Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Nivolumab BMS (nivolumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XC17

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaNivolumab BMS
ATK šifraL01XC17
Tvarnivolumab
ProizvođačBristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Nivolumab BMS 10 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju.

2.

KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

 

promet

Jedan ml koncentrata sadrži 10 mg nivolumaba.

 

 

Jedna bočica od 4 ml sadrži 40 mg nivolumaba.

 

 

Jedna bočica od 10 ml sadrži 100 mg nivolumaba.

 

u

 

 

 

Nivolumab se proizvodi u stanicama jajnika kineskog hrčka tehnologijom rekombin ntne DNK.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

 

lijeka

 

Jedan ml koncentrata sadrži 0,1 mmol (ili 2,5 mg) natrija.

 

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

stavljanje

 

 

 

3.

FARMACEUTSKI OBLIK

 

 

 

 

 

Koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat).

Bistra do opalescentna, bezbojna do blijedožuta tekućinaza koja može sadržavati malu količinu sitnih čestica. Otopina ima pH od približno 6,0 i osmolalnost od približno 340 mOsm/kg.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Nivolumab BMS indiciran jeodobrenjeza liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog planocelularnog raka pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) u odraslih osoba nakon

prethodne kemoterapije.

4.2 Doziranje i način primjene

 

je

Liječen morajuukinutozapočeti i nadzirati liječnici s iskustvom u liječenju raka.

Lijeku

 

Doziranje

Pr poručena doza lijeka Nivolumab BMS iznosi 3 mg/kg, a primjenjuje se intravenski tijekom

60 minuta svaka 2 tjedna. Liječenje treba nastaviti sve dok ima kliničke koristi ili do trenutka kada bolesnik više ne podnosi liječenje.

Ne preporučuje se povećavati ni smanjivati dozu. Ovisno o sigurnosti i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika, možda će biti potrebno odgoditi ili prekinuti primjenu lijeka. Smjernice za trajni prekid liječenja ili odgodu primjene doze opisane su u Tablici 1. Detaljne smjernice za zbrinjavanje imunološki uzrokovanih nuspojava opisane su u dijelu 4.4.

Tablica 1:Preporučene modifikacije liječenja lijekom Nivolumab BMS

 

Imunološki

 

Težina

 

 

Modifikacija liječenja

 

 

 

uzrokovana nuspojava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pneumonitis 2. stupnja

 

 

Odgoditi primjenu lijeka Nivolumab BMS

 

 

 

 

 

 

 

 

dok se simptomi ne povuku, dok se ne

 

Imunološki uzrokovan

 

 

 

 

poboljšaju radiografske abnormalnosti i

 

 

 

 

 

dok se ne dovrši liječenje

 

 

pneumonitis

 

 

 

 

 

kortikosteroidima

 

 

 

 

 

 

Pneumonitis 3. ili 4. stupnja

 

Trajno prekinuti primjenu lijeka

 

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab BMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proljev ili kolitis 2. ili 3. stupnja

 

Odgoditi primjenu lijeka Nivolumab BMS

 

 

 

 

 

 

 

 

dok se simptomi ne povuku i d k se ne

 

Imunološki uzrokovan

 

 

 

 

dovrši liječenje kortikosteroidima, ako je

 

kolitis

 

 

 

 

 

 

ono potrebno

 

promet

 

 

 

 

Proljev ili kolitis 4. stupnja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trajno prekinuti primjenu lijeka

 

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab BMS

u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povišenje razina aspartat

 

 

Odgoditi primj nu lijeka Nivolumab BMS

 

 

 

 

aminotransferaze (AST), alanin

 

dok se laborator ske vrijednosti ne vrate

 

Imunološki uzrokovan

aminotransferaze (ALT) ili ukupnog

na početne i dok se ne završi liječenje

 

hepatitis

 

bilirubina 2. stupnja

 

 

lijeka

 

 

 

 

 

 

kortikost roidima, ako je ono potrebno

 

 

 

 

Povišenje razina AST-a, ALT-a ili

Traj o prekinuti primjenu lijeka

 

 

 

 

ukupnog bilirubina 3. ili 4. stupnja

Nivolumab BMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povišenje razine kreatinina

 

 

Odgoditi primjenu lijeka Nivolumab BMS

 

Imunološki uzrokovan

2. ili 3. stupnja

 

 

dok se razina kreatinina ne vrati na početnu

 

 

 

 

 

vrijednost i dok se ne završi liječenje

 

nefritis i disfunkcija

 

 

 

stavljanjekortikosteroidima

 

 

 

bubrega

 

Povišenje razine kreatinina 4. stupnja

Trajno prekinuti primjenu lijeka

 

 

 

 

 

 

za

 

Nivolumab BMS

 

 

 

 

 

 

Simptomatske endokri opatije

 

Odgoditi primjenu lijeka Nivolumab BMS

 

 

 

 

(uključujući hipoti ozu, hipertireozu,

dok se simptomi ne povuku i dok se ne

 

Imunološki uzrokovane

hipofizitis, insuficijenciju nadbubrežne

završi liječenje kortikosteroidima (ako je

 

žlijezde i dija etes)

 

 

ono potrebno za liječenje simptoma akutne

 

endokrinopatije

 

odobrenje

 

 

upale). Liječenje lijekom Nivolumab BMS

 

 

 

 

 

 

 

treba nastaviti uz hormonsku nadomjesnu

 

 

 

 

 

 

 

terapijua, pod uvjetom da nema nikakvih

 

 

 

 

 

 

 

simptoma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Osip 3. stupnja

 

 

Odgoditi primjenu doze dok se simptomi

 

Imunološki uzro ovan

 

 

 

 

ne povuku i dok se ne završi liječenje

 

 

 

 

 

kortikosteroidima

 

 

 

osip

 

 

Osip 4. stupnja

 

 

Trajno prekinuti primjenu lijeka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ukinuto

 

 

 

Nivolumab BMS

 

 

 

je

 

Napomena: Stupnjevi toksičnosti u skladu su s verzijom 4.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave

 

Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,

 

NCI-CTCAE v4).

 

 

 

 

 

 

 

 

a

Preporuka za primjenu hormonske nadomjesne terapije navedena je u dijelu 4.4.

 

 

 

 

 

 

LijekuLiječenje lijekom Nivolumab BMS potrebno je trajno prekinuti i u slučaju imunološki uzrokovanih

nuspojava 2. ili 3. stupnja koje ne prolaze unatoč modifikacijama liječenja (vidjeti dio 4.4) ili u slučaju nemogućnosti smanjenja doze kortikosteroida na 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan.

Bolesnicima koji se liječe lijekom Nivolumab BMS mora se dati Kartica s upozorenjima za bolesnika te ih se mora upozoriti na rizike liječenja lijekom Nivolumab BMS (vidjeti i Uputu o lijeku).

Način primjene

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Nivolumab BMS u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika ( ≥65 godina) (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Podaci o bolesnicima u dobi od 75 ili više godina su preoskudni da bi se mogli donijeti zaključci o primjeni u toj populaciji.

bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). Podaci o bolesnicima

Oštećenje funkcije bubrega

 

Na temelju rezultata populacijske farmakokinetičke (PK) analize nije potrebno prilagođavati d zu u

populaciji.

promet

s teškim oštećenjem bubrežne funkcije su preoskudni da bi se mogli donijeti zaključci o primjeni u toj

 

lijeka

u

Oštećenje funkcije jetre

 

 

 

Na temelju rezultata populacijske PK analize nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim

bilirubin > 1,5 × do 3 × gornja granica normale [GGN] i bilo koja vrijed ost AST-a) ili teškim (ukupan bilirubin > 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) oštećen em jetrene funkcije.

oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2). Podaci o bolesnicima s umjeren m li teškim oštećenjem jetrene funkcije su preoskudni da bi se mogli donijeti zaključcistavljanjeo primj ni u tim populacijama. Nivolumab BMS se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s umjerenim (ukupan

Nivolumab BMS je namijenjen samo za intravensku primjenu. Primjenjuje se intravenskom infuzijom

Nivolumab BMS se ne smije primijeniti brzom niti bolusnom intravenskom injekcijom.

Ukupna potrebna doza lijeka Nivolumab BMS može se infundirati izravno kao otopina koncentracije 10 mg/ml ili se može razrijediti do vrlo niske koncentracije od čak 1 mg/ml otopinom natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinom glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5%).

tijekom razdoblja od 60 minuta. Infuzija se mora primijenitiza kroz sterilan i nepirogen in-line filtar male sposobnosti vezanja proteinaodobrenjekoji ima pore v ličine od 0,2-1,2 m.

4.3 Kontraind kacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Za upute o rukovanjuukinutolijek m prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.4Pospri uporabijebna upozorenja i mjere opreza

LijekuNivolumab se povezuje s imunološki uzrokovanim nuspojavama. Bolesnike treba kontinuirano pratiti (najmanje 5 mjeseci nakon posljednje doze) jer kod liječenja nivolumabom nuspojave mogu nastupiti u bilo kojem trenutku tijekom ili nakon prekida terapije nivolumabom.

U slučaju sumnje na imunološki uzrokovane nuspojave, potrebno je napraviti odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. Ovisno o težini nuspojave, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba i primijeniti kortikosteroide. Ako se za liječenje nuspojave primjenjuje imunosupresija kortikosteroidima, nakon poboljšanja njihova se doza mora smanjivati postupno tijekom najmanje 1 mjeseca. Naglo smanjenje doze može dovesti do pogoršanja nuspojave. Ako unatoč primjeni kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, potrebno je uvesti i imunosupresivnu terapiju koja ne uključuje kortikosteroide. Liječenje nivolumabom ne smije se nastaviti dok bolesnik prima imunosupresivne doze kortikosteroida ili drugog imunosupresivnog

lijeka. Bolesnicima koji primaju imunosupresivnu terapiju treba profilaktički davati antibiotike radi sprječavanja oportunističkih infekcija.

Liječenje nivolumabom mora se trajno prekinuti u slučaju bilo koje teške imunološki uzrokovane nuspojave koja se ponovi kao i u slučaju po život opasne imunološki uzrokovane nuspojave.

Imunološki uzrokovan pneumonitis

Kod liječenja nivolumabom primijećeni su teški pneumonitis ili intersticijska bolest pluća, uključujući

slučajeve sa smrtnih ishodom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave znakova i

simptoma pneumonitisa, poput radiografskih promjena (npr. fokalnih zasjenjenja nalik na mliječno

 

promet

staklo, mrljastih infiltrata), dispneje i hipoksije. Potrebno je isključiti infektivnu etiologiju i onu

povezanu s bolešću.

 

U slučaju pneumonitisa 3. ili 4. stupnja, liječenje nivolumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 2 do 4 mg/kg/dan metilprednizolona.

U slučaju (simptomatskog) pneumonitisa 2. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumabau

i uvesti

lijeka

 

liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 mg/kg/dan metilprednizolona. N on što nastupi

poboljšanje, liječenje nivolumabom može se nastaviti nakon postupnog sman ivanja doze

kortikosteroida. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje i zostane poboljšanje, dozu stavljanje

kortikosteroida treba povećati na 2 do 4 mg/kg/dan ekvivalenata metilpr dnizolona, a liječenje nivolumabom mora se trajno prekinuti.

Imunološki uzrokovan kolitis

Kod liječenja nivolumabom primijećeni su težak proljev ili kolitis (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba pratiti zbog mogućeg nastupa proljeva i dodatnih simptoma kolitisa, poput boli u abdomenu te sluzi ili krvi u stolici. Potrebno je isključiti infektivnu etiologiju i onu povezanu s bolešću.

 

za

U slučaju proljeva ili kolitisa 4. stupnja, liječenje nivolumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti

liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

odobrenje

 

U slučaju proljeva ili kolitisa 3. stupnja, potreb o je odgoditi primjenu nivolumaba i uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, liječenje nivolumabom mora se trajno prekinuti.

U slučaju proljevaukinutoili k li isa 2. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba. Ako proljev ili kolitis potraju, treba ih zbrinuti kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom može se nastaviti nakon postupnog smanj vanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na 1 do 2 mg/kg/dan ekvivaljenata metilprednizolona, a liječenje nivolumabom mora se trajno prekinuti.

LijekuIm nološki uzrokovan hepatitis

Kod liječenja nivolumabom primijećen je težak hepatitis. Bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma hepatitisa, poput povišenih razina transaminaza i ukupnog bilirubina. Potrebno je sključiti infektivnu etiologiju i onu povezanu s bolešću.

U slučaju povišenja razine transaminaza ili ukupnog bilirubina 3. ili 4. stupnja, liječenje nivolumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj

1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

U slučaju povišenja razine transaminaza ili ukupnog bilirubina 2. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba. Ako povišenja tih laboratorijskih vrijednosti potraju, treba ih zbrinuti kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze

kortikosteroida, ako je to potrebno. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona, a liječenje nivolumabom mora se trajno prekinuti.

Imunološki uzrokovan nefritis ili disfunkcija bubrega

Kod liječenja nivolumabom primijećeni su težak nefritis ili disfunkcija bubrega (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma nefritisa i bubrežne disfunkcije. U većine bolesnika prisutno je asimptomatsko povećanje razine kreatinina u serumu. Potrebno je isključiti etiologiju povezanu s bolešću.

U slučaju povišenja razine kreatinina 4. stupnja, liječenje nivolumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

U slučaju povišenja razine kreatinina 2. ili 3. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba i

uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon

što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanjaprometdoze

kortikosteroida. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje,u

dozu

lijeka

 

kortikosteroida treba povećati na 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolon , liječenje nivolumabom mora se trajno prekinuti.

Imunološki uzrokovane endokrinopatije

Kod liječenja nivolumabom primijećene su teške endokrinopatije,stavljanjeukl uču ući hipotireozu, hipertireozu, insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, hipofizitis, dij betes i dijabetičku ketoacidozu.

Bolesnike je potrebno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma endokrinopatija te mogućih promjena u funkciji štitnjače (na početku liječenja, periodički tijekom liječenja te prema potrebi na temelju kliničke procjene). U bolesnika se mogu javiti umor, glavobolja, promjene mentalnog statusa,

bol u abdomenu, neuobičajena aktivnost crijeva i hipotenzija, ili nespecifični simptomi koji mogu

nalikovati drugim uzrocima, poput metastaza u mozagu ili podležeće bolesti. Ako se ne utvrdi neka

druga etiologija, znakove ili simptome endokrinopatija treba smatrati imunološki uzrokovanima. U slučaju simptomatske hipotireoze,odobrenjepotreb o je odgoditi primjenu nivolumaba i po potrebi uvesti

nadomjesnu terapiju hormonima štitnjače. U slučaju simptomatske hipertireoze, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba i po potrebi uvesti metimazol. Ako se sumnja na akutnu upalu štitnjače, treba razmotriti i primjenu kortikoster ida u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to p trebno. Potrebno je nastaviti pratiti funkciju štitnjače kako bi se osigurala primjena odgovarajućeukinutoh rm nske nadomjesne terapije.

U slučaju simptomatske insuficijencije nadbubrežne žlijezde, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba i po potrebi uvesti fiziološku nadomjesnu terapiju kortikosteroidima. Potrebno je nastaviti pratiti funkciju nadbubrežne žlijezde i razine hormona kako bi se osigurala primjena odgovarajuće kortikostjeroidne nadomjesne terapije.

LijekuU sl čaju simptomatskog hipofizitisa, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba i po potrebi uvesti hormonsku nadomjesnu terapiju. Ako se sumnja na akutnu upalu hipofize, treba razmotriti i primjenu kortikosteroida u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Potrebno je nastaviti pratiti funkciju hipofize i razine hormona kako bi se osigurala primjena odgovarajuće hormonske nadomjesne terapije.

U slučaju simptomatskog dijabetesa, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba i po potrebi uvesti inzulinsku nadomjesnu terapiju. Potrebno je nastaviti pratiti razinu šećera u krvi kako bi se osigurala primjena odgovarajuće inzulinske nadomjesne terapije.

Imunološki uzrokovan osip

Kod liječenja nivolumabom primijećen je težak osip koji bi mogao biti imunološki uzrokovan (vidjeti dio 4.8). Primjenu nivolumaba potrebno je odgoditi u slučaju osipa 3. stupnja te prekinuti u slučaju osipa 4. stupnja. Težak osip treba zbrinuti visokim dozama kortikosteroida ekvivalentnim

1 do 2 mg/kg/dan prednizona.

Potreban je oprez kada se primjena nivolumaba razmatra u bolesnika koji su već doživjeli tešku ili po život opasnu nuspojavu na koži tijekom prethodnog liječenja drugim lijekovima za liječenje raka koji stimuliraju imunosni sustav.

Ostale imunološki uzrokovane nuspojave

promet

 

Sljedeće imunološki uzrokovane nuspojave prijavljene su u manje od 1% bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali različite doze nivolumaba za liječenje različitih vrsta tumora: pankreatitis, uveitis, demijelinizacija, autoimuna neuropatija (uključujući parezu ličnog živca i živca odmicača oka), Guillain-Barréov sindrom, hipopituitarizam i mijastenički sindrom.

U slučaju sumnje na imunološki uzrokovane nuspojave, treba napraviti odgovarajuću procjenuu

kako bi

lijeka

 

se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. Ovisno o težini nuspojave, potrebno je odgoditi

primjenu nivolumaba i primijeniti kortikosteroide. Nakon što nastupi poboljšan , liječenje

 

nivolumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikostero da. Liječenje

 

nivolumabom mora se trajno prekinuti ako se bilo koja od teških imunološki uzrokovanih nuspojava

praćenjem.

stavljanje

povrati i ako nastupi bilo koja imunološki uzrokovana nuspojava opasna po život.

Reakcije na infuziju

U kliničkim su ispitivanjima prijavljene teške reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.8). U slučaju teške reakcije na infuziju, mora se prekinuti infuzija nivolumaba i primijeniti odgovarajuća medicinska terapija. Bolesnici s blagim ili umjerenim reakcijama na infuziju mogu primati nivolumab pod strogim

Posebne populacije

odobrenje

za

 

U klinička ispitivanja primjene kod NSCLC-a nisu bili uključeni bolesnici s početnim funkcionalnim

statusom od ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu, autoimunom bolešću ili simptomatskom

intersticijskom plućnom bolešću, kao ni bol snici koji su prije uključivanja u ispitivanje primali sistemske imunosupresive (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera rizika i koristi za svakog pojedinog bolesnika.

Bolesnici na prehrani s k ntr liranim unosom natrija

Jedan ml ovog lijeka sadrži 0,1 mmol (ili 2,5 mg) natrija. To treba uzeti u obzir u liječenju bolesnika

koji su na dijeti s ko troliranim unosom natrija.

Kartica s upozorenjima za bolesnika

 

je

Svi liječnici kojiukinutopropisuju Nivolumab BMS moraju poznavati Informacije za liječnike i Smjernice za

zbrinjavan . Liječnik koji propisuje lijek mora s bolesnikom razgovarati o rizicima liječenja lijekom

Lijeku

 

Nivol mab BMS. Bolesnik će svaki put kada mu se propiše lijek dobiti i Karticu s upozorenjima za

bolesnika.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nivolumab je ljudsko monoklonsko protutijelo i stoga nisu provedena ispitivanja farmakokinetičkih interakcija. Budući da se monoklonska protutijela ne metaboliziraju enzimima citokroma P450 (CYP) ni drugim enzimima koji metaboliziraju lijekove, ne očekuje se da će inhibicija ili indukcija tih enzima uzrokovana istodobnom primjenom drugih lijekova utjecati na farmakokinetiku nivolumaba.

Drugi oblici interakcija

Sistemska imunosupresija

Treba izbjegavati primjenu sistemskih kortikosteroida i drugih imunosupresiva na početku liječenja, prije uvođenja nivolumaba, jer ti lijekovi mogu utjecati na njegovo farmakodinamičko djelovanje.

Međutim, sistemski kortikosteroidi i drugi imunosupresivi mogu se koristiti nakon uvođenja nivolumaba za liječenje imunološki uzrokovanih nuspojava. Preliminarni rezultati pokazuju da sistemska imunosupresija nakon uvođenja liječenja nivolumabom ne spriječava odgovor na nivolumab.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoćapromet Nema podataka o primjeni nivolumaba u trudnica. Ispitivanja na životinjama ukazala su na

embriofetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Poznato je da ljudski IgG4 prolazi placentalnu barijeru, a nivolumab je IgG4. Stoga može doći do prijenosa nivolumaba s majke na plod u razvoju.uNe preporučuje se koristiti nivolumab tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju, osim u slučajevima kada klinička korist nadmašuje mogući rizik. Učinkovitu kontracepciju treba koristiti najmanje 5 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Nivolumab BMS.

Dojenje

lijeka

 

Nije poznato izlučuje li se nivolumab u majčino mlijeko. Budući da se mnogi lijekovi, uključujući

protutijela, mogu izlučivati u majčino mlijeko, ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Potrebno je odlučiti hoće li se prekinuti dojenje ili liječenje nivo um bom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

S obzirom na farmakodinamička svojstva nivolumaba, nije vjerojatno da će on utjecati na sposobnost

upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog mogućih nuspojava poput umora (vidjeti dio 4.8), bolesnicima treba savjetovati da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rade sa strojevima dok ne budu sigurni da nivolumab ne utječe štetno na njih.

Plodnost

 

 

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenio učin k nivolumabastavljanjena plodnost. Stoga je učinak

nivolumaba na plodnost muškaraca i žena nepoznat.

 

 

za

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

 

odobrenje

 

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnos og profila

Nivolumab se najčešće povezuje s imunološki uzrokovanim nuspojavama. Većina njih, uključujući

teške reakcije, povukla se nakon uvođenja odgovarajuće medicinske terapije ili prestanka primjene

 

je

nivolumaba (vidjetiukinuto'Opis odabranih nuspojava' u nastavku).

Lijeku

 

U objedinjenim podacima iz dvaju ispitivanja provedenih u bolesnika sa planocelularnim NSCLC-om (CA209017 i CA209063), najčešće nuspojave (≥ 10% bolesnika) bile su umor (33%), smanjen tek (15%) i mučnina (12%). Većina nuspojava bila je blage do umjerene težine (1. ili 2. stupnja).

Tablični prikaz nuspojava

Prijavljene nuspojave identificirane na temelju objedinjenih podataka (n = 248) iz ispitivanja CA209017 i CA209063 prikazane su u Tablici 2. Nuspojave se navode prema organskom sustavu i učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje

često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

povišene razine lipaze, povišene razine amilaze

Tablica 2: Nuspojave u bolesnika s planocelularnim NSCLC-om liječenih nivolumabom u dozi od 3 mg/kg (CA209017 i CA209063)

 

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

 

bronhitis, infekcija gornjih dišnih putova

 

 

 

 

 

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

 

 

 

Manje često

 

histiocitni nekrotizirajući limfadenitis (Kikuchijev limfadenitis)

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

 

anafilaktička reakcija, preosjetljivost, reakcija povezana s infuzijom

 

 

Endokrini poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

 

hipotireoza

 

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

 

insuficijencija nadbubrežne žlijezde, tireoiditis

 

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrlo često

 

smanjen tek

 

 

 

 

 

 

promet

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

u

 

 

Često

 

 

periferna neuropatija, glavobolja, omaglica

 

 

 

 

Manje često

 

mijastenički sindrom, polineuropatija

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

 

tahikardija

 

 

 

 

lijeka

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

 

vaskulitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

 

Često

 

 

pneumonitis, dispneja, kašalj

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

 

infiltrat u plućima

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

stavljanje

 

 

 

 

Vrlo često

 

mučnina

 

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

 

proljev, stomatitis, povraćanje, bol u abdomenu, konstipacija, suha usta

 

 

 

 

za

 

 

 

 

 

 

Manje često

 

kolitis, ulkus dvanaesnika

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

 

osip, svrbež

 

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

 

urtikarija

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Često

 

 

mišićno-k štana bola, artralgija

 

 

 

 

 

 

Manje često

 

reumatska polimialgija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odobrenje

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i m kraćnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

 

t b lointersticijski nefritis, zatajenje bubrega

 

 

 

 

 

Opći poremećaji

reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

Vrlo često

 

umor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

 

pireksija, edem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ukinuto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

je

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrlo često

 

 

b

 

 

b

, povišene razine alkalne

 

 

povišene razine AST-a

, povišene razine ALT-a

 

 

 

 

fosfatazeb, povišene razine kreatininab, smanjen broj limfocitab, smanjen broj

 

 

 

 

trombocitab, smanjene razine hemoglobinab, hiperkalcijemijab, hipokalcijemijab,

 

 

 

 

hiperkalijemijab, hipokalijemijab, hipomagnezijemijab, hiponatrijemijab

 

Često

 

 

povišene razine ukupnog bilirubinab, smanjen apsolutni broj neutrofilab,

Lijeku

 

 

hipermagnezijemijab, hipernatrijemijab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

aMišićno-koštana bol je pojam koji uključuje bol u leđima, bol u kostima, mišićno koštanu bol u prsištu, nelagodu u mišićima i kostima, mialgiju, bol u vratu, bol u ekstremitetima, bol u čeljusti, bol u kralježnici.

bUčestalosti odražavaju udio bolesnika u kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih parametara u odnosu na početne vrijednosti. Vidjeti 'Opis odabranih nuspojava; odstupanja u laboratorijskim vrijednostima' u nastavku.

Opis odabranih nuspojava

Podaci za sljedeće imunološki uzrokovane nuspojave temelje se na bolesnicima koji su primali nivolumab u dozi od 3 mg/kg u dvama ispitivanjima u bolesnika oboljelih od NSCLC-a (CA209017 i CA209063, vidjeti dio 5.1). Smjernice za zbrinjavanje tih nuspojava opisane su u dijelu 4.4.

Imunološki uzrokovan pneumonitis

U ispitivanjima CA209017 i CA209063, incidencija pneumonitisa, uključujući intersticijsku bolest

pluća, iznosila je 5,2% (13/248). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 2,8% (7/248) bolesnika, a slučajevi 3. stupnja u 1,6% (4/248) bolesnika. U tim ispitivanjima nije bio prijavljen nijedan slučaj

4. ili 5. stupnja. U ispitivanju faze 1 MDX1106-03, pneumonitis je prijavljen je u 3/37 bolesnika (8,1%) s NSCLC-om koji su primali nivolumab u dozi od 3 mg/kg, uključujući jedan slučaj 4. stupnja u 1 bolesnika.

Medijan vremena do nastupa iznosio je 11,6 tjedana (raspon: 2,6-85,1). Jedanaest je bolesnikaprometrimalo visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg ekvivalenata prednizona), uz medijan početneu doze od

1,1 mg/kg (raspon: 0,5-4,0), tijekom medijana od ukupno 4,3 tjedna (raspon: 0,6-13,1). U osam lijeka

bolesnika, uključujući 4 bolesnika sa slučajem 3. stupnja, liječenje nivolumabom mor lo se trajno prekinuti zbog pneumonitisa.Nuspojave su se povukle u svih 13 bolesnika, a m dijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 3,9 tjedana (raspon: 0,6-13,4).

U ispitivanjima CA209017 i CA209063, incidencija proljeva ili kolitisa iznosila je 9,3% (23/248). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 2% (5/248) bolesnika, a sluč evi 3. stupnja su u 1,6% (4/248) bolesnika. U tim ispitivanjima nije bio prijavljen nijedan slučaj 4. ili 5. stupnja.

Imunološki uzrokovan kolitisstavljanje

Medijan vremena do nastupa iznosio je 5,6 tjedana (ra pon: 0,1-91,0). Tri su bolesnika, uključujući

2 bolesnika sa slučajem 3. stupnja, primala visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg ekvivalenata

povlačenja iznosio je 2,0 tjedna (raspon: 0,1-31,0).

prednizona), uz medijan početne doze od 0,6 mg/kgza(r spon: 0,4-1,3), tijekom medijana od 2,0 tjedna (raspon: 1,4-14,1). U jednogodobrenjese bolesnika liječ nje nivolumabom moralo trajno prekinuti zbog proljeva 3. stupnja. Nuspojave su se povukle u 19 bolesnika (83%), a medijan vremena do njihova

Imunološki uzrokovan hepatitis

U ispitivanjima CA209017 i CA209063, incidencija odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije iznosila je 1,2% (3/248). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 0,4% (1/248) bolesnika. U tim

ispitivanjima nije prijavljen nijedan slučaj 3.-5. stupnja.

Medijan vremenaukinutodo nas pa iznosio je 25,1 tjedan (raspon: 4,1-31,1). Nijedan od tih bolesnika nije primao visoke doze kortikosteroida. U jednog se bolesnika liječenje nivolumabom moralo trajno

prekinuti zbog pov šenja razine transaminaza 2. stupnja. Nuspojave su se povukle u 2 bolesnika (67%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 4,1 tjedan (raspon: 2,9-22,3+); + označava cenzuriranojeopažanje.

LijekuIm nološki uzrokovan nefritis i bubrežna disfunkcija

U ispitivanjima CA209017 i CA209063, incidencija nefritisa ili bubrežne disfunkcije iznosila je 3,2% (8/248). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 1,2% (3/248) bolesnika, a slučajevi 3. stupnja u 0,4% (1/248) bolesnika. U tim ispitivanjima nije prijavljen nijedan slučaj nefritisa ni bubrežne disfunkcije 4. ili 5. stupnja.

Medijan vremena do nastupa iznosio je 10,5 tjedana (raspon: 2,1-27,0). Dva bolesnika, uključujući jednog bolesnika sa slučajem 3. stupnja (tubulointersticijski nefritis), primala su visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg ekvivalenata prednizona), uz medijan početne doze od 0,8 mg/kg (raspon: 0,5-1,2), tijekom medijana od 5,3 tjedna (raspon: 0,9-9,7). Nuspojave su se povukle u

5 bolesnika (71%), uključujući bolesnika sa slučajem 3. stupnja, a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 5,9 tjedana (raspon: 0,7-37,6+); + označava cenzurirano opažanje.

Imunološki uzrokovane endokrinopatije

U ispitivanjima CA209017 i CA209063, incidencija poremećaja štitnjače, uključujući hipotireozu ili tireoiditis, iznosila je 4,4% (11/248). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 3,6% (9/248) bolesnika. Nije prijavljen nijedan poremećaj štitnjače 3.-5. stupnja. Incidencija insuficijencije nadbubrežne žlijezde iznosila je 0,4% (1/248; 3. stupanj). U tim ispitivanjima nisu prijavljeni slučajevi hipofizitisa, dijabetesa ni dijabetičke ketoacidoze.

Medijan vremena do nastupa tih endokrinopatija iznosio je 17,8 tjedana (raspon: 6,1-33,1). Tri bolesnika, uključujući jednog bolesnika s insuficijencijom nadbubrežne žlijezde 3. stupnja, primala su visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg ekvivalenata prednizona), uz medijan početne doze od 1,1 mg/kg (raspon: 0,5-1,3), tijekom 2,7 tjedana (raspon: 0,6-4,6). Slučaj 3. stupnja zahtijevao je trajan prekid liječenja nivolumabom. Nuspojave su se povukle u 6 bolesnika (50%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 20,6 tjedana (raspon: 0,4-47,6+);+ označava cenzurirano opažanje.

Imunološki uzrokovan osip

 

U ispitivanjima CA209017 i CA209063, incidencija osipa iznosila je 12,1% (30/248). Sl čajevipromet

2. stupnja prijavljeni su u 1,6% (4/248) bolesnika, a slučajevi 3. stupnja u 0,8% (2/248)ubolesnika. U

tim ispitivanjima nije prijavljen nijedan slučaj osipa 4. ili 5. stupnja.

lijeka

 

Medijan vremena do nastupa iznosio je 8,1 tjedan (raspon: 0,3-51,9). Nijedan od tih bolesnika nije primao visoke doze kortikosteroida. U dva se bolesnika (1 s osipom 2. stupnja i 1 s osipom 3. stupnja) liječenje nivolumabom moralo trajno prekinuti. Nuspojave su se povukle u 24 bolesnika (83%), uključujući 2 bolesnika sa slučajem 3. stupnja, a medijan vremena do jihova povlačenja iznosio je 5,7 tjedana (raspon: 0,1-46,9+); + označava cenzurirano opažanje.

Reakcije na infuziju

 

U ispitivanjima CA209017 i CA209063, incidencija reakcija preosjetljivosti/reakcija na infuziju

iznosila je 1,6% (4/248). Anafilaktička reakcija 3. stupnjastavljanjei preosjetljivost 4. stupnja prijavljene su

svaka u 1 bolesnika; oba ta slučaja zahtijevala su prekid primjene lijeka, a povukla su se uz liječenje.

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima

za

 

U ispitivanjima CA209017 i CA209063, udio bolesnika kod kojih je došlo do odstupanja

odobrenje

 

3. ili 4. stupnja od početnih laboratorijskih vrijednosti bio je sljedeći: 13,2% za smanjen broj limfocita,

9% za hiponatrijemiju, 2,9% za hiperkalcijemiju i hiperkalijemiju, 2,5% za smanjenu razinu

hemoglobina (svi slučajevi bili su 3. stupnja), 2,0% za hipokalijemiju, 1,6% za smanjen broj

neutrofila, 1,3% za hipomagnezijemiju, 1,2% za hipokalcijemiju, 0,8% za povišene razine ukupnog bilirubina te 0,4% za povišene razine ALT-a, smanjen broj trombocita, hipermagnezijemiju i hipernatrijemiju. Povišene razine ALT-a, povišene razine alkalne fosfataze i povišene razine kreatinina nisu se pogoršale do 3. ili 4. stupnja.

U ispitivanju CA209017, hiperkalcijemija je prijavljena češće u skupini liječenoj nivolumabom

(31/130, 24%) nego u onoj koja je primala docetaksel (9/124, 7%). Točan uzrok nije poznat. Iako u

 

je

ispitivanju CA209017ukinutonije prijavljena hiperparatireoza, može se razmotriti imunološki uzrokovana

hiperparatir oza, osobito ako je povezana s hipofosfatemijom (koja je u ovom ispitivanju prijavljena u

Lijeku

 

6 bolesnika s hiperkalcijemijom).

Imunogenost

Kao i kod svih terapijskih proteina, može se razviti imunološki odgovor na nivolumab. Među 497 bolesnika liječenih nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svaka 2 tjedna u kojih se mogla odrediti

prisutnost protutijela na lijek, njih je 51 (10,3%) bilo pozitivno na protutijela na lijek koja su se razvila tijekom liječenja, što je utvrđeno testom elektrokemiluminiscencije (engl. electrochemiluminescence, ECL). Samo su 4 bolesnika (0,8%) bila trajno pozitivna. Neutralizirajuća protutijela pronađena su u samo 5 bolesnika (1,0% svih bolesnika) pozitivnih na protutijela na lijek. Nisu pronađeni dokazi promjena u farmakokinetičkom profilu ni profilu toksičnosti koje bi bile povezane s razvojem protutijela na lijek.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja. U slučaju predoziranja, bolesnike treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

 

lijeka

u

promet

 

 

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela. ATK ozna : L01XC17.

Mehanizam djelovanja

stavljanje

 

 

Nivolumab je ljudsko imunoglobulinsko G4 (IgG4) monoklonsko protutij lo (HuMAb) koje se veže

za receptor programirane stanične smrti-1 (engl. programmed death-1, PD-1) i blokira njegovu

interakciju s ligandima PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 je negativ

regulator aktivnosti T-stanica za

koji se pokazalo da sudjeluje u kontroli imunoloških odgovora T-st nica. Vezanje PD-1 s ligandima PD-L1 i PD-L2, koji su eksprimirani u antigen prezentirajućim stanicama i mogu biti eksprimirani na tumorskim stanicama ili drugim stanicama u mikrookolini umora, dovodi do inhibicije proliferacije T-stanica i lučenja citokina. Nivolumab potencira odgovore T-stanica, uključujući protutumorske

odgovore, tako što blokira vezanje PD-1 za ligande PD-L1 i PD-L2. U singeničnim mišjim modelima

 

za

blokiranje aktivnosti PD-1 dovelo je do smanjena r st tumora.

odobrenje

 

Klinička djelotvornost i sigurnost

 

Randomizirano ispitivanje faze 3 nasp am docetaksela (CA209017)

Sigurnost i djelotvornost nivoluma a u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za liječenje uznapredovalog ili metastatskog planocelularnog NSCLC-a ispitivane su u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209017). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) koji su doživjeli progresiju bolesti tijek m ili nakon jednog prethodnog dvojnog kemoterapijskog protokola na bazi platine i koji su imali funkcionalni ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) status od 0 ili 1. Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje neovisno o PD-L1 statusu. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesn ci s aktivnom autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijskom plućnom bolešću

ili neliječenim metastazama u mozgu. Bolesnici s liječenim metastazama u mozgu mogli su

sudjelovati ako su im se neurološki parametri vratili na početne vrijednosti najmanje 2 tjedna prije

 

je

uključivanja uukinutoispitivanje te ako su ili prestali primjenjivati kortikosteroide ili su primali stabilnu ili

sve man u dozu ekvivalenata prednizona od <10 mg dnevno.

Lijeku

 

U upno su 272 bolesnika bila randomizirana u skupine koje su primale ili nivolumab u dozi od

3 mg/kg (N = 135), primijenjen intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna, ili docetaksel (n = 137) u dozi od 75 mg/m2 svaka 3 tjedna. Liječenje se nastavilo sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Procjene tumora prema verziji 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) provedene su 9 tjedana nakon randomizacije, a zatim svakih 6 tjedana. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) prema ocjeni ispitivača. Osim toga, ocjenjivali su se i poboljšanje simptoma te cjelokupan zdravstveni status na temelju indeksa prosječnog opterećenja simptomima iz Upitnika za ocjenjivanje težine simptoma kod raka pluća (engl. Lung Cancer Symptom Score, LCSS) odnosno na temelju rezultata na vizualnoj analognoj

ljestvici iz upitnika EQ-5D (engl. EQ-5D Visual Analogue Scale, EQ-VAS).

Početne su značajke bile ravnomjerno raspoređene između obje skupine. Medijan dobi iznosio je 63 godine (raspon: 39-85), uz 44% bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 11% u dobi od ≥ 75 godina. Većina bolesnika bili su bijelci (93%) i muškarci (76%). Trideset i jedan posto bolesnika imalo je progresivnu bolest prijavljenu kao najbolji odgovor na posljednji primijenjeni protokol, a njih 45% primilo je nivolumab unutar 3 mjeseca nakon završetka posljednjeg primijenjenog protokola. Početni opći ECOG status iznosio je 0 (24%) ili 1 (76%).

Kaplan-Meierove krivulje za OS prikazane su na Slici 1.

 

 

 

 

promet

Slika 1: Kaplan-Meierove krivulje za OS (CA209017)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lijeka

u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

preživljenja

 

 

 

 

 

stavljanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vjerojatnost

 

 

 

 

za

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ukupno preživljenje (mjeseci)

 

 

 

 

Broj ispitanika pod rizik m

odobrenje

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab 3 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Docetaksel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ukinuto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

je

Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 86/135), medijan i 95% CI: 9,23 (7,33; 13,27)

 

Docetaksel (događaji: 113/137), medijan i 95% CI: 6,01 (5,13; 7,33)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Opaženi korisni učinci na OS dosljedno su bili dokazani u svim podskupinama bolesnika. Korisni

Lijekuod 1%, 5% ili 10%). Međutim, uloga tog biološkog biljega (ekspresije PD-L1) nije posve razjašnjena.

učinci na preživljenje bili su opaženi neovisno o tome jesu li bolesnici imali tumore koji se se smatrali PD-L1 negativnima ili PD-L1 pozitivnima (granična vrijednost za ekspresiju na tumorskoj membrani

U ispitivanje CA209017 bio je uključen ograničen broj bolesnika u dobi od ≥75 godina (11 u skupini liječenoj nivolumabom i 18 u skupini liječenoj docetakselom). Nivolumab je pokazao brojčano manji učinak na OS (omjer hazarda, HR 1,85; 95% CI: 0,76; 4,51), PFS (HR=1,76; 95% CI: 0,77; 4,05) i ORR (9,1% naspram 16,7%). Budući da se radi o malom uzorku, ne mogu se donijeti konačni zaključci na temelju tih podataka.

Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 3.

Tablica 3: Rezultati za djelotvornost (CA209017)

 

 

nivolumab

 

docetaksel

 

 

 

(n = 135)

 

(n = 137)

Ukupno preživljenje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Događaji

 

86 (63,7)

 

113 (82,5)

 

Omjer hazarda

 

 

 

 

0,59

 

 

 

 

 

96,85% CI

 

 

 

 

(0,43; 0,81)

 

 

 

 

 

p-vrijednost

 

 

 

 

0,0002

 

 

 

 

 

Medijan (95% CI) (mjeseci)

 

9,23 (7,33; 13,27)

 

6,01 (5,13; 7,33)

 

Stopa (95% CI) nakon 12 mjeseci

42,1 (33,7; 50,3)

 

23,7 (16,9; 31,1)

 

Potvrđen objektivan odgovor

 

(20,0%)

 

(8,8%)

 

(95% CI)

 

(13,6; 27,7)

 

(4,6; 14,8)

 

Omjer šansi (95% CI)

 

 

 

2,64 (1,27; 5,49)

 

u

promet

p-vrijednost

 

 

 

 

0,0083

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Potpun odgovor

 

(0,7%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Djelomičan odgovor

 

(19,3%)

 

(8,8%)

 

Stabilna bolest

 

(28,9%)

 

(34,3%)

 

Medijan trajanja odgovora

 

 

(2,9 - 20,5+)

 

lijeka

 

 

 

Mjeseci (raspon)

 

nije postignut

 

 

 

 

 

 

8.4

(1,4+ - 15,2+)

 

Medijan vremena do odgovora

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjeseci (raspon)

 

2,2

(1,6 - 11,8)

 

2.1

(1,8 – 9,5)

Preživljenje bez progresije bolesti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Događaji

 

105 (77,8)

 

122 (89,1)

 

Omjer hazarda

 

 

 

 

0,62

 

 

 

 

 

95% CI

 

 

za

stavljanje

 

 

 

 

 

 

 

 

(0,47; 0,81)

 

 

 

 

 

p-vrijednost

 

 

 

< 0,0004

 

 

 

 

 

Medijan (95% CI) (mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,48 (2,14; 4,86)

 

2,83 (2,10; 3,52)

 

Stopa (95% CI) nakon 12 mjeseci

20,8 (14,0; 28,4)

 

6,4 (2,9; 11,8)

 

 

odobrenje

 

 

 

 

 

 

 

 

Stopa poboljšanja simptoma povezanih s bolešću, mjerena upitnikom LCSS, bila je slična u skupini

liječenoj nivolumabom (18,5%) i onoj liječenoj docetakselom (21,2%). Prosječni EQ-VAS rezultat s vremenom se povećavao u bje liječene skupine, što je ukazivalo na bolji ukupan zdravstveni status bolesnika kojiukinutosu nastavili liječenje.

Ispitivanje faze 2 sa samo jednom skupinom (CA209063)

Ispitivanje CA209063 bilo je otvoreno ispitivanje sa samo jednom skupinom provedeno u

117 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim planocelularmim NSCLC-om nakon dvije ili više linijjea lij čenja; osim toga, uključni kriteriji bili su slični onima koji su se koristili u ispitivanju

CA209017. Nivolumab u dozi od 3 mg/kg ostvario je stopu ukupnog odgovora od 14,5% (95% CI: Lijeku8,7-22,2%), medijan OS-a od 8,21 mjeseca (95% CI: 6,05-10,9 mjeseci) i medijan PFS-a od

1,87 mjeseci (95% CI: 1,77-3,15 mjeseci). PFS se određivao prema verziji 1.1. RECIST kriterija. Procijenjena stopa 1-godišnjeg preživljenja iznosila je 41%.

Sigurnost i djelotvornost u starijih bolesnika

Sveukupno nisu prijavljene razlike u sigurnosti i djelotvornosti između starijih osoba ( ≥65 godina) i mlađih bolesnika (< 65 godina). Podaci o bolesnicima u dobi od 75 ili više godina su preoskudni da bi se mogli donijeti zaključci o primjeni u toj populaciji.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja nivolumaba u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju zloćudnih solidnih tumora (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika (PK) nivolumaba je linearna u rasponu doza od 0,1 do 10 mg/kg. Na temelju populacijske PK analize, utvrđeno je da je geometrijska srednja vrijednost klirensa nivolumaba iznosila 9,5 ml/h, a terminalni poluvijek 26,7 dana, dok je prosječna izloženost u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doze od 3 mg/kg svaka 2 tjedna iznosila 75,3 µg/ml.

Klirens nivolumaba povećavao se s povećanjem tjelesne težine. Doziranje normalizirano za tjelesnu težinu dovelo je do približno jednake najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u širokom rasponu tjelesne težine (34-162 kg).

Posebne populacije

 

 

u

promet

 

 

 

 

Populacijska PK analiza nije ukazala na razlike u klirensu nivolumaba na temelju dobi, spola, rase,

 

lijeka

 

 

vrste tumora, veličine tumora i oštećenje jetrene funkcije. Iako su ECOG status, početna brzina

glomerularne filtracije (GFR), razina albumina, tjelesna težina i blago oštećen e

etrene funkcije

utjecali na klirens nivolumaba, taj učinak nije bio klinički značajan.

 

 

 

 

Put metabolizma nivolumaba nije okarakteriziran. Očekuje se da će se nivolumab kataboličkim putovima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni IgG.

bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom (GFR ≥stavljanje90 ml/min/1,73 m2; n = 342) u populacijskim PK analizama. Nisu primijećene klinički značajnezar zlike u klirensu nivolumaba između bolesnika s

Oštećenje funkcije bubrega

Učinak oštećenja bubrežne funkcije na klirens nivolumaba ocjen iv o se u bolesnika s blagim

(GFR < 90 i ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 379), umjerenim (GFR < 60 i ≥ 30 ml/min/1,73 m2; n = 179) ili

teškim (GFR < 30 i ≥ 15 ml/min/1,73 m2; n = 2) oštećenjem bubrežne funkcije u usporedbi s

blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije i onih s normalnom bubrežnom funkcijom. Podaci o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem bubr žne funkcije su preoskudni da bi se mogli donijeti zaključci o primjeni u toj populaciji (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Učinak oštećenja jetrene funkcije na klirens nivolumaba ocjenjivao se u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin 1,0 × do 1,5 × GGN ili AST > GGN, prema kriterijima

za disfunkciju jetre Nacionalnog instituta za rak; n = 92) u usporedbi s bolesnicima s normalnom

jetrenom funkcijom (ukupni bilirubin i AST ≤ GGN; n = 804) u populacijskim PK analizama. Nisu

 

 

odobrenje

primijećene klinički značajne razlike u klirensu nivolumaba između bolesnika s blagim oštećenjem

jetrene funkcije i onih s normalnom jetrenom funkcijom. Nivolumab se nije ispitivao u bolesnika

umjerenim (ukup

bilirubin > 1,5 × do 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) ili teškim oštećenjem

jetrene funkcije (u

upni bilirubin > 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) (vidjeti dio 4.2).

5.3 N kliničkiukinutopodaci o sigurnosti primjene

 

je

 

Mišji modeli skotnosti pokazali su da blokiranje PD-L1 signalizacije smanjuje toleranciju na plod i

Lijeku

 

 

povećava gubitak plodova. Učinci nivolumaba na prenatalni i postnatalni razvoj ocjenjivali su se u ž nki majmuna koje su primale nivolumab dvaput tjedno od početka organogeneze u prvom tromjesečju do okota, uz razine izloženosti koje su bile 8 ili 35 puta veće od onih primijećenih nakon primjene kliničke doze nivolumaba od 3 mg/kg (na temelju AUC-a). Od trećeg je tromjesečja primijećeno o dozi ovisno povećanje gubitka plodova te povećana neonatalna smrtnost.

Preostala mladunčad ženki liječenih nivolumabom preživjela je do planirana usmrćivanja, a tijekom tog razdoblja nisu primijećeni klinički znakovi povezani s liječenjem, promjene u normalnom razvoju, učinci na težinu organa niti makroskopske i mikroskopske patološke promjene. Rezultati za indekse rasta kao i teratogene, neurobihevioralne, imunološke i kliničke patološke parametre tijekom 6-mjesečnog postnatalnog razdoblja bili su usporedivi s kontrolnom skupinom. Međutim, s obzirom na mehanizam djelovanja nivolumaba, izloženost ploda ovom lijeku može povećati rizik od razvoja

imunološki uzrokovanih poremećaja ili promjene normalnog imunološkog odgovora, pa su tako u miševa kojima je inaktiviran (engl. knockout) PD-1 prijavljeni imunološki uzrokovani poremećaji.
Nisu provedena ispitivanja učinka nivolumaba na plodnost.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev citrat dihidrat

 

 

promet

natrijev klorid

 

 

manitol (E421)

 

 

pentetatna kiselina (dietilentriaminpentaacetatna kiselina)

 

 

polisorbat 80

 

u

natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

 

kloridna kiselina (za podešavanje pH)

lijeka

 

voda za injekcije

 

 

 

 

 

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima. Nivolumab BMS se ne smije infundirati istodobno s drugim lijekovima kroz istu intravensku liniju.

6.3 Rok valjanosti

 

 

stavljanje

Neotvorena bočica

 

 

2 godine.

 

za

Nakon otvaranja

 

 

 

 

 

S mikrobiološkog stanovišta, lijek se nakon otvaranja mora odmah infundirati ili razrijediti i

infundirati.

odobrenje

 

 

 

 

 

Nakon pripreme infuzije

S mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora odmah upotrijebiti.

Ako se ne upotrijebi odmah, kemijska i fizička stabilnost lijeka Nivolumab BMS dokazana je tijekom

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

24 sata ako se čuva na temperaturi od 2°C-8°C zaštićen od svjetlosti, te tijekom najviše 4 sata na temperaturi odukinuto20°C-25°C i s bnoj svjetlosti (ovo 4-satno razdoblje od ukupnog 24-satnog razdoblja mora uključivati i vrijeme primjene lijeka).

Čuvati ujehladnjaku (2°C-8°C). Ne zamrzavati.

LijekuČuvati originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvj te čuvanja nakon pripreme infuzije vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

4 ml koncentrata u bočici od 10 ml (staklo tipa I) s čepom (obloženim butilnom gumom) i tamnoplavim flip-off zatvaračem (aluminij). Veličina pakiranja: 1 bočica.

10 ml koncentrata u bočici od 10 ml (staklo tipa I) s čepom (obloženim butilnom gumom) i sivim flip-off zatvaračem (aluminij). Veličina pakiranja: 1 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nivolumab BMS se može upotrijebiti za intravensku primjenu:

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Lijek mora pripremiti obučeno zdravstveno osoblje u skladu s pravilima dobre prakse, osobito s obzirom na asepsu.

Priprema i primjena

Izračun doze

Propisana doza za bolesnika izražava se u mg/kg. Na temelju te propisane doze izračunajte ukupnu

dozu koju treba primijeniti. Možda će biti potrebno više od jedne bočice koncentrata lijeka

promet

Nivolumab BMS da bi se bolesniku dala ukupna doza.

 

Ukupna doza nivolumaba u mg = bolesnikova tjelesna težina u kg × propisana doza u mg/kg. Volumen koncentrata lijeka Nivolumab BMS za pripremu doze (ml) = ukupna doza u mg,

podijeljena s

10 (jačina koncentrata lijeka Nivolumab BMS iznosi 10 mg/ml).

u

Priprema infuzije

lijeka

Pobrinite se da osigurate aseptični postupak kod pripreme infuzije. Infuziju treba pripremiti u komori s laminarnim protokom ili zaštitnom kabinetu pridržavajući se standardnih mjera opr za za sigurno rukovanje lijekovima za intravensku primjenu.

bez razrjeđivanja, nakon prijenosa u infuzijski spremnik uz pomoć odgovarajuće sterilne štrcaljke; ili

nakon razrjeđivanja do niskih koncentracija od čak 1 mg/ml. Konačna koncentracija infuzije mora biti u rasponu od 1 do 10 mg/ml. Koncentrat lijeka Nivolumab BMS može se razrijediti:

otopinom natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%); ili

otopinom glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5%)

1.KORAK

Provjerite sadrži li koncentrat lijeka Nivolumab BMS čestice i je li promijenio boju. Nemojte tresti bočicu. Koncentrat lijeka Nivolumab BMS je bistra do opalescentna, bezbojna do blijedožuta tekućina koja može sad žavati malu količinu sitnih čestica.

Izvucite potreban volumen koncentrata lijeka Nivolumab BMS odgovarajućom sterilnom štrcaljkom.

2.KORAK

Prenesite koncen rat u sterilnu, praznu staklenu bocu ili spremnik za intravensku primjenu (PVC ili poliolefin).

Ako je potreb o, razrijedite ga potrebnim volumenom otopine natrijeva klorida za injekciju odukinutostavljanje

9 mg/ml (0,9%) ili otopine glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5%). Nježno promiješajte infuziju

okrećući je rukama. Nemojte je tresti.

 

je

Primjena

Lijeku

 

Inf zija lijeka Nivolumab BMS ne smije se primijeniti brzom niti bolusnom intravenskom injekcijom.

Infuziju lijeka Nivolumab BMS primijenite intravenski tijekom razdoblja od 60 minuta.

Nivolumab BMS se ne smije infundirati istodobno s drugim lijekovima kroz istu intravensku liniju. Za nfuziju upotrijebite posebnu infuzijsku liniju.

Upotrijebite infuzijski komplet te sterilan i nepirogen in-line filtar male sposobnosti vezanja proteina (veličina pora od 0,2 μm do 1,2 μm).

Infuzija lijeka Nivolumab BMS kompatibilna je sa spremnicima od PVC-a i poliolefina, staklenim bocama, infuzijskim kompletima od PVC-a i in-line filtrima koji imaju polietersulfonske membrane s veličinom pora od 0,2 µm do 1,2 µm.

Nakon primjene doze nivolumaba isperite liniju otopinom natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinom glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5%).

Zbrinjavanje

Neupotrijebljena otopina za infuziju ne smije se čuvati za kasniju ponovnu uporabu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

 

 

 

promet

 

 

 

 

Uxbridge Business Park

 

 

 

 

 

Sanderson Road

 

 

 

 

 

Uxbridge UB8 1DH

 

 

 

 

 

Velika Britanija

 

 

 

u

 

 

 

 

 

 

 

lijeka

 

8.

 

 

 

 

 

 

 

BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

 

 

EU/1/15/1026/001-002

 

 

stavljanje

 

 

9.

 

 

 

 

 

 

 

DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

 

 

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

za

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove

http://www.ema.europa.eu

odobrenje

 

 

 

 

 

 

 

ukinuto

 

 

 

 

 

 

je

 

 

 

 

 

Lijeku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept