Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

NexoBrid (concentrate of proteolytic enzymes enriched...) – Sažetak opisa svojstava lijeka - D03BA03

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaNexoBrid
ATK šifraD03BA03
Tvarconcentrate of proteolytic enzymes enriched in bromelain
ProizvođačMediWound Germany GmbH

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV GOTOVOG LIJEKA

NexoBrid 2 g prašak i gel za gel

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 2 g koncentrata proteolitičkih enzima obogaćenih bromelainom, što odgovara 0,09 g/g koncentrata proteolitičkih enzima obogaćenih bromelainom nakon miješanja (ili 2 g/22 g gela).

Proteolitički enzimi su mješavina enzima ekstrahiranih iz stabljike biljke Ananas comosus (ananasa).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i gel za gel.

Prašak je bjelkaste do bež boje. Gel je proziran i bezbojan.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

NexoBrid je indiciran za uklanjanje eshara u odraslih s dubokim termičkim opeklinama djelomične i pune debljine kože.

4.2Doziranje i način primjene

NexoBrid smiju primjenjivati samo stručni zdravstveni djelatnici na specijaliziranim odjelima za liječenje opeklina.

Doziranje

2 g praška NexoBrid u 20 g gela nanosi se na područje opekline površine od 100 cm2.

NexoBrid se ne smije nanijeti na više od 15% cjelokupne površine tijela u jednom tretmanu (vidjeti također dio 4.4, Koagulopatija).

NexoBrid treba ostati u dodiru s opeklinom 4 sata. Podaci o primjeni NexoBrida na područja na kojima je eshar ostao nakon prve primjene vrlo su ograničeni.

Ne preporučuje se primjenjivati dva ili više puta.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nema podataka o primjeni NexoBrida u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nema podataka o primjeni NexoBrida u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Stariji bolesnici

Iskustvo s NexoBridom u starijih bolesnika (>65 godina) je ograničeno. Kod procjene omjera koristi i rizika u starijih osoba treba uzeti u obzir veću učestalost istovremeno prisutnih bolesti i uzimanje drugih lijekova. Nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost NexoBrida u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1, međutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

NexoBrid nije indiciran za primjenu u bolesnika mlađih od 18 godina.

Način primjene

Za kožu.

Prije primjene prašak se mora pomiješati s gelom i napraviti jednolični gel.

NexoBrid treba nanijeti na čisto i vlažno područje rane bez keratina (ukloniti mjehure).

Lijekovi koji su topikalno primijenjeni (kao što su srebrni sulfadiazin ili povidon-jod) na ranu moraju se ukloniti, a rana mora biti očišćena prije primjene NexoBrida.

Vidjeti dio 6.6 za upute o pripremi gela NexoBrid.

Priprema bolesnika i područja rane

NexoBridom se može liječiti rana čija cjelokupna površina nije veća od 15% cjelokupne površine tijela (vidjeti također dio 4.4, Koagulopatija).

Bol se mora liječiti na način koji je uobičajen kod opsežne promjene povoja. S liječenjem boli treba početi najmanje 15 minuta prije primjene NexoBrida.

Rana se mora temeljito očistiti i površinski keratinski sloj ili mjehuri ukloniti s područja rane jer keratin izolira eshar i tako sprječava izravni kontakt s NexoBridom i uklanjanje eshara NexoBridom.

Mora se staviti povoj natopljen antibakterijskom otopinom i ostaviti na rani 2 sata.

Prije nanošenja NexoBrida moraju se ukloniti svi topikalno primijenjeni antibakterijski lijekovi. Preostali antibakterijski lijekovi mogu ometati djelovanje NexoBrida smanjujući njegovu djelotvornost.

Sterilna parafinska mast mora se nanijeti kao adhezivna barijera oko područja s kojeg želite ukloniti eshar, tako da je se nanese na udaljenosti nekoliko centimetara od područja liječenja (pomoću dispensera). Parafinski sloj ne smije doći u kontakt s područjem koje treba liječiti kako bi se izbjeglo prekrivanje eshara čime bi se eshar izolirao od izravnog kontakta s

NexoBridom.

Za sprječavanje moguće nadraženosti oštećene kože nenamjernim kontaktom s NexoBridom, takva se područja kože mogu zaštititi slojem sterilne neutralne masti.

Na opeklinu se mora raspršiti sterilna izotonična otopina natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%). Za vrijeme postupka nanošenja preparata mora se održavati vlažnost opekline.

Primjena NexoBrida

NexoBrid se mora nanijeti topikalno na navlaženu opeklinu u sloju debljine od 1,5 do 3 milimetara u roku od 15 minuta nakon miješanja.

Rana se potom mora prekriti sterilnim okluzivnim filmskim povojem koji prianja za sterilni adhezivni materijal koji se nanio kao barijera prema gornjim uputama (vidjeti Priprema bolesnika i područja rane). Gel NexoBrid mora ispuniti cijeli okluzivni povoj, a posebno se treba pobrinuti da ispod okluzivnog povoja ne ostane zrak. Laganim pritiskom na okluzivni

povoj na području kontakta s adhezivnom barijerom osigurat će se prianjanje između okluzivnog filma i sterilne adhezivne barijere te postići potpuno zadržavanje NexoBrida na tretiranom području.

Povijena rana mora se lagano pokriti debelim, mekanim povojem koji se može pričvrstiti zavojem.

Povoj mora tako ostati na rani 4 sata.

Uklanjanje NexoBrida

Primijenite odgovarajuće preventivne lijekove protiv bolova.

Nakon 4 sata liječenja NexoBridom okluzivni povoj mora se ukloniti pomoću aseptičke tehnike.

Adhezivna barijera mora se ukloniti pomoću sterilnog tupog instrumenta (npr. špatule za pregled ždrijela).

Rastopljeni eshar mora se ukloniti s rane brisanjem pomoću sterilnog tupog instrumenta.

Rana se prvo mora temeljito obrisati velikom sterilnom suhom gazom ili ubrusom, a nakon toga sterilnom gazom ili ubrusom natopljenom sterilnom izotoničnom otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%). Liječeno područje mora se trljati sve dok se ne pojavi ružičasta površina s točkastim krvarenjem ili bjeličasto tkivo. Trljanjem se neće ukloniti prianjajući, neotopljeni eshar koji će i dalje ostati na tim područjima.

Mora se staviti povoj natopljen antibakterijskom otopinom i ostaviti tako još 2 sata.

Liječenje nakon debridmana opekline

Područje opekline se nakon debridmana mora odmah pokriti privremenom ili trajnom zamjenskom kožom ili povojima kako bi se spriječilo sušenje i/ili stvaranje pseudoeshara i/ili infekcije.

Prije nego što se svježe enzimatski očišćeno područje prekrije trajnim presatkom kože ili privremenom zamjenskom kožom mora se staviti natopljen vlažno-suhi povoj.

Prije primjene presatka ili primarnog povoja dno obrađene rane mora se očistiti i osvježiti, npr. četkanjem ili struganjem, kako bi se omogućilo prianjanje povoja.

Rane s opekotinama pune debljine kože ili dubokim opekotinama trebaju se nakon debridmana

NexoBridom čim prije pokriti presatkom vlastite kože. Potrebno je također pažljivo razmotriti prekrivanje rana koje zahvaćaju djelomičnu debljinu kože trajnim presatkom kože (npr. presatkom vlastite kože) ubrzo nakon debridmana NexoBridom.

Vidjeti dio 4.4.

Jedna bočica, gel ili pripremljeni gel NexoBrid smiju se primijeniti samo u jednog bolesnika.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, ananas ili papain (vidjeti također dio 4.4) ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Koncentrat proteolitičkih enzima obogaćenih bromelainom sistemski se apsorbira iz područja opeklinskih rana (vidjeti dio 5.2).

NexoBrid se ne preporučuje za primjenu na:

-Penetrirajućim opeklinama gdje su strani materijali (primjerice implantati, elektrostimulatori i premosnice) i/ili vitalne strukture (primjerice veće krvne žile, oči) izloženi ili bi mogli postati izloženi tijekom debridmana.

-Opeklinama uzrokovanim kemikalijama.

-Ranama koje su kontaminirane radioaktivnim i drugim opasnim tvarima kako bi se izbjegle nepredvidive reakcije s lijekom i povećani rizik od širenja štetne tvari.

Primjena u bolesnika s bolešću srca i pluća ili plućnom bolešću

NexoBrid treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s bolešću srca i pluća ili plućnom bolešću uključujući opeklinu pluća i sumnju na opeklinu pluća.

Kod primjene NexoBrida morate se pridržavati općih načela ispravne njege opeklina. To uključuje ispravno pokrivanje tkiva otvorene rane.

Opekline s kojima je iskustvo ograničeno ili ne postoji

Ne postoji iskustvo s primjenom NexoBrida na:

-opekline u perinealnom i genitalnom području.

-električne opekline.

Postoje ograničeni podaci o primjeni NexoBrida na opekline lica.

U takvih se bolesnika NexoBrid mora primjenjivati s oprezom.

Postoje ograničeni farmakokinetički podaci u bolesnika s opečenom ukupnom površinom tijela većom od 15%. Zbog sigurnosnih pitanja (vidjeti također dio 4.4, Koagulopatija) NexoBrid se ne smije primjenjivati na više od 15% cjelokupne površine tijela (TBSA).

Prevencija komplikacija kod opeklinskih rana

U ispitivanjima NexoBrida ranama s vidljivim ostacima kože omogućilo se cijeljenje spontanom epitelizacijom. U nekoliko slučajeva nije došlo do odgovarajućeg cijeljenja te je kasnije bilo potrebno presađivanje vlastite kože, što je dovelo do znatno kasnijeg zatvaranja rane koje je povezano s povećanim rizikom od komplikacija rane. Stoga rane kod kojih su prisutne opekline pune debljine kože i duboke opekline treba nakon debridmana NexoBridom čim prije pokriti presatkom vlastite kože (vidjeti dio 5.1 za rezultate ispitivanja). Nakon debridmana Nexobridom potrebno je pažljivo razmotriti i prekrivanje dubokih rana koje zahvaćaju djelomičnu debljinu kože trajnim presatkom kože (npr. presatkom vlastite kože). Vidjeti također dio 4.2 i 4.8.

Kao i u slučaju pripreme dna rane kirurškim debridmanom, područje debridmana treba odmah pokriti privremenim ili trajnim presatkom kože ili povojima kako bi se spriječilo sušenje i/ili stvaranje pseudoeshara i/ili infekcije. Kad se područje svježe obrađeno debridmanom enzimima pokriva trajnim kožnim presatkom (npr. vlastitom kožom) ili privremenim kožnim presatkom (npr. kožom druge osobe), potrebno je paziti da dno debridmanom obrađene rane bude očišćeno i osvježeno, npr. četkanjem ili struganjem kako bi se omogućilo prianjanje povoja.

Zaštita očiju

Treba izbjegavati izravni kontakt s očima. Ako postoji rizik od kontakta s očima, bolesnikove oči treba zaštititi oftalmološkom mašću.

U slučaju kontakta s očima, oči treba ispirati obilnom količinom vode najmanje 15 minuta.

Reakcije preosjetljivosti, izlaganje kože

Klinički podaci su previše ograničeni da bi se mogao procijeniti senzibilizacijski potencijal NexoBrida.

U literaturi su zabilježene alergijske reakcije na bromelain (uključujući anafilaktičke reakcije i druge reakcije ranog tipa sa znakovima kao što su bronhospazam, angioedem, urtikarija i reakcije sluznica i gastrointestinalne reakcije). Zabilježena je sumnja na senzibilizaciju nakon peroralne izloženosti i ponavljane izloženosti dišnih puteva na radnom mjestu. Uz to je zabilježen i kasni tip alergijske reakcije (heilitis) nakon dugotrajne izloženosti kože (sredstvo za ispiranje usta).

Sposobnost NexoBrida (proteinski lijek) da izazove alergijsku senzibilizaciju treba uzeti u obzir kod ponovne kasnije izloženosti bolesnika proizvodima koji sadrže bromelain. Ne može se preporučiti primjena NexoBrida kod ponovnih opeklinskih ozljeda.

U slučaju izloženosti kože, NexoBrid treba isprati vodom kako bi se smanjila vjerojatnost senzibilizacije kože (vidjeti dio 6.6).

Križna osjetljivost

U literaturi je zabilježena križna osjetljivost između bromelaina i papaina, kao i proteina lateksa (poznata kao sindrom alergije na lateks i voće), pčelinjeg otrova i peludi maslinovog drveta.

Koagulopatija

Nije poznato ima li primjena NexoBrida ikakav klinički važan učinak na hemostazu.

Povećana frekvencija srca (uključujući tahikardiju), smanjena agregacija trombocita i snižena razina fibrinogena u plazmi te umjereno produženo parcijalno tromboplastinsko i protrombinsko vrijeme zabilježeni su u literaturi kao mogući učinci nakon peroralne primjene bromelaina..In vitro podaci i podaci iz ispitivanja na životinjama pokazuju da bromelain može poticati i fibrinolizu. Tijekom kliničkog razvoja NexoBrida nije bilo znakova pojačane sklonosti krvarenju niti krvarenju na mjestu debridementa.

NexoBrid treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s poremećajima koagulacije, niskim brojem trombocita i povećanim rizikom od krvarenja zbog drugih uzroka, npr. peptičkog ulkusa i sepse. Bolesnike treba pratiti zbog mogućih znakova poremećaja koagulacije.

Praćenje

Uz rutinsko praćenje kakvo se provodi u bolesnika s opeklinama (npr., vitalni znakovi, status volumena/vode/elektrolita, kompletna krvna slika, razine serumskog albumina i jetrenih enzima), kod bolesnika liječenih NexoBridom treba pratiti pojavu:

-povišenja tjelesne temperature.

-znakova lokalnih i sistemskih upalnih i infektivnih procesa.

-stanja koja može izazvati ili pogoršati premedikacija analgeticima (npr. dilatacija želuca, mučnina i rizik od iznenadnog povraćanja, konstipacija) ili antibiotska profilaksa (npr., proljev).

-znakova lokalne ili sustavne alergijske reakcije.

-mogućih učinaka na hemostazu (vidjeti gore).

Uklanjanje topikalno primijenjenih antibakterijskih lijekova prije primjene NexoBrida

Prije primjene NexoBrida moraju se ukloniti svi topikalno primijenjeni antibakterijski lijekovi. Preostali antibakterijski lijek može ometati djelovanje NexoBrida smanjujući njegovu djelotvornost.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s NexoBridom.

Smanjena agregacija trombocita i snižena razina fibrinogena u plazmi te umjereno produženje parcijalnog tromboplastinskog i protrombinskog vremena zabilježeni su kao mogući učinci bromelaina nakon peroralne primjene. In vitro podaci i podaci prikupljeni u ispitivanjima na životinjama pokazuju da bromelain može potaknuti i fibrinolizu. Stoga je potreban oprez i praćenje bolesnika kad se istovremeno propisuju lijekovi koji utječu na koagulaciju. Vidjeti također dio 4.4.

Nakon apsorpcije, NexoBrid inhibira citokrom P 450 2C8 (CYP2C8) i P450 2C9 (CYP2C9). To treba uzeti u obzir ako se NexoBrid primjenjuje u bolesnika koji primaju supstrate CYP2C8 (uključujući

amiodaron, amodiakvin, klorokin, fluvastatin, paklitaksel, pioglitazon, repaglinid, roziglitazon, sorafenib i torasemid) i supstrate CYP2C9 (uključujući ibuprofen, tolbutamid, glipizid, losartan, celekoksib, varfarin i fenitoin).

Topikalno primjenjeni antibakterijski lijekovi (npr. srebro sulfadiazin ili povidon jodid) mogu smanjiti djelotvornost NexoBrida (vidjeti dio 4.4).

Bromelain može pojačati djelovanje fluorouracila i vinkristina.

Bromelain može pojačati hipotenzivni učinak ACE inhibitora uzrokujući veće sniženje arterijskog tlaka od očekivanog.

Bromelain može povećati omamljenost prouzročenu nekim lijekovima (npr. benzodiazepinima, barbituratima, narkoticima i antidepresivima).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni NexoBrida u trudnica.

Ispitivanja na životinjama su nedostatna da bi se ispravno procijenila mogućnost utjecaja NexoBrida na embrionalni/fetalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Budući da sigurna primjena NexoBrida tijekom trudnoće još nije utvrđena, ne preporučuje se koristiti NexoBrid tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se koncentrat proteolitičkih enzima obogaćen bromelainom ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Dojenje treba prekinuti tijekom najmanje 4 dana nakon primjene NexoBrida.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja procjene učinaka NexoBrida na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Nije značajno.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave primjene NexoBrida su lokalna bol i prolazna pireksija/hipertermija. Kad se NexoBrid primjenjivao prema režimu koji je uključivao primjenu preporučene preventivne analgezije u skladu s rutinskom praksom kod opsežne zamjene povoja u bolesnika s opeklinama, kao i stavljanje antibakterijskih obloga na područje koje se liječi prije i nakon primjene NexoBrida (vidjeti dio 4.2), bol je zabilježena u 3,6% bolesnika, a pireksija/hipertermija u 19,1% bolesnika. Učestalost boli i pireksije/hipertermije bila je viša kad ove mjere opreza nisu bile primijenjene (vidjeti niže).

Tablični popis nuspojava

Učestalost se u daljnjem tekstu prikazuje prema sljedećim definicijama: Vrlo često (≥1/10)

Često (≥1/100 i <1/10)

Manje često (≥1/1000 i <1/100)

Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)

Vrlo rijetko (<1/10 000)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Učestalosti niže navedenih nuspojava temelje se na primjeni NexoBrida za uklanjanje eshara iz dubokih opeklina koje zahvaćaju djelomičnu ili punu debljinu kože zajedno s lokalnom antibakterijskom profilaksom, preporučenom analgezijom, kao i pokrivanjem područja rane nakon primjene NexoBrida tijekom 4 sata okluzivnim povojem kako bi se NexoBrid zadržao na rani.

Zvjezdica (*) znači da su za tu nuspojavu navedene dodatne informacije ispod popisa nuspojava.

Infekcije i infestacije

Često: infekcija rane

Poremećaji kože i potkožnog tkiva/Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Često: komplikacije rane*

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

pireksija/hipertermija*

Često:

lokalna bol*

Opis odabranih nuspojava

Pireksija/hipertermija

U ispitivanjima u kojima su se rutinski primjenjivali antibakterijski oblozi na područje liječenja prije i nakon primjene NexoBrida (vidjeti dio 4.2) pireksija ili hipertermija zabilježena je u 19,1% bolesnika liječenih NexoBridom i 15,8% kontrolnih ispitanika liječenih prema standardnoj skrbi. U skupini liječenoj NexoBridom ovaj je događaj ocijenjen kao blag u 9,1% bolesnika, umjeren u 9,1% bolesnika i težak u 0% bolesnika.

U ispitivanjima bez antibakterijskih obloga pireksija ili hipertermija zabilježena je u 35,6% bolesnika liječenih NexoBridom u usporedbi s 18,6% kontrolnih ispitanika. U skupini liječenoj NexoBridom ovaj je događaj ocijenjen kao blag u 30,0% bolesnika, umjeren u 5,6% bolesnika i težak u 1,1% bolesnika.

Bol

U ispitivanjima u kojima je protokol liječenja NexoBridom uključivao preventivnu analgeziju koja se ruitnski primjenjivala kod opsežne promjene povoja u bolesnika s opeklinama (vidjeti dio 4.2) lokalna bol bila je zabilježena u 3,6% bolesnika liječenih NexoBridom i 4,0% kontrolnih ispitanika liječenih prema standardnoj skrbi. U skupini liječenoj NexoBridom, ovaj je događaj ocijenjen kao blag u 0,9% bolesnika, umjeren u 0,9% bolesnika i težak u 1,8% bolesnika.

U ispitivanjima u kojima su bolesnici liječeni NexoBridom dobivali analgeziju na zahtjev lokalna bol zabilježena je u 23,3% bolesnika liječenih NexoBridom i u 11,4% kontrolnih bolesnika. U skupini liječenoj NexoBridom ovaj je događaj ocijenjen kao blag u 6,7% bolesnika, umjeren u 7,8% bolesnika i težak u 8,9% bolesnika.

Komplikacije rane

U fazi II i fazi III kliničkih ispitivanja određene vrste komplikacija rane češće su zabilježene u skupini liječenoj NexoBridom nego u skupini liječenoj prema standardnoj skrbi kakva se primjenjuje na mjestu ispitivanja. Te su komplikacije uključivale produbljivanje rane ili sušenje (raspadanje) u

5 bolesnika (2,4%) liječenih NexoBridom i 0 bolesnika liječenih prema standardnoj skrbi, kao i (djelomično) neuspjelo presađivanje kože u 6 bolesnika (2,9%) liječenih NexoBridom i 2 (1,6%) bolesnika liječena prema standardnoj skrbi (vidjeti dio 4.4).

Opće infekcije

U fazi II i III kliničkih ispitivanja opće infekcije (nepovezane s ranom, npr. infekcije mokraćnih puteva, virusne infekcije) češće su bile zabilježene u skupini liječenoj NexoBridom (0,147 događaja po bolesniku) nego u skupini liječenoj prema standardnoj skrbi (0,079 događaja po bolesniku).

Pedijatrijska populacija

Postoje samo ograničeni sigurnosni podaci iz primjene na pedijatrijskoj populaciji. Iz tih se podataka očekuje da je cjelokupni sigurnosni profil u djece u dobi od 4 ili više godina i u adolescenata sličan onome u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Liječenje bolesnika s dubokim opeklinama koje zahvaćaju djelomičnu i/ili punu debljinu kože pomoću koncentrata proteolitičkih enzima obogaćenih bromelainom pripremljenima u omjeru praška i gela od 1:5 (0,16 g po gramu zamiješanog gela) u sklopu ispitivanja nije imalo značajno različite rezultate u pogledu sigurnosti primjene u usporedbi s liječenjem koncentratom proteolitičkihenzima obogaćenih bromelainom pripremljenima u omjeru praška i gela od 1:10 (0,09 g po 1 gramu zamiješanog gela).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ATK oznaka: D03BA03 bromelains

Koncentrat proteolitičkih enzima obogaćenih bromelainom topikalno je sredstvo za debridman koje se primjenjuje za uklanjanje eshara u dubokim opeklinama djelomične i/ili pune debljine kože.

Mehanizam djelovanja

Mješavina enzima u NexoBridu otapa eshar u opeklini. Nije utvrđeno koje su komponente točno odgovorne za taj učinak. Glavni sastojak je bromelain iz stabljike ananasa.

Klinička djelotvornost

Tijekom kliničkog razvoja ukupno je 362 bolesnika bilo liječeno koncentratom proteolitičkih enzima obogaćenih bromelainom.

Djelotvornost NexoBrida u ljudi procijenila se u odnosu na standardnu skrb u fazi III randomiziranog, multicentričnog, multinacionalnog potvrdnog ispitivanja otvorenog tipa u hospitaliziranih bolesnika s dubokim termičkim opeklinama djelomične i/ili pune debljine kože koje su zahvaćale 5% do 30% cjelokupne površine tijela, s time da ukupno opečeno područje nije zahvaćalo više od 30% cjelokupne površine tijela.

NexoBrid (2 g/100 cm2, što odgovara 0,02 g/cm2) se primijenio onako kao je opisano u dijelu 4.2.

Standardna skrb sastojala se od primarne kirurške ekscizije i/ili nekirurškog debridmana pomoću topikalnih lijekova kako bi se izazvala maceracija i autoliza eshara, ovisno o standardnoj praksi na pojedinom mjestu ispitivanja.

Raspon dobi bolesnika u skupini liječenoj NexoBridom iznosio je 4,4 do 55,7 godina. Raspon dobi bolesnika u skupini liječenoj prema standardnoj skrbi iznosio je 5,1 do 55,7 godina.

Djelotvornost uklanjanja eshara procijenila se određivanjem postotka površine rane sa zaostalim esharom koji je trebalo naknadno ukloniti ekscizijom ili dermabrazijom i postotka rana iz kojih se morao kirurški ukloniti.

Utjecaj vremena na uklanjanje eshara procijenio se u bolesnika u kojih se eshar uspješno uklonio (s najmanje 90% eshara uklonjenog iz svih opeklinskih rana zajedno) određivanjem razdoblja koje je proteklo od ozljede i od informiranog pristanka do uspješnog uklanjanja.

Primarne mjere ishoda za analizu djelotvornosti bile su:

-postotak dubokih rana koje zahvaćaju djelomičnu debljinu kože i zahtijevaju eksciziju ili dermabraziju i

-postotak dubokih rana koje zahvaćaju djelomičnu debljinu kože prekrivenih presatkom vlastite kože.

Ova se mjera ishoda može procijeniti samo kod dubokih opeklinskih rana koje zahvaćaju djelomičnu debljinu kože bez zahvaćanja pune debljine kože zato što opekline koje zahvaćaju punu debljinu kože uvijek zahtijevaju pokrivanje presatkom kože.

Niže su sažeto prikazani podaci o djelotvornosti prikupljeni u ovom ispitivanju u svih dobnih skupina zajedno, kao i analiza podskupina djece i adolescenata.

 

NexoBrid

Standardna skrb

p-vrijednost

Duboke opekline djelomične debljine kože koje zahtijevaju eksciziju/dermoabraziju (kiruršku obradu)

Broj rana

 

% rana koje zahtijevaju kiruršku

15,1%

62,5%

<0,0001

obradu

 

 

 

% površine rane obrađen

5,5% ± 14,6

52,0% ± 44,5

<0,0001

ekscizijom ili dermoabrazijom1

 

 

 

(srednja vrijednost ± SD)

 

 

 

Duboke opekline djelomične debljine kože pokrivene presatkom vlastite kože*

 

Broj rana

 

% rana prekrivenih presatkom

17,9%

34,1%

0,0099

% područja rane prekriveno

8,4% ± 21,3

21,5% ± 34,8

0,0054

presatkom (srednja vrijednost ± SD)

 

 

 

Duboke opekline djelomične i/ili pune debljine kože koje zahtijevaju eksciziju/dermoabraziju

(kiruršku obradu)

Broj rana

 

% rana koje zahtijevaju kiruršku

24,5%

70,0%

<0,0001

obradu

 

 

 

% površine rane obrađen

13,1% ± 26,9

56,7% ± 43,3

<0,0001

ekscizijom ili dermabrazijom1

 

 

 

(srednja vrijednost ± SD)

 

 

 

Vrijeme do potpunog zatvaranja rane (vrijeme od informiranog pristanka**)

 

Broj bolesnika2

 

Dani do zatvaranja posljednje rane

36,2 ± 18,5

28,8 ± 15,6

0,0185

(srednja vrijednost ± SD)

 

 

 

Vrijeme do uspješnog odstranjenja eshara

 

 

Broj bolesnika

 

Dani (srednja vrijednost ± SD) od

2,2 ± 1,4

8,7 ± 5,7

<0,0001

ozljede

 

 

 

Dani (srednja vrijednost ± SD) od

0,8 ± 0,8

6,7 ± 5,8

<0,0001

 

 

 

pristanka

 

 

Bolesnici u kojih nije zabilježeno

uspješno uklanjanje eshara

 

 

1Mjereno na prvoj obradi ako je bilo više od jedne kirurške obrade.

2Svi randomizirani bolesnici s dostupnim podacima o potpunom zatvaranju rane.

*Ishod se može odrediti samo za duboke rane koje zahvaćaju djelomičnu debljinu kože u kojima nema područja zahvaćenosti pune debljine kože zato što rane koje zahvaćaju punu debljinu kože uvijek zahtijevaju pokrivanje presatkom.

**Obrazac za informirani pristanak

Sljedeća tablica prikazuje rezultate kod mješovitih rana. Usporedbe u mješovitih rana treba interpretirati s oprezom jer se temelje na skupinama koje nisu potpuno randomizirane, a mješovite su rane liječene Nexobridom bile ukupno veće i imale su veće područje zahvaćanja pune debljine kože.

Mješovite rane (s područjima djelomične i pune debljine kože) koje zahtijevaju eksciziju/dermoabraziju (kiruršku obradu)

 

NexoBrid

Standardna skrb

 

(broj rana)

(broj rana)

% rana koje zahtijevaju

41,7%

(20/48)

78,3%

(47/60)

kiruršku obradu

 

 

 

 

% površine rane obrađen

25,5%

(n=48)

64,0%

(n=60)

ekscizijom ili dermoabrazijom

 

 

 

 

Mješovite rane (s područjima djelomične i pune debljine kože) prekrivene presatkom vlastite kože

 

NexoBrid

Standardna skrb

 

(broj rana)

(broj rana)

Početne karakteristike svih

48 rana

60 rana

mješovitih opeklina

 

 

Veličina: % srednje vrijednosti

7,43

6,33

ukupne površine tijela

 

 

Dubina:

 

 

površinski (% ukupne površine

0,67

0,92

tijela)

 

 

duboka djelomična debljina (%

3,85

3,13

ukupne površine tijela)

 

 

puna debljina (% ukupne

2,90

2,29

površine tijela)

 

 

Incidencija presatka vlastite kože

70,8% (34/48)

63,3% (38/60)

% površine rane prekrivene

55,5% (n=48)

45,8% (n=60)

presatkom vlastite kože

 

 

Sljedeća tablica pokazuje vrijeme potrebno za potpuno zatvaranje rane od početka debridmana.*

Vrsta rane

NexoBrid

Standardna skrb

 

 

 

 

Dani (srednja

Dani (srednja

 

vrijednost ± SD)

vrijednost ± SD)

 

(broj rana)

(broj rana)

Sve rane (ITT1)

30,5 ± 16,9

26,1 ± 16,0

 

(154)

(164)

Rane nepokrivene presatkom vlastite

23,9 ± 13,0

24,5 ± 14,1

kože (ITT)

(95)

(85)

Rane pokrivene presatkom vlastite kože

41,0 ± 17,3

27,8 ± 17,7

(ITT)

(59)

(79)

Duboke rane djelomične debljine kože

26,6 ± 15,4

23,7 ± 13,6

 

(101)

(87)

Rane pune debljine kože

31,9 ± 10,1

36,3 ± 26,0

 

(7)

(14)

Mješovite rane

40,2 ± 17,1

27,7 ± 15,8

(duboke rane djelomične i pune debljine

(44)

(59)

kože)

 

 

Mješovite rane nepokrivene presatkom

29,5 ± 12,1

30,3 ± 15,5

vlastite kože

(11)

(22)

Mješovite rane pokrivene presatkom

43,7 ± 17,3

26,2 ± 16,0

vlastite kože

(33)

(37)

*Te usporedbe treba interpretirati s oprezom jer se temelje na skupinama koje nisu potpuno randomizirane.

1 ITT (populacija planirana za liječenje): svi randomizirani bolesnici

Razlika u vremenu do potpunog zatvaranja rane uglavnom je povezana sa strategijom liječenja rane koju je liječnik primijenio, gdje pokušaj da se minimalizira presađivanje i omogući spontana epitelizacija područja rane u kojoj je još prisutan dermis može produljiti vrijeme do prvog presađivanja vlastite kože (vrijeme do presađivanja vlastite kože: NexoBrid: 14,7 dana nasuprot standardnom liječenju: 5,9 dana) i tako produljiti vrijeme do potpunog zatvaranja rane.

Pedijatrijska populacija

Podaci o djelotvornosti dobiveni iz ovog ispitivanja iz analiza podskupina za djecu i adoelscente sažeti su u nastavku. Dostupni podaci su ograničeni te Nexobrid ne treba koristiti u bolesnika mlađih od 18 godina.

 

NexoBrid

Standardna skrb

p-vrijednost

Duboke opekline djelomične debljine kože koje zahtijevaju eksciziju/dermoabraziju

(kiruršku obradu)

 

 

 

Broj rana

 

% rana koje zahtijevaju kiruršku

21,7%

68,2%

0,0017

obradu

 

 

 

% površine rane obrađen

7,3% ± 15,7%

64,9% ± 46,4%

<0,0001

ekscizijom ili dermoabrazijom1

 

 

 

(srednja vrijednost ± SD)

 

 

 

Duboke opekline djelomične debljine kože pokrivene presatkom vlastite kože*

 

Broj rana

 

% rana pokrivenih presatkom

21,7%

31,8%

0,4447

% područja rane pokriveno

6,1% ± 14,7%

24,5% ± 40,6%

0,0754

presatkom (srednja vrijednost ± SD)

 

 

 

Duboke opekline djelomične i/ili pune debljine kože koje zahtijevaju eksciziju/dermoabraziju

(kiruršku obradu)

Broj rana

 

% rana koje zahtijevaju kiruršku

20,7%

78%

<0,0001

obradu

 

 

 

% površine rane obrađen

7,9% ± 17,6%

73,3% ± 41,1%

<0,0001

ekscizijom ili dermoabrazijom1

 

 

 

(srednja vrijednost ± SD)

 

 

 

Vrijeme do potpunog zatvaranja rane (vrijeme od informiranog pristanka**)

Broj bolesnika2

 

 

 

 

Dani do zatvaranja posljednje rane

 

29,9

± 14,3

32,1

± 18,9

0,6075

(srednja vrijednost ± SD)

 

 

 

 

 

 

Vrijeme do uspješnog uklanjanja eshara

 

 

 

 

 

Broj bolesnika

 

 

 

 

Dani (srednja vrijednost ± SD) od

 

1,9

± 0,8

8,1

± 6,3

<0,0001

ozljede

 

 

 

 

 

 

Dani (srednja vrijednost ± SD) od

0,9 ± 0,7

6,5 ± 5,9

<0,0001

informiranog pristanka

 

 

 

Bolesnici u kojih nije zabilježeno

 

uspješno uklanjanje eshara

 

 

 

1Mjereno na prvoj obradi ako je bilo više od jedne kirurške obrade.

2Svi randomizirani bolesnici s dostupnim podacima o potpunom zatvaranju rane.

*Ishod se može odrediti samo za duboke rane koje zahvaćaju djelomičnu debljinu kože u kojima nema područja zahvaćenosti pune debljine kože zato što rane koje zahvaćaju punu debljinu kože uvijek zahtijevaju pokrivanje presatkom.

** Obrazac za informirani pristanak

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka NexoBrid u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju opeklina vanjske površine tijela (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Opseg sustavne apsorpcije iz opekline, Cmax, Tmax, AUC i t½ bromelaina iz NexoBrida ispitani su u 16 bolesnika s termičkim opeklinama djelomične debljine kože (srednje i duboke dermalne opekline). Prosječna cjelokupna površina tijela iznosila je 10%, 60% područja liječenih opeklinskih rana zahvaćalo je djelomičnu i/ili punu debljinu kože. NexoBrid se primijenio jedanput na opeklinsku ranu u dozi od 2 g NexoBrid praška/20 g gela/100 cm2 kože.

Koncentracije NexoBrida u serumu utvrdile su se pomoću modificirane sendvič-metode elektrokemiluminiscentnog (ECL) imunološkog određivanja.

Ukupna primijenjena doza bila je u rasponu od 5 do 30 g koncentrata proteolitičkih enzima obogaćenih bromelainom iz NexoBrida. U 4 bolesnika, koji su primili dozu od 5, 9, 12 g odnosno 17 g, postojali su znakovi izrazito povišene sistemske apsorpcije.

Cmax bio je 6020 ± 5020 ng/ml (srednja vrijednost ± SD) za skupinu od 15 bolesnika, u rasponu od 888 do 15 700 ng/ml. U 4 bolesnika sa znakovima povećane apsorpcije raspon Cmax normaliziran prema dozi iznosio je od 788 do 900 ng/ml po gramu NexoBrida. U ostalih bolesnika, Cmax normaliziran prema dozi kretao se u rasponu od 141 do 523 ng/ml po gramu NexoBrida.

Cmax od 40 µg/ml može se postići u ljudi nakon primjene NexoBrida prema uvjetima odobrenja, kad se uzme u obzir da je farmakokinetika bila procijenjena samo u bolesnika s pretežno površinskim opeklinama koji su primili polovicu maksimalne doze.

AUC u razdoblju od nula do 48 sati nakon primjene (AUCzadnji) iznosio je 43 400 ± 46 100 ngh/ml (srednja vrijednost ± SD) za skupinu od 15 bolesnika, uz raspon od 4560 do 167 000 ngh/ml. U

bolesnika sa znakovima povećane apsorpcije, raspon AUCzadnji normaliziran prema dozi (po gramu NexoBrida) iznosio je od 4500 do 9820 ngh/ml po gramu NexoBrida. U ostalih bolesnika AUCzadnji normaliziran prema dozi bio je u rasponu od 887 do 3930 ngh/ml po gramu NexoBrida.

Ovi rezultati za Cmax i AUCzadnji pokazuju da sustavna apsorpcija može ovisiti i o primijenjenoj dozi NexoBrida (proporcionalno pokrivenoj površini rane) i drugim čimbenicima svojstvenima bolesniku.

Tmax u 10 od 15 bolesnika iznosio je 2 sata, a u 5 bolesnika Tmax iznosio je 4 sata.

Poluvijek (određen iz podataka za razdoblje od 16 do 48 sati nakon doze u 12 bolesnika) iznosio je 11,7 ± 3,5 sati (srednja vrijednost ± SD), uz raspon od 8,5 do 19,9 sati.

Prema podacima u literaturi približno se 50% bromelaina u plazmi veže za ljudske antiproteinaze α2-makroglobulin i α1-antikimotripsin u plazmi.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički parametri i opseg apsorpcije u djece nisu ispitani.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

NexoBrid se dobro podnosio kod primjene na intaktnu kožu patuljaste svinje, ali je izazvao tešku nadraženost i bol kad se primijenio na oštećenu (abradiranu) kožu.

Patuljaste svinje dobro su podnijele jednokratnu intravensku infuziju otopine pripremljene od praška NexoBrid u dozi do razine od 12 mg/kg (postigavši razine u plazmi 2,5 puta više od razina u ljudskoj plazmi nakon primjene klinički predložene doze na 15% cjelokupne površine tijela), ali više doze bile su očigledno toksične, uzrokujući krvarenje u nekoliko tkiva. Kod ponavljane primjene doze do

12 mg/kg intravenskom injekcijom svakog trećeg dana, patuljaste svinje dobro su podnijele prve tri injekcije, ali nakon sljedeće tri injekcije opaženi su klinički znakovi teške toksičnosti (npr. krvarenje u nekoliko organa). Takvi učinci još su se mogli vidjeti nakon razdoblja oporavka od 2 tjedna.

U ispitivanjima utjecaja intravenski primijenjenog NexoBrida na embriofetalni razvoj u štakora i kunića nije bilo dokaza neizravnih ili izravnih toksičnih učinaka na razvoj embrija/fetusa. Međutim, razine maternalne izloženosti bile su znatno niže od maksimalnih kakve su zabilježene u kliničkoj primjeni (10-500 puta niže od ljudskog AUC, 3-50 puta niže od ljudskog Cmax). Budući da su roditeljske životinje slabo podnosile NexoBrid, ta se ispitivanja ne smatraju važnima za procjenu rizika u ljudi. Kad se provjeravao standardnim in vitro i in vivo ispitivanjima, NexoBrid nije pokazao genotoksično djelovanje.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak NexoBrid amonijev sulfat acetatna kiselina

Gel karbomer 980

natrijev hidrogenfosfat, bezvodni natrijev hidroksid

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Prije primjene NexoBrida, lijekovi topikalno primijenjeni (kao što su sufladiazin srebro ili povidon jod) na mjesto rane moraju se ukloniti i rana se mora očistiti. Preostali antibakterijski lijekovi mogu ometati djelovanje NexoBrida smanjujući njegovu djelotvornost.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

S mikrobiološkog stajališta i s obzirom na to da enzimsko djelovanje pripravka progresivno slabi nakon miješanja, pripremljeni pripravak treba primijeniti odmah nakon pripreme (u roku od

15 minuta).

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati i prevoziti na hladnom (2°C-8°C).

Čuvati uspravno kako bi gel ostao na dnu boce i u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ne zamrzavati.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

2 g praška u bočici (staklo tipa II), zatvorenoj gumom (brombutil), čepom i pokrivenoj zatvaračem

(aluminij) te 20 g gela u boci (borosilikat, staklo tipa I) zatvorenoj gumenim čepom i pokrivenoj navojnim zatvaračem (polipropilenski, s evidencijom otvaranja).

Veličina pakovanja: 1.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Zabilježeno je profesionalno izlaganje bromelainu koje je dovelo do senzibilizacije. Senzibilizacija se mogla dogoditi zbog udisanja praška bromelaina. Alergijske reakcije na bromelain uključuju anafilaktičke reakcije i druge vrste reakcija ranog tipa sa znakovima kao što su bronhospazam, angioedem, urtikarija i reakcije sluznica i gastrointestinalnog sustava. To treba uzeti u obzir prilikom miješanja praška NexoBrid s gelom. Prašak se ne smije udisati. U NexoBridu se prašak koji sadrži koncentrat proteolitičkih enzima obogaćenih bromelainom nalazi u obliku krutine, što smanjuje vjerojatnost izlaganja udisanjem. Vidjeti također dio 4.4.

Mora se izbjegavati slučajno izlaganje očiju. U slučaju izlaganja očiju, izložene oči moraju se isprati obilnom količinom vode najmanje 15 minuta. U slučaju izlaganja kože, NexoBrid se mora isprati s kože vodom.

Priprema gela NexoBrid (miješanje praška s gelom)

Prašak NexoBrid i gel su sterilni. Kod miješanja praška s gelom mora se koristiti aseptička tehnika.

Žustro protresite bočicu s praškom NexoBrid kako biste razlomili skrućeni prašak NexoBrid.

Otvorite bočicu s praškom tako što ćete pažljivo ukloniti aluminijski zatvarač i gumeni čep.

Prilikom otvaranja boce s gelom, morate provjeriti odvaja li se sigurnosni prsten od zatvarača boce. Ako je sigurnosni prsten već bio odvojen od zatvarača prije otvaranja, bocu s gelom morate baciti i upotrijebiti drugu, novu bocu s gelom.

Prenesite prašak u odgovarajuću bocu s gelom. Po potrebi možete koristite sterilnu špatulu kako biste prije prijenosa razlomili skrućeni prašak u bočici.

Prašak i gel moraju se temeljito miješati sve dok se ne dobije jednolika mješavina svijetlo bež do svijetlo smeđe boje. Za to je obično potrebno miješati prašak i gel 1 do 2 minute.

Gel se mora pripremiti uz krevet bolesnika.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

MediWound Germany GmbH

Eisenstrasse 5

65428 Rüsselsheim

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/12/803/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18/12/2012

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

NexoBrid 5 g prašak i gel za gel

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 5 g koncentrata proteolitičkih enzima obogaćenih bromelainom što odgovara 0,09 g/g koncentrata proteolitičkih enzima obogaćenih bromelainom nakon miješanja (ili 5 g/55 g gela).

Proteolitički enzimi su mješavina enzima ekstrahiranih iz stabljike biljke Ananas comosus (ananasa).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i gel za gel.

Prašak je bjelkaste do bež boje. Gel je proziran i bezbojan.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

NexoBrid je indiciran za uklanjanje eshara u odraslih s dubokim termičkim opeklinama djelomične i pune debljine kože.

4.2 Doziranje i način primjene

NexoBrid smiju primjenjivati samo stručni zdravstveni djelatnici na specijaliziranim odjelima za liječenje opeklina.

Doziranje

5 g praška NexoBrid u 50 g gela nanosi se na područje opekline površine od 250 cm2.

NexoBrid se ne smije nanijeti na više od 15% cjelokupne površine tijela u jednom tretmanu (vidjeti također dio 4.4, Koagulopatija).

NexoBrid treba ostati u dodiru s opeklinom 4 sata. Podaci o primjeni NexoBrida na područja na kojima je eshar ostao nakon prve primjene vrlo su ograničeni.

Ne preporučuje se primjenjivati dva ili više puta.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nema podataka o primjeni NexoBrida u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nema podataka o primjeni NexoBrida u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Stariji bolesnici

Iskustvo s NexoBridom u starijih bolesnika (>65 godina) je ograničeno. Kod procjene omjera koristi i rizika u starijih osoba treba uzeti u obzir veću učestalost istovremeno prisutnih bolesti i uzimanje drugih lijekova. Nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost NexoBrida u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1, međutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

NexoBrid nije indiciran za primjenu u bolesnika mlađih od 18 godina.

Način primjene

Za kožu.

Prije primjene prašak se mora pomiješati s gelom i napraviti jednolični gel.

NexoBrid treba nanijeti na čisto i vlažno područje rane bez keratina (ukloniti mjehure).

Lijekovi koji su topikalno primijenjeni (kao što su srebrni sulfadiazin ili povidon-jod) na ranu moraju se ukloniti, a rana mora biti očišćena prije primjene NexoBrida.

Vidjeti dio 6.6 za upute o pripremi gela NexoBrid.

Priprema bolesnika i područja rane

NexoBridom se može liječiti rana čija cjelokupna površina nije veća od 15% cjelokupne površine tijela (vidjeti također dio 4.4, Koagulopatija).

Bol se mora liječiti na način koji je uobičajen kod opsežne promjene povoja. S liječenjem boli treba početi najmanje 15 minuta prije primjene NexoBrida.

Rana se mora temeljito očistiti i površinski keratinski sloj ili mjehuri ukloniti s područja rane jer keratin izolira eshar i tako sprječava izravni kontakt s NexoBridom i uklanjanje eshara

NexoBridom.

Mora se staviti povoj natopljen antibakterijskom otopinom i ostaviti na rani 2 sata.

Prije nanošenja NexoBrida moraju se ukloniti svi topikalno primijenjeni antibakterijski lijekovi. Preostali antibakterijski lijekovi mogu ometati djelovanje NexoBrida smanjujući njegovu djelotvornost.

Sterilna parafinska mast mora se nanijeti kao adhezivna barijera oko područja s kojeg želite ukloniti eshar, tako da je se nanese na udaljenosti nekoliko centimetara od područja liječenja (pomoću dispensera). Parafinski sloj ne smije doći u kontakt s područjem koje treba liječiti kako bi se izbjeglo prekrivanje eshara čime bi se eshar izolirao od izravnog kontakta s NexoBridom.

Za sprječavanje moguće nadraženosti oštećene kože nenamjernim kontaktom s NexoBridom, takva se područja kože mogu zaštititi slojem sterilne neutralne masti.

Na opeklinu se mora raspršiti sterilna izotonična otopina natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%). Za vrijeme postupka nanošenja preparata mora se održavati vlažnost opekline.

Primjena NexoBrida

NexoBrid se mora nanijeti topikalno na navlaženu opeklinu u sloju debljine od 1,5 do 3 milimetara u roku od 15 minuta nakon miješanja.

Rana se potom mora prekriti sterilnim okluzivnim filmskim povojem koji prianja za sterilni adhezivni materijal koji se nanio kao barijera prema gornjim uputama (vidjeti Priprema bolesnika i područja rane). Gel NexoBrid mora ispuniti cijeli okluzivni povoj, a posebno se treba pobrinuti da ispod okluzivnog povoja ne ostane zrak. Laganim pritiskom na okluzivni

povoj na području kontakta s adhezivnom barijerom osigurat će se prianjanje između okluzivnog filma i sterilne adhezivne barijere te postići potpuno zadržavanje NexoBrida na tretiranom području.

Povijena rana mora se lagano pokriti debelim, mekanim povojem koji se može pričvrstiti zavojem.

Povoj mora tako ostati na rani 4 sata.

Uklanjanje NexoBrida

Primijenite odgovarajuće preventivne lijekove protiv bolova.

Nakon 4 sata liječenja NexoBridom okluzivni povoj mora se ukloniti pomoću aseptičke tehnike.

Adhezivna barijera mora se ukloniti pomoću sterilnog tupog instrumenta (npr. špatule za pregled ždrijela).

Rastopljeni eshar mora se ukloniti s rane brisanjem pomoću sterilnog tupog instrumenta.

Rana se prvo mora temeljito obrisati velikom sterilnom suhom gazom ili ubrusom, a nakon toga sterilnom gazom ili ubrusom natopljenom sterilnom izotoničnom otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%). Liječeno područje mora se trljati sve dok se ne pojavi ružičasta površina s točkastim krvarenjem ili bjeličasto tkivo. Trljanjem se neće ukloniti prianjajući, neotopljeni eshar koji će i dalje ostati na tim područjima.

Mora se staviti povoj natopljen antibakterijskom otopinom i ostaviti tako još 2 sata.

Liječenje nakon debridmana opekline

Područje opekline se nakon debridmana mora odmah pokriti privremenom ili trajnom zamjenskom kožom ili povojima kako bi se spriječilo sušenje i/ili stvaranje pseudoeshara i/ili infekcije.

Prije nego što se svježe enzimatski očišćeno područje prekrije trajnim presatkom kože ili privremenom zamjenskom kožom mora se staviti natopljen vlažno-suhi povoj.

Prije primjene presatka ili primarnog povoja dno obrađene rane mora se očistiti i osvježiti, npr.

četkanjem ili struganjem, kako bi se omogućilo prianjanje povoja.

Rane s opekotinama pune debljine kože ili dubokim opekotinama trebaju se nakon debridmana

NexoBridom čim prije pokriti presatkom vlastite kože. Potrebno je također pažljivo razmotriti prekrivanje rana koje zahvaćaju djelomičnu debljinu kože trajnim presatkom kože (npr. presatkom vlastite kože) ubrzo nakon debridmana NexoBridom.

Vidjeti dio 4.4.

Jedna bočica, gel ili pripremljeni gel NexoBrid smiju se primijeniti samo u jednog bolesnika.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, ananas ili papain (vidjeti također dio 4.4) ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Koncentrat proteolitičkih enzima obogaćenih bromelainom sistemski se apsorbira iz područja opeklinskih rana (vidjeti dio 5.2).

NexoBrid se ne preporučuje za primjenu na:

-Penetrirajućim opeklinama gdje su strani materijali (primjerice, implantati, elektrostimulatori i premosnice) i/ili na vitalne strukture (primjerice veće krvne žile, oči) izloženi ili bi mogli postati izloženi tijekom debridmana

-Opeklinama uzrokovanim kemikalijama.

-Ranama koje su kontaminirane radioaktivnim i drugim opasnim tvarima kako bi se izbjegle nepredvidive reakcije s lijekom i povećani rizik od širenja štetne tvari.

Primjena u bolesnika s bolešću srca i pluća ili plućnom bolešću

NexoBrid treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s bolešću srca i pluća ili plućnom bolešću uključujući opeklinu pluća i sumnju na opeklinu pluća.

Kod primjene NexoBrida morate se pridržavati općih načela ispravne njege opeklina. To uključuje ispravno pokrivanje tkiva otvorene rane.

Opekline s kojima je iskustvo ograničeno ili ne postoji

Ne postoji iskustvo s primjenom NexoBrida na:

-opekline u perinealnom i genitalnom području.

-električne opekline.

Postoje ograničeni podaci o primjeni NexoBrida na opekline lica.

U takvih se bolesnika NexoBrid mora primjenjivati s oprezom.

Postoje ograničeni farmakokinetički podaci u bolesnika s opečenom ukupnom površinom tijela većom od 15%. Zbog sigurnosnih pitanja (vidjeti također dio 4.4, Koagulopatija) NexoBrid se ne smije primjenjivati na više od 15% cjelokupne površine tijela (TBSA).

Prevencija komplikacija kod opeklinskih rana

U ispitivanjima NexoBrida ranama s vidljivim ostacima kože omogućilo se cijeljenje spontanom epitelizacijom. U nekoliko slučajeva nije došlo do odgovarajućeg cijeljenja te je kasnije bilo potrebno presađivanje vlastite kože, što je dovelo do znatno kasnijeg zatvaranja rane koje je povezano s povećanim rizikom od komplikacija rane. Stoga rane kod kojih su prisutne opekline pune debljine kože i duboke opekline treba nakon debridmana NexoBridom čim prije pokriti presatkom vlastite kože (vidjeti dio 5.1 za rezultate ispitivanja). Nakon debridmana Nexobridom potrebno je pažljivo razmotriti i prekrivanje dubokih rana koje zahvaćaju djelomičnu debljinu kože trajnim presatkom kože (npr. presatkom vlastite kože). Vidjeti također dio 4.2 i 4.8.

Kao i u slučaju pripreme dna rane kirurškim debridmanom, područje debridmana treba odmah pokriti privremenim ili trajnim presatkom kože ili povojima kako bi se spriječilo sušenje i/ili stvaranje pseudoeshara i/ili infekcije. Kad se područje svježe obrađeno debridmanom enzimima pokriva trajnim kožnim presatkom (npr. vlastitom kožom) ili privremenim kožnim presatkom (npr., kožom druge osobe), potrebno je paziti da dno debridmanom obrađene rane bude očišćeno i osvježeno, npr., četkanjem ili struganjem kako bi se omogućilo prianjanje povoja.

Zaštita očiju

Treba izbjegavati izravni kontakt s očima. Ako postoji rizik od kontakta s očima, bolesnikove oči treba zaštititi oftalmološkom mašću.

U slučaju kontakta s očima, oči treba ispirati obilnom količinom vode najmanje 15 minuta.

Reakcije preosjetljivosti, izlaganje kože

Klinički podaci su previše ograničeni da bi se mogao procijeniti senzibilizacijski potencijal

NexoBrida.

U literaturi su zabilježene alergijske reakcije na bromelain (uključujući anafilaktičke reakcije i druge reakcije ranog tipa sa znakovima kao što su bronhospazam, angioedem, urtikarija i reakcije sluznica i gastrointestianlne reakcije). Zabilježena je sumnja na senzibilizaciju nakon peroralne izloženosti i ponavljane izloženosti dišnih puteva na radnom mjestu. Uz to je zabilježen i kasni tip alergijske reakcije (heilitis) nakon dugotrajne izloženosti kože (sredstvo za ispiranje usta).

Sposobnost NexoBrida (proteinski lijek) da izazove alergijsku senzibilizaciju treba uzeti u obzir kod ponovne kasnije izloženosti bolesnika proizvodima koji sadrže bromelain. Ne može se preporučiti primjena NexoBrida kod ponovnih opeklinskih ozljeda.

U slučaju izloženosti kože, NexoBrid treba isprati vodom kako bi se smanjila vjerojatnost senzibilizacije kože (vidjeti dio 6.6).

Križna osjetljivost

U literaturi je zabilježena križna osjetljivost između bromelaina i papaina, kao i proteina lateksa (poznata kao sindrom alergije na lateks i voće), pčelinjeg otrova i peludi maslinovog drveta.

Koagulopatija

Nije poznato ima li primjena NexoBrida ikakav klinički važan učinak na hemostazu.

Povećana frekvencija srca (uključujući tahikardiju), smanjena agregacija trombocita i snižena razina fibrinogena u plazmi te umjereno produženo parcijalno tromboplastinsko i protrombinsko vrijeme zabilježeni su u literaturi kao mogući učinci nakon peroralne primjene bromelaina. In vitro podaci i podaci iz ispitivanja na životinjama pokazuju da bromelain može poticati i fibrinolizu. Tijekom kliničkog razvoja NexoBrida nije bilo znakova pojačane sklonosti krvarenju niti krvarenju na mjestu debridementa.

NexoBrid treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s poremećajima koagulacije, niskim brojem trombocita i povećanim rizikom od krvarenja zbog drugih uzroka, npr., peptičkog ulkusa i sepse. Bolesnike treba pratiti zbog mogućih znakova poremećaja koagulacije.

Praćenje

Uz rutinsko praćenje kakvo se provodi u bolesnika s opeklinama (npr. vitalni znakovi, status volumena/vode/elektrolita, kompletna krvna slika, razine serumskog albumina i jetrenih enzima), kod bolesnika liječenih NexoBridom treba pratiti pojavu:

-povišenja tjelesne temperature.

-znakova lokalnih i sistemskih upalnih i infektivnih procesa.

-stanja koja može izazvati ili pogoršati premedikacija analgeticima (npr. dilatacija želuca, mučnina i rizik od iznenadnog povraćanja, konstipacija) ili antibiotska profilaksa (npr. proljev).

-znakova lokalne ili sustavne alergijske reakcije.

-mogućih učinaka na hemostazu (vidjeti gore).

Uklanjanje topikalno primijenjenih antibakterijskih lijekova prije primjene NexoBrida

Prije primjene NexoBrida moraju se ukloniti svi topikalno primijenjeni antibakterijski lijekovi.

Preostali antibakterijski lijek može ometati djelovanje NexoBrida smanjujući njegovu djelotvornost.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s NexoBridom.

Smanjena agregacija trombocita i snižena razina fibrinogena u plazmi te umjereno produženje parcijalnog tromboplastinskog i protrombinskog vremena zabilježeni su kao mogući učinci bromelaina nakon peroralne primjene. In vitro podaci i podaci prikupljeni u ispitivanjima na

životinjama pokazuju da bromelain može potaknuti i fibrinolizu. Stoga je potreban oprez i praćenje bolesnika kad se istovremeno propisuju lijekovi koji utječu na koagulaciju. Vidjeti također dio 4.4.

Nakon apsorpcije, NexoBrid inhibira citokrom P 450 2C8 (CYP2C8) i P450 2C9 (CYP2C9). To treba uzeti u obzir ako se NexoBrid primjenjuje u bolesnika koji primaju supstrate CYP2C8 (uključujući amiodaron, amodiakvin, klorokin, fluvastatin, paklitaksel, pioglitazon, repaglinid, roziglitazon,

sorafenib i torasemid) i supstrate CYP2C9 (uključujući ibuprofen, tolbutamid, glipizid, losartan, celekoksib, varfarin i fenitoin).

Topikalno primjenjeni antibakterijski lijekovi (npr. srebro sulfadiazin ili povidon jodid) mogu smanjiti djelotvornost NexoBrida (vidjeti dio 4.4).

Bromelain može pojačati djelovanje fluorouracila i vinkristina.

Bromelain može pojačati hipotenzivni učinak ACE inhibitora uzrokujući veće sniženje arterijskog tlaka od očekivanog.

Bromelain može povećati omamljenost prouzročenu nekim lijekovima (npr. benzodiazepinima, barbituratima, narkoticima i antidepresivima).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni NexoBrida u trudnica.

Ispitivanja na životinjama su nedostatna da bi se ispravno procijenila mogućnost utjecaja NexoBrida na embrionalni/fetalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Budući da sigurna primjena NexoBrida tijekom trudnoće još nije utvrđena, ne preporučuje se koristiti NexoBrid tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se koncentrat proteolitičkih enzima obogaćen bromelainom ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Dojenje treba prekinuti tijekom najmanje 4 dana nakon primjene NexoBrida.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja procjene učinaka NexoBrida na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Nije značajno.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave primjene NexoBrida su lokalna bol i prolazna pireksija/hipertermija. Kad se NexoBrid primjenjivao prema režimu koji je uključivao primjenu preporučene preventivne analgezije u skladu s rutinskom praksom kod opsežne zamjene povoja u bolesnika s opeklinama, kao i stavljanje antibakterijskih obloga na područje koje se liječi prije i nakon primjene NexoBrida (vidjeti dio 4.2), bol je zabilježena u 3,6% bolesnika, a pireksija/hipertermija u 19,1% bolesnika. Učestalost boli i pireksije/hipertermije bila je viša kad ove mjere opreza nisu bile primijenjene (vidjeti niže).

Tablični popis nuspojava

Učestalost se u daljnjem tekstu prikazuje prema sljedećim definicijama: Vrlo često (≥1/10)

Često (≥1/100 i <1/10)

Manje često (≥1/1000 i <1/100)

Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)

Vrlo rijetko (<1/10 000)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Učestalosti niže navedenih nuspojava temelje se na primjeni NexoBrida za uklanjanje eshara iz dubokih opeklina koje zahvaćaju djelomičnu ili punu debljinu kože zajedno s lokalnom antibakterijskom profilaksom, preporučenom analgezijom, kao i pokrivanjem područja rane nakon primjene NexoBrida tijekom 4 sata okluzivnim povojem kako bi se NexoBrid zadržao na rani.

Zvjezdica (*) znači da su za tu nuspojavu navedene dodatne informacije ispod popisa nuspojava.

Infekcije i infestacije

Često: infekcija rane

Poremećaji kože i potkožnog tkiva/Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Često: komplikacije rane*

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

pireksija/hipertermija*

Često:

lokalna bol*

Opis odabranih nuspojava

Pireksija/hipertermija

U ispitivanjima u kojima su se rutinski primjenjivali antibakterijski oblozi na područje liječenja prije i nakon primjene NexoBrida (vidjeti dio 4.2) pireksija ili hipertermija zabilježena je u 19,1% bolesnika liječenih NexoBridom i 15,8% kontrolnih ispitanika liječenih prema standardnoj skrbi. U skupini liječenoj NexoBridom ovaj je događaj ocijenjen kao blag u 9,1% bolesnika, umjeren u 9,1% bolesnika i težak u 0% bolesnika.

U ispitivanjima bez antibakterijskih obloga pireksija ili hipertermija zabilježena je u 35,6% bolesnika liječenih NexoBridom u usporedbi s 18,6% kontrolnih ispitanika. U skupini liječenoj NexoBridom ovaj je događaj ocijenjen kao blagu 30,0% bolesnika, umjeren u 5,6% bolesnika i težak u 1,1% bolesnika.

Bol

U ispitivanjima u kojima je protokol liječenja NexoBridom uključivao preventivnu analgeziju koja se ruitnski primjenjivala kod opsežne promjene povoja u bolesnika s opeklinama (vidjeti dio 4.2) lokalna bol bila je zabilježena u 3,6% bolesnika liječenih NexoBridom i 4,0% kontrolnih ispitanika liječenih prema standardnoj skrbi. U skupini liječenoj NexoBridom, ovaj je događaj ocijenjen kao blag u 0,9% bolesnika, umjeren u 0,9% bolesnika i težak u 1,8% bolesnika.

U ispitivanjima u kojima su bolesnici liječeni NexoBridom dobivali analgeziju na zahtjev lokalna bol zabilježena je u 23,3% bolesnika liječenih NexoBridom i u 11,4% kontrolnih bolesnika. U skupini liječenoj NexoBridom ovaj je događaj ocijenjen kao blag u 6,7% bolesnika, umjeren u 7,8% bolesnika i težak u 8,9% bolesnika.

Komplikacije rane

U fazi II i III kliničkih ispitivanja određene vrste komplikacija rane češće su zabilježene u skupini liječenoj NexoBridom nego u skupini liječenoj prema standardnoj skrbi kakva se primjenjuje na mjestu ispitivanja. Te su komplikacije uključivale produbljivanje rane ili sušenje (raspadanje) u 5 bolesnika (2,4%) liječenih NexoBridom i 0 bolesnika liječenih prema standardnoj skrbi, kao i (djelomično) neuspjelo presađivanje kože u 6 bolesnika (2,9%) liječenih NexoBridom i 2 (1,6%) bolesnika liječena prema standardnoj skrbi (vidjeti dio 4.4).

Opće infekcije

U fazi II i III kliničkih ispitivanja opće infekcije (nepovezane s ranom, npr. infekcije mokraćnih puteva, virusne infekcije) češće su bile zabilježene u skupini liječenoj NexoBridom (0,147 događaja po bolesniku) nego u skupini liječenoj prema standardnoj skrbi (0,079 događaja po bolesniku).

Pedijatrijska populacija

Postoje samo ograničeni sigurnosni podaci iz primjene na pedijatrijskoj populaciji. Iz tih se podataka očekuje da je cjelokupni sigurnosni profil u djece u dobi od 4 ili više godina i u adolescenata sličan onome u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Liječenje bolesnika s dubokim opeklinama koje zahvaćaju djelomičnu i/ili punu debljinu kože pomoću koncentrata proteolitičkih enzima obogaćenih bromelainom pripremljenima u omjeru praška i gela od 1:5 (0,16 g po gramu zamiješanog gela) u sklopu ispitivanja nije imalo značajno različite rezultate u pogledu sigurnosti primjene u usporedbi s liječenjem koncentratom proteolitičkihenzima obogaćenih bromelainom pripremljenima u omjeru praška i gela od 1:10 (0,09 g po 1 gramu zamiješanog gela).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ATK oznaka: D03BA03 bromelains

Koncentrat proteolitičkih enzima obogaćenih bromelainom topikalno je sredstvo za debridman koje se primjenjuje za uklanjanje eshara u dubokim opeklinama djelomične i/ili pune debljine kože.

Mehanizam djelovanja

Mješavina enzima u NexoBridu otapa eshar u opeklini. Nije utvrđeno koje su komponente točno odgovorne za taj učinak. Glavni sastojak je bromelain iz stabljike ananasa.

Klinička djelotvornost

Tijekom kliničkog razvoja ukupno je 362 bolesnika bilo liječeno koncentratom proteolitičkih enzima obogaćenih bromelainom.

Djelotvornost NexoBrida u ljudi procijenila se u odnosu na standardnu skrb u fazi III randomiziranog, multicentričnog, multinacionalnog potvrdnog ispitivanja otvorenog tipa u hospitaliziranih bolesnika s dubokim termičkim opeklinama djelomične i/ili pune debljine kože koje su zahvaćale 5% do 30% cjelokupne površine tijela, s time da ukupno opečeno područje nije zahvaćalo više od 30% cjelokupne površine tijela.

NexoBrid (2 g/100 cm2, što odgovara 0,02 g/cm2) se primijenio onako kao je opisano u dijelu 4.2.

Standardna skrb sastojala se od primarne kirurške ekscizije i/ili nekirurškog debridementa pomoću topikalnih lijekova kako bi se izazvala maceracija i autoliza eshara, ovisno o standardnoj praksi na pojedinom mjestu ispitivanja.

Raspon dobi bolesnika u skupini liječenoj NexoBridom iznosio je 4,4 do 55,7 godina. Raspon dobi bolesnika u skupini liječenoj prema standardnoj skrbi iznosio je 5,1 do 55,7 godina.

Djelotvornost uklanjanja eshara procijenila se određivanjem postotka površine rane sa zaostalim esharom koji je trebalo naknadno ukloniti ekscizijom ili dermabrazijom i postotka rana iz kojih se morao kirurški ukloniti.

Utjecaj vremena na uklanjanje eshara procijenio se u bolesnika u kojih se eshar uspješno uklonio (s najmanje 90% eshara uklonjenog iz svih opeklinskih rana zajedno) određivanjem razdoblja koje je proteklo od ozljede i od informiranog pristanka do uspješnog uklanjanja.

Primarne mjere ishoda za analizu djelotvornosti bile su:

-postotak dubokih rana koje zahvaćaju djelomičnu debljinu kože i zahtijevaju eksciziju ili dermabraziju i

-postotak dubokih rana koje zahvaćaju djelomičnu debljinu kože prekrivenih presatkom vlastite kože.

Ova se mjera ishoda može procijeniti samo kod dubokih opeklinskih rana koje zahvaćaju djelomičnu debljinu kože bez zahvaćanja pune debljine kože zato što opekline koje zahvaćaju punu debljinu kože uvijek zahtijevaju pokrivanje presatkom kože.

Niže su sažeto prikazani podaci o djelotvornosti prikupljeni u ovom ispitivanju u svih dobnih skupina zajedno, kao i analiza podskupina djece i adolescenata.

 

NexoBrid

Standardna skrb

p-vrijednost

Duboke opekline djelomične debljine kože koje zahtijevaju eksciziju/dermoabraziju (kiruršku obradu)

Broj rana

 

% rana koje zahtijevaju kiruršku

15,1%

62,5%

<0,0001

obradu

 

 

 

% površine rane obrađen

5,5% ± 14,6

52,0% ± 44,5

<0,0001

ekscizijom ili dermoabrazijom1

 

 

 

(srednja vrijednost ± SD)

 

 

 

Duboke opekline djelomične debljine kože pokrivene presatkom vlastite kože*

 

Broj rana

 

% rana prekrivenih presatkom

17,9%

34,1%

0,0099

% područja rane prekriveno

8,4% ± 21,3

21,5% ± 34,8

0,0054

presatkom (srednja vrijednost ±

 

 

 

SD)

 

 

 

Duboke opekline djelomične i/ili pune debljine kože koje zahtijevaju eksciziju/dermabraziju

(kiruršku obradu)

Broj rana

 

% rana koje zahtijevaju kiruršku

24,5%

70,0%

<0,0001

obradu

 

 

 

% površine rane obrađeno

13,1% ± 26,9

56,7% ± 43,3

<0,0001

ekscizijom ili dermabrazijom1

 

 

 

(srednja vrijednost ± SD)

 

 

 

Vrijeme do potpunog zatvaranja rane (vrijeme od informiranog pristanka**)

 

Broj bolesnika2

 

Dani do zatvaranja posljednje rane

36,2 ± 18,5

28,8 ± 15,6

0,0185

(srednja vrijednost ± SD)

 

 

 

Vrijeme do uspješnog odstranjenja eshara

 

 

Broj bolesnika

 

Dani (srednja vrijednost ± SD) od

2,2 ± 1,4

8,7 ± 5,7

<0,0001

ozljede

 

 

 

 

 

 

Dani (srednja vrijednost ± SD) od

0,8 ± 0,8

6,7 ± 5,8

<0,0001

pristanka

 

 

 

Bolesnici u kojih nije zabilježeno

 

uspješno uklanjanje eshara

 

 

 

1Mjereno na prvoj obradi ako je bilo više od jedne kirurške obrade.

2Svi randomizirani bolesnici s dostupnim podacima o potpunom zatvaranju rane.

*Ishod se može odrediti samo za duboke rane koje zahvaćaju djelomičnu debljinu kože u kojima nema područja zahvaćenosti pune debljine kože zato što rane koje zahvaćaju punu debljinu kože uvijek zahtijevaju pokrivanje presatkom.

**Obrazac za informirani pristanak

Sljedeća tablica prikazuje rezultate kod mješovitih rana. Usporedbe u mješovitih rana treba interpretirati s oprezom jer se temelje na skupinama koje nisu potpuno randomizirane, amješovite su rane liječene Nexobridom bile ukupno veće i imale su veće područje zahvaćanja pune debljine kože.

Mješovite rane (s područjima djelomične i pune debljine kože) koje zahtijevaju eksciziju/dermoabraziju (kiruršku obradu)

 

NexoBrid

Standardna skrb

 

(broj rana)

(broj rana)

% rana koje zahtijevaju

41,7%

(20/48)

78,3%

(47/60)

kiruršku obradu

 

 

 

 

% površine rane obrađen

25,5%

(n=48)

64,0%

(n=60)

ekscizijom ili dermoabrazijom

 

 

 

 

Mješovite rane (s područjima djelomične i pune debljine kože) prekrivene presatkom vlastite kože

 

NexoBrid

Standardna skrb

 

(broj rana)

(broj rana)

Početne karakteristike svih

48 rana

60 rana

mješovitih opeklina

 

 

Veličina: % srednje

7,43

6,33

vrijednosti ukupne površine

 

 

tijela

 

 

Dubina:

 

 

površinski (% ukupne

0,67

0,92

površine tijela)

 

 

duboka parcijalna debljina

3,85

3,13

(% ukupne površine tijela)

 

 

puna debljina (% ukupne

2,90

2,29

površine tijela)

 

 

Incidencija presatka vlastite

70,8% (34/48)

63,3% (38/60)

kože

 

 

% površine rane prekrivene

55,5% (n=48)

45,8% (n=60)

presatkom vlastite kože

 

 

Sljedeća tablica pokazuje vrijeme potrebno za potpuno zatvaranje rane od početka debridmana.*

Vrsta rane

NexoBrid

Standardna skrb

 

 

 

 

Dani (srednja

Dani (srednja

 

vrijednost ± SD)

vrijednost ± SD)

 

(broj rana)

(broj rana)

Sve rane (ITT1)

30,5 ± 16,9

26,1 ± 16,0

 

(154)

(164)

Rane nepokrivene presatkom

23,9 ± 13,0

24,5 ± 14,1

vlastite kože (ITT)

(95)

(85)

Rane pokrivene presatkom vlastite

41,0 ± 17,3

27,8 ± 17,7

kože (ITT)

(59)

(79)

Duboke rane djelomične debljine

26,6 ± 15,4

23,7 ± 13,6

kože

(101)

(87)

Rane pune debljine kože

31,9 ± 10,1

36,3 ± 26,0

 

(7)

(14)

Mješovite rane

40,2 ± 17,1

27,7 ± 15,8

(duboke rane djelomične i pune

(44)

(59)

debljine kože)

 

 

Mješovite rane nepokrivene

29,5 ± 12,1

30,3 ± 15,5

presatkom vlastite kože

(11)

(22)

Mješovite rane pokrivene presatkom

43,7 ± 17,3

26,2 ± 16,0

vlastite kože

(33)

(37)

*Te usporedbe treba interpretirati s oprezom jer se temelje na skupinama koje nisu potpuno randomizirane.

1 ITT (populacija planirana za liječenje): svi randomizirani bolesnici

Razlika u vremenu do potpunog zatvaranja rane uglavnom je povezana sa strategijom liječenja rane koju je liječnik primijenio, gdje pokušaj da se minimalizira presađivanje i omogući spontana epitelizacija područja rane u kojoj je još prisutan dermis može produljiti vrijeme do prvog presađivanja vlastite kože (vrijeme do presađivanja vlastite kože: NexoBrid: 14,7 dana nasuprot standardnom liječenju: 5,9 dana) i tako produljiti vrijeme do potpunog zatvaranja rane.

Pedijatrijska populacija

Podaci o djelotvornosti dobiveni iz ovog ispitivanja iz analiza podskupina za djecu i adoelscente sažeti su u nastavku. Dostupni podaci su ograničeni te Nexobrid ne treba koristiti u bolesnika mlađih od 18 godina.

 

NexoBrid

Standardna skrb

p-vrijednost

Duboke opekline djelomične debljine kože koje zahtijevaju

eksciziju/dermoabraziju

(kiruršku obradu)

 

 

 

Broj rana

 

% rana koje zahtijevaju kiruršku

21,7%

68,2%

0,0017

obradu

 

 

 

% površine rane obrađen

7,3% ± 15,7%

64,9% ± 46,4%

<0,0001

ekscizijom ili dermoabrazijom1

 

 

 

(srednja vrijednost ± SD)

 

 

 

Duboke opekline djelomične debljine kože pokrivene presatkom vlastite kože*

 

Broj rana

 

% rana pokrivenih presatkom

21,7%

31,8%

0,4447

% područja rane pokriveno

6,1% ± 14,7%

24,5% ± 40,6%

0,0754

presatkom (srednja vrijednost ±

 

 

 

SD)

 

 

 

Duboke opekline djelomične i/ili pune debljine kože koje zahtijevaju eksciziju/dermabraziju

(kiruršku obradu)

Broj rana

 

% rana koje zahtijevaju kiruršku

20,7%

78%

<0,0001

obradu

 

 

 

% površine rane obrađen ekscizijom

7,9% ± 17,6%

73,3% ± 41,1%

<0,0001

ili dermoabrazijom1 (srednja

 

 

 

vrijednost ± SD)

 

 

 

Vrijeme do potpunog zatvaranja rane (vrijeme od informiranog pristanka**)

Broj bolesnika2

 

 

Dani do zatvaranja posljednje rane

 

29,9 ± 14,3

32,1 ± 18,9

0,6075

(srednja vrijednost ± SD)

 

 

 

 

Vrijeme do uspješnog uklanjanja eshara

 

 

 

Broj bolesnika

 

Dani (srednja vrijednost ± SD) od

1,9 ± 0,8

8,1 ± 6,3

<0,0001

ozljede

 

 

 

Dani (srednja vrijednost ± SD) od

0,9 ± 0,7

6,5 ± 5,9

<0,0001

informiranog pristanka

 

 

 

Bolesnici u kojih nije zabilježeno

 

uspješno uklanjanje eshara

 

 

 

1Mjereno na prvoj obradi ako je bilo više od jedne kirurške obrade.

2Svi randomizirani bolesnici s dostupnim podacima o potpunom zatvaranju rane.

*Ishod se može odrediti samo za duboke rane koje zahvaćaju djelomičnu debljinu kože u kojima nema područja zahvaćenosti pune debljine kože zato što rane koje zahvaćaju punu debljinu kože uvijek zahtijevaju pokrivanje presatkom.

** Obrazac za informirani pristanak

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka NexoBrid u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju opeklina vanjske površine tijela (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Opseg sustavne apsorpcije iz opekline, Cmax, Tmax, AUC i t½ bromelaina iz NexoBrida ispitani su u 16 bolesnika s termičkim opeklinama djelomične debljine kože (srednje i duboke dermalne opekline). Prosječna cjelokupna površina tijela iznosila je 10%, 60% područja liječenih opeklinskih rana zahvaćalo je djelomičnu i/ili punu debljinu kože. NexoBrid se primijenio jedanput na opeklinsku ranu u dozi od 2 g NexoBrid praška/20 g gela/100 cm2 kože.

Koncentracije NexoBrida u serumu utvrdile su se pomoću modificirane sendvič-metode elektrokemiluminiscentnog (ECL) imunološkog određivanja.

Ukupna primijenjena doza bila je u rasponu od 5 do 30 g koncentrata proteolitičkih enzima obogaćenih bromelainom iz NexoBrida. U 4 bolesnika, koji su primili dozu od 5, 9, 12 g odnosno 17 g, postojali su znakovi izrazito povišene sistemske apsorpcije.

Cmax bio je 6020 ± 5020 ng/ml (srednja vrijednost ± SD) za skupinu od 15 bolesnika, u rasponu od 888 do 15 700 ng/ml. U 4 bolesnika sa znakovima povećane apsorpcije raspon Cmax normaliziran prema dozi iznosio je od 788 do 900 ng/ml po gramu NexoBrida. U ostalih bolesnika, Cmax normaliziran prema dozi kretao se u rasponu od 141 do 523 ng/ml po gramu NexoBrida.

Cmax od 40 µg/ml može se postići u ljudi nakon primjene NexoBrida prema uvjetima odobrenja, kad se uzme u obzir da je farmakokinetika bila procijenjena samo u bolesnika s pretežno površinskim opeklinama koji su primili polovicu maksimalne doze.

AUC u razdoblju od nula do 48 sati nakon primjene (AUCzadnji) iznosio je 43 400 ± 46 100 ngh/ml (srednja vrijednost ± SD) za skupinu od 15 bolesnika, uz raspon od 4560 do 167 000 ngh/ml. U

bolesnika sa znakovima povećane apsorpcije, raspon AUCzadnji normaliziran prema dozi (po gramu NexoBrida) iznosio je od 4500 do 9820 ngh/ml po gramu NexoBrida. U ostalih bolesnika AUCzadnji normaliziran prema dozi bio je u rasponu od 887 do 3930 ngh/ml po gramu NexoBrida.

Ovi rezultati za Cmax i AUCzadnji pokazuju da sustavna apsorpcija može ovisiti i o primijenjenoj dozi

NexoBrida (proporcionalno pokrivenoj površini rane) i drugim čimbenicima svojstvenima bolesniku.

Tmax u 10 od 15 bolesnika iznosio je 2 sata, a u 5 bolesnika Tmax iznosio je 4 sata.

Poluvijek (određen iz podataka za razdoblje od 16 do 48 sati nakon doze u 12 bolesnika) iznosio je 11,7 ± 3,5 sati (srednja vrijednost ± SD), uz raspon od 8,5 do 19,9 sati.

Prema podacima u literaturi približno se 50% bromelaina u plazmi veže za ljudske antiproteinaze α2-makroglobulin i α1-antikimotripsin u plazmi.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički parametri i opseg apsorpcije u djece nisu ispitani.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

NexoBrid se dobro podnosio kod primjene na intaktnu kožu patuljaste svinje, ali je izazvao tešku nadraženost i bol kad se primijenio na oštećenu (abradiranu) kožu.

Patuljaste svinje dobro su podnijele jednokratnu intravensku infuziju otopine pripremljene od praška NexoBrid u dozi do razine od 12 mg/kg (postigavši razine u plazmi 2,5 puta više od razina u ljudskoj plazmi nakon primjene klinički predložene doze na 15% cjelokupne površine tijela), ali više doze bile su očigledno toksične, uzrokujući krvarenje u nekoliko tkiva. Kod ponavljane primjene doze do

12 mg/kg intravenskom injekcijom svakog trećeg dana, patuljaste svinje dobro su podnijele prve tri injekcije, ali nakon sljedeće tri injekcije opaženi su klinički znakovi teške toksičnosti (npr. krvarenje u nekoliko organa). Takvi učinci još su se mogli vidjeti nakon razdoblja oporavka od 2 tjedna.

U ispitivanjima utjecaja intravenski primijenjenog NexoBrida na embriofetalni razvoj u štakora i kunića nije bilo dokaza neizravnih ili izravnih toksičnih učinaka na razvoj embrija/fetusa. Međutim, razine maternalne izloženosti bile su znatno niže od maksimalnih kakve su zabilježene u kliničkoj primjeni (10-500 puta niže od ljudskog AUC, 3-50 puta niže od ljudskog Cmax). Budući da su roditeljske životinje slabo podnosile NexoBrid, ta se ispitivanja ne smatraju važnima za procjenu rizika u ljudi. Kad se provjeravao standardnim in vitro i in vivo ispitivanjima, NexoBrid nije pokazao genotoksično djelovanje.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak NexoBrid amonijev sulfat acetatna kiselina

Gel karbomer 980

natrijev hidrogenfosfat, bezvodni natrijev hidroksid

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Prije primjene NexoBrida, lijekovi topikalno primijenjeni (kao što su sufladiazin srebro ili povidon jod) na mjesto rane moraju se ukloniti i rana se mora očistiti. Preostali antibakterijski lijekovi mogu ometati djelovanje NexoBrida smanjujući njegovu djelotvornost.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

S mikrobiološkog stajališta i s obzirom na to da enzimsko djelovanje pripravka progresivno slabi nakon miješanja, pripremljeni pripravak treba primijeniti odmah nakon pripreme (u roku od

15 minuta).

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati i prevoziti na hladnom (2°C-8°C).

Čuvati uspravno kako bi gel ostao na dnu boce i u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ne zamrzavati.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

5 g praška u bočici (staklo tipa II) zatvorenoj gumom (brombutil), čepom i pokrivenoj zatvaračem

(aluminij) te 50 g gela u boci (borosilikat, staklo tipa I) zatvorenoj gumenim čepom i pokrivenoj navojnim zatvaračem (polipropilenski s evidencijom otvaranja).

Veličina pakovanja: 1.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Zabilježeno je profesionalno izlaganje bromelainu koje je dovelo do senzibilizacije. Senzibilizacija se mogla dogoditi zbog udisanja praška bromelaina. Alergijske reakcije na bromelain uključuju anafilaktičke reakcije i druge vrste reakcija ranog tipa sa znakovima kao što su bronhospazam, angioedem, urtikarija i reakcije sluznica i gastrointestinalnog sustava. To treba uzeti u obzir prilikom miješanja praška NexoBrid s gelom. Prašak se ne smije udisati. U NexoBridu se prašak koji sadrži koncentrat proteolitičkih enzima obogaćenih bromelainom nalazi u obliku krutine, što smanjuje vjerojatnost izlaganja udisanjem. Vidjeti također dio 4.4.

Mora se izbjegavati slučajno izlaganje očiju. U slučaju izlaganja očiju, izložene oči moraju se isprati obilnom količinom vode najmanje 15 minuta. U slučaju izlaganja kože, NexoBrid se mora isprati s kože vodom.

Priprema gela NexoBrid (miješanje praška s gelom)

Prašak NexoBrid i gel su sterilni. Kod miješanja praška s gelom mora se koristiti aseptička tehnika.

Žustro protresite bočicu s praškom NexoBrid kako biste razlomili skrućeni prašak NexoBrid.

Otvorite bočicu s praškom tako što ćete pažljivo ukloniti aluminijski zatvarač i gumeni čep.

Prilikom otvaranja boce s gelom, morate provjeriti odvaja li se sigurnosni prsten od zatvarača boce. Ako je sigurnosni prsten već bio odvojen od zatvarača prije otvaranja, bocu s gelom morate baciti i upotrijebiti drugu, novu bocu s gelom.

Prenesite prašak u odgovarajuću bocu s gelom. Po potrebi možete koristite sterilnu špatulu kako biste prije prijenosa razlomili skrućeni prašak u bočici

Prašak i gel moraju se temeljito miješati sve dok se ne dobije jednolika mješavina svijetlo bež do svijetlo smeđe boje. Za to je obično potrebno miješati prašak i gel 1 do 2 minute.

Gel se mora pripremiti uz krevet bolesnika.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

MediWound Germany GmbH

Eisenstrasse 5

65428 Rüsselsheim

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/12/803/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18/12/2012

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept