Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Noxafil (posaconazole) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J02AC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaNoxafil
ATK šifraJ02AC04
Tvarposaconazole
ProizvođačMerck Sharp

1.NAZIV LIJEKA

Noxafil 40 mg/ml oralna suspenzija

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml oralne suspenzije sadrži 40 mg posakonazola.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži približno 1,75 g glukoze u 5 ml suspenzije.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna suspenzija

Bijela suspenzija

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Noxafil oralna suspenzija indicirana je za liječenje sljedećih gljivičnih infekcija u odraslih osoba (vidjeti dio 5.1):

-invazivne aspergiloze u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje amfotericinom B ili itrakonazolom ili u bolesnika koji ne podnose ove lijekove;

-fuzarioze u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje amfotericinom B ili u bolesnika koji ne podnose amfotericin B;

-kromoblastomikoze i micetoma u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje itrakonazolom ili u bolesnika koji ne podnose itrakonazol;

-kokcidioidomikoze u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje amfotericinom B, itrakonazolom ili flukonazolom ili u bolesnika koji ne podnose ove lijekove;

-kandidijaze usta i ždrijela, kao prva linija liječenja bolesnika s teškim oblikom bolesti ili imunokompromitiranih bolesnika u kojih se očekuje slab odgovor na topikalnu terapiju.

Izostanak odgovora na liječenje definira se kao napredovanje infekcije ili izostanak poboljšanja nakon najmanje 7 dana primjene terapijskih doza djelotvornih antimikotika.

Noxafil oralna suspenzija indicirana je i za profilaksu invazivnih gljivičnih infekcija u sljedećih bolesnika:

-u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) ili mijelodisplastičnim sindromima (MDS) koji primaju kemoterapiju za postizanje remisije bolesti za koju se očekuje da će izazvati dugotrajnu neutropeniju i u kojih postoji velik rizik za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija;

-u primatelja transplantiranih hematopoetskih matičnih stanica koji primaju visoke doze imunosupresiva zbog reakcije presatka protiv primatelja i u kojih postoji velik rizik za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija.

4.2Doziranje i način primjene

Međusobna nezamjenjivost Noxafil tableta i Noxafil oralne suspenzije

Tablete i oralna suspenzija ne smiju se međusobno zamjenjivati zbog razlika u učestalosti doziranja, primjeni uz hranu i postignutim koncentracijama u plazmi između ovih dviju formulacija. Stoga je potrebno pridržavati se preporuka o doziranju za svaku formulaciju.

Liječenje mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju gljivičnih infekcija ili pružanju suportivne skrbi visokorizičnim bolesnicima u kojih je indicirana profilaksa posakonazolom.

Doziranje

Noxafil je također dostupan u obliku želučanootpornih tableta od 100 mg i koncentrata za otopinu za infuziju od 300 mg. Noxafil tablete formulacija su kojoj se daje prednost za optimiziranje koncentracija u plazmi i općenito osiguravaju veću izloženost lijeku u plazmi od Noxafil oralne suspenzije.

Preporučene doze prikazane su u Tablici 1.

Tablica 1. Preporučene doze prema indikacijama

Indikacija

Doza i trajanje terapije

 

(vidjeti dio 5.2)

Refraktorne invazivne gljivične

200 mg (5 ml) četiri puta na dan. Alternativa za bolesnike koji

infekcije/bolesnici s invazivnom

podnose hranu ili nadomjeske prehrani je uzimati dozu od 400 mg

gljivičnom infekcijom koji ne

(10 ml) dvaput na dan tijekom ili neposredno nakon obroka ili

podnose lijekove iz prve linije

nadomjeska prehrani.

liječenja

Trajanje terapije treba se temeljiti na težini osnovne bolesti,

 

oporavku nakon imunosupresije i kliničkom odgovoru.

Kandidijaza usta i ždrijela

Udarna doza od 200 mg (5 ml) jedanput na dan prvog dana, a zatim

 

100 mg (2,5 ml) jedanput na dan tijekom 13 dana.

 

Svaka doza lijeka Noxafil mora se primijeniti tijekom ili

 

neposredno nakon obroka, odnosno nadomjeska prehrani u

 

bolesnika koji ne podnose hranu, kako bi se poboljšala oralna

 

apsorpcija i osigurala primjerena izloženost lijeku.

Profilaksa invazivnih gljivičnih

200 mg (5 ml) tri puta na dan. Svaka doza lijeka Noxafil mora se

infekcija

primijeniti tijekom ili neposredno nakon obroka, odnosno

 

nadomjeska prehrani u bolesnika koji ne podnose hranu, kako bi se

 

poboljšala oralna apsorpcija i osigurala primjerena izloženost

 

lijeku. Trajanje liječenja temelji se na oporavku od neutropenije ili

 

imunosupresije. U bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom

 

ili mijelodisplastičnim sindromima profilaksu lijekom Noxafil

 

treba započeti nekoliko dana prije očekivanog nastupa neutropenije

 

i nastaviti još 7 dana nakon što broj neutrofila poraste na više od

 

500 stanica po mm3.

Posebne populacije

 

Oštećenje funkcije bubrega

Ne očekuje se da će oštećenje funkcije bubrega utjecati na farmakokinetiku posakonazola te se ne preporučuje prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ograničeni podaci o utjecaju oštećenja funkcije jetre (uključujući kroničnu bolest jetre stadija C prema Child-Pugh klasifikaciji) na farmakokinetiku posakonazola pokazuju povećanu izloženost u plazmi u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre, ali ne ukazuju na potrebu prilagodbe doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Preporučuje se oprez zbog moguće veće izloženosti lijeku u plazmi.

4
postojeće simptomatske aritmije
urođeno ili stečeno produljenje QTc-intervala kardiomiopatija, osobito ako je prisutno zatajenje srca sinusna bradikardija
Produljenje QTc intervala
Primjena nekih azola povezuje se s produljenjem QTc-intervala. Noxafil se ne smije primjenjivati s lijekovima koji su supstrati enzima CYP3A4 i za koje je poznato da produljuju QTc-interval (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Noxafil se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s proaritmijskim stanjima, kao što su:
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Noxafil u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Oralnu suspenziju se prije primjene mora dobro protresti.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Istodobna primjena s ergot alkaloidima (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena supstrata enzima CYP3A4 terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ili kinidina, jer može doći do povećanja koncentracije ovih lijekova u plazmi te time do produljenja QTc-intervala, a u rijetkim slučajevima i do pojave torsade de pointes (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Istodobna primjena inhibitora HMG-CoA reduktaze simvastatina, lovastatina i atorvastatina (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost
Nema podataka o križnoj preosjetljivosti između posakonazola i drugih azolnih antimikotika. Potreban je oprez kad se Noxafil propisuje bolesnicima preosjetljivima na druge azole.
Hepatotoksičnost
Tijekom liječenja posakonazolom prijavljene su jetrene reakcije (npr. blagi do umjeren porast vrijednosti ALT-a, AST-a, alkalne fosfataze, ukupnog bilirubina i/ili klinički hepatitis). Povišeni rezultati pretraga jetrene funkcije bili su u pravilu reverzibilni po prekidu terapije, a u nekim su se slučajevima normalizirali i bez prekida terapije. Rijetko su prijavljene teške jetrene reakcije sa smrtnim ishodom.
Posakonazol se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre zbog ograničenog kliničkog iskustva i mogućnosti većih koncentracija posakonazola u plazmi u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Nadzor jetrene funkcije
Pretrage jetrene funkcije treba procijeniti na početku i tijekom liječenja posakonazolom. Bolesnike u kojih tijekom liječenja lijekom Noxafil dođe do odstupanja od normalnih vrijednosti pretraga jetrene funkcije mora se rutinski nadzirati zbog mogućeg razvoja težeg oštećenja jetre. Kontrola tih bolesnika mora uključivati laboratorijsku procjenu jetrene funkcije (osobito pretrage jetrene funkcije i bilirubin). Potrebno je razmotriti mogućnost prekida primjene lijeka Noxafil u slučaju nastupa kliničkih znakova i simptoma koji ukazuju na razvoj jetrene bolesti.

istodobna primjena lijekova za koje je poznato da produljuju QTc-interval (osim lijekova

navedenih u dijelu 4.3).

Prije i tijekom terapije posakonazolom treba pratiti i po potrebi korigirati poremećaje ravnoteže elektrolita, osobito koncentracije kalija, magnezija ili kalcija.

Interakcije lijekova

Posakonazol je inhibitor CYP3A4 i samo se u posebnim okolnostima smije primjenjivati tijekom liječenja drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Midazolam i drugi benzodiazepini

Zbog rizika od produljene sedacije i moguće depresije dišnog sustava, istodobna primjena posakonazola s bilo kojim benzodiazepinom koji se metabolizira putem CYP3A4 (npr. midazolamom, triazolamom, alprazolamom) smije se razmotriti samo u slučaju jasne potrebe. Treba razmotriti prilagodbu doze benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Toksičnost vinkristina

Istodobna primjena azolnih antimikotika, uključujući posakonazol, s vinkristinom povezana je s neurotoksičnošću i drugim ozbiljnim nuspojavama, uključujući napadaje, perifernu neuropatiju, sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona i paralitički ileus. Sačuvajte azolne antimikotike, uključujući posakonazol, za bolesnike koji primaju vinka alkaloide, uključujući vinkristin, a u kojih nema drugih opcija za antimikotičko liječenje (vidjeti dio 4.5).

Rifamicinski antibiotici (rifampicin, rifabutin), određeni antikonvulzivi (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon), efavirenz i cimetidin

Koncentracija posakonazola može biti značajno snižena u kombinaciji s ovim lijekovima pa istodobnu primjenu treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja (vidjeti

dio 4.5).

Gastrointestinalna disfunkcija

Ograničeni su farmakokinetički podaci u bolesnika s teškom gastrointestinalnom disfunkcijom (npr. jakim proljevom). Bolesnike koji imaju jaki proljev ili povraćaju treba pozorno nadzirati zbog mogućih probojnih gljivičnih infekcija.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži približno 1,75 g glukoze u 5 ml suspenzije. Bolesnici koji imaju poremećaj malapsorpcije glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih lijekova na posakonazol

Posakonazol se metabolizira UDP-glukuronidacijom (enzimima faze 2) i supstrat je efluksa preko P-glikoproteina (P-gp) in vitro. Stoga inhibitori tih puteva uklanjanja (npr. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin, itd.) mogu povećati, a induktori (npr. rifampicin, rifabutin, neki antikonvulzivi, itd.) smanjiti koncentraciju posakonazola u plazmi.

Rifabutin

Rifabutin (300 mg jedanput na dan) je snizio Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) posakonazola na 57%, a AUC (površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme) na 51%. Istodobnu primjenu posakonazola i rifabutina kao i sličnih induktora (npr. rifampicina) treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja. O učinku posakonazola na koncentraciju rifabutina u plazmi vidjeti u daljnjem tekstu.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg jedanput na dan) je snizio Cmax posakonazola za 45%, a AUC za 50%. Istodobnu primjenu posakonazola i efavirenza treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja.

Fosamprenavir

Kombinacija fosamprenavira i posakonazola može dovesti do sniženja koncentracije posakonazola u plazmi. Ako je istodobna primjena neophodna, preporučuje se pozorno nadziranje zbog mogućih probojnih gljivičnih infekcija. Primjena višekratnih doza fosamprenavira (700 mg dvaput na dan tijekom 10 dana) s oralnom suspenzijom posakonazola (200 mg jedanput na dan prvog dana, 200 mg dvaput na dan drugog dana, a zatim 400 mg dvaput na dan sljedećih 8 dana) snizila je Cmax posakonazola za 21%, a AUC za 23%. Nije poznat učinak posakonazola na koncentraciju fosamprenavira kada se fosamprenavir primjenjuje s ritonavirom.

Fenitoin

Fenitoin (200 mg jedanput na dan) je snizio Cmax posakonazola za 41%, a AUC za 50%. Istodobnu primjenu posakonazola i fenitoina i sličnih induktora (npr. karbamazepina, fenobarbitala, primidona) treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja.

Antagonisti H2-receptora i inhibitori protonske pumpe

Koncentracije posakonazola u plazmi (Cmax i AUC) bile su 39% niže kada se primjenjivao s cimetidinom (400 mg dvaput na dan) zbog smanjenje apsorpcije koja može biti posljedica smanjenog lučenja želučane kiseline. Ako je moguće, istodobnu primjenu posakonazola i antagonista H2-receptora treba izbjegavati.

Slično tomu, primjena 400 mg posakonazola s esomeprazolom (40 mg na dan) snizila je prosječan Cmax za 46%, a AUC za 32% u usporedbi s primjenom samog posakonazola u dozi od 400 mg. Ako je moguće, istodobnu primjenu posakonazola i inhibitora protonske pumpe treba izbjegavati.

Hrana

Hrana značajno povećava apsorpciju posakonazola (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Učinci posakonazola na druge lijekove

Posakonazol je snažan inhibitor CYP3A4. Istodobna primjena posakonazola i supstrata CYP3A4 može uzrokovati povećanu izloženost supstratima CYP3A4, što se vidi iz niže navedenih primjera učinaka na takrolimus, sirolimus, atazanavir i midazolam. Savjetuje se oprez tijekom istodobne primjene posakonazola i supstrata CYP3A4 koji se primjenjuju intravenski, a možda će biti potrebno sniziti dozu supstrata CYP3A4. Ako se posakonazol primjenjuje istodobno sa supstratima CYP3A4 koji se primjenjuju peroralno, a kod kojih porast koncentracije u plazmi može biti povezan s razvojem neprihvatljivih nuspojava, preporučuje se pomno nadzirati koncentracije supstrata CYP3A4 u plazmi i/ili nuspojave te po potrebi prilagoditi njihovu dozu. Provedeno je nekoliko ispitivanja interakcija sa zdravim dobrovoljcima, u kojih je izloženost posakonazolu bila veća nego u bolesnika koji su primili jednaku dozu lijeka. Moguće je da je učinak posakonazola na supstrate CYP3A4 u bolesnika nešto manji od učinka opaženog u zdravih dobrovoljaca, a očekuju se i razlike između pojedinih bolesnika zbog različitog stupnja izloženosti posakonazolu. Učinak istodobne primjene posakonazola na koncentraciju supstrata CYP3A4 u plazmi može biti promjenjiv i u istog bolesnika, osim ako se posakonazol ne primjenjuje na strogo standardiziran način s hranom, s obzirom na velik učinak hrane na izloženost posakonazolu (vidjeti dio 5.2).

Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin i kinidin (supstrati CYP3A4)

Istodobna primjena posakonazola i terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ili kinidina je kontraindicirana. Istodobna primjena može dovesti do povećanja koncentracije ovih lijekova u plazmi te time do produljenja QTc-intervala, a u rijetkim slučajevima i do pojave torsade de pointes (vidjeti dio 4.3).

Ergot alkaloidi

Posakonazol može povećati koncentraciju ergot alkaloida (ergotamina i dihidroergotamina) u plazmi, što može dovesti do ergotizma. Istodobna primjena posakonazola i ergot alkaloida je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. simvastatin, lovastatin i atorvastatin)

Posakonazol može znatno povećati koncentraciju inhibitora HMG-CoA reduktaze u plazmi koji se metaboliziraju putem CYP3A4. Liječenje inhibitorima HMG-CoA reduktaze mora se prekinuti tijekom liječenja posakonazolom jer se povećane koncentracije povezuju s rabdomiolizom (vidjeti dio 4.3).

Vinka alkaloidi

Većina vinka alkaloida (npr. vinkristin i vinblastin) supstrati su CYP3A4. Istodobna primjena azolnih antimikotika, uključujući posakonazol, s vinkristinom povezana je s ozbiljnim nuspojavama (vidjeti dio 4.4). Posakonazol može povećati koncentraciju vinka alkaloida u plazmi, što može dovesti do neurotoksičnosti i drugih ozbiljnih nuspojava. Stoga, sačuvajte azolne antimikotike, uključujući posakonazol, za bolesnike koji primaju vinka alkaloide, uključujući vinkristin, a u kojih nema drugih opcija za antimikotičko liječenje.

Rifabutin

Posakonazol je povećao Cmax rifabutina za 31%, a AUC za 72%. Istodobnu primjenu posakonazola i rifabutina treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja (o učinku rifabutina na koncentraciju posakonazola u plazmi vidjeti također u gornjem tekstu). Ako se ovi lijekovi primjenjuju istodobno, preporučuje se pozorno nadzirati kompletnu krvnu sliku kao i nuspojave povezane s povećanom koncentracijom rifabutina (npr. uveitis).

Sirolimus

Primjenom višestrukih doza posakonazol oralne suspenzije (400 mg dva puta na dan tijekom 16 dana) u zdravih se ispitanika Cmax sirolimusa (primijenjenog u jednokratnoj dozi od 2 mg) povećao za prosječno 6,7 puta, a AUC za prosječno 8,9 puta (raspon od 3,1 do 17,5 puta). Nije poznat učinak posakonazola na sirolimus u bolesnika, ali se očekuje da će biti promjenjiv uslijed razlika u izloženosti posakonazolu. Istodobna primjena posakonazola i sirolimusa se ne preporučuje i treba je izbjegavati kad god je to moguće. Ako se smatra da je istodobna primjena neizbježna, preporučuje se jako sniziti dozu sirolimusa tijekom započinjanja liječenja posakonazolom te vrlo često kontrolirati koncentracije sirolimusa u punoj krvi na kraju intervala doziranja. Koncentracije sirolimusa treba određivati na početku primjene posakonazola, tijekom istodobne primjene i nakon prestanka liječenja posakonazolom te sukladno nalazima prilagođavati dozu sirolimusa. Treba naglasiti da se kod istodobne primjene sirolimusa i posakonazola mijenja odnos između najniže koncentracije i AUC-a sirolimusa. Kao posljedica toga može se dogoditi da najniža koncentracija sirolimusa, koja je inače unutar uobičajenih terapijskih vrijednosti, padne ispod terapijske razine. Stoga treba ciljati da najniža koncentracija sirolimusa bude u gornjem dijelu uobičajenog raspona terapijskih vrijednosti, te u tom smislu treba pozorno pratiti kliničke znakove i simptome, laboratorijske nalaze i nalaze biopsije tkiva.

Ciklosporin

U bolesnika koji su nakon transplantacije srca primali stabilne doze ciklosporina, posakonazol oralna suspenzija u dozi od 200 mg jedanput na dan povećala je koncentraciju ciklosporina, zbog čega se morala smanjiti doza toga lijeka. U kliničkim ispitivanjima djelotvornosti lijeka zabilježeni su slučajevi porasta razine ciklosporina koji su doveli do ozbiljnih nuspojava, uključujući nefrotoksičnost i jedan slučaj leukoencefalopatije sa smrtnim ishodom. Kada se započinje liječenje posakonazolom u bolesnika koji već primaju ciklosporin, treba smanjiti dozu ciklosporina (npr. na otprilike tri četvrtine dotadašnje doze). Nakon toga treba pažljivo pratiti razine ciklosporina u krvi tijekom i po prestanku istodobnog liječenja posakonazolom te po potrebi prilagoditi dozu ciklosporina.

Takrolimus

Posakonazol je povećao Cmax takrolimusa (primijenjenog u jednokratnoj dozi od 0,05 mg/kg tjelesne mase) za 121%, a AUC za 358%. U kliničkim ispitivanjima djelotvornosti lijeka zabilježene su klinički značajne interakcije koje su dovele do hospitalizacije i/ili prekida liječenja posakonazolom. Kada se započinje liječenje posakonazolom u bolesnika koji već primaju takrolimus, dozu takrolimusa treba smanjiti (npr. na otprilike jednu trećinu dotadašnje doze). Nakon toga treba pažljivo pratiti razine takrolimusa u krvi tijekom i po prestanku istodobnog liječenja posakonazolom te po potrebi prilagoditi dozu takrolimusa.

Inhibitori HIV proteaze

Budući da su inhibitori HIV proteaze supstrati CYP3A4, očekuje se da će posakonazol povisiti koncentraciju ovih antiretrovirusnih lijekova u plazmi. Nakon istodobne primjene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan) i atazanavira (300 mg jedanput na dan) tijekom 7 dana, u zdravih se ispitanika Cmax atazavira povećao prosječno 2,6 puta, a AUC 3,7 puta (raspon od 1,2 do 26 puta). Nakon istodobne primjene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan) s atazanavirom i ritonavirom (300/100 mg jedanput na dan) tijekom 7 dana, u zdravih se ispitanika Cmax atazavira povećao prosječno 1,5 puta, a AUC 2,5 puta (raspon od 0,9 do 4,1 puta). Dodavanje posakonazola terapiji s atazanavirom ili atazanavirom i ritonavirom bilo je povezano s povišenim razinama bilirubina u plazmi. Tijekom istodobne primjene s posakonazolom preporučuje se učestalo nadziranje bolesnika zbog mogućih nuspojava i reakcija toksičnosti povezanih s antiretrovirusnim lijekovima koji su supstrati enzima CYP3A4.

Midazolam i drugi benzodiazepini koji se metaboliziraju putem CYP3A4

U jednom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca, posakonazol oralna suspenzija (200 mg jedanput na dan tijekom 10 dana) povećala je bioraspoloživost (AUC) intravenski primijenjenog midazolama

(0,05 mg/kg) za 83%. U drugom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca višestruka primjena doza posakonazol oralne suspenzije (200 mg dvaput na dan tijekom 7 dana) povećala je Cmax intravenski primijenjenog midazolama (u jednokratnoj dozi od 0,4 mg) za prosječno 1,3 puta, a AUC za prosječno 4,6 puta (raspon od 1,7 do 6,4 puta). Posakonazol oralna suspenzija u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom 7 dana povećala je Cmax intravenski primijenjenog midazolama za 1,6 puta, a AUC za 6,2 puta (raspon od 1,6 do 7.6 puta). Obje doze posakonazola povećale su Cmax peroralno primijenjenog midazolama (jednokratna doza od 2 mg primijenjena kroz usta) 2,2 puta, a AUC 4,5 puta. Osim toga, istodobna primjena midazolama i posakonazol oralne suspenzije (200 mg ili 400 mg) produljila je srednju vrijednost terminalnog poluvijeka midazolama sa približno 3-4 sata na 8-10 sati.

Zbog rizika od produljenja sedativnog učinka preporučuje se razmotriti prilagodbu doze za sve benzodiazepine koji se metaboliziraju putem enzima CYP3A4 (npr. midazolam, triazolam, alprazolam) kada se primjenjuju istodobno s posakonazolom (vidjeti dio 4.4).

Blokatori kalcijevih kanala koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)

Tijekom istodobne primjene s posakonazolom preporučuje se često nadzirati bolesnike zbog nuspojava i reakcija toksičnosti povezanih s primjenom blokatora kalcijevih kanala. Možda će biti potrebna prilagodba doze blokatora kalcijevih kanala.

Digoksin

Primjena drugih azola povezuje se s povećanjem koncentracije digoksina. Stoga posakonazol može povećati koncentraciju digoksina u plazmi te pri započinjanju ili prekidu liječenja posakonazolom treba kontrolirati koncentraciju digoksina.

Sulfonilureje

Koncentracija glukoze se u nekih zdravih dobrovoljaca smanjila kad se glipizid primjenjivao istodobno s posakonazolom. Preporučuje se kontrolirati koncentraciju glukoze u bolesnika sa šećernom bolešću.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni posakonazola u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude.

Žene generativne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja. Posakonazol se ne smije uzimati tijekom trudnoće osim ako korist liječenja za majku jasno nadilazi mogući rizik za plod.

Dojenje

Posakonazol se izlučuje u mlijeko ženki štakora tijekom laktacije (vidjeti dio 5.3). Izlučivanje posakonazola u majčino mlijeko u ljudi nije se ispitivalo. Dojenje se mora prekinuti kada započne liječenje posakonazolom.

Plodnost

U štakora, posakonazol nije imao utjecaja na plodnost mužjaka pri dozama do najviše 180 mg/kg (što je 1,7 puta više od režima doziranja 400 mg dvaput na dan, izračunato na temelju koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih dobrovoljaca) niti na plodnost ženki pri dozi do najviše 45 mg/kg (što je 2,2 puta više od režima doziranja 400 mg dvaput na dan). Nema kliničkog iskustva kojim bi se mogao procijeniti utjecaj posakonazola na plodnost u ljudi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Budući da su kod primjene posakonazola prijavljene neke nuspojave koje potencijalno mogu utjecati na upravljanje vozilima ili rad sa strojevima (npr. omaglica, somnolencija itd.), potreban je oprez.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene posakonazol oralne suspenzije ocijenjena je u >2400 bolesnika i zdravih dobrovoljaca uključenih u klinička ispitivanja i na temelju podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet. Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave povezane s primjenom lijeka uključivale su mučninu, povraćanje, proljev, pireksiju te povišene razine bilirubina.

Sigurnost primjene posakonazol tableta ocijenjena je u 336 bolesnika i zdravih dobrovoljaca uključenih u klinička ispitivanja. Sigurnosni profil primjene tableta bio je sličan profilu oralne suspenzije.

Tablični popis nuspojava

Unutar organskih sustava, nuspojave su navedene prema učestalosti pojavljivanja definiranoj kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/1000); nepoznato.

Tablica 2. Nuspojave prema organskim sustavima i učestalosti*

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Često:

neutropenija

Manje često:

trombocitopenija, leukopenija, anemija, eozinofilija,

 

limfadenopatija, infarkt slezene

Rijetko:

hemolitičko-uremijski sindrom, trombotična

 

trombocitopenična purpura, pancitopenija, koagulopatija,

 

krvarenje

Poremećaji imunološkog sustava

 

Manje često:

alergijske reakcije

Rijetko:

reakcije preosjetljivosti

 

 

Endokrini poremećaji

 

Rijetko:

insuficijencija nadbubrežne žlijezde, snižene vrijednosti

 

gonadotropina u krvi

Poremećaji metabolizma i

 

prehrane

 

Često:

poremećaj ravnoteže elektrolita, anoreksija, smanjen tek,

 

hipokalijemija, hipomagnezijemija

Manje često:

hiperglikemija, hipoglikemija

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

Manje često:

neuobičajeni snovi, stanje smetenosti, poremećaj spavanja

Rijetko:

psihotični poremećaj, depresija

Poremećaji živčanog sustava

 

Često:

parestezija, omaglica, somnolencija, glavobolja, disgeuzija

Manje često:

konvulzije, neuropatija, hipoestezija, tremor, afazija,

 

nesanica

Rijetko:

cerebrovaskularni događaj, encefalopatija, periferna

 

neuropatija, sinkopa

 

 

Poremećaji oka

 

Manje često:

zamagljen vid, fotofobija, smanjena oštrina vida

Rijetko:

dvoslike, skotomi

 

 

Poremećaji uha i labirinta

 

Rijetko:

oštećenje sluha

Srčani poremećaji

sindrom produljenog QT-intervala§, odstupanja od normalnih

Manje često:

 

vrijednosti elektrokardiograma§, palpitacije, bradikardija,

 

supraventrikularne ekstrasistole, tahikardija

Rijetko:

torsades de pointes, iznenadna smrt, ventrikularna

 

tahikardija, kardiorespiratorni arest, zatajenje srca, infarkt

 

miokarda

Krvožilni poremećaji

 

Često:

hipertenzija,

Manje često:

hipotenzija, vaskulitis

Rijetko:

plućna embolija, duboka venska tromboza

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

 

i sredoprsja

 

Manje često:

kašalj, epistaksa, štucavica, kongestija nosa, pleuralna bol,

Rijetko:

tahipneja

 

plućna hipertenzija, intersticijska upala pluća, pneumonitis

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često:

mučnina

Često:

povraćanje, bol u abdomenu, proljev, dispepsija, suha usta,

 

flatulencija, konstipacija, anorektalna nelagoda

Manje često:

pankreatitis, distenzija abdomena, enteritis, nelagoda u

 

epigastriju, eruktacija, gastroezofagealna refluksna bolest,

 

edem usta

Rijetko:

gastrointestinalno krvarenje, ileus

Poremećaji jetre i žuči

 

Često:

povišene vrijednosti testova jetrene funkcije (povišen ALT,

 

povišen AST, povišen bilirubin, povišena alkalna fosfataza,

 

povišen GGT)

Manje često:

hepatocelularno oštećenje, hepatitis, žutica, hepatomegalija,

 

kolestaza, hepatotoksičnost, poremećena funkcija jetre

Rijetko:

zatajenje jetre, kolestatski hepatitis, hepatosplenomegalija,

 

osjetljivost jetre, asteriksis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često:

osip, pruritus

Manje često:

ulceracije u ustima, alopecija, dermatitis, eritem, petehije

Rijetko:

Stevens Johnsonov sindrom, vezikularni osip

Poremećaji mišićno-koštanog

 

sustava i vezivnog tkiva

 

Manje često:

bol u leđima, bol u vratu, mišićno-koštana bol, bol u

 

ekstremitetima

Poremećaji bubrega i mokraćnog

 

sustava

 

Manje često:

akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega, povišene

 

vrijednosti kreatinina u krvi

Rijetko:

renalna tubularna acidoza, intersticijski nefritis

Poremećaji reproduktivnog

 

sustava i dojki

 

Manje često:

poremećaj menstrualnog ciklusa

Rijetko:

bol u dojkama

Opći poremećaji i reakcije na

 

mjestu primjene

 

Često:

pireksija (vrućica), astenija, umor

Manje često:

edem, bol, zimica, opća slabost, nelagoda u prsištu,

 

nepodnošenje lijeka, osjećaj treme, upala sluznica

Rijetko:

edem jezika, edem lica

 

 

Pretrage

 

Manje često:

promjene u koncentraciji lijeka, snižene razine fosfora u krvi,

 

odstupanja u rendgenskom nalazu prsnog koša

* Na temelju nuspojava primijećenih kod primjene oralne suspenzije, želučanootpornih tableta i koncentrata za otopinu za infuziju.

§ Vidjeti dio 4.4

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji jetre i žuči

Tijekom praćenja nakon stavljanja u promet posakonazol oralne suspenzije prijavljena su teška oštećenja jetre sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima, bolesnici koji su primali posakonazol oralnu suspenziju u dozama do 1600 mg na dan nisu imali drugačije nuspojave od onih prijavljenih u bolesnika koji su primali niže doze lijeka. Slučajno predoziranje zabilježeno je u jednog bolesnika koji je tijekom 3 dana uzimao posakonazol oralnu suspenziju u dozi od 1200 mg dvaput na dan. Ispitivač nije primijetio nikakve nuspojave.

Posakonazol se ne može ukloniti hemodijalizom. Nema posebnog liječenja u slučaju predoziranja posakonazolom. Može se razmotriti pružanje potpornih mjera.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antimikotici za sistemsku primjenu, derivati triazola, ATK oznaka: J02AC04.

Mehanizam djelovanja

Posakonazol inhibira enzim lanosterol 14α-demetilazu (CYP51) koji katalizira jedan neophodan korak u biosintezi ergosterola.

Mikrobiologija

Pokazalo se da posakonazol in vitro djeluje na sljedeće mikroorganizme: vrste roda Aspergillus

(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), vrste roda Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi te vrste rodova Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Mikrobiološki podaci ukazuju da posakonazol djeluje na Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, no trenutno nema dovoljno kliničkih podataka za procjenu djelotvornosti posakonazola na te uzročnike.

Rezistencija

Pronađeni su klinički izolati sa smanjenom osjetljivošću na posakonazol. Glavni mehanizam rezistencije je stjecanje supstitucija u ciljnom proteinu, CYP51.

Epidemiološke granične vrijednosti (ECOFF, engl. Epidemiological Cut-off) za vrste roda Aspergillus ECOFF vrijednosti za posakonazol prema kojima se razlikuje divlji tip populacije od izolata sa stečenom rezistencijom određene su metodologijom propisanom od strane Europskog odbora za testiranje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

EUCAST ECOFF vrijednosti:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Trenutno nema dovoljno podataka prema kojima bi se odredile kliničke granične vrijednosti za vrstu roda Aspergillus. ECOFF vrijednosti nisu jednake kliničkim graničnim vrijednostima.

Granične vrijednosti

Granične vrijednosti MIK-a za posakonazol određene od strane EUCAST-a [osjetljiv (S); rezistentan (R)], su:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Trenutno nema dovoljno podataka prema kojima bi se odredile kliničke granične vrijednosti za druge vrste roda Candida.

Kombinacija s drugim antimikoticima

Primjena kombiniranog liječenja antimikoticima ne bi trebala umanjiti djelotvornost ni posakonazola niti drugih lijekova; međutim, trenutno nema kliničkih dokaza da kombinirana terapija donosi dodatnu korist.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Opažena je korelacija između ukupne izloženosti lijeku podijeljene s najmanjom inhibitornom koncentracijom (AUC/MIK) i kliničkog ishoda. Kritična vrijednost navedenog omjera za ispitanike s infekcijama čiji je uzročnik bio Aspergillus iznosila je ~200. Osobito je važno pokušati postići najveće koncentracije lijeka u plazmi bolesnika inficiranih plijesni Aspergillus (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2 za preporučeno doziranje i učinke hrane na apsorpciju).

Kliničko iskustvo

Sažetak ispitivanja posakonazol oralne suspenzije

Invazivna aspergiloza

U nekomparativnom ispitivanju (Ispitivanje 0041) procjenjivala se posakonazol oralna suspenzija od

800 mg na dan podijeljena u doze kao terapija spašavanja u liječenju invazivne aspergiloze u bolesnika s bolešću otpornom na amfotericin B (uključujući liposomalne formulacije) ili itrakonazol ili u bolesnika koji nisu podnosili te lijekove. Klinički ishodi usporedili su se s onima u vanjskoj kontrolnoj skupini oblikovanoj na temelju retrospektivnog pregleda medicinske dokumentacije. U vanjsku kontrolnu skupinu bilo je uključeno 86 bolesnika liječenih dostupnom terapijom (kao gore) većinom u isto vrijeme i na istim mjestima kao i bolesnici liječeni posakonazolom. Većina slučajeva aspergiloze smatrala se otpornom na prethodnu terapiju kako u skupini koja je primala posakonazol (88%), tako i u vanjskoj kontrolnoj skupini (79%).

Kako je prikazano u Tablici 3, uspješan terapijski odgovor (potpuno ili djelomično povlačenje bolesti) na kraju liječenja opažen je u 42% bolesnika liječenih posakonazolom u odnosu na 26% ispitanika u vanjskoj kontrolnoj skupini. Međutim, budući da ovo nije bilo prospektivno, randomizirano, kontrolirano ispitivanje, svaku se usporedbu s vanjskom kontrolnom skupinom mora razmotriti uz oprez.

Tablica 3. Ukupna djelotvornost posakonazol oralne suspenzije na završetku liječenja invazivne aspergiloze u usporedbi s vanjskom kontrolnom skupinom

 

Posakonazol oralna

Vanjska kontrolna skupina

 

suspenzija

 

 

 

Ukupan odgovor na liječenje

45/107 (42%)

 

22/86 (26%)

 

Uspjeh prema vrstama uzročnika

 

 

 

 

Sve mikološki potvrđene

 

 

 

 

vrste roda Aspergillus1

34/76

(45%)

19/74

(26%)

A. fumigatus

12/29

(41%)

12/34

(35%)

A. flavus

10/19

(53%)

3/16

(19%)

A. terreus

4/14

(29%)

2/13

(15%)

A. niger

(60%)

(29%)

Vrste roda Fusarium

Jedanaest od 24 bolesnika koji su imali dokazanu ili vjerojatnu fuzariozu uspješno je liječeno posakonazol oralnom suspenzijom od 800 mg na dan u podijeljenim dozama tijekom medijana

od 124 dana, a najdulje 212 dana. Od 18 bolesnika koji nisu podnosili amfotericin B ili itrakonazol ili su imali infekcije otporne na te lijekove, sedam ih je odgovorilo na liječenje.

Kromoblastomikoza/micetom

Devet od 11 bolesnika uspješno je liječeno posakonazol oralnom suspenzijom od 800 mg na dan u podijeljenim dozama tijekom medijana od 268 dana, a najdulje 377 dana. Pet od tih bolesnika imalo je kromoblastomikozu prouzročenu uzročnikom Fonsecaea pedrosoi, a četiri su imala micetom, uglavnom prouzročen vrstama roda Madurella.

Kokcidioidomikoza

Jedanaest od 16 bolesnika uspješno je liječeno (potpuno ili djelomično povlačenje početnih znakova i simptoma na kraju liječenja) posakonazol oralnom suspenzijom od 800 mg na dan u podijeljenim dozama tijekom medijana od 296 dana, a najdulje 460 dana.

Liječenje kandidijaze usta i ždrijela osjetljive na azole

Provedeno je randomizirano kontrolirano ispitivanje u bolesnika zaraženih HIV-om s kandidijazom usta i ždrijela osjetljivom na azole (u većine je bolesnika na početku ispitivanja izolirana C. albicans), u kojemu ocjenitelji nisu znali koja je terapija dodijeljena kojem bolesniku. Primarna varijabla ishoda djelotvornosti bila je stopa kliničkog uspjeha (definiran kao izlječenje ili poboljšanje) nakon 14 dana liječenja. Bolesnici su liječeni posakonazolom ili flukonazolom u obliku oralne suspenzije (oba lijeka su se primjenjivala na sljedeći način: 100 mg dvaput na dan 1. dana, a nakon toga 100 mg jedanput na dan tijekom 13 dana).

Stope kliničkog odgovora u ovom ispitivanju prikazane su u Tablici 4.

1 Obuhvaća ostale rjeđe vrste ili nepoznate vrste

Pokazalo se da posakonazol nije bio inferioran flukonazolu s obzirom na uspjeh kliničkog odgovora 14. dana terapije kao i 4 tjedna nakon završetka liječenja.

Tablica 4. Postotak kliničkog uspjeha u liječenju kandidijaze usta i ždrijela

Mjera ishoda

Posakonazol

Flukonazol

Postotak kliničkog uspjeha 14. dana liječenja

91,7% (155/169)

92,5% (148/160)

Postotak kliničkog uspjeha 4 tjedna nakon završetka liječenja

68,5% (98/143)

61,8% (84/136)

Postotak kliničkog uspjeha definiran je kao broj slučajeva za koje je ocijenjeno da imaju klinički odgovor (izlječenje ili poboljšanje) podijeljen s ukupnim brojem slučajeva prikladnih za analizu.

Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija (IGI) (Ispitivanja 316 i 1899)

Dva randomizirana kontrolirana ispitivanja profilaktičke primjene provedena su u bolesnika s visokim rizikom za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija.

Ispitivanje 316 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje primjene posakonazol oralne suspenzije (200 mg triput na dan) naspram flukonazol kapsula (400 mg jedanput na dan) u primatelja alogeničnih hematopoetskih matičnih stanica koji su imali reakciju presatka protiv primatelja (engl. graft-versus-host disease, GVHD). Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je incidencija dokazane/vjerojatne IGI 16 tjedana nakon randomizacije, prema ocjeni neovisnog vijeća vanjskih stručnjaka koji nisu znali koju je terapiju primao pojedini bolesnik. Ključna sekundarna mjera ishoda bila je incidencija dokazane/vjerojatne IGI tijekom perioda liječenja (od prve do zadnje doze ispitivanog lijeka + 7 dana). Većina uključenih bolesnika (377/600, [63%]) je na početku ispitivanja imala akutni GVHD stupnja 2 ili 3 ili kronični opsežni GVHD (195/600, [32,5%]). Liječenje posakonazolom trajalo je prosječno 80 dana, a flukonazolom prosječno 77 dana.

Ispitivanje 1899 bilo je randomizirano ispitivanje posakonazol oralne suspenzije (200 mg triput na dan) naspram flukonazol suspenzije (400 mg jedanput na dan) ili itrakonazol oralne otopine (200 mg dvaput na dan) u neutropeničnih bolesnika koji su primali citotoksičnu kemoterapiju za liječenje akutne mijeloične leukemije ili mijelodisplastičkog sindroma. Ocjenitelji podataka iz ovog ispitivanja nisu znali kojem je bolesniku dodijeljena koja terapija. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je incidencija dokazane/vjerojatne IGI tijekom trajanja liječenja, prema ocjeni vijeća neovisnih vanjskih stručnjaka. Ključna sekundarna mjera ishoda bila je incidencija dokazane/vjerojatne IGI 100 dana nakon randomizacije. Najčešća osnovna bolest bila je novodijagnosticirana akutna mijeloična leukemija (435/602, [72%]). Prosječno trajanje liječenja posakonazolom iznosilo je 29 dana, a flukonazolom/itrakonazolom 25 dana.

U oba ispitivanja profilaktičke primjene, najčešća probojna infekcija koja se pojavila bila je aspergiloza. Vidjeti Tablice 5 i 6 za rezultate iz oba ispitivanja. U bolesnika koji su profilaktički primali posakonazol bilo je manje probojnih infekcija uzročnikom Aspergillus nego u bolesnika u kontrolnim skupinama.

Tablica 5. Rezultati kliničkih ispitivanja profilakse invazivnih gljivičnih infekcija

Ispitivanje

 

Posakonazol oralna

Kontrolna skupinaa

p-vrijednost

 

 

suspenzija

 

 

 

Udio (%) bolesnika s dokazanom/vjerojatnom IGI

 

 

 

U razdoblju liječenjab

 

1899d

 

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316e

 

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

 

 

U definiranom vremenskom razdobljuc

 

1899d

 

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316d

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:U Ispitivanju 1899 to je bilo razdoblje od randomizacije do primjene posljednje doze ispitivanog lijeka + 7 dana; u Ispitivanju 316 to je bilo razdoblje od prve do posljednje primjene doze ispitivanog lijeka + 7 dana.

c:U Ispitivanju 1899 to je bilo razdoblje od randomizacije do 100 dana nakon randomizacije; u Ispitivanju 316 to je bilo razdoblje od dana početka ispitivanja do 111. dana nakon toga.

d:Svi randomizirani

e:Svi liječeni

Tablica 6. Rezultati kliničkih ispitivanja profilakse invazivnih gljivičnih infekcija

Ispitivanje

 

Posakonazol oralna suspenzija

 

Kontrolna skupinaa

Udio (%) bolesnika s dokazanom/vjerojatnom aspergilozom

 

 

U razdoblju liječenjab

 

1899d

 

2/304 (1)

 

20/298 (7)

316e

 

3/291 (1)

 

17/288 (6)

 

U definiranom vremenskom razdobljuc

 

1899d

 

4/304 (1)

 

26/298 (9)

316d

 

7/301 (2)

 

21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:U Ispitivanju 1899 to je bilo razdoblje od randomizacije do primjene posljednje doze ispitivanog lijeka + 7 dana; u Ispitivanju 316 to je bilo razdoblje od prve do posljednje primjene doze ispitivanog lijeka + 7 dana.

c:U Ispitivanju 1899 to je bilo razdoblje od randomizacije do 100 dana nakon randomizacije; u ispitivanju 316 to je bilo razdoblje od dana početka ispitivanja do 111. dana nakon toga.

d:Svi randomizirani

e:Svi liječeni

U Ispitivanju 1899 opaženo je značajno smanjenje smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka u korist posakonazola [POS 49/304 (16%) naspram FLU/ITZ 67/298 (22%) p=0,048]. Na temelju Kaplan- Meierovih procjena, vjerojatnost preživljenja do 100. dana nakon randomizacije bila je značajno veća u bolesnika koji su primali posakonazol; taj se koristan utjecaj na preživljenje pokazao kada je analiza obuhvatila sve uzroke smrti (p=0,0354) kao i smrti povezane s invazivnim gljivičnim infekcijama (p=0,0209).

U Ispitivanju 316 utvrđen je sličan ukupni mortalitet (POS, 25%; FLU, 28%); međutim, udio smrti povezanih s IGI bio je značajno niži u skupini koja je uzimala POS (4/301) nego u skupini koja je primala FLU (12/299; p=0,0413).

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju liječenja invazivnih gljivičnih infekcija 16 bolesnika u dobi od 8-17 godina liječeno je posakonazol oralnom suspenzijom u dozi od 800 mg na dan (ispitivanje 0041). Na temelju dostupnih podataka o ovih 16 pedijatrijskih bolesnika, čini se da je sigurnosni profil lijeka sličan onomu u bolesnika u dobi od ≥ 18 godina.

Osim toga, 12 bolesnika u dobi od 13-17 godina primalo je posakonazol oralnu suspenziju u dozi od 600 mg na dan za profilaksu invazivnih gljivičnih infekcija (ispitivanja 316 i 1899). Čini se da je sigurnosni profil lijeka u tih bolesnika mlađih od 18 godina sličan onomu u odraslih. Na temelju farmakokinetičkih podataka u 10 od tih pedijatrijskih bolesnika, čini se da je farmakokinetički profil lijeka sličan onomu u bolesnika u dobi od ≥ 18 godina. U ispitivanju (ispitivanje 03579) u kojem je sudjelovalo 136 pedijatrijskih bolesnika s neutropenijom u dobi od 11 mjeseci do 17 godina koji su liječeni posakonazol oralnom suspenzijom u dozama do najviše 18 mg/kg/dan podijeljeno u 3 doze, približno 50% njih dostiglo je unaprijed specificiranu ciljnu vrijednost (Cav u 7. danu liječenja između 500ng/ml – 2500 ng/ml) (vidjeti dio 5.2).

Sigurnost i djelotvornost posakonazola u bolesnika mlađih od 18 godina nisu ustanovljene.

Ocjena elektrokardiograma

U 173 zdrava dobrovoljca muškog i ženskog spola u dobi od 18 do 85 godina prikupljeni su višekratni vremenski usklađeni nalazi EKG-a u razdoblju od 12 sati, i to prije i tijekom primjene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan uz obroke bogate mastima). Nisu opažene klinički značajne promjene prosječnog QTc-intervala (Fridericia) u odnosu na početne vrijednosti.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Posakonazol se apsorbira uz medijan tmax od 3 sata (u bolesnika koji su jeli). Farmakokinetika posakonazola je linearna nakon jednokratne i višekratne primjene u dozi do 800 mg kada se uzima uz obrok bogat mastima. Nije opažen daljnji porast izloženosti lijeku kad su bolesnicima i zdravim dobrovoljcima primijenjene doze veće od 800 mg na dan. Pri uzimanju natašte, AUC se pri dozama iznad 200 mg povećavao manje nego proporcionalno dozi. U zdravih dobrovoljaca koji su bili natašte pokazalo se da raspodjela ukupne dnevne doze (800 mg) na četiri doze od 200 mg povećava izloženost posakonazolu 2,6 puta u usporedbi s raspodjelom dnevne doze na dvije doze od 400 mg.

Utjecaj hrane na apsorpciju nakon peroralne primjene u zdravih dobrovoljaca

Apsorpcija posakonazola značajno se povećala kad je posakonazol u dozi od 400 mg (jedanput na dan) primijenjen tijekom ili neposredno nakon obroka s visokim udjelom masti (~ 50 grama masti) u usporedbi s primjenom prije jela, uz povećanje Cmax za približno 330%, a AUC-a za približno 360%. AUC posakonazola je 4 puta veći kad se primjenjuje uz obrok bogat mastima (~50 g masti) te približno 2,6 puta veći kad se primjenjuje uz nemasni obrok ili nadomjestak prehrani (14 g masti) u odnosu na primjenu na prazan želudac (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Distribucija

Posakonazol se polako apsorbira i sporo eliminira uz velik prividan volumen distribucije (1774 litre) te se u visokom postotku veže za proteine (> 98%), uglavnom za serumski albumin.

Biotransformacija

Posakonazol nema značajnijih cirkulirajućih metabolita i nije vjerojatno da bi inhibitori enzima CYP450 promijenili njegovu koncentraciju. Većina metabolita u cirkulaciji su glukuronidni konjugati posakonazola, a opažene su samo manje količine oksidativnih metabolita (posredstvom enzima CYP450). Izlučeni metaboliti u mokraći i stolici čine oko 17% primijenjene radioaktivno označene doze.

Eliminacija

Posakonazol se sporo eliminira, uz prosječno poluvrijeme (t½) od 35 sati (raspon: 20 do 66 sati). Nakon primjene 14C-posakonazola, radioaktivnost se uglavnom otkrila u stolici (77% radioaktivno označene doze), a glavnu je komponentu činio izvorni spoj (66% radioaktivno označene doze). Posakonazol se manjim dijelom eliminira putem bubrega, uz 14% radioaktivno označene doze izlučene mokraćom (< 0,2% radioaktivno označene doze je izvorni spoj). Stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon 7 do 10 dana primjene višekratnih doza.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Djeca (<18 godina)

Nakon primjene 800 mg posakonazola na dan, raspodijeljeno u više doza, za liječenje invazivnih gljivičnih infekcija prosječna vrijednost najnižih koncentracija posakonazola u plazmi 12 bolesnika u dobi 8-17 godina (776 ng/ml) bila je slična onoj u 194 bolesnika u dobi 18-64 godina (817 ng/ml). Slično tomu, u ispitivanjima profilaktičke primjene srednja vrijednost prosječne koncentracije posakonazola u stanju dinamičke ravnoteže (Cav) u 10 adolescenata (u dobi od 13-17 godina) bila je usporediva s Cav u odraslih (≥18 godina). U ispitivanju u kojem je sudjelovalo 136 pedijatrijskih bolesnika s neutropenijom u dobi od 11 mjeseci do 17 godina koji su liječeni posakonazol oralnom suspenzijom u dozama do najviše 18 mg/kg/dan podijeljeno u 3 doze, približno 50% njih dostiglo je unaprijed specificiranu ciljnu vrijednost (Cav u 7. danu liječenja između 500ng/ml – 2500 ng/ml). Općenito, izloženost lijeku bila je veća u starijih bolesnika (u dobi od 7 do <18 godina) nego u mlađih bolesnika (u dobi od 2 do <7 godina).

Spol

Farmakokinetika posakonazola u žena usporediva je s onom u muškaraca.

Stariji ( 65 godina)

Opažen je porast Cmax (26%) i AUC-a (29%) u starijih ispitanika (24 ispitanika 65 godina) u odnosu na mlađe ispitanike (24 ispitanika u dobi 18-45 godina). Međutim, u kliničkim ispitivanjima djelotvornosti sigurnosni profil posakonazola bio je sličan u mlađih i starijih bolesnika.

Rasa

Zabilježen je lagani pad (16%) AUC-a i Cmax posakonazol oralne suspenzije u ispitanika crne rase u odnosu na ispitanike bijele rase. Ipak, sigurnosni profil posakonazola bio je sličan u ispitanika crne i bijele rase.

Tjelesna težina

Farmakokinetičko modeliranje provedeno s lijekom u obliku tableta za peroralnu primjenu upućuje na to da bi izloženost posakonazolu mogla biti manja u bolesnika tjelesne težine veće od 120 kg. Stoga se predlaže poman nadzor bolesnika tjelesne težine veće od 120 kg zbog mogućih probojnih gljivičnih infekcija. U bolesnika male tjelesne težine (<60 kg) postoji veća vjerojatnost viših plazmatskih koncentracija posakonazola pa se ti bolesnici moraju pomno nadzirati zbog mogućih nuspojava.

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon primjene jednokratne doze posakonazol oralne suspenzije, blago ili umjereno oštećenje funkcije bubrega (n=18, CIcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) nije utjecalo na farmakokinetiku posakonazola, pa nije potrebna prilagodba doze. U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=6,

CIcr<20 ml/min/1,73 m2), AUC posakonazola jako je varirao [>96% CV (koeficijent varijabilnosti)] u usporedbi s drugim kategorijama bubrežne funkcije [<40% CV]. Međutim, kako se posakonazol ne eliminira putem bubrega u značajnoj mjeri, ne očekuje se da će teško oštećenje funkcije bubrega utjecati na farmakokinetiku posakonazola te se prilagođavanje doze ne preporučuje. Posakonazol se ne može ukloniti hemodijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon jednokratne doze od 400 mg posakonazol oralne suspenzije u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A), umjerenim (Child-Pugh stadij B) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (6 po grupi), prosječan AUC bio je 1,3 do 1,6 puta veći u odnosu na odgovarajuće ispitanike iz kontrolne skupine s normalnom funkcijom jetre. Nisu određene koncentracije nevezanog lijeka te se ne može isključiti da je porast izloženosti nevezanom posakonazolu veći od opaženog porasta ukupnog AUC-a od 60%. Poluvrijeme eliminacije (t½) je u odgovarajućim skupinama produljeno sa približno 27 sati na ~ 43 sata. Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnike s blagim do teškim oštećenjem funkcije jetre, ali se savjetuje oprez zbog moguće veće izloženosti u plazmi.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kako je opaženo i kod drugih azolskih antimikotika, u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza posakonazola primijećeni su učinci povezani s inhibicijom sinteze steroidnih hormona. U ispitivanjima toksičnosti na štakorima i psima, pri jednakoj ili većoj izloženosti od one koja se postiže terapijskim dozama u ljudi, opaženi su supresivni učinci na nadbubrežnu žlijezdu.

U pasa koji su primali lijek 3 mjeseca razvila se neuronska fosfolipidoza pri manjoj sustavnoj izloženosti od one koja se postiže s terapijskim dozama u ljudi. Ovaj nalaz nije ustanovljen u majmuna koji su primali lijek tijekom godine dana. U dvanaestomjesečnim ispitivanjima neurotoksičnosti na psima i majmunima nisu opaženi funkcionalni učinci na središnji ili periferni živčani sustav pri sustavnoj izloženosti većoj od one koja se postiže tijekom liječenja.

Tijekom dvogodišnjeg ispitivanja u štakora opažena je plućna fosfolipidoza koja je dovela do dilatacije i opstrukcije alveola. Ovi nalazi ne upućuju nužno na potencijal lijeka za izazivanje funkcionalnih promjena u ljudi.

U farmakološkom ispitivanju sigurnosti ponovljenih doza u majmuna nisu uočeni učinci na elektrokardiograme, uključujući QT i QTc-intervale, pri sustavnoj izloženosti 4,6 puta većoj od koncentracije koja se postiže terapijskim dozama u ljudi. U farmakološkom ispitivanju sigurnosti ponovljenih doza u štakora, ehokardiografijom nisu utvrđeni znakovi dekompenzacije srca pri sustavnoj izloženosti 1,4 puta većoj od one koja se postiže tijekom liječenja. Zabilježeno je povišenje sistoličkog i arterijskog krvnog tlaka (do 29 mmHg) u štakora i majmuna pri sustavnoj izloženosti 1,4 puta odnosno 4,6 puta većoj od one koja se postiže terapijskim dozama u ljudi.

Provedena su ispitivanja utjecaja posakonazola na reprodukciju, perinatalni i postnatalni razvoj u štakora. Pri izloženosti manjoj od one koja se postiže terapijskim dozama u ljudi posakonazol je prouzročio koštane varijacije i malformacije, distociju, produljeno trajanje gestacije, smanjenu prosječnu veličina okota i smanjenu sposobnost postnatalnog preživljavanja. U kunića je posakonazol pokazao embriotoksične učinke pri izloženosti većoj od one koja se postiže terapijskim dozama. Smatra se da su, kao i kod drugih azolskih antimikotika, navedeni učinci na reprodukciju posljedica utjecaja terapije na steroidogenezu.

Posakonazol nije pokazao genotoksične učinke u ispitivanjima in vitro i in vivo. Ispitivanja kancerogenosti nisu otkrila poseban rizik za ljude.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

polisorbat 80 simetikon

natrijev benzoat (E112) natrijev citrat, dihidrat citratna kiselina hidrat glicerol

ksantanska guma glukoza, tekuća titanijev dioksid (E171)

umjetna aroma trešnje koja sadrži benzilni alkohol i propilenglikol voda, pročišćena

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

Neotvoren spremnik: 3 godine

Nakon prvog otvaranja spremnika: 4 tjedna

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne zamrzavati.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

105 ml oralne suspenzije u boci (smeđe staklo tipa IV) zatvorenoj plastičnim (polipropilen) sigurnosnim zatvaračem za djecu i mjerna žličica (polistiren) s dvije oznake: 2,5 ml i 5 ml.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/05/320/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. listopada 2005.

Datum posljednje obnove odobrenja: 25. listopada 2010.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Noxafil 100 mg želučanootporne tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna želučanootporna tableta sadrži 100 mg posakonazola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Želučanootporna tableta (tableta)

Žuto obložena tableta u obliku kapsule, duljine 17,5 mm, s utisnutim "100" na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Noxafil želučanootporne tablete indicirane su za liječenje sljedećih gljivičnih infekcija u odraslih osoba (vidjeti dio 5.1):

-invazivne aspergiloze u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje amfotericinom B ili itrakonazolom ili u bolesnika koji ne podnose ove lijekove;

-fuzarioze u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje amfotericinom B ili u bolesnika koji ne podnose amfotericin B;

-kromoblastomikoze i micetoma u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje itrakonazolom ili u bolesnika koji ne podnose itrakonazol;

-kokcidioidomikoze u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje amfotericinom B, itrakonazolom ili flukonazolom ili u bolesnika koji ne podnose ove lijekove;

Izostanak odgovora na liječenje definira se kao napredovanje infekcije ili izostanak poboljšanja nakon najmanje 7 dana primjene terapijskih doza djelotvornih antimikotika.

Noxafil želučanootporne tablete indicirane su i za profilaksu invazivnih gljivičnih infekcija u sljedećih bolesnika:

-u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) ili mijelodisplastičnim sindromima (MDS) koji primaju kemoterapiju za postizanje remisije bolesti za koju se očekuje da će izazvati dugotrajnu neutropeniju i u kojih postoji velik rizik za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija;

-u primatelja transplantiranih hematopoetskih matičnih stanica koji primaju visoke doze imunosupresiva zbog reakcije presatka protiv primatelja i u kojih postoji velik rizik za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija.

Za primjenu kod kandidijaze usta i ždrijela molimo pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za Noxafil oralnu suspenziju.

4.2 Doziranje i način primjene

Međusobna nezamjenjivost Noxafil tableta i Noxafil oralne suspenzije

Tablete i oralna suspenzija ne smiju se međusobno zamjenjivati zbog razlika u učestalosti doziranja, primjeni uz hranu i postignutim koncentracijama u plazmi između ovih dviju formulacija. Stoga je potrebno pridržavati se preporuka o doziranju za svaku formulaciju.

Liječenje mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju gljivičnih infekcija ili pružanju suportivne skrbi visokorizičnim bolesnicima u kojih je indicirana profilaksa posakonazolom.

Doziranje

Noxafil je također dostupan u obliku 40 mg/ml oralne suspenzije i koncentrata za otopinu za infuziju od 300 mg. Noxafil tablete formulacija su kojoj se daje prednost za optimiziranje koncentracija u plazmi i općenito osiguravaju veću izloženost lijeku u plazmi od Noxafil oralne suspenzije.

Preporučene doze prikazane su u Tablici 1.

Tablica 1. Preporučene doze prema indikacijama

Indikacija

Doza i trajanje terapije

 

(vidjeti dio 5.2)

Refraktorne invazivne gljivične

Udarna doza od 300 mg (tri tablete od 100 mg) dvaput na dan

infekcije/bolesnici s invazivnom

prvog dana, a nakon toga 300 mg (tri tablete od 100 mg) jedanput

gljivičnom infekcijom koji ne

na dan. Svaka doza može se uzeti bez obzira na uzimanje hrane.

podnose lijekove iz prve linije

Trajanje terapije treba se temeljiti na težini osnovne bolesti,

liječenja

oporavku nakon imunosupresije i kliničkom odgovoru.

Profilaksa invazivnih gljivičnih

Udarna doza od 300 mg (tri tablete od 100 mg) dvaput na dan

infekcija

prvog dana, a nakon toga 300 mg (tri tablete od100 mg) jedanput

 

na dan. Svaka doza može se uzeti bez obzira na uzimanje hrane.

 

Trajanje terapije temelji se na oporavku od neutropenije ili

 

imunosupresije. U bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom

 

ili mijelodisplastičnim sindromima profilaksu lijekom Noxafil

 

treba započeti nekoliko dana prije očekivanog nastupa neutropenije

 

i nastaviti još 7 dana nakon što broj neutrofila poraste na više od

 

500 stanica po mm3.

Posebne populacije

 

Oštećenje funkcije bubrega

Ne očekuje se da će oštećenje funkcije bubrega utjecati na farmakokinetiku posakonazola te se ne preporučuje prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ograničeni podaci o utjecaju oštećenja funkcije jetre (uključujući kroničnu bolest jetre stadija C prema Child-Pugh klasifikaciji) na farmakokinetiku posakonazola pokazuju povećanu izloženost u plazmi u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre, ali ne ukazuju na potrebu prilagodbe doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Preporučuje se oprez zbog moguće veće izloženosti lijeku u plazmi.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Noxafil u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

Nema dostupnih podataka za formulaciju tablete.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Noxafil želučanootporne tablete mogu se uzeti s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Tablete treba progutati cijele s vodom i ne smiju se drobiti, žvakati niti lomiti.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena s ergot alkaloidima (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena supstrata enzima CYP3A4 terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ili kinidina, jer može doći do povećanja koncentracije ovih lijekova u plazmi te time do produljenja QTc-intervala, a u rijetkim slučajevima i do pojave torsade de pointes (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Istodobna primjena inhibitora HMG-CoA reduktaze simvastatina, lovastatina i atorvastatina (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Nema podataka o križnoj preosjetljivosti između posakonazola i drugih azolnih antimikotika. Potreban je oprez kad se Noxafil propisuje bolesnicima preosjetljivima na druge azole.

Hepatotoksičnost

Tijekom liječenja posakonazolom prijavljene su jetrene reakcije (npr. blagi do umjeren porast vrijednosti ALT-a, AST-a, alkalne fosfataze, ukupnog bilirubina i/ili klinički hepatitis). Povišeni rezultati pretraga jetrene funkcije bili su u pravilu reverzibilni po prekidu terapije, a u nekim su se slučajevima normalizirali i bez prekida terapije. Rijetko su prijavljene teške jetrene reakcije sa smrtnim ishodom.

Posakonazol se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre zbog ograničenog kliničkog iskustva i mogućnosti većih koncentracija posakonazola u plazmi u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Nadzor jetrene funkcije

Pretrage jetrene funkcije treba procijeniti na početku i tijekom liječenja posakonazolom. Bolesnike u kojih tijekom liječenja lijekom Noxafil dođe do odstupanja od normalnih vrijednosti pretraga jetrene funkcije mora se rutinski nadzirati zbog mogućeg razvoja težeg oštećenja jetre. Kontrola tih bolesnika mora uključivati laboratorijsku procjenu jetrene funkcije (osobito pretrage jetrene funkcije i bilirubin). Potrebno je razmotriti mogućnost prekida primjene lijeka Noxafil u slučaju nastupa kliničkih znakova i simptoma koji ukazuju na razvoj jetrene bolesti.

Produljenje QTc intervala

Primjena nekih azola povezuje se s produljenjem QTc-intervala. Noxafil se ne smije primjenjivati s lijekovima koji su supstrati enzima CYP3A4 i za koje je poznato da produljuju QTc-interval (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Noxafil se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s proaritmijskim stanjima, kao što su:

urođeno ili stečeno produljenje QTc-intervala

kardiomiopatija, osobito ako je prisutno zatajenje srca

sinusna bradikardija

postojeće simptomatske aritmije

istodobna primjena lijekova za koje je poznato da produljuju QTc-interval (osim lijekova

navedenih u dijelu 4.3).

Prije i tijekom terapije posakonazolom treba pratiti i po potrebi korigirati poremećaje ravnoteže elektrolita, osobito koncentracije kalija, magnezija ili kalcija.

Interakcije lijekova

Posakonazol je inhibitor CYP3A4 i samo se u posebnim okolnostima smije primjenjivati tijekom liječenja drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Midazolam i drugi benzodiazepini

Zbog rizika od produljene sedacije i moguće depresije dišnog sustava, istodobna primjena posakonazola s bilo kojim benzodiazepinom koji se metabolizira putem CYP3A4 (npr. midazolamom, triazolamom, alprazolamom) smije se razmotriti samo u slučaju jasne potrebe. Treba razmotriti prilagodbu doze benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Toksičnost vinkristina

Istodobna primjena azolnih antimikotika, uključujući posakonazol, s vinkristinom povezana je s neurotoksičnošću i drugim ozbiljnim nuspojavama, uključujući napadaje, perifernu neuropatiju, sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona i paralitički ileus. Sačuvajte azolne antimikotike, uključujući posakonazol, za bolesnike koji primaju vinka alkaloide, uključujući vinkristin, a u kojih nema drugih opcija za antimikotičko liječenje (vidjeti dio 4.5).

Rifamicinski antibiotici (rifampicin, rifabutin), određeni antikonvulzivi (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) i efavirenz

Koncentracija posakonazola može biti značajno snižena u kombinaciji s ovim lijekovima pa istodobnu primjenu treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja (vidjeti

dio 4.5).

Izloženost u plazmi

Koncentracije posakonazola u plazmi nakon primjene posakonazol tableta općenito su više nego pri primjeni posakonazol oralne suspenzije. Nakon primjene posakonazol tableta u nekih bolesnika mogu se tijekom vremena povećati koncentracije posakonazola u plazmi (vidjeti dio 5.2).

Trenutno dostupni podaci o sigurnosti pri izlaganju višim koncentracijama kod primjene posakonazol tableta su ograničeni.

Gastrointestinalna disfunkcija

Ograničeni su farmakokinetički podaci u bolesnika s teškom gastrointestinalnom disfunkcijom (npr. jakim proljevom). Bolesnike koji imaju jaki proljev ili povraćaju treba pozorno nadzirati zbog mogućih probojnih gljivičnih infekcija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih lijekova na posakonazol

Posakonazol se metabolizira UDP-glukuronidacijom (enzimima faze 2) i supstrat je efluksa preko P-glikoproteina (P-gp) in vitro. Stoga inhibitori tih puteva uklanjanja (npr. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin, itd.) mogu povećati, a induktori (npr. rifampicin, rifabutin, neki antikonvulzivi, itd.) smanjiti koncentraciju posakonazola u plazmi.

Rifabutin

Rifabutin (300 mg jedanput na dan) je snizio Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) posakonazola na 57%, a AUC (površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme) na 51%. Istodobnu primjenu posakonazola i rifabutina, kao i sličnih induktora (npr. rifampicina) treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja. O učinku posakonazola na koncentraciju rifabutina u plazmi vidjeti u daljnjem tekstu.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg jedanput na dan) je snizio Cmax posakonazola za 45%, a AUC za 50%. Istodobnu primjenu posakonazola i efavirenza treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja.

Fosamprenavir

Kombinacija fosamprenavira i posakonazola može dovesti do sniženja koncentracije posakonazola u plazmi. Ako je istodobna primjena neophodna, preporučuje se pozorno nadziranje zbog mogućih probojnih gljivičnih infekcija. Primjena višekratnih doza fosamprenavira (700 mg dvaput na dan tijekom 10 dana) s oralnom suspenzijom posakonazola (200 mg jedanput na dan prvog dana, 200 mg dvaput na dan drugog dana, a zatim 400 mg dvaput na dan sljedećih 8 dana) snizila je Cmax posakonazola za 21%, a AUC za 23%. Nije poznat učinak posakonazola na koncentraciju fosamprenavira kada se fosamprenavir primjenjuje s ritonavirom.

Fenitoin

Fenitoin (200 mg jedanput na dan) je snizio Cmax posakonazola za 41%, a AUC za 50%. Istodobnu primjenu posakonazola i fenitoina i sličnih induktora (npr. karbamazepina, fenobarbitala, primidona) treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja.

Antagonisti H2-receptora i inhibitori protonske pumpe

Nisu opaženi klinički važni učinci kad su se posakonazol tablete istodobno primjenjivale s antacidima, antagonistima H2-receptora i inhibitorima protonske pumpe. Nije potrebna prilagodba doze posakonazol tableta kad se posakonazol tablete primjenjuju istodobno s antacidima, antagonistima H2-receptora i inhibitorima protonske pumpe.

Učinci posakonazola na druge lijekove

Posakonazol je snažan inhibitor CYP3A4. Istodobna primjena posakonazola i supstrata CYP3A4 može uzrokovati povećanu izloženost supstratima CYP3A4, što se vidi iz niže navedenih primjera učinaka na takrolimus, sirolimus, atazanavir i midazolam. Savjetuje se oprez tijekom istodobne primjene posakonazola i supstrata CYP3A4 koji se primjenjuju intravenski, a možda će biti potrebno sniziti dozu supstrata CYP3A4. Ako se posakonazol primjenjuje istodobno sa supstratima CYP3A4 koji se primjenjuju peroralno, a kod kojih porast koncentracije u plazmi može biti povezan s razvojem neprihvatljivih nuspojava, preporučuje se pomno nadzirati koncentracije supstrata CYP3A4 u plazmi i/ili nuspojave te po potrebi prilagoditi njihovu dozu. Provedeno je nekoliko ispitivanja interakcija sa zdravim dobrovoljcima, u kojih je izloženost posakonazolu bila veća nego u bolesnika koji su primili jednaku dozu lijeka. Moguće je da je učinak posakonazola na supstrate CYP3A4 u bolesnika nešto manji od učinka opaženog u zdravih dobrovoljaca, a očekuju se i razlike između pojedinih bolesnika zbog različitog stupnja izloženosti posakonazolu. Učinak istodobne primjene posakonazola na koncentraciju supstrata CYP3A4 u plazmi može biti promjenjiv i u istog bolesnika.

Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin i kinidin (supstrati CYP3A4)

Istodobna primjena posakonazola i terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ili kinidina je kontraindicirana. Istodobna primjena može dovesti do povećanja koncentracije ovih lijekova u plazmi te time do produljenja QTc-intervala, a u rijetkim slučajevima i do pojave torsade de pointes (vidjeti dio 4.3).

Ergot alkaloidi

Posakonazol može povećati koncentraciju ergot alkaloida (ergotamina i dihidroergotamina) u plazmi, što može dovesti do ergotizma. Istodobna primjena posakonazola i ergot alkaloida je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. simvastatin, lovastatin i atorvastatin)

Posakonazol može znatno povećati koncentraciju inhibitora HMG-CoA reduktaze u plazmi koji se metaboliziraju putem CYP3A4. Liječenje inhibitorima HMG-CoA reduktaze mora se prekinuti tijekom liječenja posakonazolom jer se povećane koncentracije povezuju s rabdomiolizom (vidjeti dio 4.3).

Vinka alkaloidi

Većina vinka alkaloida (npr. vinkristin i vinblastin) supstrati su CYP3A4. Istodobna primjena azolnih antimikotika, uključujući posakonazol, s vinkristinom povezana je s ozbiljnim nuspojavama (vidjeti dio 4.4). Posakonazol može povećati koncentraciju vinka alkaloida u plazmi, što može dovesti do neurotoksičnosti i drugih ozbiljnih nuspojava. Stoga, sačuvajte azolne antimikotike, uključujući posakonazol, za bolesnike koji primaju vinka alkaloide, uključujući vinkristin, a u kojih nema drugih opcija za antimikotičko liječenje.

Rifabutin

Posakonazol je povećao Cmax rifabutina za 31%, a AUC za 72%. Istodobnu primjenu posakonazola i rifabutina treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja (o učinku rifabutina na koncentraciju posakonazola u plazmi vidjeti također u gornjem tekstu). Ako se ovi

lijekovi primjenjuju istodobno, preporučuje se pozorno nadzirati kompletnu krvnu sliku kao i nuspojave povezane s povećanom koncentracijom rifabutina (npr. uveitis).

Sirolimus

Primjenom višestrukih doza posakonazol oralne suspenzije (400 mg dva puta na dan tijekom 16 dana) u zdravih se ispitanika Cmax sirolimusa (primijenjenog u jednokratnoj dozi od 2 mg) povećao za prosječno 6,7 puta, a AUC za prosječno 8,9 puta (raspon od 3,1 do 17,5 puta). Nije poznat učinak posakonazola na sirolimus u bolesnika, ali se očekuje da će biti promjenjiv uslijed razlika u izloženosti posakonazolu. Istodobna primjena posakonazola i sirolimusa se ne preporučuje i treba je izbjegavati kad god je to moguće. Ako se smatra da je istodobna primjena neizbježna, preporučuje se jako sniziti dozu sirolimusa tijekom započinjanja liječenja posakonazolom te vrlo često kontrolirati koncentracije sirolimusa u punoj krvi na kraju intervala doziranja. Koncentracije sirolimusa treba određivati na početku primjene posakonazola, tijekom istodobne primjene i nakon prestanka liječenja posakonazolom te sukladno nalazima prilagođavati dozu sirolimusa. Treba naglasiti da se kod istodobne primjene sirolimusa i posakonazola mijenja odnos između najniže koncentracije i AUC-a sirolimusa. Kao posljedica toga može se dogoditi da najniža koncentracija sirolimusa, koja je inače unutar uobičajenih terapijskih vrijednosti, padne ispod terapijske razine. Stoga treba ciljati da najniža koncentracija sirolimusa bude u gornjem dijelu uobičajenog raspona terapijskih vrijednosti, te u tom smislu treba pozorno pratiti kliničke znakove i simptome, laboratorijske nalaze i nalaze biopsije tkiva.

Ciklosporin

U bolesnika koji su nakon transplantacije srca primali stabilne doze ciklosporina, posakonazol oralna suspenzija u dozi od 200 mg jedanput na dan povećala je koncentraciju ciklosporina, zbog čega se morala smanjiti doza toga lijeka. U kliničkim ispitivanjima djelotvornosti lijeka zabilježeni su slučajevi porasta razine ciklosporina koji su doveli do ozbiljnih nuspojava, uključujući nefrotoksičnost i jedan slučaj leukoencefalopatije sa smrtnim ishodom. Kada se započinje liječenje posakonazolom u bolesnika koji već primaju ciklosporin, treba smanjiti dozu ciklosporina (npr. na otprilike tri četvrtine dotadašnje doze). Nakon toga treba pažljivo pratiti razine ciklosporina u krvi tijekom i po prestanku istodobnog liječenja posakonazolom te po potrebi prilagoditi dozu ciklosporina.

Takrolimus

Posakonazol je povećao Cmax takrolimusa (primijenjenog u jednokratnoj dozi od 0,05 mg/kg tjelesne mase) za 121%, a AUC za 358%. U kliničkim ispitivanjima djelotvornosti lijeka zabilježene su klinički značajne interakcije koje su dovele do hospitalizacije i/ili prekida liječenja posakonazolom. Kada se započinje liječenje posakonazolom u bolesnika koji već primaju takrolimus, dozu takrolimusa treba smanjiti (npr. na otprilike jednu trećinu dotadašnje doze). Nakon toga treba pažljivo pratiti razine takrolimusa u krvi tijekom i po prestanku istodobnog liječenja posakonazolom te po potrebi prilagoditi dozu takrolimusa.

Inhibitori HIV proteaze

Budući da su inhibitori HIV proteaze supstrati CYP3A4, očekuje se da će posakonazol povisiti koncentraciju ovih antiretrovirusnih lijekova u plazmi. Nakon istodobne primjene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan) i atazanavira (300 mg jedanput na dan) tijekom 7 dana, u zdravih se ispitanika Cmax atazavira povećao prosječno 2,6 puta, a AUC 3,7 puta (raspon od 1,2 do 26 puta). Nakon istodobne primjene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan) s atazanavirom i ritonavirom (300/100 mg jedanput na dan) tijekom 7 dana, u zdravih se ispitanika Cmax atazavira povećao prosječno 1,5 puta, a AUC 2,5 puta (raspon od 0,9 do 4,1 puta). Dodavanje posakonazola terapiji s atazanavirom ili atazanavirom i ritonavirom bilo je povezano s povišenim razinama bilirubina u plazmi. Tijekom istodobne primjene s posakonazolom preporučuje se učestalo nadziranje bolesnika zbog mogućih nuspojava i reakcija toksičnosti povezanih s antiretrovirusnim lijekovima koji su supstrati enzima CYP3A4.

Midazolam i drugi benzodiazepini koji se metaboliziraju putem CYP3A4

U jednom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca, posakonazol oralna suspenzija (200 mg jedanput na dan tijekom 10 dana) povećala je bioraspoloživost (AUC) intravenski primijenjenog midazolama

(0,05 mg/kg) za 83%. U drugom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca višestruka primjena doza posakonazol oralne suspenzije (200 mg dvaput na dan tijekom 7 dana) povećala je Cmax intravenski

primijenjenog midazolama (u jednokratnoj dozi od 0,4 mg) za prosječno 1,3 puta, a AUC za prosječno 4,6 puta (raspon od 1,7 do 6,4 puta). Posakonazol oralna suspenzija u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom 7 dana povećala je Cmax intravenski primijenjenog midazolama za 1,6 puta, a AUC za 6,2 puta (raspon od 1,6 do 7,6 puta). Obje doze posakonazola povećale su Cmax peroralno primijenjenog midazolama (jednokratna doza od 2 mg primijenjena kroz usta) 2,2 puta, a AUC 4,5 puta. Osim toga, istodobna primjena midazolama i posakonazol oralne suspenzije (200 mg ili 400 mg) produljila je srednju vrijednost terminalnog poluvijeka midazolama sa približno 3-4 sata na 8-10 sati.

Zbog rizika od produljenja sedativnog učinka preporučuje se razmotriti prilagodbu doze za sve benzodiazepine koji se metaboliziraju putem enzima CYP3A4 (npr. midazolam, triazolam, alprazolam) kada se primjenjuju istodobno s posakonazolom (vidjeti dio 4.4).

Blokatori kalcijevih kanala koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)

Tijekom istodobne primjene s posakonazolom preporučuje se često nadzirati bolesnike zbog nuspojava i reakcija toksičnosti povezanih s primjenom blokatora kalcijevih kanala. Možda će biti potrebna prilagodba doze blokatora kalcijevih kanala.

Digoksin

Primjena drugih azola povezuje se s povećanjem koncentracije digoksina. Stoga posakonazol može povećati koncentraciju digoksina u plazmi te pri započinjanju ili prekidu liječenja posakonazolom treba kontrolirati koncentraciju digoksina.

Sulfonilureje

Koncentracija glukoze se u nekih zdravih dobrovoljaca smanjila kad se glipizid primjenjivao istodobno s posakonazolom. Preporučuje se kontrolirati koncentraciju glukoze u bolesnika sa šećernom bolešću.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni posakonazola u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude.

Žene generativne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja. Posakonazol se ne smije uzimati tijekom trudnoće, osim ako korist liječenja za majku jasno nadilazi mogući rizik za plod.

Dojenje

Posakonazol se izlučuje u mlijeko ženki štakora tijekom laktacije (vidjeti dio 5.3). Izlučivanje posakonazola u majčino mlijeko u ljudi nije se ispitivalo. Dojenje se mora prekinuti kada započne liječenje posakonazolom.

Plodnost

U štakora, posakonazol nije imao utjecaja na plodnost mužjaka pri dozama do najviše 180 mg/kg (što je 3,4 puta više od doziranja 300 mg u tableti, izračunato na temelju koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika) niti na plodnost ženki pri dozi do najviše 45 mg/kg (što je 2,6 puta više od doziranja 300 mg u tableti, izračunato na temelju koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika). Nema kliničkog iskustva kojim bi se mogao procijeniti utjecaj posakonazola na plodnost u ljudi.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Budući da su kod primjene posakonazola prijavljene neke nuspojave koje potencijalno mogu utjecati na upravljanje vozilima ili rad sa strojevima (npr. omaglica, somnolencija itd.), potreban je oprez.

4.8 Nuspojave

Podaci o sigurnosti primjene uglavnom potječu iz ispitivanja s oralnom suspenzijom.

Formulacija u tableti ispitana je samo u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) ili mijelodisplastičnim sindromom (MDS) te u bolesnika nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) s reakcijom presatka protiv primatelja (engl. graft versus host disease, GVHD) ili rizikom od njena nastanka. Maksimalno trajanje izloženosti formulaciji tablete bilo je kraće nego formulaciji oralne suspenzije. Izloženost u plazmi nakon primjene formulacije u tableti bila je veća od one opažene kod oralne suspenzije. Ne može se isključiti veća incidencija nuspojava.

Sažetak sigurnosnog profila

Posakonazol tablete

Sigurnost tableta posakonazola procijenjena je u 230 bolesnika uključenih u glavno kliničko ispitivanje. Bolesnici su bili uključeni u nekomparativno ispitivanje farmakokinetike i sigurnosti tableta posakonazola kad se posakonazol davao kao antimikotička profilaksa. Bolesnici su bili imunokompromitirani, s osnovnim stanjima kao što su hematološka zloćudna bolest, neutropenija nakon kemopterapije, GVHD i stanje nakon HSCT. Medijan trajanja terapije posakonazolom bio je 28 dana. Dvadeset je bolesnika primalo dnevnu dozu od 200 mg, a 210 bolesnika primalo je dnevnu dozu od 300 mg (nakon doziranja dvaput na dan prvog dana u obje kohorte).

Sigurnost posakonazol tableta i oralne suspenzije

Sigurnost primjene posakonazol oralne suspenzije ocijenjena je u >2400 bolesnika i zdravih dobrovoljaca uključenih u klinička ispitivanja i na temelju podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet. Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave povezane s primjenom lijeka uključivale su mučninu, povraćanje, proljev, pireksiju te povišene razine bilirubina.

Sigurnost primjene posakonazol tableta ocijenjena je u 336 bolesnika i zdravih dobrovoljaca uključenih u klinička ispitivanja. Sigurnosni profil primjene tableta bio je sličan profilu oralne suspenzije.

Tablični popis nuspojava

Unutar organskih sustava, nuspojave su navedene prema učestalosti pojavljivanja definiranoj kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/1000); nepoznato.

Tablica 2. Nuspojave prema organskim sustavima i učestalosti*

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Često:

neutropenija

Manje često:

trombocitopenija, leukopenija, anemija, eozinofilija,

 

limfadenopatija, infarkt slezene

Rijetko:

hemolitičko-uremijski sindrom, trombotična

 

trombocitopenična purpura, pancitopenija, koagulopatija,

 

krvarenje

Poremećaji imunološkog sustava

 

Manje često:

alergijske reakcije

Rijetko:

reakcije preosjetljivosti

 

 

Endokrini poremećaji

 

Rijetko:

insuficijencija nadbubrežne žlijezde, snižene vrijednosti

 

gonadotropina u krvi

Poremećaji metabolizma i

 

prehrane

 

Često:

poremećaj ravnoteže elektrolita, anoreksija, smanjen tek,

 

hipokalijemija, hipomagnezijemija

Manje često:

hiperglikemija, hipoglikemija

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

Manje često:

neuobičajeni snovi, stanje smetenosti, poremećaj spavanja

Rijetko:

psihotični poremećaj, depresija

Poremećaji živčanog sustava

 

Često:

parestezija, omaglica, somnolencija, glavobolja, disgeuzija

Manje često:

konvulzije, neuropatija, hipoestezija, tremor, afazija,

 

nesanica

Rijetko:

cerebrovaskularni događaj, encefalopatija, periferna

 

neuropatija, sinkopa

 

 

Poremećaji oka

 

Manje često:

zamagljen vid, fotofobija, smanjena oštrina vida

Rijetko:

dvoslike, skotomi

 

 

Poremećaji uha i labirinta

 

Rijetko:

oštećenje sluha

Srčani poremećaji

sindrom produljenog QT-intervala§, odstupanja od normalnih

Manje često:

 

vrijednosti elektrokardiograma§, palpitacije, bradikardija,

 

supraventrikularne ekstrasistole, tahikardija

Rijetko:

torsades de pointes, iznenadna smrt, ventrikularna

 

tahikardija, kardiorespiratorni arest, zatajenje srca, infarkt

 

miokarda

Krvožilni poremećaji

 

Često:

hipertenzija,

Manje često:

hipotenzija, vaskulitis

Rijetko:

plućna embolija, duboka venska tromboza

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

 

i sredoprsja

 

Manje često:

kašalj, epistaksa, štucavica, kongestija nosa, pleuralna bol,

 

tahipneja

Rijetko:

plućna hipertenzija, intersticijska upala pluća, pneumonitis

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često:

mučnina

Često:

povraćanje, bol u abdomenu, proljev, dispepsija, suha usta,

 

flatulencija, konstipacija, anorektalna nelagoda

Manje često:

pankreatitis, distenzija abdomena, enteritis, nelagoda u

 

epigastriju, eruktacija, gastroezofagealna refluksna bolest,

 

edem usta

Rijetko:

gastrointestinalno krvarenje, ileus

Poremećaji jetre i žuči

 

Često:

povišene vrijednosti testova jetrene funkcije (povišen ALT,

 

povišen AST, povišen bilirubin, povišena alkalna fosfataza,

 

povišen GGT)

Manje često:

hepatocelularno oštećenje, hepatitis, žutica, hepatomegalija,

 

kolestaza, hepatotoksičnost, poremećena funkcija jetre

Rijetko:

zatajenje jetre, kolestatski hepatitis, hepatosplenomegalija,

 

osjetljivost jetre, asteriksis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često:

osip, pruritus

Manje često:

ulceracije u ustima, alopecija, dermatitis, eritem, petehije

Rijetko:

Stevens Johnsonov sindrom, vezikularni osip

Poremećaji mišićno-koštanog

 

sustava i vezivnog tkiva

 

Manje često:

bol u leđima, bol u vratu, mišićno-koštana bol, bol u

 

ekstremitetima

Poremećaji bubrega i mokraćnog

 

sustava

 

Manje često:

akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega, povišene

 

vrijednosti kreatinina u krvi

Rijetko:

renalna tubularna acidoza, intersticijski nefritis

Poremećaji reproduktivnog

 

sustava i dojki

 

Manje često:

poremećaj menstrualnog ciklusa

Rijetko:

bol u dojkama

Opći poremećaji i reakcije na

 

mjestu primjene

 

Često:

pireksija (vrućica), astenija, umor

Manje često:

edem, bol, zimica, opća slabost, nelagoda u prsištu,

 

nepodnošenje lijeka, osjećaj treme, upala sluznica

Rijetko:

edem jezika, edem lica

 

 

Pretrage

 

Manje često:

promjene u koncentraciji lijeka, snižene razine fosfora u krvi,

 

odstupanja u rendgenskom nalazu prsnog koša

* Na temelju nuspojava primijećenih kod primjene oralne suspenzije, želučanootpornih tableta i koncentrata za otopinu za infuziju.

§ Vidjeti dio 4.4

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji jetre i žuči

Tijekom praćenja nakon stavljanja u promet posakonazol oralne suspenzije prijavljena su teška oštećenja jetre sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nema iskustva s predoziranjem posakonazol tabletama.

U kliničkim ispitivanjima, bolesnici koji su primali posakonazol oralnu suspenziju u dozama do 1600 mg na dan nisu imali drugačije nuspojave od onih prijavljenih u bolesnika koji su primali niže doze lijeka. Slučajno predoziranje zabilježeno je u jednog bolesnika koji je tijekom 3 dana uzimao posakonazol oralnu suspenziju u dozi od 1200 mg dvaput na dan. Ispitivač nije primijetio nikakve nuspojave.

Posakonazol se ne može ukloniti hemodijalizom. Nema posebnog liječenja u slučaju predoziranja posakonazolom. Može se razmotriti pružanje potpornih mjera.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antimikotici za sistemsku primjenu, derivati triazola, ATK oznaka: J02AC04.

Mehanizam djelovanja

Posakonazol inhibira enzim lanosterol 14α-demetilazu (CYP51) koji katalizira jedan neophodan korak u biosintezi ergosterola.

Mikrobiologija

Pokazalo se da posakonazol in vitro djeluje na sljedeće mikroorganizme: vrste roda Aspergillus

(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), vrste roda Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi te vrste rodova Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Mikrobiološki podaci ukazuju da posakonazol djeluje na Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, no trenutno nema dovoljno kliničkih podataka za procjenu djelotvornosti posakonazola na te uzročnike.

Rezistencija

Pronađeni su klinički izolati sa smanjenom osjetljivošću na posakonazol. Glavni mehanizam rezistencije je stjecanje supstitucija u ciljnom proteinu, CYP51.

Epidemiološke granične vrijednosti (ECOFF, engl. Epidemiological Cut-off) za vrste roda Aspergillus ECOFF vrijednosti za posakonazol prema kojima se razlikuje divlji tip populacije od izolata sa stečenom rezistencijom određene su metodologijom propisanom od strane Europskog odbora za testiranje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

EUCAST ECOFF vrijednosti:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Trenutno nema dovoljno podataka prema kojima bi se odredile kliničke granične vrijednosti za vrstu roda Aspergillus. ECOFF vrijednosti nisu jednake kliničkim graničnim vrijednostima.

Granične vrijednosti

Granične vrijednosti MIK-a za posakonazol određene od strane EUCAST-a [osjetljiv (S); rezistentan (R)], su:

Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Trenutno nema dovoljno podataka prema kojima bi se odredile kliničke granične vrijednosti za druge vrste roda Candida.

Kombinacija s drugim antimikoticima

Primjena kombiniranog liječenja antimikoticima ne bi trebala umanjiti djelotvornost ni posakonazola niti drugih lijekova; međutim, trenutno nema kliničkih dokaza da kombinirana terapija donosi dodatnu korist.

Kliničko iskustvo

Sažetak ispitivanja s ciljem povezivanja podataka dobivenih s posakonazol tabletama

Ispitivanje 5615 bilo je nekomparativno, multicentrično ispitivanje provedeno kako bi se procjenila farmakokinetička svojstva, sigurnost i podnošljivost posakonazol tableta. Ispitivanje 5615 provedeno je u populaciji bolesnika koja je bila slična onoj prethodno ispitanoj u glavnom kliničkom programu ispitivanja posakonazol oralne suspenzije. Podaci o farmakokinetici i sigurnosti dobiveni Ispitivanjem 5615 premošteni su s postojećim podacima (uključujući podatke o djelotvornosti) za oralnu suspenziju.

U populaciju ispitanika bili su uključeni: 1) bolesnici s AML-om ili MDS-om koji su nedavno primili kemoterapiju i razvili su ili se očekivalo da će razviti značajnu neutropeniju; ili 2) bolesnici koji su

podvrgnuti HSCT-u i koji su primali imunosupresivnu terapiju za prevenciju ili liječenje GVHD-a. Bile su procijenjene dvije skupine koje su primale različite doze: 200 mg dvaput na dan prvog dana te nakon toga 200 mg jedanput na dan (Dio IA) i 300 mg dvaput na dan prvog dana te nakon toga

300 mg jedanput na dan (Dio 1B i Dio 2).

Serijski uzorci za procjenu farmakokinetike prikupljeni su prvog dana i u stanju dinamičke ravnoteže osmog dana kod svih ispitanika u Dijelu 1 te podskupini ispitanika u Dijelu 2. Nadalje, rijetki uzorci za procjenu farmakokinetike bili su prikupljani nekoliko dana u stanju dinamičke ravnoteže prije sljedeće doze (Cmin) kod veće populacije ispitanika. Na temelju prosječnih Cmin koncentracija, predviđena prosječna koncentracija (Cav) mogla se izračunati za 186 ispitanika koji su primali dozu od 300 mg. Farmakokinetičkom analizom Cav-a u bolesnika pronašlo se da je 81% ispitanika liječenih dozom od 300 mg jedanput na dan postiglo predviđeni Cav u stanju dinamičke ravnoteže od 500 do 2500 ng/ml. Jedan ispitanik (<1%) imao je predviđeni Cav manji od 500 ng/ml, a 19% ispitanika imalo je predviđeni Cav veći od 2500 ng/ml. Ispitanici su postigli srednju vrijednost predviđenog Cav- a u stanju dinamičke ravnoteže od 1970 ng/ml.

Tablica 3 prikazuje usporedbu izloženosti (Cav) nakon primjene terapijskih doza posakonazol tableta i posakonazol oralne suspenzije u bolesnika odabranih za analizu kvartila. Izloženost nakon primjene tablete općenito je veća od izloženosti nakon primjene posakonazol oralne suspenzije, iako se preklapaju.

Tablica 3. Analize kvartila Cav-a u glavnim ispitivanjima s bolesnicima koji su uzimali posakonazol tablete i oralnu suspenziju

 

Posakonazol

Posakonazol oralna suspenzija

 

tableta

 

 

 

 

Profilaksa kod

Profilaksa kod

Profilaksa kod

Liječenje -

 

AML i HSCT

GVHD

neutropenije

invazivna

 

Ispitivanje 5615

Ispitivanje 316

Ispitivanje

aspergiloza

 

 

 

Ispitivanje 0041

 

300 mg jedanput

200 mg triput

200 mg triput

200 mg četiri puta

 

na dan (1. dan

na dan

na dan

na dan

 

300 mg dvaput na

 

 

(hospitalizirani) a

 

dan)*

 

 

zatim 400 mg

 

 

 

 

dvaput na dan

Kvartil

pCav raspon

Cav raspon

Cav raspon

Cav raspon

 

(ng/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

Q1

442–1223

22–557

90–322

55–277

Q2

1240–1710

557–915

322–490

290–544

Q3

1719–2291

915–1563

490–734

550–861

Q4

2304–9523

1563–3650

734–2200

877–2010

pCav: predviđeni Cav

 

 

 

Cav = prosječna koncentracija kad se mjeri u stanju dinamičke ravnoteže

 

*20 bolesnika primalo je 200 mg jedanput na dan (1. dana 200 mg dvaput na dan)

Sažetak ispitivanja posakonazol oralne suspenzije

 

 

Invazivna aspergiloza

U nekomparativnom ispitivanju (Ispitivanje 0041) procjenjivala se posakonazol oralna suspenzija od 800 mg na dan podijeljena u doze kao terapija spašavanja u liječenju invazivne aspergiloze u bolesnika s bolešću otpornom na amfotericin B (uključujući liposomalne formulacije) ili itrakonazol ili u bolesnika koji nisu podnosili te lijekove. Klinički ishodi usporedili su se s onima u vanjskoj kontrolnoj skupini oblikovanoj na temelju retrospektivnog pregleda medicinske dokumentacije. U vanjsku kontrolnu skupinu bilo je uključeno 86 bolesnika liječenih dostupnom terapijom (kao gore) većinom u isto vrijeme i na istim mjestima kao i bolesnici liječeni posakonazolom. Većina slučajeva aspergiloze smatrala se otpornom na prethodnu terapiju kako u skupini koja je primala posakonazol (88%), tako i u vanjskoj kontrolnoj skupini (79%).

Kako je prikazano u Tablici 4, uspješan terapijski odgovor (potpuno ili djelomično povlačenje bolesti) na kraju liječenja opažen je u 42% bolesnika liječenih posakonazolom u odnosu na 26% ispitanika u vanjskoj kontrolnoj skupini. Međutim, budući da ovo nije bilo prospektivno, randomizirano, kontrolirano ispitivanje, svaku se usporedbu s vanjskom kontrolnom skupinom mora razmotriti uz oprez.

Tablica 4. Ukupna djelotvornost posakonazol oralne suspenzije na završetku liječenja invazivne aspergiloze u usporedbi s vanjskom kontrolnom skupinom

 

Posakonazol oralna

Vanjska kontrolna skupina

 

suspenzija

 

 

 

Ukupan odgovor na liječenje

45/107 (42%)

 

22/86 (26%)

 

Uspjeh prema vrstama uzročnika

 

 

 

 

Sve mikološki potvrđene

 

 

 

 

vrste roda Aspergillus2

34/76

(45%)

19/74

(26%)

A. fumigatus

12/29

(41%)

12/34

(35%)

A. flavus

10/19

(53%)

3/16

(19%)

A. terreus

4/14

(29%)

2/13

(15%)

A. niger

(60%)

(29%)

Vrste roda Fusarium

Jedanaest od 24 bolesnika koji su imali dokazanu ili vjerojatnu fuzariozu uspješno je liječeno posakonazol oralnom suspenzijom od 800 mg na dan u podijeljenim dozama tijekom medijana

od 124 dana, a najdulje 212 dana. Od 18 bolesnika koji nisu podnosili amfotericin B ili itrakonazol ili su imali infekcije otporne na te lijekove, sedam ih je odgovorilo na liječenje.

Kromoblastomikoza/micetom

Devet od 11 bolesnika uspješno je liječeno posakonazol oralnom suspenzijom od 800 mg na dan u podijeljenim dozama tijekom medijana od 268 dana, a najdulje 377 dana. Pet od tih bolesnika imalo je kromoblastomikozu prouzročenu uzročnikom Fonsecaea pedrosoi, a četiri su imala micetom, uglavnom prouzročen vrstama roda Madurella.

Kokcidioidomikoza

Jedanaest od 16 bolesnika uspješno je liječeno (potpuno ili djelomično povlačenje početnih znakova i simptoma na kraju liječenja) posakonazol oralnom suspenzijom od 800 mg na dan u podijeljenim dozama tijekom medijana od 296 dana, a najdulje 460 dana.

Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija (IGI) (Ispitivanja 316 i 1899)

Dva randomizirana kontrolirana ispitivanja profilaktičke primjene provedena su u bolesnika s visokim rizikom za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija.

Ispitivanje 316 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje primjene posakonazol oralne suspenzije (200 mg triput na dan) naspram flukonazol kapsula (400 mg jedanput na dan) u primatelja alogeničnih hematopoetskih matičnih stanica koji su imali reakciju presatka protiv primatelja (engl. graft versus host disease, GVHD). Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je incidencija dokazane/vjerojatne IGI 16 tjedana nakon randomizacije, prema ocjeni neovisnog vijeća vanjskih stručnjaka koji nisu znali koju je terapiju primao pojedini bolesnik. Ključna sekundarna mjera ishoda bila je incidencija dokazane/vjerojatne IGI tijekom perioda liječenja (od prve do zadnje doze ispitivanog lijeka + 7 dana). Većina uključenih bolesnika (377/600, [63%]) je na početku ispitivanja imala akutni GVHD stupnja 2 ili 3 ili kronični opsežni GVHD (195/600, [32,5%]). Liječenje posakonazolom trajalo je prosječno 80 dana, a flukonazolom prosječno 77 dana.

Ispitivanje 1899 bilo je randomizirano ispitivanje posakonazol oralne suspenzije (200 mg triput na dan) naspram flukonazol suspenzije (400 mg jedanput na dan) ili itrakonazol oralnom otopinom (200 mg dvaput na dan) u neutropeničnih bolesnika koji su primali citotoksičnu kemoterapiju za liječenje akutne mijeloične leukemije ili mijelodisplastičkog sindroma. Ocjenitelji podataka iz ovog

2 Obuhvaća ostale rjeđe vrste ili nepoznate vrste

ispitivanja nisu znali kojem je bolesniku dodijeljena koja terapija. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je incidencija dokazane/vjerojatne IGI tijekom trajanja liječenja, prema ocjeni vijeća neovisnih vanjskih stručnjaka. Ključna sekundarna mjera ishoda bila je incidencija dokazane/vjerojatne IGI 100 dana nakon randomizacije. Najčešća osnovna bolest bila je novodijagnosticirana akutna mijeloična leukemija (435/602, [72%]). Prosječno trajanje liječenja posakonazolom iznosilo je 29 dana, a flukonazolom/itrakonazolom 25 dana.

U oba ispitivanja profilaktičke primjene, najčešća probojna infekcija koja se pojavila bila je aspergiloza. Vidjeti tablice 5 i 6 za rezultate iz oba ispitivanja. U bolesnika koji su profilaktički primali posakonazol bilo je manje probojnih infekcija uzročnikom Aspergillus nego u bolesnika u kontrolnim skupinama.

Tablica 5. Rezultati kliničkih ispitivanja profilakse invazivnih gljivičnih infekcija

Ispitivanje

 

Posakonazol oralna

Kontrolna skupinaa

p-vrijednost

 

 

suspenzija

 

 

 

Udio (%) bolesnika s dokazanom/vjerojatnom IGI

 

 

 

U razdoblju liječenjab

 

1899d

 

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316e

 

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

 

 

U definiranom vremenskom razdobljuc

 

1899d

 

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316d

 

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:U Ispitivanju 1899 to je bilo razdoblje od randomizacije do primjene posljednje doze ispitivanog lijeka + 7 dana; u Ispitivanju 316 to je bilo razdoblje od prve do posljednje primjene doze ispitivanog lijeka + 7 dana.

c:U Ispitivanju 1899 to je bilo razdoblje od randomizacije do 100 dana nakon randomizacije; u Ispitivanju 316 to je bilo razdoblje od dana početka ispitivanja do 111. dana nakon toga.

d:Svi randomizirani

e:Svi liječeni

Tablica 6. Rezultati kliničkih ispitivanja profilakse invazivnih gljivičnih infekcija

Ispitivanje

 

Posakonazol oralna suspenzija

 

Kontrolna skupinaa

Udio (%) bolesnika s dokazanom/vjerojatnom aspergilozom

 

 

U razdoblju liječenjab

 

1899d

 

2/304 (1)

 

20/298 (7)

316e

 

3/291 (1)

 

17/288 (6)

 

U definiranom vremenskom razdobljuc

 

1899d

 

4/304 (1)

 

26/298 (9)

316d

 

7/301 (2)

 

21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:U Ispitivanju 1899 to je bilo razdoblje od randomizacije do primjene posljednje doze ispitivanog lijeka + 7 dana; u Ispitivanju 316 to je bilo razdoblje od prve do posljednje primjene doze ispitivanog lijeka + 7 dana.

c:U Ispitivanju 1899 to je bilo razdoblje od randomizacije do 100 dana nakon randomizacije; u Ispitivanju 316 to je bilo razdoblje od dana početka ispitivanja do 111. dana nakon toga.

d:Svi randomizirani

e:Svi liječeni

U Ispitivanju 1899 opaženo je značajno smanjenje smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka u korist posakonazola [POS 49/304 (16%) naspram FLU/ITZ 67/298 (22%) p=0,048]. Na temelju Kaplan- Meierovih procjena, vjerojatnost preživljenja do 100. dana nakon randomizacije bila je značajno veća u bolesnika koji su primali posakonazol; taj se koristan utjecaj na preživljenje pokazao kada je analiza obuhvatila sve uzroke smrti (p=0,0354) kao i smrti povezane s IGI (p=0,0209).

U ispitivanju 316 utvrđen je sličan ukupni mortalitet (POS, 25%; FLU, 28%); međutim, udio smrti povezanih s IGI bio je značajno niži u skupini koja je uzimala POS (4/301) nego u skupini koja je primala FLU (12/299; p=0,0413).

Pedijatrijska populacija

Nema iskustva s posakonazol tabletama u pedijatrijskoj populaciji.

U ispitivanju liječenja invazivnih gljivičnih infekcija 16 bolesnika u dobi od 8-17 godina liječeno je posakonazol oralnom suspenzijom u dozi od 800 mg na dan. Na temelju dostupnih podataka o ovih 16 pedijatrijskih bolesnika, čini se da je sigurnosni profil lijeka sličan onomu u bolesnika u dobi od

≥18 godina.

Osim toga, 12 bolesnika u dobi od 13-17 godina primalo je posakonazol oralnu suspenziju u dozi od 600 mg na dan za profilaksu invazivnih gljivičnih infekcija (Ispitivanja 316 i 1899). Čini se da je sigurnosni profil lijeka u tih bolesnika mlađih od 18 godina sličan onomu u odraslih. Na temelju farmakokinetičkih podataka u 10 od tih pedijatrijskih bolesnika, čini se da je farmakokinetički profil lijeka sličan onomu u bolesnika u dobi od ≥18 godina.

Sigurnost i djelotvornost posakonazola u bolesnika mlađih od 18 godina nisu ustanovljene.

Ocjena elektrokardiograma

U 173 zdrava dobrovoljca muškog i ženskog spola u dobi od 18 do 85 godina prikupljeni su višekratni vremenski usklađeni nalazi EKG-a u razdoblju od 12 sati, i to prije i tijekom primjene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan uz obroke bogate mastima). Nisu opažene klinički značajne promjene prosječnog QTc-intervala (Fridericia) u odnosu na početne vrijednosti.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Opažena je korelacija između ukupne izloženosti lijeku podijeljene s najmanjom inhibitornom koncentracijom(AUC/MIK) i kliničkog ishoda. Kritični omjer za ispitanike s infekcijama Aspergillus- om bio je ~200. Osobito je važno pokušati osigurati postizanje maksimalnih razina u plazmi bolesnika zaraženih Aspergillus-om (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2 o preporučenim režimima doziranja).

Apsorpcija

Posakonazol tablete apsorbiraju se uz medijan tmax od 4 do 5 sati i pokazuju farmakokinetiku proporcionalnu dozi nakon jednokratnog i višekratnog doziranja do 300 mg.

Nakon jednokratne primjene posakonazol tableta u dozi od 300 mg nakon obroka bogatog mastima u zdravih dobrovoljaca, AUC0-72 h i Cmax bili su viši u usporedbi s primjenom natašte (51% za AUC0-72 h te 16% za Cmax).

Nakon primjene posakonazol tableta u nekih bolesnika mogu se tijekom vremena povećati koncentracije posakonazola u plazmi. Razlog za ovu ovisnost o vremenu nije u potpunosti razumljiv.

Distribucija

Nakon primjene tablete, posakonazol ima srednju vrijednost prividnog volumena distribucije od 394 l (42%), koji se kreće u rasponu od 294-583 l u ispitivanjima u zdravih dobrovoljaca.

Posakonazol se u visokom postotku veže za proteine (>98%), uglavnom za serumski albumin.

Biotransformacija

Posakonazol nema značajnijih cirkulirajućih metabolita i nije vjerojatno da bi inhibitori enzima CYP450 promijenili njegovu koncentraciju. Većina metabolita u cirkulaciji su glukuronidni konjugati posakonazola, a opažene su samo manje količine oksidativnih metabolita (posredstvom enzima CYP450). Izlučeni metaboliti u mokraći i stolici čine oko 17% primijenjene radioaktivno označene doze.

Eliminacija

Nakon primjene tableta, posakonazol se sporo eliminira uz srednju vrijednost poluvremena eliminacije (t½) od 29 sati (raspon: 26 do 31 sat) i srednju vrijednost prividnog klirensa u rasponu od 7,5 do 11 l/h. Nakon primjene 14C-posakonazola, radioaktivnost se uglavnom otkrila u stolici (77% radioaktivno označene doze), a glavnu je komponentu činio izvorni spoj (66% radioaktivno označene doze). Posakonazol se manjim dijelom eliminira putem bubrega, uz 14% radioaktivno označene doze izlučene mokraćom (<0,2% radioaktivno označene doze je izvorni spoj). Stanje dinamičke ravnoteže postiže se do 6. dana kod primjene doze od 300 mg (jedanput na dan, nakon udarne doze primijenjene dvaput na dan 1. dana).

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Djeca (<18 godina)

Nema iskustva s tabletama posakonazola u pedijatrijskoj populaciji.

U pedijatrijskih bolesnika procijenjena je farmakokinetika posakonazol oralne suspenzije. Nakon primjene 800 mg na dan posakonazol oralne suspenzije, raspodijeljeno u više doza, za liječenje invazivnih gljivičnih infekcija prosječna vrijednost najnižih koncentracija posakonazola u plazmi 12 bolesnika u dobi 8-17 godina (776 ng/ml) bila je slična onoj u 194 bolesnika u dobi 18-64 godina (817 ng/ml). Nema farmakokinetičkih podataka za pedijatrijske bolesnike mlađe od 8 godina. Slično

tomu, u ispitivanjima profilaktičke primjene srednja vrijednost prosječne koncentracije posakonazola u stanju dinamičke ravnoteže (Cav) u 10 adolescenata (u dobi od 13-17 godina) bila je usporediva s Cav u odraslih (≥18 godina).

Spol

Farmakokinetika posakonazola tableta u žena usporediva je s onom u muškaraca.

Starije osobe

Farmakokinetika posakonazol tableta u mladih usporediva je s onom u starijih ispitanika. Nisu opažene općenite razlike u sigurnosti između starijih i mlađih bolesnika pa se stoga ne preporučuje prilagodba doze u starijih bolesnika.

Rasa

Nema dovoljno podataka za posakonazol tablete u različitim rasama.

Zabilježen je lagani pad (16%) AUC-a i Cmax posakonazol oralne suspenzije u ispitanika crne rase u odnosu na ispitanike bijele rase. Ipak, sigurnosni profil posakonazola bio je sličan u ispitanika crne i bijele rase.

Tjelesna težina

Prema farmakokinetičkom modeliranju s lijekom u obliku tableta za peroralnu primjenu, bolesnici s tjelesnom težinom većom od 120 kg mogu biti manje izloženi posakonazolu. Stoga se predlaže pomni nadzor bolesnika s tjelesnom težinom većom od 120 kg zbog probojnih gljivičnih infekcija.

Bolesnici, osobito oni koji primaju posakonazol nakon HSCT-a, a koji imaju nisku tjelesnu težinu (<60 kg) imaju veću vjerojatnost za pojavu viših koncentracija posakonazola u plazmi te ih je stoga potrebno pozorno nadzirati zbog pojave nuspojava.

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon primjene jednokratne doze posakonazol oralne suspenzije, blago ili umjereno oštećenje funkcije bubrega (n=18, CIcr ≥20 ml/min/1,73 m2) nije utjecalo na farmakokinetiku posakonazola, pa nije potrebna prilagodba doze. U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=6, CIcr

<20 ml/min/1,73 m2), AUC posakonazola jako je varirao [>96% CV (koeficijent varijabilnosti)] u usporedbi s drugim kategorijama bubrežne funkcije [<40% CV]. Međutim, kako se posakonazol ne eliminira putem bubrega u značajnoj mjeri, ne očekuje se da će teško oštećenje funkcije bubrega utjecati na farmakokinetiku posakonazola te se prilagođavanje doze ne preporučuje. Posakonazol se ne može ukloniti hemodijalizom.

Slične preporuke vrijede i za posakonazol tablete; međutim, nije provedeno posebno ispitivanje s posakonazol tabletama.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon jednokratne doze od 400 mg posakonazol oralne suspenzije u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A), umjerenim (Child-Pugh stadij B) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (6 po grupi), prosječan AUC bio je 1,3 do 1,6 puta veći u odnosu na odgovarajuće ispitanike iz kontrolne skupine s normalnom funkcijom jetre. Nisu određene koncentracije nevezanog lijeka te se ne može isključiti da je porast izloženosti nevezanom posakonazolu veći od opaženog porasta ukupnog AUC-a od 60%. Poluvrijeme eliminacije (t½) je u odgovarajućim skupinama produljeno sa približno 27 sati na ~43 sata. Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnike s blagim do teškim oštećenjem funkcije jetre, ali se savjetuje oprez zbog moguće veće izloženosti u plazmi.

Slične preporuke vrijede za posakonazol tablete; međutim, nije provedeno posebno ispitivanje s posakonazol tabletama.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kako je opaženo i kod drugih azolskih antimikotika, u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza posakonazola primijećeni su učinci povezani s inhibicijom sinteze steroidnih hormona. U ispitivanjima toksičnosti na štakorima i psima, pri jednakoj ili većoj izloženosti od one koja se postiže terapijskim dozama u ljudi, opaženi su supresivni učinci na nadbubrežnu žlijezdu.

U pasa koji su primali lijek 3 mjeseca razvila se neuronska fosfolipidoza pri manjoj sustavnoj izloženosti od one koja se postiže s terapijskim dozama u ljudi. Ovaj nalaz nije ustanovljen u majmuna koji su primali lijek tijekom godine dana. U dvanaestomjesečnim ispitivanjima neurotoksičnosti na psima i majmunima nisu opaženi funkcionalni učinci na središnji ili periferni živčani sustav pri sustavnoj izloženosti većoj od one koja se postiže tijekom liječenja.

Tijekom dvogodišnjeg ispitivanja u štakora opažena je plućna fosfolipidoza koja je dovela do dilatacije i opstrukcije alveola. Ovi nalazi ne upućuju nužno na potencijal lijeka za izazivanje funkcionalnih promjena u ljudi.

U farmakološkom ispitivanju sigurnosti ponovljenih doza u majmuna nisu uočeni učinci na elektrokardiograme, uključujući QT i QTc-intervale, pri maksimalnim koncentracijama u plazmi koje su bile 8,5 puta veće od koncentracije koja se postiže terapijskim dozama u ljudi. U farmakološkom ispitivanju sigurnosti ponovljenih doza u štakora, ehokardiografijom nisu utvrđeni znakovi dekompenzacije srca pri sustavnoj izloženosti 2,1 puta većoj od one koja se postiže tijekom liječenja. Zabilježeno je povišenje sistoličkog i arterijskog krvnog tlaka (do 29 mmHg) u štakora i majmuna pri sustavnoj izloženosti 2,1 puta odnosno 8,5 puta većoj od one koja se postiže terapijskim dozama u ljudi.

Provedena su ispitivanja utjecaja posakonazola na reprodukciju, perinatalni i postnatalni razvoj u štakora. Pri izloženosti manjoj od one koja se postiže terapijskim dozama u ljudi posakonazol je prouzročio koštane varijacije i malformacije, distociju, produljeno trajanje gestacije, smanjenu prosječnu veličina okota i smanjenu sposobnost postnatalnog preživljavanja. U kunića je posakonazol pokazao embriotoksične učinke pri izloženosti većoj od one koja se postiže terapijskim dozama. Smatra se da su, kao i kod drugih azolskih antimikotika, navedeni učinci na reprodukciju posljedica utjecaja terapije na steroidogenezu.

Posakonazol nije pokazao genotoksične učinke u ispitivanjima in vitro i in vivo. Ispitivanja kancerogenosti nisu otkrila poseban rizik za ljude.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

hipromeloza acetat sukcinat celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza (E463) silicijev dioksid, dentalnog tipa karmeloza natrij, umrežena magnezijev stearat

Ovojnica tablete poli(vinilni alkohol) makrogol 3350 titanijev dioksid (E171) talk

željezov oksid, žuti (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Noxafil 100 mg želučanootporne tablete pakirane su u PVC/poliklorotrifluoroetilen laminat blisteru s aluminijskim pokrovom kroz koji se mogu protisnuti.

Noxafil želučanootporne tablete pakirane su u blisteru u kutijama s 24 (2x12) ili 96 (8x12) tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/05/320/002

24 tablete

EU/1/05/320/003

96 tableta

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. listopada 2005.

Datum posljednje obnove odobrenja: 25. listopada 2010.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Noxafil 300 mg koncentrat za otopinu za infuziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 300 mg posakonazola.

Jedan ml sadrži 18 mg posakonazola.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna bočica sadrži 462 mg (20 mmol) natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju.

Bistra, bezbojna do žuta tekućina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Noxafil koncentrat za otopinu za infuziju indiciran je za liječenje sljedećih gljivičnih infekcija u odraslih osoba (vidjeti dio 5.1):

-invazivne aspergiloze u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje amfotericinom B ili itrakonazolom ili u bolesnika koji ne podnose ove lijekove;

-fuzarioze u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje amfotericinom B ili u bolesnika koji ne podnose amfotericin B;

-kromoblastomikoze i micetoma u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje itrakonazolom ili u bolesnika koji ne podnose itrakonazol;

-kokcidioidomikoze u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje amfotericinom B, itrakonazolom ili flukonazolom ili u bolesnika koji ne podnose ove lijekove.

Izostanak odgovora na liječenje definira se kao napredovanje infekcije ili izostanak poboljšanja nakon najmanje 7 dana primjene terapijskih doza djelotvornih antimikotika.

Noxafil koncentrat za otopinu za infuziju indiciran je i za profilaksu invazivnih gljivičnih infekcija u sljedećih bolesnika:

-u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) ili mijelodisplastičnim sindromima (MDS) koji primaju kemoterapiju za postizanje remisije bolesti za koju se očekuje da će izazvati dugotrajnu neutropeniju i u kojih postoji velik rizik za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija;

-u primatelja transplantiranih hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) koji primaju visoke doze imunosupresiva zbog reakcije presatka protiv primatelja (engl. graft-versus-host disease, GVHD) i u kojih postoji velik rizik za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija.

Za primjenu u liječenju kandidijaze usta i ždrijela, molimo pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za Noxafil oralnu suspenziju.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju gljivičnih infekcija ili pružanju suportivne skrbi visokorizičnim bolesnicima u kojih je indicirana profilaksa posakonazolom.

Doziranje

Dostupan je i Noxafil za peroralnu primjenu (Noxafil 100 mg želučanootporne tablete i 40 mg/ml oralna suspenzija). Preporučuje se prelazak na peroralnu primjenu čim to bolesnikovo stanje dopusti (vidjeti dio 4.4).

Preporučene doze prikazane su u Tablici 1.

Tablica 1. Preporučene doze prema indikacijama

Indikacija

Doza i trajanje terapije

 

(vidjeti dio 5.2)

Refraktorne invazivne gljivične

Udarna doza od 300 mg lijeka Noxafil dvaput na dan prvog dana, a

infekcije/bolesnici s invazivnom

zatim 300 mg jedanput na dan. Trajanje terapije treba se temeljiti

gljivičnom infekcijom koji ne

na težini osnovne bolesti, oporavku nakon imunosupresije i

podnose lijekove iz prve linije

kliničkom odgovoru.

liječenja

 

Profilaksa invazivnih gljivičnih

Udarna doza od 300 mg lijeka Noxafil dvaput na dan prvog dana, a

infekcija

zatim 300 mg jedanput na dan. Trajanje terapije temelji se na

 

oporavku od neutropenije ili imunosupresije. U bolesnika s

 

AML-om ili MDS-om profilaksu lijekom Noxafil treba započeti

 

nekoliko dana prije očekivanog nastupa neutropenije i nastaviti još

 

7 dana nakon što broj neutrofila poraste na više od 500 stanica

 

po mm3.

Noxafil se mora primijeniti sporom intravenskom infuzijom tijekom približno 90 minuta kroz centralnu vensku liniju, uključujući centralni venski kateter ili periferno postavljen centralni kateter. Noxafil koncentrat za otopinu za infuziju ne smije se primjenjivati kao bolus. Ako nije dostupan centralni venski kateter, jednokratna infuzija može se primijeniti kroz periferni venski kateter. Kada se primjenjuje kroz periferni venski kateter, infuziju treba davati tijekom približno 30 minuta (vidjeti dijelove 4.8 i 6.6).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <50 ml/min) očekuje se nakupljanje intravenskog vehikuluma, natrijeva sulfobutileter β-ciklodekstrina (SBECD). U tih bolesnika treba primjenjivati peroralne oblike lijeka Noxafil, osim ako procjena koristi i rizika za bolesnika ne opravdava primjenu Noxafil koncentrata za otopinu za infuziju. U tih je bolesnika potrebno pomno nadzirati razine kreatinina u serumu (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Ograničeni podaci o utjecaju oštećenja funkcije jetre (uključujući kroničnu bolest jetre stadija C prema Child-Pugh klasifikaciji) na farmakokinetiku posakonazola pokazuju povećanu izloženost u plazmi u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre, ali ne ukazuju na potrebu prilagodbe doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Preporučuje se oprez zbog moguće veće izloženosti lijeku u plazmi.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Noxafil koncentrata za otopinu za infuziju u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene.

Nema podataka o primjeni u djece.

Noxafil koncentrat za otopinu za infuziju ne smije se primjenjivati u djece mlađe od 18 godina zbog sigurnosnih pitanja primijećenih u pretkliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.3).

Način primjene

Noxafil koncentrat za otopinu za infuziju mora se prije primjene razrijediti (vidjeti dio 6.6). Noxafil se primjenjuje sporom intravenskom (i.v.) infuzijom tijekom približno 90 minuta, kroz centralnu vensku

liniju, uključujući centralni venski kateter ili periferno postavljen centralni kateter (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Noxafil koncentrat za otopinu za infuziju ne smije se primjenjivati kao bolus.

Ako nije dostupan centralni venski kateter, jednokratna infuzija može se primijeniti kroz periferni venski kateter. Kada se primjenjuje kroz periferni venski kateter, infuziju treba davati tijekom približno 30 minuta kako bi se smanjila vjerojatnost reakcija na mjestu infuzije (vidjeti dio 4.8).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena s ergot alkaloidima (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena supstrata enzima CYP3A4 terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ili kinidina, jer može doći do povećanja koncentracije ovih lijekova u plazmi te time do produljenja QTc-intervala, a u rijetkim slučajevima i do pojave torsade de pointes (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Istodobna primjena inhibitora HMG-CoA reduktaze simvastatina, lovastatina i atorvastatina (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Nema podataka o križnoj preosjetljivosti između posakonazola i drugih azolnih antimikotika. Potreban je oprez kad se Noxafil propisuje bolesnicima preosjetljivima na druge azole.

Hepatotoksičnost

Tijekom liječenja posakonazolom prijavljene su jetrene reakcije (npr. porast vrijednosti ALT-a, AST-a, alkalne fosfataze, ukupnog bilirubina i/ili klinički hepatitis). Povišeni rezultati pretraga jetrene funkcije bili su u pravilu reverzibilni po prekidu terapije, a u nekim su se slučajevima normalizirali i bez prekida terapije. Rijetko su prijavljene teške jetrene reakcije sa smrtnim ishodom.

Posakonazol se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre zbog ograničenog kliničkog iskustva i mogućnosti većih koncentracija posakonazola u plazmi u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Nadzor bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije

Zbog varijabilne izloženosti, bolesnike s teškim oštećenjem bubrežne funkcije mora se pomno nadzirati zbog mogućih probojnih gljivičnih infekcija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Nadzor jetrene funkcije

Pretrage jetrene funkcije potrebno je provesti na početku i tijekom terapije posakonazolom. Bolesnike u kojih tijekom liječenja lijekom Noxafil dođe do odstupanja od normalnih vrijednosti pretraga jetrene funkcije mora se rutinski nadzirati zbog mogućeg razvoja težeg oštećenja jetre. Kontrola tih bolesnika mora uključivati laboratorijsku procjenu jetrene funkcije (osobito pretrage jetrene funkcije i bilirubin). Potrebno je razmotriti mogućnost prekida primjene lijeka Noxafil u slučaju nastupa kliničkih znakova i simptoma koji ukazuju na razvoj jetrene bolesti.

Produljenje QTc intervala

Primjena nekih azola povezuje se s produljenjem QTc-intervala. Noxafil se ne smije primjenjivati s lijekovima koji su supstrati enzima CYP3A4 i za koje je poznato da produljuju QTc-interval (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Noxafil se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s proaritmijskim stanjima, kao što su:

urođeno ili stečeno produljenje QTc-intervala

kardiomiopatija, osobito ako je prisutno zatajenje srca

sinusna bradikardija

postojeće simptomatske aritmije

istodobna primjena lijekova za koje je poznato da produljuju QTc-interval (osim lijekova

navedenih u dijelu 4.3).

Prije i tijekom terapije posakonazolom treba pratiti i po potrebi korigirati poremećaje ravnoteže elektrolita, osobito koncentracije kalija, magnezija ili kalcija.

U bolesnika su srednje vrijednosti maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) nakon primjene posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju bile 4 puta veće nego nakon primjene oralne suspenzije. Ne može se isključiti pojačan učinak na QTc interval. Poseban se oprez preporučuje u slučajevima kada se posakonazol primjenjuje periferno jer tada preporučeno vrijeme infuzije od 30 minuta može dodatno povećati Cmax.

Interakcije lijekova

Posakonazol je inhibitor CYP3A4 i samo se u posebnim okolnostima smije primjenjivati tijekom liječenja drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Midazolam i drugi benzodiazepini

Zbog rizika od produljene sedacije i moguće depresije dišnog sustava, istodobna primjena posakonazola s bilo kojim benzodiazepinom koji se metabolizira putem CYP3A4 (npr. midazolamom, triazolamom, alprazolamom) smije se razmotriti samo u slučaju jasne potrebe. Treba razmotriti prilagodbu doze benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Toksičnost vinkristina

Istodobna primjena azolnih antimikotika, uključujući posakonazol, s vinkristinom povezana je s neurotoksičnošću i drugim ozbiljnim nuspojavama, uključujući napadaje, perifernu neuropatiju, sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona i paralitički ileus. Sačuvajte azolne antimikotike, uključujući posakonazol, za bolesnike koji primaju vinka alkaloide, uključujući vinkristin, a u kojih nema drugih opcija za antimikotičko liječenje (vidjeti dio 4.5).

Rifamicinski antibiotici (rifampicin, rifabutin), određeni antikonvulzivi (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) i efavirenz

Koncentracija posakonazola može biti značajno snižena u kombinaciji s ovim lijekovima pa istodobnu primjenu treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja (vidjeti

dio 4.5).

Izloženost u plazmi

Koncentracije lijeka u plazmi nakon intravenske primjene posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju u načelu su više od onih koje se postižu nakon primjene posakonazol oralne suspenzije. U nekih se bolesnika koncentracije posakonazola u plazmi nakon primjene posakonazola mogu s vremenom povećavati (vidjeti dio 5.2). Trenutno su ograničeni podaci o sigurnosti pri višim razinama izloženosti postignutima nakon primjene posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju.

Tromboembolijski događaji

Troboembolijski događaji prepoznati su kao potencijalni rizik kod intravenske primjene posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju, ali nisu bili primijećeni u kliničkim ispitivanjima. U kliničkim ispitivanjima zabilježen je tromboflebitis. Potreban je oprez kod bilo kojeg znaka ili simptoma tromboembolijskih događaja (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).

Sadržaj natrija

Jedna bočica lijeka Noxafil sadrži 462 mg (20 mmol) natrija. O tome treba voditi računa u bolesnika koji su na dijeti s kontroliranim unosom natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sljedeće informacije proizašle su iz podataka za posakonazol oralnu suspenziju ili raniju formulaciju tablete. Sve interakcije lijekova s posakonazol oralnom suspenzijom, osim onih koje utječu na

apsorpciju posakonazola (putem želučanog pH i motiliteta), smatraju se relevantnima i za posakonazol koncentrat za otopinu za infuziju.

Učinci drugih lijekova na posakonazol

Posakonazol se metabolizira UDP-glukuronidacijom (enzimima faze 2) i supstrat je efluksa preko P-glikoproteina (P-gp) in vitro. Stoga inhibitori tih puteva uklanjanja (npr. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin, itd.) mogu povećati, a induktori (npr. rifampicin, rifabutin, neki antikonvulzivi, itd.) smanjiti koncentraciju posakonazola u plazmi.

Rifabutin

Rifabutin (300 mg jedanput na dan) je snizio Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) posakonazola na 57%, a AUC (površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme) na 51%. Istodobnu primjenu posakonazola i rifabutina kao i sličnih induktora (npr. rifampicina) treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja. O učinku posakonazola na koncentraciju rifabutina u plazmi vidjeti u daljnjem tekstu.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg jedanput na dan) je snizio Cmax posakonazola za 45%, a AUC za 50%. Istodobnu primjenu posakonazola i efavirenza treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja.

Fosamprenavir

Kombinacija fosamprenavira i posakonazola može dovesti do sniženja koncentracije posakonazola u plazmi. Ako je istodobna primjena neophodna, preporučuje se pozorno nadziranje zbog mogućih probojnih gljivičnih infekcija. Primjena višekratnih doza fosamprenavira (700 mg dvaput na dan tijekom 10 dana) s oralnom suspenzijom posakonazola (200 mg jedanput na dan prvog dana, 200 mg dvaput na dan drugog dana, a zatim 400 mg dvaput na dan sljedećih 8 dana) snizila je Cmax posakonazola za 21%, a AUC za 23%. Nije poznat učinak posakonazola na koncentraciju fosamprenavira kada se fosamprenavir primjenjuje s ritonavirom.

Fenitoin

Fenitoin (200 mg jedanput na dan) je snizio Cmax posakonazola za 41%, a AUC za 50%. Istodobnu primjenu posakonazola i fenitoina i sličnih induktora (npr. karbamazepina, fenobarbitala, primidona) treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja.

Učinci posakonazola na druge lijekove

Posakonazol je snažan inhibitor CYP3A4. Istodobna primjena posakonazola i supstrata CYP3A4 može uzrokovati povećanu izloženost supstratima CYP3A4, što se vidi iz niže navedenih primjera učinaka na takrolimus, sirolimus, atazanavir i midazolam. Savjetuje se oprez tijekom istodobne primjene posakonazola i supstrata CYP3A4 koji se primjenjuju intravenski, a možda će biti potrebno sniziti dozu supstrata CYP3A4. Ako se posakonazol primjenjuje istodobno sa supstratima CYP3A4 koji se primjenjuju peroralno, a kod kojih porast koncentracije u plazmi može biti povezan s razvojem neprihvatljivih nuspojava, preporučuje se pomno nadzirati koncentracije supstrata CYP3A4 u plazmi i/ili nuspojave te po potrebi prilagoditi njihovu dozu.

Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin i kinidin (supstrati CYP3A4)

Istodobna primjena posakonazola i terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ili kinidina je kontraindicirana. Istodobna primjena može dovesti do povećanja koncentracije ovih lijekova u plazmi te time do produljenja QTc-intervala, a u rijetkim slučajevima i do pojave torsade de pointes (vidjeti dio 4.3).

Ergot alkaloidi

Posakonazol može povećati koncentraciju ergot alkaloida (ergotamina i dihidroergotamina) u plazmi, što može dovesti do ergotizma. Istodobna primjena posakonazola i ergot alkaloida je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. simvastatin, lovastatin i atorvastatin)

Posakonazol može znatno povećati koncentraciju inhibitora HMG-CoA reduktaze u plazmi koji se metaboliziraju putem CYP3A4. Liječenje inhibitorima HMG-CoA reduktaze mora se prekinuti tijekom liječenja posakonazolom jer se povećane koncentracije povezuju s rabdomiolizom (vidjeti dio 4.3).

Vinka alkaloidi

Većina vinka alkaloida (npr. vinkristin i vinblastin) supstrati su CYP3A4. Istodobna primjena azolnih antimikotika, uključujući posakonazol, s vinkristinom povezana je s ozbiljnim nuspojavama (vidjeti dio 4.4). Posakonazol može povećati koncentraciju vinka alkaloida u plazmi, što može dovesti do neurotoksičnosti i drugih ozbiljnih nuspojava. Stoga, sačuvajte azolne antimikotike, uključujući posakonazol, za bolesnike koji primaju vinka alkaloide, uključujući vinkristin, a u kojih nema drugih opcija za antimikotičko liječenje.

Rifabutin

Nakon peroralne primjene, posakonazol je povećao Cmax rifabutina za 31%, a AUC za 72%. Istodobnu primjenu posakonazola i rifabutina treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja (o učinku rifabutina na koncentraciju posakonazola u plazmi vidjeti također u gornjem tekstu). Ako se ovi lijekovi primjenjuju istodobno, preporučuje se pozorno nadzirati kompletnu krvnu sliku kao i nuspojave povezane s povećanom koncentracijom rifabutina (npr. uveitis).

Sirolimus

Primjenom višestrukih peroralnih doza posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan tijekom 16 dana) u zdravih se ispitanika Cmax sirolimusa (primijenjenog u jednokratnoj dozi od 2 mg) povećao za prosječno 6,7 puta, a AUC za prosječno 8,9 puta (raspon od 3,1 do 17,5 puta). Nije poznat učinak posakonazola na sirolimus u bolesnika, ali se očekuje da će biti promjenjiv uslijed razlika u izloženosti posakonazolu. Istodobna primjena posakonazola i sirolimusa se ne preporučuje i treba je izbjegavati kad god je to moguće. Ako se smatra da je istodobna primjena neizbježna, preporučuje se jako sniziti dozu sirolimusa tijekom započinjanja liječenja posakonazolom te vrlo često kontrolirati koncentracije sirolimusa u punoj krvi na kraju intervala doziranja. Koncentracije sirolimusa treba određivati na početku primjene posakonazola, tijekom istodobne primjene i nakon prestanka liječenja posakonazolom te sukladno nalazima prilagođavati dozu sirolimusa. Treba naglasiti da se kod istodobne primjene sirolimusa i posakonazola mijenja odnos između najniže koncentracije i AUC-a sirolimusa. Kao posljedica toga može se dogoditi da najniža koncentracija sirolimusa, koja je inače unutar uobičajenih terapijskih vrijednosti, padne ispod terapijske razine. Stoga treba ciljati da najniža koncentracija sirolimusa bude u gornjem dijelu uobičajenog raspona terapijskih vrijednosti, te u tom smislu treba pozorno pratiti kliničke znakove i simptome, laboratorijske nalaze i nalaze biopsije tkiva.

Ciklosporin

U bolesnika koji su nakon transplantacije srca primali stabilne doze ciklosporina, posakonazol oralna suspenzija u dozi od 200 mg jedanput na dan povećala je koncentraciju ciklosporina, zbog čega se morala smanjiti doza toga lijeka. U kliničkim ispitivanjima djelotvornosti lijeka zabilježeni su slučajevi porasta razine ciklosporina koji su doveli do ozbiljnih nuspojava, uključujući nefrotoksičnost i jedan slučaj leukoencefalopatije sa smrtnim ishodom. Kada se započinje liječenje posakonazolom u bolesnika koji već primaju ciklosporin, treba smanjiti dozu ciklosporina (npr. na otprilike tri četvrtine dotadašnje doze). Nakon toga treba pažljivo pratiti razine ciklosporina u krvi tijekom i po prestanku istodobnog liječenja posakonazolom te po potrebi prilagoditi dozu ciklosporina.

Takrolimus

Posakonazol je povećao Cmax takrolimusa (primijenjenog u jednokratnoj dozi od 0,05 mg/kg tjelesne mase) za 121%, a AUC za 358%. U kliničkim ispitivanjima djelotvornosti lijeka zabilježene su klinički značajne interakcije koje su dovele do hospitalizacije i/ili prekida liječenja posakonazolom. Kada se započinje liječenje posakonazolom u bolesnika koji već primaju takrolimus, dozu takrolimusa treba smanjiti (npr. na otprilike jednu trećinu dotadašnje doze). Nakon toga treba pažljivo pratiti razine takrolimusa u krvi tijekom i po prestanku istodobnog liječenja posakonazolom te po potrebi prilagoditi dozu takrolimusa.

Inhibitori HIV proteaze

Budući da su inhibitori HIV proteaze supstrati CYP3A4, očekuje se da će posakonazol povisiti koncentraciju ovih antiretrovirusnih lijekova u plazmi. Nakon istodobne primjene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan) i atazanavira (300 mg jedanput na dan) tijekom 7 dana, u zdravih se ispitanika Cmax atazavira povećao prosječno 2,6 puta, a AUC 3,7 puta (raspon od 1,2 do 26 puta). Nakon istodobne primjene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan) s atazanavirom i ritonavirom (300/100 mg jedanput na dan) tijekom 7 dana, u zdravih se ispitanika Cmax atazavira povećao prosječno 1,5 puta, a AUC 2,5 puta (raspon od 0,9 do 4,1 puta). Dodavanje posakonazola terapiji s atazanavirom ili atazanavirom i ritonavirom bilo je povezano s povišenim razinama bilirubina u plazmi. Tijekom istodobne primjene s posakonazolom preporučuje se učestalo nadziranje bolesnika zbog mogućih nuspojava i reakcija toksičnosti povezanih s antiretrovirusnim lijekovima koji su supstrati enzima CYP3A4.

Midazolam i drugi benzodiazepini koji se metaboliziraju putem CYP3A4

U jednom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca, posakonazol oralna suspenzija (200 mg jedanput na dan tijekom 10 dana) povećala je bioraspoloživost (AUC) intravenski primijenjenog midazolama

(0,05 mg/kg) za 83%. U drugom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca višestruka primjena doza posakonazol oralne suspenzije (200 mg dvaput na dan tijekom 7 dana) povećala je Cmax intravenski primijenjenog midazolama (u jednokratnoj dozi od 0,4 mg) za prosječno 1,3 puta, a AUC za prosječno 4,6 puta (raspon od 1,7 do 6,4 puta). Posakonazol oralna suspenzija u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom 7 dana povećala je Cmax intravenski primijenjenog midazolama za 1,6 puta, a AUC za 6,2 puta (raspon od 1,6 do 7.6 puta). Obje doze posakonazola povećale su Cmax peroralno primijenjenog midazolama (jednokratna doza od 2 mg primijenjena kroz usta) 2,2 puta, a AUC 4,5 puta. Osim toga, istodobna primjena midazolama i posakonazol oralne suspenzije (200 mg ili 400 mg) produljila je srednju vrijednost terminalnog poluvijeka midazolama sa približno 3-4 sata na 8-10 sati.

Zbog rizika od produljenja sedativnog učinka preporučuje se razmotriti prilagodbu doze za sve benzodiazepine koji se metaboliziraju putem enzima CYP3A4 (npr. midazolam, triazolam, alprazolam) kada se primjenjuju istodobno s posakonazolom (vidjeti dio 4.4).

Blokatori kalcijevih kanala koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)

Tijekom istodobne primjene s posakonazolom preporučuje se često nadzirati bolesnike zbog nuspojava i reakcija toksičnosti povezanih s primjenom blokatora kalcijevih kanala. Možda će biti potrebna prilagodba doze blokatora kalcijevih kanala.

Digoksin

Primjena drugih azola povezuje se s povećanjem koncentracije digoksina. Stoga posakonazol može povećati koncentraciju digoksina u plazmi te pri započinjanju ili prekidu liječenja posakonazolom treba kontrolirati koncentraciju digoksina.

Sulfonilureje

Koncentracija glukoze se u nekih zdravih dobrovoljaca smanjila kad se glipizid primjenjivao istodobno s posakonazolom. Preporučuje se kontrolirati koncentraciju glukoze u bolesnika sa šećernom bolešću.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni posakonazola u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude.

Žene generativne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja. Posakonazol se ne smije uzimati tijekom trudnoće osim ako korist liječenja za majku jasno nadilazi mogući rizik za plod.

Dojenje

Posakonazol se izlučuje u mlijeko ženki štakora tijekom laktacije (vidjeti dio 5.3). Izlučivanje posakonazola u majčino mlijeko u ljudi nije se ispitivalo. Dojenje se mora prekinuti kada započne liječenje posakonazolom.

Plodnost

U štakora, posakonazol nije imao utjecaja na plodnost mužjaka pri dozama do najviše 180 mg/kg (što predstavlja 2,8 puta veću izloženost od one koja se postiže primjenom intravenske doze od 300 mg u ljudi) niti na plodnost ženki pri dozi do najviše 45 mg/kg (3,4 puta veća izloženost od one koja se postiže primjenom intravenske doze od 300 mg u bolesnika). Nema kliničkog iskustva kojim bi se mogao procijeniti utjecaj posakonazola na plodnost u ljudi.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Budući da su kod primjene posakonazola prijavljene neke nuspojave koje potencijalno mogu utjecati na upravljanje vozilima ili rad sa strojevima (npr. omaglica, somnolencija itd.), potreban je oprez.

4.8 Nuspojave

Podaci o sigurnosti uglavnom potječu iz ispitivanja oralne suspenzije.

Noxafil koncentrat za otopinu za infuziju ispitan je samo u bolesnika s AML-om i MDS-om te u bolesnika s HSCT-om koji su razvili ili u kojih je postojao rizik od GVHD-a. Maksimalno trajanje izlaganja koncentratu za otopinu za infuziju bilo je kraće nego u slučaju oralne suspenzije. Izloženost u plazmi nakon primjene otopine za infuziju bila je viša od one primijećene nakon primjene oralne suspenzije. Ne može se isključiti mogućnost veće incidencije nuspojava.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju

U početnim ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima, primjena jednokratne doze posakonazola infuzijom tijekom 30 minuta kroz periferni venski kateter bila je povezana s incidencijom reakcija na mjestu infuzije od 12% (incidencija tromboflebitisa bila je 4%). Primjena višekratnih doza posakonazola kroz periferni venski kateter bila je povezana s tromboflebitisom (incidencija 60%). Stoga se u kasnijim ispitivanjima posakonazol primjenjivao kroz centralni venski kateter. Ako centralni venski kateter nije odmah bio na raspolaganju, bolesnici su mogli primiti jednokratnu infuziju u trajanju od 30 minuta kroz periferni venski kateter. Trajanje periferne infuzije dulje od

30 minuta dovelo je do veće incidencije reakcija na mjestu infuzije i tromboflebitisa.

Sigurnost posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju ocijenjena je u 268 bolesnika u kliničkim ispitivanjima. Bolesnici su uključeni u nekomparativno ispitivanje farmakokinetike i sigurnosti primjene posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju kada se davao za profilaksu gljivičnih infekcija (Ispitivanje 5520). Jedanaest bolesnika primilo je jednokratnu dozu od 200 mg posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju, 21 bolesnik primao je dnevnu dozu od 200 mg tijekom medijana od 14 dana, a 237 bolesnika primalo je dozu od 300 mg na dan tijekom medijana od 9 dana. Nisu dostupni podaci o sigurnosti primjene >28 dana. Podaci o sigurnosti primjene u starijih osoba su ograničeni.

Najčešće prijavljena nuspojava (>25%) koja je nastupila tijekom intravenske faze primjene doze od 300 mg jedanput na dan bio je proljev (32%).

Najčešća nuspojava (>1%) koja je dovela do prekida primjene posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju u dozi od 300 mg jedanput na dan bio je AML (1%).

Tablični popis nuspojava

Unutar organskih sustava, nuspojave su navedene prema učestalosti pojavljivanja definiranoj kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato.

Tablica 2. Nuspojave prema organskim sustavima i učestalosti*

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Često:

neutropenija

Manje često:

trombocitopenija, leukopenija, anemija, eozinofilija,

 

limfadenopatija, infarkt slezene

Rijetko:

hemolitičko-uremijski sindrom, trombotična

 

trombocitopenična purpura, pancitopenija, koagulopatija,

 

krvarenje

Poremećaji imunološkog sustava

 

Manje često:

alergijske reakcije

Rijetko:

reakcije preosjetljivosti

 

 

Endokrini poremećaji

 

Rijetko:

insuficijencija nadbubrežne žlijezde, snižene vrijednosti

 

gonadotropina u krvi

Poremećaji metabolizma i

 

prehrane

 

Često:

poremećaj ravnoteže elektrolita, anoreksija, smanjen tek,

 

hipokalijemija, hipomagnezijemija

Manje često:

hiperglikemija, hipoglikemija

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

Manje često:

neuobičajeni snovi, stanje smetenosti, poremećaj spavanja

Rijetko:

psihotični poremećaj, depresija

Poremećaji živčanog sustava

 

Često:

parestezija, omaglica, somnolencija, glavobolja, disgeuzija

Manje često:

konvulzije, neuropatija, hipoestezija, tremor, afazija,

 

nesanica

Rijetko:

cerebrovaskularni događaj, encefalopatija, periferna

 

neuropatija, sinkopa

 

 

Poremećaji oka

 

Manje često:

zamagljen vid, fotofobija, smanjena oštrina vida

Rijetko:

dvoslike, skotom

 

 

Poremećaji uha i labirinta

 

Rijetko:

oštećenje sluha

Srčani poremećaji

sindrom produljenog QT-intervala§, odstupanja od normalnih

Manje često:

 

vrijednosti elektrokardiograma§, palpitacije, bradikardija,

 

supraventrikularne ekstrasistole, tahikardija

Rijetko:

torsades de pointes, iznenadna smrt, ventrikularna

 

tahikardija, kardiorespiratorni arest, zatajenje srca, infarkt

 

miokarda

Krvožilni poremećaji

 

Često:

hipertenzija

Manje često:

hipotenzija, tromboflebitis, vaskulitis

Rijetko:

plućna embolija, duboka venska tromboza

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

 

i sredoprsja

 

Manje često:

kašalj, epistaksa, štucanje, kongestija nosa, pleuralna bol,

 

tahipneja

Rijetko:

plućna hipertenzija, intersticijska upala pluća, pneumonitis

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često:

mučnina

 

povraćanje, bol u abdomenu, proljev, dispepsija, suha usta,

Često:

flatulencija, konstipacija, anorektalna nelagoda

Manje često:

pankreatitis, distenzija abdomena, enteritis, nelagoda u

 

epigastriju, eruktacija, gastroezofagealna refluksna bolest,

 

edem usta

Rijetko:

gastrointestinalno krvarenje, ileus

Poremećaji jetre i žuči

 

Često:

povišene vrijednosti testova jetrene funkcije (povišen ALT,

 

povišen AST, povišen bilirubin, povišena alkalna fosfataza,

 

povišen GGT)

Manje često:

hepatocelularno oštećenje, hepatitis, žutica, hepatomegalija,

 

kolestaza, hepatotoksičnost, poremećena funkcija jetre

Rijetko:

zatajenje jetre, kolestatski hepatitis, hepatosplenomegalija,

 

osjetljivost jetre, asteriksis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često:

osip, pruritus

Manje često:

ulceracije u ustima, alopecija, dermatitis, eritem, petehije

Rijetko:

Stevens Johnsonov sindrom, vezikularni osip

Poremećaji mišićno-koštanog

 

sustava i vezivnog tkiva

 

Manje često:

bol u leđima, bol u vratu, mišićno-koštana bol, bol u

 

ekstremitetima

Poremećaji bubrega i mokraćnog

 

sustava

 

Manje često:

akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega, povišene

 

vrijednosti kreatinina u krvi

Rijetko:

renalna tubularna acidoza, intersticijski nefritis

Poremećaji reproduktivnog

 

sustava i dojki

 

Manje često:

poremećaj menstrualnog ciklusa

Rijetko:

bol u dojkama

Opći poremećaji i reakcije na

 

mjestu primjene

 

Često:

pireksija (vrućica), astenija, umor

Manje često:

edem, bol, zimica, opća slabost, nelagoda u prsištu,

 

nepodnošenje lijeka, osjećaj treme, bol na mjestu infuzije,

 

flebitis na mjestu infuzije, tromboza na mjestu infuzije, upala

 

sluznica

Rijetko:

edem jezika, edem lica

 

 

Pretrage

 

Manje često:

promjene u koncentraciji lijeka, snižene razine fosfora u krvi,

 

odstupanja u rendgenskom nalazu prsnog koša

* Na temelju nuspojava primijećenih kod primjene oralne suspenzije i koncentrata za otopinu za infuziju. § Vidjeti dio 4.4

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji jetre i žuči

Tijekom praćenja nakon stavljanja u promet prijavljena su teška oštećenja jetre sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nema iskustva s predoziranjem posakonazol koncentratom za otopinu za infuziju.

U kliničkim ispitivanjima, bolesnici koji su primali posakonazol oralnu suspenziju u dozama do 1600 mg na dan nisu imali drugačije nuspojave od onih prijavljenih u bolesnika koji su primali niže doze lijeka. Slučajno predoziranje zabilježeno je u jednog bolesnika koji je tijekom 3 dana uzimao posakonazol oralnu suspenziju u dozi od 1200 mg dvaput na dan. Ispitivač nije primijetio nikakve nuspojave.

Posakonazol se ne može ukloniti hemodijalizom. Nema posebnog liječenja u slučaju predoziranja posakonazolom. Može se razmotriti pružanje suportivnog liječenja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antimikotici za sistemsku primjenu, derivati triazola, ATK oznaka: J02A C04.

Mehanizam djelovanja

Posakonazol inhibira enzim lanosterol 14α-demetilazu (CYP51) koji katalizira jedan neophodan korak u biosintezi ergosterola.

Mikrobiologija

Pokazalo se da posakonazol in vitro djeluje na sljedeće mikroorganizme: vrste roda Aspergillus

(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), vrste roda Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi te vrste rodova Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Mikrobiološki podaci ukazuju da posakonazol djeluje na Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, no trenutno nema dovoljno kliničkih podataka za procjenu djelotvornosti posakonazola na te uzročnike.

Rezistencija

Pronađeni su klinički izolati sa smanjenom osjetljivošću na posakonazol. Glavni mehanizam rezistencije je stjecanje supstitucija u ciljnom proteinu, CYP51.

Epidemiološke granične vrijednosti (ECOFF, engl. Epidemiological Cut-off) za vrste roda Aspergillus ECOFF vrijednosti za posakonazol prema kojima se razlikuje divlji tip populacije od izolata sa stečenom rezistencijom, određene su metodologijom koju propisuje Europski odbor za testiranje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

EUCAST ECOFF vrijednosti za vrste roda Aspergillus:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Trenutno nema dovoljno podataka prema kojima bi se odredile kliničke granične vrijednosti za druge vrste roda Aspergillus. ECOFF vrijednosti nisu jednake kliničkim graničnim vrijednostima.

Granične vrijednosti

Granične vrijednosti MIK-a za posakonazol određene od strane EUCAST-a [osjetljiv (S); rezistentan (R)], su:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Trenutno nema dovoljno podataka prema kojima bi se odredile kliničke granične vrijednosti za druge vrste roda Candida.

Kombinacija s drugim antimikoticima

Primjena kombiniranog liječenja antimikoticima ne bi trebala umanjiti djelotvornost ni posakonazola niti drugih lijekova; međutim, trenutno nema kliničkih dokaza da kombinirana terapija donosi dodatnu korist.

Kliničko iskustvo

Sažetak ispitivanja posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju s ciljem povezivanja podataka

Ispitivanje 5520 bilo je nekomparativno, multicentrično ispitivanje provedeno kako bi se procijenila farmakokinetička svojstva, sigurnost i podnošljivost posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju.

U Ispitivanje 5520 bilo je uključeno ukupno 279 ispitanika, uključujući 268 bolesnika koji su primili najmanje jednu dozu posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju. Kohorta 0 dizajnirana je kako bi se ocijenila podnošljivost jednokratne doze posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju primijenjene kroz centralnu liniju.

Populacija ispitanika u Kohortama 1 i 2 obuhvaćala je ispitanike s AML-om ili MDS-om koji su nedavno primili kemoterapiju i koji su razvili ili se očekivalo da će razviti značajnu neutropeniju. U Kohortama 1 i 2 ocjenjivale su se dvije skupine koje su primale različite doze: 200 mg dvaput na dan 1. dana, a zatim 200 mg jedanput na dan (Kohorta 1), odnosno 300 mg dvaput na dan 1. dana, a zatim 300 mg jedanput na dan (Kohorta 2).

Populacija ispitanika u Kohorti 3 obuhvaćala je: 1) bolesnike s AML-om ili MDS-om koji su nedavno primili kemoterapiju i koji su razvili ili se očekivalo da će razviti značajnu neutropeniju, ili 2) bolesnike koji su podvrgnuti HSCT-u i koji su primali imunosupresivnu terapiju za prevenciju ili liječenje GVHD-a. Ovi tipovi bolesnika prethodno su ispitivani u ključnim kontroliranim ispitivanjima posakonazol oralne suspenzije. Na temelju farmakokinetičkih rezultata i rezultata koji se tiču sigurnosti primjene u Kohortama 1 i 2, svi su ispitanici u Kohorti 3 primali dozu od 300 mg dvaput na dan 1. dana, a zatim 300 mg jedanput na dan.

Srednja vrijednosti dobi ukupne populacije bolesnika iznosila je 51 godinu (raspon = 18-82 godine), 95% ispitanika bili su bijelci, većinsko etničko podrijetlo nije bilo hispansko ili latinoameričko (92%), a 55% ispitanika bili su muškarci. U ispitivanju je liječeno 155 (65%) ispitanika s AML-om ili MDS-om te 82 (35%) bolesnika s HSCT-om kao osnovnom bolešću pri uključivanju u ispitivanje. Serijski uzorci za procjenu farmakokinetike prikupljeni su 1. dana i u stanju dinamičke ravnoteže

14. dana za sve ispitanike u Kohortama 1 i 2 te 10. dana za podskupinu ispitanika u Kohorti 3. Ova serijska farmakokinetička analiza pokazala je da je 94% ispitanika liječenih dozom od 300 mg jedanput na dan postiglo prosječnu koncentraciju (Cav) u stanju dinamičke ravnoteže između 500 i 2500 ng/ml [Cav je bila prosječna koncentracija posakonazola u stanju dinamičke ravnoteže, izračunata kao AUC/interval doziranja (24 sata)]. Ova je izloženost odabrana na temelju farmakokinetičkih/farmakodinamičkih razmatranja posakonazol oralne suspenzije. Ispitanici koji su primali 300 mg jedanput na dan postigli su srednju vrijednost Cav u stanju dinamičke ravnoteže od 1500 ng/ml.

Sažetak ispitivanja posakonazol oralne suspenzije

Invazivna aspergiloza

U nekomparativnom ispitivanju procjenjivala se posakonazol oralna suspenzija od 800 mg na dan podijeljena u doze kao terapija spašavanja u liječenju invazivne aspergiloze u bolesnika s bolešću otpornom na amfotericin B (uključujući liposomalne formulacije) ili itrakonazol ili u bolesnika koji nisu podnosili te lijekove. Klinički ishodi usporedili su se s onima u vanjskoj kontrolnoj skupini oblikovanoj na temelju retrospektivnog pregleda medicinske dokumentacije. U vanjsku kontrolnu skupinu bilo je uključeno 86 bolesnika liječenih dostupnom terapijom (kao gore) većinom u isto vrijeme i na istim mjestima kao i bolesnici liječeni posakonazolom. Većina slučajeva aspergiloze smatrala se otpornom na prethodnu terapiju kako u skupini koja je primala posakonazol (88%), tako i u vanjskoj kontrolnoj skupini (79%).

Kako je prikazano u Tablici 3, uspješan terapijski odgovor (potpuno ili djelomično povlačenje bolesti) na kraju liječenja opažen je u 42% bolesnika liječenih posakonazolom u odnosu na 26% ispitanika u vanjskoj kontrolnoj skupini. Međutim, budući da ovo nije bilo prospektivno, randomizirano, kontrolirano ispitivanje, svaku se usporedbu s vanjskom kontrolnom skupinom mora razmotriti uz oprez.

Tablica 3. Ukupna djelotvornost posakonazol oralne suspenzije na završetku liječenja invazivne aspergiloze u usporedbi s vanjskom kontrolnom skupinom

 

Posakonazol oralna

Vanjska kontrolna skupina

 

suspenzija

 

 

 

Ukupan odgovor na liječenje

45/107 (42%)

 

22/86 (26%)

 

Uspjeh prema vrstama uzročnika

 

 

 

 

Sve mikološki potvrđene

 

 

 

 

vrste roda Aspergillus3

34/76

(45%)

19/74

(26%)

3 Obuhvaća ostale rjeđe vrste ili nepoznate vrste

 

Posakonazol oralna

Vanjska kontrolna skupina

 

suspenzija

 

 

 

A. fumigatus

12/29

(41%)

12/34

(35%)

A. flavus

10/19

(53%)

3/16

(19%)

A. terreus

4/14

(29%)

2/13

(15%)

A. niger

(60%)

(29%)

Vrste roda Fusarium

Jedanaest od 24 bolesnika koji su imali dokazanu ili vjerojatnu fuzariozu uspješno je liječeno posakonazol oralnom suspenzijom od 800 mg na dan u podijeljenim dozama tijekom medijana

od 124 dana, a najdulje 212 dana. Od 18 bolesnika koji nisu podnosili amfotericin B ili itrakonazol ili su imali infekcije otporne na te lijekove, sedam ih je odgovorilo na liječenje.

Kromoblastomikoza/micetom

Devet od 11 bolesnika uspješno je liječeno posakonazol oralnom suspenzijom od 800 mg na dan u podijeljenim dozama tijekom medijana od 268 dana, a najdulje 377 dana. Pet od tih bolesnika imalo je kromoblastomikozu prouzročenu uzročnikom Fonsecaea pedrosoi, a četiri su imala micetom, uglavnom prouzročen vrstama roda Madurella.

Kokcidioidomikoza

Jedanaest od 16 bolesnika uspješno je liječeno (potpuno ili djelomično povlačenje početnih znakova i simptoma na kraju liječenja) posakonazol oralnom suspenzijom od 800 mg na dan u podijeljenim dozama tijekom medijana od 296 dana, a najdulje 460 dana.

Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija (IGI) (Ispitivanja 316 i 1899)

Dva randomizirana kontrolirana ispitivanja profilaktičke primjene provedena su u bolesnika s visokim rizikom za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija.

Ispitivanje 316 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje primjene posakonazol oralne suspenzije (200 mg triput na dan) naspram flukonazol kapsula (400 mg jedanput na dan) u primatelja alogeničnih hematopoetskih matičnih stanica koji su imali reakciju presatka protiv primatelja (GVHD). Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je incidencija dokazane/vjerojatne IGI

16 tjedana nakon randomizacije, prema ocjeni neovisnog vijeća vanjskih stručnjaka koji nisu znali koju je terapiju primao pojedini bolesnik. Ključna sekundarna mjera ishoda bila je incidencija dokazane/vjerojatne IGI tijekom perioda liječenja (od prve do zadnje doze ispitivanog lijeka + 7 dana). Većina uključenih bolesnika (377/600, [63%]) je na početku ispitivanja imala akutni GVHD stupnja 2 ili 3 ili kronični opsežni GVHD (195/600, [32,5%]). Liječenje posakonazolom trajalo je prosječno

80 dana, a flukonazolom prosječno 77 dana.

Ispitivanje 1899 bilo je randomizirano ispitivanje posakonazol oralne suspenzije (200 mg triput na dan) naspram flukonazol suspenzije (400 mg jedanput na dan) ili itrakonazol oralne otopine (200 mg dvaput na dan) u neutropeničnih bolesnika koji su primali citotoksičnu kemoterapiju za liječenje akutne mijeloične leukemije ili mijelodisplastičkog sindroma. Ocjenitelji podataka iz ovog ispitivanja nisu znali kojem je bolesniku dodijeljena koja terapija. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je incidencija dokazane/vjerojatne IGI tijekom trajanja liječenja, prema ocjeni vijeća neovisnih vanjskih stručnjaka. Ključna sekundarna mjera ishoda bila je incidencija dokazane/vjerojatne IGI 100 dana nakon randomizacije. Najčešća osnovna bolest bila je novodijagnosticirana akutna mijeloična leukemija (435/602, [72%]). Prosječno trajanje liječenja posakonazolom iznosilo je 29 dana, a flukonazolom/itrakonazolom 25 dana.

U oba ispitivanja profilaktičke primjene, najčešća probojna infekcija koja se pojavila bila je aspergiloza. Vidjeti Tablice 4 i 5 za rezultate iz oba ispitivanja. U bolesnika koji su profilaktički primali posakonazol bilo je manje probojnih infekcija uzročnikom Aspergillus nego u bolesnika u kontrolnim skupinama.

Tablica 4. Rezultati kliničkih ispitivanja profilakse invazivnih gljivičnih infekcija

Ispitivanje

 

Posakonazol oralna

Kontrolna skupinaa

p-vrijednost

 

 

suspenzija

 

 

 

Udio (%) bolesnika s dokazanom/vjerojatnom IGI

 

 

 

U razdoblju liječenjab

 

1899d

 

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316e

 

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

 

 

U definiranom vremenskom razdobljuc

 

1899d

 

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316d

 

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:U Ispitivanju 1899 to je bilo razdoblje od randomizacije do primjene posljednje doze ispitivanog lijeka + 7 dana; u Ispitivanju 316 to je bilo razdoblje od prve do posljednje primjene doze ispitivanog lijeka + 7 dana.

c:U Ispitivanju 1899 to je bilo razdoblje od randomizacije do 100 dana nakon randomizacije; u Ispitivanju 316 to je bilo razdoblje od dana početka ispitivanja do 111. dana nakon toga.

d:Svi randomizirani

e:Svi liječeni

Tablica 5. Rezultati kliničkih ispitivanja profilakse invazivnih gljivičnih infekcija

Ispitivanje

 

Posakonazol oralna suspenzija

 

Kontrolna skupinaa

Udio (%) bolesnika s dokazanom/vjerojatnom aspergilozom

 

 

U razdoblju liječenjab

 

1899d

 

2/304 (1)

 

20/298 (7)

316e

 

3/291 (1)

 

17/288 (6)

 

U definiranom vremenskom razdobljuc

 

1899d

 

4/304 (1)

 

26/298 (9)

316d

 

7/301 (2)

 

21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:U Ispitivanju 1899 to je bilo razdoblje od randomizacije do primjene posljednje doze ispitivanog lijeka + 7 dana; u Ispitivanju 316 to je bilo razdoblje od prve do posljednje primjene doze ispitivanog lijeka + 7 dana.

c:U Ispitivanju 1899 to je bilo razdoblje od randomizacije do 100 dana nakon randomizacije; u Ispitivanju 316 to je bilo razdoblje od dana početka ispitivanja do 111. dana nakon toga.

d:Svi randomizirani

e:Svi liječeni

U Ispitivanju 1899 opaženo je značajno smanjenje smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka u korist posakonazola [POS 49/304 (16%) naspram FLU/ITZ 67/298 (22%) p=0,048]. Na temelju Kaplan- Meierovih procjena, vjerojatnost preživljenja do 100. dana nakon randomizacije bila je značajno veća u bolesnika koji su primali posakonazol; taj se koristan utjecaj na preživljenje pokazao kada je analiza obuhvatila sve uzroke smrti (p=0,0354) kao i smrti povezane s invazivnim gljivičnim infekcijama (p=0,0209).

U Ispitivanju 316 utvrđen je sličan ukupni mortalitet (POS, 25%; FLU, 28%); međutim, udio smrti povezanih s IGI bio je značajno niži u skupini koja je uzimala POS (4/301) nego u skupini koja je primala FLU (12/299; p=0,0413).

Pedijatrijska populacija

Nema iskustva s primjenom posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju u pedijatrijskoj populaciji.

U ispitivanju liječenja invazivnih gljivičnih infekcija 16 bolesnika u dobi od 8-17 godina liječeno je posakonazol oralnom suspenzijom u dozi od 800 mg na dan. Na temelju dostupnih podataka o ovih 16 pedijatrijskih bolesnika, čini se da je sigurnosni profil lijeka sličan onomu u bolesnika u dobi od

≥18 godina.

Osim toga, 12 bolesnika u dobi od 13-17 godina primalo je posakonazol oralnu suspenziju u dozi od 600 mg na dan za profilaksu invazivnih gljivičnih infekcija (Ispitivanja 316 i 1899). Čini se da je sigurnosni profil lijeka u tih bolesnika mlađih od 18 godina sličan onomu u odraslih. Na temelju farmakokinetičkih podataka u 10 od tih pedijatrijskih bolesnika, čini se da je farmakokinetički profil lijeka sličan onomu u bolesnika u dobi od ≥18 godina.

Sigurnost i djelotvornost posakonazola u bolesnika mlađih od 18 godina nisu ustanovljene.

Ocjena elektrokardiograma

U 173 zdrava dobrovoljca muškog i ženskog spola u dobi od 18 do 85 godina prikupljeni su višekratni vremenski usklađeni nalazi EKG-a u razdoblju od 12 sati, i to prije i tijekom primjene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan uz obroke bogate mastima). Nisu opažene klinički značajne promjene prosječnog QTc-intervala (Fridericia) u odnosu na početne vrijednosti.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Opažena je korelacija između ukupne izloženosti lijeku podijeljene s najmanjom inhibitornom koncentracijom (AUC/MIK) i kliničkog ishoda. Kritični omjer za ispitanike s infekcijama čiji je uzročnik Aspergillus bio je ~200. Osobito je važno pokušati osigurati postizanje maksimalnih razina u plazmi bolesnika zaraženih gljivicom Aspergillus (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2 o preporučenim režimima doziranja).

Distribucija

Nakon primjene 300 mg posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju tijekom 90 minuta, srednja vrijednost vršne koncentracije u plazmi na kraju infuzije iznosila je 3280 ng/ml (74% CV). Farmakokinetika posakonazola nakon primjene jedne i višekratnih doza proporcionalna je dozi unutar raspona terapijskih doza (200 - 300 mg). Volumen distribucije posakonazola iznosi 261 l, što upućuje na raspodjelu izvan krvnih žila.

Posakonazol se visokom postotku veže za proteine (>98%), uglavnom za serumski albumin.

Biotransformacija

Posakonazol nema značajnijih cirkulirajućih metabolita. Većina metabolita u cirkulaciji su glukuronidni konjugati posakonazola, a opažene su samo manje količine oksidativnih metabolita (posredstvom enzima CYP450). Izlučeni metaboliti u mokraći i stolici čine oko 17% primijenjene radioaktivno označene doze posakonazol oralne suspenzije.

Eliminacija

Nakon primjene 300 mg posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju, posakonazol se sporo eliminira, uz srednji poluvijek (t½) od 27 sati i srednju vrijednost prividnog klirensa od 7,3 l/h. Nakon primjene 14C-posakonazola u obliku oralne suspenzije, radioaktivnost se uglavnom otkrila u stolici (77% radioaktivno označene doze), a glavnu je komponentu činio izvorni spoj (66% radioaktivno označene doze). Posakonazol se manjim dijelom eliminira putem bubrega, uz 14% radioaktivno označene doze izlučene mokraćom (<0,2% radioaktivno označene doze je izvorni spoj). Stanje dinamičke ravnoteže koncentracija u plazmi postiže se do 6. dana uz primjenu doze od 300 mg (jedanput na dan, nakon udarne doze primijenjene dvaput na dan 1. dana).

Koncentracije posakonazola u plazmi nakon intravenske primjene jednokratne doze posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju bile su povećane u rasponu većem od 50 do 200 mg kao što bi trebale biti povećane obzirom na dozu; usporedbe radi, povećanja ovisna o dozi bila su zamijećena u rasponu od 200 do 300 mg.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Djeca (<18 godina)

Nema iskustva s primjenom posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3).

Spol

Farmakokinetika koncentrata za otopinu za infuziju u žena usporediva je s onom u muškaraca.

Stariji

Farmakokinetika posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju usporediva je u mlađih i starijih ispitanika. Nisu primijećene opće razlike u sigurnosti između bolesnika starije dobi i mlađih bolesnika te se stoga ne preporučuje prilagođavati doziranje za starije bolesnike.

Rasa

Nema dovoljno podataka o primjeni posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju u različitim rasama.

Zabilježen je lagani pad (16%) AUC-a i Cmax posakonazol oralne suspenzije u ispitanika crne rase u odnosu na ispitanike bijele rase. Ipak, sigurnosni profil posakonazola bio je sličan u ispitanika crne i bijele rase.

Tjelesna težina

Farmakokinetičko modeliranje provedeno s lijekom u obliku tableta za peroralnu primjenu upućuje na to da bi izloženost posakonazolu mogla biti manja u bolesnika tjelesne težine veće od 120 kg. Stoga se predlaže poman nadzor bolesnika tjelesne težine veće od 120 kg zbog mogućih probojnih gljivičnih infekcija. U bolesnika male tjelesne težine (<60 kg) postoji veća vjerojatnost viših plazmatskih koncentracija posakonazola pa se ti bolesnici moraju pomno nadzirati zbog mogućih nuspojava.

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon primjene jednokratne doze posakonazol oralne suspenzije, blago ili umjereno oštećenje funkcije bubrega (n=18, Clcr ≥20 ml/min/1,73 m2) nije utjecalo na farmakokinetiku posakonazola, pa nije potrebna prilagodba doze. U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=6,

Clcr <20 ml/min/1,73 m2), AUC posakonazola jako je varirao [>96% CV (koeficijent varijabilnosti)] u usporedbi s drugim kategorijama bubrežne funkcije [<40% CV]. Međutim, kako se posakonazol ne eliminira putem bubrega u značajnoj mjeri, ne očekuje se da će teško oštećenje funkcije bubrega utjecati na farmakokinetiku posakonazola te se prilagođavanje doze ne preporučuje. Posakonazol se ne može ukloniti hemodijalizom. Zbog varijabilne izloženosti, bolesnici s teškim oštećenjem bubrežne funkcije moraju se pomno nadzirati zbog mogućih probojnih gljivičnih infekcija (vidjeti dio 4.2).

Slične preporuke vrijede i za posakonazol koncentrat za otopinu za infuziju, no nije provedeno posebno ispitivanje s posakonazol koncentratom za otopinu za infuziju.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon jednokratne doze od 400 mg posakonazol oralne suspenzije u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A), umjerenim (Child-Pugh stadij B) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (6 po grupi), prosječan AUC bio je 1,3 do 1,6 puta veći u odnosu na odgovarajuće ispitanike iz kontrolne skupine s normalnom funkcijom jetre. Nisu određene koncentracije nevezanog lijeka te se ne može isključiti da je porast izloženosti nevezanom posakonazolu veći od opaženog porasta ukupnog AUC-a od 60%. Poluvrijeme eliminacije (t½) je u odgovarajućim skupinama produljeno sa približno 27 sati na ~ 43 sata. Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnike s blagim do teškim oštećenjem funkcije jetre, ali se savjetuje oprez zbog moguće veće izloženosti u plazmi.

Slične preporuke vrijede i za posakonazol koncentrat za otopinu za infuziju, no nije provedeno posebno ispitivanje s posakonazol koncentratom za otopinu za infuziju.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kako je opaženo i kod drugih azolskih antimikotika, u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza posakonazola primijećeni su učinci povezani s inhibicijom sinteze steroidnih hormona. U ispitivanjima toksičnosti na štakorima i psima, pri jednakoj ili većoj izloženosti od one koja se postiže terapijskim dozama u ljudi, opaženi su supresivni učinci na nadbubrežnu žlijezdu.

U pasa koji su primali lijek 3 mjeseca razvila se neuronska fosfolipidoza pri manjoj sustavnoj izloženosti od one koja se postiže s terapijskim dozama u ljudi. Ovaj nalaz nije ustanovljen u majmuna koji su primali lijek tijekom godine dana. U dvanaestomjesečnim ispitivanjima neurotoksičnosti na psima i majmunima nisu opaženi funkcionalni učinci na središnji ili periferni živčani sustav pri sustavnoj izloženosti većoj od one koja se postiže tijekom liječenja.

Tijekom dvogodišnjeg ispitivanja u štakora opažena je plućna fosfolipidoza koja je dovela do dilatacije i opstrukcije alveola. Ovi nalazi ne upućuju nužno na potencijal lijeka za izazivanje funkcionalnih promjena u ljudi.

U farmakološkom ispitivanju sigurnosti ponovljenih doza u majmuna nisu uočeni učinci na elektrokardiograme, uključujući QT i QTc-intervale, pri maksimalnim koncentracijama u plazmi koje su bile 8,9 puta veće od koncentracija koje se postižu terapijskim dozama u ljudi uz primjenu intravenske infuzije od 300 mg. U farmakološkom ispitivanju sigurnosti ponovljenih doza u štakora, ehokardiografijom nisu utvrđeni znakovi dekompenzacije srca pri sustavnoj izloženosti 2,2 puta većoj od one koja se postiže tijekom liječenja. Zabilježeno je povišenje sistoličkog i arterijskog krvnog tlaka (do 29 mmHg) u štakora i majmuna pri sustavnoj izloženosti 2,2 puta odnosno 8,9 puta većoj od one koja se postiže terapijskim dozama u ljudi.

U jednomjesečnom ispitivanju primjene ponovljenih doza u majmuna primijećena je incidencija tromba/embolusa u plućima koja nije bila povezana s dozom. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat.

Provedena su ispitivanja utjecaja posakonazola na reprodukciju, perinatalni i postnatalni razvoj u štakora. Pri izloženosti manjoj od one koja se postiže terapijskim dozama u ljudi posakonazol je prouzročio koštane varijacije i malformacije, distociju, produljeno trajanje gestacije, smanjenu prosječnu veličina okota i smanjenu sposobnost postnatalnog preživljavanja. U kunića je posakonazol pokazao embriotoksične učinke pri izloženosti većoj od one koja se postiže terapijskim dozama. Smatra se da su, kao i kod drugih azolskih antimikotika, navedeni učinci na reprodukciju posljedica utjecaja terapije na steroidogenezu.

Posakonazol nije pokazao genotoksične učinke u ispitivanjima in vitro i in vivo. Ispitivanja kancerogenosti nisu otkrila poseban rizik za ljude.

U pretkliničkom ispitivanju uz intravensku primjenu posakonazola u vrlo mladih pasa (kojima je lijek primjenjivan od 2. do 8. tjedna života), primijećen je porast incidencije povećanja moždane klijetke u tretiranih životinja u usporedbi s kontrolnim životinjama. Uslijedilo je razdoblje od 5 mjeseci bez terapije, nakon kojega nisu zabilježen razlike u incidenciji povećanja moždane klijetke između kontrolnih i tretiranih životinja. U pasa s tim nalazom nisu zabilježene neurološke ili razvojne anomalije kao ni poremećaji ponašanja, a slični nalazi u mozgu nisu primijećeni kod peroralne primjene posakonazola juvenilnim psima (u dobi od 4 dana do 9 mjeseci). Klinički značaj ovih nalaza nije poznat; stoga se ne preporučuje primjena posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju bolesnicima mlađima od 18 godina (vidjeti dio 4.2).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev sulfobutileter β-ciklodekstrin (SBECD) dinatrijev edetat

kloridna kiselina [za podešavanje pH] natrijev hidroksid [za podešavanje pH] voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Noxafil se ne smije razrjeđivati s:

Ringerovom otopinom s laktatom

5% glukozom s Ringerovom otopinom s laktatom

4,2% natrijevim bikarbonatom

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

S mikrobiološkog stanovišta, nakon miješanja lijek treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, otopina se može čuvati najdulje 24 sata u hladnjaku na temperaturi 2°C-8°C. Lijek je namijenjen samo za jednokratnu uporabu.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku na temperaturi 2°C-8°C.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena bočica (staklo tip I) zatvorena bromobutilnim gumenim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem koja sadrži 16,7 ml otopine.

Veličina pakiranja: 1 bočica

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za primjenu Noxafil koncentrata za otopinu za infuziju

Pustite da se rashlađena bočica lijeka Noxafil ugrije na sobnu temperaturu.

U aseptičkim uvjetima prenesite 16,7 ml posakonazola u vrećicu (ili bocu) za intravensku infuziju koja sadrži otapalo kompatibilnog sastava (vidjeti niže popis otapala) u volumenu od 150 ml do 283 ml, ovisno o konačnoj koncentraciji koja se želi postići (ne niža od 1 mg/ml i ne viša od 2 mg/ml).

Primijenite sporom intravenskom infuzijom tijekom približno 90 minuta kroz centralnu vensku liniju, uključujući centralni venski kateter ili periferno postavljen centralni kateter. Noxafil koncentrat za otopinu za infuziju ne smije se primijeniti kao bolus.

Ako nije dostupan centralni venski kateter, jednokratna infuzija može se primijeniti kroz periferni venski kateter koristeći volumen koji je potreban kako bi se postigla otopina od približno 2 mg/ml. Kada se primjenjuje kroz periferni venski kateter, infuziju treba davati tijekom približno 30 minuta.

Napomena: U kliničkim ispitivanjima, višekratne infuzije primijenjene kroz istu perifernu venu dovele su do reakcija na mjestu infuzije (vidjeti dio 4.8).

Noxafil je namijenjen za jednokratnu uporabu.

Sljedeći se lijekovi mogu primijeniti istodobno s Noxafil koncentratom za otopinu za infuziju kroz istu intravensku liniju (ili kanilu):

amikacinsulfat

kaspofungin

ciprofloksacin

daptomicin

dobutaminklorid

famotidin

filgrastim

gentamicinsulfat

hidromorfonklorid

levofloksacin

lorazepam

meropenem

mikafungin

morfinsulfat

norepinefrin bitartrat

kalijev klorid

vankomicinklorid

Niti jedan lijek koji nije naveden u gornjoj tablici ne smije se primjenjivati istodobno s lijekom Noxafil kroz istu intravensku liniju (ili kanilu).

Noxafil koncentrat za otopinu za infuziju mora se prije primjene pregledati kako bi se uočile eventualne čestice. Otopina lijeka Noxafil može biti bezbojna do blijedo žute boje. Varijacije boje unutar tog raspona ne utječu na kvalitetu lijeka.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Noxafil se ne smije razrjeđivati s:

Ringerovom otopinom s laktatom

5% glukozom s Ringerovom otopinom s laktatom

4,2% natrijevim bikarbonatom

Ovaj se lijek ne smije miješati s drugim medicinskim proizvodima osim onih navedenih u nastavku:

5%-tnom vodenom otopinom glukoze

0,9%-tnom otopinom natrijeva klorida

0,45%-tnom otopinom natrijeva klorida otopinom s 5% glukoze i 0,45% natrijeva klorida otopinom s 5% glukoze,9% natrijeva klorida otopinom s 5% glukoze i 20 mEq kalijeva klorida

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/05/320/004

1 bočica

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. listopada 2005.

Datum posljednje obnove odobrenja: 25. listopada 2010.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept