Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nplate (romiplostim) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B02BX04

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaNplate
ATK šifraB02BX04
Tvarromiplostim
ProizvođačAmgen Europe B.V.

Sadržaj članka

1.NAZIV LIJEKA

Nplate 250 mikrograma prašak za otopinu za injekciju

Nplate 500 mikrograma prašak za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Nplate 250 mikrograma prašak za otopinu za injekciju

Jedna bočica sadrži 250 µg romiplostima. Nakon rekonstitucije, korisni volumen od 0,5 ml otopine sadrži 250 µg romiplostima (500 µg/ml). Svaka bočica sadrži dodatni suvišak kako bi se osigurala doza od 250 µg romiplostima.

Nplate 500 mikrograma prašak za otopinu za injekciju

Jedna bočica sadrži 500 µg romiplostima. Nakon rekonstitucije, korisni volumen od 1 ml otopine sadrži 500 µg romiplostima (500 µg/ml). Svaka bočica sadrži dodatni suvišak kako bi se osigurala doza od 500 µg romiplostima.

Romiplostim je proizveden tehnologijom rekombinantne DNA u Escherichia coli (E. coli).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za otopinu za injekciju (prašak za injekciju)

Prašak je bijele boje.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Nplate je indiciran u liječenju odraslih bolesnika s kroničnom imunom (idiopatskom) trombocitopeničnom purpurom (ITP), koji ne reagiraju na drugu terapiju (primjerice kortikosteroide, imunoglobuline) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje se mora provoditi pod nadzorom liječnika koji ima iskustvo u liječenju hematoloških bolesti.

Doziranje

Nplate se mora primijeniti supkutanom injekcijom jednom tjedno.

Početna doza

Početna doza romiplostima iznosi 1 µg/kg trenutne tjelesne težine.

Izračunavanje doze

Početna ili daljnja

Težina* u kg x doza u µg/kg = Individualna doza za tog bolesnika u µg

doza jednom tjedno:

 

 

 

 

Volumen za primjenu:

Doza u µg x 1 ml

 

 

 

500 µg

= količina za injiciranje u ml

Primjer:

Kod bolesnika s težinom 75 kg se započinje s 1 µg/kg romiplostima.

 

Individualna doza za tog bolesnika =

 

75 kg x 1 µg/kg = 75 µg

 

 

Odgovarajuća količina Nplate otopine za injiciranje =

 

75 µg x 1 ml = 0,15 ml

 

 

 

 

 

 

 

500 µg

 

*Pri izračunavanju doze romiplostima na početku liječenja uvijek se mora koristiti trenutnu tjelesnu težinu bolesnika. Sljedeće prilagodbe doze temelje se samo na promjenama broja trombocita, pa se doza povećava za po 1 µg/kg (vidjeti tablicu u nastavku).

Prilagodbe doze

U početku liječenja za izračunavanje doze mora se koristiti bolesnikova trenutna tjelesna težina. Daljnja tjedna doza romiplostima mora se povećavati za po 1 µg/kg, sve dok se kod bolesnika ne postigne broj trombocita ≥ 50 x 109/l. Broj trombocita mora se provjeravati svaki tjedan, sve dok ne postane stabilan (Tr ≥ 50 x 109/l tijekom najmanje 4 tjedna bez prilagodbe doze). Nakon toga se broj trombocita mora kontrolirati jednom mjesečno. Ne smije se prijeći maksimalnu dozu jednom tjedno od 10 µg/kg.

Prilagodite dozu prema sljedećim uputama:

Broj trombocita

Postupak

(x 109/l)

< 50

Povećati tjednu dozu za 1 µg/kg

 

 

> 150 tijekom dva

Smanjiti tjednu dozu za 1 µg/kg

uzastopna tjedna

 

 

 

 

Ne primjenjivati lijek, provjeravati broj trombocita jednom tjedno

> 250

Nakon što je broj trombocita pao na <150 x 109/l, ponovno početi davati lijek

 

jednom tjedno u dozi umanjenoj za 1 µg/kg

Zbog interindividualne varijabilnosti u odgovoru trombocita, broj trombocita u pojedinih bolesnika može naglo pasti ispod 50 x 109/l nakon sniženja doze ili prekida liječenja. U tim slučajevima, ako je klinički opravdano, povišena gornja vrijednost trombocita može biti prihvatljiva ovisno o medicinskoj procjeni i to kod sniženja doze (200 x 109/l) i kod prekida liječenja (400 x 109/l).

Ako unutar preporučenog raspona doza dođe do gubitka terapijskog učinka, ili se ne može zadržati postignuti broj trombocita romiplostimom, mora se odmah razmotriti moguće druge uzročne čimbenike (vidjeti dio 4.4, gubitak terapijskog učinka romiplostima).

Prekid liječenja

Liječenje romiplostimom se mora prekinuti ako nakon četiri tjedna liječenja romiplostimom u maksimalnoj tjednoj dozi od 10 µg/kg broj trombocita ne naraste do razine dovoljne da bi se spriječilo klinički značajno krvarenje.

Bolesnika se mora povremeno klinički pratiti, a odluku o nastavku liječenja donosi liječnik na osnovi individualne procjene pojedinog bolesnika, koja u splenektomiranih bolesnika treba uključiti

procjenu s obzirom na splenektomiju. Ponovna pojava trombocitopenije vjerojatna je nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.4).

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

Nisu primijećene razlike u sigurnosti i djelotvornosti u bolesnika < 65 i ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.1). Iako prema ovim podacima nema potrebe prilagođavati režim doziranja starijim bolesnicima, potreban je oprez zbog malog broja starijih bolesnika uključenih u dosadašnja klinička ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost romiplostima u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Romiplostim se ne smije primjenjivati u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh zbroj ≥ 7) osim u slučaju kada je očekivana korist veća od identificiranog rizika nastanka tromboze vene porte u bolesnika s trombocitopenijom povezanom s insuficijencijom jetre liječenih agonistima trombopoetina (TPO) (vidjeti dio 4.4).

Ako je upotreba romiplostima neophodna, mora se pažljivo pratiti broj trombocita kako bi se minimalizirao rizik tromboembolijskih komplikacija.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Klinička ispitivanja nisu provedena u bolesnika sa oštećenjem funkcije bubrega. Nplate se mora koristiti s oprezom u ovoj populaciji bolesnika.

Način primjene

Za supkutanu primjenu.

Nakon rekonstitucije praška, Nplate otopina za injekciju primjenjuje se supkutano. Injekcijski volumen otopine može biti vrlo malen. Potreban je oprez prilikom pripreme Nplatea kada se izračunava doza i kod rekonstitucije s točnim volumenom sterilne vode za injekciju. Potreban je poseban oprez kako bi se osiguralo da je točan volumen Nplatea povučen iz bočice za supkutanu primjenu - mora se koristiti štrcaljka graduirana po 0,01 ml.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. ili na proteine

E. Coli.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Ponovna pojava trombocitopenije i krvarenja nakon prestanka terapije

Vjerojatno je da će se trombocitopenija ponovno pojaviti nakon prekida terapije romiplostimom. Postoji povećan rizik od krvarenja ako se liječenje romiplostimom prekine uz istodobnu primjenu antikoagulansa ili antitrombocitnih lijekova. Bolesnike se mora pomno pratiti zbog mogućeg smanjenja broja trombocita i primijeniti terapijske mjere kako bi se izbjeglo krvarenje u slučaju prekida terapije romiplostimom. Preporučuje se, ako je prekinuta terapija romiplostimom, da se liječenje ITP-a nastavi prema trenutačnim terapijskim smjernicama. Dodatne terapijske mjere mogu

uključivati prestanak uzimanja antikoagulansa i/ili antitrombocitnih lijekova, promjenu antikoagulantne terapije ili transfuziju trombocita.

Povećanje retikulina u koštanoj srži

Povećanje količine retikulina u koštanoj srži može nastati zbog stimulacije TPO receptora, što dovodi do povećanja broja megakariocita u koštanoj srži te mogućeg naknadnog otpuštanja citokina. Sumnja na povećanje retikulina može se postaviti na osnovi morfoloških promjena perifernih krvnih stanica, a može se potvrditi biopsijom koštane srži. Stoga se i prije i tijekom liječenja romiplostimom preporučuje praćenje nalaza kompletne krvne slike (KKS) te staničnih morfoloških abnormalnosti u razmazima periferne krvi. Vidjeti dio 4.8 radi podataka o povećanju količine retikulina opaženih tijekom kliničkih ispitivanja romiplostima.

Primijeti li se prestanak djelotvornosti lijeka, uz abnormalni nalaz u razmazu periferne krvi, mora se prekinuti liječenje romiplostimom te nakon pregleda bolesnika odlučiti je li potrebno učiniti biopsiju koštane srži s obveznim bojenjem za retikulin. Ako je moguće, mora se usporediti s prijašnjim nalazima biopsije koštane srži. Ako je održana djelotvornost lijeka Nplate, uz abnormalnosti u razmazu periferne krvi, nadležni liječnik treba procijeniti što dalje, mora odlučiti da li je potrebna biopsija koštane srži te ponovno procjeniti omjer koristi i rizika daljnje primjene romiplostima i druge načine liječenja ITP-a.

Trombotičke/tromboembolijske komplikacije

Broj trombocita viši od normalnih vrijednosti predstavlja rizik za trombotičke/tromboembolijske komplikacije. Incidencija trombotičkih/tromboembolijskih događaja u provedenim kliničkim ispitivanjima bila je 6,0% uz primjenu romiplostima i 3,6% uz primjenu placeba. Romiplostim se mora s oprezom primjenjivati u bolesnika s poznatim rizičnim faktorima za tromboemboliju koji uključuju ali nisu ograničeni samo na nasljedne (npr. faktor V Leiden) ili stečene rizične faktore (npr. deficijencija ATIII, antifosfolipidni sindrom), stariju životnu dob, dugotrajnu imobilizaciju, maligne bolesti, kontraceptivi i hormonsku nadomjesnu terapiju, operativne zahvate/traume, pretilost i pušenje.

Slučajevi tromboembolijskih događaja, uključujući trombozu vene porte, su prijavljeni u bolesnika s kroničnom jetrenom bolesti koji su primali romiplostim. Romiplostim se mora primjenjivati s oprezom u tim populacijama bolesnika. Mora se držati smjernica za prilagodbu doze (vidjeti dio 4.2).

Medikacijske pogreške

Prijavljeni su slučajevi medikacijskih pogrešaka uključujući predoziranje i subdoziranje u bolesnika u kojih se primijenio Nplate, potrebno je slijediti smjernice o izračunu doze te prilagodbi doze (vidjeti dio 4.2).

Predoziranje može uzrokovati veliko povećanje broja trombocita povezano s trombotičkim/tromboembolijskim komplikacijama. Ukoliko je broj trombocita izrazito povišen, potrebno je prekinuti liječenje Nplateom i pratiti broj trombicita. Ponovno započinjanje liječenja Nplateom treba biti prema uputama o doziranju i primjeni. Subdoziranje može uzrokovati manji broj trombocita od očekivanog i moguće krvarenje. Treba pratiti broj trombocita u bolesnika koji primaju Nplate (vidi dio 4.2, 4.4 i 4.9).

Progresija postojećeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)

Pozitivan omjer koristi i rizika za romiplostim jedino je utvrđen za liječenje trombocitopenije povezane s kroničnom ITP i romiplostim se ne smije koristiti u ostalim kliničkim stanjima povezanim s trombocitopenijom.

Dijagnoza ITP-a se mora potvrditi u odrasloj i starijoj životnoj dobi isključujući ostale kliničke entitete koji se prezentiraju s trombocitopenijom, posebno se mora isključiti dijagnoza MDS-a. U pravilu je potrebno uzimati aspirat koštane srži i provoditi biopsiju tokom trajanja bolesti i liječenja, osobito u bolesnika starijih od 60 godina, onih koji imaju sistemske simptome ili abnormalne znakove kao što su povišene periferne stanice blasta.

U kliničkim ispitivanjima liječenja romiplostimom u bolesnika s MDS, primijećeni su slučajevi prolaznog porasta broja stanica blasta i prijavljeni su slučajevi progresije bolesti MDS u AML. U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju u ispitanika s MDS, liječenje romiplostimom bilo je prekinuto prije vremena zbog brojčanog porasta slučajeva s progresijom bolesti u AML i s porastom cirkulirajućih blasta za više od 10% u bolesnika koji su primali romiplostim. Od zamijećenih slučajeva progresije MDS bolesti u AML, bolesnici s RAEB-1 početnom klasifikacijom MDS-a su imali veću vjerojatnost progresije bolesti u AML u usporedbi s MDS nižeg rizika.

Romiplostim se ne smije koristiti za liječenje trombocitopenije zbog MDS-a ili bilo kojeg uzroka trombocitopenije osim ITP-a izvan kliničkih ispitivanja.

Gubitak terapijskog učinka romiplostima

Ako unutar preporučenog raspona doza dođe do gubitka terapijskog učinka, ili se ne može zadržati postignuti broj trombocita romiplostimom, mora se odmah razmotriti moguće druge uzročne čimbenike, uključujući imunološki odgovor (vidjeti dio 4.8), kao i povećanje retikulina u koštanoj srži (vidjeti gore).

Učinci romiplostima na crvene i bijele krvne stanice

Promjene u vrijednostima crvenih (smanjenje) i bijelih (povećanje) krvnih stanica uočeni su u nekliničkim toksikološkim ispitivanjima na životinjama (štakor i majmun), kao i u bolesnika s ITP-om. Bez obzira na status splenektomije, u bolesnika može doći do istodobne anemije ili leukocitoze (unutar razdoblja od 4 tjedna), ali one su češće zamijećene u bolesnika u kojih je prethodno provedena splenektomija. Praćenje tih parametara mora se razmotriti kod bolesnika tretiranih romiplostimom.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Moguće interakcije romiplostima s lijekovima koji se primjenjuju istodobno, zbog vezanja na proteine plazme, su nepoznate.

Lijekovi koji su korišteni u liječenju ITP-a u kombinaciji s romiplostimom u kliničkim ispitivanjima uključuju kortikosteroide, danazol, i/ili azatioprin, intravenski imunoglobulin (i.v. Ig) i anti-D imunoglobulin. Mora se pratiti broj trombocita kod istodobne primjene romiplostima s drugim lijekovima za liječenje ITP-a, kako bi se izbjeglo da broj trombocita bude izvan preporučenog intervala (vidjeti dio 4.2).

Kad se daju u kombinaciji s romiplostimom, doze kortikosteroida, danazola i azatioprina mogu se smanjiti ili se ti lijekovi prestaju davati (vidjeti dio 5.1). Broj trombocita se mora pratiti tijekom smanjenja doze ili ukidanja drugih lijekova za ITP, kako bi se izbjeglo da njihov broj padne ispod preporučenog raspona (vidjeti dio 4.2).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni romiplostima u trudnica ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da ramiplostim prolazi kroz placentu te uzrokuje povišenje broja trombocita u fetusa. Post-implantacijski gubitak te blagi porast perinatalne smrtnosti u mladunaca su također primjećeni u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3).

Primjena romiplostima nije preporučena tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nema podataka o izlučivanju romiplostima/njegovih metabolita u majčino mlijeko. Rizik za novorođenče/dojenče ne može biti isključen. Odluku o prekidu dojenja, ili o prekidu terapije romiplostimom, mora se donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete, odnosno korist liječenja romiplostimom za majku.

Plodnost

Nema dostupnih podataka vezanih uz plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nplate može umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U kliničkim ispitivanjima neki bolesnici su iskusili prolazne napadaje blage do umjerene omaglice.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Analizom svih odraslih bolesnika s ITP-om koji su dobivali romiplostim u 4 kontrolirana i 5 nekontroliranih kliničkih ispitivanja utvrđena je ukupna incidencija svih nuspojava od

91,5% (248/271) za ispitanike liječene romiplostimom. Prosječno trajanje izloženosti romiplostimu u ispitivanoj populaciji bolesnika bilo je 50 tjedana.

Najozbiljnije nuspojave koje se mogu javiti tijekom primjene lijeka Nplate uključuju: ponovnu pojavu trombocitopenije i krvarenja nakon prestanka terapije, povećanje retikulina u koštanoj srži, trombotičke/tromboembolijske komplikacije, medikacijske pogreške i progresiju postojeće bolesti MDS u AML. Najčešće opažene nuspojave uključuju reakcije preosjetljivosti (uključujući slučajeve osipa, urtikarije i angioedema) te glavobolju.

Tablični prikaz nuspojava

Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznata učestalost (nije moguće procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti i klasifikacije organskih sustava prema MedDRA-i, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema incidenciji.

MedDRA klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustava

 

 

 

Infekcije i infestacije

Infekcija gornjeg

Gastroenteritis

Influenca

 

respiratornog

 

Lokalizirana infekcija

 

trakta

 

Nazofaringitis

 

 

 

 

Dobroćudne, zloćudne i

 

 

Multipli mijelom

nespecificirane

 

 

Mijelofibroza

novotvorine (uključujući

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

MedDRA klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustava

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

 

Poremećaj koštane

Aplastična anemija

sustava

 

srži*

Zatajenje koštane srži

 

 

Trombocitopenija*

Leukocitoza

 

 

Anemija

Splenomegalija

 

 

 

Trombocitemija

 

 

 

Povećan broj trombocita

 

 

 

Abnormalan broj trombocita

Poremećaji imunološkog

Preosjetljivost**

Angioedem

 

sustava

 

 

 

Poremećaji metabolizma

 

 

Intolerancija alkohola

i prehrane

 

 

Anoreksija

 

 

 

Smanjen apetit

 

 

 

Dehidracija

 

 

 

Giht

Psihijatrijski poremećaji

 

Nesanica

Depresija

 

 

 

Abnormalni snovi

Poremećaji živčanog

Glavobolja

Omaglica

Klonus

sustava

 

Migrena

Disgeuzija

 

 

Parastezije

Hipoestezija

 

 

 

Hipogeuzija

 

 

 

Periferna neuropatija

 

 

 

Tromboza transverzalnog

 

 

 

sinusa

Poremećaji oka

 

 

Konjunktivalna hemoragija

 

 

 

Poremećaji akomodacije

 

 

 

Sljepoća

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

 

Svrbež oka

 

 

 

Povećana lakrimacija

 

 

 

Edem papile

 

 

 

Vidni poremećaji

Poremećaji uha i labirinta

 

 

Vrtoglavica

Srčani poremećaji

 

Palpitacije

Infarkt miokarda

 

 

 

Ubrzana frekvencija srca

Krvožilni poremećaji

 

Crvenilo uz osjećaj

Duboka venska tromboza

 

 

vrućine

Hipotenzija

 

 

 

Periferna embolija

 

 

 

Periferna ishemija

 

 

 

Flebitis

 

 

 

Površinski tromboflebitis

 

 

 

Tromboza

 

 

 

Eritromelalgija

Poremećaji dišnog

 

Plućna embolija*

Kašalj

sustava, prsišta i

 

 

Rinoreja

sredoprsja

 

 

Suhoća grla

 

 

 

Dispneja

 

 

 

Nazalna kongestija

 

 

 

Bolno disanje

MedDRA klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustava

 

 

 

Poremećaji probavnog

 

Mučnina

Povraćanje

sustava

 

Proljev

Rektalna hemoragija

 

 

Bol u abdomenu

Loš zadah

 

 

Konstipacija

Disfagija

 

 

Dispepsija

Gastroezofagealna

 

 

 

refluksna bolest

 

 

 

Hematohezija

 

 

 

Krvarenje iz usne šupljine

 

 

 

Nelagoda u želucu

 

 

 

Stomatitis

 

 

 

Diskoloracija zuba

Poremećaji jetre i žuči

 

 

Tromboza vene porte

 

 

 

Povišenje transaminaza

Poremećaji kože i

 

Pruritus

Alopecija

potkožnog tkiva

 

Ekhimoze

Fotosenzitivna reakcija

 

 

Osip

Akne

 

 

 

Kontaktni dermatitis

 

 

 

Suha koža

 

 

 

Ekcem

 

 

 

Eritem

 

 

 

Eksfolijativni osip

 

 

 

Poremećen rast dlaka

 

 

 

Prurigo

 

 

 

Purpura

 

 

 

Papularni osip

 

 

 

Pruritični osip

 

 

 

Kožni nodul

 

 

 

Neuobičajen miris kože

 

 

 

Urtikarija

Poremećaji mišićno-

 

Artralgija

Stezanje u mišićima

koštanog sustava i

 

Mialgija

Slabost mišića

vezivnog tkiva

 

Spazam mišića

Bol u ramenima

 

 

Bol u

Trzanje mišića

 

 

ekstremitetima

 

 

 

Bol u leđima

 

 

 

Kostobolja

 

Poremećaji bubrega i

 

 

Proteinurija

mokraćnog sustava

 

 

 

Poremećaji

 

 

Vaginalna hemoragija

reproduktivnog sustava i

 

 

 

dojki

 

 

 

Opći poremećaji i

 

Umor

Hemoragija na mjestu

reakcije na mjestu

 

Periferni edem

primjene injekcije

primjene

 

Bolest nalik

Bol u prsištu

 

 

influenci

Razdražljivost

 

 

Bol

Malaksalost

 

 

Astenija

Edem lica

 

 

Pireksija

Osjećaj vrućine

 

 

Zimica

Osjećaj nervoze

 

 

Reakcija na mjestu

 

 

 

primjene injekcije

 

MedDRA klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustava

 

 

 

Pretrage

 

 

Povišeni krvni tlak

 

 

 

Povišena laktat

 

 

 

dehidrogenaza u krvi

 

 

 

Povišena tjelesna

 

 

 

temperatura

 

 

 

Sniženje tjelesne težine

 

 

 

Povišenje tjelesne težine

Ozljede, trovanja i

 

Kontuzija

 

proceduralne

 

 

 

komplikacije

 

 

 

* vidjeti dio 4.4

 

 

 

** Reakcije preosjetljivosti uključujući slučajeve osipa, urtikarije i angioedema.

Opis pojedinih nuspojava

Reakcije koje navodimo u nastavku također se smatraju povezanima s liječenjem romiplostimom.

Trombocitoza

Analizom svih odraslih bolesnika s ITP-om koji su primali romiplostim u 4 kontrolirana i 5 nekontroliranih kliničkih ispitivanja nađena su 3 događaja trombocitoze, n = 271. Ni kod jednog od njih 3 nisu zabilježene kliničke posljedice koje bi bile povezane s povećanim brojem trombocita.

Trombocitopenija nakon prekida liječenja

Analizom svih odraslih bolesnika s ITP-om koji su primali romiplostim u 4 kontrolirana i 5 nekontroliranih kliničkih ispitivanja nakon prekida liječenja nađena su 4 događaja trombocitopenije, n = 271 (vidjeti dio 4.4)

Progresija postojećeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)

U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju u ispitanika s MDS-om, liječenje romiplostimom bilo je prekinuto prije vremena zbog brojčanog porasta slučajeva progresije MDS bolesti u AML i prolaznog porasta broja blasta u bolesnika liječenih s romiplostimom u usporedbi s placebom. Kod slučajeva progresije MDS bolesti u AML, bolesnici s RAEB-1 početnom klasifikacijom MDS-a imali su veću vjerojatnost progresije bolesti u AML (vidjeti dio 4.4). Ukupno preživljenje bilo je slično placebu.

Povećanje retikulina u koštanoj srži

Tijekom kliničkih ispitivanja liječenje romiplostimom prekinuto je u 4 od 271 bolesnika zbog odlaganja retikulina u koštanoj srži. U 6 dodatnih bolesnika odlaganje retikulina je uočeno kod biopsije koštane srži (vidjeti dio 4.4).

Imunogenost

Klinička ispitivanja u odraslih bolesnika s ITP-om s ispitivanim protutijelima na romiplostim.

Dok je 5,8% ispitanika bilo pozitivno na razvijanje protutijela koja se vežu na romiplostim i 3,9% na TPO, samo su 2 ispitanika (0,4%) bila pozitivna na neutralizirajuća protutijela na romiplostim, ali ta protutijela nisu pokazivala križnu reakciju s endogenim TPO. Oba ispitanika su bila negativna za neutralizirajuća protutijela na romiplostim 4 mjeseca nakon prekida terapije. Incidencija od prije postojećih protutijela na romiplostim i TPO je bila 8,0%, odnosno 5,4%.

Kao i kod svih terapijskih proteina, prisutna je mogućnost izazivanja imunološkog odgovora. Ako postoji sumnja na stvaranje neutralizirajućih protutijela u bolesnika, molimo da kontaktirate lokalnog predstavnika nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet (vidjeti dio 6. u Uputi o lijeku) radi testiranja na protutijela.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nisu primijećeni nikakvi štetni učinci na štakore kojima je dana jedna doza od 1000 µg/kg ili na majmune nakon opetovane primjene romiplostima u dozi 500 µg/kg (što je 100 ili 50 puta veća doza od maksimalne kliničke doze od 10 µg/kg).

Dođe li do predoziranja, broj trombocita može izrazito porasti te dovesti do trombotičko/tromboembolijskih komplikacija. Ako je broj trombocita izrazito povišen, potrebno je prekinuti primjenu Nplatea te pomno pratiti broj trombocita. Ponovno započinjanje liječenja Nplateom treba biti prema uputama o doziranju i primjeni (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, ostali sistemski hemostatici, ATK oznaka: B02BX04

Mehanizam djelovanja

Romiplostim je Fc-peptidni fuzijski protein („peptibody“) koji signalizira i aktivira unutarstanične transkripcijske putove preko receptora TPO, znanog i kao cMpl, da bi se povećala proizvodnja trombocita. „Peptibody“ molekula je sastavljena od ljudskog imunoglobulina IgG1 Fc domene, sa svakom jednolančanom podjedinicom kovalentno vezanom na C-krajevima za peptidni lanac, koji sadrži dvije domene za vezanje receptora TPO.

Romiplostim nema slijed aminokiselina sličan endogenom trombopoetinu. U pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima, protutijela na romiplostim nisu križno reagirala s endogenim TPO.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost romiplostima praćeni su u razdoblju do 3 godine kontinuirana liječenja. U kliničkim ispitivanjima liječenje romiplostimom rezultiralo je porastom broja trombocita, sukladno povećanju doze. Vrijeme da se postigne maksimalan učinak na broj trombocita je prosječno

10 do 14 dana, neovisno o dozi. Nakon jedne supkutane doze od 1 do 10 µg/kg romiplostima u bolesnika s ITP-om, vršni broj trombocita bio je 1,3 do 14,9 puta veći nego početni broj trombocita tijekom 2 do 3 tjedna, a terapijski odgovor varirao je od bolesnika do bolesnika. Broj trombocita u bolesnika s ITP-om koji su primili 6 tjednih doza od 1 do 3 µg/kg romiplostima bio je u rasponu od 50 do 450x109/l u većine bolesnika. Od 271 bolesnika koji su primili romiplostim u kliničkim ispitivanjima ITP-a, njih 55 (20%) je imalo 65 godina ili više, a među njima je bilo 27 (10 %) u dobi od 75 godina ili starijih. U placebo kontroliranim ispitivanjima nije bilo razlike između mlađih i starijih bolesnika u sigurnosti i djelotvornosti romiplostima.

Rezultati pivotalnih placebo kontroliranih ispitivanja

Sigurnost i djelotvornost romiplostima ispitivana je u dva placebo kontrolirana, dvostruko slijepa ispitivanja na odraslim bolesnicima s ITP-om, kod kojih je provedena barem jedna linija liječenja prije uključenja u ispitivanje, a reprezentativni su za cijeli spektar sličnih bolesnika s ITP-om.

Ispitivanje S1 (212) pratilo je nesplenektomirane bolesnike, koji su imali neodgovarajući terapijski odgovor ili nisu dobro podnosili prethodne terapije. Bolesnici su imali dijagnosticiran ITP oko

2 godine prije uključivanja u ispitivanje, te su imali medijan od 3 (raspon: 1 do 7) provedene linije liječenja zbog ITP-a prije početka ispitivanja. Prijašnja liječenja uključuju kortikosteroide (90% svih bolesnika), imunoglobuline (76%), rituksimab (29%), kemoterapiju (21%), danazol (11%) i azatioprin (5%). Medijan broja trombocita pri uključenju bolesnika u ispitivanje bio je 19 x 109/l.

U ispitivanje S2 (105) uključeni su bolesnici koji su nakon splenektomije i dalje imali trombocitopeniju. Bolesnici su imali dijagnozu ITP-a oko 8 godina prije uključivanja u ispitivanje. Uz splenektomiju, bolesnici su imali medijan od 6 (raspon: 3 do 10) provedenih linija liječenja zbog ITP-a prije početka ispitivanja. Prijašnja liječenja uključuju kortikosteroide (98% svih bolesnika), imunoglobuline (97%), rituksimab (71%), danazol (37%), kemoterapiju (68%) i azatioprin (24%). Medijan broja trombocita pri uključivanju bolesnika u ispitivanje bio je 14 x 109/l.

Oba ispitivanja imala su sličan dizajn. Bolesnici (≥ 18 godina) su randomizirani (omjer 2 : 1) ili da dobiju početnu dozu romiplostima 1 µg/kg ili placebo. Dobivali su jednu injekciju tjedno supkutano tijekom 24 tjedna. Doze su bile prilagođene da održavaju broj trombocita od 50 do 200 x 109/l. U oba ispitivanja djelotvornost je mjerena porastom udjela bolesnika u kojih je postignut dugotrajniji zadovoljavajući broj (odgovor) trombocita. Medijan prosječne tjedne doze u splenektomiranih bolesnika bio je 3 µg/kg, a u nesplenektomiranih 2 µg/kg.

Značajno veći udio bolesnika koji su primali romiplostim je postigao dugotrajni porast broja trombocita u usporedbi s onima koji su primali placebo u oba ispitivanja. Nakon prva 4 tjedna primjene romiplostima, broj trombocita se zadržao ≥ 50 x 109/l u 50% do 70% bolesnika tijekom šestomjesečnog liječenja u placebo kontroliranim ispitivanjima. U placebo skupini, zadovoljavajući porast broja trombocita zabilježen je kod 0% do 7% bolesnika tijekom šestomjesečnog liječenja. Sažetak glavnih ishoda djelotvornosti nalazi se u tablici ispod.

Sažetak o djelotvornosti prema rezultatima placebo kontroliranih ispitivanja

 

Ispitivanje 1

Ispitivanje 2

Skupni rezultati ispitivanja

 

nesplenektomirani

 

1 & 2

 

splenektomirani bolesnici

 

 

bolesnici

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

romiplostim

placebo

romiplostim

placebo

romiplostim

 

placebo

 

(n = 41)

(n = 21)

(n = 42)

(n = 21)

(n = 83)

 

(n = 42)

Broj (%)

 

 

 

 

 

 

 

bolesnika s

 

 

 

 

 

 

 

dugotrajnim

25 (61%)

1 (5%)

16 (38%)

0 (0%)

41 (50%)

 

1 (2%)

odgovorom

 

 

 

 

 

 

 

trombocitaa

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

(45%, 76%)

(0%,

(24%, 54%)

(0%, 16%)

(38%, 61%)

 

(0%, 13%)

24%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

< 0,0001

0,0013

<

0,0001

 

Ispitivanje 1

Ispitivanje 2

Skupni rezultati ispitivanja

 

nesplenektomirani

1 & 2

 

splenektomirani bolesnici

 

bolesnici

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

romiplostim

 

placebo

romiplostim

placebo

romiplostim

 

placebo

 

(n = 41)

 

(n = 21)

(n = 42)

(n = 21)

(n = 83)

 

(n = 42)

Broj (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bolesnika s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ukupnim

36 (88%)

 

3 (14%)

33 (79%)

0 (0%)

69 (83%)

 

3 (7%)

odgovorom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocitab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

(74%, 96%)

 

(3%,

(63%, 90%)

(0%, 16%)

(73%, 91%)

 

(2%, 20%)

 

36%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

< 0,0001

< 0,0001

<

0,0001

Srednja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

broja tjedana

 

 

s odgovorom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocitac

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(SD)

3,5

 

7,5

7,9

0,5

7,8

 

2,5

p-vrijednost

< 0,0001

< 0,0001

<

0,0001

Broj (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bolesnika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kojima je bila

8(20%)

 

13 (62%)

11 (26%)

12 (57%)

19 (23%)

 

25 (60%)

nužna hitna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(rescue)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

terapijad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

(9%, 35%)

 

(38%,

(14%, 42%)

(34%, 78%)

(14%, 33%)

 

(43%, 74%)

 

82%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,001

 

0,0175

<

0,0001

Broj (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bolesnika s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dugotrajnim

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odgovorom

21 (51%)

 

0 (0%)

13 (31%)

0 (0%)

34 (41%)

 

 

0 (0%)

trombocita

 

 

 

 

 

 

 

 

 

na stabilnoj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dozi e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

(35%, 67%)

 

(0%,

(18%, 47%)

(0%, 16%)

(30%, 52%)

 

 

(0%, 8%)

 

16%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,0001

0,0046

< 0,0001

a Dugotrajan odgovor trombocita definiran je tjednim brojem trombocita ≥ 50 x 109/l mjeren 6 ili više puta od

18 do 25 tjedna ispitivanja, i to ako nije bila potrebna hitna (rescue) terapija za vrijeme liječenja.

b Ukupan odgovor trombocita definiran je kao postizanje dugotrajnog ili prolaznog porasta broja trombocita. Prolazni odgovor trombocita definiran je tjednim brojem trombocita ≥ 50 x 109/l, i to u 4 ili više puta od 2 do 25 tjedna ispitivanja, ali bez dugotrajnog odgovora trombocita. Bolesnici možda neće imati tjedni porast broja trombocita unutar 8 tjedana od dobivanja hitne terapije.

c Broj tjedana s odgovorom trombocita definiran je kao broj tjedana s brojem trombocita ≥ 50 x 109/l za razdoblje od 2 do 25 tjedna ispitivanja. Bolesnici možda neće imati tjedni porast broja trombocita unutar 8 tjedana od dobivanja hitne terapije.

d Hitna (rescue) terapija definirana je kao bilo koja druga terapija koja je primijenjena kako bi došlo do povećanja broja trombocita. Bolesnici kojima je bila potrebna hitna terapija nisu uključeni u procjenu dugotrajnog odgovora trombocita. Hitne terapije dopuštene u ovom ispitivanju bile su intravenski imunoglobulin (i.v. Ig), transfuzije trombocita, anti-D imunoglobulin te kortikosteroidi.

e Stabilna doza definirana je kao doza održavana unutar ± 1 µg/kg tijekom posljednjih 8 tjedana liječenja.

Rezultati studija u usporedbi sa standardnom skrbi u nesplenektomiranih bolesnika

Studija S3 (131) bilo je otvoreno, randomizirano ispitivanje u trajanju od 52 tjedna u bolesnika koji su primali romiplostim ili standardnu medicinsku skrb. Ova je studija ocjenjivala nesplenektomirane bolesnike s ITP-om i brojem trombocita < 50 x 109/l. Romiplostim je bio primijenjen u 157 ispitanika supkutanom injekcijom jedanput tjedno, počevši s dozom od 3 µg/kg, koja je tijekom studije prilagođena unutar raspona od 1 do 10 µg/kg kako bi se broj trombocita održao između 50 i

200 x 109/l, a kod 77 bolesnika je primjenjena standardna skrb u skladu sa standardnom praksom ustanove ili terapijskim smjernicama.

Ukupna incidencija splenektomije u bolesnika u skupini na romiplostimu bila je 8,9% (14 od

157 ispitanika) u usporedbi s 36,4% (28 od 77 bolesnika) u skupini sa standardnom skrbi, uz omjer izgleda (romiplostim naspram standardnoj skrbi) od 0,17 (95% CI; 0,08, 0,35).

Ukupna incidencija neuspjeha liječenja u ispitanika bila je 11,5% (18 od 157 ispitanika) u skupini na romiplostimu, u usporedbi s 29,9% (23 od 77 ispitanika) u skupini sa standardnom skrbi, uz omjer izgleda (romiplostim naspram standardnoj skrbi) od 0,31 (95% CI: 0,15, 0,61).

Od 157 ispitanika koji su randomizirani u skupinu na romiplostimu, tri ispitanika nisu primila romiplostim. Od 154 ispitanika koji su primili romiplostim, ukupni medijan izloženosti romiplostimu bio je 52,0 tjedana, u rasponu od 2 do 53 tjedna. Najčešće primjenjivana tjedna doza bila je između 3 i 5 µg/kg (25. do 75. percentil; medijan 3 µg/kg).

Od 77 ispitanika koji su randomizirani u skupinu sa standardnom skrbi, dva ispitanika nisu primila standardnu skrb. Od 75 ispitanika koja su primila najmanje jednu dozu liječenja u sklopu standardne skrbi, ukupni medijan izloženosti standardnoj skrbi bio je 51 tjedan, u rasponu od 0,4 do 52 tjedna.

Smanjenje doze dopuštenih drugih lijekova za ITP

U oba placebo kontrolirana, dvostruko slijepa ispitivanja bio je dopušten nastavak liječenja lijekovima za ITP koje su bolesnici prethodno primali u konstantnom rasporedu doziranja (kortikosteroidi, danazol i/ili azatioprin). Dvadeset jedan nesplenektomiran i 18 splenektomiranih bolesnika nastavilo je uzimati prethodne lijekove za ITP (uglavnom kortikosteroide) od početka ispitivanja. Svi (100%) splenektomirani bolesnici koji su primali romiplostim bili su u mogućnosti smanjiti dozu tih drugih lijekova za ITP za više od 25%, ili su ih čak prekinuli uzimati do kraja liječenja, što je bio slučaj sa samo 17% bolesnika koji su dobivali placebo. 73% nesplenektomiranih bolesnika koji su primali romiplostim bilo je u mogućnosti smanjiti dozu za više od 25%, ili prekinuti dotadašnju terapiju drugim lijekovima za ITP do kraja ispitivanja, što je bio slučaj u 50% bolesnika liječenih placebom (vidjeti dio 4.5).

Događaji krvarenja

Tijekom cijelog kliničkog ispitivanja ITP-a uočena je obrnuta korelacija između događaja krvarenja i broja trombocita. Sve kliničko značajni (≥ stupanj 3) događaji krvarenja dogodili su se kad je broj trombocita bio < 30 x 109/l. Svi događaji krvarenja (≥ stupanj 2) dogodili su se kad je broj trombocita bio < 50 x 109/l. Statistički nema značajne razlike u ukupnoj incidenciji događaja krvarenja između bolesnika liječenih Nplateom ili placebom.

U dva placebo kontrolirana ispitivanja 9 bolesnika je prijavilo događaj krvarenja koji se smatrao ozbiljnim (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo; omjer izgleda (engl. Odds Ratio) [romiplostim/placebo] = 0,59; 95% CI = (0,15, 2,31)). Događaji krvarenja (≥ stupanj 2) su zabilježene u 15% bolesnika liječenih romiplostimom te u 34% bolesnika koji su dobivali placebo (omjer izgleda; [romiplostim/placebo] = 0,35; 95% CI = (0,14, 0,85)).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja s lijekom Nplate kod jedne ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju imunološke trombocitopenije (idiopatska trombocitopenična purpura) (vidjeti dio 4.2 za podatke o primjeni kod pedijatrijske populacije).

5.2Farmakokinetička svojstva

Na farmakokinetiku romiplostima utjecala je raspoloživost ciljnih molekula, za koju se pretpostavlja da je posredovana TPO receptorima na trombocitima i drugim stanicama trombocitne loze, kao što su megakariociti.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene od 3 do 15 µg/kg romiplostima, maksimalna serumska razina romiplostima u bolesnika s ITP-om postignuta je nakon 7 do 50 sati (medijan 14 sati). Serumske koncentracije razlikovale su se među bolesnicima i nisu korelirale s primijenjenom dozom. Serumske razine romiplostima činile su se obrnuto povezane s brojem trombocita.

Distribucija

Volumen distribucije romiplostima nakon intravenske primjene smanjuje se nelinearno sa 122, 78,8 na 48,2 ml/kg za intravenske doze od 0,3, 1,0 i 10 µg/kg u zdravih ljudi. To nelinearno smanjenje volumena distribucije u skladu je s ciljno posredovanim (megakariociti i trombociti) vezanjem romiplostima, pri čemu se javlja zasićenost receptora kod primjene većih doza.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije romiplostima u ITP bolesnika je između jednog i 34 dana (medijan 3,5 dana). Eliminacija serumskog romiplostima je djelomično ovisna o receptorima za TPO na trombocitima. Kao rezultat primijenjenih doza, bolesnici s velikim brojem trombocita imat će nižu serumsku koncentraciju i vice versa. U drugom kliničkom ispitivanju ITP-a nije uočen porast koncentracija u serumu nakon 6 tjednih doza romiplostima (3 µg/kg).

Posebne populacije

Farmakokinetika romiplostima u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i jetre nije ispitivana. Na farmakokinetiku romiplostima, čini se, ne utječu klinički značajno dob, tjelesna težina i spol.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksikološka ispitivanja primjene višestrukih doza romiplostima na štakorima trajale su 4 tjedna, a na majmunima do 6 mjeseci. Općenito, opaženi učinci u tim ispitivanjima bili su povezani s trombopoetskom aktivnošću romiplostima, te nisu bili uvjetovani duljinom ispitivanja. Reakcije na mjestu primjene injekcije također su bile povezane s primjenom romiplostima. Mijelofibroza je uočena u koštanoj srži štakora u svim testiranim dozama. U tim ispitivanjima mijelofibroza nije uočena u životinja 4 tjedna nakon završetka liječenja, što upućuje na to da je ta pojava reverzibilna.

U jednomjesečnim toksikološkim ispitivanjima na štakorima i majmunima uočeno je blago smanjenje broja crvenih krvnih stanica te vrijednosti hematokrita i hemoglobina. Opažen je i stimulacijski učinak na stvaranje leukocita, jer je broj neutrofila, limfocita, monocita i eozinofila u perifernoj krvi bio blago povećan. Kod dulje kronične primjene u majmuna nije bilo učinka na eritrocitnu i leukocitnu lozu, kad je romiplostim primjenjivan tijekom 6 mjeseci, uz smanjenje doze s tri puta na jednom tjedno. Uz to, u trećoj fazi pivotalnog kliničkog ispitivanja nije primijećena razlika u učinku romiplostima na eritrocitnu i leukocitnu lozu u odnosu na placebo.

Zbog nastanka neutralizirajućih protutijela, farmakodinamički učinci romiplostima u štakora su se smanjivali kod duljeg davanja lijeka. Toksikokinetička ispitivanja pokazala su da protutijela ne utječu na izmjerene koncentracije. Iako su velike doze lijeka testirane u ispitivanjima na životinjama, zbog razlika između laboratorijskih životinjskih vrsta i ljudi glede farmakodinamičkih učinaka romiplostima te učinaka neutralizirajućih protutijela, granice sigurnih doza ne mogu se pouzdano odrediti.

Karcinogeneza

Karcinogeni potencijal romiplostima nije procijenjen. Stoga, rizik moguće karcinogenosti romiplostima u ljudi ostaje nepoznat.

Reproduktivna toksikologija

U svim razvojnim ispitivanjima nastajala su neutralizirajuća antitijela, što je moglo inhibirati učinke romiplostima. U embrio-fetalnim razvojnim ispitivanjima kod miševa i štakora, samo u skotnih mišica došlo je do smanjenja tjelesne težine. U miševa postoji dokaz o povećanom gubitku fetusa. U prenatalnim i postnatalnim razvojnim ispitivanjima u štakora zabilježeno je produljeno trajanje gestacije te blagi porast incidencije perinatalne smrtnosti potomaka. Za romiplostim se zna da prolazi kroz placentnu barijeru u štakora te se može prenijeti s majke na fetus u razvoju i stimulirati stvaranje trombocita u fetusa. Nije uočen učinak romiplostima na plodnost štakora.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

manitol (E421) saharoza L-histidin

kloridna kiselina (za podešavanje pH) polisorbat 20

6.2Inkompatibilnosti

Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

5 godina.

Nakon rekonstitucije: dokazana kemijska i fizička stabilnost lijeka u primjeni je 24 sata pri temperaturi od 25°C, te 24 sata pri temperaturi od 2°C do 8°C, kada je lijek zaštićen od svjetlosti i kada se čuva u originalnoj bočici.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika, i normalno ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 25°C, ili 24 sata u hladnjaku (2°C – 8°C), uz zaštitu od svjetlosti.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Privremeno se može izvaditi iz hladnjaka na najduže 24 sata na sobnu temperaturu (do 25°C).

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od 5 ml (prozirno staklo tipa 1) s čepom (klorobutilna guma), prstenom (aluminij) i flip-off kapicom (polipropilen).

Kutija sadrži 1 ili 4 bočice romiplostima.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nplate je sterilan, ali nekonzerviran lijek namijenjen za jednokratnu uporabu. Nplate je potrebno rekonstituirati u skladu s principima dobre aseptičke prakse.

Nplate 250 mikrograma prašak za otopinu za injekciju

Nplate 250 mikrograma prašak za otopinu za injekciju treba rekonstituirati s 0,72 ml sterilne vode za injekcije, kako bi se dobio korisni volumen od 0,5 ml. Svaka bočica sadrži dodatni suvišak kako bi se osigurala doza od 250 µg romiplostima (vidjeti tablicu sadržaja bočice u nastavku).

Nplate 500 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Nplate 500 mikrograma prašak za otopinu za injekciju treba rekonstituirati s 1,2 ml sterilne vode za injekcije, kako bi se dobio korisni volumen od 1 ml. Svaka bočica sadrži dodatni suvišak kako bi se osigurala doza od 500 µg romiplostima (vidjeti tablicu sadržaja bočice u nastavku).

Sadržaj bočice:

Nplate bočica

Ukupni sadržaj

 

Volumen

 

Korisni volumen

Konačna

za

romiplostima u

 

sterilne vode za

 

lijeka

koncentracija

jednokratnu

bočici

 

injekciju

 

 

 

 

primjenu

 

 

 

 

 

 

 

250 µg

375 µg

+

0,72 ml

=

µg u 0,5 ml

500 µg/ml

500 µg

625 µg

+

1,2 ml

=

µg u 1 ml

500 µg/ml

Kod rekonstitucije lijeka ne smije se koristiti otopina natrijeva klorida ili bakteriostatska voda.

Voda za injekcije ubrizgava se u bočicu. Sadržaj bočice može se lagano i preokretati tijekom otapanja. Bočica se ne smije tresti niti snažno mućkati. Otapanje Nplatea obično traje kraće od 2 minute. Prije primjene otopinu treba vizualno pregledati kako u njoj ne bi bilo vidljivih čestica ili promjene boje. Rekonstituirana otopina treba biti bistra i bezbojna, a ako postoje vidljive čestice i/ili je promijenjena boja, ne smije se primijeniti.

Za uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti dio 6.3.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Nizozemska

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/497/001

EU/1/08/497/003

EU/1/08/497/002

EU/1/08/497/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 4. veljače 2009.

Datum posljednje obnove: 20. prosinca 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Nplate 250 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Nplate 500 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Nplate 250 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Jedna bočica sadrži 250 µg romiplostima. Nakon rekonstitucije, korisni volume od 0,5 ml otopine sadrži 250 µg romiplostima (500 µg/ml). Svaka bočica sadrži dodatni suvišak kako bi se osigurala doza od 250 µg romiplostima.

Nplate 500 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Jedna bočica sadrži 500 µg romiplostima. Nakon rekonstitucije, korisni volume od 1 ml otopine sadrži 500 µg romiplostima (500 µg/ml). Svaka bočica sadrži dodatni suvišak kako bi se osigurala doza od 500 µg romiplostima.

Romiplostim je proizveden tehnologijom rekombinantne DNA u Escherichia coli (E. coli).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju (prašak za injekciju)

Prašak je bijele boje.

Otapalo je bistra, bezbojna tekućina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Nplate je indiciran u liječenju odraslih bolesnika s kroničnom imunom (idiopatskom) trombocitopeničnom purpurom (ITP), koji ne reagiraju na drugu terapiju (primjerice kortikosteroide, imunoglobuline) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje se mora provoditi pod nadzorom liječnika koji ima iskustvo u liječenju hematoloških bolesti.

Doziranje

Nplate se mora primijeniti supkutanom injekcijom jednom tjedno.

Početna doza

Početna doza romiplostima iznosi 1 µg/kg trenutne tjelesne težine.

Izračunavanje doze

Početna ili daljnja

Težina* u kg x doza u µg/kg = Individualna doza za tog bolesnika u µg

doza jednom tjedno:

 

 

 

 

Volumen za primjenu:

Doza u µg x 1 ml

 

 

 

500 µg

= količina za injiciranje u ml

Primjer:

Kod bolesnika s težinom 75 kg se započinje s 1 µg/kg romiplostima.

 

Individualna doza za tog bolesnika =

 

75 kg x 1 µg/kg = 75 µg

 

 

Odgovarajuća količina Nplate otopine za injiciranje =

 

75 µg x 1 ml = 0,15 ml

 

 

 

 

 

 

 

500 µg

 

*Pri izračunavanju doze romiplostima na početku liječenja uvijek se mora koristiti trenutnu tjelesnu težinu bolesnika. Sljedeće prilagodbe doze temelje se samo na promjenama broja trombocita, pa se doza povećava za po 1 µg/kg (vidjeti tablicu u nastavku).

Prilagodbe doze

U početku liječenja za izračunavanje doze mora se koristiti bolesnikova trenutna tjelesna težina. Daljnja tjedna doza romiplostima mora se povećavati za po 1 µg/kg, sve dok se kod bolesnika ne postigne broj trombocita ≥ 50 x 109/l. Broj trombocita mora se provjeravati svaki tjedan, sve dok ne postane stabilan (Tr ≥ 50 x 109/l tijekom najmanje 4 tjedna bez prilagodbe doze). Nakon toga se broj trombocita mora kontrolirati jednom mjesečno. Ne smije se prijeći maksimalnu dozu jednom tjednood 10 µg/kg.

Prilagodite dozu prema sljedećim uputama:

Broj trombocita

Postupak

(x 109/l)

< 50

Povećati tjednu dozu za 1 µg/kg

 

 

> 150 tijekom dva

Smanjiti tjednu dozu za 1 µg/kg

uzastopna tjedna

 

 

 

 

Ne primjenjivati lijek, provjeravati broj trombocita jednom tjedno

> 250

Nakon što je broj trombocita pao na <150 x 109/l, ponovno početi davati lijek

 

jednom tjedno u dozi umanjenoj za 1 µg/kg

Zbog interindividualne varijabilnosti u odgovoru trombocita, broj trombocita u pojedinih bolesnika može naglo pasti ispod 50 x 109/l nakon sniženja doze ili prekida liječenja. U tim slučajevima, ako je klinički opravdano, povišena gornja vrijednost trombocita može biti prihvatljiva ovisno o medicinskoj procjeni i to kod sniženja doze (200 x 109/l) i kod prekida liječenja (400 x 109/l).

Ako unutar preporučenog raspona doza dođe do gubitka terapijskog učinka, ili se ne može zadržati postignuti broj trombocita romiplostimom, mora se odmah razmotriti moguće druge uzročne čimbenike (vidjeti dio 4.4, gubitak terapijskog učinka romiplostima).

Prekid liječenja

Liječenje romiplostimom se mora prekinuti ako nakon četiri tjedna liječenja romiplostimom u maksimalnoj tjednoj dozi od 10 µg/kg broj trombocita ne naraste do razine dovoljne da bi se spriječilo klinički značajno krvarenje.

Bolesnika se mora povremeno klinički pratiti, a odluku o nastavku liječenja donosi liječnik na osnovi individualne procjene pojedinog bolesnika, koja u nesplenektomiranih bolesnika treba uključiti

procjenu s obzirom na splenektomiju. Ponovna pojava trombocitopenije vjerojatnaje nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.4).

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

Nisu primijećene razlike u sigurnosti i djelotvornosti u bolesnika < 65 i ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.1). Iako prema ovim podacima nema potrebe prilagođavati režim doziranja starijim bolesnicima, potreban je oprez zbog malog broja starijih bolesnika uključenih u dosadašnja klinička ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost romiplostima u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene.Nema dostupnih podataka.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Romiplostim se ne smije primjenjivati u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh zbroj ≥ 7) osim u slučaju kada je očekivana korist primjene veća od identificiranog rizika nastanka tromboze vene porte u bolesnika s trombocitopenijom povezanom s insuficijencijomjetre liječenih agonistima trombopoetina (TPO) (vidjeti dio 4.4).

Ako je upotreba romiplstima neophodna, mora se pažljivo pratiti broj trombocita kako bi se minimalizirao rizik tromboembolijskih komplikacija.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Klinička ispitivanja nisu provedena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Nplate se mora koristiti s oprezom u ovoj populaciji bolesnika.

Način primjene

Za supkutanu primjenu.

Nakon rekonstitucije praška, Nplate otopina za injekciju primjenjuje se supkutano. Injekcijski volumen otopine može biti vrlo malen. Potreban je oprez prilikom pripreme Nplatea kada se izračunava doza i kod rekonstitucije s točnim volumenom sterilne vode za injekciju. Potreban je poseban oprez kako bi se osiguralo da je točan volumen Nplatea povučen iz bočice za supkutanu primjenu - mora se koristiti štrcaljka graduirana po 0,01 ml.

Bolesnici koji imaju stabilan broj trombocita ≥ 50 x 109/l najmanje 4 tjedna bez prilagodbe doze, mogu sami primijeniti Nplate otopinu za injekciju, pod nadzorom liječnika. Bolesnici koji ispunjavaju uvjete za samoprimjenu lijeka Nplate trebaju biti educirani u tim postupcima.

Nakon prva 4 tjedna samoprimjene bolesnika treba nadzirati prilikom rekonstitucije i primjene lijeka Nplate. Samo onim bolesnicima koji mogu rekonstituirati i sami primijeniti lijek Nplate je dozvoljeno da nastave sa samoprimjenom.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. ili na proteine

E. Coli.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Ponovna pojava trombocitopenije i krvarenja nakon prestanka terapije

Vjerojatno je da će se trombocitopenija ponovno pojaviti nakon prekida terapije romiplostimom. Postoji povećan rizik od krvarenja ako se liječenje romiplostimom prekine uz istodobnu primjenu antikoagulansa ili antitrombocitnih lijekova. Bolesnike se mora pomno pratiti zbog mogućeg smanjenja broja trombocita i primijeniti terapijske mjere kako bi se izbjeglo krvarenje u slučaju prekida terapije romiplostimom. Preporučuje se, ako je prekinuta terapija romiplostimom, da se liječenje ITP-a nastavi prema trenutačnim terapijskim smjernicama. Dodatne terapijske mjere mogu uključivati prestanak uzimanja antikoagulansa i/ili antitrombocitnih lijekova, promjenu antikoagulantne terapije ili transfuziju trombocita.

Povećanje retikulina u koštanoj srži

Povećanje količine retikulina u koštanoj srži može nastati zbog stimulacije TPO receptora, što dovodi do povećanja broja megakariocita u koštanoj srži te mogućeg naknadnog otpuštanja citokina. Sumnja na povećanje retikulina može se postaviti na osnovi morfoloških promjena perifernih krvnih stanica, a može se potvrditi biopsijom koštane srži. Stoga se i prije i tijekom liječenja romiplostimom preporučuje praćenje nalaza kompletne krvne slike (KKS) te staničnih morfoloških abnormalnosti u razmazima periferne krvi. Vidjeti dio 4.8 radi podataka o povećanju količine retikulina opaženih tijekom kliničkih ispitivanja romiplostima.

Primijeti li se prestanak djelotvornosti lijeka, uz abnormalni nalaz u razmazu periferne krvi, mora se prekinuti liječenje romiplastimom te nakon pregleda bolesnika odlučiti je li potrebno učiniti biopsiju koštane srži s obveznim bojenjem za retikulin. Ako je moguće, mora se usporediti s prijašnjim nalazima biopsije koštane srži. Ako je održana djelotvornost Nplatea, uz abnormalnosti u razmazu periferne krvi, nadležni liječnik treba procijeniti što dalje, mora odlučiti da li je potrebna biopsija koštane srži te ponovno procjeniti omjer koristi i rizika daljnje primjene romiplostima i druge načine liječenja ITP-a.

Trombotičke/tromboembolijske komplikacije

Broj trombocita viši od normalnih vrijednosti predstavlja mogući rizik za trombotičke/tromboembolijske komplikacije. Incidencija trombotičkih/tromboembolijskih događaja u provedenim kliničkim ispitivanjima bila je 6,0% uz primjenu romiplostima i 3,6% uz primjenu placeba. Romiplostim se mora s oprezom primjenjivati u bolesnika s poznatim rizičnim faktorima za tromboemboliju koji uključuju ali nisu ograničeni samo na nasljedne (npr. faktor V Leiden) ili stečene rizične faktore (npr. deficijencija ATIII, antifosfolipidni sindrom), stariju životnu dob, dugotrajnu imobilizaciju, maligne bolesti, kontraceptivi i hormonsku nadomjesnu terapiju, operativne zahvate/traume, pretilost i pušenje.

Slučajevi tromboembolijskih događaja, uključujući trombozu vene porte, su prijavljeni u bolesnika s kroničnom jetrenom bolesti koji su primali romiplostim. Romiplostim se mora primjenjivati s oprezom u tim populacijama bolesnika. Mora se držati smjernica za prilagodbu doze (vidjeti dio 4.2).

Medikacijske pogreške

Prijavljeni su slučajevi medikacijskih pogrešaka uključujući predoziranje i subdoziranje u bolesnika u kojih se primijenio Nplate, potrebno je slijediti smjernice o izračunu doze, te prilagodbi doze (vidjeti dio 4.2).

Predoziranje može uzrokovati veliko povećanje broja trombocita povezano s trombotičkim/tromboembolijskim komplikacijama. Ukoliko je broj trombocita izrazito povišen, potrebno je prekinuti liječenje Nplateom i pratiti broj trombocita. Ponovno započinjanje liječenja Nplateom treba biti prema uputama o doziranju i primjeni. Subdoziranje može uzrokovati manji broj

trombocita od očekivanog i moguće krvarenje. Treba pratiti broj trombocita u bolesnika koji primaju Nplate (vidi dio 4.2, 4.4 i 4.9).

Progresija postojećeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)

Pozitivan omjer koristi i rizika za romiplostim jedino je utvrđen za liječenje trombocitopenije povezane s kroničnom ITP i romiplostim se ne smije koristiti u ostalim kliničkim stanjima povezanim s trombocitopenijom.

Dijagnoza ITP-a se mora potvrditi u odrasloj i starijoj životnoj dobi isključujući ostale kliničke entitete koji se prezentiraju s trombocitopenijom, posebno se mora isključiti dijagnoza MDS-a. U pravilu je potrebno uzimati aspirat koštane srži i provoditi biopsiju tokom trajanja bolesti i liječenja, osobito u bolesnika starijih od 60 godina, onih koji imaju sistemske simptome ili abnormalne znakove kao što su povišene periferne stanice blasta.

U kliničkim ispitivanjima liječenja romiplostimom u bolesnika s MDS-om, primijećeni su slučajevi prolaznog porasta broja blasta i prijavljeni su slučajevi progresije bolesti MDS u AML. U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju u ispitanika s MDS, liječenje romiplostimom bilo je prekinuto prije vremena zbog brojčanog porasta slučajeva s progresijom bolesti u AML i s porastom cirkulirajućih blasta za više od 10% u bolesnika koji su primali romiplostim. Od zamijećenih slučajeva progresije MDS bolesti u AML, bolesnici s RAEB-1 početnom klasifikacijom MDS-a su imali veću vjerojatnost progresije bolesti u AML u usporedbi s MDS nižeg rizika.

Romiplostim se ne smije koristiti za liječenje trombocitopenije zbog MDS-a ili bilo kojeg uzroka trombocitopenije osim ITP-a izvan kliničkih ispitivanja.

Gubitak terapijskog učinka romiplostima

Ako unutar preporučenog raspona doza dođe do gubitka terapijskog učinka, ili se ne može zadržati postignuti broj trombocita romiplostimom, moraju se odmah razmotriti moguće druge uzročne čimbenike, uključujući imunološki odgovor (vidjeti dio 4.8), kao i povećanje retikulina u koštanoj srži (vidjeti gore).

Učinci romiplostima na crvene i bijele krvne stanice

Promjene u vrijednostima crvenih (smanjenje) i bijelih (povećanje) krvnih stanica uočeni su u nekliničkim toksikološkim ispitivanjima na životinjama (štakor i majmun), kao i u bolesnika s ITP-om. Bez obzira na status splenektomije, u bolesnika može doći do istodobne anemije ili leukocitoze (unutar razdoblja od 4 tjedna), ali one su češće zamijećene u bolesnika u kojih je prethodno provedena splenektomija. Praćenje tih parametara mora se razmotriti kod bolesnika tretiranih romiplostimom.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Moguće interakcije romiplostima s lijekovima koji se primjenjuju istodobno, zbog vezanja na proteine plazme, su nepoznate.

Lijekovi koji su korišteni u liječenju ITP-a u kombinaciji s romiplostimom u kliničkim ispitivanjima uključuju kortikosteroide, danazol, i/ili azatioprin, intravenski imunoglobulin (i.v. Ig) i anti-D imunoglobulin. Mora se pratiti broj trombocita kod istodobne primjene romiplostima s drugim lijekovima za liječenje ITP-a, kako bi se izbjeglo da broj trombocita bude izvan preporučenog intervala (vidjeti dio 4.2).

Kad se daju u kombinaciji s romiplostimom, doze kortikosteroida, danazola i azatioprina mogu se smanjiti ili se ti lijekovi prestaju davati (vidjeti dio 5.1). Broj trombocita se mora pratiti tijekom

smanjenja doze ili ukidanja drugih lijekova za ITP, kako bi se izbjeglo da njihov broj padne ispod preporučenog raspona (vidjeti dio 4.2).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni romiplostima u trudnica ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da ramiplostim prolazi kroz placentu te uzrokuje povišenje broja trombocita u fetusa. Post-implantacijski gubitak te blagi porast perinatalne smrtnosti u mladunaca su također primjećeni u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3).

Primjena romiplostima nije preporučena tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nema podataka o izlučivanju romiplostima/njegovih metabolita u majčino mlijeko. Rizik za novorođenče/dojenče ne može biti isključen. Odluku o prekidu dojenja, ili o prekidu terapije romiplostimom, mora se donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete, odnosno korist liječenja romiplostimom za majku.

Plodnost

Nema dostupnih podataka vezanih uz plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nplate može umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U kliničkim ispitivanjima neki bolesnici su iskusili prolazne napadaje blage do umjerene omaglice.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Analizom svih odraslih bolesnika s ITP-om koji su dobivali romiplostim u 4 kontrolirana i 5 nekontroliranih kliničkih ispitivanja utvrđena je ukupna incidencija svih nuspojava od

91,5% (248/271) za ispitanike liječene romiplostimom. Prosječno trajanje izloženosti romiplostimu u ispitivanoj populaciji bolesnika bilo je 50 tjedana.

Najozbiljnije nuspojave koje se mogu javiti tijekom primjene lijeka Nplate uključuju: ponovnu pojavu trombocitopenije i krvarenja nakon prestanka terapije, povećanje retikulina u koštanoj srži, trombotičke/tromboembolijske komplikacije, medikacijske pogreške i progresiju postojeće bolesti MDS u AML. Najčešće opažene nuspojave uključuju reakcije preosjetljivosti (uključujući slučajeve osipa, urtikarije i angioedema) te glavobolju.

Tablični prikaz nuspojava

Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje

često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznata učestalost (nije moguće procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti i klasifikacije organskih sustava prema MedDRA-i, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema incidenciji.

MedDRA klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustava

 

 

 

Infekcije i infestacije

Infekcija gornjeg

Gastroenteritis

Influenca

 

respiratornog

 

Lokalizirana infekcija

 

trakta

 

Nazofaringitis

Dobroćudne, zloćudne i

 

 

Multipli mijelom

nespecificirane

 

 

Mijelofibroza

novotvorine (uključujući

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

 

Poremećaj koštane

Aplastična anemija

sustava

 

srži*

Zatajenje koštane srži

 

 

Trombocitopenija*

Leukocitoza

 

 

Anemija

Splenomegalija

 

 

 

Trombocitemija

 

 

 

Povećan broj trombocita

 

 

 

Abnormalan broj trombocita

Poremećaji imunološkog

Preosjetljivost**

Angioedem

 

sustava

 

 

 

Poremećaji metabolizma

 

 

Intolerancija alkohola

i prehrane

 

 

Anoreksija

 

 

 

Smanjen apetit

 

 

 

Dehidracija

 

 

 

Giht

Psihijatrijski poremećaji

 

Nesanica

Depresija

 

 

 

Abnormalni snovi

Poremećaji živčanog

Glavobolja

Omaglica

Klonus

sustava

 

Migrena

Disgeuzija

 

 

Parastezije

Hipoestezija

 

 

 

Hipogeuzija

 

 

 

Periferna neuropatija

 

 

 

Tromboza transverzalnog

 

 

 

sinusa

Poremećaji oka

 

 

Konjunktivalna hemoragija

 

 

 

Poremećaji akomodacije

 

 

 

Sljepoća

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

 

Svrbež oka

 

 

 

Povećana lakrimacija

 

 

 

Edem papile

 

 

 

Vidni poremećaji

Poremećaji uha i labirinta

 

 

Vrtoglavica

Srčani poremećaji

 

Palpitacije

Infarkt miokarda

 

 

 

Ubrzana frekvencija srca

Krvožilni poremećaji

 

Crvenilo uz osjećaj

Duboka venska tromboza

 

 

vrućine

Hipotenzija

 

 

 

Periferna embolija

 

 

 

Periferna ishemija

 

 

 

Flebitis

 

 

 

Površinski tromboflebitis

 

 

 

Tromboza

 

 

 

Eritromelalgija

MedDRA klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustava

 

 

 

Poremećaji dišnog

 

Plućna embolija*

Kašalj

sustava, prsišta i

 

 

Rinoreja

sredoprsja

 

 

Suhoća grla

 

 

 

Dispneja

 

 

 

Nazalna kongestija

 

 

 

Bolno disanje

Poremećaji probavnog

 

Mučnina

Povraćanje

sustava

 

Proljev

Rektalna hemoragija

 

 

Bol u abdomenu

Loš zadah

 

 

Konstipacija

Disfagija

 

 

Dispepsija

Gastroezofagealna refluksna

 

 

 

bolest

 

 

 

Hematohezija

 

 

 

Krvarenje iz usne šupljine

 

 

 

Nelagoda u želucu

 

 

 

Stomatitis

 

 

 

Diskoloracija zuba

Poremećaji jetre i žuči

 

 

Tromboza vene porte

 

 

 

Povišenje transaminaza

Poremećaji kože i

 

Pruritus

Alopecija

potkožnog tkiva

 

Ekhimoze

Fotosenzitivna reakcija

 

 

Osip

Akne

 

 

 

Kontaktni dermatitis

 

 

 

Suha koža

 

 

 

Ekcem

 

 

 

Eritem

 

 

 

Eksfolijativni osip

 

 

 

Poremećen rast dlaka

 

 

 

Prurigo

 

 

 

Purpura

 

 

 

Papularni osip

 

 

 

Pruritični osip

 

 

 

Kožni nodul

 

 

 

Neuobičajen miris kože

 

 

 

Urtikarija

Poremećaji mišićno-

 

Artralgija

Stezanje u mišićima

koštanog sustava i

 

Mialgija

Slabost mišića

vezivnog tkiva

 

Spazam mišića

Bol u ramenima

 

 

Bol u

Trzanje mišića

 

 

ekstremitetima

 

 

 

Bol u leđima

 

 

 

Kostobolja

 

Poremećaji bubrega i

 

 

Proteinurija

mokraćnog sustava

 

 

 

Poremećaji

 

 

Vaginalna hemoragija

reproduktivnog sustava i

 

 

 

dojki

 

 

 

MedDRA klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustava

 

 

 

Opći poremećaji i

 

Umor

Hemoragija na mjestu

reakcije na mjestu

 

Periferni edem

primjene injekcije

primjene

 

Bolest nalik

Bol u prsištu

 

 

influenci

Razdražljivost

 

 

Bol

Malaksalost

 

 

Astenija

Edem lica

 

 

Pireksija

Osjećaj vrućine

 

 

Zimica

Osjećaj nervoze

 

 

Reakcija na mjestu

 

 

 

primjene injekcije

 

Pretrage

 

 

Povišeni krvni tlak

 

 

 

Povišena laktat

 

 

 

dehidrogenaza u krvi

 

 

 

Povišena tjelesna

 

 

 

temperatura

 

 

 

Sniženje tjelesne težine

 

 

 

Povišenje tjelesne težine

Ozljede, trovanja i

 

Kontuzija

 

proceduralne

 

 

 

komplikacije

 

 

 

*vidjeti dio 4.4

 

 

 

** Reakcije preosjetljivosti uključujući slučajeve osipa, urtikarije i angioedema.

Opis pojedinih nuspojava

Reakcije koje navodimo u nastavku također se smatraju povezanima s liječenjem romiplostimom.

Trombocitoza

Analizom svih odraslih bolesnika s ITP-om koji su primali romiplostim u 4 kontrolirana i

5 nekontroliranih kliničkih ispitivanja nađena su 3 događaja trombocitoze, n = 271. Ni kod jednog od njih 3 nisu zabilježene kliničke posljedice koje bi bile povezane s povećanim brojem trombocita.

Trombocitopenija nakon prekida liječenja

Analizom svih odraslih bolesnika s ITP-om koji su primali romiplostim u 4 kontrolirana i

5 nekontroliranih kliničkih ispitivanja nakon prekida liječenja nađena su 4 događaja trombocitopenije, n = 271 (vidjeti dio 4.4).

Progresija postojećeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)

U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju u ispitanika s MDS-om, liječenje romiplostimom bilo je prekinuto prije vremena zbog brojčanog porasta slučajeva progresije MDS bolesti u AML i prolaznog porasta broja blasta u bolesnika liječenih s romiplostimom u usporedbi s placebom. Od primjećenih slučajeva MDS bolesti koja je napredovala u AML, bolesnici s RAEB-1 početnom klasifikacijom MDS-a imali su veću vjerojatnost progresije bolesti u AML (vidjeti dio 4.4). Ukupno preživljenje bilo je slično placebu.

Povećanje retikulina u koštanoj srži

Tijekom kliničkih ispitivanja liječenje romiplostimom prekinuto je u 4 od 271 bolesnika zbog odlaganja retikulina u koštanoj srži. U 6 dodatnih bolesnika odlaganje retikulina nađeno je analizom biopsije koštane srži (vidjeti dio 4.4).

Imunogenost

Klinička ispitivanja u odraslih bolesnika s ITP-om s ispitivanim protutijelima na romiplostim.

Dok je 5,8% ispitanika bilo pozitivno na razvijanje protutijela koja se vežu na romiplostim i 3,9% na TPO, samo su 2 ispitanika (0,4%) bila pozitivna na neutralizirajuća protutijela na romiplostim, ali ta protutijela nisu pokazivala križnu reakciju s endogenim TPO. Oba ispitanika su bila negativna za neutralizirajuća protutijela na romiplostim 4 mjeseca nakon prekida terapije. Incidencija od prije postojećih protutijela na romiplostim i TPO je bila 8,0%, odnosno 5,4%.

Kao i kod svih terapijskih proteina, prisutna je mogućnost izazivanja imunološkog odgovora. Ako postoji sumnja na stvaranje neutralizirajućih protutijela kod bolesnika, molimo da kontaktirate lokalnog predstavnika nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet (vidjeti dio 6. u Uputi o lijeku) radi testiranja na protutijela.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nisu primijećeni nikakvi štetni učinci na štakore kojima je dana jedna doza od 1000 µg/kg, ili na majmune nakon opetovane primjene romiplostima u dozi 500 µg/kg (što je 100 ili 50 puta veća doza od maksimalne kliničke doze od 10 µg/kg).

Dođe li do predoziranja, broj trombocita može izrazito porasti te dovesti do trombotičko/tromboembolijskih komplikacija. Ako je broj trombocita izrazito povišen, potrebno je prekinuti primjenu Nplatae te pomno pratiti broj trombocita. Ponovno započinjanje liječenja Nplateom treba biti prema uputama o doziranju i primjeni (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, ostali sistemski hemostatici, ATK oznaka: B02BX04

Mehanizam djelovanja

Romiplostim je Fc-peptidni fuzijski protein („peptibody“) koji signalizira i aktivira unutarstanične transkripcijske putove preko receptora TPO, znanog i kao cMpl, da bi se povećala proizvodnja trombocita. „Peptibody“ molekula je sastavljena od ljudskog imunoglobulina IgG1 Fc domene, sa svakom jednolančanom podjedinicom kovalentno vezanom na C-krajevima za peptidni lanac, koji sadrži dvije domene za vezanje receptora TPO.

Romiplostim nema slijed aminokiselina sličan endogenom trombopoetinu. U pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima, protutijela na romiplostim nisu križno reagirala s endogenim TPO.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost romiplostima praćeni su u razdoblju do 3 godine kontinuirana liječenja. U kliničkim ispitivanjima liječenje romiplostimom rezultiralo je porastom broja trombocita, sukladno povećanju doze. Vrijeme da se postigne maksimalan učinak na broj trombocita je prosječno 10 do

14 dana, neovisno o dozi. Nakon jedne supkutane doze od 1 do 10 µg/kg romiplostima u bolesnika s ITP-om, vršni broj trombocita bio je 1,3 do 14,9 puta veći nego početni broj trombocita tijekom 2 do 3 tjedna, a terapijski odgovor varirao je od bolesnika do bolesnika. Broj trombocita u bolesnika s ITP-om koji su primili 6 tjednih doza od 1 do 3 µg/kg romiplostima bio je u rasponu od

50 do 450x109/l u većine bolesnika. Od 271 bolesnika koji su primili romiplostim u kliničkim ispitivanjima ITP-a, njih 55 (20%) je imalo 65 godina ili više, a među njima je bilo 27 (10 %) u dobi od 75 godina ili starijih. U placebo kontroliranim ispitivanjima nije bilo razlike između mlađih i starijih bolesnika u sigurnosti i djelotvornosti romiplostima.

Rezultati pivotalnih placebo kontroliranih ispitivanja

Sigurnost i djelotvornost romiplostima ispitivana je u dva placebo kontrolirana, dvostruko slijepa ispitivanja na odraslim bolesnicima s ITP-om, kod kojih je provedena barem jedna linija liječenja prije uključenja u ispitivanje, a reprezentativni su za cijeli spektar sličnih bolesnika s ITP-om.

Ispitivanje S1 (212) pratilo je nesplenektomirane bolesnike, koji su imali neodgovarajući terapijski odgovor ili nisu dobro podnosili prethodne terapije. Bolesnici su imali dijagnosticiran ITP oko

2 godine prije uključivanja u ispitivanje te su imali medijan od 3 (raspon: 1 do 7) provedene linije liječenja zbog ITP-a prije početka ispitivanja. Prijašnja liječenja uključuju kortikosteroide (90% svih bolesnika), imunoglobuline (76%), rituksimab (29%), kemoterapiju (21%), danazol (11%) i azatioprin (5%). Medijan broja trombocita pri uključenju bolesnika u ispitivanje bio je 19 x 109/l.

U ispitivanje S2 (105) uključeni su bolesnici koji nakon splenektomije i dalje imaju trombocitopeniju. Bolesnici su imali dijagnozu ITP-a oko 8 godina prije uključivanja u ispitivanje. Uz splenektomiju, bolesnici su do tada imali medijan od 6 (raspon: 3 do 10) provedenih linija liječenja zbog ITP-a prije početka ispitivanja. Prijašnja liječenja uključuju kortikosteroide (98% svih bolesnika), imunoglobuline (97%), rituksimab (71%), danazol (37%), kemoterapiju (68%) i azatioprin (24%). Medijan broja trombocita pri uključenju bolesnika u ispitivanje bio je 14 x 109/l.

Oba ispitivanja imala su sličan dizajn. Bolesnici (≥ 18 godina) su randomizirani (omjer 2 : 1) ili da dobiju početnu dozu romiplostima 1 µg/kg ili placebo. Dobivali su jednu injekciju tjedno supkutano tijekom 24 tjedna. Doze su bile prilagođene da održavaju broj trombocita od 50 do 200 x 109/l. U oba ispitivanja djelotvornost je mjerena porastom udjela bolesnika u kojih je postignut dugotrajniji zadovoljavajući broj (odgovor) trombocita. Medijan prosječne tjedne doze u splenektomiranih bolesnika bio je 3 µg/kg, a u nesplenektomiranih 2 µg/kg.

Značajno veći udio bolesnika koji su primali romiplostim je postigao dugotrajni porast broja trombocita u usporedbi s onima koji su primali placebo u oba ispitivanja. Nakon prva 4 tjedna primjene romiplostima, broj trombocita se zadržao ≥ 50 x 109/l u 50% do 70% bolesnika tijekom šestomjesečnog liječenja u placebo kontroliranim ispitivanjima. U placebo skupini, zadovoljavajući porast broja trombocita zabilježen je kod 0% do 7% bolesnika tijekom šestomjesečnog liječenja. Sažetak glavnih ishoda djelotvornosti nalazi se u tablici ispod.

Sažetak o djelotvornosti prema rezultatima placebo kontroliranih ispitivanja

 

Ispitivanje 1

Ispitivanje 2

Skupni rezultati ispitivanja

 

nesplenektomirani

 

1 & 2

 

splenektomirani bolesnici

 

 

bolesnici

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

romiplostim

 

placebo

romiplostim

placebo

romiplostim

 

 

placebo

 

(n = 41)

 

(n = 21)

(n = 42)

(n = 21)

(n = 83)

 

 

(n = 42)

Broj (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bolesnika s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dugotrajnim

25 (61%)

 

1 (5%)

16 (38%)

0 (0%)

41 (50%)

 

 

1 (2%)

odgovorom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocitaa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

(45%, 76%)

 

(0%,

(24%, 54%)

(0%, 16%)

(38%, 61%)

 

 

(0%, 13%)

 

24%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

< 0,0001

0,0013

<

 

0,0001

Broj (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bolesnika s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ukupnim

36 (88%)

 

3 (14%)

33 (79%)

0 (0%)

69 (83%)

 

3 (7%)

odgovorom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocitab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

(74%, 96%)

 

(3%,

(63%, 90%)

(0%, 16%)

(73%, 91%)

 

(2%, 20%)

 

36%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

< 0,0001

< 0,0001

<

0,0001

Srednja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

broja tjedana

 

 

s odgovorom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocitac

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(SD)

3,5

 

7,5

7,9

0,5

7,8

 

2,5

p-vrijednost

< 0,0001

< 0,0001

<

0,0001

Broj (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bolesnika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kojima je bila

8(20%)

 

13 (62%)

11 (26%)

12 (57%)

19 (23%)

 

25 (60%)

nužna hitna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(rescue)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

terapijad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

(9%, 35%)

 

(38%,

(14%, 42%)

(34%, 78%)

(14%, 33%)

 

(43%, 74%)

 

82%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,001

 

0,0175

<

0,0001

 

Ispitivanje 1

Ispitivanje 2

Skupni rezultati ispitivanja

 

nesplenektomirani

1 & 2

 

 

splenektomirani bolesnici

 

 

bolesnici

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

romiplostim

 

placebo

romiplostim

placebo

romiplostim

 

 

placebo

 

(n = 41)

 

(n = 21)

(n = 42)

(n = 21)

(n = 83)

 

 

(n = 42)

Broj (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bolesnika s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dugotrajnim

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odgovorom

21 (51%)

 

0 (0%)

13 (31%)

0 (0%)

34 (41%)

 

 

0 (0%)

trombocita

 

 

 

 

 

 

 

 

 

na stabilnoj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dozi e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

(35%, 67%)

 

(0%,

(18%, 47%)

(0%, 16%)

(30%, 52%)

 

 

(0%, 8%)

 

16%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,0001

 

0,0046

< 0,0001

a Dugotrajan odgovor trombocita definiran je tjednim brojem trombocita ≥ 50 x 109/l mjeren 6 ili više puta od

18 do 25 tjedna ispitivanja, i to ako nije bila potrebna hitna (rescue) terapija za vrijeme liječenja.

b Ukupan odgovor trombocita definiran je kao postizanje dugotrajnog ili prolaznog porasta broja trombocita. Prolazni odgovor trombocita definiran je tjednim brojem trombocita ≥ 50 x 109/l, i to u 4 ili više puta od 2 do 25 tjedna ispitivanja, ali bez dugotrajnog odgovora trombocita. Bolesnici možda neće imati tjedni porast broja trombocita unutar 8 tjedana od dobivanja hitne terapije.

c Broj tjedana s odgovorom trombocita definiran je kao broj tjedana s brojem trombocita ≥ 50 x 109/l za razdoblje od 2 do 25 tjedna ispitivanja. Bolesnici možda neće imati tjedni porast broja trombocita unutar 8 tjedana od dobivanja hitne terapije.

d Hitna (rescue) terapija definirana je kao bilo koja druga terapija koja je primijenjena kako bi došlo do povećanja broja trombocita. Bolesnici kojima je bila potrebna hitna terapija nisu uključeni u procjenu dugotrajnog odgovora trombocita. Hitne terapije dopuštene u ovom ispitivanju bile su intravenski imunoglobulin (i.v. Ig), transfuzije trombocita, anti-D imunoglobulin te kortikosteroidi.

e Stabilna doza definirana je kao doza održavana unutar ± 1 µg/kg tijekom posljednjih 8 tjedana liječenja.

Rezultati studija u usporedbi sa standardnom skrbi u nesplenektomiranih bolesnika

Studija S3 (131) bilo je otvoreno, randomizirano ispitivanje u trajanju od 52 tjedna u bolesnika koji su primali romiplostim ili standardnu medicinsku skrb. Ova je studija ocjenjivala nesplenektomirane bolesnike s ITP-om i brojem trombocita < 50 x 109/l. Romiplostim je bio primijenjen u 157 ispitanika supkutanom injekcijom jedanput tjedno, počevši s dozom od 3 µg/kg, koja je tijekom studije prilagođena unutar raspona od 1 do 10 µg/kg kako bi se broj trombocita održao između 50 i

200 x 109/l, a kod 77 bolesnika je primjenjenastandardna skrbu skladu sa standardnom praksom ustanove ili terapijskim smjernicama.

Ukupna incidencija splenektomije u bolesnika u skupini na romiplostimu bila je 8,9% (14 od

157 ispitanika) u usporedbi s 36,4% (28 od 77 bolesnika) u skupini sa standardnom skrbi, uz omjer izgleda (romiplostim naspram standardnoj skrbi) od 0,17 (95% CI; 0,08, 0,35).

Ukupna incidencija neuspjeha liječenja u ispitanika bila je 11,5%(18 od 157 ispitanika) u skupini na romiplostimu, u usporedbi s 29,9%(23 od 77 ispitanika) u skupini sa standardnom skrbi, uz omjer izgleda (romiplostim naspram standardnoj skrbi) od 0,31(95% CI: 0,15, 0,61).

Od 157 ispitanika koji su randomizirani u skupinu na romiplostimu, tri ispitanika nisu primila romiplostim. Od 154 ispitanika koji su primili romiplostim, ukupni medijan izloženosti romiplostimu bio je 52,0 tjedana, u rasponu od 2 do 53 tjedna. Najčešće primjenjivana tjedna doza bila je između 3 i 5 µg/kg (25. do 75. percentil; medijan 3 µg/kg).

Od 77 ispitanika koji su randomizirani u skupinu sa standardnom skrbi, dva ispitanika nisu primila standardnu skrb. Od 75 ispitanika koja su primila najmanje jednu dozu lijeka u sklopu standardne skrbi, ukupni medijan izloženosti standardnoj skrbi bio je 51 tjedan, u rasponu od 0,4 do 52 tjedna.

Smanjenje doze dopuštenih drugih lijekova za ITP

U oba placebo kontrolirana, dvostruko slijepa ispitivanja bio je dopušten nastavak liječenja lijekovima za ITP koje su bolesnici prethodno primali u konstantnom rasporedu doziranja (kortikosteroidi, danazol i/ili azatioprin). Dvadeset jedan nesplenektomiran i 18 splenektomiranih bolesnika nastavilo je uzimati prethodne lijekove za ITP (uglavnom kortikosteroide) od početka ispitivanja. Svi (100%) splenektomirani bolesnici koji su primali romiplostim bili su u mogućnosti smanjiti dozu tih drugih lijekova za ITP za više od 25%, ili su ih čak prekinuli uzimati do kraja liječenja, što je bio slučaj sa samo 17% bolesnika koji su dobivali placebo. 73% nesplenektomiranih bolesnika koji su primali romiplostim bilo je u mogućnosti smanjiti dozu za više od 25%, ili prekinuti dotadašnju terapiju drugim lijekovima za ITP do kraja ispitivanja, što je bio slučaj u 50% bolesnika liječenih placebom (vidjeti dio 4.5).

Događaji krvarenja

Tijekom cijelog kliničkog ispitivanja ITP-a uočena je obrnuta korelacija između pojave događaja krvarenjai broja trombocita. Sve kliničko značajni (≥ stupanj 3) događaji krvarenja dogodili su se kad je broj trombocita bio < 30 x 109/l. Svi događaji krvarenja (≥ stupanj 2) dogodili su se kad je broj trombocita bio < 50 x 109/l. Statistički nema značajne razlike u ukupnoj incidenciji događaja krvarenja između bolesnika liječenih Nplateom ili placebom.

U dva placebo kontrolirana ispitivanja 9 bolesnika je prijavilo događaja krvarenja koji se smatrao ozbiljnim (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo; omjer izgleda (engl. Odds Ratio) [romiplostim/placebo] = 0,59; 95% CI = (0,15, 2,31)). Događaji krvarenja (≥ stupanj 2) su zabilježeni kod 15% bolesnika liječenih romiplostimom te kod 34% bolesnika koji su dobivali placebo (omjer izgleda; [romiplostim/placebo] = 0,35; 95% CI = (0,14, 0,85)).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja s lijekom Nplate kod jedne ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju imunološke trombocitopenije (idiopatska trombocitopenična purpura) (vidjeti dio 4.2 za podatke o primjeni kod pedijatrijske populacije).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Na farmakokinetiku romiplostima utjecala je raspoloživost ciljnih molekula, za koju se pretpostavlja da je posredovana TPO receptorima na trombocitima i drugim stanicama trombocitne loze, kao što su megakariociti.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene od 3 do 15 µg/kg romiplostima maksimalna serumska razina romiplostima u bolesnika s ITP-om postignuta je nakon 7 do 50 sati (medijan 14 sati). Serumske koncentracije razlikovale su se među bolesnicima i nisu korelirale s primijenjenom dozom. Serumske razine romiplostima činile su se obrnuto povezane s brojem trombocita.

Distribucija

Volumen distribucije romiplostima nakon intravenske primjene smanjuje se nelinearno sa 122, 78,8 na 48,2 ml/kg za intravenske doze od 0,3, 1,0 i 10 µg/kg u zdravih ljudi. To nelinearno smanjenje

volumena distribucije u skladu je s ciljno posredovanim (megakariociti i trombociti) vezanjem romiplostima, pri čemu se javlja zasićenost receptora kod primjene većih doza.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije romiplostima u ITP bolesnika je između jednog i 34 dana (medijan 3,5 dana). Eliminacija serumskog romiplostima je djelomično ovisno o receptorima za TPO na trombocitima. Kao rezultat primijenjenih doza, bolesnici s velikim brojem trombocita imat će nižu serumsku koncentraciju i vice versa. U drugom kliničkom ispitivanju ITP-a nije uočen porast koncentracija u serumu nakon 6 tjednih doza romiplostima (3 µg/kg).

Posebne populacije

Farmakokinetika romiplostima u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i jetre nije ispitivana. Na farmakokinetiku romiplostima, čini se, ne utječu klinički značajno dob, tjelesna težina i spol.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksikološka ispitivanja primjene višestrukih doza romiplostima na štakorima trajale su 4 tjedna, a na majmunima do 6 mjeseci. Općenito, opaženi učinci u tim ispitivanjima bili su povezani s trombopoetskom aktivnošću romiplostima, te nisu bili uvjetovani duljinom ispitivanja. Reakcije na mjestu primjene injekcije također su bile povezane s primjenom romiplostima. Mijelofibroza je uočena u koštanoj srži štakora u svim testiranim dozama. U tim ispitivanjima mijelofibroza nije uočena u životinja 4 tjedna nakon završetka liječenja, što upućuje na to da je ta pojava reverzibilna.

U jednomjesečnim toksikološkim ispitivanjima na štakorima i majmunima uočeno je blago smanjenje broja crvenih krvnih stanica, te vrijednosti hematokrita i hemoglobina. Opažen je i stimulacijski učinak na stvaranje leukocita, jer je broj neutrofila, limfocita, monocita i eozinofila u perifernoj krvi bio blago povećani. Kod dulje kronične primjene u majmuna nije bilo učinka na eritrocitnu i leukocitnu lozu, kad je romiplostim primjenjivan tijekom 6 mjeseci, uz smanjenje doze s tri puta na jednom tjedno. Uz to, u trećoj fazi pivotalnog kliničkog ispitivanja nije primijećena razlika u učinku romiplostima na eritrocitnu i leukocitnu lozu u odnosu na placebo.

Zbog nastanka neutralizirajućih protutijela, farmakodinamički učinci romiplostima u štakora su se smanjivali kod duljeg davanja lijeka. Toksikokinetička ispitivanja pokazala su da protutijela ne utječu na izmjerene koncentracije. Iako su velike doze lijeka testirane u ispitivanjima na životinjama, zbog razlika između laboratorijskih životinjskih vrsta i ljudi glede farmakodinamičkih učinaka romiplostima te učinaka neutralizirajućih protutijela, granice sigurnih doza ne mogu se pouzdano odrediti.

Karcinogeneza

Karcinogeni potencijal romiplostima nije procijenjen. Stoga, rizik moguće karcinogenosti romiplostima u ljudi ostaje nepoznat.

Reproduktivna toksikologija

U svim razvojnim ispitivanjima nastajala su neutralizirajuća antitijela, što je moglo inhibirati učinke romiplostima. U embrio-fetalnim razvojnim ispitivanjima kod miševa i štakora, samo u skotnih mišica došlo je do smanjenja tjelesne težine. U miševa postoji dokaz o povećanom gubitku fetusa. U prenatalnim i postnatalnim razvojnim ispitivanjima u štakora zabilježeno je produljeno trajanje gestacije te blagi porast incidencije perinatalne smrtnosti potomaka. Za romiplostim se zna da prolazi kroz placentnu barijeru u štakora te se može prenijeti s majke na fetus u razvoju i stimulirati stvaranje trombocita u fetusa.Nije uočen učinak romiplostima na plodnost štakora.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol (E421) saharoza L-histidin

kloridna kiselina (za podešavanje pH) polisorbat 20

Otapalo:

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

Nakon rekonstitucije: Dokazana kemijska i fizička stabilnost lijeka u primjeni je 24 sata pri temperaturi od 25°C, te 24 sata pri temperaturi od 2°C do 8°C, kada je lijek zaštićen od svjetlosti i kada se čuva u originalnoj bočici.

S mikrobiološkog ostajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika, i normalno ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 25°C, ili 24 sata u hladnjaku (2°C – 8°C ), uz zaštitu od svjetlosti.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Privremeno se može izvaditi iz hladnjaka na najduže 24 sata na sobnu temperaturu (do 25°C).

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Prašak:

Bočica od 5 ml (prozirno staklo tipa 1) s čepom (klorobutilna guma), prstenom (aluminij) i flip-off kapicom (polipropilen).

Otapalo:

Nplate 250 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju: Napunjena štrcaljka (prozirno staklo tipa 1 s klipom od brombutilne gume) koja sadrži 0,72 ml vode za injekcije za rekonstituciju.

Nplate 500 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju: Napunjena štrcaljka (prozirno staklo tipa 1 s klipom od brombutilne gume) koja sadrži 1,2 ml vode za injekcije za rekonstituciju.

Veličina pakiranja:

Nplate 250 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju:

Nplate se isporučuje kao 1 pakiranje ili višestruko pakiranje s 4 pakiranja. Svako pakiranje sadrži: 1 bočicu s 250 mikrograma romiplostima.

1 napunjenu štrcaljku koja sadrži 0,72 ml vode za injekcije za rekonstituciju. 1 klip za napunjenu štrcaljku.

1 sterilni nastavak za bočicu.

1 sterilnu štrcaljku od 1 ml s priključkom tipa Luer lock. 1 sterilnu iglu sa zaštitnim mehanizmom.

4 vatice natopljene alkoholom.

Nplate 500 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju:

Nplate se isporučuje kao 1 pakiranje ili višestruko pakiranje s 4 pakiranja. Svako pakiranje sadrži: 1 bočicu s 500 mikrograma romiplostima.

1 napunjenu štrcaljku koja sadrži 1,2 ml vode za injekcije za rekonstituciju. 1 klip za napunjenu štrcaljku.

1 sterilni nastavak za bočicu.

1 sterilnu štrcaljku od 1 ml s priključkom tipa Luer lock. 1 sterilnu iglu sa zaštitnim mehanizmom.

4 vatice natopljene alkoholom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nplate je sterilan, ali nekonzerviran lijek namijenjen za jednokratnu uporabu. Nplate je potrebno rekonstituirati u skladu s principima dobre aseptičke prakse.

Nplate 250 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Nplate 250 mikrograma prašak za otopinu za injekciju treba rekonstituirati s 0,72 ml sterilne vode za injekcije, kako bi se dobio korisni volumen od 0,5 ml. Svaka bočica sadrži dodatni suvišak kako bi se osigurala doza od 250 µg romiplostima (vidjeti tablicu sadržaja bočice u nastavku).

Nplate 500 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Nplate 500 mikrograma prašak za otopinu za injekciju treba rekonstituirati s 1,2 ml sterilne vode za injekcije, kako bi se dobio korisni volumen od 1 ml. Svaka bočica sadrži dodatni suvišak kako bi se osigurala doza od 500 µg romiplostima (vidjeti tablicu sadržaja bočice u nastavku).

Sadržaj bočice:

Nplate bočica

Ukupni sadržaj

 

Volumen

 

Korisni volumen

Konačna

za

romiplostima u

 

sterilne vode za

 

lijeka

koncentracija

jednokratnu

bočici

 

injekciju

 

 

 

 

primjenu

 

 

 

 

 

 

 

250 µg

375 µg

+

0,72 ml

=

µg u 0,5 ml

500 µg/ml

500 µg

625 µg

+

1,2 ml

=

µg u 1 ml

500 µg/ml

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka odgovornost su korisnika i lijek se obično ne bi trebao čuvati dulje od 24 sata na temperaturi od 25°C ili 24 sata u hladnjaku (2°C – 8°C), zaštićen od svjetlosti.

1.Uklonite plastični poklopac s bočice s praškom Nplate i očistite gumeni čep pomoću priložene vatice natopljene alkoholom.

2.Spojite nastavak za bočicu na bočicu s Nplateom tako što

ćete ukloniti papirnu pozadinu s nastavka za bočicu. Nastavak za bočicu ostavite u pakiranju. Postavite bočicu na tvrdu površinu i potisnite nastavak za bočicu prema dolje kroz središte čepa, tako da bude pričvršćen.

Napomena: Da bi se spriječila kontaminacija lijeka, nemojte dodirivati vršak nastavka za bočicu i priključak tipa Luer lock.

3.Uklonite i bacite pakiranje nastavka za bočicu.

4.Spojite klip na napunjenu štrcaljku s vodom za injekcije tako što ćete zakretati klip na čep štrcaljke u smjeru kazaljke na satu sve dok ne osjetite lagani otpor.

5.Držeći napunjenu štrcaljku s vodom za injekcije jednom rukom, drugom rukom savijte vršak bijelog plastičnog poklopca prema dolje. Tako će se bijeli plastični poklopac slomiti na spoju. Nakon što spoj pukne, povucite poklopac kako biste odvojili sivu gumenu kapicu od prozirnog plastičnog vrška štrcaljke.

6.Držeći bočicu na ravnoj površini, spojite napunjenu štrcaljku s vodom za injekcije na nastavak za bočicu: uhvatite nastavak za bočicu za vanjski rub jednom rukom, a drugom zakrećite vršak štrcaljke na nastavak za bočicu u smjeru kazaljke na satu, sve dok ne osjetite blagi otpor.

7.Vrlo polako i nježno istisnite svu vodu u bočicu s praškom. Voda treba polako teći na prašak. NJEŽNO miješajte sadržaj kružnim pokretima dok se sav prašak ne otopi i tekućina u bočici ne postane bistra i bezbojna.

Nemojte tresti bočicu.

 

Napomena: Može biti potrebno i

Napomena: S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora

do 2 minute da se prašak potpuno

primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Ako se

otopi.

rekonstituiran lijek ne primijeni odmah, štrcaljka se

 

ne smije odvojiti od nastavka za bočicu, kako bi se

 

očuvao mikrobiološki integritet.

 

Prije nego što nastavite:

Vizualno pregledajte sadrži li rekonstituirana otopina čestice i/ili je li promijenila boju. Rekonstituirana otopina treba biti bistra i bezbojna i ne smije se primijeniti ako se opaze čestice i/ili promjena boje.

Provjerite je li prašak potpuno otopljen prije uklanjanja štrcaljke.

8.Odvojite praznu napunjenu štrcaljku od nastavka za bočicu.

9.Izvadite štrcaljku od 1 ml za primjenu lijeka iz pakiranja. Spojite štrcaljku od 1 ml na nastavak na

bočici s rekonstituiranom otopinom zakretanjem vrška štrcaljke na nastavak za bočicu sve dok ne osjetite blagi otpor.

10.Okrenite štrcaljku spojenu s bočicom naopako, tako da bočica s rekonstituiranom lijekom bude iznad štrcaljke. Izvucite svu otopinu lijeka u štrcaljku za primjenu.

Pazite da klip ostane u štrcaljki.

11.Da biste osigurali da u štrcaljki za primjenu bude točna količina otopine za dozu koja je propisana bolesniku, ubrizgajte suvišak otopine natrag u bočicu.

Napomena: Uklonite sve mjehuriće zraka iz štrcaljke kako biste bili sigurni da je u štrcaljki točna količina otopine.

12.Zakretanjem odvojite štrcaljku za primjenu lijeka od nastavka za bočicu.

Spojite iglu sa zaštitnim mehanizmom na napunjenu štrcaljku za primjenu tako što ćete iglu zakretanjem u smjeru kazaljke na satu spojiti na priključak tipa Luer lock na štrcaljki.

13.Pripremite mjesto za injekciju pomoću nove vatice natopljene alkoholom. Povucite ružičasti zaštitni mehanizam unatrag prema štrcaljki, dalje od igle.

Uklonite prozirni štitnik s pripremljene igle tako što ćete jednom rukom držati štrcaljku, a drugom pažljivo i ravno povući poklopac.

14.Primijenite potkožnu injekciju prema lokalnom protokolu i dobroj aseptičkoj tehnici.

15.Nakon injiciranja, aktivirajte ružičasti zaštitni mehanizam tako što ćete ga istom rukom potisnuti prema naprijed sve dok ne začujete i/ili osjetite škljocaj.

16.Odmah bacite štrcaljku i iglu u spremnik namijenjen za odlaganje oštrih predmeta.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/497/005

EU/1/08/497/006

EU/1/08/497/007

EU/1/08/497/008

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 4. veljače 2009.

Datum posljednje obnove: 20. prosinca 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept