Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Norvir (ritonavir) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AE03

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaNorvir
ATK šifraJ05AE03
Tvarritonavir
ProizvođačAbbVie Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Norvir 80 mg/ml oralna otopina

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaki ml oralne otopine sadrži 80 mg ritonavira.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: alkohol (43,2 % V/V) propilenglikol (26,0% V/V) ricinusovo ulje polioksil 35

bojilo Sunset Yellow (E110)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna otopina

Otopina je gotovo bistra, narančasta otopina za peroralnu primjenu.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Ritonavir je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima indiciran za liječenje bolesnika zaraženih virusom HIV-1 (odraslih i djece u dobi od 2 godine i starije).

4.2Doziranje i način primjene

Ritonavir moraju davati liječnici iskusni u liječenju HIV infekcije.

Norvir otopina se primjenjuje peroralno i preporučuje se uzimati s hranom.

Doziranje

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač

Kada se ritonavir koristi kao farmakokinetički pojačivač u kombinaciji s drugim inhibitorima proteaza, treba pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za taj određeni inhibitor proteaza.

Sljedeći su inhibitori proteaza virusa HIV-1 odobreni za primjenu u kombinaciji s ritonavirom kao farmakokinetičkim pojačivačem u navedenim dozama.

Odrasli

Amprenavir 600 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan. Atazanavir 300 mg jedanput na dan s ritonavirom 100 mg jedanput na dan. Fosamprenavir 700 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan.

Lopinavir u formulaciji s ritonavirom (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg ili 800 mg/200 mg. Sakvinavir 1000 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan kod bolesnika koji su prethodno primali antiretrovirusno liječenje. Početak liječenja sa sakvinavirom 500 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan u prvih 7 dana, zatim sakvinavir 1000 mg

dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan kod bolesnika koji nisu prethodno primali antiretrovirusno liječenje.

Tipranavir 500 mg dva puta na dan s ritonavirom 200 mg dva puta na dan (tipranavir s ritonavirom se ne bi smio primjenjivati kod bolesnika koji nisu prethodno liječeni). Darunavir 600 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan u bolesnika koji su već primali antiretrovirusnu terapiju (ART). Darunavir 800 mg jedanput na dan s ritonavirom 100 mg jedanput na dan može se primjenjivati kod nekih bolesnika koji su prethodno primali ART. Za više informacija o doziranju jedanput na dan kod bolesnika koji su prethodno primali ART treba pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir.

Darunavir 800 mg jedanput na dan s ritonavirom 100 mg jedanput na dan bolesnicima koji još nisu primali ART.

Djeca i adolescenti

Ritonavir se preporučuje za djecu u dobi od 2 godine i stariju. Za ostale preporuke o doziranju pročitati uputu o lijeku za druge inhibitore proteaza, odobrene za primjenu u kombinaciji s ritonavirom.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da se ritonavir prvenstveno metabolizira u jetri, uz oprez se može davati kao farmakokinetički pojačivač bolesnicima s bubrežnom insuficijencijom, ovisno o tome u kombinaciji s kojim se inhibitorom proteaza daje. No budući da je klirens bubrega za ritonavir zanemarivo malen, ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega. Za specifične informacije o doziranju bolesnicima s oslabljenom funkcijom bubrega vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka (SPC, engl. Summary of Product Characteristics) za određeni inhibitor proteaza s kojim se ritonavir daje.

Oštećenje funkcije jetre

Ritonavir se ne smije davati kao farmakokinetički pojačivač bolesnicima s dekompenziranom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3). Budući da nisu provedena ispitivanja farmakokinetike u bolesnika sa stabilnim teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child Pugh gradus C) bez dekompenzacije, nužan je oprez kada se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač, jer se mogu povisiti razine istodobno primijenjenog inhibitora proteaza (IP). Specifične preporuke o primjeni ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača u bolesnika s oslabljenom funkcijom jetre ovise o inhibitoru proteaza u kombinaciji s kojim se ritonavir daje. Specifične informacije o doziranju toj populaciji bolesnika treba potražiti u Sažetku opisa svojstva lijeka za IP s kojim se ritonavir daje.

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek

Odrasli

Preporučena doza Norvir otopine je 600 mg (7,5 ml) dva puta na dan kroz usta.

Podnošenje lijeka može se olakšati postupnim povećavanjem doze ritonavira na početku liječenja. Liječenje treba početi dozom od 300 mg (3,75 ml) dva puta na dan tijekom tri dana, a potom dozu tijekom razdoblja ne dužeg od 14 dana povećavati za po 100 mg (1,25 ml) dva puta na dan sve do 600 mg dva puta na dan. Bolesnika se na dozi od 300 mg na dan ne smije ostaviti duže od tri dana.

Djeca i adolescenti (u dobi od 2 godine i stariji)

Preporučena doza lijeka Norvir u djece je 350 mg/m2 dva puta na dan kroz usta, a doza ne smije premašiti 600 mg dva puta na dan. Liječenje treba početi dozom lijeka Norvir od 250 mg/m2 dvaput na dan i povećavati je u razmacima od 2 do 3 dana za po 50 mg/m2. Doza se primjenjuje kalibriranom štrcaljkom za doziranje.

Smjernice za doziranje Norvir oralne otopine kod pedijatrijskih bolesnika

Površina tijela* (m²)

Doziranje dva puta na

Doziranje dva puta na

Doziranje dva puta na

 

dan 250 mg/m²

dan 300 mg/m²

dan 350 mg/m²

0,25

0,8 ml (62,5 mg)

0,9 ml (75 mg)

1,1 ml (87,5 mg)

0,50

1,6 ml (125 mg)

1,9 ml (150 mg)

2,2 ml (175 mg)

1,00

3,1 ml (250 mg)

3,8 ml (300 mg)

4,4 ml (350 mg)

1,25

3,9 ml (312,5 mg)

4,7 ml (375 mg)

5,5 ml (437,5 mg)

1,50

4,7 ml (375 mg)

5,6 ml (450 mg)

6,6 ml (525 mg)

* Površina tijela se može izračunati sljedećom formulom

PT (m²) = (visina (cm) X težina (kg) / 3600)

Doze za površine tijela koje nisu sadržane u gornjoj tablici mogu se izračunati primjenom sljedećih formula:

Kako bi se izračunao volumen koji se treba primijeniti (u ml), površina tijela se treba pomnožiti s faktorom: 3,1 za dozu od 250 mg/m²; 3,8 za onu od 300 mg/m²; te s 4,4 za 350 mg/m².

Ritonavir oralna otopina sadrži propilenglikol (26,0% v/v). Moraju se uzeti u obzir ukupne količine alkohola i propilenglikola svih lijekova koji će se dati maloj djeci, uključujući ritonavir oralnu otopinu, kako bi se izbjegla toksičnost ovih pomoćnih tvari (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Farmakokinetički podaci pokazuju da ne treba prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Za sada nema podataka specifičnih za tu populaciju bolesnika te se ne mogu dati ni specifične preporuke o doziranju. Klirens bubrega za ritonavir je zanemarivo malen te se ne očekuje smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega. Budući da se ritonavir velikim dijelom veže na proteine, nije vjerojatno da bi se u znatnijem opsegu mogao ukloniti hemodijalizom ni peritonealnom dijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

Ritonavir se primarno metabolizira u jetri te putem nje i uklanja. Farmakokinetički podaci upućuju na to da dozu ne treba prilagođavati bolesnicima s blago do umjereno oslabljenom funkcijom jetre

(vidjeti dio 5.2). Ritonavir se ne smije davati bolesnicima s jako oslabljenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Norvir u djece u dobi manjoj od 2 godine nisu još ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Gorak okus Norvir oralne otopine može se ublažiti ako se pomiješa s čokoladnim mlijekom.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Za kontraindikacije u slučajevima kada se ritonavir daje kao pojačivač farmakokinetike drugih inhibitora proteaza vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za IP koji se daje s ritonavirom.

Ritonavir se ne smije davati kao farmakokinetički pojačivač ni kao antiretrovirusni lijek bolesnicima s dekompenziranom bolešću jetre.

Ispitivanja in vitro i in vivo pokazala su da je ritonavir snažan inhibitor biotransformacija posredovanih CYP3A i CYP2D6. U nastavku su navedeni lijekovi koji su kontraindicirani u kombinaciji s ritonavirom i, ako drugačije nije navedeno, kontraindikacija se temelji na sposobnosti ritonavira da inhibira metabolizam lijeka s kojim se istodobno daje, zbog čega bi se povećala izloženost tom istodobno primijenjenom lijeku i povećao rizik od klinički značajnih nuspojava.

Utjecaj ritonavira na enzimsku aktivnost može ovisiti o dozi. Kontraindikacije za primjenu nekih lijekova mogu biti jače ako se ritonavir daje kao antiretrovirusni lijek nego ako se daje kao farmakokinetički pojačivač (npr. s rifabutinom ili s vorikonazolom):

Skupina lijekova

Lijek unutar skupine

Razlog

 

 

 

Razine istodobno primijenjenog lijeka se povisuju ili snižavaju

 

 

 

 

 

Antagonisti

Alfuzosin

Povećane koncentracije alfuzosina u plazmi,

 

α1-adrenoreceptora

 

što može izazvati jaku hipotenziju (vidjeti dio

 

 

 

4.5).

 

 

 

 

 

Analgetici

Petidin, piroksikam,

Povećane koncentracije norpetidina,

 

 

propoksifen

piroksikama i propoksifena u plazmi. Time se

 

 

 

povećava rizik od ozbiljne depresije dišnog

 

 

 

sustava, hematoloških poremećaja i od ostalih

 

 

 

ozbiljnih nuspojava tih lijekova.

 

 

 

 

 

Antianginici

Ranolazin

Povećane koncentracije ranolazina u plazmi,

 

 

 

što može povećati mogućnost nastupa

 

 

 

ozbiljnih i/ili po život opasnih reakcija (vidjeti

 

 

 

dio 4.5).

 

Antiaritmici

Amiodaron, bepridil,

Povećane koncentracije amiodarona, bepridila,

 

 

dronedaron, enkainid,

dronedarona, enkainida, flekanida,

 

 

flekainid, propafenon,

propafenona i kinidina u plazmi. Time se

 

 

kinidin

povećava rizik od aritmija i od ostalih ozbiljnih

 

 

 

nuspojava tih lijekova.

 

 

 

 

 

Antibiotici

Fuzidična kiselina

Povećane koncentracije fuzidične kiseline i

 

 

 

ritonavira u plazmi.

 

 

 

 

 

Antimikotici

Vorikonazol

Primjena ritonavira (400 mg dva puta na dan ili

 

 

 

više) istodobno s vorikonazolom je

 

 

 

kontraindicirana zbog smanjenja koncentracija

 

 

 

vorikonazola u plazmi i mogućeg izostanka

 

 

 

njegova djelovanja (vidjeti dio 4.5).

 

 

 

 

 

Lijekovi za giht

Kolhicin

Moguće ozbiljne i/ili po život opasne reakcije

 

 

 

u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i/ili

 

 

 

jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

 

Antihistaminici

Astemizol, terfenadin

Povećane koncentracije astemizola i

 

 

 

terfenadina u plazmi. Time se povećava rizik

 

 

 

od ozbiljnih aritmija izazvanih tim lijekovima.

 

 

 

 

 

Antituberkulotici

Rifabutin

Pri istodobnoj primjeni ritonavira (500 mg dva

 

 

puta na dan) doziranog kao antiretrovirusnog

 

 

lijeka i rifabutina povećavaju se serumske

 

 

koncentracije rifabutina, a time i rizik od

 

 

nuspojava, uključujući uveitis (vidjeti dio 4.4).

 

 

Preporuke o primjeni ritonavira kada se dozira

 

 

kao farmakokinetički pojačivač u kombinaciji s

 

 

rifabutinom navedene su u dijelu 4.5.

 

 

 

Antipsihotici/

Lurasidon

Povećane koncentracije lurasidona u plazmi,

neuroleptici

 

što može povećati mogućnost nastupa ozbiljnih

 

 

i/ili po život opasnih reakcija (vidjeti dio 4.5).

 

Klozapin, pimozid

Povećane koncentracije klozapina i pimozida u

 

 

plazmi. Time se povećava rizik od ozbiljnih

 

 

hematoloških poremećaja i od ostalih ozbiljnih

 

 

nuspojava tih lijekova.

 

 

 

 

Kvetiapin

Povišena koncentracija kvetiapina u plazmi

 

 

može dovesti do kome. Istodobna primjena s

 

 

kvetiapinom je kontraindicirana (vidjeti dio

 

 

4.5).

Derivati ergota

Dihidroergotamin,

Povećane koncentracije derivata ergota u

 

ergonovin, ergotamin,

plazmi, što dovodi do akutne ergotne

 

metilergonovin

toksičnosti, uključujući spazam krvnih žila i

 

 

ishemiju.

 

 

 

GI propulzivi

Cisaprid

Povećane koncentracije cisaprida u plazmi.

 

 

Time se povećava rizik od ozbiljnih aritmija

 

 

izazvanih tim lijekom.

 

 

 

Inhibitori HMG Co-A

Lovastatin, simvastatin

Povećane koncentracije lovastatina i

reduktaze

 

simvastatina u plazmi; time se povećava rizik

 

 

od miopatije, uključujući rabdomiolizu (vidjeti

 

 

dio 4.5).

 

 

 

Inhibitor PDE5

Avanafil

Povišena koncentracija avanafila u plazmi

 

 

(vidjeti dio 4.4 i 4.5).

 

Sildenafil

Kontraindiciran samo kada se koristi u

 

 

bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom

 

 

(PAH). Povećane koncentracije sildenafila u

 

 

plazmi. Time se povećava rizik od nuspojava

 

 

povezanih sa sildenafilom (koje uključuju i

 

 

hipotenziju i sinkopu). Za istodobnu primjenu

 

 

sildenafila bolesnicima s erektilnom

 

 

disfunkcijom vidjeti dio 4.4 i dio 4.5.

 

Vardenafil

Povišena koncentracija vardenafila u plazmi

 

 

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Sedativi/hipnotici

Klorazepat, diazepam,

Povećane koncentracije klorazepata,

 

estazolam, flurazepam,

diazepama, estazolama, flurazepama, oralnog

 

oralni midazolam i

midazolama i triazolama u plazmi. Time se

 

triazolam

povećava rizik od ekstremne sedacije i

 

 

depresije dišnog sustava izazvane tim

 

 

lijekovima. (Za mjere opreza pri parenteralnoj

 

 

primjeni midazolama vidjeti dio 4.5).

 

 

 

Snižava se razina lijeka koji sadržava ritonavir

Biljni pripravci

Gospina trava

Biljni pripravci koji sadržavaju gospinu travu

 

 

(Hypericum perforatum), zbog rizika od

 

 

smanjenih koncentracija u plazmi i slabijih

 

 

kliničkih učinaka ritonavira (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Ritonavir nije lijek za izlječenje infekcije virusom HIV-1 ni AIDS-a. Bolesnici koji primaju ritonavir ili koji drugi antiretrovirusni lijek mogu i dalje biti skloni pojavi različitih oportunističkih infekcija i ostalih komplikacija koje prate infekciju virusom HIV-1.

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Kada se ritonavir koristi kao farmakokinetički pojačivač u kombinaciji s drugim IP, treba se potanko upoznati sa svim upozorenjima i mjerama opreza koje se odnose na taj IP te stoga treba pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za taj IP.

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek ili kao farmakokinetički pojačivač

Bolesnici s kroničnim proljevom ili s malapsorpcijom

Pojavi li se proljev, preporučuje se osobito pažljivo praćenje. Razmjerno velika učestalost proljeva tijekom liječenja ritonavirom može smanjiti apsorpciju i djelotvornost ritonavira i drugih lijekova koji se istodobno daju (zbog slabije suradljivosti). Ozbiljno i ustrajno povraćanje i/ili proljev, povezani s primjenom ritonavira, mogu oslabiti i funkciju bubrega. Savjetuje se praćenje bubrežne funkcije u bolesnika u kojih je ona oslabljena.

Hemofilija

U bolesnika s hemofilijom tipa A i B liječenih inhibitorima proteaza bilo je prijava pojačanog krvarenja, uključujući spontane kožne hematome i hemartroze. Neki su bolesnici dodatno primali faktor VIII. U više od polovine prijavljenih slučajeva liječenje inhibitorima proteaza nije se prekidalo, ili je ponovno uvedeno ako je bilo prekinuto. Uzročno-posljedična veza je potvrđena, premda mehanizam djelovanja nije jasan. Stoga bolesnike s hemofilijom treba upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Pankreatitis

Prisutnost pankreatitisa treba razmotriti ako se jave klinički simptomi (mučnina, povraćanje, bol u trbuhu) ili abnormalni nalazi laboratorijskih pretraga (npr. povišena vrijednost serumske lipaze ili amilaze) koji upućuju na pankreatitis. Bolesnike u kojih se jave ti znaci ili simptomi treba obraditi, a ako se postavi dijagnoza pankreatitisa, liječenje lijekom Norvir treba obustaviti. (vidjeti dio 4.8).

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

U bolesnika s HIV-infekcijom i teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja (CART, engl. combination antiretroviral therapy) može se javiti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i prouzročiti ozbiljna klinička stanja

ili pogoršati simptome. Te se reakcije obično javljaju unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja CART-a. Mjerodavni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jiroveci. Svaki simptom upale treba evaluirati i, ako je potrebno, liječiti.

Zabilježena je pojava autoimunih poremećaja (kao što su Gravesova bolest) u sklopu imunološke rekonstitucije; no zabilježeno je varijabilno vrijeme nastupa poremećaja koje može nastupiti i više mjeseci nakon započinjanja liječenja.

Bolest jetre

Ritonavir se ne smije davati bolesnicima s dekompenziranom bolešću jetre (vidjeti dio 4.2). Bolesnici s hepatitisom B ili C koji primaju kombinirano antiretrovirusno liječenje izloženi su većem riziku od teških i potencijalno smrtnih hepatalnih nuspojava. U slučaju istodobne primjene lijekova za hepatitis B ili C, molimo pročitati mjerodavne upute o lijeku za te pripravke.

U bolesnika s već prisutnom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, povećana je učestalost poremećaja jetrene funkcije tijekom kombiniranog antiretrovirusnog liječenja te takve bolesnike treba pratiti u skladu sa standardnom praksom. Bude li znakova pogoršanja bolesti jetre, valja razmotriti prekid ili obustavu liječenja.

Bolest bubrega

Budući da je klirens bubrega za ritonavir zanemarivo malen, ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti i dio 4.2).

Zatajenje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povišene razine kreatinina, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) zabilježeni su u kliničkoj praksi prilikom primjene tenofovir disoproksil fumarata (vidjeti dio 4.8).

Ritonavir oralna otopina sadrži ricinusovo ulje polioksil koje može uzrokovati želučane tegobe i proljev. Ritonavir oralna otopina također sadrži azo-boja sunset yellow (E110) koje može uzrokovati alergijske reakcije.

Ritonavir oralna otopina sadrži alkohol (43 % v/v), tj. do 2572,5 mg po maksimalnoj dozi od 600 mg, što odgovara 81 ml piva (4%), 23 ml vina (14%) po dozi. Svakih 100 mg doze sadrži do 428,8 mg alkohola i svakih 200 mg doze sadrži 857,5 mg alkohola. Stoga se mora izbjegavati istodobna primjena lijeka Norvir s disulfiramom ili lijekovima koji imaju reakcije kao disulfiram (npr. metronidazol). Također se mora uzeti u obzir kod trudnica ili dojilja, djece i skupina s visokim rizikom kao što su bolesnici s bolešću jetre ili epilepsijom.

Poseban rizik od toksičnosti s obzirom na količinu alkohola i propilenglikola u Norvir oralnoj otopini.

Zdravstveni radnici moraju biti svjesni da je Norvir oralna otopina visoko koncentrirana te da su među pomoćnim tvarima alkohol (43,2% v/v) i propilenglikol (26,0% v/v). 5 ml Norvir otopine (s antiretroviralnom svrhom) sadrži 1,7 g alkohola i 1,3 g propilenglikola. 1 ml Norvir otopine (sa svrhom farmakokinetičkog pojačivača) sadrži 344,0 mg alkohola 265,7 mg propilenglikola.

Medikacijska pogreška

Posebna se pozornost mora obratiti na točan izračun doze lijeka Norvir, propisivanje lijeka, davanje informacija pri izdavanju lijeka i upute o doziranju kako bi se minimalizirao rizik od medikacijskih pogrešaka i predoziranja. Ovo je posebno važno kod dojenčadi i male djece.

U obzir se mora uzeti ukupna količina alkohola i propilenglikola svih lijekova koji se daju dojenčadi kako bi se izbjegla toksičnost ovih pomoćnih tvari. Dojenčad se mora pomno nadzirati zbog toksičnosti povezane s Norvir oralnom otopinom uključujući: hiperosmolalnost, s ili bez laktocidoze, renalnu toksičnost, depresiju središnjeg živčanog sustava (CNS) (uključujući stupor, komu i apneju),

napadaje, hipotoniju, srčane aritmije i promjene u EKG-u te hemolizu. U postmarketinškom praćenju su zabilježeni po život opasni slučajevi kardijalne toksičnosti (uključujući potpuni atrioventrikularni

(AV) blok, bradikardiju i kardiomiopatiju), laktocidoze, akutnog zatajenja bubrega, depresije CNS-a i respiratornih poremećaja sa smrtnim ishodom, posebice kod prijevremeno rođene djece koja su primala ritonavir oralnu otopinu (vidjeti dijelove 4.3 i 4.9).

Osteonekroza

Premda se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze u bolesnika s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili onih na dugotrajnom kombiniranom antiretrovirusnom liječenju (CART). Bolesnike treba upozoriti da potraže liječničku pomoć javi li se osjetljivost ili bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili otežano kretanje.

Produženje PR-intervala

Pokazalo se da ritonavir uzrokuje umjereno asimptomatsko produženje PR-intervala u nekih zdravih ispitanika. Bilo je rijetkih prijava atrioventrikularnog bloka 2. i 3. stupnja u bolesnika sa strukturnom bolešću srca u podlozi i u onih s već prisutnim nenormalnostima provodnog sustava, te u bolesnika koji su primali lijekove za koje se zna da produžuju PR-interval (npr. verapamil i atazanavir), a primali su ritonavir. Tim bolesnicima Norvir treba davati oprezno (vidjeti dio 5.1).

Interakcije s ostalim lijekovima

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek

Niže navedena upozorenja i mjere opreza valja razmotriti kada se ritonavir daje kao antiretrovirusni lijek. Ta upozorenja i mjere opreza ne moraju vrijediti ako se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač u dozama od 100 mg i 200 mg. Kada se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač, nužno je potanko se upoznati sa svim upozorenjima i mjerama opreza za određeni IP te se stoga mora pročitati njihov Sažetak opisa svojstava lijeka i dio 4.4, da se vidi vrijede li niže navedene informacije.

Inhibitori PDE5

Poseban je oprez nužan pri propisivanju sildenafila ili tadalafila za liječenje erektilne disfunkcije bolesnicima koji primaju ritonavir. Pri primjeni ritonavira istodobno s tim lijekovima očekuje se značajan porast njihovih koncentracija što za posljedicu može imati nuspojave poput hipotenzije i produžene erekcije (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena avanafila ili vardenafila s ritonavirom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom kontraindicirana je primjena sildenafila istodobno s ritonavirom (vidjeti dio 4.3).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze

Metabolizam inhibitora HMG-CoA reduktaze simvastatina i lovastatina vrlo je ovisan o CYP3A te se stoga primjena ritonavira istodobno sa simvastatinom ili lovastatinom ne preporučuje zbog povećanog rizika od miopatije, uključujući rabdomiolizu. Nužan je oprez, te treba razmotriti i smanjivanje doze ako se ritonavir daje istodobno s atorvastatinom, koji se u manjoj mjeri metabolizira putem CYP3A. Iako eliminacija rosuvastatina ne ovisi o CYP3A, prijavljen je porast izloženosti rosuvastatinu pri njegovoj istodobnoj primjeni s ritonavirom. Mehanizam te interakcije nije jasan, možda je riječ o inhibiciji prijenosnika. Kada se daju istodobno s ritonavirom kao farmakokinetičkim pojačivačem ili kao s antiretrovirusnim sredstvom, atorvastatin ili rosuvastatin treba davati u najmanjim dozama. Metabolizam pravastatina ni fluvastatina ne ovisi o CYP3A te se ne očekuje interakcija s ritonavirom. Ako je indicirano liječenje inhibitorom HMG-CoA reduktaze, preporučuju se pravastatin ili fluvastatin (vidjeti dio 4.5).

Kolhicin

U bolesnika liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A poput ritonavira zabilježene su po život opasne i fatalne interakcije lijekova (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Digoksin

Poseban je oprez nužan pri propisivanju ritonavira bolesnicima koji uzimaju digoksin, jer se pri istodobnoj primjeni ritonavira i digoksina očekuje porast razina digoksina. Povišene razine digoksina mogu se s vremenom sniziti (vidjeti dio 4.5).

Kada se ritonavir uvodi bolesnicima koji već uzimaju digoksin, dozu digoksina treba smanjiti na polovinu uobičajene, a bolesnike treba pratiti pažljivije nego inače nekoliko tjedana nakon početka istodobne primjene ritonavira i digoksina.

Kada se digoksin uvodi bolesnicima koji već uzimaju ritonavir, digoksin treba uvoditi postupnije nego inače. Razine digoksina treba tijekom tog razdoblja provjeravati češće nego inače, a dozu prilagođavati prema potrebi, ovisno o kliničkom i elektrokardiografskom nalazu te o razinama digoksina.

Etinilestradiol

Pri primjeni ritonavira u terapijskim ili malim dozama treba razmotriti korištenje mehaničkih i ostalih nehormonskih metoda kontracepcije jer bi ritonavir vjerojatno oslabio djelovanje etinilestradiola i promijenio profil uterinog krvarenja kada bi se uzimao istodobno s kontraceptivima koji sadržavaju estradiol.

Glukokortikoidi

Istodobna primjena ritonavira s flutikazonom ili ostalim glukokortikoidima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 se ne preporučuje, osim ako očekivana korist od liječenja ne nadmašuje rizik os sistemnih učinaka kortikosteroida, uključujući Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežnih žlijezda

(vidjeti dio 4.5).

Trazodon

Poseban je oprez nužan pri propisivanju ritonavira bolesnicima koji uzimaju trazodon. Trazodon je supstrat CYP3A4 i očekuje se da će istodobna primjena ritonavira povisiti razine trazodona. U ispitivanjima interakcija pri primjeni jednokratnih doza zdravim dobrovoljcima uočene su nuspojave poput mučnine, omaglice, hipotenzije i sinkope (vidjeti dio 4.5).

Rivaroksaban

Ne preporučuje se primjena ritonavira kod bolesnika koji uzimaju rivaroksaban zbog rizika od pojačanog krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Riocigvat

Ne preporučuje se istodobna primjena ritonavira jer može doći do povećanja izloženosti riocigvatu

(vidjeti dio 4.5).

Vorapaksar

Ne preporučuje se istodobna primjena ritonavira jer može doći do povećanja izloženosti vorapaksaru

(vidjeti dio 4.5).

Bedakilin

Snažni inhibitori CYP3A4 poput inhibitora proteaza mogu povisiti izloženost bedakilinu što može potencijalno dovesti do povećanog rizika od nuspojava uzrokovanih bedakilinom. Stoga se mora izbjegavati kombinacija bedakilina i ritonavira. Međutim, ukoliko korist nadmašuje rizik, prilikom istodobne primjene bedakilina s ritonavirom potreban je oprez. Preporučuje se učestalije praćenje elektrokardiograma i transaminaza (vidjeti dio 4.5 te Sažetak opisa svojstava lijeka za bedakilin).

Delamanid

Istodobna primjena delamanida sa snažnim inhibitorom CYP3A (ritonavirom) može povisiti izloženost metabolitu delamanida, koji je povezan s produljenjem QTc intervala. Stoga, ukoliko je nužna istodobna primjena delamanida i ritonavira, preporučuje se vrlo učestalo praćenje EKG-a

bolesnika tijekom cijelog razdoblja liječenja delamanidom (vidjeti dio 4.5 i Sažetak opisa svojstava lijeka za delamanid).

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač

Profil interakcija inhibitora HIV-proteaza, kada se daju istodobno s ritonavirom u malim dozama, ovisi o određenom inhibitoru proteaza koji se daje.

Za opis mehanizama i mogućih mehanizama koji doprinose profilu interakcija IP, vidjeti dio 4.5. Molimo također pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za određeni IP čija se farmakokinetika pospješuje.

Sakvinavir

Ritonavir se ne smije davati u dozama većima od 100 mg dva puta na dan. Pokazalo se da su veće doze povezane s povećanom učestalošću nuspojava. Pri primjeni ritonavira istodobno sa sakvinavirom javile su se teške nuspojave, poglavito dijabetička ketoacidoza i poremećaji jetre, osobito u bolesnika s već prisutnom bolešću jetre.

Sakvinavir/ritonavir ne smiju se davati istodobno s rifampicinom zbog rizika od teške hepatotoksičnosti (koja se očituje porastom vrijednosti jetrenih transaminaza) ako se ta tri lijeka daju istodobno (vidjeti dio 4.5).

Tipranavir

Kod istodobne primjene tipranavira s 200 mg ritonavira bilo je prijava slučajeva hepatitisa i dekompenzacije jetre, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Poseban je nadzor nužan u bolesnika s istodobnim infekcijama hepatitisom B ili C jer je u njih povećan rizik od hepatotoksičnosti.

Ritonavir ne treba davati u dozama manjim od 200 mg dva puta na dan jer to može narušiti djelotvornost primijenjene kombinacije.

Fosamprenavir

Primjena fosamprenavira istodobno s ritonavirom u dozama većim od većim od 100 mg dva puta na dan nije klinički evaluirana. Primjena ritonavira u većim dozama može promijeniti profil neškodljivosti te kombinacije i stoga se ne preporučuje.

Atazanavir

Primjena atazanavira istodobno s ritonavirom u dozama većim od 100 mg jedanput na dan nije klinički evaluirana. Primjena ritonavira u većim dozama može promijeniti profil neškodljivosti atazanavira (učinci na srce, hiperbilirubinemija) i stoga se ne preporučuje. Povećanje doze ritonavira na 200 mg jedanput na dan može se razmotriti samo ako se uz atazanavir i ritonavir istodobno daje i efavirenz. U tom se slučaju preporučuje pažljivo kliničko praćenje. Za ostale detalje molimo pročitati

Sažetak opisa svojstava lijeka za atazanavir.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek

Ritonavir ima visok afinitet za nekoliko izoformi citokroma P450 (CYP) i može inhibirati oksidaciju ovim slijedom prema jačini: CYP3A4 > CYP2D6. Pri istodobnoj primjeni ritonavira s lijekovima koji se prvenstveno metaboliziraju putem CYP3A mogu se povećati plazmatske koncentracije drugog lijeka i time povećati ili produžiti njegovi terapijski, ali i neželjeni učinci. Pri istodobnoj primjeni s nekim lijekovima (npr. alprazolamom), inhibicijski učinak ritonavira na CYP3A4 može s vremenom oslabiti. Ritonavir ima i visok afinitet za P-glikoprotein i može ga inhibirati. Inhibicijski učinak ritonavira (sa ili bez drugih inhibitora proteaza) na P-gp može s vremenom oslabiti (npr. u slučaju digoksina i feksofenadina – vidjeti tablicu „Učinci ritonavira na lijekove koji nisu antiretrovirotici“ u nastavku teksta). Ritonavir može inducirati glukuronidaciju i oksidaciju putem CYP1A2, CYP2C8,

CYP2C9 i CYP2C19 i tako pojačati biotransformaciju nekih lijekova koji se metaboliziraju tim

metaboličkim putovima, zbog čega se može smanjiti sistemna izloženost tim lijekovima te time smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Važne informacije o interakcijama s drugim lijekovima kada se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač nalaze se i u Sažetku opisa svojstava lijeka za određeni inhibitor proteaza u kombinaciji s kojim se ritonavir daje.

Lijekovi koji utječu na razine ritonavira

Serumske razine ritonavira mogu se sniziti pri njegovoj istodobnoj primjeni s biljnim pripravcima koji sadržavaju gospinu travu (Hypericum perforatum). To se događa zato što gospina trava inducira enzime koji metaboliziraju lijek. Biljni pripravci koji sadržavaju gospinu travu ne smiju se koristiti u kombinaciji s ritonavirom. Ako bolesnik već uzima gospinu travu, njenu primjenu trebalo bi obustaviti i, ako je moguće, provjeriti broj kopija virusa. Nakon prekida uzimanja gospine trave, razine ritonavira mogu se povisiti pa će možda biti potrebno prilagoditi dozu. Inducirajući učinak može potrajati najmanje 2 tjedna nakon prekida uzimanja gospine trave (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena nekih lijekova (npr. delavirdina, efavirenza, fenitoina i rifampicina) može utjecati na serumske razine ritonavira. Te su interakcije navedene u tablicama o interakcijama u nastavku.

Lijekovi na koje utječe primjena ritonavira

U tablicama niže navedene su interakcije ritonavira i inhibitora proteaza, antiretrovirotika koji nisu inhibitori proteaza, i lijekova koji nisu antiretrovirotici.

Interakcije lijekova – ritonavir s inhibitorima proteaza

Istodobno

Doza istodobno

Doza lijeka

Lijek koji se

AUC

Cmin

primijenjeni

primijenjenog

NORVIR (mg)

ispituje

 

 

lijek

lijeka (mg)

 

 

 

 

Amprenavir

600 svakih 12h

100 svakih 12h

Amprenavir2

↑ 64%

↑ 5 puta

Ritonavir povisuje serumske razine amprenavira zbog inhibicije CYP3A4. Klinička su ispitivanja potvrdila neškodljivost i djelotvornost amprenavira u dozi od 600 mg dva puta na dan s ritonavirom u dozi od 100 mg dva puta na dan. Norvir oralna otopina ne smije se davati djeci istodobno s oralnom otopinom amprenavira zbog rizika od toksičnosti izazvane pomoćnim tvarima u dvjema formulacijama. Daljnje informacije liječnik treba potražiti u Sažetku opisa svojstava lijeka za amprenavir.

Atazanavir

300 svakih 24h

100 svakih 24h

Atazanavir

↑ 86%

↑ 11 puta

 

 

 

Atazanavir1

↑ 2 puta

3-7 puta

Ritonavir povisuje serumske razine atazanavira zbog inhibicije CYP3A4. Klinička su ispitivanja potvrdila neškodljivost i djelotvornost atazanavira u dozi od 300 mg jedanput na dan s ritonavirom u dozi od 100 mg jedanput na dan u liječenju bolesnika koji su već primali terapiju. Daljnje informacije liječnik treba potražiti u Sažetku opisa svojstava lijeka za atazanavir.

Darunavir

600, jednokratno

100 svakih 12h

Darunavir

↑ 14 puta

 

 

Ritonavir povisuje serumske razine darunavira zbog inhibicije CYP3A. Darunavir se mora davati s

 

ritonavirom da bi se osigurao terapijski učinak. Ritonavir u dozama većima od 100 mg dva puta na

 

dan nije ispitan u kombinaciji s darunavirom. Daljnje informacije liječnik treba potražiti u Sažetku

 

opisa svojstava lijeka za darunavir.

 

 

 

Fosamprenavir

700 svakih 12h

100 svakih 12h

Amprenavir

↑ 2,4 puta

↑ 11 puta

Ritonavir povisuje serumske razine amprenavira (iz fosamprenavira) zbog inhibicije CYP3A4.

Fosamprenavir se mora davati s ritonavirom da bi se osigurao terapijski učinak. Klinička su ispitivanja potvrdila neškodljivost i djelotvornost fosamprenavira u dozi od 700 mg dva puta na dan s ritonavirom u dozi od 100 mg dva puta na dan. Ritonavir u dozama većima od 100 mg dva puta na dan nije ispitan u kombinaciji s fosamprenavirom. Daljnje informacije liječnik treba potražiti u

Sažetku opisa svojstava lijeka za fosamprenavir.

Indinavir

800 svakih 12h

100 svakih 12h

Indinavir3

↑ 178%

NO

 

 

 

Ritonavir

↑ 72%

NO

 

400 svakih 12h

400 svakih 12h

Indinavir3

↑ 4 puta

Ritonavir

Ritonavir povisuje serumske razine indinavira zbog inhibicije CYP3A4. Odgovarajuće doze s obzirom na neškodljivost i djelotvornost nisu još definirane. Minimalni korisni učinak pospješenja farmakokinetike ritonavirom postiže se njegovim dozama većim od 100 mg dva puta na dan. U slučajevima istodobne primjene ritonavira (100 mg dva puta na dan) i indinavira (800 mg dva puta na dan) savjetuje se oprez zbog povećanog rizika od nefrolitijaze.

Nelfinavir

1250 svakih 12h

100 svakih 12h

Nelfinavir

↑ 20 do 39%

NO

 

750, jednokratno

500 svakih 12h

Nelfinavir

↑ 152%

NO

 

 

 

Ritonavir

Ritonavir povisuje serumske razine nelfinavira zbog inhibicije CYP3A4. Odgovarajuće doze s obzirom na neškodljivost i djelotvornost nisu još definirane. Minimalni korisni učinak pospješenja farmakokinetike ritonavirom postiže se njegovim dozama većim od 100 mg dva puta na dan.

Sakvinavir

1000 svakih 12h

100 svakih 12h

Sakvinavir4

↑ 15 puta

↑ 5 puta

 

 

 

Ritonavir

 

400 svakih 12h

400 svakih 12h

Sakvinavir4

↑ 17 puta

NO

 

 

 

Ritonavir

Ritonavir povisuje serumske razine sakvinavira zbog inhibicije CYP3A4. Sakvinavir treba davati samo u kombinaciji s ritonavirom. Ritonavir 100 mg dva puta na dan sa sakvinavirom 1000 mg dva puta na dan osigurava sistemnu izloženost sakvinaviru tijekom 24 sata sličnu ili veću od one koja se postiže sakvinavirom u dozi od 1200 mg triput na dan bez ritonavira.

U kliničkom ispitivanju interakcija rifampicina 600 mg jedanput na dan i sakvinavira 1000 mg s ritonavirom 100 mg dva puta na dan u zdravih dobrovoljaca uočena je hepatocelularna toksičnost s porastom vrijednosti transaminaza do >20 puta iznad gornje granice normale nakon 1-5 dana od početka istodobne primjene. Zbog rizika od teške hepatotoksičnosti, kombinacija sakvinavir/ritonavir ne smije se davati zajedno s rifampicinom.

Daljnje informacije liječnik treba potražiti u Sažetku opisa svojstava lijeka za sakvinavir.

Tipranavir

500 svakih 12h

200 svakih 12h

Tipranavir

↑ 11 puta

↑ 29 puta

 

 

 

Ritonavir

↓ 40%

NO

Ritonavir povisuje serumske razine tipranavira zbog inhibicije CYP3A. Da bi se osigurao terapijski učinak, tipranavir se mora davati s malim dozama ritonavira. Tipranavir se ne smije koristiti s dozama ritonavira manjima od 200 mg dva puta na dan jer to može utjecati na djelotvornost kombinacije. Daljnje informacije liječnik treba potražiti u Sažetku opisa svojstava lijeka za tipranavir.

NO: nije određivano.

1.Zasniva se na usporedbi među ispitivanjima s 400 mg atazanavira jedanput na dan , u monoterapiji.

2.Zasniva se na usporedbi među ispitivanjima s 1200 mg amprenavira dva puta na dan, u monoterapiji.

3.Zasniva se na usporedbi među ispitivanjima s 800 mg indinavira triput na dan, u monoterapiji..

4.Zasniva se na usporedbi među ispitivanjima sa 600 mg sakvinavira triput na dan, u monoterapiji..

Interakcije lijekova – ritonavir s antiretroviroticima koji nisu inhibitori proteaza

Istodobno

Doza istodobno

Doza lijeka

Lijek koji se

AUC

Cmin

primijenjeni

primijenjenog

NORVIR (mg)

ispituje

 

 

lijek

lijeka (mg)

 

 

 

 

Didanozin

200 svakih 12h

600 svakih 12h 2 h

Didanozin

↓ 13%

 

 

kasnije

 

 

 

 

Budući da se preporučuje uzimanje ritonavira s hranom, a didanozin se mora uzimati na prazan

 

želudac, između uzimanja dvaju lijekova treba načiniti razmak od 2,5 sata. Doziranje ne treba

 

mijenjati.

 

 

 

 

Delavirdin

400 svakih 8h

600 svakih 12h

Delavirdin1

 

 

 

Ritonavir

↑ 50%

↑ 75%

Na temelju usporedbe s povijesnim podacima, čini se da ritonavir ne utječe na farmakokinetiku delavirdina. Pri primjeni u kombinaciji s delavirdinom, možda će trebati razmotriti smanjenje doze ritonavira.

Efavirenz

600 svakih 24h

500 svakih 12h

Efavirenz

↑ 21%

 

 

 

Ritonavir

↑ 17%

Zamijećena je veća učestalost nuspojava (npr. omaglica, mučnina, parestezija) i laboratorijskih poremećaja (porast vrijednosti jetrenih enzima) kada se efavirenz davao istodobno s ritonavirom kao antiretrovirusnim lijekom.

Maravirok

100 svakih 12h

100 svakih 12h

Maravirok

↑ 161%

↑ 28%

Ritonavir povisuje serumske razine maraviroka zbog inhibicije CYP3A. Maravirok se može davati s ritonavirom, da se poveća izloženost maraviroku. Za daljnje informacije vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za maravirok.

Nevirapin

200 svakih 12h

600 svakih 12h

Nevirapin

 

 

 

Ritonavir

 

Primjena ritonavira istodobno s nevirapinom ne uzrokuje klinički značajne promjene

 

 

farmakokinetike ni nevirapina ni ritonavira.

 

 

 

Raltegravir

400 jednokratno

100 svakih 12h

Raltegravir

↓ 16%

↓ 1%

Istodobna primjena ritonavira i raltegravira dovodi do blagog sniženja razina raltegravira.

Zidovudin

200 svakih 8h

300 svakih 6h

Zidovudin

↓ 25%

NO

Ritonavir može inducirati glukuronidaciju zidovudina, što za posljedicu ima blago sniženje razina zidovudina. Doziranje zbog toga ne treba mijenjati.

NO: nije određivano

1. Zasniva se na usporedbi paralelnih skupina.

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza istodobno

Doza lijeka

Utjecaj

Utjecaj

 

primijenjenog lijeka

NORVIR

istodobno

istodobno

 

(mg)

(mg)

primijenjenog

primijenjenog

 

 

 

lijeka na AUC

lijeka na Cmax

Antagonist alfa1-adrenoreceptora

 

 

 

 

 

Alfuzosin

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno bi povećao plazmatske

 

koncentracije alfuzosina te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Derivati amfetamina

 

 

 

 

 

 

Amfetamin

Ritonavir primijenjen kao antiretrovirusni lijek vjerojatno će inhibirati

 

CYP2D6 te se zbog toga može očekivati povećanje koncentracija amfetamina i

 

njegovih derivata. Preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i

 

mogućih nuspojava kada se ti lijekovi daju istodobno s ritonavirom doziranim

 

kao antiretrovirusnim lijekom (vidjeti dio 4.4).

 

Analgetici

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Buprenorfin

16 svakih 24h

100 svakih 12h

↑ 57%

↑ 77%

Norbuprenorfin

 

 

↑ 33%

↑ 108%

Glukuronidni metaboliti

 

 

 

Porast razina buprenorfina i njegovog djelatnog metabolita u plazmi nije

 

uzrokovao klinički značajne farmakodinamičke promjene u populaciji

 

bolesnika koji su podnosili opioide. Stoga nije nužno prilagođavanje doze ni

 

buprenorfina ni ritonavira kada se ta dva lijeka daju istodobno. Kada se

 

ritonavir daje u kombinaciji s drugim inhibitorom proteaza i buprenorfinom,

 

specifične informacije o doziranju treba potražiti u SPC-u za drugi inhibitor

 

proteaza.

 

 

 

Petidin, piroksikam, propoksifen

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno bi povećao plazmatske

 

koncentracije petidina, piroksikama i propoksifena te je stoga kontraindiciran

 

(vidjeti dio 4.3).

 

 

 

Fentanil

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek

 

inhibira CYP3A4 te se stoga očekuje da će povećati koncentracije fentanila u

 

plazmi. Preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih

 

nuspojava kada se fentanil daje istodobno s ritonavirom.

 

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza istodobno

Doza lijeka

Utjecaj

Utjecaj

 

primijenjenog lijeka

NORVIR

istodobno

istodobno

 

(mg)

(mg)

primijenjenog

primijenjenog

 

 

 

lijeka na AUC

lijeka na Cmax

Metadon1

5, jednokratna doza

500 svakih 12h,

↓ 36%

↓ 38%

 

Zbog indukcije glukuronidacije, može biti potrebno povećati dozu metadona

 

kada se daje istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom

 

ili kao farmakokinetičkim pojačivačem. Dozu treba prilagođavati ravnajući se

 

bolesnikovim kliničkim odgovorom na primjenu metadona.

 

Morfin

Razine morfina mogu se sniziti zbog indukcije glukuronidacije pri istodobnoj

 

primjeni ritonavira doziranog kao antiretrovirusnog lijeka ili kao

 

farmakokinetičkog pojačivača.

 

 

 

Antianginici

 

 

 

 

 

 

 

Ranolazin

Zbog inhibicije CYP3A ritonavirom očekuje se povećanje koncentracija

 

ranolazina. Istodobna primjena s ranolazinom je kontraindicirana (vidjeti dio

 

4.3).

 

 

 

 

Antiaritmici

 

 

 

 

 

 

 

Amiodaron, bepridil, dronedaron,

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno povećava koncentracije

enkainid, flekainid, propafenon,

amiodarona, bepridila, dronedarona, enkainida, flekainida, propafenona i

kinidin

kinidina te je stoga je kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

 

Digoksin

0,5 jednokratne iv. doze

300 svakih 12h, 3

↑ 86%

NO

 

 

dana

 

 

 

 

0,4 jednokratne oralne

200 svakih 12h, 13

↑ 22%

 

doze

dana

 

 

 

 

Ta je interakcija možda posljedica promjene istjecanja digoksina

 

posredovanog P-glikoproteinom pod utjecajem ritonavira doziranog kao

 

antiretrovirusnog lijeka ili kao farmakokinetičkog pojačivača. Povišene razine

 

digoksina uočene u bolesnika koji primaju ritonavir mogu se s vremenom, s

 

razvojem indukcije, sniziti (vidjeti dio 4.4).

 

 

Antiastmatici

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Teofilin1

3 mg/kg svakih 8h

500 svakih

↓ 43%

 

↓ 32%

 

 

12h

 

 

 

 

Zbog indukcije CYP1A2 može biti potrebno povećanje doze teofilina kada ga

 

se daje istodobno s ritonavirom.

 

 

 

Protutumorski lijekovi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afatinib

20 mg, jednokratna doza

200 svakih 12h/1h prije

↑ 48%

↑ 39%

 

40 mg, jednokratna doza

200 svakih 12h/

↑ 19%

↑ 4%

 

40 mg, jednokratna doza

istodobna primjena

↑ 11%

↑ 5%

 

200 svakih 12h/6h

 

 

kasnije

 

 

 

 

Serumske se koncentracije mogu povećati zbog inhibicije proteina rezistencije

 

raka dojke (engl. breast cancer resistant protein, BCRP) i akutne inhibicije

 

P-gp-a uslijed djelovanja ritonavira. Opseg povećanja AUC-a i vrijednosti Cmax

 

ovisi o vremenu primjene ritonavira. Potreban je oprez kada se afatinib

 

primjenjuje zajedno s lijekom Norvir (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za

 

afatinib). Nadzirati bolesnike zbog mogućih nuspojava povezanih s

 

afatinibom.

 

 

 

 

Ceritinib

Serumske se koncentracije mogu povećati zbog inhibicijskog učinka ritonavira

 

na CYP3A i P-gp. Potreban je oprez kada se ceritinib primjenjuje zajedno s

 

lijekom Norvir. Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za ceritinib za preporuke

za prilagodbu doze. Nadzirati bolesnike zbog mogućih nuspojava povezanih s ceritinibom.

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza istodobno

Doza lijeka

Utjecaj

Utjecaj

 

primijenjenog lijeka

NORVIR

istodobno

istodobno

 

(mg)

(mg)

primijenjenog

primijenjenog

 

 

 

lijeka na AUC

lijeka na Cmax

Dasatinib, nilotinib, vinkristin,

Serumske se koncentracije mogu povećati pri istodobnoj primjeni ritonavira,

vinblastin

zbog čega se može povećati učestalost štetnih događaja.

 

Antikoagulansi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rivaroksaban

10, jednokratna doza

↑ 153%

↑ 55%

 

 

svakih12h

 

 

 

 

Inhibicija CYP3A i P-gp je rezultirala povećanjem razina u plazmi te

 

povećanjem farmakodinamičkog učinka rivaroksabana što može dovesti do

 

povećanog rizika od krvarenja. Stoga se ne preporučuje primjena ritonavira

 

kod bolesnika koji uzimaju rivaroksaban.

 

 

 

Vorapaksar

Serumske se koncentracije mogu povećati zbog inhibicijskog učinka ritonavira

 

na CYP3A. Istodobna primjena vorapaksara i lijeka Norvir se ne preporučuje

 

(vidjeti dio 4.4 i Sažetak opisa svojstava lijeka za vorapaksar).

 

Varfarin

5, jednokratna doza

400 svakih 12h

 

 

 

S-varfarin

 

 

↑ 9%

↓ 9%

R-varfarin

 

 

↓ 33%

 

Zbog indukcije CYP1A2 i CYP2C9 snižavaju se razine R-varfarina, dok je na

 

S-varfarin uočen tek slab farmakokinetički učinak pri istodobnoj primjeni s

 

ritonavirom. Zbog sniženih razina R-varfarina može oslabiti antikoagulacijski

 

učinak te se stoga preporučuje praćenje koagulacijskih parametara kada se

 

varfarin daje istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom

 

ili kao farmakokinetičkim pojačivačem.

 

 

 

Antikonvulzivi

 

 

 

 

 

 

 

Karbamazepin

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek ili kao farmakokinetički pojačivač

 

inhibira CYP3A4 te se zbog toga može očekivati povećanje koncentracija

 

karbamazepina u plazmi. Kada se karbamazepin daje istodobno s ritonavirom

 

preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava.

Divalproeks, lamotrigin, fenitoin Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek ili kao farmakokinetički pojačivač inducira oksidaciju posredovanu enzimom CYP2C9 i glukuronidaciju, zbog

čega se očekuje smanjenje koncentracije antikonvulziva u plazmi. Preporučuje se pažljivo praćenje njihovih serumskih razina i terapijskih učinaka kada se ti lijekovi primjenjuju istodobno s ritonavirom. Fenitoin može sniziti razine ritonavira u serumu.

Antidepresivi

Amitriptilin, fluoksetin, imipramin,

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek vjerojatno inhibira CYP2D6 zbog

nortriptilin, paroksetin, sertralin

čega se očekuje povećanje koncentracije imipramina, amitriptilina,

 

 

nortriptilina, fluoksetina, paroksetina i sertralina. Preporučuje se pažljivo

 

praćenje njihovih serumskih razina i terapijskih učinaka kada se ti lijekovi

 

primjenjuju istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom

 

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Dezipramin

100, jednokratna oralna

500 svakih 12h

↑ 145%

↑ 22%

 

doza

 

 

 

AUC i Cmax 2-hidroksi metabolita smanjile su se, redom, za 15% i 67%.

Preporučuje se smanjenje doze dezipramina kada se daje istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom.

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza istodobno

Doza lijeka

Utjecaj

Utjecaj

 

primijenjenog lijeka

NORVIR

istodobno

istodobno

 

(mg)

(mg)

primijenjenog

primijenjenog

 

 

 

lijeka na AUC

lijeka na Cmax

Trazodon

50, jednokratna doza

200 svakih

↑ 2,4 puta

↑ 34%

 

 

12h

 

 

Pri primjeni trazodona istodobno s ritonavirom kao antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem zabilježena je povećana učestalost nuspojava povezanih s trazodonom. Ako se trazodon daje istodobno s ritonavirom, tu kombinaciju treba davati oprezno, a trazodon treba početi davati u najmanjoj dozi te pratiti klinički odgovor i podnošljivost.

Lijekovi za giht

Kolhicin

Očekuju se povećane koncentracije kolhicina pri istodobnoj primjeni s

 

ritonavirom.

 

 

 

 

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre liječenih kolhicinom i

 

ritonavirom (inhibicija CYP3A i P-gp) zabilježene su po život opasne i fatalne

 

interakcije lijekova (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Vidjeti Sažetak opisa svojstava

 

lijeka za kolhicin.

 

 

 

Antihistaminici

 

 

 

 

 

 

Astemizol, terfenadin

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno bi povećao koncentracije

 

astemizola i terfenadina u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Feksofenadin

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek ili kao farmakokinetički pojačivač

 

može modificirati istjecanje feksofenadina posredovan P-glikoproteinom, zbog

 

čega će se povećati koncentracije feksofenadina. Povišene razine

 

 

feksofenadina mogu se s vremenom, s razvojem indukcije, sniziti.

 

Loratadin

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek

 

inhibira CYP3A, zbog čega se očekuje povećanje koncentracije loratadina u

 

plazmi. Kada se loratadin daje istodobno s ritonavirom, preporučuje se

 

pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava.

 

Antiinfektivi

 

 

 

 

 

 

Fuzidična kiselina

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno povećava koncentracije i fuzidične

Rifabutin1

kiseline i ritonavira u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

150 na dan

500 svakih 12h

↑ 4 puta

↑ 2,5 puta

25-O-dezacetil metabolit rifabutina

 

 

↑ 38 puta

↑ 16 puta

 

Zbog velikog porasta AUC rifabutina, primjena ritonavira kao

 

 

antiretrovirusnog lijeka ili kao farmakokinetičkog pojačivača istodobno s

 

rifabutinom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Pri primjeni ritonavira kao

 

farmakokinetičkog pojačivača istodobno s određenim IP može biti indicirano

 

smanjenje doze rifabutina na 150 mg triput na tjedan. Specifične preporuke

 

treba potražiti u Sažetku opisa svojstava lijeka za određeni inhibitor proteaza.

 

Valja voditi računa i o službenim preporukama za primjereno liječenje

 

tuberkuloze u bolesnika s HIV-infekcijom.

 

 

Rifampicin

Premda rifampicin može inducirati metabolizam ritonavira, ograničeni podaci

 

upućuju na to da je pri primjeni ritonavira u velikim dozama (600 mg dva puta

 

na dan) istodobno s rifampicinom dodatni inducirajući učinak rifampicina

 

(povrh učinka samog ritonavira) slab i vjerojatno ne utječe klinički značajno

 

na razine ritonavira pri liječenju velikim dozama ritonavira. Ne zna se utječe li

 

ritonavir na rifampicin.

 

 

 

Vorikonazol

200 svakih 12h

400 svakih 12h

↓ 82%

↓ 66%

 

200 svakih 12h

100 svakih 12h

↓ 39%

↓ 24%

 

Primjena ritonavira kao antiretrovirusnog lijeka istodobno s vorikonazolom je

 

kontraindicirana zbog smanjenja koncentracija vorikonazola (vidjeti dio 4.3).

 

Primjenu vorikonazola istodobno s ritonavirom doziranim kao

 

 

farmakokinetičkim pojačivačem treba izbjegavati, osim ako procjena omjera

 

korist/rizik za bolesnika

opravdava primjenu vorikonazola.

 

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza istodobno

Doza lijeka

Utjecaj

Utjecaj

 

primijenjenog lijeka

NORVIR

istodobno

istodobno

 

(mg)

(mg)

primijenjenog

primijenjenog

 

 

 

lijeka na AUC

lijeka na Cmax

Atovakon

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek ili kao farmakokinetički pojačivač

 

inducira glukuronidaciju, zbog čega se očekuje da će smanjiti koncentracije

 

atovakona u plazmi. Kada se atovakon daje istodobno s ritonavirom

 

preporučuje se pažljivo praćenje njegovih serumskih razina i terapijskih

 

učinaka.

 

 

 

Bedakilin

Ne postoji ispitivanje interakcija samo s ritonavirom. U ispitivanju interakcija

 

pojedinačne doze bedakilina i višestrukih doza lopinavira/ritonavira, AUC

 

bedakilina je bio povišen 22%. Ovo povišenje se vjerojatno događa zbog

 

ritonavira i moguć je izraženiji učinak tijekom produljene primjene. Zbog

 

povećanog rizika od nuspojava uzrokovanih bedakilinom, istodobna primjena

 

se mora izbjegavati. Ukoliko korist nadmašuje rizik, prilikom istodobne

 

primjene bedakilina s ritonavirom potreban je oprez. Preporučuje se učestalije

 

praćenje elektrokardiograma i transaminaza (vidjeti dio 4.4 te Sažetak opisa

 

svojstava lijeka za bedakilin).

 

 

Klaritromicin

500 svakih 12h

200 svakih 8h

↑ 77%

↑ 31%

14-OH metabolit klaritromicina

 

 

↓ 100%

↓ 99%

 

Zbog velike terapijske širine klaritromicina, bolesnicima s urednom funkcijom

 

bubrega dozu ne treba smanjivati. Klaritromicin u dozama većima od 1 g na

 

dan ne treba davati istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim

 

lijekom ni kao farmakokinetičkim pojačivačem. U bolesnika s oslabljenom

 

funkcijom bubrega valja razmotriti smanjivanje doze klaritormicina -

 

bolesnicima s klirensom kreatinina od 30 do 60 ml/min dozu treba smanjiti za

 

50%, a onima s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min za 75%.

Delamanid

Ne postoje ispitivanja interakcija samo s ritonavirom. U ispitivanju interakcija

 

delamanida u dozi od 100 mg dva puta na dan i lopinavira/ritonavira u dozi od

 

400/100 mg dva puta na dan tijekom 14 dana kod zdravih dobrovoljaca,

 

izloženost metabolitu delamanida DM-6705 je bila povišena za 30%. Zbog

 

rizika od produženja QTc intervala povezanog s metabolitom DM-6705,

 

ukoliko je nužna istodobna primjena delamanida i ritonavira, preporučuje se

 

učestalo praćenje EKG-a bolesnika tijekom cijelog razdoblja liječenja

 

delamanidom (vidjeti dio 4.4 i Sažetak opisa svojstava lijeka za delamanid).

Eritromicin, itrakonazol

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek

 

inhibira CYP3A4, zbog čega se očekuje povećanje koncentracije eritromicina i

 

itrakonazola u plazmi. Kada se eritromicin ili itrakonazol daju istodobno s

 

ritonavirom, preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih

 

nuspojava.

 

 

 

Ketokonazol

200 na dan

500 svakih

↑ 3,4 puta

↑ 55%

 

 

12h

 

 

 

Ritonavir inhibira metabolizam ketokonazola posredovan enzimom CYP3A.

 

Zbog povećane učestalosti nuspojava povezanih s probavnim sustavom i

 

jetrom valja razmotriti smanjivanje doze ketokonazola kada se daje istodobno

 

s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ili kao

 

 

farmakokinetičkim pojačivačem.

 

 

Sulfametoksazol/trimetoprim2

800/160, jednokratna

500 svakih

↓ 20% / ↑ 20%

 

doza

12h

 

 

 

Mijenjanje doze sulfametoksazola/trimetoprima nije nužno pri njihovoj

 

istodobnoj primjeni s ritonavirom.

 

 

Antipsihotici/neuroleptici

 

 

 

 

 

 

Klozapin, pimozid

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno povećava koncentracije klozapina

 

ili pimozida u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza istodobno

Doza lijeka

Utjecaj

Utjecaj

 

primijenjenog lijeka

NORVIR

istodobno

istodobno

 

(mg)

(mg)

primijenjenog

primijenjenog

 

 

 

lijeka na AUC

lijeka na Cmax

Haloperidol, risperidon, tioridazin Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek vjerojatno inhibira CYP2D6, zbog čega se očekuje povećanje koncentracije haloperidola, risperidona i tioridazina. Kada se ti lijekovi daju istodobno s ritonavirom, preporučuje se pažljivo praćenje njihovih terapijskih učinaka i mogućih nuspojava.

Lurasidon

Zbog inhibicije CYP3A ritonavirom, očekuje se povećanje koncentracija

 

lurasidona. Istodobna primjena s lurasidonom je kontraindicirana (vidjeti dio

 

4.3).

 

 

Kvetiapin

Zbog inhibicije CYP3A ritonavirom, očekuje se povećanje koncentracija

 

kvetiapina. Istodobna primjena lijeka Norvir i kvetiapina je kontraindicirana

 

jer može povećati s kvetiapinom povezanu toksičnost (vidjeti dio 4.3).

β2-agonist (dugodjelujući)

 

 

 

 

 

Salmeterol

Ritonavir inhibira CYP3A4 te se stoga očekuje znatan porast koncentracija

 

salmeterola u plazmi. Stoga se istodobna primjena ne preporučuje.

Antagonisti kalcijevih kanala

 

 

 

 

 

Amlodipin, diltiazem, nifedipin

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek

 

inhibira CYP3A4, zbog čega se očekuje povećanje koncentracije antagonista

 

kalcijevih kanala u plazmi. Kada se ti lijekovi daju istodobno s ritonavirom,

 

preporučuje se pažljivo praćenje njihovih terapijskih učinaka i mogućih

 

nuspojava.

 

 

Antagonisti endotelinskih

 

 

 

receptora

 

 

 

 

 

Bosentan

Istodobna primjena bosentana i ritonavira može povećati maksimalne

koncentracije bosentana u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax) i površinu ispod

 

 

krivulje (AUC)

 

 

Riocigvat

Serumske se koncentracije mogu povećati zbog inhibicijskog učinka ritonavira

na CYP3A i P-gp. Istodobna primjena riocigvata i lijeka Norvir se ne

 

 

preporučuje (vidjeti dio 4.4 i Sažetak opisa svojstava lijeka za riocigvat).

Derivati ergota

 

 

 

 

 

Dihidroergotamin, ergonovin,

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno povećava koncentracije derivata

ergotamin, metilergonovin

ergota u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

 

GI propulziv

 

 

 

 

 

Cisaprid

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno povećava koncentracije cisaprida u

 

plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

 

Inhibitori proteaze HCV-a

 

 

 

 

 

 

 

Simeprevir

200 jedanput na dan

100 svakih 12h ↑ 7,2 puta

↑ 4,7 puta

 

Ritonavir inhibira CYP3A4 što dovodi do povećanja koncentracije simeprevira

 

u plazmi. Istodobna primjena ritonavira i simeprevira se ne preporučuje.

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza istodobno

Doza lijeka

Utjecaj

Utjecaj

 

primijenjenog lijeka

NORVIR

istodobno

istodobno

 

(mg)

(mg)

primijenjenog

primijenjenog

 

 

 

lijeka na AUC

lijeka na Cmax

Inhibitori reduktaze HMG Co-

A

Atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, Očekuje se da će se koncentracije inhibitora HMG-CoA reduktaze u plazmi, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin koji su izrazito ovisni o metabolizmu posredovanom enzimima CYP3A , poput

lovastatina i simvastatina, znatno povećati pri njihovoj istodobnoj primjeni s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem. Budući da povećane koncentracija lovastatina i simvastatina mogu u bolesnika izazvati sklonost k pojavi miopatija, uključujući rabdomiolizu, kombinacija tih lijekova s ritonavirom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Atorvastatin je manje ovisan o metabolizmu posredovanom enzimima CYP3A. Iako eliminacija rosuvastatina ne ovisi o CYP3A, prijavljena je povećana izloženost rosuvastatinu pri njegovoj istodobnoj primjeni s ritonavirom. Mehanizam te interakcije nije jasan, no možda je riječ o inhibiciji prijenosnika. Kada se daju istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ili kao s farmakokinetičkim pojačivačem, atorvastatin ili rosuvastatin treba davati u najmanjim mogućim dozama. Metabolizam pravastatina ni fluvastatina ne ovisi o CYP3A, te se ne očekuje njihova interakcija s ritonavirom. Ako je indicirano liječenje inhibitorom HMG-CoA reduktaze, preporučuje se pravastatin ili fluvastatin.

Hormonski kontraceptivi

Etinilestradiol

50 µg, jednokratna doza

500 svakih

↓ 40%

↓ 32%

 

 

12h

 

 

Zbog smanjenja koncentracija etinilestradiola valja razmotriti korištenje mehaničkih ili drugih nehormonskih metoda kontracepcije pri istodobnoj primjeni ritonavira kao antiretrovirusnog lijeka ili kao farmakokinetičkog pojačivača. Ritonavir vjerojatno mijenja profil uterinog krvarenja i smanjuje učinkovitost kontraceptiva koji sadržavaju estradiol (vidjeti dio 4.4).

Imunosupresivi

Ciklosporin, takrolimus, everolimus Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek inhibira CYP3A4, zbog čega se očekuje povećanje koncentracije ciklosporina, takrolimusa i everolimusa u plazmi. Kada se ti lijekovi daju istodobno s ritonavirom, preporučuje se pažljivo praćenje njihovih terapijskih učinaka i mogućih nuspojava.

Inhibitori fosfodiesteraze (PDE5)

Avanafil

50, jednokratna doza

600 svakih 12h ↑ 13 puta

↑ 2.4 puta

 

 

 

Istodobna primjena avanafila sa ritonavirom je kontraindicirana (vidjeti dio

4.3)

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza istodobno

Doza lijeka

Utjecaj

Utjecaj

 

primijenjenog lijeka

NORVIR

istodobno

istodobno

 

(mg)

(mg)

primijenjenog

primijenjenog

 

 

 

lijeka na AUC

lijeka na Cmax

Sildenafil

100, jednokratna doza

500 svakih

↑ 11 puta

↑ 4 puta

 

 

12h

 

 

Pri primjeni sildenafila za liječenje erektilne disfunkcije istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem nužan je oprez, a sildenafil se ni u kojem slučaju ne smije davati u dozama većima od 25 mg u 48 sati (vidjeti i dio 4.4). Istodobna primjena sildenafila s ritonavirom je kontraindicirana u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (vidjeti dio 4.3).

Tadalafil

20, jednokratna doza

200 svakih

↑ 124%

 

 

12h

 

 

 

Tadalafil za liječenje erektilne disfunkcije istodobno s ritonavirom kao

 

antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem treba davati

 

oprezno, u manjim dozama, ne većima od 10 mg tadalafila svaka 72 sata i uz

 

pažljivije praćenje mogućih nuspojava (vidjeti dio 4.4).

 

 

Kada se tadalafil primjenjuje istodobno s ritonavirom kod bolesnika s

 

plućnom arterijskom hipertenzijom, treba vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka

 

za tadalafil.

 

 

 

Vardenafil

5, jednokratna doza

600 svakih

↑ 49 puta

↑ 13 puta

 

 

12h

 

 

 

Istodobna primjena avanafila sa ritonavirom je kontraindicirana (vidjeti dio

 

4.3)

 

 

 

Sedativi/hipnotici

 

 

 

 

 

 

Klorazepat, diazepam, estazolam,

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno povećava koncentracije

flurazepam, oralni i parenteralni

klorazepata, diazepama, estazolama i flurazepam u plazmi te je stoga

midazolam

kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

 

 

 

Midazolam se opsežno metabolizira putem CYP3A4. Pri njegovoj primjeni

 

istodobno s lijekom Norvir moguć je velik porast koncentracije tog

 

benzodiazepina. Ispitivanje interakcija pri istodobnoj primjeni lijeka Norvir i

 

benzodiazepina nije provedeno. Na temelju podataka o drugim inhibitorima

 

CYP3A4, očekuje se da bi koncentracije midazolama u plazmi bile značajno

 

veće pri njegovoj oralnoj primjeni. Stoga se Norvir ne smije davati istodobno s

 

midazolamom koji se uzima oralno (vidjeti dio 4.3), a pri korištenju lijeka

 

Norvir istodobno s midazolamom za parenteralnu primjenu nužan je oprez.

 

Podaci o istodobnoj primjeri parenteralnog midazolama s drugim inhibitorima

 

 

puta. Ako se Norvir daje istodobno s parenteralnim midazolamom, to treba

 

činiti u jedinici za intenzivnu skrb (intensive care unit, ICU) ili u sličnim

 

uvjetima u kojima je moguće pažljivo kliničko praćenje i pružanje primjerene

 

skrbi u slučaju depresije dišnog sustava i/ili produžene sedacije. Valja

 

razmotriti prilagođavanje doze midazolama, posebno ako se daje više od jedne

 

doze midazolama.

 

 

 

Triazolam

0,125, jednokratna doza

200, 4 doze

↑ > 20 puta

↑ 87%

 

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno povećava koncentracije triazolama

 

u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

 

Petidin

50, jednokratna oralna

500 svakih

↓ 62%

↓ 59%

Metabolit norpetidin

doza

12h

↑ 47%

↑ 87%

 

 

Istodobna primjena petidina i ritonavira je kontraindicirana zbog povećanih koncentracija metabolita norpetidina, koji djeluje kao analgetik i kao stimulator središnjeg živčanog sustava (central nervous system, CNS). Povećane koncentracije norpetidina mogu povećati rizik od učinaka na CNS

(npr. od napadaja); vidjeti dio 4.3.

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza istodobno

Doza lijeka

Utjecaj

Utjecaj

 

primijenjenog lijeka

NORVIR

istodobno

istodobno

 

(mg)

(mg)

primijenjenog

primijenjenog

 

 

 

lijeka na AUC

lijeka na Cmax

Alprazolam

1, jednokratna doza

200 svakih

↑2,5 puta

 

 

12h, 2 dana

 

 

 

 

500 svakih

↓ 12%

↓ 16%

 

 

12h, 10 dana

 

 

Metabolizam alprazolama bio je inhibiran nakon uvođenja ritonavira. Nakon primjene ritonavira tijekom 10 dana više nije bilo inhibicijskog učinka. Ako se alprazolam daje istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem, nužan je oprez tijekom prvih nekoliko dana, dok ne nastupi indukcija metabolizma alprazolama.

Buspiron

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek

 

inhibira CYP3A te se zbog toga može očekivati povećanje koncentracija

 

buspirona u plazmi. Kada se buspiron daje istodobno s ritonavirom

 

preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava.

Sredstva za spavanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zolpidem

200, 4 doze

↑ 28%

↑ 22%

 

Zolpidem i ritonavir mogu se davati istodobno, uz pažljivo praćenje radi

 

sprečavanja eventualnih pretjeranih sedacijskih učinaka.

 

Sredstva za odvikavanje od

 

 

 

 

pušenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bupropion

100 svakih

↓ 22%

↓ 21%

 

 

12h

 

 

 

600 svakih

↓ 66%

↓ 62%

 

 

12h

 

 

 

Bupropion se prvenstveno metabolizira putem CYP2B6. Pri istodobnoj

 

primjeni bupropiona s višekratnim dozama ritonavira očekuje se smanjenje

 

razina bupropiona. Misli se da ti učinci odražavaju indukciju metabolizma

 

bupropiona. No kako se pokazalo da ritonavir i inhibira aktivnost CYP2B6 in

 

vitro, ne smije se premašiti preporučena doza bupropiona. Za razliku od

 

dugotrajne primjene ritonavira, nije bilo značajne interakcije s bupropionom

 

pri kratkotrajnoj primjeni ritonavira u malim dozama (200 mg dva puta na dan

 

tijekom 2 dana), što upućuje na to da se koncentracije bupropiona počinju

 

smanjivati nekoliko dana nakon uvođenja ritonavira.

 

Steroidi

 

 

 

 

 

 

Inhalacijski, injekcijski ili

Sistemni učinci kortikosteroida uključuju Cushingov sindrom i supresiju

intranazalni flutikazonpropionat,

nadbubrežnih žlijezda (u gornjem se ispitivanju pokazalo da su se razine

budezonid, triamcinolon

kortizola u plazmi snizile za 86%) prijavljeni su u bolesnika koji su primali

 

ritonavir i inhalacijski ili intranazalni flutikazonpropionat; sličnih bi učinaka

 

moglo biti i pri primjeni drugih kortikosteroida koji se metaboliziraju putem

 

CYP3A, npr. pri primjeni budezonida i triamcinolona. Slijedom toga,

 

istodobna primjena ritonavira doziranog kao antiretrovirusnog lijeka ili kao

 

farmakokinetičkog pojačivača i tih glukokortikoida se ne preporučuje, osim

 

ako

očekivana korist od liječenja nadmašuje rizik od sistemnih učinaka

 

kortikosteroida (vidjeti dio 4.4). Valja razmotriti smanjivanje doze

 

 

glukokortikoida i pažljivo pratiti lokalne i sistemne učinke, ili prijeći na

 

primjenu glukokortikoida koji nije supstrat enzima CYP3A4 (npr.

 

 

beklometazon). Nadalje, u slučaju obustave glukokortikoida može se pokazati

 

potrebnim progresivno smanjivanje doze tijekom dužeg vremenskog razdoblja.

Deksametazon

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek

 

inhibira CYP3A te se zbog toga može očekivati povećanje koncentracija

 

deksametazona u plazmi. Kada se deksametazon daje istodobno s ritonavirom

 

preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava.

Prednizolon

200 svakih 12h

↑ 28%

↑ 9%

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza istodobno

Doza lijeka

Utjecaj

Utjecaj

 

primijenjenog lijeka

NORVIR

istodobno

istodobno

 

(mg)

(mg)

primijenjenog

primijenjenog

 

 

 

lijeka na AUC

lijeka na Cmax

Kada se prednizolon daje istodobno s ritonavirom preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava. AUC prednizolonova metabolita povećala se, redom, za 37% i 28% 4 i 14 dana nakon uvođenja ritonavira.

NO: nije određivano.

1.Zasnovano na usporedbi paralelnih skupina.

2.Sulfametoksazol se davao istodobno s trimetoprimom.

Prijavljeni su srčani i neurološki događaji kada se ritonavir davao istodobno s dizopiramidom, meksiletinom ili nefazodonom. Mogućnost interakcija među tim lijekovima ne može se isključiti.

Osim gore navedenih interakcija, budući da se ritonavir u visokom stupnju veže na proteine, treba imati na umu i mogućnost pojačanih terapijskih i toksičnih učinaka zbog istiskivanja na proteine vezanih lijekova primijenjenih istodobno s ritonavirom.

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač

Važne informacije o interakcijama među lijekovima kada se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač mogu se naći i u Sažetku opisa svojstava lijeka za inhibitor proteaze koji se istodobno primjenjuje.

Inhibitori protonske crpke i antagonisti H2-receptora

Inhibitori protonske crpke i antagonisti H2-receptora (npr. omeprazol i ranitidin) mogu smanjiti koncentracije istodobno primijenjenih inhibitora proteaza. Za specifične informacije o utjecaju istodobne primjene pripravaka koji smanjuju kiselost vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za inhibitor proteaze koji se istodobno daje. Na temelju ispitivanja interakcija inhibitora proteaza pospješenih ritonavirom (lopinavir/ritonavir, atazanavir), pri istodobnoj primjeni omeprazola ili ranitidina ne mijenja se značajno učinkovitost ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača, unatoč blagoj promjeni izloženosti (za oko 6%-18%).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ritonaviru je tijekom trudnoće bio izložen velik broj žena (6100 živorođene djece); od njih je 2800 živorođene djece bilo izloženo ritonaviru tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Ti se podaci pretežno odnose na slučajeve u kojima se ritonavir davao u kombinaciji s drugim lijekom, ne u terapijskim dozama već u manjim dozama, kao pojačivač farmakokinetike drugih IP. Prema tim podacima, stopa porođajnih defekata nije bila veća od one zabilježene u općoj populaciji. Podaci dobiveni u životinja pokazali su reprodukcijsku toksičnost (vidjeti dio 5.3). Norvir se može primjenjivati tijekom trudnoće ako je to klinički potrebno.

Ritonavir ima nepoželjne interakcije s oralnim kontraceptivima. Stoga se za vrijeme liječenja treba koristiti drugom djelotvornom i pouzdanom metodom kontracepcije.

Dojenje

Ograničeni objavljeni podaci pokazuju da je ritonavir prisutan u majčinom mlijeku.

Nema informacija o učincima ritonavira na dojenčad niti o učincima lijeka na proizvodnju mlijeka. Zbog mogućnosti (1) prijenosa HIV-a (u HIV-negativne dojenčadi), (2) razvoja virusne rezistencije (u HIV-pozitivne dojenčadi) i (3) pojave ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, žene zaražene HIV-om ne smiju ni pod kojim uvjetima dojiti svoju djecu ako primaju Norvir.

Plodnost

Podaci o učinku ritonavira na plodnost u ljudi nisu dostupni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke ritonavira na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nisu provedena. Omaglica je poznata nuspojava o kojoj valja voditi računa pri upravljanju vozilima i radu sa strojevima.

Norvir oralna otopina sadrži alkohol (43%).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač

Nuspojave povezane s primjenom ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača ovise o određenom istodobno primijenjenom IP-u. Za informacije o nuspojavama vidjeti SPC za određeni istodobno primijenjeni IP.

Ritonavir doziran ako antiretrovirusni lijek

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i iz postmarketinškog praćenja kod odraslih bolesnika

Najčešće zabilježene nuspojave među bolesnicima koji su uzimali ritonavir sam ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima bili su poremećaji probavnog sustava (uključujući proljev, mučninu, povraćanje, bol u gornjem i donjem abdomenu, neurološki poremećaji (uključujući paresteziju i oralnu paresteziju) i umor/astenija.

Tablični prikaz nuspojava

Niže su navedene prijavljene nuspojave umjerene do velike jačine, koje su moguće ili vjerojatno bile povezane s ritonavirom. Unutar svake skupine prema učestalosti, nuspojave su navedene padajućim slijedom prema njihovoj ozbiljnosti: vrlo često (> 1/10); često (> 1/100 i < 1/10); manje često

(> 1/1000 i < 1/100); rijetko (> 1/10,000 i < 1/1000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Događaji nepoznate učestalosti su oni prijavljeni praćenjem nakon stavljanja lijeka u promet

Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet

Sustav organa

Učestalost

Nuspojava

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često

Smanjeni broj leukocita, snižena vrijednost

 

 

hemoglobina, smanjeni broj neutrofila,

 

 

povećani broj eozinofila, trombocitopenija

 

Manje često

Povećani broj neutrofila

Poremećaji imunološkog sustava

Često

Preosjetljivost, uključujući urtikariju i edem

 

 

lica.

 

Rijetko

Anafilaksija

Poremećaju metabolizma i prehrane

Često

Hiperkolesterolemija, hipertrigliceridemija,

 

 

giht, edem i periferni edem, dehidracija

 

 

(uglavnom povezana sa simptomima od

 

 

strane probavnog sustava)

 

Manje često

Dijabetes melitus

 

Rijetko

Hiperglikemija

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često

Disgeuzija, cirkumoralna i periferna

 

 

parestezija, omaglica, periferna neuropatija

 

Često

Nesanica, anksioznost, konfuzija, poremećaj

 

 

pažnje, sinkopa, napadaji

Poremećaji oka

Često

Zamagljen vid

 

 

 

Srčani poremećaji

Manje često

Infarkt miokarda

 

 

 

Krvožilni poremećaji

Često

Hipertenzija, hipotenzija uključujući

 

 

ortostatsku hipotenziju, periferna hladnoća.

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

Vrlo često

Faringitis, orofaringalna bol, kašalj

sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

Bol u gornjem i donjem abdomenu, mučnina,

 

 

proljev (uključujući teški proljev s

 

 

elektrolitskim disbalansom), povraćanje,

 

 

dispepsija

 

Često

Anoreksija, flatulencija, ulceracija usne

 

 

šupljine, gastrointestinalno krvarenje,

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest,

 

 

pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči

Često

Hepatitis (uključujući povišenje AST-a,

 

 

ALT-a i GGT-a), povišenje bilirubina u krvi

 

 

(uključujući žuticu)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često

Pruritus, osip (uključujući eritematozni i

 

 

makulopapularni)

 

Često

Akne

 

Rijetko

Stevens-Johnsonov sindrom, toksična

 

 

epidermalna nekroliza (TEN)

Poremećaji mišićno-koštanog

Vrlo često

Artralgija i bol u leđima

sustava i vezivnog tkiva

Često

Miozitis, rabdomioliza, mialgija,

 

 

 

miopatija/povišenje CK

Poremećaji bubrega i mokraćnog

Često

Povećano mokrenje, oštećenje bubrega (npr.

sustava

 

oligurija, povišen kreatinin)

 

Manje često

Akutno zatajenje bubrega

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava

Često

Menoragija

i dojki

 

 

Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet

Sustav organa

Učestalost

Nuspojava

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Vrlo često

Umor uključujući asteniju, crvenilo uz

mjestu primjene

 

osjećaj vrućine

 

Često

Vrućica, gubitak tjelesne težine

Pretrage

Često

Povišena vrijednost amilaze, snižene

 

 

vrijednosti slobodnog i ukupnog tiroksina

 

Manje često

Povišena vrijednost glukoze, povišena

 

 

vrijednost magnezija, povišena vrijednost

 

 

alkalne fosfataze

Opis odabranih nuspojava

U bolesnika koji su uzimali ritonavir, sam ili u kombinaciji s drugim antiretroviroticima, zabilježena su povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza više nego peterostruko od gornje granice normale, hepatitis i žutica.

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi

(vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s HIV-infekcijom i teškom imunodeficijencijom može se, na početku kombiniranog antiretrovirusnog liječenja (engl. CART, combination antiretroviral therapy) javiti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest) su također zabilježeni; no zabilježeno je varijabilno vrijeme nastupa poremećaja koje može nastupiti i više mjeseci nakon započinjanja liječenja (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika koji su primali ritonavir uočena je pojava pankreatitisa, uključujući bolesnike koji su razvili hipertrigliceridemiju. Neki su slučajevi završili smrtnim ishodom. Bolesnici s uznapredovalom

HIV bolesti mogu biti izloženi većem riziku od povišenja razine triglicerida i pankreatitisa (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV-infekcijom i u bolesnika na dugotrajnom kombiniranom antiretrovirusnom liječenju (CART). Učestalost te nuspojave nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

Iskustva s predoziranjem ritonavirom u ljudi su ograničena. Jedan je bolesnik u kliničkom ispitivanju uzimao 1500 mg ritonavira na dan tijekom dva dana i prijavio pojavu parestezije, koja je prošla nakon smanjivanja doze. Prijavljen je slučaj zatajenja bubrega s eozinofilijom.

Zabilježeni su slučajevi predoziranja drugim oralnim otopinama ritonavira (uključujući i smrtni ishod). Zabilježeni su sljedeći događaji povezani s nenamjernih predoziranjem kod prijevremeno rođene djece: totalni atrioventrikularni blok, kardiomiopatija, laktocidoza i akutno zatajenje bubrega.

Među znakove toksičnosti zamijećene u životinja (miševi i štakori) ubrajaju se smanjena aktivnost, ataksija, dispneja i tremori.

Liječenje

Nema specifičnog antidota za predoziranje ritonavirom. Liječenje predoziranja ritonavirom treba se sastojati od općih potpornih mjera, uključujući praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog stanja bolesnika. Zbog karakteristika topivosti i mogućnosti transintestinalne eliminacije, predlaže se da liječenje predoziranja uključuje i ispiranje želuca te primjenu aktivnog ugljena. Budući da se ritonavir opsežno metabolizira u jetri i da se u visokom stupnju veže na proteine, dijaliza vjerojatno ne bi značajnije pomogla u uklanjanju lijeka. No dijalizom se mogu ukloniti alkohol i propilenglikol u slučaju predoziranja ritonavir oralnom otopinom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antivirotici za sistemnu primjenu, inhibitori proteaza, ATK oznaka: J05AE03

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač

Pospješivanje farmakokinetike pomoću ritonavira zasniva se na njegovoj aktivnosti kao snažnog inhibitora metabolizma putem CYP3A. Stupanj pospješenja ovisi o metaboličkom putu istodobno primijenjenog inhibitora proteaza i o utjecaju istodobno primijenjenog inhibitora proteaza na metabolizam ritonavira. Maksimalna inhibicija metabolizma istodobno primijenjenog inhibitora proteaza općenito se postiže dozama ritonavira od 100 mg na dan do 200 mg dva puta na dan i ovisi o istodobno primijenjenom inhibitoru proteaza. Za dodatne informacije o utjecaju ritonavira na metabolizam istodobno primijenjenog inhibitora proteaza vidjeti dio 4.5 i pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za odgovarajući istodobno primijenjeni IP.

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek

Ritonavir je oralno djelatni peptidomimetički inhibitor aspartil-proteaza virusa HIV-1 i HIV-2. Inhibicijom HIV-proteaze, taj enzim više ne može razgrađivati prekursor poliproteina gag-pol, zbog

čega se stvaraju HIV-čestice nezrele morfologije, koje nisu sposobne pokretati nove cikluse infekcije. Ritonavir posjeduje selektivan afinitet za HIV-proteazu, a ima slabu sposobnost inhibicije ljudskih aspartil-proteaza.

Ritonavir je bio prvi inhibitor proteaza (odobren 1996.) čija je učinkovitost dokazana u ispitivanju s kliničkim ishodom. No, zahvaljujući tome što djeluje inhibicijski na metabolizam, ritonavir se u kliničkoj praksi pretežno koristi kao farmakokinetički pojačivač (vidjeti dio 4.2).

Učinci na elektrokardiogram

U randomiziranom, placebom i aktivno (moksifloksacin 400 mg jedanput na dan) nadziranom , ukriženom ispitivanju u 45 zdravih odraslih osoba, s 10 mjerenja tijekom 12 sati trećeg dana ispitivanja evaluiran je QTcF interval. Maksimalna razlika srednje vrijednosti (gornja granica 95%- tnog intervala pouzdanosti) QTcF-a u odnosu na placebo iznosila je 5,5 (7,6) pri dozi ritonavira od 400 mg dva puta na dan. Izloženost ritonaviru 3. dan ispitivanja bila je, u stanju dinamičke ravnoteže 1,5 puta veća od one pri dozi od 600 mg ritonavira dva puta na dan. Ni u jednog ispitanika QTcF-a se nije produžio za više od ≥ 60 msec u odnosu na početnu vrijednost, niti je QTcF-interval premašivao potencijalno klinički značajni prag od 500 msec.

U ispitanika koji su primali ritonavir u istom je ispitivanju trećeg dana uočeno i umjereno produženje PR-intervala. Srednje vrijednosti promjena PR-intervala u odnosu na početne kretale su se u rasponu

od 11,0 do 24,0 msec tijekom razdoblja od 12 sati nakon uzimanja doze. Maksimalni PR-interval iznosio je 252 msec i nije zabilježen nijedan srčani blok drugog ili trećeg stupnja (vidjeti dio 4.4).

Rezistencija

Izolati virusa HIV-1 rezistentni na ritonavir nađeni su in vitro, i izdvojeni od bolesnika liječenih terapijskim dozama ritonavira.

Smanjenje antiretrovirusne aktivnosti ritonavira prvenstveno je povezano s mutacijama proteaze

V82A/F/T/S i I84V. Nakupljanje ostalih mutacija u genu za proteazu (uključujući položaje 20, 33, 36, 46, 54, 71 i 90) također može doprinijeti rezistenciji na ritonavir. Općenito, s nakupljanjem mutacija povezanih s rezistencijom na ritonavir, zbog križne se rezistencije smanjuje i osjetljivost na druge IP.

Specifične informacije o mutacijama gena za proteaze povezanih sa smanjenim odgovorom na određene inhibitore proteaza treba potražiti u Sažetku opisa svojstava lijeka ili službenim ažuriranim podacima za te lijekove.

Klinički podaci o farmakodinamici

Učinci ritonavira (samog ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima) na biološke biljege bolesti, poput broja CD4 stanica i virusne RNA, evaluirani su u nekoliko ispitivanja provedenih u bolesnika s HIV-1 infekcijama. U nastavku su navedeni rezultati najvažnijih ispitivanja.

Primjena u odraslih

Kontrolirano ispitivanje dovršeno 1996. godine, s ritonavirom kao dopunskim lijekom u liječenju bolesnika s HIV-1 infekcijama prethodno opsežno liječenima analozima nukleozida i s brojem CD4- stanica na početku ispitivanja ≤ 100/ l, pokazalo je smanjenje stope smrtnosti i događaja kojima se definira AIDS. Srednja prosječna promjena razina HIV RNA nakon 16 tjedana u odnosu na početno stanje iznosila je -0,79 log10 (maksimalno srednje smanjenje: 1,29 log10) u skupini liječenoj ritonavirom, u usporedbi s -0.01 log10 u kontrolnoj skupini. Najčešće korišteni nukleozidi u tom ispitivanju bili su zidovudin, stavudin, didanozin i zalcitabin.

U ispitivanju dovršenom 1996. godine, u bolesnika s manje uznapredovalom HIV-1 infekcijom (CD4: 200-500 stanica/ l) bez prethodnog antiretrovirusnog liječenja, ritonavir u kombinaciji sa zidovudinom i ritonavir u monoterapiji, smanjio je broj virusnih čestica u plazmi i povećao broj CD4 stanica. Srednja prosječna promjena razine HIV RNA nakon 48 tjedana u odnosu na početno stanje iznosila je -0,88 log10 u skupine liječene ritonavirom i -0,66 log10 u skupine koja je primala ritonavir +

zidovudin, a -0,42 log10 u skupine koja je primala samo zidovudin.

Opravdanost daljnjeg liječenja ritonavirom valja procijeniti na temelju određivanja broja virusnih jedinica jer postoji mogućnost pojave rezistencije, kao što je opisano u dijelu 4.1. Terapijske indikacije.

Pedijatrijska primjena

U otvorenom ispitivanju dovršenom 1998. godine u HIV-om zaražene klinički stabilne djece, uočena je statistički značajna razlika (P=0,03) u razinama mjerljive RNA u korist trojne terapije (ritonavir, zidovudin i lamivudin) nakon 48 tjedana liječenja.

U ispitivanju dovršenom 2003. godine, 50 djece u dobi od 4 tjedna do 2 godine, zaražene virusom HIV-1, koja prethodno nisu primala ni inhibitor proteaza ni lamivudin, dobivala su ritonavir 350 ili 450 mg/m2 svakih 12 sati istodobno sa zidovudinom 160 mg/m2 svakih 8 sati i lamivudinom 4 mg/kg svakih 12 sati. Intent-to-treat (ITT) analiza pokazala je da se broj kopija HIV-1 RNA smanjio na

≤ 400/ml u 73% bolesnika nakon 16 tjedana, a u 36% bolesnika nakon 104 tjedna. Odgovor je bio sličan pri obje sheme doziranja i bez obzira na dob.

U ispitivanju dovršenom 2000. godine, 76 djece u dobi od 6 mjeseci do 12 godina, zaražene virusom HIV-1, koja prethodno nisu primala ni inhibitor proteaza ni lamivudin ni stavudin, dobivalo je

ritonavir 350 ili 450 mg/m2 svakih 12 sati istodobno s lamivudinom i stavudinom. ITT analiza je pokazala da se broj kopija HIV-1 RNA nakon 48 tjedana smanjio na ≤ 400/ml u, redom, 50% i 57%

bolesnika koji su primali 350 odnosno 450 mg/m2 ritonavira.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Budući da nema ritonavira za parenteralnu primjenu, stupanj apsorpcije ni apsolutna bioraspoloživost nisu određeni. Farmakokinetika ritonavira tijekom višekratnog doziranja ispitana je u odraslih dobrovoljaca zaraženih HIV-om koji nisu bili natašte. Nakupljanje ritonavira nakon višekratnog doziranja bilo je malo slabije nego što se predviđalo na temelju podataka dobivenih jednokratnim doziranjem, zbog prividnog klirensa (Cl/F) ovisnog o vremenu i o dozi. Najniže koncentracije ritonavira nakon primijenjene doze s vremenom su se smanjivale, možda zbog indukcije enzima, no

čini se da su se do kraja drugog tjedna stabilizirale. Vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (Tmax) ostalo je nepromijenjeno, na otprilike 4 sata, pri primjeni rastućih doza. Bubrežni je klirens iznosio prosječno manje od 0,1 l/h i bio je razmjerno konstantan u cijelom rasponu doza.

Farmakokinetički pokazatelji praćeni pri različitim shemama doziranja ritonavira samog prikazani su u tablici niže.

Shema doziranja ritonavira

 

100 mg

100 dva puta

200 mg

200 mg dva

600 mg dva

 

jedanput na

na dan1

jedanput na

puta na dan

puta na dan

 

dan

 

dan

 

 

 

Cmax

0,84

± 0,39

0,89

3,4 ± 1,3

4,5 ± 1,3

11,2 ± 3,6

(mikrogram/ml)

 

 

 

 

 

 

 

Ctrough

0,08

± 0,04

0,22

0,16 ± 0,10

0,6 ± 0,2

3,7

± 2,6

(mikrogram/ml)

 

 

 

 

 

 

 

AUC12 ili 24

6,6

± 2,4

6,2

20,0 ± 5,6

21,92 ± 6,48

77,5

± 31,5

(mikrogram•h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

t½ (h)

 

~5

~5

~4

~8

~3 do 5

Cl/F (L/h)

17,2 ± 6,6

16,1

10,8 ± 3,1

10,0 ± 3,2

8,8

± 3,2

1 Vrijednosti izražene kao geometrijske sredine. Napomena: u svim shemama doziranja ritonavir se uzimao nakon jela.

Učinak hrane na apsorpciju nakon oralne primjene

Uzimanje ritonavira s hranom rezultira manjom izloženosti ritonaviru nego uzimanje na prazan želudac.

Distribucija

Volumen distribucije (VB/F) ritonavira je približno 20-40 l nakon jednokratne doze od 600 mg. Oko 98-99% ritonavira u ljudskoj plazmi veže se na proteine i to je vezanje nepromijenjeno u rasponu koncentracija od 1,0 do 100 g /ml. Ritonavir se i na alfa1-kiseli glikoprotein (alpha 1-acid glycoprotein, AAG) i na ljudski serumski albumin (human serum albumin, HSA) veže usporedivim afinitetom.

Ispitivanja distribucije 14C-obilježenog ritonavira po tkivima štakora pokazala su najviše koncentracije ritonavira u jetri, nadbubrežnim žlijezdama, gušterači, bubrezima i štitnjači. Omjer tkivo:plazma od oko 1, izmjeren u limfnim čvorovima štakora, upućuje na to da se ritonavir distribuira u limfna tkiva.

Ritonavir minimalno prodire u mozak.

Metabolizam

Zabilježeno je da se ritonavir opsežno metabolizira sustavom jetrenog citokroma P450, prvenstveno skupinom izoenzima CYP3A, a u manjem stupnju izoformom CYP2D6. Ispitivanja u životinja i pokusi in vitro s ljudskim jetrenim mikrosomima pokazali su da se ritonavir metabolizira prvenstveno oksidativnim metabolizmom. U čovjeka su nađena četiri metabolita ritonavira. Glavni je metabolit onaj koji nastaje oksidacijom izopropiltiazola (M-2), s protuvirusnom aktivnošću sličnom onoj matične tvari. No AUC metabolita M-2 iznosio je oko 3% AUC matične tvari.

Pokazalo se da ritonavir u malim dozama snažno utječe na farmakokinetiku drugih inhibitora proteaza

(i ostalih pripravaka koji se metaboliziraju putem CYP3A4), te da drugi inhibitori proteaza mogu utjecati na farmakokinetiku ritonavira (vidjeti dio 4.5).

Eliminacija

Ispitivanja radionuklidom obilježenog ritonavira u ljudi pokazala su da se ritonavir eliminira prvenstveno putem hepatobilijarnog sustava; oko 86% radioaktivnosti nađeno je u fecesu, a smatra se da dio toga pripada neapsorbiranom ritonaviru. U tim se ispitivanjima uklanjanje putem bubrega nije pokazalo glavnim putem eliminacije ritonavira. To se podudaralo s nalazima dobivenim u ispitivanjima u pokusnih životinja.

Posebne populacije

Nisu uočene klinički značajne razlike u AUC ni Cmax između muškaraca i žena. Pokazatelji farmakokinetike ritonavira nisu se statistički značajno razlikovali s obzirom na tjelesnu težinu ni na masu tijela bez masti. Izloženost ritonaviru iz plazme u bolesnika 50 – 70 godina starosti, pri primjeni

100 mg ritonavira u kombinaciji s lopinavirom, ili u većim dozama ali bez drugog inhibitora proteaza, slična je onoj u mlađih bolesnika.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Nakon višekratnog doziranja ritonavira zdravim dobrovoljcima (500 mg dva puta na dan) i ispitanicima s blago do umjereno oslabljenom funkcijom jetre (Child Pugh gradus A i B, 400 mg dva puta na dan), izloženost dviju skupina ritonaviru nije se, nakon normalizacije doze, statistički značajno razlikovala.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Pokazatelji farmakokinetike ritonavira nisu evaluirani u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega.

No budući da je klirens bubrega za ritonavir zanemarivo malen, ne očekuju se promjene ukupnog tjelesnog klirensa u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega.

Pedijatrijski bolesnici

Pokazatelji farmakokinetike ritonavira u stanju dinamičke ravnoteže evaluirani su u djece zaražene HIV-om starije od 2 godine, koja su primala doze u rasponu od 250 mg/m2 dva puta na dan do

400 mg/m2 dva puta na dan. Koncentracije ritonavira izmjerene nakon primjene doza od 350 do 400 mg/m2 dva puta na dan pedijatrijskim bolesnicima bile su usporedive s onima izmjerenima u odraslih koji su uzimali 600 mg (oko 330 mg/m2) dva puta na dan. Usporedba skupina prema primljenim dozama pokazala je da je klirens oralno primijenjenog ritonavira (CL/F/m2) bio oko 1,5 do 1,7 puta brži u pedijatrijskih bolesnika starijih od 2 godine negoli u odraslih ispitanika.

Pokazatelji farmakokinetike ritonavira u stanju dinamičke ravnoteže evaluirani su u bolesnika zaraženih HIV-om mlađih od 2 godine, koji su primali doze u rasponu od 350 do 450 mg/m2 dva puta na dan. Koncentracije ritonavira u tom su istraživanju bile vrlo varijabilne i nešto niže od onih izmjerenih u odraslih koji su primali 600 mg (oko 330 mg/m2) dva puta na dan. Usporedba skupina prema primljenim dozama pokazala je da se klirens oralno primijenjenog ritonavira (CL/F/m2) smanjivao s dobi, te su medijani vrijednosti iznosili 9,0 l/h/m2 u djece mlađe od 3 mjeseca, 7,8 l/h/m2 u djece u dobi od 3 do 6 mjeseci, a 4,4 l/h/m2 u djece u dobi od 6 do 24 mjeseca.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti opetovanih doza u životinja pokazala su da su glavni ciljni organi jetra, mrežnica, štitnjača i bubrezi. Promjene u jetri uključivale su hepatocelularne, žučne i fagocitne elemente, a bile su praćene porastom vrijednosti jetrenih enzima. U svim ispitivanjima ritonavira u glodavaca, ali ne i u pasa, zamijećene su hiperplazija pigmentnog epitela mrežnice i degeneracija mrežnice. Ultrastrukturna analiza upućuje na to da bi promjene na mrežnici mogle biti posljedica fosfolipidoze. No u kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza o lijekom induciranim promjenama na oku čovjeka. Sve promjene na štitnjači nestale su nakon obustave ritonavira. Klinička ispitivanja u ljudi nisu pokazala klinički značajne promjene nalaza funkcijskih pretraga štitnjače. U štakora su uočene promjene na bubrezima, uključujući degeneraciju bubrežnih kanalića, kroničnu upalu i proteinuriju, za koje se misli da ih se može pripisati spontanoj bolesti specifičnoj za određenu vrstu. Nadalje, u kliničkim ispitivanjima nije bilo klinički značajnih bubrežnih poremećaja.

Razvojna toksičnost u štakora (embrioletalnost, smanjena tjelesna težina fetusa, odgođeno okoštavanje i visceralne promjene, uključujući odgođeno spuštanje testisa) zamijećena je uglavnom pri maternalno toksičnim dozama. Razvojna toksičnost u kunića (embrioletalnost, smanjena veličina legla i smanjena tjelesna težina fetusa) zamijećena je uglavnom pri maternalno toksičnim dozama.

Ritonavir se nije pokazao mutagenim ni klastogenim kompletom testova in vitro i in vivo, uključujući Amesov bakterijski test povratnih mutacija sa S. typhimurium i E. coli, test mišjeg limfoma, test mišjih mikronukleusa i testove kromosomskih aberacija ljudskih limfocita.

Ispitivanja dugoročne kancerogenosti ritonavira u miševa i štakora pokazala su tumorigenu sposobnost specifičnu za te vrste, no smatra se se da to nema nikakva značaja za ljude.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

alkohol, pročišćena voda

ricinusovo ulje polioksil 35, propilenglikol,

bezvodna citratna kiselina saharinnatrij,

eterično ulje paprene metvice, aroma kremaste karamele, bojilo sunset yellow E110.

6.2Inkompatibilnosti

Norvir se ne smije razrjeđivati vodom.

6.3Rok valjanosti

6 mjeseci

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 25°C i upotrijebiti do isteka roka valjanosti navedenog na boci. Ne odlagati u hladnjak ili zamrzavati.

Izbjegavati izlaganje prekomjernoj toplini. Bocu čuvati čvrsto zatvorenu.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Norvir oralna otopina dolazi u višedoznim polietilen tereftalatnim (PET) bocama boje jantara od 90 ml.

Dostupne su dvije veličine pakiranja Norvir oralne otopine:

1 boca od 90 ml (90 ml) plus jedna štrcaljka za doziranje od 7,5 ml.

Višestruko pakiranje sadrži 450 ml (5 boca od 90 ml) oralne otopine plus pet štrcaljki za doziranje od 7,5 ml.

Štrcaljka za doziranje od 7,5 ml je graduirana od 0,8 ml do 7,5 ml.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Dobro protresti prije svake upotrebe. Ako su nakon protresanja u otopini vidljive čestice ili talog, bolesnik treba uzeti iduću dozu te posjetiti svog liječnika radi nove zalihe.

Štrcaljka za usta se mora odmah nakon upotrebe oprati toplom vodom i sredstvom za pranje suđa. Ako se očisti odmah, ostatak lijeka će se ukloniti. Štrcaljka mora biti suha prije upotrebe.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/96/016/001

EU/1/96/016/008

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26. kolovoza 1996.

Datum posljednje obnove odobrenja: 26. kolovoza 2006.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Norvir 100 mg prašak za oralnu suspenziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka vrećica praška za oralnu suspenziju sadrži 100 mg ritonavira.

Pomoćne tvari:

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za oralnu suspenziju

Bež/svijetlo žuti do žuti prašak

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Ritonavir je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima indiciran za liječenje bolesnika zaraženih virusom HIV-1 (odraslih i djece u dobi od 2 godine i starije).

4.2 Doziranje i način primjene

Ritonavir moraju davati liječnici iskusni u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač

Kada se ritonavir koristi kao farmakokinetički pojačivač u kombinaciji s drugim inhibitorima proteaza, treba pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za taj određeni inhibitor proteaza.

Sljedeći su inhibitori proteaza virusa HIV-1 odobreni za primjenu u kombinaciji s ritonavirom kao farmakokinetičkim pojačivačem u navedenim dozama.

Odrasli

Amprenavir 600 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan. Atazanavir 300 mg jedanput na dan s ritonavirom 100 mg jedanput na dan. Fosamprenavir 700 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan.

Lopinavir u formulaciji s ritonavirom (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg ili 800 mg/200 mg. Sakvinavir 1000 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan kod bolesnika koji su prethodno primali antiretrovirusno liječenje. Početak liječenja sa sakvinavirom 500 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan u prvih 7 dana, zatim sakvinavir 1000 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan kod bolesnika koji nisu prethodno primali antiretrovirusno liječenje.

Tipranavir 500 mg dva puta na dan s ritonavirom 200 mg dva puta na dan. Tipranavir s ritonavirom se ne bi smio primjenjivati kod bolesnika koji nisu prethodno liječeni.

Darunavir 600 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan u bolesnika koji su već primali antiretrovirusnu terapiju (ART). Darunavir 800 mg jedanput na dan s ritonavirom 100 mg jedanput na dan može se primjenjivati kod nekih bolesnika koji su prethodno primali

ART. Za više informacija o doziranju jedanput na dan kod bolesnika koji su prethodno primali ART treba pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir.

Darunavir 800 mg jedanput na dan s ritonavirom 100 mg jedanput na dan bolesnicima koji još nisu primali ART.

Djeca i adolescenti

Ritonavir se preporučuje za djecu u dobi od 2 godine i stariju. Za ostale preporuke o doziranju pročitati informacije o lijeku za druge inhibitore proteaza, odobrene za primjenu u kombinaciji s ritonavirom.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da se ritonavir prvenstveno metabolizira u jetri, uz oprez se može davati kao farmakokinetički pojačivač bolesnicima s bubrežnom insuficijencijom, ovisno o tome u kombinaciji s kojim se inhibitorom proteaza daje. No budući da je klirens bubrega za ritonavir zanemarivo malen, ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega. Za specifične informacije o doziranju bolesnicima s oslabljenom funkcijom bubrega vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka (SPC, engl. Summary of Product Characteristics) za određeni inhibitor proteaza s kojim se ritonavir daje.

Oštećenje funkcije jetre

Ritonavir se ne smije davati kao farmakokinetički pojačivač bolesnicima s dekompenziranom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3). Budući da nisu provedena ispitivanja farmakokinetike u bolesnika sa stabilnim teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child Pugh gradus C) bez dekompenzacije, nužan je oprez kada se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač, jer se mogu povisiti razine istodobno primijenjenog inhibitora proteaza (IP). Specifične preporuke o primjeni ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača u bolesnika s oslabljenom funkcijom jetre ovise o inhibitoru proteaza u kombinaciji s kojim se ritonavir daje. Specifične informacije o doziranju toj populaciji bolesnika treba potražiti u Sažetku opisa svojstva lijeka za IP s kojim se ritonavir daje.

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek

Odrasli

Preporučena doza Norvir praška za oralnu suspenziju je 600 mg (šest vrećica) dva puta na dan kroz usta i mora se uzeti s hranom.

Podnošenje lijeka može se olakšati postupnim povećavanjem doze ritonavira na početku liječenja. Liječenje treba početi dozom od 300 mg (tri vrećice) dva puta na dan tijekom tri dana, a potom dozu tijekom razdoblja ne dužeg od 14 dana povećavati za po 100 mg (jedna vrećica) dva puta na dan sve do 600 mg dva puta na dan. Bolesnika se na dozi od 300 mg na dan ne smije ostaviti duže od tri dana.

Vidjeti dio Način primjene u nastavku i dio 6.6 za pojedinosti o pripremanju doza.

Djeca i adolescenti (u dobi od 2 godine i stariji)

Preporučena doza Norvir praška za oralnu suspenziju u djece je 350 mg/m2 kroz usta dva puta na dan, a doza ne smije premašiti 600 mg dva puta na dan. Liječenje treba početi dozom lijeka Norvir od 250 mg/m2 dvaput na dan i povećavati je u razmacima od 2 do 3 dana za po 50 mg/m2. Doza se primjenjuje kalibriranom štrcaljkom za doziranje.

Smjernice za doziranje Norvir praška za oralnu suspenziju kod pedijatrijskih bolesnika (pripremljenog kao 100 mg/10 ml)*†

Površina tijela

Doziranje dva puta na dan

Doziranje dva puta na dan

Doziranje dva puta na dan

(m²)

250 mg/m²

300 mg/m²

350 mg/m²

0,25

6,4 mL (62,5 mg)

7,6 mL (76 mg)

8,8 mL (88 mg)

0,50

12,6 mL (126 mg)

15,0 mL (150 mg)

17,6 mL (176 mg)

0,75

18,8 mL (188 mg)

22,6 mL (226 mg)

26,4 mL (262.5 mg)

1,00

25,0 mL (250 mg)

30,0 mL (300 mg)

35,0 mL (350 mg)

1,25

31,4 mL (312,5 mg)

37,6 mL (376 mg)

43,8 mL (438mg)

1,50

37,6 mL (376 mg)

45,0 mL (450 mg)

52,6 mL (526 mg)

*Kada se pomiješa s 9,4 ml tekućine, koncentracija suspenzije je 10 mg/ml.

†U nekim slučajevima su volumeni i/ili doze prilagođeni kako bi se osigurala preporučena konačna doza i volumen doziranja.

Površina tijela se može izračunati sljedećom formulom: PT (m²) = (visina (cm) X težina (kg) / 3600)

Kako bi se izračunao volumen koji se treba primijeniti (u ml) za površine tijela srednjih vrijednosti koje nisu sadržane u gornjoj tablici, površina tijela se treba pomnožiti s faktorom: 25 za dozu od 250 mg/m²; 30 za onu od 300 mg/m²; te s 35 za 350 mg/m².

Vidjeti dio Način primjene u nastavku i dio 6.6 za pojedinosti o pripremanju doza.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Farmakokinetički podaci pokazuju da ne treba prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Za sada nema podataka specifičnih za tu populaciju bolesnika te se ne mogu dati ni specifične preporuke o doziranju. Klirens bubrega za ritonavir je zanemarivo malen te se ne očekuje smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega. Budući da se ritonavir velikim dijelom veže na proteine, nije vjerojatno da bi se u znatnijem opsegu mogao ukloniti hemodijalizom ni peritonealnom dijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

Ritonavir se primarno metabolizira u jetri te putem nje i uklanja. Farmakokinetički podaci upućuju na to da dozu ne treba prilagođavati bolesnicima s blago do umjereno oslabljenom funkcijom jetre

(vidjeti dio 5.2). Ritonavir se ne smije davati bolesnicima s jako oslabljenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Norvir u djece u dobi do 2 godine nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Norvir prašak za oralnu suspenziju se primjenjuje kroz usta, posut na mekanu hranu (umak od jabuke ili puding od vanilije) ili pomiješan s tekućinom (vodom, čokoladnim mlijekom ili pripravkom za dojenčad). Za pojedinosti o pripremanju i primjeni Norvir praška za oralnu suspenziju vidjeti dio 6.6. Svako miješanje koje se ne izvodi prema preporuci je odgovornost zdravstvenog radnika ili korisnika.

Norvir prašak za oralnu suspenziju se mora uzimati s hranom. Gorak okus u ustima nakon primjene Norvir praška za oralnu suspenziju se može ublažiti ako se odmah nakon primjene doze uzmu maslac od kikirikija, namaz od lješnjaka i čokolade ili sirup od crnog ribiza.

Propisana doza Norvir praška za oralnu suspenziju se može primijeniti putem cjevčice za hranjenje nakon što se pomiješa s vodom kako je navedeno u dijelu 6.6. Slijedite upute od cjevčice za hranjenje kako biste primijenili lijek.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Za kontraindikacije u slučajevima kada se ritonavir daje kao pojačivač farmakokinetike drugih inhibitora proteaza vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za IP koji se daje s ritonavirom.

Ritonavir se ne smije davati kao farmakokinetički pojačivač ni kao antiretrovirusni lijek bolesnicima s dekompenziranom bolešću jetre.

Ispitivanja in vitro i in vivo pokazala su da je ritonavir snažan inhibitor biotransformacija posredovanih CYP3A i CYP2D6. U nastavku su navedeni lijekovi koji su kontraindicirani u kombinaciji s ritonavirom i, ako drugačije nije navedeno, kontraindikacija se temelji na sposobnosti ritonavira da inhibira metabolizam lijeka s kojim se istodobno daje, zbog čega bi se povećala izloženost tom istodobno primijenjenom lijeku i povećao rizik od klinički značajnih nuspojava.

Utjecaj ritonavira na enzimsku aktivnost može ovisiti o dozi. Kontraindikacije za primjenu nekih lijekova mogu biti jače ako se ritonavir daje kao antiretrovirusni lijek nego ako se daje kao farmakokinetički pojačivač (npr. s rifabutinom ili s vorikonazolom):

Skupina lijekova

Lijek unutar skupine

Razlog

 

 

 

Razine istodobno primijenjenog lijeka se povisuju ili snižavaju

 

 

 

 

 

Antagonisti

Alfuzosin

Povećane koncentracije alfuzosina u plazmi,

 

α1-adrenoreceptora

 

što može izazvati jaku hipotenziju (vidjeti dio

 

 

 

4.5).

 

Analgetici

Petidin, piroksikam,

Povećane koncentracije norpetidina,

 

 

propoksifen

piroksikama i propoksifena u plazmi. Time se

 

 

 

povećava rizik od ozbiljne depresije dišnog

 

 

 

sustava, hematoloških poremećaja i od ostalih

 

 

 

ozbiljnih nuspojava tih lijekova.

 

Antianginici

Ranolazin

Povećane koncentracije ranolazina u plazmi,

 

 

 

što može povećati mogućnost nastupa

 

 

 

ozbiljnih i/ili po život opasnih reakcija (vidjeti

 

 

 

dio 4.5).

 

Antiaritmici

Amiodaron, bepridil,

Povećane koncentracije amiodarona, bepridila,

 

 

dronedaron, enkainid,

dronedarona, enkainida, flekanida,

 

 

flekanid, propafenon,

propafenona i kinidina u plazmi. Time se

 

 

kinidin

povećava rizik od aritmija i od ostalih ozbiljnih

 

 

 

nuspojava tih lijekova.

 

Antibiotici

Fuzidična kiselina

Povećane koncentracije fuzidične kiseline i

 

 

 

ritonavira u plazmi.

 

Antimikotici

Vorikonazol

Primjena ritonavira (400 mg dva puta na dan ili

 

 

 

više) istodobno s vorikonazolom je

 

 

 

kontraindicirana zbog smanjenja koncentracija

 

 

 

vorikonazola u plazmi i mogućeg izostanka

 

 

 

njegova djelovanja (vidjeti dio 4.5).

 

Lijekovi za giht

Kolhicin

Moguće ozbiljne i/ili po život opasne reakcije

 

 

 

u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i/ili

 

 

 

jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

 

Antihistaminici

Astemizol, terfenadin

Povećane koncentracije astemizola i

 

 

terfenadina u plazmi. Time se povećava rizik

 

 

od ozbiljnih aritmija izazvanih tim lijekovima.

Antituberkulotici

Rifabutin

Pri istodobnoj primjeni ritonavira (500 mg dva

 

 

puta na dan) doziranog kao antiretrovirusnog

 

 

lijeka i rifabutina povećavaju se serumske

 

 

koncentracije rifabutina, a time i rizik od

 

 

nuspojava, uključujući uveitis (vidjeti dio 4.4).

 

 

Preporuke o primjeni ritonavira kada se dozira

 

 

kao farmakokinetički pojačivač u kombinaciji s

 

 

rifabutinom navedene su u dijelu 4.5.

Antipsihotici/

Lurasidon

Povećane koncentracije lurasidona u plazmi,

neuroleptici

 

što može povećati mogućnost nastupa ozbiljnih

 

 

i/ili po život opasnih reakcija (vidjeti dio 4.5).

 

Klozapin, pimozid

Povećane koncentracije klozapina i pimozida u

 

 

plazmi. Time se povećava rizik od ozbiljnih

 

 

hematoloških poremećaja i od ostalih ozbiljnih

 

 

nuspojava tih lijekova.

 

Kvetiapin

Povišena koncentracija kvetiapina u plazmi

 

 

može dovesti do kome. Istodobna primjena s

 

 

kvetiapinom je kontraindicirana (vidjeti dio

 

 

4.5).

Derivati ergota

Dihidroergotamin,

Povećane koncentracije derivata ergota u

 

ergonovin, ergotamin,

plazmi, što dovodi do akutne ergotne

 

metilergonovin

toksičnosti, uključujući spazam krvnih žila i

 

 

ishemiju.

GI propulzivi

Cisaprid

Povećane koncentracije cisaprida u plazmi.

 

 

Time se povećava rizik od ozbiljnih aritmija

 

 

izazvanih tim lijekom.

Inhibitori HMG Co-A

Lovastatin, simvastatin

Povećane koncentracije lovastatina i

reduktaze

 

simvastatina u plazmi; time se povećava rizik

 

 

od miopatije, uključujući rabdomiolizu (vidjeti

 

 

dio 4.5).

Inhibitor PDE5

Avanafil

Povišena koncentracija avanafila u plazmi

 

 

(vidjeti dio 4.4 i 4.5).

 

Sildenafil

Kontraindiciran samo kada se koristi u

 

 

bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom

 

 

(PAH). Povećane koncentracije sildenafila u

 

 

plazmi. Time se povećava rizik od nuspojava

 

 

povezanih sa sildenafilom (koje uključuju i

 

 

hipotenziju i sinkopu). Za istodobnu primjenu

 

 

sildenafila bolesnicima s erektilnom

 

 

disfunkcijom vidjeti dio 4.4 i dio 4.5.

 

Vardenafil

Povišena koncentracija vardenafila u plazmi

 

 

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Sedativi/hipnotici

Klorazepat, diazepam,

Povećane koncentracije klorazepata,

 

estazolam, flurazepam,

diazepama, estazolama, flurazepama, oralnog

 

oralni midazolam i

midazolama i triazolama u plazmi. Time se

 

triazolam

povećava rizik od ekstremne sedacije i

 

 

depresije dišnog sustava izazvane tim

lijekovima. (Za mjere opreza pri parenteralnoj primjeni midazolama vidjeti dio 4.5).

Snižava se razina lijeka koji sadržava ritonavir

Biljni pripravci

Gospina trava

Biljni pripravci koji sadržavaju gospinu travu

 

 

(Hypericum perforatum), zbog rizika od

 

 

smanjenih koncentracija u plazmi i slabijih

 

 

kliničkih učinaka ritonavira (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Ritonavir nije lijek za izlječenje infekcije virusom HIV-1 ni AIDS-a. Bolesnici koji primaju ritonavir ili koji drugi antiretrovirusni lijek mogu i dalje biti skloni pojavi različitih oportunističkih infekcija i ostalih komplikacija koje prate infekciju virusom HIV-1.

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Kada se ritonavir koristi kao farmakokinetički pojačivač u kombinaciji s drugim IP, treba se potanko upoznati sa svim upozorenjima i mjerama opreza koje se odnose na taj IP te stoga treba pročitati

Sažetak opisa svojstava lijeka za taj IP.

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek ili kao farmakokinetički pojačivač

Bolesnici s kroničnim proljevom ili s malapsorpcijom

Pojavi li se proljev, preporučuje se osobito pažljivo praćenje. Razmjerno velika učestalost proljeva tijekom liječenja ritonavirom može smanjiti apsorpciju i djelotvornost ritonavira i drugih lijekova koji se istodobno daju (zbog slabije suradljivosti). Ozbiljno i ustrajno povraćanje i/ili proljev, povezani s primjenom ritonavira, mogu oslabiti i funkciju bubrega. Savjetuje se praćenje bubrežne funkcije u bolesnika u kojih je ona oslabljena.

Hemofilija

U bolesnika s hemofilijom tipa A i B liječenih inhibitorima proteaza bilo je prijava pojačanog krvarenja, uključujući spontane kožne hematome i hemartroze. Neki su bolesnici dodatno primali faktor VIII. U više od polovine prijavljenih slučajeva liječenje inhibitorima proteaza nije se prekidalo, ili je ponovno uvedeno ako je bilo prekinuto. Uzročno-posljedična veza je potvrđena, premda mehanizam djelovanja nije jasan. Stoga bolesnike s hemofilijom treba upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Pankreatitis

Prisutnost pankreatitisa treba razmotriti ako se jave klinički simptomi (mučnina, povraćanje, bol u trbuhu) ili abnormalni nalazi laboratorijskih pretraga (npr. povišena vrijednost serumske lipaze ili amilaze) koji upućuju na pankreatitis. Bolesnike u kojih se jave ti znaci ili simptomi treba obraditi, a ako se postavi dijagnoza pankreatitisa, liječenje lijekom Norvir treba obustaviti. (vidjeti dio 4.8).

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

U bolesnika s HIV-infekcijom i teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja (CART, engl. combination antiretroviral therapy) može se javiti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i prouzročiti ozbiljna klinička stanja ili pogoršati simptome. Te se reakcije obično javljaju unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja CART-a. Mjerodavni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne

mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jiroveci. Svaki simptom upale treba evaluirati i, ako je potrebno, liječiti.

Zabilježena je pojava autoimunih poremećaja (kao što su Gravesova bolest) u sklopu imunološke rekonstitucije; no zabilježeno je varijabilno vrijeme nastupa poremećaja koje može nastupiti i više mjeseci nakon započinjanja liječenja.

Bolest jetre

Ritonavir se ne smije davati bolesnicima s dekompenziranom bolešću jetre (vidjeti dio 4.2). Bolesnici s hepatitisom B ili C koji primaju kombinirano antiretrovirusno liječenje izloženi su većem riziku od teških i potencijalno smrtnih hepatalnih nuspojava. U slučaju istodobne primjene lijekova za hepatitis B ili C, molimo pročitati mjerodavne upute o lijeku za te pripravke.

U bolesnika s već prisutnom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, povećana je učestalost poremećaja jetrene funkcije tijekom kombiniranog antiretrovirusnog liječenja te takve bolesnike treba pratiti u skladu sa standardnom praksom. Bude li znakova pogoršanja bolesti jetre, valja razmotriti prekid ili obustavu liječenja.

Bolest bubrega

Budući da je klirens bubrega za ritonavir zanemarivo malen, ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti i dio 4.2).

Zatajenje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povišene razine kreatinina, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) zabilježeni su u kliničkoj praksi prilikom primjene tenofovir disoproksil fumarata (vidjeti dio 4.8).

Medikacijske pogreške

Posebna se pozornost mora obratiti na točan izračun doze lijeka Norvir, propisivanje lijeka, davanje informacija pri izdavanju lijeka i upute o doziranju kako bi se minimalizirao rizik od medikacijskih pogrešaka i subdoziranja. Ovo je posebno važno kod dojenčadi i male djece.

Osteonekroza

Premda se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze u bolesnika s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili onih na dugotrajnom kombiniranom antiretrovirusnom liječenju (CART). Bolesnike treba upozoriti da potraže liječničku pomoć javi li se osjetljivost ili bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili otežano kretanje.

Produženje PR-intervala

Pokazalo se da ritonavir uzrokuje umjereno asimptomatsko produženje PR-intervala u nekih zdravih ispitanika. Bilo je rijetkih prijava atrioventrikularnog bloka 2. i 3. stupnja u bolesnika sa strukturnom bolešću srca u podlozi i u onih s već prisutnim nenormalnostima provodnog sustava, te u bolesnika koji su primali lijekove za koje se zna da produžuju PR-interval (npr. verapamil i atazanavir), a primali su ritonavir. Tim bolesnicima Norvir treba davati oprezno (vidjeti dio 5.1).

Interakcije s ostalim lijekovima

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek

Niže navedena upozorenja i mjere opreza valja razmotriti kada se ritonavir daje kao antiretrovirusni lijek. Ta upozorenja i mjere opreza ne moraju vrijediti ako se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač u dozama od 100 mg i 200 mg. Kada se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač, nužno je potanko se upoznati sa svim upozorenjima i mjerama opreza za određeni IP te se stoga mora pročitati njihov Sažetak opisa svojstava lijeka i dio 4.4, da se vidi vrijede li niže navedene informacije.

Inhibitori PDE5

Poseban je oprez nužan pri propisivanju sildenafila ili tadalafila za liječenje erektilne disfunkcije bolesnicima koji primaju ritonavir. Pri primjeni ritonavira istodobno s tim lijekovima očekuje se značajan porast njihovih koncentracija što za posljedicu može imati nuspojave poput hipotenzije i produžene erekcije (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena avanafila ili vardenafila s ritonavirom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom kontraindicirana je primjena sildenafila istodobno s ritonavirom (vidjeti dio 4.3).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze

Metabolizam inhibitora HMG-CoA reduktaze simvastatina i lovastatina vrlo je ovisan o CYP3A te se stoga primjena ritonavira istodobno sa simvastatinom ili lovastatinom ne preporučuje zbog povećanog rizika od miopatije, uključujući rabdomiolizu. Nužan je oprez, te treba razmotriti i smanjivanje doze ako se ritonavir daje istodobno s atorvastatinom, koji se u manjoj mjeri metabolizira putem CYP3A. Iako eliminacija rosuvastatina ne ovisi o CYP3A, prijavljen je porast izloženosti rosuvastatinu pri njegovoj istodobnoj primjeni s ritonavirom. Mehanizam te interakcije nije jasan, možda je riječ o inhibiciji prijenosnika. Kada se daju istodobno s ritonavirom kao farmakokinetičkim pojačivačem ili kao s antiretrovirusnim sredstvom, atorvastatin ili rosuvastatin treba davati u najmanjim dozama. Metabolizam pravastatina ni fluvastatina ne ovisi o CYP3A te se ne očekuje interakcija s ritonavirom. Ako je indicirano liječenje inhibitorom HMG-CoA reduktaze, preporučuju se pravastatin ili fluvastatin (vidjeti dio 4.5).

Kolhicin

U bolesnika liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A poput ritonavira zabilježene su po život opasne i fatalne interakcije lijekova (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Digoksin

Poseban je oprez nužan pri propisivanju ritonavira bolesnicima koji uzimaju digoksin, jer se pri istodobnoj primjeni ritonavira i digoksina očekuje porast razina digoksina. Povišene razine digoksina mogu se s vremenom sniziti (vidjeti dio 4.5).

Kada se ritonavir uvodi bolesnicima koji već uzimaju digoksin, dozu digoksina treba smanjiti na polovinu uobičajene, a bolesnike treba pratiti pažljivije nego inače nekoliko tjedana nakon početka istodobne primjene ritonavira i digoksina.

Kada se digoksin uvodi bolesnicima koji već uzimaju ritonavir, digoksin treba uvoditi postupnije nego inače. Razine digoksina treba tijekom tog razdoblja provjeravati češće nego inače, a dozu prilagođavati prema potrebi, ovisno o kliničkom i elektrokardiografskom nalazu te o razinama digoksina.

Etinilestradiol

Pri primjeni ritonavira u terapijskim ili malim dozama treba razmotriti korištenje mehaničkih i ostalih nehormonskih metoda kontracepcije jer bi ritonavir vjerojatno oslabio djelovanje etinilestradiola i promijenio profil uterinog krvarenja kada bi se uzimao istodobno s kontraceptivima koji sadržavaju estradiol.

Glukokortikoidi

Istodobna primjena ritonavira s flutikazonom ili ostalim glukokortikoidima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 se ne preporučuje, osim ako očekivana korist od liječenja ne nadmašuje rizik os sistemnih učinaka kortikosteroida, uključujući Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežnih žlijezda (vidjeti dio 4.5).

Trazodon

Poseban je oprez nužan pri propisivanju ritonavira bolesnicima koji uzimaju trazodon. Trazodon je supstrat CYP3A4 i očekuje se da će istodobna primjena ritonavira povisiti razine trazodona. U

ispitivanjima interakcija pri primjeni jednokratnih doza zdravim dobrovoljcima uočene su nuspojave poput mučnine, omaglice, hipotenzije i sinkope (vidjeti dio 4.5).

Rivaroksaban

Ne preporučuje se primjena ritonavira kod bolesnika koji uzimaju rivaroksaban zbog rizika od pojačanog krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Riocigvat

Ne preporučuje se istodobna primjena ritonavira jer može doći do povećanja izloženosti riocigvatu

(vidjeti dio 4.5).

Vorapaksar

Ne preporučuje se istodobna primjena ritonavira jer može doći do povećanja izloženosti vorapaksaru

(vidjeti dio 4.5).

Bedakilin

Snažni inhibitori CYP3A4 poput inhibitora proteaza mogu povisiti izloženost bedakilinu što može potencijalno dovesti do povećanog rizika od nuspojava uzrokovanih bedakilinom. Stoga se mora izbjegavati kombinacija bedakilina i ritonavira. Međutim, ukoliko korist nadmašuje rizik, prilikom istodobne primjene bedakilina s ritonavirom potreban je oprez. Preporučuje se učestalije praćenje elektrokardiograma i transaminaza (vidjeti dio 4.5 te Sažetak opisa svojstava lijeka za bedakilin).

Delamanid

Istodobna primjena delamanida sa snažnim inhibitorom CYP3A (ritonavirom) može povisiti izloženost metabolitu delamanida, koji je povezan s produljenjem QTc intervala. Stoga, ukoliko je nužna istodobna primjena delamanida i ritonavira, preporučuje se vrlo učestalo praćenje EKG-a bolesnika tijekom cijelog razdoblja liječenja delamanidom (vidjeti dio 4.5 i Sažetak opisa svojstava lijeka za delamanid).

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač

Profil interakcija inhibitora HIV-proteaza, kada se daju istodobno s ritonavirom u malim dozama, ovisi o određenom inhibitoru proteaza koji se daje.

Za opis mehanizama i mogućih mehanizama koji doprinose profilu interakcija IP, vidjeti dio 4.5. Molimo također pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za određeni IP čija se farmakokinetika pospješuje.

Sakvinavir

Ritonavir se ne smije davati u dozama većima od 100 mg dva puta na dan. Pokazalo se da su veće doze povezane s povećanom učestalošću nuspojava. Pri primjeni ritonavira istodobno sa sakvinavirom javile su se teške nuspojave, poglavito dijabetička ketoacidoza i poremećaji jetre, osobito u bolesnika s već prisutnom bolešću jetre.

Sakvinavir/ritonavir ne smiju se davati istodobno s rifampicinom zbog rizika od teške hepatotoksičnosti (koja se očituje porastom vrijednosti jetrenih transaminaza) ako se ta tri lijeka daju istodobno (vidjeti dio 4.5).

Tipranavir

Kod istodobne primjene tipranavira s 200 mg ritonavira bilo je prijava slučajeva hepatitisa i dekompenzacije jetre, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Poseban je nadzor nužan u bolesnika s istodobnim infekcijama hepatitisom B ili C jer je u njih povećan rizik od hepatotoksičnosti.

Ritonavir ne treba davati u dozama manjim od 200 mg dva puta na dan jer to može narušiti djelotvornost primijenjene kombinacije.

Fosamprenavir

Primjena fosamprenavira istodobno s ritonavirom u dozama većim od većim od 100 mg dva puta na dan nije klinički evaluirana. Primjena ritonavira u većim dozama može promijeniti profil neškodljivosti te kombinacije i stoga se ne preporučuje.

Atazanavir

Primjena atazanavira istodobno s ritonavirom u dozama većim od 100 mg jedanput na dan nije klinički evaluirana. Primjena ritonavira u većim dozama može promijeniti profil neškodljivosti atazanavira (učinci na srce, hiperbilirubinemija) i stoga se ne preporučuje. Povećanje doze ritonavira na 200 mg jedanput na dan može se razmotriti samo ako se uz atazanavir i ritonavir istodobno daje i efavirenz. U tom se slučaju preporučuje pažljivo kliničko praćenje. Za ostale detalje molimo pročitati

Sažetak opisa svojstava lijeka za atazanavir.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek

Ritonavir ima visok afinitet za nekoliko izoformi citokroma P450 (CYP) i može inhibirati oksidaciju ovim slijedom prema jačini: CYP3A4 > CYP2D6. Pri istodobnoj primjeni ritonavira s lijekovima koji se prvenstveno metaboliziraju putem CYP3A mogu se povećati plazmatske koncentracije drugog lijeka i time povećati ili produžiti njegovi terapijski, ali i neželjeni učinci. Pri istodobnoj primjeni s nekim lijekovima (npr. alprazolamom), inhibicijski učinak ritonavira na CYP3A4 može s vremenom oslabiti. Ritonavir ima i visok afinitet za P-glikoprotein i može ga inhibirati. Inhibicijski učinak ritonavira (sa ili bez drugih inhibitora proteaza) na P-gp može s vremenom oslabiti (npr. u slučaju digoksina i feksofenadina – vidjeti tablicu „Učinci ritonavira na lijekove koji nisu antiretrovirotici“ u nastavku teksta). Ritonavir može inducirati glukuronidaciju i oksidaciju putem CYP1A2, CYP2C8,

CYP2C9 i CYP2C19 i tako pojačati biotransformaciju nekih lijekova koji se metaboliziraju tim metaboličkim putovima, zbog čega se može smanjiti sistemna izloženost tim lijekovima te time smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Važne informacije o interakcijama s drugim lijekovima kada se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač nalaze se i u Sažetku opisa svojstava lijeka za određeni inhibitor proteaza u kombinaciji s kojim se ritonavir daje.

Lijekovi koji utječu na razine ritonavira

Serumske razine ritonavira mogu se sniziti pri njegovoj istodobnoj primjeni s biljnim pripravcima koji sadržavaju gospinu travu (Hypericum perforatum). To se događa zato što gospina trava inducira enzime koji metaboliziraju lijek. Biljni pripravci koji sadržavaju gospinu travu ne smiju se koristiti u kombinaciji s ritonavirom. Ako bolesnik već uzima gospinu travu, njenu primjenu se treba obustaviti i, ako je moguće, provjeriti broj kopija virusa. Nakon prekida uzimanja gospine trave, razine ritonavira mogu se povisiti pa će možda biti potrebno prilagoditi dozu. Inducirajući učinak može potrajati najmanje 2 tjedna nakon prekida uzimanja gospine trave (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena nekih lijekova (npr. delavirdina, efavirenza, fenitoina i rifampicina) može utjecati na serumske razine ritonavira. Te su interakcije navedene u tablicama o interakcijama u nastavku.

Lijekovi na koje utječe primjena ritonavira

U tablicama niže navedene su interakcije ritonavira i inhibitora proteaza, antiretrovirotika koji nisu inhibitori proteaza, i lijekova koji nisu antiretrovirotici.

Interakcije lijekova – ritonavir s inhibitorima proteaza

Istodobno

Doza istodobno

Doza lijeka

Lijek koji se

AUC

Cmin

primijenjeni

primijenjenog lijeka (mg)

NORVIR (mg)

ispituje

 

 

lijek

 

 

 

 

 

Amprenavir

600 svakih 12h

100 svakih 12h

Amprenavir1

↑ 64%

↑ 5 puta

Ritonavir povisuje serumske razine amprenavira zbog inhibicije CYP3A4. Klinička su ispitivanja potvrdila neškodljivost i djelotvornost amprenavira u dozi od 600 mg dva puta na dan s ritonavirom u dozi od 100 mg dva puta na dan. Norvir oralna otopina ne smije se davati djeci istodobno s oralnom otopinom amprenavira zbog rizika od toksičnosti izazvane pomoćnim tvarima u dvjema formulacijama. Daljnje informacije liječnik treba potražiti u Sažetku opisa svojstava lijeka za amprenavir.

Atazanavir

300 svakih 24h

100 svakih 24h

Atazanavir

↑ 86%

↑ 11 puta

 

 

 

Atazanavir2

↑ 2 puta

3-7 puta

 

Ritonavir povisuje serumske razine atazanavira zbog inhibicije CYP3A4. Klinička su ispitivanja

 

potvrdila neškodljivost i djelotvornost atazanavira u dozi od 300 mg jedanput na dan s ritonavirom

 

u dozi od 100 mg jedanput na dan u liječenju bolesnika koji su već primali terapiju. Daljnje

 

informacije liječnik treba potražiti u Sažetku opisa svojstava lijeka za atazanavir.

 

Darunavir

600, jednokratno

100 svakih 12h

Darunavir

↑ 14 puta

 

 

Ritonavir povisuje serumske razine darunavira zbog inhibicije CYP3A. Darunavir se mora davati s

 

ritonavirom da bi se osigurao terapijski učinak. Ritonavir u dozama većima od 100 mg dva puta na

 

dan nije ispitan u kombinaciji s darunavirom. Daljnje informacije liječnik treba potražiti u Sažetku

 

opisa svojstava lijeka za darunavir.

 

 

 

Fosamprenavir

700 svakih 12h

100 svakih 12h

Amprenavir

↑ 2,4 puta

↑ 11 puta

Ritonavir povisuje serumske razine amprenavira (iz fosamprenavira) zbog inhibicije CYP3A4.

Fosamprenavir se mora davati s ritonavirom da bi se osigurao terapijski učinak. Klinička su ispitivanja potvrdila neškodljivost i djelotvornost fosamprenavira u dozi od 700 mg dva puta na dan s ritonavirom u dozi od 100 mg dva puta na dan. Ritonavir u dozama većima od 100 mg dva puta na dan nije ispitan u kombinaciji s fosamprenavirom. Daljnje informacije liječnik treba potražiti u Sažetku opisa svojstava lijeka za fosamprenavir.

Indinavir

800 svakih 12h

100 svakih 12h

Indinavir3

↑ 178%

NO

 

 

 

Ritonavir

↑ 72%

NO

 

400 svakih 12h

400 svakih 12h

Indinavir3

↑ 4 puta

 

 

 

Ritonavir

Ritonavir povisuje serumske razine indinavira zbog inhibicije CYP3A4. Odgovarajuće doze s obzirom na neškodljivost i djelotvornost nisu još definirane. Minimalni korisni učinak pospješenja farmakokinetike ritonavirom postiže se njegovim dozama većim od 100 mg dva puta na dan. U slučajevima istodobne primjene ritonavira (100 mg dva puta na dan) i indinavira (800 mg dva puta na dan) savjetuje se oprez zbog povećanog rizika od nefrolitijaze.

Nelfinavir

1250 svakih 12h

100 svakih 12h

Nelfinavir

↑ 20 do

NO

 

 

 

 

39%

 

 

750, jednokratno

500 svakih 12h

Nelfinavir

↑ 152%

NO

 

 

 

Ritonavir

 

Ritonavir povisuje serumske razine nelfinavira zbog inhibicije CYP3A4. Odgovarajuće doze s

 

obzirom na neškodljivost i djelotvornost nisu još definirane. Minimalni korisni učinak pospješenja

 

farmakokinetike ritonavirom postiže se njegovim dozama većim od 100 mg dva puta na dan.

Sakvinavir

1000 svakih 12h

100 svakih 12h

Sakvinavir4

↑ 15 puta

↑ 5 puta

 

 

 

Ritonavir

 

400 svakih 12h

400 svakih 12h

Sakvinavir4

↑ 17 puta

NO

 

 

 

Ritonavir

Ritonavir povisuje serumske razine sakvinavira zbog inhibicije CYP3A4. Sakvinavir treba davati samo u kombinaciji s ritonavirom. Ritonavir 100 mg dva puta na dan sa sakvinavirom 1000 mg dva puta na dan osigurava sistemnu izloženost sakvinaviru tijekom 24 sata sličnu ili veću od one koja se postiže sakvinavirom u dozi od 1200 mg triput na dan bez ritonavira.

U kliničkom ispitivanju interakcija rifampicina 600 mg jedanput na dan i sakvinavira 1000 mg s ritonavirom 100 mg dva puta na dan u zdravih dobrovoljaca uočena je hepatocelularna toksičnost s porastom vrijednosti transaminaza do >20 puta iznad gornje granice normale nakon 1-5 dana od početka istodobne primjene. Zbog rizika od teške hepatotoksičnosti, kombinacija sakvinavir/ritonavir ne smije se davati zajedno s rifampicinom.

Daljnje informacije liječnik treba potražiti u Sažetku opisa svojstava lijeka za sakvinavir.

Tipranavir

500 svakih 12h

200 svakih 12h

Tipranavir

↑ 11 puta

↑ 29 puta

 

 

 

Ritonavir

↓ 40%

NO

Ritonavir povisuje serumske razine tipranavira zbog inhibicije CYP3A. Da bi se osigurao terapijski učinak, tipranavir se mora davati s malim dozama ritonavira. Tipranavir se ne smije koristiti s dozama ritonavira manjima od 200 mg dva puta na dan jer to može utjecati na djelotvornost kombinacije. Daljnje informacije liječnik treba potražiti u Sažetku opisa svojstava lijeka za tipranavir.

NO: nije određivano.

1.Zasniva se na usporedbi među ispitivanjima s 1200 mg amprenavira dva puta na dan, u monoterapiji.

2.Zasniva se na usporedbi među ispitivanjima s 400 mg atazanavira jedanput na dan, u monoterapiji.

3.Zasniva se na usporedbi među ispitivanjima s 800 mg indinavira triput na dan, u monoterapiji.

4.Zasniva se na usporedbi među ispitivanjima sa 600 mg sakvinavira triput na dan, u monoterapiji.

Interakcije lijekova – ritonavir s antiretroviroticima koji nisu inhibitori proteaza

Istodobno

Doza

Doza lijeka

Lijek koji se ispituje

AUC

Cmin

primijenjeni

istodobno

NORVIR (mg)

 

 

 

lijek

primijenjenog

 

 

 

 

 

lijeka (mg)

 

 

 

 

Didanozin

200 svakih

600 svakih 12h

Didanozin

↓ 13%

 

12h

2 h kasnije

 

 

 

 

Budući da se preporučuje uzimanje ritonavira s hranom, a didanozin se mora uzimati na prazan

 

 

želudac, između uzimanja dvaju lijekova treba načiniti razmak od 2,5 sata. Doziranje ne treba

 

 

mijenjati.

 

 

 

 

Delavirdin

400 svakih 8h

600 svakih 12h

Delavirdin1

 

 

 

Ritonavir

↑ 50%

 

 

 

 

 

75%

 

Na temelju usporedbe s povijesnim podacima, čini se da ritonavir ne utječe na farmakokinetiku

 

delavirdina. Pri primjeni u kombinaciji s delavirdinom, možda će trebati razmotriti smanjenje doze

 

ritonavira.

 

 

 

 

Efavirenz

600 svakih

500 svakih 12h

Efavirenz

↑ 21%

 

 

24h

 

 

 

 

 

 

 

Ritonavir

↑ 17%

 

Zamijećena je veća učestalost nuspojava (npr. omaglica, mučnina, parestezija) i laboratorijskih poremećaja (porast vrijednosti jetrenih enzima) kada se efavirenz davao istodobno s ritonavirom kao antiretrovirusnim lijekom.

Maravirok

100 svakih

100 svakih 12h

Maravirok

↑ 161%

 

12h

 

 

 

28%

Ritonavir povisuje serumske razine maraviroka zbog inhibicije CYP3A. Maravirok se može davati s ritonavirom, da se poveća izloženost maraviroku. Za daljnje informacije vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za maravirok.

Nevirapin

200 svakih

600 svakih 12h

Nevirapin

 

12h

 

 

 

 

 

 

 

Ritonavir

 

Primjena ritonavira istodobno s nevirapinom ne uzrokuje klinički značajne promjene

 

 

farmakokinetike ni nevirapina ni ritonavira.

 

 

 

Raltegravir

100 svakih 12h

Raltegravir

↓ 16%

↓ 1%

 

jednokratno

 

 

 

 

 

Istodobna primjena ritonavira i raltegravira dovodi do blagog sniženja razina raltegravira.

 

Zidovudin

200 svakih 8h

300 svakih 6h

Zidovudin

↓ 25%

NO

 

Ritonavir može inducirati glukuronidaciju zidovudina, što za posljedicu ima blago sniženje razina

 

zidovudina. Doziranje zbog toga ne treba mijenjati.

 

 

NO: nije određivano

1. Zasniva se na usporedbi paralelnih skupina.

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza istodobno

Doza lijeka

Utjecaj

Utjecaj

 

primijenjenog lijeka

NORVIR

istodobno

istodobno

 

(mg)

(mg)

primijenjenog

primijenjenog

 

 

 

lijeka na AUC

lijeka na Cmax

Antagonist alfa1-adrenoreceptora

 

 

 

 

 

Alfuzosin

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno bi povećao plazmatske

 

koncentracije alfuzosina te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

 

 

 

 

 

Derivati amfetamina

 

 

 

 

 

 

Amfetamin

Ritonavir primijenjen kao antiretrovirusni lijek vjerojatno će inhibirati

 

CYP2D6 te se zbog toga može očekivati povećanje koncentracija amfetamina i

 

njegovih derivata. Preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i

 

mogućih nuspojava kada se ti lijekovi daju istodobno s ritonavirom doziranim

 

kao antiretrovirusnim lijekom (vidjeti dio 4.4).

 

Analgetici

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Buprenorfin

16 svakih 24h

100 svakih 12h

↑ 57%

↑ 77%

Norbuprenorfin

 

 

↑ 33%

↑ 108%

Glukuronidni metaboliti

 

 

Porast razina buprenorfina i njegovog djelatnog metabolita u plazmi nije uzrokovao klinički značajne farmakodinamičke promjene u populaciji bolesnika koji su podnosili opioide. Stoga nije nužno prilagođavanje doze ni buprenorfina ni ritonavira kada se ta dva lijeka daju istodobno. Kada se ritonavir daje u kombinaciji s drugim inhibitorom proteaza i buprenorfinom, specifične informacije o doziranju treba potražiti u SPC-u za drugi inhibitor proteaza.

Petidin, piroksikam, propoksifen

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno bi povećao plazmatske

 

 

koncentracije petidina, piroksikama i propoksifena te je stoga kontraindiciran

 

(vidjeti dio 4.3).

 

 

 

Fentanil

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek

 

inhibira CYP3A4 te se stoga očekuje da će povećati koncentracije fentanila u

 

plazmi. Preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih

 

Metadon1

nuspojava kada se fentanil daje istodobno s ritonavirom.

 

5, jednokratna doza

500 svakih 12h,

↓ 36%

↓ 38%

 

Zbog indukcije glukuronidacije, može biti potrebno povećati dozu metadona

 

kada se daje istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom

 

ili kao farmakokinetičkim pojačivačem. Dozu treba prilagođavati ravnajući se

 

bolesnikovim kliničkim odgovorom na primjenu metadona.

 

Morfin

Razine morfina mogu se sniziti zbog indukcije glukuronidacije pri istodobnoj

 

primjeni ritonavira doziranog kao antiretrovirusnog lijeka ili kao

 

 

farmakokinetičkog pojačivača.

 

 

Antianginici

 

 

 

 

 

 

Ranolazin

Zbog inhibicije CYP3A ritonavirom očekuje se povećanje koncentracija

 

ranolazina. Istodobna primjena s ranolazinom je kontraindicirana (vidjeti dio

 

4.3).

 

 

 

Antiaritmici

 

 

 

 

 

 

 

Amiodaron, bepridil, dronedaron,

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno povećava koncentracije

 

enkainid, flekainid, propafenon,

amiodarona, bepridila, dronedarona, enkainida, flekainida, propafenona i

kinidin

kinidina te je stoga je kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

 

Digoksin

0,5 jednokratne iv. doze

300 svakih 12h, 3

↑ 86%

NO

 

 

dana

 

 

 

0,4 jednokratne oralne

200 svakih 12h, 13

↑ 22%

 

doze

dana

 

 

 

 

 

 

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza istodobno

Doza lijeka

Utjecaj

Utjecaj

 

primijenjenog lijeka

NORVIR

istodobno

istodobno

 

(mg)

(mg)

primijenjenog

primijenjenog

 

 

 

lijeka na AUC

lijeka na Cmax

Ta je interakcija možda posljedica promjene istjecanja digoksina posredovanog P-glikoproteinom pod utjecajem ritonavira doziranog kao antiretrovirusnog lijeka ili kao farmakokinetičkog pojačivača. Povišene razine digoksina uočene u bolesnika koji primaju ritonavir mogu se s vremenom, s razvojem indukcije, sniziti (vidjeti dio 4.4).

Antiastmatici

Teofilin1

3 mg/kg svakih 8h

500 svakih

↓ 43%

↓ 32%

 

 

12h

 

 

 

Zbog indukcije CYP1A2 može biti potrebno povećanje doze teofilina kada ga

 

se daje istodobno s ritonavirom.

 

 

Protutumorski lijekovi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afatinib

20 mg, jednokratna

200 svakih

↑ 48%

↑ 39%

 

doza

12h/1h prije

↑ 19%

↑ 4%

 

40 mg, jednokratna

200 svakih 12h/

 

 

 

 

doza

istodobna

↑ 11%

↑ 5%

 

 

primjena

 

 

 

40 mg, jednokratna doza

200 svakih

 

 

 

 

12h/6h kasnije

 

 

 

Serumske se koncentracije mogu povećati zbog inhibicije proteina rezistencije

 

raka dojke (engl. breast cancer resistant protein, BCRP) i akutne inhibicije

 

P-gp-a uslijed djelovanja ritonavira. Opseg povećanja AUC-a i vrijednosti

 

Cmax ovisi o vremenu primjene ritonavira. Potreban je oprez kada se afatinib

 

primjenjuje zajedno s lijekom Norvir (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za

 

afatinib). Nadzirati bolesnike zbog mogućih nuspojava povezanih s

 

afatinibom.

 

 

 

Ceritinib

Serumske se koncentracije mogu povećati zbog inhibicijskog učinka ritonavira

 

na CYP3A i P-gp. Potreban je oprez kada se ceritinib primjenjuje zajedno s

 

lijekom Norvir. Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za ceritinib za preporuke

 

za prilagodbu doze. Nadzirati bolesnike zbog mogućih nuspojava povezanih s

 

ceritinibom.

 

 

 

Dasatinib, nilotinib, vinkristin,

Serumske se koncentracije mogu povećati pri istodobnoj primjeni ritonavira,

vinblastin

zbog čega se može povećati učestalost štetnih događaja.

 

Antikoagulansi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rivaroksaban

10, jednokratna doza

↑ 153%

↑ 55%

 

 

svakih12h

 

 

 

Inhibicija CYP3A i P-gp je rezultirala povećanjem razina u plazmi te

 

povećanjem farmakodinamičkog učinka rivaroksabana što može dovesti do

 

povećanog rizika od krvarenja. Stoga se ne preporučuje primjena ritonavira

 

kod bolesnika koji uzimaju rivaroksaban.

 

 

Vorapaksar

Serumske se koncentracije mogu povećati zbog inhibicijskog učinka ritonavira

 

na CYP3A. Istodobna primjena vorapaksara i lijeka Norvir se ne preporučuje

 

(vidjeti dio 4.4 i Sažetak opisa svojstava lijeka za vorapaksar).

 

Varfarin

5, jednokratna doza

400 svakih 12h

 

 

S-varfarin

 

 

↑ 9%

↓ 9%

R-varfarin

 

 

↓ 33%

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza istodobno

Doza lijeka

Utjecaj

Utjecaj

 

primijenjenog lijeka

NORVIR

istodobno

istodobno

 

(mg)

(mg)

primijenjenog

primijenjenog

 

 

 

lijeka na AUC

lijeka na Cmax

Zbog indukcije CYP1A2 i CYP2C9 snižavaju se razine R-varfarina, dok je na

S-varfarin uočen tek slab farmakokinetički učinak pri istodobnoj primjeni s ritonavirom. Zbog sniženih razina R-varfarina može oslabiti antikoagulacijski učinak te se stoga preporučuje praćenje koagulacijskih parametara kada se varfarin daje istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem.

Antikonvulzivi

Karbamazepin

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek ili kao farmakokinetički pojačivač

 

inhibira CYP3A4 te se zbog toga može očekivati povećanje koncentracija

 

karbamazepina u plazmi. Kada se karbamazepin daje istodobno s ritonavirom

 

preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava.

Divalproeks, lamotrigin, fenitoin

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek ili kao farmakokinetički pojačivač

 

inducira oksidaciju posredovanu enzimom CYP2C9 i glukuronidaciju, zbog

 

čega se očekuje smanjenje koncentracije antikonvulziva u plazmi. Preporučuje

 

se pažljivo praćenje njihovih serumskih razina i terapijskih učinaka kada se ti

 

lijekovi primjenjuju istodobno s ritonavirom. Fenitoin može sniziti razine

 

ritonavira u serumu.

 

 

 

Antidepresivi

 

 

 

 

 

 

Amitriptilin, fluoksetin, imipramin,

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek vjerojatno inhibira CYP2D6 zbog

nortriptilin, paroksetin, sertralin

čega se očekuje povećanje koncentracije imipramina, amitriptilina,

 

nortriptilina, fluoksetina, paroksetina i sertralina. Preporučuje se pažljivo

 

praćenje njihovih serumskih razina i terapijskih učinaka kada se ti lijekovi

 

primjenjuju istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom

 

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Dezipramin

100, jednokratna oralna

500 svakih 12h

↑ 145%

↑ 22%

 

doza

 

 

 

 

AUC i Cmax 2-hidroksi metabolita smanjile su se, redom, za 15% i 67%.

 

Preporučuje se smanjenje doze dezipramina kada se daje istodobno s

 

ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom.

 

Trazodon

50, jednokratna doza

200 svakih

↑ 2,4 puta

↑ 34%

 

 

12h

 

 

 

Pri primjeni trazodona istodobno s ritonavirom kao antiretrovirusnim lijekom

 

ili kao farmakokinetičkim pojačivačem zabilježena je povećana učestalost

 

nuspojava povezanih s trazodonom. Ako se trazodon daje istodobno s

 

ritonavirom, tu kombinaciju treba davati oprezno, a trazodon treba početi

 

davati u najmanjoj dozi te pratiti klinički odgovor i podnošljivost.

Lijekovi za giht

 

 

 

 

Kolhicin

Očekuju se povećane koncentracije kolhicina pri istodobnoj primjeni s

 

ritonavirom.

 

 

 

 

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre liječenih kolhicinom i

 

ritonavirom (inhibicija CYP3A i P-gp) zabilježene su po život opasne i fatalne

 

interakcije lijekova (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Vidjeti Sažetak opisa svojstava

 

lijeka za kolhicin.

 

 

 

Antihistaminici

 

 

 

 

 

 

Astemizol, terfenadin

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno bi povećao koncentracije

 

astemizola i terfenadina u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Feksofenadin

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek ili kao farmakokinetički pojačivač

 

može modificirati istjecanje feksofenadina posredovan P-glikoproteinom, zbog

 

čega će se povećati koncentracije feksofenadina. Povišene razine

 

feksofenadina mogu se s vremenom, s razvojem indukcije, sniziti.

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza istodobno

Doza lijeka

Utjecaj

Utjecaj

 

primijenjenog lijeka

NORVIR

istodobno

istodobno

 

(mg)

(mg)

primijenjenog

primijenjenog

 

 

 

lijeka na AUC

lijeka na Cmax

Loratadin

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek

 

inhibira CYP3A, zbog čega se očekuje povećanje koncentracije loratadina u

 

plazmi. Kada se loratadin daje istodobno s ritonavirom, preporučuje se

 

pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava.

 

Antiinfektivi

 

 

 

 

 

 

Fuzidična kiselina

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno povećava koncentracije i fuzidične

Rifabutin1

kiseline i ritonavira u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

150 na dan

500 svakih 12h

↑ 4 puta

↑ 2,5 puta

25-O-dezacetil metabolit rifabutina

 

 

↑ 38 puta

↑ 16 puta

Zbog velikog porasta AUC rifabutina, primjena ritonavira kao antiretrovirusnog lijeka ili kao farmakokinetičkog pojačivača istodobno s rifabutinom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Pri primjeni ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača istodobno s određenim IP može biti indicirano smanjenje doze rifabutina na 150 mg triput na tjedan. Specifične preporuke treba potražiti u Sažetku opisa svojstava lijeka za određeni inhibitor proteaza. Valja voditi računa i o službenim preporukama za primjereno liječenje tuberkuloze u bolesnika s HIV-infekcijom.

Rifampicin

Premda rifampicin može inducirati metabolizam ritonavira, ograničeni podaci

 

upućuju na to da je pri primjeni ritonavira u velikim dozama (600 mg dva puta

 

na dan) istodobno s rifampicinom dodatni inducirajući učinak rifampicina

 

(povrh učinka samog ritonavira) slab i vjerojatno ne utječe klinički značajno

 

na razine ritonavira pri liječenju velikim dozama ritonavira. Ne zna se utječe li

 

ritonavir na rifampicin.

 

 

 

Vorikonazol

200 svakih 12h

400 svakih 12h

↓ 82%

↓ 66%

 

200 svakih 12h

100 svakih 12h

↓ 39%

↓ 24%

 

Primjena ritonavira kao antiretrovirusnog lijeka istodobno s vorikonazolom je

 

kontraindicirana zbog smanjenja koncentracija vorikonazola (vidjeti dio 4.3).

 

Primjenu vorikonazola istodobno s ritonavirom doziranim kao

 

 

farmakokinetičkim pojačivačem treba izbjegavati, osim ako procjena omjera

 

korist/rizik za bolesnika

opravdava primjenu vorikonazola.

 

Atovakon

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek ili kao farmakokinetički pojačivač

 

inducira glukuronidaciju, zbog čega se očekuje da će smanjiti koncentracije

 

atovakona u plazmi. Kada se atovakon daje istodobno s ritonavirom

 

preporučuje se pažljivo praćenje njegovih serumskih razina i terapijskih

 

učinaka.

 

 

 

Bedakilin

Ne postoji ispitivanje interakcija samo s ritonavirom. U ispitivanju interakcija

 

pojedinačne doze bedakilina i višestrukih doza lopinavira/ritonavira, AUC

 

bedakilina je bio povišen 22%. Ovo povišenje se vjerojatno događa zbog

 

ritonavira i moguć je izraženiji učinak tijekom produljene primjene. Zbog

 

povećanog rizika od nuspojava uzrokovanih bedakilinom, istodobna primjena

 

se mora izbjegavati. Ukoliko korist nadmašuje rizik, prilikom istodobne

 

primjene bedakilina s ritonavirom potreban je oprez. Preporučuje se učestalije

 

praćenje elektrokardiograma i transaminaza (vidjeti dio 4.4 te Sažetak opisa

 

svojstava lijeka za bedakilin).

 

 

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza istodobno

Doza lijeka

Utjecaj

Utjecaj

 

primijenjenog lijeka

NORVIR

istodobno

istodobno

 

(mg)

(mg)

primijenjenog

primijenjenog

 

 

 

lijeka na AUC

lijeka na Cmax

Klaritromicin

500 svakih 12h

200 svakih 8h

↑ 77%

↑ 31%

14-OH metabolit klaritromicina

 

 

↓ 100%

↓ 99%

Zbog velike terapijske širine klaritromicina, bolesnicima s urednom funkcijom bubrega dozu ne treba smanjivati. Klaritromicin u dozama većima od 1 g na dan ne treba davati istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ni kao farmakokinetičkim pojačivačem. U bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega valja razmotriti smanjivanje doze klaritormicina - bolesnicima s klirensom kreatinina od 30 do 60 ml/min dozu treba smanjiti za 50%, a onima s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min za 75%.

Delamanid

Ne postoje ispitivanja interakcija samo s ritonavirom. U ispitivanju interakcija

 

delamanida u dozi od 100 mg dva puta na dan i lopinavira/ritonavira u dozi od

 

400/100 mg dva puta na dan tijekom 14 dana kod zdravih dobrovoljaca,

 

izloženost metabolitu delamanida DM-6705 je bila povišena za 30%. Zbog

 

rizika od produženja QTc intervala povezanog s metabolitom DM-6705,

 

ukoliko je nužna istodobna primjena delamanida i ritonavira, preporučuje se

 

učestalo praćenje EKG-a bolesnika tijekom cijelog razdoblja liječenja

 

delamanidom (vidjeti dio 4.4 i Sažetak opisa svojstava lijeka za delamanid).

Eritromicin, itrakonazol

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek

 

inhibira CYP3A4, zbog čega se očekuje povećanje koncentracije eritromicina i

 

itrakonazola u plazmi. Kada se eritromicin ili itrakonazol daju istodobno s

 

ritonavirom, preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih

 

nuspojava.

 

 

 

Ketokonazol

200 na dan

500 svakih

↑ 3,4 puta

↑ 55%

 

 

12h

 

 

 

Ritonavir inhibira metabolizam ketokonazola posredovan enzimom CYP3A.

 

Zbog povećane učestalosti nuspojava povezanih s probavnim sustavom i

 

jetrom valja razmotriti smanjivanje doze ketokonazola kada se daje istodobno

 

s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ili kao

 

Sulfametoksazol/trimetoprim2

farmakokinetičkim pojačivačem.

 

 

800/160, jednokratna

500 svakih

↓ 20% / ↑ 20%

 

doza

12h

 

 

 

Mijenjanje doze sulfametoksazola/trimetoprima nije nužno pri njihovoj

 

istodobnoj primjeni s ritonavirom.

 

 

Antipsihotici/neuroleptici

 

 

 

 

 

 

Klozapin, pimozid

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno povećava koncentracije klozapina

 

ili pimozida u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Haloperidol, risperidon, tioridazin

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek

 

vjerojatno inhibira CYP2D6, zbog čega se očekuje povećanje koncentracije

 

haloperidola, risperidona i tioridazina. Kada se ti lijekovi daju istodobno s

 

ritonavirom, preporučuje se pažljivo praćenje njihovih terapijskih učinaka i

 

mogućih nuspojava.

 

 

 

Lurasidon

Zbog inhibicije CYP3A ritonavirom, očekuje se povećanje koncentracija

 

lurasidona. Istodobna primjena s lurasidonom je kontraindicirana (vidjeti dio

 

4.3).

 

 

 

Kvetiapin

Zbog inhibicije CYP3A ritonavirom, očekuje se povećanje koncentracija

 

kvetiapina. Istodobna primjena lijeka Norvir i kvetiapina je kontraindicirana

 

jer može povećati s kvetiapinom povezanu toksičnost (vidjeti dio 4.3).

β2-agonist (dugodjelujući)

 

 

 

 

 

 

Salmeterol

Ritonavir inhibira CYP3A4 te se stoga očekuje znatan porast koncentracija

 

salmeterola u plazmi. Stoga se istodobna primjena ne preporučuje.

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza istodobno

Doza lijeka

Utjecaj

Utjecaj

 

primijenjenog lijeka

NORVIR

istodobno

istodobno

 

(mg)

(mg)

primijenjenog

primijenjenog

 

 

 

lijeka na AUC

lijeka na Cmax

Antagonisti kalcijevih kanala

 

 

 

 

 

 

Amlodipin, diltiazem, nifedipin

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek

 

inhibira CYP3A4, zbog čega se očekuje povećanje koncentracije antagonista

 

kalcijevih kanala u plazmi. Kada se ti lijekovi daju istodobno s ritonavirom,

 

preporučuje se pažljivo praćenje njihovih terapijskih učinaka i mogućih

 

nuspojava.

 

 

 

Antagonisti endotelinskih

 

 

 

 

receptora

 

 

 

 

 

 

Bosentan

Istodobna primjena bosentana i ritonavira može povećati maksimalne

koncentracije bosentana u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax) i površinu ispod

 

 

krivulje (AUC)

 

 

 

Riocigvat

Serumske se koncentracije mogu povećati zbog inhibicijskog učinka ritonavira

na CYP3A i P-gp. Istodobna primjena riocigvata i lijeka Norvir se ne

 

 

preporučuje (vidjeti dio 4.4 i Sažetak opisa svojstava lijeka za riocigvat).

Derivati ergota

 

 

 

 

 

 

Dihidroergotamin, ergonovin,

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno povećava koncentracije derivata

ergotamin, metilergonovin

ergota u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

 

GI propulziv

 

 

 

 

 

 

Cisaprid

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno povećava koncentracije cisaprida u

 

plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

 

 

 

 

 

 

Inhibitori proteaze HCV-a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Simeprevir

200 jedanput na dan

100 svakih 12h

↑ 7,2 puta

↑ 4,7 puta

 

Ritonavir inhibira CYP3A4 što dovodi do povećanja koncentracije simeprevira

 

u plazmi. Istodobna primjena ritonavira i simeprevira se ne preporučuje.

Inhibitori reduktaze HMG Co-

A

Atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, Očekuje se da će se koncentracije inhibitora HMG-CoA reduktaze u plazmi, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin koji su izrazito ovisni o metabolizmu posredovanom enzimima CYP3A , poput

lovastatina i simvastatina, znatno povećati pri njihovoj istodobnoj primjeni s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem. Budući da povećane koncentracija lovastatina i simvastatina mogu u bolesnika izazvati sklonost k pojavi miopatija, uključujući rabdomiolizu, kombinacija tih lijekova s ritonavirom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Atorvastatin je manje ovisan o metabolizmu posredovanom enzimima CYP3A. Iako eliminacija rosuvastatina ne ovisi o CYP3A, prijavljena je povećana izloženost rosuvastatinu pri njegovoj istodobnoj primjeni s ritonavirom. Mehanizam te interakcije nije jasan, no možda je riječ o inhibiciji prijenosnika. Kada se daju istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ili kao s farmakokinetičkim pojačivačem, atorvastatin ili rosuvastatin treba davati u najmanjim mogućim dozama. Metabolizam pravastatina ni fluvastatina ne ovisi o CYP3A, te se ne očekuje njihova interakcija s ritonavirom. Ako je indicirano liječenje inhibitorom HMG-CoA reduktaze, preporučuje se pravastatin ili fluvastatin.

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza istodobno

Doza lijeka

Utjecaj

Utjecaj

 

primijenjenog lijeka

NORVIR

istodobno

istodobno

 

(mg)

(mg)

primijenjenog

primijenjenog

 

 

 

lijeka na AUC

lijeka na Cmax

Hormonski kontraceptivi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Etinilestradiol

50 µg, jednokratna doza

500 svakih

↓ 40%

↓ 32%

 

 

12h

 

 

 

Zbog smanjenja koncentracija etinilestradiola valja razmotriti korištenje

 

mehaničkih ili drugih nehormonskih metoda kontracepcije pri istodobnoj

 

primjeni ritonavira kao antiretrovirusnog lijeka ili kao farmakokinetičkog

 

pojačivača. Ritonavir vjerojatno mijenja profil uterinog krvarenja i smanjuje

 

učinkovitost kontraceptiva koji sadržavaju estradiol (vidjeti dio 4.4).

Imunosupresivi

 

 

 

 

 

 

Ciklosporin, takrolimus, everolimus

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek

 

inhibira CYP3A4, zbog čega se očekuje povećanje koncentracije ciklosporina,

 

takrolimusa i everolimusa u plazmi. Kada se ti lijekovi daju istodobno s

 

ritonavirom, preporučuje se pažljivo praćenje njihovih terapijskih učinaka i

 

mogućih nuspojava.

 

 

 

Inhibitori fosfodiesteraze

 

 

 

 

(PDE5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Avanafil

50, jednokratna doza

600 svakih 12h

↑ 13 puta

↑ 2.4 puta

Istodobna primjena avanafila sa ritonavirom je kontraindicirana (vidjeti dio

 

 

4.3)

 

 

 

Sildenafil

100, jednokratna doza

500 svakih

↑ 11 puta

↑ 4 puta

 

 

12h

 

 

Pri primjeni sildenafila za liječenje erektilne disfunkcije istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem nužan je oprez, a sildenafil se ni u kojem slučaju ne smije davati u dozama većima od 25 mg u 48 sati (vidjeti i dio 4.4).

Istodobna primjena sildenafila s ritonavirom je kontraindicirana u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (vidjeti dio 4.3).

Tadalafil

20, jednokratna doza

200 svakih

↑ 124%

 

 

12h

 

 

Tadalafil za liječenje erektilne disfunkcije istodobno s ritonavirom kao antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem treba davati oprezno, u manjim dozama, ne većima od 10 mg tadalafila svaka 72 sata i uz pažljivije praćenje mogućih nuspojava (vidjeti dio 4.4).

Kada se tadalafil primjenjuje istodobno s ritonavirom kod bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom, treba pogledati Sažetak oipsa svojstava lijeka za tadalafil.

Vardenafil

5, jednokratna doza

600 svakih

↑ 49 puta

↑ 13 puta

 

 

12h

 

 

Istodobna primjena avanafila sa ritonavirom je kontraindicirana (vidjeti dio

4.3)

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza istodobno

Doza lijeka

Utjecaj

Utjecaj

 

primijenjenog lijeka

NORVIR

istodobno

istodobno

 

(mg)

(mg)

primijenjenog

primijenjenog

 

 

 

lijeka na AUC

lijeka na Cmax

Sedativi/hipnotici

Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oralni i parenteralni midazolam i

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno povećava koncentracije klorazepata, diazepama, estazolama i flurazepam u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Midazolam se opsežno metabolizira putem CYP3A4. Pri njegovoj primjeni istodobno s lijekom Norvir moguć je velik porast koncentracije tog benzodiazepina. Ispitivanje interakcija pri istodobnoj primjeni lijeka Norvir i benzodiazepina nije provedeno. Na temelju podataka o drugim inhibitorima

CYP3A4, očekuje se da bi koncentracije midazolama u plazmi bile značajno veće pri njegovoj oralnoj primjeni. Stoga se Norvir ne smije davati istodobno s midazolamom koji se uzima oralno (vidjeti dio 4.3), a pri korištenju lijeka Norvir istodobno s midazolamom za parenteralnu primjenu nužan je oprez. Podaci o istodobnoj primjeri parenteralnog midazolama s drugim inhibitorima proteaza upućuju na to da se razine midazolama u plazmi mogu povećati 3-4 puta. Ako se Norvir daje istodobno s parenteralnim midazolamom, to treba

činiti u jedinici za intenzivnu skrb (intensive care unit, ICU) ili u sličnim uvjetima u kojima je moguće pažljivo kliničko praćenje i pružanje primjerene skrbi u slučaju depresije dišnog sustava i/ili produžene sedacije. Valja razmotriti prilagođavanje doze midazolama, posebno ako se daje više od jedne doze midazolama.

Triazolam

0,125, jednokratna doza

200, 4 doze

↑ > 20 puta

↑ 87%

 

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno povećava koncentracije triazolama

 

u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

 

Petidin

50, jednokratna oralna

500 svakih

↓ 62%

↓ 59%

Metabolit norpetidin

doza

12h

↑ 47%

↑ 87%

 

 

Istodobna primjena petidina i ritonavira je kontraindicirana zbog povećanih koncentracija metabolita norpetidina, koji djeluje kao analgetik i kao stimulator središnjeg živčanog sustava (central nervous system, CNS). Povećane koncentracije norpetidina mogu povećati rizik od učinaka na CNS

(npr. od napadaja); vidjeti dio 4.3.

Alprazolam

1, jednokratna doza

200 svakih

↑2,5 puta

 

 

12h,

2 dana

 

 

 

 

500 svakih

↓ 12%

↓ 16%

 

 

12h,

10 dana

 

 

Metabolizam alprazolama bio je inhibiran nakon uvođenja ritonavira. Nakon primjene ritonavira tijekom 10 dana više nije bilo inhibicijskog učinka. Ako se alprazolam daje istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem, nužan je oprez tijekom prvih nekoliko dana, dok ne nastupi indukcija metabolizma alprazolama.

Buspiron

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek

 

inhibira CYP3A te se zbog toga može očekivati povećanje koncentracija

 

buspirona u plazmi. Kada se buspiron daje istodobno s ritonavirom

 

preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava.

Sredstva za spavanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zolpidem

200, 4 doze

↑ 28%

↑ 22%

 

Zolpidem i ritonavir mogu se davati istodobno, uz pažljivo praćenje radi

 

sprečavanja eventualnih pretjeranih sedacijskih učinaka.

 

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza istodobno

Doza lijeka

Utjecaj

Utjecaj

 

primijenjenog lijeka

NORVIR

istodobno

istodobno

 

(mg)

(mg)

primijenjenog

primijenjenog

 

 

 

lijeka na AUC

lijeka na Cmax

Sredstva za odvikavanje od pušenja

Bupropion

100 svakih

↓ 22%

↓ 21%

 

 

12h

 

 

 

600 svakih

↓ 66%

↓ 62%

 

 

12h

 

 

Bupropion se prvenstveno metabolizira putem CYP2B6. Pri istodobnoj primjeni bupropiona s višekratnim dozama ritonavira očekuje se smanjenje razina bupropiona. Misli se da ti učinci odražavaju indukciju metabolizma bupropiona. No kako se pokazalo da ritonavir i inhibira aktivnost CYP2B6 in vitro, ne smije se premašiti preporučena doza bupropiona. Za razliku od dugotrajne primjene ritonavira, nije bilo značajne interakcije s bupropionom pri kratkotrajnoj primjeni ritonavira u malim dozama (200 mg dva puta na dan tijekom 2 dana), što upućuje na to da se koncentracije bupropiona počinju smanjivati nekoliko dana nakon uvođenja ritonavira.

Steroidi

Inhalacijski, injekcijski ili

Sistemni učinci kortikosteroida uključuju Cushingov sindrom i supresiju

intranazalni flutikazonpropionat,

nadbubrežnih žlijezda (u gornjem se ispitivanju pokazalo da su se razine

budezonid, triamcinolon

kortizola u plazmi snizile za 86%) prijavljeni su u bolesnika koji su primali

 

ritonavir i inhalacijski ili intranazalni flutikazonpropionat; sličnih bi učinaka

 

moglo biti i pri primjeni drugih kortikosteroida koji se metaboliziraju putem

 

CYP3A, npr. pri primjeni budezonida i triamcinolona. Slijedom toga,

 

istodobna primjena ritonavira doziranog kao antiretrovirusnog lijeka ili kao

 

farmakokinetičkog pojačivača i tih glukokortikoida se ne preporučuje, osim

 

ako

očekivana korist od liječenja nadmašuje rizik od sistemnih učinaka

 

kortikosteroida (vidjeti dio 4.4). Valja razmotriti smanjivanje doze

 

 

glukokortikoida i pažljivo pratiti lokalne i sistemne učinke, ili prijeći na

 

primjenu glukokortikoida koji nije supstrat enzima CYP3A4 (npr.

 

 

beklometazon). Nadalje, u slučaju obustave glukokortikoida može se pokazati

 

potrebnim progresivno smanjivanje doze tijekom dužeg vremenskog razdoblja.

Deksametazon

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek

 

inhibira CYP3A te se zbog toga može očekivati povećanje koncentracija

 

deksametazona u plazmi. Kada se deksametazon daje istodobno s ritonavirom

 

preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava.

Prednizolon

200 svakih 12h

↑ 28%

↑ 9%

Kada se prednizolon daje istodobno s ritonavirom preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava. AUC prednizolonova metabolita povećala se, redom, za 37% i 28% 4 i 14 dana nakon uvođenja ritonavira.

NO: nije određivano

1.Zasnovano na usporedbi paralelnih skupina.

2.Sulfametoksazol se davao istodobno s trimetoprimom.

Prijavljeni su srčani i neurološki događaji kada se ritonavir davao istodobno s dizopiramidom, meksiletinom ili nefazodonom. Mogućnost interakcija među tim lijekovima ne može se isključiti.

Osim gore navedenih interakcija, budući da se ritonavir u visokom stupnju veže na proteine, treba imati na umu i mogućnost pojačanih terapijskih i toksičnih učinaka zbog istiskivanja na proteine vezanih lijekova primijenjenih istodobno s ritonavirom.

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač

Važne informacije o interakcijama među lijekovima kada se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač mogu se naći i u Sažetku opisa svojstava lijeka za inhibitor proteaze koji se istodobno primjenjuje.

Inhibitori protonske crpke i antagonisti H2-receptora

Inhibitori protonske crpke i antagonisti H2-receptora (npr. omeprazol i ranitidin) mogu smanjiti koncentracije istodobno primijenjenih inhibitora proteaza. Za specifične informacije o utjecaju istodobne primjene pripravaka koji smanjuju kiselost vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za inhibitor proteaze koji se istodobno daje. Na temelju ispitivanja interakcija inhibitora proteaza pospješenih ritonavirom (lopinavir/ritonavir, atazanavir), pri istodobnoj primjeni omeprazola ili ranitidina ne mijenja se značajno učinkovitost ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača, unatoč blagoj promjeni izloženosti (za oko 6%-18%).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ritonaviru je tijekom trudnoće bio izložen velik broj žena (6100 živorođene djece); od njih je 2800 živorođene djece bilo izloženo ritonaviru tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Ti se podaci pretežno odnose na slučajeve u kojima se ritonavir davao u kombinaciji s drugim lijekom, ne u terapijskim dozama već u manjim dozama, kao pojačivač farmakokinetike drugih IP. Prema tim podacima, stopa porođajnih defekata nije bila veća od one zabilježene u općoj populaciji. Podaci dobiveni u životinja pokazali su reprodukcijsku toksičnost (vidjeti dio 5.3). Norvir se može primjenjivati tijekom trudnoće ako je to klinički potrebno.

Ritonavir ima nepoželjne interakcije s oralnim kontraceptivima. Stoga se za vrijeme liječenja treba koristiti drugom djelotvornom i pouzdanom metodom kontracepcije.

Dojenje

Ograničeni objavljeni podaci pokazuju da je ritonavir prisutan u majčinom mlijeku.

Nema informacija o učincima ritonavira na dojenčad niti o učincima lijeka na proizvodnju mlijeka. Zbog mogućnosti (1) prijenosa HIV-a (u HIV-negativne dojenčadi), (2) razvoja virusne rezistencije (u HIV-pozitivne dojenčadi) i (3) pojave ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, žene zaražene HIV-om ne smiju ni pod kojim uvjetima dojiti svoju djecu ako primaju Norvir.

Plodnost

Podaci o učinku ritonavira na plodnost u ljudi nisu dostupni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke ritonavira na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nisu provedena. Omaglica je poznata nuspojava o kojoj valja voditi računa pri upravljanju vozilima i radu sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač

Nuspojave povezane s primjenom ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača ovise o određenom istodobno primijenjenom IP-u. Za informacije o nuspojavama vidjeti SPC za određeni istodobno primijenjeni IP.

Ritonavir doziran ako antiretrovirusni lijek

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i iz postmarketinškog praćenja kod odraslih bolesnika

Najčešće zabilježene nuspojave među bolesnicima koji su uzimali ritonavir sam ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima bili su poremećaji probavnog sustava (uključujući proljev, mučninu, povraćanje, bol u gornjem i donjem abdomenu, neurološki poremećaji (uključujući paresteziju i oralnu paresteziju) i umor/astenija.

Tablični prikaz nuspojava

Niže su navedene prijavljene nuspojave umjerene do velike jačine, koje su moguće ili vjerojatno bile povezane s ritonavirom. Unutar svake skupine prema učestalosti, nuspojave su navedene padajućim slijedom prema njihovoj ozbiljnosti: vrlo često (> 1/10); često (> 1/100 i < 1/10); manje često

(> 1/1000 i < 1/100); rijetko (> 1/10,000 i < 1/1000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Događaji nepoznate učestalosti su oni prijavljeni praćenjem nakon stavljanja lijeka u promet

Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet

Sustav organa

Učestalost

Nuspojava

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često

Smanjeni broj leukocita, snižena vrijednost

 

 

hemoglobina, smanjeni broj neutrofila,

 

 

povećani broj eozinofila, trombocitopenija

 

Manje često

Povećani broj neutrofila

Poremećaji imunološkog sustava

Često

Preosjetljivost, uključujući urtikariju i edem

 

 

lica.

 

Rijetko

Anafilaksija

Poremećaju metabolizma i prehrane

Često

Hiperkolesterolemija, hipertrigliceridemija,

 

 

giht, edem i periferni edem, dehidracija

 

 

(uglavnom povezana sa simptomima od

 

 

strane probavnog sustava)

 

Manje često

Dijabetes melitus

 

Rijetko

Hiperglikemija

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često

Disgeuzija, cirkumoralna i periferna

 

 

parestezija, omaglica, periferna neuropatija

 

Često

Nesanica, anksioznost, konfuzija, poremećaj

 

 

pažnje, sinkopa, napadaji

Poremećaji oka

Često

Zamagljen vid

 

 

 

Srčani poremećaji

Manje često

Infarkt miokarda

 

 

 

Krvožilni poremećaji

Često

Hipertenzija, hipotenzija uključujući

 

 

ortostatsku hipotenziju, periferna hladnoća.

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

Vrlo često

Faringitis, orofaringalna bol, kašalj

sredoprsja

 

 

Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet

Sustav organa

Učestalost

Nuspojava

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

Bol u gornjem i donjem abdomenu, mučnina,

 

 

proljev (uključujući teški proljev s

 

 

elektrolitskim disbalansom), povraćanje,

 

 

dispepsija

 

Često

Anoreksija, flatulencija, ulceracija usne

 

 

šupljine, gastrointestinalno krvarenje,

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest,

 

 

pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči

Često

Hepatitis (uključujući povišenje AST-a,

 

 

ALT-a i GGT-a), povišenje bilirubina u krvi

 

 

(uključujući žuticu)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često

Pruritus, osip (uključujući eritematozni i

 

 

makulopapularni)

 

Često

Akne

 

Rijetko

Stevens-Johnsonov sindrom, toksična

 

 

epidermalna nekroliza (TEN)

Poremećaji mišićno-koštanog

Vrlo često

Artralgija i bol u leđima

sustava i vezivnog tkiva

Često

Miozitis, rabdomioliza, mialgija,

 

 

miopatija/povišenje CK

Poremećaji bubrega i mokraćnog

Često

Povećano mokrenje, oštećenje bubrega (npr.

sustava

 

oligurija, povišen kreatinin)

 

Manje često

Akutno zatajenje bubrega

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava

Često

Menoragija

i dojki

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Vrlo često

Umor uključujući asteniju, crvenilo uz

mjestu primjene

 

osjećaj vrućine

 

Često

Vrućica, gubitak tjelesne težine

Pretrage

Često

Povišena vrijednost amilaze, snižene

 

 

vrijednosti slobodnog i ukupnog tiroksina

 

Manje često

Povišena vrijednost glukoze, povišena

 

 

vrijednost magnezija, povišena vrijednost

 

 

alkalne fosfataze

Opis odabranih nuspojava

 

 

U bolesnika koji su uzimali ritonavir, sam ili u kombinaciji s drugim antiretroviroticima, zabilježena su povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza više nego peterostruko od gornje granice normale, hepatitis i žutica.

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi

(vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s HIV-infekcijom i teškom imunodeficijencijom može se, na početku kombiniranog antiretrovirusnog liječenja (engl. CART, combination antiretroviral therapy) javiti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest) su također zabilježeni; no zabilježeno je varijabilno vrijeme nastupa poremećaja koje može nastupiti i više mjeseci nakon započinjanja liječenja (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika koji su primali ritonavir uočena je pojava pankreatitisa, uključujući bolesnike koji su razvili hipertrigliceridemiju. Neki su slučajevi završili smrtnim ishodom. Bolesnici s uznapredovalom

HIV bolesti mogu biti izloženi većem riziku od povišenja razine triglicerida i pankreatitisa (vidjeti dio

4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV-infekcijom i u bolesnika na dugotrajnom kombiniranom antiretrovirusnom liječenju (CART). Učestalost te nuspojave nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni profil lijeka Norvir u djece u dobi od dvije godine i starijoj je sličan onom u odraslih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Iskustva s predoziranjem ritonavirom u ljudi su ograničena. Jedan je bolesnik u kliničkom ispitivanju uzimao 1500 mg ritonavira na dan tijekom dva dana i prijavio pojavu parestezije, koja je prošla nakon smanjivanja doze. Prijavljen je slučaj zatajenja bubrega s eozinofilijom.

Među znakove toksičnosti zamijećene u životinja (miševi i štakori) ubrajaju se smanjena aktivnost, ataksija, dispneja i tremori.

Postupanje kod predoziranja

Nema specifičnog antidota za predoziranje ritonavirom. Liječenje predoziranja ritonavirom treba se sastojati od općih potpornih mjera, uključujući praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog stanja bolesnika. Zbog karakteristika topivosti i mogućnosti transintestinalne eliminacije, predlaže se da liječenje predoziranja uključuje i ispiranje želuca te primjenu aktivnog ugljena. Budući da se ritonavir opsežno metabolizira u jetri i da se u visokom stupnju veže na proteine, dijaliza vjerojatno ne bi značajnije pomogla u uklanjanju lijeka.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antivirotici za sistemnu primjenu, inhibitori proteaza, ATK oznaka: J05AE03

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač

Pospješivanje farmakokinetike pomoću ritonavira zasniva se na njegovoj aktivnosti kao snažnog inhibitora metabolizma putem CYP3A. Stupanj pospješenja ovisi o metaboličkom putu istodobno primijenjenog inhibitora proteaza i o utjecaju istodobno primijenjenog inhibitora proteaza na metabolizam ritonavira. Maksimalna inhibicija metabolizma istodobno primijenjenog inhibitora proteaza općenito se postiže dozama ritonavira od 100 mg na dan do 200 mg dva puta na dan i ovisi o istodobno primijenjenom inhibitoru proteaza. Za dodatne informacije o utjecaju ritonavira na metabolizam istodobno primijenjenog inhibitora proteaza vidjeti dio 4.5 i pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za odgovarajući istodobno primijenjeni IP.

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek

Ritonavir je oralno djelatni peptidomimetički inhibitor aspartil-proteaza virusa HIV-1 i HIV-2. Inhibicijom HIV-proteaze, taj enzim više ne može razgrađivati prekursor poliproteina gag-pol, zbog čega se stvaraju HIV-čestice nezrele morfologije, koje nisu sposobne pokretati nove cikluse infekcije.

Ritonavir posjeduje selektivan afinitet za HIV-proteazu, a ima slabu sposobnost inhibicije ljudskih aspartil-proteaza.

Ritonavir je bio prvi inhibitor proteaza (odobren 1996.) čija je učinkovitost dokazana u ispitivanju s kliničkim ishodom. No, zahvaljujući tome što djeluje inhibicijski na metabolizam, ritonavir se u kliničkoj praksi pretežno koristi kao farmakokinetički pojačivač (vidjeti dio 4.2).

Učinci na elektrokardiogram

U randomiziranom, placebom i aktivno (moksifloksacin 400 mg jedanput na dan) nadziranom , ukriženom ispitivanju u 45 zdravih odraslih osoba, s 10 mjerenja tijekom 12 sati trećeg dana ispitivanja evaluiran je QTcF interval. Maksimalna razlika srednje vrijednosti (gornja granica 95%- tnog intervala pouzdanosti) QTcF-a u odnosu na placebo iznosila je 5,5 (7,6) pri dozi ritonavira od 400 mg dva puta na dan. Izloženost ritonaviru 3. dan ispitivanja bila je, u stanju dinamičke ravnoteže 1,5 puta veća od one pri dozi od 600 mg ritonavira dva puta na dan. Ni u jednog ispitanika QTcF-a se nije produžio za više od ≥ 60 msec u odnosu na početnu vrijednost, niti je QTcF-interval premašivao potencijalno klinički značajni prag od 500 msec.

U ispitanika koji su primali ritonavir u istom je ispitivanju trećeg dana uočeno i umjereno produženje

PR-intervala. Srednje vrijednosti promjena PR-intervala u odnosu na početne kretale su se u rasponu od 11,0 do 24,0 msec tijekom razdoblja od 12 sati nakon uzimanja doze. Maksimalni PR-interval iznosio je 252 msec i nije zabilježen nijedan srčani blok drugog ili trećeg stupnja (vidjeti dio 4.4).

Rezistencija

Izolati virusa HIV-1 rezistentni na ritonavir nađeni su in vitro, i izdvojeni od bolesnika liječenih terapijskim dozama ritonavira.

Smanjenje antiretrovirusne aktivnosti ritonavira prvenstveno je povezano s mutacijama proteaze V82A/F/T/S i I84V. Nakupljanje ostalih mutacija u genu za proteazu (uključujući položaje 20, 33, 36, 46, 54, 71 i 90) također može doprinijeti rezistenciji na ritonavir. Općenito, s nakupljanjem mutacija povezanih s rezistencijom na ritonavir, zbog križne se rezistencije smanjuje i osjetljivost na druge IP.

Specifične informacije o mutacijama gena za proteaze povezanih sa smanjenim odgovorom na određene inhibitore proteaza treba potražiti u Sažetku opisa svojstava lijeka ili službenim ažuriranim podacima za te lijekove.

Klinički podaci o farmakodinamici

Učinci ritonavira (samog ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima) na biološke biljege bolesti, poput broja CD4 stanica i virusne RNA, evaluirani su u nekoliko ispitivanja provedenih u bolesnika s HIV-1 infekcijama. U nastavku su navedeni rezultati najvažnijih ispitivanja.

Primjena u odraslih

Kontrolirano ispitivanje dovršeno 1996. godine, s ritonavirom kao dopunskim lijekom u liječenju bolesnika s HIV-1 infekcijama prethodno opsežno liječenima analozima nukleozida i s brojem CD4- stanica na početku ispitivanja ≤ 100/l, pokazalo je smanjenje stope smrtnosti i događaja kojima se definira AIDS. Srednja prosječna promjena razina HIV RNA nakon 16 tjedana u odnosu na početno stanje iznosila je -0,79 log10 (maksimalno srednje smanjenje: 1,29 log10) u skupini liječenoj ritonavirom, u usporedbi s -0.01 log10 u kontrolnoj skupini. Najčešće korišteni nukleozidi u tom ispitivanju bili su zidovudin, stavudin, didanozin i zalcitabin.

U ispitivanju dovršenom 1996. godine, u bolesnika s manje uznapredovalom HIV-1 infekcijom (CD4: 200-500 stanica/l) bez prethodnog antiretrovirusnog liječenja, ritonavir u kombinaciji sa zidovudinom i ritonavir u monoterapiji, smanjio je broj virusnih čestica u plazmi i povećao broj CD4 stanica. Srednja prosječna promjena razine HIV RNA nakon 48 tjedana u odnosu na početno stanje iznosila je -0,88 log10 u skupine liječene ritonavirom i -0,66 log10 u skupine koja je primala ritonavir +

zidovudin, a -0,42 log10 u skupine koja je primala samo zidovudin.

Opravdanost daljnjeg liječenja ritonavirom valja procijeniti na temelju određivanja broja virusnih jedinica jer postoji mogućnost pojave rezistencije, kao što je opisano u dijelu 4.1. Terapijske indikacije.

Pedijatrijska primjena

U otvorenom ispitivanju dovršenom 1998. godine u HIV-om zaražene klinički stabilne djece, uočena je statistički značajna razlika (P=0,03) u razinama mjerljive RNA u korist trojne terapije (ritonavir, zidovudin i lamivudin) nakon 48 tjedana liječenja.

U ispitivanju dovršenom 2003. godine, 50 djece u dobi od 4 tjedna do 2 godine, zaražene virusom HIV-1, koja prethodno nisu primala ni inhibitor proteaza ni lamivudin, dobivala su ritonavir 350 ili 450 mg/m2 svakih 12 sati istodobno sa zidovudinom 160 mg/m2 svakih 8 sati i lamivudinom 4 mg/kg svakih 12 sati. Intent-to-treat (ITT) analiza pokazala je da se broj kopija HIV-1 RNA smanjio na

≤ 400/ml u 72% bolesnika nakon 16 tjedana, a u 36% bolesnika nakon 104 tjedna. Odgovor je bio sličan pri obje sheme doziranja i bez obzira na dob.

U ispitivanju dovršenom 2000. godine, 76 djece u dobi od 6 mjeseci do 12 godina, zaražene virusom HIV-1, koja prethodno nisu primala ni inhibitor proteaza ni lamivudin ni stavudin, dobivalo je

ritonavir 350 ili 450 mg/m2 svakih 12 sati istodobno s lamivudinom i stavudinom. ITT analiza je pokazala da se broj kopija HIV-1 RNA nakon 48 tjedana smanjio na ≤ 400/ml u, redom, 50% i 57%

bolesnika koji su primali 350 odnosno 450 mg/m2 ritonavira.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Budući da nema ritonavira za parenteralnu primjenu, stupanj apsorpcije ni apsolutna bioraspoloživost nisu određeni. Farmakokinetika ritonavira tijekom višekratnog doziranja ispitana je u odraslih dobrovoljaca zaraženih HIV-om koji nisu bili natašte. Nakupljanje ritonavira nakon višekratnog doziranja bilo je malo slabije nego što se predviđalo na temelju podataka dobivenih jednokratnim doziranjem, zbog prividnog klirensa (Cl/F) ovisnog o vremenu i o dozi. Najniže koncentracije ritonavira nakon primijenjene doze s vremenom su se smanjivale, možda zbog indukcije enzima, no

čini se da su se do kraja drugog tjedna stabilizirale. Vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (Tmax) ostalo je nepromijenjeno, na otprilike 4 sata, pri primjeni rastućih doza. Bubrežni je klirens iznosio prosječno manje od 0,1 l/h i bio je razmjerno konstantan u cijelom rasponu doza.

Farmakokinetički pokazatelji praćeni pri različitim shemama doziranja ritonavira samog prikazani su u tablici niže.

Shema doziranja ritonavira

 

100 mg

100 dva puta

200 mg

200 mg dva

600 mg dva

 

jedanput na

na dan1

jedanput na

puta na dan

puta na dan

 

dan

 

dan

 

 

 

Cmax

0,84

± 0,39

0,89

3,4 ± 1,3

4,5 ± 1,3

11,2 ± 3,6

(mikrogram/ml)

 

 

 

 

 

 

 

Ctrough

0,08

± 0,04

0,22

0,16 ± 0,10

0,6 ± 0,2

3,7

± 2,6

(mikrogram/ml)

 

 

 

 

 

 

 

AUC12 ili 24

6,6

± 2,4

6,2

20,0 ± 5,6

21,92 ± 6,48

77,5

± 31,5

(mikrogram•h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

t½ (h)

 

~5

~5

~4

~8

~3 do 5

Cl/F (L/h)

17,2 ± 6,6

16,1

10,8 ± 3,1

10,0 ± 3,2

8,8

± 3,2

1 Vrijednosti izražene kao geometrijske sredine. Napomena: u svim shemama doziranja ritonavir se uzimao nakon jela.

Nakon primjene jedne doze od 100 mg praška za oralnu suspenziju AUC i Cmax ritonavira bioekvivalentni su dozi od 100 mg oralne otopine nakon obroka.

Učinak hrane na apsorpciju nakon oralne primjene

Primjena jedne doze od 100 mg ritonavir praška za oralnu suspenziju s obrokom s umjerenim udjelom masti (617 kcal, 29% kalorija iz masti) je bila povezana sa srednjim smanjenjem AUCinf vrijednosti od 23% i Cmax vrijednosti od 39% u odnosu na primjenu natašte. Primjena s obrokom s visokim udjelom masti (917 kcal, 60% kalorija iz masti) je bila povezana sa srednjim smanjenjem AUCinf vrijednosti od 32% i Cmax vrijednosti od 49% u odnosu na primjenu natašte.

Distribucija

Volumen distribucije (VB/F) ritonavira je približno 20-40 l nakon jednokratne doze od 600 mg. Oko 98-99% ritonavira u ljudskoj plazmi veže se na proteine i to je vezanje nepromijenjeno u rasponu koncentracija od 1,0 do 100 g /ml. Ritonavir se i na alfa1-kiseli glikoprotein (alpha 1-acid glycoprotein, AAG) i na ljudski serumski albumin (human serum albumin, HSA) veže usporedivim afinitetom.

Ispitivanja distribucije 14C-obilježenog ritonavira po tkivima štakora pokazala su najviše koncentracije ritonavira u jetri, nadbubrežnim žlijezdama, gušterači, bubrezima i štitnjači. Omjer tkivo:plazma od oko 1, izmjeren u limfnim čvorovima štakora, upućuje na to da se ritonavir distribuira u limfna tkiva.

Ritonavir minimalno prodire u mozak.

Metabolizam

Zabilježeno je da se ritonavir opsežno metabolizira sustavom jetrenog citokroma P450, prvenstveno skupinom izoenzima CYP3A, a u manjem stupnju izoformom CYP2D6. Ispitivanja u životinja i pokusi in vitro s ljudskim jetrenim mikrosomima pokazali su da se ritonavir metabolizira prvenstveno oksidativnim metabolizmom. U čovjeka su nađena četiri metabolita ritonavira. Glavni je metabolit onaj koji nastaje oksidacijom izopropiltiazola (M-2), s protuvirusnom aktivnošću sličnom onoj matične tvari. No AUC metabolita M-2 iznosio je oko 3% AUC matične tvari.

Pokazalo se da ritonavir u malim dozama snažno utječe na farmakokinetiku drugih inhibitora proteaza

(i ostalih pripravaka koji se metaboliziraju putem CYP3A4), te da drugi inhibitori proteaza mogu utjecati na farmakokinetiku ritonavira (vidjeti dio 4.5).

Eliminacija

Ispitivanja radionuklidom obilježenog ritonavira u ljudi pokazala su da se ritonavir eliminira prvenstveno putem hepatobilijarnog sustava; oko 86% radioaktivnosti nađeno je u fecesu, a smatra se da dio toga pripada neapsorbiranom ritonaviru. U tim se ispitivanjima uklanjanje putem bubrega nije pokazalo glavnim putem eliminacije ritonavira. To se podudaralo s nalazima dobivenim u ispitivanjima u pokusnih životinja.

Posebne populacije

Nisu uočene klinički značajne razlike u AUC ni Cmax između muškaraca i žena. Pokazatelji farmakokinetike ritonavira nisu se statistički značajno razlikovali s obzirom na tjelesnu težinu ni na masu tijela bez masti. Izloženost ritonaviru iz plazme u bolesnika 50 – 70 godina starosti, pri primjeni 100 mg ritonavira u kombinaciji s lopinavirom, ili u većim dozama ali bez drugog inhibitora proteaza, slična je onoj u mlađih bolesnika.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Nakon višekratnog doziranja ritonavira zdravim dobrovoljcima (500 mg dva puta na dan) i ispitanicima s blago do umjereno oslabljenom funkcijom jetre (Child Pugh gradus A i B, 400 mg dva puta na dan), izloženost dviju skupina ritonaviru nije se, nakon normalizacije doze, statistički značajno razlikovala.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Pokazatelji farmakokinetike ritonavira nisu evaluirani u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega.

No budući da je klirens bubrega za ritonavir zanemarivo malen, ne očekuju se promjene ukupnog tjelesnog klirensa u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega.

Pedijatrijski bolesnici

Pokazatelji farmakokinetike ritonavira u stanju dinamičke ravnoteže evaluirani su u djece zaražene

HIV-om starije od 2 godine, koja su primala doze u rasponu od 250 mg/m2 dva puta na dan do

400 mg/m2 dva puta na dan. Koncentracije ritonavira izmjerene nakon primjene doza od 350 do 400 mg/m2 dva puta na dan pedijatrijskim bolesnicima bile su usporedive s onima izmjerenima u odraslih koji su uzimali 600 mg (oko 330 mg/m2) dva puta na dan. Usporedba skupina prema primljenim dozama pokazala je da je klirens oralno primijenjenog ritonavira (CL/F/m2) bio oko 1,5 do 1,7 puta brži u pedijatrijskih bolesnika starijih od 2 godine negoli u odraslih ispitanika.

Pokazatelji farmakokinetike ritonavira u stanju dinamičke ravnoteže evaluirani su u bolesnika zaraženih HIV-om mlađih od 2 godine, koji su primali doze u rasponu od 350 do 450 mg/m2 dva puta na dan. Koncentracije ritonavira u tom su istraživanju bile vrlo varijabilne i nešto niže od onih izmjerenih u odraslih koji su primali 600 mg (oko 330 mg/m2) dva puta na dan. Usporedba skupina prema primljenim dozama pokazala je da se klirens oralno primijenjenog ritonavira (CL/F/m2) smanjivao s dobi, te su medijani vrijednosti iznosili 9,0 l/h/m2 u djece mlađe od 3 mjeseca, 7,8 l/h/m2 u djece u dobi od 3 do 6 mjeseci, a 4,4 l/h/m2 u djece u dobi od 6 do 24 mjeseca.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti opetovanih doza u životinja pokazala su da su glavni ciljni organi jetra, mrežnica, štitnjača i bubrezi. Promjene u jetri uključivale su hepatocelularne, žučne i fagocitne elemente, a bile su praćene porastom vrijednosti jetrenih enzima. U svim ispitivanjima ritonavira u glodavaca, ali ne i u pasa, zamijećene su hiperplazija pigmentnog epitela mrežnice i degeneracija mrežnice. Ultrastrukturna analiza upućuje na to da bi promjene na mrežnici mogle biti posljedica fosfolipidoze. No u kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza o lijekom induciranim promjenama na oku čovjeka. Sve promjene na štitnjači nestale su nakon obustave ritonavira. Klinička ispitivanja u ljudi nisu pokazala klinički značajne promjene nalaza funkcijskih pretraga štitnjače. U štakora su uočene promjene na bubrezima, uključujući degeneraciju bubrežnih kanalića, kroničnu upalu i proteinuriju, za koje se misli da ih se može pripisati spontanoj bolesti specifičnoj za određenu vrstu. Nadalje, u kliničkim ispitivanjima nije bilo klinički značajnih bubrežnih poremećaja.

Razvojna toksičnost u štakora (embrioletalnost, smanjena tjelesna težina fetusa, odgođeno okoštavanje i visceralne promjene, uključujući odgođeno spuštanje testisa) zamijećena je uglavnom pri maternalno toksičnim dozama. Razvojna toksičnost u kunića (embrioletalnost, smanjena veličina legla i smanjena tjelesna težina fetusa) zamijećena je uglavnom pri maternalno toksičnim dozama.

Ritonavir se nije pokazao mutagenim ni klastogenim kompletom testova in vitro i in vivo, uključujući Amesov bakterijski test povratnih mutacija sa S. typhimurium i E. coli, test mišjeg limfoma, test mišjih mikronukleusa i testove kromosomskih aberacija ljudskih limfocita.

Ispitivanja dugoročne kancerogenosti ritonavira u miševa i štakora pokazala su tumorigenu sposobnost specifičnu za te vrste, no smatra se se da to nema nikakva značaja za ljude.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Kopovidon

Sorbitanlaurat

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

36 mjeseci.

Nakon miješanja s hranom ili tekućinom kao što je opisano u dijelu 4.2: upotrijebiti unutar 2 sata.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Vrećica od polietilen/aluminij/polietilen tereftalatne folije. 30 vrećica u kutiji. Pakiranje sadrži čašu za miješanje i dvije kalibrirane dozirne štrcaljke za usta od 10 ml.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Za pojedinosti o pripremi i primjeni Norvir praška za oralnu suspenziju uputiti bolesnika ili njegovatelja da pogledaju dio 3 Upute o lijeku.

Primjena s hranom

Sadržaj cijele vrećice treba istresti na manju količinu mekane hrane (npr. umak od jabuke ili puding od vanilije). Sva pomiješana mekana hrana se mora primijeniti unutar 2 sata.

Primjena s tekućinom

Sadržaj cijele vrećice se treba suspendirati u 9,4 ml tekućine (vode, čokoladnog mlijeka ili pripravka za dojenčad) čime se dobiva konačna koncentracija od 10 mg po ml. Bolesnik ili njegovatelj trebaju slijediti sljedeće upute:

Dozirna štrcaljka za usta i čaša za miješanje moraju biti suhe prije uporabe.

Izvucite 9,4 ml tekućine uz pomoć priložene dozirne štrcaljke za usta, uklonite mjehuriće i ulijte tekućinu u čašu za miješanje. Svo mjerenje mora biti uz pomoć štrcaljke, u mililitrima.

Uspite cijeli sadržaj 1 vrećice (100 mg) u čašu za miješanje.

Zatvorite poklopac i dobro protresite tijekom najmanje 90 sekundi dok se grudice ne otope.

Pustite otopinu da odstoji 10 minuta kako bi nestali mjehurići.

Koristite priloženu dozirnu štrcaljku za usta kako biste izmjerili i primijenili propisani volumen u mililitrima (vidjeti dio 4.2). Provjerite da prije primjene doze nema mjehurića.

Nakon što je prašak pomiješan, pripremljena suspenzija se mora primijeniti unutar 2 sata.

Bacite sve što je ostalo u čaši za miješanje.

Dozirna štrcaljka za usta i čaša za miješanje se moraju odmah odmah nakon upotrebe oprati toplom vodom i sredstvom za pranje suđa.

Ako se štrcaljka potrga ili ju postane teško koristiti, štrcaljka se treba baciti i koristiti nova.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/96/016/009

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26. kolovoza 1996.

Datum posljednje obnove odobrenja: 26. kolovoza 2006.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

MM/GGGG

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Norvir 100 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 100 mg ritonavira.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Bijela, ovalna, s utisnutim [Abbottov logo] i “NK”.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Ritonavir je, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, indiciran za liječenje bolesnika zaraženih virusom HIV-1 (odraslih i djece u dobi od 2 godine i starije).

4.2 Doziranje i način primjene

Ritonavir moraju davati liječnici iskusni u liječenju HIV infekcije.

Ritonavir filmom obložene tablete primjenjuju se oralno i preporučuje se uzimanje s hranom (vidjeti dio 5.2).

Norvir filmom obložene tablete moraju se progutati cijele i ne smiju se žvakati, lomiti ni drobiti.

Doziranje

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač

Kada se ritonavir koristi kao farmakokinetički pojačivač u kombinaciji s drugim inhibitorima proteaza, treba pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za taj određeni inhibitor proteaza.

Sljedeći su inhibitori proteaza virusa HIV-1 odobreni za primjenu u kombinaciji s ritonavirom kao farmakokinetičkim pojačivačem u navedenim dozama.

Odrasli

Amprenavir 600 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan Atazanavir 300 mg jedanput na dan s ritonavirom 100 mg jedanput na dan Fosamprenavir 700 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan

Lopinavir u formulaciji s ritonavirom (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg ili 800 mg/200 mg Sakvinavir 1000 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan kod bolesnika koji su prethodno primali antiretrovirusno liječenje. Početak liječenja sa sakvinavirom 500 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan u prvih 7 dana, zatim sakvinavir 1000 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan kod bolesnika koji nisu prethodno primali antiretrovirusno liječenje.

Tipranavir 500 mg dva puta na dan s ritonavirom 200 mg dva puta na dan (tipranavir s ritonavirom se ne bi smio primjenjivati kod bolesnika koji nisu prethodno liječeni).

Darunavir 600 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan u bolesnika koji su već primali antiretrovirusnu terapiju (ART). Darunavir 800 mg jedanput na dan s ritonavirom 100 mg jedanput na dan može se primjenjivati kod nekih bolesnika koji su prethodno primali ART. Za više informacija o doziranju jedanput na dan kod bolesnika koji su prethodno primali ART treba pročitati

Sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir.

Darunavir 800 mg jedanput na dan s ritonavirom 100 mg jedanput na dan bolesnicima koji još nisu primali ART

Djeca i adolescenti

Ritonavir se preporučuje za djecu u dobi od 2 godine i stariju. Za ostale preporuke o doziranju pročitati uputu o lijeku za druge inhibitore proteaza, odobrene za primjenu u kombinaciji s ritonavirom.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da se ritonavir prvenstveno metabolizira u jetri, uz oprez se može davati kao farmakokinetički pojačivač bolesnicima s bubrežnom insuficijencijom, ovisno o tome u kombinaciji s kojim se inhibitorom proteaza daje. No budući da je klirens bubrega za ritonavir zanemarivo malen, ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega. Za specifične informacije o doziranju bolesnicima s oslabljenom funkcijom bubrega vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka (SPC, engl. Summary of Product Characteristics) za određeni inhibitor proteaza s kojim se ritonavir daje.

Oštećenje funkcije jetre

Ritonavir se ne smije davati kao farmakokinetički pojačivač bolesnicima s dekompenziranom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3). Budući da nisu provedena ispitivanja farmakokinetike u bolesnika sa stabilnim teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child Pugh gradus C) bez dekompenzacije, nužan je oprez kada se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač, jer se mogu povisiti razine istodobno primijenjenog inhibitora proteaza (IP). Specifične preporuke o primjeni ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača u bolesnika s oslabljenom funkcijom jetre ovise o inhibitoru proteaza u kombinaciji s kojim se ritonavir daje. Specifične informacije o doziranju toj populaciji bolesnika treba potražiti u Sažetku za IP s kojim se ritonavir daje.

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek

Odrasli

Preporučena doza Norvir filmom obloženih tableta je 600 mg (šest tableta) dva puta na dan kroz usta (ukupno 1200 mg na dan).

Podnošenje lijeka može se olakšati postupnim povećavanjem doze ritonavira na početku liječenja. Liječenje treba početi dozom od 300 mg (tri tablete) dva puta na dan tijekom tri dana, a potom dozu tijekom razdoblja ne dužeg od 14 dana povećavati za po 100 mg (jedna tableta) dva puta na dan sve do 600 mg dva puta na dan. Bolesnika se na dozi od 300 mg na dan ne smije ostaviti duže od tri dana.

Djeca i adolescenti (u dobi od 2 godine i stariji)

Preporučena doza lijeka Norvir u djece je 350 mg/m2 dva puta na dan kroz usta, a doza ne smije premašiti 600 mg dva puta na dan. Liječenje treba početi dozom lijeka Norvir od 250 mg/m2 dvaput na dan i povećavati je u razmacima od 2 do 3 dana za po 50 mg/m2 (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Norvir 80 mg/ml oralnu otopinu).

U starije se djece može pokazati prikladnim da se oralna otopina nakon prelaska na dozu održavanja zamijeni tabletama.

Preračunavanje doze pri prelasku s oralne otopine na tablete u djece

Doza oralne otopine

Doza tableta

175 mg (2,2 ml) dva puta na dan

200 mg ujutro i 200 mg navečer

350 mg (4,4 ml) dva puta na dan

400 mg ujutro i 300 mg navečer

437,5 mg (5,5 ml) dva puta na dan

500 mg ujutro i 400 mg navečer

525 mg (6,6 ml) dva puta na dan

500 mg ujutro i 500 navečer

Norvir se ne preporučuje djeci mlađoj od 2 godine jer nema podataka o sigurnosti primjene ni o djelotvornosti.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Farmakokinetički podaci pokazuju da ne treba prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Za sada nema podataka specifičnih za tu populaciju bolesnika te se ne mogu dati ni specifične preporuke o doziranju. Klirens bubrega za ritonavir je zanemarivo malen te se ne očekuje smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega. Budući da se ritonavir velikim dijelom veže na proteine, nije vjerojatno da bi se u znatnijem opsegu mogao ukloniti hemodijalizom ni peritonealnom dijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

Ritonavir se primarno metabolizira u jetri te putem nje i uklanja. Farmakokinetički podaci upućuju na to da dozu ne treba prilagođavati bolesnicima s blago do umjereno oslabljenom funkcijom jetre

(vidjeti dio 5.2). Ritonavir se ne smije davati bolesnicima s jako oslabljenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Norvir u djece u dobi manjoj od 2 godine nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Za kontraindikacije u slučajevima kada se ritonavir daje kao pojačivač farmakokinetike drugih inhibitora proteaza vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za IP koji se daje s ritonavirom.

Ritonavir se ne smije davati kao farmakokinetički pojačivač ni kao antiretrovirusni lijek bolesnicima s dekompenziranom bolešću jetre.

Ispitivanja in vitro i in vivo pokazala su da je ritonavir snažan inhibitor biotransformacija posredovanih CYP3A i CYP2D6. U nastavku su navedeni lijekovi koji su kontraindicirani u kombinaciji s ritonavirom i, ako drugačije nije navedeno, kontraindikacija se temelji na sposobnosti ritonavira da inhibira metabolizam lijeka s kojim se istodobno daje, zbog čega bi se povećala izloženost tom istodobno primijenjenom lijeku i povećao rizik od klinički značajnih nuspojava.

Utjecaj ritonavira na enzimsku aktivnost može ovisiti o dozi. Kontraindikacije za primjenu nekih lijekova mogu biti jače ako se ritonavir daje kao antiretrovirusni lijek nego ako se daje kao farmakokinetički pojačivač (npr. s rifabutinom ili s vorikonazolom):

Skupina lijekova

Lijek unutar skupine

Razlog

 

 

 

Razine istodobno primijenjenog lijeka se povisuju ili snižavaju

 

 

 

 

 

Antagonisti α1-

Alfuzosin

Povećane koncentracije alfuzosina u plazmi, što

 

adrenoreceptora

 

može izazvati jaku hipotenziju (vidjeti dio 4.5).

 

Analgetici

Petidin, piroksikam,

Povećane koncentracije norpetidina, piroksikama

 

 

propoksifen

i propoksifena u plazmi. Time se povećava rizik

 

 

 

od ozbiljne depresije dišnog sustava,

 

 

 

hematoloških poremećaja i od ostalih ozbiljnih

 

 

 

nuspojava tih lijekova.

 

Antianginici

Ranolazin

Povećane koncentracije ranolazina u plazmi, što

 

 

 

može povećati mogućnost nastupa ozbiljnih i/ili

 

 

 

po život opasnih reakcija (vidjeti dio 4.5).

 

Antiaritmici

Amiodaron, bepridil,

Povećane koncentracije amiodarona, bepridila,

 

 

dronedaron, enkainid,

dronedarona, enkainida, flekanida, propafenona i

 

 

flekainid, propafenon,

kinidina u plazmi. Time se povećava rizik od

 

 

kinidin

aritmija i od ostalih ozbiljnih nuspojava tih

 

 

 

lijekova.

 

Antibiotici

Fuzidična kiselina

Povećane koncentracije fuzidične kiseline i

 

 

 

ritonavira u plazmi.

 

Antimikotici

Vorikonazol

Primjena ritonavira (400 mg dva puta na dan ili

 

 

 

više) istodobno s vorikonazolom je

 

 

 

kontraindicirana zbog smanjenja koncentracija

 

 

 

vorikonazola u plazmi i mogućeg izostanka

 

 

 

njegova djelovanja (vidjeti dio 4.5).

 

Antihistaminici

Astemizol, terfenadin

Povećane koncentracije astemizola i terfenadina

 

 

 

u plazmi. Time se povećava rizik od ozbiljnih

 

 

 

aritmija izazvanih tim lijekovima.

 

Lijekovi za giht

Kolhicin

Moguće ozbiljne i/ili po život opasne reakcije u

 

 

 

bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre

 

 

 

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

 

Antituberkulotici

Rifabutin

Pri istodobnoj primjeni ritonavira (500 mg dva

 

 

 

puta na dan) doziranog kao antiretrovirusnog

 

 

 

lijeka i rifabutina povećavaju se serumske

 

 

 

koncentracije rifabutina, a time i rizik od

 

 

 

nuspojava, uključujući uveitis (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Preporuke o primjeni ritonavira kada se dozira

 

 

 

kao farmakokinetički pojačivač u kombinaciji s

 

 

 

rifabutinom navedene su u dijelu 4.5.

 

Antipsihotici/

Lurasidon

Povećane koncentracije lurasidona u plazmi, što

 

neuroleptici

 

može povećati mogućnost nastupa ozbiljnih i/ili

 

 

 

po život opasnih reakcija (vidjeti dio 4.5).

 

 

 

 

 

 

Klozapin, pimozid

Povećane koncentracije klozapina i pimozida u

 

 

 

plazmi. Time se povećava rizik od ozbiljnih

 

 

 

hematoloških poremećaja i od ostalih ozbiljnih

 

 

 

nuspojava tih lijekova.

 

 

Kvetiapin

Povišena koncentracija kvetiapina u plazmi može

 

 

 

dovesti do kome. Istodobna primjena s

 

 

 

kvetiapinom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.5).

 

 

 

 

 

Derivati ergota

Dihidroergotamin,

Povećane koncentracije derivata ergota u plazmi,

 

 

ergonovin, ergotamin,

što dovodi do akutne ergotne toksičnosti,

 

 

metilergonovin

uključujući spazam krvnih žila i ishemiju.

 

GI propulzivi

Cisaprid

Povećane koncentracije cisaprida u plazmi. Time

 

 

se povećava rizik od ozbiljnih aritmija izazvanih

 

 

tim lijekom.

Inhibitori HMG Co-A

Lovastatin, simvastatin

Povećane koncentracije lovastatina i simvastatina

reduktaze

 

u plazmi; time se povećava rizik od miopatije,

 

 

uključujući rabdomiolizu (vidjeti dio 4.5).

Inhibitor PDE5

Avanafil

Povišena koncentracija avanafila u plazmi

 

 

(vidjeti dio 4.4 i 4.5).

 

Sildenafil

Kontraindiciran samo kada se koristi u bolesnika

 

 

s plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH).

 

 

Povećane koncentracije sildenafila u plazmi.

 

 

Time se povećava rizik od nuspojava povezanih

 

 

sa sildenafilom (koje uključuju i hipotenziju i

 

 

sinkopu). Za istodobnu primjenu sildenafila

 

 

bolesnicima s erektilnom disfunkcijom vidjeti dio

 

 

4.4 i dio 4.5.

 

Vardenafil

Povišena koncentracija vardenafila u plazmi

 

 

(vidjeti dio 4.4 i 4.5).

Sedativi/hipnotici

Klorazepat, diazepam,

Povećane koncentracije klorazepata, diazepama,

 

estazolam, flurazepam,

estazolama, flurazepama, oralnog midazolama i

 

oralni midazolam i

triazolama u plazmi. Time se povećava rizik od

 

triazolam

ekstremne sedacije i depresije dišnog sustava

 

 

izazvane tim lijekovima. (Za mjere opreza pri

 

 

parenteralnoj primjeni midazolama vidjeti dio

 

 

4.5).

Snižava se razina lijeka koji sadržava ritonavir

 

 

 

 

Biljni pripravci

Gospina trava

Biljni pripravci koji sadržavaju gospinu travu

(Hypericum perforatum), zbog rizika od smanjenih koncentracija u plazmi i slabijih kliničkih učinaka ritonavira (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Ritonavir nije lijek za izlječenje infekcije virusom HIV-1 ni AIDS-a. Bolesnici koji primaju ritonavir ili koji drugi antiretrovirusni lijek mogu i dalje biti skloni pojavi različitih oportunističkih infekcija i ostalih komplikacija koje prate infekciju virusom HIV-1.

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Kada se ritonavir koristi kao farmakokinetički pojačivač u kombinaciji s drugim IP, treba se potanko upoznati sa svim upozorenjima i mjerama opreza koje se odnose na taj IP te stoga treba pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za taj IP.

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek ili kao farmakokinetički pojačivač

Bolesnici s kroničnim proljevom ili s malapsorpcijom

Pojavi li se proljev, preporučuje se osobito pažljivo praćenje. Razmjerno velika učestalost proljeva tijekom liječenja ritonavirom može smanjiti apsorpciju i djelotvornost ritonavira i drugih lijekova koji se istodobno daju (zbog slabije suradljivosti). Ozbiljno i ustrajno povraćanje i/ili proljev, povezani s primjenom ritonavira, mogu oslabiti i funkciju bubrega. Savjetuje se praćenje bubrežne funkcije u bolesnika u kojih je ona oslabljena.

Hemofilija

U bolesnika s hemofilijom tipa A i B liječenih inhibitorima proteaza bilo je prijava pojačanog krvarenja, uključujući spontane kožne hematome i hemartroze. Neki su bolesnici dodatno primali faktor VIII. U više od polovine prijavljenih slučajeva liječenje inhibitorima proteaza nije se prekidalo, ili je ponovno uvedeno ako je bilo prekinuto. Uzročno-posljedična veza je potvrđena, premda mehanizam djelovanja nije jasan. Stoga bolesnike s hemofilijom treba upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Pankreatitis

Prisutnost pankreatitisa treba razmotriti ako se jave klinički simptomi (mučnina, povraćanje, bol u trbuhu) ili abnormalni nalazi laboratorijskih pretraga (npr. povišena vrijednost serumske lipaze ili amilaze) koji upućuju na pankreatitis. Bolesnike u kojih se jave ti znaci ili simptomi treba obraditi, a ako se postavi dijagnoza pankreatitisa, liječenje lijekom Norvir treba obustaviti (vidjeti dio 4.8).

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

U bolesnika s HIV-infekcijom i teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja (CART, engl. combination antiretroviral therapy) može se javiti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i prouzročiti ozbiljna klinička stanja ili pogoršati simptome. Te se reakcije obično javljaju unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja CART-a. Mjerodavni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jiroveci. Svaki simptom upale treba evaluirati i, ako je potrebno, liječiti.

Zabilježena je pojava autoimunih poremećaja (kao što su Gravesova bolest) u sklopu imunološke rekonstitucije; no zabilježeno je varijabilno vrijeme nastupa poremećaja koje može nastupiti i više mjeseci nakon započinjanja liječenja.

Bolest jetre

Ritonavir se ne smije davati bolesnicima s dekompenziranom bolešću jetre (vidjeti dio 4.2). Bolesnici s hepatitisom B ili C koji primaju kombinirano antiretrovirusno liječenje izloženi su većem riziku od teških i potencijalno smrtnih hepatalnih nuspojava. U slučaju istodobne primjene lijekova za hepatitis B ili C, molimo pročitati mjerodavne upute o lijeku za te pripravke.

U bolesnika s već prisutnom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, povećana je učestalost poremećaja jetrene funkcije tijekom kombiniranog antiretrovirusnog liječenja te takve bolesnike treba pratiti u skladu sa standardnom praksom. Bude li znakova pogoršanja bolesti jetre, valja razmotriti prekid ili obustavu liječenja.

Bolest bubrega

Budući da je klirens bubrega za ritonavir zanemarivo malen, ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti i dio 4.2).

Zatajenje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povišene razine kreatinina, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) zabilježeni su u kliničkoj praksi prilikom primjene tenofovir disoproksil fumarata (vidjeti dio 4.8).

Osteonekroza

Premda se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze u bolesnika s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili onih na dugotrajnom kombiniranom antiretrovirusnom liječenju (CART). Bolesnike treba upozoriti da potraže liječničku pomoć javi li se osjetljivost ili bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili otežano kretanje.

Produženje PR-intervala

Pokazalo se da ritonavir uzrokuje umjereno asimptomatsko produženje PR-intervala u nekih zdravih ispitanika. Bilo je rijetkih prijava atrioventrikularnog bloka 2. i 3. stupnja u bolesnika sa strukturnom bolešću srca u podlozi i u onih s već prisutnim nenormalnostima provodnog sustava, te u bolesnika koji su primali lijekove za koje se zna da produžuju PR-interval (npr. verapamil i atazanavir), a primali su ritonavir. Tim bolesnicima Norvir treba davati oprezno (vidjeti dio 5.1).

Interakcije s ostalim lijekovima

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek

Niže navedena upozorenja i mjere opreza valja razmotriti kada se ritonavir daje kao antiretrovirusni lijek. Ta upozorenja i mjere opreza ne moraju vrijediti ako se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač u dozama od 100 mg i 200 mg. Kada se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač, nužno je potanko se upoznati sa svim upozorenjima i mjerama opreza za određeni IP te stoga mora pročitati njihov Sažetak opisa svojstava lijeka i dio 4.4, da se vidi vrijede li niže navedene informacije.

Inhibitori PDE5

Poseban je oprez nužan pri propisivanju sildenafila ili tadalafila za liječenje erektilne disfunkcije bolesnicima koji primaju ritonavir. Pri primjeni ritonavira istodobno s tim lijekovima očekuje se značajan porast njihovih koncentracija što za posljedicu može imati nuspojave poput hipotenzije i produžene erekcije (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena avanafila sa ritonavirom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom kontraindicirana je primjena sildenafila istodobno s ritonavirom (vidjeti dio 4.3).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze

Metabolizam inhibitora HMG-CoA reduktaze simvastatina i lovastatina vrlo je ovisan o CYP3A te se stoga primjena ritonavira istodobno sa simvastatinom ili lovastatinom ne preporučuje zbog povećanog rizika od miopatije, uključujući rabdomiolizu. Nužan je oprez, te treba razmotriti i smanjivanje doze ako se ritonavir daje istodobno s atorvastatinom, koji se u manjoj mjeri metabolizira putem CYP3A. Iako eliminacija rosuvastatina ne ovisi o CYP3A, prijavljen je porast izloženosti rosuvastatinu pri njegovoj istodobnoj primjeni s ritonavirom. Mehanizam te interakcije nije jasan, možda je riječ o inhibiciji prijenosnika. Kada se daju istodobno s ritonavirom kao farmakokinetičkim pojačivačem ili kao s antiretrovirusnim sredstvom, atorvastatin ili rosuvastatin treba davati u najmanjim dozama. Metabolizam pravastatina ni fluvastatina ne ovisi o CYP3A te se ne očekuje interakcija s ritonavirom. Ako je indicirano liječenje inhibitorom HMG-CoA reduktaze, preporučuju se pravastatin ili fluvastatin (vidjeti dio 4.5).

Kolhicin

U bolesnika liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A poput ritonavira zabilježene su po

život opasne i fatalne interakcije lijekova (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Digoksin

Poseban je oprez nužan pri propisivanju ritonavira bolesnicima koji uzimaju digoksin, jer se pri istodobnoj primjeni ritonavira i digoksina očekuje porast razina digoksina. Povišene razine digoksina mogu se s vremenom sniziti (vidjeti dio 4.5).

Kada se ritonavir uvodi bolesnicima koji već uzimaju digoksin, dozu digoksina treba smanjiti na polovinu uobičajene, a bolesnike treba pratiti pažljivije nego inače nekoliko tjedana nakon početka istodobne primjene ritonavira i digoksina.

Kada se digoksin uvodi bolesnicima koji već uzimaju ritonavir, digoksin treba uvoditi postupnije nego inače. Razine digoksina treba tijekom tog razdoblja provjeravati češće nego inače, a dozu prilagođavati prema potrebi, ovisno o kliničkom i elektrokardiografskom nalazu te o razinama digoksina.

Etinilestradiol

Pri primjeni ritonavira u terapijskim i malim dozama treba razmotriti korištenje mehaničkih i ostalih nehormonskih metoda kontracepcije jer bi ritonavir vjerojatno oslabio djelovanje etinilestradiola i promijenio profil uterinog krvarenja kada bi se uzimao istodobno s kontraceptivima koji sadržavaju estradiol.

Glukokortikoidi

Istodobna primjena ritonavira s flutikazonom ili ostalim glukokortikoidima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 se ne preporučuje, osim ako očekivana korist od liječenja ne nadmašuje rizik os sistemnih učinaka kortikosteroida, uključujući Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežnih žlijezda

(vidjeti dio 4.5).

Trazodon

Poseban je oprez nužan pri propisivanju ritonavira bolesnicima koji uzimaju trazodon. Trazodon je supstrat CYP3A4 i očekuje se da će istodobna primjena ritonavira povisiti razine trazodona. U ispitivanjima interakcija pri primjeni jednokratnih doza zdravim dobrovoljcima uočene su nuspojave poput mučnine, omaglice, hipotenzije i sinkope (vidjeti dio 4.5).

Rivaroksaban

Ne preporučuje se primjena ritonavira kod bolesnika koji uzimaju rivaroksaban zbog rizika od pojačanog krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Riocigvat

Ne preporučuje se istodobna primjena ritonavira jer može doći do povećanja izloženosti riocigvatu

(vidjeti dio 4.5).

Vorapaksar

Ne preporučuje se istodobna primjena ritonavira jer može doći do povećanja izloženosti vorapaksaru

(vidjeti dio 4.5).

Bedakilin

Snažni inhibitori CYP3A4 poput inhibitora proteaza mogu povisiti izloženost bedakilinu što može potencijalno dovesti do povećanog rizika od nuspojava uzrokovanih bedakilinom. Stoga se mora izbjegavati kombinacija bedakilina i ritonavira. Međutim, ukoliko korist nadmašuje rizik, prilikom istodobne primjene bedakilina s ritonavirom potreban je oprez. Preporučuje se učestalije praćenje elektrokardiograma i transaminaza (vidjeti dio 4.5 te Sažetak opisa svojstava lijeka za bedakilin).

Delamanid

Istodobna primjena delamanida sa snažnim inhibitorom CYP3A (ritonavirom) može povisiti izloženost metabolitu delamanida, koji je povezan s produljenjem QTc intervala. Stoga, ukoliko je nužna istodobna primjena delamanida i ritonavira, preporučuje se vrlo učestalo praćenje EKG-a bolesnika tijekom cijelog razdoblja liječenja delamanidom (vidjeti dio 4.5 i Sažetak opisa svojstava lijeka za delamanid).

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač

Profil interakcija inhibitora HIV-proteaza, kada se daju istodobno s ritonavirom u malim dozama, ovisi o određenom inhibitoru proteaza koji se daje.

Za opis mehanizama i mogućih mehanizama koji doprinose profilu interakcija IP, vidjeti dio 4.5. Molimo također pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za određeni IP čija se farmakokinetika pospješuje.

Sakvinavir

Ritonavir se ne smije davati u dozama većima od 100 mg dva puta na dan. Pokazalo se da su veće doze povezane s povećanom učestalošću nuspojava. Pri primjeni ritonavira istodobno sa sakvinavirom javile su se teške nuspojave, poglavito dijabetička ketoacidoza i poremećaji jetre, osobito u bolesnika s već prisutnom bolešću jetre.

Sakvinavir/ritonavir se ne smiju davati istodobno s rifampicinom zbog rizika od teške hepatotoksičnosti (koja se očituje porastom vrijednosti jetrenih transaminaza) ako se ta tri lijeka daju istodobno (vidjeti dio 4.5).

Tipranavir

Kod istodobne primjene tipranavira s 200 mg ritonavira bilo je prijava slučajeva hepatitisa i dekompenzacije jetre, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Poseban je nadzor nužan u bolesnika s istodobnim infekcijama hepatitisom B ili C jer je u njih povećan rizik od hepatotoksičnosti.

Ritonavir ne treba davati u dozama manjim od 200 mg dva puta na dan jer to može narušiti djelotvornosti primijenjene kombinacije.

Fosamprenavir

Primjena fosamprenavira istodobno s ritonavirom u dozama većim od većim od 100 mg dva puta na dan nije klinički evaluirana. Primjena ritonavira u većim dozama može promijeniti profil neškodljivosti te kombinacije i stoga se ne preporučuje.

Atazanavir

Primjena atazanavira istodobno s ritonavirom u dozama većim od 100 mg jedanput na dan nije klinički evaluirana. Primjena ritonavira u većim dozama može promijeniti profil neškodljivosti atazanavira (učinci na srce, hiperbilirubinemija) i stoga se ne preporučuje. Povećanje doze ritonavira na 200 mg jedanput na dan može se razmotriti samo ako se uz atazanavir i ritonavir istodobno daje i efavirenz. U tom se slučaju preporučuje pažljivo kliničko praćenje. Za ostale detalje molimo pročitati

Sažetak opisa svojstava lijeka za atazanavir.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek

Ritonavir ima visok afinitet za nekoliko izoformi citokroma P450 (CYP) i može inhibirati oksidaciju ovim slijedom prema jačini: CYP3A4 > CYP2D6. Pri istodobnoj primjeni ritonavira istodobno s lijekovima koji se prvenstveno metaboliziraju putem CYP3A mogu se povećati plazmatske koncentracije drugog lijeka i time povećati ili produžiti njegovi terapijski, ali i neželjeni učinci. Pri istodobnoj primjeni s nekim lijekovima (npr. alprazolamom), inhibicijski učinak ritonavira na

CYP3A4 može s vremenom oslabiti. Ritonavir ima i visok afinitet za P-glikoprotein i može ga inhibirati. Inhibicijski učinak ritonavira (sa ili bez drugih inhibitora proteaza) na P-gp može s vremenom oslabiti (npr. u slučaju digoksina i feksofenadina – vidjeti tablicu „Učinci ritonavira na lijekove koji nisu antiretrovirotici“ u nastavku teksta). Ritonavir može inducirati glukuronidaciju i oksidaciju putem CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 i tako pojačati biotransformaciju nekih

lijekova koji se metaboliziraju tim metaboličkim putovima, zbog čega se može smanjiti sistemna izloženost tim lijekovima te time smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Važne informacije o interakcijama s drugim lijekovima kada se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač nalaze se i u Sažetku opisa svojstava lijeka za određeni inhibitor proteaza u kombinaciji s kojim se ritonavir daje.

Lijekovi koji utječu na razine ritonavira

Serumske razine ritonavira mogu se sniziti pri njegovoj istodobnoj primjeni s biljnim pripravcima koji sadržavaju gospinu travu (Hypericum perforatum). To se događa zato što gospina trava inducira enzime koji metaboliziraju lijek. Biljni pripravci koji sadržavaju gospinu travu ne smiju se koristiti u kombinaciji s ritonavirom. Ako bolesnik već uzima gospinu travu, njenu primjenu trebalo bi obustaviti i, ako je moguće, provjeriti broj kopija virusa. Nakon prekida uzimanja gospine trave, razine ritonavira mogu se povisiti pa će možda biti potrebno prilagoditi dozu. Inducirajući učinak može potrajati najmanje 2 tjedna nakon prekida uzimanja gospine trave (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena nekih lijekova (npr. delavirdina, efavirenza, fenitoina i rifampicina) može utjecati na serumske razine ritonavira. Te su interakcije navedene u tablicama o interakcijama u nastavku.

Lijekovi na koje utječe primjena ritonavira

U tablicama niže navedene su interakcije ritonavira i inhibitora proteaza, antiretrovirotika koji nisu inhibitori proteaza, i lijekova koji nisu antiretrovirotici.

Interakcije lijekova – ritonavir s inhibitorima proteaza

Istodobno

Doza istodobno

Doza

Lijek koji se

AUC

Cmin

primijenjen

primijenjenog

lijeka

ispituje

 

 

i lijek

lijeka (mg)

NORVIR

 

 

 

 

 

(mg)

 

 

 

Amprenavir

600 svakih 12h

100 svakih

Amprenavir2

↑ 64%

↑ 5 puta

 

 

12h

 

 

 

Ritonavir povisuje serumske razine amprenavira zbog inhibicije CYP3A4. Klinička su ispitivanja potvrdila neškodljivost i djelotvornost amprenavira u dozi od 600 mg dva puta na dan s ritonavirom u dozi od 100 mg dva puta na dan. Norvir oralna otopina ne smije se davati djeci istodobno s oralnom otopinom amprenavira zbog rizika od toksičnosti izazvane pomoćnim tvarima u dvjema formulacijama. Daljnje informacije liječnik treba potražiti u Sažetku opisa svojstava lijeka za amprenavir.

Atazanavir

300 svakih 24h

100 svakih

Atazanavir

↑ 86%

↑ 11 puta

 

 

24h

Atazanavir1

 

 

 

 

 

↑ 2

3-7 puta

 

 

 

 

puta

 

Ritonavir povisuje serumske razine atazanavira zbog inhibicije CYP3A4. Klinička su ispitivanja potvrdila neškodljivost i djelotvornost atazanavira u dozi od 300 mg jedanput na dan s ritonavirom u dozi od 100 mg jedanput na dan u liječenju bolesnika koji su već primali terapiju. Daljnje informacije liječnik treba potražiti u Sažetku opisa svojstava lijeka za atazanavir.

Darunavir

600, jednokratno

100 svakih

Darunavir

↑ 14

 

 

12h

 

puta

Ritonavir povisuje serumske razine darunavira zbog inhibicije CYP3A. Darunavir se mora davati s ritonavirom da bi se osigurao terapijski učinak. Ritonavir u dozama većima od 100 mg dva puta na dan nije ispitan u kombinaciji s darunavirom. Daljnje informacije liječnik treba potražiti u Sažetku opisa svojstava lijeka za darunavir.

Fosamprenavir 700 svakih 12h

100 svakih

Amprenavir

↑ 2,4

↑ 11 puta

 

12h

 

puta

 

Ritonavir povisuje serumske razine amprenavira (iz fosamprenavira) zbog inhibicije CYP3A4.

Fosamprenavir se mora davati s ritonavirom da bi se osigurao terapijski učinak. Klinička su ispitivanja potvrdila neškodljivost i djelotvornost fosamprenavira u dozi od 700 mg dva puta na

dan s ritonavirom u dozi od 100 mg dva puta na dan. Ritonavir u dozama većima od 100 mg dva puta na dan nije ispitan u kombinaciji s fosamprenavirom. Daljnje informacije liječnik treba potražiti u Sažetku opisa svojstava lijeka za fosamprenavir.

Indinavir

800 svakih 12h

100 svakih

Indinavir3

↑ 178%

NO

 

 

12h

 

 

 

 

 

 

Ritonavir

↑ 72%

NO

 

400 svakih 12h

400 svakih

Indinavir3

↑ 4 puta

 

 

12h

 

 

 

 

 

 

Ritonavir

Ritonavir povisuje serumske razine indinavira zbog inhibicije CYP3A4. Odgovarajuće doze s obzirom na neškodljivost i djelotvornost nisu još definirane. Minimalni korisni učinak pospješenja farmakokinetike ritonavirom postiže se njegovim dozama većim od 100 mg dva puta na dan. U slučajevima istodobne primjene ritonavira (100 mg dva puta na dan) i indinavira (800 mg dva puta na dan) savjetuje se oprez jer zbog povećanog rizika od nefrolitijaze.

Nelfinavir

1250 svakih 12h

100 svakih

Nelfinavir

↑ 20

NO

 

 

12h

 

do

 

 

 

 

 

39%

 

 

750, jednokratno

500 svakih

Nelfinavir

NO

 

 

12h

 

 

 

 

 

 

%

 

 

 

 

Ritonavir

Ritonavir povisuje serumske razine nelfinavira zbog inhibicije CYP3A4. Odgovarajuće doze s obzirom na neškodljivost i djelotvornost nisu još definirane. Minimalni korisni učinak pospješenja farmakokinetike ritonavirom postiže se njegovim dozama većim od 100 mg dva puta na dan.

Sakvinavir

1000 svakih 12h

100 svakih 12h

Sakvinavir4

↑ 15

↑ 5 puta

 

 

 

 

puta

 

 

 

 

Ritonavir

 

400 svakih 12h

400 svakih 12h

Sakvinavir4

↑ 17

NO

 

 

 

 

puta

 

 

 

 

Ritonavir

Ritonavir povisuje serumske razine sakvinavira zbog inhibicije CYP3A4. Sakvinavir treba davati samo u kombinaciji s ritonavirom. Ritonavir 100 mg dva puta na dan sa sakvinavirom 1000 mg dva puta na dan osigurava sistemnu izloženost sakvinaviru tijekom 24 sata sličnu ili veću od one koja se postiže sakvinavirom u dozi od 1200 mg triput na dan bez ritonavira.

U kliničkom ispitivanju interakcija rifampicina 600 mg jedanput na dan i sakvinavira 1000 mg s ritonavirom 100 mg dva puta na dan u zdravih dobrovoljaca uočena je hepatocelularna toksičnost s porastom vrijednosti transaminaza do >20 puta iznad gornje granice normale nakon 1-5 dana od početka istodobne primjene. Zbog rizika od teške hepatotoksičnosti, kombinacija sakvinavir/ritonavir ne smije se davati zajedno s rifampicinom.

Daljnje informacije liječnik treba potražiti u Sažetku opisa svojstava lijeka za sakvinavir.

Tipranavir

500 svakih 12h

Tipranavir

↑ 11

↑ 29 puta

 

 

svakih

 

puta

 

 

 

12h

 

 

 

 

 

 

Ritonavir

↓ 40%

NO

Ritonavir povisuje serumske razine tipranavira zbog inhibicije CYP3A. Da bi se osigurao terapijski učinak, tipranavir se mora davati s malim dozama ritonavira. Tipranavir se ne smije koristiti s dozama ritonavira manjima od 200 mg dva puta na dan jer to može utjecati na djelotvornost kombinacije. Daljnje informacije liječnik treba potražiti u Sažetku opisa svojstava lijeka za tipranavir.

NO: nije određivano.

1.Zasniva se na usporedbi među ispitivanjima s 400 mg atazanavira jedanput na dan, u monoterapiji.

2.Zasniva se na usporedbi među ispitivanjima s 1200 mg amprenavira dva puta na dan, u monoterapiji.

3.Zasniva se na usporedbi među ispitivanjima s 800 mg indinavira triput na dan, u monoterapiji.

4.Zasniva se na usporedbi među ispitivanjima sa 600 mg sakvinavira triput na dan, u monoterapiji.

Interakcije lijekova – ritonavir s antiretroviroticima koji nisu inhibitori proteaza

Istodobno

Doza

Doza lijeka

Lijek koji se ispituje

AUC

Cmin

primijenjen

istodobno

NORVIR

 

 

 

i lijek

primijenjeno

(mg)

 

 

 

 

g lijeka (mg)

 

 

 

 

Didanozin

200 svakih 12h

600 svakih

Didanozin

↓ 13%

 

 

12h 2 h

 

 

 

 

 

kasnije

 

 

 

 

Budući da se preporučuje uzimanje ritonavira s hranom, a didanozin se mora uzimati na prazan

 

želudac, između uzimanja dvaju lijekova treba načiniti razmak od 2,5 sata. Doziranje ne treba

 

 

mijenjati.

 

 

 

 

Delavirdin

400 svakih 8h

600 svakih

Delavirdin1

 

 

12h

 

 

 

 

 

 

Ritonavir

↑ 50%

 

 

 

 

 

75%

 

Na temelju usporedbe s povijesnim podacima, čini se da ritonavir ne utječe na farmakokinetiku

 

delavirdina. Pri primjeni u kombinaciji s delavirdinom, možda će trebati razmotriti smanjenje doze

 

ritonavira.

 

 

 

 

Efavirenz

600 svakih 24h

500 svakih

Efavirenz

↑ 21%

 

 

 

12h

 

 

 

 

 

 

Ritonavir

↑ 17%

 

 

Zamijećena je veća učestalost nuspojava (npr. omaglica, mučnina, parestezija) i laboratoriskih

 

 

poremećaja (porast vrijednosti jetrenih enzima) kada se efavirenz davao istodobno s ritonavirom

 

kao antiretrovirusnim lijekom.

 

 

 

Maravirok

100 svakih 12h

100 svakih

Maravirok

↑ 161%

 

 

12h

 

 

28%

 

Ritonavir povisuje serumske razine maraviroka zbog inhibicije CYP3A. Maravirok se može davati

 

s ritonavirom, da se poveća izloženost maraviroku. Za daljnje informacije vidjeti Sažetak opisa

 

svojstava lijeka za maravirok.

 

 

 

Nevirapin

200 svakih 12h

600 svakih

Nevirapin

 

 

12h

 

 

 

 

 

 

Ritonavir

 

Primjena ritonavira istodobno s nevirapinom ne uzrokuje klinički značajne promjene

 

 

farmakokinetike ni nevirapina ni ritonavira.

 

 

Raltegravir

400 jednokratno

100 svakih

Raltegravir

↓ 16%

 

 

12h

 

 

1%

 

Istodobna primjena ritonavira i raltegravira dovodi do blagog sniženja razina raltegravira.

 

Zidovudin

200 svakih 8h

300 svakih 6h

Zidovudin

↓ 25%

NO

Ritonavir može inducirati glukuronidaciju zidovudina, što za posljedicu ima blago sniženje razina zidovudina. Doziranje zbog toga ne treba mijenjati.

NO: nije određivano.

1. Zasniva se na usporedbi paralelnih skupina.

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza

Doza

Utjecaj

Utjecaj

 

istodobno

lijeka

istodobno

istodobno

 

primijenjeno

NORVIR

primijenjeno

primijenjen

 

g lijeka (mg)

(mg)

g lijeka na

og lijeka na

 

 

 

AUC

Cmax

Antagonist alfa1-adrenoreceptora

 

 

 

 

 

 

Alfuzosin

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno bi povećao plazmatske

 

koncentracije alfuzosina te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza

Doza

Utjecaj

 

Utjecaj

 

istodobno

lijeka

istodobno

 

istodobno

 

primijenjeno

NORVIR

primijenjeno

primijenjen

 

g lijeka (mg)

(mg)

g lijeka na

og lijeka na

 

 

 

AUC

 

Cmax

Derivati amfetamina

 

 

 

 

 

 

 

Amfetamin

Ritonavir primijenjen kao antiretrovirusni lijek vjerojatno će inhibirati

 

CYP2D6 te se zbog toga može očekivati povećanje koncentracija

 

amfetamina i njegovih derivata. Preporučuje se pažljivo praćenje

 

terapijskih učinaka i mogućih nuspojava kada se ti lijekovi daju

 

istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom

 

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

 

Analgetici

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Buprenorfin

16 svakih 24h

100 svakih 12h

↑ 57%

↑ 77%

Norbuprenorfin

 

 

 

↑ 33%

↑ 108%

Glukuronidni metaboliti

 

 

 

Porast razina buprenorfina i njegovog djelatnog metabolita u plazmi nije uzrokovao klinički značajne farmakodinamičke promjene u populaciji bolesnika koji su podnosili opioide. Stoga nije nužno prilagođavanje doze ni buprenorfina ni ritonavira kada se ta dva lijeka daju istodobno. Kada se ritonavir daje u kombinaciji s drugim inhibitorom proteaza i buprenorfinom, specifične informacije o doziranju treba potražiti u SPC-u za drugi inhibitor proteaza.

Petidin, piroksikam, propoksifen

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno bi povećao plazmatske

 

koncentracije petidina, piroksikama i propoksifena te je stoga

 

 

kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

 

 

Fentanil

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao

 

 

antiretrovirusni lijek inhibira CYP3A4 te se stoga očekuje da će

 

povećati koncentracije fentanila u plazmi. Preporučuje se pažljivo

 

praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava kada se fentanil daje

Metadon1

istodobno s ritonavirom.

 

 

5, jednokratna doza

500 svakih 12h,

↓ 36%

↓ 38%

Zbog indukcije glukuronidacije, može biti potrebno povećati dozu metadona kada se daje istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem. Dozu treba prilagođavati ravnajući se bolesnikovim kliničkim odgovorom na primjenu metadona.

Morfin

Razine morfina mogu se sniziti zbog indukcije glukuronidacije pri

 

istodobnoj primjeni ritonavira doziranog kao antiretrovirusnog lijeka ili

 

kao farmakokinetičkog pojačivača.

 

 

Antianginici

 

 

 

 

 

 

 

Ranolazin

Zbog inhibicije CYP3A ritonavirom očekuje se povećanje

 

 

koncentracija ranolazina. Istodobna primjena s ranolazinom je

 

 

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

 

Antiaritmici

 

 

 

 

 

 

Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid,

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno povećava koncentracije

flekainid, propafenon, kinidin

amiodarona, bepridila, dronedarona, enkainida, flekainida, propafenona

 

i kinidina te je stoga je kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

 

Digoksin

0,5 jednokratne iv.

300 svakih 12h, 3

↑ 86%

NO

 

doze

dana

 

 

 

0,4 jednokratne

200 svakih 12h, 13

↑ 22%

 

oralne doze

dana

 

 

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza

Doza

Utjecaj

Utjecaj

 

istodobno

lijeka

istodobno

istodobno

 

primijenjeno

NORVIR

primijenjeno

primijenjen

 

g lijeka (mg)

(mg)

g lijeka na

og lijeka na

 

 

 

AUC

Cmax

Ta je interakcija možda posljedica promjene istjecanja digoksina posredovanog P-glikoproteinom pod utjecajem ritonavira doziranog kao antiretrovirusnog lijeka ili kao farmakokinetičkog pojačivača. Povišene razine digoksina uočene u bolesnika koji primaju ritonavir mogu se s vremenom, s razvojem indukcije, sniziti (vidjeti dio 4.4).

Antiastmatici

Teofilin1

3 mg/kg svakih

500 svakih

↓ 43%

 

↓ 32%

 

8h

12h

 

 

 

 

Zbog indukcije CYP1A2 može biti potrebno povećanje doze teofilina

 

kada ga se daje istodobno s ritonavirom.

 

 

Protutumorski lijekovi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afatinib

20 mg,

200 svakih 12h/1h prije

↑ 48%

↑ 39%

 

jednokratna doza

 

 

 

 

 

40 mg,

200 svakih 12h/

↑ 19%

↑ 4%

 

jednokratna doza

istodobna primjena

 

 

 

40 mg,

200 svakih 12h/6h

↑ 11%

↑ 5%

 

jednokratna doza

kasnije

 

 

 

 

Serumske se koncentracije mogu povećati zbog inhibicije proteina

 

rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistant protein, BCRP) i

 

akutne inhibicije P-gp-a uslijed djelovanja ritonavira. Opseg povećanja

 

AUC-a i vrijednosti Cmax ovisi o vremenu primjene ritonavira. Potreban

 

je oprez kada se afatinib primjenjuje zajedno s lijekom Norvir (vidjeti

 

Sažetak opisa svojstava lijeka za afatinib). Nadzirati bolesnike zbog

 

mogućih nuspojava povezanih s afatinibom.

 

 

Ceritinib

Serumske se koncentracije mogu povećati zbog inhibicijskog učinka

 

ritonavira na CYP3A i P-gp. Potreban je oprez kada se ceritinib

 

primjenjuje zajedno s lijekom Norvir. Vidjeti Sažetak opisa svojstava

 

lijeka za ceritinib za preporuke za prilagodbu doze. Nadzirati bolesnike

 

zbog mogućih nuspojava povezanih s ceritinibom.

 

Dasatinib, nilotinib, vinkristin, vinblastin

Serumske se koncentracije mogu povećati pri istodobnoj primjeni

 

ritonavira, zbog čega se može povećati učestalost štetnih događaja.

Antikoagulansi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rivaroksaban

10, jednokratna

↑ 153%

 

↑ 55%

 

doza

svakih12h

 

 

 

 

Inhibicija CYP3A i P-gp je rezultirala povećanjem razina u plazmi te

 

povećanjem farmakodinamičkog učinka rivaroksabana što može

 

dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Stoga se ne preporučuje

 

primjena ritonavira kod bolesnika koji uzimaju rivaroksaban.

Vorapaksar

Serumske se koncentracije mogu povećati zbog inhibicijskog učinka

 

ritonavira na CYP3A. Istodobna primjena vorapaksara i lijeka Norvir

 

se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4 i Sažetak opisa svojstava lijeka za

 

vorapaksar).

 

 

 

 

Varfarin

5, jednokratna

400 svakih

 

 

 

S-varfarin

doza

12h

↑ 9%

 

↓ 9%

R-varfarin

 

 

↓ 33%

 

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza

Doza

Utjecaj

Utjecaj

 

istodobno

lijeka

istodobno

istodobno

 

primijenjeno

NORVIR

primijenjeno

primijenjen

 

g lijeka (mg)

(mg)

g lijeka na

og lijeka na

 

 

 

AUC

Cmax

Zbog indukcije CYP1A2 i CYP2C9 snižavaju se razine R-varfarina, dok je na S-varfarin uočen tek slab farmakokinetički učinak pri istodobnoj primjeni s ritonavirom. Zbog sniženih razina R-varfarina može oslabiti antikoagulacijski učinak te se stoga preporučuje praćenje koagulacijskih parametara kada se varfarin daje istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem.

Antikonvulzivi

Karbamazepin

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek ili kao farmakokinetički

 

pojačivač inhibira CYP3A4 te se zbog toga može očekivati povećanje

 

koncentracija karbamazepina u plazmi. Kada se karbamazepin daje

 

istodobno s ritonavirom preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih

 

učinaka i mogućih nuspojava.

 

 

Divalproeks, lamotrigin, fenitoin

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek ili kao farmakokinetički

 

pojačivač inducira oksidaciju posredovanu enzimom CYP2C9 i

 

glukuronidaciju, zbog čega se očekuje smanjenje koncentracije

 

antikonvulziva u plazmi. Preporučuje se pažljivo praćenje njihovih

 

serumskih razina i terapijskih učinaka kada se ti lijekovi primjenjuju

 

istodobno s ritonavirom. Fenitoin može sniziti razine ritonavira u

 

serumu.

 

 

 

Antidepresivi

 

 

 

 

 

 

Amitriptilin, fluoksetin, imipramin,

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek vjerojatno inhibira

nortriptilin, paroksetin, sertralin

CYP2D6 zbog čega se očekuje povećanje koncentracije imipramina,

 

amitriptilina, nortriptilina, fluoksetina, paroksetina i sertralina.

 

Preporučuje se pažljivo praćenje njihovih serumskih razina i

 

terapijskih učinaka kada se ti lijekovi primjenjuju istodobno s

 

ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom (vidjeti dio 4.4).

Dezipramin

100, jednokratna

500 svakih

↑ 145%

↑ 22%

 

oralna doza

12h

 

 

 

AUC i Cmax 2-hidroksi metabolita smanjile su se, redom, za 15% i

 

67%. Preporučuje se smanjenje doze dezipramina kada se daje

 

istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom.

Trazodon

50, jednokratna

200 svakih

↑ 2,4 puta

↑ 34%

 

doza

12h

 

 

 

Pri primjeni trazodona istodobno s ritonavirom kao antiretrovirusnim

 

lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem zabilježena je

 

povećana učestalost nuspojava povezanih s trazodonom . Ako se

 

trazodon daje istodobno s ritonavirom, tu kombinaciju treba davati

 

oprezno, a trazodon treba početi davati u najmanjoj dozi te pratiti

 

klinički odgovor i podnošljivost.

 

 

Lijekovi za giht

 

 

 

 

Kolhicin

Očekuju se povećane koncentracije kolhicina pri istodobnoj primjeni s

 

ritonavirom.

 

 

 

 

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre liječenih

 

kolhicinom i ritonavirom (inhibicija CYP3A i P-gp) zabilježene su po

 

život opasne i fatalne interakcije lijekova (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

 

Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za kolhicin.

 

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza

Doza

Utjecaj

Utjecaj

 

istodobno

lijeka

istodobno

istodobno

 

primijenjeno

NORVIR

primijenjeno

primijenjen

 

g lijeka (mg)

(mg)

g lijeka na

og lijeka na

 

 

 

AUC

Cmax

Antihistaminici

 

 

 

 

 

 

 

 

Astemizol, terfenadin

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno bi povećao koncentracije

 

astemizola i terfenadina u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti

 

dio 4.3).

 

 

 

 

Feksofenadin

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek ili kao farmakokinetički

 

pojačivač može modificirati istjecanje feksofenadina posredovan P-

 

glikoproteinom, zbog čega će se povećati koncentracije feksofenadina.

 

Povišene razine feksofenadina mogu se s vremenom, s razvojem

 

indukcije, sniziti.

 

 

 

 

Loratadin

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao

 

antiretrovirusni lijek inhibira CYP3A, zbog čega se očekuje

 

povećanjekoncentracije loratadina u plazmi. Kada se loratadin daje

 

istodobno s ritonavirom, preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih

 

učinaka i mogućih nuspojava.

 

 

 

Antiinfektivi

 

 

 

 

 

 

 

 

Fuzidična kiselina

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno povećava koncentracije i

 

fuzidične kiseline i ritonavira u plazmi te je stoga kontraindiciran

Rifabutin1

(vidjeti dio 4.3).

 

 

 

 

150 na dan

500 svakih 12h

↑ 4 puta

↑ 2,5 puta

25-O-dezacetil metabolit rifabutina

 

 

↑ 38 puta

↑ 16 puta

 

Zbog velikog porasta AUC rifabutina, primjena ritonavira kao

 

antiretrovirusnog lijeka ili kao farmakokinetičkog pojačivača

 

istodobno s rifabutinom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Pri

 

primjeni ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača istodobno s

 

određenim IP može biti indicirano smanjenje doze rifabutina na 150

 

mg triput na tjedan. Specifične preporuke treba potražiti u Sažetku

 

opisa svojstava lijeka za određeni inhibitor proteaza. Valja voditi

 

računa i o službenim preporukama za primjereno liječenje tuberkuloze

 

u bolesnika s HIV-infekcijom.

 

 

 

Rifampicin

Premda rifampicin može inducirati metabolizam ritonavira, ograničeni

 

podaci upućuju na to da je pri primjeni ritonavira u velikim dozama

 

(600 mg dva puta na dan) istodobno s rifampicinom dodatni

 

inducirajući učinak rifampicina (povrh učinka samog ritonavira) slab i

 

vjerojatno ne utječe klinički značajno na razine ritonavira pri liječenju

 

velikim dozama ritonavira. Ne zna se utječe li ritonavir na rifampicin.

Vorikonazol

200 svakih

400 svakih 12h

↓ 82%

↓ 66%

 

12h

 

 

 

 

 

200 svakih

100 svakih 12h

↓ 39%

↓ 24%

 

12h

 

 

 

 

 

Primjena ritonavira kao antiretrovirusnog lijeka istodobno s

 

vorikonazolom je kontraindicirana zbog smanjenja koncentracija

 

vorikonazola (vidjeti dio 4.3). Primjenu vorikonazola istodobno s

 

ritonavirom doziranim kao farmakokinetičkim pojačivačem treba

 

izbjegavati, osim ako procjena omjera korist/rizik za bolesnika

 

opravdava primjenu vorikonazola.

 

 

 

Atovakon

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek ili kao farmakokinetički

 

pojačivač inducira glukuronidaciju, zbog čega se očekuje da će

 

smanjiti koncentracije atovakona u plazmi. Kada se atovakon daje

 

istodobno s ritonavirom preporučuje se pažljivo praćenje njegovih

 

serumskih razina i terapijskih učinaka.

 

 

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza

Doza

Utjecaj

Utjecaj

 

istodobno

lijeka

istodobno

istodobno

 

primijenjeno

NORVIR

primijenjeno

primijenjen

 

g lijeka (mg)

(mg)

g lijeka na

og lijeka na

 

 

 

AUC

Cmax

Bedakilin

Ne postoji ispitivanje interakcija samo s ritonavirom. U ispitivanju

 

 

interakcija pojedinačne doze bedakilina i višestrukih doza

 

lopinavira/ritonavira, AUC bedakilina je bio povišen 22%. Ovo

 

povišenje se vjerojatno događa zbog ritonavira i moguć je izraženiji

 

učinak tijekom produljene primjene. Zbog povećanog rizika od

 

nuspojava uzrokovanih bedakilinom, istodobna primjena se mora

 

izbjegavati. Ukoliko korist nadmašuje rizik, prilikom istodobne

 

primjene bedakilina s ritonavirom potreban je oprez. Preporučuje se

 

učestalije praćenje elektrokardiograma i transaminaza (vidjeti dio 4.4

 

te Sažetak opisa svojstava lijeka za bedakilin).

 

 

Klaritromicin

500 svakih 12h

200 svakih

↑ 77%

↑ 31%

14-OH metabolit klaritromicina

 

8h

↓ 100%

↓ 99%

 

 

 

Zbog velike terapijske širine klaritromicina, bolesnicima s urednom

 

funkcijom bubrega dozu ne treba smanjivati. Klaritromicin u dozama

 

većima od 1 g na dan ne treba davati istodobno s ritonavirom

 

doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ni kao farmakokinetičkim

 

pojačivačem. U bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega valja

 

razmotriti smanjivanje doze klaritromicina - bolesnicima s klirensom

 

kreatinina od 30 do 60 ml/min dozu treba smanjiti za 50%, a onima s

 

klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min za 75%.

 

 

Delamanid

Ne postoje ispitivanja interakcija samo s ritonavirom. U ispitivanju

 

interakcija delamanida u dozi od 100 mg dva puta na dan i

 

lopinavira/ritonavira u dozi od 400/100 mg dva puta na dan tijekom 14

 

dana kod zdravih dobrovoljaca, izloženost metabolitu delamanida DM-

 

6705 je bila povišena za 30%. Zbog rizika od produženja QTc

 

intervala povezanog s metabolitom DM-6705, ukoliko je nužna

 

istodobna primjena delamanida i ritonavira, preporučuje se učestalo

 

praćenje EKG-a bolesnika tijekom cijelog razdoblja liječenja

 

delamanidom (vidjeti dio 4.4 i Sažetak opisa svojstava lijeka za

 

delamanid).

 

 

 

 

Eritromicin, itrakonazol

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao

 

antiretrovirusni lijek inhibira CYP3A4, zbog čega se očekuje

 

povećanje koncentracije eritromicina i itrakonazola u plazmi. Kada se

 

eritromicin ili itrakonazol daju istodobno s ritonavirom, preporučuje se

 

pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava.

Ketokonazol

200 na dan

500 svakih

↑ 3,4 puta

↑ 55%

 

 

12h

 

 

 

 

Ritonavir inhibira metabolizam ketokonazola posredovan enzimom

 

CYP3A. Zbog povećane učestalosti nuspojava povezanih s probavnim

 

sustavom i jetrom valja razmotriti smanjivanje doze ketokonazola kada

 

se daje istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim

Sulfametoksazol/trimetoprim2

lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem.

 

 

800/160,

500 svakih

↓ 20% / ↑ 20%

 

jednokratna

12h

 

 

 

 

doza

 

 

 

 

Mijenjanje doze sulfametoksazola/trimetoprima nije nužno pri njihovoj istodobnoj primjeni s ritonavirom.

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza

Doza

Utjecaj

Utjecaj

 

istodobno

lijeka

istodobno

istodobno

 

primijenjeno

NORVIR

primijenjeno

primijenjen

 

g lijeka (mg)

(mg)

g lijeka na

og lijeka na

 

 

 

AUC

Cmax

Antipsihotici/neuroleptici

 

 

 

 

 

 

 

 

Klozapin, pimozid

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno povećava koncentracije

 

klozapina ili pimozida u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti

 

dio 4.3).

 

 

 

 

Haloperidol, risperidon, tioridazin

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao

 

antiretrovirusni lijek vjerojatno inhibira CYP2D6, zbog čega se

 

očekuje povećanje koncentracije haloperidola, risperidona i

 

tioridazina. Kada se ti lijekovi daju istodobno s ritonavirom,

 

preporučuje se pažljivo praćenje njihovih terapijskih učinaka i

 

mogućih nuspojava.

 

 

 

Lurasidon

Zbog inhibicije CYP3A ritonavirom, očekuje se povećanje

 

koncentracija lurasidona. Istodobna primjena s lurasidonom je

 

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

 

 

Kvetiapin

Zbog inhibicije CYP3A ritonavirom, očekuje se povećanje

 

koncentracija kvetiapina. Istodobna primjena lijeka Norvir i kvetiapina

 

je kontraindicirana jer može povećati s kvetiapinom povezanu

 

toksičnost (vidjeti dio 4.3).

 

 

 

β2-agonist (dugodjelujući)

 

 

 

 

 

 

 

Salmeterol

Ritonavir inhibira CYP3A4 te se stoga očekuje znatan porast

 

 

koncentracija salmeterola u plazmi. Stoga se istodobna primjena ne

 

preporučuje.

 

 

 

 

Antagonisti kalcijevih kanala

 

 

 

 

 

 

 

Amlodipin, diltiazem, nifedipin

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao

 

 

antiretrovirusni lijek inhibira CYP3A4, zbog čega se očekuje

 

povećanje koncentracije antagonista kalcijevih kanala u plazmi. Kada

 

se ti lijekovi daju istodobno s ritonavirom, preporučuje se pažljivo

 

praćenje njihovih terapijskih učinaka i mogućih nuspojava.

Antagonisti endotelinskih receptora

 

 

 

 

 

 

 

 

Bosentan

Istodobna primjena bosentana i ritonavira može povećati maksimalne

koncentracije bosentana u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax) i

 

 

površinu ispod krivulje (AUC)

 

 

 

Riocigvat

Serumske se koncentracije mogu povećati zbog inhibicijskog učinka

ritonavira na CYP3A i P-gp. Istodobna primjena riocigvata i lijeka

 

 

Norvir se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4 i Sažetak opisa svojstava

 

lijeka za riocigvat).

 

 

 

 

Derivati ergota

 

 

 

 

 

 

 

Dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin,

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno povećava koncentracije

 

metilergonovin

derivata ergota u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

GI propulziv

 

 

 

 

 

 

 

Cisaprid

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno bi povećao koncentracije

 

 

cisaprida u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

 

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza

Doza

Utjecaj

Utjecaj

 

istodobno

lijeka

istodobno

istodobno

 

primijenjeno

NORVIR

primijenjeno

primijenjen

 

g lijeka (mg)

(mg)

g lijeka na

og lijeka na

 

 

 

AUC

Cmax

Inhibitori proteaze HCV-a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Simeprevir

200 jedanput na dan 100 svakih 12h ↑ 7,2 puta

↑ 4,7 puta

 

Ritonavir inhibira CYP3A4 što dovodi do povećanja koncentracije

 

simeprevira u plazmi. Istodobna primjena ritonavira i simeprevira se ne

 

preporučuje.

 

 

 

 

 

Inhibitori reduktaze HMG Co-A

 

 

 

 

 

 

 

 

Atorvastatin, fluvastatin, lovastatin,

Očekuje se da će se koncentracije inhibitora HMG-CoA reduktaze u

 

pravastatin, rosuvastatin, simvastatin

plazmi, koji su izrazito ovisni o metabolizmu posredovanom enzimima

 

CYP3A , poput lovastatina i simvastatina, znatno povećati pri njihovoj

 

istodobnoj primjeni s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim

 

lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem. Budući da povećane

 

koncentracija lovastatina i simvastatina mogu u bolesnika izazvati

 

sklonost k pojavi miopatija, uključujući rabdomiolizu, kombinacija tih

 

lijekova s ritonavirom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

Atorvastatin je manje ovisan o metabolizmu posredovanom enzimima

 

CYP3A. Iako eliminacija rosuvastatina ne ovisi o CYP3A, prijavljena

 

je povećana izloženost rosuvastatinu pri njegovoj istodobnoj primjeni s

 

ritonavirom. Mehanizam te interakcije nije jasan, no možda je riječ o

 

inhibiciji prijenosnika. Kada se daju istodobno s ritonavirom doziranim

 

kao antiretrovirusnim lijekom ili kao s farmakokinetičkim pojačivačem,

 

atorvastatin ili rosuvastatin treba davati u najmanjim mogućim dozama.

 

Metabolizam pravastatina ni fluvastatina ne ovisi o CYP3A, te se ne

 

očekuje njihova interakcija s ritonavirom. Ako je indicirano liječenje

 

inhibitorom HMG-CoA reduktaze, preporučuje se pravastatin ili

 

fluvastatin.

 

 

 

 

 

Hormonski kontraceptivi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Etinilestradiol

50 µg,

500 svakih

↓ 40%

↓ 32%

 

jednokratna doza

12h

 

 

 

 

 

Zbog smanjenja koncentracija etinilestradiola valja razmotriti korištenje

 

mehaničkih ili drugih nehormonskih metoda kontracepcije pri

 

istodobnoj primjeni ritonavira kao antiretrovirusnog lijeka ili kao

 

farmakokinetičkog pojačivača. Ritonavir vjerojatno mijenja profil

 

uterinog krvarenja i smanjuje učinkovitost kontraceptiva koji

 

sadržavaju estradiol (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Imunosupresivi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ciklosporin, takrolimus, everolimus

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao

 

antiretrovirusni lijek inhibira CYP3A4, zbog čega se očekuje povećanje

 

koncentracije ciklosporina, takrolimusa i everolimusa u plazmi. Kada se

 

ti lijekovi daju istodobno s ritonavirom, preporučuje se pažljivo

 

praćenje njihovih terapijskih učinaka i mogućih nuspojava.

 

Inhibitori fosfodiesteraze (PDE5)

Avanafil

50, jednokratna

600 svakih 12 h

↑ 13 puta

↑ 2.4 puta

doza

 

 

 

Istodobna primjena avanafila sa ritonavirom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3)

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza

Doza

Utjecaj

Utjecaj

 

istodobno

lijeka

istodobno

istodobno

 

primijenjeno

NORVIR

primijenjeno

primijenjen

 

g lijeka (mg)

(mg)

g lijeka na

og lijeka na

 

 

 

AUC

Cmax

Sildenafil

100, jednokratna

500 svakih

↑ 11 puta

↑ 4 puta

 

 

doza

12h

 

 

 

Pri primjeni sildenafila za liječenje erektilne disfunkcije istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem nužan je oprez, a sildenafil se ni u kojem slučaju ne smije davati u dozama većima od 25 mg u 48 sati

(vidjeti i dio 4.4). Istodobna primjena sildenafila s ritonavirom je kontraindicirana u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom

(vidjeti dio 4.3).

Tadalafil

20, jednokratna

200 svakih

↑ 124%

 

doza

12h

 

 

 

Tadalafil za liječenje erektilne disfunkcije istodobno s ritonavirom kao

 

antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem treba

 

davati oprezno, u manjim dozama, ne većima od 10 mg tadalafila svaka

 

72 sata i uz pažljivije praćenje mogućih nuspojava (vidjeti dio 4.4).

 

Kada se tadalafil primjenjue istodobno s ritonavirom kod bolesnika s

 

plućnom arterijskom hipertenzijom, treba pogledati Sažetak opisa

 

svojstava lijeka za tadalafil.

 

 

Vardenafil

5, jednokratna

600 svakih

↑ 49 puta

↑ 13 puta

 

doza

12h

 

 

 

Istodobna primjena vardenafila sa ritonavirom je kontraindicirana

 

(vidjeti dio 4.3)

 

 

 

Sedativi/hipnotici

 

 

 

 

 

 

Klorazepat, diazepam, estazolam,

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno povećava koncentracije

flurazepam, oralni i parenteralni midazolam

klorazepata, diazepama, estazolama i

flurazepam u plazmi te je stoga

 

kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

 

 

 

Midazolam se opsežno metabolizira putem CYP3A4. Pri njegovoj

 

primjeni istodobno s lijekom Norvir moguć je velik porast

 

 

koncentracije tog benzodiazepina. Ispitivanje interakcija pri istodobnoj

 

primjeni lijeka Norvir i benzodiazepina nije provedeno. Na temelju

 

podataka o drugim inhibitorima CYP3A4, očekuje se da bi

 

 

koncentracije midazolama u plazmi bile značajno veće pri njegovoj

 

oralnoj primjeni. Stoga se Norvir ne smije davati istodobno s

 

midazolamom koji se uzima oralno (vidjeti dio 4.3), a pri korištenju

 

lijeka Norvir istodobno s midazolamom za parenteralnu primjenu nužan

 

je oprez. Podaci o istodobnoj primjeri parenteralnog midazolama s

 

drugim inhibitorima proteaza upućuju na to da se razine midazolama u

 

plazmi mogu povećati 3-4 puta. Ako se Norvir daje istodobno s

 

parenteralnim midazolamom, to treba činiti u jedinici za intenzivnu skrb

 

(intensive care unit, ICU) ili u sličnim uvjetima u kojima je moguće

 

pažljivo kliničko praćenje i pružanje primjerene skrbi u slučaju

 

depresije dišnog sustava i/ili produžene sedacije. Valja razmotriti

 

prilagođavanje doze midazolama, posebno ako se daje više od jedne

 

doze midazolama.

 

 

 

Triazolam

0,125,

200, 4 doze

↑ > 20 puta

↑ 87%

 

jednokratna doza

 

 

 

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno bi povisio koncentracije triazolama u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza

Doza

Utjecaj

Utjecaj

 

istodobno

lijeka

istodobno

istodobno

 

primijenjeno

NORVIR

primijenjeno

primijenjen

 

g lijeka (mg)

(mg)

g lijeka na

og lijeka na

 

 

 

AUC

Cmax

Petidin

50, jednokratna

500 svakih

↓ 62%

↓ 59%

 

Metabolit norpetidin

oralna doza

12h

↑ 47%

↑ 87%

 

 

 

Istodobna primjena petidina i ritonavira je kontraindicirana zbog

 

povećanih koncentracija metabolita norpetidina, koji djeluje kao

 

analgetik i kao stimulator središnjeg živčanog sustava (central nervous

 

system, CNS). Povećane koncentracije norpetidina mogu povećati rizik

 

od učinaka na CNS (npr. od napadaja); vidjeti dio 4.3.

 

 

Alprazolam

1, jednokratna

200 svakih

↑2,5 puta

 

doza

12h, 2 dana

 

 

 

 

 

500 svakih

↓ 12%

↓ 16%

 

 

12h, 10 dana

 

 

 

Metabolizam alprazolama bio je inhibiran nakon uvođenja ritonavira.

Nakon primjene ritonavira tijekom 10 dana više nije bilo inhibicijskog učinka. Ako se alprazolam daje istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem, nužan je oprez tijekom prvih nekoliko dana, dok ne nastupi indukcija metabolizma alprazolama.

Buspiron

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač

ili kao

 

antiretrovirusni lijek inhibira CYP3A te se zbog toga može očekivati

 

povećanje koncentracija buspirona u plazmi. Kada se buspiron daje

 

istodobno s ritonavirom preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih

 

učinaka i mogućih nuspojava.

 

 

Sredstva za spavanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zolpidem

200, 4 doze

↑ 28%

↑ 22%

 

Zolpidem i ritonavir mogu se davati istodobno, uz pažljivo praćenje

 

radi sprečavanja eventualnih pretjeranih sedacijskih učinaka.

Sredstva za odvikavanje od pušenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bupropion

100 svakih

↓ 22%

↓ 21%

 

 

12h

 

 

 

600 svakih

↓ 66%

↓ 62%

 

 

12h

 

 

 

Bupropion se prvenstveno metabolizira putem CYP2B6. Pri istodobnoj

 

primjeni bupropiona s višekratnim dozama ritonavira očekuje se

 

smanjenje razina bupropiona. Misli se da ti učinci odražavaju indukciju

 

metabolizma bupropiona. No kako se pokazalo da

ritonavir i inhibira

 

aktivnost CYP2B6 in vitro, ne smije se premašiti preporučena doza

 

bupropiona. Za razliku od dugotrajne primjene ritonavira, nije bilo

 

značajne interakcije s bupropionom pri kratkotrajnoj primjeni ritonavira

 

u malim dozama (200 mg dva puta na dan tijekom 2 dana), što upućuje

 

na to da su se koncentracije bupropiona počinju smanjivati nekoliko

 

dana nakon uvođenja ritonavira.

 

 

Steroidi

 

 

 

 

 

 

Inhalacijski, injekcijski ili intranazalni

Sistemni učinci kortikosteroida uključuju Cushingov sindrom i

flutikazonpropionat, budezonid,

supresiju nadbubrežnih žlijezda (u gornjem se ispitivanju pokazalo da

triamcinolon

su se razine kortizola u plazmi snizile za 86%) prijavljeni su u

 

bolesnika koji su primali ritonavir i inhalacijski ili intranazalni

 

flutikazonpropionat; sličnih bi učinaka moglo biti i pri primjeni drugih

 

kortikosteroida koji se metaboliziraju putem CYP3A, npr. pri primjeni

 

budezonida i triamcinolona. Slijedom toga, istodobna primjena

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobno primijenjeni lijek

Doza

Doza

Utjecaj

Utjecaj

 

istodobno

lijeka

istodobno

istodobno

 

primijenjeno

NORVIR

primijenjeno

primijenjen

 

g lijeka (mg)

(mg)

g lijeka na

og lijeka na

 

 

 

AUC

Cmax

ritonavira doziranog kao antiretrovirusnog lijeka ili kao farmakokinetičkog pojačivača i tih glukokortikoida se ne preporučuje, osim ako očekivana korist od liječenja nadmašuje rizik od sistemnih učinaka kortikosteroida (vidjeti dio 4.4). Valja razmotriti smanjivanje doze glukokortikoida i pažljivo pratiti lokalne i sistemne učinke, ili prijeći na primjenu glukokortikoida koji nije supstrat enzima CYP3A4

(npr. beklometazon). Nadalje, u slučaju obustave glukokortikoida može se pokazati potrebnom progresivno smanjivanje doze tijekom dužeg vremenskog razdoblja.

Deksametazon

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao

 

 

antiretrovirusni lijek inhibira CYP3A te se zbog toga može očekivati

 

povećanje koncentracija deksametazona u plazmi. Kada se

 

 

deksametazon daje istodobno s ritonavirom preporučuje se pažljivo

 

praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava.

 

Prednizolon

200 svakih 12h

↑ 28%

↑ 9%

Kada se prednizolon daje istodobno s ritonavirom preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava. AUC prednizolonova metabolita povećala se, redom, za 37% i 28% 4 i 14 dana nakon uvođenja ritonavira.

NO: nije određivano.

1. Zasnovano na usporedbi paralelnih skupina. 2.Sulfametoksazol se davao istodobno s trimetoprimom.

Prijavljeni su srčani i neurološki događaji kada se ritonavir davao istodobno s dizopiramidom, meksiletinom ili nefazodonom. Mogućnost interakcija među tim lijekovima ne može se isključiti.

Osim gore navedenih interakcija, budući da se ritonavir u visokom stupnju veže na proteine, treba imati na umu i mogućnost pojačanih terapijskih i toksičnih učinaka zbog istiskivanja na proteine vezanih lijekova primijenjenih istodobno s ritonavirom.

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač

Važne informacije o interakcijama među lijekovima kada se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač mogu se naći i u Sažetku opisa svojstava lijeka za inhibitor proteaze koji se istodobno primjenjuje.

Inhibitori protonske crpke i antagonisti H2-receptora

Inhibitori protonske crpke i antagonisti H2-receptora (npr. omeprazol i ranitidin) mogu smanjiti koncentracije istodobno primijenjenih inhibitora proteaza. Za specifične informacije o utjecaju istodobne primjene pripravaka koji smanjuju kiselost vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za inhibitor proteaze koji se istodobno daje. Na temelju ispitivanja interakcija inhibitora proteaza pospješenih ritonavirom (lopinavir/ritonavir, atazanavir), pri istodobnoj primjeni omeprazola ili ranitidina ne mijenja se značajno učinkovitost ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača, unatoč blagoj promjeni izloženosti (za oko 6%-18%).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ritonaviru je tijekom trudnoće bio izložen velik broj žena (6100 živorođene djece); od njih je 2800 živorođene djece bilo izloženo ritonaviru tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Ti se podaci pretežno odnose na slučajeve u kojima se ritonavir davao u kombinaciji s drugim lijekom, ne u

terapijskim dozama već u manjim dozama, kao pojačivač farmakokinetike drugih IP. Prema tim podacima, stopa porođajnih defekata nije bila veća od one zabilježene u općoj populaciji. Podaci dobiveni u životinja pokazali su reprodukcijsku toksičnost (vidjeti dio 5.3). Norvir se može primjenjivati tijekom trudnoće ako je to klinički potrebno.

Ritonavir ima nepoželjne interakcije s oralnim kontraceptivima. Stoga se za vrijeme liječenja treba koristiti drugom djelotvornom i pouzdanom metodom kontracepcije.

Dojenje

Ograničeni objavljeni podaci pokazuju da je ritonavir prisutan u majčinom mlijeku.

Nema informacija o učincima ritonavira na dojenčad niti o učincima lijeka na proizvodnju mlijeka. Zbog mogućnosti (1) prijenosa HIV-a (u HIV-negativne dojenčadi), (2) razvoja virusne rezistencije (u HIV-pozitivne dojenčadi) i (3) pojave ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, žene zaražene HIV-om ne smiju ni pod kojim uvjetima dojiti svoju djecu ako primaju Norvir.

Plodnost

Podaci o učinku ritonavira na plodnost u ljudi nisu dostupni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke ritonavira na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nisu provedena. Omaglica je poznata nuspojava o kojoj valja voditi računa pri upravljanju vozilima i radu sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač

Nuspojave povezane s primjenom ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača ovise o određenom istodobno primijenjenom IP-. Za informacije o nuspojavama vidjeti SPC za određeni istodobno primijenjeni IP.

Ritonavir doziran ako antiretrovirusni lijek

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i iz postmarketinškog praćenja kod odraslih bolesnika

Najčešće zabilježene nuspojave među bolesnicima koji su uzimali ritonavir sam ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima bili su poremećaji probavnog sustava (uključujući proljev, mučninu, povraćanje, bol u gornjem i donjem abdomenu, neurološki poremećaji (uključujući paresteziju i oralnu paresteziju) i umor/astenija.

Tablični prikaz nuspojava

Niže su navedene prijavljene nuspojave umjerene do velike jačine, koje su moguće ili vjerojatno bile povezane s ritonavirom. Unutar svake skupine prema učestalosti, nuspojave su navedene padajućim slijedom prema njihovoj ozbiljnosti: vrlo često (> 1/10); često (> 1/100 i < 1/10); manje često

(> 1/1000 i < 1/100); rijetko (> 1/10,000 i < 1/1,000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Događaji nepoznate učestalosti su oni prijavljeni praćenjem nakon stavljanja lijeka u promet.

Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet

Sustav organa

Učestalost

Nuspojava

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često

Smanjeni broj leukocita, snižena vrijednost

 

 

hemoglobina, smanjeni broj neutrofila,

 

 

povećani broj eozinofila, trombocitopenija

 

Manje često

Povećani broj neutrofila

Poremećaji imunološkog sustava

Često

Preosjetljivost, uključujući urtikariju i edem

 

 

lica.

 

Rijetko

Anafilaksija

Poremećaju metabolizma i prehrane

Često

Hiperkolesterolemija, hipertrigliceridemija,

 

 

giht, edem i periferni edem, dehidracija

 

 

(uglavnom povezana sa simptomima od

 

 

strane probavnog sustava)

 

Manje često

Dijabetes melitus

 

Rijetko

Hiperglikemija

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često

Disgeuzija, cirkumoralna i periferna

 

 

parestezija, omaglica, periferna neuropatija

 

Često

Nesanica, anksioznost, konfuzija, poremećaj

 

 

pažnje, sinkopa, napadaji

Poremećaji oka

Često

Zamagljen vid

 

 

 

Srčani poremećaji

Manje često

Infarkt miokarda

 

 

 

Krvožilni poremećaji

Često

Hipertenzija, hipotenzija uključujući

 

 

ortostatsku hipotenziju, periferna hladnoća.

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

Vrlo često

Faringitis, orofaringalna bol, kašalj

sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

Bol u gornjem i donjem abdomenu, mučnina,

 

 

proljev (uključujući teški proljev s

 

 

elektrolitskim disbalansom), povraćanje,

 

 

dispepsija

 

Često

Anoreksija, flatulencija, ulceracija usne

 

 

šupljine, gastrointestinalno krvarenje,

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest,

 

 

pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči

Često

Hepatitis (uključujući povišenje AST-a,

 

 

ALT-a i GGT-a), povišenje bilirubina u krvi

 

 

(uključujući žuticu)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često

Pruritus, osip (uključujući eritematozni i

 

 

makulopapularni)

 

Često

Akne

 

Rijetko

Stevens-Johnsonov sindrom, toksična

 

 

epidermalna nekroliza (TEN)

Poremećaji mišićno-koštanog

Vrlo često

Artralgija i bol u leđima

sustava i vezivnog tkiva

Često

Miozitis, rabdomioliza, mialgija,

 

 

miopatija/povišenje CK

Poremećaji bubrega i mokraćnog

Često

Povećano mokrenje, oštećenje bubrega (npr.

sustava

 

oligurija, povišen kreatinin)

 

Manje često

Akutno zatajenje bubrega

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava

Često

Menoragija

i dojki

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Vrlo često

Umor uključujući asteniju, crvenilo uz

mjestu primjene

 

osjećaj vrućine

 

Često

Vrućica, gubitak tjelesne težine

Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet

Sustav organa

Učestalost

Nuspojava

 

 

 

Pretrage

Često

Povišena vrijednost amilaze, snižene

 

 

vrijednosti slobodnog i ukupnog tiroksina

 

Manje često

Povišena vrijednost glukoze, povišena

 

 

vrijednost magnezija, povišena vrijednost

 

 

alkalne fosfataze

Opis odabranih nuspojava

U bolesnika koji su uzimali ritonavir sam ili u kombinaciji s drugim antiretroviroticima, zabilježena su povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza više nego peterostruko od gornje granice normale, hepatitis i žutica.

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi

(vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s HIV-infekcijom i teškom imunodeficijencijom može se, na početku kombiniranog antiretrovirusnog liječenja (engl. CART, combination antiretroviral therapy) javiti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest) su također zabilježeni; no zabilježeno je varijabilno vrijeme nastupa poremećaja koje može nastupiti i više mjeseci nakon započinjanja liječenja (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika koji su primali ritonavir uočena je pojava pankreatitisa, uključujući bolesnike koji su razvili hipertrigliceridemiju. Neki su slučajevi završili smrtnim ishodom. Bolesnici s uznapredovalom

HIV bolesti mogu biti izloženi većem riziku od povišenja razine triglicerida i pankreatitisa (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV-infekcijom i u bolesnika na dugotrajnom kombiniranom antiretrovirusnom liječenju (CART). Učestalost te nuspojave nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni profil lijeka Norvir u djece u dobi od dvije godine i starijoj je sličan onom u odraslih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Iskustva s predoziranjem ritonavirom u ljudi su ograničena. Jedan je bolesnik u kliničkom ispitivanju uzimao 1500 mg ritonavira na dan tijekom dva dana i prijavio pojavu parestezije, koja je prošla nakon smanjivanja doze. Prijavljen je slučaj zatajenja bubrega s eozinofilijom.

Među znakove toksičnosti zamijećene u životinja (miševi i štakori) ubrajaju se smanjena aktivnost, ataksija, dispneja i tremori.

Liječenje

Nema specifičnog antidota za predoziranje ritonavirom. Liječenje predoziranja ritonavirom treba se sastojati od općih potpornih mjera, uključujući praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog stanja bolesnika. Zbog karakteristika topivosti i mogućnosti transintestinalne eliminacije, predlaže se da liječenje predoziranja uključuje i ispiranje želuca te primjenu aktivnog ugljena. Budući da se ritonavir opsežno metabolizira u jetri i da se u visokom stupnju veže na proteine, dijaliza vjerojatno ne bi značajnije pomogla u uklanjanju lijeka.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antivirotici za sistemnu primjenu, inhibitori proteaza ATK oznaka: J05AE03

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač

Pospješivanje farmakokinetike pomoću ritonavira zasniva se na njegovoj aktivnosti kao snažnog inhibitora metabolizma putem CYP3A. Stupanj pospješenja ovisi o metaboličkom putu istodobno primijenjenog inhibitora proteaza i o utjecaju istodobno primijenjenog inhibitora proteaza na metabolizam ritonavira. Maksimalna inhibicija metabolizma istodobno primijenjenog inhibitora proteaza općenito se postiže dozama ritonavira od 100 mg na dan do 200 mg dva puta na dan i ovisi o istodobno primijenjenom inhibitoru proteaza. Za dodatne informacije o utjecaju ritonavira na metabolizam istodobno primijenjenog inhibitora proteaza vidjeti dio 4.5 i pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za odgovarajući istodobno primijenjeni IP.

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek

Ritonavir je oralno djelatni peptidomimetički inhibitor aspartil-proteaza virusa HIV-1 i HIV-2. Inhibicijom HIV-proteaze, taj enzim više ne može razgrađivati prekursor poliproteina gag-pol, zbog

čega se stvaraju HIV-čestice nezrele morfologije, koje nisu sposobne pokretati nove cikluse infekcije. Ritonavir posjeduje selektivan afinitet za HIV-proteazu, a ima slabu sposobnost inhibicije ljudskih aspartil-proteaza.

Ritonavir je bio prvi inhibitor proteaza (odobren 1996.) čija je učinkovitost dokazana u ispitivanju s kliničkim ishodom. No zahvaljujući tome što djeluje inhibicijski na metabolizam, ritonavir se u kliničkoj praksi pretežno koristi kao farmakokinetički pojačivač (vidjeti dio 4.2).

Učinci na elektrokardiogram

U randomiziranom, placebom i aktivno (moksifloksacin 400 mg jedanput na dan) nadziranom , ukriženom ispitivanju u 45 zdravih odraslih osoba, s 10 mjerenja tijekom 12 sati trećeg dana ispitivanja evaluiran je QTcF interval. Maksimalna razlika srednje vrijednosti (gornja granica 95%- tnog intervala pouzdanosti) QTcF-a u odnosu na placebo iznosila je 5,5 (7,6) pri dozi ritonavira od 400 mg dva puta na dan. Izloženost ritonaviru 3. dan ispitivanja bila je, u stanju dinamičke ravnoteže

1,5 puta veća od one pri dozi od 600 mg ritonavira dva puta na dan. Ni u jednog ispitanika QTcF-a se nije produžio za više od ≥ 60 msec u odnosu na početnu vrijednost, niti je QTcF-interval premašivao potencijalno klinički značajni prag od 500 msec.

U ispitanika koji su primali ritonavir u istom je ispitivanju trećeg dana uočeno i umjereno produženje PR-intervala. Srednje vrijednosti promjena PR-intervala u odnosu na početne kretale su se u rasponu od 11,0 do 24,0 msec tijekom razdoblja od 12 sati nakon uzimanja doze. Maksimalni PR-interval iznosio je 252 msec i nije zabilježen nijedan srčani blok drugog ili trećeg stupnja (vidjeti dio 4.4).

Rezistencija

Izolati virusa HIV-1 rezistentni na ritonavir nađeni su in vitro, i izdvojeni od bolesnika liječenih terapijskim dozama ritonavira.

Smanjenje antiretrovirusne aktivnosti ritonavira prvenstveno je povezano s mutacijama proteaze

V82A/F/T/S i I84V. Nakupljanje ostalih mutacija u genu za proteazu (uključujući položaje 20, 33, 36, 46, 54, 71 i 90) također može doprinijeti rezistenciji na ritonavir. Općenito, s nakupljanjem mutacija povezanih s rezistencijom na ritonavir, zbog križne se rezistencije smanjuje i osjetljivost na druge IP.

Specifične informacije o mutacijama gena za proteaze povezanih sa smanjenim odgovorom na određene inhibitore proteaza treba potražiti u Sažetku opisa svojstava lijeka ili službenim ažuriranim podacima za te lijekove.

Klinički podaci o farmakodinamici

Učinci ritonavira (samog ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima) na biološke biljege bolesti, poput broja CD4 stanica i virusne RNA, evaluirani su u nekoliko ispitivanja provedenih u bolesnika s HIV-1 infekcijama. U nastavku su navedeni rezultati najvažnijih ispitivanja.

Primjena u odraslih

Kontrolirano ispitivanje dovršeno 1996. godine, s ritonavirom kao dopunskim lijekom u liječenju bolesnika s HIV-1 infekcijama prethodno opsežno liječenima analozima nukleozida i s brojem CD4- stanica na početku ispitivanja ≤ 100/l, pokazalo je smanjenje stope smrtnosti i događaja kojima se definira AIDS. Srednja prosječna promjena razina HIV RNA nakon 16 tjedana u odnosu na početno stanje iznosila je -0,79 log10 (maksimalno srednje smanjenje: 1,29 log10) u skupini liječenoj ritonavirom, u usporedbi s -0.01 log10 u kontrolnoj skupini. Najčešće korišteni nukleozidi u tom ispitivanju bili su zidovudin, stavudin, didanozin i zalcitabin.

U ispitivanju dovršenom 1996. godine, u bolesnika s manje uznapredovalom HIV-1 infekcijom (CD4: 200-500 stanica/l) bez prethodnog antiretrovirusnog liječenja, ritonavir u kombinaciji sa zidovudinom i ritonavir u monoterapiji, smanjio je broj virusnih čestica u plazmi i povećao broj

CD4stanica. Srednja prosječna promjena razine HIV RNA nakon 48 tjedana u odnosu na početno stanje iznosila je -0,88 log10 u skupine liječene ritonavirom i -0,66 log10 u skupine koja je primala ritonavir + zidovudin, a -0,42 log10 u skupine koja je primala samo zidovudin.

Opravdanost daljnjeg liječenja ritonavirom valja procijeniti na temelju određivanja broja virusnih jedinica jer postoji mogućnost pojave rezistencije, kao što je opisano u dijelu 4.1. Terapijske indikacije.

Pedijatrijska primjena

U otvorenom ispitivanju dovršenom 1998. godine u HIV-om zaražene klinički stabilne djece, uočena je statistički značajna razlika (P=0,03) u razinama mjerljive RNA u korist trojne terapije (ritonavir, zidovudin i lamivudin) nakon 48 tjedana liječenja.

U ispitivanju dovršenom 2003. godine, 50 djece u dobi od 4 tjedna do 2 godine, zaražene virusom HIV-1, koja prethodno nisu primala ni inhibitor proteaza ni lamivudin, dobivala su ritonavir 350 ili 450 mg/m2 svakih 12 sati istodobno sa zidovudinom 160 mg/m2 svakih 8 sati i lamivudinom 4 mg/kg svakih 12 sati. Intent-to-treat (ITT) analiza pokazala je da se broj kopija HIV-1 RNA smanjio na

≤ 400/ml u 73% bolesnika nakon 16 tjedana, a u 36% bolesnika nakon 104 tjedna. Odgovor je bio sličan pri obje sheme doziranja i bez obzira na dob.

U ispitivanju dovršenom 2000. godine, 76 djece u dobi od 6 mjeseci do 12 godina, zaražene virusom HIV-1, koja prethodno nisu primala ni inhibitor proteaza ni lamivudin ni stavudin, dobivalo je

ritonavir 350 ili 450 mg/m2 svakih 12 sati istodobno s lamivudinom i stavudinom. ITT analiza je pokazala da se broj kopija HIV-1 RNA nakon 48 tjedana smanjio na ≤ 400/ml u, redom, 50% i 57%

bolesnika koji su primali 350 odnosno 450 mg/m2 ritonavira.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Budući da nema ritonavira za parenteralnu primjenu, stupanj apsorpcije ni apsolutna bioraspoloživost nisu određeni. Farmakokinetika ritonavira tijekom višekratnog doziranja ispitana je u odraslih dobrovoljaca zaraženih HIV-om koji nisu bili natašte. Nakupljanje ritonavira nakon višekratnog doziranja bilo je malo slabije nego što se predviđalo na temelju podataka dobivenih jednokratnim doziranjem, zbog prividnog klirensa (Cl/F) ovisnog o vremenu i o dozi. Najniže koncentracije ritonavira nakon primijenjene doze s vremenom su se smanjivale, možda zbog indukcije enzima, no

čini se da su se do kraja drugog tjedna stabilizirale. Vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije

(Tmax) ostalo je nepromijenjeno, na otprilike 4 sata, pri primjeni rastućih doza. Bubrežni je klirens iznosio prosječno manje od 0,1 l/h i bio je razmjerno konstantan u cijelom rasponu doza.

Farmakokinetički pokazatelji praćeni pri različitim shemama doziranja ritonavira samog prikazani su u tablici niže. Koncentracije ritonavira u plazmi nakon primjene jednokratne doze u tableti od 100 mg bile su slične onima nakon primjene doze od 100 mg u mekoj želatinskoj kapsuli, uzetima s hranom.

Shema doziranja ritonavira

 

100 mg

100 dva puta

200 mg

200 mg dva

600 mg dva

 

jedanput na

na dan1

jedanput na

puta na dan

puta na dan

 

dan

 

dan

 

 

 

Cmax

0,84

± 0,39

0,89

3,4 ± 1,3

4,5 ± 1,3

11,2 ± 3,6

(mikrogram/ml)

 

 

 

 

 

 

 

Ctrough

0,08

± 0,04

0,22

0,16 ± 0,10

0,6 ± 0,2

3,7

± 2,6

(mikrogram/ml)

 

 

 

 

 

 

 

AUC12 ili 24

6,6

± 2,4

6,2

20,0 ± 5,6

21,92 ± 6,48

77,5

± 31,5

(mikrogram•h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

t½ (h)

 

~5

~5

~4

~8

~3 do 5

Cl/F (L/h)

17,2 ± 6,6

16,1

10,8 ± 3,1

10,0 ± 3,2

8,8

± 3,2

1 Vrijednosti izražene kao geometrijske sredine. Napomena: u svim shemama doziranja ritonavir se uzimao nakon jela.

Učinak hrane na apsorpciju nakon oralne primjene

Hrana malo smanjuje bioraspoloživost Norvir tableta. Primjena jednokratne doze od 100 mg Norvir tablete s umjereno masnom hranom (857 kcal, 31% kalorija iz masnoća) i hranom s visokim sadržajem masti (907 kcal, 52% kalorija iz masnoća) bila je povezana s srednjim smanjenjem AUC i

Cmax ritonavira za 20%-23%.

Distribucija

Volumen distribucije (VB/F) ritonavira je približno 20-40 l nakon jednokratne doze od 600 mg. Oko 98-99% ritonavira u ljudskoj plazmi veže se na proteine i to je vezanje nepromijenjeno u rasponu koncentracija od 1,0 do 100 g /ml. Ritonavir se i na alfa1-kiseli glikoprotein (alpha 1-acid glycoprotein, AAG) i na ljudski serumski albumin (human serum albumin, HSA) veže usporedivim afinitetom.

Ispitivanja distribucije 14C-obilježenog ritonavira po tkivima štakora pokazala su najviše koncentracije ritonavira u jetri, nadbubrežnim žlijezdama, gušterači, bubrezima i štitnjači. Omjer tkivo:plazma od oko 1, izmjeren u limfnim čvorovima štakora, upućuje na to da se ritonavir distribuira u limfna tkiva.

Ritonavir minimalno prodire u mozak.

Metabolizam

Zabilježeno je da se ritonavir opsežno metabolizira sustavom jetrenog citokroma P450, prvenstveno skupinom izoenzima CYP3A, a u manjem stupnju izoformom CYP2D6. Ispitivanja u životinja i pokusi in vitro s ljudskim jetrenim mikrosomima pokazali su da se ritonavir metabolizira prvenstveno oksidativnim metabolizmom. U čovjeka su nađena četiri metabolita ritonavira. Glavni je metabolit onaj koji nastaje oksidacijom izopropiltiazola (M-2), s protuvirusnom aktivnošću sličnom onoj matične tvari. No AUC metabolita M-2 iznosio je oko 3% AUC matične tvari.

Pokazalo se da ritonavir u malim dozama snažno utječe na farmakokinetiku drugih inhibitora proteaza (i ostalih pripravaka koji se metaboliziraju putem CYP3A4), te da drugi inhibitori proteaza mogu utjecati na farmakokinetiku ritonavira (vidjeti dio 4.5).

Eliminacija

Ispitivanja radionuklidom obilježenog ritonavira u ljudi pokazala su da se ritonavir eliminira prvenstveno putem hepatobilijarnog sustava; oko 86% radioaktivnosti nađeno je u fecesu, a smatra se da dio toga pripada neapsorbiranom ritonaviru. U tim se ispitivanjima uklanjanje putem bubrega nije pokazalo glavnim putem eliminacije ritonavira. To se podudaralo s nalazima dobivenim u ispitivanjima u pokusnih životinja.

Posebne populacije

Nisu uočene klinički značajne razlike u AUC ni Cmax između muškaraca i žena. Pokazatelji farmakokinetike ritonavira nisu se statistički značajno razlikovali s obzirom na tjelesnu težinu ni na masu tijela bez masti. Izloženost ritonaviru iz plazme u bolesnika 50 – 70 godina starosti, pri primjeni

100 mg ritonavira u kombinaciji s lopinavirom, ili u većim dozama ali bez drugog inhibitora proteaza, slična je onoj u mlađih bolesnika.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Nakon višekratnog doziranja ritonavira zdravim dobrovoljcima (500 mg dva puta na dan) i ispitanicima s blago do umjereno oslabljenom funkcijom jetre (Child Pugh gradus A i B, 400 mg dva puta na dan), izloženost dviju skupina ritonaviru nije se, nakon normalizacije doze, statistički značajno razlikovala.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Pokazatelji farmakokinetike ritonavira nisu evaluirani u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega.

No budući da je klirens bubrega za ritonavir zanemarivo malen, ne očekuju se promjene ukupnog tjelesnog klirensa u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega.

Pedijatrijski bolesnici

Pokazatelji farmakokinetike ritonavira u stanju dinamičke ravnoteže evaluirani su u djece zaražene HIV-om starije od 2 godine, koja su primala doze u rasponu od 250 mg/m2 dva puta na dan do

400 mg/m2 dva puta na dan. Koncentracije ritonavira izmjerene nakon primjene doza od 350 do 400 mg/m2 dva puta na dan pedijatrijskim bolesnicima bile su usporedive s onima izmjerenima u odraslih koji su uzimali 600 mg (oko 330 mg/m2) dva puta na dan. Usporedba skupina prema primljenim dozama pokazala je da je klirens oralno primijenjenog ritonavira (CL/F/m2) bio oko 1,5 do 1,7 puta brži u pedijatrijskih bolesnika starijih od 2 godine negoli u odraslih ispitanika.

Pokazatelji farmakokinetike ritonavira u stanju dinamičke ravnoteže evaluirani su u bolesnika zaraženih HIV-om mlađih od 2 godine, koji su primali doze u rasponu od 350 do 450 mg/m2 dva puta na dan. Koncentracije ritonavira u tom su istraživanju bile vrlo varijabilne i nešto niže od onih izmjerenih u odraslih koji su primali 600 mg (oko 330 mg/m2) dva puta na dan. Usporedba skupina prema primljenim dozama pokazala je da se klirens oralno primijenjenog ritonavira (CL/F/m2) smanjivao s dobi, te su medijani vrijednosti iznosili 9,0 l/h/m2 u djece mlađe od 3 mjeseca, 7,8 l/h/m2 u djece u dobi od 3 do 6 mjeseci, a 4,4 l/h/m2 u djece u dobi od 6 do 24 mjeseca.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti opetovanih doza u životinja pokazala su da su glavni ciljni organi jetra, mrežnica, štitnjača i bubrezi. Promjene u jetri uključivale su hepatocelularne, žučne i fagocitne elemente, a bile su praćene porastom vrijednosti jetrenih enzima. U svim ispitivanjima ritonavira u glodavaca, ali ne i u pasa, zamijećene su hiperplazija pigmentnog epitela mrežnice i degeneracija mrežnice. Ultrastrukturna analiza upućuje na to da bi promjene na mrežnici mogle biti posljedica fosfolipidoze. No u kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza o lijekom induciranim promjenama na oku čovjeka. Sve promjene na štitnjači nestale su nakon obustave ritonavira. Klinička ispitivanja u ljudi nisu pokazala klinički značajne promjene nalaza funkcijskih pretraga štitnjače. U štakora su uočene promjene na bubrezima, uključujući degeneraciju bubrežnih kanalića, kroničnu upalu i proteinuriju, za koje se misli da ih se može pripisati spontanoj bolesti specifičnoj za određenu vrstu. Nadalje, u kliničkim ispitivanjima nije bilo klinički značajnih bubrežnih poremećaja.

Razvojna toksičnost u štakora (embrioletalnost, smanjena tjelesna težina fetusa, odgođeno okoštavanje i visceralne promjene, uključujući odgođeno spuštanje testisa) zamijećena je uglavnom pri maternalno toksičnim dozama. Razvojna toksičnost u kunića (embrioletalnost, smanjena veličina legla i smanjena tjelesna težina fetusa) zamijećena je uglavnom pri maternalno toksičnim dozama.

Ritonavir se nije pokazao mutagenim ni klastogenim kompletom testova in vitro i in vivo, uključujući Amesov bakterijski test povratnih mutacija sa S. typhimurium i E. coli, test mišjeg limfoma, test mišjih mikronukleusa i testove kromosomskih aberacija ljudskih limfocita.

Ispitivanja dugoročne kancerogenosti ritonavira u miševa i štakora pokazala su tumorigenu sposobnost specifičnu za te vrste, no smatra se da to nema nikakva značaja za ljude.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Tableta: kopovidon sorbitanlaurat

kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni silicijev dioksid, koloidni, bezvodni natrijev stearilfumarat

Film ovojnica: hipromeloza

titanijev dioksid (E171) makrogoli hidroksipropilceluloza talk

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni polisorbat 80

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva čuvanje na posebnoj temperaturi. Čuvati u originalnoj boci, radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Norvir tablete dolaze u bijelim bocama od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorenima polipropilenskim zatvaračima.

Dostupne su tri veličine pakiranja Norvir tableta:

1 boca sa 30 tableta

1 boca sa 60 tableta

Višestruko pakiranje sadrži 90 (3 boce sa 30) filmom obloženih tableta

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/96/016/005-007

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26. kolovoza 1996.

Datum posljednje obnove odobrenja: 26. kolovoza 2006.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept