Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nimvastid (rivastigmine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N06DA03

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaNimvastid
ATK šifraN06DA03
Tvarrivastigmine
ProizvođačKrka, d.d., Novo mesto

1.NAZIV LIJEKA

Nimvastid 1,5 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tvrda kapsula sadrži rivastigmin hidrogentartarat koji odgovara 1,5 mg rivastigmina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Bijeli do gotovo bijeli prašak u kapsuli sa žutom kapicom i žutim tijelom.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije.

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije ili demencije povezane s Parkinsonovom bolešću.

Dijagnozu treba postaviti u skladu s trenutnim smjernicama. Liječenje rivastigminom treba započeti jedino ako postoji njegovatelj koji će redovito nadzirati uzima li bolesnik lijek.

Doziranje

Rivastigmin treba primjenjivati dva puta dnevno, uz jutarnji i večernji obrok. Kapsule treba cijele progutati.

Početna doza

1,5 mg dva puta na dan.

Titriranje doze

Početna doza je 1,5 mg dva puta na dan. Ako se ova doza nakon najmanje dva tjedna liječenja dobro podnosi, doza se može povećati na 3 mg dva puta dnevno. Daljnja se povećanja na dozu od 4,5 mg, a zatim na 6 mg dva puta dnevno, trebaju također zasnivati na dobroj podnošljivosti trenutne doze, a mogu se razmatrati nakon najmanje dva tjedna liječenja s tom dozom.

Ako se u bolesnika s demencijom koja je povezana s Parkinsonovom bolešću tijekom liječenja uoče nuspojave (npr. mučnina, povraćanje, abdominalna bol ili gubitak teka), smanjenje tjelesne težine ili pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma (npr. tremora), oni se mogu izbjeći izostavljanjem jedne ili više doza. Ako nuspojave i dalje traju, dnevnu dozu treba privremeno smanjiti na prethodnu dozu koju je bolesnik dobro podnosio ili se liječenje može prekinuti.

Doza održavanja

Djelotvorna doza je 3 do 6 mg dva puta na dan; da bi se postigla maksimalna korist od liječenja, bolesnike treba održavati na najvišoj dozi koju dobro podnose. Preporučena maksimalna dnevna doza je 6 mg dva puta dnevno.

Liječenje dozom održavanja može se nastaviti tako dugo dok za bolesnika postoji korist od liječenja. Zbog toga je potrebno redovito provjeravati kliničku korist primjene rivastigmina, osobito u bolesnika koji se liječe dozama manjim od 3 mg dva puta dnevno. Ako nakon 3 mjeseca liječenja bolesnika dozom održavanja ne dođe do povoljne promjene u brzini smanjivanja simptoma demencije u bolesnika, liječenje treba prekinuti. Na prekid liječenja treba također pomišljati kad više nije prisutan dokaz terapijskog učinka.

Individualni odgovor na rivastigmin ne može se predvidjeti. No, veći terapijski učinak uočen je u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i umjerenom demencijom. Slično tome, zapažen je veći učinak u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i vidnim halucinacijama (vidjeti dio 5.1).

Terapijski učinak nije proučavan u placebo kontroliranim ispitivanjima duljim od 6 mjeseci.

Ponovni početak liječenja

Ako se liječenje prekine na više od tri dana, treba ga ponovno početi u dozi od 1,5 mg dva puta dnevno. Dozu treba nakon toga titrirati kao što je gore opisano.

Oštećenje bubrega i jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doze. Međutim, u ovih populacija bolesnika, zbog veće izloženosti, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju glede titriranja prema individualnoj podnošljivosti jer bolesnici s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre mogu razviti više nuspojava ovisnih o dozi. Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre, međutim, Nimvastid kapsule mogu se primjenjivati u ovoj bolesničkoj populaciji pod uvjetom da se provodi pažljivo praćenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Nimvastida u pedijatrijskoj populaciji u liječenju Alzheimerove bolesti.

4.3Kontraindikacije

Primjena ovog lijeka kontraindicirana je u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar rivastigmin, druge derivate karbamata ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju pri većim dozama. Ako se liječenje prekida na više od tri dana, treba ga ponovno početi dozom od 1,5 mg dva puta na dan, kako bi se smanjila mogućnost nuspojava (npr. povraćanja).

Reakcije na mjestu primjene obično su blagog ili umjerenog intenziteta i mogu se pojaviti kod primjene rivastigminskog flastera. Ove reakcije nisu same po sebi indikacija senzibilizacije. Međutim, primjena rivastigminskog flastera može dovesti do alergijskog kontaktnog dermatitisa.

Na alergijski kontaktni dermatitis treba posumnjati ako se reakcije na mjestu primjene prošire izvan opsega flastera, ako postoji dokaz intenzivnije lokalne reakcije (npr. povećanje eritema, edema, papula, vezikula) te ako se simptomi ne povuku značajno unutar 48 sati nakon skidanja flastera. U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici u kojih se razviju reakcije na mjestu primjene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis na rivastigminski flaster te koje još treba liječiti rivastigminom, treba samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnog testa na alergiju te pod strogim liječničkim nadzorom. Neki bolesnici senzibilizirani na rivastigmin izlaganjem rivastigminskom flasteru možda neće moći uzimati rivastigmin u bilo kojem obliku.

Postojala su rijetka iskustva s alergijskim dermatitisom (diseminiranim) u bolesnika nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene rivastigmina bez obzira na put primjene (peroralno, transdermalno). U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

O tome bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti odgovarajuće upute.

Titriranje doze: nuspojave (npr. hipertenzija i halucinacije u bolesnika s Alzheimerovom demencijom te pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma, osobito tremora, u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću) zapažene su ubrzo nakon povećanja doze. One mogu reagirati na smanjenje doze. U ostalim je slučajevima prekinuta primjena rivastigmina (vidjeti dio 4.8).

Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva ovisni su o dozi te se mogu javiti osobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u žena. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućina te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.

Moguć je gubitak tjelesne težine u bolesnika s Alzheimerovom bolešću. Primjena inhibitora kolinesteraze, uključujući rivastigmin, bila je u tih bolesnika povezana s gubitkom tjelesne težine. Tijekom liječenja potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

U slučaju teškog povraćanja povezanog s liječenjem rivastigminom, nužno je prikladno podesiti dozu kao što se preporučuje u dijelu 4.2. Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.8). Čini se da su se takvi događaji javljali osobito nakon povećavanja doze ili visokih doza rivastigmina.

Rivastigmin može uzrokovati bradikardiju koja predstavlja rizični čimbenik za pojavu torsades de pointes, pretežito u bolesnika s rizičnim čimbenicima. Savjetuje se oprez u bolesnika s visokim rizikom od razvoja torsades de pointes, primjerice, bolesnici s nekompenziranim zatajenjem srca, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju ili bolesnici koji istodobno koriste lijekove za koje je poznato da induciraju produženje QT-intervala i/ili torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Mora se paziti kada se rivastigmin primjenjuje u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8).

Rivastigmin može uzrokovati povećanu sekreciju želučane kiseline. Treba pažljivo postupati pri liječenju bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja.

Inhibitore kolinesteraze treba pažljivo propisivati bolesnicima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Kolinomimetici mogu inducirati ili pogoršati urinamu opstrukciju i napadaje. Pri liječenju bolesnika koji su predisponirani za takve bolesti, preporučuje se oprez.

Nije istražena primjena rivastigmina u bolesnika s teškom demencijom Alzheimerove bolesti ili onom povezanom s Parkinsonovom bolešću, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama poremećaja pamćenja (npr. smanjenje kognitivne sposobnosti povezane s dobi) te se stoga ne preporučuje primjena u ovoj populaciji bolesnika.

Poput drugih kolinomimetika, rivastigmin može pogoršati ili inducirati ekstrapiramidalne simptome. Pogoršanje (uključujući bradikineziju, diskineziju, neuobičajeni hod) i povećana incidencija ili težina tremora zapaženi su u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.8). U nekim su slučajevima ti događaji doveli do prekida liječenja rivastigminom (npr. prekidi liječenja zbog tremora u 1,7% bolesnika na rivastigminu u odnosu na 0% na placebu). Za te se nuspojave

preporučuje kliničko praćenje.

Posebne populacije

U bolesnika s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre može se razviti više nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Moraju se strogo pratiti preporuke za titraciju u skladu s individualnom podnošljivošću. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu proučavani. Međutim, Nimvastid se može koristiti u ovoj populaciji bolesnika te je nužno pažljivo praćenje.

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava te je vjerojatnije da će prekinuti liječenje zbog nuspojava.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ukoliko je potrebno, mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.

S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje i moguće aditivne učinke, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima. Rivastigmin može utjecati na djelovanje antikolinergika (npr. oksibutinina, tolterodina).

Aditivni učinci koji dovode do bradikardije (koja može rezultirati sinkopom) bili su zabilježeni uz kombiniranu primjenu raznih beta blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Za kardiovaskularne beta blokatore očekuje se da su povezani s većim rizikom, ali zabilježeni su slučajevi i u bolesnika koji su koristili druge beta blokatore. Stoga je potreban oprez kada se rivastigmin kombinira s beta blokatorima i drugim tvarima za bradikardiju (npr. antiaritmicima skupine III, antagonistima kalcijevih kanala, digitalis glikozidom, pilokarpinom).

Obzirom da bradikardija predstavlja rizik za pojavu torsades de pointes, kombinacija rivastigmina s lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes kao što su što su antipsihotici npr. neki fenotiazini (klorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veralipride), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin mora se pažljivo pratiti te također može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena rivastigmina ne utječe na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i rivastigmina.

Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima ne čine se vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkolinesterazom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rivastigmin i/ili metaboliti prelaze posteljicu u gravidnih životinja. Nije poznato da li se to događa u ljudi. Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženosti u trudnoći.U ispitivanjima u štakora tijekom i nakon trudnoće uočeno je produljenje vremena gestacije. Rivastigmin se ne bi trebao primjenjivati tijekom trudnoće, osim u slučaju jasne potrebe.

Dojenje

U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Zbog toga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost

Nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva štakora (vidjeti dio 5.3).

Učinci rivastigmina na plodnost u ljudi nisu poznati.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Alzheimerova bolest može postepeno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rada sa strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do omaglice i somnolencije, posebice na početku liječenja ili pri povećavanju doze. Posljedično tome, rivastigmin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog toga odgovorni liječnik treba rutinski procijeniti sposobnost bolesnika s demencijom koji uzimaju rivastigmin, mogu li nastaviti upravljati vozilima ili raditi sa složenim strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave su one gastrointestinalne, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), osobito tijekom titracije. Utvrđeno je da su bolesnice u kliničkim ispitivanjima bile osjetljivije od muških bolesnika na gastrointestinalne nuspojave i gubitak tjelesne težine.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u Tablici 1 i 2 navedene su prema MedDRA organskim sustavima i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Sljedeće nuspojave, navedene ispod u Tablici 1, prikupljene su u bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih rivastigminom.

Tablica 1

Infekcije i infestacije

 

Vrlo rijetko

Infekcija urinarnog trakta

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo često

Anoreksija

Često

Smanjen apetit

Nije poznato

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Noćne more

Često

Agitacija

Često

Konfuzija

Često

Anksioznost

Manje često

Nesanica

Manje često

Depresija

Vrlo rijetko

Halucinacije

Nije poznato

Agresivnost, nemir

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Omaglica

Često

Glavobolja

Često

Somnolencija

Često

Tremor

Manje često

Sinkopa

Rijetko

Napadaji

Vrlo rijetko

Ekstrapiramidalni simptomi (uključujući pogoršanje

 

Parkinsonove bolesti)

 

 

Srčani poremećaji

 

Rijetko

Angina pektoris

Vrlo rijetko

Aritmija srca (npr. bradikardija, atrioventrikularni blok

 

fibrilacija atrija i tahikardija)

Nije poznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Vrlo rijetko

Hipertenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Vrlo često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Rijetko

Ulkusi želuca i dvanaesnika

Vrlo rijetko

Gastrointestinalno krvarenje

Vrlo rijetko

Pankreatitis

Nije poznato

Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s

 

rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji jetre i žuči

 

Manje često

Povišeni rezultati testova funkcije jetre

Nije poznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Rijetko

Osip

Nije poznato

Svrbež, alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije

 

na mjestu primjene

 

Često

Umor i astenija

Često

Opća slabost

Manje često

Padanje

Pretrage

 

Često

Gubitak tjelesne težine

Tablica 2 pokazuje nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja provedenih u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću liječenih rivastigmin kapsulama.

Tablica 2

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Često

Smanjeni apetit

Često

Dehidracija

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Nesanica

Često

Anksioznost

Često

Nemir

Često

Halucinacije, vidne

Često

Depresija

Nije poznato

Agresivnost

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Tremor

Često

Omaglica

Često

Somnolencija

Često

Glavobolja

Često

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

Često

Bradikinezija

Često

Diskinezija

Često

Hipokinezija

 

 

Često

Rigor s fenomenom zupčanika

Manje često

Distonija

 

 

Srčani poremećaji

 

Često

Bradikardija

Manje često

Fibrilacija atrija

Manje često

Atrioventrikularni blok

Nije poznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Često

Hipertenzija

Manje često

Hipotenzija

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Često

Prekomjerno lučenje sline

Poremećaji jetre i žuči

 

Nije poznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Nije poznato

Alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije

 

na mjestu primjene

 

Vrlo često

Padanje

Često

Umor i astenija

Često

Poremećaj hoda

Često

Hod kod Parkinsonove bolesti

Tablica 3 navodi broj i postotak bolesnika iz specifičnog kliničkog ispitivanja u trajanju od 24 tjedna, provedenog s rivastigminom u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, pri čemu su nuspojave, koje bi mogle odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma, bile unaprijed definirane.

Tablica 3

Unaprijed definirani štetni događaji koji mogu

Rivastigmin

Placebo

odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma u

n (%)

n (%)

bolesnika s demencijom povezanom s

 

 

Parkinsonovom bolešću

 

 

Ukupan broj ispitanih bolesnika

362 (100)

179 (100)

Ukupan broj bolesnika s unaprijed određenim štetnim

99 (27,3)

28 (15,6)

događajem (događajima)

 

 

Tremor

37 (10,2)

7 (3,9)

Padanje

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

12 (3,3)

2 (1,1)

Prekomjerno lučenje sline

5 (1,4)

Diskinezija

5 (1,4)

1 (0,6)

Parkinsonizam

8 (2,2)

1 (0,6)

Hipokinezija

1 (0,3)

Poremećaj kretanja

1 (0,3)

Bradikinezija

9 (2,5)

3 (1,7)

Distonija

3 (0,8)

1 (0,6)

Poremećaj hoda

5 (1,4)

Mišićna rigidnost

1 (0,3)

Poremećaj ravnoteže

3 (0,8)

2 (1,1)

Muskuloskeletna ukočenost

3 (0,8)

Tresavica

1 (0,3)

Motorička disfunkcija

1 (0,3)

 

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

Većina slučajeva slučajnog predoziranja nije bila povezana s nekim od kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo su svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili liječenje rivastigminom 24 sata nakon predoziranja.

Zabilježena je kolinergička toksičnost s muskarinskim simptomima koji su uočeni uz umjereno trovanje kao što su mioza, crvenilo uz osjećaj vrućine, probavni poremećaji uključujući bol u abdomenu, mučninu, povraćanje i proljev, bradikardija, bronhospazam i pojačano izlučivanje bronhijalne sluzi, hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje očiju, hipotenzija i hipersekrecija sline.

U težim slučajevima mogu se razviti nikotinski učinci kao što su slabost mišića, fascikulacije, napadaji i respiratorni arest s mogućim smrtnim ishodima.

Uz to, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva omaglice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja konfuzije, hipertenzije, halucinacije i malaksalosti.

Zbrinjavanje

S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko l sat, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja u iduća 24 sata ne daju daljnje doze rivastigmina. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.

U slučaju masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza intravenskog atropin sulfata od 0,03 mg/kg, dok sljedeće doze ovise o kliničkom odgovoru. Ne preporučuje se primjena skopolamina kao antidota.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, antikolinesteraze, ATK oznaka: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa, za kojeg se smatra da olakšava kolinergičku neurotransmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina kojeg otpuštaju funkcionalno intaktni kolinergički neuroni. Stoga rivastigmin može imati ublažavajuće djelovanje na kolinergički posredovane deficite kognitivne funkcije kod demencije povezane s Alzheimerovom i Parkinsonovom bolešću.

Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljanim enzimima tvori kovalentno vezani kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih, mladih muškaraca oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) za približno 40% unutar prvih 1,5 sati nakon primjene. Aktivnost enzima vraća se na početne razine za oko 9 sati nakon što se postigne maksimalno inhibitorno djelovanje. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću inhibicija AChE u cerebrospinalnoj tekućini rivastigminom bila je ovisna o dozi sve do 6 mg dva puta na dan, što je bila najviša ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilkolinesteraze u cerebrospinalnoj tekućini

14 bolesnika s Alzheimerovom bolešću, koji su bili liječeni rivastigminom, bila je slična inhibiciji AChE.

Klinička ispitivanja u Alzheimerovoj demenciji

Djelotvornost rivastigmina utvrđena je korištenjem tri nezavisne, područno specifične ljestvice za procjenu, koje su upotrebljavane u periodičkim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci. One uključuju ADAS-Cog ljestvicu (eng. Alzheimer’s Disease Assessment Scale –kognitivna podljestvica, mjerilo kognitivne sposobnosti koje se temelji na izvedbi), CIBIC-Plus ljestvicu (eng.

Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, detaljna globalna procjena bolesnika od strane liječnika, u koju su uvršteni podaci dobiveni od njegovatelja) te PDS ljestvicu (eng. Progressive Deterioration Scale, njegovateljeva procjena svakodnevnih aktivnosti, uključujući osobnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za domaćinstvo kao što su odlazak u kupovinu, očuvanje sposobnosti orijentiranja u okolini, kao i uključivanje u aktivnosti koje se odnose na financije, itd.).

Ispitivani bolesnici imali su broj bodova od 10 do 24 na MMSE ljestvici (eng. Mini-Mental State Examination – kratki pregled mentalnog stanja).

U Tablici 4 ispod prikazani su rezultati bolesnika s klinički relevantnim odgovorom, iz udruženih rezultata dva ispitivanja s fleksibilnom dozom, od tri osnovna 26-tjedna multicentrična ispitivanja u bolesnika s blagom do umjereno teškom Alzheimerovom demencijom. Klinički značajno poboljšanje u ovim ispitivanjima definirano je prvenstveno kao poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog ljestvici, poboljšanje na CIBIC-Plus ili poboljšanje od najmanje 10% na PDS ljestvici.

Dodatno, post-hoc definicija odgovora nalazi se u istoj tablici. Za sekundarnu je definiciju odgovora bilo potrebno poboljšanje od 4 boda ili više na ADAS-Cog ljestvici, nikakvo pogoršanje na CIBIC- Plus ljestvici te nikakvo pogoršanje na PDS ljestvici. Srednja vrijednost stvarne dnevne doze za osobe koje su dobro reagirale na liječenje u skupini koja je primala 6-12 mg, prema ovoj definiciji, bila je 9,3 mg. Važno je napomenuti da se ljestvice korištene u ovoj indikaciji razlikuju, a izravne usporedbe rezultata za različita terapijska sredstva nisu važeća.

Tablica 4

 

Bolesnici s klinički značajnim odgovorom (%)

 

Populacija planirana za liječenje

Zadnje zapažanje preneseno

 

(ITT)

 

dalje (LOCF)

Mjerilo odgovora

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

6-12 mg

 

 

6-12 mg

 

 

N=473

 

N=472

N=379

N=444

ADAS-Cog: poboljšanje

21***

 

25***

od najmanje 4 boda

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: poboljšanje

 

29***

32***

PDS: poboljšanje od

 

26***

30***

najmanje 10%

 

 

 

 

 

Poboljšanje od najmanje

 

10*

12**

4 boda na ADAS-Cog bez

 

 

 

 

 

pogoršanja na

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus i PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Klinička ispitivanja u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću

Djelotvornost rivastigmina u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću pokazana je u 24-tjednom multicentričnom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, osnovnom ispitivanju te njegovoj 24- tjednoj otvorenoj produženoj fazi. Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su MMSE (eng. Mini- Mental State Examination) vrijednost od 10 do 24. Djelotvornost je utvrđena primjenom dvije neovisne ljestvice koje su procjenjivane u redovitim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci kako je prikazano u donjoj Tablici 5: ADAS-Cog, mjerilo kognitivne sposobnosti i globalno mjerilo ADCS-CGIC (eng. Alzheimer’s Disease Cooperative Study- Clinician’s Global Impression of Change, ispitivanje suradljivosti osoba s Alzheimerovom bolešću- globalna procjena bolesnika od strane liječnika).

Tablica 5

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

Parkinsonovom bolešću

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

Populacija ITT + RDO

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Početna srednja vrijednost ± SD

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/d

 

n/d

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

2,881

 

 

n/d

 

p-vrijednost u odnosu na placebo

<0,0011

0,0072

Populacija ITT – LOCF

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Početna srednja vrijednost ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

3,54

 

 

n/d

 

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

 

<0,001

<0,001

 

 

 

1Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

2Zbog prikladnosti su prikazani prosječni podaci, analiza po kategorijama provedena je primjenom van Elterenovog testa.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO: (eng. Retrieved Drop Outs-slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir); LOCF (eng. Last Observation Carried Forward; zadnje zapažanje prenešeno dalje).

Iako se učinak liječenja pokazao u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji, podaci su upućivali da je, u odnosu na placebo, veći učinak liječenja viđen u podskupini bolesnika s umjerenom demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću. Slično tome, zapažen je veći učinak liječenja u bolesnika s vidnim halucinacijama (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6

Demencija povezana s

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

Parkinsonovom bolešću

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

Bolesnici s vidnim

Bolesnici bez vidnih

 

halucinacijama

halucinacija

 

 

Populacija ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Početna srednja vrijednost ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Srednja promjena nakon 24 tjedna

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

4,271

 

2,091

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

0,0021

 

0,0151

 

Bolesnici s umjerenom

Bolesnici s blagom

 

demencijom (MMSE 10-17)

demencijom (MMSE 18-24)

Populacija ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Početna srednja vrijednost ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

4,731

 

2,141

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

0,0021

 

0,0101

1 Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO (eng. Retrieved Drop Outs; slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir).

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s rivastigminom u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Alzheimerove demencije te u liječenju demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Rivastigmin se apsorbira brzo i potpuno. Vršne se koncentracije u plazmi postižu za približno 1 sat. Kao posljedica interakcije rivastigmina s njegovim ciljnim enzimom, povećanje bioraspoloživosti je oko 1,5 puta veće od onoga koje se očekuje od povećanja doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon doze od 3 mg iznosi oko 36%±13%. Primjena rivastigmina s hranom odgađa apsorpciju (tmax) za 90 minuta te snižava Cmax i povećava AUC za otprilike 30%.

Distribucija

Rivastigmin se veže na proteine plazme približno 40%. Brzo prolazi kroz krvnomoždanu barijeru te ima prividni volumen distribucije u rasponu od 1,8 do 2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigmin se metabolizira brzo i u velikoj mjeri (poluvrijeme eliminacije u plazmi je približno

1 sat), primarno hidrolizom posredovanom kolinesterazom, u dekarbamilirani metabolit. In vitro, taj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju acetilkolinesteraze (<10%).

Na temelju in vitro ispitivanja, ne očekuje se nikakva farmakokinetička interakcija s lijekovima koji se metaboliziraju sljedećim izoenzimima citokroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na temelju dokaza iz ispitivanja na životinjama, u metabolizam rivastigmina minimalno su uključeni glavni izoenzimi citrokroma P450. Ukupni je klirens rivastigmina u plazmi bio oko 130 l/h nakon intravenske doze od 0,2 mg, a smanjio se na 70 l/h nakon intravenske doze od 2,7 mg.

Eliminacija

Nepromijenjeni rivastigmin nije nađen u mokraći; glavni put eliminacije je izlučivanje metabolita putem bubrega. Nakon primjene rivastigmina označenog s 14C, eliminacija putem bubrega bila je brza i u osnovi potpuna (>90%) unutar 24 sata. Manje od 1% primijenjene doze izlučuje se u stolici. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nema nakupljanja rivastigmina ili dekarbamiliranog metabolita.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nakon doza rivastigmina u oralnim kapsulama do 12 mg/dan, u bolesnika s Alzheimerovom bolešću, uporaba nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23% (n=75 pušača i 549 nepušača).

Starije osobe

Dok je bioraspoloživost rivastigmina veća u starijih nego u mladih zdravih dobrovoljaca, ispitivanja na bolesnicima s Alzheimerovom bolešću u dobi između 50 i 92 godine nisu pokazala da se bioraspoloživost mijenja s dobi.

Oštećenje jetre

Cmax rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC rivastigmina bila je više nego dvostruko veća u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, nego u zdravih ispitanika.

Oštećenje bubrega

U usporedbi sa zdravim ispitanicima, Cmax i AUC rivastigmina bili su više nego dvostruko veći u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega; no, u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega nije bilo promjena u Cmax i AUC vrijednostima rivastigmina.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora, miševa i pasa otkrila su samo učinke povezane s prekomjernim farmakološkim djelovanjem. Nije zapažena toksičnost u ciljnim organima. Zbog osjetljivosti korištenih životinjskih modela, u ispitivanjima na životinjama nisu postignute granice sigurnosti kod izlaganja ljudi lijeku.

U standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, rivastigmin nije bio mutagen, osim u testu kromosomske aberacije na perifernim limfocitima ljudi u dozi koja je bila 104 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti. In vivo mikronukleusni test bio je negativan. Glavni metabolit NAP226-90 također nije pokazao genotoksični potencijal.

U ispitivanjima na miševima i štakorima pri maksimalnoj dozi koju su životinje podnosile, nije utvrđen dokaz kancerogenosti, iako je izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila niža od izloženosti u ljudi. Preračunata na tjelesnu površinu, izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno jednaka maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 12 mg/dan; no, u usporedbi s maksimalnom dozom za ljude, u životinja je postignut približno njen 6-struki višekratnik.

U životinja rivastigmin prolazi kroz posteljicu i izlučuje se u mlijeko. U ispitivanjima peroralne primjene lijeka na skotnim ženkama štakora i kunića nije bilo naznaka teratogenog potencijala rivastigmina. U peroralnim ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva roditeljske generacije ili njihovog potomstva.

Ispitivanje rivastigmina na zečevima ukazalo je na blagi potncijal iritacije oka/sluznice.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

Celuloza, mikrokristalična

Hipromeloza

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijev stearat

Ovojnica kapsule Titanijev dioksid (E171) Željezov oksid, žuti (E172) Želatina

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

5 godina.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Blister pakiranje (PVC/PVDC/Al folija): 14, 28, 30, 56, 60 ili 112 tvrdih kapsula u kutiji. HDPE spremnik: 200 ili 250 tvrdih kapsula u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

14 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/001

28 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/002

30 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/003

56 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/004

60 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/005

112 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/006

200 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/047

250 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/007

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 11. svibnja 2009.

Datum posljednje obnove:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Nimvastid 3 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tvrda kapsula sadrži rivastigmin hidrogentartarat koji odgovara 3 mg rivastigmina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Bijeli do gotovo bijeli prašak u kapsuli s narančastom kapicom i narančastim tijelom.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije.

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije ili demencije povezane s Parkinsonovom bolešću.

Dijagnozu treba postaviti u skladu s trenutnim smjernicama. Liječenje rivastigminom treba započeti jedino ako postoji njegovatelj koji će redovito nadzirati uzima li bolesnik lijek.

Doziranje

Rivastigmin treba primjenjivati dva puta dnevno, uz jutarnji i večernji obrok. Kapsule treba cijele progutati.

Početna doza

1,5 mg dva puta na dan.

Titriranje doze

Početna doza je 1,5 mg dva puta na dan. Ako se ova doza nakon najmanje dva tjedna liječenja dobro podnosi, doza se može povećati na 3 mg dva puta dnevno. Daljnja se povećanja na dozu od 4,5 mg, a zatim na 6 mg dva puta dnevno, trebaju također zasnivati na dobroj podnošljivosti trenutne doze, a mogu se razmatrati nakon najmanje dva tjedna liječenja s tom dozom.

Ako se u bolesnika s demencijom koja je povezana s Parkinsonovom bolesti tijekom liječenja uoče nuspojave (npr. mučnina, povraćanje, abdominalna bol ili gubitak teka), smanjenje tjelesne težine ili pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma (npr. tremora), oni se mogu izbjeći izostavljanjem jedne ili više doza. Ako nuspojave i dalje traju, dnevnu dozu treba privremeno smanjiti na prethodnu dozu koju je bolesnik dobro podnosio ili se liječenje može prekinuti.

Doza održavanja

Djelotvorna doza je 3 do 6 mg dva puta na dan; da bi se postigla maksimalna korist od liječenja, bolesnike treba održavati na najvišoj dozi koju dobro podnose. Preporučena maksimalna dnevna doza je 6 mg dva puta dnevno.

Liječenje dozom održavanja može se nastaviti tako dugo dok za bolesnika postoji korist od liječenja. Zbog toga je potrebno redovito provjeravati kliničku korist primjene rivastigmina, osobito u bolesnika koji se liječe dozama manjim od 3 mg dva puta dnevno. Ako nakon 3 mjeseca liječenja bolesnika dozom održavanja ne dođe do povoljne promjene u brzini smanjivanja simptoma demencije u bolesnika, liječenje treba prekinuti. Na prekid liječenja treba također pomišljati kad više nije prisutan dokaz terapijskog učinka.

Individualni odgovor na rivastigmin ne može se predvidjeti. No, veći terapijski učinak uočen je u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i umjerenom demencijom. Slično tome, zapažen je veći učinak u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i s vidnim halucinacijama (vidjeti dio 5.1).

Terapijski učinak nije proučavan u placebo kontroliranim ispitivanjima duljim od 6 mjeseci.

Ponovni početak liječenja

Ako se liječenje prekine na više od tri dana, treba ga ponovno početi u dozi od 1,5 mg dva puta dnevno. Dozu treba nakon toga titrirati kao što je gore opisano.

Oštećenje bubrega i jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doze. Međutim, u ovih populacija bolesnika, zbog veće izloženosti, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju glede titriranja prema individualnoj podnošljivosti jer bolesnici s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre mogu razviti više nuspojava ovisnih o dozi. Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre, međutim, Nimvastid kapsule mogu se primjenjivati u ovoj bolesničkoj populaciji pod uvjetom da se provodi pažljivo praćenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Nimvastida u pedijatrijskoj populaciji u liječenju Alzheimerove bolesti.

4.3 Kontraindikacije

Primjena ovog lijeka kontraindicirana je u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar rivastigmin, druge derivate karbamata ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju pri većim dozama. Ako se liječenje prekida na više od tri dana, treba ga ponovno početi dozom od 1,5 mg dva puta na dan, kako bi se smanjila mogućnost nuspojava (npr. povraćanja).

Reakcije na mjestu primjene obično su blagog ili umjerenog intenziteta i mogu se pojaviti kod primjene rivastigminskog flastera. Ove reakcije nisu same po sebi indikacija senzibilizacije. Međutim, primjena rivastigminskog flastera može dovesti do alergijskog kontaktnog dermatitisa.

Na alergijski kontaktni dermatitis treba posumnjati ako se reakcije na mjestu primjene prošire izvan opsega flastera, ako postoji dokaz intenzivnije lokalne reakcije (npr. povećanje eritema, edema, papula, vezikula) te ako se simptomi ne povuku značajno unutar 48 sati nakon skidanja flastera. U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici u kojih se razviju reakcije na mjestu primjene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis na rivastigminski flaster te koje još treba liječiti rivastigminom, treba samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnog testa na alergiju te pod strogim liječničkim nadzorom. Neki bolesnici senzibilizirani na rivastigmin izlaganjem rivastigminskom flasteru možda neće moći uzimati rivastigmin u bilo kojem obliku.

Postojala su rijetka iskustva s alergijskim dermatitisom (diseminiranim) u bolesnika nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene rivastigmina bez obzira na put primjene (peroralno, transdermalno). U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

O tome bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti odgovarajuće upute.

Titriranje doze: nuspojave (npr. hipertenzija i halucinacije u bolesnika s Alzheimerovom demencijom te pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma, osobito tremora, u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću) zapažene su ubrzo nakon povećanja doze. One mogu reagirati na smanjenje doze. U ostalim je slučajevima prekinuta primjena rivastigmina (vidjeti dio 4.8).

Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva ovisni su o dozi te se mogu javiti osobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u žena. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućine te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.

Moguć je gubitak tjelesne težine u bolesnika s Alzheimerovom bolešću. Primjena inhibitora kolinesteraze, uključujući rivastigmin, bila je u tih bolesnika povezana s gubitkom tjelesne težine. Tijekom liječenja potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

U slučaju teškog povraćanja povezanog s liječenjem rivastigminom, nužno je prikladno podesiti dozu kao što se preporučuje u dijelu 4.2. Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.8). Čini se da su se takvi događaji javljali osobito nakon povećavanja doze ili visokih doza rivastigmina.

Rivastigmin može uzrokovati bradikardiju koja predstavlja rizični čimbenik za pojavu torsades de pointes, pretežito u bolesnika s rizičnim čimbenicima. Savjetuje se oprez u bolesnika s visokim rizikom od razvoja torsades de pointes, primjerice, bolesnici s nekompenziranim zatajenjem srca, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju ili bolesnici koji istodobno koriste lijekove za koje je poznato da induciraju produženje QT-intervala i/ili torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Mora se paziti kada se rivastigmin primjenjuje u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8).

Rivastigmin može uzrokovati povećanu sekreciju želučane kiseline. Treba pažljivo postupati pri liječenju bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja.

Inhibitore kolinesteraze treba pažljivo propisivati bolesnicima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Kolinomimetici mogu inducirati ili pogoršati urinamu opstrukciju i napadaje. Pri liječenju bolesnika koji su predisponirani za takve bolesti, preporučuje se oprez.

Nije istražena primjena rivastigmina u bolesnika s teškom demencijom Alzheimerove bolesti ili onom povezanom s Parkinsonovom bolešću, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama poremećaja pamćenja (npr. smanjenje kognitivne sposobnosti povezane s dobi) te se stoga ne preporučuje primjena u ovoj populaciji bolesnika.

Poput drugih kolinomimetika, rivastigmin može pogoršati ili inducirati ekstrapiramidalne simptome. Pogoršanje (uključujući bradikineziju, diskineziju, neuobičajeni hod) i povećana incidencija ili težina tremora zapaženi su u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.8). U nekim su slučajevima ti događaji doveli do prekida liječenja rivastigminom (npr. prekidi liječenja zbog tremora u 1,7% bolesnika na rivastigminu u odnosu na 0% na placebu). Za te se nuspojave

preporučuje kliničko praćenje.

Posebne populacije

U bolesnika s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre može se razviti više nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Moraju se strogo pratiti preporuke za titraciju u skladu s individualnom podnošljivošću. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu proučavani. Međutim, Nimvastid se može koristiti u ovoj populaciji bolesnika te je nužno pažljivo praćenje.

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava te je vjerojatnije da će prekinuti liječenje zbog nuspojava.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ukoliko je potrebno, mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.

S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje i moguće aditivne učinke, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima. Rivastigmin može utjecati na djelovanje antikolinergika (npr. oksibutinina, tolterodina).

Aditivni učinci koji dovode do bradikardije (koja može rezultirati sinkopom) bili su zabilježeni uz kombiniranu primjenu raznih beta blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Za kardiovaskularne beta blokatore očekuje se da su povezani s većim rizikom, ali zabilježeni su slučajevi i u bolesnika koji su koristili druge beta blokatore. Stoga je potreban oprez kada se rivastigmin kombinira s beta blokatorima i drugim tvarima za bradikardiju (npr. antiaritmicima skupine III, antagonistima kalcijevih kanala, digitalis glikozidom, pilokarpinom).

Obzirom da bradikardija predstavlja rizik za pojavu torsades de pointes, kombinacija rivastigmina s lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes kao što su što su antipsihotici npr. neki fenotiazini (klorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veralipride), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin mora se pažljivo pratiti te također može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena rivastigmina ne utječe na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i rivastigmina.

Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima ne čine se vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkolinesterazom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rivastigmin i/ili metaboliti prelaze posteljicu u gravidnih životinja. Nije poznato da li se to događa u ljudi. Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženosti u trudnoći. U ispitivanjima u štakora tijekom i nakon trudnoće uočeno je produljenje vremena gestacije. Rivastigmin se ne bi trebao primjenjivati tijekom trudnoće, osim u slučaju jasne potrebe.

Dojenje

U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Zbog toga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost

Nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva štakora (vidjeti dio 5.3).

Učinci rivastigmina na plodnost u ljudi nisu poznati.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Alzheimerova bolest može postepeno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rada sa strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do omaglice i somnolencije, posebice na početku liječenja ili pri povećavanju doze. Posljedično tome, rivastigmin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog toga odgovorni liječnik treba rutinski procijeniti sposobnost bolesnika s demencijom koji uzimaju rivastigmin, mogu li nastaviti upravljati vozilima ili raditi sa složenim strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave su one gastrointestinalne, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), osobito tijekom titracije. Utvrđeno je da su bolesnice u kliničkim ispitivanjima bile osjetljivije od muških bolesnika na gastrointestinalne nuspojave i gubitak tjelesne težine.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u Tablici 1 i 2 navedene su prema MedDRA organskim sustavima i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Sljedeće nuspojave, navedene ispod u Tablici 1, prikupljene su u bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih rivastigminom.

Tablica 1

Infekcije i infestacije

 

Vrlo rijetko

Infekcija urinarnog trakta

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo često

Anoreksija

Često

Smanjen apetit

Nije poznato

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Noćne more

Često

Agitacija

Često

Konfuzija

Često

Anksioznost

Manje često

Nesanica

Manje često

Depresija

Vrlo rijetko

Halucinacije

Nije poznato

Agresivnost, nemir

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Omaglica

Često

Glavobolja

Često

Somnolencija

Često

Tremor

Manje često

Sinkopa

Rijetko

Napadaji

Vrlo rijetko

Ekstrapiramidalni simptomi (uključujući pogoršanje

 

Parkinsonove bolesti)

 

 

Srčani poremećaji

 

Rijetko

Angina pektoris

Vrlo rijetko

Aritmija srca (npr. bradikardija, atrioventrikularni blok

 

fibrilacija atrija i tahikardija)

Nije poznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Vrlo rijetko

Hipertenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Vrlo često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Rijetko

Ulkusi želuca i dvanaesnika

Vrlo rijetko

Gastrointestinalno krvarenje

Vrlo rijetko

Pankreatitis

Nije poznato

Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s

 

rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.4).

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

Manje često

Povišeni rezultati testova funkcije jetre

Nije poznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Rijetko

Osip

Nije poznato

Svrbež, alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije

 

na mjestu primjene

 

Često

Umor i astenija

Često

Opća slabost

Manje često

Padanje

Pretrage

 

Često

Gubitak tjelesne težine

Tablica 2 pokazuje nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja provedenih u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću liječenih rivastigmin kapsulama.

Tablica 2

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Često

Smanjeni apetit

Često

Dehidracija

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Nesanica

Često

Anksioznost

Često

Nemir

Često

Halucinacije, vidne

Često

Depresija

Nije poznato

Agresivnost

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Tremor

Često

Omaglica

Često

Somnolencija

Često

Glavobolja

Često

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

Često

Bradikinezija

Često

Diskinezija

Često

Hipokinezija

Često

Rigor s fenomenom zupčanika

Manje često

Distonija

Srčani poremećaji

 

Često

Bradikardija

Manje često

Fibrilacija atrija

Manje često

Atrioventrikularni blok

Nije poznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Često

Hipertenzija

Manje često

Hipotenzija

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Često

Prekomjerno lučenje sline

Poremećaji jetre i žuči

 

Nije poznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Nije poznato

Alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije

 

na mjestu primjene

 

Vrlo često

Padanje

Često

Umor i astenija

Često

Poremećaj hoda

Često

Hod kod Parkinsonove bolesti

Tablica 3 navodi broj i postotak bolesnika iz specifičnog kliničkog ispitivanja u trajanju od 24 tjedna, provedenog s rivastigminom u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, pri čemu su nuspojave, koje bi mogle odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma, bile unaprijed definirane.

Tablica 3

Unaprijed definirani štetni događaji koji mogu

Rivastigmin

Placebo

odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma u

n (%)

n (%)

bolesnika s demencijom povezanom s

 

 

Parkinsonovom bolešću

 

 

Ukupan broj ispitanih bolesnika

362 (100)

179 (100)

Ukupan broj bolesnika s unaprijed određenim štetnim

99 (27,3)

28 (15,6)

događajem (događajima)

 

 

Tremor

37 (10,2)

7 (3,9)

Padanje

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

12 (3,3)

2 (1,1)

Prekomjerno lučenje sline

5 (1,4)

Diskinezija

5 (1,4)

1 (0,6)

Parkinsonizam

8 (2,2)

1 (0,6)

Hipokinezija

1 (0,3)

Poremećaj kretanja

1 (0,3)

Bradikinezija

9 (2,5)

3 (1,7)

Distonija

3 (0,8)

1 (0,6)

Poremećaj hoda

5 (1,4)

Mišićna rigidnost

1 (0,3)

Poremećaj ravnoteže

3 (0,8)

2 (1,1)

Muskuloskeletna ukočenost

3 (0,8)

Tresavica

1 (0,3)

Motorička disfunkcija

1 (0,3)

 

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Većina slučajeva slučajnog predoziranja nije bila povezana s nekim od kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo su svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili liječenje rivastigminom 24 sata nakon predoziranja.

Zabilježena je kolinergička toksičnost s muskarinskim simptomima koji su uočeni uz umjereno trovanje kao što su mioza, crvenilo uz osjećaj vrućine, probavni poremećaji uključujući bol u abdomenu, mučninu, povraćanje i proljev, bradikardija, bronhospazam i pojačano izlučivanje bronhijalne sluzi, hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje očiju, hipotenzija i hipersekrecija sline.

U težim slučajevima mogu se razviti nikotinski učinci kao što su slabost mišića, fascikulacije, napadaji i respiratorni arest s mogućim smrtnim ishodima.

Uz to, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva omaglice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja konfuzije, hipertenzije, halucinacije i malaksalosti.

Zbrinjavanje

S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko l sat, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja u iduća 24 sata ne daju daljnje doze rivastigmina. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.

U slučaju masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza intravenskog atropin sulfata od 0,03 mg/kg, dok sljedeće doze ovise o kliničkom odgovoru. Ne preporučuje se primjena skopolamina kao antidota.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, antikolinesteraze, ATK oznaka: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa, za kojeg se smatra da olakšava kolinergičku neurotransmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina kojeg otpuštaju funkcionalno intaktni kolinergički neuroni. Stoga rivastigmin može imati ublažavajuće djelovanje na kolinergički posredovane deficite kognitivne funkcije kod demencije povezane s Alzheimerovom i Parkinsonovom bolešću.

Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljanim enzimima tvori kovalentno vezani kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih, mladih muškaraca oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) za približno 40% unutar prvih 1,5 sati nakon primjene. Aktivnost enzima vraća se na početne razine za oko 9 sati nakon što se postigne maksimalno inhibitorno djelovanje. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću inhibicija AChE u cerebrospinalnoj tekućini rivastigminom bila je ovisna o dozi sve do 6 mg dva puta na dan, što je bila najviša ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilkolinesteraze u cerebrospinalnoj tekućini

14 bolesnika s Alzheimerovom bolešću, koji su bili liječeni rivastigminom, bila je slična inhibiciji AChE.

Klinička ispitivanja u Alzheimerovoj demenciji

Djelotvornost rivastigmina utvrđena je korištenjem tri nezavisne, područno specifične ljestvice za procjenu, koje su upotrebljavane u periodičkim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci. One uključuju ADAS-Cog ljestvicu (eng. Alzheimer’s Disease Assessment Scale –kognitivna podljestvica, mjerilo kognitivne sposobnosti koje se temelji na izvedbi), CIBIC-Plus ljestvicu (eng.

Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, detaljna globalna procjena bolesnika od strane liječnika, u koju su uvršteni podaci dobiveni od njegovatelja) te PDS ljestvicu (eng. Progressive Deterioration Scale, njegovateljeva procjena svakodnevnih aktivnosti, uključujući osobnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za domaćinstvo kao što su odlazak u kupovinu, očuvanje sposobnosti orijentiranja u okolini, kao i uključivanje u aktivnosti koje se odnose na financije, itd.).

Ispitivani bolesnici imali su broj bodova od 10 do 24 na MMSE ljestvici (eng. Mini-Mental State Examination – kratki pregled mentalnog stanja).

U Tablici 4 ispod prikazani su rezultati bolesnika s klinički relevantnim odgovorom, iz udruženih rezultata dva ispitivanja s fleksibilnom dozom, od tri osnovna 26-tjedna multicentrična ispitivanja u bolesnika s blagom do umjereno teškom Alzheimerovom demencijom. Klinički značajno poboljšanje u ovim ispitivanjima definirano je prvenstveno kao poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog ljestvici, poboljšanje na CIBIC-Plus ili poboljšanje od najmanje 10% na PDS ljestvici.

Dodatno, post-hoc definicija odgovora nalazi se u istoj tablici. Za sekundarnu je definiciju odgovora bilo potrebno poboljšanje od 4 boda ili više na ADAS-Cog ljestvici, nikakvo pogoršanje na CIBIC- Plus ljestvici te nikakvo pogoršanje na PDS ljestvici. Srednja vrijednost stvarne dnevne doze za osobe koje su dobro reagirale na liječenje u skupini koja je primala 6-12 mg, prema ovoj definiciji, bila je 9,3 mg. Važno je napomenuti da se ljestvice korištene u ovoj indikaciji razlikuju, a izravne usporedbe rezultata za različita terapijska sredstva nisu važeća.

Tablica 4

 

Bolesnici s klinički značajnim odgovorom (%)

 

Populacija planirana za liječenje

Zadnje zapažanje preneseno

 

(ITT)

 

dalje (LOCF)

Mjerilo odgovora

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

6-12 mg

 

 

6-12 mg

 

 

N=473

 

N=472

N=379

N=444

ADAS-Cog: poboljšanje

21***

 

25***

od najmanje 4 boda

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: poboljšanje

 

29***

32***

PDS: poboljšanje od

 

26***

30***

najmanje 10%

 

 

 

 

 

Poboljšanje od najmanje

 

10*

12**

4 boda na ADAS-Cog bez

 

 

 

 

 

pogoršanja na

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus i PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Klinička ispitivanja u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću

Djelotvornost rivastigmina u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću pokazana je u 24-tjednom multicentričnom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, osnovnom ispitivanju te njegovoj 24- tjednoj otvorenoj produženoj fazi. Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su MMSE (eng. Mini- Mental State Examination) vrijednost od 10 do 24. Djelotvornost je utvrđena primjenom dvije neovisne ljestvice koje su procjenjivane u redovitim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci kako je prikazano u donjoj Tablici 5: ADAS-Cog, mjerilo kognitivne sposobnosti i globalno mjerilo ADCS-CGIC (eng. Alzheimer’s Disease Cooperative Study- Clinician’s Global Impression of Change, ispitivanje suradljivosti osoba s Alzheimerovom bolešću- globalna procjena bolesnika od strane liječnika).

Tablica 5

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

Parkinsonovom bolešću

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

Populacija ITT + RDO

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Početna srednja vrijednost ± SD

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/d

 

n/d

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

2,881

 

 

n/d

 

p-vrijednost u odnosu na placebo

<0,0011

0,0072

Populacija ITT – LOCF

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Početna srednja vrijednost ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/d

 

n/d

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

3,54

 

 

n/d

 

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

 

<0,001

<0,001

 

 

 

1Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

2Zbog prikladnosti su prikazani prosječni podaci, analiza po kategorijama provedena je primjenom van Elterenovog testa.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO: (eng. Retrieved Drop Outs-slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir); LOCF (eng. Last Observation Carried Forward; zadnje zapažanje prenešeno dalje).

Iako se učinak liječenja pokazao u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji, podaci su upućivali da je, u odnosu na placebo, veći učinak liječenja viđen u podskupini bolesnika s umjerenom demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću. Slično tome, zapažen je veći učinak liječenja u bolesnika s vidnim halucinacijama (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6

Demencija povezana s

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

Parkinsonovom bolešću

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

Bolesnici s vidnim

Bolesnici bez vidnih

 

halucinacijama

halucinacija

 

 

Populacija ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Početna srednja vrijednost ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Srednja promjena nakon 24 tjedna

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

4,271

 

2,091

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

0,0021

 

0,0151

 

Bolesnici s umjerenom

Bolesnici s blagom

 

demencijom (MMSE 10-17)

demencijom (MMSE 18-24)

Populacija ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Početna srednja vrijednost ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

4,731

 

2,141

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

0,0021

 

0,0101

1 Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO (eng. Retrieved Drop Outs; slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir).

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s rivastigminom u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Alzheimerove demencije te u liječenju demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Rivastigmin se apsorbira brzo i potpuno. Vršne se koncentracije u plazmi postižu za približno 1 sat. Kao posljedica interakcije rivastigmina s njegovim ciljnim enzimom, povećanje bioraspoloživosti je oko 1,5 puta veće od onoga koje se očekuje od povećanja doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon doze od 3 mg iznosi oko 36%±13%. Primjena rivastigmina s hranom odgađa apsorpciju (tmax) za

90 minuta te snižava Cmax i povećava AUC za otprilike 30%.

Distribucija

Rivastigmin se veže na proteine plazme približno 40%. Brzo prolazi kroz krvnomoždanu barijeru te ima prividni volumen distribucije u rasponu od 1,8 do 2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigmin se metabolizira brzo i u velikoj mjeri (poluvrijeme eliminacije u plazmi je približno

1 sat), primarno hidrolizom posredovanom kolinesterazom, u dekarbamilirani metabolit. In vitro, taj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju acetilkolinesteraze (<10%).

Na temelju in vitro ispitivanja, ne očekuje se nikakva farmakokinetička interakcija s lijekovima koji se metaboliziraju sljedećim izoenzimima citokroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na temelju dokaza iz ispitivanja na životinjama, u metabolizam rivastigmina minimalno su uključeni glavni izoenzimi citrokroma P450. Ukupni je klirens rivastigmina u plazmi bio oko 130 l/h nakon intravenske doze od 0,2 mg, a smanjio se na 70 l/h nakon intravenske doze od 2,7 mg.

Eliminacija

Nepromijenjeni rivastigmin nije nađen u mokraći; glavni put eliminacije je izlučivanje metabolita putem bubrega. Nakon primjene rivastigmina označenog s 14C, eliminacija putem bubrega bila je brza i u osnovi potpuna (>90%) unutar 24 sata. Manje od 1% primijenjene doze izlučuje se u stolici. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nema nakupljanja rivastigmina ili dekarbamiliranog metabolita.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nakon doza rivastigmina u oralnim kapsulama do 12 mg/dan, u bolesnika s Alzheimerovom bolešću, uporaba nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23% (n=75 pušača i 549 nepušača).

Starije osobe

Dok je bioraspoloživost rivastigmina veća u starijih nego u mladih zdravih dobrovoljaca, ispitivanja na bolesnicima s Alzheimerovom bolešću u dobi između 50 i 92 godine nisu pokazala da se bioraspoloživost mijenja s dobi.

Oštećenje jetre

Cmax rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC rivastigmina bila je više nego dvostruko veća u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, nego u zdravih ispitanika.

Oštećenje bubrega

U usporedbi sa zdravim ispitanicima, Cmax i AUC rivastigmina bili su više nego dvostruko veći u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega; no, u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega nije bilo promjena u Cmax i AUC vrijednostima rivastigmina.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora, miševa i pasa otkrila su samo učinke povezane s prekomjernim farmakološkim djelovanjem. Nije zapažena toksičnost u ciljnim organima. Zbog osjetljivosti korištenih životinjskih modela, u ispitivanjima na životinjama nisu postignute granice sigurnosti kod izlaganja ljudi lijeku.

U standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, rivastigmin nije bio mutagen, osim u testu kromosomske aberacije na perifernim limfocitima ljudi u dozi koja je bila 104 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti. In vivo mikronukleusni test bio je negativan. Glavni metabolit NAP226-90 također nije pokazao genotoksični potencijal.

U ispitivanjima na miševima i štakorima pri maksimalnoj dozi koju su životinje podnosile, nije utvrđen dokaz kancerogenosti, iako je izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila niža od izloženosti u ljudi. Preračunata na tjelesnu površinu, izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno jednaka maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 12 mg/dan; no, u usporedbi s maksimalnom dozom za ljude, u životinja je postignut približno njen 6-struki višekratnik.

U životinja rivastigmin prolazi kroz posteljicu i izlučuje se u mlijeko. U ispitivanjima peroralne primjene lijeka na skotnim ženkama štakora i kunića nije bilo naznaka teratogenog potencijala rivastigmina. U peroralnim ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva roditeljske generacije ili njihovog potomstva.

Ispitivanje rivastigmina na zečevima ukazalo je na blagi potncijal iritacije oka/sluznice.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

Celuloza, mikrokristalična

Hipromeloza

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijev stearat

Ovojnica kapsule Titanijev dioksid (E171) Željezov oksid, žuti (E172)

Željezov oksid, crveni (E172) Želatina

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

5 godina.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Blister pakiranje (PVC/PVDC/Al folija): 28, 30, 56, 60 ili 112 tvrdih kapsula u kutiji. HDPE spremnik: 200 ili 250 tvrdih kapsula u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

28 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/008

30 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/009

56 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/010

60 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/011

112 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/012

200 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/048

250 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/013

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 11. svibnja 2009.

Datum posljednje obnove:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Nimvastid 4,5 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tvrda kapsula sadrži rivastigmin hidrogentartarat koji odgovara 4,5 mg rivastigmina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Bijeli do gotovo bijeli prašak u kapsuli sa smećkastocrvenom kapicom i smećkastocrvenim tijelom.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije.

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije ili demencije povezane s Parkinsonovom bolešću.

Dijagnozu treba postaviti u skladu s trenutnim smjernicama. Liječenje rivastigminom treba započeti jedino ako postoji njegovatelj koji će redovito nadzirati uzima li bolesnik lijek.

Doziranje

Rivastigmin treba primjenjivati dva puta dnevno, uz jutarnji i večernji obrok. Kapsule treba cijele progutati.

Početna doza

1,5 mg dva puta na dan.

Titriranje doze

Početna doza je 1,5 mg dva puta na dan. Ako se ova doza nakon najmanje dva tjedna liječenja dobro podnosi, doza se može povećati na 3 mg dva puta dnevno. Daljnja se povećanja na dozu od 4,5 mg, a zatim na 6 mg dva puta dnevno, trebaju također zasnivati na dobroj podnošljivosti trenutne doze, a mogu se razmatrati nakon najmanje dva tjedna liječenja s tom dozom.

Ako se u bolesnika s demencijom koja je povezana s Parkinsonovom bolesti tijekom liječenja uoče nuspojave (npr. mučnina, povraćanje, abdominalna bol ili gubitak teka), smanjenje tjelesne težine ili pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma (npr. tremora), oni se mogu izbjeći izostavljanjem jedne ili više doza. Ako nuspojave i dalje traju, dnevnu dozu treba privremeno smanjiti na prethodnu dozu koju je bolesnik dobro podnosio ili se liječenje može prekinuti.

Doza održavanja

Djelotvorna doza je 3 do 6 mg dva puta na dan; da bi se postigla maksimalna korist od liječenja, bolesnike treba održavati na najvišoj dozi koju dobro podnose. Preporučena maksimalna dnevna doza je 6 mg dva puta dnevno.

Liječenje dozom održavanja može se nastaviti tako dugo dok za bolesnika postoji korist od liječenja. Zbog toga je potrebno redovito provjeravati kliničku korist primjene rivastigmina, osobito u bolesnika koji se liječe dozama manjim od 3 mg dva puta dnevno. Ako nakon 3 mjeseca liječenja bolesnika dozom održavanja ne dođe do povoljne promjene u brzini smanjivanja simptoma demencije u bolesnika, liječenje treba prekinuti. Na prekid liječenja treba također pomišljati kad više nije prisutan dokaz terapijskog učinka.

Individualni odgovor na rivastigmin ne može se predvidjeti. No, veći terapijski učinak uočen je u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i umjerenom demencijom. Slično tome, zapažen je veći učinak u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i vidnim halucinacijama (vidjeti dio 5.1).

Terapijski učinak nije proučavan u placebo kontroliranim ispitivanjima duljim od 6 mjeseci.

Ponovni početak liječenja

Ako se liječenje prekine na više od tri dana, treba ga ponovno početi u dozi od 1,5 mg dva puta dnevno. Dozu treba nakon toga titrirati kao što je gore opisano.

Oštećenje bubrega i jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doze. Međutim, u ovih populacija bolesnika, zbog veće izloženosti, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju glede titriranja prema individualnoj podnošljivosti jer bolesnici s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre mogu razviti više nuspojava ovisnih o dozi. Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre, međutim, Nimvastid kapsule mogu se primjenjivati u ovoj bolesničkoj populaciji pod uvjetom da se provodi pažljivo praćenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Nimvastida u pedijatrijskoj populaciji u liječenju Alzheimerove bolesti.

4.3 Kontraindikacije

Primjena ovog lijeka kontraindicirana je u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar rivastigmin, druge derivate karbamata ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju pri većim dozama. Ako se liječenje prekida na više od tri dana, treba ga ponovno početi dozom od 1,5 mg dva puta na dan, kako bi se smanjila mogućnost nuspojava (npr. povraćanja).

Reakcije na mjestu primjene obično su blagog ili umjerenog intenziteta i mogu se pojaviti kod primjene rivastigminskog flastera. Ove reakcije nisu same po sebi indikacija senzibilizacije. Međutim, primjena rivastigminskog flastera može dovesti do alergijskog kontaktnog dermatitisa.

Na alergijski kontaktni dermatitis treba posumnjati ako se reakcije na mjestu primjene prošire izvan opsega flastera, ako postoji dokaz intenzivnije lokalne reakcije (npr. povećanje eritema, edema, papula, vezikula) te ako se simptomi ne povuku značajno unutar 48 sati nakon skidanja flastera. U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici u kojih se razviju reakcije na mjestu primjene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis na rivastigminski flaster te koje još treba liječiti rivastigminom, treba samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnog testa na alergiju te pod strogim liječničkim nadzorom. Neki bolesnici senzibilizirani na rivastigmin izlaganjem rivastigminskom flasteru možda neće moći uzimati rivastigmin u bilo kojem obliku.

Postojala su rijetka iskustva s alergijskim dermatitisom (diseminiranim) u bolesnika nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene rivastigmina bez obzira na put primjene (peroralno, transdermalno). U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

O tome bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti odgovarajuće upute.

Titriranje doze: nuspojave (npr. hipertenzija i halucinacije u bolesnika s Alzheimerovom demencijom te pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma, osobito tremora, u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću) zapažene su ubrzo nakon povećanja doze. One mogu reagirati na smanjenje doze. U ostalim je slučajevima prekinuta primjena rivastigmina (vidjeti dio 4.8).

Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva ovisni su o dozi te se mogu javiti osobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u žena. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućine te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.

Moguć je gubitak tjelesne težine u bolesnika s Alzheimerovom bolešću. Primjena inhibitora kolinesteraze, uključujući rivastigmin, bila je u tih bolesnika povezana s gubitkom tjelesne težine. Tijekom liječenja potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

U slučaju teškog povraćanja povezanog s liječenjem rivastigminom, nužno je prikladno podesiti dozu kao što se preporučuje u dijelu 4.2. Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.8). Čini se da su se takvi događaji javljali osobito nakon povećavanja doze ili visokih doza rivastigmina.

Rivastigmin može uzrokovati bradikardiju koja predstavlja rizični čimbenik za pojavu torsades de pointes, pretežito u bolesnika s rizičnim čimbenicima. Savjetuje se oprez u bolesnika s visokim rizikom od razvoja torsades de pointes, primjerice, bolesnici s nekompenziranim zatajenjem srca, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju ili bolesnici koji istodobno koriste lijekove za koje je poznato da induciraju produženje QT-intervala i/ili torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Mora se paziti kada se rivastigmin primjenjuje u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8).

Rivastigmin može uzrokovati povećanu sekreciju želučane kiseline. Treba pažljivo postupati pri liječenju bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja.

Inhibitore kolinesteraze treba pažljivo propisivati bolesnicima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Kolinomimetici mogu inducirati ili pogoršati urinamu opstrukciju i napadaje. Pri liječenju bolesnika koji su predisponirani za takve bolesti, preporučuje se oprez.

Nije istražena primjena rivastigmina u bolesnika s teškom demencijom Alzheimerove bolesti ili onom povezanom s Parkinsonovom bolešću, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama poremećaja pamćenja (npr. smanjenje kognitivne sposobnosti povezane s dobi) te se stoga ne preporučuje primjena u ovoj populaciji bolesnika.

Poput drugih kolinomimetika, rivastigmin može pogoršati ili inducirati ekstrapiramidalne simptome. Pogoršanje (uključujući bradikineziju, diskineziju, neuobičajeni hod) i povećana incidencija ili težina tremora zapaženi su u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.8). U nekim su slučajevima ti događaji doveli do prekida liječenja rivastigminom (npr. prekidi liječenja zbog tremora u 1,7% bolesnika na rivastigminu u odnosu na 0% na placebu). Za te se nuspojave

preporučuje kliničko praćenje.

Posebne populacije

U bolesnika s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre može se razviti više nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Moraju se strogo pratiti preporuke za titraciju u skladu s individualnom podnošljivošću. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu proučavani. Međutim, Nimvastid se može koristiti u ovoj populaciji bolesnika te je nužno pažljivo praćenje.

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava te je vjerojatnije da će prekinuti liječenje zbog nuspojava.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ukoliko je potrebno, mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.

S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje i moguće aditivne učinke, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima. Rivastigmin može utjecati na djelovanje antikolinergika (npr. oksibutinina, tolterodina).

Aditivni učinci koji dovode do bradikardije (koja može rezultirati sinkopom) bili su zabilježeni uz kombiniranu primjenu raznih beta blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Za kardiovaskularne beta blokatore očekuje se da su povezani s većim rizikom, ali zabilježeni su slučajevi i u bolesnika koji su koristili druge beta blokatore. Stoga je potreban oprez kada se rivastigmin kombinira s beta blokatorima i drugim tvarima za bradikardiju (npr. antiaritmicima skupine III, antagonistima kalcijevih kanala, digitalis glikozidom, pilokarpinom).

Obzirom da bradikardija predstavlja rizik za pojavu torsades de pointes, kombinacija rivastigmina s lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes kao što su što su antipsihotici npr. neki fenotiazini (klorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veralipride), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin mora se pažljivo pratiti te također može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena rivastigmina ne utječe na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i rivastigmina.

Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima ne čine se vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkolinesterazom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rivastigmin i/ili metaboliti prelaze posteljicu u gravidnih životinja. Nije poznato da li se to događa u ljudi. Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženosti u trudnoći. U ispitivanjima u štakora tijekom i nakon trudnoće uočeno je produljenje vremena gestacije.

Rivastigmin se ne bi trebao primjenjivati tijekom trudnoće, osim u slučaju jasne potrebe.

Dojenje

U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Zbog toga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost

Nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva štakora (vidjeti dio 5.3).

Učinci rivastigmina na plodnost u ljudi nisu poznati.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Alzheimerova bolest može postepeno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rada sa strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do omaglice i somnolencije, posebice na početku liječenja ili pri povećavanju doze. Posljedično tome, rivastigmin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog toga odgovorni liječnik treba rutinski procijeniti sposobnost bolesnika s demencijom koji uzimaju rivastigmin, mogu li nastaviti upravljati vozilima ili raditi sa složenim strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave su one gastrointestinalne, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), osobito tijekom titracije. Utvrđeno je da su bolesnice u kliničkim ispitivanjima bile osjetljivije od muških bolesnika na gastrointestinalne nuspojave i gubitak tjelesne težine.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u Tablici 1 i 2 navedene su prema MedDRA organskim sustavima i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Sljedeće nuspojave, navedene ispod u Tablici 1, prikupljene su u bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih rivastigminom.

Tablica 1

Infekcije i infestacije

 

Vrlo rijetko

Infekcija urinarnog trakta

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo često

Anoreksija

Često

Smanjen apetit

Nije poznato

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Noćne more

Često

Agitacija

Često

Konfuzija

Često

Anksioznost

Manje često

Nesanica

Manje često

Depresija

Vrlo rijetko

Halucinacije

Nije poznato

Agresivnost, nemir

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Omaglica

Često

Glavobolja

Često

Somnolencija

Često

Tremor

Manje često

Sinkopa

Rijetko

Napadaji

Vrlo rijetko

Ekstrapiramidalni simptomi (uključujući pogoršanje

 

Parkinsonove bolesti)

 

 

Srčani poremećaji

 

Rijetko

Angina pektoris

Vrlo rijetko

Aritmija srca (npr. bradikardija, atrioventrikularni blok

 

fibrilacija atrija i tahikardija)

Nije poznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Vrlo rijetko

Hipertenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Vrlo često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Rijetko

Ulkusi želuca i dvanaesnika

Vrlo rijetko

Gastrointestinalno krvarenje

Vrlo rijetko

Pankreatitis

Nije poznato

Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s

 

rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.4).

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

Manje često

Povišeni rezultati testova funkcije jetre

Nije poznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Rijetko

Osip

Nije poznato

Svrbež, alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

 

primjene

 

Često

Umor i astenija

Često

Opća slabost

Manje često

Padanje

Pretrage

 

Često

Gubitak tjelesne težine

Tablica 2 pokazuje nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja provedenih u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću liječenih rivastigmin kapsulama.

Tablica 2

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Često

Smanjeni apetit

Često

Dehidracija

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Nesanica

Često

Anksioznost

Često

Nemir

Često

Halucinacije, vidne

Često

Depresija

Nije poznato

Agresivnost

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Tremor

Često

Omaglica

Često

Somnolencija

Često

Glavobolja

Često

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

Često

Bradikinezija

Često

Diskinezija

Često

Hipokinezija

Često

Rigor s fenomenom zupčanika

Manje često

Distonija

Srčani poremećaji

 

Često

Bradikardija

Manje često

Fibrilacija atrija

Manje često

Atrioventrikularni blok

Nije poznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Često

Hipertenzija

Manje često

Hipotenzija

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Često

Prekomjerno lučenje sline

Poremećaji jetre i žuči

 

Nije poznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Nije poznato

Alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije

 

na mjestu primjene

 

Vrlo često

Padanje

Često

Umor i astenija

Često

Poremećaj hoda

Često

Hod kod Parkinsonove bolesti

Tablica 3 navodi broj i postotak bolesnika iz specifičnog kliničkog ispitivanja u trajanju od 24 tjedna, provedenog s rivastigminom u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, pri čemu su nuspojave, koje bi mogle odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma, bile unaprijed definirane.

Tablica 3

Unaprijed definirani štetni događaji koji mogu

Rivastigmin

Placebo

odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma u

n (%)

n (%)

bolesnika s demencijom povezanom s

 

 

Parkinsonovom bolešću

 

 

Ukupan broj ispitanih bolesnika

362 (100)

179 (100)

Ukupan broj bolesnika s unaprijed određenim štetnim

99 (27,3)

28 (15,6)

događajem (događajima)

 

 

Tremor

37 (10,2)

7 (3,9)

Padanje

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

12 (3,3)

2 (1,1)

Prekomjerno lučenje sline

5 (1,4)

Diskinezija

5 (1,4)

1 (0,6)

Parkinsonizam

8 (2,2)

1 (0,6)

Hipokinezija

1 (0,3)

Poremećaj kretanja

1 (0,3)

Bradikinezija

9 (2,5)

3 (1,7)

Distonija

3 (0,8)

1 (0,6)

Poremećaj hoda

5 (1,4)

Mišićna rigidnost

1 (0,3)

Poremećaj ravnoteže

3 (0,8)

2 (1,1)

Muskuloskeletna ukočenost

3 (0,8)

Tresavica

1 (0,3)

Motorička disfunkcija

1 (0,3)

 

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Većina slučajeva slučajnog predoziranja nije bila povezana s nekim od kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo su svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili liječenje rivastigminom 24 sata nakon predoziranja.

Zabilježena je kolinergička toksičnost s muskarinskim simptomima koji su uočeni uz umjereno trovanje kao što su mioza, crvenilo uz osjećaj vrućine, probavni poremećaji uključujući bol u abdomenu, mučninu, povraćanje i proljev, bradikardija, bronhospazam i pojačano izlučivanje bronhijalne sluzi, hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje očiju, hipotenzija i hipersekrecija sline.

U težim slučajevima mogu se razviti nikotinski učinci kao što su slabost mišića, fascikulacije, napadaji i respiratorni arest s mogućim smrtnim ishodima.

Uz to, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva omaglice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja konfuzije, hipertenzije, halucinacije i malaksalosti.

Zbrinjavanje

S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko l sat, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja u iduća 24 sata ne daju daljnje doze rivastigmina. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.

U slučaju masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza intravenskog atropin sulfata od 0,03 mg/kg, dok sljedeće doze ovise o kliničkom odgovoru. Ne preporučuje se primjena skopolamina kao antidota.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, antikolinesteraze, ATK oznaka: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa, za kojeg se smatra da olakšava kolinergičku neurotransmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina kojeg otpuštaju funkcionalno intaktni kolinergički neuroni. Stoga rivastigmin može imati ublažavajuće djelovanje na kolinergički posredovane deficite kognitivne funkcije kod demencije povezane s Alzheimerovom i Parkinsonovom bolešću.

Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljanim enzimima tvori kovalentno vezani kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih, mladih muškaraca oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) za približno 40% unutar prvih 1,5 sati nakon primjene. Aktivnost enzima vraća se na početne razine za oko 9 sati nakon što se postigne maksimalno inhibitorno djelovanje. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću inhibicija AChE u cerebrospinalnoj tekućini rivastigminom bila je ovisna o dozi sve do 6 mg dva puta na dan, što je bila najviša ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilkolinesteraze u cerebrospinalnoj tekućini

14 bolesnika s Alzheimerovom bolešću, koji su bili liječeni rivastigminom, bila je slična inhibiciji AChE.

Klinička ispitivanja u Alzheimerovoj demenciji

Djelotvornost rivastigmina utvrđena je korištenjem tri nezavisne, područno specifične ljestvice za procjenu, koje su upotrebljavane u periodičkim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci. One uključuju ADAS-Cog ljestvicu (eng. Alzheimer’s Disease Assessment Scale –kognitivna podljestvica, mjerilo kognitivne sposobnosti koje se temelji na izvedbi), CIBIC-Plus ljestvicu (eng.

Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, detaljna globalna procjena bolesnika od strane liječnika, u koju su uvršteni podaci dobiveni od njegovatelja) te PDS ljestvicu (eng. Progressive Deterioration Scale, njegovateljeva procjena svakodnevnih aktivnosti, uključujući osobnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za domaćinstvo kao što su odlazak u kupovinu, očuvanje sposobnosti orijentiranja u okolini, kao i uključivanje u aktivnosti koje se odnose na financije, itd.).

Ispitivani bolesnici imali su broj bodova od 10 do 24 na MMSE ljestvici (eng. Mini-Mental State Examination – kratki pregled mentalnog stanja).

U Tablici 4 ispod prikazani su rezultati bolesnika s klinički relevantnim odgovorom, iz udruženih rezultata dva ispitivanja s fleksibilnom dozom, od tri osnovna 26-tjedna multicentrična ispitivanja u bolesnika s blagom do umjereno teškom Alzheimerovom demencijom. Klinički značajno poboljšanje u ovim ispitivanjima definirano je prvenstveno kao poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog ljestvici, poboljšanje na CIBIC-Plus ili poboljšanje od najmanje 10% na PDS ljestvici.

Dodatno, post-hoc definicija odgovora nalazi se u istoj tablici. Za sekundarnu je definiciju odgovora bilo potrebno poboljšanje od 4 boda ili više na ADAS-Cog ljestvici, nikakvo pogoršanje na CIBIC- Plus ljestvici te nikakvo pogoršanje na PDS ljestvici. Srednja vrijednost stvarne dnevne doze za osobe koje su dobro reagirale na liječenje u skupini koja je primala 6-12 mg, prema ovoj definiciji, bila je 9,3 mg. Važno je napomenuti da se ljestvice korištene u ovoj indikaciji razlikuju, a izravne usporedbe rezultata za različita terapijska sredstva nisu važeća.

Tablica 4

 

Bolesnici s klinički značajnim odgovorom (%)

 

Populacija planirana za liječenje

Zadnje zapažanje preneseno

 

(ITT)

 

dalje (LOCF)

Mjerilo odgovora

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

6-12 mg

 

 

6-12 mg

 

 

N=473

 

N=472

N=379

N=444

ADAS-Cog: poboljšanje

21***

 

25***

od najmanje 4 boda

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: poboljšanje

 

29***

32***

PDS: poboljšanje od

 

26***

30***

najmanje 10%

 

 

 

 

 

Poboljšanje od najmanje

 

10*

12**

4 boda na ADAS-Cog bez

 

 

 

 

 

pogoršanja na

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus i PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Klinička ispitivanja u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću

Djelotvornost rivastigmina u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću pokazana je u 24-tjednom multicentričnom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, osnovnom ispitivanju te njegovoj 24- tjednoj otvorenoj produženoj fazi. Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su MMSE (eng. Mini- Mental State Examination) vrijednost od 10 do 24. Djelotvornost je utvrđena primjenom dvije neovisne ljestvice koje su procjenjivane u redovitim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci kako je prikazano u donjoj Tablici 5: ADAS-Cog, mjerilo kognitivne sposobnosti i globalno mjerilo ADCS-CGIC (eng. Alzheimer’s Disease Cooperative Study- Clinician’s Global Impression of Change, ispitivanje suradljivosti osoba s Alzheimerovom bolešću- globalna procjena bolesnika od strane liječnika).

Tablica 5

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

Parkinsonovom bolešću

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

Populacija ITT + RDO

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Početna srednja vrijednost ± SD

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/d

 

n/d

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

2,881

 

 

n/d

 

p-vrijednost u odnosu na placebo

<0,0011

0,0072

Populacija ITT – LOCF

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Početna srednja vrijednost ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/d

 

n/d

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

3,54

 

 

n/d

 

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

 

<0,001

<0,001

 

 

 

1Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

2Zbog prikladnosti su prikazani prosječni podaci, analiza po kategorijama provedena je primjenom van Elterenovog testa.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO: (eng. Retrieved Drop Outs-slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir); LOCF (eng. Last Observation Carried Forward; zadnje zapažanje prenešeno dalje).

Iako se učinak liječenja pokazao u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji, podaci su upućivali da je, u odnosu na placebo, veći učinak liječenja viđen u podskupini bolesnika s umjerenom demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću. Slično tome, zapažen je veći učinak liječenja u bolesnika s vidnim halucinacijama (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6

Demencija povezana s

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

Parkinsonovom bolešću

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

Bolesnici s vidnim

Bolesnici bez vidnih

 

halucinacijama

halucinacija

 

 

Populacija ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Početna srednja vrijednost ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Srednja promjena nakon 24 tjedna

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

4,271

 

2,091

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

0,0021

 

0,0151

 

Bolesnici s umjerenom

Bolesnici s blagom

 

demencijom (MMSE 10-17)

demencijom (MMSE 18-24)

Populacija ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Početna srednja vrijednost ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

4,731

 

2,141

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

0,0021

 

0,0101

1 Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO (eng. Retrieved Drop Outs; slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir).

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s rivastigminom u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Alzheimerove demencije te u liječenju demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Rivastigmin se apsorbira brzo i potpuno. Vršne se koncentracije u plazmi postižu za približno 1 sat. Kao posljedica interakcije rivastigmina s njegovim ciljnim enzimom, povećanje bioraspoloživosti je oko 1,5 puta veće od onoga koje se očekuje od povećanja doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon doze od 3 mg iznosi oko 36%±13%. Primjena rivastigmina s hranom odgađa apsorpciju (tmax) za

90 minuta te snižava Cmax i povećava AUC za otprilike 30%.

Distribucija

Rivastigmin se veže na proteine plazme približno 40%. Brzo prolazi kroz krvnomoždanu barijeru te ima prividni volumen distribucije u rasponu od 1,8 do 2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigmin se metabolizira brzo i u velikoj mjeri (poluvrijeme eliminacije u plazmi je približno

1 sat), primarno hidrolizom posredovanom kolinesterazom, u dekarbamilirani metabolit. In vitro, taj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju acetilkolinesteraze (<10%).

Na temelju in vitro ispitivanja, ne očekuje se nikakva farmakokinetička interakcija s lijekovima koji se metaboliziraju sljedećim izoenzimima citokroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na temelju dokaza iz ispitivanja na životinjama, u metabolizam rivastigmina minimalno su uključeni glavni izoenzimi citrokroma P450. Ukupni je klirens rivastigmina u plazmi bio oko 130 l/h nakon intravenske doze od 0,2 mg, a smanjio se na 70 l/h nakon intravenske doze od 2,7 mg.

Eliminacija

Nepromijenjeni rivastigmin nije nađen u mokraći; glavni put eliminacije je izlučivanje metabolita putem bubrega. Nakon primjene rivastigmina označenog s 14C, eliminacija putem bubrega bila je brza i u osnovi potpuna (>90%) unutar 24 sata. Manje od 1% primijenjene doze izlučuje se u stolici. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nema nakupljanja rivastigmina ili dekarbamiliranog metabolita.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nakon doza rivastigmina u oralnim kapsulama do 12 mg/dan, u bolesnika s Alzheimerovom bolešću, uporaba nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23% (n=75 pušača i 549 nepušača).

Starije osobe

Dok je bioraspoloživost rivastigmina veća u starijih nego u mladih zdravih dobrovoljaca, ispitivanja na bolesnicima s Alzheimerovom bolešću u dobi između 50 i 92 godine nisu pokazala da se bioraspoloživost mijenja s dobi.

Oštećenje jetre

Cmax rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC rivastigmina bila je više nego dvostruko veća u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, nego u zdravih ispitanika.

Oštećenje bubrega

U usporedbi sa zdravim ispitanicima, Cmax i AUC rivastigmina bili su više nego dvostruko veći u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega; no, u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega nije bilo promjena u Cmax i AUC vrijednostima rivastigmina.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora, miševa i pasa otkrila su samo učinke povezane s prekomjernim farmakološkim djelovanjem. Nije zapažena toksičnost u ciljnim organima. Zbog osjetljivosti korištenih životinjskih modela, u ispitivanjima na životinjama nisu postignute granice sigurnosti kod izlaganja ljudi lijeku.

U standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, rivastigmin nije bio mutagen, osim u testu kromosomske aberacije na perifernim limfocitima ljudi u dozi koja je bila 104 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti. In vivo mikronukleusni test bio je negativan. Glavni metabolit NAP226-90 također nije pokazao genotoksični potencijal.

U ispitivanjima na miševima i štakorima pri maksimalnoj dozi koju su životinje podnosile, nije utvrđen dokaz kancerogenosti, iako je izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila niža od izloženosti u ljudi. Preračunata na tjelesnu površinu, izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno jednaka maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 12 mg/dan; no, u usporedbi s maksimalnom dozom za ljude, u životinja je postignut približno njen 6-struki višekratnik.

U životinja rivastigmin prolazi kroz posteljicu i izlučuje se u mlijeko. U ispitivanjima peroralne primjene lijeka na skotnim ženkama štakora i kunića nije bilo naznaka teratogenog potencijala rivastigmina. U peroralnim ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva roditeljske generacije ili njihovog potomstva.

Ispitivanje rivastigmina na zečevima ukazalo je na blagi potncijal iritacije oka/sluznice

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

Celuloza, mikrokristalična

Hipromeloza

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijev stearat

Ovojnica kapsule Titanijev dioksid (E171) Željezov oksid, žuti (E172)

Željezov oksid, crveni (E172) Želatina

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

5 godina.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Blister pakiranje (PVC/PVDC/Al folija): 28, 30, 56, 60 ili 112 tvrdih kapsula u kutiji. HDPE spremnik: 200 ili 250 tvrdih kapsula u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

28 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/014

30 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/015

56 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/016

60 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/017

112 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/018

200 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/049

250 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/019

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 11. svibnja 2009.

Datum posljednje obnove:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Nimvastid 6 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tvrda kapsula sadrži rivastigmin hidrogentartarat koji odgovara 6 mg rivastigmina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Bijeli do gotovo bijeli prašak u kapsuli sa smećkastocrvenom kapicom i narančastim tijelom.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije.

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije ili demencije povezane s Parkinsonovom bolešću.

Dijagnozu treba postaviti u skladu s trenutnim smjernicama. Liječenje rivastigminom treba započeti jedino ako postoji njegovatelj koji će redovito nadzirati uzima li bolesnik lijek.

Doziranje

Rivastigmin treba primjenjivati dva puta dnevno, uz jutarnji i večernji obrok. Kapsule treba cijele progutati.

Početna doza

1,5 mg dva puta na dan.

Titriranje doze

Početna doza je 1,5 mg dva puta na dan. Ako se ova doza nakon najmanje dva tjedna liječenja dobro podnosi, doza se može povećati na 3 mg dva puta dnevno. Daljnja se povećanja na dozu od 4,5 mg, a zatim na 6 mg dva puta dnevno, trebaju također zasnivati na dobroj podnošljivosti trenutne doze, a mogu se razmatrati nakon najmanje dva tjedna liječenja s tom dozom.

Ako se u bolesnika s demencijom koja je povezana s Parkinsonovom bolešću tijekom liječenja uoče nuspojave (npr. mučnina, povraćanje, abdominalna bol ili gubitak teka), smanjenje tjelesne težine ili pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma (npr. tremora), oni se mogu izbjeći izostavljanjem jedne ili više doza. Ako nuspojave i dalje traju, dnevnu dozu treba privremeno smanjiti na prethodnu dozu koju je bolesnik dobro podnosio ili se liječenje može prekinuti.

Doza održavanja

Djelotvorna doza je 3 do 6 mg dva puta na dan; da bi se postigla maksimalna korist od liječenja, bolesnike treba održavati na najvišoj dozi koju dobro podnose. Preporučena maksimalna dnevna doza

je 6 mg dva puta dnevno.

Liječenje dozom održavanja može se nastaviti tako dugo dok za bolesnika postoji korist od liječenja. Zbog toga je potrebno redovito provjeravati kliničku korist primjene rivastigmina, osobito u bolesnika koji se liječe dozama manjim od 3 mg dva puta dnevno. Ako nakon 3 mjeseca liječenja bolesnika dozom održavanja ne dođe do povoljne promjene u brzini smanjivanja simptoma demencije u bolesnika, liječenje treba prekinuti. Na prekid liječenja treba također pomišljati kad više nije prisutan dokaz terapijskog učinka.

Individualni odgovor na rivastigmin ne može se predvidjeti. No, veći terapijski učinak uočen je u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i umjerenom demencijom. Slično tome, zapažen je veći učinak u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i vidnim halucinacijama (vidjeti dio 5.1).

Terapijski učinak nije proučavan u placebo kontroliranim ispitivanjima duljim od 6 mjeseci.

Ponovni početak liječenja

Ako se liječenje prekine na više od tri dana, treba ga ponovno početi u dozi od 1,5 mg dva puta dnevno. Dozu treba nakon toga titrirati kao što je gore opisano.

Oštećenje bubrega i jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doze. Međutim, u ovih populacija bolesnika, zbog veće izloženosti, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju glede titriranja prema individualnoj podnošljivosti jer bolesnici s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre mogu razviti više nuspojava ovisnih o dozi. Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre, međutim, Nimvastid kapsule mogu se primjenjivati u ovoj bolesničkoj populaciji pod uvjetom da se provodi pažljivo praćenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Nimvastida u pedijatrijskoj populaciji u liječenju Alzheimerove bolesti.

4.3 Kontraindikacije

Primjena ovog lijeka kontraindicirana je u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar rivastigmin, druge derivate karbamata ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju pri većim dozama. Ako se liječenje prekida na više od tri dana, treba ga ponovno početi dozom od 1,5 mg dva puta na dan, kako bi se smanjila mogućnost nuspojava (npr. povraćanja).

Reakcije na mjestu primjene obično su blagog ili umjerenog intenziteta i mogu se pojaviti kod primjene rivastigminskog flastera. Ove reakcije nisu same po sebi indikacija senzibilizacije. Međutim, primjena rivastigminskog flastera može dovesti do alergijskog kontaktnog dermatitisa.

Na alergijski kontaktni dermatitis treba posumnjati ako se reakcije na mjestu primjene prošire izvan opsega flastera, ako postoji dokaz intenzivnije lokalne reakcije (npr. povećanje eritema, edema, papula, vezikula) te ako se simptomi ne povuku značajno unutar 48 sati nakon skidanja flastera. U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici u kojih se razviju reakcije na mjestu primjene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis na rivastigminski flaster te koje još treba liječiti rivastigminom, treba samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnog testa na alergiju te pod strogim liječničkim nadzorom. Neki bolesnici senzibilizirani na rivastigmin izlaganjem rivastigminskom flasteru možda neće moći uzimati

rivastigmin u bilo kojem obliku.

Postojala su rijetka iskustva s alergijskim dermatitisom (diseminiranim) u bolesnika nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene rivastigmina bez obzira na put primjene (peroralno, transdermalno). U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

O tome bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti odgovarajuće upute.

Titriranje doze: nuspojave (npr. hipertenzija i halucinacije u bolesnika s Alzheimerovom demencijom te pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma, osobito tremora, u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću) zapažene su ubrzo nakon povećanja doze. One mogu reagirati na smanjenje doze. U ostalim je slučajevima prekinuta primjena rivastigmina (vidjeti dio 4.8).

Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva ovisni su o dozi te se mogu javiti osobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u žena. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućine te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.

Moguć je gubitak tjelesne težine u bolesnika s Alzheimerovom bolešću. Primjena inhibitora kolinesteraze, uključujući rivastigmin, bila je u tih bolesnika povezana s gubitkom tjelesne težine. Tijekom liječenja potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

U slučaju teškog povraćanja povezanog s liječenjem rivastigminom, nužno je prikladno podesiti dozu kao što se preporučuje u dijelu 4.2. Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.8). Čini se da su se takvi događaji javljali osobito nakon povećavanja doze ili visokih doza rivastigmina.

Rivastigmin može uzrokovati bradikardiju koja predstavlja rizični čimbenik za pojavu torsades de pointes, pretežito u bolesnika s rizičnim čimbenicima. Savjetuje se oprez u bolesnika s visokim rizikom od razvoja torsades de pointes, primjerice, bolesnici s nekompenziranim zatajenjem srca, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju ili bolesnici koji istodobno koriste lijekove za koje je poznato da induciraju produženje QT-intervala i/ili torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Mora se paziti kada se rivastigmin primjenjuje u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8).

Rivastigmin može uzrokovati povećanu sekreciju želučane kiseline. Treba pažljivo postupati pri liječenju bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja.

Inhibitore kolinesteraze treba pažljivo propisivati bolesnicima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Kolinomimetici mogu inducirati ili pogoršati urinamu opstrukciju i napadaje. Pri liječenju bolesnika koji su predisponirani za takve bolesti, preporučuje se oprez.

Nije istražena primjena rivastigmina u bolesnika s teškom demencijom Alzheimerove bolesti ili onom povezanom s Parkinsonovom bolešću, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama poremećaja pamćenja (npr. smanjenje kognitivne sposobnosti povezane s dobi) te se stoga ne preporučuje primjena u ovoj populaciji bolesnika.

Poput drugih kolinomimetika, rivastigmin može pogoršati ili inducirati ekstrapiramidalne simptome. Pogoršanje (uključujući bradikineziju, diskineziju, neuobičajeni hod) i povećana incidencija ili težina tremora zapaženi su u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.8). U nekim su slučajevima ti događaji doveli do prekida liječenja rivastigminom (npr. prekidi liječenja

zbog tremora u 1,7% bolesnika na rivastigminu u odnosu na 0% na placebu). Za te se nuspojave preporučuje kliničko praćenje.

Posebne populacije

U bolesnika s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre može se razviti više nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Moraju se strogo pratiti preporuke za titraciju u skladu s individualnom podnošljivošću. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu proučavani. Međutim, Nimvastid se može koristiti u ovoj populaciji bolesnika te je nužno pažljivo praćenje.

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava te je vjerojatnije da će prekinuti liječenje zbog nuspojava.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ukoliko je potrebno, mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.

S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje i moguće aditivne učinke, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima. Rivastigmin može utjecati na djelovanje antikolinergika (npr. oksibutinina, tolterodina).

Aditivni učinci koji dovode do bradikardije (koja može rezultirati sinkopom) bili su zabilježeni uz kombiniranu primjenu raznih beta blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Za kardiovaskularne beta blokatore očekuje se da su povezani s većim rizikom, ali zabilježeni su slučajevi i u bolesnika koji su koristili druge beta blokatore. Stoga je potreban oprez kada se rivastigmin kombinira s beta blokatorima i drugim tvarima za bradikardiju (npr. antiaritmicima skupine III, antagonistima kalcijevih kanala, digitalis glikozidom, pilokarpinom).

Obzirom da bradikardija predstavlja rizik za pojavu torsades de pointes, kombinacija rivastigmina s lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes kao što su što su antipsihotici npr. neki fenotiazini (klorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veralipride), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin mora se pažljivo pratiti te također može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena rivastigmina ne utječe na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i rivastigmina.

Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima ne čine se vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkolinesterazom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rivastigmin i/ili metaboliti prelaze posteljicu u gravidnih životinja. Nije poznato da li se to događa u ljudi. Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženosti u trudnoći. U ispitivanjima u štakora tijekom i nakon trudnoće uočeno je produljenje vremena gestacije.

Rivastigmin se ne bi trebao primjenjivati tijekom trudnoće, osim u slučaju jasne potrebe.

Dojenje

U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Zbog toga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost

Nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva štakora (vidjeti dio 5.3). Učinci rivastigmina na plodnost u ljudi nisu poznati.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Alzheimerova bolest može postepeno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rada sa strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do omaglice i somnolencije, posebice na početku liječenja ili pri povećavanju doze. Posljedično tome, rivastigmin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog toga odgovorni liječnik treba rutinski procijeniti sposobnost bolesnika s demencijom koji uzimaju rivastigmin, mogu li nastaviti upravljati vozilima ili raditi sa složenim strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave su one gastrointestinalne, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), osobito tijekom titracije. Utvrđeno je da su bolesnice u kliničkim ispitivanjima bile osjetljivije od muških bolesnika na gastrointestinalne nuspojave i gubitak tjelesne težine.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u Tablici 1 i 2 navedene su prema MedDRA organskim sustavima i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Sljedeće nuspojave, navedene ispod u Tablici 1, prikupljene su u bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih rivastigminom.

Tablica 1

Infekcije i infestacije

 

Vrlo rijetko

Infekcija urinarnog trakta

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo često

Anoreksija

Često

Smanjen apetit

Nije poznato

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Noćne more

Često

Agitacija

Često

Konfuzija

Često

Anksioznost

Manje često

Nesanica

Manje često

Depresija

Vrlo rijetko

Halucinacije

Nije poznato

Agresivnost, nemir

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Omaglica

Često

Glavobolja

Često

Somnolencija

Često

Tremor

Manje često

Sinkopa

Rijetko

Napadaji

Vrlo rijetko

Ekstrapiramidalni simptomi (uključujući pogoršanje

 

Parkinsonove bolesti)

 

 

Srčani poremećaji

 

Rijetko

Angina pektoris

Vrlo rijetko

Aritmija srca (npr. bradikardija, atrioventrikularni blok

 

fibrilacija atrija i tahikardija)

Nije poznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Vrlo rijetko

Hipertenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Vrlo često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Rijetko

Ulkusi želuca i dvanaesnika

Vrlo rijetko

Gastrointestinalno krvarenje

Vrlo rijetko

Pankreatitis

Nije poznato

Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s

 

rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.4).

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

Manje često

Povišeni rezultati testova funkcije jetre

Nije poznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Rijetko

Osip

Nije poznato

Svrbež, alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

 

primjene

 

Često

Umor i astenija

Često

Opća slabost

Manje često

Padanje

Pretrage

 

Često

Gubitak tjelesne težine

Tablica 2 pokazuje nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja provedenih u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću liječenih rivastigmin kapsulama.

Tablica 2

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Često

Smanjeni apetit

Često

Dehidracija

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Nesanica

Često

Anksioznost

Često

Nemir

Često

Halucinacije, vidne

Često

Depresija

Nije poznato

Agresivnost

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Tremor

Često

Omaglica

Često

Somnolencija

Često

Glavobolja

Često

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

Često

Bradikinezija

Često

Diskinezija

Često

Hipokinezija

Često

Rigor s fenomenom zupčanika

Manje često

Distonija

Srčani poremećaji

 

Često

Bradikardija

Manje često

Fibrilacija atrija

Manje često

Atrioventrikularni blok

Nije poznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Često

Hipertenzija

Manje često

Hipotenzija

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Često

Prekomjerno lučenje sline

Poremećaji jetre i žuči

 

Nije poznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Nije poznato

Alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije

 

na mjestu primjene

 

Vrlo često

Padanje

Često

Umor i astenija

Često

Poremećaj hoda

Često

Hod kod Parkinsonove bolesti

Tablica 3 navodi broj i postotak bolesnika iz specifičnog kliničkog ispitivanja u trajanju od 24 tjedna, provedenog s rivastigminom u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, pri čemu su nuspojave, koje bi mogle odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma, bile unaprijed definirane.

Tablica 3

Unaprijed definirani štetni događaji koji mogu

Rivastigmin

Placebo

odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma u

n (%)

n (%)

bolesnika s demencijom povezanom s

 

 

Parkinsonovom bolešću

 

 

Ukupan broj ispitanih bolesnika

362 (100)

179 (100)

Ukupan broj bolesnika s unaprijed određenim štetnim

99 (27,3)

28 (15,6)

događajem (događajima)

 

 

Tremor

37 (10,2)

7 (3,9)

Padanje

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

12 (3,3)

2 (1,1)

Prekomjerno lučenje sline

5 (1,4)

Diskinezija

5 (1,4)

1 (0,6)

Parkinsonizam

8 (2,2)

1 (0,6)

Hipokinezija

1 (0,3)

Poremećaj kretanja

1 (0,3)

Bradikinezija

9 (2,5)

3 (1,7)

Distonija

3 (0,8)

1 (0,6)

Poremećaj hoda

5 (1,4)

Mišićna rigidnost

1 (0,3)

Poremećaj ravnoteže

3 (0,8)

2 (1,1)

Muskuloskeletna ukočenost

3 (0,8)

Tresavica

1 (0,3)

Motorička disfunkcija

1 (0,3)

 

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Većina slučajeva slučajnog predoziranja nije bila povezana s nekim od kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo su svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili liječenje rivastigminom 24 sata nakon predoziranja.

Zabilježena je kolinergička toksičnost s muskarinskim simptomima koji su uočeni uz umjereno trovanje kao što su mioza, crvenilo uz osjećaj vrućine, probavni poremećaji uključujući bol u abdomenu, mučninu, povraćanje i proljev, bradikardija, bronhospazam i pojačano izlučivanje bronhijalne sluzi, hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje očiju, hipotenzija i hipersekrecija sline.

U težim slučajevima mogu se razviti nikotinski učinci kao što su slabost mišića, fascikulacije, napadaji i respiratorni arest s mogućim smrtnim ishodima.

Uz to, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva omaglice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja konfuzije, hipertenzije, halucinacije i malaksalosti.

Zbrinjavanje

S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko l sat, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja u iduća 24 sata ne daju daljnje doze rivastigmina. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.

U slučaju masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza intravenskog atropin sulfata od 0,03 mg/kg, dok sljedeće doze ovise o kliničkom odgovoru. Ne preporučuje se primjena skopolamina kao antidota.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, antikolinesteraze, ATK oznaka: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa, za kojeg se smatra da olakšava kolinergičku neurotransmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina kojeg otpuštaju funkcionalno intaktni kolinergički neuroni. Stoga rivastigmin može imati ublažavajuće djelovanje na kolinergički posredovane deficite kognitivne funkcije kod demencije povezane s Alzheimerovom i Parkinsonovom bolešću.

Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljanim enzimima tvori kovalentno vezani kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih, mladih muškaraca oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) za približno 40% unutar prvih 1,5 sati nakon primjene. Aktivnost enzima vraća se na početne razine za oko 9 sati nakon što se postigne maksimalno inhibitorno djelovanje. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću inhibicija AChE u cerebrospinalnoj tekućini rivastigminom bila je ovisna o dozi sve do 6 mg dva puta na dan, što je bila najviša ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilkolinesteraze u cerebrospinalnoj tekućini

14 bolesnika s Alzheimerovom bolešću, koji su bili liječeni rivastigminom, bila je slična inhibiciji AChE.

Klinička ispitivanja u Alzheimerovoj demenciji

Djelotvornost rivastigmina utvrđena je korištenjem tri nezavisne, područno specifične ljestvice za procjenu, koje su upotrebljavane u periodičkim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci. One uključuju ADAS-Cog ljestvicu (eng. Alzheimer’s Disease Assessment Scale –kognitivna podljestvica, mjerilo kognitivne sposobnosti koje se temelji na izvedbi), CIBIC-Plus ljestvicu (eng.

Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, detaljna globalna procjena bolesnika od strane liječnika, u koju su uvršteni podaci dobiveni od njegovatelja) te PDS ljestvicu (eng. Progressive Deterioration Scale, njegovateljeva procjena svakodnevnih aktivnosti, uključujući osobnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za domaćinstvo kao što su odlazak u kupovinu, očuvanje sposobnosti orijentiranja u okolini, kao i uključivanje u aktivnosti koje se odnose na financije, itd.).

Ispitivani bolesnici imali su broj bodova od 10 do 24 na MMSE ljestvici (eng. Mini-Mental State Examination – kratki pregled mentalnog stanja).

U Tablici 4 ispod prikazani su rezultati bolesnika s klinički relevantnim odgovorom, iz udruženih rezultata dva ispitivanja s fleksibilnom dozom, od tri osnovna 26-tjedna multicentrična ispitivanja u bolesnika s blagom do umjereno teškom Alzheimerovom demencijom. Klinički značajno poboljšanje u ovim ispitivanjima definirano je prvenstveno kao poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog ljestvici, poboljšanje na CIBIC-Plus ili poboljšanje od najmanje 10% na PDS ljestvici.

Dodatno, post-hoc definicija odgovora nalazi se u istoj tablici. Za sekundarnu je definiciju odgovora bilo potrebno poboljšanje od 4 boda ili više na ADAS-Cog ljestvici, nikakvo pogoršanje na CIBIC- Plus ljestvici te nikakvo pogoršanje na PDS ljestvici. Srednja vrijednost stvarne dnevne doze za osobe koje su dobro reagirale na liječenje u skupini koja je primala 6-12 mg, prema ovoj definiciji, bila je 9,3 mg. Važno je napomenuti da se ljestvice korištene u ovoj indikaciji razlikuju, a izravne usporedbe rezultata za različita terapijska sredstva nisu važeća.

Tablica 4

 

Bolesnici s klinički značajnim odgovorom (%)

 

Populacija planirana za liječenje

Zadnje zapažanje preneseno

 

(ITT)

 

dalje (LOCF)

Mjerilo odgovora

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

6-12 mg

 

 

6-12 mg

 

 

N=473

 

N=472

N=379

N=444

ADAS-Cog: poboljšanje

21***

 

25***

od najmanje 4 boda

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: poboljšanje

 

29***

32***

PDS: poboljšanje od

 

26***

30***

najmanje 10%

 

 

 

 

 

Poboljšanje od najmanje

 

10*

12**

4 boda na ADAS-Cog bez

 

 

 

 

 

pogoršanja na

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus i PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Klinička ispitivanja u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću

Djelotvornost rivastigmina u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću pokazana je u 24-tjednom multicentričnom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, osnovnom ispitivanju te njegovoj 24- tjednoj otvorenoj produženoj fazi. Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su MMSE (eng. Mini- Mental State Examination) vrijednost od 10 do 24. Djelotvornost je utvrđena primjenom dvije neovisne ljestvice koje su procjenjivane u redovitim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci kako je prikazano u donjoj Tablici 5: ADAS-Cog, mjerilo kognitivne sposobnosti i globalno mjerilo ADCS-CGIC (eng. Alzheimer’s Disease Cooperative Study- Clinician’s Global Impression of Change, ispitivanje suradljivosti osoba s Alzheimerovom bolešću- globalna procjena bolesnika od strane liječnika).

Tablica 5

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

Parkinsonovom bolešću

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

Populacija ITT + RDO

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Početna srednja vrijednost ± SD

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/d

 

n/d

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

2,881

 

 

n/d

 

p-vrijednost u odnosu na placebo

<0,0011

0,0072

Populacija ITT – LOCF

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Početna srednja vrijednost ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/d

 

n/d

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

3,54

 

 

n/d

 

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

 

<0,001

<0,001

 

 

 

1Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

2Zbog prikladnosti su prikazani prosječni podaci, analiza po kategorijama provedena je primjenom van Elterenovog testa.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO: (eng. Retrieved Drop Outs-slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir); LOCF (eng. Last Observation Carried Forward; zadnje zapažanje prenešeno dalje).

Iako se učinak liječenja pokazao u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji, podaci su upućivali da je, u odnosu na placebo, veći učinak liječenja viđen u podskupini bolesnika s umjerenom demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću. Slično tome, zapažen je veći učinak liječenja u bolesnika s vidnim halucinacijama (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6

Demencija povezana s

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

Parkinsonovom bolešću

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

Bolesnici s vidnim

Bolesnici bez vidnih

 

halucinacijama

halucinacija

 

 

Populacija ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Početna srednja vrijednost ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Srednja promjena nakon 24 tjedna

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

4,271

 

2,091

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

0,0021

 

0,0151

 

Bolesnici s umjerenom

Bolesnici s blagom

 

demencijom (MMSE 10-17)

demencijom (MMSE 18-24)

Populacija ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Početna srednja vrijednost ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

4,731

 

2,141

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

0,0021

 

0,0101

1 Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO (eng. Retrieved Drop Outs; slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir).

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s rivastigminom u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Alzheimerove demencije te u liječenju demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Rivastigmin se apsorbira brzo i potpuno. Vršne se koncentracije u plazmi postižu za približno 1 sat. Kao posljedica interakcije rivastigmina s njegovim ciljnim enzimom, povećanje bioraspoloživosti je oko 1,5 puta veće od onoga koje se očekuje od povećanja doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon doze od 3 mg iznosi oko 36%±13%. Primjena rivastigmina s hranom odgađa apsorpciju (tmax) za

90 minuta te snižava Cmax i povećava AUC za otprilike 30%.

Distribucija

Rivastigmin se veže na proteine plazme približno 40%. Brzo prolazi kroz krvnomoždanu barijeru te ima prividni volumen distribucije u rasponu od 1,8 do 2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigmin se metabolizira brzo i u velikoj mjeri (poluvrijeme eliminacije u plazmi je približno

1 sat), primarno hidrolizom posredovanom kolinesterazom, u dekarbamilirani metabolit. In vitro, taj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju acetilkolinesteraze (<10%).

Na temelju in vitro ispitivanja, ne očekuje se nikakva farmakokinetička interakcija s lijekovima koji se metaboliziraju sljedećim izoenzimima citokroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na temelju dokaza iz ispitivanja na životinjama, u metabolizam rivastigmina minimalno su uključeni glavni izoenzimi citrokroma P450. Ukupni je klirens rivastigmina u plazmi bio oko 130 l/h nakon intravenske doze od 0,2 mg, a smanjio se na 70 l/h nakon intravenske doze od 2,7 mg.

Eliminacija

Nepromijenjeni rivastigmin nije nađen u mokraći; glavni put eliminacije je izlučivanje metabolita putem bubrega. Nakon primjene rivastigmina označenog s 14C, eliminacija putem bubrega bila je brza i u osnovi potpuna (>90%) unutar 24 sata. Manje od 1% primijenjene doze izlučuje se u stolici. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nema nakupljanja rivastigmina ili dekarbamiliranog metabolita.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nakon doza rivastigmina u oralnim kapsulama do 12 mg/dan, u bolesnika s Alzheimerovom bolešću, uporaba nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23% (n=75 pušača i 549 nepušača).

Starije osobe

Dok je bioraspoloživost rivastigmina veća u starijih nego u mladih zdravih dobrovoljaca, ispitivanja na bolesnicima s Alzheimerovom bolešću u dobi između 50 i 92 godine nisu pokazala da se bioraspoloživost mijenja s dobi.

Oštećenje jetre

Cmax rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC rivastigmina bila je više nego dvostruko veća u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, nego u zdravih ispitanika.

Oštećenje bubrega

U usporedbi sa zdravim ispitanicima, Cmax i AUC rivastigmina bili su više nego dvostruko veći u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega; no, u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega nije bilo promjena u Cmax i AUC vrijednostima rivastigmina.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora, miševa i pasa otkrila su samo učinke povezane s prekomjernim farmakološkim djelovanjem. Nije zapažena toksičnost u ciljnim organima. Zbog osjetljivosti korištenih životinjskih modela, u ispitivanjima na životinjama nisu postignute granice sigurnosti kod izlaganja ljudi lijeku.

U standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, rivastigmin nije bio mutagen, osim u testu kromosomske aberacije na perifernim limfocitima ljudi u dozi koja je bila 104 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti. In vivo mikronukleusni test bio je negativan. Glavni metabolit NAP226-90 također nije pokazao genotoksični potencijal.

U ispitivanjima na miševima i štakorima pri maksimalnoj dozi koju su životinje podnosile, nije utvrđen dokaz kancerogenosti, iako je izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila niža od izloženosti u ljudi. Preračunata na tjelesnu površinu, izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno jednaka maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 12 mg/dan; no, u usporedbi s maksimalnom dozom za ljude, u životinja je postignut približno njen 6-struki višekratnik.

U životinja rivastigmin prolazi kroz posteljicu i izlučuje se u mlijeko. U ispitivanjima peroralne primjene lijeka na skotnim ženkama štakora i kunića nije bilo naznaka teratogenog potencijala rivastigmina. U peroralnim ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva roditeljske generacije ili njihovog potomstva.

Ispitivanje rivastigmina na zečevima ukazalo je na blagi potncijal iritacije oka/sluznice.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

Celuloza, mikrokristalična

Hipromeloza

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijev stearat

Ovojnica kapsule Titanijev dioksid (E171) Željezov oksid, žuti (E172)

Željezov oksid, crveni (E172) Želatina

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

5 godina.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Blister pakiranje (PVC/PVDC/Al folija): 28, 30, 56, 60 ili 112 tvrdih kapsula u kutiji. HDPE spremnik: 200 ili 250 tvrdih kapsula u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

28 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/020

30 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/021

56 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/022

60 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/023

112 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/024

200 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/050

250 tvrdih kapsula: EU/1/09/525/025

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 11. svibnja 2009.

Datum posljednje obnove:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Nimvastid 1,5 mg raspadljive tablete za usta

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka raspadljiva tableta za usta sadrži rivastigmin hidrogentartarat koji odgovara 1,5 mg rivastigmina.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka raspadljiva tableta za usta sadrži 5,25 µg sorbitola E420.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Raspadljiva tableta za usta.

Tablete su okrugle i bijele.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije.

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije ili demencije povezane s Parkinsonovom bolešću.

Dijagnozu treba postaviti u skladu s trenutnim smjernicama. Liječenje rivastigminom treba započeti jedino ako postoji njegovatelj koji će redovito nadzirati uzima li bolesnik lijek.

Doziranje

Rivastigmin treba primjenjivati dva puta dnevno, uz jutarnji i večernji obrok.

Nimvastid raspadljiva tableta za usta treba se staviti na jezik, gdje će se brzo rastopiti u slini kako bi se lakše progutala. Raspadljiva tableta za usta teško se vadi iz usta. S obzirom da je raspadljiva tableta za usta lomljiva, potrebno ju je uzeti odmah nakon otvaranja blistera.

Rivastigmin raspadljiva tableta za usta bioekvivalentna je rivastigmin kapsulama, sa sličnom brzinom i opsegom apsorpcije. Primjenjuje se u istoj dozi i učestalosti kao i rivastigmin kapsule. Rivastigmin raspadljive tablete za usta mogu se koristiti kao zamjena za rivastigmin kapsule.

Početna doza

1,5 mg dva puta na dan.

Titriranje doze

Početna doza je 1,5 mg dva puta na dan. Ako se ova doza nakon najmanje dva tjedna liječenja dobro podnosi, doza se može povećati na 3 mg dva puta dnevno. Daljnja se povećanja na dozu od 4,5 mg, a zatim na 6 mg dva puta dnevno, trebaju također zasnivati na dobroj podnošljivosti trenutne doze, a mogu se razmatrati nakon najmanje dva tjedna liječenja s tom dozom.

Ako se u bolesnika s demencijom koja je povezana s Parkinsonovom bolešću tijekom liječenja uoče nuspojave (npr. mučnina, povraćanje, abdominalna bol ili gubitak teka), smanjenje tjelesne težine ili pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma (npr. tremora), oni se mogu izbjeći izostavljanjem jedne ili više doza. Ako nuspojave i dalje traju, dnevnu dozu treba privremeno smanjiti na prethodnu dozu koju je bolesnik dobro podnosio ili se liječenje može prekinuti.

Doza održavanja

Djelotvorna doza je 3 do 6 mg dva puta na dan; da bi se postigla maksimalna korist od liječenja, bolesnike treba održavati na najvišoj dozi koju dobro podnose. Preporučena maksimalna dnevna doza je 6 mg dva puta dnevno.

Liječenje dozom održavanja može se nastaviti tako dugo dok za bolesnika postoji korist od liječenja. Zbog toga je potrebno redovito provjeravati kliničku korist primjene rivastigmina, osobito u bolesnika koji se liječe dozama manjim od 3 mg dva puta dnevno. Ako nakon 3 mjeseca liječenja bolesnika dozom održavanja ne dođe do povoljne promjene u brzini smanjivanja simptoma demencije u bolesnika, liječenje treba prekinuti. Na prekid liječenja treba također pomišljati kad više nije prisutan dokaz terapijskog učinka.

Individualni odgovor na rivastigmin ne može se predvidjeti. No, veći terapijski učinak uočen je u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i umjerenom demencijom. Slično tome, zapažen je veći učinak u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i vidnim halucinacijama (vidjeti dio 5.1).

Terapijski učinak nije proučavan u placebo kontroliranim ispitivanjima duljim od 6 mjeseci.

Ponovni početak liječenja

Ako se liječenje prekine na više od tri dana, treba ga ponovno početi u dozi od 1,5 mg dva puta dnevno. Dozu treba nakon toga titrirati kao što je gore opisano.

Oštećenje bubrega i jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doze. Međutim, u ovih populacija bolesnika, zbog veće izloženosti, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju glede titriranja prema individualnoj podnošljivosti jer bolesnici s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre mogu razviti više nuspojava ovisnih o dozi. Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre, međutim, Nimvastid tablete mogu se primjenjivati u ovoj bolesničkoj populaciji pod uvjetom da se provodi pažljivo praćenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Nimvastida u pedijatrijskoj populaciji u liječenju Alzheimerove bolesti.

4.3 Kontraindikacije

Primjena ovog lijeka kontraindicirana je u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar rivastigmin, druge derivate karbamata ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju pri većim dozama. Ako se liječenje prekida na više od tri dana, treba ga ponovno početi dozom od 1,5 mg dva puta na dan, kako bi se smanjila mogućnost nuspojava (npr. povraćanja).

Reakcije na mjestu primjene obično su blagog ili umjerenog intenziteta i mogu se pojaviti kod primjene rivastigminskog flastera. Ove reakcije nisu same po sebi indikacija senzibilizacije. Međutim, primjena rivastigminskog flastera može dovesti do alergijskog kontaktnog dermatitisa.

Na alergijski kontaktni dermatitis treba posumnjati ako se reakcije na mjestu primjene prošire izvan opsega flastera, ako postoji dokaz intenzivnije lokalne reakcije (npr. povećanje eritema, edema, papula, vezikula) te ako se simptomi ne povuku značajno unutar 48 sati nakon skidanja flastera. U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici u kojih se razviju reakcije na mjestu primjene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis na rivastigminski flaster te koje još treba liječiti rivastigminom, treba samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnog testa na alergiju te pod strogim liječničkim nadzorom. Neki bolesnici senzibilizirani na rivastigmin izlaganjem rivastigminskom flasteru možda neće moći uzimati rivastigmin u bilo kojem obliku.

Postojala su rijetka iskustva s alergijskim dermatitisom (diseminiranim) u bolesnika nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene rivastigmina bez obzira na put primjene (peroralno, transdermalno). U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

O tome bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti odgovarajuće upute.

Titriranje doze: nuspojave (npr. hipertenzija i halucinacije u bolesnika s Alzheimerovom demencijom te pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma, osobito tremora, u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću) zapažene su ubrzo nakon povećanja doze. One mogu reagirati na smanjenje doze. U ostalim je slučajevima prekinuta primjena rivastigmina (vidjeti dio 4.8).

Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva ovisni su o dozi te se mogu javiti osobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u žena. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućine te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.

Moguć je gubitak tjelesne težine u bolesnika s Alzheimerovom bolešću. Primjena inhibitora kolinesteraze, uključujući rivastigmin, bila je u tih bolesnika povezana s gubitkom tjelesne težine. Tijekom liječenja potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

U slučaju teškog povraćanja povezanog s liječenjem rivastigminom, nužno je prikladno podesiti dozu kao što se preporučuje u dijelu 4.2. Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.8). Čini se da su se takvi događaji javljali osobito nakon povećavanja doze ili visokih doza rivastigmina.

Rivastigmin može uzrokovati bradikardiju koja predstavlja rizični čimbenik za pojavu torsades de pointes, pretežito u bolesnika s rizičnim čimbenicima. Savjetuje se oprez u bolesnika s visokim rizikom od razvoja torsades de pointes, primjerice, bolesnici s nekompenziranim zatajenjem srca, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju ili bolesnici koji istodobno koriste lijekove za koje je poznato da induciraju produženje QT-intervala i/ili torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Mora se paziti kada se rivastigmin primjenjuje u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8).

Rivastigmin može uzrokovati povećanu sekreciju želučane kiseline. Treba pažljivo postupati pri liječenju bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja.

Inhibitore kolinesteraze treba pažljivo propisivati bolesnicima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Kolinomimetici mogu inducirati ili pogoršati urinamu opstrukciju i napadaje. Pri liječenju bolesnika koji su predisponirani za takve bolesti, preporučuje se oprez.

Nije istražena primjena rivastigmina u bolesnika s teškom demencijom Alzheimerove bolesti ili onom povezanom s Parkinsonovom bolešću, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama poremećaja pamćenja (npr. smanjenje kognitivne sposobnosti povezane s dobi) te se stoga ne preporučuje primjena u ovoj populaciji bolesnika.

Poput drugih kolinomimetika, rivastigmin može pogoršati ili inducirati ekstrapiramidalne simptome. Pogoršanje (uključujući bradikineziju, diskineziju, neuobičajeni hod) i povećana incidencija ili težina tremora zapaženi su u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.8). U nekim su slučajevima ti događaji doveli do prekida liječenja rivastigminom (npr. prekidi liječenja zbog tremora u 1,7% bolesnika na rivastigminu u odnosu na 0% na placebu). Za te se nuspojave preporučuje kliničko praćenje.

Posebne populacije

U bolesnika s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre može se razviti više nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Moraju se strogo pratiti preporuke za titraciju u skladu s individualnom podnošljivošću. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu proučavani. Međutim, Nimvastid se može koristiti u ovoj populaciji bolesnika te je nužno pažljivo praćenje.

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava te je vjerojatnije da će prekinuti liječenje zbog nuspojava.

Nimvastid sadrži sorbitol E420. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ukoliko je potrebno, mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.

S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje i moguće aditivne učinke, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima. Rivastigmin može utjecati na djelovanje antikolinergika (npr. oksibutinina, tolterodina).

Aditivni učinci koji dovode do bradikardije (koja može rezultirati sinkopom) bili su zabilježeni uz kombiniranu primjenu raznih beta blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Za kardiovaskularne beta blokatore očekuje se da su povezani s većim rizikom, ali zabilježeni su slučajevi i u bolesnika koji su koristili druge beta blokatore. Stoga je potreban oprez kada se rivastigmin kombinira s beta blokatorima i drugim tvarima za bradikardiju (npr. antiaritmicima skupine III, antagonistima kalcijevih kanala, digitalis glikozidom, pilokarpinom).

Obzirom da bradikardija predstavlja rizik za pojavu torsades de pointes, kombinacija rivastigmina s lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes kao što su što su antipsihotici npr. neki fenotiazini (klorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veralipride), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin mora se pažljivo pratiti te također može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena rivastigmina ne utječe na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i rivastigmina.

Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima ne čine se vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkolinesterazom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rivastigmin i/ili metaboliti prelaze posteljicu u gravidnih životinja. Nije poznato da li se to događa u ljudi. Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženosti u trudnoći. U ispitivanjima u štakora tijekom i nakon trudnoće uočeno je produljenje vremena gestacije.

Rivastigmin se ne bi trebao primjenjivati tijekom trudnoće, osim u slučaju jasne potrebe.

Dojenje

U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Zbog toga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost

Nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva štakora (vidjeti dio 5.3). Učinci rivastigmina na plodnost u ljudi nisu poznati.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Alzheimerova bolest može postepeno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rada sa strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do omaglice i somnolencije, posebice na početku liječenja ili pri povećavanju doze. Posljedično tome, rivastigmin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog toga odgovorni liječnik treba rutinski procijeniti sposobnost bolesnika s demencijom koji uzimaju rivastigmin, mogu li nastaviti upravljati vozilima ili raditi na složenim strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave su one gastrointestinalne, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), osobito tijekom titracije. Utvrđeno je da su bolesnice u kliničkim ispitivanjima bile osjetljivije od muških bolesnika na gastrointestinalne nuspojave i gubitak tjelesne težine.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u Tablici 1 i 2 navedene su prema MedDRA organskim sustavima i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Sljedeće nuspojave, navedene ispod u Tablici 1, prikupljene su u bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih rivastigminom.

Tablica 1

Infekcije i infestacije

 

Vrlo rijetko

Infekcija urinarnog trakta

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo često

Anoreksija

Često

Smanjen apetit

Nije poznato

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Noćne more

Često

Agitacija

Često

Konfuzija

Često

Anksioznost

Manje često

Nesanica

Manje često

Depresija

Vrlo rijetko

Halucinacije

Nije poznato

Agresivnost, nemir

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Omaglica

Često

Glavobolja

Često

Somnolencija

Često

Tremor

Manje često

Sinkopa

Rijetko

Napadaji

Vrlo rijetko

Ekstrapiramidalni simptomi (uključujući pogoršanje

 

Parkinsonove bolesti)

 

 

Srčani poremećaji

 

Rijetko

Angina pektoris

Vrlo rijetko

Aritmija srca (npr. bradikardija, atrioventrikularni blok

 

fibrilacija atrija i tahikardija)

Nije poznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Vrlo rijetko

Hipertenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Vrlo često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Rijetko

Ulkusi želuca i dvanaesnika

Vrlo rijetko

Gastrointestinalno krvarenje

Vrlo rijetko

Pankreatitis

Nije poznato

Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s

 

rupturom jednjaka (vidjeti dio 4,4).

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

Manje često

Povišeni rezultati testova funkcije jetre

Nije poznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Rijetko

Osip

Nije poznato

Svrbež, alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije

 

na mjestu primjene

 

Često

Umor i astenija

Često

Opća slabost

Manje često

Padanje

Pretrage

 

Često

Gubitak tjelesne težine

Tablica 2 pokazuje nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja provedenih u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću liječenih rivastigmin kapsulama.

Tablica 2

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Često

Smanjeni apetit

Često

Dehidracija

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Nesanica

Često

Anksioznost

Često

Nemir

Često

Halucinacije, vidne

Često

Depresija

Nije poznato

Agresivnost

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Tremor

Često

Omaglica

Često

Somnolencija

Često

Glavobolja

Često

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

Često

Bradikinezija

Često

Diskinezija

Često

Hipokinezija

Često

Rigor s fenomenom zupčanika

Manje često

Distonija

Srčani poremećaji

 

Često

Bradikardija

Manje često

Fibrilacija atrija

Manje često

Atrioventrikularni blok

Nije poznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Često

Hipertenzija

Manje često

Hipotenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Često

Prekomjerno lučenje sline

Poremećaji jetre i žuči

 

Nije poznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Nije poznato

Alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije

 

na mjestu primjene

 

Vrlo često

Padanje

Često

Umor i astenija

Često

Poremećaj hoda

Često

Hod kod Parkinsonove bolesti

Tablica 3 navodi broj i postotak bolesnika iz specifičnog kliničkog ispitivanja u trajanju od 24 tjedna, provedenog s rivastigminom u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, pri čemu su nuspojave, koje bi mogle odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma, bile unaprijed definirane.

Tablica 3

Unaprijed definirani štetni događaji koji mogu

Rivastigmin

Placebo

odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma u

n (%)

n (%)

bolesnika s demencijom povezanom s

 

 

Parkinsonovom bolešću

 

 

Ukupan broj ispitanih bolesnika

362 (100)

179 (100)

Ukupan broj bolesnika s unaprijed određenim štetnim

(27,3)

28 (15,6)

događajem (događajima)

 

 

 

Tremor

(10,2)

7 (3,9)

Padanje

(5,8)

11 (6,1)

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

(3,3)

2 (1,1)

Prekomjerno lučenje sline

5 (1,4)

Diskinezija

5 (1,4)

1 (0,6)

Parkinsonizam

8 (2,2)

1 (0,6)

Hipokinezija

1 (0,3)

Poremećaj kretanja

1 (0,3)

Bradikinezija

9 (2,5)

3 (1,7)

Distonija

3 (0,8)

1 (0,6)

Poremećaj hoda

5 (1,4)

Mišićna rigidnost

1 (0,3)

Poremećaj ravnoteže

3 (0,8)

2 (1,1)

Muskuloskeletna ukočenost

3 (0,8)

Tresavica

1 (0,3)

Motorička disfunkcija

1 (0,3)

 

 

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Većina slučajeva slučajnog predoziranja nije bila povezana s nekim od kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo su svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili liječenje rivastigminom 24 sata nakon predoziranja.

Zabilježena je kolinergička toksičnost s muskarinskim simptomima koji su uočeni uz umjereno trovanje kao što su mioza, crvenilo uz osjećaj vrućine, probavni poremećaji uključujući bol u abdomenu, mučninu, povraćanje i proljev, bradikardija, bronhospazam i pojačano izlučivanje bronhijalne sluzi, hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje očiju, hipotenzija i hipersekrecija sline.

U težim slučajevima mogu se razviti nikotinski učinci kao što su slabost mišića, fascikulacije, napadaji i respiratorni arest s mogućim smrtnim ishodima.

Uz to, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva omaglice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja konfuzije, hipertenzije, halucinacije i malaksalosti.

Zbrinjavanje

S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko l sat, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja u iduća 24 sata ne daju daljnje doze rivastigmina. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.

U slučaju masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza intravenskog atropin sulfata od 0,03 mg/kg, dok sljedeće doze ovise o kliničkom odgovoru. Ne preporučuje se primjena skopolamina kao antidota.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, antikolinesteraze, ATK oznaka: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa, za kojeg se smatra da olakšava kolinergičku neurotransmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina kojeg otpuštaju funkcionalno intaktni kolinergički neuroni. Stoga rivastigmin može imati ublažavajuće djelovanje na kolinergički posredovane deficite kognitivne funkcije kod demencije povezane s Alzheimerovom i Parkinsonovom bolešću.

Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljanim enzimima tvori kovalentno vezani kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih, mladih muškaraca oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) za približno 40% unutar prvih 1,5 sati nakon primjene. Aktivnost enzima vraća se na početne razine za oko 9 sati nakon što se postigne maksimalno inhibitorno djelovanje. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću inhibicija AChE u cerebrospinalnoj tekućini rivastigminom bila je ovisna o dozi sve do 6 mg dva puta na dan, što je bila najviša ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilkolinesteraze u cerebrospinalnoj tekućini

14 bolesnika s Alzheimerovom bolešću, koji su bili liječeni rivastigminom, bila je slična inhibiciji AChE.

Klinička ispitivanja u Alzheimerovoj demenciji

Djelotvornost rivastigmina utvrđena je korištenjem tri nezavisne, područno specifične ljestvice za procjenu, koje su upotrebljavane u periodičkim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci. One uključuju ADAS-Cog ljestvicu (eng. Alzheimer’s Disease Assessment Scale –kongnitivna podljestvica, mjerilo kognitivne sposobnosti koje se temelji na izvedbi), CIBIC-Plus ljestvicu (eng.

Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, detaljna globalna procjena bolesnika od strane liječnika, u koju su uvršteni podaci dobiveni od njegovatelja) te PDS ljestvicu (eng. Progressive Deterioration Scale, njegovateljeva procjena svakodnevnih aktivnosti, uključujući osobnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za domaćinstvo kao što su odlazak u kupovinu, očuvanje sposobnosti orijentiranja u okolini, kao i uključivanje u aktivnosti koje se odnose na financije, itd.).

Ispitivani bolesnici imali su broj bodova od 10 do 24 na MMSE ljestvici (eng. Mini-Mental State Examination – kratki pregled mentalnog stanja).

U Tablici 4 ispod prikazani su rezultati bolesnika s klinički relevantnim odgovorom, iz udruženih rezultata dva ispitivanja s fleksibilnom dozom, od tri osnovna 26-tjedna multicentrična ispitivanja u bolesnika s blagom do umjereno teškom Alzheimerovom demencijom. Klinički značajno poboljšanje u ovim ispitivanjima definirano je prvenstveno kao poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog ljestvici, poboljšanje na CIBIC-Plus ili poboljšanje od najmanje 10% na PDS ljestvici.

Dodatno, post-hoc definicija odgovora nalazi se u istoj tablici. Za sekundarnu je definiciju odgovora bilo potrebno poboljšanje od 4 boda ili više na ADAS-Cog ljestvici, nikakvo pogoršanje na CIBIC- Plus ljestvici te nikakvo pogoršanje na PDS ljestvici. Srednja vrijednost stvarne dnevne doze za osobe koje su dobro reagirale na liječenje u skupini koja je primala 6-12 mg, prema ovoj definiciji, bila je 9,3 mg. Važno je napomenuti da se ljestvice korištene u ovoj indikaciji razlikuju, a izravne usporedbe rezultata za različita terapijska sredstva nisu važeća.

Tablica 4

 

Bolesnici s klinički značajnim odgovorom (%)

 

Populacija planirana za liječenje

Zadnje zapažanje preneseno

 

(ITT)

 

dalje (LOCF)

Mjerilo odgovora

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

6-12 mg

 

 

6-12 mg

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

ADAS-Cog: poboljšanje

 

21***

25***

od najmanje 4 boda

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: poboljšanje

 

29***

32***

PDS: poboljšanje od

 

26***

30***

najmanje 10%

 

 

 

 

 

Poboljšanje od najmanje

 

10*

12**

4 boda na ADAS-Cog bez

 

 

 

 

 

pogoršanja na

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus i PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Klinička ispitivanja u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću

Djelotvornost rivastigmina kod demencije povezane s Parkinsonovom bolešću pokazana je u 24- tjednom multicentričnom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, osnovnom ispitivanju te njegovoj 24-tjednoj otvorenoj produženoj fazi. Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su MMSE (eng. Mini-Mental State Examination) vrijednost od 10 do 24. Djelotvornost je utvrđena primjenom dvije neovisne ljestvice koje su procjenjivane u redovitim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci kako je prikazano u donjoj Tablici 5: ADAS-Cog, mjerilo kognitivne sposobnosti i globalno mjerilo ADCS-CGIC (eng. Alzheimer’s Disease Cooperative Study- Clinician’s Global Impression of Change, ispitivanje suradljivosti osoba s Alzheimerovom bolešću- globalna procjena bolesnika od strane liječnika).

Tablica 5

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

Parkinsonovom bolešću

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

Populacija ITT + RDO

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Početna srednja vrijednost ± SD

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/d

 

n/d

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

2,881

 

 

n/d

 

p-vrijednost u odnosu na placebo

<0,0011

0,0072

Populacija ITT – LOCF

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Početna srednja vrijednost ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/d

 

n/d

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

3,54

 

 

n/d

 

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

 

<0,001

<0,001

 

 

 

1Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

2Zbog prikladnosti su prikazani prosječni podaci, analiza po kategorijama provedena je primjenom van Elterenovog testa.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO: (eng. Retrieved Drop Outs-slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir); LOCF (eng. Last Observation Carried Forward; zadnje zapažanje prenešeno dalje).

Iako se učinak liječenja pokazao u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji, podaci su upućivali da je, u odnosu na placebo, veći učinak liječenja viđen u podskupini bolesnika s umjerenom demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću. Slično tome, zapažen je veći učinak liječenja u bolesnika s vidnim halucinacijama (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

Parkinsonovom bolešću

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

Bolesnici s vidnim

Bolesnici bez vidnih

 

halucinacijama

halucinacija

 

 

Populacija ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Početna srednja vrijednost ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Srednja promjena nakon 24 tjedna

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

4,271

 

2,091

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

0,0021

 

0,0151

 

Bolesnici s umjerenom

Bolesnici s blagom

 

demencijom (MMSE 10-17)

demencijom (MMSE 18-24)

Populacija ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Početna srednja vrijednost ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

4,731

 

2,141

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

0,0021

 

0,0101

1 Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO (eng. Retrieved Drop Outs; slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir).

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s rivastigminom u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Alzheimerove demencije te u liječenju demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Rivastigmin raspadljiva tableta za usta bioekvivalentna je rivastigmin kapsulama, sa sličnom brzinom i opsegom apsorpcije. Rivastigmin raspadljive tablete za usta mogu se koristiti kao zamjena za rivastigmin kapsule.

Apsorpcija

Rivastigmin se apsorbira brzo i potpuno. Vršne se koncentracije u plazmi postižu za približno 1 sat. Kao posljedica interakcije rivastigmina s njegovim ciljnim enzimom, povećanje bioraspoloživosti je oko 1,5 puta veće od onoga koje se očekuje od povećanja doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon doze od 3 mg iznosi oko 36%±13%. Primjena rivastigmina s hranom odgađa apsorpciju (tmax) za

90 minuta te snižava Cmax i povećava AUC za otprilike 30%.

Distribucija

Rivastigmin se veže na proteine plazme približno 40%. Brzo prolazi kroz krvnomoždanu barijeru te ima prividni volumen distribucije u rasponu od 1,8 do 2,7 l/kg.

Biotransormacija

Rivastigmin se metabolizira brzo i u velikoj mjeri (poluvrijeme eliminacije u plazmi je približno

1 sat), primarno hidrolizom posredovanom kolinesterazom, u dekarbamilirani metabolit. In vitro, taj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju acetilkolinesteraze (<10%).

Na temelju in vitro ispitivanja, ne očekuje se nikakva farmakokinetička interakcija s lijekovima koji se metaboliziraju sljedećim izoenzimima citokroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na temelju dokaza iz ispitivanja na životinjama, u metabolizam rivastigmina minimalno su uključeni glavni izoenzimi citrokroma P450. Ukupni je klirens rivastigmina u plazmi bio oko 130 l/h nakon intravenske doze od 0,2 mg, a smanjio se na 70 l/h nakon intravenske doze od 2,7 mg.

Eliminacija

Nepromijenjeni rivastigmin nije nađen u mokraći; glavni put eliminacije je izlučivanje metabolita putem bubrega. Nakon primjene rivastigmina označenog s 14C, eliminacija putem bubrega bila je brza i u osnovi potpuna (>90%) unutar 24 sata. Manje od 1% primijenjene doze izlučuje se u stolici. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nema nakupljanja rivastigmina ili dekarbamiliranog metabolita.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nakon doza rivastigmina u oralnim kapsulama do 12 mg/dan, u bolesnika s Alzheimerovom bolešću, uporaba nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23% (n=75 pušača i 549 nepušača).

Starije osobe

Dok je bioraspoloživost rivastigmina veća u starijih nego u mladih zdravih dobrovoljaca, ispitivanja na bolesnicima s Alzheimerovom bolešću u dobi između 50 i 92 godine nisu pokazala da se bioraspoloživost mijenja s dobi.

Oštećenje jetre

Cmax rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC rivastigmina bila je više nego dvostruko veća u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, nego u zdravih ispitanika.

Oštećenje bubrega

U usporedbi sa zdravim ispitanicima, Cmax i AUC rivastigmina bili su više nego dvostruko veći u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega; no, u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega nije bilo promjena u Cmax i AUC vrijednostima rivastigmina.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora, miševa i pasa otkrila su samo učinke povezane s prekomjernim farmakološkim djelovanjem. Nije zapažena toksičnost u ciljnim organima. Zbog osjetljivosti korištenih životinjskih modela, u ispitivanjima na životinjama nisu postignute granice sigurnosti kod izlaganja ljudi lijeku.

U standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, rivastigmin nije bio mutagen, osim u testu kromosomske aberacije na perifernim limfocitima ljudi u dozi koja je bila 104 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti. In vivo mikronukleusni test bio je negativan. Glavni metabolit NAP226-90 također nije pokazao genotoksični potencijal.

U ispitivanjima na miševima i štakorima pri maksimalnoj dozi koju su životinje podnosile, nije utvrđen dokaz kancerogenosti, iako je izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila niža od izloženosti u ljudi. Preračunata na tjelesnu površinu, izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno jednaka maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 12 mg/dan; no, u usporedbi s maksimalnom dozom za ljude, u životinja je postignut približno njen 6-struki višekratnik.

U životinja rivastigmin prolazi kroz posteljicu i izlučuje se u mlijeko. U ispitivanjima peroralne primjene lijeka na skotnim ženkama štakora i kunića nije bilo naznaka teratogenog potencijala rivastigmina. U peroralnim ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva roditeljske generacije ili njihovog potomstva.

Ispitivanje rivastigmina na zečevima ukazalo je na blagi potncijal iritacije oka/sluznice.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Manitol

Celuloza, mikrokristalična Hidroksipropilceluloza

Aroma spearminta (ulje paprene metvice, maltodekstrin kukuruza)

Aroma paprene metvice (maltodekstrin, arapska guma, sorbitol E420, ulje divlje metvice, L-mentol) Krospovidon

Kalcijev silikat Magnezijev stearat

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 ili 112 x 1 tableta u perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze s OPA/Al/PVC filmom i PET/Al odvojivom folijom, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

14 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/525/026

28 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/525/027

30 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/525/028

56 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/525/029

60 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/525/030

112 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/525/031

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 11. svibnja 2009.

Datum posljednje obnove:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Nimvastid 3 mg raspadljive tablete za usta

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka raspadljiva tableta za usta sadrži rivastigmin hidrogentartarat koji odgovara 3 mg rivastigmina.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka raspadljiva tableta za usta sadrži 10,5 µg sorbitola E420.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Raspadljiva tableta za usta.

Tablete su okrugle i bijele.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije.

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije ili demencije povezane s Parkinsonovom bolešću.

Dijagnozu treba postaviti u skladu s trenutnim smjernicama. Liječenje rivastigminom treba započeti jedino ako postoji njegovatelj koji će redovito nadzirati uzima li bolesnik lijek.

Doziranje

Rivastigmin treba primjenjivati dva puta dnevno, uz jutarnji i večernji obrok.

Nimvastid raspadljiva tableta za usta treba se staviti na jezik, gdje će se brzo rastopiti u slini kako bi se lakše progutala. Raspadljiva tableta za usta teško se vadi iz usta. S obzirom da je raspadljiva tableta za usta lomljiva, potrebno ju je uzeti odmah nakon otvaranja blistera.

Rivastigmin raspadljiva tableta za usta bioekvivalentna je rivastigmin kapsulama, sa sličnom brzinom i opsegom apsorpcije. Primjenjuje se u istoj dozi i učestalosti kao i rivastigmin kapsule. Rivastigmin raspadljive tablete za usta mogu se koristiti kao zamjena za rivastigmin kapsule.

Početna doza

1,5 mg dva puta na dan.

Titriranje doze

Početna doza je 1,5 mg dva puta na dan. Ako se ova doza nakon najmanje dva tjedna liječenja dobro podnosi, doza se može povećati na 3 mg dva puta dnevno. Daljnja se povećanja na dozu od 4,5 mg, a zatim na 6 mg dva puta dnevno, trebaju također zasnivati na dobroj podnošljivosti trenutne doze, a mogu se razmatrati nakon najmanje dva tjedna liječenja s tom dozom.

Ako se u bolesnika s demencijom koja je povezana s Parkinsonovom bolešću tijekom liječenja uoče nuspojave (npr. mučnina, povraćanje, abdominalna bol ili gubitak teka), smanjenje tjelesne težine ili pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma (npr. tremora), oni se mogu izbjeći izostavljanjem jedne ili više doza. Ako nuspojave i dalje traju, dnevnu dozu treba privremeno smanjiti na prethodnu dozu koju je bolesnik dobro podnosio ili se liječenje može prekinuti.

Doza održavanja

Djelotvorna doza je 3 do 6 mg dva puta na dan; da bi se postigla maksimalna korist od liječenja, bolesnike treba održavati na najvišoj dozi koju dobro podnose. Preporučena maksimalna dnevna doza je 6 mg dva puta dnevno.

Liječenje dozom održavanja može se nastaviti tako dugo dok za bolesnika postoji korist od liječenja. Zbog toga je potrebno redovito provjeravati kliničku korist primjene rivastigmina, osobito u bolesnika koji se liječe dozama manjim od 3 mg dva puta dnevno. Ako nakon 3 mjeseca liječenja bolesnika dozom održavanja ne dođe do povoljne promjene u brzini smanjivanja simptoma demencije u bolesnika, liječenje treba prekinuti. Na prekid liječenja treba također pomišljati kad više nije prisutan dokaz terapijskog učinka.

Individualni odgovor na rivastigmin ne može se predvidjeti. No, veći terapijski učinak uočen je u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i s umjerenom demencijom. Slično tome, zapažen je veći učinak u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i vidnim halucinacijama (vidjeti dio 5.1).

Terapijski učinak nije proučavan u placebo kontroliranim ispitivanjima duljim od 6 mjeseci.

Ponovni početak liječenja

Ako se liječenje prekine na više od tri dana, treba ga ponovno početi u dozi od 1,5 mg dva puta dnevno. Dozu treba nakon toga titrirati kao što je gore opisano.

Oštećenje bubrega i jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doze. Međutim, u ovih populacija bolesnika, zbog veće izloženosti, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju glede titriranja prema individualnoj podnošljivosti jer bolesnici s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre mogu razviti više nuspojava ovisnih o dozi. Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre, međutim, Nimvastid tablete mogu se primjenjivati u ovoj bolesničkoj populaciji pod uvjetom da se provodi pažljivo praćenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Nimvastida u pedijatrijskoj populaciji u liječenju Alzheimerove bolesti.

4.3 Kontraindikacije

Primjena ovog lijeka kontraindicirana je u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar rivastigmin, druge derivate karbamata ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju pri većim dozama. Ako se liječenje prekida na više od tri dana, treba ga ponovno početi dozom od 1,5 mg dva puta na dan, kako bi se smanjila mogućnost nuspojava (npr. povraćanja).

Reakcije na mjestu primjene obično su blagog ili umjerenog intenziteta i mogu se pojaviti kod primjene rivastigminskog flastera. Ove reakcije nisu same po sebi indikacija senzibilizacije. Međutim, primjena rivastigminskog flastera može dovesti do alergijskog kontaktnog dermatitisa.

Na alergijski kontaktni dermatitis treba posumnjati ako se reakcije na mjestu primjene prošire izvan opsega flastera, ako postoji dokaz intenzivnije lokalne reakcije (npr. povećanje eritema, edema, papula, vezikula) te ako se simptomi ne povuku značajno unutar 48 sati nakon skidanja flastera. U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici u kojih se razviju reakcije na mjestu primjene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis na rivastigminski flaster te koje još treba liječiti rivastigminom, treba samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnog testa na alergiju te pod strogim liječničkim nadzorom. Neki bolesnici senzibilizirani na rivastigmin izlaganjem rivastigminskom flasteru možda neće moći uzimati rivastigmin u bilo kojem obliku.

Postojala su rijetka iskustva s alergijskim dermatitisom (diseminiranim) u bolesnika nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene rivastigmina bez obzira na put primjene (peroralno, transdermalno). U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

O tome bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti odgovarajuće upute.

Titriranje doze: nuspojave (npr. hipertenzija i halucinacije u bolesnika s Alzheimerovom demencijom te pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma, osobito tremora, u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću) zapažene su ubrzo nakon povećanja doze. One mogu reagirati na smanjenje doze. U ostalim je slučajevima prekinuta primjena rivastigmina (vidjeti dio 4.8).

Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva ovisni su o dozi te se mogu javiti osobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u žena. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućine te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.

Moguć je gubitak tjelesne težine u bolesnika s Alzheimerovom bolešću. Primjena inhibitora kolinesteraze, uključujući rivastigmin, bila je u tih bolesnika povezana s gubitkom tjelesne težine. Tijekom liječenja potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

U slučaju teškog povraćanja povezanog s liječenjem rivastigminom, nužno je prikladno podesiti dozu kao što se preporučuje u dijelu 4.2. Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.8). Čini se da su se takvi događaji javljali osobito nakon povećavanja doze ili visokih doza rivastigmina.

Rivastigmin može uzrokovati bradikardiju koja predstavlja rizični čimbenik za pojavu torsades de pointes, pretežito u bolesnika s rizičnim čimbenicima. Savjetuje se oprez u bolesnika s visokim rizikom od razvoja torsades de pointes, primjerice, bolesnici s nekompenziranim zatajenjem srca, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju ili bolesnici koji istodobno koriste lijekove za koje je poznato da induciraju produženje QT-intervala i/ili torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Mora se paziti kada se rivastigmin primjenjuje u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8).

Rivastigmin može uzrokovati povećanu sekreciju želučane kiseline. Treba pažljivo postupati pri liječenju bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja.

Inhibitore kolinesteraze treba pažljivo propisivati bolesnicima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Kolinomimetici mogu inducirati ili pogoršati urinamu opstrukciju i napadaje. Pri liječenju bolesnika koji su predisponirani za takve bolesti, preporučuje se oprez.

Nije istražena primjena rivastigmina u bolesnika s teškom demencijom Alzheimerove bolesti ili onom povezanom s Parkinsonovom bolešću, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama poremećaja pamćenja (npr. smanjenje kognitivne sposobnosti povezane s dobi) te se stoga ne preporučuje primjena u ovoj populaciji bolesnika.

Poput drugih kolinomimetika, rivastigmin može pogoršati ili inducirati ekstrapiramidalne simptome. Pogoršanje (uključujući bradikineziju, diskineziju, neuobičajeni hod) i povećana incidencija ili težina tremora zapaženi su u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.8). U nekim su slučajevima ti događaji doveli do prekida liječenja rivastigminom (npr. prekidi liječenja zbog tremora u 1,7% bolesnika na rivastigminu u odnosu na 0% na placebu). Za te se nuspojave preporučuje kliničko praćenje.

Posebne populacije

U bolesnika s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre može se razviti više nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Moraju se strogo pratiti preporuke za titraciju u skladu s individualnom podnošljivošću. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu proučavani. Međutim, Nimvastid se može koristiti u ovoj populaciji bolesnika te je nužno pažljivo praćenje.

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava te je vjerojatnije da će prekinuti liječenje zbog nuspojava.

Nimvastid sadrži sorbitol E420. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ukoliko je potrebno mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.

S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje i moguće aditivne učinke, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima. Rivastigmin može utjecati na djelovanje antikolinergika (npr. oksibutinina, tolterodina).

Aditivni učinci koji dovode do bradikardije (koja može rezultirati sinkopom) bili su zabilježeni uz kombiniranu primjenu raznih beta blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Za kardiovaskularne beta blokatore očekuje se da su povezani s većim rizikom, ali zabilježeni su slučajevi i u bolesnika koji su koristili druge beta blokatore. Stoga je potreban oprez kada se rivastigmin kombinira s beta blokatorima i drugim tvarima za bradikardiju (npr. antiaritmicima skupine III, antagonistima kalcijevih kanala, digitalis glikozidom, pilokarpinom).

Obzirom da bradikardija predstavlja rizik za pojavu torsades de pointes, kombinacija rivastigmina s lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes kao što su što su antipsihotici npr. neki fenotiazini (klorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veralipride), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin mora se pažljivo pratiti te također može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena rivastigmina ne utječe na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i rivastigmina.

Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima ne čine se vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkolinesterazom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rivastigmin i/ili metaboliti prelaze posteljicu u gravidnih životinja. Nije poznato da li se to događa u ljudi. Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženosti u trudnoći. U ispitivanjima u štakora tijekom i nakon trudnoće uočeno je produljenje vremena gestacije.

Rivastigmin se ne bi trebao primjenjivati tijekom trudnoće, osim u slučaju jasne potrebe.

Dojenje

U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Zbog toga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost

Nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva štakora (vidjeti dio 5.3). Učinci rivastigmina na plodnost u ljudi nisu poznati.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Alzheimerova bolest može postepeno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rada sa strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do omaglice i somnolencije, posebice na početku liječenja ili pri povećavanju doze. Posljedično tome, rivastigmin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog toga odgovorni liječnik treba rutinski procijeniti sposobnost bolesnika s demencijom koji uzimaju rivastigmin, mogu li nastaviti upravljati vozilima ili raditi sa složenim strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave su one gastrointestinalne, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), osobito tijekom titracije. Utvrđeno je da su bolesnice u kliničkim ispitivanjima bile osjetljivije od muških bolesnika na gastrointestinalne nuspojave i gubitak tjelesne težine.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u Tablici 1 i 2 navedene su prema MedDRA organskim sustavima i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Sljedeće nuspojave, navedene ispod u Tablici 1, prikupljene su u bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih rivastigminom.

Tablica 1

Infekcije i infestacije

 

Vrlo rijetko

Infekcija urinarnog trakta

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo često

Anoreksija

Često

Smanjen apetit

Nije poznato

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Noćne more

Često

Agitacija

Često

Konfuzija

Često

Anksioznost

Manje često

Nesanica

Manje često

Depresija

Vrlo rijetko

Halucinacije

Nije poznato

Agresivnost, nemir

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Omaglica

Često

Glavobolja

Često

Somnolencija

Često

Tremor

Manje često

Sinkopa

Rijetko

Napadaji

Vrlo rijetko

Ekstrapiramidalni simptomi (uključujući pogoršanje

 

Parkinsonove bolesti)

 

 

Srčani poremećaji

 

Rijetko

Angina pektoris

Vrlo rijetko

Aritmija srca (npr. bradikardija, atrioventrikularni blok

 

fibrilacija atrija i tahikardija)

Nije poznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Vrlo rijetko

Hipertenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Vrlo često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Rijetko

Ulkusi želuca i dvanaesnika

Vrlo rijetko

Gastrointestinalno krvarenjePankreatitis

Vrlo rijetko

Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s

Nije poznato

rupturom jednjaka (vidjeti dio 4,4).

Poremećaji jetre i žuči

 

Manje često

Povišeni rezultati testova funkcije jetre

Nije poznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Rijetko

Osip

Nije poznato

Svrbež, alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije

 

na mjestu primjene

 

Često

Umor i astenija

Često

Opća slabost

Manje često

Padanje

Pretrage

 

Često

Gubitak tjelesne težine

Tablica 2 pokazuje nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja provedenih u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću liječenih rivastigmin kapsulama.

Tablica 2

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Često

Smanjeni apetit

Često

Dehidracija

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Nesanica

Često

Anksioznost

Često

Nemir

Često

Halucinacije, vidne

Često

Depresija

Nije poznato

Agresivnost

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Tremor

Često

Omaglica

Često

Somnolencija

Često

Glavobolja

Često

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

Često

Bradikinezija

Često

Diskinezija

Često

Hipokinezija

Često

Rigor s fenomenom zupčanika

Manje često

Distonija

Srčani poremećaji

 

Često

Bradikardija

Manje često

Fibrilacija atrija

Manje često

Atrioventrikularni blok

Nije poznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Često

Hipertenzija

Manje često

Hipotenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Često

Prekomjerno lučenje sline

Poremećaji jetre i žuči

 

Nije poznato

Hepatitis

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Nije poznato

Alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije

 

na mjestu primjene

 

Vrlo često

Padanje

Često

Umor i astenija

Često

Poremećaj hoda

Često

Hod kod Parkinsonove bolesti

Tablica 3 navodi broj i postotak bolesnika iz specifičnog kliničkog ispitivanja u trajanju od 24 tjedna, provedenog s rivastigminom u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, pri čemu su nuspojave, koje bi mogle odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma, bile unaprijed definirane.

Tablica 3

Unaprijed definirani štetni događaji koji mogu

Rivastigmin

Placebo

odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma u

n (%)

n (%)

bolesnika s demencijom povezanom s

 

 

Parkinsonovom bolešću

 

 

Ukupan broj ispitanih bolesnika

362 (100)

179 (100)

Ukupan broj bolesnika s unaprijed određenim štetnim

99 (27,3)

28 (15,6)

događajem (događajima)

 

 

Tremor

37 (10,2)

7 (3,9)

Padanje

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

12 (3,3)

2 (1,1)

Prekomjerno lučenje sline

5 (1,4)

Diskinezija

5 (1,4)

1 (0,6)

Parkinsonizam

8 (2,2)

1 (0,6)

Hipokinezija

1 (0,3)

Poremećaj kretanja

1 (0,3)

Bradikinezija

9 (2,5)

3 (1,7)

Distonija

3 (0,8)

1 (0,6)

Poremećaj hoda

5 (1,4)

Mišićna rigidnost

1 (0,3)

Poremećaj ravnoteže

3 (0,8)

2 (1,1)

Muskuloskeletna ukočenost

3 (0,8)

Tresavica

1 (0,3)

Motorička disfunkcija

1 (0,3)

 

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Većina slučajeva slučajnog predoziranja nije bila povezana s nekim od kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo su svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili liječenje rivastigminom 24 sata nakon predoziranja.

Zabilježena je kolinergička toksičnost s muskarinskim simptomima koji su uočeni uz umjereno trovanje kao što su mioza, crvenilo uz osjećaj vrućine, probavni poremećaji uključujući bol u abdomenu, mučninu, povraćanje i proljev, bradikardija, bronhospazam i pojačano izlučivanje bronhijalne sluzi, hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje očiju, hipotenzija i hipersekrecija sline.

U težim slučajevima mogu se razviti nikotinski učinci kao što su slabost mišića, fascikulacije, napadaji i respiratorni arest s mogućim smrtnim ishodima.

Uz to, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva omaglice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja konfuzije, hipertenzije, halucinacije i malaksalosti.

Zbrinjavanje

S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko l sat, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja u iduća 24 sata ne daju daljnje doze rivastigmina. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.

U slučaju masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza intravenskog atropin sulfata od 0,03 mg/kg, dok sljedeće doze ovise o kliničkom odgovoru. Ne preporučuje se primjena skopolamina kao antidota.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, antikolinesteraze, ATK oznaka: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa, za kojeg se smatra da olakšava kolinergičku neurotransmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina kojeg otpuštaju funkcionalno intaktni kolinergički neuroni. Stoga rivastigmin može imati ublažavajuće djelovanje na kolinergički posredovane deficite kognitivne funkcije kod demencije povezane s Alzheimerovom i Parkinsonovom bolešću.

Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljanim enzimima tvori kovalentno vezani kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih, mladih muškaraca oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) za približno 40% unutar prvih 1,5 sati nakon primjene. Aktivnost enzima vraća se na početne razine za oko 9 sati nakon što se postigne maksimalno inhibitorno djelovanje. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću inhibicija AChE u cerebrospinalnoj tekućini rivastigminom bila je ovisna o dozi sve do 6 mg dva puta na dan, što je bila najviša ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilkolinesteraze u cerebrospinalnoj tekućini

14 bolesnika s Alzheimerovom bolešću, koji su bili liječeni rivastigminom, bila je slična inhibiciji AChE.

Klinička ispitivanja u Alzheimerovoj demenciji

Djelotvornost rivastigmina utvrđena je korištenjem tri nezavisne, područno specifične ljestvice za procjenu, koje su upotrebljavane u periodičkim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci. One uključuju ADAS-Cog ljestvicu (eng. Alzheimer’s Disease Assessment Scale –kognitivna podljestvica, mjerilo kognitivne sposobnosti koje se temelji na izvedbi), CIBIC-Plus ljestvicu (eng.

Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, detaljna globalna procjena bolesnika od strane liječnika, u koju su uvršteni podaci dobiveni od njegovatelja) te PDS ljestvicu (eng. Progressive Deterioration Scale, njegovateljeva procjena svakodnevnih aktivnosti, uključujući osobnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za domaćinstvo kao što su odlazak u kupovinu, očuvanje sposobnosti orijentiranja u okolini, kao i uključivanje u aktivnosti koje se odnose na financije, itd.).

Ispitivani bolesnici imali su broj bodova od 10 do 24 na MMSE ljestvici (eng. Mini-Mental State Examination – kratki pregled mentalnog stanja).

U Tablici 4 ispod prikazani su rezultati bolesnika s klinički relevantnim odgovorom, iz udruženih rezultata dva ispitivanja s fleksibilnom dozom, od tri osnovna 26-tjedna multicentrična ispitivanja u bolesnika s blagom do umjereno teškom Alzheimerovom demencijom. Klinički značajno poboljšanje u ovim ispitivanjima definirano je prvenstveno kao poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog ljestvici, poboljšanje na CIBIC-Plus ili poboljšanje od najmanje 10% na PDS ljestvici.

Dodatno, post-hoc definicija odgovora nalazi se u istoj tablici. Za sekundarnu je definiciju odgovora bilo potrebno poboljšanje od 4 boda ili više na ADAS-Cog ljestvici, nikakvo pogoršanje na CIBIC- Plus ljestvici te nikakvo pogoršanje na PDS ljestvici. Srednja vrijednost stvarne dnevne doze za osobe koje su dobro reagirale na liječenje u skupini koja je primala 6-12 mg, prema ovoj definiciji, bila je 9,3 mg. Važno je napomenuti da se ljestvice korištene u ovoj indikaciji razlikuju, a izravne usporedbe rezultata za različita terapijska sredstva nisu važeća.

Tablica 4

 

Bolesnici s klinički značajnim odgovorom (%)

 

Populacija planirana za liječenje

Zadnje zapažanje preneseno

 

(ITT)

 

dalje (LOCF)

Mjerilo odgovora

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

6-12 mg

 

 

6-12 mg

 

 

N=473

 

N=472

N=379

N=444

ADAS-Cog: poboljšanje

21***

 

25***

od najmanje 4 boda

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: poboljšanje

 

29***

32***

PDS: poboljšanje od

 

26***

30***

najmanje 10%

 

 

 

 

 

Poboljšanje od najmanje

 

10*

12**

4 boda na ADAS-Cog bez

 

 

 

 

 

pogoršanja na

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus i PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Klinička ispitivanja u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću

Djelotvornost rivastigmina u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću pokazana je u 24-tjednom multicentričnom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, osnovnom ispitivanju te njegovoj 24- tjednoj otvorenoj produženoj fazi. Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su MMSE (eng. Mini- Mental State Examination) vrijednost od 10 do 24. Djelotvornost je utvrđena primjenom dvije neovisne ljestvice koje su procjenjivane u redovitim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci kako je prikazano u donjoj Tablici 5: ADAS-Cog, mjerilo kognitivne sposobnosti i globalno mjerilo ADCS-CGIC (eng. Alzheimer’s Disease Cooperative Study- Clinician’s Global Impression of Change, ispitivanje suradljivosti osoba s Alzheimerovom bolešću- globalna procjena bolesnika od strane liječnika).

Tablica 5

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

Parkinsonovom bolešću

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

Populacija ITT + RDO

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Početna srednja vrijednost ± SD

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/d

 

n/d

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

2,881

 

 

n/d

 

p-vrijednost u odnosu na placebo

<0,0011

0,0072

Populacija ITT – LOCF

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Početna srednja vrijednost ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/d

 

n/d

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

3,54

 

 

n/d

 

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

 

<0,001

<0,001

 

 

 

1Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

2Zbog prikladnosti su prikazani prosječni podaci, analiza po kategorijama provedena je primjenom van Elterenovog testa.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO: (eng. Retrieved Drop Outs-slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir); LOCF (eng. Last Observation Carried Forward; zadnje zapažanje prenešeno dalje).

Iako se učinak liječenja pokazao u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji, podaci su upućivali da je, u odnosu na placebo, veći učinak liječenja viđen u podskupini bolesnika s umjerenom demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću. Slično tome, zapažen je veći učinak liječenja u bolesnika s vidnim halucinacijama (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6

Demencija povezana s

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

Parkinsonovom bolešću

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

Bolesnici s vidnim

Bolesnici bez vidnih

 

halucinacijama

halucinacija

 

 

Populacija ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Početna srednja vrijednost ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Srednja promjena nakon 24 tjedna

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

4,271

 

2,091

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

0,0021

 

0,0151

 

Bolesnici s umjerenom

Bolesnici s blagom

 

demencijom (MMSE 10-17)

demencijom (MMSE 18-24)

Populacija ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Početna srednja vrijednost ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

4,731

 

2,141

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

0,0021

 

0,0101

1 Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO (eng. Retrieved Drop Outs; slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir).

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s rivastigminom u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Alzheimerove demencije te u liječenju demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Rivastigmin raspadljiva tableta za usta bioekvivalentna je rivastigmin kapsulama, sa sličnom brzinom i opsegom apsorpcije. Rivastigmin raspadljive tablete za usta mogu se koristiti kao zamjena za rivastigmin kapsule.

Apsorpcija

Rivastigmin se apsorbira brzo i potpuno. Vršne se koncentracije u plazmi postižu za približno 1 sat. Kao posljedica interakcije rivastigmina s njegovim ciljnim enzimom, povećanje bioraspoloživosti je oko 1,5 puta veće od onoga koje se očekuje od povećanja doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon doze od 3 mg iznosi oko 36%±13%. Primjena rivastigmina s hranom odgađa apsorpciju (tmax) za

90 minuta te snižava Cmax i povećava AUC za otprilike 30%.

Distribucija

Rivastigmin se veže na proteine plazme približno 40%. Brzo prolazi kroz krvnomoždanu barijeru te ima prividni volumen distribucije u rasponu od 1,8 do 2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigmin se metabolizira brzo i u velikoj mjeri (poluvrijeme eliminacije u plazmi je približno

1 sat), primarno hidrolizom posredovanom kolinesterazom, u dekarbamilirani metabolit. In vitro, taj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju acetilkolinesteraze (<10%).

Na temelju in vitro ispitivanja, ne očekuje se nikakva farmakokinetička interakcija s lijekovima koji se metaboliziraju sljedećim izoenzimima citokroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1,

CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na temelju dokaza iz ispitivanja na životinjama, u metabolizam rivastigmina minimalno su uključeni glavni izoenzimi citrokroma P450. Ukupni je klirens rivastigmina u plazmi bio oko 130 l/h nakon intravenske doze od 0,2 mg, a smanjio se na 70 l/h nakon intravenske doze od 2,7 mg.

Eliminacija

Nepromijenjeni rivastigmin nije nađen u mokraći; glavni put eliminacije je izlučivanje metabolita putem bubrega. Nakon primjene rivastigmina označenog s 14C, eliminacija putem bubrega bila je brza i u osnovi potpuna (>90%) unutar 24 sata. Manje od 1% primijenjene doze izlučuje se u stolici. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nema nakupljanja rivastigmina ili dekarbamiliranog metabolita.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nakon doza rivastigmina u oralnim kapsulama do 12 mg/dan, u bolesnika s Alzheimerovom bolešću, uporaba nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23% (n=75 pušača i 549 nepušača).

Starije osobe

Dok je bioraspoloživost rivastigmina veća u starijih nego u mladih zdravih dobrovoljaca, ispitivanja na bolesnicima s Alzheimerovom bolešću u dobi između 50 i 92 godine nisu pokazala da se bioraspoloživost mijenja s dobi.

Oštećenje jetre

Cmax rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC rivastigmina bila je više nego dvostruko veća u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, nego u zdravih ispitanika.

Oštećenje bubrega

U usporedbi sa zdravim ispitanicima, Cmax i AUC rivastigmina bili su više nego dvostruko veći u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega; no, u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega nije bilo promjena u Cmax i AUC vrijednostima rivastigmina.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora, miševa i pasa otkrila su samo učinke povezane s prekomjernim farmakološkim djelovanjem. Nije zapažena toksičnost u ciljnim organima. Zbog osjetljivosti korištenih životinjskih modela, u ispitivanjima na životinjama nisu postignute granice sigurnosti kod izlaganja ljudi lijeku.

U standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, rivastigmin nije bio mutagen, osim u testu kromosomske aberacije na perifernim limfocitima ljudi u dozi koja je bila 104 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti. In vivo mikronukleusni test bio je negativan. Glavni metabolit NAP226-90 također nije pokazao genotoksični potencijal.

U ispitivanjima na miševima i štakorima pri maksimalnoj dozi koju su životinje podnosile, nije utvrđen dokaz kancerogenosti, iako je izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila niža od izloženosti u ljudi. Preračunata na tjelesnu površinu, izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno jednaka maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 12 mg/dan; no, u usporedbi s maksimalnom dozom za ljude, u životinja je postignut približno njen 6-struki višekratnik.

U životinja rivastigmin prolazi kroz posteljicu i izlučuje se u mlijeko. U ispitivanjima peroralne primjene lijeka na skotnim ženkama štakora i kunića nije bilo naznaka teratogenog potencijala rivastigmina. U peroralnim ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva roditeljske generacije ili njihovog potomstva.

Ispitivanje rivastigmina na zečevima ukazalo je na blagi potncijal iritacije oka/sluznice.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Manitol

Celuloza, mikrokristalična Hidroksipropilceluloza

Aroma spearminta (ulje paprene metvice, maltodekstrin kukuruza)

Aroma paprene metvice (maltodekstrin, arapska guma, sorbitol E420, ulje divlje metvice, L-mentol) Krospovidon

Kalcijev silikat Magnezijev stearat

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 ili 112 x 1 tableta u perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze s OPA/Al/PVC filmom i PET/Al odvojivom folijom, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

28 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/525/032

30 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/525/033

56 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/525/034

60 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/525/035

112 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/525/036

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 11. svibnja 2009.

Datum posljednje obnove:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Nimvastid 4,5 mg raspadljive tablete za usta

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka raspadljiva tableta za usta sadrži rivastigmin hidrogentartarat koji odgovara 4,5 mg rivastigmina.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka raspadljiva tableta za usta sadrži 15,75 µg sorbitola E420.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Raspadljiva tableta za usta.

Tablete su okrugle i bijele.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije.

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije ili demencije povezane s Parkinsonovom bolešću.

Dijagnozu treba postaviti u skladu s trenutnim smjernicama. Liječenje rivastigminom treba započeti jedino ako postoji njegovatelj koji će redovito nadzirati uzima li bolesnik lijek.

Doziranje

Rivastigmin treba primjenjivati dva puta dnevno, uz jutarnji i večernji obrok.

Nimvastid raspadljiva tableta za usta treba se staviti na jezik, gdje će se brzo rastopiti u slini kako bi se lakše progutala. Raspadljiva tableta za usta teško se vadi iz usta. S obzirom da je raspadljiva tableta za usta lomljiva, potrebno ju je uzeti odmah nakon otvaranja blistera.

Rivastigmin raspadljiva tableta za usta bioekvivalentna je rivastigmin kapsulama, sa sličnom brzinom i opsegom apsorpcije. Primjenjuje se u istoj dozi i učestalosti kao i rivastigmin kapsule. Rivastigmin raspadljive tablete za usta mogu se koristiti kao zamjena za rivastigmin kapsule.

Početna doza

1,5 mg dva puta na dan.

Titriranje doze

Početna doza je 1,5 mg dva puta na dan. Ako se ova doza nakon najmanje dva tjedna liječenja dobro podnosi, doza se može povećati na 3 mg dva puta dnevno. Daljnja se povećanja na dozu od 4,5 mg, a zatim na 6 mg dva puta dnevno, trebaju također zasnivati na dobroj podnošljivosti trenutne doze, a mogu se razmatrati nakon najmanje dva tjedna liječenja s tom dozom.

Ako se u bolesnika s demencijom koja je povezana s Parkinsonovom bolešću tijekom liječenja uoče nuspojave (npr. mučnina, povraćanje, abdominalna bol ili gubitak teka), smanjenje tjelesne težine ili pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma (npr. tremora), oni se mogu izbjeći izostavljanjem jedne ili više doza. Ako nuspojave i dalje traju, dnevnu dozu treba privremeno smanjiti na prethodnu dozu koju je bolesnik dobro podnosio ili se liječenje može prekinuti.

Doza održavanja

Djelotvorna doza je 3 do 6 mg dva puta na dan; da bi se postigla maksimalna korist od liječenja, bolesnike treba održavati na najvišoj dozi koju dobro podnose. Preporučena maksimalna dnevna doza je 6 mg dva puta dnevno.

Liječenje dozom održavanja može se nastaviti tako dugo dok za bolesnika postoji korist od liječenja. Zbog toga je potrebno redovito provjeravati kliničku korist primjene rivastigmina, osobito u bolesnika koji se liječe dozama manjim od 3 mg dva puta dnevno. Ako nakon 3 mjeseca liječenja bolesnika dozom održavanja ne dođe do povoljne promjene u brzini smanjivanja simptoma demencije u bolesnika, liječenje treba prekinuti. Na prekid liječenja treba također pomišljati kad više nije prisutan dokaz terapijskog učinka.

Individualni odgovor na rivastigmin ne može se predvidjeti. No, veći terapijski učinak uočen je u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i s umjerenom demencijom. Slično tome, zapažen je veći učinak u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i vidnim halucinacijama (vidjeti dio 5.1).

Terapijski učinak nije proučavan u placebo kontroliranim ispitivanjima duljim od 6 mjeseci.

Ponovni početak liječenja

Ako se liječenje prekine na više od tri dana, treba ga ponovno početi u dozi od 1,5 mg dva puta dnevno. Dozu treba nakon toga titrirati kao što je gore opisano.

Oštećenje bubrega i jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doze. Međutim, u ovih populacija bolesnika, zbog veće izloženosti, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju glede titriranja prema individualnoj podnošljivosti jer bolesnici s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre mogu razviti više nuspojava ovisnih o dozi. Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre, međutim, Nimvastid tablete mogu se primjenjivati u ovoj bolesničkoj populaciji pod uvjetom da se provodi pažljivo praćenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Nimvastida u pedijatrijskoj populaciji u liječenju Alzheimerove bolesti.

4.3 Kontraindikacije

Primjena ovog lijeka kontraindicirana je u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvarrivastigmin, druge derivate karbamata ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju pri većim dozama. Ako se liječenje prekida na više od tri dana, treba ga ponovno početi dozom od 1,5 mg dva puta na dan, kako bi se smanjila mogućnost nuspojava (npr. povraćanja).

Reakcije na mjestu primjene obično su blagog ili umjerenog intenziteta i mogu se pojaviti kod primjene rivastigminskog flastera. Ove reakcije nisu same po sebi indikacija senzibilizacije. Međutim, primjena rivastigminskog flastera može dovesti do alergijskog kontaktnog dermatitisa.

Na alergijski kontaktni dermatitis treba posumnjati ako se reakcije na mjestu primjene prošire izvan opsega flastera, ako postoji dokaz intenzivnije lokalne reakcije (npr. povećanje eritema, edema, papula, vezikula) te ako se simptomi ne povuku značajno unutar 48 sati nakon skidanja flastera. U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici u kojih se razviju reakcije na mjestu primjene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis na rivastigminski flaster te koje još treba liječiti rivastigminom, treba samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnog testa na alergiju te pod strogim liječničkim nadzorom. Neki bolesnici senzibilizirani na rivastigmin izlaganjem rivastigminskom flasteru možda neće moći uzimati rivastigmin u bilo kojem obliku.

Postojala su rijetka iskustva s alergijskim dermatitisom (diseminiranim) u bolesnika nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene rivastigmina bez obzira na put primjene (peroralno, transdermalno). U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

O tome bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti odgovarajuće upute.

Titriranje doze: nuspojave (npr. hipertenzija i halucinacije u bolesnika s Alzheimerovom demencijom te pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma, osobito tremora, u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću) zapažene su ubrzo nakon povećanja doze. One mogu reagirati na smanjenje doze. U ostalim je slučajevima prekinuta primjena rivastigmina (vidjeti dio 4.8).

Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva ovisni su o dozi te se mogu javiti osobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u žena. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućine te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.

Moguć je gubitak tjelesne težine u bolesnika s Alzheimerovom bolešću. Primjena inhibitora kolinesteraze, uključujući rivastigmin, bila je u tih bolesnika povezana s gubitkom tjelesne težine. Tijekom liječenja potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

U slučaju teškog povraćanja povezanog s liječenjem rivastigminom, nužno je prikladno podesiti dozu kao što se preporučuje u dijelu 4.2. Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.8). Čini se da su se takvi događaji javljali osobito nakon povećavanja doze ili visokih doza rivastigmina.

Rivastigmin može uzrokovati bradikardiju koja predstavlja rizični čimbenik za pojavu torsades de pointes, pretežito u bolesnika s rizičnim čimbenicima. Savjetuje se oprez u bolesnika s visokim rizikom od razvoja torsades de pointes, primjerice, bolesnici s nekompenziranim zatajenjem srca, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju ili bolesnici koji istodobno koriste lijekove za koje je poznato da induciraju produženje QT-intervala i/ili torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Mora se paziti kada se rivastigmin primjenjuje u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8).

Rivastigmin može uzrokovati povećanu sekreciju želučane kiseline. Treba pažljivo postupati pri liječenju bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja.

Inhibitore kolinesteraze treba pažljivo propisivati bolesnicima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Kolinomimetici mogu inducirati ili pogoršati urinamu opstrukciju i napadaje. Pri liječenju bolesnika koji su predisponirani za takve bolesti, preporučuje se oprez.

Nije istražena primjena rivastigmina u bolesnika s teškom demencijom Alzheimerove bolesti ili onom povezanom s Parkinsonovom bolešću, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama poremećaja pamćenja (npr. smanjenje kognitivne sposobnosti povezane s dobi) te se stoga ne preporučuje primjena u ovoj populaciji bolesnika.

Poput drugih kolinomimetika, rivastigmin može pogoršati ili inducirati ekstrapiramidalne simptome. Pogoršanje (uključujući bradikineziju, diskineziju, neuobičajeni hod) i povećana incidencija ili težina tremora zapaženi su u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.8). U nekim su slučajevima ti događaji doveli do prekida liječenja rivastigminom (npr. prekidi liječenja zbog tremora u 1,7% bolesnika na rivastigminu u odnosu na 0% na placebu). Za te se nuspojave preporučuje kliničko praćenje.

Posebne populacije

U bolesnika s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre može se razviti više nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Moraju se strogo pratiti preporuke za titraciju u skladu s individualnom podnošljivošću. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu proučavani. Međutim, Nimvastid se može koristiti u ovoj populaciji bolesnika te je nužno pažljivo praćenje.

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava te je vjerojatnije da će prekinuti liječenje zbog nuspojava.

Nimvastid sadrži sorbitol E420. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ukoliko je potrebno, mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.

S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje i moguće aditivne učinke, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima. Rivastigmin može utjecati na djelovanje antikolinergika (npr. oksibutinina, tolterodina).

Aditivni učinci koji dovode do bradikardije (koja može rezultirati sinkopom) bili su zabilježeni uz kombiniranu primjenu raznih beta blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Za kardiovaskularne beta blokatore očekuje se da su povezani s većim rizikom, ali zabilježeni su slučajevi i u bolesnika koji su koristili druge beta blokatore. Stoga je potreban oprez kada se rivastigmin kombinira s beta blokatorima i drugim tvarima za bradikardiju (npr. antiaritmicima skupine III, antagonistima kalcijevih kanala, digitalis glikozidom, pilokarpinom).

Obzirom da bradikardija predstavlja rizik za pojavu torsades de pointes, kombinacija rivastigmina s lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes kao što su što su antipsihotici npr. neki fenotiazini (klorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veralipride), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin mora se pažljivo pratiti te također može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena rivastigmina ne utječe na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i rivastigmina.

Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima ne čine se vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkolinesterazom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rivastigmin i/ili metaboliti prelaze posteljicu u gravidnih životinja. Nije poznato da li se to događa u ljudi. Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženosti u trudnoći. U ispitivanjima u štakora tijekom i nakon trudnoće uočeno je produljenje vremena gestacije.

Rivastigmin se ne bi trebao primjenjivati tijekom trudnoće, osim u slučaju jasne potrebe.

Dojenje

U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Zbog toga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost

Nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva štakora (vidjeti dio 5.3). Učinci rivastigmina na plodnost u ljudi nisu poznati.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Alzheimerova bolest može postepeno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rada sa strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do omaglice i somnolencije, posebice na početku liječenja ili pri povećavanju doze. Posljedično tome, rivastigmin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog toga odgovorni liječnik treba rutinski procijeniti sposobnost bolesnika s demencijom koji uzimaju rivastigmin, mogu li nastaviti upravljati vozilima ili raditi sa složenim strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave su one gastrointestinalne, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), osobito tijekom titracije. Utvrđeno je da su bolesnice u kliničkim ispitivanjima bile osjetljivije od muških bolesnika na gastrointestinalne nuspojave i gubitak tjelesne težine.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u Tablici 1 i 2 navedene su prema MedDRA organskim sustavima i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Sljedeće nuspojave, navedene ispod u Tablici 1, prikupljene su u bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih rivastigminom.

Tablica 1

Infekcije i infestacije

 

Vrlo rijetko

Infekcija urinarnog trakta

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo često

Anoreksija

Često

Smanjen apetit

Nije poznato

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Noćne more

Često

Agitacija

Često

Konfuzija

Često

Anksioznost

Manje često

Nesanica

Manje često

Depresija

Vrlo rijetko

Halucinacije

Nije poznato

Agresivnost, nemir

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Omaglica

Često

Glavobolja

Često

Somnolencija

Često

Tremor

Manje često

Sinkopa

Rijetko

Napadaji

Vrlo rijetko

Ekstrapiramidalni simptomi (uključujući pogoršanje

 

Parkinsonove bolesti)

 

 

Srčani poremećaji

 

Rijetko

Angina pektoris

Vrlo rijetko

Aritmija srca (npr. bradikardija, atrioventrikularni blok

 

fibrilacija atrija i tahikardija)

Nije poznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Vrlo rijetko

Hipertenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Vrlo često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Rijetko

Ulkusi želuca i dvanaesnika

Vrlo rijetko

Gastrointestinalno krvarenje

Vrlo rijetko

Pankreatitis

Nije poznato

Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s

 

rupturom jednjaka (vidjeti dio 4,4).

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

Manje često

Povišeni rezultati testova funkcije jetre

Nije poznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Rijetko

Osip

Nije poznato

Svrbež, alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije

 

na mjestu primjene

 

Često

Umor i astenija

Često

Opća slabost

Manje često

Padanje

Pretrage

 

Često

Gubitak tjelesne težine

Tablica 2 pokazuje nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja provedenih u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću liječenih rivastigmin kapsulama.

Tablica 2

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Često

Smanjeni apetit

Često

Dehidracija

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Nesanica

Često

Anksioznost

Često

Nemir

Često

Halucinacije, vidne

Često

Depresija

Nije poznato

Agresivnost

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Tremor

Često

Omaglica

Često

Somnolencija

Često

Glavobolja

Često

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

Često

Bradikinezija

Često

Diskinezija

Često

Hipokinezija

Često

Rigor s fenomenom zupčanika

Manje često

Distonija

Srčani poremećaji

 

Često

Bradikardija

Manje često

Fibrilacija atrija

Manje često

Atrioventrikularni blok

Nije poznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Često

Hipertenzija

Manje često

Hipotenzija

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Često

Prekomjerno lučenje sline

Poremećaji jetre i žuči

 

Nije poznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Nije poznato

Alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije

 

na mjestu primjene

 

Vrlo često

Padanje

Često

Umor i astenija

Često

Poremećaj hoda

Često

Hod kod Parkinsonove bolesti

Tablica 3 navodi broj i postotak bolesnika iz specifičnog kliničkog ispitivanja u trajanju od 24 tjedna, provedenog s rivastigminom u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, pri čemu su nuspojave, koje bi mogle odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma, bile unaprijed definirane.

Tablica 3

Unaprijed definirani štetni događaji koji mogu

Rivastigmin

Placebo

odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma u

n (%)

n (%)

bolesnika s demencijom povezanom s

 

 

Parkinsonovom bolešću

 

 

Ukupan broj ispitanih bolesnika

362 (100)

179 (100)

Ukupan broj bolesnika s unaprijed određenim štetnim

(27,3)

28 (15,6)

događajem (događajima)

 

 

 

Tremor

(10,2)

7 (3,9)

Padanje

(5,8)

11 (6,1)

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

(3,3)

2 (1,1)

Prekomjerno lučenje sline

5 (1,4)

Diskinezija

5 (1,4)

1 (0,6)

Parkinsonizam

8 (2,2)

1 (0,6)

Hipokinezija

1 (0,3)

Poremećaj kretanja

1 (0,3)

Bradikinezija

9 (2,5)

3 (1,7)

Distonija

3 (0,8)

1 (0,6)

Poremećaj hoda

5 (1,4)

Mišićna rigidnost

1 (0,3)

Poremećaj ravnoteže

3 (0,8)

2 (1,1)

Muskuloskeletna ukočenost

3 (0,8)

Tresavica

1 (0,3)

Motorička disfunkcija

1 (0,3)

 

 

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Većina slučajeva slučajnog predoziranja nije bila povezana s nekim od kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo su svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili liječenje rivastigminom 24 sata nakon predoziranja.

Zabilježena je kolinergička toksičnost s muskarinskim simptomima koji su uočeni uz umjereno trovanje kao što su mioza, crvenilo uz osjećaj vrućine, probavni poremećaji uključujući bol u abdomenu, mučninu, povraćanje i proljev, bradikardija, bronhospazam i pojačano izlučivanje bronhijalne sluzi, hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje očiju, hipotenzija i hipersekrecija sline.

U težim slučajevima mogu se razviti nikotinski učinci kao što su slabost mišića, fascikulacije, napadaji i respiratorni arest s mogućim smrtnim ishodima.

Uz to, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva omaglice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja konfuzije, hipertenzije, halucinacije i malaksalosti.

Zbrinjavanje

S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko l sat, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja u iduća 24 sata ne daju daljnje doze rivastigmina. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.

U slučaju masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza intravenskog atropin sulfata od 0,03 mg/kg, dok sljedeće doze ovise o kliničkom odgovoru. Ne preporučuje se primjena skopolamina kao antidota.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, antikolinesteraze, ATK oznaka: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa, za kojeg se smatra da olakšava kolinergičku neurotransmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina kojeg otpuštaju funkcionalno intaktni kolinergički neuroni. Stoga rivastigmin može imati ublažavajuće djelovanje na kolinergički posredovane deficite kognitivne funkcije kod demencije povezane s Alzheimerovom i Parkinsonovom bolešću.

Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljanim enzimima tvori kovalentno vezani kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih, mladih muškaraca oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) za približno 40% unutar prvih 1,5 sati nakon primjene. Aktivnost enzima vraća se na početne razine za oko 9 sati nakon što se postigne maksimalno inhibitorno djelovanje. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću inhibicija AChE u cerebrospinalnoj tekućini rivastigminom bila je ovisna o dozi sve do 6 mg dva puta na dan, što je bila najviša ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilkolinesteraze u cerebrospinalnoj tekućini

14 bolesnika s Alzheimerovom bolešću, koji su bili liječeni rivastigminom, bila je slična inhibiciji AChE.

Klinička ispitivanja u Alzheimerovoj demenciji

Djelotvornost rivastigmina utvrđena je korištenjem tri nezavisne, područno specifične ljestvice za procjenu, koje su upotrebljavane u periodičkim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci. One uključuju ADAS-Cog ljestvicu (eng. Alzheimer’s Disease Assessment Scale –kognitivna podljestvica, mjerilo kognitivne sposobnosti koje se temelji na izvedbi), CIBIC-Plus ljestvicu (eng.

Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, detaljna globalna procjena bolesnika od strane liječnika, u koju su uvršteni podaci dobiveni od njegovatelja) te PDS ljestvicu (eng. Progressive Deterioration Scale, njegovateljeva procjena svakodnevnih aktivnosti, uključujući osobnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za domaćinstvo kao što su odlazak u kupovinu, očuvanje sposobnosti orijentiranja u okolini, kao i uključivanje u aktivnosti koje se odnose na financije, itd.).

Ispitivani bolesnici imali su broj bodova od 10 do 24 na MMSE ljestvici (eng. Mini-Mental State Examination – kratki pregled mentalnog stanja).

U Tablici 4 ispod prikazani su rezultati bolesnika s klinički relevantnim odgovorom, iz udruženih rezultata dva ispitivanja s fleksibilnom dozom, od tri osnovna 26-tjedna multicentrična ispitivanja u bolesnika s blagom do umjereno teškom Alzheimerovom demencijom. Klinički značajno poboljšanje u ovim ispitivanjima definirano je prvenstveno kao poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog ljestvici, poboljšanje na CIBIC-Plus ili poboljšanje od najmanje 10% na PDS ljestvici.

Dodatno, post-hoc definicija odgovora nalazi se u istoj tablici. Za sekundarnu je definiciju odgovora bilo potrebno poboljšanje od 4 boda ili više na ADAS-Cog ljestvici, nikakvo pogoršanje na CIBIC- Plus ljestvici te nikakvo pogoršanje na PDS ljestvici. Srednja vrijednost stvarne dnevne doze za osobe koje su dobro reagirale na liječenje u skupini koja je primala 6-12 mg, prema ovoj definiciji, bila je 9,3 mg. Važno je napomenuti da se ljestvice korištene u ovoj indikaciji razlikuju, a izravne usporedbe rezultata za različita terapijska sredstva nisu važeća.

Tablica 4

 

Bolesnici s klinički značajnim odgovorom (%)

 

Populacija planirana za liječenje

Zadnje zapažanje preneseno

 

(ITT)

 

dalje (LOCF)

Mjerilo odgovora

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

6-12 mg

 

 

6-12 mg

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

ADAS-Cog: poboljšanje

 

21***

25***

od najmanje 4 boda

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: poboljšanje

 

29***

32***

PDS: poboljšanje od

 

26***

30***

najmanje 10%

 

 

 

 

 

Poboljšanje od najmanje

 

10*

12**

4 boda na ADAS-Cog bez

 

 

 

 

 

pogoršanja na

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus i PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Klinička ispitivanja u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću

Djelotvornost rivastigmina u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću pokazana je u 24-tjednom multicentričnom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, osnovnom ispitivanju te njegovoj 24- tjednoj otvorenoj produženoj fazi. Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su MMSE (eng. Mini- Mental State Examination) vrijednost od 10 do 24. Djelotvornost je utvrđena primjenom dvije neovisne ljestvice koje su procjenjivane u redovitim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci kako je prikazano u donjoj Tablici 5: ADAS-Cog, mjerilo kognitivne sposobnosti i globalno mjerilo ADCS-CGIC (eng. Alzheimer’s Disease Cooperative Study- Clinician’s Global Impression of Change, ispitivanje suradljivosti osoba s Alzheimerovom bolešću- globalna procjena bolesnika od strane liječnika).

Tablica 5

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

Parkinsonovom bolešću

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

Populacija ITT + RDO

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Početna srednja vrijednost ± SD

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/d

 

n/d

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

2,881

 

 

n/d

 

p-vrijednost u odnosu na placebo

<0,0011

0,0072

Populacija ITT – LOCF

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Početna srednja vrijednost ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/d

 

n/d

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

3,54

 

 

n/d

 

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

 

<0,001

<0,001

 

 

 

1Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

2Zbog prikladnosti su prikazani prosječni podaci, analiza po kategorijama provedena je primjenom van Elterenovog testa.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO: (eng. Retrieved Drop Outs-slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir); LOCF (eng. Last Observation Carried Forward; zadnje zapažanje prenešeno dalje).

Iako se učinak liječenja pokazao u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji, podaci su upućivali da je, u odnosu na placebo, veći učinak liječenja viđen u podskupini bolesnika s umjerenom demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću. Slično tome, zapažen je veći učinak liječenja u bolesnika s vidnim halucinacijama (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

Parkinsonovom bolešću

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

Bolesnici s vidnim

Bolesnici bez vidnih

 

halucinacijama

halucinacija

 

 

Populacija ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Početna srednja vrijednost ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Srednja promjena nakon 24 tjedna

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

4,271

 

2,091

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

0,0021

 

0,0151

 

Bolesnici s umjerenom

Bolesnici s blagom

 

demencijom (MMSE 10-17)

demencijom (MMSE 18-24)

Populacija ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Početna srednja vrijednost ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

4,731

 

2,141

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

0,0021

 

0,0101

1 Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO (eng. Retrieved Drop Outs; slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir).

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s rivastigminom u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Alzheimerove demencije te u liječenju demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Rivastigmin raspadljiva tableta za usta bioekvivalentna je rivastigmin kapsulama, sa sličnom brzinom i opsegom apsorpcije. Rivastigmin raspadljive tablete za usta mogu se koristiti kao zamjena za rivastigmin kapsule.

Apsorpcija

Rivastigmin se apsorbira brzo i potpuno. Vršne se koncentracije u plazmi postižu za približno 1 sat. Kao posljedica interakcije rivastigmina s njegovim ciljnim enzimom, povećanje bioraspoloživosti je oko 1,5 puta veće od onoga koje se očekuje od povećanja doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon doze od 3 mg iznosi oko 36%±13%. Primjena rivastigmina s hranom odgađa apsorpciju (tmax) za

90 minuta te snižava Cmax i povećava AUC za otprilike 30%.

Distribucija

Rivastigmin se veže na proteine plazme približno 40%. Brzo prolazi kroz krvnomoždanu barijeru te ima prividni volumen distribucije u rasponu od 1,8 do 2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigmin se metabolizira brzo i u velikoj mjeri (poluvrijeme eliminacije u plazmi je približno

1 sat), primarno hidrolizom posredovanom kolinesterazom, u dekarbamilirani metabolit. In vitro, taj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju acetilkolinesteraze (<10%).

Na temelju in vitro ispitivanja, ne očekuje se nikakva farmakokinetička interakcija s lijekovima koji se metaboliziraju sljedećim izoenzimima citokroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6.Na temelju dokaza iz ispitivanja na životinjama, u metabolizam rivastigmina minimalno su uključeni glavni izoenzimi citrokroma P450. Ukupni je klirens rivastigmina u plazmi bio oko 130 l/h nakon intravenske doze od 0,2 mg, a smanjio se na 70 l/h nakon intravenske doze od 2,7 mg.

Eliminacija

Nepromijenjeni rivastigmin nije nađen u mokraći; glavni put eliminacije je izlučivanje metabolita putem bubrega. Nakon primjene rivastigmina označenog s 14C, eliminacija putem bubrega bila je brza i u osnovi potpuna (>90%) unutar 24 sata. Manje od 1% primijenjene doze izlučuje se u stolici. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nema nakupljanja rivastigmina ili dekarbamiliranog metabolita.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nakon doza rivastigmina u oralnim kapsulama do 12 mg/dan, u bolesnika s Alzheimerovom bolešću, uporaba nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23% (n=75 pušača i 549 nepušača).

Starije osobe

Dok je bioraspoloživost rivastigmina veća u starijih nego u mladih zdravih dobrovoljaca, ispitivanja na bolesnicima s Alzheimerovom bolešću u dobi između 50 i 92 godine nisu pokazala da se bioraspoloživost mijenja s dobi.

Oštećenje jetre

Cmax rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC rivastigmina bila je više nego dvostruko veća u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, nego u zdravih ispitanika.

Oštećenje bubrega

U usporedbi sa zdravim ispitanicima, Cmax i AUC rivastigmina bili su više nego dvostruko veći u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega; no, u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega nije bilo promjena u Cmax i AUC vrijednostima rivastigmina.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora, miševa i pasa otkrila su samo učinke povezane s prekomjernim farmakološkim djelovanjem. Nije zapažena toksičnost u ciljnim organima. Zbog osjetljivosti korištenih životinjskih modela, u ispitivanjima na životinjama nisu postignute granice sigurnosti kod izlaganja ljudi lijeku.

U standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, rivastigmin nije bio mutagen, osim u testu kromosomske aberacije na perifernim limfocitima ljudi u dozi koja je bila 104 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti. In vivo mikronukleusni test bio je negativan. Glavni metabolit NAP226-90 također nije pokazao genotoksični potencijal.

U ispitivanjima na miševima i štakorima pri maksimalnoj dozi koju su životinje podnosile, nije utvrđen dokaz kancerogenosti, iako je izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila niža od izloženosti u ljudi. Preračunata na tjelesnu površinu, izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno jednaka maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 12 mg/dan; no, u usporedbi s maksimalnom dozom za ljude, u životinja je postignut približno njen 6-struki višekratnik.

U životinja rivastigmin prolazi kroz posteljicu i izlučuje se u mlijeko. U ispitivanjima peroralne primjene lijeka na skotnim ženkama štakora i kunića nije bilo naznaka teratogenog potencijala rivastigmina. U peroralnim ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva roditeljske generacije ili njihovog potomstva.

Ispitivanje rivastigmina na zečevima ukazalo je na blagi potncijal iritacije oka/sluznice.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Manitol

Celuloza, mikrokristalična Hidroksipropilceluloza

Aroma spearminta (ulje paprene metvice, maltodekstrin kukuruza)

Aroma paprene metvice (maltodekstrin, arapska guma, sorbitol E420, ulje divlje metvice, L-mentol) Krospovidon

Kalcijev silikat Magnezijev stearat

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 ili 112 x 1 tableta u perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze s OPA/Al/PVC filmom i PET/Al odvojivom folijom, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

28 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/525/037

30 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/525/038

56 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/525/039

60 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/525/040

112 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/525/041

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 11. svibnja 2009.

Datum posljednje obnove:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Nimvastid 6 mg raspadljive tablete za usta

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka raspadljiva tableta za usta sadrži rivastigmin hidrogentartarat koji odgovara 6 mg rivastigmina.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka raspadljiva tableta za usta sadrži 21 µg sorbitola E420.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Raspadljiva tableta za usta.

Tablete su okrugle i bijele.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije.

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije ili demencije povezane s Parkinsonovom bolešću.

Dijagnozu treba postaviti u skladu s trenutnim smjernicama. Liječenje rivastigminom treba započeti jedino ako postoji njegovatelj koji će redovito nadzirati uzima li bolesnik lijek.

Doziranje

Rivastigmin treba primjenjivati dva puta dnevno, uz jutarnji i večernji obrok.

Nimvastid raspadljiva tableta za usta treba se staviti na jezik, gdje će se brzo rastopiti u slini kako bi se lakše progutala. Raspadljiva tableta za usta teško se vadi iz usta. S obzirom da je raspadljiva tableta za usta lomljiva, potrebno ju je uzeti odmah nakon otvaranja blistera.

Rivastigmin raspadljiva tableta za usta bioekvivalentna je rivastigmin kapsulama, sa sličnom brzinom i opsegom apsorpcije. Primjenjuje se u istoj dozi i učestalosti kao i rivastigmin kapsule. Rivastigmin raspadljive tablete za usta mogu se koristiti kao zamjena za rivastigmin kapsule.

Početna doza

1,5 mg dva puta na dan.

Titriranje doze

Početna doza je 1,5 mg dva puta na dan. Ako se ova doza nakon najmanje dva tjedna liječenja dobro podnosi, doza se može povećati na 3 mg dva puta dnevno. Daljnja se povećanja na dozu od 4,5 mg, a zatim na 6 mg dva puta dnevno, trebaju također zasnivati na dobroj podnošljivosti trenutne doze, a mogu se razmatrati nakon najmanje dva tjedna liječenja s tom dozom.

Ako se u bolesnika s demencijom koja je povezana s Parkinsonovom bolešću tijekom liječenja uoče nuspojave (npr. mučnina, povraćanje, abdominalna bol ili gubitak teka), smanjenje tjelesne težine ili pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma (npr. tremora), oni se mogu izbjeći izostavljanjem jedne ili više doza. Ako nuspojave i dalje traju, dnevnu dozu treba privremeno smanjiti na prethodnu dozu koju je bolesnik dobro podnosio ili se liječenje može prekinuti.

Doza održavanja

Djelotvorna doza je 3 do 6 mg dva puta na dan; da bi se postigla maksimalna korist od liječenja, bolesnike treba održavati na najvišoj dozi koju dobro podnose. Preporučena maksimalna dnevna doza je 6 mg dva puta dnevno.

Liječenje dozom održavanja može se nastaviti tako dugo dok za bolesnika postoji korist od liječenja. Zbog toga je potrebno redovito provjeravati kliničku korist primjene rivastigmina, osobito u bolesnika koji se liječe dozama manjim od 3 mg dva puta dnevno. Ako nakon 3 mjeseca liječenja bolesnika dozom održavanja ne dođe do povoljne promjene u brzini smanjivanja simptoma demencije u bolesnika, liječenje treba prekinuti. Na prekid liječenja treba također pomišljati kad više nije prisutan dokaz terapijskog učinka.

Individualni odgovor na rivastigmin ne može se predvidjeti. No, veći terapijski učinak uočen je u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i s umjerenom demencijom. Slično tome, zapažen je veći učinak u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i vidnim halucinacijama (vidjeti dio 5.1).

Terapijski učinak nije proučavan u placebo kontroliranim ispitivanjima duljim od 6 mjeseci.

Ponovni početak liječenja

Ako se liječenje prekine na više od tri dana, treba ga ponovno početi u dozi od 1,5 mg dva puta dnevno. Dozu treba nakon toga titrirati kao što je gore opisano.

Oštećenje bubrega i jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doze. Međutim, u ovih populacija bolesnika, zbog veće izloženosti, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju glede titriranja prema individualnoj podnošljivosti jer bolesnici s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre mogu razviti više nuspojava ovisnih o dozi. Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre, međutim, Nimvastid tablete mogu se primjenjivati u ovoj bolesničkoj populaciji pod uvjetom da se provodi pažljivo praćenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Nimvastida u pedijatrijskoj populaciji u liječenju Alzheimerove bolesti.

4.3 Kontraindikacije

Primjena ovog lijeka kontraindicirana je u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar rivastigmin, druge derivate karbamata ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju pri većim dozama. Ako se liječenje prekida na više od tri dana, treba ga ponovno početi dozom od 1,5 mg dva puta na dan, kako bi se smanjila mogućnost nuspojava (npr. povraćanja).

Reakcije na mjestu primjene obično su blagog ili umjerenog intenziteta i mogu se pojaviti kod primjene rivastigminskog flastera. Ove reakcije nisu same po sebi indikacija senzibilizacije. Međutim, primjena rivastigminskog flastera može dovesti do alergijskog kontaktnog dermatitisa.

Na alergijski kontaktni dermatitis treba posumnjati ako se reakcije na mjestu primjene prošire izvan opsega flastera, ako postoji dokaz intenzivnije lokalne reakcije (npr. povećanje eritema, edema, papula, vezikula) te ako se simptomi ne povuku značajno unutar 48 sati nakon skidanja flastera. U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici u kojih se razviju reakcije na mjestu primjene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis na rivastigminski flaster te koje još treba liječiti rivastigminom, treba samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnog testa na alergiju te pod strogim liječničkim nadzorom. Neki bolesnici senzibilizirani na rivastigmin izlaganjem rivastigminskom flasteru možda neće moći uzimati rivastigmin u bilo kojem obliku.

Postojala su rijetka iskustva s alergijskim dermatitisom (diseminiranim) u bolesnika nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene rivastigmina bez obzira na put primjene (peroralno, transdermalno). U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

O tome bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti odgovarajuće upute.

Titriranje doze: nuspojave (npr. hipertenzija i halucinacije u bolesnika s Alzheimerovom demencijom te pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma, osobito tremora, u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću) zapažene su ubrzo nakon povećanja doze. One mogu reagirati na smanjenje doze. U ostalim je slučajevima prekinuta primjena rivastigmina (vidjeti dio 4.8).

Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva ovisni su o dozi te se mogu javiti osobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u žena. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućine te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.

Moguć je gubitak tjelesne težine u bolesnika s Alzheimerovom bolešću. Primjena inhibitora kolinesteraze, uključujući rivastigmin, bila je u tih bolesnika povezana s gubitkom tjelesne težine. Tijekom liječenja potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

U slučaju teškog povraćanja povezanog s liječenjem rivastigminom, nužno je prikladno podesiti dozu kao što se preporučuje u dijelu 4.2. Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.8). Čini se da su se takvi događaji javljali osobito nakon povećavanja doze ili visokih doza rivastigmina.

Rivastigmin može uzrokovati bradikardiju koja predstavlja rizični čimbenik za pojavu torsades de pointes, pretežito u bolesnika s rizičnim čimbenicima. Savjetuje se oprez u bolesnika s visokim rizikom od razvoja torsades de pointes, primjerice, bolesnici s nekompenziranim zatajenjem srca, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju ili bolesnici koji istodobno koriste lijekove za koje je poznato da induciraju produženje QT-intervala i/ili torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Mora se paziti kada se rivastigmin primjenjuje u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8).

Rivastigmin može uzrokovati povećanu sekreciju želučane kiseline. Treba pažljivo postupati pri liječenju bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja.

Inhibitore kolinesteraze treba pažljivo propisivati bolesnicima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Kolinomimetici mogu inducirati ili pogoršati urinamu opstrukciju i napadaje. Pri liječenju bolesnika koji su predisponirani za takve bolesti, preporučuje se oprez.

Nije istražena primjena rivastigmina u bolesnika s teškom demencijom Alzheimerove bolesti ili onom povezanom s Parkinsonovom bolešću, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama poremećaja pamćenja (npr. smanjenje kognitivne sposobnosti povezane s dobi) te se stoga ne preporučuje primjena u ovoj populaciji bolesnika.

Poput drugih kolinomimetika, rivastigmin može pogoršati ili inducirati ekstrapiramidalne simptome. Pogoršanje (uključujući bradikineziju, diskineziju, neuobičajeni hod) i povećana incidencija ili težina tremora zapaženi su u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.8). U nekim su slučajevima ti događaji doveli do prekida liječenja rivastigminom (npr. prekidi liječenja zbog tremora u 1,7% bolesnika na rivastigminu u odnosu na 0% na placebu). Za te se nuspojave preporučuje kliničko praćenje.

Posebne populacije

U bolesnika s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre može se razviti više nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Moraju se strogo pratiti preporuke za titraciju u skladu s individualnom podnošljivošću. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu proučavani. Međutim, Nimvastid se može koristiti u ovoj populaciji bolesnika te je nužno pažljivo praćenje.

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava te je vjerojatnije da će prekinuti liječenje zbog nuspojava.

Nimvastid sadrži sorbitol E420. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ukoliko je potrebno mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.

S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje i moguće aditivne učinke, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima. Rivastigmin može utjecati na djelovanje antikolinergika (npr. oksibutinina, tolterodina).

Aditivni učinci koji dovode do bradikardije (koja može rezultirati sinkopom) bili su zabilježeni uz kombiniranu primjenu raznih beta blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Za kardiovaskularne beta blokatore očekuje se da su povezani s većim rizikom, ali zabilježeni su slučajevi i u bolesnika koji su koristili druge beta blokatore. Stoga je potreban oprez kada se rivastigmin kombinira s beta blokatorima i drugim tvarima za bradikardiju (npr. antiaritmicima skupine III, antagonistima kalcijevih kanala, digitalis glikozidom, pilokarpinom).

Obzirom da bradikardija predstavlja rizik za pojavu torsades de pointes, kombinacija rivastigmina s lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes kao što su što su antipsihotici npr. neki fenotiazini (klorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veralipride), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin mora se pažljivo pratiti te također može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena rivastigmina ne utječe na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i rivastigmina.

Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima ne čine se vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkolinesterazom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rivastigmin i/ili metaboliti prelaze posteljicu u gravidnih životinja. Nije poznato da li se to događa u ljudi. Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženosti u trudnoći. U ispitivanjima u štakora tijekom i nakon trudnoće uočeno je produljenje vremena gestacije.

Rivastigmin se ne bi trebao primjenjivati tijekom trudnoće, osim u slučaju jasne potrebe.

Dojenje

U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Zbog toga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost

Nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva štakora (vidjeti dio 5.3). Učinci rivastigmina na plodnost u ljudi nisu poznati.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Alzheimerova bolest može postepeno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rada sa strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do omaglice i somnolencije, posebice na početku liječenja ili pri povećavanju doze. Posljedično tome, rivastigmin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog toga odgovorni liječnik treba rutinski procijeniti sposobnost bolesnika s demencijom koji uzimaju rivastigmin, mogu li nastaviti upravljati vozilima ili raditi sa složenim strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave su one gastrointestinalne, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), osobito tijekom titracije. Utvrđeno je da su bolesnice u kliničkim ispitivanjima bile osjetljivije od muških bolesnika na gastrointestinalne nuspojave i gubitak tjelesne težine.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u Tablici 1 i 2 navedene su prema MedDRA organskim sustavima i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Sljedeće nuspojave, navedene ispod u Tablici 1, prikupljene su u bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih rivastigminom.

Tablica 1

Infekcije i infestacije

 

Vrlo rijetko

Infekcija urinarnog trakta

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo često

Anoreksija

Često

Smanjen apetit

Nije poznato

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Noćne more

Često

Agitacija

Često

Konfuzija

Često

Anksioznost

Manje često

Nesanica

Manje često

Depresija

Vrlo rijetko

Halucinacije

Nije poznato

Agresivnost, nemir

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Omaglica

Često

Glavobolja

Često

Somnolencija

Često

Tremor

Manje često

Sinkopa

Rijetko

Napadaji

Vrlo rijetko

Ekstrapiramidalni simptomi (uključujući pogoršanje

 

Parkinsonove bolesti)

 

 

Srčani poremećaji

 

Rijetko

Angina pektoris

Vrlo rijetko

Aritmija srca (npr. bradikardija, atrioventrikularni blok

 

fibrilacija atrija i tahikardija)

Nije poznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Vrlo rijetko

Hipertenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Vrlo često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Rijetko

Ulkusi želuca i dvanaesnika

Vrlo rijetko

Gastrointestinalno krvarenje

Vrlo rijetko

Pankreatitis

Nije poznato

Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s

 

rupturom jednjaka (vidjeti dio 4,4).

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

Manje često

Povišeni rezultati testova funkcije jetre

Nije poznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Rijetko

Osip

Nije poznato

Svrbež, alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije

 

na mjestu primjene

 

Često

Umor i astenija

Često

Opća slabost

Manje često

Padanje

Pretrage

 

Često

Gubitak tjelesne težine

Tablica 2 pokazuje nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja provedenih u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću liječenih rivastigmin kapsulama.

Tablica 2

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Često

Smanjeni apetit

Često

Dehidracija

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Nesanica

Često

Anksioznost

Često

Nemir

Često

Halucinacije, vidne

Često

Depresija

Nije poznato

Agresivnost

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Tremor

Često

Omaglica

Često

Somnolencija

Često

Glavobolja

Često

arkinsonova bolest (pogoršanje)

Često

Bradikinezija

Često

Diskinezija

Često

Hipokinezija

Često

Rigor s fenomenom zupčanika

Manje često

Distonija

Srčani poremećaji

 

Često

Bradikardija

Manje često

Fibrilacija atrija

Manje često

Atrioventrikularni blok

Nije poznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Često

Hipertenzija

Manje često

Hipotenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Često

Prekomjerno lučenje sline

Poremećaji jetre i žuči

 

Nije poznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Nije poznato

Alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije

 

na mjestu primjene

 

Vrlo često

Padanje

Često

Umor i astenija

Često

Poremećaj hoda

Često

Hod kod Parkinsonove bolesti

Tablica 3 navodi broj i postotak bolesnika iz specifičnog kliničkog ispitivanja u trajanju od 24 tjedna, provedenog s rivastigminom u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, pri čemu su nuspojave, koje bi mogle odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma, bile unaprijed definirane.

Tablica 3

Unaprijed definirani štetni događaji koji mogu

Rivastigmin

Placebo

odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma u

n (%)

n (%)

bolesnika s demencijom povezanom s

 

 

Parkinsonovom bolešću

 

 

Ukupan broj ispitanih bolesnika

362 (100)

179 (100)

Ukupan broj bolesnika s unaprijed određenim štetnim

99 (27,3)

28 (15,6)

događajem (događajima)

 

 

Tremor

37 (10,2)

7 (3,9)

Padanje

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

12 (3,3)

2 (1,1)

Prekomjerno lučenje sline

5 (1,4)

Diskinezija

5 (1,4)

1 (0,6)

Parkinsonizam

8 (2,2)

1 (0,6)

Hipokinezija

1 (0,3)

Poremećaj kretanja

1 (0,3)

Bradikinezija

9 (2,5)

3 (1,7)

Distonija

3 (0,8)

1 (0,6)

Poremećaj hoda

5 (1,4)

Mišićna rigidnost

1 (0,3)

Poremećaj ravnoteže

3 (0,8)

2 (1,1)

Muskuloskeletna ukočenost

3 (0,8)

Tresavica

1 (0,3)

Motorička disfunkcija

1 (0,3)

 

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Većina slučajeva slučajnog predoziranja nije bila povezana s nekim od kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo su svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili liječenje rivastigminom 24 sata nakon predoziranja.

Zabilježena je kolinergička toksičnost s muskarinskim simptomima koji su uočeni uz umjereno trovanje kao što su mioza, crvenilo uz osjećaj vrućine, probavni poremećaji uključujući bol u abdomenu, mučninu, povraćanje i proljev, bradikardija, bronhospazam i pojačano izlučivanje bronhijalne sluzi, hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje očiju, hipotenzija i hipersekrecija sline.

U težim slučajevima mogu se razviti nikotinski učinci kao što su slabost mišića, fascikulacije, napadaji i respiratorni arest s mogućim smrtnim ishodima.

Uz to, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva omaglice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja konfuzije, hipertenzije, halucinacije i malaksalosti.

Zbrinjavanje

S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko l sat, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja u iduća 24 sata ne daju daljnje doze rivastigmina. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.

U slučaju masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza intravenskog atropin sulfata od 0,03 mg/kg, dok sljedeće doze ovise o kliničkom odgovoru. Ne preporučuje se primjena skopolamina kao antidota.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, antikolinesteraze, ATK oznaka: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa, za kojeg se smatra da olakšava kolinergičku neurotransmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina kojeg otpuštaju funkcionalno intaktni kolinergički neuroni. Stoga rivastigmin može imati ublažavajuće djelovanje na kolinergički posredovane deficite kognitivne funkcije kod demencije povezane s Alzheimerovom i Parkinsonovom bolešću.

Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljanim enzimima tvori kovalentno vezani kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih, mladih muškaraca oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) za približno 40% unutar prvih 1,5 sati nakon primjene. Aktivnost enzima vraća se na početne razine za oko 9 sati nakon što se postigne maksimalno inhibitorno djelovanje. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću inhibicija AChE u cerebrospinalnoj tekućini rivastigminom bila je ovisna o dozi sve do 6 mg dva puta na dan, što je bila najviša ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilkolinesteraze u cerebrospinalnoj tekućini

14 bolesnika s Alzheimerovom bolešću, koji su bili liječeni rivastigminom, bila je slična inhibiciji AChE.

Klinička ispitivanja u Alzheimerovoj demenciji

Djelotvornost rivastigmina utvrđena je korištenjem tri nezavisne, područno specifične ljestvice za procjenu, koje su upotrebljavane u periodičkim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci. One uključuju ADAS-Cog ljestvicu (eng. Alzheimer’s Disease Assessment Scale –kognitivna podljestvica, mjerilo kognitivne sposobnosti koje se temelji na izvedbi), CIBIC-Plus ljestvicu (eng.

Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, detaljna globalna procjena bolesnika od strane liječnika, u koju su uvršteni podaci dobiveni od njegovatelja) te PDS ljestvicu (eng. Progressive Deterioration Scale, njegovateljeva procjena svakodnevnih aktivnosti, uključujući osobnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za domaćinstvo kao što su odlazak u kupovinu, očuvanje sposobnosti orijentiranja u okolini, kao i uključivanje u aktivnosti koje se odnose na financije, itd.).

Ispitivani bolesnici imali su broj bodova od 10 do 24 na MMSE ljestvici (eng. Mini-Mental State Examination – kratki pregled mentalnog stanja).

U Tablici 4 ispod prikazani su rezultati bolesnika s klinički relevantnim odgovorom, iz udruženih rezultata dva ispitivanja s fleksibilnom dozom, od tri osnovna 26-tjedna multicentrična ispitivanja u bolesnika s blagom do umjereno teškom Alzheimerovom demencijom. Klinički značajno poboljšanje u ovim ispitivanjima definirano je prvenstveno kao poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog ljestvici, poboljšanje na CIBIC-Plus ili poboljšanje od najmanje 10% na PDS ljestvici.

Dodatno, post-hoc definicija odgovora nalazi se u istoj tablici. Za sekundarnu je definiciju odgovora bilo potrebno poboljšanje od 4 boda ili više na ADAS-Cog ljestvici, nikakvo pogoršanje na CIBIC- Plus ljestvici te nikakvo pogoršanje na PDS ljestvici. Srednja vrijednost stvarne dnevne doze za osobe koje su dobro reagirale na liječenje u skupini koja je primala 6-12 mg, prema ovoj definiciji, bila je 9,3 mg. Važno je napomenuti da se ljestvice korištene u ovoj indikaciji razlikuju, a izravne usporedbe rezultata za različita terapijska sredstva nisu važeća.

Tablica 4

 

Bolesnici s klinički značajnim odgovorom (%)

 

Populacija planirana za liječenje

Zadnje zapažanje preneseno

 

(ITT)

 

dalje (LOCF)

Mjerilo odgovora

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

6-12 mg

 

 

6-12 mg

 

 

N=473

 

N=472

N=379

N=444

ADAS-Cog: poboljšanje

21***

 

25***

od najmanje 4 boda

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: poboljšanje

 

29***

32***

PDS: poboljšanje od

 

26***

30***

najmanje 10%

 

 

 

 

 

Poboljšanje od najmanje

 

10*

12**

4 boda na ADAS-Cog bez

 

 

 

 

 

pogoršanja na

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus i PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Klinička ispitivanja u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću

Djelotvornost rivastigmina u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću pokazana je u 24-tjednom multicentričnom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, osnovnom ispitivanju te njegovoj 24- tjednoj otvorenoj produženoj fazi. Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su MMSE (eng. Mini- Mental State Examination) vrijednost od 10 do 24. Djelotvornost je utvrđena primjenom dvije neovisne ljestvice koje su procjenjivane u redovitim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci kako je prikazano u donjoj Tablici 5: ADAS-Cog, mjerilo kognitivne sposobnosti i globalno mjerilo ADCS-CGIC (eng. Alzheimer’s Disease Cooperative Study- Clinician’s Global Impression of Change, ispitivanje suradljivosti osoba s Alzheimerovom bolešću- globalna procjena bolesnika od strane liječnika).

Tablica 5

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

Parkinsonovom bolešću

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

Populacija ITT + RDO

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Početna srednja vrijednost ± SD

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/d

 

n/d

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

2,881

 

 

n/d

 

p-vrijednost u odnosu na placebo

<0,0011

0,0072

Populacija ITT – LOCF

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Početna srednja vrijednost ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/d

 

n/d

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

3,54

 

 

n/d

 

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

 

<0,001

<0,001

 

 

 

1Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

2Zbog prikladnosti su prikazani prosječni podaci, analiza po kategorijama provedena je primjenom van Elterenovog testa.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO: (eng. Retrieved Drop Outs-slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir); LOCF (eng. Last Observation Carried Forward; zadnje zapažanje prenešeno dalje).

Iako se učinak liječenja pokazao u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji, podaci su upućivali da je, u odnosu na placebo, veći učinak liječenja viđen u podskupini bolesnika s umjerenom demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću. Slično tome, zapažen je veći učinak liječenja u bolesnika s vidnim halucinacijama (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6

Demencija povezana s

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

Parkinsonovom bolešću

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

Bolesnici s vidnim

Bolesnici bez vidnih

 

halucinacijama

halucinacija

 

 

Populacija ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Početna srednja vrijednost ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Srednja promjena nakon 24 tjedna

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

4,271

 

2,091

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

0,0021

 

0,0151

 

Bolesnici s umjerenom

Bolesnici s blagom

 

demencijom (MMSE 10-17)

demencijom (MMSE 18-24)

Populacija ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Početna srednja vrijednost ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Srednja promjena nakon 24 tjedna

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

± SD

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika u liječenju

 

4,731

 

2,141

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

0,0021

 

0,0101

1 Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

ITT: (eng. Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO (eng. Retrieved Drop Outs; slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir).

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s rivastigminom u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Alzheimerove demencije te u liječenju demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Rivastigmin raspadljiva tableta za usta bioekvivalentna je rivastigmin kapsulama, sa sličnom brzinom i opsegom apsorpcije. Rivastigmin raspadljive tablete za usta mogu se koristiti kao zamjena za rivastigmin kapsule.

Apsorpcija

Rivastigmin se apsorbira brzo i potpuno. Vršne se koncentracije u plazmi postižu za približno 1 sat. Kao posljedica interakcije rivastigmina s njegovim ciljnim enzimom, povećanje bioraspoloživosti je oko 1,5 puta veće od onoga koje se očekuje od povećanja doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon doze od 3 mg iznosi oko 36%±13%. Primjena rivastigmina s hranom odgađa apsorpciju (tmax) za

90 minuta te snižava Cmax i povećava AUC za otprilike 30%.

Distribucija

Rivastigmin se veže na proteine plazme približno 40%. Brzo prolazi kroz krvnomoždanu barijeru te ima prividni volumen distribucije u rasponu od 1,8 do 2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigmin se metabolizira brzo i u velikoj mjeri (poluvrijeme eliminacije u plazmi je približno

1 sat), primarno hidrolizom posredovanom kolinesterazom, u dekarbamilirani metabolit. In vitro, taj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju acetilkolinesteraze (<10%).

Na temelju in vitro ispitivanja, ne očekuje se nikakva farmakokinetička interakcija s lijekovima koji se metaboliziraju sljedećim izoenzimima citokroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1,

CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na temelju dokaza iz ispitivanja na životinjama, u metabolizam rivastigmina minimalno su uključeni glavni izoenzimi citrokroma P450. Ukupni je klirens rivastigmina u plazmi bio oko 130 l/h nakon intravenske doze od 0,2 mg, a smanjio se na 70 l/h nakon intravenske doze od 2,7 mg.

Eliminacija

Nepromijenjeni rivastigmin nije nađen u mokraći; glavni put eliminacije je izlučivanje metabolita putem bubrega. Nakon primjene rivastigmina označenog s 14C, eliminacija putem bubrega bila je brza i u osnovi potpuna (>90%) unutar 24 sata. Manje od 1% primijenjene doze izlučuje se u stolici. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nema nakupljanja rivastigmina ili dekarbamiliranog metabolita.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nakon doza rivastigmina u oralnim kapsulama do 12 mg/dan, u bolesnika s Alzheimerovom bolešću, uporaba nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23% (n=75 pušača i 549 nepušača).

Starije osobe

Dok je bioraspoloživost rivastigmina veća u starijih nego u mladih zdravih dobrovoljaca, ispitivanja na bolesnicima s Alzheimerovom bolešću u dobi između 50 i 92 godine nisu pokazala da se bioraspoloživost mijenja s dobi.

Oštećenje jetre

Cmax rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC rivastigmina bila je više nego dvostruko veća u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, nego u zdravih ispitanika.

Oštećenje bubrega

U usporedbi sa zdravim ispitanicima, Cmax i AUC rivastigmina bili su više nego dvostruko veći u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega; no, u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega nije bilo promjena u Cmax i AUC vrijednostima rivastigmina.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora, miševa i pasa otkrila su samo učinke povezane s prekomjernim farmakološkim djelovanjem. Nije zapažena toksičnost u ciljnim organima. Zbog osjetljivosti korištenih životinjskih modela, u ispitivanjima na životinjama nisu postignute granice sigurnosti kod izlaganja ljudi lijeku.

U standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, rivastigmin nije bio mutagen, osim u testu kromosomske aberacije na perifernim limfocitima ljudi u dozi koja je bila 104 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti. In vivo mikronukleusni test bio je negativan. Glavni metabolit NAP226-90 također nije pokazao genotoksični potencijal.

U ispitivanjima na miševima i štakorima pri maksimalnoj dozi koju su životinje podnosile, nije utvrđen dokaz kancerogenosti, iako je izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila niža od izloženosti u ljudi. Preračunata na tjelesnu površinu, izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno jednaka maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 12 mg/dan; no, u usporedbi s maksimalnom dozom za ljude, u životinja je postignut približno njen 6-struki višekratnik.

U životinja rivastigmin prolazi kroz posteljicu i izlučuje se u mlijeko. U ispitivanjima peroralne primjene lijeka na skotnim ženkama štakora i kunića nije bilo naznaka teratogenog potencijala rivastigmina. U peroralnim ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva roditeljske generacije ili njihovog potomstva.

Ispitivanje rivastigmina na zečevima ukazalo je na blagi potncijal iritacije oka/sluznice.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Manitol

Celuloza, mikrokristalična Hidroksipropilceluloza

Aroma spearminta (ulje paprene metvice, maltodekstrin kukuruza)

Aroma paprene metvice (maltodekstrin, arapska guma, sorbitol E420, ulje divlje metvice, L-mentol) Krospovidon

Kalcijev silikat Magnezijev stearat

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 ili 112 x 1 tableta u perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze s OPA/Al/PVC filmom i PET/Al odvojivom folijom, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

28 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/525/042

30 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/525/043

56 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/525/044

60 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/525/045

112 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/525/046

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 11. svibnja 2009.

Datum posljednje obnove:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept