (n=899), procjena omjera rizika za preživljenje bila je 0,98 (95% CI 0,68 - 1,40). U ukupnoj populaciji primijećen je povećani relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,62, 95% CI: 1,13; 2,31).

Analiza podataka na razini pojedinog bolesnika provedena je na više od 13900 bolesnika s rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su obuhvaćala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljenju dala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI: 1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13933 bolesnika) dok je za bolesnike s rakom na kemoterapiji omjer rizika ukupnog preživljenja iznosio 1.04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10441 bolesnika). Meta-analize također konzistentno ukazuju na značajno povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja kod bolesnika s rakom koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

U vrlo rijetkim slučajevima tijekom terapije rekombinantnim humanim eritropoetinom (rHuEPO) došlo je do pojave neutralizirajućih antieritropoetinskih antitijela s ili bez izolirane aplazije crvene krvne loze (PRCA).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička ispitivanja na zdravim dobrovoljcima i uremičnim bolesnicima pokazala su da je poluvijek intravenski primijenjenog epoetina beta između 4 i 12 sati te da volumen raspodjele odgovara jednom do dva puta volumena plazme. Analogni rezultati nađeni su u eksperimentima na životinjama u uremičnih i normalnih štakora.

Nakon supkutane primjene epoetina beta u uremičnih bolesnika, produžena apsorpcija rezultira koncentracijskim platoom u serumu, zbog čega se maksimalna koncentracija postiže u prosjeku nakon 12 - 28 sati. Terminalni poluvijek je viši nego nakon intravenske primjene, s prosjekom od 13 - 28 sati. Bioraspoloživost epoetina beta nakon supkutane primjene je između 23% i 42% u usporedbi s intravenskom primjenom.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti pri ponovljenoj dozi, genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti. Studija karcinogenosti homolognog eritropoetina u miševa nije pokazala nikakve znakove proliferativnog ili tumorogenog potencijala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Urea,

natrijev klorid, polisorbat 20,

natrijev dihidrogenfosfat, natrijev hidrogenfosfat, kalcijev klorid,

glicin, L-leucin, L-izoleucin, L-treonin,

L- glutamatna kiselina, L-fenilalanin,

voda za injekcije.

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ukoliko je potrebno, bolesnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne višoj od 25°C) ali samo jednom i ne dulje od 3 dana.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tip I) sa zatvaračem vrha i čepom klipa (guma obložena teflonom) i iglom za injekciju (27G1/2). Svaka štrcaljka sadrži 0,3 ml otopine.

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku i 1 iglu ili 6 napunjenih štrcaljki i 6 igala. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Najprije operite ruke!

1.Izvadite iz kutije jednu napunjenu štrcaljku i provjerite je li otopina bistra, bezbojna i gotovo bez vidljivih čestica. Uklonite zatvarač sa štrcaljke.

2.Izvadite jednu iglu iz pakiranja, pričvrstite je na štrcaljku i uklonite pokrov s igle.

3.Istjerajte zrak iz štrcaljke i igle držeći štrcaljku uspravno i lagano potiskujući klip prema gore. Nastavite potiskivati klip sve dok količina lijeka NeoRecormon u štrcaljki ne bude jednaka propisanoj.

4.Očistite kožu na mjestu injiciranja vaticom natopljenom alkoholom. Palcem i kažiprstom naberite kožu. Primite štrcaljku blizu igle i uvedite iglu u nabor kože brzim, čvrstim potezom. Injicirajte NeoRecormon otopinu. Izvucite iglu brzo i pritisnite mjesto injiciranja suhim sterilnim jastučićem.

Ovaj je lijek namijenjen za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/97/031/033 - 034

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 16. lipnja 1997.

Datum posljednje obnove: 16. lipnja 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/

1. NAZIV LIJEKA

NeoRecormon 6000 IU otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka s 0,3 ml otopine za injekciju sadrži 6000 internacionalnih jedinica (IU) što odgovara 49,8 mikrograma epoetina beta* (rekombinantnog ljudskog eritropoetina).

Jedan mililitar otopine za injekciju sadrži 20 000 IU epoetina beta.

* proizvedenog na stanicama ovarija kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: fenilalanin (do 0,3 mg/štrcaljki) natrij (manje od 1 mmol/štrcaljki)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bezbojna, bistra do blago opalescentna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

NeoRecormon je indiciran za:

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega u odraslih i pedijatrijskih bolesnika.

-Prevenciju anemije u nedonoščadi porođajne mase od 750 do 1500 g i gestacijske dobi manje od 34 tjedna.

-Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s nemijeloičnim zloćudnim bolestima koji primaju kemoterapiju.

-Povećanje količine autologne krvi u bolesnika u predonacijskom programu.

Uporaba lijeka NeoRecormon u ovoj indikaciji mora se odvagnuti obzirom na poznati povećani rizik od tromboembolijskih događaja. Ovaj je postupak indiciran samo u bolesnika s umjerenom anemijom (hemoglobin 10 - 13g/dl 6,21 – 8,07 mmol/l , bez nedostatka željeza) kada postupak prikupljanja krvi nije moguć ili nije dovoljan, za planirani operativni zahvat koji zahtijeva velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene odnosno 5 ili više jedinica krvi za muškarce). Vidjeti dio 5.1.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje NeoRecormonom treba započeti liječnik s iskustvom u gore navedenim indikacijama. Kako su bili zabilježeni izolirani slučajevi anafilaktoidnih reakcija, preporučuje se primjena prve doze pod nadzorom liječnika.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju uslijed bolesti; nužna je liječnička procjena kliničkog tijeka liječenja i stanja svakog pojedinog bolesnika. NeoRecormon treba davati ili supkutano ili intravenski kako bi se razina hemoglobina povećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7, 5 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizi poželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja punkcije perifernih vena. U slučaju intravenske primjene, otopina se treba injicirati kroz oko 2 minute, primjerice u bolesnika na dijalizi putem arteriovenske fistule na kraju hemodijalize.

Zbog varijabilnosti među bolesnicima, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Varijabilnost hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,5 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) unutar perioda od četiri tjedna. Ako do toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze. Ako je brzina porasta hemoglobina unutar jednog mjeseca veća od 2 g/dl (1,25 mmol/l) ili ako vrijednost hemoglobina raste i približava se vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu je potrebno smanjiti za otprilike 25%. Ako vrijednost hemoglobina nastavi rasti, terapiju treba prekinuti dok se vrijednost hemoglobina (Hb) ne počne spuštati, kada terapiju treba ponovo započeti dozom koja je otprilike 25% niža od prijašnje primijenjene doze.

Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se zajamčila primjena najniže odobrene učinkovite doze lijeka NeoRecormon koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istodobno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na lijek NeoRecormon potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

U slučaju hipertenzije, ili postojećih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti, ili bolesti perifernih krvnih žila, tjedni porast Hb te ciljnu vrijednost Hb treba određivati za svakog bolesnika posebno na temelju kliničke slike.

Liječenje lijekom NeoRecormon dijeli se u dvije faze.

1.Faza korekcije

-Supkutana primjena:

Početna doza iznosi 3 x 20 IU/kg tjel. mase tjedno. Doza se može povećavati svaka 4 tjedna za 3 x 20 IU/kg tjel. mase tjedno, ako porast Hb nije zadovoljavajući ( <0,25 g/dl tjedno).

Tjedna se doza može također podijeliti u dnevne doze

-Intravenska primjena:

Početna doza iznosi 3 x 40 IU/kg tjel. mase tjedno. Doza se može povećati nakon 4 tjedna na 80 IU/kg tjel. mase tri puta tjedno – te ukoliko je potrebno, za dodatna povećanja od 20 IU/kg tjel. mase tri puta tjedno, u mjesečnim intervalima.

Maksimalna doza kod oba puta primjene ne smije prijeći 720 IU/kg tjedno.

2.Faza održavanja

Za održavanje vrijednosti Hb između 10 i 12 g/dl, doza se najprije smanji na polovicu ranije davane količine. Nakon toga se u razmacima od jedan ili dva tjedna odredi doza za svakog bolesnika posebno (doza održavanja).

Kod supkutane primjene, tjedna se doza može dati kao jedna injekcija tjedno ili u podijeljenim dozama tri ili sedam puta tjedno. Bolesnici koji su stabilni pri režimu doziranja jednom tjedno, mogu se prebaciti na režim primjene jednom u dva tjedna. U tom slučaju može biti potrebno povećanje doze.

Rezultati kliničkih ispitivanja provedenih u djece pokazali su u prosjeku da što su djeca mlađa, to su potrebne više doze lijeka NeoRecormon. No, ipak treba se držati preporučene sheme doziranja, jer nije moguće predvidjeti pojedinačni odgovor.

Liječenje lijekom NeoRecormon obično je dugoročna terapija. Može se, međutim, ako je to nužno, prekinuti u bilo kojem trenutku. Podaci o režimu doziranja jednom tjedno, temelje se na kliničkim ispitivanjima s terapijom u trajanju od 24 tjedna.

Prevencija anemije u nedonoščadi

Otopina se daje supkutano u dozi od 3 x 250 IU/kg tjel. mase tjedno. Nedonoščad koja je prethodno primila transfuziju, najvjerojatnije neće imati onoliku korist od liječenja lijekom NeoRecormon kao nedonoščad koja nije primila transfuziju. Preporučeno trajanje terapije iznosi 6 tjedana.

Liječenje simptomatske anemije uzrokovane kemoterapijom u bolesnika s rakom

Bolesnicima koji boluju od anemije NeoRecormon treba davati supkutano (npr. koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju izazvanom bolešću; potrebna je liječnička procjena kliničkog tijeka liječenja i stanja svakog pojedinog bolesnika.

Tjedna se doza može dati kao jedna injekcija tjedno ili u podijeljenim dozama 3 do7 puta tjedno.

Preporučena početna doza iznosi 30 000 IU tjedno (što za bolesnika prosječne mase iznosi otprilike 450 IU/kg tjelesne mase tjedno).

Zbog varijabilnosti među bolesnicima, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod željene razine. Varijabilnost hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,5 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Ako se nakon 4 tjedna terapije razina hemoglobina poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba nastaviti liječenje istom dozom. Ako se razina hemoglobina ne poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba razmotriti udvostručenje tjedne doze. Ako se ni nakon 8 tjedana terapije vrijednost hemoglobina ne poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), terapijski odgovor nije izgledan i terapiju treba prekinuti. Liječenje treba nastaviti do 4 tjedna nakon kraja kemoterapije.

Maksimalna doza ne smije prelaziti 60 000 IU tjedno.

Kada se postigne terapijski cilj za pojedinog bolesnika, dozu treba smanjiti za 25 do 50% radi održavanja hemoglobina na toj razini. Treba razmisliti o odgovarajućoj titraciji doze.

Ako hemoglobin prelazi razinu od 12 g/dl (7,5 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25 do 50%. Liječenje lijekom NeoRecormon treba privremeno prekinuti ako razine hemoglobina prijeđu 13 g/dl (8,1 mmol/l). Terapiju treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od prethodne kada razina hemoglobina padne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) ili ispod.

Ako je porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1.3 mmol/l) u 4 tjedna, dozu treba smanjiti za 25 do 50%.

Bolesnike treba pomno nadzirati da bi se zajamčila primjena najniže odobrene doze lijeka NeoRecormon koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije.

Liječenje u svrhu porasta količine autologne krvi

Otopina se daje intravenski kroz 2 minute ili supkutano.

NeoRecormon se primjenjuje dva puta tjedno tijekom 4 tjedna. U slučajevima kada hematokrit bolesnika dozvoljava vađenje krvi, tj. hematokrit je = 33%, NeoRecormon se daje na kraju postupka vađenja krvi.

Tijekom cijelog trajanja terapije hematokrit ne smije biti viši od 48%.

Dozu treba odrediti kirurški tim pojedinačno za svakog bolesnika, ovisno o potrebnoj količini predonirane krvi i endogenoj rezervi eritrocita pojedinog bolesnika:

1.Potrebna količina predonirane krvi, koji treba nadoknaditi, ovisi o očekivanom gubitku krvi, postupku čuvanja krvi ukoliko se koristi, te tjelesnom stanju bolesnika.

Količina krvi, koju je potrebno izvaditi, mora se izračunati tako da bude dovoljna da se izbjegnu homologne transfuzije krvi.

Potrebna količina predonirane krvi izražava se u jedinicama, gdje jedna jedinica odgovara 180 ml eritrocita.

2.Sposobnost bolesnika za davanje krvi, u prvom redu, ovisi o njegovom volumenu krvi te početnoj vrijednosti hematokrita. Obje varijable određuju endogenu rezervu eritrocita, koja se može izračunati prema sljedećoj formuli:

Endogena rezerva eritrocita = volumen krvi [ml] x (vrijednost hematokrita - 33) ÷ 100

Žene:

volumen krvi [ml] = 41 [ml/kg] x tjel. masa [kg] + 1200 [ml]

Muškarci:

volumen krvi [ml] = 44 [ml/kg] x tjel. masa [kg] + 1600 [ml]

(tjel. masa = 45 kg)

Indikaciju za terapiju lijekom NeoRecormon i pojedinačnu dozu treba odrediti iz potrebne količine predonirane krvi i endogene rezerve eritrocita, prema sljedećim grafikonima:

Žene

Muškarci

Potrebne količine predonirane krvi

Potrebne količine predonirane krvi

[jedinice]

[jedinice]

Endogena rezerva eritrocita [ml]

Endogena rezerva eritrocita [ml]

Tako određena pojedinačna doza se daje dva puta tjedno kroz 4 tjedna. Ne smije se prekoračiti maksimalna doza od 1600 IU/kg tjel. mase tjedno pri intravenskoj primjeni te 1200 IU/kg tjel. mase tjedno pri supkutanoj primjeni.

Način primjene

NeoRecormon napunjena štrcaljka je spremna za uporabu. Koristiti se smije samo otopina koja je bistra ili blago opalescentna, bezbojna i skoro potpuno bez vidljivih čestica. NeoRecormon otopina u napunjenoj štrcaljki je sterilna, ali bez konzervansa. Jedna štrcaljka se ni u kom slučaju ne smije koristiti za davanje više od jedne doze lijeka. Lijek je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Loše regulirana hipertenzija.

U indikaciji „povećanja količine autologne krvi“: infarkt miokarda ili moždani udar u mjesecu koji prethodi liječenju, nestabilna angina pectoris ili povećani rizik od tromboze dubokih vena poput venske tromboembolije u povijesti bolesti.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

NeoRecormon treba primjenjivati s oprezom u slučaju refraktorne anemije sa suviškom blasta u transformaciji, epilepsije, trombocitoze i kroničnog zatajenja jetre. Nedostatak folatne kiseline i vitamina B12 treba isključiti jer ova stanja smanjuju učinkovitost lijeka NeoRecormon.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja valja provjeravati vrijednosti željeza. Može biti potrebna nadomjesna terapija željezom koju treba provesti u skladu s terapijskim smjernicama.

Teško preopterećenje aluminijem nastalo zbog liječenja zatajenja bubrega, može ugroziti učinkovitost lijeka NeoRecormon.

U bolesnika s nefrosklerozom koji još nisu na dijalizi odluku o indikaciji za primjenu lijeka NeoRecormon treba donijeti za svakog bolesnika pojedinačno, budući da se kod tih bolesnika ne može sa sigurnošću isključiti moguće ubrzanje progresije bubrežnog zatajenja.

Izolirana aplazija crvene krvne loze (engl. pure red cell aplasia, PRCA)

PRCA uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je vezano uz terapiju eritropoetinom, uključujući NeoRecormon. Utvrđeno je da ova antitijela križno reagiraju sa svim eritropoetinskim proteinima. Stoga se bolesnicima kod kojih postoji sumnja ili kod kojih je potvrđeno da imaju neutralizirajuća antitijela na eritropoetin, ne smije uvoditi terapija lijekom NeoRecormon (vidjeti dio 4.8).

PRCA u bolesnika s hepatitisom C

Paradoksalno sniženje vrijednosti hemoglobina i razvoj teške anemije povezan s niskim brojem retikulocita zahtijeva trenutni prekid terapije epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela. Ovakvi slučajevi prijavljeni su kod bolesnika s hepatitisom C liječenih interferonom i ribavirinom kada su istodobno korišteni epoetini. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.

Praćenje krvnog tlaka

Može se pojaviti povišenje krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije, osobito u slučaju brzog rasta hematokrita. Ova povišenja krvnog tlaka mogu se liječiti lijekovima. Ako se povišenja krvnog tlaka ne mogu kontrolirati lijekovima, preporučuje se privremeni prekid liječenja lijekom NeoRecormon. Osobito se na početku liječenja preporučuje redovito praćenje krvnog tlaka, uključujući razdoblja između dijaliza. Moguća je pojava hipertenzivnih kriza uz simptome nalik simptomima encefalopatije koje zahtijevaju hitnu liječničku intervenciju i intenzivnu medicinsku skrb. Osobitu pažnju treba pridati iznenadnim probadajućim glavoboljama nalik migreni, kao mogućim znakovima upozorenja.

Kronično zatajenje bubrega

Kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega tijekom liječenja lijekom NeoRecormon može doći do umjerenog, o dozi ovisnog porasta broja trombocita unutar normalnih granica, poglavito nakon intravenske primjene, koje se povlači u nastavku liječenja. Preporučuje se redovita kontrola broja trombocita kroz prvih 8 tjedana terapije.

Koncentracija hemoglobina

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega koncentracija hemoglobina tijekom održavanja ne smije premašiti gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja ili

cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar, kada su primjenjivani lijekovi za stimulaciju eritropoeze, radi postizanja ciljnog hemoglobina višeg od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Kod nedonoščadi može doći do blagog porasta broja trombocita, posebno do 12.-14. dana života pa stoga broj trombocita treba redovito kontrolirati.

Učinak na rast tumora

Epoetini su faktori rasta koji primarno stimuliraju proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu se nalaziti na površini različitih tumorskih stanica. Kao i za sve faktore rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli stimulirati rast tumora. U nekoliko kontroliranih ispitivanja nije se pokazalo da epoetini poboljšavaju ukupno preživljenje ili smanjuju rizik od napredovanja tumora u bolesnika s anemijom povezanom s rakom.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima pokazalo se da primjena lijeka NeoRecormon i drugih lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE) ima sljedeće učinke:

-skraćuju vrijeme do napredovanja tumora u bolesnika s uznapredovalim rakom glave i vrata koji se liječe radioterapijom, kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina veće od 14 g/dl (8,7 mmol/l),

-skraćuju ukupno preživljenje i povećava smrtnost povezanu s napredovanjem bolesti nakon četiri mjeseca u bolesnika s metastatskim rakom dojke koji primaju kemoterapiju, kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l),

-povećavaju rizik od smrti kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmol/l) u bolesnika s aktivnom zloćudnom bolesti koji se ne liječe ni kemoterapijom ni radioterapijom. Lijekovi za stimulaciju eritropoeze nisu indicirani za primjenu u toj skupini bolesnika.

Imajući u vidu gore navedeno, prilikom liječenja anemije kod bolesnika s rakom, u pojedinim kliničkim situacijama prednost treba dati transfuziji krvi. Odluku o davanju rekombinantnih eritropoetina treba, u suradnji s pojedinim bolesnikom, temeljiti na procjeni koristi i rizika koja u obzir treba uzeti specifične kliničke okolnosti. Čimbenici koje prilikom ove procjene treba uzeti u obzir uključuju tip tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje bolesnika, uvjete u kojima se bolesnik liječi i bolesnikove želje (vidjeti dio 5.1).

Moguća je pojava povišenog krvnog tlaka koji se može liječiti lijekovima. Stoga se preporučuje kontrola krvnog tlaka, osobito u početnoj fazi liječenja bolesnika s rakom.

Kod bolesnika s rakom treba redovito kontrolirati broj trombocita i razinu hemoglobina.

Kod bolesnika u programu predonacije autologne krvi može doći do porasta broja trombocita, uglavnom unutar normalnih granica. U ovih bolesnika se stoga preporučuje kontrola broja trombocita najmanje jednom tjedno. Ukoliko je porast trombocita veći od 150x109/l ili ako broj trombocita prijeđe normalnu razinu, treba prekinuti liječenje lijekom NeoRecormon.

U nedonoščadi se ne može isključiti mogući rizik od retinopatije uzrokovane eritropoetinom pa je stoga potreban oprez. Odluku o liječenju nedonoščeta treba donijeti uzimajući u obzir moguću korist naspram rizika takvog liječenja te dostupnost zamjenskog liječenja.

Tijekom terapije lijekom NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega često je za vrijeme hemodijalize potrebna viša doza heparina, kao rezultat porasta hematokrita. Neodgovarajuća heparinizacija može dovesti do začepljenja dijaliznog sistema.

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih postoji rizik od tromboze šanta treba razmotriti ranu reviziju šanta i profilaksu tromboze, primjerice primjenom acetilsalicilatne kiseline.

Vrijednosti kalija i fosfata u serumu tijekom primjene lijeka NeoRecormon moraju se redovito kontrolirati. Zabilježene su povišene vrijednosti kalija u nekolicine uremičnih bolesnika koji su primali NeoRecormon, iako nije otkrivena uzročno posljedična veza. Ukoliko se zamijete povećane ili rastuće vrijednosti kalija, treba razmisliti o prekidu terapije lijekom NeoRecormon, sve dok se ne izvrši korekcija kalija.

Kada se NeoRecormon primjenjuje u okviru autolognog predonacijskog programa, treba slijediti službene smjernice o principima doniranja krvi, a posebno sljedeće:

-samo bolesnici s hematokritom 33 % (hemoglobin 11 g/dl [6,83 mmol/l]) mogu donirati;

-posebnu pažnju treba obratiti bolesnicima lakšim od 50 kg;

-pojedinačni volumen krvi uzet od bolesnika ne smije biti veći od oko 12 % procijenjenog ukupnog

volumena krvi.

Liječenje treba primjenjivati samo u bolesnika u kojih je posebno važno izbjeći homolognu transfuziju krvi, uzimajući u obzir procjenu rizika i koristi homologne transfuzije.

Zlouporaba

Zlouporaba u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog povećanja hematokrita, što može dovesti do po život opasnih komplikacija kardiovaskularnog sustava.

Pomoćne tvari

NeoRecormon u napunjenim štrcaljkama sadrži kao pomoćnu tvar do 0,3 mg fenilalanina po štrcaljki, što treba uzeti u obzir u bolesnika s teškim oblicima fenilketonurije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po štrcaljki, tj.zanemarive količine natrija.

Sljedivost lijeka NeoRecormon

Kako bi se poboljšala sljedivost lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE), treba u bolesnički karton jasno zabilježiti (ili navesti) zaštićeno ime propisanog lijeka iz skupine LSE.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Dosadašnji klinički rezultati ne upućuju na bilo kakvu interakciju lijeka NeoRecormon s drugim lijekovima.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da epoetin beta ne povećava mijelotoksičnost citostatika kao što su etoposid, cisplatin, ciklofosfamid i fluorouracil.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne ili posredne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti trudnica epoetinu beta.

Potreban je oprez prilikom propisivanja lijeka NeoRecormon trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se epoetin beta u majčino mlijeko. Odluku o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju epoetinom beta treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije epoetinom beta za majku.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

NeoRecormon ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja koja su uključivala 1725 bolesnika, očekuje se da će otprilike 8 % bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon razviti nuspojave.

Anemični bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega

Tijekom liječenja lijekom NeoRecormon najčešća nuspojava je porast krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije, poglavito u slučajevima vrlo brzog porasta vrijednosti hematokrita (vidjeti dio 4.4). U pojedinih bolesnika s normalnim ili niskim krvnim tlakom, može doći do hipertenzivnih kriza sa simptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavoboljama i konfuznim stanjem, poremećajima osjeta i motorike - poput poremećaja govora ili nesigurnog hoda – sve do toničko-kloničkih napadaja) (vidjeti dio 4.4).

Može doći do tromboze šanta, poglavito u bolesnika sklonih hipotenziji ili u onih s komplikacijama arteriovenske fistule (npr. stenoze, aneurizme), vidjeti dio 4.4. U većini slučajeva primijećen je pad serumskih vrijednosti feritina istodobno s porastom hematokrita (vidjeti dio 4.4). Pored toga, u izoliranim slučajevima zapažen je prolazni porast koncentracija kalija i fosfata u serumu (vidjeti dio 4.4).

U izoliranim je slučajevima uz terapiju lijekom NeoRecormon zabilježena izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA) uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima. U slučaju dijagnosticiranja PRCA-e, terapiju lijekom NeoRecormon treba odmah prekinuti i takve bolesnike se ne smije nastaviti liječiti bilo kojim drugim eritropoetinskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave su navedene u Tablici 1 dalje u tekstu.

Bolesnici s rakom

Glavobolja i hipertenzija, povezane s liječenjem epoetinom beta, koje se mogu liječiti lijekovima su česte (vidjeti dio 4.4)

U nekih bolesnika zapažen je pad parametara serumskog željeza (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima zapažena je nešto veća učestalost tromboembolijskih događaja u bolesnika s rakom liječenih lijekom NeoRecormon, u odnosu na neliječenu kontrolnu skupinu ili placebo. U bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon incidencija je 7%, u usporedbi s 4% u kontrolnoj skupini; to nije povezano s porastom mortaliteta uslijed tromboembolije u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nuspojave su navedene u Tablici 2 dalje u tekstu.

Bolesnici u programu predonacije autologne krvi

U bolesnika u programu predonacije autologne krvi prijavljena je nešto veća učestalost tromboembolijskih događaja, međutim nije bilo moguće ustanoviti uzročnu povezanost s terapijom lijekom NeoRecormon.

U placebom kontroliranim ispitivanjima privremeni nedostatak željeza bio je izraženiji u bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon nego u kontrolnim skupinama (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave su navedene u Tablici 3 dalje u tekstu.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su navedene prema MedDRA podjeli organskih sustava i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane kao:

vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji krvožilnog sustava

Hipertenzija

Često

 

Hipertenzivna kriza

Manje često

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Tromboza šanta

Rijetko

 

Trombocitoza

Vrlo rijetko

Tablica 2: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s rakom

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

 

 

 

Krvožilni poremećaji

Hipertenzija

Često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Tromboembolijski

Često

 

događaj

 

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Tablica 3: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika u programu predonacije autologne krvi

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Nedonoščad

Pad serumskih vrijednosti feritina vrlo je čest (vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih nuspojava

Rijetko se mogu javiti kožne reakcije povezane s liječenjem epoetinom beta poput osipa, pruritusa, urtikarije ili reakcija na mjestu primjene. U vrlo rijetkim slučajevima zabilježene su anafilaktoidne reakcije povezane s liječenjem epoetinom beta. Međutim, u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije zapažena povećana incidencija reakcija preosjetljivosti.

U vrlo rijetkim slučajevima, posebno na početku terapije, zapaženi su simptomi slični gripi poput vrućice, zimice, glavobolje, boli u udovima, slabosti i/ili boli u kostima povezani s liječenjem epoetinom beta. Ove reakcije bile su blage ili umjerene prirode te su se povlačile nakon nekoliko sati ili dana.

Prema podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa, prijavljena incidencija moždanoga udara bila je često.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Terapijska širina lijeka NeoRecormon vrlo je velika. Čak ni pri vrlo visokim koncentracijama u serumu, nisu opaženi nikakvi simptomi trovanja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antianemici, ATK oznaka: B03XA01

Mehanizam djelovanja

Eritropoetin je glikoprotein koji potiče stvaranje eritrocita iz usmjerenih progenitorskih stanica. Djeluje kao faktor koji potiče mitozu i hormon diferencijacije.

Epoetin beta, djelatna tvar lijeka NeoRecormon, je, po svom sadržaju aminokiselina i ugljikohidrata, identičan eritropoetinu izoliranom iz urina anemičnih bolesnika.

Biološka djelotvornost epoetina beta utvrđena je nakon intravenske i supkutane primjene u različitih životinjskih modela in vivo (normalnih i uremičnih štakora, policitemičnih miševa, pasa). Nakon primjene epoetina beta raste broj eritrocita, vrijednost hemoglobina, broj retikulocita te brzina ugradnje željeza 59Fe.

Porast ugradnje 3H-timidina u eritroidne stanice slezene s jezgrom nađen je in vitro (kultura stanica slezene miša) nakon inkubacije s epoetinom beta.

Istraživanja na kulturama stanica ljudske koštane srži, pokazala su da epoetin beta potiče eritropoezu specifično, ne utječući na leukopoezu. Nije zapaženo citotoksično djelovanje epoetina beta na koštanu srž i stanice kože u ljudi.

Nakon jednokratne primjene epoetina beta nije uočeno djelovanje na ponašanje ili lokomotornu aktivnost miša te cirkulatornu i respiratornu funkciju pasa.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038 bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega i dijabetesom tipa 2 koji nisu bili na dijalizi, a razine hemoglobina su im bile ≤ 11 g/dl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razina hemoglobina na 13 g/dl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo niti jedan od glavnih ciljeva koji su bili prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok te smanjenje rizika oboljenja od kardiovaskularnih bolesti ili završne faze bolesti bubrega. Analiza pojedinih sastavnica složenih mjera ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95% CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), završna faza bolesti bubrega 1,02 (0,87; 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama lijekova za stimulaciju eritropoeze, neovisno o dijabetesu i statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori se mogu nalaziti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija u kojima je sudjelovalo ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, a jedno je bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja bila je 12 - 14 g/dl. U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i bolesnika u kontrolnoj skupini. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta u bolesnika s anemijom povezanom s raznim uobičajenim vrstama raka koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u odnosu na bolesnike u kontrolnim skupinama. Rezultat ukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikama u učestalosti pojave tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.

Meta-analiza podataka pojedinih bolesnika koja je uključivala podatke iz svih 12 kontroliranih kliničkih ispitivanja s lijekom NeoRecormon u anemičnih bolesnika oboljelih od raka (n=2301), pokazala je procjenu omjera ukupnog rizika za preživljenje od 1,13 u korist kontrolnih skupina (95 % CI 0,87; 1,46). U bolesnika s početnom razinom hemoglobina ≤ 10 g/dl (n=899), procjena omjera rizika za preživljenje bila je 0,98 (95% CI 0,68 - 1,40). U ukupnoj populaciji primijećen je povećani relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,62, 95% CI: 1,13; 2,31).

Analiza podataka na razini pojedinog bolesnika provedena je na više od 13900 bolesnika s rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su obuhvaćala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljenju dala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI: 1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13933 bolesnika) dok je za bolesnike s rakom na kemoterapiji omjer rizika ukupnog preživljenja iznosio 1.04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10441 bolesnika). Meta-analize također konzistentno ukazuju na značajno povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja kod bolesnika s rakom koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

U vrlo rijetkim slučajevima tijekom terapije rekombinantnim humanim eritropoetinom (rHuEPO) došlo je do pojave neutralizirajućih antieritropoetinskih antitijela s ili bez izolirane aplazije crvene krvne loze (PRCA).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička ispitivanja na zdravim dobrovoljcima i uremičnim bolesnicima pokazala su da je poluvijek intravenski primijenjenog epoetina beta između 4 i 12 sati te da volumen raspodjele odgovara jednom do dva puta volumena plazme. Analogni rezultati nađeni su u eksperimentima na životinjama u uremičnih i normalnih štakora.

Nakon supkutane primjene epoetina beta u uremičnih bolesnika, produžena apsorpcija rezultira koncentracijskim platoom u serumu, zbog čega se maksimalna koncentracija postiže u prosjeku nakon 12 - 28 sati. Terminalni poluvijek je viši nego nakon intravenske primjene, s prosjekom od 13 - 28 sati. Bioraspoloživost epoetina beta nakon supkutane primjene je između 23% i 42% u usporedbi s intravenskom primjenom.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti pri ponovljenoj dozi, genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti. Studija karcinogenosti homolognog eritropoetina u miševa nije pokazala nikakve znakove proliferativnog ili tumorogenog potencijala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Urea,

natrijev klorid, polisorbat 20,

natrijev dihidrogenfosfat, natrijev hidrogenfosfat, kalcijev klorid,

glicin, L-leucin, L-izoleucin, L-treonin,

L- glutamatna kiselina, L-fenilalanin,

voda za injekcije.

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ukoliko je potrebno, bolesnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne višoj od 25°C) ali samo jednom i ne dulje od 3 dana.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tip I) sa zatvaračem vrha i čepom klipa (guma obložena teflonom) i iglom za injekciju (27G1/2). Svaka štrcaljka sadrži 0,3 ml otopine.

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku i 1 iglu ili 6 napunjenih štrcaljki i 6 igala. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Najprije operite ruke!

1.Izvadite iz kutije jednu napunjenu štrcaljku i provjerite je li otopina bistra, bezbojna i gotovo bez vidljivih čestica. Uklonite zatvarač sa štrcaljke.

2.Izvadite jednu iglu iz pakiranja, pričvrstite je na štrcaljku i uklonite pokrov s igle.

3.Istjerajte zrak iz štrcaljke i igle držeći štrcaljku uspravno i lagano potiskujući klip prema gore. Nastavite potiskivati klip sve dok količina lijeka NeoRecormon u štrcaljki ne bude jednaka propisanoj.

4.Očistite kožu na mjestu injiciranja vaticom natopljenom alkoholom. Palcem i kažiprstom naberite kožu. Primite štrcaljku blizu igle i uvedite iglu u nabor kože brzim, čvrstim potezom. Injicirajte NeoRecormon otopinu. Izvucite iglu brzo i pritisnite mjesto injiciranja suhim sterilnim jastučićem.

Ovaj je lijek namijenjen za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/97/031/043 - 044

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 16. lipnja 1997.

Datum posljednje obnove: 16. lipnja 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/

1. NAZIV LIJEKA

NeoRecormon 10 000 IU otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka s 0,6 ml otopine za injekciju sadrži 10 000 internacionalnih jedinica (IU) što odgovara 83 mikrograma epoetina beta* (rekombinantnog ljudskog eritropoetina).

Jedan mililitar otopine za injekciju sadrži 16 667 IU epoetina beta.

* proizvedenog na stanicama ovarija kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: fenilalanin (do 0,3 mg/štrcaljki) natrij (manje od 1 mmol/štrcaljki)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bezbojna, bistra do blago opalescentna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

NeoRecormon je indiciran za:

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega u odraslih i pedijatrijskih bolesnika.

-Prevenciju anemije u nedonoščadi porođajne mase od 750 do 1500 g i gestacijske dobi manje od 34 tjedna.

-Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s nemijeloičnim zloćudnim bolestima koji primaju kemoterapiju.

-Povećanje količine autologne krvi u bolesnika u predonacijskom programu.

Uporaba lijeka NeoRecormon u ovoj indikaciji mora se odvagnuti obzirom na poznati povećani rizik od tromboembolijskih događaja. Ovaj je postupak indiciran samo u bolesnika s umjerenom anemijom (hemoglobin 10 - 13g/dl 6,21 – 8,07 mmol/l , bez nedostatka željeza) kada postupak prikupljanja krvi nije moguć ili nije dovoljan, za planirani operativni zahvat koji zahtijeva velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene odnosno 5 ili više jedinica krvi za muškarce). Vidjeti dio 5.1.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje NeoRecormonom treba započeti liječnik s iskustvom u gore navedenim indikacijama. Kako su bili zabilježeni izolirani slučajevi anafilaktoidnih reakcija, preporučuje se primjena prve doze pod nadzorom liječnika.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju uslijed bolesti; nužna je liječnička procjena kliničkog tijeka liječenja i stanja svakog pojedinog bolesnika. NeoRecormon treba davati ili supkutano ili intravenski kako bi se razina hemoglobina povećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7, 5 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizi poželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja punkcije perifernih vena. U slučaju intravenske primjene, otopina se treba injicirati kroz oko 2 minute, primjerice u bolesnika na dijalizi putem arteriovenske fistule na kraju hemodijalize.

Zbog varijabilnosti među bolesnicima, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Varijabilnost hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,5 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) unutar perioda od četiri tjedna. Ako do toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze. Ako je brzina porasta hemoglobina unutar jednog mjeseca veća od 2 g/dl (1,25 mmol/l) ili ako vrijednost hemoglobina raste i približava se vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu je potrebno smanjiti za otprilike 25%. Ako vrijednost hemoglobina nastavi rasti, terapiju treba prekinuti dok se vrijednost hemoglobina (Hb) ne počne spuštati, kada terapiju treba ponovo započeti dozom koja je otprilike 25% niža od prijašnje primijenjene doze.

Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se zajamčila primjena najniže odobrene učinkovite doze lijeka NeoRecormon koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istodobno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na lijek NeoRecormon potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

U slučaju hipertenzije, ili postojećih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti, ili bolesti perifernih krvnih žila, tjedni porast Hb te ciljnu vrijednost Hb treba određivati za svakog bolesnika posebno na temelju kliničke slike.

Liječenje lijekom NeoRecormon dijeli se u dvije faze.

1.Faza korekcije

-Supkutana primjena:

Početna doza iznosi 3 x 20 IU/kg tjel. mase tjedno. Doza se može povećavati svaka 4 tjedna za 3 x 20 IU/kg tjel. mase tjedno, ako porast Hb nije zadovoljavajući ( <0,25 g/dl tjedno).

Tjedna se doza može također podijeliti u dnevne doze

-Intravenska primjena:

Početna doza iznosi 3 x 40 IU/kg tjel. mase tjedno. Doza se može povećati nakon 4 tjedna na 80 IU/kg tjel. mase tri puta tjedno – te ukoliko je potrebno, za dodatna povećanja od 20 IU/kg tjel. mase tri puta tjedno, u mjesečnim intervalima.

Maksimalna doza kod oba puta primjene ne smije prijeći 720 IU/kg tjedno.

2.Faza održavanja

Za održavanje vrijednosti Hb između 10 i 12 g/dl, doza se najprije smanji na polovicu ranije davane količine. Nakon toga se u razmacima od jedan ili dva tjedna odredi doza za svakog bolesnika posebno (doza održavanja).

Kod supkutane primjene, tjedna se doza može dati kao jedna injekcija tjedno ili u podijeljenim dozama tri ili sedam puta tjedno. Bolesnici koji su stabilni pri režimu doziranja jednom tjedno, mogu se prebaciti na režim primjene jednom u dva tjedna. U tom slučaju može biti potrebno povećanje doze.

Rezultati kliničkih ispitivanja provedenih u djece pokazali su u prosjeku da što su djeca mlađa, to su potrebne više doze lijeka NeoRecormon. No, ipak treba se držati preporučene sheme doziranja, jer nije moguće predvidjeti pojedinačni odgovor.

Liječenje lijekom NeoRecormon obično je dugoročna terapija. Može se, međutim, ako je to nužno, prekinuti u bilo kojem trenutku. Podaci o režimu doziranja jednom tjedno, temelje se na kliničkim ispitivanjima s terapijom u trajanju od 24 tjedna.

Prevencija anemije u nedonoščadi

Otopina se daje supkutano u dozi od 3 x 250 IU/kg tjel. mase tjedno. Nedonoščad koja je prethodno primila transfuziju, najvjerojatnije neće imati onoliku korist od liječenja lijekom NeoRecormon kao nedonoščad koja nije primila transfuziju. Preporučeno trajanje terapije iznosi 6 tjedana.

Liječenje simptomatske anemije uzrokovane kemoterapijom u bolesnika s rakom

Bolesnicima koji boluju od anemije NeoRecormon treba davati supkutano (npr. koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju izazvanom bolešću; potrebna je liječnička procjena kliničkog tijeka liječenja i stanja svakog pojedinog bolesnika.

Tjedna se doza može dati kao jedna injekcija tjedno ili u podijeljenim dozama 3 do7 puta tjedno.

Preporučena početna doza iznosi 30 000 IU tjedno (što za bolesnika prosječne mase iznosi otprilike 450 IU/kg tjelesne mase tjedno).

Zbog varijabilnosti među bolesnicima, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod željene razine. Varijabilnost hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,5 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Ako se nakon 4 tjedna terapije razina hemoglobina poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba nastaviti liječenje istom dozom. Ako se razina hemoglobina ne poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba razmotriti udvostručenje tjedne doze. Ako se ni nakon 8 tjedana terapije vrijednost hemoglobina ne poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), terapijski odgovor nije izgledan i terapiju treba prekinuti. Liječenje treba nastaviti do 4 tjedna nakon kraja kemoterapije.

Maksimalna doza ne smije prelaziti 60 000 IU tjedno.

Kada se postigne terapijski cilj za pojedinog bolesnika, dozu treba smanjiti za 25 do 50% radi održavanja hemoglobina na toj razini. Treba razmisliti o odgovarajućoj titraciji doze.

Ako hemoglobin prelazi razinu od 12 g/dl (7,5 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25 do 50%. Liječenje lijekom NeoRecormon treba privremeno prekinuti ako razine hemoglobina prijeđu 13 g/dl (8,1 mmol/l). Terapiju treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od prethodne kada razina hemoglobina padne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) ili ispod.

Ako je porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1.3 mmol/l) u 4 tjedna, dozu treba smanjiti za 25 do 50%.

Bolesnike treba pomno nadzirati da bi se zajamčila primjena najniže odobrene doze lijeka NeoRecormon koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije.

Liječenje u svrhu porasta količine autologne krvi

Otopina se daje intravenski kroz 2 minute ili supkutano.

NeoRecormon se primjenjuje dva puta tjedno tijekom 4 tjedna. U slučajevima kada hematokrit bolesnika dozvoljava vađenje krvi, tj. hematokrit je = 33%, NeoRecormon se daje na kraju postupka vađenja krvi.

Tijekom cijelog trajanja terapije hematokrit ne smije biti viši od 48%.

Dozu treba odrediti kirurški tim pojedinačno za svakog bolesnika, ovisno o potrebnoj količini predonirane krvi i endogenoj rezervi eritrocita pojedinog bolesnika:

1.Potrebna količina predonirane krvi, koji treba nadoknaditi, ovisi o očekivanom gubitku krvi, postupku čuvanja krvi ukoliko se koristi, te tjelesnom stanju bolesnika.

Količina krvi, koju je potrebno izvaditi, mora se izračunati tako da bude dovoljna da se izbjegnu homologne transfuzije krvi.

Potrebna količina predonirane krvi izražava se u jedinicama, gdje jedna jedinica odgovara 180 ml eritrocita.

2.Sposobnost bolesnika za davanje krvi, u prvom redu, ovisi o njegovom volumenu krvi te početnoj vrijednosti hematokrita. Obje varijable određuju endogenu rezervu eritrocita, koja se može izračunati prema sljedećoj formuli:

Endogena rezerva eritrocita = volumen krvi [ml] x (vrijednost hematokrita - 33) ÷ 100

Žene:

volumen krvi [ml] = 41 [ml/kg] x tjel. masa [kg] + 1200 [ml]

Muškarci:

volumen krvi [ml] = 44 [ml/kg] x tjel. masa [kg] + 1600 [ml]

(tjel. masa = 45 kg)

Indikaciju za terapiju lijekom NeoRecormon i pojedinačnu dozu treba odrediti iz potrebne količine predonirane krvi i endogene rezerve eritrocita, prema sljedećim grafikonima:

Žene

Muškarci

Potrebne količine predonirane krvi

Potrebne količine predonirane krvi

[jedinice]

[jedinice]

Endogena rezerva eritrocita [ml]

Endogena rezerva eritrocita [ml]

Tako određena pojedinačna doza se daje dva puta tjedno kroz 4 tjedna. Ne smije se prekoračiti maksimalna doza od 1600 IU/kg tjel. mase tjedno pri intravenskoj primjeni te 1200 IU/kg tjel. mase tjedno pri supkutanoj primjeni.

Način primjene

NeoRecormon napunjena štrcaljka je spremna za uporabu. Koristiti se smije samo otopina koja je bistra ili blago opalescentna, bezbojna i skoro potpuno bez vidljivih čestica. NeoRecormon otopina u napunjenoj štrcaljki je sterilna, ali bez konzervansa. Jedna štrcaljka se ni u kom slučaju ne smije koristiti za davanje više od jedne doze lijeka. Lijek je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Loše regulirana hipertenzija.

U indikaciji „povećanja količine autologne krvi“: infarkt miokarda ili moždani udar u mjesecu koji prethodi liječenju, nestabilna angina pectoris ili povećani rizik od tromboze dubokih vena poput venske tromboembolije u povijesti bolesti.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

NeoRecormon treba primjenjivati s oprezom u slučaju refraktorne anemije sa suviškom blasta u transformaciji, epilepsije, trombocitoze i kroničnog zatajenja jetre. Nedostatak folatne kiseline i vitamina B12 treba isključiti jer ova stanja smanjuju učinkovitost lijeka NeoRecormon.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja valja provjeravati vrijednosti željeza. Može biti potrebna nadomjesna terapija željezom koju treba provesti u skladu s terapijskim smjernicama.

Teško preopterećenje aluminijem nastalo zbog liječenja zatajenja bubrega, može ugroziti učinkovitost lijeka NeoRecormon.

U bolesnika s nefrosklerozom koji još nisu na dijalizi odluku o indikaciji za primjenu lijeka NeoRecormon treba donijeti za svakog bolesnika pojedinačno, budući da se kod tih bolesnika ne može sa sigurnošću isključiti moguće ubrzanje progresije bubrežnog zatajenja.

Izolirana aplazija crvene krvne loze (engl. pure red cell aplasia, PRCA)

PRCA uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je vezano uz terapiju eritropoetinom, uključujući NeoRecormon. Utvrđeno je da ova antitijela križno reagiraju sa svim eritropoetinskim proteinima. Stoga se bolesnicima kod kojih postoji sumnja ili kod kojih je potvrđeno da imaju neutralizirajuća antitijela na eritropoetin, ne smije uvoditi terapija lijekom NeoRecormon (vidjeti dio 4.8).

PRCA u bolesnika s hepatitisom C

Paradoksalno sniženje vrijednosti hemoglobina i razvoj teške anemije povezan s niskim brojem retikulocita zahtijeva trenutni prekid terapije epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela. Ovakvi slučajevi prijavljeni su kod bolesnika s hepatitisom C liječenih interferonom i ribavirinom kada su istodobno korišteni epoetini. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.

Praćenje krvnog tlaka

Može se pojaviti povišenje krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije, osobito u slučaju brzog rasta hematokrita. Ova povišenja krvnog tlaka mogu se liječiti lijekovima. Ako se povišenja krvnog tlaka ne mogu kontrolirati lijekovima, preporučuje se privremeni prekid liječenja lijekom NeoRecormon. Osobito se na početku liječenja preporučuje redovito praćenje krvnog tlaka, uključujući razdoblja između dijaliza. Moguća je pojava hipertenzivnih kriza uz simptome nalik simptomima encefalopatije koje zahtijevaju hitnu liječničku intervenciju i intenzivnu medicinsku skrb. Osobitu pažnju treba pridati iznenadnim probadajućim glavoboljama nalik migreni, kao mogućim znakovima upozorenja.

Kronično zatajenje bubrega

Kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega tijekom liječenja lijekom NeoRecormon može doći do umjerenog, o dozi ovisnog porasta broja trombocita unutar normalnih granica, poglavito nakon intravenske primjene, koje se povlači u nastavku liječenja. Preporučuje se redovita kontrola broja trombocita kroz prvih 8 tjedana terapije.

Koncentracija hemoglobina

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega koncentracija hemoglobina tijekom održavanja ne smije premašiti gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja ili

cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar, kada su primjenjivani lijekovi za stimulaciju eritropoeze, radi postizanja ciljnog hemoglobina višeg od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Kod nedonoščadi može doći do blagog porasta broja trombocita, posebno do 12.-14. dana života pa stoga broj trombocita treba redovito kontrolirati.

Učinak na rast tumora

Epoetini su faktori rasta koji primarno stimuliraju proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu se nalaziti na površini različitih tumorskih stanica. Kao i za sve faktore rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli stimulirati rast tumora. U nekoliko kontroliranih ispitivanja nije se pokazalo da epoetini poboljšavaju ukupno preživljenje ili smanjuju rizik od napredovanja tumora u bolesnika s anemijom povezanom s rakom.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima pokazalo se da primjena lijeka NeoRecormon i drugih lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE) ima sljedeće učinke:

-skraćuju vrijeme do napredovanja tumora u bolesnika s uznapredovalim rakom glave i vrata koji se liječe radioterapijom, kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina veće od 14 g/dl (8,7 mmol/l),

-skraćuju ukupno preživljenje i povećava smrtnost povezanu s napredovanjem bolesti nakon četiri mjeseca u bolesnika s metastatskim rakom dojke koji primaju kemoterapiju, kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l),

-povećavaju rizik od smrti kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmol/l) u bolesnika s aktivnom zloćudnom bolesti koji se ne liječe ni kemoterapijom ni radioterapijom. Lijekovi za stimulaciju eritropoeze nisu indicirani za primjenu u toj skupini bolesnika.

Imajući u vidu gore navedeno, prilikom liječenja anemije kod bolesnika s rakom, u pojedinim kliničkim situacijama prednost treba dati transfuziji krvi. Odluku o davanju rekombinantnih eritropoetina treba, u suradnji s pojedinim bolesnikom, temeljiti na procjeni koristi i rizika koja u obzir treba uzeti specifične kliničke okolnosti. Čimbenici koje prilikom ove procjene treba uzeti u obzir uključuju tip tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje bolesnika, uvjete u kojima se bolesnik liječi i bolesnikove želje (vidjeti dio 5.1).

Moguća je pojava povišenog krvnog tlaka koji se može liječiti lijekovima. Stoga se preporučuje kontrola krvnog tlaka, osobito u početnoj fazi liječenja bolesnika s rakom.

Kod bolesnika s rakom treba redovito kontrolirati broj trombocita i razinu hemoglobina.

Kod bolesnika u programu predonacije autologne krvi može doći do porasta broja trombocita, uglavnom unutar normalnih granica. U ovih bolesnika se stoga preporučuje kontrola broja trombocita najmanje jednom tjedno. Ukoliko je porast trombocita veći od 150x109/l ili ako broj trombocita prijeđe normalnu razinu, treba prekinuti liječenje lijekom NeoRecormon.

U nedonoščadi se ne može isključiti mogući rizik od retinopatije uzrokovane eritropoetinom pa je stoga potreban oprez. Odluku o liječenju nedonoščeta treba donijeti uzimajući u obzir moguću korist naspram rizika takvog liječenja te dostupnost zamjenskog liječenja.

Tijekom terapije lijekom NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega često je za vrijeme hemodijalize potrebna viša doza heparina, kao rezultat porasta hematokrita. Neodgovarajuća heparinizacija može dovesti do začepljenja dijaliznog sistema.

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih postoji rizik od tromboze šanta treba razmotriti ranu reviziju šanta i profilaksu tromboze, primjerice primjenom acetilsalicilatne kiseline.

Vrijednosti kalija i fosfata u serumu tijekom primjene lijeka NeoRecormon moraju se redovito kontrolirati. Zabilježene su povišene vrijednosti kalija u nekolicine uremičnih bolesnika koji su primali NeoRecormon, iako nije otkrivena uzročno posljedična veza. Ukoliko se zamijete povećane ili rastuće vrijednosti kalija, treba razmisliti o prekidu terapije lijekom NeoRecormon, sve dok se ne izvrši korekcija kalija.

Kada se NeoRecormon primjenjuje u okviru autolognog predonacijskog programa, treba slijediti službene smjernice o principima doniranja krvi, a posebno sljedeće:

-samo bolesnici s hematokritom 33 % (hemoglobin 11 g/dl [6,83 mmol/l]) mogu donirati;

-posebnu pažnju treba obratiti bolesnicima lakšim od 50 kg;

-pojedinačni volumen krvi uzet od bolesnika ne smije biti veći od oko 12 % procijenjenog ukupnog

volumena krvi.

Liječenje treba primjenjivati samo u bolesnika u kojih je posebno važno izbjeći homolognu transfuziju krvi, uzimajući u obzir procjenu rizika i koristi homologne transfuzije.

Zlouporaba

Zlouporaba u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog povećanja hematokrita, što može dovesti do po život opasnih komplikacija kardiovaskularnog sustava.

Pomoćne tvari

NeoRecormon u napunjenim štrcaljkama sadrži kao pomoćnu tvar do 0,3 mg fenilalanina po štrcaljki, što treba uzeti u obzir u bolesnika s teškim oblicima fenilketonurije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po štrcaljki, tj.zanemarive količine natrija.

Sljedivost lijeka NeoRecormon

Kako bi se poboljšala sljedivost lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE), treba u bolesnički karton jasno zabilježiti (ili navesti) zaštićeno ime propisanog lijeka iz skupine LSE.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Dosadašnji klinički rezultati ne upućuju na bilo kakvu interakciju lijeka NeoRecormon s drugim lijekovima.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da epoetin beta ne povećava mijelotoksičnost citostatika kao što su etoposid, cisplatin, ciklofosfamid i fluorouracil.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne ili posredne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti trudnica epoetinu beta.

Potreban je oprez prilikom propisivanja lijeka NeoRecormon trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se epoetin beta u majčino mlijeko. Odluku o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju epoetinom beta treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije epoetinom beta za majku.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

NeoRecormon ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja koja su uključivala 1725 bolesnika, očekuje se da će otprilike 8 % bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon razviti nuspojave.

Anemični bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega

Tijekom liječenja lijekom NeoRecormon najčešća nuspojava je porast krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije, poglavito u slučajevima vrlo brzog porasta vrijednosti hematokrita (vidjeti dio 4.4). U pojedinih bolesnika s normalnim ili niskim krvnim tlakom, može doći do hipertenzivnih kriza sa simptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavoboljama i konfuznim stanjem, poremećajima osjeta i motorike - poput poremećaja govora ili nesigurnog hoda – sve do toničko-kloničkih napadaja) (vidjeti dio 4.4).

Može doći do tromboze šanta, poglavito u bolesnika sklonih hipotenziji ili u onih s komplikacijama arteriovenske fistule (npr. stenoze, aneurizme), vidjeti dio 4.4. U većini slučajeva primijećen je pad serumskih vrijednosti feritina istodobno s porastom hematokrita (vidjeti dio 4.4). Pored toga, u izoliranim slučajevima zapažen je prolazni porast koncentracija kalija i fosfata u serumu (vidjeti dio 4.4).

U izoliranim je slučajevima uz terapiju lijekom NeoRecormon zabilježena izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA) uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima. U slučaju dijagnosticiranja PRCA-e, terapiju lijekom NeoRecormon treba odmah prekinuti i takve bolesnike se ne smije nastaviti liječiti bilo kojim drugim eritropoetinskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave su navedene u Tablici 1 dalje u tekstu.

Bolesnici s rakom

Glavobolja i hipertenzija, povezane s liječenjem epoetinom beta, koje se mogu liječiti lijekovima su česte (vidjeti dio 4.4)

U nekih bolesnika zapažen je pad parametara serumskog željeza (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima zapažena je nešto veća učestalost tromboembolijskih događaja u bolesnika s rakom liječenih lijekom NeoRecormon, u odnosu na neliječenu kontrolnu skupinu ili placebo. U bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon incidencija je 7%, u usporedbi s 4% u kontrolnoj skupini; to nije povezano s porastom mortaliteta uslijed tromboembolije u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nuspojave su navedene u Tablici 2 dalje u tekstu.

Bolesnici u programu predonacije autologne krvi

U bolesnika u programu predonacije autologne krvi prijavljena je nešto veća učestalost tromboembolijskih događaja, međutim nije bilo moguće ustanoviti uzročnu povezanost s terapijom lijekom NeoRecormon.

U placebom kontroliranim ispitivanjima privremeni nedostatak željeza bio je izraženiji u bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon nego u kontrolnim skupinama (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave su navedene u Tablici 3 dalje u tekstu.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su navedene prema MedDRA podjeli organskih sustava i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane kao:

vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji krvožilnog sustava

Hipertenzija

Često

 

Hipertenzivna kriza

Manje često

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Tromboza šanta

Rijetko

 

Trombocitoza

Vrlo rijetko

Tablica 2: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s rakom

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

 

 

 

Krvožilni poremećaji

Hipertenzija

Često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Tromboembolijski

Često

 

događaj

 

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Tablica 3: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika u programu predonacije autologne krvi

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Nedonoščad

Pad serumskih vrijednosti feritina vrlo je čest (vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih nuspojava

Rijetko se mogu javiti kožne reakcije povezane s liječenjem epoetinom beta poput osipa, pruritusa, urtikarije ili reakcija na mjestu primjene. U vrlo rijetkim slučajevima zabilježene su anafilaktoidne reakcije povezane s liječenjem epoetinom beta. Međutim, u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije zapažena povećana incidencija reakcija preosjetljivosti.

U vrlo rijetkim slučajevima, posebno na početku terapije, zapaženi su simptomi slični gripi poput vrućice, zimice, glavobolje, boli u udovima, slabosti i/ili boli u kostima povezani s liječenjem epoetinom beta. Ove reakcije bile su blage ili umjerene prirode te su se povlačile nakon nekoliko sati ili dana.

Prema podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa, prijavljena incidencija moždanoga udara bila je često.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Terapijska širina lijeka NeoRecormon vrlo je velika. Čak ni pri vrlo visokim koncentracijama u serumu, nisu opaženi nikakvi simptomi trovanja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antianemici, ATK oznaka: B03XA01

Mehanizam djelovanja

Eritropoetin je glikoprotein koji potiče stvaranje eritrocita iz usmjerenih progenitorskih stanica. Djeluje kao faktor koji potiče mitozu i hormon diferencijacije.

Epoetin beta, djelatna tvar lijeka NeoRecormon, je, po svom sadržaju aminokiselina i ugljikohidrata, identičan eritropoetinu izoliranom iz urina anemičnih bolesnika.

Biološka djelotvornost epoetina beta utvrđena je nakon intravenske i supkutane primjene u različitih životinjskih modela in vivo (normalnih i uremičnih štakora, policitemičnih miševa, pasa). Nakon primjene epoetina beta raste broj eritrocita, vrijednost hemoglobina, broj retikulocita te brzina ugradnje željeza 59Fe.

Porast ugradnje 3H-timidina u eritroidne stanice slezene s jezgrom nađen je in vitro (kultura stanica slezene miša) nakon inkubacije s epoetinom beta.

Istraživanja na kulturama stanica ljudske koštane srži, pokazala su da epoetin beta potiče eritropoezu specifično, ne utječući na leukopoezu. Nije zapaženo citotoksično djelovanje epoetina beta na koštanu srž i stanice kože u ljudi.

Nakon jednokratne primjene epoetina beta nije uočeno djelovanje na ponašanje ili lokomotornu aktivnost miša te cirkulatornu i respiratornu funkciju pasa.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038 bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega i dijabetesom tipa 2 koji nisu bili na dijalizi, a razine hemoglobina su im bile ≤ 11 g/dl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razina hemoglobina na 13 g/dl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo niti jedan od glavnih ciljeva koji su bili prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok te smanjenje rizika oboljenja od kardiovaskularnih bolesti ili završne faze bolesti bubrega. Analiza pojedinih sastavnica složenih mjera ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95% CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), završna faza bolesti bubrega 1,02 (0,87; 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama lijekova za stimulaciju eritropoeze, neovisno o dijabetesu i statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori se mogu nalaziti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija u kojima je sudjelovalo ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, a jedno je bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja bila je 12 - 14 g/dl. U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i bolesnika u kontrolnoj skupini. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta u bolesnika s anemijom povezanom s raznim uobičajenim vrstama raka koji su primali

rekombinantni humani eritropoetin, u odnosu na bolesnike u kontrolnim skupinama. Rezultat ukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikama u učestalosti pojave tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.

Meta-analiza podataka pojedinih bolesnika koja je uključivala podatke iz svih 12 kontroliranih kliničkih ispitivanja s lijekom NeoRecormon u anemičnih bolesnika oboljelih od raka (n=2301), pokazala je procjenu omjera ukupnog rizika za preživljenje od 1,13 u korist kontrolnih skupina (95 % CI 0,87; 1,46). U bolesnika s početnom razinom hemoglobina ≤ 10 g/dl (n=899), procjena omjera rizika za preživljenje bila je 0,98 (95% CI 0,68 - 1,40). U ukupnoj populaciji primijećen je povećani relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,62, 95% CI: 1,13; 2,31).

Analiza podataka na razini pojedinog bolesnika provedena je na više od 13900 bolesnika s rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su obuhvaćala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljenju dala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI: 1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13933 bolesnika) dok je za bolesnike s rakom na kemoterapiji omjer rizika ukupnog preživljenja iznosio 1.04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10441 bolesnika). Meta-analize također konzistentno ukazuju na značajno povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja kod bolesnika s rakom koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

U vrlo rijetkim slučajevima tijekom terapije rekombinantnim humanim eritropoetinom (rHuEPO) došlo je do pojave neutralizirajućih antieritropoetinskih antitijela s ili bez izolirane aplazije crvene krvne loze (PRCA).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička ispitivanja na zdravim dobrovoljcima i uremičnim bolesnicima pokazala su da je poluvijek intravenski primijenjenog epoetina beta između 4 i 12 sati te da volumen raspodjele odgovara jednom do dva puta volumena plazme. Analogni rezultati nađeni su u eksperimentima na životinjama u uremičnih i normalnih štakora.

Nakon supkutane primjene epoetina beta u uremičnih bolesnika, produžena apsorpcija rezultira koncentracijskim platoom u serumu, zbog čega se maksimalna koncentracija postiže u prosjeku nakon 12 - 28 sati. Terminalni poluvijek je viši nego nakon intravenske primjene, s prosjekom od 13 - 28 sati. Bioraspoloživost epoetina beta nakon supkutane primjene je između 23% i 42% u usporedbi s intravenskom primjenom.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti pri ponovljenoj dozi, genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti. Studija karcinogenosti homolognog eritropoetina u miševa nije pokazala nikakve znakove proliferativnog ili tumorogenog potencijala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Urea,

natrijev klorid, polisorbat 20,

natrijev dihidrogenfosfat, natrijev hidrogenfosfat, kalcijev klorid,

glicin, L-leucin, L-izoleucin, L-treonin,

L- glutamatna kiselina, L-fenilalanin,

voda za injekcije.

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ukoliko je potrebno, bolesnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne višoj od 25°C) ali samo jednom i ne dulje od 3 dana.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tip I) sa zatvaračem vrha i čepom klipa (guma obložena teflonom) i iglom za injekciju (27G1/2).- Svaka štrcaljka sadrži 0,6 ml otopine.

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku i 1 iglu ili 6 napunjenih štrcaljki i 6 igala. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Najprije operite ruke!

1.Izvadite iz kutije jednu napunjenu štrcaljku i provjerite je li otopina bistra, bezbojna i gotovo bez vidljivih čestica. Uklonite zatvarač sa štrcaljke.

2.Izvadite jednu iglu iz pakiranja, pričvrstite je na štrcaljku i uklonite pokrov s igle.

3.Istjerajte zrak iz štrcaljke i igle držeći štrcaljku uspravno i lagano potiskujući klip prema gore. Nastavite potiskivati klip sve dok količina lijeka NeoRecormon u štrcaljki ne bude jednaka propisanoj.

4.Očistite kožu na mjestu injiciranja vaticom natopljenom alkoholom. Palcem i kažiprstom naberite kožu. Primite štrcaljku blizu igle i uvedite iglu u nabor kože brzim, čvrstim potezom. Injicirajte NeoRecormon otopinu. Izvucite iglu brzo i pritisnite mjesto injiciranja suhim sterilnim jastučićem.

Ovaj je lijek namijenjen za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/97/031/035 - 036

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 16. lipnja 1997.

Datum posljednje obnove: 16. lipnja 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/

1. NAZIV LIJEKA

NeoRecormon 20 000 IU otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka s 0,6 ml otopine za injekciju sadrži 20 000 internacionalnih jedinica (IU) što odgovara 166 mikrograma epoetina beta* (rekombinantnog ljudskog eritropoetina).

Jedan mililitar otopine za injekciju sadrži 33 333 IU epoetina beta.

* proizvedenog na stanicama ovarija kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: fenilalanin (do 0,3 mg/štrcaljki) natrij (manje od 1 mmol/štrcaljki)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bezbojna, bistra do blago opalescentna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

NeoRecormon je indiciran za:

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega u odraslih i pedijatrijskih bolesnika.

-Prevenciju anemije u nedonoščadi porođajne mase od 750 do 1500 g i gestacijske dobi manje od 34 tjedna.

-Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s nemijeloičnim zloćudnim bolestima koji primaju kemoterapiju.

-Povećanje količine autologne krvi u bolesnika u predonacijskom programu.

Uporaba lijeka NeoRecormon u ovoj indikaciji mora se odvagnuti obzirom na poznati povećani rizik od tromboembolijskih događaja. Ovaj je postupak indiciran samo u bolesnika s umjerenom anemijom (hemoglobin 10 - 13g/dl 6,21 – 8,07 mmol/l , bez nedostatka željeza) kada postupak prikupljanja krvi nije moguć ili nije dovoljan, za planirani operativni zahvat koji zahtijeva velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene odnosno 5 ili više jedinica krvi za muškarce). Vidjeti dio 5.1.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje NeoRecormonom treba započeti liječnik s iskustvom u gore navedenim indikacijama. Kako su bili zabilježeni izolirani slučajevi anafilaktoidnih reakcija, preporučuje se primjena prve doze pod nadzorom liječnika.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju uslijed bolesti; nužna je liječnička procjena kliničkog tijeka liječenja i stanja svakog pojedinog bolesnika. NeoRecormon treba davati ili supkutano ili intravenski kako bi se razina hemoglobina povećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7, 5 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizi poželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja punkcije perifernih vena. U slučaju intravenske primjene, otopina se treba injicirati kroz oko 2 minute, primjerice u bolesnika na dijalizi putem arteriovenske fistule na kraju hemodijalize.

Zbog varijabilnosti među bolesnicima, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Varijabilnost hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,5 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) unutar perioda od četiri tjedna. Ako do toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze. Ako je brzina porasta hemoglobina unutar jednog mjeseca veća od 2 g/dl (1,25 mmol/l) ili ako vrijednost hemoglobina raste i približava se vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu je potrebno smanjiti za otprilike 25%. Ako vrijednost hemoglobina nastavi rasti, terapiju treba prekinuti dok se vrijednost hemoglobina (Hb) ne počne spuštati, kada terapiju treba ponovo započeti dozom koja je otprilike 25% niža od prijašnje primijenjene doze.

Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se zajamčila primjena najniže odobrene učinkovite doze lijeka NeoRecormon koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istodobno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na lijek NeoRecormon potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

U slučaju hipertenzije, ili postojećih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti, ili bolesti perifernih krvnih žila, tjedni porast Hb te ciljnu vrijednost Hb treba određivati za svakog bolesnika posebno na temelju kliničke slike.

Liječenje lijekom NeoRecormon dijeli se u dvije faze.

1.Faza korekcije

-Supkutana primjena:

Početna doza iznosi 3 x 20 IU/kg tjel. mase tjedno. Doza se može povećavati svaka 4 tjedna za 3 x 20 IU/kg tjel. mase tjedno, ako porast Hb nije zadovoljavajući ( <0,25 g/dl tjedno).

Tjedna se doza može također podijeliti u dnevne doze

-Intravenska primjena:

Početna doza iznosi 3 x 40 IU/kg tjel. mase tjedno. Doza se može povećati nakon 4 tjedna na 80 IU/kg tjel. mase tri puta tjedno – te ukoliko je potrebno, za dodatna povećanja od 20 IU/kg tjel. mase tri puta tjedno, u mjesečnim intervalima.

Maksimalna doza kod oba puta primjene ne smije prijeći 720 IU/kg tjedno.

2.Faza održavanja

Za održavanje vrijednosti Hb između 10 i 12 g/dl, doza se najprije smanji na polovicu ranije davane količine. Nakon toga se u razmacima od jedan ili dva tjedna odredi doza za svakog bolesnika posebno (doza održavanja).

Kod supkutane primjene, tjedna se doza može dati kao jedna injekcija tjedno ili u podijeljenim dozama tri ili sedam puta tjedno. Bolesnici koji su stabilni pri režimu doziranja jednom tjedno, mogu se prebaciti na režim primjene jednom u dva tjedna. U tom slučaju može biti potrebno povećanje doze.

Rezultati kliničkih ispitivanja provedenih u djece pokazali su u prosjeku da što su djeca mlađa, to su potrebne više doze lijeka NeoRecormon. No, ipak treba se držati preporučene sheme doziranja, jer nije moguće predvidjeti pojedinačni odgovor.

Liječenje lijekom NeoRecormon obično je dugoročna terapija. Može se, međutim, ako je to nužno, prekinuti u bilo kojem trenutku. Podaci o režimu doziranja jednom tjedno, temelje se na kliničkim ispitivanjima s terapijom u trajanju od 24 tjedna.

Prevencija anemije u nedonoščadi

Otopina se daje supkutano u dozi od 3 x 250 IU/kg tjel. mase tjedno. Nedonoščad koja je prethodno primila transfuziju, najvjerojatnije neće imati onoliku korist od liječenja lijekom NeoRecormon kao nedonoščad koja nije primila transfuziju. Preporučeno trajanje terapije iznosi 6 tjedana.

Liječenje simptomatske anemije uzrokovane kemoterapijom u bolesnika s rakom

Bolesnicima koji boluju od anemije NeoRecormon treba davati supkutano (npr. koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju izazvanom bolešću; potrebna je liječnička procjena kliničkog tijeka liječenja i stanja svakog pojedinog bolesnika.

Tjedna se doza može dati kao jedna injekcija tjedno ili u podijeljenim dozama 3 do7 puta tjedno.

Preporučena početna doza iznosi 30 000 IU tjedno (što za bolesnika prosječne mase iznosi otprilike 450 IU/kg tjelesne mase tjedno).

Zbog varijabilnosti među bolesnicima, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod željene razine. Varijabilnost hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,5 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Ako se nakon 4 tjedna terapije razina hemoglobina poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba nastaviti liječenje istom dozom. Ako se razina hemoglobina ne poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba razmotriti udvostručenje tjedne doze. Ako se ni nakon 8 tjedana terapije vrijednost hemoglobina ne poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), terapijski odgovor nije izgledan i terapiju treba prekinuti. Liječenje treba nastaviti do 4 tjedna nakon kraja kemoterapije.

Maksimalna doza ne smije prelaziti 60 000 IU tjedno.

Kada se postigne terapijski cilj za pojedinog bolesnika, dozu treba smanjiti za 25 do 50% radi održavanja hemoglobina na toj razini. Treba razmisliti o odgovarajućoj titraciji doze.

Ako hemoglobin prelazi razinu od 12 g/dl (7,5 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25 do 50%. Liječenje lijekom NeoRecormon treba privremeno prekinuti ako razine hemoglobina prijeđu 13 g/dl (8,1 mmol/l). Terapiju treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od prethodne kada razina hemoglobina padne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) ili ispod.

Ako je porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1.3 mmol/l) u 4 tjedna, dozu treba smanjiti za 25 do 50%.

Bolesnike treba pomno nadzirati da bi se zajamčila primjena najniže odobrene doze lijeka NeoRecormon koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije.

Liječenje u svrhu porasta količine autologne krvi

Otopina se daje intravenski kroz 2 minute ili supkutano.

NeoRecormon se primjenjuje dva puta tjedno tijekom 4 tjedna. U slučajevima kada hematokrit bolesnika dozvoljava vađenje krvi, tj. hematokrit je = 33%, NeoRecormon se daje na kraju postupka vađenja krvi.

Tijekom cijelog trajanja terapije hematokrit ne smije biti viši od 48%.

Dozu treba odrediti kirurški tim pojedinačno za svakog bolesnika, ovisno o potrebnoj količini predonirane krvi i endogenoj rezervi eritrocita pojedinog bolesnika:

1.Potrebna količina predonirane krvi, koji treba nadoknaditi, ovisi o očekivanom gubitku krvi, postupku čuvanja krvi ukoliko se koristi, te tjelesnom stanju bolesnika.

Količina krvi, koju je potrebno izvaditi, mora se izračunati tako da bude dovoljna da se izbjegnu homologne transfuzije krvi.

Potrebna količina predonirane krvi izražava se u jedinicama, gdje jedna jedinica odgovara 180 ml eritrocita.

2.Sposobnost bolesnika za davanje krvi, u prvom redu, ovisi o njegovom volumenu krvi te početnoj vrijednosti hematokrita. Obje varijable određuju endogenu rezervu eritrocita, koja se može izračunati prema sljedećoj formuli:

Endogena rezerva eritrocita = volumen krvi [ml] x (vrijednost hematokrita - 33) ÷ 100

Žene:

volumen krvi [ml] = 41 [ml/kg] x tjel. masa [kg] + 1200 [ml]

Muškarci:

volumen krvi [ml] = 44 [ml/kg] x tjel. masa [kg] + 1600 [ml]

(tjel. masa = 45 kg)

Indikaciju za terapiju lijekom NeoRecormon i pojedinačnu dozu treba odrediti iz potrebne količine predonirane krvi i endogene rezerve eritrocita, prema sljedećim grafikonima:

Žene

Muškarci

Potrebne količine predonirane krvi

Potrebne količine predonirane krvi

[jedinice]

[jedinice]

Endogena rezerva eritrocita [ml]

Endogena rezerva eritrocita [ml]

Tako određena pojedinačna doza se daje dva puta tjedno kroz 4 tjedna. Ne smije se prekoračiti maksimalna doza od 1600 IU/kg tjel. mase tjedno pri intravenskoj primjeni te 1200 IU/kg tjel. mase tjedno pri supkutanoj primjeni.

Način primjene

NeoRecormon napunjena štrcaljka je spremna za uporabu. Koristiti se smije samo otopina koja je bistra ili blago opalescentna, bezbojna i skoro potpuno bez vidljivih čestica. NeoRecormon otopina u napunjenoj štrcaljki je sterilna, ali bez konzervansa. Jedna štrcaljka se ni u kom slučaju ne smije koristiti za davanje više od jedne doze lijeka. Lijek je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Loše regulirana hipertenzija.

U indikaciji „povećanja količine autologne krvi“: infarkt miokarda ili moždani udar u mjesecu koji prethodi liječenju, nestabilna angina pectoris ili povećani rizik od tromboze dubokih vena poput venske tromboembolije u povijesti bolesti.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

NeoRecormon treba primjenjivati s oprezom u slučaju refraktorne anemije sa suviškom blasta u transformaciji, epilepsije, trombocitoze i kroničnog zatajenja jetre. Nedostatak folatne kiseline i vitamina B12 treba isključiti jer ova stanja smanjuju učinkovitost lijeka NeoRecormon.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja valja provjeravati vrijednosti željeza. Može biti potrebna nadomjesna terapija željezom koju treba provesti u skladu s terapijskim smjernicama.

Teško preopterećenje aluminijem nastalo zbog liječenja zatajenja bubrega, može ugroziti učinkovitost lijeka NeoRecormon.

U bolesnika s nefrosklerozom koji još nisu na dijalizi odluku o indikaciji za primjenu lijeka NeoRecormon treba donijeti za svakog bolesnika pojedinačno, budući da se kod tih bolesnika ne može sa sigurnošću isključiti moguće ubrzanje progresije bubrežnog zatajenja.

Izolirana aplazija crvene krvne loze (engl. pure red cell aplasia, PRCA)

PRCA uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je vezano uz terapiju eritropoetinom, uključujući NeoRecormon. Utvrđeno je da ova antitijela križno reagiraju sa svim eritropoetinskim proteinima. Stoga se bolesnicima kod kojih postoji sumnja ili kod kojih je potvrđeno da imaju neutralizirajuća antitijela na eritropoetin, ne smije uvoditi terapija lijekom NeoRecormon (vidjeti dio 4.8).

PRCA u bolesnika s hepatitisom C

Paradoksalno sniženje vrijednosti hemoglobina i razvoj teške anemije povezan s niskim brojem retikulocita zahtijeva trenutni prekid terapije epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela. Ovakvi slučajevi prijavljeni su kod bolesnika s hepatitisom C liječenih interferonom i ribavirinom kada su istodobno korišteni epoetini. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.

Praćenje krvnog tlaka

Može se pojaviti povišenje krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije, osobito u slučaju brzog rasta hematokrita. Ova povišenja krvnog tlaka mogu se liječiti lijekovima. Ako se povišenja krvnog tlaka ne mogu kontrolirati lijekovima, preporučuje se privremeni prekid liječenja lijekom NeoRecormon. Osobito se na početku liječenja preporučuje redovito praćenje krvnog tlaka, uključujući razdoblja između dijaliza. Moguća je pojava hipertenzivnih kriza uz simptome nalik simptomima encefalopatije koje zahtijevaju hitnu liječničku intervenciju i intenzivnu medicinsku skrb. Osobitu pažnju treba pridati iznenadnim probadajućim glavoboljama nalik migreni, kao mogućim znakovima upozorenja.

Kronično zatajenje bubrega

Kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega tijekom liječenja lijekom NeoRecormon može doći do umjerenog, o dozi ovisnog porasta broja trombocita unutar normalnih granica, poglavito nakon intravenske primjene, koje se povlači u nastavku liječenja. Preporučuje se redovita kontrola broja trombocita kroz prvih 8 tjedana terapije.

Koncentracija hemoglobina

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega koncentracija hemoglobina tijekom održavanja ne smije premašiti gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja ili

cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar, kada su primjenjivani lijekovi za stimulaciju eritropoeze, radi postizanja ciljnog hemoglobina višeg od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Kod nedonoščadi može doći do blagog porasta broja trombocita, posebno do 12.-14. dana života pa stoga broj trombocita treba redovito kontrolirati.

Učinak na rast tumora

Epoetini su faktori rasta koji primarno stimuliraju proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu se nalaziti na površini različitih tumorskih stanica. Kao i za sve faktore rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli stimulirati rast tumora. U nekoliko kontroliranih ispitivanja nije se pokazalo da epoetini poboljšavaju ukupno preživljenje ili smanjuju rizik od napredovanja tumora u bolesnika s anemijom povezanom s rakom.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima pokazalo se da primjena lijeka NeoRecormon i drugih lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE) ima sljedeće učinke:

-skraćuju vrijeme do napredovanja tumora u bolesnika s uznapredovalim rakom glave i vrata koji se liječe radioterapijom, kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina veće od 14 g/dl (8,7 mmol/l),

-skraćuju ukupno preživljenje i povećava smrtnost povezanu s napredovanjem bolesti nakon četiri mjeseca u bolesnika s metastatskim rakom dojke koji primaju kemoterapiju, kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l),

-povećavaju rizik od smrti kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmol/l) u bolesnika s aktivnom zloćudnom bolesti koji se ne liječe ni kemoterapijom ni radioterapijom. Lijekovi za stimulaciju eritropoeze nisu indicirani za primjenu u toj skupini bolesnika.

Imajući u vidu gore navedeno, prilikom liječenja anemije kod bolesnika s rakom, u pojedinim kliničkim situacijama prednost treba dati transfuziji krvi. Odluku o davanju rekombinantnih eritropoetina treba, u suradnji s pojedinim bolesnikom, temeljiti na procjeni koristi i rizika koja u obzir treba uzeti specifične kliničke okolnosti. Čimbenici koje prilikom ove procjene treba uzeti u obzir uključuju tip tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje bolesnika, uvjete u kojima se bolesnik liječi i bolesnikove želje (vidjeti dio 5.1).

Moguća je pojava povišenog krvnog tlaka koji se može liječiti lijekovima. Stoga se preporučuje kontrola krvnog tlaka, osobito u početnoj fazi liječenja bolesnika s rakom.

Kod bolesnika s rakom treba redovito kontrolirati broj trombocita i razinu hemoglobina.

Kod bolesnika u programu predonacije autologne krvi može doći do porasta broja trombocita, uglavnom unutar normalnih granica. U ovih bolesnika se stoga preporučuje kontrola broja trombocita najmanje jednom tjedno. Ukoliko je porast trombocita veći od 150x109/l ili ako broj trombocita prijeđe normalnu razinu, treba prekinuti liječenje lijekom NeoRecormon.

U nedonoščadi se ne može isključiti mogući rizik od retinopatije uzrokovane eritropoetinom pa je stoga potreban oprez. Odluku o liječenju nedonoščeta treba donijeti uzimajući u obzir moguću korist naspram rizika takvog liječenja te dostupnost zamjenskog liječenja.

Tijekom terapije lijekom NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega često je za vrijeme hemodijalize potrebna viša doza heparina, kao rezultat porasta hematokrita. Neodgovarajuća heparinizacija može dovesti do začepljenja dijaliznog sistema.

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih postoji rizik od tromboze šanta treba razmotriti ranu reviziju šanta i profilaksu tromboze, primjerice primjenom acetilsalicilatne kiseline.

Vrijednosti kalija i fosfata u serumu tijekom primjene lijeka NeoRecormon moraju se redovito kontrolirati. Zabilježene su povišene vrijednosti kalija u nekolicine uremičnih bolesnika koji su primali NeoRecormon, iako nije otkrivena uzročno posljedična veza. Ukoliko se zamijete povećane ili rastuće vrijednosti kalija, treba razmisliti o prekidu terapije lijekom NeoRecormon, sve dok se ne izvrši korekcija kalija.

Kada se NeoRecormon primjenjuje u okviru autolognog predonacijskog programa, treba slijediti službene smjernice o principima doniranja krvi, a posebno sljedeće:

-samo bolesnici s hematokritom 33 % (hemoglobin 11 g/dl [6,83 mmol/l]) mogu donirati;

-posebnu pažnju treba obratiti bolesnicima lakšim od 50 kg;

-pojedinačni volumen krvi uzet od bolesnika ne smije biti veći od oko 12 % procijenjenog ukupnog

volumena krvi.

Liječenje treba primjenjivati samo u bolesnika u kojih je posebno važno izbjeći homolognu transfuziju krvi, uzimajući u obzir procjenu rizika i koristi homologne transfuzije.

Zlouporaba

Zlouporaba u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog povećanja hematokrita, što može dovesti do po život opasnih komplikacija kardiovaskularnog sustava.

Pomoćne tvari

NeoRecormon u napunjenim štrcaljkama sadrži kao pomoćnu tvar do 0,3 mg fenilalanina po štrcaljki, što treba uzeti u obzir u bolesnika s teškim oblicima fenilketonurije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po štrcaljki, tj.zanemarive količine natrija.

Sljedivost lijeka NeoRecormon

Kako bi se poboljšala sljedivost lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE), treba u bolesnički karton jasno zabilježiti (ili navesti) zaštićeno ime propisanog lijeka iz skupine LSE.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Dosadašnji klinički rezultati ne upućuju na bilo kakvu interakciju lijeka NeoRecormon s drugim lijekovima.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da epoetin beta ne povećava mijelotoksičnost citostatika kao što su etoposid, cisplatin, ciklofosfamid i fluorouracil.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne ili posredne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti trudnica epoetinu beta.

Potreban je oprez prilikom propisivanja lijeka NeoRecormon trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se epoetin beta u majčino mlijeko. Odluku o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju epoetinom beta treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije epoetinom beta za majku.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

NeoRecormon ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja koja su uključivala 1725 bolesnika, očekuje se da će otprilike 8 % bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon razviti nuspojave.

Anemični bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega

Tijekom liječenja lijekom NeoRecormon najčešća nuspojava je porast krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije, poglavito u slučajevima vrlo brzog porasta vrijednosti hematokrita (vidjeti dio 4.4). U pojedinih bolesnika s normalnim ili niskim krvnim tlakom, može doći do hipertenzivnih kriza sa simptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavoboljama i konfuznim stanjem, poremećajima osjeta i motorike - poput poremećaja govora ili nesigurnog hoda – sve do toničko-kloničkih napadaja) (vidjeti dio 4.4).

Može doći do tromboze šanta, poglavito u bolesnika sklonih hipotenziji ili u onih s komplikacijama arteriovenske fistule (npr. stenoze, aneurizme), vidjeti dio 4.4. U većini slučajeva primijećen je pad serumskih vrijednosti feritina istodobno s porastom hematokrita (vidjeti dio 4.4). Pored toga, u izoliranim slučajevima zapažen je prolazni porast koncentracija kalija i fosfata u serumu (vidjeti dio 4.4).

U izoliranim je slučajevima uz terapiju lijekom NeoRecormon zabilježena izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA) uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima. U slučaju dijagnosticiranja PRCA-e, terapiju lijekom NeoRecormon treba odmah prekinuti i takve bolesnike se ne smije nastaviti liječiti bilo kojim drugim eritropoetinskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave su navedene u Tablici 1 dalje u tekstu.

Bolesnici s rakom

Glavobolja i hipertenzija, povezane s liječenjem epoetinom beta, koje se mogu liječiti lijekovima su česte (vidjeti dio 4.4)

U nekih bolesnika zapažen je pad parametara serumskog željeza (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima zapažena je nešto veća učestalost tromboembolijskih događaja u bolesnika s rakom liječenih lijekom NeoRecormon, u odnosu na neliječenu kontrolnu skupinu ili placebo. U bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon incidencija je 7%, u usporedbi s 4% u kontrolnoj skupini; to nije povezano s porastom mortaliteta uslijed tromboembolije u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nuspojave su navedene u Tablici 2 dalje u tekstu.

Bolesnici u programu predonacije autologne krvi

U bolesnika u programu predonacije autologne krvi prijavljena je nešto veća učestalost tromboembolijskih događaja, međutim nije bilo moguće ustanoviti uzročnu povezanost s terapijom lijekom NeoRecormon.

U placebom kontroliranim ispitivanjima privremeni nedostatak željeza bio je izraženiji u bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon nego u kontrolnim skupinama (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave su navedene u Tablici 3 dalje u tekstu.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su navedene prema MedDRA podjeli organskih sustava i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane kao:

vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji krvožilnog sustava

Hipertenzija

Često

 

Hipertenzivna kriza

Manje često

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Tromboza šanta

Rijetko

 

Trombocitoza

Vrlo rijetko

Tablica 2: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s rakom

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

 

 

 

Krvožilni poremećaji

Hipertenzija

Često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Tromboembolijski

Često

 

događaj

 

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Tablica 3: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika u programu predonacije autologne krvi

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Nedonoščad

Pad serumskih vrijednosti feritina vrlo je čest (vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih nuspojava

Rijetko se mogu javiti kožne reakcije povezane s liječenjem epoetinom beta poput osipa, pruritusa, urtikarije ili reakcija na mjestu primjene. U vrlo rijetkim slučajevima zabilježene su anafilaktoidne reakcije povezane s liječenjem epoetinom beta. Međutim, u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije zapažena povećana incidencija reakcija preosjetljivosti.

U vrlo rijetkim slučajevima, posebno na početku terapije, zapaženi su simptomi slični gripi poput vrućice, zimice, glavobolje, boli u udovima, slabosti i/ili boli u kostima povezani s liječenjem epoetinom beta. Ove reakcije bile su blage ili umjerene prirode te su se povlačile nakon nekoliko sati ili dana.

Prema podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa, prijavljena incidencija moždanoga udara bila je često.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Terapijska širina lijeka NeoRecormon vrlo je velika. Čak ni pri vrlo visokim koncentracijama u serumu, nisu opaženi nikakvi simptomi trovanja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antianemici, ATK oznaka: B03XA01

Mehanizam djelovanja

Eritropoetin je glikoprotein koji potiče stvaranje eritrocita iz usmjerenih progenitorskih stanica. Djeluje kao faktor koji potiče mitozu i hormon diferencijacije.

Epoetin beta, djelatna tvar lijeka NeoRecormon, je, po svom sadržaju aminokiselina i ugljikohidrata, identičan eritropoetinu izoliranom iz urina anemičnih bolesnika.

Biološka djelotvornost epoetina beta utvrđena je nakon intravenske i supkutane primjene u različitih životinjskih modela in vivo (normalnih i uremičnih štakora, policitemičnih miševa, pasa). Nakon primjene epoetina beta raste broj eritrocita, vrijednost hemoglobina, broj retikulocita te brzina ugradnje željeza 59Fe.

Porast ugradnje 3H-timidina u eritroidne stanice slezene s jezgrom nađen je in vitro (kultura stanica slezene miša) nakon inkubacije s epoetinom beta.

Istraživanja na kulturama stanica ljudske koštane srži, pokazala su da epoetin beta potiče eritropoezu specifično, ne utječući na leukopoezu. Nije zapaženo citotoksično djelovanje epoetina beta na koštanu srž i stanice kože u ljudi.

Nakon jednokratne primjene epoetina beta nije uočeno djelovanje na ponašanje ili lokomotornu aktivnost miša te cirkulatornu i respiratornu funkciju pasa.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038 bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega i dijabetesom tipa 2 koji nisu bili na dijalizi, a razine hemoglobina su im bile ≤ 11 g/dl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razina hemoglobina na 13 g/dl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo niti jedan od glavnih ciljeva koji su bili prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok te smanjenje rizika oboljenja od kardiovaskularnih bolesti ili završne faze bolesti bubrega. Analiza pojedinih sastavnica složenih mjera ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95% CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), završna faza bolesti bubrega 1,02 (0,87; 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama lijekova za stimulaciju eritropoeze, neovisno o dijabetesu i statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori se mogu nalaziti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija u kojima je sudjelovalo ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, a jedno je bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja bila je 12 - 14 g/dl. U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i bolesnika u kontrolnoj skupini. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta u bolesnika s anemijom povezanom s raznim uobičajenim vrstama raka koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u odnosu na bolesnike u kontrolnim skupinama. Rezultat ukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikama u učestalosti pojave tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.

Meta-analiza podataka pojedinih bolesnika koja je uključivala podatke iz svih 12 kontroliranih kliničkih ispitivanja s lijekom NeoRecormon u anemičnih bolesnika oboljelih od raka (n=2301), pokazala je procjenu omjera ukupnog rizika za preživljenje od 1,13 u korist kontrolnih skupina (95 % CI 0,87; 1,46). U bolesnika s početnom razinom hemoglobina ≤ 10 g/dl (n=899), procjena omjera rizika za preživljenje bila je 0,98 (95% CI 0,68 - 1,40). U ukupnoj populaciji primijećen je povećani relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,62, 95% CI: 1,13; 2,31).

Analiza podataka na razini pojedinog bolesnika provedena je na više od 13900 bolesnika s rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su obuhvaćala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljenju dala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI: 1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13933 bolesnika) dok je za bolesnike s rakom na kemoterapiji omjer rizika ukupnog preživljenja iznosio 1.04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10441 bolesnika). Meta-analize također konzistentno ukazuju na značajno povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja kod bolesnika s rakom koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

U vrlo rijetkim slučajevima tijekom terapije rekombinantnim humanim eritropoetinom (rHuEPO) došlo je do pojave neutralizirajućih antieritropoetinskih antitijela s ili bez izolirane aplazije crvene krvne loze (PRCA).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička ispitivanja na zdravim dobrovoljcima i uremičnim bolesnicima pokazala su da je poluvijek intravenski primijenjenog epoetina beta između 4 i 12 sati te da volumen raspodjele odgovara jednom do dva puta volumena plazme. Analogni rezultati nađeni su u eksperimentima na životinjama u uremičnih i normalnih štakora.

Nakon supkutane primjene epoetina beta u uremičnih bolesnika, produžena apsorpcija rezultira koncentracijskim platoom u serumu, zbog čega se maksimalna koncentracija postiže u prosjeku nakon 12 - 28 sati. Terminalni poluvijek je viši nego nakon intravenske primjene, s prosjekom od 13 - 28 sati. Bioraspoloživost epoetina beta nakon supkutane primjene je između 23% i 42% u usporedbi s intravenskom primjenom.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti pri ponovljenoj dozi, genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti. Studija karcinogenosti homolognog eritropoetina u miševa nije pokazala nikakve znakove proliferativnog ili tumorogenog potencijala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Urea,

natrijev klorid, polisorbat 20,

natrijev dihidrogenfosfat, natrijev hidrogenfosfat, kalcijev klorid,

glicin, L-leucin, L-izoleucin, L-treonin,

L- glutamatna kiselina, L-fenilalanin,

voda za injekcije.

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ukoliko je potrebno, bolesnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne višoj od 25°C) ali samo jednom i ne dulje od 3 dana.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tip I) sa zatvaračem vrha i čepom klipa (guma obložena teflonom) i iglom za injekciju (27G1/2).- Svaka štrcaljka sadrži 0,6 ml otopine.

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku i 1 iglu ili 6 napunjenih štrcaljki i 6 igala. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Najprije operite ruke!

1.Izvadite iz kutije jednu napunjenu štrcaljku i provjerite je li otopina bistra, bezbojna i gotovo bez vidljivih čestica. Uklonite zatvarač sa štrcaljke.

2.Izvadite jednu iglu iz pakiranja, pričvrstite je na štrcaljku i uklonite pokrov s igle.

3.Istjerajte zrak iz štrcaljke i igle držeći štrcaljku uspravno i lagano potiskujući klip prema gore. Nastavite potiskivati klip sve dok količina lijeka NeoRecormon u štrcaljki ne bude jednaka propisanoj.

4.Očistite kožu na mjestu injiciranja vaticom natopljenom alkoholom. Palcem i kažiprstom naberite kožu. Primite štrcaljku blizu igle i uvedite iglu u nabor kože brzim, čvrstim potezom. Injicirajte NeoRecormon otopinu. Izvucite iglu brzo i pritisnite mjesto injiciranja suhim sterilnim jastučićem.

Ovaj je lijek namijenjen za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/97/031/037 - 038

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 16. lipnja 1997.

Datum posljednje obnove: 16. lipnja 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/

1. NAZIV LIJEKA

NeoRecormon 30 000 IU otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka s 0,6 ml otopine za injekciju sadrži 30 000 internacionalnih jedinica (IU) što odgovara 250 mikrograma epoetina beta* (rekombinantnog ljudskog eritropoetina).

Jedan mililitar otopine za injekciju sadrži 50 000 IU epoetina beta.

* proizvedenog na stanicama ovarija kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: fenilalanin (do 0,3 mg/štrcaljki) natrij (manje od 1 mmol/štrcaljki)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bezbojna, bistra do blago opalescentna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

NeoRecormon je indiciran za:

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega u odraslih i pedijatrijskih bolesnika.

-Prevenciju anemije u nedonoščadi porođajne mase od 750 do 1500 g i gestacijske dobi manje od 34 tjedna.

-Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s nemijeloičnim zloćudnim bolestima koji primaju kemoterapiju.

-Povećanje količine autologne krvi u bolesnika u predonacijskom programu.

Uporaba lijeka NeoRecormon u ovoj indikaciji mora se odvagnuti obzirom na poznati povećani rizik od tromboembolijskih događaja. Ovaj je postupak indiciran samo u bolesnika s umjerenom anemijom (hemoglobin 10 - 13g/dl 6,21 – 8,07 mmol/l , bez nedostatka željeza) kada postupak prikupljanja krvi nije moguć ili nije dovoljan, za planirani operativni zahvat koji zahtijeva velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene odnosno 5 ili više jedinica krvi za muškarce). Vidjeti dio 5.1.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje NeoRecormonom treba započeti liječnik s iskustvom u gore navedenim indikacijama. Kako su bili zabilježeni izolirani slučajevi anafilaktoidnih reakcija, preporučuje se primjena prve doze pod nadzorom liječnika.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju uslijed bolesti; nužna je liječnička procjena kliničkog tijeka liječenja i stanja svakog pojedinog bolesnika. NeoRecormon treba davati ili supkutano ili intravenski kako bi se razina hemoglobina povećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7, 5 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizi poželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja punkcije perifernih vena. U slučaju intravenske primjene, otopina se treba injicirati kroz oko 2 minute, primjerice u bolesnika na dijalizi putem arteriovenske fistule na kraju hemodijalize.

Zbog varijabilnosti među bolesnicima, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Varijabilnost hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,5 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) unutar perioda od četiri tjedna. Ako do toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze. Ako je brzina porasta hemoglobina unutar jednog mjeseca veća od 2 g/dl (1,25 mmol/l) ili ako vrijednost hemoglobina raste i približava se vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu je potrebno smanjiti za otprilike 25%. Ako vrijednost hemoglobina nastavi rasti, terapiju treba prekinuti dok se vrijednost hemoglobina (Hb) ne počne spuštati, kada terapiju treba ponovo započeti dozom koja je otprilike 25% niža od prijašnje primijenjene doze.

Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se zajamčila primjena najniže odobrene učinkovite doze lijeka NeoRecormon koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istodobno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na lijek NeoRecormon potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

U slučaju hipertenzije, ili postojećih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti, ili bolesti perifernih krvnih žila, tjedni porast Hb te ciljnu vrijednost Hb treba određivati za svakog bolesnika posebno na temelju kliničke slike.

Liječenje lijekom NeoRecormon dijeli se u dvije faze.

1.Faza korekcije

-Supkutana primjena:

Početna doza iznosi 3 x 20 IU/kg tjel. mase tjedno. Doza se može povećavati svaka 4 tjedna za 3 x 20 IU/kg tjel. mase tjedno, ako porast Hb nije zadovoljavajući ( <0,25 g/dl tjedno).

Tjedna se doza može također podijeliti u dnevne doze

-Intravenska primjena:

Početna doza iznosi 3 x 40 IU/kg tjel. mase tjedno. Doza se može povećati nakon 4 tjedna na 80 IU/kg tjel. mase tri puta tjedno – te ukoliko je potrebno, za dodatna povećanja od 20 IU/kg tjel. mase tri puta tjedno, u mjesečnim intervalima.

Maksimalna doza kod oba puta primjene ne smije prijeći 720 IU/kg tjedno.

2.Faza održavanja

Za održavanje vrijednosti Hb između 10 i 12 g/dl, doza se najprije smanji na polovicu ranije davane količine. Nakon toga se u razmacima od jedan ili dva tjedna odredi doza za svakog bolesnika posebno (doza održavanja).

Kod supkutane primjene, tjedna se doza može dati kao jedna injekcija tjedno ili u podijeljenim dozama tri ili sedam puta tjedno. Bolesnici koji su stabilni pri režimu doziranja jednom tjedno, mogu se prebaciti na režim primjene jednom u dva tjedna. U tom slučaju može biti potrebno povećanje doze.

Rezultati kliničkih ispitivanja provedenih u djece pokazali su u prosjeku da što su djeca mlađa, to su potrebne više doze lijeka NeoRecormon. No, ipak treba se držati preporučene sheme doziranja, jer nije moguće predvidjeti pojedinačni odgovor.

Liječenje lijekom NeoRecormon obično je dugoročna terapija. Može se, međutim, ako je to nužno, prekinuti u bilo kojem trenutku. Podaci o režimu doziranja jednom tjedno, temelje se na kliničkim ispitivanjima s terapijom u trajanju od 24 tjedna.

Prevencija anemije u nedonoščadi

Otopina se daje supkutano u dozi od 3 x 250 IU/kg tjel. mase tjedno. Nedonoščad koja je prethodno primila transfuziju, najvjerojatnije neće imati onoliku korist od liječenja lijekom NeoRecormon kao nedonoščad koja nije primila transfuziju. Preporučeno trajanje terapije iznosi 6 tjedana.

Liječenje simptomatske anemije uzrokovane kemoterapijom u bolesnika s rakom

Bolesnicima koji boluju od anemije NeoRecormon treba davati supkutano (npr. koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju izazvanom bolešću; potrebna je liječnička procjena kliničkog tijeka liječenja i stanja svakog pojedinog bolesnika.

Tjedna se doza može dati kao jedna injekcija tjedno ili u podijeljenim dozama 3 do7 puta tjedno.

Preporučena početna doza iznosi 30 000 IU tjedno (što za bolesnika prosječne mase iznosi otprilike 450 IU/kg tjelesne mase tjedno).

Zbog varijabilnosti među bolesnicima, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod željene razine. Varijabilnost hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,5 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Ako se nakon 4 tjedna terapije razina hemoglobina poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba nastaviti liječenje istom dozom. Ako se razina hemoglobina ne poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba razmotriti udvostručenje tjedne doze. Ako se ni nakon 8 tjedana terapije vrijednost hemoglobina ne poveća za barem 1 g/dl (0,62 mmol/l), terapijski odgovor nije izgledan i terapiju treba prekinuti. Liječenje treba nastaviti do 4 tjedna nakon kraja kemoterapije.

Maksimalna doza ne smije prelaziti 60 000 IU tjedno.

Kada se postigne terapijski cilj za pojedinog bolesnika, dozu treba smanjiti za 25 do 50% radi održavanja hemoglobina na toj razini. Treba razmisliti o odgovarajućoj titraciji doze.

Ako hemoglobin prelazi razinu od 12 g/dl (7,5 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25 do 50%. Liječenje lijekom NeoRecormon treba privremeno prekinuti ako razine hemoglobina prijeđu 13 g/dl (8,1 mmol/l). Terapiju treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od prethodne kada razina hemoglobina padne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) ili ispod.

Ako je porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1.3 mmol/l) u 4 tjedna, dozu treba smanjiti za 25 do 50%.

Bolesnike treba pomno nadzirati da bi se zajamčila primjena najniže odobrene doze lijeka NeoRecormon koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije.

Liječenje u svrhu porasta količine autologne krvi

Otopina se daje intravenski kroz 2 minute ili supkutano.

NeoRecormon se primjenjuje dva puta tjedno tijekom 4 tjedna. U slučajevima kada hematokrit bolesnika dozvoljava vađenje krvi, tj. hematokrit je = 33%, NeoRecormon se daje na kraju postupka vađenja krvi.

Tijekom cijelog trajanja terapije hematokrit ne smije biti viši od 48%.

Dozu treba odrediti kirurški tim pojedinačno za svakog bolesnika, ovisno o potrebnoj količini predonirane krvi i endogenoj rezervi eritrocita pojedinog bolesnika:

1.Potrebna količina predonirane krvi, koji treba nadoknaditi, ovisi o očekivanom gubitku krvi, postupku čuvanja krvi ukoliko se koristi, te tjelesnom stanju bolesnika.

Količina krvi, koju je potrebno izvaditi, mora se izračunati tako da bude dovoljna da se izbjegnu homologne transfuzije krvi.

Potrebna količina predonirane krvi izražava se u jedinicama, gdje jedna jedinica odgovara 180 ml eritrocita.

2.Sposobnost bolesnika za davanje krvi, u prvom redu, ovisi o njegovom volumenu krvi te početnoj vrijednosti hematokrita. Obje varijable određuju endogenu rezervu eritrocita, koja se može izračunati prema sljedećoj formuli:

Endogena rezerva eritrocita = volumen krvi [ml] x (vrijednost hematokrita - 33) ÷ 100

Žene:

volumen krvi [ml] = 41 [ml/kg] x tjel. masa [kg] + 1200 [ml]

Muškarci:

volumen krvi [ml] = 44 [ml/kg] x tjel. masa [kg] + 1600 [ml]

(tjel. masa = 45 kg)

Indikaciju za terapiju lijekom NeoRecormon i pojedinačnu dozu treba odrediti iz potrebne količine predonirane krvi i endogene rezerve eritrocita, prema sljedećim grafikonima:

Žene

Muškarci

Potrebne količine predonirane krvi

Potrebne količine predonirane krvi

[jedinice]

[jedinice]

Endogena rezerva eritrocita [ml]

Endogena rezerva eritrocita [ml]

Tako određena pojedinačna doza se daje dva puta tjedno kroz 4 tjedna. Ne smije se prekoračiti maksimalna doza od 1600 IU/kg tjel. mase tjedno pri intravenskoj primjeni te 1200 IU/kg tjel. mase tjedno pri supkutanoj primjeni.

Način primjene

NeoRecormon napunjena štrcaljka je spremna za uporabu. Koristiti se smije samo otopina koja je bistra ili blago opalescentna, bezbojna i skoro potpuno bez vidljivih čestica. NeoRecormon otopina u napunjenoj štrcaljki je sterilna, ali bez konzervansa. Jedna štrcaljka se ni u kom slučaju ne smije koristiti za davanje više od jedne doze lijeka. Lijek je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Loše regulirana hipertenzija.

U indikaciji „povećanja količine autologne krvi“: infarkt miokarda ili moždani udar u mjesecu koji prethodi liječenju, nestabilna angina pectoris ili povećani rizik od tromboze dubokih vena poput venske tromboembolije u povijesti bolesti.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

NeoRecormon treba primjenjivati s oprezom u slučaju refraktorne anemije sa suviškom blasta u transformaciji, epilepsije, trombocitoze i kroničnog zatajenja jetre. Nedostatak folatne kiseline i vitamina B12 treba isključiti jer ova stanja smanjuju učinkovitost lijeka NeoRecormon.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja valja provjeravati vrijednosti željeza. Može biti potrebna nadomjesna terapija željezom koju treba provesti u skladu s terapijskim smjernicama.

Teško preopterećenje aluminijem nastalo zbog liječenja zatajenja bubrega, može ugroziti učinkovitost lijeka NeoRecormon.

U bolesnika s nefrosklerozom koji još nisu na dijalizi odluku o indikaciji za primjenu lijeka NeoRecormon treba donijeti za svakog bolesnika pojedinačno, budući da se kod tih bolesnika ne može sa sigurnošću isključiti moguće ubrzanje progresije bubrežnog zatajenja.

Izolirana aplazija crvene krvne loze (engl. pure red cell aplasia, PRCA)

PRCA uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je vezano uz terapiju eritropoetinom, uključujući NeoRecormon. Utvrđeno je da ova antitijela križno reagiraju sa svim eritropoetinskim proteinima. Stoga se bolesnicima kod kojih postoji sumnja ili kod kojih je potvrđeno da imaju neutralizirajuća antitijela na eritropoetin, ne smije uvoditi terapija lijekom NeoRecormon (vidjeti dio 4.8).

PRCA u bolesnika s hepatitisom C

Paradoksalno sniženje vrijednosti hemoglobina i razvoj teške anemije povezan s niskim brojem retikulocita zahtijeva trenutni prekid terapije epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela. Ovakvi slučajevi prijavljeni su kod bolesnika s hepatitisom C liječenih interferonom i ribavirinom kada su istodobno korišteni epoetini. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.

Praćenje krvnog tlaka

Može se pojaviti povišenje krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije, osobito u slučaju brzog rasta hematokrita. Ova povišenja krvnog tlaka mogu se liječiti lijekovima. Ako se povišenja krvnog tlaka ne mogu kontrolirati lijekovima, preporučuje se privremeni prekid liječenja lijekom NeoRecormon. Osobito se na početku liječenja preporučuje redovito praćenje krvnog tlaka, uključujući razdoblja između dijaliza. Moguća je pojava hipertenzivnih kriza uz simptome nalik simptomima encefalopatije koje zahtijevaju hitnu liječničku intervenciju i intenzivnu medicinsku skrb. Osobitu pažnju treba pridati iznenadnim probadajućim glavoboljama nalik migreni, kao mogućim znakovima upozorenja.

Kronično zatajenje bubrega

Kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega tijekom liječenja lijekom NeoRecormon može doći do umjerenog, o dozi ovisnog porasta broja trombocita unutar normalnih granica, poglavito nakon intravenske primjene, koje se povlači u nastavku liječenja. Preporučuje se redovita kontrola broja trombocita kroz prvih 8 tjedana terapije.

Koncentracija hemoglobina

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega koncentracija hemoglobina tijekom održavanja ne smije premašiti gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja ili

cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar, kada su primjenjivani lijekovi za stimulaciju eritropoeze, radi postizanja ciljnog hemoglobina višeg od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Kod nedonoščadi može doći do blagog porasta broja trombocita, posebno do 12.-14. dana života pa stoga broj trombocita treba redovito kontrolirati.

Učinak na rast tumora

Epoetini su faktori rasta koji primarno stimuliraju proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu se nalaziti na površini različitih tumorskih stanica. Kao i za sve faktore rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli stimulirati rast tumora. U nekoliko kontroliranih ispitivanja nije se pokazalo da epoetini poboljšavaju ukupno preživljenje ili smanjuju rizik od napredovanja tumora u bolesnika s anemijom povezanom s rakom.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima pokazalo se da primjena lijeka NeoRecormon i drugih lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE) ima sljedeće učinke:

-skraćuju vrijeme do napredovanja tumora u bolesnika s uznapredovalim rakom glave i vrata koji se liječe radioterapijom, kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina veće od 14 g/dl (8,7 mmol/l),

-skraćuju ukupno preživljenje i povećava smrtnost povezanu s napredovanjem bolesti nakon četiri mjeseca u bolesnika s metastatskim rakom dojke koji primaju kemoterapiju, kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l),

-povećavaju rizik od smrti kada se daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmol/l) u bolesnika s aktivnom zloćudnom bolesti koji se ne liječe ni kemoterapijom ni radioterapijom. Lijekovi za stimulaciju eritropoeze nisu indicirani za primjenu u toj skupini bolesnika.

Imajući u vidu gore navedeno, prilikom liječenja anemije kod bolesnika s rakom, u pojedinim kliničkim situacijama prednost treba dati transfuziji krvi. Odluku o davanju rekombinantnih eritropoetina treba, u suradnji s pojedinim bolesnikom, temeljiti na procjeni koristi i rizika koja u obzir treba uzeti specifične kliničke okolnosti. Čimbenici koje prilikom ove procjene treba uzeti u obzir uključuju tip tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje bolesnika, uvjete u kojima se bolesnik liječi i bolesnikove želje (vidjeti dio 5.1).

Moguća je pojava povišenog krvnog tlaka koji se može liječiti lijekovima. Stoga se preporučuje kontrola krvnog tlaka, osobito u početnoj fazi liječenja bolesnika s rakom.

Kod bolesnika s rakom treba redovito kontrolirati broj trombocita i razinu hemoglobina.

Kod bolesnika u programu predonacije autologne krvi može doći do porasta broja trombocita, uglavnom unutar normalnih granica. U ovih bolesnika se stoga preporučuje kontrola broja trombocita najmanje jednom tjedno. Ukoliko je porast trombocita veći od 150x109/l ili ako broj trombocita prijeđe normalnu razinu, treba prekinuti liječenje lijekom NeoRecormon.

U nedonoščadi se ne može isključiti mogući rizik od retinopatije uzrokovane eritropoetinom pa je stoga potreban oprez. Odluku o liječenju nedonoščeta treba donijeti uzimajući u obzir moguću korist naspram rizika takvog liječenja te dostupnost zamjenskog liječenja.

Tijekom terapije lijekom NeoRecormon u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega često je za vrijeme hemodijalize potrebna viša doza heparina, kao rezultat porasta hematokrita. Neodgovarajuća heparinizacija može dovesti do začepljenja dijaliznog sistema.

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih postoji rizik od tromboze šanta treba razmotriti ranu reviziju šanta i profilaksu tromboze, primjerice primjenom acetilsalicilatne kiseline.

Vrijednosti kalija i fosfata u serumu tijekom primjene lijeka NeoRecormon moraju se redovito kontrolirati. Zabilježene su povišene vrijednosti kalija u nekolicine uremičnih bolesnika koji su primali NeoRecormon, iako nije otkrivena uzročno posljedična veza. Ukoliko se zamijete povećane ili rastuće vrijednosti kalija, treba razmisliti o prekidu terapije lijekom NeoRecormon, sve dok se ne izvrši korekcija kalija.

Kada se NeoRecormon primjenjuje u okviru autolognog predonacijskog programa, treba slijediti službene smjernice o principima doniranja krvi, a posebno sljedeće:

-samo bolesnici s hematokritom 33 % (hemoglobin 11 g/dl [6,83 mmol/l]) mogu donirati;

-posebnu pažnju treba obratiti bolesnicima lakšim od 50 kg;

-pojedinačni volumen krvi uzet od bolesnika ne smije biti veći od oko 12 % procijenjenog ukupnog

volumena krvi.

Liječenje treba primjenjivati samo u bolesnika u kojih je posebno važno izbjeći homolognu transfuziju krvi, uzimajući u obzir procjenu rizika i koristi homologne transfuzije.

Zlouporaba

Zlouporaba u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog povećanja hematokrita, što može dovesti do po život opasnih komplikacija kardiovaskularnog sustava.

Pomoćne tvari

NeoRecormon u napunjenim štrcaljkama sadrži kao pomoćnu tvar do 0,3 mg fenilalanina po štrcaljki, što treba uzeti u obzir u bolesnika s teškim oblicima fenilketonurije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po štrcaljki, tj.zanemarive količine natrija.

Sljedivost lijeka NeoRecormon

Kako bi se poboljšala sljedivost lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE), treba u bolesnički karton jasno zabilježiti (ili navesti) zaštićeno ime propisanog lijeka iz skupine LSE.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Dosadašnji klinički rezultati ne upućuju na bilo kakvu interakciju lijeka NeoRecormon s drugim lijekovima.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da epoetin beta ne povećava mijelotoksičnost citostatika kao što su etoposid, cisplatin, ciklofosfamid i fluorouracil.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne ili posredne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti trudnica epoetinu beta.

Potreban je oprez prilikom propisivanja lijeka NeoRecormon trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se epoetin beta u majčino mlijeko. Odluku o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju epoetinom beta treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije epoetinom beta za majku.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

NeoRecormon ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja koja su uključivala 1725 bolesnika, očekuje se da će otprilike 8 % bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon razviti nuspojave.

Anemični bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega

Tijekom liječenja lijekom NeoRecormon najčešća nuspojava je porast krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije, poglavito u slučajevima vrlo brzog porasta vrijednosti hematokrita (vidjeti dio 4.4). U pojedinih bolesnika s normalnim ili niskim krvnim tlakom, može doći do hipertenzivnih kriza sa simptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavoboljama i konfuznim stanjem, poremećajima osjeta i motorike - poput poremećaja govora ili nesigurnog hoda – sve do toničko-kloničkih napadaja) (vidjeti dio 4.4).

Može doći do tromboze šanta, poglavito u bolesnika sklonih hipotenziji ili u onih s komplikacijama arteriovenske fistule (npr. stenoze, aneurizme), vidjeti dio 4.4. U većini slučajeva primijećen je pad serumskih vrijednosti feritina istodobno s porastom hematokrita (vidjeti dio 4.4). Pored toga, u izoliranim slučajevima zapažen je prolazni porast koncentracija kalija i fosfata u serumu (vidjeti dio 4.4).

U izoliranim je slučajevima uz terapiju lijekom NeoRecormon zabilježena izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA) uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima. U slučaju dijagnosticiranja PRCA-e, terapiju lijekom NeoRecormon treba odmah prekinuti i takve bolesnike se ne smije nastaviti liječiti bilo kojim drugim eritropoetinskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave su navedene u Tablici 1 dalje u tekstu.

Bolesnici s rakom

Glavobolja i hipertenzija, povezane s liječenjem epoetinom beta, koje se mogu liječiti lijekovima su česte (vidjeti dio 4.4)

U nekih bolesnika zapažen je pad parametara serumskog željeza (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima zapažena je nešto veća učestalost tromboembolijskih događaja u bolesnika s rakom liječenih lijekom NeoRecormon, u odnosu na neliječenu kontrolnu skupinu ili placebo. U bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon incidencija je 7%, u usporedbi s 4% u kontrolnoj skupini; to nije povezano s porastom mortaliteta uslijed tromboembolije u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nuspojave su navedene u Tablici 2 dalje u tekstu.

Bolesnici u programu predonacije autologne krvi

U bolesnika u programu predonacije autologne krvi prijavljena je nešto veća učestalost tromboembolijskih događaja, međutim nije bilo moguće ustanoviti uzročnu povezanost s terapijom lijekom NeoRecormon.

U placebom kontroliranim ispitivanjima privremeni nedostatak željeza bio je izraženiji u bolesnika liječenih lijekom NeoRecormon nego u kontrolnim skupinama (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave su navedene u Tablici 3 dalje u tekstu.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su navedene prema MedDRA podjeli organskih sustava i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane kao:

vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji krvožilnog sustava

Hipertenzija

Često

 

Hipertenzivna kriza

Manje često

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Tromboza šanta

Rijetko

 

Trombocitoza

Vrlo rijetko

Tablica 2: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s rakom

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

 

 

 

Krvožilni poremećaji

Hipertenzija

Često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Tromboembolijski

Često

 

događaj

 

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Tablica 3: Nuspojave pripisane liječenju lijekom NeoRecormon u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika u programu predonacije autologne krvi

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

Nedonoščad

Pad serumskih vrijednosti feritina vrlo je čest (vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih nuspojava

Rijetko se mogu javiti kožne reakcije povezane s liječenjem epoetinom beta poput osipa, pruritusa, urtikarije ili reakcija na mjestu primjene. U vrlo rijetkim slučajevima zabilježene su anafilaktoidne reakcije povezane s liječenjem epoetinom beta. Međutim, u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije zapažena povećana incidencija reakcija preosjetljivosti.

U vrlo rijetkim slučajevima, posebno na početku terapije, zapaženi su simptomi slični gripi poput vrućice, zimice, glavobolje, boli u udovima, slabosti i/ili boli u kostima povezani s liječenjem epoetinom beta. Ove reakcije bile su blage ili umjerene prirode te su se povlačile nakon nekoliko sati ili dana.

Prema podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa, prijavljena incidencija moždanoga udara bila je često.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Terapijska širina lijeka NeoRecormon vrlo je velika. Čak ni pri vrlo visokim koncentracijama u serumu, nisu opaženi nikakvi simptomi trovanja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antianemici, ATK oznaka: B03XA01

Mehanizam djelovanja

Eritropoetin je glikoprotein koji potiče stvaranje eritrocita iz usmjerenih progenitorskih stanica. Djeluje kao faktor koji potiče mitozu i hormon diferencijacije.

Epoetin beta, djelatna tvar lijeka NeoRecormon, je, po svom sadržaju aminokiselina i ugljikohidrata, identičan eritropoetinu izoliranom iz urina anemičnih bolesnika.

Biološka djelotvornost epoetina beta utvrđena je nakon intravenske i supkutane primjene u različitih životinjskih modela in vivo (normalnih i uremičnih štakora, policitemičnih miševa, pasa). Nakon primjene epoetina beta raste broj eritrocita, vrijednost hemoglobina, broj retikulocita te brzina ugradnje željeza 59Fe.

Porast ugradnje 3H-timidina u eritroidne stanice slezene s jezgrom nađen je in vitro (kultura stanica slezene miša) nakon inkubacije s epoetinom beta.

Istraživanja na kulturama stanica ljudske koštane srži, pokazala su da epoetin beta potiče eritropoezu specifično, ne utječući na leukopoezu. Nije zapaženo citotoksično djelovanje epoetina beta na koštanu srž i stanice kože u ljudi.

Nakon jednokratne primjene epoetina beta nije uočeno djelovanje na ponašanje ili lokomotornu aktivnost miša te cirkulatornu i respiratornu funkciju pasa.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038 bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega i dijabetesom tipa 2 koji nisu bili na dijalizi, a razine hemoglobina su im bile ≤ 11 g/dl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razina hemoglobina na 13 g/dl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo niti jedan od glavnih ciljeva koji su bili prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok te smanjenje rizika oboljenja od kardiovaskularnih bolesti ili završne faze bolesti bubrega. Analiza pojedinih sastavnica složenih mjera ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95% CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), završna faza bolesti bubrega 1,02 (0,87; 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama lijekova za stimulaciju eritropoeze, neovisno o dijabetesu i statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori se mogu nalaziti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija u kojima je sudjelovalo ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, a jedno je bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja bila je 12 - 14 g/dl. U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i bolesnika u kontrolnoj skupini. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta u bolesnika s anemijom povezanom s raznim uobičajenim vrstama raka koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u odnosu na bolesnike u kontrolnim skupinama. Rezultat ukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikama u učestalosti pojave tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.

Meta-analiza podataka pojedinih bolesnika koja je uključivala podatke iz svih 12 kontroliranih kliničkih ispitivanja s lijekom NeoRecormon u anemičnih bolesnika oboljelih od raka (n=2301), pokazala je procjenu omjera ukupnog rizika za preživljenje od 1,13 u korist kontrolnih skupina (95 % CI 0,87; 1,46). U bolesnika s početnom razinom hemoglobina ≤ 10 g/dl (n=899), procjena omjera rizika za preživljenje bila je 0,98 (95% CI 0,68 - 1,40). U ukupnoj populaciji primijećen je povećani relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,62, 95% CI: 1,13; 2,31).

Analiza podataka na razini pojedinog bolesnika provedena je na više od 13900 bolesnika s rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su obuhvaćala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljenju dala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI: 1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13933 bolesnika) dok je za bolesnike s rakom na kemoterapiji omjer rizika ukupnog preživljenja iznosio 1.04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10441 bolesnika). Meta-analize također konzistentno ukazuju na značajno povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja kod bolesnika s rakom koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4)

U vrlo rijetkim slučajevima tijekom terapije rekombinantnim humanim eritropoetinom (rHuEPO) došlo je do pojave neutralizirajućih antieritropoetinskih antitijela s ili bez izolirane aplazije crvene krvne loze (PRCA).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička ispitivanja na zdravim dobrovoljcima i uremičnim bolesnicima pokazala su da je poluvijek intravenski primijenjenog epoetina beta između 4 i 12 sati te da volumen raspodjele odgovara jednom do dva puta volumena plazme. Analogni rezultati nađeni su u eksperimentima na životinjama u uremičnih i normalnih štakora.

Nakon supkutane primjene epoetina beta u uremičnih bolesnika, produžena apsorpcija rezultira koncentracijskim platoom u serumu, zbog čega se maksimalna koncentracija postiže u prosjeku nakon 12 - 28 sati. Terminalni poluvijek je viši nego nakon intravenske primjene, s prosjekom od 13 - 28 sati. Bioraspoloživost epoetina beta nakon supkutane primjene je između 23% i 42% u usporedbi s intravenskom primjenom.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti pri ponovljenoj dozi, genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti. Studija karcinogenosti homolognog eritropoetina u miševa nije pokazala nikakve znakove proliferativnog ili tumorogenog potencijala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Urea,

natrijev klorid, polisorbat 20,

natrijev dihidrogenfosfat, natrijev hidrogenfosfat, kalcijev klorid,

glicin, L-leucin, L-izoleucin, L-treonin,

L- glutamatna kiselina, L-fenilalanin,

voda za injekcije.

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ukoliko je potrebno, bolesnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne višoj od 25°C) ali samo jednom i ne dulje od 3 dana.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tip I) sa zatvaračem vrha i čepom klipa (guma obložena teflonom) i iglom za injekciju (27G1/2).- Svaka štrcaljka sadrži 0,6 ml otopine.

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku i 1 iglu ili 4 napunjene štrcaljke i 4 igle. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Najprije operite ruke!

1.Izvadite iz kutije jednu napunjenu štrcaljku i provjerite je li otopina bistra, bezbojna i gotovo bez vidljivih čestica. Uklonite zatvarač sa štrcaljke.

2.Izvadite jednu iglu iz pakiranja, pričvrstite je na štrcaljku i uklonite pokrov s igle.

3.Istjerajte zrak iz štrcaljke i igle držeći štrcaljku uspravno i lagano potiskujući klip prema gore. Nastavite potiskivati klip sve dok količina lijeka NeoRecormon u štrcaljki ne bude jednaka propisanoj.

4.Očistite kožu na mjestu injiciranja vaticom natopljenom alkoholom. Palcem i kažiprstom naberite kožu. Primite štrcaljku blizu igle i uvedite iglu u nabor kože brzim, čvrstim potezom. Injicirajte NeoRecormon otopinu. Izvucite iglu brzo i pritisnite mjesto injiciranja suhim sterilnim jastučićem.

Ovaj je lijek namijenjen za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/97/031/045 - 046

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 16. lipnja 1997.

Datum posljednje obnove: 16. lipnja 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept