Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Neupro (rotigotine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N04BC09

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaNeupro
ATK šifraN04BC09
Tvarrotigotine
ProizvođačUCB Manufacturing Ireland Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Neupro 1 mg/24 h transdermalni flaster

Neupro 3 mg/24 h transdermalni flaster

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Neupro 1 mg/24 h transdermalni flaster

Jedan flaster oslobađa 1 mg rotigotina u 24 sata. Jedan flaster površine 5 cm2 sadrži 2,25 mg rotigotina.

Neupro 3 mg/24 h transdermalni flaster

Jedan flaster oslobađa 3 mg rotigotina u 24 sata. Jedan flaster površine 15 cm2 sadrži 6,75 mg rotigotina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Transdermalni flaster.

Tanak, matriksnog tipa, četvrtast sa zaobljenim rubovima, sastoji se od tri sloja.

Neupro 1 mg/24 h transdermalni flaster

Vanjski potporni sloj jest boje kože s otisnutim „Neupro 1 mg/24 h“.

Neupro 3 mg/24 h transdermalni flaster

Vanjski potporni sloj jest boje kože s otisnutim „Neupro 3mg/24 h“.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Neupro je indiciran za simptomatsko liječenje umjerenog do teškog idiopatskog oblika sindroma nemirnih nogu u odraslih.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučene doze su u obliku nominalne doze.

Početna jednokratna dnevna doza treba biti 1 mg/24 h. Ovisno o odgovoru svakog pojedinog bolesnika doza se može povećavati u tjednim intervalima za 1 mg/24 h do najveće doze od 3 mg/24 h.

Potrebu nastavka liječenja potrebno je razmotriti svakih 6 mjeseci.

Neupro se primjenjuje jednom na dan. Flaster treba primjeniti svaki dan u približno isto vrijeme. Flaster treba ostaviti na koži 24 sata i zatim ga zamijeniti novim na drugom mjestu primjene.

Ako bolesnik zaboravi primijeniti flaster u uobičajeno vrijeme u danu ili ako se flaster odlijepi, za ostatak dana treba primijeniti novi flaster.

Prekid primjene lijeka

Prekid primjene Neupra treba biti postupan. Dnevnu dozu treba postupno smanjivati za 1 mg/24 h, po mogućnosti svaki drugi dan, do potpunog prekida primjene Neupra (vidjeti dio 4.4). Kod poštivanja navedenog postupka nije bio primijećen rebound (pogoršanje simptoma nakon prekida liječenja koje je gore od početnog intenziteta).

Posebne populacije

Oštećenje jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre ne treba prilagođavati dozu. Preporučuje se oprez prilikom liječenja bolesnika s teškim oštećenjem jetre jer može doći do smanjenog klirensa rotigotina. Rotigotin nije ispitivan u toj skupini bolesnika. U slučaju pogoršanja oštećenja jetre može biti potrebno smanjenje doze.

Oštećenje bubrega

U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrega, uključujući i bolesnike koji su na dijalizi, ne treba prilagođavati dozu. Neočekivano nakupljanje rotigotina može također nastati kod akutnog pogoršanja bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost rotigotina u djece i adolescenata još uvijek nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2, no nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Neupro je za transdermalnu primjenu.

Flaster se primjenjuje na čistu, suhu, neozlijeđenu zdravu kožu trbuha, bedara, bokova, slabinskog dijela leđa, ramena ili nadlaktice. Ponovnu primjenu na isto mjesto na koži u razmacima kraćim od 14 dana treba izbjegavati. Neupro se ne smije primijeniti na kožu koja je crvena, nadražena ili oštećena (vidjeti dio 4.4).

Primjena i rukovanje

Svaki flaster pakiran je u zasebnu zaštitnu vrećicu i treba ga primijeniti odmah po otvaranju zaštitne vrećice. Polovica zaštitnog sloja treba se odstraniti, a ljepljiva strana treba se zalijepiti i čvrsto pritisnuti na kožu. Zatim se flaster odigne te se odstrani druga polovica zaštitnog sloja. Ljepljivu stranu flastera se ne smije dirati. Kako bi se dobro zalijepio, flaster treba čvrsto pritisnuti dlanom i tako držati oko 20 do 30 sekundi.

Flaster se ne smije rezati u komadiće.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Snimanje magnetskom rezonancijom ili kardioverzija (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Snimanje magnetskom rezonancijom i kardioverzija

Potporni sloj Neupra sadrži aluminij. Kako bi se spriječila pojava opeklina na koži, Neupro treba odstraniti prije snimanja magnetskom rezonancijom (MR) ili kardioverzije.

Ortostatska hipotenzija

Za agoniste dopamina poznato je da utječu na sistemsku regulaciju krvnog tlaka, što može izazvati posturalnu/ortostatsku hipotenziju. Te su pojave također zabilježene i tijekom liječenja rotigotinom, ali incidencija je bila slična onoj zabilježenoj u bolesnika koji su primali placebo.

Preporučuje se redovito mjerenje krvnog tlaka, posebno na početku liječenja, zbog općeg rizika od ortostatske hipotenzije povezane s dopaminergičkom terapijom.

Sinkopa

U kliničkim ispitivanjima s rotigotinom primijećena je sinkopa sa stopom sličnom onoj primjećenoj u bolesnika koji su primali placebo. Budući da su bolesnici s klinički značajnom kardiovaskularnom bolesti bili isključeni iz tih ispitivanja, bolesnike s teškom kardiovaskularnom bolesti potrebno je pitati o simptomima sinkope i presinkope.

Iznenadna epizoda spavanja i somnolencija

Rotigotin se povezuje s pojavom somnolencije i iznenadnim epizodama spavanja. U nekim slučajevima zabilježena je pojava iznenadnih epizoda spavanja tijekom dnevnih aktivnosti, bez prethodnih upozoravajućih znakova. Liječnici koji propisuju ovaj lijek trebaju kontinuirano ispitivati bolesnike o omamljenosti ili pospanosti jer bolesnici možda nisu svjesni omamljenosti ili pospanosti dok ih se direktno ne upita. Pažljivo treba razmotriti potrebu smanjivanja doze ili prekida terapije.

Poremećaji kontrole nagona

Bolesnike se mora redovito nadzirati glede mogućeg razvoja poremećaja kontrole nagona. Bolesnici i njegovatelji moraju biti svjesni da se u bolesnika liječenih agonistima dopamina uključujući rotigotin, mogu pojaviti bihevioralni simptomi poremećaja kontrole nagona uključujući patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno uzimanje hrane. Ako se razviju takvi simptomi moraju se razmotriti smanjenje doze/postupni prekid liječenja.

Neuroleptični maligni sindrom

Simptomi koji upućuju na neuroleptični maligni sindrom zabilježeni su kod naglog prekida dopaminergične terapije. Stoga se preporučuje postupno smanjivanje doze (vidjeti dio 4.2).

Abnormalno razmišljanje i ponašanje

Zabilježeni su abnormalno razmišljanje i ponašanje i mogu se manifestirati paranoidnim idejama, deluzijama, halucinacijama, konfuzijom, ponašanjem sličnom psihotičnom, dezorijentacijom, agresivnim ponašanjem, agitacijom i delirijem.

Fibrotične komplikacije

Slučajevi retroperitonealne fibroze, plućnih infiltrata, pleuralnog izljeva, zadebljanja pleure, perikarditisa i kardijalne valvulopatije zabilježeni su u nekih bolesnika liječenih dopaminergičkim agensima dobivenim iz ergota. Po prestanku liječenja te komplikacije mogu nestati, ali se nastale promjene ne povlače uvijek u potpunosti.

Iako se te nuspojave povezuju s ergolinskom strukturom tih sastojaka, nije poznato mogu li ih uzrokovati i agonisti dopamina koji nisu dobiveni iz ergota.

Neuroleptici

Bolesnicima koji uzimaju agoniste dopamina, ne smiju se davati neuroleptici za sprečavanje povraćanja (vidjeti također dio 4.5).

Oftalmološki pregledi

Preporučuju se redoviti oftalmološki pregledi ili ako se pojave poremećaji vida.

Izlaganje vrućini

Vanjsko zagrijavanje (prekomjerena sunčeva svjetlost, primjena lokalnih grijača i drugih izvora topline kao sauna ili vruća kupka) ne smije se primjenjivati u području flastera.

Reakcije na mjestu primjene

Na mjestu primjene flastera mogu se javiti reakcije na koži koje su obično blagog do umjerenog intenziteta. Preporučuje se svaki dan mijenjati mjesto primjene na koži (npr. s desne strane tijela na lijevu, odnosno s gornjeg na donji dio tijela). Isto mjesto primjene na koži ne smije se koristiti unutar 14 dana. Ako se na mjestu primjene pojave reakcije koje traju po nekoliko dana ili su postojane, ako se pogoršavaju ili ako se reakcije na koži šire van mjesta primjene, treba procijeniti odnos koristi i rizika za tog bolesnika.

Ako se javi osip na koži ili nadraženost kože od transdermalnog sustava, treba izbjegavati direktno izlaganje tog područja sunčevoj svjetlosti dok se koža u potpunosti ne oporavi budući da izlaganje može uzrokovati promjene u boji kože.

Ako se javi generalizirana kožna reakcija (npr. alergijski osip uključujući eritematozni, makularni, papularni osip ili svrbež) zbog primjene Neupra, liječenje Neuprom treba prekinuti.

Periferni edem

Periferni je edem bio primjećen u kliničkim ispitivanjima provedenim u bolesnika sa sindromom nemirnih nogu.

Augmentacija

Može se pojaviti augmentacija. Augmentacija se odnosi na raniju pojavu simptoma navečer (ili čak popodne), povećanje težine simptoma i širenje simptoma na druge dijelove tijela. U dugoročnim kliničkim ispitivanjima s rotigotinom, većina epizoda augmentacije primijećena je u prvoj i drugoj godini liječenja. Potrebno je izbjegavati doze veće od odobrenog raspona doza za sindrom nemirnih nogu jer to može dovesti do većih stopa augmentacije (vidjeti dio 5.1)

Osjetljivost na sulfite

Neupro sadrži natrijev metabisulfit, sulfit koji u osjetljivih osoba može uzrokovati alergijske reakcije, uključujući simptome anafilaksije, te za život ugrožavajuće ili manje teške napadaje astme.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Budući da je rotigotin agonist dopamina, može se pretpostaviti da antagonisti dopamina kao što su neuroleptici (npr. fenotiazini, butirofenoni, tioksanteni) ili metoklopramid, mogu smanjiti učinkovitost Neupra te bi takve kombinacije trebalo izbjegavati. Potreban je oprez u bolesnika koji uzimaju sedative ili druge depresore središnjeg živčanog sustava (npr. benzodiazepine, antipsihotike, antidepresive) ili alkohol u kombinaciji s rotigotinom zbog mogućih aditivnih učinaka.

Istodobna primjena levodope i karbidope s rotigotinom ne utječe na farmakokinetiku rotigotina, kao što ni rotigotin ne utječe na farmakokinetiku levodope i karbidope.

Istodobna primjena domperidona s rotigotinom ne utječe na farmakokinetiku rotigotina.

Istodobna primjena omeprazola (inhibitor CYP2C19) u dozi od 40 mg/dan u zdravih dobrovoljaca nije imala utjecaja na farmakokinetiku ni metabolizam rotigotina.

Istodobna primjena rotigotina (3 mg/24 h) nije utjecala na farmakodinamiku ni farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (0,03 mg etinilestradiola, 0,15 mg levonorgestrela).

Interakcije s drugim oblicima hormonalne kontracepcije nisu ispitivane.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi, kontracepcija u žena

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju kako bi spriječile trudnoću tijekom liječenja rotigotinom.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni rotigotina u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na teratogene učinke u štakora i kunića, ali je opažena embriotoksičnost u štakora i miševa u materno- toksičnim dozama (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Rotigotin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće.

Dojenje

Budući da rotigotin smanjuje sekreciju prolaktina u ljudi, očekuje se inhibicija laktacije. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se rotigotin i/ili njegov(i) metabolit(i) izlučuju u majčino mlijeko. Zbog odsustva podataka o primjeni u ljudi, dojenje treba prekinuti.

Plodnost

Za informacije o ispitivanjima plodnosti, molimo vidjeti dio 5.3.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Rotigotin može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike koji se liječe rotigotinom i pokazuju znakove somnolencije i/ili iznenadne pojave spavanja

mora se upozoriti da ne voze i da izbjegavaju druge aktivnosti (npr. upravljanje strojevima) pri kojima zbog narušene budnosti mogu sebe ili druge osobe izložiti povećanom riziku od ozbiljnih ozljeda ili smrti sve dok takve opetovane epizode i somnolencija ne prestanu (vidjeti također dijelove 4.4 i 4.5).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Analizom objedinjenih podataka placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u kojima je sudjelovalo ukupno 748 bolesnika koji su liječeni Neuprom te 214 bolesnika koji su primali placebo, najmanje jedna nuspojava zabilježena je u 65,5% bolesnika liječenih Neuprom i u 33,2% bolesnika na placebu.

Na početku terapije mogu se javiti dopaminergičke nuspojave poput mučnine i povraćanja. One su obično blagog ili umjerenog intenziteta i prolazne, čak i pri nastavku liječenja.

Nuspojave zabilježene u više od 10% bolesnika liječenih Neuprom jesu mučnina, reakcija na mjestu primjene, astenična stanja i glavobolja.

U ispitivanjima u kojima je mjesto primjene mijenjano u skladu s preporukama koje se nalaze u sažetku opisa svojstava lijeka i uputi o lijeku, u 34,2% od 748 bolesnika koji su primjenjivali Neupro zabilježene su reakcije na mjestu primjene. Većina reakcija na mjestu primjene bila je blagog ili umjerenog intenziteta, ograničena na područja primjene, a 7,2% ispitanika zbog njih je prekinulo primjenu Neupra.

Stopa prekida liječenja

Stopa prekida liječenja ispitivana je u 3 klinička ispitivanja u trajanju do 3 godine. Postotak ispitanika koji su prekinuli liječenje bio je 25 - 38% tijekom prve godine, 10% u drugoj godini i 11% u trećoj godini. Potrebno je provoditi periodičku ocjenu djelotvornosti, kao i procjenu sigurnosti, uključujući augmentaciju.

Tabeliran popis nuspojava

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave zabilježene u udruženim, prethodno spomenutim ispitivanjima u bolesnika sa sindromom nemirnih nogu. Unutar klasifikacije organskih sustava nuspojave su poredane prema učestalosti (broj bolesnika kod kojih se očekuje pojava nuspojava), koristeći sljedeće kategorije: vrlo često: (≥1/10); često: (≥1/100 do <1/10); manje često: (≥1/1000 do <1/100); rijetko: (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko: (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

organskih

 

 

 

 

 

sustava prema

 

 

 

 

 

MedDRA-i

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

preosjetljivost,

 

 

 

imunološkog

 

koja može

 

 

 

sustava

 

uključivati

 

 

 

 

 

angioedem, edem

 

 

 

 

 

jezika i edem

 

 

 

 

 

usnice

 

 

 

Psihijatrijski

 

napadi

opsesivno-

agresivno

sindrom

poremećaji

 

spavanja/iznenadne

kompulzivni

ponašanje/

dopaminergičke

 

 

epizode spavanja,

poremećaj,

agresijab,

disregulacijec,

 

 

poremećaji spolne

agitacijad

dezoriijenta

poremećaji

 

 

željea (uključujući

 

cijad

percepcijee

 

 

hiperseksualnost,

 

 

(uključujući

 

 

povećanje libida),

 

 

halucinacije,

 

 

nesanica,

 

 

vizualne

 

 

poremećaj

 

 

halucinacije,

 

 

spavanja,

 

 

slušne

 

 

abnormalni snovi,

 

 

halucinacije,

 

 

poremećaji

 

 

iluzije), noćne

 

 

kontrole nagonaa, d

 

 

moree,

 

 

(uključujući

 

 

paranojae,

 

 

patološko

 

 

konfuzno

 

 

kockanje,

 

 

stanjee,

 

 

stereotipne/ponavlj

 

 

psihotični

 

 

ajuće besmislene

 

 

poremećaje,

 

 

radnje,

 

 

deluzijae, delirije

 

 

prejedanje/poremeć

 

 

 

 

 

aj prehraneb,

 

 

 

 

 

kompulzivno

 

 

 

 

 

kupovanjec)

 

 

 

Poremećaji

glavobolja

somnolencija

 

 

omaglicae,

živčanog

 

 

 

 

poremećaj

sustava

 

 

 

 

svijestie

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

sinkopu,

 

 

 

 

 

vazovagalnu

 

 

 

 

 

sinkopu, gubitak

 

 

 

 

 

svijesti),

 

 

 

 

 

diskinezijae,

 

 

 

 

 

posturalna

 

 

 

 

 

omaglicae,

 

 

 

 

 

letargijae,

 

 

 

 

 

konvulzijae

Poremećaji oka

 

 

 

 

zamagljen vide,

 

 

 

 

 

oštećenje vidae,

 

 

 

 

 

fotopsijae

Poremećaji uha

 

 

 

 

vrtoglavicae

i labirinta

 

 

 

 

 

Srčani

 

 

 

 

palpitacijee,

poremećaji

 

 

 

 

fibrilacija atrijae,

 

 

 

 

 

supraventrikular

 

 

 

 

 

na tahikardijae

Krvožilni

 

hipertenzija

ortostatska

 

hipotenzijae

poremećaji

 

 

hipotenzija

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

štucanjee

dišnog sustava,

 

 

 

 

 

prsišta i

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji

mučnina

povraćanje,

 

 

konstipacijae,

probavnog

 

dispepsija

 

 

suha ustae, bol u

sustava

 

 

 

 

abdomenue

 

 

 

 

 

Poremećaji kože

 

svrbež

 

 

eriteme,

i potkožnog

 

 

 

 

hiperhidrozae,

tkiva

 

 

 

 

generalizirani

 

 

 

 

 

svrbeže, iritacija

 

 

 

 

 

kožee, kontaktni

 

 

 

 

 

dermatitise,

 

 

 

 

 

generalizirani

 

 

 

 

 

osipe

Poremećaj

 

 

 

 

erektilna

reproduktivnog

 

 

 

 

disfunkcijae

sustava i dojki

 

 

 

 

 

Opći

reakcije na

iritabilnost,

 

 

 

poremećaji i

mjestu primjenea

periferni edem

 

 

 

reakcije na

(uključujući

 

 

 

 

mjestu

eritem, svrbež,

 

 

 

 

primjene

iritaciju, osip,

 

 

 

 

 

dermatitis,

 

 

 

 

 

vezikule, bol,

 

 

 

 

 

ekcem, upalu,

 

 

 

 

 

oteklinu,

 

 

 

 

 

promjenu boje

 

 

 

 

 

kože, papule,

 

 

 

 

 

eksfolijaciju,

 

 

 

 

 

urtikariju,

 

 

 

 

 

preosjetljivost),

 

 

 

 

 

astenična stanjaa

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

umor, asteniju,

 

 

 

 

 

opće loše

 

 

 

 

 

osjećanje)

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

smanjenje

 

 

 

 

 

tjelesne težinee,

 

 

 

 

 

povećanje

 

 

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

 

jetrenih enzimae

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

AST, ALT,

 

 

 

 

 

GGT),

 

 

 

 

 

povećanje

 

 

 

 

 

tjelesne težinee,

 

 

 

 

 

ubrzanje srčane

 

 

 

 

 

frekvencijee,

 

 

 

 

 

povišena kreatin

 

 

 

 

 

fosfokinaza

 

 

 

 

 

(CPK)d,e (vidjeti

 

 

 

 

 

Posebne

 

 

 

 

 

populacije)

Ozljede,

 

 

 

 

pade

trovanja i

 

 

 

 

 

proceduralne

 

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

 

aPojam visoke razine

bOpaženo u otvorenim studijama

cOpaženo tijekom postmarketinškog razdoblja

dOpaženo u objedinjenim podacima dvostruko slijepih placebom kontroliranih ispitivanja iz 2011.g.

eOpaženo u ispitivanjima provedenim na bolesnicima s Parkinsonovom bolesti

Opis izdvojenih nuspojava

Iznenadni nastup spavanja i somnolencija

Rotigotin je povezan sa somnolencijom uključujući pojačanu dnevnu somnolenciju i iznenadne nastupe epizoda spavanja. U izoliranim slučajevima iznenadni nastup spavanja javio se tijekom upravljanja vozilom što je uzrokovalo prometne nesreće (vidjeti također dijelove 4.4 i 4.7).

Poremećaji kontrole nagona

U bolesnika liječenih agonistima dopamina, uključujući rotigotin, mogu se pojaviti patološko kockanje, pojačanje libida, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno uzimanje hrane (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

U kliničkim ispitivanjima provedenima u Japanu, s rotigotinom su opažene nuspojave povišene kreatin fosfokinaze (CPK). U dvostruko slijepim ispitivanjima Parkinsonove bolesti i sindroma nemirnih nogu one su se pojavile u 3,4% japanskih ispitanika koji su bili na rotigotinu u usporedbi s 1,9% onih na placebu. Većina nuspojava povišenog CPK opaženih u svim dvostruko slijepim i otvorenim studijama se povukla te se smatrala blagima po težini. Razine CPK nisu rutinski mjerene u drugim populacijama.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

Najvjerojatnije nuspojave bi bile one koje su povezane s farmakodinamičkim svojstvima agonista dopamina, uključujući mučninu, povraćanje, hipotenziju, nevoljne pokrete, halucinacije, konfuziju, konvulzije i ostale znakove središnje dopaminergičke stimulacije.

Postupak kod predoziranja

Ne postoji poznati antidot u slučaju predoziranja agonistima dopamina. Ako se sumnja u predoziranje, treba razmotriti odstranjenje flastera jer nakon odstranjenja flastera prestaje unos djelatne tvari te se koncentracija rotigotina u plazmi vrlo brzo smanjuje. Bolesnika treba strogo nadzirati, uključujući srčanu frekvenciju, srčani ritam i krvni tlak.

Liječenje predoziranja može zahtijevati opće potporne mjere za održavanje vitalnih funkcija. Budući da se rotigotin ne eliminira dijalizom, ne očekuje se korist od dijalize.

Ako je potrebno prekinuti primjenu rotigotina, to treba učiniti postupno kako bi se spriječila pojava neuroleptičkog malignog sindroma.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiparkinsonici, agonisti dopamina; ATK oznaka: N04BC09

Rotigotin je neergolinski agonist dopamina namijenjen liječenju znakova i simptoma Parkinsonove bolesti i sindroma nemirnih nogu.

Mehanizam djelovanja

Pretpostavlja se da rotigotin svoje povoljno djelovanje na Parkinsonovu bolest postiže aktivacijom D3, D2 i D1 receptora nucleus caudatusa i putamena u mozgu.

Točan mehanizam djelovanja rotigotina u liječenju sindroma nemirnih nogu nije poznat. Pretpostavlja se da rotigotin može ostvariti svoj učinak uglavnom preko dopaminskih receptora.

Farmakodinamički učinci

S obzirom na funkcionalnu aktivnost na različitim podtipovima receptora i njihovu raspodjelu u mozgu, rotigotin je agonist D2 i D3 receptora koji djeluje i na D1, D4 i D5 receptore. Što se tiče ne- dopaminergičkih receptora, rotigotin pokazuje antagonističko djelovanje na alfa2B te agonističko djelovanje na 5HT1A receptore, ali nema djelovanja na 5HT2B receptor.

Klinička djelotvornost

Djelotvornost rotigotina ocijenjena je u 5 placebom kontroliranih ispitivanja s više od 1400 bolesnika s idiopatskim oblikom sindroma nemirnih nogu (engl. Restless Legs Syndrome, RLS). U kontroliranim ispitivanjima djelotvornost je dokazana u bolesnika liječenih do 29 tjedana. Učinak je zadržan kroz razdoblje od 6 mjeseci.

Primarni parametri djelotvornosti bili su promjene od ishodišne vrijednosti na međunarodnoj ljestvici sindroma nemirnih nogu (International RLS Rating Scale-IRLS) i opće ocjene kliničkog stanja CGI – 1 (težina bolesti). Za oba primarna ishoda bile su vidljive statistički značajne razlike pri dozama

1 mg/24 h, 2 mg/24 h i 3 mg/24 h u usporedbi s placebom. Nakon terapije održavanja u trajanju od 6 mjeseci u bolesnika s umjerenim do teškim oblikom sindroma nemirnih nogu, početne IRLS vrijednosti su se poboljšale s 30,7 na 20,7 za placebo i s 30,2 na 13,8 za rotigotin. Prilagođena srednja razlika bila je -6,5 bodova (CI95% -8,7; -4,4, p<0,0001). Stope bolesnika s odgovorom prema CGI-1 (dosta poboljšan, jako poboljšan) bile su 43,0% za placebo i 67,5% za rotigotin (razlika 24,5% CI95%: 14,2%; 34,8%, p<0,0001).

U placebom kontroliranom 7-tjednom ispitivanju bili su proučavani polisomnografski parametri. Rotigotin je značajno smanjio indeks povremenog gibanja ekstremiteta (PLMI) sa 50,9 na 7,7 naspram 37,4 na 32,7 za placebo (p<0,0001).

Augmentacija

U dva 6-mjesečna, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja, primijećena je klinički značajna augmentacija kod 1,5% bolesnika koji su liječeni rotigotinom naspram 0,5% bolesnika koji su primali placebo. U dvije otvorene studije praćenja koje su trajale sljedećih 12 mjeseci, stopa klinički značajne augmentacije bila je 2,9%. Niti jedan od tih bolesnika nije prekinuo liječenje zbog augmentacije. U otvorenom ispitivanju liječenja, u trajanju od 5 godina, augmentacija se pojavila u 11,9% bolesnika koji su uzimali odobrene doze za liječenje sindroma nemirnih nogu (1-3 mg/24 h), a 5,1% smatralo se klinički značajnim. U tom ispitivanju većina epizoda augmentacije javljala se tijekom prve i druge godine liječenja. Nadalje, u tom je ispitivanju također korištena veća doza od 4 mg/24 h, koja nije odobrena za sindrom nemirnih nogu, te su s njom zabilježene veće stope augmentacije.

Prianjanje na kožu

U multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom, dvosmjernom ukriženom ispitivanju kod 52 ambulantna bolesnika uspoređivano je kako na kožu prianja poboljšana formulacija flastera koja se čuva na sobnoj temperaturi u odnosu na formulaciju flastera koja se čuva na hladnom mjestu. Upotrebljavani su flasteri rotigotina od 8 mg/24 h. Prianjanje flastera na kožu mjereno je dva uzastopna dana s primjenom svakog flastera u trajanju od 24 sata. Pokazalo se da poboljšana formulacija flastera koja se čuva na sobnoj temperaturi bolje prianja na kožu od formulacije flastera čuvanih na hladnom mjestu, s time da je ˃ 90 % flastera čuvanih na sobnoj temperaturi pokazalo dovoljno prianjanje (to znači da je ˃ 70 % površine flastera bilo nalijepljeno na kožu) u usporedbi s < 83 % kod flastera čuvanih na hladnom mjestu. Podnošljivost kože kod obje je formulacije bila podjednaka. Većina opaženih eritema bila je vrlo blaga i nije bilo teških.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon primjene rotigotin se kontinuirano otpušta iz transdermalnog flastera i apsorbira kroz kožu. Koncentracije stanja dinamičke ravnoteže postižu se nakon jedan do dva dana primjene flastera i održavaju se na stabilnim vrijednostima svakodnevnom primjenom jednog flastera koji bolesnik nosi 24 sata. Koncentracije rotigotina u plazmi povećavaju se proporcionalno dozi u rasponu doza od

1 mg/24 h do 24 mg/24 h.

Tijekom 24 h oko 45% djelatne tvari iz flastera otpušta se u kožu. Apsolutna bioraspoloživost nakon transdermalne primjene jest oko 37%.

Izmjena mjesta primjene flastera može uzrokovati dnevne oscilacije razine rotigotina u plazmi. Razlike u bioraspoloživosti rotigotina variraju od 2% (nadlaktica naprama slabinski dio leđa) do 46% (rame naspram bedra). Međutim, nema naznaka da to bitno utječe na klinički ishod.

Distribucija

In vitro je oko 92% rotigotina vezano za proteine plazme.

Prividni volumen distribucije u ljudi je oko 84 l/kg.

Biotransformacija

Rotigotin se značajno metabolizira. Rotigotin se metabolizira N-dealkilacijom, kao i direktnom i sekundarnom konjugacijom. In vitro rezultati ukazuju da različite CYP izoforme mogu katalizirati N- dealkilaciju rotigotina. Glavni su metaboliti izvorne tvari sulfati i konjugati glukuronida te N-dezalkil- metaboliti koji su biološki inaktivni.

Podaci o metabolitima su nepotpuni.

Eliminacija

Oko 71% doze rotigotina izlučuje se urinom, a manji dio od oko 23% izlučuje se fecesom. Klirens rotigotina nakon transdermalne primjene iznosi oko 10 l/min, a ukupno poluvrijeme eliminacije je 5 do 7 sati. Farmakokinetički profil pokazuje bifazičnu eliminaciju s početnim poluvremenom eliminacije od oko 2 do 3 sata.

Budući da se flaster primjenjuje transdermalno, ne očekuje se utjecaj hrane i stanja probavnog sustava na njegovu farmakokinetiku.

Posebne skupine bolesnika

Budući da se liječenje Neuprom započinje manjom dozom i da se doza postupno titrira ovisno o kliničkoj toleranciji do odgovarajućeg terapijskog učinka, nije potrebna prilagodba doze ovisno o spolu, tjelesnoj težini ili dobi.

Oštećenje jetre i bubrega

U osoba s umjerenim oštećenjem jetre ili blagim do teškim oštećenjem bubrega nisu zabilježena značajna povećanja koncentracije rotigotina u plazmi. Neupro nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

Razine konjugata rotigotina i njegovih dezalkil-metabolita u plazmi se povećavaju kod oštećenja funkcije bubrega. No nije vjerojatan doprinos tih metabolita na kliničke učinke.

Pedijatrijska populacija

Ograničeni farmakokinetički podaci prikupljeni u adolescentnih bolesnika sa sindromom nemirnih nogu (13-17 godina, n=24) nakon liječenja višestrukim dozama od 0,5 do 3 mg/24 sata pokazali su da je sistemska izloženost rotigotinu bila slična onoj opaženoj u odraslih. Podaci o djelotvornosti/sigurnosti nisu dostatni da bi se utvrdio odnos između izloženosti lijeku i odgovora na lijek (vidjeti i informacije o pedijatrijskoj primjeni u dijelu 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima ponavljanih doza i dugotrajne toksičnosti, glavni učinci bili su povezani s farmakodinamičkim učincima agonista dopamina i posljedično smanjenom sekrecijom prolaktina. Nakon jedne doze rotigotina, u pigmentiranog štakora i majmuna je bilo evidentno njegovo vezanje za tkiva koja sadržavaju melanin (tj. oči), ali se nakon perioda promatranja od 14 dana postupno smanjilo.

U ispitivanju u trajanju od 3 mjeseca nakon primjene doze koja je bila 2,8 puta veća od najveće preporučene za ljude izražene u mg/m2, u albino štakora transmisijskim mikroskopom uočena je degeneracija retine. Promjene su bile izraženije u ženki. Dodatna ispitivanja koja bi razjasnila specifičnu patologiju nisu provedena. Degeneracija retine nije uočena tijekom rutinskih histopatoloških pregleda očiju u drugim toksikološkim studijama, neovisno o životinjskim vrstama. Značaj tih nalaza za ljude za sada nije poznat.

U ispitivanju karcinogeneze u mužjaka štakora pojavili su se tumori Leydigovih stanica i hiperplazija. Maligni tumori uglavnom su uočeni u maternici ženki koje su dobivale srednje i velike doze. Te su promjene dobro poznate u štakora nakon doživotne primjene agonista dopamina i nisu ocijenjene značajnim za čovjeka.

Učinak rotigotina na reprodukciju ispitivan je u štakora, kunića i miševa. Teratogenost rotigotina nije uočena ni u jednoj od tri ispitivane vrste, ali je uočena embriotoksičnost u štakora i miševa u toksičnim dozama za majku.

Rotigotin nije utjecao na plodnost mužjaka štakora, ali je jasno smanjio plodnost ženki štakora i miševa zbog svog utjecaja na razine prolaktina koje su posebno značajne u glodavaca.

Rotigotin u Amesovu testu nije inducirao mutaciju gena, ali je utjecao na test mišjeg limfoma in vitro s metaboličkom aktivacijom te slabljenjem učinka bez metaboličke aktivacije. Taj mutageni učinak može se pripisati klastogenom učinku rotigotina. Takav učinak nije potvrđen in vivo u testu mikronukleusa miševa u UDS testu štakora (UDS – Unscheduled DNA Synthesis). Budući da se pojavio više ili manje usporedno sa smanjenim relativnim ukupnim rastom stanica, može biti povezan s citotoksičnim učinkom tvari. Stoga, važnost jednog pozitivnog testa mutagenosti in vitro nije poznata.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Potporni sloj

Poliesterski film, silikonizirani, aluminizirani,

obložen slojem boje (titanijev dioksid (E171), žuta boja 95, crvena boja 166) i s otisnutim natpisom (crvena boja 144, žuta boja 95, crna boja 7).

Samoljepljivi matriksni sloj

Poli(dimetilsiloksan, trimetilsililsilikat)-kopolimerizat, povidon K90,

natrijev metabisulfit (E223), askorbilpalmitat (E304) i DL-α-tokoferol (E307).

Zaštitni sloj

Poliesterski film obložen prozirnim fluoropolimerom.

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

30 mjeseci.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Zaštitna vrećica u kartonskoj kutiji: s jedne je strane napravljena od etilenskog kopolimera (unutarnji sloj), aluminijske folije, polietilenskog filma niske gustoće i papira; s druge strane od polietilena (unutarnji sloj), aluminija, etilenskog kopolimera i papira.

Kutija sadrži 7, 14, 28, 30 ili 84 (višestruko pakiranje koje sadrži 2 pakiranja od 42) transdermalnih flastera, zasebno pakiranih u vrećice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Flaster nakon primjene još uvijek sadrži djelatnu tvar. Nakon odstranjivanja iskorišteni flaster treba presaviti na pola s ljepljivim stranama iznutra tako da je matriksna strana okrenuta prema unutra te ga staviti u originalnu vrećicu i ukloniti. Iskorištene ili neiskorištene flastere valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima ili vratiti u ljekarnu.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Irska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Neupro 1 mg/24 h transdermalni flaster

EU/1/05/331/038

EU/1/05/331/040

EU/1/05/331/041

EU/1/05/331/044

EU/1/05/331/056

Neupro 3 mg/24 h transdermalni flaster

EU/1/05/331/047

EU/1/05/331/049

EU/1/05/331/050

EU/1/05/331/053

EU/1/05/331/058

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15. veljače 2006.

Datum zadnje obnove: 22. siječanj 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Neupro 2 mg/24 h transdermalni flaster

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan flaster oslobađa 2 mg rotigotina u 24 sata. Jedan flaster površine 10 cm2 sadrži 4,5 mg rotigotina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Transdermalni flaster.

Tanak, matriksnog tipa, četvrtast sa zaobljenim rubovima, sastoji se od tri sloja. Vanjski potporni sloj jest boje kože s otisnutim „Neupro 2 mg/24 h“.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Sindrom nemirnih nogu

Neupro je indiciran za simptomatsko liječenje umjerenog do teškog idiopatskog oblika sindroma nemirnih nogu u odraslih.

Parkinsonova bolest

Neupro je indiciran za liječenje znakova i simptoma ranog stadija idiopatske Parkinsonove bolesti kao monoterapija (tj. bez levodope) ili u kombinaciji s levodopom, tj. tijekom trajanja bolesti i u njenoj završnoj fazi kada učinak levodope slabi ili postaje nestalan te se pojavljuju fluktuacije terapijskog učinka levodope (tzv. učinak kraja doze ili on-off fluktuacije).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučene doze su u obliku nominalne doze.

Sindrom nemirnih nogu

Početna jednokratna dnevna doza treba biti1 mg/24 h. Ovisno o odgovoru svakog pojedinog bolesnika doza se može povećavati u tjednim intervalima za 1 mg/24 h do najveće doze 3 mg/24 h. Potrebu nastavka liječenja potrebno je razmotriti svakih 6 mjeseci.

Parkinsonova bolest

Doziranje u bolesnika u ranoj fazi Parkinsonove bolesti:

Liječenje treba započeti jednokratnom dnevnom dozom od 2 mg/24 h, a zatim je povećavati za 2 mg/24 h u tjednim razmacima do učinkovite doze, maksimalno do doze od 8 mg/24 h.

Za neke bolesnike učinkovita doza može biti 4 mg/24 h. U većine bolesnika učinkovita doza postiže se za 3 ili 4 tjedna dozom od 6 mg/24 h, odnosno 8 mg/24 h.

Maksimalna doza je 8 mg/24 h.

Doziranje u bolesnika u uznapredovaloj fazi Parkinsonove bolesti s fluktuacijama:

Liječenje treba započeti jednokratnom dnevnom dozom od 4 mg/24 h, a zatim je povećavati za 2 mg/24 h u tjednim razmacima do učinkovite doze, maksimalno do doze od 16 mg/24 h.

Za neke bolesnike učinkovita doza može biti 4 mg/24 h, odnosno 6 mg/24 h. U većine bolesnika učinkovita doza postiže se za 3 do 7 tjedana dozom od 8 mg/24 h do maksimalne doze od 16 mg/24 h.

Za doze veće od 8 mg/24 h moguće je koristiti više flastera kako bi se postigla konačna doza, npr. 10 mg/24 h može se postići kombinacijom flastera s dozom 6 mg/24 h i 4 mg/24 h.

Neupro se primjenjuje jednom na dan. Flaster treba primjeniti svaki dan u približno isto vrijeme. Flaster treba ostaviti na koži 24 sata i zatim ga zamijeniti novim na drugom mjestu primjene.

Ako bolesnik zaboravi primijeniti flaster u uobičajeno vrijeme u danu ili ako se flaster odlijepi, za ostatak dana treba primijeniti novi flaster.

Prekid primjene lijeka

Sindrom nemirnih nogu

Prekid primjene Neupra treba biti postupan. Dnevnu dozu treba postupno smanjivati za 1 mg/24 h, po mogućnosti svaki drugi dan, do potpunog prekida primjene Neupra (vidjeti dio 4.4). Kod poštivanja navedenog postupka nije bio primjećen rebound (pogoršanje simptoma nakon prekida liječenja koje je gore od početnog intenziteta.

Parkinsonova bolest

Prekid primjene Neupra treba biti postupan. Dnevnu dozu treba postupno smanjivati za 2 mg/24 h, po mogućnosti svaki drugi dan, do potpunog prekida primjene Neupra (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Oštećenje jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre ne treba prilagođavati dozu. Preporučuje se oprez prilikom liječenja bolesnika s teškim oštećenjem jetre jer može doći do smanjenog klirensa rotigotina. Rotigotin nije ispitivan u toj skupini bolesnika. U slučaju pogoršanja oštećenja jetre može biti potrebno smanjenje doze.

Oštećenje bubrega

U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrega, uključujući i bolesnike koji su na dijalizi, ne treba prilagođavati dozu. Neočekivano nakupljanje rotigotina može također nastati kod akutnog pogoršanja bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost rotigotina u djece i adolescenata još uvijek nisu ustanovljene.Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2, no nije moguće dati preporuku o doziranju u djece sa sindromom nemirnih nogu.

Nema relevantne primjene lijeka Neupro u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji Parkinsonove bolesti.

Način primjene

Neupro je za transdermalnu primjenu.

Flaster se primjenjuje na čistu, suhu, neozlijeđenu zdravu kožu trbuha, bedara, bokova, slabinskog dijela leđa, ramena ili nadlaktice. Ponovnu primjenu na isto mjesto na koži u razmacima kraćim od 14 dana treba izbjegavati. Neupro se ne smije primijeniti na kožu koja je crvena, nadražena ili oštećena (vidjeti dio 4.4).

Primjena i rukovanje

Svaki flaster pakiran je u zasebnu zaštitnu vrećicu i treba ga primijeniti odmah po otvaranju zaštitne vrećice. Polovica zaštitnog sloja treba se odstraniti, a ljepljiva strana treba se zalijepiti i čvrsto pritisnuti na kožu. Zatim se flaster odigne te se odstrani druga polovica zaštitnog sloja. Ljepljivu stranu flastera se ne smije dirati. Kako bi se dobro zalijepio, flaster treba čvrsto pritisnuti dlanom i tako držati oko 20 do 30 sekundi.

Flaster se ne smije rezati u komadiće.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Snimanje magnetskom rezonancijom ili kardioverzija (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Ako se u bolesnika koji boluje od Parkinsonove bolesti tijekom liječenja rotigotinom ne uspije postići zadovoljavajuća kontrola bolesti zamjena drugim lijekom iz skupine agonista dopamina može pružiti dodatnu korist (vidjeti dio 5.1).

Obje indikacije:

Snimanje magnetskom rezonancijom i kardioverzija

Potporni sloj Neupra sadrži aluminij. Kako bi se spriječila pojava opeklina na koži, Neupro treba odstraniti prije snimanja magnetskom rezonancijom (MRI) ili kardioverzije.

Ortostatska hipotenzija

Za agoniste dopamina poznato je da utječu na sistemsku regulaciju krvnog tlaka, što može izazvati posturalnu/ortostatsku hipotenziju. Te su pojave također zabilježene i tijekom liječenja rotigotinom, ali incidencija je bila slična onoj zabilježenoj u bolesnika koji su dobivali placebo.

Preporučuje se redovito mjerenje krvnog tlaka, posebno na početku liječenja, zbog općeg rizika od ortostatske hipotenzije povezane s dopaminergičkom terapijom.

Sinkopa

U kliničkim ispitivanjima s rotigotinom primijećena je sinkopa sa stopom sličnom onoj primjećenoj u bolesnika koji su primali placebo. Budući da su bolesnici s klinički značajnom kardiovaskularnom bolesti bili isključeni iz tih ispitivanja, bolesnike s teškom kardiovaskularnom bolesti potrebno je pitati o simptomima sinkope i presinkope.

Iznenadna epizoda spavanja i somnolencija

Rotigotin se povezuje s pojavom somnolencije i iznenadnim epizodama spavanja. U nekim slučajevima zabilježena je pojava iznenadnih epizoda spavanja tijekom dnevnih aktivnosti, bez prethodnih upozoravajućih znakova. Liječnici koji propisuju ovaj lijek trebaju kontinuirano ispitivati

bolesnike o omamljenosti ili pospanosti jer bolesnici možda nisu svjesni omamljenosti ili pospanosti dok ih se direktno ne upita. Pažljivo treba razmotriti potrebu smanjivanja doze ili prekida terapije.

Poremećaji kontrole nagona

Bolesnike se mora redovito nadzirati glede mogućeg razvoja poremećaja kontrole nagona. Bolesnici i njegovatelji moraju biti svjesni da se u bolesnika liječenih agonistima dopamina uključujući rotigotin, mogu pojaviti bihevioralni simptomi poremećaja kontole nagona uključujući patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno uzimanje hrane. Ako se razviju takvi simptomi moraju se razmotriti smanjenje doze/postupni prekid liječenja.

Neuroleptični maligni sindrom

Simptomi koji upućuju na neuroleptični maligni sindrom zabilježeni su kod naglog prekida dopaminergične terapije. Stoga se preporučuje postupno smanjivanje doze (vidjeti dio 4.2).

Abnormalno razmišljanje i ponašanje

Zabilježeni su abnormano razmišljanje i ponašanje i mogu se manifestirati paranoidnim idejama, deluzijama, halucinacijama, konfuzijom, ponašanjem sličnom psihotičnom, dezorijentacijom, agresivnim ponašanjem, agitacijom i delirijem.

Fibrotične komplikacije

Slučajevi retroperitonealne fibroze, plućnih infiltrata, pleuralnog izljeva, zadebljanja pleure, perikarditisa i kardijalne valvulopatije zabilježeni su u nekih bolesnika liječenih dopaminergičkim agensima dobivenim iz ergota. Po prestanku liječenja komplikacije mogu nestati, ali se nastale promjene ne povlače uvijek u potpunosti.

Iako se te nuspojave povezuju s ergolinskom strukturom tih sastojaka, nije poznato mogu li ih uzrokovati i agonisti dopamina koji nisu dobiveni iz ergota.

Neuroleptici

Bolesnicima koji uzimaju agoniste dopamina, ne smiju se davati neuroleptici za sprečavanje povraćanja (vidjeti također dio 4.5).

Oftalmološki pregledi

Preporučuju se redoviti oftalmološki pregledi ili ako se pojave poremećaji vida.

Izlaganje vrućini

Vanjsko zagrijavanje (prekomjerna sunčeva svjetlost, primjena lokalnih grijača i drugih izvora topline kao sauna ili vruća kupka) ne smije se primjenjivati u području flastera.

Reakcije na mjestu primjene

Na mjestu primjene flastera mogu se javiti reakcije na koži koje su obično blagog do umjerenog intenziteta. Preporučuje se svaki dan mijenjati mjesto primjene na koži (npr. s desne strane tijela na lijevu, odnosno s gornjeg na donji dio tijela). Isto mjesto primjene na koži ne smije se koristiti unutar 14 dana. Ako se na mjestu primjene pojave reakcije koje traju po nekoliko dana ili su postojane, ako se pogoršavaju ili ako se reakcije na koži šire van mjesta primjene, treba procijeniti odnos koristi i rizika za tog bolesnika.

Ako se javi osip na koži ili nadraženost kože od transdermalnog sustava, treba izbjegavati direktno izlaganje tog područja sunčevoj svjetlosti dok se koža u potpunosti ne oporavi budući da izlaganje može uzrokovati promjene u boji kože.

Ako se javi generalizirana kožna reakcija (npr. alergijski osip uključujući eritematozni, makularni, papularni osip ili svrbež) zbog primjene Neupra, liječenje Neuprom treba prekinuti.

Periferni edem

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, kroz cijelo razdoblje praćenja u trajanju od 36 mjeseci incidencija pojave perifernog edema u 6-mjesečnim razmacima bila je oko 4%. Periferni je edem bio primjećen u kliničkim istraživanjima provedenim u bolesnika sa sindromom nemirnih nogu.

Osjetljivost na sulfite

Neupro sadrži natrijev metabisulfit, sulfit koji u osjetljivih osoba može uzrokovati alergijske reakcije, uključujući simptome anafilaksije, te za život ugrožavajuće ili manje teške napadaje astme.

Primjećeno u bolesnika s Parkinsonovom bolešću

Dopaminergičke nuspojave

Incidencija nekih dopaminergičkih nuspojava, kao što su halucinacije, diskinezija i periferni edemi, općenito je veća kod istovremene primjene s levodopom u bolesnika s Parkinsonovom bolešću. To treba imati na umu prilikom propisivanja rotigotina.

Primjećeno u bolesnika sa sindromom nemirnih nogu

Augmentacija

Može se pojaviti augmentacija u bolesnika sa sindromom nemirnih nogu. Augmentacija se odnosi na raniju pojavu simptoma navečer (ili čak popodne), povećanje težine simptoma i širenje simptoma na druge dijelove tijela. U dugoročnim kliničkim ispitivanjima s rotigotinom, većina epizoda augmentacije primijećena je u prvoj i drugoj godini liječenja. Potrebno je izbjegavati doze veće od odobrenog raspona doza za sindrom nemirnih nogu jer to može dovesti do većih stopa augmentacije (vidjeti dio 5.1)

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Budući da je rotigotin agonist dopamina, može se pretpostaviti da antagonisti dopamina kao što su neuroleptici (npr. fenotiazini, butirofenoni, tioksanteni) ili metoklopramid, mogu smanjiti učinkovitost Neupra te bi takve kombinacije trebalo izbjegavati. Potreban je oprez u bolesnika koji uzimaju sedative ili druge depresore središnjeg živčanog sustava (npr. benzodiazepine, antipsihotike, antidepresive) ili alkohol u kombinaciji s rotigotinom zbog mogućih aditivnih učinaka.

Istodobna primjena levodope i karbidope s rotigotinom ne utječe na farmakokinetiku rotigotina, kao što ni rotigotin ne utječe na farmakokinetiku levodope i karbidope.

Istodobna primjena domperidona s rotigotinom ne utječe na farmakokinetiku rotigotina.

Istodobna primjena omeprazola (inhibitor CYP2C19) u dozi od 40 mg/dan u zdravih dobrovoljaca nije imala utjecaja na farmakokinetiku ni metabolizam rotigotina.

Kao i drugi agonisti dopamina, tako i Neupro može pojačati nuspojave dopaminergičkog tipa koje uzrokuje primjena levodope i može uzrokovati pojavu diskinezije i/ili pogoršati postojeću diskineziju.

Istodobna primjena rotigotina (3 mg/24 h) nije utjecala na farmakodinamiku ni farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (0,03 mg etinilestradiola, 0,15 mg levonorgestrela).

Interakcije s drugim oblicima hormonalne kontracepcije nisu ispitivane.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi, kontracepcija u žena

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju kako bi spriječile trudnoću tijekom liječenja rotigotinom.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni rotigotina u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na teratogene učinke u štakora i kunića, ali je opažena embriotoksičnost u štakora i miševa u materno- toksičnim dozama (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Rotigotin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće.

Dojenje

Budući da rotigotin smanjuje sekreciju prolaktina u ljudi, očekuje se inhibicija laktacije. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se rotigotin i/ili njegov(i) metabolit(i) izlučuju u majčino mlijeko. Zbog odsustva podataka o primjeni u ljudi, dojenje treba prekinuti.

Plodnost

Za informacije o ispitivanjima plodnosti, molimo vidjeti dio 5.3.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Rotigotin može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike koji se liječe rotigotinom i pokazuju znakove somnolencije i/ili iznenadne pojave spavanja

mora se upozoriti da ne voze i da izbjegavaju druge aktivnosti (npr. upravljanje strojevima) pri kojima zbog narušene budnosti mogu sebe ili druge osobe izložiti povećanom riziku od ozbiljnih ozljeda ili smrti sve dok takve opetovane epizode i somnolencija ne prestanu(vidjeti također dijelove 4.4 i 4.5).

4.8 Nuspojave

Sindrom nemirnih nogu

Sažetak sigurnosnog profila

Analizom objedinjenih podataka iz placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u kojima je sudjelovalo ukupno 748 bolesnika koji su liječeni Neuprom te 214 bolesnika koji su primali placebo, najmanje jedna nuspojava zabilježena je u 65,5% bolesnika liječenih Neuprom i u 33,2% bolesnika na placebu.

Na početku terapije mogu se javiti dopaminergičke nuspojave poput mučnine i povraćanja. One su obično blagog ili umjerenog intenziteta i prolazne, čak i pri nastavku liječenja.

Nuspojave zabilježene u više od 10% bolesnika liječenih Neuprom jesu mučnina, povraćanje, reakcija na mjestu primjene, somnolencija, omaglica i glavobolja.

U ispitivanjima u kojima je mjesto primjene mijenjano u skladu s preporukama koje se nalaze u sažetku opisa svojstava lijeka i uputi o lijeku, u 34,2% od 748 bolesnika koji su primjenjivali Neupro zabilježene su reakcije na mjestu primjene. Većina reakcija na mjestu primjene bila je blagog ili umjerenog intenziteta, ograničena na područja primjene, a 7,2% ispitanika zbog njih prekinulo primjenu Neupra.

Stopa prekida liječenja

Stopa prekida liječenja ispitivana je u 3 klinička ispitivanja u trajanju do 3 godine. Postotak ispitanika koji su prekinuli liječenje bio je 25 - 38% tijekom prve godine, 10% u drugoj godini i 11% u trećoj godini. Potrebno je provoditi periodičku procjenu djelotvornosti, kao i procjenu sigurnosti, uključujući augmentaciju.

Tabeliran popis nuspojava

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave zabilježene u udruženim, prethodno spomenutim ispitivanjima u bolesnika sa sindromom nemirnih nogu. Unutar klasifikacije organskih sustava nuspojave su poredane prema učestalosti (broj bolesnika kod kojih se očekuje pojava nuspojava), koristeći sljedeće kategorije: vrlo često: (≥1/10); često: (≥1/100 do <1/10); manje često: (≥1/1000 do <1/100); rijetko: (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko: (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

organskih

 

 

 

 

 

sustava prema

 

 

 

 

 

MedDRA-i

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

preosjetljivost,

 

 

 

imunološkog

 

koja može

 

 

 

sustava

 

uključivati

 

 

 

 

 

angioedem, edem

 

 

 

 

 

jezika i edem

 

 

 

 

 

usnice

 

 

 

Psihijatrijski

 

napadi

opsesivno-

agresivno

sindrom

poremećaji

 

spavanja/iznenadne

kompulzivni

ponašanje/

dopaminergičk

 

 

epizode spavanja,

poremećaj,

agresijab,

e

 

 

poremećaji spolne

agitacijad

dezoriijenta

disregulacijec,

 

 

željea (uključujući

 

cijad

poremećaji

 

 

hiperseksualnost,

 

 

percepcijee

 

 

povećanje libida),

 

 

(uključujući

 

 

nesanica,

 

 

halucinacije,

 

 

poremećaj

 

 

vizualne

 

 

spavanja,

 

 

halucinacije,

 

 

abnormalni snovi,

 

 

slušne

 

 

poremećaji

 

 

halucinacije,

 

 

kontrole nagonaa,d

 

 

iluzije), noćne

 

 

(uključujući

 

 

moree,

 

 

patološko

 

 

paranojae,

 

 

kockanje,

 

 

konfuzno

 

 

stereotipne/ponavlj

 

 

stanjee,

 

 

ajuće besmislene

 

 

psihotični

 

 

radnje,

 

 

poremećaje,

 

 

prejedanje/poreme

 

 

deluzijae,

 

 

ćaj prehraneb,

 

 

delirije

 

 

kompulzivno

 

 

 

 

 

kupovanjec)

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

glavobolja

somnolencija

 

 

omaglicae,

živčanog

 

 

 

 

poremećaj

sustava

 

 

 

 

svijestie

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

sinkopu,

 

 

 

 

 

vazovagalnu

 

 

 

 

 

sinkopu,

 

 

 

 

 

gubitak

 

 

 

 

 

svijesti),

 

 

 

 

 

diskinezijae,

 

 

 

 

 

posturalna

 

 

 

 

 

omaglicae,

 

 

 

 

 

letargijae,

 

 

 

 

 

konvulzijae

Poremećaji oka

 

 

 

 

zamagljen

 

 

 

 

 

vide, oštećenje

 

 

 

 

 

vidae,

 

 

 

 

 

fotopsijae

Poremećaji uha

 

 

 

 

vrtoglavicae

i labirinta

 

 

 

 

 

Srčani

 

 

 

 

palpitacijee,

poremećaji

 

 

 

 

fibrilacija

 

 

 

 

 

atrijae,

 

 

 

 

 

supraventrikul

 

 

 

 

 

arna

 

 

 

 

 

tahikardijae

Krvožilni

 

hipertenzija

ortostatska

 

hipotenzijae

poremećaji

 

 

hipotenzija

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

štucanjee

dišnog sustava,

 

 

 

 

 

prsišta i

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji

mučnina

povraćanje,

 

 

konstipacijae,

probavnog

 

dispepsija

 

 

suha ustae, bol

sustava

 

 

 

 

u abdomenue

Poremećaji kože

 

svrbež

 

 

eriteme,

i potkožnog

 

 

 

 

hiperhidrozae,

tkiva

 

 

 

 

generalizirani

 

 

 

 

 

svrbeže,

 

 

 

 

 

iritacija kožee,

 

 

 

 

 

kontaktni

 

 

 

 

 

dermatitise,

 

 

 

 

 

generalizirani

 

 

 

 

 

osipe

Poremećaj

 

 

 

 

erektilna

reproduktivnog

 

 

 

 

disfunkcijae

sustava i dojki

 

 

 

 

 

Opći

reakcije na

iritabilnost,

 

 

 

poremećaji i

mjestu

periferni edem

 

 

 

reakcije na

primjenea

 

 

 

 

mjestu

(uključujući

 

 

 

 

primjene

eritem, svrbež,

 

 

 

 

 

iritaciju, osip,

 

 

 

 

 

dermatitis,

 

 

 

 

 

vezikule, bol,

 

 

 

 

 

ekcem, upalu,

 

 

 

 

 

oteklinu,

 

 

 

 

 

promjenu boje

 

 

 

 

 

kože, papule,

 

 

 

 

 

eksfolijaciju,

 

 

 

 

 

urtikariju,

 

 

 

 

 

preosjetljivost),

 

 

 

 

 

astenična stanjaa

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

umor, asteniju,

 

 

 

 

 

opće loše

 

 

 

 

 

osjećanje)

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

smanjenje

 

 

 

 

 

tjelesn težinee,

 

 

 

 

 

povećanje

 

 

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

 

jetrenih

 

 

 

 

 

enzimae

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

AST, ALT,

 

 

 

 

 

GGT),

 

 

 

 

 

povećanje

 

 

 

 

 

tjelesne

 

 

 

 

 

težinee,

 

 

 

 

 

ubrzanje

 

 

 

 

 

srčane

 

 

 

 

 

frekvencijee,

 

 

 

 

 

povišena

 

 

 

 

 

kreatin

 

 

 

 

 

fosfokinaza

 

 

 

 

 

(CPK)d,e

 

 

 

 

 

(vidjeti

 

 

 

 

 

Posebne

 

 

 

 

 

populacije)

Ozljede,

 

 

 

 

pade

trovanja i

 

 

 

 

 

proceduralne

 

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

 

aPojam visoke razine

bOpaženo u otvorenim studijama

cOpaženo tijekom postmarketinškog razdoblja

dOpaženo u objedinjenim podacima dvostruko slijepih placebom kontroliranih ispitivanja iz 2011.g. eOpaženo u ispitivanjima provedenim na bolesnicima s Parkinsonovom bolesti

Parkinsonova bolest

Sažetak sigurnosnog profila

Analizom objedinjenih podataka iz placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u kojima je sudjelovalo ukupno 1307 bolesnika koji su primjenjivali Neupro te 607 bolesnika koji su primali placebo, najmanje jedna nuspojava zabilježena je u 72,5% bolesnika liječenih Neuprom i u 58,0% bolesnika na placebu.

Na početku terapije mogu se javiti dopaminergičke nuspojave poput mučnine i povraćanja. One su obično blagog ili umjerenog intenziteta i prolazne, čak i pri nastavku liječenja.

Nuspojave zabilježene u više od 10% bolesnika koji su primjenjivali Neupro transdermalni flaster jesu mučnina, povraćanje, reakcije na mjestu primjene, somnolencija, omaglica i glavobolja.

U ispitivanjima u kojima je mjesto primjene mijenjano u skladu s preporukama koje se nalaze u ovom sažetku opisa svojstava lijeka i uputi o lijeku, u 35,7% od 830 bolesnika koji su primjenjivali Neupro transdermalni flaster zabilježene su reakcije na mjestu primjene. Većina reakcija na mjestu primjene bila je blagog ili umjerenog intenziteta, ograničena na područja primjene, a samo je 4,3% ispitanika koji su primali Neupro zbog njih prekinulo liječenje Neuprom.

Tabeliran popis nuspojava

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave zabilježene u udruženim, prethodno spomenutim ispitivanjima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću. Unutar klasifikacije organskih sustava nuspojave su poredane prema učestalosti (broj bolesnika kod kojih se očekuje pojava nuspojava), koristeći sljedeće kategorije: vrlo često: (≥1/10); često: (≥1/100 do <1/10); manje često: (≥1/1000 do <1/100); rijetko: (≥1/10,000 do <1/1000); vrlo rijetko: (<1/10,000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

organskih

 

 

 

 

 

sustava prema

 

 

 

 

 

MedDRA-i

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

preosjetljivost,

 

 

imunološkog

 

 

koja može

 

 

sustava

 

 

uključivati

 

 

 

 

 

angioedem, edem

 

 

 

 

 

jezika i edem

 

 

 

 

 

usnice

 

 

Psihijatrijski

 

poremećaji

napadi

psihotični

sindrom

poremećaji

 

percepcijea

spavanja/iznenad

poremećaj,

dopaminergič

 

 

(uključujući

ne epizode

opsesivno-

ke

 

 

halucinacije,

spavanja,

kompulzivni

disregulacijec

 

 

vizualne i/ili

paranoja,

poremećaj,

 

 

 

slušne

poremećaji

agresivno

 

 

 

halucinacije,

spolne željea

ponašanje/

 

 

 

iluzije),

(uključujući

agresijab,

 

 

 

poremećaj

hiperseksualnost,

deluzijed,

 

 

 

spavanja, noćne

povećanje libida),

delirijd

 

 

 

more,

konfuzija,

 

 

 

 

abnormalni

dezorijentacijad,

 

 

 

 

snovi,

agitacijad

 

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

kontrole

 

 

 

 

 

nagonaa, d

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

patološko

 

 

 

 

 

kockanje,

 

 

 

 

 

stereotipne/pona

 

 

 

 

 

vljajuće

 

 

 

 

 

besmislene

 

 

 

 

 

radnje,

 

 

 

 

 

prejedanje/pore

 

 

 

 

 

mećaj prehraneb,

 

 

 

 

 

kompulzivno

 

 

 

 

 

kupovanjec)

 

 

 

Poremećaji

somnolencija,

poremećaji

 

konvulzije

 

živčanog

omaglica,

svijestia

 

 

 

sustava

glavobolja

(uključujući

 

 

 

 

 

sinkopu,

 

 

 

 

 

vazovagalnu

 

 

 

 

 

sinkopu, gubitak

 

 

 

 

 

svijesti),

 

 

 

 

 

diskinezija,

 

 

 

 

 

posturalna

 

 

 

 

 

omaglica,

 

 

 

 

 

letargija

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

zamagljen vid,

 

 

 

 

 

oštećenje vida,

 

 

 

 

 

fotopsija

 

 

Poremećaji

 

vrtoglavica

 

 

 

uha i labirinta

 

 

 

 

 

Srčani

 

palpitacije

fibrilacija atrija

supraventrikular

 

poremećaji

 

 

 

na tahikardija

 

Krvožilni

 

ortostatska

hipotenzija

 

 

poremećaji

 

hipotenzija,

 

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

Poremećaji

 

štucanje

 

 

 

dišnog sustava,

 

 

 

 

 

prsišta i

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji

mučnina,

konstipacija,

bol u abdomenu

 

 

probavnog

povraćanje

suha usta,

 

 

 

sustava

 

dispepsija

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

eritem,

generalizirani

generalizirani

 

kože i

 

hiperhidroza,

svrbež, iritacija

osip

 

potkožnog

 

svrbež

kože, kontaktni

 

 

tkiva

 

 

dermatitis

 

 

Poremećaji

 

 

erektilna

 

 

reproduktivno

 

 

disfunkcija

 

 

g sustava i

 

 

 

 

 

dojki

 

 

 

 

 

Opći

reakcije na

periferni edem,

 

iritabilnost

 

poremećaji i

mjestu primjenea

astenično stanjea

 

 

 

reakcije na

(uključujući

(npr. umor,

 

 

 

mjestu

eritem, svrbež,

astenija, opće

 

 

 

primjene

iritaciju, osip,

loše osjećanje)

 

 

 

 

dermatitis,

 

 

 

 

 

vezikule, bol,

 

 

 

 

 

ekcem, upalu,

 

 

 

 

 

oteklinu,

 

 

 

 

 

promjenu boje

 

 

 

 

 

kože, papule,

 

 

 

 

 

eksfolijaciju,

 

 

 

 

 

urtikariju,

 

 

 

 

 

preosjetljivost)

 

 

 

 

Pretrage

 

smanjenje

povećanje

 

 

 

 

tjelesne težine

vrijednosti

 

 

 

 

 

jetrenih enzima

 

 

 

 

 

(uključujući AST,

 

 

 

 

 

ALT, GGT),

 

 

 

 

 

povećanje

 

 

 

 

 

tjelesne težine,

 

 

 

 

 

ubrzanje srčane

 

 

 

 

 

frekvencije,

 

 

 

 

 

povišena kreatin

 

 

 

 

 

fosfokinaza

 

 

 

 

 

(CPK)d (vidjeti

 

 

 

 

 

Posebne

 

 

 

 

 

populacije)

 

 

Ozljede,

 

pad

 

 

 

trovanja i

 

 

 

 

 

proceduralne

 

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

 

aPojam visoke razine

bOpaženo u otvorenim studijama

cOpaženo tijekom postmarketinškog razdoblja

dOpaženo u objedinjenim podacima dvostruko slijepih placebom kontroliranih ispitivanja iz 2011.g.

Obje indikacije

Opis izdvojenih nuspojava

Iznenadni nastup spavanja i somnolencija

Rotigotin je povezan sa somnolencijom uključujući pojačanu dnevnu somnolenciju i iznenadne nastupe epizoda spavanja. U izoliranim slučajevima iznenadni nastup spavanja javio se tijekom upravljanja vozilom što je uzrokovalo prometne nesreće (vidjeti također dijelove 4.4 i 4.7).

Poremećaji kontrole nagona

U bolesnika liječenih agonistima dopamina, uključujući rotigotin, mogu se pojaviti patološko kockanje, pojačanje libida, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno uzimanje hrane (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

U kliničkim ispitivanjima provedenima u Japanu, s rotigotinom su opažene nuspojave povišene kreatin fosfokinaze (CPK). U dvostruko slijepim ispitivanjima Parkinsonove bolesti i sindroma nemirnih nogu one su se pojavile u 3,4% japanskih ispitanika koji su bili na rotigotinu u usporedbi s 1,9% onih na placebu. Većina nuspojava povišenog CPK opaženih u svim dvostruko slijepim i otvorenim studijama se povukla te su se smatrala blagima po težini. Razine CPK nisu rutinski mjerene u drugim populacijama.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Najvjerojatnije nuspojave bi bile one koje su povezane s farmakodinamičkim svojstvima agonista dopamina, uključujući mučninu, povraćanje, hipotenziju, nevoljne pokrete, halucinacije, konfuziju, konvulzije i ostale znakove središnje dopaminergičke stimulacije.

Postupak kod predoziranja

Ne postoji poznati antidot u slučaju predoziranja agonistima dopamina. Ako se sumnja u predoziranje, treba razmotriti odstranjenje flastera jer nakon odstranjenja flastera prestaje unos djelatne tvari te se koncentracija rotigotina u plazmi vrlo brzo smanjuje.

Bolesnika treba strogo nadzirati, uključujući srčanu frekvenciju, srčani ritam i krvni tlak.

Liječenje predoziranja može zahtijevati opće potporne mjere za održavanje vitalnih funkcija. Budući da se rotigotin ne eliminira dijalizom, ne očekuje se korist od dijalize.

Ako je potrebno prekinuti primjenu rotigotina, to treba učiniti postupno kako bi se spriječila pojava neuroleptičkog malignog sindroma.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiparkinsonici, agonisti dopamina; ATK oznaka: N04BC09

Rotigotin je neergolinski agonist dopamina namijenjen liječenju znakova i simptoma Parkinsonove bolesti i sindroma nemirnih nogu.

Mehanizam djelovanja

Pretpostavlja se da rotigotin svoje povoljno djelovanje na Parkinsonovu bolest postiže aktivacijom D3, D2 i D1 receptora nucleus caudatusa i putamena u mozgu.

Točan mehanizam djelovanja rotigotina u liječenju sindroma nemirnih nogu nije poznat. Pretpostavlja se da rotigotin može ostvariti svoj učinak uglavnom preko dopaminskih receptora.

Farmakodinamički učinci

S obzirom na funkcionalnu aktivnost na različitim podtipovima receptora i njihovu raspodjelu u mozgu, rotigotin je agonist D2 i D3 receptora koji djeluje i na D1, D4 i D5 receptore. Što se tiče ne- dopaminergičkih receptora, rotigotin pokazuje antagonističko djelovanje na alfa2B te agonističko djelovanje na 5HT1A receptore, ali nema djelovanja na 5HT2B receptor.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička ispitivanja kod sindroma nemirnih nogu

Djelotvornost rotigotina ocijenjena je u 5 placebom kontroliranih ispitivanja s više od 1400 bolesnika s idiopatskim oblikom sindroma nemirnih nogu (engl. Restless Legs Syndrome, RLS). U kontroliranim ispitivanjima djelotvornost je dokazana u bolesnika liječenih do 29 tjedana. Učinak je zadržan kroz razdoblje od 6 mjeseci.

Primarni parametri djelotvornosti bili su promjene od ishodišne vrijednosti na međunarodnoj ljestvici sindroma nemirnih nogu (International RLS Rating Scale-IRLS) i opće ocjene kliničkog stanja CGI – 1 (težina bolesti). Za oba primarna ishoda bile su vidljive statistički značajne razlike pri dozama

1 mg/24 h, 2 mg/24 h i 3 mg/24 h u usporedbi s placebom. Nakon terapije održavanja u trajanju od 6 mjeseci u bolesnika s umjerenim do teškim oblikom sindroma nemirnih nogu, početne IRLS vrijednosti su se poboljšale s 30,7 na 20,7 za placebo i s 30,2 na 13,8 za rotigotin. Prilagođena srednja razlika bila je -6,5 bodova (CI95% -8,7; -4,4, p<0,0001). Stope bolesnika s odgovorom prema CGI-1 (dosta poboljšan, jako poboljšan) bile su 43,0% za placebo i 67,5% za rotigotin (razlika 24,5% CI95%: 14,2%; 34,8%, p<0,0001).

U placebom kontroliranom 7- tjednom ispitivanju bili su proučavani polisomnografski parametri. Rotigotin je značajno smanjio indeks povremenog gibanja ekstremiteta (PLMI) sa 50,9 na 7,7 naspram 37,4 na 32,7 za placebo (p<0,0001).

Augmentacija

U dva 6-mjesečna, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja, primjećena je klinički značajna augmentacija kod 1,5% bolesnika koji su liječeni rotigotinom naspram 0,5% bolesnika koji su primali placebo. U dvije otvorene studije praćenja koje su trajale sljedećih 12 mjeseci, stopa klinički značajne augmentacije bila je 2,9%. Niti jedan od tih bolesnika nije prekinuo liječenje zbog augmentacije. U otvorenom ispitivanju liječenja, u trajanju od 5 godina, augmentacija se pojavila u 11,9% bolesnika koji su uzimali odobrene doze za liječenje sindroma nemirnih nogu (1-3 mg/24 h), a 5,1% smatralo se klinički značajnim. U tom ispitivanju većina epizoda augmentacije javljala se tijekom prve i druge godine liječenja. Nadalje, u tom je ispitivanju također korištena veća doza od 4 mg/24 h, koja nije odobrena za sindrom nemirnih nogu, te su s njom zabilježene veće stope augmentacije.

Klinička ispitivanja kod Parkinsonove bolesti

Učinkovitost rotigotina u liječenju znakova i simptoma idiopatske Parkinsonove bolesti ocijenjena je u multinacionalnom programu za razvoj lijeka koji se sastojao od četiri pivotalna, usporedna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja i tri studije koje su ispitivale specifične aspekte Parkinsonove bolesti.

Dva pivotalna ispitivanja (SP512 I dio i SP513 I dio) učinkovitosti rotigotina u liječenju znakova i simptoma idiopatske Parkinsonove bolesti provedena su u bolesnika koji nisu uzimali prateću terapiju agonistima dopamina i nisu nikad uzimali L-dopu ili je prethodno liječenje L-dopom trajalo ≤ 6 mjeseci. Ocjena primarnog ishoda ispitivanja bila je rezultat komponente dnevnih aktivnosti (Activities of Daily Living-ADL) (dio II) plus komponenta motoričkog pregleda (dio III) prema ujedinjenoj ljestvici za ocjenu Parkinsonove bolesti (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – UPDRS). Djelotvornost je određena prema terapijskom odgovoru u ispitanika i apsolutnom povećanju broja bodova u zbirnom rezultatu ADL ljestvice i motoričkog pregleda (UPDRS ljestvica dijelovi II + III).

U dvostruko slijepom ispitivanju SP512 I dio 177 bolesnika primalo je rotigotin, a 96 bolesnika primalo je placebo. Bolesnici su titrirani do optimalne doze rotigotina ili placeba u tjednim razmacima za 2 mg/24 h, s početnom dozom 2 mg/24 h do najveće doze od 6 mg/24 h. Bolesnici u obje skupine održavani su na njihovoj optimalnoj dozi kroz 6 mjeseci.

Na kraju terapije održavanja, u 91% ispitanika liječenih rotigotinom optimalna doza bila je i najveća dozvoljena, odnosno 6 mg/24 h. Poboljšanje od 20% zabilježeno je u 48% ispitanika liječenih rotigotinom i u 19% koji su primali placebo (razlika 29%, CI95%: 18%, 39%; p<0,0001). Sa rotigotinom prosječno poboljšanje prema UPDRS ljestvici (dio II + III) bilo je –3,98 bodova (polazno 29,9 bodova), a u skupini koja je primali placebo zabilježeno pogoršanje za 1,31 bod (početno 30,0 bodova). Razlika je bila 5,28 bodova, što je bilo i statistički značajno (p < 0,0001).

U dvostruko slijepom ispitivanju SP513 I dio 213 bolesnika primalo je rotigotin, 227 ropinirol i 117 placebo. Optimalna doza rotigotina postignuta je titracijom doze u tjednim razmacima za 2 mg/24 h, počevši od 2 mg/24 h do najveće doze od 8 mg/ 24 h kroz 4 tjedna. U ropinirol skupini bolesnici su titrirani do optimalne doze od najviše 24 mg/dan kroz 13 tjedana. Bolesnici u svim skupinama zatim su 6 mjeseci primjenjivali odgovarajuću terapijsku dozu.

Na kraju terapije održavanja, u 92% ispitanika u rotigotin skupini optimalna doza bila je i najveća dozvoljena tj. 8 mg/24 h. Poboljšanje od 20% zabilježeno je u 52% ispitanika koji su primali rotigotin, u 68% ispitanika koji su primali ropinirol i u 30% ispitanika koji su primali placebo (razlika rotigotin naprama placebo 21,7%, CI95%: 11,1%, 32,4%; razlika ropinirol naprama placebo 38,4%, CI95%: 28,1%, 48,6%; razlika ropinirol naprama rotigotin 16,6%, CI95%: 7,6%, 25,7%). Prosječno poboljšanje prema UPDRS ljestvici (dijelovi II + III) u skupini liječenoj rotigotinom bilo je 6,83 boda (početno 33,2), 10,78 bodova u ropinirol skupini (početno 32,2) i 2,33 boda u placebo skupini (početno 31,3). Sve razlike između aktivnog liječenja i placeba bile su statistički značajne. Ispitivanje nije uspjelo dokazati neinferiornost rotigotina u odnosu na ropinirol.

U kasnijem otvorenom ispitivanju (SP824), multicentričnom, multinacionalnom ispitivanju ispitivana je podnošljivost zamjene ropinirola, pramipeksola ili kabergolina s transdermalnim flasterom rotigotina preko noći i njegov učinak na simptome u ispitanika s idiopatskom Parkinsonovom bolesti. U 116 bolesnika zamijenjena je prethodna oralna terapija s davanjem do 8 mg/24 h rotigotina, a među njima je bilo 47 njih koji su liječeni ropinirolom do 9 mg/dan, njih 47 koji su liječeni pramipeksolom do 2 mg/dan i njih 22 koji su liječeni kabergolinom do 3 mg/dan. Zamjena rotigotinom bila je moguća s manjom prilagodbom doze (medijan 2 mg/24 h) potrebnom samo u 2 bolesnika prebačenih s ropinirola, 5 bolesnika prebačenih s pramipeksola i 4 bolesnika prebačenih s kabergolina. Poboljšanja su opažena u dijelovima I - IV UPDRS ljestvice. Sigurnosni profil bio je nepromijenjen u odnosu na onaj iz prijašnjih ispitivanja.

U randomiziranom, otvorenom ispitivanju (SP825) u bolesnika u ranom stadiju Parkinsonove bolesti 25 bolesnika randomizirano je za liječenje rotigotinom, a njih 26 za liječenje ropinirolom. U obje skupine liječenje je titrirano do odgovarajuće doze od 8 mg/24 h ili najveće doze od 9 mg/dan. Oba liječenja pokazala su poboljšanja u rano jutarnjoj motoričkoj funkciji i snu. Motorički simptomi (UPDRS dio III) poboljšali su se za 6,3 ± 1,3 bodova u bolesnika liječenih rotigotinom i za 5,9 ± 1,3 bodova u ropinirol skupini nakon 4 tjedna održavanja. San (PDSS) se poboljšao za 4,1 ± 13,8 bodova u bolesnika liječenih rotigotinom i za 2,5 ± 13,5 bodova u bolesnika liječenih ropinirolom. Sigurnosni profil je bio usporediv s iznimkom reakcija na mjestu primjene.

U ispitivanjima SP824 i SP825 provedenim nakon početnog komparativnog istraživanja pokazalo se da rotigotin i ropinirol u jednakim dozama imaju usporedivu djelotvornost.

Provedena su još dva dodatna pivotalna istraživanja (SP650DB i SP515) u bolesnika koji su istovremeno primali terapiju levodopom. Ocjena primarnog ishoda bila je skraćivanje off razdoblja (u satima). Djelotvornost je određena prema odgovoru ispitanika na terapiju i apsolutnom poboljšanju trajanja off razdoblja.

U dvostruko-slijepom ispitivanju SP650DB, 113 bolesnika primalo je rotigotin do najveće doze od 8 mg/24 h, 109 bolesnika primalo je rotigotin do najveće doze od 12 mg/24 h i 119 bolesnika primalo je placebo. Bolesnici su titrirani do optimalne doze povećavanjem doze za 2 mg/24 h u tjednim razmacima, počevši od 4 mg/24 h. Bolesnici u svakoj terapijskoj skupini su održavani na njihovim optimalnim dozama tijekom 6 mjeseci. Na kraju terapije održavanja poboljšanje od najmanje 30% zabilježeno je u 57%, odnosno 55% ispitanika koji su primali rotigotin 8 mg/24 h, odnosno 12 mg/24 h te u 34% ispitanika koji su primali placebo (razlike 22%, odnosno 21%; CI95%: 10%, 35%, odnosno 8%, 33%; p<0,001 za obje rotigotin-skupine). U rotigotin-skupinama trajanje off razdoblja u prosjeku je bilo skraćeno za 2,7 h, odnosno 2,1 h, a u placebo-skupini za 0,9 h. Razlike su bile statistički značajne (p<0,001, odnosno p=0,003).

U dvostruko-slijepom ispitivanju SP515 201 bolesnik primao je rotigotin, 200 je primalo pramipeksol i 100 bolesnika je primalo placebo. Bolesnici su titrirani do optimalne doze rotigotina povećavanjem doze u tjednim razmacima za 2 mg/24 h, počevši od 4 mg/24 h, do najveće doze od 16 mg/ 24 h. U pramipeksol-skupini bolesnici su prvi tjedan primali 0,375 mg, drugi tjedan 0,75 mg, a zatim su titrirani u tjednim razmacima za 0,75 mg do optimalne doze, odnosno do najveće doze od 4,5 mg/dan. Bolesnici u svim terapijskim skupinama zatim su 4 mjeseca primjenjivali odgovarajuću terapijsku dozu.

Na kraju terapije održavanja poboljšanje od najmanje 30% zabilježeno je u 60% ispitanika koji su primali rotigotin, 67% ispitanika koji su primali pramipeksol i u 35% ispitanika koji su primali placebo (razlika rotigotin naprama placebo 25%, CI95%: 13%; 36%; razlika pramipeksol naprama placebo 32%, CI95%: 21%, 43%; razlika pramipeksol naprama rotigotin 7%, CI95%: –2%, 17%). Vrijeme trajanja off razdoblja u prosjeku je skraćeno za 2,5 h u rotigotin-skupini, za 2,8 h u pramipeksol-skupini, a u placebo-skupini za 0,9 h. Sve razlike između aktivnog liječenja i placeba bile su statistički značajne.

Sljedeće multinacionalno, dvostruko-slijepo ispitivanje (SP889) uključilo je 287 bolesnika u ranom ili uznapredovalom stadiju Parkinsonove bolesti koji nisu imali odgovarajuću kontrolu ranojutarnjih motoričkih simptoma bolesti. 81,5% tih bolesnika istodobno je liječeno levodopom. Rotigotin je primalo 190 bolesnika, a 97 placebo. Bolesnici su titrirani do njihove optimalne doze rotigotina ili placeba u tjednim intervalima s povećanjima za 2 mg/24 h, počevši od 2 mg/24 h do najveće doze od 16 mg/24 h kroz 8 tjedana, nakon čega je slijedio period održavanja u trajanu od 4 tjedna. Mjere primarnog ishoda bile su: ranojutarnje motoričke funkcije koje su ocijenjivane prema UPDRS ljestvici (dijelom III) te noćne smetnje spavanja koje su ocijenjivane modificiranom ljestvicom za ocjenu kvalitete spavanja u bolesnika s Parkinsonovom bolešću (eng. Parkinson’s Disease Sleep Scale - PDSS-2). Na kraju terapije održavanja, prosječna ocjena prema UPDRS (dio III) ljestvici popravila se za 7 bodova u bolesnika koji su liječeni rotigotinom (početno 29,6) te za 3,9 bodova u placebo skupini (početno 32,0). Poboljšanje u ukupnoj prosječnoj ocjeni prema PDSS-2 ljestvici bila je 5,9 (rotigotin, početno 19,3) i 1,9 bodova(placebo, početno 20,5). Razlike u liječenju za primarne varijable bile su statistički značajne (p=0,0002, odnosno p<0,0001).

Prianjanje na kožu

U multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom, dvosmjernom ukriženom ispitivanju kod 52 ambulantna bolesnika uspoređivano je kako na kožu prianja poboljšanja formulacija flastera koja se čuva na sobnoj temperaturi u odnosu na formulaciju flastera koja se čuva na hladnom mjestu. Upotrebljavani su flasteri rotigotina od 8 mg/24 h. Prianjanje flastera na kožu mjereno je dva

uzastopna dana s primjenom svakog flastera u trajanju od 24 sata. Pokazalo se da poboljšana formulacija flastera koja se čuva na sobnoj temperaturi bolje prianja na kožu od formulacije flastera čuvanih na hladnom mjestu, s time da je ˃ 90 % flastera čuvanih na sobnoj temperaturi pokazalo dovoljno prianjanje (to znači da je više od 70 % površine flastera bilo nalijepljeno na kožu) u usporedbi s < od 83 % kod flastera čuvanih na hladnom mjestu. Podnošljivost kože kod obje je formulacije bila podjednaka. Većina opaženih eritema bila je vrlo blaga i nije bilo teških.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon primjene rotigotin se kontinuirano otpušta iz transdermalnog flastera i apsorbira kroz kožu. Koncentracije stanja dinamičke ravnoteže postižu se nakon jedan do dva dana primjene flastera i održavaju se na stabilnim vrijednostima svakodnevnom primjenom jednog flastera koji bolesnik nosi 24 sata. Koncentracije rotigotina u plazmi povećavaju se proporcionalno dozi u rasponu doza od

1 mg/24 h do 24 mg/24 h.

Tijekom 24 h oko 45% djelatne tvari iz flastera otpušta se u kožu. Apsolutna bioraspoloživost nakon transdermalne primjene jest oko 37%.

Izmjena mjesta primjene flastera može uzrokovati dnevne oscilacije razine rotigotina u plazmi. Razlike u bioraspoloživosti rotigotina variraju od 2% (nadlaktica naprama slabinski dio leđa) do 46% (rame naspram bedra). Međutim, nema naznaka da to bitno utječe na klinički ishod.

Distribucija

In vitro je oko 92% rotigotina vezano za proteine plazme.

Prividni volumen distribucije u ljudi je oko 84 l/kg.

Biotransformacija

Rotigotin se značajno metabolizira. Rotigotin se metabolizira N-dealkilacijom, kao i direktnom i sekundarnom konjugacijom. In vitro rezultati ukazuju da različite CYP izoforme mogu katalizirati N- dealkilaciju rotigotina. Glavni su metaboliti izvorne tvari sulfati i konjugati glukuronida te N-dezalkil- metaboliti koji su biološki inaktivni.

Podaci o metabolitima su nepotpuni.

Eliminacija

Oko 71% doze rotigotina izlučuje se urinom, a manji dio od oko 23% izlučuje se fecesom. Klirens rotigotina nakon transdermalne primjene iznosi oko 10 l/min, a ukupno poluvrijeme eliminacije je 5 do 7 sati. Farmakokinetički profil pokazuje bifazičnu eliminaciju s početnim poluvremenom eliminacije od oko 2 do 3 sata.

Budući da se flaster primjenjuje transdermalno, ne očekuje se utjecaj hrane i stanja probavnog sustava na njegovu farmakokinetiku.

Posebne skupine bolesnika

Budući da se liječenje Neuprom započinje manjom dozom i da se doza postupno titrira ovisno o kliničkoj toleranciji do odgovarajućeg terapijskog učinka, nije potrebna prilagodba doze ovisno o spolu, tjelesnoj težini ili dobi.

Oštećenje jetre i bubrega

U osoba s umjerenim oštećenjem jetre ili blagim do teškim oštećenjem bubrega nisu zabilježena značajna povećanja koncentracije rotigotina u plazmi. Neupro nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

Razine konjugata rotigotina i njegovih dezalkil-metabolita u plazmi se povećavaju kod oštećenja funkcije bubrega. No nije vjerojatan doprinos tih metabolita na kliničke učinke.

Pedijatrijska populacija

Ograničeni farmakokinetički podaci prikupljeni u adolescentnih bolesnika sa sindromom nemirnih nogu (13-17 godina, n=24) nakon liječenja višestrukim dozama od 0,5 do 3 mg/24 sata pokazali su da je sistemska izloženost rotigotinu bila slična onoj opaženoj u odraslih. Podaci o djelotvornosti/sigurnosti nisu dostatni da bi se utvrdio odnos između izloženosti lijeku i odgovora na lijek (vidjeti i informacije o pedijatrijskoj primjeni u dijelu 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima ponavljanih doza i dugotrajne toksičnosti, glavni učinci bili su povezani s farmakodinamičkim učincima agonista dopamina i posljedično smanjenom sekrecijom prolaktina. Nakon jedne doze rotigotina, u pigmentiranog štakora i majmuna je bilo evidentno njegovo vezanje za tkiva koja sadržavaju melanin (tj. oči), ali se nakon perioda promatranja od 14 dana postupno smanjilo.

U ispitivanju u trajanju od 3 mjeseca nakon primjene doze koja je bila 2,8 puta veća od najveće preporučene za ljude izražene u mg/m2, u albino štakora transmisijskim mikroskopom uočena je degeneracija retine. Promjene su bile izraženije u ženki štakora. Dodatna ispitivanja koja bi razjasnila specifičnu patologiju nisu provedena. Degeneracija retine nije uočena tijekom rutinskih histopatoloških pregleda očiju u drugim toksikološkim studijama, neovisno o životinjskim vrstama. Značaj tih nalaza za ljude za sada nije poznat.

U ispitivanju karcinogeneze u mužjaka štakora pojavili su se tumori Leydigovih stanica i hiperplazija. Maligni tumori uglavnom su uočeni u maternici ženki koje su dobivale srednje i velike doze. Te su promjene dobro poznate u štakora nakon doživotne primjene agonista dopamina i nisu ocijenjene značajnim za čovjeka.

Učinak rotigotina na reprodukciju ispitivan je u štakora, kunića i miševa. Teratogenost rotigotina nije uočena ni u jednoj od tri ispitivane vrste, ali je uočena embriotoksičnost u štakora i miševa u toksičnim dozama za majku.

Rotigotin nije utjecao na plodnost mužjaka štakora, ali je jasno smanjio plodnost ženki štakora i miševa zbog svog utjecaja na razine prolaktina koje su posebno značajne u glodavaca.

Rotigotin u Amesovu testu nije inducirao mutaciju gena, ali je utjecao na test mišjeg limfoma in vitro s metaboličkom aktivacijom te slabljenjem učinka bez metaboličke aktivacije. Taj mutageni učinak može se pripisati klastogenom učinku rotigotina. Takav učinak nije potvrđen in vivo u testu mikronukleusa miševa UDS testu štakora (UDS – Unscheduled DNA Synthesis). Budući da se pojavio više ili manje usporedno sa smanjenim relativnim ukupnim rastom stanica, može biti povezan s citotoksičnim učinkom tvari. Stoga, važnost jednog pozitivnog testa mutagenosti in vitro nije poznata.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Potporni sloj

Poliesterski film, silikonizirani, aluminizirani,

obložen slojem boje (titanijev dioksid (E171), žuta boja 95, crvena boja 166) i s otisnutim natpisom (crvena boja 144, žuta boja 95, crna boja 7).

Samoljepljivi matriksni sloj

Poli(dimetilsiloksan, trimetilsililsilikat)-kopolimerizat, povidon K90,

natrijev metabisulfit (E223), askorbilpalmitat (E304) i DL-α-tokoferol (E307).

Zaštitni sloj

Poliesterski film obložen prozirnim fluoropolimerom.

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

30 mjeseci.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Zaštitna vrećica u kartonskoj kutiji: s jedne je strane napravljena od etilenskog kopolimera (unutarnji sloj), aluminijske folije, polietilenskog filma niske gustoće i papira; s druge strane od polietilena (unutarnji sloj), aluminija, etilenskog kopolimera i papira.

Kutija sadrži 7, 14, 28, 30 ili 84 (višestruko pakiranje koje sadrži 2 pakiranja od 42) transdermalnih flastera, zasebno pakiranih u vrećice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Flaster nakon primjene još uvijek sadrži djelatnu tvar. Nakon odstranjivanja iskorišteni flaster treba presaviti na pola s ljepljivim stranama iznutra tako da je matriksna strana okrenuta prema unutra te ga staviti u originalnu vrećicu i ukloniti. Iskorištene i neiskorištene flastere valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima ili vratiti u ljekarnu.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Irska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/05/331/001

EU/1/05/331/002

EU/1/05/331/015

EU/1/05/331/018

EU/1/05/331/057

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15. veljače 2006.

Datum zadnje obnove: 22. siječanj 2016.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Neupro 4 mg/24 h transdermalni flaster

Neupro 6 mg/24 h transdermalni flaster

Neupro 8 mg/24 h transdermalni flaster

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Neupro 4 mg/24 h transdermalni flaster

Jedan flaster oslobađa 4 mg rotigotina u 24 sata. Jedan flaster površine 20 cm2 sadrži 9 mg rotigotina.

Neupro 6 mg/24 h transdermalni flaster

Jedan flaster oslobađa 6 mg rotigotina u 24 sata. Jedan flaster površine 30 cm2 sadrži 13,5 mg rotigotina.

Neupro 8 mg/24 h transdermalni flaster

Jedan flaster oslobađa 8 mg rotigotina u 24 sata. Jedan flaster površine 40 cm2 sadrži 18,0 mg rotigotina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Transdermalni flaster.

Tanak, matriksnog tipa, četvrtast sa zaobljenim rubovima, sastoji se od tri sloja.

Neupro 4 mg/24 h transdermalni flaster

Vanjski potporni sloj jest boje kože s otisnutim „Neupro 4 mg/24 h“.

Neupro 6 mg/24 h transdermalni flaster

Vanjski potporni sloj jest boje kože s otisnutim „Neupro 6 mg/24 h“.

Neupro 8 mg/24 h transdermalni flaster

Vanjski potporni sloj jest boje kože s otisnutim „Neupro 8 mg/24 h“.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Neupro je indiciran za liječenje znakova i simptoma ranog stadija idiopatske Parkinsonove bolesti kao monoterapija (tj. bez levodope) ili u kombinaciji s levodopom, tj. tijekom trajanja bolesti i u njenoj završnoj fazi kada učinak levodope slabi ili postaje nestalan te se pojavljuju fluktuacije terapijskog učinka levodope (tzv. učinak kraja doze ili on-off fluktuacije).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučene doze su u obliku nominalne doze.

Doziranje u bolesnika u ranoj fazi Parkinsonove bolesti:

Liječenje treba započeti jednokratnom dnevnom dozom od 2 mg/24 h, a zatim je povećavati za 2 mg/24 h u tjednim razmacima do učinkovite doze, maksimalno do doze od 8 mg/24 h.

Za neke bolesnike učinkovita doza može biti 4 mg/24 h. U većine bolesnika učinkovita doza postiže se za 3 ili 4 tjedna dozom od 6 mg/24 h, odnosno 8 mg/24 h.

Najveća doza je 8 mg/24 h.

Doziranje u bolesnika u uznapredovaloj fazi Parkinsonove bolesti s fluktuacijama:

Liječenje treba započeti jednokratnom dnevnom dozom od 4 mg/24 h, a zatim je povećavati za 2 mg/24 h u tjednim razmacima do učinkovite doze, maksimalno do doze od 16 mg/24 h.

Za neke bolesnike učinkovita doza može biti 4 mg/24 h, odnosno 6 mg/24 h. U većine bolesnika učinkovita doza postiže se za 3 do 7 tjedana dozom od 8 mg/24 h do maksimalne doze od 16 mg/24 h.

Za doze veće od 8 mg/24 h moguće je koristiti više flastera kako bi se postigla konačna doza, npr. 10 mg/24 h može se postići kombinacijom flastera s dozom 6 mg/24 h i 4 mg/24 h.

Neupro se primjenjuje jednom na dan. Flaster treba primjeniti svaki dan u približno isto vrijeme. Flaster treba ostaviti na koži 24 sata i zatim ga zamijeniti novim na drugom mjestu primjene.

Ako bolesnik zaboravi primijeniti flaster u uobičajeno vrijeme u danu ili ako se flaster odlijepi, za ostatak dana treba primijeniti novi flaster.

Prekid primjene lijeka

Prekid primjene Neupra treba biti postupan. Dnevnu dozu treba postupno smanjivati za 2 mg/24 h, po mogućnosti svaki drugi dan, do potpunog prekida primjene Neupra (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Oštećenje jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre ne treba prilagođavati dozu. Preporučuje se oprez prilikom liječenja bolesnika s teškim oštećenjem jetre jer može doći do smanjenog klirensa rotigotina. Rotigotin nije ispitivan u toj skupini bolesnika. U slučaju pogoršanja oštećenja jetre može biti potrebno smanjenje doze.

Oštećenje bubrega

U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrega, uključujući i bolesnike koji su na dijalizi, ne treba prilagođavati dozu. Neočekivano nakupljanje rotigotina može također nastati kod akutnog pogoršanja bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Neupro u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji Parkinsonove bolesti.

Način primjene

Neupro je za transdermalnu primjenu.

Flaster se primjenjuje na čistu, suhu, neozlijeđenu zdravu kožu trbuha, bedara, bokova, slabinskog dijela leđa, ramena ili nadlaktice. Ponovnu primjenu na isto mjesto na koži u razmacima kraćim od 14 dana treba izbjegavati. Neupro se ne smije primijeniti na kožu koja je crvena, nadražena ili oštećena (vidjeti dio 4.4).

Primjena i rukovanje

Svaki flaster pakiran je u zasebnu zaštitnu vrećicu i treba ga primijeniti odmah po otvaranju zaštitne vrećice. Polovica zaštitnog sloja treba se odstraniti, a ljepljiva strana treba se zalijepiti i čvrsto pritisnuti na kožu. Zatim se flaster odigne te se odstrani druga polovica zaštitnog sloja. Ljepljivu stranu flastera se ne smije dirati. Kako bi se dobro zalijepio, flaster treba čvrsto pritisnuti dlanom i tako držati oko 20 do 30 sekundi.

Flaster se ne smije rezati u komadiće.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Snimanje magnetskom rezonancijom ili kardioverzija. (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Ako se u bolesnika koji boluje od Parkinsonove bolesti tijekom liječenja rotigotinom ne uspije postići zadovoljavajuća kontrola bolesti zamjena drugim lijekom iz skupine agonista dopamina može pružiti dodatnu korist (vidjeti dio 5.1).

Snimanje magnetskom rezonancijom i kardioverzija

Potporni sloj Neupra sadrži aluminij. Kako bi se spriječila pojava opeklina na koži, Neupro treba odstraniti prije snimanja magnetskom rezonancijom (MRI) ili kardioverzije.

Ortostatska hipotenzija

Za agoniste dopamina poznato je da utječu na sistemsku regulaciju krvnog tlaka, što može izazvati posturalnu/ortostatsku hipotenziju. Te su pojave također zabilježene i tijekom liječenja rotigotinom, ali incidencija je bila slična onoj zabilježenoj u bolesnika koji su primali placebo.

Preporučuje se redovito mjerenje krvnog tlaka, posebno na početku liječenja, zbog općeg rizika od ortostatske hipotenzije povezane s dopaminergičkom terapijom.

Sinkopa

U kliničkim ispitivanjima s rotigotinom primijećena je sinkopa sa stopom sličnom onoj primjećenoj u bolesnika koji su primali placebo. Budući da su bolesnici s klinički značajnom kardiovaskularnom bolesti bili isključeni iz tih ispitivanja, bolesnike s teškom kardiovaskularnom bolesti potrebno je pitati o simptomima sinkope i presinkope.

Iznenadna epizoda spavanja i somnolencija

Rotigotin se povezuje s pojavom somnolencije i iznenadnim epizodama spavanja. U nekim slučajevima zabilježena je pojava iznenadnih epizoda spavanja tijekom dnevnih aktivnosti, bez prethodnih upozoravajućih znakova. Liječnici koji propisuju ovaj lijek trebaju kontinuirano ispitivati bolesnike o omamljenosti ili pospanosti jer bolesnici možda nisu svjesni omamljenosti ili pospanosti dok ih se direktno ne upita. Pažljivo treba razmotriti potrebu smanjivanja doze ili prekida terapije.

Poremećaji kontrole nagona

Bolesnike se mora redovito nadzirati glede mogućeg razvoja poremećaja kontrole nagona. Bolesnici i njegovatelji moraju biti svjesni da se u bolesnika liječenih agonistima dopamina uključujući rotigotin, mogu pojaviti bihevioralni simptomi poremećaja kontole nagona uključujući patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno

uzimanje hrane. Ako se razviju takvi simptomi moraju se razmotriti smanjenje doze/postupni prekid liječenja.

Neuroleptični maligni sindrom

Simptomi koji upućuju na neuroleptični maligni sindrom zabilježeni su kod naglog prekida dopaminergične terapije. Stoga se preporučuje postupno smanjivanje doze (vidjeti dio 4.2).

Abnormalno razmišljanje i ponašanje

Zabilježeni su abnormalno razmišljanje i ponašanje i mogu se manifestirati paranoidnim idejama, deluzijama, halucinacijama, konfuzijom, ponašanjem sličnom psihotičnom, dezorijentacijom, agresivnim ponašanjem, agitacijom i delirijem.

Fibrotične komplikacije

Slučajevi retroperitonealne fibroze, plućnih infiltrata, pleuralnog izljeva, zadebljanja pleure, perikarditisa i kardijalne valvulopatije zabilježeni su u nekih bolesnika liječenih dopaminergičkim agensima dobivenim iz ergota. Po prestanku liječenja komplikacije mogu nestati, ali se nastale promjene ne povlače uvijek u potpunosti.

Iako se te nuspojave povezuju s ergolinskom strukturom tih sastojaka, nije poznato mogu li ih uzrokovati i agonisti dopamina koji nisu dobiveni iz ergota.

Neuroleptici

Bolesnicima koji uzimaju agoniste dopamina, ne smiju se davati neuroleptici za sprečavanje povraćanja (vidjeti također dio 4.5).

Oftalmološki pregledi

Preporučuju se redoviti oftalmološki pregledi ili ako se pojave poremećaji vida.

Izlaganje vrućini

Vanjsko zagrijavanje (prekomjerna sunčeva svjetlost, primjena lokalnih grijača i drugih izvora topline kao sauna ili vruća kupka) ne smije se primjenjivati u području flastera.

Reakcije na mjestu primjene

Na mjestu primjene flastera mogu se javiti reakcije na koži koje su obično blagog do umjerenog intenziteta. Preporučuje se svaki dan mijenjati mjesto primjene na koži (npr. s desne strane tijela na lijevu, odnosno s gornjeg na donji dio tijela). Isto mjesto primjene na koži ne smije se koristiti unutar 14 dana. Ako se na mjestu primjene pojave reakcije koje traju po nekoliko dana ili su postojane, ako se pogoršavaju ili ako se reakcije na koži šire van mjesta primjene, treba procijeniti odnos koristi i rizika za tog bolesnika.

Ako se javi osip na koži ili nadraženost kože od transdermalnog sustava, treba izbjegavati direktno izlaganje tog područja sunčevoj svjetlosti dok se koža u potpunosti ne oporavi budući da izlaganje može uzrokovati promjene u boji kože.

Ako se javi generalizirana kožna reakcija (npr. alergijski osip uključujući eritematozni, makularni, papularni osip ili svrbež) zbog primjene Neupra, liječenje Neuprom treba prekinuti.

Periferni edem

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, kroz cijelo razdoblje praćenja u trajanju od 36 mjeseci incidencija pojave perifernog edema u 6-mjesečnim razmacima bila je oko 4%.

Dopaminergičke nuspojave

Incidencija nekih dopaminergičkih neželjenih događaja, kao što su halucinacije, diskinezija i periferni edemi, općenito je veća kod istovremene primjene s levodopom u bolesnika s Parkinsonovom bolešću. To treba imati na umu prilikom propisivanja rotigotina.

Osjetljivost na sulfite

Neupro sadrži natrijev metabisulfit, sulfit koji u osjetljivih osoba može uzrokovati alergijske reakcije, uključujući simptome anafilaksije, te za život ugrožavajuće ili manje teške napadaje astme.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Budući da je rotigotin agonist dopamina, može se pretpostaviti da antagonisti dopamina kao što su neuroleptici (npr. fenotiazini, butirofenoni, tioksanteni) ili metoklopramid, mogu smanjiti učinkovitost Neupra te bi takve kombinacije trebalo izbjegavati. Potreban je oprez u bolesnika koji uzimaju sedative ili druge depresore središnjeg živčanog sustava (npr. benzodiazepine, antipsihotike, antidepresive) ili alkohol u kombinaciji s rotigotinom zbog mogućih aditivnih učinaka.

Istodobna primjena levodope i karbidope s rotigotinom ne utječe na farmakokinetiku rotigotina, kao što ni rotigotin ne utječe na farmakokinetiku levodope i karbidope.

Istodobna primjena domperidona s rotigotinom ne utječe na farmakokinetiku rotigotina.

Istodobna primjena omeprazola (inhibitor CYP2C19) u dozi od 40 mg/dan u zdravih dobrovoljaca nije imala utjecaja na farmakokinetiku ni metabolizam rotigotina.

Kao i drugi agonisti dopamina, tako i Neupro može pojačati nuspojave dopaminergičkog tipa koje uzrokuje primjena levodope i može uzrokovati pojavu diskinezije i/ili pogoršati postojeću diskineziju.

Istodobna primjena rotigotina (3 mg/24 h) nije utjecala na farmakodinamiku ni farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (0,03 mg etinilestradiola, 0,15 mg levonorgestrela).

Interakcije s drugim oblicima hormonalne kontracepcije nisu ispitivane.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi, kontracepcija u žena

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju kako bi spriječile trudnoću tijekom liječenja rotigotinom.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni rotigotina u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na teratogene učinke u štakora i kunića, ali je opažena embriotoksičnost u štakora i miševa u materno- toksičnim dozama (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Rotigotin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće.

Dojenje

Budući da rotigotin smanjuje sekreciju prolaktina u ljudi, očekuje se inhibicija laktacije. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se rotigotin i/ili njegov(i) metabolit(i) izlučuju u majčino mlijeko. Zbog odsustva podataka o primjeni u ljudi, dojenje treba prekinuti.

Plodnost

Za informacije o ispitivanjima plodnosti, molimo vidjeti dio 5.3.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Rotigotin može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike koji se liječe rotigotinom i pokazuju znakove somnolencije i/ili iznenadne pojave spavanja

mora se upozoriti da ne voze i da izbjegavaju druge aktivnosti (npr. upravljanje strojevima) pri kojima zbog narušene budnosti mogu sebe ili druge osobe izložiti povećanom riziku od ozbiljnih ozljeda ili smrti sve dok takve opetovane epizode i somnolencija ne prestanu (vidjeti također dijelove 4.4 i 4.5).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Analizom objedinjenih podataka placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u kojima je sudjelovalo ukupno 1307 bolesnika koji su liječeni Neuprom te 607 bolesnika koji su primali placebo, najmanje jedna nuspojava zabilježena je u 72,5% bolesnika liječenih Neuprom i u 58,0% bolesnika na placebu.

Na početku terapije mogu se javiti dopaminergičke nuspojave poput mučnine i povraćanja. One su obično blagog ili umjerenog intenziteta i prolazne, čak i pri nastavku liječenja.

Nuspojave zabilježene u više od 10% bolesnika liječenih Neuprom jesu mučnina, povraćanje, reakcije na mjestu primjene, somnolencija, omaglica i glavobolja.

U ispitivanjima u kojima je mjesto primjene mijenjano u skladu s preporukama koje se nalaze u sažetku opisa svojstava lijeka i uputi o lijeku, u 35,7% od 830 bolesnika koji su primjenjivali Neupro transdermalni flaster zabilježene su reakcije na mjestu primjene. Većina reakcija na mjestu primjene bila je blagog ili umjerenog intenziteta, ograničena na područja primjene, a samo je 4,3% ispitanika koji su primali Neupro zbog njih je prekinulo liječenje Neuprom.

Tabeliran popis nuspojava

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave zabilježene u udruženim, prethodno spomenutim ispitivanjima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću. Unutar klasifikacije organskih sustava nuspojave su poredane prema učestalosti (broj bolesnika kod kojih se očekuje pojava nuspojava), koristeći sljedeće kategorije: vrlo često: (≥1/10); često: (≥1/100 do <1/10); manje često: (≥1/1000 do <1/100); rijetko: (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko: (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

organskih

 

 

 

 

 

sustava prema

 

 

 

 

 

MedDRA-i

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Preosjetljivost,

 

 

imunološkog

 

 

koja može

 

 

sustava

 

 

uključivati

 

 

 

 

 

angioedem, edem

 

 

 

 

 

jezika i edem

 

 

 

 

 

usnice

 

 

Psihijatrijski

 

poremećaji

napadi

psihotični

sindrom

poremećaji

 

percepcijea

spavanja/iznenad

poremećaj,

dopaminergi

 

 

(uključujući

ne epizode

opsesivno-

čke

 

 

halucinacije,

spavanja,

kompulziv

disregulacijec

 

 

vizualne i/ili

paranoja,

ni

 

 

 

slušne

poremećaji

poremećaj,

 

 

 

halucinacije,

spolne željea

agresivno

 

 

 

iluzije),

(uključujući

ponašanje/

 

 

 

poremećaj

hiperseksualnost,

agresijab,

 

 

 

spavanja, noćne

povećanje libida),

deluzijed,

 

 

 

more,

konfuzija,

delirijd

 

 

 

abnormalni

dezorijentacijad,

 

 

 

 

snovi,

agitacijad

 

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

kontrole

 

 

 

 

 

nagonaa,d

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

patološko

 

 

 

 

 

kockanje,

 

 

 

 

 

stereotipne/pon

 

 

 

 

 

avljajuće

 

 

 

 

 

besmislene

 

 

 

 

 

radnje,

 

 

 

 

 

prejedanje/pore

 

 

 

 

 

mećaj prehraneb

 

 

 

 

 

kompulzivno

 

 

 

 

 

kupovanjec)

 

 

 

Poremećaji

somnolencija,

poremećaji

 

konvulzije

 

živčanog

omaglica,

svijestia

 

 

 

sustava

glavobolja

(uključujući

 

 

 

 

 

sinkopu,

 

 

 

 

 

vazovagalnu

 

 

 

 

 

sinkopu,

 

 

 

 

 

gubitak

 

 

 

 

 

svijesti),

 

 

 

 

 

diskinezija,

 

 

 

 

 

posturalna

 

 

 

 

 

omaglica,

 

 

 

 

 

letargija

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

zamagljen vid,

 

 

 

 

 

oštećenje vida,

 

 

 

 

 

fotopsija

 

 

Poremećaji uha

 

vrtoglavica

 

 

 

i labirinta

 

 

 

 

 

Srčani

 

palpitacije

fibrilacija atrija

supraventrikula

 

poremećaji

 

 

 

rna tahikardija

 

Krvožilni

 

ortostatska

hipotenzija

 

 

poremećaji

 

hipotenzija,

 

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

Poremećaji

 

štucanje

 

 

 

dišnog sustava,

 

 

 

 

 

prsišta i

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji

mučnina,

konstipacija,

bol u abdomenu

 

 

probavnog

povraćanje

suha usta,

 

 

 

sustava

 

dispepsija

 

 

 

Poremećaji

 

eritem,

generalizirani

generalizirani

 

kože i

 

hiperhidroza,

svrbež, iritacija

osip

 

potkožnog tkiva

 

svrbež

kože, kontaktni

 

 

 

 

 

dermatitis

 

 

Poremećaji

 

 

erektilna

 

 

reproduktivnog

 

 

disfunkcija

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

Opći

reakcije na

periferni edem,

 

iritabilnost

 

poremećaji i

mjestu primjenea

astenično

 

 

 

reakcije na

(uključujući

stanjea (npr.

 

 

 

mjestu

eritem, svrbež,

umor, astenija,

 

 

 

primjene

iritaciju, osip,

opće loše

 

 

 

 

dermatitis,

osjećanje)

 

 

 

 

vezikule, bol,

 

 

 

 

 

ekcem, upalu,

 

 

 

 

 

oteklinu,

 

 

 

 

 

promjenu boje

 

 

 

 

 

kože, papule,

 

 

 

 

 

eksfolijaciju,

 

 

 

 

 

urtikariju,

 

 

 

 

 

preosjetljivost)

 

 

 

 

Pretrage

 

smanjenje

povećanje

 

 

 

 

tjelesne težine

vrijednosti

 

 

 

 

 

jetrenih enzima

 

 

 

 

 

(uključujući AST,

 

 

 

 

 

ALT, GGT),

 

 

 

 

 

povećanje

 

 

 

 

 

tjelesne težine,

 

 

 

 

 

ubrzanje srčane

 

 

 

 

 

frekvencije,

 

 

 

 

 

povišena kreatin

 

 

 

 

 

fosfokinaza

 

 

 

 

 

(CPK)d (vidjeti

 

 

 

 

 

Posebne

 

 

 

 

 

populacije)

 

 

Ozljede,

 

pad

 

 

 

trovanja i

 

 

 

 

 

proceduralne

 

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

 

aPojam visoke razine

bOpaženo u otvorenim studijama

cOpaženo tijekom postmarketinškog razdoblja

dOpaženo u objedinjenim podacima dvostruko slijepih placebom kontroliranih ispitivanja iz 2011.g.

Opis izdvojenih nuspojava

Iznenadni nastup spavanja i somnolencija

Rotigotin je povezan sa somnolencijom uključujući pojačanu dnevnu somnolenciju i iznenadne nastupe epizoda spavanja. U izoliranim slučajevima iznenadni nastup spavanja javio se tijekom upravljanja vozilom što je uzrokovalo prometne nesreće (vidjeti također dijelove 4.4 i 4.7).

Poremećaji kontrole nagona

U bolesnika liječenih agonistima dopamina, uključujući rotigotin, mogu se pojaviti patološko kockanje, pojačanje libida, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno uzimanje hrane (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

U kliničkim ispitivanjima provedenima u Japanu, s rotigotinom su opažene nuspojave povišene kreatin fosfokinaze (CPK). U dvostruko slijepim ispitivanjima Parkinsonove bolesti i sindroma nemirnih nogu one su se pojavile u 3,4% japanskih ispitanika koji su bili na rotigotinu u usporedbi s 1,9% onih na placebu. Većina nuspojava povišenog CPK opaženih u svim dvostruko slijepim i otvorenim studijama se povukla te se smatrala blagima po težini. Razine CPK nisu rutinski mjerene u drugim populacijama.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Najvjerojatnije nuspojave bi bile one koje su povezane s farmakodinamičkim svojstvima agonista dopamina, uključujući mučninu, povraćanje, hipotenziju, nevoljne pokrete, halucinacije, konfuziju, konvulzije i ostale znakove središnje dopaminergičke stimulacije.

Postupak kod predoziranja

Ne postoji poznati antidot u slučaju predoziranja agonistima dopamina. Ako se sumnja u predoziranje, treba razmotriti odstranjenje flastera jer nakon odstranjenja flastera prestaje unos djelatne tvari te se koncentracija rotigotina u plazmi vrlo brzo smanjuje.

Bolesnika treba strogo nadzirati, uključujući srčanu frekvenciju, srčani ritam i krvni tlak.

Liječenje predoziranja može zahtijevati opće potporne mjere za održavanje vitalnih funkcija. Budući da se rotigotin ne eliminira dijalizom, ne očekuje se korist od dijalize.

Ako je potrebno prekinuti primjenu rotigotina, to treba učiniti postupno kako bi se spriječila pojava neuroleptičkog malignog sindroma.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiparkinsonici, agonisti dopamina; ATK oznaka: N04BC09

Rotigotin je neergolinski agonist dopamina namijenjen liječenju znakova i simptoma Parkinsonove bolesti i sindroma nemirnih nogu.

Mehanizam djelovanja

Pretpostavlja se da rotigotin svoje povoljno djelovanje na Parkinsonovu bolest postiže aktivacijom D3, D2 i D1 receptora nucleus caudatusa i putamena u mozgu.

Točan mehanizam djelovanja rotigotina u liječenju sindroma nemirnih nogu nije poznat. Pretpostavlja se da rotigotin može ostvariti svoj učinak uglavnom preko dopaminskih receptora.

Farmakodinamički učinci

S obzirom na funkcionalnu aktivnost na različitim podtipovima receptora i njihovu raspodjelu u mozgu, rotigotin je agonist D2 i D3 receptora koji djeluje i na D1, D4 i D5 receptore. Što se tiče ne- dopaminergičkih receptora, rotigotin pokazuje antagonističko djelovanje na alfa2B te agonističko djelovanje na 5HT1A receptore, ali nema djelovanja na 5HT2B receptor.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Učinkovitost rotigotina u liječenju znakova i simptoma idiopatske Parkinsonove bolesti ocijenjena je u multinacionalnom programu za razvoj lijeka koji se sastojao od četiri ključna, usporedna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja i tri studije koje su ispitivale specifične aspekte Parkinsonove bolesti.

Dva pivotalna ispitivanja (SP512 I dio i SP513 I dio) učinkovitosti rotigotina u liječenju znakova i simptoma idiopatske Parkinsonove bolesti provedena su u bolesnika koji nisu uzimali prateću terapiju agonistima dopamina i nisu nikad uzimali L-dopu ili je prethodno liječenje L-dopom trajalo ≤6 mjeseci. Ocjena primarnog ishoda ispitivanja bila je rezultat komponente dnevnih aktivnosti (Activities of Daily Living-ADL) (dio II) plus komponenta motoričkog pregleda (dio III) prema ujedinjenoj ljestvici za ocjenu Parkinsonove bolesti (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – UPDRS). Djelotvornost je određena prema terapijskom odgovoru u ispitanika i apsolutnom povećanju broja bodova u zbirnom rezultatu ADL ljestvice i motoričkog pregleda (UPDRS ljestvica dijelovi II + III).

U dvostruko-slijepom ispitivanju SP512 I dio, 177 bolesnika primalo je rotigotin, a 96 bolesnika primalo je placebo. Bolesnici su titrirani do optimalne doze rotigotina ili placeba u tjednim razmacima za 2 mg/24 h, s početnom dozom od 2 mg/24 h do najveće doze od 6 mg/24 h. Bolesnici u obje skupine održavani su na njihovojoptimalnoj dozi kroz 6 mjeseci.

Na kraju terapije održavanja, u 91% ispitanika liječenih rotigotinom optimalna doza bila je i najveća dozvoljena, odnosno 6 mg/24 h. Poboljšanje od 20% zabilježeno je u 48% ispitanika liječenih rotigotinom i u 19% ispitanika koji su primali placebo (razlika 29%, CI95%: 18%; 39%, p <0,0001). Sa rotigotinom prosječno poboljšanje ocjene prema UPDRS ljestvici (dio II + III) bilo je –3,98 bodova (početno 29,9 bodova), a u-skupini koja je primala placebo zabilježeno je pogoršanje za 1,31 bod (početno 30,0 bodova). Razlika je bila 5,28 bodova, što je bilo i statistički značajno (p < 0,0001).

U dvostruko-slijepom ispitivanju SP513 I dio, 213 bolesnika primalo je je rotigotin, 227 ropinirol i 117 placebo. Optimalna doza rotigotina postignuta je titracijom doze u tjednim razmacima za 2 mg/24 h, počevši od 2 mg/24 h do najveće doze od 8 mg/ 24 h, kroz 4 tjedna. U ropinirol skupini bolesnici su titrirani do optimalne doze od najviše 24 mg/dan kroz 13 tjedana. Bolesnici u svim skupinama zatim su 6 mjeseci primjenjivali optimalnu dozu.

Na kraju terapije odžavanja, u 92% ispitanika u rotigotin-skupini optimalna doza bila je i najveća dozvoljena doza tj. 8 mg/24 h. Poboljšanje od 20% zabilježeno je u 52% ispitanika koji su primali rotigotin-, u 68% ispitanika koji su primali ropinirol- i u 30% ispitanika koji su primali placebo (razlika rotigotin naprama placebo 21,7%, CI95%: 11,1%; 32,4%, razlika ropinirol naprama placebo 38,4%, CI95%: 28,1%; 48,6%, razlika ropinirol naprama rotigotin 16,6%, CI95%: 7,6%; 25,7%). Prosječno poboljšanje ocjene prema UPDRS ljestvici (dijelovi II + III) u rotigotin-skupini bilo je 6,83 boda (početno 33,2), 10,78 bodova u ropinirol skupini (početno 32,2) i 2,33 boda u placebo skupini (početno 31,3). Sve razlike između aktivnog liječenja i placeba bile su statistički značajne. Ispitivanje nije uspjelo dokazati neinferiornost rotigotina u odnosu na ropinirol.

U kasnijem otvorenom ispitivanju (SP824), multicentričnom, multinacionalnom ispitivanju ispitivana je podnošljivost zamjene ropinirola, pramipeksola ili kabergolina s transdermalnim flasterom rotigotina preko noći i njegov učinak na simptome u ispitanika s idiopatskom Parkinsonovom bolesti. U 116 bolesnika zamijenjena je prethodna oralna terapija s davanjem do 8 mg/24 h rotigotina, a među njima je bilo 47 njih koji su liječeni ropinirolom do 9 mg/dan, njih 47 koji su liječeni pramipeksolom do 2 mg/dan i njih 22 koji su liječeni kabergolinom do 3 mg/dan. Zamjena rotigotinom bila je moguća s manjom prilagodbom doze (medijan 2 mg/24 h) potrebnom samo u 2 bolesnika prebačenih s ropinirola, 5 bolesnika prebačenih s pramipeksola i 4 bolesnika prebačenih s kabergolina. Poboljšanja su opažena u dijelovima I - IV UPDRS ljestvice. Sigurnosni profil bio je nepromijenjen u odnosu na onaj iz prijašnjih ispitivanja.

U randomiziranom, otvorenom ispitivanju (SP825) u bolesnika u ranom stadiju Parkinsonove bolesti 25 bolesnika randomizirano je za liječenje rotigotinom, a njih 26 za liječenje ropinirolom. U obje skupine liječenje je titrirano do odgovarajuće doze od 8 mg/24 h ili najveće doze od 9 mg/dan. Oba liječenja pokazala su poboljšanja u rano jutarnjoj motoričkoj funkciji i snu. Motorički simptomi (UPDRS dio III) poboljšali su se za 6,3 ± 1,3 bodova u bolesnika liječenih rotigotinom i za 5,9 ± 1,3 bodova u ropinirol skupini nakon 4 tjedna održavanja. San (PDSS) se poboljšao za 4,1 ± 13,8 bodova u bolesnika liječenih rotigotinom i za 2,5 ± 13,5 bodova u bolesnika liječenih ropinirolom. Sigurnosni profil je bio usporediv s iznimkom reakcija na mjestu primjene.

U ispitivanjima SP824 i SP825 provedenim nakon početnog komparativnog istraživanja pokazalo se da rotigotin i ropinirol u jednakim dozama imaju usporedivu djelotvornost.

Provedena su još dva dodatna pivotalna istraživanja (SP650DB i SP515) u bolesnika koji su istovremeno primali terapiju levodopom. Ocjena primarnog ishoda bila je skraćivanje trajanja off razdoblja (u satima). Djelotvornost je određena prema odgovoru ispitanika na terapiju i apsolutnom poboljšanju trajanja off razdoblja.

U dvostruko-slijepom ispitivanju SP650DB, 113 bolesnika primalo je rotigotin do najveće doze od 8 mg/24 h, 109 bolesnika primalo je rotigotin do najveće doze od 12 mg/24 h i 119 bolesnika primalo je placebo. Bolesnici su titrirani do optimalne doze povećavanjem doze za 2 mg/24 h u tjednim razmacima, počevši od 4 mg/24 h. Bolesnici u svakoj terapijskoj skupini su održavani na njihovim optimalnim dozama tijekom 6 mjeseci. Na kraju terapije održavanja, poboljšanje od najmanje 30% zabilježeno je u 57%, odnosno 55% ispitanika koji su primali rotigotin 8 mg/24 h, odnosno 12 mg/24 h te u 34% ispitanika koji su primali placebo (razlike 22%, odnosno 21%, CI95%: 10%; 35%, odnosno 8%; 33%; p<0,001 za obje rotigotin-skupine). U rotigotin-skupinama trajanje off razdoblja u prosjeku je bilo skraćeno za 2,7 h, odnosno 2,1 h, a u placebo-skupini za 0,9 h. Razlike su bile statistički značajne (p<0,001, odnosno p=0,003).

U dvostruko-slijepom ispitivanju SP515, 201 bolesnik primao je rotigotin, 200 je primalo pramipeksol i 100 bolesnika je primalo placebo. Bolesnici su titrirani do optimalne doze rotigotina povećavanjem doze u tjednim razmacima za 2 mg/24 h, počevši od 4 mg/24 h, do najveće doze od 16 mg/24 h. U pramipeksol-skupini, bolesnici su prvi tjedan primali 0,375 mg, drugi tjedan 0,75 mg, a zatim su titrirani u tjednim razmacima za 0,75 mg do optimalne doze, odnosno do najveće doze od

4,5 mg/dan. Bolesnici u svim terapijskim skupinama zatim su 4 mjeseca primjenjivali optimalnu dozu. Na kraju terapije održavanja, poboljšanje od najmanje 30% zabilježeno je u 60% ispitanika koji su primali rotigotin, 67% ispitanika koji su primali pramipeksol i u 35% ispitanika koji su primali placebo (razlika rotigotin naprama placebo 25%, CI95%: 13%; 36%, razlika pramipeksol naprama placebo 32%, CI95%: 21%; 43%, razlika pramipeksol naprama rotigotin 7%, CI95%: –2%; 17%). Vrijeme trajanja off razdoblja u prosjeku je skraćeno za 2,5 h u rotigotin-skupini, za 2,8 h u pramipeksol-skupini, a u placebo-skupini za 0,9 h. Sve razlike između aktivnog liječenja i placeba bile su statistički značajne.

Sljedeće multinacionalno, dvostruko-slijepo ispitivanje (SP889) uključilo je 287 bolesnika u ranom ili uznapredovalom stadiju Parkinsonove bolesti koji nisu imali odgovarajuću kontrolu ranojutarnjih

motoričkih simptoma bolesti. 81,5% bolesnika istodobno je liječeno levodopom . Rotigotin je primalo 190 bolesnika, a 97 placebo. Bolesnici su titrirani do njihove optimalne doze rotigotina ili placeba u tjednim intervalima s povećanjima za 2 mg/24 h, počevši od 2 mg/24 h do najveće doze od 16 mg/24 h kroz 8 tjedana, nakon čega je slijedio period održavanja u trajanu od 4 tjedna. Mjere primarnog ishoda ispitivanja bile su: ranojutarnje motoričke funkcije koje su ocijenjivane prema UPDRS ljestvici (dijelom III) te noćne smetnje spavanja koje su ocijenjivane modificiranom ljestvicom za ocjenu kvalitete spavanja u bolesnika s Parkinsonovom bolešću (eng. Parkinson’s Disease Sleep Scale - PDSS-2). Na kraju terapije održavanja, prosječna ocjena prema UPDRS (dio III) ljestvici popravila se za 7 bodova u bolesnika koji su liječeni rotigotinom (početno 29,6) te za 3,9 bodova u placebo-skupini (početno 32,0). Poboljšanje u ukupnoj prosječnoj ocjeni prema PDSS-2 ljestvici bila je 5,9 bodova (rotigotin, početno 19,3), 1,9 bodova (placebo, početno 20,5). Razlike u liječenju za primarne varijable bile su statistički značajne (p=0,0002, odnosno p<0,0001).

Prianjanje na kožu

U multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom, dvosmjernom ukriženom ispitivanju kod 52 ambulantna bolesnika uspoređivano je kako na kožu prianja poboljšana formulacija flastera koja se čuva na sobnoj temperaturi u odnosu na formulaciju flastera koja se čuva na hladnom mjestu. Upotrebljavani su flasteri rotigotina od 8 mg/24 h. Prianjanje flastera na kožu mjereno je dva uzastopna dana s primjenom svakog flastera u trajanju od 24 sata. Pokazalo se da poboljšana formulacija flastera koja se čuva na sobnoj temperaturi bolje prianja na kožu od formulacije flastera čuvanih na hladnom mjestu, s time da je ˃ 90 % flastera čuvanih na sobnoj temperaturi pokazalo dovoljno prianjanje (to znači da je ˃ 70 % površine flastera bilo nalijepljeno na kožu) u usporedbi s < 83 % kod flastera čuvanih na hladnom mjestu. Podnošljivost kože kod obje je formulacije bila podjednaka. Većina opaženih eritema bila je vrlo blaga i nije bilo teških.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon primjene rotigotin se kontinuirano otpušta iz transdermalnog flastera i apsorbira kroz kožu. Koncentracije stanja dinamičke ravnoteže postižu se nakon jedan do dva dana primjene flastera i održavaju se na stabilnim vrijednostima svakodnevnom primjenom jednog flastera koji bolesnik nosi 24 sata. Koncentracije rotigotina u plazmi povećavaju se proporcionalno dozi u rasponu doza od

1 mg/24 h do 24mg/24 h.

Tijekom 24 h oko 45% djelatne tvari iz flastera otpušta se u kožu. Apsolutna bioraspoloživost nakon transdermalne primjene jest oko 37%.

Izmjena mjesta primjene flastera može uzrokovati dnevne oscilacije razine rotigotina u plazmi. Razlike u bioraspoloživosti rotigotina variraju od 2% (nadlaktica naprama slabinski dio leđa) do 46% (rame naspram bedra). Međutim, nema naznaka da to bitno utječe na klinički ishod.

Distribucija

In vitro je oko 92% rotigotina vezano za proteine plazme.

Prividni volumen distribucije u ljudi je oko 84 l/kg.

Biotransformacija

Rotigotin se značajno metabolizira. Rotigotin se metabolizira N-dealkilacijom, a zatim direktnom i sekundarnom konjugacijom. In vitro rezultati ukazuju da različite CYP izoforme mogu katalizirati N- dealkilaciju rotigotina. Glavni su metaboliti izvorne tvari sulfati i konjugati glukuronida te N-dezalkil- metaboliti koji su biološki inaktivni.

Podaci o metabolitima su nepotpuni.

Eliminacija

Oko 71% doze rotigotina izlučuje se urinom, a manji dio od oko 23% izlučuje se fecesom. Klirens rotigotina nakon transdermalne primjene iznosi oko 10 l/min, a ukupno poluvrijeme eliminacije je 5 do 7 sati. Farmakokinetički profil pokazuje bifazičnu eliminaciju s početnim poluvremenom eliminacije od oko 2 do 3 sata.

Budući da se flaster primjenjuje transdermalno, ne očekuje se utjecaj hrane i stanja probavnog sustava na njegovu farmakokinetiku.

Posebne skupine bolesnika

Budući da se liječenje Neuprom započinje manjom dozom i da se doza postupno titrira ovisno o kliničkoj toleranciji do odgovarajućeg terapijskog učinka, nije potrebna prilagodba doze ovisno o spolu, tjelesnoj težini ili dobi.

Oštećenje jetre i bubrega

U osoba s umjerenim oštećenjem jetre ili blagim do teškim oštećenjem bubrega nisu zabilježena značajna povećanja koncentracije rotigotina u plazmi. Neupro nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

Razine konjugata rotigotina i njegovih dezalkil-metabolita u plazmi se povećavaju kod oštećenja funkcije bubrega. No nije vjerojatan doprinos tih metabolita na kliničke učinke.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima ponavljanih doza i dugotrajne toksičnosti, glavni učinci bili su povezani s farmakodinamičkim učincima agonista dopamina i posljedično smanjenom sekrecijom prolaktina. Nakon jedne doze rotigotina, u pigmentiranog štakora i majmuna je bilo evidentno njegovo vezanje za tkiva koja sadržavaju melanim (tj. oči), ali se nakon perioda promatranja od 14 dana postupno smanjilo.

U ispitivanju u trajanju od 3 mjeseca nakon primjene doze koja je bila 2,8 puta veća od najveće preporučene za ljude izražene u mg/m2, u albino štakora transmisijskim mikroskopom uočena je degeneracija retine. Promjene su bile izraženije u ženki štakora. Dodatna ispitivanja koja bi razjasnila specifičnu patologiju nisu provedena. Degeneracija retine nije uočena tijekom rutinskih histopatoloških pregleda očiju u drugim toksikološkim studijama, neovisno o životinjskim vrstama. Značaj tih nalaza za ljude za sada nije poznat.

U ispitivanju karcinogeneze u mužjaka štakora pojavili su se tumori Leydigovih stanica i hiperplazija. Maligni tumori uglavnom su uočeni u maternici ženki koje su dobivale srednje i velike doze. Te su promjene dobro poznate u štakora nakon doživotne primjene agonista dopamina i nisu ocijenjene značajnim za čovjeka.

Učinak rotigotina na reprodukciju ispitivan je u štakora, kunića i miševa. Teratogenost rotigotina nije uočena niti u jednoj od tri ispitivane vrste, ali je uočena embriotoksičnost u štakora i miševa u toksičnim dozama za majku.

Rotigotin nije utjecao na plodnost mužjaka štakora, ali je jasno smanjio plodnost ženki štakora i miševa zbog svog utjecaja na razine prolaktina koje su posebno značajne u glodavaca.

Rotigotin u Amesovu testu nije inducirao mutaciju gena, ali je utjecao na test mišjeg limfoma in vitro s metaboličkom aktivacijom te slabljenjem učinka bez metaboličke aktivacije. Taj mutageni učinak može se pripisati klastogenom učinku rotigotina. Takav učinak nije potvrđen in vivo u testu mikronukleusa miševa i UDS testu štakora (UDS – Unscheduled DNA Synthesis). Budući da se pojavio više ili manje usporedno sa smanjenim relativnim ukupnim rastom stanica, može biti povezan s citotoksičnim učinkom tvari. Stoga, važnost jednog pozitivnog testa mutagenosti in vitro nije poznata.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Potporni sloj

Poliesterski film, silikonizirani, aluminizirani,

obložen slojem boje (titanijev dioksid (E171), žuta boja 95, crvena boja 166) i s otisnutim natpisom (crvena boja 144, žuta boja 95, crna boja 7).

Samoljepljivi matriksni sloj

Poli(dimetilsiloksan, trimetilsililsilikat)-kopolimerizat, povidon K90,

natrijev metabisulfit (E223), askorbilpalmitat (E304) i DL-α-tokoferol (E307).

Zaštitni sloj

Poliesterski film obložen prozirnim fluoropolimerom.

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

30 mjeseci.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Zaštitna vrećica u kartonskoj kutiji: s jedne je strane napravljena od etilenskog kopolimera (unutarnji sloj), aluminijske folije, polietilenskog filma niske gustoće i papira; s druge strane od polietilena (unutarnji sloj), aluminija, etilenskog kopolimera i papira.

Kutija sadrži 7, 14, 28, 30 ili 84 (višestruko pakiranje koje sadrži 2 pakiranja od 42) transdermalnih flastera, zasebno pakiranih u vrećice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Flaster nakon primjene još uvijek sadrži djelatnu tvar. Nakon odstranjivanja iskorišteni flaster treba presaviti na pola s ljepljivim stranama iznutra tako da je matriksna strana okrenuta prema unutra te ga staviti u originalnu vrećicu i ukloniti.

Iskorištene i neiskorištene flastere valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima ili vratiti u ljekarnu.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Irska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Neupro 4 mg/24 h transdermalni flaster

EU/1/05/331/004

EU/1/05/331/005

EU/1/05/331/021

EU/1/05/331/024

EU/1/05/331/059

Neupro 6 mg/24 h transdermalni flaster

EU/1/05/331/007

EU/1/05/331/008

EU/1/05/331/027

EU/1/05/331/030

EU/1/05/331/060

Neupro 8 mg/24 h transdermalni flaster

EU/1/05/331/010

EU/1/05/331/011

EU/1/05/331/033

EU/1/05/331/036

EU/1/05/331/061

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15. veljače 2006.

Datum zadnje obnove: 22. siječanj 2016.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetkoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Neupro 2 mg/24 h 4 mg/24 h 6 mg/24 h 8 mg/24 h

Transdermalni flaster

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Neupro 2 mg/24 h transdermalni flaster

Jedan flaster oslobađa 2 mg rotigotina u 24 sata. Jedan flaster površine 10 cm2 sadrži 4,5 mg rotigotina.

Neupro 4 mg/24 h transdermalni flaster

Jedan flaster oslobađa 4 mg rotigotina u 24 sata. Jedan flaster površine 20 cm2 sadrži 9,0 mg rotigotina.

Neupro 6 mg/24 h transdermalni flaster

Jedan flaster oslobađa 6 mg rotigotina u 24 sata. Jedan flaster površine 30 cm2 sadrži 13,5 mg rotigotina.

Neupro 8 mg/24 h transdermalni flaster

Jedan flaster oslobađa 8 mg rotigotina u 24 sata. Jedan flaster površine 40 cm2 sadrži 18,0 mg rotigotina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Transdermalni flaster.

Tanak, matriksnog tipa, četvrtast sa zaobljenim rubovima, sastoji se od tri sloja. Vanjski potporni sloj jest boje kože s otisnutim „Neupro 2 mg/24 h, 4 mg/24 h, 6 mg/24 h ili 8 mg/24 h“.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Neupro je indiciran za liječenje znakova i simptoma ranog stadija idiopatske Parkinsonove bolesti kao monoterapija (tj. bez levodope) ili u kombinaciji s levodopom, tj. tijekom trajanja bolesti i u njenoj završnoj fazi kada učinak levodope slabi ili postaje nestalan te se pojavljuju fluktuacije terapijskog učinka levodope (tzv. učinak kraja doze ili on-off fluktuacije).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučene doze su u obliku nominalne doze.

Doziranje u bolesnika u ranoj fazi Parkinsonove bolesti:

Liječenje treba započeti jednokratnom dnevnom dozom od 2 mg/24 h, a zatim je povećavati za 2 mg/24 h u tjednim razmacima do učinkovite doze, maksimalno do doze od 8 mg/24 h.

Za neke bolesnike učinkovita doza može biti 4 mg/24 h. U većine bolesnika učinkovita doza postiže se za 3 ili 4 tjedna dozom od 6 mg/24 h, odnosno 8 mg/24 h.

Maksimalna doza je 8 mg/24 h.

Doziranje u bolesnika u uznapredovaloj fazi Parkinsonove bolesti s fluktuacijama:

Liječenje treba zaočeti jednokratnom dnevnom dozom od 4 mg/24 h, a zatim je povećavati za 2 mg/24 h u tjednim razmacima do učinkovite doze, maksimalno do doze od 16 mg/24 h.

Za neke bolesnike učinkovita doza može biti 4 mg/24 h, odnosno 6 mg/24 h. U većine bolesnika učinkovita doza postiže se za 3 do 7 tjedana dozom od 8 mg/24 h do maksimalne doze od 16 mg/24 h.

Neupro pakiranje za započinjanje liječenja sadrži 4 različita pakiranja (jedno od svake jačine), svako s po 7 flastera, za prva četiri tjedna liječenja.

Ovisno o terapijskom odgovoru bolesnika, možda neće biti potrebne sve doze ili će nakon 4 tjedna biti potrebne dodatne, veće doze koje nisu uključene u ovo pakiranje.

Prvi dan liječenja bolesnik započinje s Neupro 2 mg/24 h. Tijekom drugog tjedna bolesnik primjenjuje Neupro 4 mg/24 h. Tijekom trećeg tjedna, on ili ona primjenjuje Neupro 6 mg/24 h, a tijekom četvrtog tjedna Neupro 8 mg/24 h. Pakiranja su označena s „Tjedan 1 (2, 3 ili 4)“.

Neupro se primjenjuje jednom na dan. Flaster treba primjeniti svaki dan u približno isto vrijeme. Flaster treba ostaviti na koži 24 sata i zatim ga zamijeniti novim na drugom mjestu primjene.

Ako bolesnik zaboravi primijeniti flaster u uobičajeno vrijeme u danu ili ako se flaster odlijepi, za ostatak dana treba primijeniti novi flaster.

Prekid primjene lijeka

Prekid primjene Neupra treba biti postupan. Dnevnu dozu treba postupno smanjivati za 2 mg/24 h, po mogućnosti svaki drugi dan, do potpunog prekida primjene Neupra (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Oštećenje jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre ne treba prilagođavati dozu. Preporučuje se oprez prilikom liječenja bolesnika s teškim oštećenjem jetre jer može doći do smanjenog klirensa rotigotina. Rotigotin nije ispitivan u toj skupini bolesnika. U slučaju pogoršanja oštećenja jetre može biti potrebno smanjenje doze.

Oštećenje bubrega

U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrega, uključujući i bolesnike koji su na dijalizi, ne treba prilagođavati dozu. Neočekivano nakupljanje rotigotina može također nastati kod akutnog pogoršanja bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Neupro u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji Parkinsonove bolesti.

Način primjene

Neupro je za transdermalnu primjenu.

Flaster se primjenjuje na čistu, suhu, neozlijeđenu zdravu kožu trbuha, bedara, bokova, slabinskog dijela leđa, ramena ili nadlaktice. Ponovnu primjenu na isto mjesto na koži u razmacima kraćim od 14 dana treba izbjegavati. Neupro se ne smije primijeniti na kožu koja je crvena, nadražena ili oštećena (vidjeti dio 4.4).

Primjena i rukovanje

Svaki flaster pakiran je u zasebnu zaštitnu vrećicu i treba ga primijeniti odmah po otvaranju zaštitne vrećice. Polovica zaštitnog sloja treba se odstraniti, a ljepljiva strana treba se zalijepiti i čvrsto pritisnuti na kožu. Zatim se flaster odigne te se odstrani druga polovica zaštitnog sloja. Ljepljivu stranu flastera se ne smije dirati. Kako bi se dobro zalijepio, flaster treba čvrsto pritisnuti dlanom i tako držati oko 20 do 30 sekundi.

Flaster se ne smije rezati u komadiće.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Snimanje magnetskom rezonancijom ili kardioverzija (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Ako se u bolesnika koji boluje od Parkinsonove bolesti tijekom liječenja rotigotinom ne uspije postići zadovoljavajuća kontrola bolesti zamjena drugim lijekom iz skupine agonista dopamina može pružiti dodatnu korist (vidjeti dio 5.1).

Snimanje magnetskom rezonancijom i kardioverzija

Potporni sloj Neuprasadrži aluminij. Kako bi se spriječila pojava opeklina na koži, Neupr o treba odstraniti prije snimanja magnetskom rezonancijom (MRI) ili kardioverzije.

Ortostatska hipotenzija

Za agoniste dopamina poznato je da utječu na sistemsku regulaciju krvnog tlaka, što može izazvati posturalnu/ortostatsku hipotenziju. Te su pojave također zabilježene i tijekom liječenja rotigotinom, ali incidencija je bila slična onoj zabilježenoj u bolesnika koji su primjenjivali placebo.

Preporučuje se redovito mjerenje krvnog tlaka, posebno na početku liječenja, zbog općeg rizika od ortostatske hipotenzije povezane s dopaminergičkom terapijom.

Sinkopa

U kliničkim ispitivanjima rotigotinom, primijećena je sinkopa sa stopom sličnom onoj primjećenoj u bolesnika koji su primali placebo. Budući da su bolesnici s klinički značajnom kardiovaskularnom bolesti bili isključeni iz tih ispitivanja, bolesnike s teškom kardiovaskularnom bolesti potrebno je pitati o simptomima sinkope i prensikope

Iznenadna epizoda spavanja i somnolencija

Rotigotin se povezuje s pojavom somnolencije i iznenadnim epizodama spavanja. U nekim slučajevima zabilježena je pojava iznenadnih epizoda spavanja tijekom dnevnih aktivnosti, bez prethodnih upozoravajućih znakova. Liječnici koji propisuju ovaj lijek trebaju kontinuirano ispitivati bolesnike o omamljenosti ili pospanosti jer bolesnici možda nisu svjesni omamljenosti ili pospanosti dok ih se direktno ne upita. Pažljivo treba razmotriti potrebu smanjivanja doze ili prekida terapije.

Poremećaji kontrole nagona

Bolesnike se mora redovito nadzirati glede mogućeg razvoja poremećaja kontrole nagona. Bolesnici i njegovatelji moraju biti svjesni da se u bolesnika liječenih agonistima dopamina uključujući rotigotin, mogu pojaviti bihevioralni simptomi poremećaja kontole nagona uključujući patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno uzimanje hrane. Ako se razviju takvi simptomi moraju se razmotriti smanjenje doze/postupni prekid liječenja.

Neuroleptični maligni sindrom

Simptomi koji upućuju na neuroleptični maligni sindrom zabilježeni su kod naglog prekida dopaminergične terapije. Stoga se preporučuje postupno smanjivanje doze (vidjeti dio 4.2).

Abnormalno razmišljanje i ponašanje

Zabilježeni su abnormalno razmišljanje i ponašanje i mogu se manifestirati paranoidnim idejama, deluzijama, halucinacijama, konfuzijom, ponašanjem sličnom psihotičnom, dezorijentacijom, agresivnim ponašanjem, agitacijom i delirijem.

Fibrotične komplikacije

Slučajevi retroperitonealne fibroze, plućnih infiltrata, pleuralnog izljeva, zadebljanja pleure, perikarditisa i kardijalne valvulopatije zabilježeni su u nekih bolesnika liječenih dopaminergičkim agensima dobivenim iz ergota. Po prestanku liječenja komplikacije mogu nestati, ali se nastale promjene ne povlače uvijek u potpunosti.

Iako se te nuspojave povezuju s ergolinskom strukturom tih sastojaka, nije poznato mogu li ih uzrokovati i agonisti dopamina koji nisu dobiveni iz ergota.

Neuroleptici

Bolesnicima koji uzimaju agoniste dopamina, ne smiju se davati neuroleptici za sprečavanje povraćanja (vidjeti također dio 4.5).

Oftalmološki pregledi

Preporučuju se redoviti oftalmološki pregledi ili ako se pojave poremećaji vida.

Izlaganje vrućini

Vanjsko zagrijavanje (prekomjerna sunčeva svetlost, primjena lokalnih grijača i drugih izvora topline kao sauna ili vruća kupka) ne smije se primjenjivati u području flastera.

Reakcije na mjestu primjene

Na mjestu primjene flastera mogu se javiti reakcije na koži koje su obično blagog do umjerenog intenziteta. Preporučuje se svaki dan mijenjati mjesto primjene na koži (npr. s desne strane tijela na lijevu, odnosno s gornjeg na donji dio tijela). Isto mjesto primjene na koži ne smije se koristiti unutar 14 dana. Ako se na mjestu primjene pojave reakcije koje traju po nekoliko dana ili su postojane, ako se pogoršavaju ili ako se reakcije na koži šire van mjesta primjene, treba procijeniti odnos koristi i rizika za tog bolesnika.

Ako se javi osip na koži ili nadraženost kože od transdermalnog sustava, treba izbjegavati direktno izlaganje tog područja sunčevoj svjetlosti dok se koža u potpunosti ne oporavi budući da izlaganje može uzrokovati promjene u boji kože.

Ako se javi generalizirana kožna reakcija (npr. alergijski osip uključujući eritematozni, makularni, papularni osip ili svrbež) zbog primjene Neupra, liječenje Neoprom treba prekinuti.

Periferni edem

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, kroz cijelo razdoblje praćenja u trajanju od 36 mjeseci incidencija pojave perifernog edema u 6-mjesečnim razmacima bila je oko 4%.

Dopaminergičke nuspojave

Incidencija nekih dopaminergičkih neželjenih događaja, kao što su halucinacije, diskinezija i periferni edemi, općenito je veća kod istovremene primjene s levodopom u bolesnika s Parkinsonovom bolešću. To treba imati na umu prilikom propisivanja rotigotina.

Osjetljivost na sulfite

Neupro sadrži natrijev metabisulfit, sulfit koji u osjetljivih osoba može uzrokovati alergijske reakcije, uključujući simptome anafilaksije, te za život ugrožavajuće ili manje teške napadaje astme.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Budući da je rotigotin agonist dopamina, može se pretpostaviti da antagonisti dopamina kao što su neuroleptici (npr. fenotiazini, butirofenoni, tioksanteni) ili metoklopramid, mogu smanjiti učinkovitost Neupra te bi takve kombinacije trebalo izbjegavati. Potreban je oprez u bolesnika koji uzimaju sedative ili druge depresore središnjeg živčanog sustava (npr. benzodiazepine, antipsihotike, antidepresive) ili alkohol u kombinaciji s rotigotinom zbog mogućih aditivnih učinaka.

Istodobna primjena levodope i karbidope s rotigotinom ne utječe na farmakokinetiku rotigotina, kao što ni rotigotin ne utječe na farmakokinetiku levodope i karbidope.

Istodobna primjena domperidona s rotigotinom ne utječe na farmakokinetiku rotigotina.

Istodobna primjena omeprazola (inhibitor CYP2C19) u dozi od 40 mg/dan u zdravih dobrovoljaca nije imala utjecaja na farmakokinetiku ni metabolizam rotigotina.

Kao i drugi agonisti dopamina, tako i Neupro može pojačati nuspojave dopaminergičkog tipa koje uzrokuje primjena levodope i može uzrokovati pojavu diskinezije i/ili pogoršati postojeću diskineziju.

Istodobna primjena rotigotina (3 mg/24 h) nije utjecala na farmakodinamiku ni farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (0,03 mg etinilestradiola, 0,15 mg levonorgestrela).

Interakcije s drugim oblicima hormonalne kontracepcije nisu ispitivane.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi, kontracepcija u žena

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju kako bi spriječile trudnoću tijekom liječenja rotigotinom.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni rotigotina u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na teratogene učinke u štakora i kunića, ali je opažena embriotoksičnost u štakora i miševa u materno- toksičnim dozama (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Rotigotin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće.

Dojenje

Budući da rotigotin smanjuje sekreciju prolaktina u ljudi, očekuje se inhibicija laktacije. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se rotigotin i/ili njegov(i) metabolit(i) izlučuju u majčino mlijeko. Zbog odsustva podataka o primjeni u ljudi, dojenje treba prekinuti.

Plodnost

Za informacije o ispitivanjima plodnosti, molimo vidjeti dio 5.3.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Rotigotin može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike koji se liječe rotigotinom i pokazuju znakove somnolencije i/ili iznenadne pojave spavanja

mora se upozoriti da ne voze i da izbjegavaju druge aktivnosti (npr. upravljanje strojevima) pri kojima zbog narušene budnosti mogu sebe ili druge osobe izložiti povećanom riziku od ozbiljnih ozljeda ili smrti sve dok takve opetovane epizode i somnolencija ne prestanu (vidjeti također dijelove 4.4 i 4.5).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Analizom objedinjenih podataka placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u kojima je sudjelovalo ukupno 1307 bolesnika koji su liječeni Neuprom te 607 bolesnika koji su primjenjivali placebo, najmanje jedna nuspojava zabilježena je u 72,5% bolesnika liječenih Neuprom i u 58,0% bolesnika na placebu.

Na početku terapije mogu se javiti dopaminergičke nuspojave poput mučnine i povraćanja. One su obično blagog ili umjerenog intenziteta i prolazne, čak i pri nastavku liječenja.

Nuspojave zabilježene u više od 10% bolesnika liječenih Neuprom jesu mučnina, povraćanje, reakcije na mjestu primjene, somnolencija, omaglica i glavobolja.

U ispitivanjima u kojima je mjesto primjene mijenjano u skladu s preporukama koje se nalaze u sažetku opisa svojstava lijeka i uputi o lijeku, u 35,7% od 830 bolesnika koji su primjenjivali Neupro transdermalni flaster zabilježene su reakcije na mjestu primjene. Većina reakcija na mjestu primjene bila je blagog ili umjerenog intenziteta, ograničena na područja primjene, a samo je 4,3% ispitanika koji su primali Neupro zbog njih prekinulo liječenje Neuprom.

Tabeliran popis nuspojava

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave zabilježene u udruženim, prethodno spomenutim ispitivanjima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću. Unutar klasifikacije organskih sustava nuspojave su poredane prema učestalosti (broj bolesnika kod kojih se očekuje pojava nuspojava), koristeći sljedeće kategorije: vrlo često: (≥1/10); često: (≥1/100 do <1/10); manje često: (≥1/1000 do <1/100); rijetko: (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko: (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

organskih

 

 

 

 

 

sustava prema

 

 

 

 

 

MedDRA-i

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

preosjetljivost,

 

 

imunološkog

 

 

koja može

 

 

sustava

 

 

uključivati

 

 

 

 

 

angioedem,

 

 

 

 

 

edem jezika i

 

 

 

 

 

edem usnice

 

 

Psihijatrijski

 

poremećaji

napadi

psihotični

sindrom

poremećaji

 

percepcijea

spavanja/iznenad

poremećaj,

dopaminergi

 

 

(uključujući

ne epizode

opsesivno-

čke

 

 

halucinacije,

spavanja,

kompulzivni

disregulacijec

 

 

vizualne i/ili

paranoja,

poremećaj,

 

 

 

slušne

poremećaji

agresivno

 

 

 

halucinacije,

spolne željea

ponašanje/

 

 

 

iluzije),

(uključujući

agresijab,

 

 

 

poremećaj

hiperseksualnost,

deluzijed,

 

 

 

spavanja, noćne

povećanje

delirijd

 

 

 

more,

libida),

 

 

 

 

abnormalni

konfuzija,

 

 

 

 

snovi,

dezorijentacijad,

 

 

 

 

poremećaji

agitacijad

 

 

 

 

kontrole

 

 

 

 

 

nagonaa,d

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

patološko

 

 

 

 

 

kockanje,

 

 

 

 

 

stereotipne/pona

 

 

 

 

 

vljajuće

 

 

 

 

 

besmislene

 

 

 

 

 

radnje,

 

 

 

 

 

prejedanje/pore

 

 

 

 

 

mećaj

 

 

 

 

 

prehraneb,

 

 

 

 

 

kompulzivno

 

 

 

 

 

kupovanjec)

 

 

 

Poremećaji

somnolencija,

poremećaji

 

konvulzije

 

živčanog sustava

omaglica,

svijestia

 

 

 

 

glavobolja

(uključujući

 

 

 

 

 

sinkopu,

 

 

 

 

 

vazovagalnu

 

 

 

 

 

sinkopu,

 

 

 

 

 

gubitak

 

 

 

 

 

svijesti),

 

 

 

 

 

diskinezija,

 

 

 

 

 

posturalna

 

 

 

 

 

omaglica,

 

 

 

 

 

letargija

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

zamagljen vid,

 

 

 

 

 

oštećenje vida,

 

 

 

 

 

fotopsija

 

 

Poremećaji uha i

 

vrtoglavica

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

Srčani

 

palpitacije

fibrilacija atrija

supraventrikular

 

poremećaji

 

 

 

na tahikardija

 

Krvožilni

 

ortostatska

hipotenzija

 

 

poremećaji

 

hipotenzija,

 

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

Poremećaji

 

štucanje

 

 

 

dišnog sustava,

 

 

 

 

 

prsišta i

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji

mučnina,

konstipacija ,

bol u abdomenu

 

 

probavnog

povraćanje

suha usta,

 

 

 

sustava

 

dispepsija

 

 

 

Poremećaji kože

 

eritem,

generalizirani

generalizirani

 

i potkožnog

 

hiperhidroza,

svrbež, iritacija

osip

 

tkiva

 

svrbež

kože, kontaktni

 

 

 

 

 

dermatitis

 

 

Poremećaji

 

 

erektilna

 

 

reproduktivnog

 

 

disfunkcija

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

Opći poremećaji

reakcije na

periferni edem,

 

iritabilnost

 

i reakcije na

mjestu primjenea

astenično

 

 

 

mjestu primjene

(uključujući

stanjea (npr.

 

 

 

 

eritem, svrbež,

umor, astenija,

 

 

 

 

iritaciju, osip,

opće loše

 

 

 

 

dermatitis,

osjećanje)

 

 

 

 

vezikule, bol,

 

 

 

 

 

ekcem, upalu,

 

 

 

 

 

oteklinu,

 

 

 

 

 

promjenu boje

 

 

 

 

 

kože, papule,

 

 

 

 

 

eksfolijaciju,

 

 

 

 

 

urtikariju,

 

 

 

 

 

preosjetljivost)

 

 

 

 

Pretrage

 

smanjenje

povećanje

 

 

 

 

tjelesne težine

vrijednosti

 

 

 

 

 

jetrenih enzima

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

AST, ALT,

 

 

 

 

 

GGT),

 

 

 

 

 

povećanje

 

 

 

 

 

tjelesne težine,

 

 

 

 

 

ubrzanje srčane

 

 

 

 

 

frekvencije,

 

 

 

 

 

povišena kreatin

 

 

 

 

 

fosfokinaza

 

 

 

 

 

(CPK)d (vidjeti

 

 

 

 

 

Posebne

 

 

 

 

 

populacije)

 

 

Ozljede,

 

pad

 

 

 

trovanja i

 

 

 

 

 

proceduralne

 

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

 

aPojam visoke razine

bOpaženo u otvorenim studijama

cOpaženo tijekom postmarketinškog razdoblja

dOpaženo u objedinjenim podacima dvostruko slijepih placebomom kontroliranih ispitivanja iz 2011.g.

Opis izdvojenih nuspojava

Iznenadni nastup spavanja i somnolencija

Rotigotin je povezan sa somnolencijom uključujući pojačanu dnevnu somnolenciju i iznenadne nastupe epizoda spavanja. U izoliranim slučajevima iznenadni nastup spavanja javio se tijekom upravljanja vozilom što je uzrokovalo prometne nesreće (vidjeti također dijelove 4.4 i 4.7).

Poremećaji kontrole nagona

U bolesnika liječenih agonistima dopamina, uključujući rotigotin, mogu se pojaviti patološko kockanje, pojačanje libida, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno uzimanje hrane (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

U kliničkim ispitivanjima provedenima u Japanu, s rotigotinom su opažene nuspojave povišene kreatin fosfokinaze (CPK). U dvostruko slijepim ispitivanjima Parkinsonove bolesti i sindroma nemirnih nogu one su se pojavile u 3,4% japanskih ispitanika koji su bili na rotigotinu u usporedbi s 1,9% onih na placebu. Većina nuspojava povišenog CPK opaženih u svim dvostruko slijepim i otvorenim studijama se povukla te se smatrala blagima po težini. Razine CPK nisu rutinski mjerene u drugim populacijama.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Najvjerojatnije nuspojave bi bile one koje su povezane s farmakodinamičkim svojstvima agonista dopamina, uključujući mučninu, povraćanje, hipotenziju, nevoljne pokrete, halucinacije, konfuziju, konvulzije i ostale znakove središnje dopaminergičke stimulacije.

Postupak kod predoziranja

Ne postoji poznati antidot u slučaju predoziranja agonistima dopamina. Ako se sumnja u predoziranje, treba razmotriti odstranjenje flastera jer nakon odstranjenja flastera prestaje unos djelatne tvari te se koncentracija rotigotina u plazmi vrlo brzo smanjuje.

Bolesnika treba strogo nadzirati, uključujući srčanu frekvenciju, srčani ritam i krvni tlak.

Liječenje predoziranja može zahtijevati opće potporne mjere za održavanje vitalnih funkcija. Budući da se rotigotin ne eliminira dijalizom, ne očekuje se korist od dijalize.

Ako je potrebno prekinuti primjenu rotigotina, to treba učiniti postupno kako bi se spriječila pojava neuroleptičkog malignog sindroma.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiparkinsonici, agonisti dopamina; ATK oznaka: N04BC09

Rotigotin je neergolinski agonist dopamina namijenjen liječenju znakova i simptoma Parkinsonove bolesti i sindroma nemirnih nogu.

Mehanizam djelovanja

Pretpostavlja se da rotigotin svoje povoljno djelovanje na Parkinsonovu bolest postiže aktivacijom D3, D2 i D1 receptora nucleus caudatusa i putamena u mozgu.

Točan mehanizam djelovanja rotigotina u liječenju sindroma nemirnih nogu nije poznat. Pretpostavlja se da rotigotin može ostvariti svoj učinak uglavnom preko dopaminskih receptora.

Farmakodinamički učinci

S obzirom na funkcionalnu aktivnost na različitim podtipovima receptora i njihovu raspodjelu u mozgu, rotigotin je agonist D2 i D3 receptora koji djeluje i na D1, D4 i D5 receptore. Što se tiče ne- dopaminergičkih receptora, rotigotin pokazuje antagonističko djelovanje na alfa2B te agonističko djelovanje na 5HT1A receptore, ali nema djelovanja na 5HT2B receptor.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Učinkovitost rotigotina u liječenju znakova i simptoma idiopatske Parkinsonove bolesti ocijenjena je u multinacionalnom programu za razvoj lijeka koji se sastojao od četiri ključna, usporedna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja i tri studije koje su ispitivale specifične aspekte Parkinsonove bolesti.

Dva pivotalna ispitivanja (SP512 I dio i SP513 I dio) učinkovitosti rotigotina u liječenju znakova i simptoma idiopatske Parkinsonove bolesti provedena su u bolesnika koji nisu uzimali prateću terapiju agonistima dopamina i nisu nikad uzimali L-dopu ili je prethodno liječenje L-dopom trajalo ≤ 6 mjeseci. Ocjena primarnog ishoda ispitivanja bila je rezultat komponente dnevnih aktivnosti (Activities of Daily Living-ADL) (dio II) plus komponenta motoričkog pregleda (dio III) prema ujedinjenoj ljestvici za ocjenu Parkinsonove bolesti (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – UPDRS). Djelotvornost je određena prema terapijskom odgovoru u ispitanika i apsolutnom povećanju broja bodova u zbirnom rezultatu ADL ljestvice i motoričkog pregleda (UPDRS dijelovi II + III).

U dvostruko-slijepom ispitivanju SP512 I dio, 177 bolesnika primalo je rotigotin i 96 bolesnika primalo je placebo. Bolesnici su titrirani do optimalne doze rotigotina ili placeba u tjednim razmacima za 2 mg/24 h, s početnom dozom 2 mg/24 h do najveće doze od 6 mg/24 h. Bolesnici u obje skupine održavani su na njihovoj optimalnoj dozi kroz 6 mjeseci.

Na kraju terapije održavanja, u 91% ispitanika liječenih rotigotinom optimalna doza bila je i najveća dozvoljena, odnosno 6 mg/24 h. Poboljšanje od 20% zabilježeno je u 48% ispitanika liječenih rotigotinom i u 19% ispitanika koji su primali placebo (razlika 29%, CI95%: 18%, 39%; p<0,0001). Sa rotigotinom prosječno poboljšanje ocjene prema UPDRS ljestvici (dio II + III) bilo je –3,98 bodova (početno 29,9 bodova), a u skupini koja je primjenjivala placebo zabilježeno je pogoršanje za 1,31 bod (početno 30,0 bodova). Razlika je bila 5,28 bodova, što je bilo i statistički značajno (p<0,0001).

U dvostruko-slijepom ispitivanju SP513 I dio, 213 bolesnika primalo je rotigotin, 227 ropinirol i 117 placebo. Optimalna doza rotigotina postignuta je titracijom doze u tjednim razmacima za 2 mg/24 h, počevši od 2 mg/24 h do najveće doze od 8 mg/ 24 h kroz 4 tjedna. U ropinirol-skupini bolesnici su titrirani do optimalne doze od najviše 24 mg/dan kroz 13 tjedana. Bolesnici u svim skupinama zatim su 6 mjeseci primjenjivali optimalnu dozu.

Na kraju terapije održavanja, u 92% ispitanika u rotigotin-skupini optimalna doza bila je i najveća dozvoljena doza tj. 8 mg/24 h. Poboljšanje od 20% zabilježeno je u 52% ispitanika koji su primali

rotigotin, u 68% ispitanika koji su primali ropinirol i u 30% ispitanika koji su primali placebo (razlika rotigotin naprama placebo 21,7%, CI95%: 11,1%, 32,4%; razlika ropinirol naprama placebo 38,4%, CI95%: 28,1%, 48,6%; razlika ropinirol naprama rotigotin 16,6%, CI95%: 7,6%, 25,7%). Prosječno poboljšanje ocjene prema UPDRS ljestvici (dijelovi II + III) u rotigotin-skupini bilo je 6,83 boda (početno 33,2), 10,78 bodova u ropinirol skupini (početno 32,2) i 2,33 boda u placebo skupini (početno 31,3). Sve razlike između aktivnog liječenja i placeba bile su statistički značajne. Ispitivanje nije uspjelo dokazati neinferiornost rotigotina u odnosu na ropinirol.

U kasnijem otvorenom ispitivanju (SP824), multicentričnom, multinacionalnom ispitivanju ispitivana je podnošljivost zamjene ropinirola, pramipeksola ili kabergolina s transdermalnim flasterom rotigotina preko noći i njegov učinak na simptome u ispitanika s idiopatskom Parkinsonovom bolesti. U 116 bolesnika zamijenjena je prethodna oralna terapija s davanjem do 8 mg/24 h rotigotina, a među njima je bilo 47 njih koji su liječeni ropinirolom do 9 mg/dan, njih 47 koji su liječeni pramipeksolom do 2 mg/dan i njih 22 koji su liječeni kabergolinom do 3 mg/dan. Zamjena rotigotinom bila je moguća s manjom prilagodbom doze (medijan 2 mg/24 h) potrebnom samo u 2 bolesnika prebačenih s ropinirola, 5 bolesnika prebačenih s pramipeksola i 4 bolesnika prebačenih s kabergolina. Poboljšanja su opažena u dijelovima I - IV UPDRS ljestvice. Sigurnosni profil bio je nepromijenjen u odnosu na onaj iz prijašnjih ispitivanja.

U randomiziranom, otvorenom ispitivanju (SP825) u bolesnika u ranom stadiju Parkinsonove bolesti 25 bolesnika randomizirano je za liječenje rotigotinom, a njih 26 za liječenje ropinirolom. U obje skupine liječenje je titrirano do odgovarajuće doze od 8 mg/24 h ili najveće doze od 9 mg/dan. Oba liječenja pokazala su poboljšanja u rano jutarnjoj motoričkoj funkciji i snu. Motorički simptomi (UPDRS dio III) poboljšali su se za 6,3 ± 1,3 bodova u bolesnika liječenih rotigotinom i za 5,9 ± 1,3 bodova u ropinirol skupini nakon 4 tjedna održavanja. San (PDSS) se poboljšao za 4,1 ± 13,8 bodova u bolesnika liječenih rotigotinom i za 2,5 ± 13,5 bodova u bolesnika liječenih ropinirolom. Sigurnosni profil je bio usporediv s iznimkom reakcija na mjestu primjene.

U ispitivanjima SP824 i SP825 provedenim nakon početnog komparativnog istraživanja pokazalo se da rotigotin i ropinirol u jednakim dozama imaju usporedivu djelotvornost.

Provedena su još dva dodatna pivotalna istraživanja (SP650DB i SP515) u bolesnika koji su istovremeno primali terapiju levodopom. Ocjena primarnog ishoda bila je skraćivanje trajanja off razdoblja (u satima). Djelotvornost je određena prema odgovoru ispitanika na terapiju i apsolutnom poboljšanju trajanja off razdoblja.

U dvostruko-slijepom ispitivanju SP650DB, 113 bolesnika primalo je rotigotin do najveće doze od 8 mg/24 h, 109 bolesnika primalo je rotigotin do najveće doze od 12 mg/24 h i 119 bolesnika primalo je placebo. Bolesnici su titrirani do optimalne doze povećavanjem doze za 2 mg/24 h u tjednim razmacima, počevši od 4 mg/24 h. Bolesnici u svakoj terapijskoj skupini su održavani na njihovim optimalnim dozama tijekom 6 mjeseci. Na kraju terapije održavanja, poboljšanje od najmanje 30% zabilježeno je u 57%, odnosno 55% ispitanika koji su primali rotigotin 8 mg/24 h, odnosno 12 mg/24 h te u 34% ispitanika koji su primali placebo (razlike 22%, odnosno 21%; CI95%: 10%, 35%, odnosno 8%, 33%; p<0,001 za obje skupine rotigotin-skupine). U rotigotin-skupinama trajanje off razdoblja u prosjeku je bilo skraćeno za 2,7 h, odnosno 2,1 h, a u placebo-skupini za 0,9 h. Razlike su bile statistički značajne (p<0,001, odnosno p=0,003).

U dvostruko-slijepom ispitivanju SP515, 201 bolesnik primao je rotigotin, 200 je primalo pramipeksol i 100 bolesnika je primalo placebo. Bolesnici su titrirani do optimalne doze rotigotina povećavanjem doze u tjednim razmacima za 2 mg/24 h, počevši od 4 mg/24 h, do najveće doze od 16 mg/ 24 h. U pramipeksol-skupini, bolesnici su prvi tjedan primali 0,375 mg, drugi tjedan 0,75 mg, a zatim su titrirani u tjednim razmacima za 0,75 mg do optimalne doze, odnosno do najveće doze od

4,5 mg/dan. Bolesnici u svim terapijskim skupinama zatim su 4 mjeseca primjenjivali optimalnu dozu. Na kraju terapije održavanja, poboljšanje od najmanje 30% zabilježeno je u 60% ispitanika koji su primali rotigotin, 67% ispitanika koji su primali pramipeksol i u 35% ispitanika koji su primali

placebo (razlika rotigotin naprama placebo 25%, CI95%: 13%; 36%; razlika pramipeksol naprama placebo 32%, CI95%: 21%, 43%; razlika pramipeksol naprama rotigotin 7%, CI95%: –2%, 17%). Vrijeme trajanja off razdoblja u prosjeku je skraćeno za 2,5 h u rotigotin-skupini, za 2,8 h u pramipeksol-skupini, a u placebo-skupini za 0,9 h. Sve razlike između aktivnog liječenja i placeba bile su statistički značajne.

Sljedeće multinacionalno, dvostruko-slijepo ispitivanje (SP889) uključilo je 287 bolesnika u ranom ili uznapredovalom stadiju Parkinsonove bolesti koji nisu imali odgovarajuću kontrolu ranojutarnjih motoričkih simptoma bolesti. Istodobno liječenje s levodopom zabilježeno je u 81,5% bolesnika. Rotigotin je primalo 190 bolesnika, a 97 placebo. Bolesnici su titrirani do njihove optimalne doze rotigotina ili placeba, u tjednim intervalima za 2 mg/24 h, počevši od 2 mg/24 h do najveće doze od 16 mg/24 h kroz 8 tjedana nakon čega je slijedio period održavanja u trajanu od 4 tjedna. Mjere primarnog ishoda ispitivanja bili su: ranojutarnje motoričke funkcije koje su ocijenivane prema UPDRS ljestvici (dijelom III) te noćne smetnje spavanja koje su ocijenivane modificiranom ljestvicom za ocjenu kvalitete spavanja u bolesnika s Parkinsonovom bolešću (eng. Parkinson’s Disease Sleep Scale - PDSS-2). Na kraju terapije održavanja, prosječna ocjena prema UPDRS (dio III) ljestvici popravila se za 7 bodova u bolesnika koji su liječeni rotigotinom (početno 29,6) te za 3,9 bodova u placebo-skupini (početno 32,0). Poboljšanje u ukupnoj prosječnoj ocjeni prema PDSS-2 ljestvici bila je 5,9 bodova (rotigotin, početno 19,3), i 1,9 bodova (placebo, početno 20,5). Razlike u liječenju za primarne varijable bile su statistički značajne (p=0,0002, odnosno p<0,0001).

Prianjanje na kožu

U multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom, dvosmjernom ukriženom ispitivanju kod 52 ambulantna bolesnika ispitivano je kako na kožu prianja poboljšana formulacija flastera koja se čuva na sobnoj temperaturi u odnosu na formulaciju flastera koja se čuva na hladnom mjestu.

Upotrebljavani su flasteri rotigotina od 8 mg/24 h. Prianjanje flastera na kožu mjereno je dva uzastopna dana s cjelodnevnom primjenom svakog flastera u trajanju od 24 sata. Pokazalo se da poboljšana formulacija flastera koja se čuva na sobnoj temperaturi bolje prianja na kožu od formulacije flastera čuvanih na hladnom mjestu, s time da je ˃ 90 % flastera čuvanih na sobnoj temperaturi pokazalo dovoljno prianjanje (to znači da je ˃ 70 % površine flastera bilo nalijepljeno na kožu) u usporedbi s < 83 % kod flastera čuvanih na hladnom mjestu. Podnošljivost kože kod obje je formulacije bila podjednaka. Većina opaženih eritema bila je vrlo blaga i nije bilo teških.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon primjene rotigotin se kontinuirano otpušta iz transdermalnog flastera i apsorbira kroz kožu. Koncentracije stanja dinamičke ravnoteže postižu se nakon jedan do dva dana primjene flastera i održavaju se na stabilnim vrijednostima svakodnevnom primjenom jednog flastera koji bolesnik nosi 24 sata. Koncentracije rotigotina u plazmi povećavaju se proporcionalno dozi u rasponu doza od

1 mg/24 h do 24 mg/24 h.

Tijekom 24 h oko 45% djelatne tvari iz flastera otpušta se u kožu. Apsolutna bioraspoloživost nakon transdermalne primjene jest oko 37%.

Izmjena mjesta primjene flastera može uzrokovati dnevne oscilacije razine rotigotina u plazmi. Razlike u bioraspoloživosti rotigotina variraju od 2% (nadlaktica naprama slabinski dio leđa) do 46% (rame naspram bedra). Međutim, nema naznaka da to bitno utječe na klinički ishod.

Distribucija

In vitro je oko 92% rotigotina vezano za proteine plazme.

Prividni volumen distribucije u ljudi je oko 84 l/kg.

Biotransformacija

Rotigotin se značajno metabolizira. Rotigotin se metabolizira N-dealkilacijom, kao i direktnom i sekundarnom konjugacijom. In vitro rezultati ukazuju da različite CYP izoforme mogu katalizirati N- dealkilaciju rotigotina. Glavni su metaboliti izvorne tvari sulfati i konjugati glukuronida te N-dezalkil- metaboliti koji su biološki inaktivni.

Podaci o metabolitima su nepotpuni.

Eliminacija

Oko 71% doze rotigotina izlučuje se urinom, a manji dio od oko 23% izlučuje se fecesom. Klirens rotigotina nakon transdermalne primjene iznosi oko 10 l/min, a ukupno poluvrijeme eliminacije je 5 do 7 sati. Farmakokinetički profil pokazuje bifazičnu eliminaciju s početnim poluvremenom eliminacije od oko 2 do 3 sata.

Budući da se flaster primjenjuje transdermalno, ne očekuje se utjecaj hrane i stanja probavnog sustava na njegovu farmakokinetiku.

Posebne skupine bolesnika

Budući da se liječenje Neuprom započinje manjom dozom i da se doza postupno titrira ovisno o kliničkoj toleranciji do odgovarajućeg terapijskog učinka, nije potrebna prilagodba doze ovisno o spolu, tjelesnoj težini ili dobi.

Oštećenje jetre i bubrega

U osoba s umjerenim oštećenjem jetre ili blagim do teškim oštećenjem bubrega nisu zabilježena značajna povećanja koncentracije rotigotina u plazmi. Neupro nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

Razine konjugata rotigotina i njegovih dezalkil-metabolita u plazmi se povećavaju kod oštećenja funkcije bubrega. No nije vjerojatan doprinos tih metabolita na kliničke učinke.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima ponavljanih doza i dugotrajne toksičnosti, glavni učinci bili su povezani s farmakodinamičkim učincima agonista dopamina i posljedično smanjenom sekrecijom prolaktina. Nakon jedne doze rotigotina, u pigmentiranog štakora i majmuna je bilo evidentno njegovo vezanje za tkiva koja sadržavaju melanin (tj. oči), ali se nakon perioda promatranja od 14 dana postupno smanjilo.

U ispitivanju u trajanju od 3 mjeseca nakon primjene doze koja je bila 2,8 puta veća od najveće preporučene za ljude izražene u mg/m2, u albino štakora transmisijskim mikroskopom uočena je degeneracija retine. Promjene su bile izraženije u ženki štakora. Dodatna ispitivanja koja bi razjasnila specifičnu patologiju nisu provedena. Degeneracija retine nije uočena tijekom rutinskih histopatoloških pregleda očiju u drugim toksikološkim studijama, neovisno o životinjskim vrstama. Značaj tih nalaza za ljude za sada nije poznat.

U ispitivanju karcinogeneze u mužjaka štakora pojavili su se tumori Leydigovih stanica i hiperplazija. Maligni tumori uglavnom su uočeni u maternici ženki koje su dobivale srednje i velike doze. Te su promjene dobro poznate u štakora nakon doživotne primjene agonista dopamina i nisu ocijenjene značajnim za čovjeka.

Učinak rotigotina na reprodukciju ispitivan je u štakora, kunića i miševa. Teratogenost rotigotina nije uočena niti u jednoj od tri ispitivane vrste, ali je uočena embriotoksičnost u štakora i miševa u toksičnim dozama za majku.

Rotigotin nije utjecao na plodnost mužjaka štakora, ali je jasno smanjio plodnost ženki štakora i miševa zbog svog utjecaja na razine prolaktina koje su posebno značajne u glodavaca.

Rotigotin u Amesovu testu nije inducirao mutaciju gena, ali je utjecao na test mišjeg limfoma in vitro s metaboličkom aktivacijom te slabljenjem učinka bez metaboličke aktivacije. Taj mutageni učinak može se pripisati klastogenom učinku rotigotina. Takav učinak nije potvrđen in vivo u testu mikronukleusa miševa i UDS testu štakora (UDS – Unscheduled DNA Synthesis). Budući da se pojavio više ili manje usporedno sa smanjenim relativnim ukupnim rastom stanica, može biti povezan s citotoksičnim učinkom tvari. Stoga, važnost jednog pozitivnog testa mutagenosti in vitro nije poznata.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Potporni sloj

Poliesterski film, silikonizirani, aluminizirani,

obložen slojem boje (titanijev dioksid (E171), žuta boja 95, crvena boja 166) i s otisnutim natpisom (crvena boja 144, žuta boja 95, crna boja 7).

Samoljepljivi matriksni sloj

Poli(dimetilsiloksan, trimetilsililsilikat)-kopolimerizat, povidon K90,

natrijev metabisulfit (E223), askorbilpalmitat (E304) i DL-α-tokoferol (E307).

Zaštitni sloj

Poliesterski film obložen prozirnim fluoropolimerom.

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

30 mjeseci.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Zaštitna vrećica u kartonskoj kutiji: s jedne je strane napravljena od etilenskog kopolimera (unutarnji sloj), aluminijske folije, polietilenskog filma niske gustoće i papira; s druge strane od polietilena (unutarnji sloj), aluminija, etilenskog kopolimera i papira.

Pakiranje za početak terapije sadrži 28 transdermalnih flastera u 4 kutije, svaka sa 7 flastera od 2 mg, 4 mg, 6 mg i 8 mg, zasebno pakiranih u vrećice.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Flaster nakon primjene još uvijek sadrži djelatnu tvar. Nakon odstranjivanja iskorišteni flaster treba presaviti na pola s ljepljivim stranama iznutra tako da je matriksna strana okrenuta prema unutra te ga staviti u originalnu vrećicu i ukloniti. Iskorištene i neiskorištene flastere valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima ili vratiti u ljekarnu.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Irska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/05/331/013

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15. veljače 2006.

Datum zadnje obnove: 22. siječanj 2016.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept