Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nevirapine Teva (nevirapine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AG01

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaNevirapine Teva
ATK šifraJ05AG01
Tvarnevirapine
ProizvođačTeva B.V.  

1.NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Nevirapin Teva 200 mg tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 200 mg nevirapina (u bezvodnom obliku).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: Jedna tableta sadrži 168 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta

Bijele, ovalne, bikonveksne tablete. Jedna strana ima utisnutu oznaku „N“, s razdjelnom crtom i oznakom „200“. Na drugoj strani tablete nalazi se samo utisnuta razdjelna crta. Razdjelna crta služi samo kako bi se olakšalo lomljenje radi lakšeg gutanja, a ne da bi se lijek podijelio na jednake doze.

4.KLINIČKI PODACI

4.1.Terapijske indikacije

Nevirapin Teva je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje HIV-1 infekcije kod odraslih osoba, adolescenata i djece svih dobnih skupina (vidjeti dio 4.2).

Većina iskustava s nevirapinom odnosi se na kombinaciju s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI-i). Odabir daljnje terapije nakon nevirapina mora se zasnivati na kliničkom iskustvu i testiranju rezistencije (vidjeti dio 5.1.).

4.2.Doziranje i način primjene

Nevirapin Teva moraju primjenjivati liječnici s iskustvom u liječenju HIV-infekcije.

Doziranje

Bolesnici u dobi od 16 godina i stariji

Preporučena doza lijeka Nevirapin Teva je jedna tableta od 200 mg dnevno tijekom prvih 14 dana (ovo uvodno razdoblje je potrebno s obzirom da primijećeno smanjuje učestalost osipa), a nakon toga jedna tableta od 200 mg dvaput dnevno, u kombinaciji s najmanje dva dodatna antiretrovirusna lijeka.

Za bolesnike koji ne mogu progutati tabletu ili koji imaju tjelesnu masu manju od 50 kg ili čija je površina tijela ispod 1.25 m2 prema Mosteller formuli, trebali bi uzeti neke druge dostupne oralne oblike koji sadrže djelatnu tvar nevirapin.

U slučaju propuštene doze, ako je prošlo manje od 8 sati od kada je trebala biti uzeta, bolesnik treba uzeti propuštenu dozu čim je prije moguće. Ako je doza propuštena, a prošlo više od 8 sati, treba uzeti sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Na što treba paziti u doziranju

Bolesnicima kod kojih se tijekom 14-dnevnog uvodnog razdoblja uz dozu od 200 mg/dan pojavi osip ne smiju povećavati dozu Nevirapina Teva dok se osip ne povuče. Izolirani se osip mora pomno pratiti

(vidjeti dio 4.4.). Režim doziranja od 200 mg jednom dnevno ne smije se nastaviti dulje od 28 dana, već u takvom slučaju treba odrediti alternativno liječenje zbog mogućeg rizika nedostatne izloženosti lijeku i razvoja rezistencije.

Bolesnici koji prekinu doziranje nevirapina dulje od 7 dana moraju ponovo početi s preporučenim režimom doziranja uz dvotjedno uvodno razdoblje.

Postoje toksičnosti koje zahtijevaju prekid terapije Nevirapinom Teva (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Starije osobe

Nevirapin nije posebno ispitivan u bolesnika starijih od 65 godina.

Oštećenje bubrega

Za bolesnike s bubrežnom disfunkcijom koja zahtijeva dijalizu, preporučuje se dodatna doza od 200 mg nevirapina nakon svake dijalize. Bolesnici s klirensom kreatinina 20 ml/min ne zahtijevaju prilagodbu doze, vidjeti dio 5.2.

Oštećenje jetre

Nevirapin se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C, vidjeti dio 4.3.). Nije potrebna prilagodba doze bolesnicima s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Pedijatrijska populacija

Nevirapin Teva 200 mg tablete, prema prethodno opisanom rasporedu doziranja, pogodne su za primjenu u veće djece, osobito adolescenata, mlađih od 16 godina s tjelesnom težinom većom od 50 kg ili čija je tjelesna površina veća od 1,25m2 prema Mostellerovoj formuli.

Način primjene

Tablete se uzimaju s tekućinom, i ne smiju se drobiti ili žvakati. Nevirapin Teva se može uzimati s hranom ili bez nje.

4.3.Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Ponovna primjena u bolesnika u kojih je prethodno liječenje trajno prekinuto zbog teškog osipa, osipa popraćenog općim simptomima, reakcije preosjetljivosti ili kliničkog hepatitisa zbog nevirapina.

Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) ili osobe koje su u fazi prije liječenja imali AST ili

ALT > 5 x gornja granica normale (GGN) sve dok se vrijednosti AST/ALT ne stabiliziraju na razini < 5 x GGN.

Ponovna primjena u bolesnika koji su već imali AST ili ALT > 5 x GGN tijekom terapije nevirapinom došlo je do ponovne pojave abnormalnosti jetrene funkcije nakon ponovne primjene nevirapina

(vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) zbog rizika od smanjenja koncentracija u plazmi te smanjenih kliničkih učinaka nevirapina (vidjeti dio 4.5.).

4.4.Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nevirapin Teva se primjenjuje samo s najmanje dva druga antiretrovirusna lijeka (vidjeti dio 5.1.).

Nevirapin Teva se ne smije primjenjivati kao monoterapija aktivnim antiretrovirusnim lijekom, jer monoterapija bilo kojim antiretrovirusnim lijekom rezultira virusnom rezistencijom.

Prvih 18 tjedana terapije nevirapinom je kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje bolesnika kako bi se otkrila mogućnost pojava teških i po život opasnih kožnih reakcija (uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN)) i ozbiljni hepatitis/zatajenje jetre. Rizik jetrenih poremećaja i kožnih reakcija najveći je tijekom prvih 6 tjedana terapije. Međutim, rizik od jetrenih poremećaja postoji i nakon ovog razdoblja te treba nastaviti praćenje u redovitim intervalima. Žene i bolesnici s povišenim brojem CD4 (> 250/mm3 u odraslih žena i >400/mm3 u odraslih muškaraca) imaju na početku terapije nevirapinom i povišeni rizik jetrenih reakcija ako pri tome bolesnici imaju HIV-1 RNK u plazmi

– tj. koncentraciju ≥50 kopija/ml. S obzirom na slučajeve teške i po život opasne hepatotoksičnosti opažene u kontroliranim i nekontroliranim studijama, uglavnom u bolesnika s HIV-1 virusnim opterećenjem u plazmi od 50 kopija/ml ili više, primjena nevirapina ne smije se početi u odraslih žena s brojem CD4 većim od 250 stanica/mm3 ili u odraslih muškaraca s brojem CD4 stanica većim od 400 stanica/mm3 koji imaju detektibilan HIV 1-RNK u plazmi, osim ako moguće koristi ne nadilaze rizike.

U nekim slučajevima, ozljeda jetre može napredovati unatoč prekidu liječenja. Bolesnici u kojih se razvijaju znaci ili simptomi hepatitisa, teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti moraju prekinuti primjenu nevirapina i odmah potražiti liječničku pomoć. Primjena nevirapina ne smije se ponovo započeti nakon teških jetrenih i kožnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti

(vidjeti dio 4.3.).

Nužno je strogo se pridržavati doze, osobito tijekom 14-dnevnog uvodnog razdoblja (vidjeti dio 4.2.).

Kožne reakcije

Teške i po život opasne kožne reakcije, uključujući smrtne ishode, dogodile su se u bolesnika liječenih nevirapinom, uglavnom tijekom prvih 6 tjedana terapije. One uključuju slučajeve Stevens- Johnsonovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize i reakcije preosjetljivosti karakterizirane osipom, općim simptomima i visceralnim poremećajima. Bolesnici moraju biti intenzivno praćeni tijekom prvih 18 tjedana liječenja. Bolesnike treba pomno pratiti u slučaju pojave izoliranog osipa. Liječenje nevirapinom mora se trajno prekinuti u bolesnika kod kojih se pojavi teški osip ili osip popraćen općim simptomima (kao što su vrućica, stvaranje mjehurića, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, bolovi u mišićima ili zglobovima ili opće loše stanje), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom ili toksičnu epidermalnu nekrolizu. Primjena nevirapina se mora trajno prekinuti u svakog bolesnika kod kojeg se pojavi reakcija preosjetljivosti (karakterizirana osipom s općim simptomima, uz visceralne poremećaje, kao što su hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija i disfunkcija bubrega), vidjeti dio 4.4.

Primjena Nevirapina Teva u dozama iznad preporučenih može povećati učestalost i ozbiljnost kožnih reakcija, kao što su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.

Opažena je rabdomioliza kod bolesnika s kožnim i/ili jetrenim reakcijama povezanim s primjenom nevirapina.

Istodobna primjena prednizona (40 mg/dan prvih 14 dana primjene nevirapina) nije smanjila incidenciju osipa povezanog s nevirapinom, a može biti povezana s povećanjem incidencije i težine osipa tijekom prvih 6 tjedana terapije nevirapinom.

Prepoznati su određeni faktori rizika za razvoj ozbiljnih kožnih reakcija; oni uključuju propuste provođenja početnog doziranja od 200 mg dnevno tijekom uvodnog razdoblja te dugog odgađanja javljanja liječniku nakon pojave početnih simptoma. Pokazalo se da su žene rizičnija skupina od muškaraca za razvoj osipa, bez obzira primaju li terapiju nevirapinom ili primaju terapiju koja ne sadrži nevirapin.

Bolesnike je potrebno upozoriti da je osip važna manifestacija toksičnosti nevirapina. Također ih je potrebno upozoriti da odmah obavijeste liječnika o pojavi osipa te na taj način izbjegnu odgodu

savjetovanja s liječnikom nakon pojave prvih simptoma. Većina osipa povezanih s nevirapinom pojavljuju se unutar prvih 6 tjedana od početka terapije. Stoga,bolesnici moraju biti pomno praćeni zbog pojave osipa tijekom tog perioda. Bolesnike također treba upozoriti da se u slučaju pojave osipa, tijekom dvotjednog uvodnog razdoblja, doza ne smije postupno povećavati, dok se ne riješi osip. Režim doziranja jednom dnevno od 200 mg ne smije trajati dulje od 28 dana te je tada potrebno odrediti alternativno liječenje zbog mogućeg rizika od nedostatne izloženosti lijeku i razvoja rezistencije virusa.

Svaki bolesnik koji dobije težak osip ili osip popraćen općim simptomima kao što su vrućica, stvaranje mjehurića, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, bolovi u zglobovima i mišićima ili opća malaksalost mora prekinuti terapiju lijekom i odmah potražiti liječničku pomoć. U tih se bolesnika terapija nevirapinom ne smije ponovo započinjati.

Ako se u bolesnika sumnja na osip povezan s nevirapinom, moraju se učiniti testovi jetrene funkcije. Bolesnici s umjerenim do teškim elevacijama (AST ili ALT >5 x GGN) moraju trajno obustaviti terapiju nevirapinom.

Ako dođe do pojave reakcije preosjetljivosti, karakterizirane osipom s općim simptomima kao što su vrućica, artralgija, mijalgija i limfadenopatija, uz visceralne poremećaje, kao što su hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija i disfunkcija bubrega, terapija nevirapinom mora se trajno obustaviti i ne smije se ponovo uvoditi (vidjeti dio 4.3.).

Jetrene reakcije

Teška i po život opasna hepatotoksičnost, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom, dogodila se u bolesnika liječenih nevirapinom. Prvih 18 tjedana liječenja predstavlja kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje. Rizik od jetrenih reakcija najveći je u prvih 6 tjedana terapije. Međutim, rizik se nastavlja nakon ovog razdoblja te je potrebno nastaviti praćenje u čestim intervalima tijekom liječenja.

Rabdomioliza povezana s primjenom nevirapina opažena je u bolesnika s kožnim i/ili jetrenim reakcijama.

Povišene razine AST ili ALT-a ≥ 2,5 x GGN i/ili istodobna infekcija hepatitisom B i/ili C na početku antiretrovirusne terapije, povezane su s povećanim rizikom jetrenih nuspojava tijekom antiretrovirusne terapije općenito, uključujući režime koje sadrže nevirapin.

Žene i povišen broj CD4 na početku terapije nevirapinom, prethodno neliječenih, povezan je s povećanim rizikom nastanka jetrenih nuspojava. U žena je rizik simptomatskog oštećenja jetre, obično povezanog s osipom, tri puta viši nego u muškaraca (5,8% naspram 2,2%). Bolesnici obaju spolova prethodno neliječeni, a imaju detektibilnu HIV-1 RNK u plazmi i povišen broj CD4 na početku terapije nevirapinom imaju viši rizik simptomatskog oštećenja jetre uz nevirapin. U retrospektivnom pregledu uglavnom bolesnika s HIV-1 virusnim opterećenjem od 50 kopija/ml ili više u plazmi, žene s brojem CD4 >250 stanica/mm3 imaju 12 puta viši rizik simptomatskih jetrenih nuspojava u usporedbi sa ženama s brojem CD4 <250 stanica/mm3 (11,0% naspram 0,9%). Povećan rizik primijećen je u muškaraca s detektabilnom HIV-1 RNK u plazmi i brojem CD4 >400 stanica/mm3 (6,3% naspram 1,2% za muškarce s brojem CD4 <400 stanica/mm3). Ovaj povećan rizik toksičnosti koji se temelji na broju CD4 nije uočen u bolesnika s nedetektabilnim (tj. < 50 kopija/ml) virusnim opterećenjem u plazmi.

Bolesnici moraju biti obaviješteni da su jetrene reakcije važan oblik toksičnosti nevirapina, što zahtijeva pomno praćenje tijekom prvih 18 tjedana. Također moraju biti upoznati s činjenicom da, ako primijete simptome koji ukazuju na hepatitis, moraju prekinuti terapiju nevirapinom i odmah potražiti liječničku ocjenu, što uključuje testove jetrenih funkcija.

Praćenje funkcije jetre

Klinički laboratorijski testovi, koji uključuju testove jetrene funkcije, izvode se prije početka terapije nevirapinom i u odgovarajućim intervalima tijekom terapije.

Prijavljeni su abnormalni rezultati testova jetrene funkcije uz primjenu nevirapina, a neki od njih u prvih nekoliko tjedana terapije.

Često se opisuju asimptomatska povišenja jetrenih enzima, što ne predstavlja nužno kontraindikaciju za primjenu nevirapina. Asimptomatska povišenja GGT-a nije kontraindikacija za nastavak terapije.

Jetrene testove treba ponavljati svaka dva tjedna tijekom prva 2 mjeseca liječenja, u trećem mjesecu i zatim redovito nakon toga. Praćenje jetrenih testova je potrebno ukoliko se kod bolesnika pojave znakovi ili simptomi koji ukazuju na hepatitis i/ili preosjetljivost.

Ako su AST ili ALT ≥2,5 x GGN prije ili tijekom liječenja, testovi jetre moraju se pratiti češće na redovitim liječničkim kontrolama. Nevirapin se ne smije primjenjivati na bolesnicima koji imaju AST ili ALT >5 x GGN prije početka liječenja sve dok se vrijednosti AST/ALT ne stabiliziraju na razini <

5 x GGN (vidjeti dio 4.3.).

Liječnici i bolesnici moraju pažljivo pratiti pojavu prodromalnih znakova ili nalaza hepatitisa, kao što su anoreksija, mučnina, žutica, bilirubinurija, aholična stolica, hepatomegalija ili osjetljivost jetre. U slučaju pojave navedenih simptoma, bolesnike je potrebno upozoriti da odmah potraže liječničku pomoć.

Ako se AST ili ALT povise na > 5 x GGN tijekom liječenja, terapija nevirapinom se mora odmah prekinuti. Ako se AST i ALT vrate na početne vrijednosti te ako bolesnik nema kliničkih znakova ili simptoma hepatitisa, osipa, općih simptoma ili drugih nalaza koji ukazuju na disfunkciju organa, moguće je ponovo uvesti nevirapin na temelju analize svakog pojedinog slučaja, s početnom dozom od 200 mg/dan u trajanju od 14 dana, iza čega slijedi 400 mg/dan. U ovakvim slučajevima potrebno je češće praćenje jetrenih funkcija. Ako se ponovo pojave abnormalnosti u funkciji jetre, terapija nevirapinom mora se trajno prekinuti.

Ako dođe do pojave kliničkog hepatitisa karakteriziranog anoreksijom, mučninom, povraćanjem, ikterusom i poremećajima laboratorijskih nalaza (kao što su umjerene ili teške abnormalnosti u testovima jetrenih funkcija (isključujući GGT)), trajno se mora obustaviti terapija nevirapinom. Nevirapin se ne smije ponovo primjenjivati na bolesnicima kojima je terapija bila trajno prekinuta zbog kliničkog hepatitisa uzrokovanog nevirapinom.

Bolest jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka nisu utvrđene u bolesnika s već značajnim podležećim poremećajima jetre. Nevirapin je kontraindiciran u bolesnika s teškim jetrenim poremećajima (Child-Pugh C, vidjeti dio 4.3.). Farmakokinetički rezultati ukazuju da je nužan oprez kada se nevirapin primjenjuje bolesnicima s umjerenom disfunkcijom jetre (Child-Pugh B). Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom antiretrovirusnom terapijom su pod povećanim rizikom od teških i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, molimo obratite pozornost na važne infomacije i o tim lijekovima.

Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti jetrene funkcije tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije te moraju biti praćeni prema standardnoj praksi. Ako postoje dokazi pogoršanja bolesti jetre u ovih bolesnika, nužno je razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Ostala upozorenja

Postekspozicijska profilaksa: Teška hepatotoksičnost, uključujući zatajenje jetre koje zahtijeva transplataciju, prijavljena je u osoba koje nisu inficirane HIV-om, a koje su primale višekratne doze nevirapina u svrhu postekspozicijske profilakse (PEP), što nije odobrena indikacija primjene. Ne

postoje posebne studije o primjeni nevirapina u indikaciji PEP-a, osobito u smislu trajanja liječenja, te se stoga takva primjena izričito ne preporučuje.

Kombinirana terapija nevirapinom u bolesnika inficiranih HIV-1 nije kurativna; bolesnici i dalje mogu osjećati smetnje povezane s uznapredovalom HIV-1 infekcijom, uključujući oportunističke infekcije.

Iako je dokazano da učinkovita supresija virusa antiretrovirusnim liječenjem značajno smanjuje rizik prijenosa bolesti spolnim putem, preostali rizik se ne može isključiti. Potrebno je poduzeti mjere za sprječavanje prijenosa u skladu s nacionalnim smjernicama.

Hormonska kontracepcija, osim one koja se temelji na primjeni depo-pripravaka medroksiprogesteron- acetata, ne smije biti jedina metoda kontracepcije u žena koje uzimaju Nevirapin Teva, s obzirom da nevirapin može sniziti koncentracije tih lijekova u plazmi. Iz tog razloga i radi smanjenja rizika od prijenosa HIV-a, preporučuje se barijerna kontracepcija (npr. kondomi). Nadalje, kada žene u postmenopauzi primjenjuju hormonsku nadomjesnu terapiju tijekom primjene nevirapina, potrebno je pratiti terapijski učinak.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi dane su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je odgovarajuće klinički liječiti.

U kliničkim ispitivanjima nevirapin je bio povezan s porastom HDL-kolesterola i ukupnim poboljšanjem omjera ukupnog i HDL-kolesterola. Međutim, u odsustvu specifičnih ispitivanja, klinički značaj ovih nalaza nije poznat. Nadalje, nije se pokazalo da nevirapin izaziva poremećaje glukoze.

Osteonekroza: Premda je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su posebno u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili nakon dugotrajne izloženosti kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (tzv. CART). Bolesnici trebaju potražiti medicinski savjet ukoliko osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Sindrom imonoreaktivacije: U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te izazvati ozbiljno kliničko stanje ili pogoršanje simptoma. Ovakve reakcije tipično su opažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci od početka CART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, opće i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii. Potrebna je ocjena svih simptoma upale, a liječenje se određuje prema potrebi. Autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest) također su prijavljeni u postupku imune reaktivacije; međutim, vrijeme do nastupa varira te može proći više mjeseci od početka liječenja do njihove pojave.

Na temelju dostupnih farmakokinetičkih podataka, ne preporučuje se istodobna primjena rifampicina i nevirapina. Nadalje, ne preporučuje se kombinacija sljedećih tvari s Nevirapinom Teva: efavirenz, ketokonazol, delavirdin, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (u kombinaciji s kobicistatom), atazanavir (u kombinaciji s ritonavirom), boceprevir, fosamprenavir (ako se primjenjuje istovremeno uz nisku dozu ritonavira) (vidjeti dio 4.5).

Granulocitopenija se često povezuje sa zidovudinom. Stoga, bolesnici koji istodobno primaju nevirapin i zidovudin, a osobito pedijatrijski bolesnici i bolesnici koji primaju više doze zidovudina ili bolesnici sa slabom rezervom koštane srži, osobito osobe s uznapredovalom HIV-bolešću, su pod povećanim rizikom od granulocitopenije. Kod takvih bolesnika potrebno je pažljivo praćenje hematoloških parametara.

Laktoza: Nevirapin Teva tablete sadrže 336 mg laktoze u maksimalnoj preporučenoj dnevnoj dozi. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošljivosti galaktoze, npr. galaktozemija, deficijencija Lapp laktaze, ili malapsorpcija glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nevirapin je induktor CYP3A i potencijalno CYP2B6, s maksimalnom indukcijom koja se događa unutar 2-4 tjedna nakon početka terapije višestrukom dozom.

Tvari koji koriste ovaj metabolički put mogu imati smanjene koncentracije u plazmi kada se primjenjuju istodobno s nevirapinom. Pažljivo praćenje terapijske učinkovitosti lijekova koji se metaboliziraju putem P450 preporučuje se kada se uzimaju u kombinaciji s nevirapinom.

Na apsorpciju nevirapina ne utječu hrana, antacidi, ili lijekovi koji su formulirani s alkalnim puferima.

Podaci o interakcijama prikazani su, ako su dostupni, kao geometrijska srednja vrijednost s 90%-tnim

intervalom pouzdanosti

(90% CI),

 

NO = Nije određeno, ↑ = Povećano, ↓ = Smanjeno, = Bez učinka

 

 

 

 

 

 

Lijekovi prema

 

Interakcije

 

Preporuke s obzirom na

terapijskim područjima

 

 

istodobnu primjenu

ANTIMIKROBNI LIJEKOVI

 

Antiretrovirusni lijekovi

 

NRTI-i

 

 

 

 

Didanozin

 

Didanozin AUC 1,08 (0,92-1,27)

 

Didanozin i Nevirapin Teva mogu

100-150 mg 2x/dan

 

Didanozin Cmin NO

 

se istodobno primjenjivati bez

 

 

Didanozin Cmax 0,98 (0,79-1,21)

 

prilagodbe doze.

 

 

 

 

 

Emtricitabin

 

Emtricitabin nije inhibitor CYP 450

 

Nevirapin Teva i emtricitabin se

 

 

enzima u ljudi.

 

mogu istodobno primjenjivati bez

 

 

 

 

prilagodbe doze.

 

 

 

 

 

Abakavir

 

Abakavir nije inhibirao izoforme

 

Nevirapin Teva i abakavir se mogu

 

 

citokroma P450 u mikrosomima

 

istodobno primjenjivati bez

 

 

ljudske jetre.

 

prilagodbe doze.

Lamivudin

 

Bez promjena vidljivog klirensa i

 

Lamivudin i Nevirapin Teva se

150 mg 2x/dan

 

volumena distribucije lamivudina što

 

mogu istodobno primjenjivati bez

 

 

ukazuje na odsustvo indukcijskog

 

prilagodbe doze.

 

 

učinka nevirapina na klirens

 

 

 

 

lamivudina.

 

 

 

 

 

 

 

Stavudin

 

Stavudin AUC 0,96 (0,89-1,03)

 

Stavudin i Nevirapin Teva mogu se

30/40 mg 2x/dan

 

Stavudin Cmin NO

 

istodobno primjenjivati bez

 

 

Stavudin Cmax 0,94 (0,86-1,03)

 

prilagodbe doze.

 

 

Nevirapin: u usporedbi s povijesnom

 

 

 

 

kontrolom, razine su nepromijenjene.

 

 

Tenofovir

 

Razine tenofovira u plazmi ostaju

 

Tenofovir i Nevirapin Teva mogu se

300 mg 1x/dan

 

nepromijenjene kada se primjenjuje

 

istodobno primjenjivati bez

 

 

istodobno s nevirapinom.

 

prilagodbe doze.

 

 

Razine nevirapina u plazmi nisu bile

 

 

 

 

promijenjene istodobnom primjenom

 

 

 

 

tenofovira.

 

 

 

 

 

 

 

Zidovudin

 

Zidovudin AUC 0,72 (0,60-0,96)

 

Zidovudin i Nevirapin Teva mogu

100-200 mg 3x/dan

Zidovudin Cmin NO

se istodobno primjenjivati bez

 

Zidovudin Cmax 0,70 (0,49-1,04)

prilagodbe doze.

 

Nevirapin: zidovudin nije imao učinke

 

 

na farmakokinetiku nevirapina.

Granulocitopenija se često povezuje

 

 

sa zidovudinom. Stoga, bolesnici

 

 

koji istodobno primaju nevirapin i

 

 

zidovudine te posebno pedijatrijski

 

 

bolesnici i bolesnici koji primaju

 

 

više doze zidovudina ili bolesnici sa

 

 

slabom rezervom koštane srži,

 

 

osobito osobe s uznapredovalom

 

 

HIV bolešću, su pod povećanim

 

 

rizikom od granulocitopenije. Kod

 

 

tih bolesnika nužno je pažljivo

 

 

praćenje hematoloških parametara.

 

 

 

NNRTI-i

 

 

Efavirenz

Efavirenz AUC 0,72 (0,66-0,86)

Ne preporučuje se istodobna

600 mg 1x/dan

Efavirenz Cmin 0,68 (0,65-0,81)

primjena efavirenza i Nevirapin

 

Efavirenz Cmax 0,88 (0,77-1,01)

Teva (vidjeti dio 4.4.) zbog dodatne

 

 

toksičnosti i izostanka koristi u

 

 

odnosu na sam NNRTI (za rezultate

 

 

2NN ispitivanja, vidjeti dio 5.1).

 

 

 

Delavirdin

Interakcije nisu ispitivane.

Istodobna primjena Nevirapina Teva

 

 

s NNRTI-ima se ne preporučuje

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Etravirin

Istodobna primjena etravirina s

Istodobna primjena Nevirapina Teva

 

nevirapinom može izazvati značajno

s NNRTI-ima se ne preporučuje

 

smanjenje koncentracija etravirina u

(vidjeti dio 4.4).

 

plazmi i gubitak terapijskog učinka

 

 

etravirina.

 

 

 

 

Rilpivirin

Interakcije nisu ispitivane.

Istodobna primjena Nevirapina Teva

 

 

s NNRTI-ima se ne preporučuje

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Inhibitori proteaza

 

 

 

 

 

Atazanavir/ritonavir

Atazanavir/r 300/100mg:

Ne preporučuje se istodobna

300/100 mg 1x/dan

Atazanavir/r AUC 0,58 (0,48-0,71)

primjena atazanavir/ritonavira i

400/100 mg 1x/dan

Atazanavir/r Cmin 0,28 (0,20-0,40)

Nevirapina Teva (vidjeti dio 4.4).

 

Atazanavir/r Cmax 0,72 (0,60-0,86)

 

 

Atazanavir/r 400/100mg:

 

 

Atazanavir/r AUC 0,81 (0,65-1,02)

 

 

Atazanavir/r Cmin 0,41 (0,27-0,60)

 

 

Atazanavir/r Cmax 1,02 (0,85–1,24)

 

 

(u usporedbi s 300/100 mg bez

 

 

nevirapina)

 

 

Nevirapin AUC 1,25 (1,17-1,34)

 

 

Nevirapin Cmin 1,32 (1,22–1,43)

 

 

Nevirapin Cmax 1,17 (1,09-1,25)

 

 

 

 

Darunavir/ritonavir

Darunavir AUC 1,24 (0,97-1,57)

Darunavir i Nevirapin Teva mogu se

400/100 mg 2x/dan

Darunavir Cmin 1,02 (0,79-1,32)

istodobno primjenjivati bez

 

Darunavir Cmax 1,40 (1,14-1,73)

prilagodbe doze.

 

Nevirapin AUC 1,27 (1,12-1,44)

 

 

Nevirapin Cmin 1,47 (1,20-1,82)

 

 

Nevirapin Cmax 1,18 (1,02-1,37)

 

 

 

 

Fosamprenavir

Amprenavir AUC 0,67 (0,55-0,80)

Ne preporučuje se istodobna

1400 mg 2x/dan,

Amprenavir Cmin 0,65 (0,49-0,85)

primjena fosamprenavira i

 

Amprenavir Cmax 0,75 (0,63-0,89)

Nevirapina Teva, ako se

 

 

fosamprenavir ne primjenjuje u

 

Nevirapin AUC 1,29 (1,19-1,40)

kombinaciji istodobno s ritonavirom

 

Nevirapin Cmin 1,34 (1,21-1,49)

(vidjeti dio 4.4).

 

Nevirapin Cmax 1,25 (1,14-1,37)

 

 

 

 

Fosamprenavir/ritonavir

Amprenavir AUC 0,89 (0,77-1,03)

Fosamprenavir/ritonavir i Nevirapin

700/100 mg 2x/dan

Amprenavir Cmin 0,81 (0,69-0,96)

Teva mogu se primjenjivati

 

Amprenavir Cmax 0,97 (0,85-1,10)

istodobno bez prilagodbe doze.

 

Nevirapin AUC 1,14 (1,05-1,24)

 

 

Nevirapin Cmin 1,22 (1,10-1,35)

 

 

Nevirapin Cmax 1,13 (1,03-1,24)

 

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

Odrasli bolesnici:

Povišenje doze lopinavir/ritonavira

(kapsule) 400/100 mg

Lopinavir AUC 0,73 (0,53-0,98)

na 533/133 mg (4 kapsule) ili

2x/dan

Lopinavir Cmin 0,54 (0,28-0,74)

500/125 mg (5 tableta s 100/25 mg

 

Lopinavir Cmax 0,81 (0,62-0,95)

svaka) dvaput dnevno s hranom

 

 

preporučuje se u kombinaciji s

 

 

Nevirapinom Teva. Prilagodba doze

 

 

Nevirapina Teva nije potrebna pri

 

 

istodobnoj primjeni s lopinavirom.

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

Pedijatrijski bolesnici:

Za djecu, povišenje doze

(oralna otopina) 300/75

Lopinavir AUC 0,78 (0,56-1,09)

lopinavir/ritonavira na 300/75

mg/m2 2x/dan

Lopinavir Cmin 0,45 (0,25-0,82)

mg/m2 dvaput dnevno s hranom

 

Lopinavir Cmax 0,86 (0,64-1,16)

treba razmotriti kada se primjenjuje

 

 

u kombinaciji s Nevirapinom Teva

 

 

osobito za bolesnike u kojih se

 

 

sumnja na smanjenu podložnost na

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

 

 

Ritonavir

Ritonavir AUC 0,92 (0,79-1,07)

Ritonavir i Nevirapin Teva mogu se

600 mg 2x/dan

Ritonavir Cmin 0,93 (0,76-1,14)

istodobno primjenjivati bez

 

Ritonavir Cmax 0,93 (0,78-1,07)

prilagodbe doze.

 

Nevirapin: Istodobna primjena

 

 

ritonavira ne vodi do klinički značajne

 

 

promjene u razinama nevirapina u

 

 

plazmi.

 

Sakvinavir/ritonavir

Ograničeni podaci dostupni za meke

Sakvinavir/ritonavir i Nevirapin

 

želatinaste kapsule sakvinavira

Teva mogu se istodobno

 

pojačane ritonavirom ne ukazuju na

primjenjivati bez prilagodbe doze.

 

klinički značajnu interakciju između

 

 

sakvinavira pojačanog ritonavirom i

 

 

nevirapinom

 

Tipranavir/ritonavir

Nisu provedena specifična interakcijska

Tipranavir i Nevirapin Teva mogu

500/200 mg 2x/dan

ispitivanja.

se istodobno primjenjivati bez

 

Ograničeni podaci dostupni iz

prilagodbe doze.

 

ispitivanja faze IIA na bolesnicima

 

 

inficiranih HIV-om pokazali su klinički

 

 

beznačajno 20%-tno smanjenje Cmin

 

 

tipranavira.

 

 

 

 

INHIBITORI ULAZA

 

 

Enfuvirtid

Zbog metaboličkog puta ne očekuju se

Enfuvirtid i Nevirapin Teva mogu se

 

klinički značajne farmakokinetičke

istodobno primjenjivati bez

 

interakcije između enfuvirtida i

prilagodbe doze.

 

nevirapina.

 

 

 

 

Maravirok

Maravirok AUC 1,01 (0,6 -1,55)

Maravirok i Nevirapin Teva mogu

300 mg 1x/dan

Maravirok Cmin NO

se istodobno primjenjivati bez

 

Maravirok Cmax 1,54 (0,94-2,52)

prilagodbe doze.

 

u usporedbi s povijesnom kontrolom

 

 

Koncentracije nevirapina nisu mjerene,

 

 

ne očekuje se učinak.

 

 

 

 

INHIBITORI INTEGRAZE

 

Elvitegravir/

Interakcije nisu ispitivane. Kobicistat,

Istodobna primjena Nevirapina Teva

kobicistat

inhibitor citokroma P450 3A, značajno

s elvitegravirom u kombinaciji s

 

inhibira jetrene enzime kao i druge

kobicistatom se ne preporučuje

 

metaboličke puteve. Stoga bi istodobna

(vidjeti dio 4.4).

 

primjena vjerojatno rezultirala

 

 

promijenjenim vrijednostima

 

 

kobicistata i Nevirapina Teva u plazmi.

 

Raltegravir

Nisu dostupni klinički podaci. Zbog

Raltegravir i Nevirapin Teva mogu

400 mg 2x/dan

metaboličkog puta raltegravira ne

se istodobno primjenjivati bez

 

očekuju se interakcije.

prilagodbe doze.

 

 

 

ANTIBIOTICI

 

 

Klaritromicin

Klaritromicin AUC 0,69 (0,62-0,76)

Izloženost klaritromicinu bila je

500 mg 2x/dan

Klaritromicin Cmin 0,44 (0,30-0,64)

značajno smanjena, a izloženost 14-

 

Klaritromicin Cmax 0,77 (0,69-0,86)

OH metabolitu povećana. S obzirom

 

 

da aktivni metabolit klaritromicina

 

 

ima smanjenu aktivnost protiv

 

Metabolit 14-OH klaritromicin AUC

Mycobacterium avium-

 

 

 

1,42 (1,16-1,73)

intracellulare complex, ukupna

 

Metabolit 14-OH klaritromicin Cmin

aktivnost protiv patogena se može

 

promijeniti. Potrebno je razmotriti

 

0 (0,68-1,49)

 

Metabolit 14-OH klaritromicin Cmax

alternative klaritromicinu, kao što je

 

azitromicin. Preproučuje se pomno

 

1,47 (1,21-1,80)

 

praćenje funkcije jetre.

 

 

 

Nevirapin AUC 1,26

 

 

Nevirapin Cmin 1,28

 

 

Nevirapin Cmax 1,24

 

 

u usporedbi s povijesnom kontrolom.

 

 

 

 

Rifabutin

Rifabutin AUC 1,17 (0,98-1,40)

Bez značajnog učinka na rifabutin i

150 ili 300 mg 1x/dan

Rifabutin Cmin 1,07 (0,84-1,37)

srednje vrijednosti PK parametara

 

Rifabutin Cmax 1,28 (1,09-1,51)

nevirapina. Rifabutin i Nevirapin

 

 

Teva mogu se istodobno

 

Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin

primjenjivati bez prilagodbe doze.

 

 

 

AUC 1,24 (0,84-1,84)

Međutim, zbog velike

 

Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin

interindividualne varijabilnosti neki

 

bolesnici imaju veliko povećanje

 

Cmin 1,22 (0,86-1,74)

 

Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin

izlaganja rifibutinu pa rizik

 

toksičnosti rifabutina može biti

 

Cmax 1,29 (0,98-1,68)

 

povećan. Stoga je nužan oprez pri

 

 

 

Prijavljeno je klinički beznačajno

istodobnoj primjeni.

 

 

 

povećanje vidljivog klirensa nevirapina

 

 

za 9% u usporedbi s povijesnom

 

 

kontrolom.

 

 

 

 

Rifampicin

Rifampicin AUC 1,11 (0,96-1,28)

Ne preporučuje se istodobna

600 mg 1x/dan

Rifampicin Cmin NO

primjena rifampicina i Nevirapina

 

Rifampicin Cmax 1,06 (0,91-1,22)

Teva (vidjeti dio 4.4.). Liječnici koji

 

 

trebaju liječiti bolesnike istodobno

 

Nevirapin AUC 0,42

inficiranih tuberkulozom koji se

 

Nevirapin Cmin 0,32

liječe Nevirapinom Teva mogu,

 

Nevirapin Cmax 0,50

umjesto toga, razmotriti istodobnu

 

u usporedbi s povijesnom kontrolom.

primjenu rifabutina.

 

 

 

 

 

ANTIFUNGICI

 

 

Flukonazol

Flukonazol AUC 0,94 (0,88-1,01)

Zbog rizika od povećanog izlaganja

200 mg 1x/dan

Flukonazol Cmin 0,93 (0,86-1,01)

Nevirapinu Teva, nužan je oprez

 

Flukonazol Cmax 0,92 (0,85-0,99)

ako se lijekovi primjenjuju

 

 

istodobno, a bolesnici se moraju

 

Nevirapin: izloženost 100% u

pomno pratiti.

 

usporedbi s povijesnim podacima kada

 

 

je nevirapin primjenjivan sam.

 

 

 

 

Itrakonazol

Itrakonazol AUC 0,39

Povišenje doze itrakonazola mora se

200 mg 1x/dan

Itrakonazol Cmin 0,13

razmotriti kada se istodobno

 

Itrakonazol Cmax 0,62

primjenjuju ova dva lijeka.

 

Nevirapin: nije bilo značajne razlike u

 

 

farmakokinetičkim parametrima

 

 

nevirapina.

 

 

 

 

Ketokonazol

Ketokonazol AUC 0,28 (0,20-0,40)

Ne preporučuje se istodobna

400 mg 1x/dan

Ketokonazol Cmin NO

primjena ketokonazola i Nevirapina

 

Ketokonazol Cmax 0,56 (0,42-0,73)

Teva (vidjeti dio 4.4.).

 

Nevirapin: razine u plazmi 1,15-1,28

 

 

u usporedbi s povijesnom kontrolom

 

ANTIVIRUSNI LIJEKOVI ZA LIJEČENJE KRONIČNOG HEPATITISA B I C

Adefovir

Rezultati in vitro ispitivanja pokazali su

Adefovir i Nevirapin Teva se mogu

 

slab antagonizam nevirapina s

istodobno primjenjivati bez

 

adefovirom (vidjeti dio 5.1), što nije

prilagodbe doze.

 

povrđeno kliničkim ispitivanjima te se

 

 

ne očekuje smanjena djelotvornost.

 

 

Adefovir nije utjecao na neku od čestih

 

 

CYP izoformi za koje se zna da su

 

 

uključene u metabolizam lijeka u ljudi

 

 

te se izlučuje renalnim putem. Ne

 

 

očekuju se klinički značajne interakcije

 

 

između lijekova.

 

 

 

 

Boceprevir

Boceprevir se djelomično metabolizira

Ne preporučuje se istodobna

 

putem CYP3A4/5. Istodobna primjena

primjena boceprevira i Nevirapina

 

boceprevira s lijekovima koji induciraju

Teva (vidjeti dio 4.4).

 

ili inhibiraju CYP3A4/5 može povećati

 

 

ili smanjiti izloženost. Najniže

 

 

koncentracije boceprevira u plazmi bile

 

 

su smanjenje prilikom primjene s

 

 

NNRTI-om sa sličnim metaboličkim

 

 

putem kao nevirapin. Klinički ishod

 

 

ovog primijećenog smanjenja najnižih

 

 

koncentracija boceprevira nije direktno

 

 

ocjenjivan.

 

 

 

 

Entekavir

Entekavir nije supstrat, induktor ili

Entekavir i Nevirapin Teva se mogu

 

inhibitor enzima citokroma P450

istodobno primjenjivati bez

 

(CYP450). Zbog metaboličkog puta

prilagodbe doze.

 

entekavira, ne očekuju se klinički

 

 

značajne interakcije među lijekovima.

 

 

 

 

Interferoni (pegilirani

Interferoni nemaju poznat učinak na

Interferoni i Nevirapin Teva se

interferoni alfa 2a i alfa

CYP 3A4 ili 2B6. Ne očekuju se

mogu istodobno primjenjivati bez

2b)

klinički značajne interakcije među

prilagodbe doze.

 

lijekovima.

 

Ribavirin

Rezultati in vitro ispitivanja su pokazali

Ribavirin i Nevirapin Teva se mogu

 

slab antagonizam nevirapina s

istodobno primjenjivati bez

 

ribavirinom (vidjeti dio 5.1), što nije

prilagodbe doze.

 

potvrđeno kliničkim ispitivanjima te se

 

 

ne očekuje smanjena djelotvornost.

 

 

Ribavirin ne inhibira enzime citokroma

 

 

P450 i ne postoje dokazi iz ispitivanja

 

 

toksičnosti da ribavirin inducira jetrene

 

 

enzime. Ne očekuju se klinički

 

 

značajne interakcije među lijekovima.

 

 

 

 

Telaprevir

Telaprevir se metabolizira u jetri putem

Potreban je oprez u istodobnoj

 

CYP3A te je supstrat P-glikoproteina.

primjeni telaprevira s nevirapinom.

 

Drugi enzimi mogu biti uključeni u

Ako se uzima istodobno s

 

metabolizam. Istodobna primjena

Nevirapinom Teva, potrebno je

 

telaprevira i lijekova koji induciraju

razmotriti prilagodbu doze

 

CYP3A i/ili P-gp može smanjiti

telaprevira.

 

koncentracije telaprevira u plazmi. Nisu

 

 

provođena ispitivanja interakcija među

 

 

lijekovima telaprevir s nevirapinom.

 

 

Međutim, ispitivanja interakcija

 

 

telaprevira s NNRTI-om sa sličnim

 

 

metaboličkim putem nevirapinu su

 

 

pokazala smanjene vrijednosti

 

 

koncentracije oba lijeka. Rezultati DDI

 

 

ispitivanja telaprevira s efavirenzom

 

 

ukazuju na potrebu opreza u istodobnoj

 

 

primjeni telaprevira s induktorima

 

 

P450.

 

Telbivudin

Telbivudin nije supstrat, induktor niti

Telbivudin i Nevirapin Teva se

 

inhibitor enzimskog sustava citokroma

mogu istodobno primjenjivati bez

 

P450 (CYP450). Zbog metaboličkog

prilagodbe doze.

 

puta telbivudina ne očekuju se klinički

 

 

značajne interakcije među lijekovima.

 

ANTACIDI

 

 

Cimetidin

Cimetidin: nije viđen značajan učinak

Cimetidin i Nevirapin Teva mogu se

 

na PK-parametre cimetidina.

istodobno primjenjivati bez

 

 

prilagodbe doze.

 

Nevirapin Cmin 1,07

 

ANTITROMBOTICI

 

 

Varfarin

Interakcije između nevirapina i

Mora se osigurati pomno praćenje

 

antitrombotika varfarina su

antikoagulacijskih razina.

 

kompleksne, s potencijalom za

 

 

povećanje i za smanjenje vremena

 

 

koagulacije, kada se primjenjuju

 

 

istodobno.

 

 

 

 

KONTRACEPTIVI

 

 

Depo-

DMPA AUC

Istodobna primjena nevirapina nije

medroksiprogesteron

DMPA Cmin

promijenila učinke ovulacijske

acetat (DMPA) 150 mg

DMPA Cmax

supresije DMPA. DMPA i

svaka 3 mjeseca

 

Nevirapin Teva mogu se istodobno

 

Nevirapin AUC 1,20

primjenjivati bez prilagodbe doze.

 

Nevirapin Cmax 1,20

 

 

 

 

Etinil estradiol (EE)

EE AUC 0,80 (0,67 – 0,97)

Oralni hormonski kontraceptivi ne

0,035 mg

EE Cmin NO

smiju se primjenjivati kao jedina

 

EE Cmax 0,94 (0,79 – 1,12)

metoda kontracepcije u žena koje

 

 

uzimaju Nevirapin Teva (vidjeti dio

Noretindron (NET)

NET AUC 0,81 (0,70 – 0,93)

4.4.). Odgovarajuće doze

1,0 mg 1x/dan

NET Cmin NO

hormonskih kontraceptiva (oralni ili

 

NET Cmax 0,84 (0,73 – 0,97)

drugi oblici primjene), osim DMPA,

 

 

u kombinaciji s nevirapinom nisu

 

 

utvrđene s obzirom na sigurnost i

 

 

djelotvornost.

 

 

 

ANALGETICI/OPIOIDI

 

Doziranje metadona za

Metadon AUC 0,40 (0,31 – 0,51)

Bolesnici na metadonskoj terapiji

pojedinog bolesnika

Metadon Cmin NO

održavanja, a koji započinju terapiju

 

Metadon Cmax 0,58 (0,50 – 0,67)

Nevirapinom Teva treba pratiti radi

 

 

znakova apstinencije te sukladno

 

 

tome prilagoditi dozu metadona.

 

 

 

BILJNI PRIPRAVCI

 

 

Gospina trava

Razina nevirapina u serumu može se

Biljni pripravci koji sadrže gospinu

 

sniziti uz istodobnu primjenu biljnih

travu i Nevirapin Teva ne smiju se

 

pripravka gospine trave (Hypericum

primjenjivati istodobno (vidjeti dio

 

perforatum) zbog indukcijskog učinka

4.3.). Ako bolesnik već uzima

 

lijeka gospine trave na metabolizirajuće

gospinu travu, valja provjeriti

 

enzime i/ili transportne proteine.

koncentracije nevirapina i ako je

 

 

moguće broj virusnih razina te

prekinuti primjenu gospine trave. Nakon prekida uzimanja gospine trave razine nevirapina mogu se povisiti pa može biti potrebna prilagodbe doze Nevirapina Teva. Inducirajući učinak se može održati najmanje 2 tjedna nakon prekida liječenja ospinom travom.

Ostale informacije:

Metaboliti nevirapina: Ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazale su da dapson, rifabutin, rifampicin i trimetroprim/sulfametoksazol nisu utjecali na stvaranje hidroksiliranih metabolita nevirapina, dok su ketokonazol i eritromicin značajno inhibirali njihovo stvaranje.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

U žena reproduktivne dobi oralni kontraceptivi ne smiju se primjenjivati kao jedina metoda kontrole začeća jer nevirapin može sniziti koncentracije tih lijekova u plazmi (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Trudnoća

Trenutno dostupni podaci o primjeni nevirapina u trudnica ne ukazuju na potencijal za uzrokovanje malformacija ili fetalnu/neonatalnu toksičnost. Do danas nisu dostupni drugi relevantni epidemiološki podaci. Reproduktivna ispitivanja na gravidnim ženkama štakora i kunića nisu ukazala na teratogeni potencijal (vidi dio 5.3.). Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja trudnica. Stoga je nužan oprez u propisivanju nevirapina trudnicama (vidjeti dio 4.4.). S obzirom da je hepatotoksičnost češća u žena s brojem CD4 stanica iznad 250 stanica/mm3 s detektabilnim HIV-1 RNK u plazmi (50 ili više kopija/mL), ova stanja moraju biti uzeta u obzir prilikom odluke o terapiji (vidjeti dio 4.4.). Nema dovoljno dokaza za zaključak da je odsutnost povećanog rizika toksičnosti viđen u prethodno liječenih žena na početku primjene nevirapina, s nedektabilnim virusnim opterećenjem (manje od 50 kopija

HIV-1/ml u plazmi) i s brojem CD4 stanica iznad 250 stanica/mm3 također odnosi i na trudnice. Sva randomizirana ispitivanja nevirapina eksplicitno nisu uključivala trudnice, a osim toga, trudnice su tek sporadično zastupljene i u kohortnim ispitivanjima i metaanalizama.

Dojenje

Nevirapin dobro prolazi posteljicu, a nađen je i u majčinom mlijeku.

Majkama inficiranim HIV-om ne preporučuje se dojenje kako bi se izbjegao rizik postnatalnog prijenosa HIV-a te im se preporučuje prekid dojenja ako primaju nevirapin.

Plodnost

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti kod štakora su uočeni poremećaji plodnosti.

4.7.Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Ne postoje specifična ispitivanja o sposobnosti upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Međutim, bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja Nevirapinom Teva mogu dobiti nuspojave, kao što je umor. Stoga se preporuča oprez prilikom upravljanja vozilima i rada na strojevima. Ako bolesnik osjeti umor mora izbjegavati potencijalno opasne radnje kao što su upravljanje vozilima i rad na strojevima.

4.8.Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave povezane s terapijom nevirapinom u svim kliničkim studijama bile su

osip, alergijske reakcije, hepatitis, abnormalni nalazi testova jetrene funkcije, mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu, umor, vrućica, glavobolja i mijalgija.

Postmarketinško iskustvo ukazuje da su najozbiljnije nuspojave Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza, teški hepatitis/zatajenje jetre i reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemskim simptomima poput vrućice, artralgije, mijalgije i limfadenopatije, uz visceralne poremećaje poput hepatitisa, eozinofilije, granulocitopenije i disfunkcije bubrega. Prvih 18 tjedana liječenja predstavljaju kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje (vidjeti dio 4.4.).

Tablični prikaz nuspojava

Prijavljeno je da sljedeće nuspojave mogu biti uzročno povezane s primjenom nevirapinom. Procjena učestalosti temelji se na objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja o nuspojavama za koje se smatra da su povezane s liječenjem nevirapinom.

Učestalost nuspojava klasificirana je prema sljedećim definicijama: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko

(<1/10 000).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često

granulocitopenija

Manje često

anemija

Poremećaji imunološkog sustava

Često

preosjetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju, angioedem, urtikariju)

Manje često

anafilaktička reakcija

Rijetko

reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome

Poremećaji živčanog sustava

Često

glavobolja

Poremećaji probavnog sustava

Često

mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, proljev

Poremećaji jetre i žuči

Često

hepatitis (uključujući tešku i po život opasnu hepatotoksičnost) (1,9%)

Manje često

žutica

Rijetko

fulminantni hepatitis (koji može biti fatalan)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često

osip (12,5%)

Manje često

Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (koji mogu biti

 

fatalni) (0,2%), angioedem, urtikarija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Manje često

artralgija, mijalgija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često

vrućica, umor

Pretrage

 

Često

abnormalni testovi jetrene funkcije (povišena alanin-aminotransferaza, povišene

 

transaminaze; povišena aspartat-aminotransferaza; povišena gama-

 

glutamiltransferaza; povišeni jetreni enzimi; hipertransaminazemija)

Manje često

snižene vrijednosti fosfora u krvi, povišeni krvni tlak

Opis odabranih nuspojava

U ispitivanju 1100.1090, iz kojeg je zaprimljena većina povezanih nuspojava (n=28), incidencija granulocitopenije bila je viša u bolesnika koji su dobivali placebo (3,3%) nego u onih koji su uzimali nevirapin (2,5%).

Anafilaktičke reakcije zabilježene su tijekom post-marketinškog praćenja, ali ne i tijekom randomiziranih, kontroliranih kliničkih ispitivanja. Kategorija učestalosti procijenjena je na osnovi statističkog izračuna, zasnovanog na ukupnom broju bolesnika izloženih nevirapinu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima (n= 2.718).

Snižene vrijednosti fosfora u krvi i povišeni krvni tlak zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima tijekom istovremene primjene tenofovira/emtricitabina.

Metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4)

Sljedeće nuspojave također su prijavljene u kombinaciji primjene nevirapina s drugim antiretrovirusnim lijekovima: pankreatitis, periferna neuropatija i trombocitopenija. Ove nuspojave su obično povezane s drugim antiretrovirusnim lijekovima te se mogu očekivati kada se nevirapin primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima; međutim, nije izgledna povezanost ovih nuspojava s liječenjem nevirapinom. Rijetko su prijavljeni slučajevi sindroma hepato-renalnog zatajenja.

U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka kombinirane antiretrovirusne terapije (CART), može doći do pojave upalne reakcije do asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Također su prijavljeni autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest); međutim, vrijeme do nastupa varira te može proći više mjeseci od početka liječenja do njihove pojave (vidjeti dio 4.4.).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s poznatim rizičnim faktorima, uznapredovalom HIV-bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost ove nuspojave nije poznata (vidjeti dio 4.4.)

Koža i potkožna tkiva

Najčešća klinička toksičnost nevirapina je osip, a osip koji se pripisuje nevirapinu uz kombiniranu terapiju u kontroliranim ispitivanjima događa se kod bolesnika 12,5 %.

Osipi su obično blage do umjerene makulopapularno eritematozno izbijanje kožnih promjena, s ili bez svrbeža, na trupu, licu i ekstremitetima. Prijavljeni su slučajevi preosjetljivosti (anafilaktička reakcija, angioedem i urtikarija). Osip se pojavljuje samostalno ili u sklopu reakcije na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome, poput, vrućice, artralgije, mijalgije i limpadenopatije, te visceralne poremećaje, poput hepatitisa, eozinofilije, granulocitopenije i disfunkcije bubrega.

Teške i po život opasne kožne reakcije dogodile su se u bolesnika liječenih nevirapinom, uključujući Stevens Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN). Prijavljeni su smrtni ishodi slučajeva SJS-a, TEN-a i reakcije na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome. Većina teških osipa dogodila se unutar prvih 6 tjedana liječenja i pojedini slučajevi su zahtijevali hospitalizaciju, a jedan bolesnik je bio podvrgnut kirurškoj intervenciji (vidjeti dio 4.4.).

Jetra i žuč

Najčešći opaženi poremećaji laboratorijskih testova su povišene vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije, uključujući ALT, AST, GGT, ukupni bilirubin i alkalnu fosfatazu. Najčešća su bila asimptomatska povišenja razina GGT-a. Prijavljeni su slučajevi žutice. Prijavljeni su i slučajevi hepatitisa (teška i po život opasna hepatotoksičnost, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom) u bolesnika liječenih nevirapinom. Najbolji prediktor teškog jetrenog poremećaja jesu

povišene vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije na početku liječenja. Prvih 18 tjedana liječenja je kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje (vidjeti dio 4.4.).

Pedijatrijska populacija

Na temelju iskustva kliničkog ispitivanja s 361 pedijatrijskim bolesnikom, od kojih je većina primala kombinirano liječenje sa zidovudinom i/ili didanozinom, najčešće prijavljene nuspojave povezane s nevirapinom bile su slične onima opaženih u odraslih osoba. Granulocitopenija je bila češće opažena u djece. U otvorenom kliničkom ispitivanju (ACTG 180) granulocitopenija povezana s lijekom opažena je u 5/37 (13,5%) bolesnika. U ACTG-u 245, dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, učestalost teške granulocitopenije povezane s lijekom bila je 5/305 (1,6%). U ovoj skupini prijavljeni su izolirani slučajevi Stevens Johnsonovog sindroma ili sindroma prijelaza Stevens-Johnsonovog sindroma u toksičnu epidermalnu nekrolizu.

Prijava sumnji na nuspojave

Nakon odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika tog lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nije poznat antidot pri predoziranju nevirapinom. Prijavljeni su slučajevi predoziranja nevirapinom dozama koje variraju od 800 do 6000 mg na dan do 15 dana. Bolesnici su dobili edeme, erythema nodosum, umor, vrućicu, glavobolju, nesanicu, mučninu, plućne infiltrate, osip, vrtoglavicu, povraćanje, povišenje transaminaza i smanjenje težine. Svi ovi učinci povukli su se nakon prekida terapije nevirapinom.

Pedijatrijska populacija

Prijavljen je jedan slučaj teškog slučajnog predoziranja novorođenčeta. Unešena doza bila je 40 puta viša od preporučene doze od 2 mg/kg/dan. Opažene su blaga izolirana neutropenija i hiperlaktatemija, koje su spontano nestale unutar jednog tjedna bez kliničkih komplikacija. Nakon jedne godine, razvoj djeteta ostao je normalan.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka J05AG01.

Mehanizam djelovanja

Nevirapin je NNRTI HIV-a-1. Nevirapin je nekompetitivan inhibitor HIV-1 reverzne transkriptaze, ali nema biološki značajan inhibitorni učinak na HIV-2 reverznu transkriptazu ili na eukariotske DNK- polimeraze , , , ili .

Antivirusna aktivnost in vitro

Nevirapin ima medijan EC50 vrijednosti (koncentracija koja postiže 50% inhibicije) od 63 nM protiv HIV-1 niza izolata skupine M podtipova A, B, C, D, F, G, i H te cirkulirajućih rekombinantnih oblika

CRF01_AE, CRF02_AG i CRF12_BF koja se replicira u kulturi ljudskih embrionalnih bubrežnih stanica 293. U skupini od 2923 kliničkih izolata u kojima je dominirao podtip B HIV-1, srednja

vrijednost EC50 bila je 90 nM. Slične vrijednosti EC50 dobivene su i kada je antivirusna aktivnost nevirapina mjerena u mononuklearnim stanicama iz periferne krvi, makrofagima iz monocita ili limfoblastoidnoj staničnoj liniji. U staničnim kulturama protiv skupine O HIV-izolata ili HIV-2 izolata nevirapin nije imao antivirusnu aktivnost.

In vitro, nevirapin u kombinacji s efavirenzom pokazuje snažni antagonizam anti-HIV-1-aktivnosti (vidjeti dio 4.5.) te s inhibitorom proteaza ritonavirom ili inhibitorom fuzije enfurvitidom rezultira aditivnim do antagonističkim učinkom. Kombinacije nevirapina s inhibitorima proteaze, amprenavirom, atazanavirom, indinavirom, lopinavirom, sakvinavirom i tipranavirom te s NRTI-ima, abakavirom, didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirom i zidovudinom rezultiraju aditivnim do sinergističkom antivirusnom aktivnošću. Lijekovi protiv hepatitisa B, adefovir i hepatitisa C, ribavirin, in vitro antagoniziraju anti-HIV-1 aktivnost nevirapina.

Rezistencija

Izolati HIV-a-1 sa smanjenom osjetljivošću (100–250 puta) na nevirapin uočeni su u staničnim kulturama. Genotipska analiza pokazala je mutacije u HIV-1-RT genu Y181C i/ili V106A ovisno o virusnom soju i staničnoj liniji. Vrijeme do pojave otpornosti nevirapina u staničnoj kulturi nije se promijenilo kada se selekcija sojeva temeljila na kombinaciji nevirapina i nekoliko drugih NNRTI-a.

Genotipska analiza izolata dobivenih od bolesnika prethodno neliječenih, a dobili su virološki neuspjeh (n=71) liječenja nevirapinom jednom dnevno (n=25) ili dvaput dnevno (n=46) u kombinaciji s lamivudinom i stavudinom tijekom 48 tjedana, pokazala je da su izolati iz 8/25 odnosno 23/46 bolesnika sadržavali jednu ili više od sljedećih supstitucija združenih s rezistencijom NNRTI:

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L i M230L.

Ukrižena rezistencija

Brza pojava sojeva HIV-a s ukriženom rezistencijom na NNRTI opažena je in vitro. Nakon virološkog neuspjeha nevirapina, očekuje se ukrižena rezistencija i na delavirdin i efavirenz. Ovisno o rezultatima testova rezistencije, u takvim se slučajevima liječenje može nastaviti kombinacijom koja sadrži etravirin. Ukrižena rezistencija na nevirapin i inhibitore proteaza HIV-a, inhibitore integraza HIV-a ili inhibitore ulaska HIV-a nije vjerojatna budući da ti lijekovi djeluju na različite enzime. Također, potencijal ukrižene reaktivnosti nevirapina i NRTI je nizak budući da se ti lijekovi vežu na različita mjesta na reverznoj transkriptazi.

Klinički rezultati

Nevirapin je ispitivan i u liječenju prethodno neliječenih bolesnika i u liječenju bolesnika prethodno liječenih drugim anti-HIV lijekovima.

Liječenje bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

Studija 2NN

2 NN studija dvostrukih nenukleozida je randomizirana, otvorena, multicentrična, prospektivna studija u kojoj su uspoređena dva NNRTI-a – nevirapin i efavirenz – kao monoterapija u odnosu na kombinaciju.

1216 bolesnika prethodno neliječenih antiretrovirusnim lijekovima s HIV-1 RNK u plazmi >5000 kopija/ml primali su nevirapin 400 mg jednom dnevno, nevirapin 200 mg dvaput dnevno, efavirenz 600 mg jednom dnevno ili nevirapin (400 mg) i efavirenz (800 mg) jednom dnevno, plus stavudin i lamivudin tijekom 48 tjedana.

Primarni ishod, terapijski neuspjeh, definiran je kao sniženje plazmatske razine HIV-1 RNK tijekom prvih 12 tjedana ili nalaza dva uzastopna mjerenja koja pokazuju više od 50 kopija/ml nakon 24 tjedana liječenja ili progresija bolesti.

Medijan dobi bio je 34 godine, a oko 64% bolesnika bili su muškarci, medijan broja CD4 stanica bio je 170 i 190 stanica po mm3 u skupini na nevirapinu dvaput dnevno i skupini na efavirenzu. Nije bilo značajnih razlika u demografiji i početnim vrijednostima između liječenih skupina.

Predodređena primarna djelotvornost liječenih skupina bila je uspoređena između nevirapina dvaput dnevno i efavirenza.

Nevirapin dvaput dnevno i efavirenz nisu se značajno razlikovali (p=0,091) u smislu djelotvornosti mjerene terapijskim neuspjehom ili nekom od komponenti terapijskog neuspjeha, uključujući i virološki neuspjeh.

Istodobna primjena nevirapina (400 mg) i efavirenza (800 mg) bila je povezana s najvišom učestalošću kliničkih nuspojava i najvišom stopom terapijskog neuspjeha (53,1%). Kako kombinacija nevirapina i efavirenza nije imala dodatnu djelotvornost, a učestalost nuspojava bila je viša nego za svaki lijek zasebno, ova se kombinacija ne preporučuje.

Dvadeset posto bolesnika u skupini na nevirapinu dvaput dnevno i 18% bolesnika na efavirenzu imalo je najmanje jednu kliničku nuspojavu 3. ili 4. stupnja. Klinički hepatitis prijavljen kao klinička nuspojava dogodio se u 10 (2,6%) bolesnika na nevirapinu dvaput dnevno i u 2 (0,5%) bolesnika na efavirenzu. Udio bolesnika s najmanje jednim laboratorijskim nalazom povezanim s oštećenjem jetre stupnja 3 ili 4 bio je 8,3% za nevirapin primjenjen dvaput dnevno, a 4,5% za efavirenz. Među bolesnicima koji su imali laboratorijske nalaze oštećenja jetre stupnja 3 ili 4, udio onih koji su bili istodobno inficirani s virusom hepatitisa B ili C bio je 6,7% odnosno 20,0% u skupini koja je dobivala nevirapin dvaput dnevno, odnosno 5,6% i 11,1% u skupini koja je dobivala efavirenz.

Trogodišnje praćenje bolesnika u 2NN studiji

U ovoj retrospektivnoj multicentričnoj studiji uspoređena je antivirusna djelotvornost nevirapina i efavirenza u kombinaciji sa stavudinom i lamivudinom tijekom 3 godine u bolesnika koji su sudjelovali u 2NN studiji, od 49. do 144. tjedna. U studiji su sudjelovali bolesnici koji su u 48. tjednu

2NN ispitivanja, kada je ispitivanje završeno, još uvijek bili pod aktivnim praćenjem, te su nastavili liječenje u klinici uključenoj u studiju. Primarni ishodi ispitivanja (postotak bolesnika s neuspjelim liječenjem), sekundarni ishodi ispitivanja i osnovna terapija bili su slični kao i u originalnom 2NN ispitivanju.

Ispitivanje je pokazalo dugotrajan odgovor na nevirapin tijekom najmanje 3 godine i dokazana je ekvivalencija, unutar granice 10% između nevirapina 200 mg dvaput dnevno i efavirenza u pogledu neuspjeha liječenja. Dva se liječenja nisu statistički razlikovala niti u primarnim (p=0,92) niti u sekundarnim ishodima ispitivanja.

Studije o liječenju bolesnika koji su prethodno bili liječeni

NEFA studija

NEFA je prospektivno, randomizirano kontrolirano ispitivanje koje je uspoređivalo opcije liječenja za bolesnike koji su s prethodnog liječenja inhibitorima proteaza prebačeni na nevirapin, efavirenz ili abakavir, a pri tome su imali nedetektabilno opterećenje virusa u plazmi.

Uključeno je 460 odraslih koji su prethodno uzimali dva nukelozidna inhibitora reverzne transkriptaze i najmanje jedan inhibitor proteaza i koji su tijekom najmanje 6 prethodnih mjeseci imali razine HIV-1 RNK <200 kopija/ml te su prebačeni na nevirapin (155 bolesnika), efarvirenz (156) ili abakavir (149).

Primarni ishod ispitivanja bila je smrt, progresija u sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS) ili porast razina HIV1 RNK do 200 kopija ili više po ml.

Vjerojatnost postizanja primarnog ishoda nakon 12 mjeseci liječenja, procjena po Kaplan-Meieru, bila je 10% za nevirapin, 6% za efavirenz i 13% za abakavir (p=0,10 prema ITT analizi).

Ukupna incidencija nuspojava bila je značajno niža (61 bolesnik, ili 41%) u skupini na abakaviru nego u skupini na nevirapinu (83 bolesnika ili 54%) ili skupini na efavirenzu (89 bolesnika ili 57%).

Značajno manje bolesnika u skupini na abakaviru (9 bolesnika ili 6%) nego u skupini na nevirapinu

(26 bolesnika ili 17%) ili skupini na efavirenzu (27 bolesnika ili 17%) prekinulo je uzimanje lijeka zbog nuspojava (vidjeti donju tablicu).

Perinatalni prijenos

Provedena su brojna ispitivanja primjene Nevirapina Teva u smislu perinatalnog prijenosa, a najznačajnije je HIVNET 012. Ovo ispitivanje je pokazalo značajno smanjenje prijenosa uz jednokratnu dozu nevirapina (13,1 % (n=310) u skupini na Nevirapinu Teva u odnosu na 25,1% (n=308) u skupini s ultrakratkom primjenom zidovudina (p=0,00063)). Monoterapija Nevirapinom Teva je povezana s razvojem rezistencije na NNRTI. Jednokratna doza nevirapina kod majki ili djece može dovesti do smanjene djelotvornosti ako se režim liječenja HIV-a nevirapinom uvodi kasnije, u roku od 6 mjeseci ili kraćem spomenutim bolesnicima. Kombinacija drugih antiretrovirusnih lijekova s jednokratnom dozom nevirapina smanjuje pojavnost rezistencije na nevirapin. Kada su dostupni drugi antiretrovirusni lijekovi, režim liječenja s jednokratnom dozom Nevirapina Teva se mora kombinirati s dodatnim učinkovitim antiretrovirusnim lijekovima (u skladu s preporukama međunarodno priznatih smjernica).

Klinički značaj ovih podataka u europskim populacijama nije utvrđen. Nadalje, u slučaju kada se nevirapin primjenjuje kao jednokratna doza radi prevencije vertikalnog prijenosa infekcije HIV-om 1, ne može se isključiti rizik od hepatotoksičnosti u majke i djeteta.

Pedijatrijska populacija

Rezultati analize studije BI 1100.1368 provedene u Južnoj Africi, potvrdili su da se doze nevirapina od 4/7 mg/kg i 150 mg/m2 dobro podnose i da su učinkovite u liječenju prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika. Znatno poboljšanje postotka CD4+ stanica opaženo je tijekom 48. tjedna u obje skupine. Također, oba režima doziranja bila su učinkovita u smanjenju virusnog opterećenja. U ovom 48- tjednom ispitivanju nisu opaženi neočekivani sigurnosni problemi.

5.2.Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija: Nakon peroralne primjene nevirapin se dobro apsorbira (>90%) u zdravih dobrovoljaca i odraslih s HIV-1 infekcijom. Apsolutna bioraspoloživost u 12 zdravih odraslih osoba nakon jednokratne doze bila je 93 ± 9% (srednja vrijednost SD) za tabletu od 50 mg i 91 ± 8% za oralnu otopinu. Vršne koncetracije nevirapina u plazmi od 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) postignute su 4 sata nakon jednokratne doze od 200 mg. Nakon višekratnih doza, vršne koncetracije nevirapina izgleda da povećavaju linearnost doza u rasponu od 200 do 400 mg/dan. Literaturni podaci temeljeni na 20 HIV- om inficiranih bolesnika ukazuju na stanje dinamičke ravnoteže Cmax od 5,74 µg/ml (5,00-7,44) i Cmin od 3,73 µg/ml (3,20-5,08) te AUC od 109,0 h*μg/ml (96,0-143,5) u bolesnika koji uzimaju 200 mg nevirapina dvaput dnevno. Drugi objavljeni podaci idu u prilog ovim zaključcima. Dugotrajna djelotvornost najizglednija je u bolesnika u kojih vrijednosti nevirapina prelaze 3,5 µg/ml.

Distribucija: Nevirapin je lipofilan i u osnovi nije ioniziran pri fiziološkom pH. Nakon intravenske primjene u zdravih odraslih osoba volumen distribucije nevirapina (Vdss) bio je 1,21 ± 0,09 l/kg, ukazujući na široku distribuciju nevirapina. Nevirapin dobro prolazi placentu i nađen je u majčinom mlijeku. Nevirapin je oko 60% vezan na proteine plazme pri plazmatskim koncetracijama u rasponu 1-

10 µg/ml. Koncentracije nevirapina u cerebrospinalnom likvoru ljudi (n=6) bile su 45% (± 5%) plazmatskih koncetracija; ovaj omjer otprilike je jednak frakciji koja nije vezana na proteine plazme.

Biotransformacija i eliminacija: In vivo i in vitro ispitivanja u ljudi s pripravcima humanih jetrenih mikrosoma pokazuju da se nevirapin opsežno oksidativno biotransformira posredstvom metabolizma citokroma P450 u nekoliko hidroksiliranih metabolita. In vitro ispitivanja na humanim jetrenim mikrosomima ukazuju da je oksidativni metabolizam nevirapina primarno posredovan izoenzimima iz obitelji CYP3A, iako drugi izoenzimi mogu imati sekundarnu ulogu. U studiji na osam zdravih muških

dobrovoljaca koji su primali nevirapin 200 mg dvaput dnevno do stanja dinamičke ravnoteže, a zatim su primili jednokratnu dozu od 50 mg 14C-nevirapina, povrat radioaktivnosti iznosio je otprilike

91,4±10,5% Nevirapin je izlučen primarno urinom (81,3±11,1%), a tek u manjoj mjeri stolicom (10,1±1,5%). Više od 80% radioaktivnosti u urinu otpadalo je na konjugate glukuronida hidroksiliranih metabolita. Stoga, metabolizam citokroma P450, konjugacija s glukuronidom i izlučivanje glukuronidnih metabolita urinom predstavljaju primarni put biotransformacije i eliminacije nevirapina u ljudi. Samo mali dio (< 5%) radioaktivnosti u urinu (koji predstavlja <3% ukupne doze) otpada na neizmijenjeni lijek; stoga izlučivanje neizmijenjenog lijeka bubregom ima tek neznatnu ulogu u eliminaciji neizmijenjenog lijeka.

Pokazalo se da nevirapin inducira jetrene citokrom P450 metaboličke enzime. Farmakokinetička autoindukcija karakterizirana je povećanjem vidljivog oralnog klirensa nevirapina za 1,5-2 puta kako se liječenje nastavlja od jednokratne doze do doziranja od 200-400 mg/dan tijekom dva do četiri tjedna. Autoindukcija također rezultira odgovarajućim smanjenjem terminalne faze poluvijeka nevirapina u plazmi s oko 45 sati (jednokratna doza) na oko 25-30 sati nakon višestrukog doziranja 200-400 mg/dan.

Posebne populacije

Disfunkcija bubrega: U odnosu na bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina, CLcr, >80 ml/min) (n=8), bolesnici s blagom (50≤ CLcr <80ml/min), umjerenom (30 ≤ CLcr <50ml/min), teškom (CLcr <30ml/min) ili terminalnom bubrežnom disfunkcijom (dijalizirani) (n=23) nisu se razlikovali u pogledu farmakokinetike nevirapina. Međutim, u bolesnika s terminalnom bubrežnom bolešću koja zahtijeva dijalizu tijekom jednotjednog ekspozicijskog razdoblja AUC nevirapina bio je za 43,5% smanjen. Došlo je do akumulacije hidroksi metabolita nevirapina u plazmi. Rezultati ukazuju da bi nadomještanje terapije nevirapina s dodatnih 200 mg nevirapina nakon svake dijalize pomoglo uklanjanju učinka dijalize na klirens nevirapina. Inače, bolesnici s CLcr ≥20 ml/min ne zahtijevaju prilagodbu doze nevirapina.

Disfunkcija jetre: Provedeno je ispitivanje u stanju dinamičke ravnoteže u 46 bolesnika s blagom (n=17; Ishak indeks 1-2),

umjerenom (n=20; Ishak indeks 3-4),

ili teškom (n=9; Ishak indeks 5-6, Child Pugh A u 8 bolesnika, za jednoga Child Pugh indeks nije primjenjiv)

fibrozom jetre kao mjerom oštećenja jetre.

Ispitivani bolesnici dobivali su antiretrovirusnu terapiju koja je sadržavala nevirapin u dozi od 200 mg dvaput dnevno u trajanju najmanje od 6 tjedana prije uzimanja uzoraka za farmakokinetičku analizu, a medijan trajanja terapije bio je 3,4 godine. U ovoj studiji, izloženost farmakokinetici višestruke doze nevirapina i pet oksidativnih metabolita nije se mijenjala.

Međutim, otpilike 15% tih bolesnika s fibrozom jetre imalo je koncentracije nevirapina na kraju dozirnog intervala iznad 9000 ng/ml (2 puta višu od uobičajenih prosječnih na kraju dozirnog intervala). Bolesnici s oštećenjem jetre trebali bi se pažljivo pratiti u svrhu dokaza toksičnih učinaka induciranih lijekom.

U farmakokinetičkim ispitivanjima nevirapina od 200 mg u jednokratnoj dozi u HIV-negativnih bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), primijećen je značajan porast AUC nevirapina u jednog Child-Pugh B bolesnika s ascitesom, što upućuje da bolesnici s pogoršanjem jetrene funkcije i ascitesom mogu biti pod rizikom akumulacije nevirapina u sistemskoj cirkulaciji. S obzirom da nevirapin inducira svoj vlastiti metabolizam višestrukim doziranjem, ovo ispitivanje jednokratnom dozom ne može odražavati utjecaj oštećenja jetre na farmakokinetiku višestrukih doza (vidjeti dio 4.4.).

Spol i starije osobe

Podaci za 1077 bolesnika (391 žena) uključenih u multinacionalnu studiju 2NN iskorišteni su za populacijsku farmakokinetsku analizu. Ukupni klirens nevirapina u žena bio je za 13,8% niži nego u muških bolesnika. Razlika se ne smatra klinički značajnom. S obzirom da ni tjelesna težina niti indeks

tjelesne mase (BMI) nisu utjecali na klirens nevirapina, učinak spola ne može se objasniti veličinom tijela. Smatra se da se farmakokinetika nevirapina u odraslih osoba s HIV-1 infekcijom ne mijenja ovisno o dobi (između 19-68 godina) ili rasi (crnci, Hispanci ili bijelci). Nevirapin nije posebno ispitivan u bolesnika iznad 65 godina starosti.

Pedijatrijska populacija

Podaci o farmakokinetici nevirapina potječu iz dva velika izvora: 48-tjedno pedijatrijsko ispitivanje u Južnoj Africi (BI 1100.1368) u koje je bilo uključeno 123 HIV-1-pozitivna, antiretrovirusno prethodno neliječena bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 16 godina; i skupna analiza pet studija iz programa pedijatrijskih kliničkih ispitivanja AIDS-a (PACTG), uključujući protokole 495 bolesnika u dobi od

14 dana do 19 godina.

Farmakokinetički podaci za 33 bolesnika (dob 0,77–13,7 godina) u skupini u kojoj se intenzivno uzimalo uzorke, pokazali se da se klirens nevirapina povećava s dobi sukladno povećanju površine tijela. Doziranje 150 mg/m2 dvaput dnevno (nakon uvodna dva tjedna s dozom od 150 mg/m2 jednom dnevno) omogućilo je prosječne koncentracije na kraju dozirnog intervala u rasponu od 4 do 6 µg/ml (kako je i planirano, s obzirom na podatke od odraslih). Nadalje, opažene koncentracije nevirapina na kraju dozirnog intervala bile su usporedive među dvjema metodama.

Skupna analiza studija iz programa pedijatrijskih kliničkih isptivanja AIDS-a (PACTG) protokoli 245,

356, 366, 377, i 403 omogućila je i procjenu pedijatrijskih bolesnika u dobi mlađoj od 3 mjeseca (n=17). Opažene koncentracije nevirapina u plazmi bile su unutar raspona opaženih u odraslih i u preostalom dijelu pedijatrijske populacije, ali su više varirale između bolesnika, pogotovo u drugom mjesecu života.

5.3.Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci temeljeni na konvencionalnim ispitivanjima sigurnosti, farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti nisu ukazali na posebne opasnosti za ljude osim onih opaženih u kliničkim ispitivanjima. U ispitivanjima karcinogenosti, nevirapin je inducirao tumore jetre u štakora i miševa. Ti su nalazi najvjerojatnije posljedica snažne indukcije jetrenih enzima nevirapinom, a ne zbog genotoksičnog učinka.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1.Pomoćne tvari

celuloza, mikrokristalična laktoza (u obliku hidrata) povidon K25

natrijev škroboglikolat (vrste A) silicijev dioksid, koloidni magnezijev stearat

6.2.Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3.Rok valjanosti

2 godine

6.4.Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5.Vrsta i sadržaj spremnika

Pakovanje za početak liječenja

Bijeli neprozirni PVC/PE/PVdC – aluminijski blisteri ili OPA/Alu/PVC – aluminijski blisteri. Kutije sa 14 tableta (kalendarsko pakovanje).

Pakovanja za održavanje liječenja

Bijeli neprozirni PVC/PE/PVdC – aluminijski blisteri ili OPA/Alu/PVC – aluminijski blisteri. Kutije sa 60 ili 120 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6.Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/09/598/001-006

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 30. studeni 2009.

Datum posljednje obnove: 26. kolovoz 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept