Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nivestim (filgrastim) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L03AA02

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaNivestim
ATK šifraL03AA02
Tvarfilgrastim
ProizvođačHospira UK Ltd  

1.NAZIV LIJEKA

Nivestim 12 MU/ 0,2 ml otopina za injekciju/infuziju

Nivestim 30 MU/ 0,5 ml otopina za injekciju/infuziju

Nivestim 48 MU/ 0,5 ml otopina za injekciju/infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Nivestim 12 MU/ 0,2 ml otopina za injekciju/infuziju

Jedan ml otopine za injekciju ili infuziju sadrži 60 milijuna jedinica [MU] (600 mikrograma) filgrastima*.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 12 milijuna jedinica (MU) (120 mikrograma) filgrastima u 0,2 ml (0,6 mg/ml).

Nivestim 30 MU/ 0,5 ml otopina za injekciju/infuziju

Jedan ml otopine za injekciju ili infuziju sadrži 60 milijuna jedinica [MU] (600 mikrograma) filgrastima*.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 30 milijuna jedinica (MU) (300 mikrograma) filgrastima u 0,5 ml (0,6 mg/ml).

Nivestim 48 MU/ 0,5 ml otopina za injekciju/infuziju

Jedan ml otopine za injekciju ili infuziju sadrži 96 milijuna jedinica [MU] (960 mikrograma) filgrastima*.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 48 milijuna jedinica (MU) (480 mikrograma) filgrastima u 0,5 ml (0,96 mg/ml).

*rekombinantni metionil faktor stimulacije rasta granulocita G-CSF proizveden u Escherichiji Coli (BL21) tehnologijom rekombinantne DNK.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom

Jedan ml otopine sadrži 50 mg sorbitola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju/infuziju (injekcija/infuzija).

Bistra, bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Filgrastim je indiciran za skraćivanje vremena trajanja neutropenije i smanjenje incidencije febrilne neutropenije u bolesnika s malignom bolesti (osim kronične mijeloične leukemije i mijelodisplastičkih sindroma) koji se liječe standardnom citotoksičnom kemoterapijom i za skraćenje trajanja neutropenije u bolesnika koji su na mijeloablativnoj terapiji koja prethodi presađivanju koštane srži za koje se smatra da imaju povećan rizik od razvoja produljene teške neutropenije.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima slični su u odraslih i u djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju.

Filgrastim je indiciran za mobilizaciju krvotvornih matičnih stanica periferne krvi (KMSPK-ova).

U bolesnika, djece ili odraslih s teškom kongenitalnom, cikličkom ili idiopatskom neutropenijom s apsolutnim brojem neutrofila (ABN) 0,5 × 109/l i s teškim ili rekurentnim infekcijama u anamnezi, dugotrajna primjena filgrastima se koristi za povećanje broja neutrofila i za smanjenje učestalosti i trajanja poremećaja povezanih s infekcijom.

Filgrastim je indiciran za liječenje perzistentne neutropenije (ABN manji ili jednak 1,0 × 109/l) u bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom, sa svrhom da se smanji rizik od razvoja bakterijskih infekcija kada druge mogućnosti liječenja neutropenije nisu prikladne.

4.2Doziranje i način primjene

Terapija filgrastimom se smije davati samo u suradnji s onkološkim centrom, koji ima iskustva u liječenju s G-CSF, i s hematologijom, a koji raspolažu potrebnom dijagnostičkom opremom. Postupke mobilizacije i afereze treba obavljati u suradnji s onkološko-hematološkim centrom koji ima prihvatljivo iskustvo u tom području i u kojem se na pogodan način mogu pratiti krvotvorne matične stanice.

Standardna citotoksična kemoterapija

Doziranje

Preporučena doza filgrastima je 0,5 MU (5 mikrograma)/kg/dan. Prvu dozu filgrastima potrebno je primijeniti najmanje 24 sata nakon citotoksične kemoterapije. U randomiziranim kliničkim ispitivanjima korištene su supkutane doze od 230 mikrograma/m2/dan (4,0 do

8,4 mikrograma/kg/dan).

Dnevna primjena filgrastima treba se nastaviti sve dok ne prođe vrijeme očekivane najniže vrijednosti broja neutrofila i dok se njihov broj ne normalizira. Očekuje se da će primjena filgrastima nakon uobičajene kemoterapije za solidne tumore, limfome i leukemiju trajati do 14 dana. Njegova će primjena, nakon indukcijske i konsolidacijske kemoterapije akutne mijeloične leukemije, možda trajati znatno dulje (do 38 dana), ovisno o vrsti, dozi i shemi primijenjene citotoksične kemoterapije.

U bolesnika koji primaju citotoksičnu kemoterapiju, prolazni porast broja neutrofila tipično nastupa 1 do 2 dana nakon početka liječenja filgrastimom. No da bi se terapijski odgovor održao, primjena filgrastima se ne bi se trebala prekidati dok ne prođu očekivane najniže vrijednosti broja neutrofila i dok se broj neutrofila ne normalizira. Ne preporučuje se prerana obustava filgrastima, prije postizanja očekivane najniže vrijednosti broja neutrofila.

Način primjene

Filgrastim se može davati kao dnevna supkutana injekcija ili dnevna intravenska infuzija razrijeđena u otopini glukoze 50 mg/ml (5%) za infuziju koja se daje tijekom 30 minuta (za upute o razrjeđivanju vidjeti dio 6.6). Supkutani put je preferiran u većini slučajeva. Postoji dokaz iz ispitivanja primjene pojedinačne doze da intravensko doziranje može skratiti trajanje učinka. Klinički značaj ovog nalaza za višestruke doze nije jasan. Odabir puta doziranja mora ovisiti o pojedinačnim kliničkim okolnostima.

U bolesnika koji primaju mijeloablativnu terapiju prije transplantacije koštane srži

Doziranje

Preporučena početna doza filgrastima je 1,0 MU (10 mikrograma)/kg/dan.

Prvu dozu filgrastima treba dati najmanje 24 sata nakon citotoksične kemoterapije i najmanje 24 sata nakon infuzije koštane srži.

Nakon što prođe vrijeme najnižih vrijednosti broja neutrofila, dnevnu dozu filgrastima treba određivati prema odgovoru neutrofila na sljedeći način:

Broj neutrofila

Prilagođavanje doze filgrastima

 

 

> 1,0 x 109 /l tijekom 3 uzastopna dana

Smanjiti na 0,5 MU (5 mikrograma)/kg/dan

 

 

Potom, ako ABN ostane > 1,0 x 109/l tijekom

Obustaviti filgrastim

najmanje 3 uzastopna dana

 

 

 

Smanji li se ABN na < 1,0 x 109/l tijekom liječenja, dozu filgrastima treba ponovno povećati u skladu s gore navedenim koracima.

ABN = apsolutni broj neutrofila

Način primjene

Filgrastim se može davati kao 30-minutna ili 24-satna intravenska infuzija ili neprekidnom 24-satnom supkutanom infuzijom. Filgrastim treba razrijediti u 20 ml otopine glukoze za infuziju jačine

50 mg/ml (5%) (vidjeti dio 6.6).

Za mobilizaciju krvotvornih matičnih stanica periferne krvi (KMSPK) u bolesnika koji primaju mijelosupresivnu ili mijeloablativnu terapiju nakon koje slijedi transplantacija autolognih matičnih stanica periferne krvi

Doziranje

Kad se daje sam, preporučena doza filgrastima za mobilizaciju KMSPK je 1,0 MU

(10 mikrograma)/kg/dan tijekom 5 do 7 uzastopnih dana. Vrijeme leukafereze: obično su dovoljne jedna ili dvije leukafereze 5. i 6. dana. U drugim okolnostima, možda će trebati veći broj leukafereza. Primjenu filgrastima treba nastaviti do zadnje leukafereze.

Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju KMSPK nakon mijelosupresivne kemoterapije je

0,5 MU (5 mikrograma)/kg/dan, od prvog dana nakon završetka kemoterapije do prolaska očekivanog najnižeg broja neutrofila i do normalizacije njihovog broja. Leukaferezu treba obavljati tijekom razdoblja u kojem apsolutni broj neutrofila (ABN) poraste od < 0,5 x 109/l do > 5,0 x 109/l. U bolesnika koji nisu primili ekstenzivnu kemoterapiju, često je dovoljna jedna leukafereza. U drugim okolnostima preporučuju se dodatne leukafereze.

Način primjene

Filgrastim za mobilizaciju KMSPK-ova kada se koristi sam:

Filgrastim se može davati kao 24-satna supkutana infuzija ili supkutana injekcija. Za infuzije, filgrastim treba razrijediti u 20 ml otopine glukoze za infuziju (5%) od 50 mg/ml (vidjeti dio 6.6).

Filgrastim za mobilizaciju KMSPK-ova nakon mijelosupresivne kemoterapije:

Filgrastim treba davati supkutanom injekcijom.

Za mobilizaciju KMSPK u zdravih davatelja prije presađivanja alogenih KMSPK

Doziranje

Za mobilizaciju KMSPK u zdravih davatelja, filgrastim treba davati u dozi od 1,0 MU

(10 mikrograma)/kg/dan putem tijekom 4 do 5 uzastopnih dana. Leukaferezu treba početi 5. dan i nastaviti do 6. dana bude li potrebno da se prikupi 4 x 106 CD34+ stanica/kg tjelesne težine primatelja.

Način primjene

Filgrastim treba davati supkutanom injekcijom.

Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom (SCN)

Doziranje

Kongenitalna neutropenija: preporučena početna doza je 1,2 MU (12 mikrograma)/kg/dan u jednokratnoj ili podijeljenoj dozi.

Idiopatska ili ciklička neutropenija: preporučena početna doza je 0,5 MU (5 mikrograma)/kg/dan u jednokratnoj ili podijeljenoj dozi.

Prilagodba doze: Filgrastim treba davati svakodnevno supkutanom injekcijom sve dok broj neutrofila ne dosegne 1,5 x 109/l i dok se ne bude održavao najmanje na toj vrijednosti. Nakon što se postigne odgovor, treba odrediti minimalnu učinkovitu dozu za održavanje te razine neutrofila. Za održavanje primjerenog broja neutrofila, nužna je dugotrajna primjena lijeka. Nakon jednog do dva tjedna liječenja, početna se doza može udvostručiti ili pak prepoloviti, ovisno o odgovoru bolesnika. Potom se doza može individualno prilagođivati svakih 1 do 2 tjedna kako bi se broj neutrofila održavao između 1,5 x 109/l i 10 x 109/l. U bolesnika s teškim infekcijama može se razmotriti brže podizanje doze. U kliničkim je ispitivanjima kompletan odgovor postignut pri dozi od 24 mikrograma/kg/dan u 97% ispitanika koji su odgovorili na terapiju. Dugoročna sigurnost primjene doza većih od 24 mikrograma/kg/dan u bolesnika sa SCN-om nije ustanovljena.

Način primjene

Kongenitalna, idiopatska ili ciklička neutropenija: Filgrastim treba davati supkutanom injekcijom.

Bolesnici s HIV infekcijom

Doziranje

Za korekciju neutropenije:

Preporučena početna doza filgrastima je 0,1 MU (1 mikrogram)/kg/dan i može se povisiti do najviše 0,4 MU (4 mikrograma)/kg/dan, do postizanja normalnog broja neutrofila koji će biti moguće održavati (ABN > 2,0 x109/l). U kliničkim je ispitivanjima > 90% bolesnika odgovorilo na ove doze, s medijanom vremena potrebnog za korekciju neutropenije od 2 dana.

U malog broja bolesnika (< 10%) su za korekciju neutropenije bile nužne doze do 1,0 MU (10 mikrograma)/kg/dan.

Za održavanje normalnog broja neutrofila:

Nakon što se korigira neutropenija, valja odrediti minimalnu dozu za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se početno prilagođavanje početne doze na 30 MU (300 mikrograma)/dan, svaki drugi dan. Može biti potrebno daljnje prilagođavanje doze za održavanje broja neutrofila na razini >2,0 x 109/l, određeno na temelju apsolutnog broja bolesnikovih neutrofila. U kliničkim je

ispitivanjima za održavanje ukupnog broja neutrofila na vrijednostima >2,0 x 109/l bila potrebna doza od 30 MU (300 mikrograma)/dan tijekom 1 do 7 dana na tjedan, s medijanom broja doza od 3 na tjedan. Za održavanje ABN na vrijednostima >2,0 x 109/l u nekih će bolesnika možda biti nužna dugotrajna primjena lijeka.

Način primjene

Promjena u liječenju neutropenije ili održavanju normalne razine neutrofila: filgrastim treba davati supkutanom injekcijom.

Stariji

Ispitivanja s filgrastimom uključivala su mali broj starijih bolesnika, no posebna ispitivanja u te dobne skupine nisu provedena te nije moguće dati preporuku o specifičnom doziranju.

Oštećenje bubrega ili jetre

Ispitivanja filgrastima u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili jetre pokazuju sličan farmakokinetički i farmakodinamički profil kao i u zdravih osoba. U tih bolesnika nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska primjena u bolesnika sa SCN-om i oboljelih od raka

65% bolesnika uključenih u program ispitivanja teške kronične neutropenije bilo je mlađe od 18 godina. Djelotvornost liječenja bila je u te dobne skupine jasna, uključujući i većinu bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. Nije bilo razlika u profilu sigurnosti primjene u odnosu na bolesnike liječene zbog SCN-a.

Podaci iz kliničkih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika pokazuju da su sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima slične u odraslih i djece liječenih citotoksičnom kemoterapijom.

Preporuke o doziranju u pedijatrijskih bolesnika jednake su onima za odrasle na mijelosupresivnoj citotoksičnoj kemoterapiji.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Filgrastim se ne smije davati kako bi se povećala doza citotoksične kemoterapije iznad preporučenih doza u terapijskim shemama.

Filgrastim se ne smije davati bolesnicima s teškom kongenitalnom neutropenijom koji razvijaju leukemiju ili imaju dokaz razvoja leukemije.

U bolesnika liječenih filgrastimom zabilježeni su slučajevi preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije, na početku liječenja ili kasnije tijekom liječenja. U bolesnika s klinički značajnom preosjetljivošću trajno se prekida primjena filgrastima. Ne primjenjujte filgrastim u bolesnika s preosjetljivošću na filgrastim ili pegfilgrastim u anamnezi.

Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji mogućnost imunogenosti. Stopa stvaranja protutijela na filgrastim općenito je niska. Vezanje za protutijela se javlja očekivano kao i sa svim biološkim lijekovima. Međutim, do sada nisu bili povezani s neutralizirajućim aktivnostima.

Rast zloćudnih stanica

Faktor stimulacije rasta granulocita može poticati rast mijeloičnih stanica in vitro, a mogući su slični učinci na neke nemijeloične stanice in vitro.

Sigurnost i djelotvornost filgrastima u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom ili s kroničnom mijeloičnom leukemijom nisu ustanovljene.

Filgrastim nije indiciran za primjenu u tim stanjima. Osobito je nužan oprez pri dijagnostičkom razlučivanju blastične transformacije kronične mijeloične leukemije od akutne mijeloične leukemije.

Budući da su podaci o sigurnosti i djelotvornosti u bolesnika sa sekundarnom AML ograničeni, filgrastim treba davati oprezno.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u bolesnika s de novo AML u dobi od <55 godina s povoljnim citogenetskim nalazom [t(8;21), t(15;17), i inv(16)] nisu ustanovljene.

Ostale posebne mjere opreza

U bolesnika s osteoporoznim bolestima kosti u podlozi, koji primaju filgrastim dulje od 6 mjeseci može biti indicirano praćenje gustoće kosti.

Nakon primjene G-CSF prijavljeni su neželjeni učinci na pluća, osobito intersticijska plućna bolest. Bolesnici s plućnim infiltratima ili pneumonijom u nedavnoj anamnezi mogu biti izloženi većem riziku. Pojava plućnih znakova, poput kašlja, vrućice i dispneje, zajedno s radiološkim znakovima plućnih infiltrata i pogoršanjem funkcije pluća, mogu biti prvi znaci akutnog sindroma respiratornog distresa odraslih (ARDS). Filgrastim treba obustaviti i uvesti primjereno liječenje.

Sindrom kapilarnog curenja prijavljen je nakon primjene faktora stimulacije granulocita, a karakterizira ga hipotenzija, hipoalbuminemija, edem i hemokoncentracija. Bolesnike koji razviju sindrom kapilarnog curenja treba pažljivo nadzirati i liječiti standardnom simptomatskom terapijom što može uključivati potrebu za intenzivnom njegom (vidjeti dio 4.8).

Glomerulonefritis je prijavljen u bolesnika koji primaju filgrastim i pegfilgrastim. Općenito, događaji glomerulonefritisa povukli su se nakon smanjenja doze ili prekida terapije filgrastimom ili pegfilgrastimom. Preporučuje se prećanje analizom urina.

Posebne mjere opreza u onkoloških bolesnika

Nakon primjene filgrastima slučajevi splenomegalije i rupture slezene zabilježeni su manje često. Neki slučajevi rupture slezene su imali smrtni ishod. U bolesnika koji primaju filgrastim te prijave bolove u lijevom gornjem dijelu abdomena i/ili u vrhu ramena, potrebno je ocijeniti imaju li povećanu slezenu ili rupturu slezene.

Leukocitoza

Broj bijelih krvnih stanica od 100 x 109/l ili veći uočen je u manje od 5% bolesnika koji su primali filgrastim u dozama većima od 0,3 MU/kg/dan (3 mikrograma/kg/dan). Nisu bili prijavljeni neželjeni učinci koji bi se mogli izravno pripisati leukocitozi tog stupnja. No, sa stajališta mogućih rizika povezanih s teškom leukocitozom, pri liječenju filgrastimom valja redovito, u određenim vremenskim razmacima, provjeravati broj leukocita. Ako je broj leukocita nakon očekivanih najnižih vrijednosti veći od 50 x 109/l, filgrastim treba odmah obustaviti. Međutim, daje li se filgrastim radi mobilizacije krvotvornih matičnih stanica periferne krvi, treba ga obustaviti ili njegovu dozu smanjiti ako broj leukocita dosegne vrijednost >70 x 109/l.

Rizici povezani s povišenim dozama kemoterapije

Nužan je poseban oprez pri liječenju bolesnika visokim dozama kemoterapeutika jer nije dokazano da se time postiže povoljniji ishod, a povišenje doze može dovesti do povećanja toksičnosti, uključujući učinke na srce, pluća, živčani sustav i kožu (molimo vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za određeni kemoterapeutik koji se koristi).

Liječenje samim filgrastimom ne sprječava pojavu trombocitopenije i anemije uzrokovane mijelosupresivnom kemoterapijom. Zbog mogućnosti da se primijene više doze kemoterapije (npr. pune doze prema propisanoj shemi), bolesnik može biti izložen većem riziku od trombocitopenije i anemije. Preporučuju se redovite kontrole trombocita i hematokrita. Nužan je poseban oprez pri primjeni jednog ili kombinacije kemoterapeutika za koje se zna da uzrokuju tešku trombocitopeniju.

Pokazalo se da krvotvorne matične stanice periferne krvi, mobilizirane filgrastimom, smanjuju dubinu i skraćuju trajanje trombocitopenije nakon mijelosupresivne ili mijeloablativne kemoterapije.

Ostale posebne mjere opreza

Učinci filgrastima u bolesnika sa znatno smanjenim brojem krvotvornih matičnih stanica nisu ispitivani. Filgrastim djeluje prvenstveno na preteče neutrofila, povećavajući tako broj neutrofila. Stoga u bolesnika sa smanjenim brojem preteča neutrofila, odgovor u smislu povećanja broja neutrofila može biti slabiji (npr. u liječenih opsežnom radioterapijom ili kemoterapijom te onih s tumorskom infiltracijom koštane srži).

Krvožilni poremećaji, uključujući venookluzivnu bolest i poremećaje volumena tekućine prijavljeni su povremeno u bolesnika koji se podvrgavaju visokoj dozi kemoterapije nakon čega slijedi transplantacija.

Postoje izvještaji o bolesti presatka protiv primatelja GvHD (engl. graft versus host disease) kao i smrtni ishodi u bolesnika koji su nakon alogene transplantacije koštane srži dobivali G-CSF (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Pojačana krvotvorna aktivnost koštane srži kao odgovor na terapiju faktorom rasta povezana je s prolaznim abnormalnim skenovima kosti. To se mora uzeti u obzir prilikom tumačenja rezultata tih pretraga.

Posebne mjere opreza u bolesnika u kojih se mobiliziraju KMSPK-ovi

Mobilizacija

Ne postoji prospektivna, randomizirana usporedba dviju preporučenih metoda mobilizacije (filgrastim sam ili u kombinaciji s mijelosupresivnom kemoterapijom) u iste populacije bolesnika. Stupanj različitosti između pojedinih bolesnika i laboratorijskih metoda brojanja CD34+ stanica pokazuje da je izravna usporedba između metoda teška. Stoga je teško i preporučiti optimalnu metodu. Pri izboru metode mobilizacije valja uzeti u obzir ciljeve liječenja u određenog bolesnika.

Prethodna izloženost citotoksičnim lijekovima

U bolesnika koji su prethodno bili podvrgnuti opsežnoj mijelosupresivnoj terapiji mobilizacija KMSPK možda neće biti dovoljna za postizanje minimalnog prinosa (≥ 2,0 x 106 CD34+ stanica/kg) ili da se u jednakom stupnju ubrza oporavak broja trombocita.

Neki citotoksični lijekovi osobito su toksični za krvotvorne matične stanice i mogu štetno utjecati na njihovu mobilizaciju. Lijekovi poput melfalana, karmustina (BCNU) i karboplatine, ako se daju tijekom duljeg vremenskog razdoblja prije pokušaja mobilizacije, mogu smanjiti prinos matičnih stanica. No pokazalo se da je primjena melfalana, karboplatine ili BCNU zajedno s filgrastimom učinkovita u mobilizaciji matičnih stanica. Kad se planira presađivanje KMSPK, preporučuje se planirati postupak mobilizacije matičnih stanica rano u tijeku liječenja bolesnika. U tih bolesnika osobitu pozornost valja posvetiti broju mobiliziranih matičnih stanica prije primjene visokodozne kemoterapije. Ako prinos nije zadovoljavajući prema gore navedenim mjerilima, valja razmotriti alternativne oblike liječenja za koje nije nužna potpora matičnim stanicama.

Procjena prinosa krvotvornih matičnih stanica

Pri određivanju broja krvotvornih matičnih stanica prikupljenih u bolesnika koji prima filgrastim, posebnu pozornost valja posvetiti metodi kvantifikacije. Rezultati analize broja CD34+ stanica pomoću

protočne citometrije se razlikuju ovisno o preciznosti korištene metodologije te stoga preporuke o broju stanica zasnovane na brojenju u drugim laboratorijima valja tumačiti s oprezom.

Statistička analiza odnosa broja CD34+ stanica primijenjenih reinfuzijom i brzine oporavka broja trombocita nakon visokodozne kemoterapije pokazuje da je taj odnos složen, ali neprekidan.

Preporuka o minimalnom prinosu od ≥ 2,0 x 106 CD34+ stanica/kg temelji se na dosad objavljenim iskustvima u postizanju primjerene hematološke rekonstitucije. Čini se da su prinosi veći od ovog povezani s bržim oporavkom, a oni manji od ovog povezani sa sporijim oporavkom.

Posebne mjere opreza u zdravih davatelja u kojih se mobiliziraju KMSPK

Zdravi davatelj nema izravne kliničke koristi od mobilizacije KMSPK te o tom postupku treba razmišljati samo u svrhu alogenog presađivanja matičnih stanica.

Mobilizaciju KMSPK valja razmatrati samo u davatelja koji zadovoljavaju uobičajene kliničke i laboratorijske kriterije prikladnosti za donaciju matičnih stanica. Osobitu pozornost valja posvetiti hematološkim vrijednostima i infektivnim bolestima.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u zdravih davatelja mlađih od 16 i starijih od 60 godina nisu ispitane.

Trombocitopenija je prijavljena vrlo često u bolesnika koji primaju filgrastim. Broj trombocita treba stoga pomno nadzirati.

Prolazna trombocitopenija (trombociti <100 x 109/l) nakon primjene filgrastima i leukafereze zabilježena je u 35% ispitanika. Među njima su i dva slučaja s tromobocitima <50 x 109/l, što je pripisano postupku leukafereze.

Ako je potrebno provesti više od jedne leukafereze, posebnu pozornost treba obratiti davateljima s trombocitima <100 x 109/l prije leukafereze; aferezu općenito ne treba provoditi ako su trombociti <75 x 109/l.

Leukafereza se ne smije provoditi u davatelja koji primaju antikoagulanse, kao ni u onih s poznatim poremećajima hemostaze.

Poraste li broj leukocita na >70 x109/l, filgrastim treba obustaviti ili njegovu dozu smanjiti.

Davatelje koji primaju čimbenik G-CSF radi mobilizacije krvotvornih matičnih stanica periferne krvi treba nadzirati sve dok se hematološki pokazatelji ne normaliziraju.

U zdravih davatelja koji su primali G-CSF uočene su prolazne citogenetske abnormalnosti. Značaj tih promjena nije poznat.

Unatoč tome, ne može se isključiti rizik poticanja rasta klona zloćudnih mijeloičnih stanica. Preporučuje se da centar za aferezu vodi sustavnu evidenciju i prati davatelje matičnih stanica tijekom barem 10 godina kako bi se osiguralo dugoročno praćenje sigurnosti primjene.

Prijavljeni su česti, ali općenito asimptomatski, slučajevi splenomegalije te manje česti slučajevi rupture slezene u zdravih davatelja (i bolesnika) nakon primjene faktora stimulacije kolonije granulocita (G-CSF). Neki slučajevi rupture slezene imali su smrtni ishod. Stoga veličinu slezene treba pozorno nadzirati (npr. kliničkim pregledima, ultrazvukom). Mogućnost rupture slezene valja uzeti u obzir u davatelja i/ili bolesnika koji se potuže na bol u lijevom gornjem dijelu abdomena ili vrhu ramena.

U normalnih davatelja, dispneja je prijavljena često, a druge su plućne nuspojave (hemoptiza, plućno krvarenje, plućni infiltrati i hipoksija) prijavljene manje često. U slučaju sumnje ili potvrđenih plućnih nuspojava, mora se razmotriti prekid liječenja filgrastimom te pružiti odgovarajuću medicinsku skrb.

Posebne mjere opreza u primatelja alogenih KMSPK-ova mobiliziranih filgrastimom

Postojeći podaci pokazuju da imunološke interakcije između presađenih alogenih KMSPK i primatelja mogu biti povezane s većim rizikom od akutne i kronične bolesti GvHD u usporedbi s presađivanjem koštane srži.

Posebne mjere opreza u bolesnika sa SCN

Broj krvnih stanica

Trombocitopenija je prijavljena često u bolesnika koji su primali filgrastim.Treba pozorno nadzirati broj trombocita, osobito tijekom prvih tjedana primjene filgrastima. U bolesnika koji razviju trombocitopeniju, tj. kada je broj trombocita kontinuirano <100 x 109/l, valja razmotriti mogućnost povremenih prekida primjene ili smanjenja doze filgrastima < 100 000/mm3 .

Javljaju se i druge promjene u krvi, uključujući anemiju i prolazna povećanja broja mijeloičnih matičnih stanica, zbog čega treba pozorno nadzirati broj stanica.

Pretvorba u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom

Pri dijagnosticiranju SCN-ova nužan je poseban oprez kako bi ih se razlikovalo od drugih hematopoetskih poremećaja poput aplastične anemije, mijelodisplazije i mijeloične leukemije. Prije početka primjene lijeka treba napraviti kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku, odrediti broj trombocita, evaluirati morfologiju koštane srži i obaviti kariotipizaciju.

U kliničkim ispitivanjima bolesnika sa SCN-om koji su primali filgrastim, zabilježena je niska učestalost (oko 3%) mijelodisplastičnog sindroma (MDS) ili leukemije. To je uočeno samo u bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. MDS i leukemija su prirodne komplikacije bolesti i njihova povezanost s primjenom filgrastima nije jasna. U oko 12% bolesnika s urednim citogenetskim nalazom prije početka primjene lijeka kasnije su, pri rutinskim kontrolama nađene abnormalnosti, uključujući monosomiju 7. Za sada nije jasno može li dugotrajna primjena u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom stvoriti predispoziciju za citogenetske poremećaje, MDS ili leukemijsku pretvorbu. Preporučuje se u bolesnika u pravilnim vremenskim razmacima (približno svakih 12 mjeseci) obavljati morfološke i citogenetske pretrage koštane srži.

Ostale posebne mjere opreza

Valja isključiti uzroke prolazne neutropenije, poput virusnih infekcija.

Nakon primjene filgrastima slučajevi splenomegalije zabilježeni su vrlo često, a slučajevi rupture slezene zabilježeni su često. U bolesnika koji primaju filgrastim te prijave bolove u lijevom gornjem dijelu abdomena i/ili u vrhu ramena, potrebno je ocijeniti imaju li povećanu slezenu ili rupturu slezene.

Splenomegalija je izravna posljedica primjene filgrastima. U 31% bolesnika u ispitivanjima je dokumentirana palpabilna splenomegalija. Radiološki izmjereno povećanje volumena javljalo se rano pri primjeni filgrastima i pokazivalo tendenciju postizanja platoa. Pokazalo se da se povećanje slezene usporava ili zaustavlja smanjenjem doze, a u 3% bolesnika bila je potrebna splenektomija. Veličinu slezene treba redovito kontrolirati. Palpacija trbuha trebala bi biti dovoljna za otkrivanje abnormalnog porasta volumena slezene.

U malog broja bolesnika javila se proteinurija, a hematurija je bila česta. Te događaje treba nadzirati redovitim pretragama urina.

Sigurnost i djelotvornost primjene u novorođenčadi i bolesnika s autoimunom neutropenijom nisu ustanovljene.

Posebne mjere opreza u bolesnika s HIV infekcijom

Nakon primjene filgrastima slučajevi splenomegalije zabilježeni su često. U bolesnika koji primaju filgrastim te prijave bolove u lijevom gornjem dijelu abdomena i/ili u vrhu ramena, potrebno je ocijeniti imaju li povećanu slezenu ili rupturu slezene.

Broj krvnih stanica

Treba pažljivo pratiti apsolutni broj neutrofila (ABN), osobito tijekom prvih nekoliko tjedana primjene filgrastima. Neki bolesnici mogu reagirati vrlo brzo na početnu dozu filgrastima znatnim povećanjem broja neutrofila. Preporučuje se određivati ABN svakodnevno tijekom prva 2-3 dana primjene filgrastima. Potom ga treba nastaviti određivati najmanje dvaput tjedno tijekom prva dva tjedna, a nakon toga jedanput tjedno ili jedanput svaka dva tjedna tijekom primjene doze održavanja. Pri intermitentnoj primjeni 30 MU (300 mikrograma) filgrastima/dan moguća su velika kolebanja ABN tijekom vremena. Da bi se odredio stvarni ili pak najmanji ukupni broj neutrofila, preporučuje se uzorke krvi za to određivanje uzimati neposredno prije svake predviđene primjene filgrastima.

Rizik povezan s povećanim dozama mijelosupresivnih lijekova

Primjena samog filgrastima ne sprječava pojavu trombocitopenije i anemije uzrokovane mijelosupresivnim lijekovima. Zbog mogućnosti da se pri primjeni filgrastima primijene više doze i veći broj lijekova, bolesnik može biti izložen većem riziku od trombocitopenije i anemije. Preporučuju se redovite kontrole krvne slike (vidjeti gore).

Infekcije i zloćudne bolesti koje uzrokuju mijelosupresiju

Neutropenija može biti i posljedica infiltracije koštane srži uzročnicima oportunističkih infekcija poput Mycobacterium avium kompleksa ili zloćudnim bolestima poput limfoma. U bolesnika s poznatom infiltracijom uzročnicima infekcije ili zloćudnom bolešću valja, povrh primjene filgrastima za korekciju leukopenije, razmotriti i primjenu prikladnog lijeka za liječenje stanja u podlozi. Učinci filgrastima na neutropeniju čiji je uzrok infiltracija koštane srži infektom ili zloćudnom bolešću nisu ispitani.

Posebne mjere opreza kod nasljednog obilježja srpastih stanica i bolesti srpastih stanica

Pri primjeni filgrastima u bolesnika s nasljednim obilježjem srpastih stanica ili bolešću srpastih stanica bilo je prijava kriza srpastih stanica, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Liječnik mora pokazati poseban oprez u razmatranju propisivanja filgrastima u bolesnika s nasljednim obilježjem srpastih stanica i bolešću srpastih stanica.

Svi bolesnici

Nivestim sadrži sorbitol (E420). Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek. Nivestim sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Kako bi se poboljšala sljedljivost faktora stimulacije kolonije granulocita (G-CSF-ova), zaštićeni naziv primijenjenog lijeka treba jasno bilježiti u bolesnikovom dosjeu.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima primijenjenog istog dana kada i mijelosupresivna citotoksična kemoterapija nisu definitivno potvrđene. S obzirom na osjetljivost mijeloičnih stanica koje se brzo umnažaju na mijelosupresijsku citotoksičnu kemoterapiju, primjena filgrastima ne preporučuje se 24 sata prije ni 24 sata poslije kemoterapije. Preliminarni podaci u malog broja bolesnika koji su istodobno primali filgrastim i 5-fluorouracil upućuju na to da se neutropenija može pogoršati.

Moguće interakcije s drugim hematopoetskim čimbenicima rasta i citokinima nisu još istražene u kliničkim ispitivanjima.

Budući da litij pospješuje otpuštanje neutrofila, mogao bi pojačati učinak filgrastima. Premda ova interakcija nije formalno ispitana, nema dokaza da je štetna.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni filgrastima u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost. Uočena je povećena incidencija gubitka embrija u kunića pri izloženosti višestruko većoj od kliničke izloženosti te u prisutnosti toksičnosti u majke (vidjeti dio 5.3). U literaturi ima izvješća o prolasku filgrastima kroz posteljicu u trudnica. Ne preporučuje se koristiti filgrastim tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se filgrastim/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja filgrastimom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Filgrastim nije utjecao na reproduktivnu sposobnost ili plodnost u mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja na učinke na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

a.Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom kliničkih ispitivanja je 183 bolesnika s rakom i 96 zdravih dobrovoljaca bilo izloženo Nivestimu. Profil sigurnosti primjene filgrastima uočen u tim kliničkim ispitivanjima bio je podudaran s onim referentnog lijeka korištenog u tim ispitivanjima.

Tijekom kliničkih ispitivanja bolesnika s rakom, najčešći neželjeni učinak bila je mišićno-koštana bol koja je bila blaga ili umjerena u 10% bolesnika i teška u 3% bolesnika.

Također su zabilježeni slučajevi reakcije presatka protiv primatelja (engl. Graft versus Host Disease - GvHD) (vidjeti dio c niže).

U mobilizaciji krvotvornih matičnih stanica periferne krvi u zdravih davatelja najčešće zabilježeni neželjeni učinak bio je mišićno-koštana bol. U davatelja je zabilježena leukocitoza, a trombocitopenija nakon primjene filgrastima i leukafereze je također zabilježena u davatelja. Također su zabilježene splenomegalija i ruptura slezene. Pojedini slučajevi rupture slezene su imali smrtni ishod.

U bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom najčešći neželjeni učinci koje se mogu pripisati filgrastimu bile su koštana bol, opća mišićno-koštana bol i splenomegalija. Mijelodisplastični sindromi (MDS) ili leukemija razvili su se u bolesnika s kongenitalnom neutropenijom liječenih filgrastimom (vidjeti dio 4.4).

Sindrom povećane propusnosti kapilara, koji može ugrožavati život ako se ne počne liječiti na vrijeme, prijavljen je manje često (≥ 1/1000 do < 1/100) u bolesnika s rakom koji su na kemoterapiji i zdravih davatelja u kojih se provodi mobilizacija krvotvornih matičnih stanica periferne krvi nakon primjene faktora stimulacije granulocitnih kolonija (vidjeti dio 4.4 i poddio C dijela 4.8).

U kliničkim ispitivanjima bolesnika s HIV-om jedini neželjeni učinci koji su dosljedno smatrani povezanim s primjenom filgrastima bili su mišićno-koštana bol, koštana bol i mijalgija.

b.Tablični sažetak nuspojava

Podaci u tablici u nastavku opisuju nuspojave prijavljene iz kliničkih ispitivanja i spontanog prijavljivanja. Unutar svake skupine učestalosti neželjeni učinci prikazani su prema opadajućoj ozbiljnosti. Podaci su prikazani zasebno za bolesnike s karcinomom, zdravih davatelja koji su se podvrgnuli mobilizaciji KMSPK, bolesnika sa SCN-om i bolesnika s HIV-om, što odražava profile nuspojava u tim populacijama.

Bolesnici s rakom

MedDRA sustav

Nuspojave

 

 

 

 

klasifikacije

 

 

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

organa

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 i < 1/10)

(≥ 1/1000 i < 1/100)

(≥ 1/10 000 i <

(< 1/10 000)

 

 

 

 

1/1000)

 

Poremećaji krvi i

 

 

Ruptura slezenea

 

 

limfnog sustava

 

 

Splenomegalijaa, e

 

 

 

 

 

Kriza srpastih

 

 

 

 

 

stanicaa

 

 

Poremećaji

 

Preosjetljivost na

Bolest presatka

 

 

imunološkog

 

lijeka

protiv primateljab

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

Povišena urična

 

Pseudogihta

 

 

metabolizma i

kiselina u krvi

 

 

 

 

prehrane

Povišeni laktat

 

 

 

 

 

dehidrogenaze u

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

 

Smanjen apetita

 

 

 

 

Poremećaji

Glavoboljaa

 

 

 

 

živčanog sustava

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

Hipotenzija

Venookluzivna

 

 

poremećaji

 

 

bolestd

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

volumena tekućine

 

 

 

 

 

Sindrom curenja

 

 

 

 

 

kapilaraa

 

 

Poremećaji dišnog

Orofaringealna

Hemoptizae

Akutni sindrom

 

 

sustava, prsišta i

bola

 

respiratornog

 

 

sredoprsja

Kašalja

 

distresaa

 

 

 

Dispneja

 

Zatajenje disanjaa

 

 

 

 

 

Plućni edema

 

 

 

 

 

Intersticijska bolest

 

 

 

 

 

plućaa

 

 

 

 

 

Infiltracija plućaa

 

 

 

 

 

Plućno krvarenje

 

 

Poremećaji

Proljeva

 

 

 

 

probavnog sustava

Povraćanjea

 

 

 

 

 

Konstipacijaa

 

 

 

 

 

Mučninaa

 

 

 

 

Poremećaji jetre i

Povišena gama

 

 

 

 

žuči

glutamil

 

 

 

 

 

transferaza

 

 

 

 

 

Povišena alkalna

 

 

 

 

 

fosfataza u krvi

 

 

 

 

MedDRA sustav

Nuspojave

 

 

 

 

klasifikacije

 

 

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

organa

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 i < 1/10)

(≥ 1/1000 i < 1/100) (≥ 1/10 000 i <

(< 1/10 000)

 

 

 

 

1/1000)

 

Poremećaji kože i

Osipa

 

Sweetov sindrom

 

 

potkožnog tkiva

Alopecijaa

 

Kutani vaskulitisa

 

 

Poremećaji

Bol u mišićima i

 

Egzacerbacija

 

 

mišićno-koštanog i

kostimac

 

reumatoidnog

 

 

vezivnog tkiva

 

 

artritisa

 

 

Poremećaji

 

Dizurija

Abnormalnost u

 

 

bubrega i

 

 

urinu

 

 

mokraćnog

 

 

Glomerulonefritis

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

Astenijaa

Bol u prsimaa

 

 

 

reakcije na mjestu

Umora

 

 

 

 

primjene

Upala sluznicea

 

 

 

 

 

Bola

 

 

 

 

aVidjeti dio c

bPostojala su izvješća o GvHD i smrtnim slučajevima u bolesnika nakon alogene transplantacije koštane srži (vidjeti dio c)

cUključuje bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u ekstremitetima, bol u mišićima i kostima, bol u mišićima i kostima prsiju, bol u vratu

dSlučajevi su uočeni u postmarketinškom okruženju u bolesnika koji se podvrgavaju transplantaciji koštane srži ili mobilizaciji KMSPK

eSlučajevi su uočeni u kliničkom okruženju

Zdravi davatelji u kojih se provodi mobilizacija KMSPK

MedDRA sustav

Nuspojave

 

 

 

 

klasifikacije

 

 

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

organa

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 i < 1/10)

(≥ 1/1000 i < 1/100)

(≥ 1/10 000 i <

(< 1/10 000)

 

 

 

 

1/1000)

 

Poremećaji krvi i

Trombocitopenijaa

Splenomegalijaa

Kriza srpastih stanicaa

 

 

limfnog sustava

Leukocitozaa

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Anafilaktičke reakcije

 

 

imunološkog

 

 

Teška alergijska

 

 

sustava

 

 

reakcija

 

 

Poremećaji

 

Povišeni laktat

Hiperuricemija

 

 

metabolizma i

 

dehidrogenaze u

(povišena urična

 

 

prehrane

 

krvi

kiselina u krvi)

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

Glavobolja

 

 

 

 

živčanog sustava

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

 

Sindrom curenja

 

 

poremećaji

 

 

kapilaraa

 

 

Poremećaji

 

Dispneja

Plućno krvarenje

 

 

dišnog sustava,

 

 

Hemoptiza

 

 

prsišta i

 

 

Infiltracija pluća

 

 

sredoprsja

 

 

Hipoksija

 

 

Poremećaji jetre i

 

Povišena alkalna

Povišena aspartat

 

 

žuči

 

fosfataza u krvi

aminotransferaza

 

 

Poremećaji

Bol u mišićima i

 

Egzacerbacija

 

 

MedDRA sustav

Nuspojave

 

 

 

 

klasifikacije

 

 

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

organa

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 i < 1/10)

(≥ 1/1000 i < 1/100)

(≥ 1/10 000 i <

(< 1/10 000)

 

 

 

 

1/1000)

 

mišićno-koštanog

kostimab

 

reumatoidnog artritisa

 

 

sustava i vezivnog

 

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Glomerulonefritis

 

 

bubrega i

 

 

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

aVidjeti dio c

bUključuje bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u ekstremitetima, bol u mišićima i kostima, bol u mišićima i kostima prsiju, bol u vratu

Bolesnici sa SCN-om

MedDRA sustav

Nuspojave

 

 

 

 

klasifikacije

 

 

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

organa

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 i < 1/10)

(≥ 1/1000 i < 1/100)

(≥ 1/10 000 i <

(< 1/10 000)

 

 

 

 

1/1000)

 

Poremećaji krvi i

Splenomegalijaa

Ruptura slezenea

Kriza srpastih stanicaa

 

 

limfnog sustava

Anemija

Trombocitopenijaa

 

 

 

Poremećaji

Hiperuricemija

 

 

 

 

metabolizma i

Snižena glukoza u

 

 

 

 

prehrane

krvi

 

 

 

 

 

Povišena laktat

 

 

 

 

 

dehidrogenaza u

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

Poremećaji

Glavobolja

 

 

 

 

živčanog sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

Epistaksa

 

 

 

 

dišnog sustava,

 

 

 

 

 

prsišta i

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji

Proljev

 

 

 

 

probavnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i

Hepatomegalija

 

 

 

 

žuči

Povišena alkalna

 

 

 

 

 

fosfataza u krvi

 

 

 

 

Poremećaji kože i

Osip

Kutani vaskulitis

 

 

 

potkožnog tkiva

 

Alopecija

 

 

 

Poremećaji

Bol u mišićima i

Osteoporoza

 

 

 

mišićno-koštanog

kostimab

 

 

 

 

sustava i vezivnog

Artralgija

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Hematurija

Proteinurija

 

 

bubrega i

 

Glomerulonefritis

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

Reakcija na mjestu

 

 

 

MedDRA sustav

Nuspojave

 

 

 

 

klasifikacije

 

 

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

organa

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 i < 1/10)

(≥ 1/1000 i < 1/100)

(≥ 1/10 000 i <

(< 1/10 000)

 

 

 

 

1/1000)

 

reakcije na

 

injekcije

 

 

 

mjestu primjene

 

 

 

 

 

aVidjeti dio c

bUključuje bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u ekstremitetima, bol u mišićima i kostima, bol u mišićima i kostima prsiju, bol u vratu

Bolesnici s HIV-om

MedDRA

Nuspojave

 

 

 

 

 

sustav

 

 

 

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

klasifikacije

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 i <

(≥ 1/1000 i <

(≥ 1/10 000 i

(< 1/10 000)

(ne može se

organa

 

1/10)

1/100)

< 1/1000)

 

procijeniti iz

 

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Poremećaji

 

Splenomegalijaa Kriza srpastih

 

 

 

krvi i limfnog

 

 

stanicaa

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

Bol u mišićima

 

 

 

 

 

mišićno-

i kostimab

 

 

 

 

 

koštanog i

 

 

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

Glomerulonefritis

bubrega i

 

 

 

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

 

trakta

 

 

 

 

 

 

aVidjeti dio c

bUključuje bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u ekstremitetima, bol u mišićima i kostima, bol u mišićima i kostima prsiju, bol u vratu

c.Opis odabranih nuspojava

Zabilježeni su slučajevi reakcija presatka protiv primatelja (GvHD) i smrtni ishodi u bolesnika koji su primali G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Slučajevi sindroma povećane propusnosti kapilara uz primjenu faktora stimulacije granulocitnih kolonija prijavljeni su nakon stavljanja lijeka na tržište. Obično su se javili u bolesnika s uznapredovalom malignom bolesti, sepsom, bolesnika koji su uzimali kemoterapiju s više lijekova ili bolesnika na aferezi (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s rakom

U randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima, filgrastim nije povećao incidenciju neželjenih učinaka povezanih s citotoksičnom kemoterapijom. U tim kliničkim ispitivanjima neželjeni učinci prijavljeni u bolesnika koji su primali kemoterapiju filgrastima, kao i u onih koji su primali placebo/kemoterapiju, uključuju mučninu i povraćanje, alopeciju, proljev, umor, anoreksiju (smanjen apetit), upalu sluznice, glavobolju, kašalj, osip, bol u prsištu, asteniju, faringolaringealnu bol (orolaringealnu bol) i konstipaciju.

Kožni vaskulitis zabilježen je u postmarketinškom okruženju u bolesnika liječenih filgrastimom. Mehanizam pojave vaskulitisa u bolesnika koji su primali filgrastim nije poznat. Učestalost je procijenjena kao manje česta iz podataka iz kliničkog ispitivanja.

Slučajevi Sweetovog sindroma (akutne febrilne dermatoze) prijavljeni su u postmarketinškom okruženju. Učestalost je procijenjena kao manje česta iz podataka iz kliničkog ispitivanja.

U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom okruženju prijavljeni su štetni učinci na pluća, uključujući bolest pluća, plućni edem i plućne infiltracije s posljedičnim zatajenjem disanja ili akutnim sindromom respiracijskog distresa (ARDS), koji mogu imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Slučajevi splenomegalije i rupture slezene prijavljeni su manje često nakon primjene filgrastima. Neki slučajevi rupture slezene bili su smrtonosni (vidjeti dio 4.4).

Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, osip, urtikariju, angioedem, dispneju i hipotenziju, na početku liječenja ili kasnije tijekom liječenja prijavljene su u kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom iskustvu. Općenito, takvi su slučajevi bili češći nakon i.v. primjene. U nekim slučajevima simptomi su se ponavljali pri ponovnoj primjeni, što je upućivalo na uzročno posljedičnu povezanost. Filgrastim se mora trajno obustaviti u bolesnika koji razviju ozbiljnu alergijsku reakciju.

U bolesnika s nasljednim obilježjem srpastih stanica ili anemijom srpastih stanica (vidjeti dio 4.4) prijavljeni su izolirani slučajevi kriza srpastih stanica u postmarketinškom okruženju. Iz podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem učestalost se procjenjuje kao manje česta.

U bolesnika s rakom liječenih filgrastimom prijavljen je pseudogiht. Učestalost se procjenjuje kao manje česta iz podataka o kliničkim ispitivanjima.

Mobilizacija KMSPK u zdravih davatelja

Česti, ali općenito asimptomatski slučajevi splenomegalije i manje česti slučajevi rupture slezene prijavljeni su u zdravih davatelja i bolesnika nakon primjene filgrastima. Neki slučajevi rupture slezene imali su smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Prijavljene su plućne nuspojave (hemoptiza, plućno krvarenje, infiltracija pluća, dispneja i hipoksija) (vidjeti 4.4).

Egzarcebacija simptoma artritisa primijećena je manje često.

Leukocitoza (broj bijelih krvnih stanica >50 x 109/l) je uočena u 41% davatelja, a prolazna trombocitopenija (trombociti <100 x 109/l) u 35% davatelja nakon primjene filgrastima i leukafereze (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika sa SCN

Među neželjene učinke ubrajaju se splenomegalija, koja u manjem broju slučajeva može biti progresivna, ruptura slezene te trombocitopenija (vidjeti dio 4.4).

Neželjeni učinci za koje postoji mogućnost da su bili povezani s primjenom filgrastima i koji su se obično javili u <2% bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom, bile su reakcije na mjestu injekcije, glavobolja, hepatomegalija, artralgija, alopecija, osteoporoza i osip.

Tijekom dugotrajne primjene u 2% bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom zabilježen je kožni vaskulitis.

U bolesnika s HIV-om

Splenomegalija povezana s primjenom filgrastima prijavljena je u < 3% bolesnika. U svim slučajevima ona je pri fizikalnim pregledima bila blaga do umjerena, a klinički tijek dobroćudan. Ni u jednog bolesnika nije dijagnosticiran hipersplenizam niti je obavljena splenektomija. Kako je splenomegalija čest nalaz u bolesnika s HIV infekcijom i u različitim je stupnjevima prisutna u većine bolesnika sa SIDA-om, povezanost s filgrastimom nije jasna (vidjeti dio 4.4).

d.Pedijatrijska populacija

Podaci iz kliničkih ispitivanja pedijatrijskih bolesnika ukazuju da su sigurnost i djelotvornost filgrastima slične u odraslih i djece koji primaju citotoksičnu kemoterapiju, što upućuje na to da razlike u farmakokinetici filgrastima nisu povezane sa dobi. Jedini dosljedno prijavljeni štetni događaj bila je mišićno-koštana bol, što se ne razlikuje od iskustva u odrasle populacije.

Podaci nisu dostatni za dodatnu procjenu primjene filgrastima u pedijatrijskih ispitanika.

e.Druge posebne populacije

Primjena u starijih bolesnika

Ukupne razlike u sigurnosti ili djelotvornosti nisu zabilježene u ispitanika starijih od 65 godina u usporedbi s mladim odraslim ispitanicima (> 18 godina starosti) koji su primali citotoksičnu kemoterapiju, a kliničko iskustvo nije utvrdilo razlike u odgovorima između starijih i mlađih odraslih bolesnika. Za druge odobrene indikacije filgrastima podaci nisu dostatni za procjenu primjene filgrastima u starijih ispitanika.

Pedijatrijski bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

Slučajevi smanjene gustoće kostiju i osteoporoze zabilježeni su u pedijatrijskih bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom koji primaju kronično liječenje filgrastimom. Prema podacima iz kliničkih ispitivanja učestalost je procijenjena kao „česta“.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nisu utvrđeni učinci predoziranja filgrastimom.

Prekid terapije filgrastimom obično dovodi do 50%-tnog smanjenja broja cirkulirajućih neutrofila u roku od 1 do 2 dana, koji se normalizira nakon 1 do 7 dana.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunostimulansi, faktor stimulacije rasta kolonija, ATK oznaka: L03AA02.

Nivestim je biosličan lijek. Detaljne informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove (EMA) http://www.ema.europa.eu.

Ljudski G-CSF je glikoprotein koji regulira stvaranje i otpuštanje funkcionalnih neutrofila iz koštane srži. Nivestim koji sadrži r-metHuG-CSF (filgrastim) uzrokuje izrazit porast broja neutrofila u perifernoj krvi unutar 24 sata, kao i manji porast broja monocita. U nekih SCN bolesnika filgrastim može inducirati i neznatan porast broja eozinofila i bazofila u cirkulaciji u odnosu na početne vrijednosti. Neki od tih bolesnika mogu imati eozinofiliju ili bazofiiju i prije početka primjene lijeka. Porast broja neutrofila ovisan je o dozi u rasponu preporučenih doza. Neutrofili proizvedeni kao odgovor na filgrastim pokazuju normalnu ili pojačanu funkciju, što je dokazano testovima za procjenu kemotaksije i fagocitnih funkcija. Nakon prestanka primjene filgrastima, broj neutrofila u perifernoj krvi smanji se za 50% u roku od 1 do 2 dana, a na normalne vrijednosti vrati se u roku od 1 do 7 dana.

Primjenom filgrastima u bolesnika koji primaju citotoksičnu kemoterapiju značajno se smanjuje pojavnost, intenzitet i trajanje neutropenije i febrilne neutropenije. Primjenom filgrastima značajno se skraćuju trajanja febrilne neutropenije, vrijeme primjene antibiotika i trajanje hospitalizacije nakon indukcijske kemoterapije zbog akutne mijeloične leukemije ili mijeloablativne terapije prije presađivanja koštane srži. Incidencija vrućice i dokumentiranih infekcija nije se smanjila niti u jednom od tih slučajeva. Trajanje vrućice nije se skratilo u bolesnika koji su primali mijeloablativnu terapiju prije presađivanja koštane srži.

Primjenom filgrastima, samog ili nakon kemoterapije, mobiliziraju se hematopoetske krvotvorne matične stanice iz periferne krvi. Autologne KMSPK mogu se izdvojiti i ponovno dati infuzijom nakon visokodozne citotoksične terapije, bilo umjesto presađivanja koštane srži, bilo zajedno s njim. Infuzijom KMSPK ubrzava se hematopoetski oporavak, skraćuje se trajanje rizika od hemoragijskih komplikacija i smanjuje potreba za transfuzijama trombocita.

U primatelja alogenih KMSPK-ova mobiliziranih filgrastimom značajno brže nastupa hematološki oporavak, čime se u usporedbi s presađivanjem koštane srži, značajno skraćuje vrijeme do oporavka trombocita bez primijenjene potpore.

Jedno retrospektivno europsko ispitivanje koje je procjenjivalo primjenu G-CSF-a nakon presađivanja alogenih stanica koštane srži u bolesnika s akutnom leukemijom ukazalo je na povećan rizik GvHD, smrtnost povezanu s liječenjem te smrtnost nakon primjene G-CSF. U drugom retrospektivnom međunarodnom ispitivanju u bolesnika s akutnom ili kroničnom mijeloičnom leukemijom nije primijećen nikakav učinak na rizik razvoja GvHD, smrtnosti povezane s liječenjem (TRM) te smrtnosti općenito. Metaanaliza ispitivanja alogenih presađivanja, koja je obuhvatila rezultate 9 prospektivnih randomiziranih ispitivanja, 8 retrospektivnih ispitivanja i jednu studiju istraživanja parova, nije otkrila nikakav učinak na razvoj akutnog GvHD, kroničnog GvHD ili rane smrtnosti povezane s liječenjem.

Relativni rizik (95% CI) za GvHD i TRM

nakon liječenja s G-CSF-om nakon presađivanja koštane srži

Publikacija

Razdoblje

N

Stupanj akutnog

kronični

TRM

 

ispitivanja

 

GvHD-a II - IV

GvHD

 

Metaanaliza

1986. – 2001.a

1,08

1,02

0,70

(2003.)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

Europsko

1992. – 2002.b

1,33

1,29

1,73

retrospektivno

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

ispitivanje (2004.)

 

 

 

 

 

Međunarodno

1995. – 2000.b

1.11

1,10

1,26

retrospektivno

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

ispitivanje (2006.)

 

 

 

 

 

aAnaliza obuhvaća ispitivanja koja su uključivala presađivanje koštane srži u tom periodu; u nekim ispitivanjima je korišten GM-CSF

bAnaliza uključuje bolesnike kojima je presađena koštana srž u tom periodu

Primjena filgrastima za mobilizaciju KMSPK-a u zdravih davatelja prije alogene transplantacije KMSPK-ova. U zdravih davatelja doza od 10 mikrograma/kg/dan, primijenjena supkutano tijekom 4 do 5 uzastopnih dana omogućava prikupljanje 4 x 106 CD34+ stanica/kg tjelesne težine primatelja u većine davatelja nakon dvije leukafereze.

Primjena filgrastima u bolesnika, djece ili odraslih s SCN-om (teškom kongenitalnom, cikličkom i idiopatskom neutropenijom) inducira se održivi porast ukupnog broja neutrofila u perifernoj krvi i smanjuje pojavnost infekcija i s njima povezanih događaja.

Primjena filgrastima u bolesnika s HIV infekcijom održava normalni broj neutrofila i omogućuje predviđeno doziranje antivirusnih i/ili drugih mijelosupresijskih lijekova. Nema dokaza da se u bolesnika s HIV infekcijom koji primaju filgrastim pojačava replikacija virusa HIV-a.

Kao i drugi hematopoetski čimbenici rasta, G-CSF stimulira ljudske endotelne stanice in vitro.

Djelotvornost i sigurnost primjene Nivestima ispitane su u randomiziranim kontroliranim ispitivanjima faze III u bolesnica s rakom dojke. Nije bilo značajnih razlika između Nivestima i referentnog lijeka s obzirom na trajanje teške neutropenije i učestalost febrilne neutropenije.

5.2Farmakokinetička svojstva

Randomizirano, otvoreno, dvosmjerno ukriženo ispitivanje jedne doze kontrolirano komparatorom koje je uključivalo 46 zdravih ispitanika pokazalo je da Nivestim ima usporedivi farmakokinetički profil s profilom referentnog lijeka nakon supkutane i intravenske primjene. Drugo randomizirano, dvostruko slijepo, dvosmjerno ukriženo ispitivanje višestrukih doza kontrolirano komparatorom koje je uključivalo 50 zdravih ispitanika pokazalo je da Nivestim ima farmakokinetički profil usporediv s profilom referentnog lijeka nakon supkutane primjene.

Pokazalo se da klirens filgrastima slijedi farmakokinetiku prvog reda i nakon supkutane i nakon intravenske primjene. Poluvrijeme eliminacije filgrastima iz seruma je približno 3,5 sata, uz stopu klirensa od otprilike 0,6 ml/min/kg. Nema dokaza da kontinuirana infuzija filgrastima tijekom razdoblja do 28 dana u bolesnika koji su se oporavljali od presađivanja autologne koštane srži dovodi do nakupljanja lijeka te ima usporedivo poluvrijeme eliminacije. Postoji pozitivna linearna veza između doze i serumske koncentracije filgrastima, bez obzira primjenjuje li se intravenski ili supkutano. Nakon supkutane primjene preporučenih doza, koncentracije u serumu održavale su se iznad 10 ng/ml tijekom 8 do 16 sati. Volumen distribucije u krvi iznosi otprilike 150 ml/kg.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Filgrastim je proučavan u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza koja su trajale do godinu dana i koja su pokazala promjene koje se mogu pripisati očekivanim farmakološkim djelovanjima uključujući povećanje broja leukocita, mijeloičnu hiperplaziju koštane srži, ekstramedularnu granulopoezu i povećanje slezene. Navedene promjene su nestale nakon prekida liječenja.

Proučavani su učinci filgrastima na prenatalni razvoj u štakora i kunića. Intravenska

(80 mikrograma/kg/dan) primjena filgrastima u kunića tijekom razdoblja organogeneze bila je toksična za majku i zabilježen je povećan broj spontanih pobačaja, gubitaka nakon implantacije te smanjena srednja veličina legla i težina fetusa.

Na temelju prijavljenih podataka za drugi filgrastim, uočeni su slični rezultati uz povećanu malformaciju fetusa pri dozi od 100 mikrograma/kg/dan, toksičnu dozu za majku koja je odgovarala sistemskoj izloženosti od oko 50 – 90 puta izloženosti zabilježene u bolesnika liječenih s kliničkom dozom od 5 mikrograma/kg/dan. U ovom ispitivanju doza od 10 mikrograma/kg/dan bila je razina pri kojoj nisu uočeni štetni učinci za embrio-fetalnu toksičnost, što odgovara sistemskoj izloženosti od oko 3 – 5 puta izloženosti uočene u bolesnika liječenih s kliničkim dozama.

U skotnih štakora nije uočena toksičnost za majku ili fetalna toksičnost u dozama do

575 mikrograma/kg/dan. Potomstvo štakora koje je primjenjivalo filgrastim u perinatalnoj fazi i tijekom razdoblja laktacije, pokazuje kašnjenje u vanjskoj diferencijaciji i retardaciju rasta (≥20 mikrograma/kg/dan) te nešto nižu stopu preživljenja (100 mikrograma/kg/dan).

Filgrastim nema uočenog učinka na plodnost mužjaka ili ženki štakora.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

acetatna kiselina, ledena natrijev hidroksid sorbitol (E 420) polisorbat 80

voda za injekciju

6.2Inkompatibilnosti

Nivestim se ne smije razrjeđivati s otopinom natrijevog klorida.

Razrijeđeni filgrastim se može adsorbirati na staklene i plastične materijale ako nije razrijeđen u otopini 50 mg/ml (5%-tne) glukoze za infuziju (vidjeti dio 6.6).

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Napunjena štrcaljka: 30 mjeseci.

Nakon razrjeđivanja

Nakon razrjeđivanja lijeka dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine za infuziju tijekom 24 sata pri temperaturi od 2°C do 8°C. S mikrobiološkog stajališta, lijek se treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika te ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se razrjeđivanje provelo u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati i prevoziti na hladnom (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Slučajno izlaganje temperaturama zamrzavanja u trajanju do 24 sata ne utječe na stabilnost Nivestima. Zamrznuta napunjena štrcaljka može se otopiti i zatim ponovno pohraniti u hladnjaku za buduću primjenu. Ako je Nivestim bio zamrznut dulje od 24 sata ili više od jedanput, NE smije se koristiti.

Unutar roka valjanosti i u svrhu kućne primjene, bolesnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne iznad 25°C) jednokratno u trajanju do 7 dana. Na kraju tog razdoblja, lijek se ne smije vratiti u hladnjak, nego se mora zbrinuti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Nivestim 12 MU/0,2 ml otopina za injekciju/infuziju

Napunjena štrcaljka (staklo tipa I) s iglom za injekciju (nehrđajući čelik) i štitnikom za iglu, koja sadrži 0,2 ml otopine za injekciju/infuziju.

Nivestim 30 MU/0,5 ml otopina za injekciju/infuziju, Nivestim 48 MU/0,5 ml otopina za injekciju/infuziju

Jedna napunjena štrcaljka (staklo tipa I) s iglom za injekciju (nehrđajući čelik) i štitnikom za iglu, koja sadrži 0,5 ml otopine za injekciju/infuziju.

Veličine pakiranja: 1, 5, 8 ili 10 napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Po potrebi, Nivestim se može razrijediti u 5%-tnoj otopini glukoze za infuziju (50 mg/ml).

Ne preporučuje se razrjeđivanje lijeka do koncentracije niže od 0,2 MU (2 mikrograma) po ml.

Prije uporabe otopinu treba vizualno pregledati. Primijeniti se smije samo bistra otopina bez čestica.

Za bolesnike koji primaju filgrastim razrijeđen do koncentracija nižih od 1,5 MU (15 mikrograma) po ml, otopini treba dodati ljudski serumski albumin do konačne koncentracije od 2 mg/ml.

Primjer: u konačni volumen injiciranja od 20 ml, koji sadrži ukupnu dozu filgrastima manju od 30 MU (300 mikrograma), treba dodati 0,2 ml 20%-tne otopine ljudskog albumina.

Kada se razrjeđuje u 5%-tnoj otopini glukoze za infuziju (50 mg/ml), filgrastim je kompatibilan sa staklom i različitim vrstama plastike, uključujući polivinil klorid (PVC), poliolefin (ko-polimer polipropilena i polietilena) i polipropilen.

Nivestim ne sadrži konzervans. Imajući u vidu mogući rizik od mikrobiološke kontaminacije, štrcaljke Nivestima namijenjene su isključivo za jednokratnu uporabu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

Tel: + 44 (0) 1628 515500

Fax: + 44 (0) 1628 829827

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/10/631/001

EU/1/10/631/002

EU/1/10/631/003

EU/1/10/631/004

EU/1/10/631/005

EU/1/10/631/006

EU/1/10/631/007

EU/1/10/631/008

EU/1/10/631/009

EU/1/10/631/010

EU/1/10/631/011

EU/1/10/631/012

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 08. lipnja 2010.

Datum posljednje obnove odobrenja: 27. svibanj 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept