Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nuedexta (dextromethorphan / quinidine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N07XX59

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaNuedexta
ATK šifraN07XX59
Tvardextromethorphan / quinidine
ProizvođačJenson Pharmaceutical Services Limited

1. NAZIV LIJEKA

NUEDEXTA 15 mg/9 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna kapsula sadrži 15,41 mg dekstrometorfana u obliku dekstrometorfan hidrobromid monohidrata i 8,69 mg kinidina u obliku kinidinsulfat dihidrata.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tvrda kapsula sadrži 119,1 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula

4.

KLINIČKI PODACI

odobren

 

4.1

Terapijske indikacije

nije

 

 

NUEDEXTA indicirana je za simptomatsko liječenje pseudobulbarnog afekta u odraslih (vidjeti dio

 

više

 

Ciglasto-crvena želatinska kapsula, veličine 1, s oznakom „DMQ / 20-10“ otisnutom bijelom tintom na kapsuli.

4.4). Djelotvornost je ispitana samo u bolesnika u kojih su temeljne bolesti bile amiotrofna lateralna skleroza ili multipla skleroza (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjenekojiDoziranje

1. tjedan (od 1.Lijekdo 7. dana):

Bolesnik treba uzeti jednu kapsulu NUEDEXTA 15 mg/9 mg jedanput na dan, ujutro, prvih 7 dana.

od 2. do 4. tjedna (od 8. do 28. dana):

Bolesnik treba uzeti jednu kapsulu NUEDEXTA 15 mg/9 mg, dva puta na dan, jednu ujutro i jednu navečer, s razmakom od 12 sati, tijekom 21 dana.

od 4. tjedna nadalje:

Ako je s lijekom NUEDEXTA 15 mg/9 mg postignut odgovarajući klinički odgovor, treba nastaviti s dozom koju je bolesnik uzimao od 2. do 4. tjedna.preporučene

Ako s lijekom NUEDEXTA 15 mg/9 mg nije postignut odgovarajući klinički odgovor, potrebno je propisati NUEDEXTA 23 mg/9 mg, uzima se dvaput na dan, jedna ujutro i jedna navečer, s razmakom od 12 sati.

Maksimalna dnevna doza od 4. tjedna nadalje je NUEDEXTA 23 mg/9 mg, dvaput na dan.

U slučaju propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu, nego treba nastaviti sa sljedećom propisanom dozom u uobičajeno vrijeme. U razdoblju od 24 sata, ne smije se uzeti više od 2 kapsule, s razmakom od 12 sati između svake doze.

Posebne populacije bolesnika

Stariji bolesnici

U klinička ispitivanja nije bio uključen dovoljan broj bolesnika u dobi ≥65 godina, da bi se uvjerljivo odredilo ima li razlika u njihovom odgovoru s obzirom na djelotvornost i sigurnost lijeka. Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je sličnu farmakokinetiku u bolesnika u dobi <65 godina i onih ≥65 godina (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega i jetre

Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (vidjeti dio 4.4). Međutim, s obzirom da je postojao trend prema povećanoj incidenciji nuspojava u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, u tih se bolesnika savjetuje dodatni nadzor zbog mogućih nuspojava. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min/1,73modobren2), potencijal e rizike povezane s primjenom ovog lijeka treba procijeniti u odnosu na medicinsku potrebu (vidj ti dio 5.2).

Genotip CYP2D6

Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s nefunkcionalnim enzim m CYPD2D6, koji se nazivaju slabi metabolizatori. Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s p većanom aktivnošću enzima CYPD2D6, koji se nazivaju ultrabrzi metabolizatori, vidjeti dio 5.2. U slučaju neodgovarajućeg kliničkog odgovora, vidjeti preporučeni raspored titracinijedoze.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka NUEDEXTA u p dijatrijske populacije za simptomatsko liječenje pseudobulbarnog afekta.

Način primjene

više

Kapsule treba uzeti peroralno, otprilikekojiu isto vrijeme svakoga dana. Kada se uzimaju dvije kapsule

unutar 24 sata, preporučeni dozni interval iznosi 12 sati. Kapsule se mogu uzimati s hranom ili bez nje.

4.3 KontraindikacijeLijek

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s trombocitopenijom izazvanom kinidinom, kininom, meflokinom, bolesnici s hepatitisom, depresijom koštane srži ili sindromom poput lupusa u anamnezi (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici koji istovremeno primaju terapiju kinidinom, kininom ili meflokinom (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s produljenim QT intervalom, sindromom prirođeno produljenog QT intervala ili anamnezom koja upućuje na ventrikularnu tahikardiju torsades de pointes (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici koji istovremeno primaju terapiju tioridazinom, lijekom koji i značajno produljuje QT interval i primarno je metaboliziran enzimom CYP2D6. Posljedica interakcije s NUEDEXTOM može biti povećani učinak na QT interval (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Bolesnici s potpunim atrioventrikularnim (AV) blokom bez ugrađenih električnih stimulatora srca (pejsmejkera) ili bolesnici u kojih postoji visoki rizik od potpunog atrioventrikularnog bloka (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici koji uzimaju inhibitore monoaminoksidaze (MAOI) ili koji su uzimali MAOI unutar 14 proteklih dana zbog opasnosti od ozbiljne i možda smrtonosne interakcije lijekova, uključujući serotoninski sindrom. Liječenje nekim inhibitorom monoaminoksidaze ne smije se započeti dok ne prođe najmanje 14 dana nakon obustave lijeka NUEDEXTA (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

NUEDEXTA je prikladna samo za liječenje pseudobulbarnog afekta, ali ne i drugih uzroka emocionalne nestabilnosti. Pseudobulbarni afekt je posljedica neurološke bolesti koja utječe na mozak, ili ozljede mozga, a definira se na temelju pojave epizoda nevoljnih izražavanja emocija, koje se ne mogu kontrolirati; smijeha i/ili plača koji nisu u skladu ili su u nerazmjeru s bolesnikovim emocionalnim stanjem ili raspoloženjem. Prije nego što se započne terapija NUEDEXTOM, bolesnike je potrebno temeljito pregledati i ispitati, kako bi se potvrdila dijagnoza pseudobulbarnog afekta. Za dijagnozu je bitna prisutnost temeljne neurološke bolesti za koju je poznato da može uzrokovati pojavu pseudobulbarnog afekta, te potvrda da su epizode emocionalne ekspresije u raskoraku ili nerazmjeru s bolesnikovim emocionalnim stanjem ili raspoloženjem.

Trombocitopenija

odobren

Kinidin u dozama višim od onih koje sadrži NUEDEXTA može prouzročiti imu ološki posredovanu trombocitopeniju, koja može biti teška ili smrtonosna. Rizik od trombocitop nije povezan s nižom dozom kinidina, kakvu sadrži NUEDEXTA, nije poznat. Trombocitopeniji mogu prethoditi, ili se uz nju mogu pojaviti, nespecifični simptomi kao što su ošamućenost, zimica, vrućica, mučnina i povraćanje. Ako se pojavi trombocitopenija, terapiju NUEDEXTOM treba odmah prekinuti, osim kad je jasno da trombocitopenija nije povezana s lijekom. Slično t mu, liječenje ovim lijekom ne smije se ponovno početi u senzitiziranih bolesnika, jer se trombocitopenija može pojaviti brže i u težem obliku nego što je bila prvotna epizoda. Lijek se ne smije uzimatinijeako postoji sumnja na imunološki posredovanu trombocitopeniju, izazvanu strukturno povezanim djelatnim tvarima uključujući kinin i meflokin, jer bi moglo doći do ukrižene osjetljivosti. Obično, ali ne uvijek, trombocitopenija povezana s kinidinom nestaje unutar nekoliko dana višenakon pr kida davanja lijeka koji izaziva senzitizaciju.

Druge reakcije preosjetljivosti

Kinidin u višim dozama bio je kojipovezan sa sindromom sličnim lupusu koji uključuje poliartritis, katkad s pozitivnim testom na antinuklearna protutijela. Druge povezane nuspojave uključuju osip, bronhospazam, limfadenopatiju, hem litičku anemiju, vaskulitis, uveitis, angioedem, agranulocitozu, sindrom sicca, mialgiju, povišenje serumskih razina koštano-mišićnih enzima i pneumonitis. Također, dekstrometorfan možeLijekbiti povezan s reakcijama preosjetljivosti, uključujući urtikariju, angioedem i nedostatak zraka.

Hepatotoksičnost

Hepatitis, uključujući granulomatozni hepatitis, prijavljen je u bolesnika koji su primali kinidin, obično u prvih nekoliko tjedana terapije. Početni simptom može biti vrućica, a mogu se pojaviti i trombocitopenija ili drugi znakovi preosjetljivosti. NUEDEXTA se treba obustaviti ako se pojavi hepatitis, osim kad je jasno da nije povezan s liječenjem. U većini se slučajeva povuče kada se prekine terapija kinidinom.

Učinci na srce

NUEDEXTA može izazvati produljenje QTc intervala, a time i ventrikularnu tahikardiju torsades de pointes. Hipokalijemiju i hipomagnezijemiju treba ispraviti prije započinjanja terapije, a koncentracije kalija i magnezija u serumu treba nadzirati za vrijeme liječenja, ako je klinički indicirano. Kada se započinje terapija NUEDEXTOM u bolesnika s rizikom od produljenja QT intervala, potrebno je elektrokardiografski procijeniti (EKG) QT interval na početku te 2 sata nakon prve doze primijenjene natašte (slično vrijednosti Tmax kinidina). To uključuje bolesnike s obiteljskom anamnezom nepravilnog QT intervala, istodobnim uzimanjem lijekova koji produljuju QT interval i bolesnike s hipertrofijom lijeve klijetke (LVH) i/ili disfunkcijom lijeve klijetke (LVD). Prisutnost LVH i LVD vjerojatnija je u bolesnika s kroničnom hipertenzijom, potvrđenom bolešću koronarnih arterija ili moždanim udarom u anamnezi.

Osobitu potencijalnu važnost imaju lijekovi koji se istovremeno uzimaju, a produljuju QT interval, a ujedno se metaboliziraju putem CYP2D6 (vidjeti niže). Kontraindicirana je istovremena uporaba tioridazina (vidjeti dio 4.3). Oprez je potreban kada se NUEDEXTA primjenjuje u kombinaciji s flekainidom, klorpromazinom i haloperidolom. Učinak kombinacije na QTc interval u bolesnika je potrebno procijeniti EKG-om prije i poslije primjene doze.

EKG procjenu treba ponoviti, ako se čimbenici rizika za produljenje QTc intervala značajno promijene tijekom terapije NUEDEXTOM. Ako bolesnici imaju simptome koji bi mogli ukazivati na pojavu srčanih aritmija, npr. sinkopa ili palpitacije, davanje lijeka NUEDEXTA treba prekinuti i pričekati daljnju procjenu bolesnika.

Istovremena uporaba supstrata / inhibitora CYP2D6

Kinidin u lijeku NUEDEXTA inhibira CYP2D6 u bolesnika u kojih CYP2D6 inače nije genetski odsutan ili je slabo aktivan („slabi metabolizatori CYP2D6“ vidjeti „Farmakogenomika“ u dijelu 5.2). S obzirom na taj učinak na CYP2D6, akumulacija glavne tvari lijeka i/ili nemogućnost stvaranja

aktivnog metabolita mogu utjecati na sigurnost i/ili djelotvornost lijeka koji se uzima istovremeno s NUEDEXTOM koju metabolizira CYP2D6 (vidjeti dio 4.5). Lijekove koji ovise o metabolizmu CYP2D6, osobito one s relaitvno uskim terapijskim indeksom, treba općenito izbjegavati za vrijeme terapije NUEDEXTOM, a bolesnicima treba dati upute u skladu s tim. Kada se smatra da je neophodna istovremena upotreba lijeka koji je supstrat CYP2D6, dozu supst ata CYP2D6 treba smanjiti kako je odgovarajuće prema farmakokinetici uključenog supstrata (vidjeti dio 4.5). Provjera lijekova koje bolesnik trenutačno uzima važan je dio procjene bolesnika kojima se predlaže terapija NUEDEXTOM.

Serotoninski sindrom

odobren

Kada se NUEDEXTA uzima s drugim serotoninergičknijem l jekovima, rizik od „serotoninskog

dijaforezu, drhtanje i tremor. Ako se pojave ovi simptomi, liječenje treba prekinuti. Kontraindicirana

sindroma“ može se povećati zbog farmakodinamičkih i terakcija. Simptomi serotoninskog sindroma uključuju promijenjeni mentalni status, hipertenziju,više nemir, mioklonus, hipertermiju, hiperrefleksiju,

interakcije, ne preporučuje se ist vremena primjena lijeka NUEDEXTA i tricikličkih antidepresiva,

je kombinacija s MAOI (vidjeti dio 4.3). Tr c klički antidepresivi (TCA, npr. desipramin, nortriptilin, imipramin, amitriptilin) metaboliziraju se putem CYP2D6, pa su stoga također podložni farmakokinetičkoj interakciji s kinidinkojim. S obzirom na farmakodinamičke i farmakokinetičke

zbog povećanog rizika od serotonins og sindroma (vidjeti dio 4.5). Ako su bolesnici istovremeno liječeni inhibitorimaLijekselektivne ponovne pohrane serotonina (SSRI), potrebno je postupati oprezno.

Omaglica

NUEDEXTA može prouzročiti omaglicu (vidjeti dio 4.8). Potrebno je poduzeti mjere kako bi se smanjila opasnost od padova, osobito u bolesnika s motoričkim oštećenjem koje utječe na držanje/hod ili u onih s padovima u anamnezi.

Antikolinergički učinci kinidina

Bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg pogoršanja kliničkog stanja u miasteniji gravis i drugim stanjima na koja mogu loše utjecati antikolinergički učinci.

Zloporaba lijeka i ovisnost

Dekstrometorfan je nekompeticijski antagonist niskog afiniteta za receptore NMDA i agonist receptora sigma-1, koji nije sustavno ispitan u životinja ili ljudi u odnosu na mogućnost zlouporabe, podnošljivost ili tjelesnu ovisnost. Međutim, slučajevi zlouporabe dekstrometorfana prijavljeni su uglavnom u adolescenata.

Zbog moguće zlouporabe dekstrometorfana, liječnici trebaju procijeniti bolesnika s obzirom na zlouporabu droga u anamnezi te pažljivo pratiti takve bolesnike zbog znakova pogrešne upotrebe ili zlouporabe (npr. razvoj tolerancije, povećanje doze, ovisničko ponašanje).

Osim toga, održavanje kliničkog učinka lijeka NUEDEXTA u bolesnika treba redovito nadzirati na dugi rok u odnosu na podnošljivost, kako bi se potvrdila stalna korist lijeka.

Upozorenje na laktozu

NUEDEXTA sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Inhibitori monoaminoksidaze

NUEDEXTA se ne smije uzimati s inhibitorima monoaminoksidaze (MAOI), kao što su fenelzin i moklobemid ili ga ne smiju uzimati bolesnici koji su uzimali MAOI unutar prethodnih 14 dana, zbog rizika od pojave serotoninskog sindroma (vidjeti dio 4.3).

Inhibitori CYP3A4

Kinidin se metabolizira enzimom CYP3A4. Može se očekivati da će istovremena primjena lijekova koji inhibiraju CYP3A4 povećati razine kinidina u plazmi, što odobrenbi moglo povećati rizik koji se odnosi

na produljenje QTc intervala. Za vrijeme terapije NUEDEXTOM potrebno je izbjegavati snažne i umjerene inhibitore CYP3A4. Oni uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicin, flukonaz l, fosamprenavir, sok od grejpa i verapamil. Ako se istovremeno liječenje snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 smatra potrebnim, preporučuje se da se prije primjene lijeka NUEDEXTA, a nakon toga u odgovarajućim vremenskim točkama, provodi procjena QT intervala elektrokardiogramom (EKG).

Induktori jetrenih enzimanije

Kinidin se metabolizira enzimom CYP3A4.višeSnažni induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, gospina trava / Hyp ricum perforatum) mogu ubrzati metabolizam

kinidina, rezultirajući nižim koncentracijama u plazmi te otuda smanjenom inhibicijom CYP2D6. To

može dovesti do nižih, potencijalno subterapijskih plazmatskih koncentracija dekstrometorfana i smanjene djelotvornosti lijeka NUEDEXTA.koji

Supstrati CYP2D6

Kinidin je snažan inhibitorLijekCYP2D6. Terapija NUEDEXTOM stoga može rezultirati povišenim plazmatskim razinama istovr meno primijenjenih lijekova koji se opsežno metaboliziraju putem CYP2D6. Supstrati CYP2D6 uključuju određene beta blokatore kao što je metoprolol, antipsihotike kao što su haloperidol, perfenazin i aripiprazol, antidepresive kao što su nortriptilin, imipramin, amitriptilin i desipramin, kemoterapijske lijekove tamoksifen i atomoksetin, inhibitor prijenosnika noradrenalina. Kontraindiciran je tioridazin, supstrat CYP2D6 koji također produljuje QT interval (vidjeti dio 4.3). Oprez zahtijeva istovremena upotreba flekainida, klorpromazina ili haloperidola, supstrata CYP2D6 koji također produljuju QT interval (vidjeti dio 4.4).

U slučaju predlijekova, kojima je djelovanje posredovano metabolitima koje stvara CYP2D6 (primjerice kodein i hidrokodon, čije se analgetički i antitusivni učinci čine posredovani morfinom i hidromorfonom), djelotvornost može biti bitno smanjena lijekom NUEDEXTA, zbog inhibicije CYP2D6, čime se ometa stvaranje aktivnog metabolita.

Interakcije lijekova s desipraminom i paroksetinom ispitivane su u kontroliranim kliničkim ispitivanjima s kombiniranom dozom dekstrometorfana / kinidina (dekstrometorfan 23 mg / kinidin 26 mg) višom nego što je u ovom lijeku; rezultati ispitivanja opisani su u narednim odlomcima. Druge interakcije lijekova sa supstratima CYP2D6 nisu sistematski ispitivane.

Desipramin (supstrat CYP2D6)

Triciklički antidepresiv desipramin metabolizira se prvenstveno putem CYP2D6. Ispitivanje interakcije lijekova provedeno je između više kombinirane doze dekstrometorfana / kinidina (dekstrometorfan

23 mg / kinidin 26 mg) i desipramina 25 mg. Kombinacija doze dekstrometorfan / kinidin povećala je razine desipramina u stanju dinamičke ravnoteže otprilike 8 puta. Ne preporučuje se istovremena uporaba lijeka NUEDEXTA i tricikličkih antidepresiva (vidjeti dio 4.4).

Paroksetin (inhibitor i supstrat CYP2D6)

Paroksetin, inhibitor selektivne ponovne pohrane serotonina (SSRI) metabolizira se prvenstveno putem CYP2D6 i također je snažan inhibitor CYP2D6. U ispitivanju interakcija lijekova, paroksetinu je u stanju dinamičke ravnoteže dodana viša kombinirana doza dekstrometorfana / kinidina (dekstrometorfan 23 mg / kinidin 26 mg). Izloženost paroksetinu (AUC0-24) povećala se 1,7 puta, a Cmax 1,5 puta. Ako je propisana istovremena primjena lijeka NUEDEXTA i paroksetina, potrebno je smanjiti početnu dozu paroksetina. Dozu paroksetina tada se može prilagoditi na temelju kliničkog odgovora; međutim, ne preporučuje se doza veća od 35 mg na dan.

Antagonisti NMDA receptora (memantin)

I dekstrometorfan i memantin antagonisti su N-metil-D-aspartatnih (NMDA) receptora, što bi teoretski moglo rezultirati aditivnim učinkom na NMDA receptore i potencijalno povećanom incidencijom nuspojava. Ispitivanje interakcije lijekova provedeno je između više kombinira e doze dekstrometorfana / kinidina (dekstrometorfan 23 mg / kinidin 26 mg) i m mantina 20 mg na dan. Nije bilo značajne razlike u koncentracijama dekstrometorfana i dekstrorfana u plazmi prije i poslije primjene memantina i nije bilo učinka na koncentraciju memantina u plazmi prije i poslije primjene dekstrometorfana / kinidina. Dodatkom memantina, koncentracija kinidina u plazmi povećala se za 20-30%. Nisu bile vidljive farmakodinamičke interakcije.

Digoksin i drugi supstrati P-glikoproteina

nije

odobren

 

Kinidin je inhibitor P-glikoproteina. Istovremena primje a kinidina i digoksina, supstrata

P-glikoproteina, rezultira serumskim razinama digoksi a koje mogu biti čak dvostruke. U bolesnika

koji istovremeno uzimaju NUEDEXTU, konc ntracije plazmatskog digoksina treba pomno nadzirati, a

dozu digoksina smanjiti prema potrebi. Ostali supstrati P-glikoproteina, za koje se može uzeti u obzir

smanjenje doze, uključuju tikagrelor i dabigatraneteksilat.

Alkohol

 

više

 

 

Potreban je oprez kada se ovaj lijek uzima u kombinciji s alkoholom ili drugim lijekovima s

 

koji

 

centralnim djelovanjem, koji bi mogli povećati rizik od nuspojava, kao što su somnolencija i omaglica.

4.6 Plodnost, trudnoćaLijeki dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni lijeka NUEDEXTA u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama (štakori i kunići) pokazala su razvojnu toksičnost, uključujući teratogenost i smrtnost embrija (vidjeti dio 5.3).

Budući da ovaj lijek može prouzročiti oštećenje fetusa, ne preporučuje se tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Kinidin se u čovjeka izlučuje u majčino mlijeko, a nije poznato izlučuje li se dekstrometorfan u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.

Potrebno je odlučiti prekinuti li dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja NUEDEXTOM uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima nisu opaženi učinci na plodnost u ženki i mužjaka štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

NUEDEXTA ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima Bolesnike treba upozoriti na moguće učinke na središnji živčani sustav, kao što su somnolencija, omaglica i sinkopa ili oštećen vid (vidjeti dio 4.8) te im savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju strojevima, ako se u njih pojave ti simptomi.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost lijeka NUEDEXTA ispitivana je tijekom 12 tjedana u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom multicentričnom ispitivanju provedenom u 326 bolesnika s pseudobulbarnim afektom kod kojih su temeljne bolesti bile amiotrofna lateralna skleroza (60%) ili multipla skleroza (40%), te u otvorenoj fazi produžetka praćenja s podskupinom bolesnika iz tog ispitivanja (253 bolesnika) dodatna 84 dana.

Najčešće prijavljivane nuspojave bile su gastrointestinalni poremećaji (kao što su proljev, mučnina).

poremećaji živčanog sustava (kao što su omaglica, glavobolja, somnolencija) i umor.

 

odobren

Za lijek NUEDEXTA prijavljene su ozbiljne nuspojave; to su mišićna spastičnost, depresija disanja i

smanjena zasićenost krvi kisikom.

 

Deset bolesnika prekinulo je liječenje u sklopu ispitivanja zbog nusp java na lijek, jedan od tih bolesnika zbog ozbiljne nuspojave na lijek (pogoršanje mišićne spastičnosti).

Tablični prikaz nuspojavanije

Nuspojave za koje se smatralo da su barem moguće povezane s terapijom NUEDEXTOM, u placebom kontroliranoj i otvorenoj fazi produžetka gore spome utog kliničkog ispitivanja, navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i uč stalosti.

 

vrlo često (≥1/10)

 

više

 

često (≥1/100 i <1/10)

 

 

manje često (≥1/1000 i <1/100)

 

rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)

 

 

 

vrlo rijetko (<1/10 000)

koji

 

 

 

 

 

 

 

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma

Manje često

oslabljen apetit

prehrane

Lijek

 

 

 

 

 

Rijetko

 

anoreksija

 

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Manje često

anksioznost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bruksizam, stanje konfuzije, depresivno raspoloženje,

 

 

 

Rijetko

 

depresija, dezorijentiranost, rano buđenje, zaravnjen afekt,

 

 

 

 

halucinacije, impulzivno ponašanje, ravnodušnost,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nesanica, nemir, poremećaj spavanja

Poremećaji živčanog sustava

Često

 

omaglica, glavobolja, somnolencija

 

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

disgeuzija, hipersomnija, grčevi mišića, sinkopa, pad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

poremećaj ravnoteže, abnormalna koordinacija, disartrija,

 

 

 

 

motorička disfunkcija, parestezija, parapareza, sedacija

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

Rijetko

 

diplopija, zamućen vid

 

 

 

Poremećaji uha i labirinta

Manje često

bolest kretanja, tinitus

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

Manje često

atrioventrikularni blok prvog stupnja, produljen QT

 

interval na elektrokardiogramu

 

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

infarkt miokarda, palpitacije, ventrikularne ekstrasistole

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

 

Rijetko

 

epistaksa, faringolaringealna bol, depresija disanja,

prsišta i sredoprsja

 

 

rinoreja, zijevanje

 

 

 

Poremećaji probavnog

 

Često

 

proljev, mučnina

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

bol u trbuhu, konstipacija, suha usta, flatulencija, nelagoda

 

 

u trbuhu, povraćanje

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

nenormalna stolica. dispepsija, gastritis, oralna

 

 

 

hipoestezija, oralna parestezija, proktalgija, suhoća jezika

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

Manje često

povišeni jetreni enzimi (GGT, AST, ALT)

 

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

Kolelitijaza, povišen bilirubin u krvi, poremećeni nalazi

 

 

 

funkcije jetre

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

 

Manje često

osip

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

eritem, hiperhidroza, facijalna hipoestezija, noćna znojenja

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

 

Manje često

mišićni grčevi

 

sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

mišićno-koštana ukočenost, mialgija, bol u vratu, bol u

 

 

 

udovima

 

 

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i

 

Rijetko

 

učestalo mokrenje

mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog

 

Rijetko

 

spolna disfunkcija

sustava i dojki

 

 

 

 

 

 

 

odobren

Opći poremećaji i reakcije na

 

Često

 

umor

 

 

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

aste ija, razdražljivost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nelagoda u prsima, bol u prsima, zimica, osjećaj vrućine,

 

 

Rijetko

 

 

nije

 

 

 

 

por mećen hod, bolest nalik gripi, vrućica, smanjena

 

 

 

 

zasićenost kisikom

Ozljede, trovanja i

 

Rijetko

 

ozljeda kostiju

 

proceduralne komplikacije

 

 

 

 

 

više

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

 

 

 

 

Nakon dobivanja odobr nja lije

koji

 

 

 

 

a, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

Lijek

 

 

 

 

 

omogućuje kontinuirano prać nje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Procjena i liječenje predoziranja temelji se na iskustvu s pojedinačnim komponentama, dekstrometorfanom i kinidinom. Metabolizam dekstrometorfana inhibira kinidin, tako da nuspojave/štetne reakcije predoziranja zbog lijeka NUEDEXTA mogu biti teže ili ustrajnije nego one nastale kao posljedica predoziranja samo dekstrometorfanom.

U postupku razvoja ovog lijeka, ispitivane su kombinacije doza dekstrometorfan / kinidin koje su sadržavale do 6 puta više doze dekstrometorfana i 12 puta više doze kinidina. Najčešće nuspojave bile su blaga do umjerena mučnina, omaglica i glavobolja.

Dekstrometorfan

Nuspojave zbog predoziranja dekstrometorfanom uključuju mučninu, povraćanje, stupor, komu, depresiju disanja, napadaje, tahikardiju, hiperekscitabilnost i toksičku psihozu. Druge nuspojave uključuju ataksiju, nistagmus, distoniju, zamućen vid i promjene u refleksima mišića. Dekstrometorfan

može povećati rizik od serotoninskog sindroma, a taj se rizik povećava predoziranjem, posebice ako je lijek uzet s drugim serotonergičnim agensima, SSRI ili tricikličkim antidepresivima.

Kinidin

Najvažniji učinci akutnog predoziranja jesu ventrikularne aritmije i hipotenzija. Drugi znakovi i simptomi predoziranja mogu uključivati povraćanje, proljev, tinitus, gubitak sluha za visoke frekvencije, vrtoglavicu, zamućen vid, diplopiju, fotofobiju, glavobolju, konfuziju i delirij.

Dok su terapijske doze kinidina za liječenje srčanih aritmija ili malarije uglavnom ≥10 puta više od doze kinidina u ovom lijeku, potencijalno fatalne srčane aritmije, uključujući torsades de pointes, mogu se razviti pri izloženosti kinidinu kakvo je moguće u slučaju predoziranja NUEDEXTOM.

Liječenje predoziranja

Kinidin

Liječenje srčanih učinaka (hemodinamički nestabilna polimorfna ventrikularna tahikardija (uključujući torsades de pointes)) uključuje ili trenutnu kardioverziju ili trenutnu normalizaciju ritma povećanjem frekvencije (overdrive pacing). Druge antiaritmike aktivnosti klase I (prokainamid) ili klase III treba izbjegavati (ako je moguće). Liječenje hipotenzije i drugih znakova i simptoma treba biti usmjereno na simptomatske i potporne mjere. Primjena aktivnog ugljena u konvencionalnoj dozi od 1 g/kg svakih 2 do 6 sati u polutekućem obliku, uz 8 ml/kg vode iz slavine, može povećati sist msku eliminaciju kinidina; ovu mjeru treba izbjegavati ako postoji ileus. Metode zakiseljavanja mokraće i dijaliza nisu pokazale korist. Lijekove koji odgađaju eliminaciju kinidina (cimetidin, inhibitori ugljične anhidraze, tijazidni diuretici) treba ukinuti, osim kad su neosporno potrebni.

Dekstrometorfan

 

 

odobren

 

 

 

 

Liječenje predoziranja dekstrometorfanom treba biti usm r no na simptomatske i potporne mjere.

Može biti korisna lavaža želuca.

 

nije

 

5.

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

više

 

 

 

5.1

Farmakodinamička svojstva

 

 

Farmakoterapijska skupina: Drugikojilijek vi s djelovanjem na živčani sustav; ATK oznaka: N07XX59

Dekstrometorfan hidrobromidLijekje farmakološki aktivni sastojak koji djeluje na središnji živčani sustav (SŽS). Kinidin sulfat sp cifični je inhibitor oksidacijskog metabolizma ovisnog o CYP2D6, koji služi za povećanje sistemske b oraspoloživosti dekstrometorfana.

Mehanizam djelovanja

Točni mehanizam kojim dekstrometorfan ostvaruje terapijski učinak u bolesnika s pseudobulbarnim afektom nije poznat. Kinidin povećava plazmatske razine dekstrometorfana kompeticijskom inihibicijom citokroma P450 2D6 (CYP2D6), koji katalizira glavni put biotransformacije dekstrometorfana.

Farmakodinamički učinci

Dekstrometorfan je agonist receptora sigma-1 i nekompeticijski antagonist receptora NMDA. Osim toga, pokazuje afinitet za serotoninski prijenosnik (SERT) te za receptor 5-HT1B/D. Smatra se da dekstrometorfan svojim vezanjem na receptore NMDA, sigma-1, SERT i 5-HT1B/D ima modulacijski učinak na neurotransmisiju, uključujući glutamat, monoamine (uključujući serotonin), a također i na funkciju ionskih kanala.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost dekstrometorfana / kinidina u liječenju pseudobulbarnog afekta dokazana je u tri randomizirana, kontrolirana, dvostruko slijepa, multicentrična klinička ispitivanja u ispitanika s pseudobulbarnim afektom u kojih su temeljne bolesti bile amiotrofna lateralna skleroza (ALS) ili

multipla skleroza (MS). Podobni bolesnici bili su oni s dijagnozom pseudobulbarnog afekta definiranom epizodama nevoljnih emocionalnih ekspresija smijeha i/ili plača koje nisu mogli kontrolirati, a koje su u raskoraku ili nerazmjeru s njihovim emocionalnim stanjem ili raspoloženjem.

U svim ispitivanjima ishod djelotvornosti bio je „broj epizoda smijeha i plača“ (epizode pseudobulbarnog afekta) i ispitanikovi rezultati na ljestvici labilnosti Centra za neurološka ispitivanja (Center for Neurologic Studies - Lability Scale, CNS-LS), validiranog samoocjenskog upitnika od 7 čestica koji kvantitativno mjeri učestalost i težinu pseudobulbarnog afekta. Rezultati CNS-LS kreću se u rasponu od najmanje 7 (bez simptoma) do najviše 35 bodova.

Glavno ispitivanje (07-AVR-123)

U tom placebom kontroliranom ispitivanju koje je trajalo 12 tjedana, 326 ispitanika s pseudobulbarnim afektom te ALS ili MS kao temeljnim bolestima, randomizirano je u skupine koje su 12 tjedana primale lijek NUEDEXTA 15 mg/9 mg, (n=107), NUEDEXTA 23 mg/9 mg (n=110) ili placebo (n=109).

Ispitanici su bili u dobi od 25 do 80 godina, prosječne dobi od približno 51 godinu. Otprilike njih 74%

epizoda zabilježenih u do 7 dana prije liječenja) bile su 4,7 u skupiniodobrenNUEDEXTA 23 mg/9 mg, 6,8 u skupini NUEDEXTA 15 mg/9 mg i 4,5 u skupini koja je primala placebo.

bili su bijelci, 4% crnci, 1% ispitanika bili su azijati a 19% latinoameričkog podrijetla. Od tih ispitanika, 60% imalo je ALS a 40% MS. Svi ispitanici imali su klinički l vantne simptome pseudobulbarnog afekta, izražene kao rezultat na ljestvici CNS-LS od 13 ili više.

Prosječne stope dnevnih epizoda pseudobulbarnog afekta na početku (izračunatih iz ukupnog broja

Srednje vrijednosti početnih rezultata na ljestvici CNSnije-LS iznosile su 19,8 u skupini NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 21,0 u skupini NUEDEXTA 15 m/9 mg i 19,9 u skupini koja je primala placebo.

Da bi se procijenili dugoročni podaci, 253 sp tanika koji su završili dvostruko slijepu fazu ispitivanja

 

više

mogli su se uključiti u otvorenu fazu produžetka ispitivanja i primati lijek NUEDEXTA 23 mg/9 mg

još sljedeća 84 dana.

 

Učestalost epizoda pseudobulbarn g afekta mjerena kao „broj epizoda“ u obje skupine liječene

NUEDEXTOM značajno se smanjila tijekom trajanja ispitivanja, postupnim smanjenjem od 47%

 

koji

odnosno 49% u odnosu na placebo (p<0,0001 za obje usporedbe).

Lijek

 

Srednje vrijednost najman ih kvadrata rezultata ljestvice CNS-LS bile su značajno smanjene na kraju liječenja u obje skupine u usporedbi s placebom (smanjenje za 8,2 točke za NUEDEXTU 23 mg/9 mg, smanjenje za 7,5 točaka za NUEDEXTA 15 mg/9 mg, smanjenje za 5,7 točaka za placebo). P-vrijednost za lijek NUEDEXTA 23 mg/9 mg naspram placebu bila je p=0,0002, a za lijek NUEDEXTA 15 mg/9 mg naspram placebu p=0,008.

U otvorenoj fazi ispitivanja od 12 tjedana (u kojoj su svi ispitanici primali NUEDEXTA 23 mg/9 mg) pokazalo se da se održao učinak opažen u razdoblju kontroliranom placebom.

Ispitivanja s kombinacijama viših doza dekstrometorfan / kinidin

Provedena su dva dodatna ispitivanja faze III s višom kombiniranom dozom dekstrometorfana

23 mg / kinidina 26 mg. Viša doza kinidina primijenjena u tim ispitivanjima rezultirala bi približno 1,6 puta većom izloženošću dekstrometorfanu nego uz lijek NUEDEXTA 23 mg/9 mg.

Prvo ispitivanje trajalo je 4 tjedna i provedeno je u ispitanika s pseudobulbarnim afektom i ALS u podlozi, a drugo je trajalo 12 tjedana i provedeno je u ispitanika s MS u podlozi. U oba ispitivanja mjera primarnog ishoda, CNS-LS te mjera sekundarnog ishoda „broj epizoda smijeha i plača“, bile su statistički značajno smanjene primjenom kombinacije dekstrometorfan / kinidin.

Otvoreno sigurnosno ispitivanje u trajanju od 12 mjeseci, također s višom kombiniranom dozom dekstrometorfana 23 mg / kinidina 26 mg, uključilo je 553 ispitanika s pseudobulbarnim afektom povezanim s trideset i četiri različita neurološka stanja. Približno 30% ispitanika imalo je dijagnoze koje nisu bile ALS i MS, uključujući moždani udar, traumatsku ozljedu mozga, Parkinsonovu bolest, Alzheimerovu bolest i drugu demenciju, primarnu lateralnu sklerozu, progresivnu bulbarnu paralizu i progresivnu supranuklearnu paralizu. U ovom ispitivanju prikupljeni su samo podaci o sigurnosti; nisu opažena nova upozorenja u odnosu na sigurnost.

Ispitivanja za procjenu učinaka na srčanu aktivnost

Učinak lijeka NUEDEXTA 23 mg/9 mg (u 7 uzastopnih doza) na produljenje QTc intervala procijenjen je u randomiziranom dvostruko slijepom ispitivanju (osim za moksifloksacin), kontroliranom placebom i pozitivnom kontrolom (400 mg moksifloksacin) sveobuhvatnom ukriženom ispitivanju QT intervala provedenom natašte u 50 normalnih zdravih muškaraca i žena s genotipom ekstenzivnih metabolizatora CYP2D6. Srednje vrijednosti promjena u QTcF iznosile su 6,8 ms za skupinu NUEDEXTA 23 mg/ 9 mg i 9,1 ms za referentnu pozitivnu kontrolnu skupinu

(moksifloksacin). Maksimalna prosječna razlika (95% gornje granice pouzdanosti) u odnosu na

 

odobren

placebo nakon korekcije početnih vrijednosti bila je 10,3 (12,6) ms. Ova test

a doza odgovarajuće

predstavlja izloženost u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s fenotipom

kste zivnih

metabolizatora CYP2D6.

 

 

Učinci supraterapijskih doza dekstrometorfana / kinidina (23 mg / 26 mg i 46 mg / 53 mg, za 7 uzastopnih doza) na produljenje QTc intervala procijenjeni su u 36 z ravih dobrovoljaca u randomiziranom, placebom kontroliranom dvostruko slijepom ispitivanju s ukrižavanjem lijeka uz

dodatnu otvorenu pozitivnu kontrolnu skupinu (400 mgnijemoksifloksacina). Nakon doza

dekstrometorfana / kinidina od 23 mg / 26 mg i 46 mg / 53 mg, maksimalne srednje vrijednosti razlika

(95% gornje granice pouzdanosti) u odnosu na placebo znosile su nakon korekcije početnih vrijednosti 10,2 (14,6) odnosno 18,4 (22,7) ms. Supraterapijske doze odgovarajuće su pokazale povećanja izloženosti kinidinu zbog interakcija lij kova i disfunkcija organa.

Pedijatrijska populacija

 

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezuvišepodnošenja rezultata ispitivanja lijeka NUEDEXTA u

 

koji

svim podskupinama pedijatrijske p pulacije u pseudobulbarnom afektu (vidjeti dio 4.2 za informacije

o pedijatrijskoj primjeni).

 

Lijek

 

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon jedne i ponovljenih kombiniranih doza lijeka NUEDEXTA 23 mg/9 mg, ispitanici su pokazali približno 20 puta veću izloženost dekstrometorfanu u usporedbi s ispitanicima koji su primili dekstrometorfan bez kinidina.

Nakon ponavljanih doza NUEDEXTA 23 mg/9 mg i NUEDEXTA 15 mg/9 mg, maksimalna koncentracija dekstrometorfana u plazmi (Cmax) dosegnuta je otprilike 3 do 4 sata poslije doze, a maksimalne koncentracije kinidina u plazmi dosegnute su otprilike 2 sata poslije doze.

U ekstenzivnih metabolizatora, srednje vrijednosti za Cmax i AUC0-12 dekstrometorfana i dekstrorfana povećale su se kada su se doze dekstrometorfana povećale s 15 mg na 23 mg a srednje vrijednosti Cmax i AUC0-12 kinidina bile su slične.

Srednja vrijednost Cmax kinidina u plazmi nakon lijeka NUEDEXTA 15 mg/9 mg dvaput na dan u ispitanika s pseudobulbarnim afektom, iznosila je 1 do 3% terapijskih koncentracija povezanih s djelotvornošću antiaritmika (2 do 5 µg/mL).

NUEDEXTA se može uzimati bez obzira na obroke, jer hrana ne utječe značajno na izloženost dekstrometorfanu i kinidinu.

Distribucija

Nakon primjene kombiniranog lijeka, vezanje proteina ostaje u osnovi jednako onome kao kad se radi o primjeni pojedinačnih komponenata. Dekstrometorfan se veže na proteine približno 60-70%, a kinidin približno 80-89%.

Biotransformacija i eliminacija

Dekstrometorfan se brzo metabolizira s pomoću enzima CYP2D6 u svoj primarni metabolit dekstrorfan, koji se brzo glukuronizira i eliminira putem bubrega. Komponenta kinidina u NUEDEXTI služi za selektivnu inhibiciju oksidacijskog metabolizma dekstrometorfana ovisnog o CYP2D6, čime se povećavaju koncentracije dekstrometorfana u plazmi. Smatra se da u prisustvu kinidina oksidacijski metabolizam ovisan o CYP3A4 ima veću ulogu u eliminaciji dekstrometorfana.

Nakon primjene lijeka NUEDEXTA 23 mg/9 mg u 14 ekstenzivnih metabolizatora, poluživot eliminacije dekstrometorfana bio je 18,8 sati a poluživot eliminacije kinidina 9,6 sati.

Kinidin se metabolizira putem enzima CYP3A4. Postoji nekoliko hidroksiliranih metabolita kinidina. Glavni je metabolit 3-hidroksikinidin, koji se s obzirom na učinke na srčanu aktivnost kao što je produljenje QT intervala, smatra barem upola farmakološki aktivnim u usporedbi s kinidinom. Trenutačno su dostupni tek ograničeni podaci o stupnju učinka inhibitora CYP3A4 na farmakokinetičke parametre kinidina i njegovih metabolita, uključujući potencijal za akumulaciju u stanju dinamičke ravnoteže.

Plazmatske koncentracije dekstrometorfana dekstrorfana proporcionalne su dozi dekstrometorfana u prisustvu fiksne doze kinidina, kao što je ona koju sadrži NUEDEXTA. Koncentracije kinidina u plazmi proporcionalne su dozi kinidina.

Kada je pH mokraće manji od 7, oko 20% primijenjenog kinidina pojavi se nepromijenjeno u mokraći,

ali ta frakcija padne na samo 5% ako je mokraća lužnatija. Klirens putem bubrega uključuje i

 

 

 

odobren

glomerularnu filtraciju i aktivnu tubularnu sekreciju, ogranič nu tubularnom reapsorpcijom (ovisnoj o

pH).

 

nije

 

Linearnost/nelinearnost

više

 

 

 

 

 

 

Ispitivanja interakcije CYP P450kojiin vitro

Potencijal dekstrometorfana i inidina da inhibiraju ili induciraju citokrom P450 in vitro procijenjen je na ljudskim mikrosomima.LijekDe strometorfan u koncentracijama do 5 µM nije inhibirao (<20% inhibicije) nijedan od ispitanih izoenzima: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4 u mikrosomima ljudske jetre. Kinidin u koncentracijama do 5 µM nije inhibirao (<30% inhibicije) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ili CYP3A4 u ljudskim mikrosomima. Kinidin je inhibirao CYP2D6 uz pola maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) od manje od 0,05 µM. Ni dekstrometorfan ni kinidin nisu inducirali CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4 u ljudskim hepatocitima pri koncentracijama do 4,8 µM.

Ispitivanja interakcije prijenosnika in vitro

Na temelju ispitivanja inhibicije prijenosnika, tijekom liječenja NUEDEXTOM ne očekuju se interakcije lijekova u odnosu na inhibiciju dekstrometorfana povezanu s P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 ili BSEP. Pokazalo se da je dekstrometorfan blagi/umjereni inhibitor prijenosnika OCT1 in vitro. Nije poznata klinička važnost ovog opažanja za lijekove koji su supstrati OCT1, primjerice metformin.

Na temelju navoda iz literature, ne očekuju se interakcije lijekova kao rezultat inhibicije kinidina putem OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 i MATE2-K.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Farmakokinetike dekstrometorfana / kinidina nisu sustavno ispitivane u starijih ispitanika (u dobi >65 godina) iako su takvi ispitanici bili uključeni u klinički program (14% ≥65 godina, 2% ≥75 godina).

Analiza populacijske farmakokinetike provedene na 170 ispitanika (148 ispitanika u dobi <65 godina i 22 ispitanika u dobi ≥65 godina) koji su primali dekstrometorfan 23 mg / kinidin 26 mg, otkrila je sličnu farmakokinetiku u ispitanika <65 godina i onih ≥65 godina.

Spol

Analiza populacijske farmakokinetike na temelju podataka za 109 ispitanika (75 muškaraca; 34 žene) nije pokazala vidljive spolne razlike s obzirom na farmakokinetiku dekstrometorfana / kinidina.

Rasa

Analiza populacijske farmakokinetike u odnosu na rasnu pripadnost provedena na 109 ispitanika (21

bijelac; 71 latinoamerikanac; 18 crnaca) nije pokazala vidljive razlike s obzirom na farmakokinetiku dekstrometorfana / kinidina.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju kombinirane doze dekstrometorfana 23 mg / kinidinaodobren26 mg dvaput na dan u 12

ispitanika s blagim (CLCR 50-80 ml/min) ili umjerenim (CLCR 30-50 ml/min) oštećenjem funkcije

bubrega (za svako oštećenje 6 ispitanika) u usporedbi s 9 zdravih ispitanika (usklađenih po spolu, dobi i rasponu tjelesne težine s ispitanicima s oštećenjem), ispitanici su pokazali malu razliku u

farmakokinetici kinidina ili dekstrometorfana u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Stoga prilagodba

 

 

nije

doze nije potrebna u bolesnika s blagim ili umjerenim ošteć nj m bubrega. Dekstrometorfan / kinidin

nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

više

 

 

 

U ispitivanju kombinirane doze dekstrometorfana 23 mg / kinidina 26 mg dvaput na dan u 12 ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (kako je pokazala Child-Pugh metoda; po 6 ispitanika za svako oštećenje) u usporedbi s 9 zdravih ispitanika (usklađenih s ispitanicima s oštećenjem po spolu, dobi i rasponu t elesne težine), ispitanici s umjerenim oštećenjem funkcije jetre

pokazali su slične vrijednosti de str metorfana za AUC i Cmax te klirens u usporedbi sa zdravim

ispitanicima. Blago do umjerenokojioštećenje funkcije jetre imalo je mali učinak na farmakokinetiku

Lijek

kinidina. Klirens kinidina

nije zahvaćen, iako postoji povećan volumen distribucije koji dovodi do

povećanog poluvremena

liminacije. Bolesnici s umjerenim oštećenjem funkcije jetre pokazali su

povećanu učestalost nuspo ava. Stoga u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze, ali u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre potrebno je voditi računa o dodatnom nadzoru zbog mogućih nuspojava. Povećanje doze, ako je potrebno, treba u tih bolesnika provoditi s oprezom. Ni sam dekstrometorfan ni kombinacija dekstrometorfan / kinidin nisu bili procijenjeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Farmakogenomika

Komponenta kinidina namijenjena je za inhibiciju CYP2D6 tako da se može postići viša izloženost dekstrometorfanu u usporedbi s izloženošću postignutom kada se dekstrometorfan daje sam. Nedostatak sposobnosti za metabolizaciju supstrata CYP2D6 uglavnom ima približno 7-8% bijelaca, 3-6% crnaca, 2-3% osoba arapskog podrijetla i 1-2% azijata pa su klasificirani kao slabi metabolizatori. Ne očekuje se da će komponenta kinidina pridonijeti učinkovitosti NUEDEXTE u slabih metabolizatora, ali su nuspojave komponente kinidina ipak moguće.

Približno 1-10% bijelaca, 5-30% crnaca, 12-40% osoba arapskog podrijetla i 1% azijata pokazalo je povećanu metaboličku aktivnost prema supstratima CYP2D6 i klasificirani su kao ultrabrzi metabolizatori. U takvih bolesnika određenih kao ultra brzi metabolizatori, dekstrometorfan se brzo metabolizira što dovodi do nižih, potencijalno subterapijskih koncentracija.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika dekstrometorfana / kinidina u pedijatrijskih bolesnika nije ispitana (vidjeti dio 5.1).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik u odnosu na genotoksičnost ili kancerogeni potencijal, niti na oštećenje plodnosti.

U ispitivanjima embriofetalne i razvojne toksičnosti (štakori i kunići) s dekstrometorfan hidrobromidom / kinidin sulfatom, abnormalnosti su opažene pri srednjoj i visokoj dozi uz smanjenu osifikaciju pri najnižoj dozi u štakora, što je približno 1 i 50 puta više od doze u ljudi od 30/18 mg na dan izraženo na bazi mg/m2. Doza bez učinka u kunića viša je 2 do 60 puta od doze preporučene u ljudi.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja, ustanovljeno je neznatno razvojno zaostajanje potomstva pri srednjim i visokim dozama. Preživljenje mladunaca i njihova težina bili su neznatno smanjeni u odnosu na najnižu dozu, što je odgovaralo približno 1 i 50 puta više od doze u ljudi koja iznosi 30/18 mg/kg izraženo na bazi mg/m2, za dekstrometorfan hidrobromid i kinidin sulfat.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule karmelozanatrij, umrežena celuloza, mikrokristalična

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni laktoza hidrat

magnezijev stearat

Ovojnica kapsule

koji

želatina

 

titanijev dioksid (E171)

 

željezov oksid, crveni (172)

 

Lijek

 

Tinta za označavanje

šelak glazura (20% esterificirana) propilenglikol

titanijev dioksid (E171)

6.2 Inkompatibilnosti

 

nije

odobren

više

 

 

 

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu. Svaka bočica pakirana je u kartonsku kutiju.

Veličina pakiranja: 60 kapsula

Blister s prozirnim filmom na PVC podlozi, zatvoren aluminijskom folijom. Svaki blister pakiran je u omot.

Veličina pakiranja: 13 kapsula

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Jenson Pharmaceutical Services Limitedodobren Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/833/001

 

nije

EU/1/13/833/002

više

 

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

koji

{MM/GGGG}

Lijek

 

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

NUEDEXTA 23 mg/9 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna kapsula sadrži 23,11 mg dekstrometorfana u obliku dekstrometorfan hidrobromid monohidrata i 8,69 mg kinidina u obliku kinidinsulfat dihidrata.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tvrda kapsula sadrži 109,2 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula

4.

KLINIČKI PODACI

odobren

 

4.1

Terapijske indikacije

nije

 

 

NUEDEXTA indicirana je za simptomatsko liječenje pseudobulbarnog afekta u odraslih (vidjeti dio

 

više

 

Ciglasto-crvena želatinska kapsula, veličine 1, s oznakom „DMQ / 30-10“ otisnutom bijelom tintom na kapsuli i tri bijele pruge oko tijela kapsule.

4.4). Djelotvornost je ispitana samo u bolesnika u kojih su temeljne bolesti bile amiotrofna lateralna skleroza ili multipla skleroza (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjenekojiDoziranje

1. tjedan (od 1.Lijekdo 7. dana):

Bolesnik treba uzeti jednu kapsulu NUEDEXTA 15 mg/9 mg jedanput na dan, ujutro, prvih 7 dana.

od 2. do 4. tjedna (od 8. do 28. dana):

Bolesnik treba uzeti jednu kapsulu NUEDEXTA 15 mg/9 mg, dva puta na dan, jednu ujutro i jednu navečer, s razmakom od 12 sati, tijekom 21 dana.

od 4. tjedna nadalje:

Ako je s lijekom NUEDEXTA 15 mg/9 mg postignut odgovarajući klinički odgovor, treba nastaviti s dozom koju je bolesnik uzimao od 2. do 4. tjedna.preporučene

Ako s lijekom NUEDEXTA 15 mg/9 mg nije postignut odgovarajući klinički odgovor, potrebno je propisati NUEDEXTA 23 mg/9 mg, uzima se dvaput na dan, jedna ujutro i jedna navečer, s razmakom od 12 sati.

Maksimalna dnevna doza od 4. tjedna nadalje je NUEDEXTA 23 mg/9 mg, dvaput na dan.

U slučaju propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu, nego treba nastaviti sa sljedećom propisanom dozom u uobičajeno vrijeme. U razdoblju od 24 sata, ne smije se uzeti više od 2 kapsule, s razmakom od 12 sati između svake doze.

Posebne populacije bolesnika

Stariji bolesnici

U klinička ispitivanja nije bio uključen dovoljan broj bolesnika u dobi ≥65 godina, da bi se uvjerljivo odredilo ima li razlika u njihovom odgovoru s obzirom na djelotvornost i sigurnost lijeka. Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je sličnu farmakokinetiku u bolesnika u dobi <65 godina i onih ≥65 godina (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega i jetre

Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (vidjeti dio 4.4). Međutim, s obzirom da je postojao trend prema povećanoj incidenciji nuspojava u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, u tih se bolesnika savjetuje dodatni nadzor zbog mogućih nuspojava. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min/1,73modobren2), potencijal e rizike povezane s primjenom ovog lijeka treba procijeniti u odnosu na medicinsku potrebu (vidj ti dio 5.2).

Genotip CYP2D6

Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s nefunkcionalnim enzim m CYPD2D6, koji se nazivaju slabi metabolizatori. Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s povećanom aktivnošću enzima CYPD2D6, koji se nazivaju ultrabrzi metabolizatori, vidjeti dio 5.2. U slučaju neodgovarajućeg kliničkog odgovora, vidjeti preporučeni raspored titracinijedoze.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka NUEDEXTA u p dijatrijske populacije za simptomatsko liječenje pseudobulbarnog afekta.

Način primjene

više

Kapsule treba uzeti peroralno, otprilikekojiu isto vrijeme svakoga dana. Kada se uzimaju dvije kapsule

unutar 24 sata, preporučeni dozni interval iznosi 12 sati. Kapsule se mogu uzimati s hranom ili bez nje.

4.3 KontraindikacijeLijek

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s trombocitopenijom izazvanom kinidinom, kininom, meflokinom, bolesnici s hepatitisom, depresijom koštane srži ili sindromom poput lupusa u anamnezi (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici koji istovremeno primaju terapiju kinidinom, kininom ili meflokinom (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s produljenim QT intervalom, sindromom prirođeno produljenog QT intervala ili anamnezom koja upućuje na ventrikularnu tahikardiju torsades de pointes (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici koji istovremeno primaju terapiju tioridazinom, lijekom koji i značajno produljuje QT interval i primarno je metaboliziran enzimom CYP2D6. Posljedica interakcije s NUEDEXTOM može biti povećani učinak na QT interval (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Bolesnici s potpunim atrioventrikularnim (AV) blokom bez ugrađenih električnih stimulatora srca (pejsmejkera) ili bolesnici u kojih postoji visoki rizik od potpunog atrioventrikularnog bloka (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici koji uzimaju inhibitore monoaminoksidaze (MAOI) ili koji su uzimali MAOI unutar 14 proteklih dana zbog opasnosti od ozbiljne i možda smrtonosne interakcije lijekova, uključujući serotoninski sindrom. Liječenje nekim inhibitorom monoaminoksidaze ne smije se započeti dok ne prođe najmanje 14 dana nakon obustave lijeka NUEDEXTA (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

NUEDEXTA je prikladna samo za liječenje pseudobulbarnog afekta, ali ne i drugih uzroka emocionalne nestabilnosti. Pseudobulbarni afekt je posljedica neurološke bolesti koja utječe na mozak, ili ozljede mozga, a definira se na temelju pojave epizoda nevoljnih izražavanja emocija, koje se ne mogu kontrolirati; smijeha i/ili plača koji nisu u skladu ili su u nerazmjeru s bolesnikovim emocionalnim stanjem ili raspoloženjem. Prije nego što se započne terapija NUEDEXTOM, bolesnike je potrebno temeljito pregledati i ispitati, kako bi se potvrdila dijagnoza pseudobulbarnog afekta. Za dijagnozu je bitna prisutnost temeljne neurološke bolesti za koju je poznato da može uzrokovati pojavu pseudobulbarnog afekta, te potvrda da su epizode emocionalne ekspresije u raskoraku ili nerazmjeru s bolesnikovim emocionalnim stanjem ili raspoloženjem.

Trombocitopenija

odobren

Kinidin u dozama višim od onih koje sadrži NUEDEXTA može prouzročiti imu ološki posredovanu trombocitopeniju, koja može biti teška ili smrtonosna. Rizik od trombocitop nije povezan s nižom dozom kinidina, kakvu sadrži NUEDEXTA, nije poznat. Trombocitopeniji mogu prethoditi, ili se uz nju mogu pojaviti, nespecifični simptomi kao što su ošamućenost, zimica, vrućica, mučnina i povraćanje. Ako se pojavi trombocitopenija, terapiju NUEDEXTOM treba odmah prekinuti, osim kad je jasno da trombocitopenija nije povezana s lijekom. Slično t mu, liječenje ovim lijekom ne smije se ponovno početi u senzitiziranih bolesnika, jer se trombocitopenija može pojaviti brže i u težem obliku nego što je bila prvotna epizoda. Lijek se ne smije uzimatinijeako postoji sumnja na imunološki posredovanu trombocitopeniju, izazvanu strukturno povezanim djelatnim tvarima uključujući kinin i meflokin, jer bi moglo doći do ukrižene osjetljivosti. Obično, ali ne uvijek, trombocitopenija povezana s kinidinom nestaje unutar nekoliko dana višenakon pr kida davanja lijeka koji izaziva senzitizaciju.

Druge reakcije preosjetljivosti

Kinidin u višim dozama bio je kojipovezan sa sindromom sličnim lupusu koji uključuje poliartritis, katkad s pozitivnim testom na antinuklearna protutijela. Druge povezane nuspojave uključuju osip, bronhospazam, limfadenopatiju, hem litičku anemiju, vaskulitis, uveitis, angioedem, agranulocitozu, sindrom sicca, mialgiju, povišenje serumskih razina koštano-mišićnih enzima i pneumonitis. Također, dekstrometorfan možeLijekbiti povezan s reakcijama preosjetljivosti, uključujući urtikariju, angioedem i nedostatak zraka.

Hepatotoksičnost

Hepatitis, uključujući granulomatozni hepatitis, prijavljen je u bolesnika koji su primali kinidin, obično u prvih nekoliko tjedana terapije. Početni simptom može biti vrućica, a mogu se pojaviti i trombocitopenija ili drugi znakovi preosjetljivosti. NUEDEXTA se treba obustaviti ako se pojavi hepatitis, osim kad je jasno da nije povezan s liječenjem. U većini se slučajeva povuče kada se prekine terapija kinidinom.

Učinci na srce

NUEDEXTA može izazvati produljenje QTc intervala, a time i ventrikularnu tahikardiju torsades de pointes. Hipokalijemiju i hipomagnezijemiju treba ispraviti prije započinjanja terapije, a koncentracije kalija i magnezija u serumu treba nadzirati za vrijeme liječenja, ako je klinički indicirano. Kada se započinje terapija NUEDEXTOM u bolesnika s rizikom od produljenja QT intervala, potrebno je elektrokardiografski procijeniti (EKG) QT interval na početku te 2 sata nakon prve doze primijenjene natašte (slično vrijednosti Tmax kinidina). To uključuje bolesnike s obiteljskom anamnezom nepravilnog QT intervala, istodobnim uzimanjem lijekova koji produljuju QT interval i bolesnike s hipertrofijom lijeve klijetke (LVH) i/ili disfunkcijom lijeve klijetke (LVD). Prisutnost LVH i LVD vjerojatnija je u bolesnika s kroničnom hipertenzijom, potvrđenom bolešću koronarnih arterija ili moždanim udarom u anamnezi.

Osobitu potencijalnu važnost imaju lijekovi koji se istovremeno uzimaju, a produljuju QT interval, a ujedno se metaboliziraju putem CYP2D6 (vidjeti niže). Kontraindicirana je istovremena uporaba tioridazina (vidjeti dio 4.3). Oprez je potreban kada se NUEDEXTA primjenjuje u kombinaciji s flekainidom, klorpromazinom i haloperidolom. Učinak kombinacije na QTc interval u bolesnika je potrebno procijeniti EKG-om prije i poslije primjene doze.

EKG procjenu treba ponoviti, ako se čimbenici rizika za produljenje QTc intervala značajno promijene tijekom terapije NUEDEXTOM. Ako bolesnici imaju simptome koji bi mogli ukazivati na pojavu srčanih aritmija, npr. sinkopa ili palpitacije, davanje lijeka NUEDEXTA treba prekinuti i pričekati daljnju procjenu bolesnika.

Istovremena uporaba supstrata / inhibitora CYP2D6

Kinidin u lijeku NUEDEXTA inhibira CYP2D6 u bolesnika u kojih CYP2D6 inače nije genetski odsutan ili je slabo aktivan („slabi metabolizatori CYP2D6“ vidjeti „Farmakogenomika“ u dijelu 5.2). S obzirom na taj učinak na CYP2D6, akumulacija glavne tvari lijeka i/ili nemogućnost stvaranja

aktivnog metabolita mogu utjecati na sigurnost i/ili djelotvornost lijeka koji se uzima istovremeno s NUEDEXTOM koju metabolizira CYP2D6 (vidjeti dio 4.5). Lijekove koji ovise o metabolizmu CYP2D6, osobito one s relaitvno uskim terapijskim indeksom, treba općenito izbjegavati za vrijeme terapije NUEDEXTOM, a bolesnicima treba dati upute u skladu s tim. Kada se smatra da je neophodna istovremena upotreba lijeka koji je supstrat CYP2D6, dozu supst ata CYP2D6 treba smanjiti kako je odgovarajuće prema farmakokinetici uključenog supstrata (vidjeti dio 4.5). Provjera lijekova koje bolesnik trenutačno uzima važan je dio procjene bolesnika kojima se predlaže terapija NUEDEXTOM.

Serotoninski sindrom

odobren

Kada se NUEDEXTA uzima s drugim serotoninergičknijem l jekovima, rizik od „serotoninskog

dijaforezu, drhtanje i tremor. Ako se pojave ovi simptomi, liječenje treba prekinuti. Kontraindicirana

sindroma“ može se povećati zbog farmakodinamičkih i terakcija. Simptomi serotoninskog sindroma uključuju promijenjeni mentalni status, hipertenziju,više nemir, mioklonus, hipertermiju, hiperrefleksiju,

interakcije, ne preporučuje se ist vremena primjena lijeka NUEDEXTA i tricikličkih antidepresiva,

je kombinacija s MAOI (vidjeti dio 4.3). Tr c klički antidepresivi (TCA, npr. desipramin, nortriptilin, imipramin, amitriptilin) metaboliziraju se putem CYP2D6, pa su stoga također podložni farmakokinetičkoj interakciji s kinidinkojim. S obzirom na farmakodinamičke i farmakokinetičke

zbog povećanog rizika od serotonins og sindroma (vidjeti dio 4.5). Ako su bolesnici istovremeno liječeni inhibitorimaLijekselektivne ponovne pohrane serotonina (SSRI), potrebno je postupati oprezno.

Omaglica

NUEDEXTA može prouzročiti omaglicu (vidjeti dio 4.8). Potrebno je poduzeti mjere kako bi se smanjila opasnost od padova, osobito u bolesnika s motoričkim oštećenjem koje utječe na držanje/hod ili u onih s padovima u anamnezi.

Antikolinergički učinci kinidina

Bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg pogoršanja kliničkog stanja u miasteniji gravis i drugim stanjima na koja mogu loše utjecati antikolinergički učinci.

Zloporaba lijeka i ovisnost

Dekstrometorfan je nekompeticijski antagonist niskog afiniteta za receptore NMDA i agonist receptora sigma-1, koji nije sustavno ispitan u životinja ili ljudi u odnosu na mogućnost zlouporabe, podnošljivost ili tjelesnu ovisnost. Međutim, slučajevi zlouporabe dekstrometorfana prijavljeni su uglavnom u adolescenata.

Zbog moguće zlouporabe dekstrometorfana, liječnici trebaju procijeniti bolesnika s obzirom na zlouporabu droga u anamnezi te pažljivo pratiti takve bolesnike zbog znakova pogrešne upotrebe ili zlouporabe (npr. razvoj tolerancije, povećanje doze, ovisničko ponašanje).

Osim toga, održavanje kliničkog učinka lijeka NUEDEXTA u bolesnika treba redovito nadzirati na dugi rok u odnosu na podnošljivost, kako bi se potvrdila stalna korist lijeka.

Upozorenje na laktozu

NUEDEXTA sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Inhibitori monoaminoksidaze

NUEDEXTA se ne smije uzimati s inhibitorima monoaminoksidaze (MAOI), kao što su fenelzin i moklobemid ili ga ne smiju uzimati bolesnici koji su uzimali MAOI unutar prethodnih 14 dana, zbog rizika od pojave serotoninskog sindroma (vidjeti dio 4.3).

Inhibitori CYP3A4

Kinidin se metabolizira enzimom CYP3A4. Može se očekivati da će istovremena primjena lijekova koji inhibiraju CYP3A4 povećati razine kinidina u plazmi, što odobrenbi moglo povećati rizik koji se odnosi

na produljenje QTc intervala. Za vrijeme terapije NUEDEXTOM potrebno je izbjegavati snažne i umjerene inhibitore CYP3A4. Oni uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicin, flukonaz l, f samprenavir, sok od grejpa i verapamil. Ako se istovremeno liječenje snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 smatra potrebnim, preporučuje se da se prije primjene lijeka NUEDEXTA, a nakon toga u odgovarajućim vremenskim točkama, provodi procjena QT intervala elektrokardiogramom (EKG).

Induktori jetrenih enzimanije

Kinidin se metabolizira enzimom CYP3A4.višeSnažni induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, gospina trava / Hyp ricum perforatum) mogu ubrzati metabolizam

kinidina, rezultirajući nižim koncentracijama u plazmi te otuda smanjenom inhibicijom CYP2D6. To

može dovesti do nižih, potencijalno subterapijskih plazmatskih koncentracija dekstrometorfana i smanjene djelotvornosti lijeka NUEDEXTA.koji

Supstrati CYP2D6

Kinidin je snažan inhibitorLijekCYP2D6. Terapija NUEDEXTOM stoga može rezultirati povišenim plazmatskim razinama istovr meno primijenjenih lijekova koji se opsežno metaboliziraju putem CYP2D6. Supstrati CYP2D6 uključuju određene beta blokatore kao što je metoprolol, antipsihotike kao što su haloperidol, perfenazin i aripiprazol, antidepresive kao što su nortriptilin, imipramin, amitriptilin i desipramin, kemoterapijske lijekove tamoksifen i atomoksetin, inhibitor prijenosnika noradrenalina. Kontraindiciran je tioridazin, supstrat CYP2D6 koji također produljuje QT interval (vidjeti dio 4.3). Oprez zahtijeva istovremena upotreba flekainida, klorpromazina ili haloperidola, supstrata CYP2D6 koji također produljuju QT interval (vidjeti dio 4.4).

U slučaju predlijekova, kojima je djelovanje posredovano metabolitima koje stvara CYP2D6 (primjerice kodein i hidrokodon, čije se analgetički i antitusivni učinci čine posredovani morfinom i hidromorfonom), djelotvornost može biti bitno smanjena lijekom NUEDEXTA, zbog inhibicije CYP2D6, čime se ometa stvaranje aktivnog metabolita.

Interakcije lijekova s desipraminom i paroksetinom ispitivane su u kontroliranim kliničkim ispitivanjima s kombiniranom dozom dekstrometorfana / kinidina (dekstrometorfan 23 mg / kinidin 26 mg) višom nego što je u ovom lijeku; rezultati ispitivanja opisani su u narednim odlomcima. Druge interakcije lijekova sa supstratima CYP2D6 nisu sistematski ispitivane.

Desipramin (supstrat CYP2D6)

Triciklički antidepresiv desipramin metabolizira se prvenstveno putem CYP2D6. Ispitivanje interakcije lijekova provedeno je između više kombinirane doze dekstrometorfana / kinidina (dekstrometorfan

23 mg / kinidin 26 mg) i desipramina 25 mg. Kombinacija doze dekstrometorfan / kinidin povećala je razine desipramina u stanju dinamičke ravnoteže otprilike 8 puta. Ne preporučuje se istovremena uporaba lijeka NUEDEXTA i tricikličkih antidepresiva (vidjeti dio 4.4).

Paroksetin (inhibitor i supstrat CYP2D6)

Paroksetin, inhibitor selektivne ponovne pohrane serotonina (SSRI) metabolizira se prvenstveno putem CYP2D6 i također je snažan inhibitor CYP2D6. U ispitivanju interakcija lijekova, paroksetinu je u stanju dinamičke ravnoteže dodana viša kombinirana doza dekstrometorfana / kinidina (dekstrometorfan 23 mg / kinidin 26 mg). Izloženost paroksetinu (AUC0-24) povećala se 1,7 puta, a Cmax 1,5 puta. Ako je propisana istovremena primjena lijeka NUEDEXTA i paroksetina, potrebno je smanjiti početnu dozu paroksetina. Dozu paroksetina tada se može prilagoditi na temelju kliničkog odgovora; međutim, ne preporučuje se doza veća od 35 mg na dan.

Antagonisti NMDA receptora (memantin)

I dekstrometorfan i memantin antagonisti su N-metil-D-aspartatnih (NMDA) receptora, što bi teoretski moglo rezultirati aditivnim učinkom na NMDA receptore i potencijalno povećanom incidencijom nuspojava. Ispitivanje interakcije lijekova provedeno je između više kombinira e doze dekstrometorfana / kinidina (dekstrometorfan 23 mg / kinidin 26 mg) i m mantina 20 mg na dan. Nije bilo značajne razlike u koncentracijama dekstrometorfana i dekstrorfana u plazmi prije i poslije primjene memantina i nije bilo učinka na koncentraciju memantina u plazmi prije i poslije primjene dekstrometorfana / kinidina. Dodatkom memantina, koncentracija kinidina u plazmi povećala se za 20-30%. Nisu bile vidljive farmakodinamičke interakcije.

Digoksin i drugi supstrati P-glikoproteina

nije

odobren

 

Kinidin je inhibitor P-glikoproteina. Istovremena primje a kinidina i digoksina, supstrata

P-glikoproteina, rezultira serumskim razinama digoksi a koje mogu biti čak dvostruke. U bolesnika

koji istovremeno uzimaju NUEDEXTU, konc ntracije plazmatskog digoksina treba pomno nadzirati, a

dozu digoksina smanjiti prema potrebi. Ostali supstrati P-glikoproteina, za koje se može uzeti u obzir

smanjenje doze, uključuju tikagrelor i dabigatraneteksilat.

Alkohol

 

više

 

 

Potreban je oprez kada se ovaj lijek uzima u kombinciji s alkoholom ili drugim lijekovima s

 

koji

 

centralnim djelovanjem, koji bi mogli povećati rizik od nuspojava, kao što su somnolencija i omaglica.

4.6 Plodnost, trudnoćaLijeki dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni lijeka NUEDEXTA u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama (štakori i kunići) pokazala su razvojnu toksičnost, uključujući teratogenost i smrtnost embrija (vidjeti dio 5.3).

Budući da ovaj lijek može prouzročiti oštećenje fetusa, ne preporučuje se tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Kinidin se u čovjeka izlučuje u majčino mlijeko, a nije poznato izlučuje li se dekstrometorfan u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.

Potrebno je odlučiti prekinuti li dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja NUEDEXTOM uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima nisu opaženi učinci na plodnost u ženki i mužjaka štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

NUEDEXTA ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima Bolesnike treba upozoriti na moguće učinke na središnji živčani sustav, kao što su somnolencija, omaglica i sinkopa ili oštećen vid (vidjeti dio 4.8) te im savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju strojevima, ako se u njih pojave ti simptomi.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost lijeka NUEDEXTA ispitivana je tijekom 12 tjedana u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom multicentričnom ispitivanju provedenom u 326 bolesnika s pseudobulbarnim afektom kod kojih su temeljne bolesti bile amiotrofna lateralna skleroza (60%) ili multipla skleroza (40%), te u otvorenoj fazi produžetka praćenja s podskupinom bolesnika iz tog ispitivanja (253 bolesnika) dodatna 84 dana.

Najčešće prijavljivane nuspojave bile su gastrointestinalni poremećaji (kao što su proljev, mučnina).

poremećaji živčanog sustava (kao što su omaglica, glavobolja, somnolencija) i umor.

 

odobren

Za lijek NUEDEXTA prijavljene su ozbiljne nuspojave; to su mišićna spastičnost, depresija disanja i

smanjena zasićenost krvi kisikom.

 

Deset bolesnika prekinulo je liječenje u sklopu ispitivanja zbog nusp java na lijek, jedan od tih bolesnika zbog ozbiljne nuspojave na lijek (pogoršanje mišićne spastičnosti).

Tablični prikaz nuspojavanije

Nuspojave za koje se smatralo da su barem moguće povezane s terapijom NUEDEXTOM, u placebom kontroliranoj i otvorenoj fazi produžetka gore spome utog kliničkog ispitivanja, navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i uč stalosti.

 

vrlo često (≥1/10)

 

više

 

često (≥1/100 i <1/10)

 

 

manje često (≥1/1000 i <1/100)

 

rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)

 

 

 

vrlo rijetko (<1/10 000)

koji

 

 

 

 

 

 

 

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma

Manje često

oslabljen apetit

prehrane

Lijek

 

 

 

 

 

Rijetko

 

anoreksija

 

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Manje često

anksioznost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bruksizam, stanje konfuzije, depresivno raspoloženje,

 

 

 

Rijetko

 

depresija, dezorijentiranost, rano buđenje, zaravnjen afekt,

 

 

 

 

halucinacije, impulzivno ponašanje, ravnodušnost,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nesanica, nemir, poremećaj spavanja

Poremećaji živčanog sustava

Često

 

omaglica, glavobolja, somnolencija

 

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

disgeuzija, hipersomnija, grčevi mišića, sinkopa, pad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

poremećaj ravnoteže, abnormalna koordinacija, disartrija,

 

 

 

 

motorička disfunkcija, parestezija, parapareza, sedacija

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

Rijetko

 

diplopija, zamućen vid

 

 

 

Poremećaji uha i labirinta

Manje često

bolest kretanja, tinitus

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

Manje često

atrioventrikularni blok prvog stupnja, produljen QT

 

interval na elektrokardiogramu

 

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

infarkt miokarda, palpitacije, ventrikularne ekstrasistole

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

 

Rijetko

 

epistaksa, faringolaringealna bol, depresija disanja,

prsišta i sredoprsja

 

 

rinoreja, zijevanje

 

 

 

Poremećaji probavnog

 

Često

 

proljev, mučnina

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

bol u trbuhu, konstipacija, suha usta, flatulencija, nelagoda

 

 

u trbuhu, povraćanje

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

nenormalna stolica. dispepsija, gastritis, oralna

 

 

 

hipoestezija, oralna parestezija, proktalgija, suhoća jezika

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

Manje često

povišeni jetreni enzimi (GGT, AST, ALT)

 

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

Kolelitijaza, povišen bilirubin u krvi, poremećeni nalazi

 

 

 

funkcije jetre

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

 

Manje često

osip

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

eritem, hiperhidroza, facijalna hipoestezija, noćna znojenja

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

 

Manje često

mišićni grčevi

 

sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

mišićno-koštana ukočenost, mialgija, bol u vratu, bol u

 

 

 

udovima

 

 

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i

 

Rijetko

 

učestalo mokrenje

mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog

 

Rijetko

 

spolna disfunkcija

sustava i dojki

 

 

 

 

 

 

 

odobren

Opći poremećaji i reakcije na

 

Često

 

umor

 

 

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

aste ija, razdražljivost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nelagoda u prsima, bol u prsima, zimica, osjećaj vrućine,

 

 

Rijetko

 

 

nije

 

 

 

 

por mećen hod, bolest nalik gripi, vrućica, smanjena

 

 

 

 

zasićenost kisikom

Ozljede, trovanja i

 

Rijetko

 

ozljeda kostiju

 

proceduralne komplikacije

 

 

 

 

 

više

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

 

 

 

 

Nakon dobivanja odobr nja lije

koji

 

 

 

 

a, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

Lijek

 

 

 

 

 

omogućuje kontinuirano prać nje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Procjena i liječenje predoziranja temelji se na iskustvu s pojedinačnim komponentama, dekstrometorfanom i kinidinom. Metabolizam dekstrometorfana inhibira kinidin, tako da nuspojave/štetne reakcije predoziranja zbog lijeka NUEDEXTA mogu biti teže ili ustrajnije nego one nastale kao posljedica predoziranja samo dekstrometorfanom.

U postupku razvoja ovog lijeka, ispitivane su kombinacije doza dekstrometorfan / kinidin koje su sadržavale do 6 puta više doze dekstrometorfana i 12 puta više doze kinidina. Najčešće nuspojave bile su blaga do umjerena mučnina, omaglica i glavobolja.

Dekstrometorfan

Nuspojave zbog predoziranja dekstrometorfanom uključuju mučninu, povraćanje, stupor, komu, depresiju disanja, napadaje, tahikardiju, hiperekscitabilnost i toksičku psihozu. Druge nuspojave uključuju ataksiju, nistagmus, distoniju, zamućen vid i promjene u refleksima mišića. Dekstrometorfan

može povećati rizik od serotoninskog sindroma, a taj se rizik povećava predoziranjem, posebice ako je lijek uzet s drugim serotonergičnim agensima, SSRI ili tricikličkim antidepresivima.

Kinidin

Najvažniji učinci akutnog predoziranja jesu ventrikularne aritmije i hipotenzija. Drugi znakovi i simptomi predoziranja mogu uključivati povraćanje, proljev, tinitus, gubitak sluha za visoke frekvencije, vrtoglavicu, zamućen vid, diplopiju, fotofobiju, glavobolju, konfuziju i delirij.

Dok su terapijske doze kinidina za liječenje srčanih aritmija ili malarije uglavnom ≥10 puta više od doze kinidina u ovom lijeku, potencijalno fatalne srčane aritmije, uključujući torsades de pointes, mogu se razviti pri izloženosti kinidinu kakvo je moguće u slučaju predoziranja NUEDEXTOM.

Liječenje predoziranja

Kinidin

Liječenje srčanih učinaka (hemodinamički nestabilna polimorfna ventrikularna tahikardija (uključujući torsades de pointes)) uključuje ili trenutnu kardioverziju ili trenutnu normalizaciju ritma povećanjem frekvencije (overdrive pacing). Druge antiaritmike aktivnosti klase I (prokainamid) ili klase III treba izbjegavati (ako je moguće). Liječenje hipotenzije i drugih znakova i simptoma treba biti usmjereno na simptomatske i potporne mjere. Primjena aktivnog ugljena u konvencionalnoj dozi od 1 g/kg svakih 2 do 6 sati u polutekućem obliku, uz 8 ml/kg vode iz slavine, može povećati sist msku eliminaciju kinidina; ovu mjeru treba izbjegavati ako postoji ileus. Metode zakiseljavanja mokraće i dijaliza nisu pokazale korist. Lijekove koji odgađaju eliminaciju kinidina (cimetidin, inhibitori ugljične anhidraze, tijazidni diuretici) treba ukinuti, osim kad su neosporno potrebni.

Dekstrometorfan

 

 

odobren

 

 

 

 

Liječenje predoziranja dekstrometorfanom treba biti usm r no na simptomatske i potporne mjere.

Može biti korisna lavaža želuca.

 

nije

 

5.

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

više

 

 

 

5.1

Farmakodinamička svojstva

 

 

Farmakoterapijska skupina: Drugikojilijek vi s djelovanjem na živčani sustav; ATK oznaka: N07XX59

Dekstrometorfan hidrobromidLijekje farmakološki aktivni sastojak koji djeluje na središnji živčani sustav (SŽS). Kinidin sulfat sp cifični je inhibitor oksidacijskog metabolizma ovisnog o CYP2D6, koji služi za povećanje sistemske b oraspoloživosti dekstrometorfana.

Mehanizam djelovanja

Točni mehanizam kojim dekstrometorfan ostvaruje terapijski učinak u bolesnika s pseudobulbarnim afektom nije poznat. Kinidin povećava plazmatske razine dekstrometorfana kompeticijskom inihibicijom citokroma P450 2D6 (CYP2D6), koji katalizira glavni put biotransformacije dekstrometorfana.

Farmakodinamički učinci

Dekstrometorfan je agonist receptora sigma-1 i nekompeticijski antagonist receptora NMDA. Osim toga, pokazuje afinitet za serotoninski prijenosnik (SERT) te za receptor 5-HT1B/D. Smatra se da dekstrometorfan svojim vezanjem na receptore NMDA, sigma-1, SERT i 5-HT1B/D ima modulacijski učinak na neurotransmisiju, uključujući glutamat, monoamine (uključujući serotonin), a također i na funkciju ionskih kanala.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost dekstrometorfana / kinidina u liječenju pseudobulbarnog afekta dokazana je u tri randomizirana, kontrolirana, dvostruko slijepa, multicentrična klinička ispitivanja u ispitanika s pseudobulbarnim afektom u kojih su temeljne bolesti bile amiotrofna lateralna skleroza (ALS) ili

multipla skleroza (MS). Podobni bolesnici bili su oni s dijagnozom pseudobulbarnog afekta definiranom epizodama nevoljnih emocionalnih ekspresija smijeha i/ili plača koje nisu mogli kontrolirati, a koje su u raskoraku ili nerazmjeru s njihovim emocionalnim stanjem ili raspoloženjem.

U svim ispitivanjima ishod djelotvornosti bio je „broj epizoda smijeha i plača“ (epizode pseudobulbarnog afekta) i ispitanikovi rezultati na ljestvici labilnosti Centra za neurološka ispitivanja (Center for Neurologic Studies - Lability Scale, CNS-LS), validiranog samoocjenskog upitnika od 7 čestica koji kvantitativno mjeri učestalost i težinu pseudobulbarnog afekta. Rezultati CNS-LS kreću se u rasponu od najmanje 7 (bez simptoma) do najviše 35 bodova.

Glavno ispitivanje (07-AVR-123)

U tom placebom kontroliranom ispitivanju koje je trajalo 12 tjedana, 326 ispitanika s pseudobulbarnim afektom te ALS ili MS kao temeljnim bolestima, randomizirano je u skupine koje su 12 tjedana primale lijek NUEDEXTA 15 mg/9 mg, (n=107), NUEDEXTA 23 mg/9 mg (n=110) ili placebo (n=109).

Ispitanici su bili u dobi od 25 do 80 godina, prosječne dobi od približno 51 godinu. Otprilike njih 74%

epizoda zabilježenih u do 7 dana prije liječenja) bile su 4,7 u skupiniodobrenNUEDEXTA 23 mg/9 mg, 6,8 u skupini NUEDEXTA 15 mg/9 mg i 4,5 u skupini koja je primala placebo.

bili su bijelci, 4% crnci, 1% ispitanika bili su azijati a 19% latinoameričkog podrijetla. Od tih ispitanika, 60% imalo je ALS a 40% MS. Svi ispitanici imali su klinički l vantne simptome pseudobulbarnog afekta, izražene kao rezultat na ljestvici CNS-LS od 13 ili više.

Prosječne stope dnevnih epizoda pseudobulbarnog afekta na početku (izračunatih iz ukupnog broja

Srednje vrijednosti početnih rezultata na ljestvici CNSnije-LS iznosile su 19,8 u skupini NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 21,0 u skupini NUEDEXTA 15 m/9 mg i 19,9 u skupini koja je primala placebo.

Da bi se procijenili dugoročni podaci, 253 sp tanika koji su završili dvostruko slijepu fazu ispitivanja

 

više

mogli su se uključiti u otvorenu fazu produžetka ispitivanja i primati lijek NUEDEXTA 23 mg/9 mg

još sljedeća 84 dana.

 

Učestalost epizoda pseudobulbarn g afekta mjerena kao „broj epizoda“ u obje skupine liječene

NUEDEXTOM značajno se smanjila tijekom trajanja ispitivanja, postupnim smanjenjem od 47%

 

koji

odnosno 49% u odnosu na placebo (p<0,0001 za obje usporedbe).

Lijek

 

Srednje vrijednost najman ih kvadrata rezultata ljestvice CNS-LS bile su značajno smanjene na kraju liječenja u obje skupine u usporedbi s placebom (smanjenje za 8,2 točke za NUEDEXTU 23 mg/9 mg, smanjenje za 7,5 točaka za NUEDEXTA 15 mg/9 mg, smanjenje za 5,7 točaka za placebo). P-vrijednost za lijek NUEDEXTA 23 mg/9 mg naspram placebu bila je p=0,0002, a za lijek NUEDEXTA 15 mg/9 mg naspram placebu p=0,008.

U otvorenoj fazi ispitivanja od 12 tjedana (u kojoj su svi ispitanici primali NUEDEXTA 23 mg/9 mg) pokazalo se da se održao učinak opažen u razdoblju kontroliranom placebom.

Ispitivanja s kombinacijama viših doza dekstrometorfan / kinidin

Provedena su dva dodatna ispitivanja faze III s višom kombiniranom dozom dekstrometorfana

23 mg / kinidina 26 mg. Viša doza kinidina primijenjena u tim ispitivanjima rezultirala bi približno 1,6 puta većom izloženošću dekstrometorfanu nego uz lijek NUEDEXTA 23 mg/9 mg.

Prvo ispitivanje trajalo je 4 tjedna i provedeno je u ispitanika s pseudobulbarnim afektom i ALS u podlozi, a drugo je trajalo 12 tjedana i provedeno je u ispitanika s MS u podlozi. U oba ispitivanja mjera primarnog ishoda, CNS-LS te mjera sekundarnog ishoda „broj epizoda smijeha i plača“, bile su statistički značajno smanjene primjenom kombinacije dekstrometorfan / kinidin.

Otvoreno sigurnosno ispitivanje u trajanju od 12 mjeseci, također s višom kombiniranom dozom dekstrometorfana 23 mg / kinidina 26 mg, uključilo je 553 ispitanika s pseudobulbarnim afektom povezanim s trideset i četiri različita neurološka stanja. Približno 30% ispitanika imalo je dijagnoze koje nisu bile ALS i MS, uključujući moždani udar, traumatsku ozljedu mozga, Parkinsonovu bolest, Alzheimerovu bolest i drugu demenciju, primarnu lateralnu sklerozu, progresivnu bulbarnu paralizu i progresivnu supranuklearnu paralizu. U ovom ispitivanju prikupljeni su samo podaci o sigurnosti; nisu opažena nova upozorenja u odnosu na sigurnost.

Ispitivanja za procjenu učinaka na srčanu aktivnost

Učinak lijeka NUEDEXTA 23 mg/9 mg (u 7 uzastopnih doza) na produljenje QTc intervala procijenjen je u randomiziranom dvostruko slijepom ispitivanju (osim za moksifloksacin), kontroliranom placebom i pozitivnom kontrolom (400 mg moksifloksacin) sveobuhvatnom ukriženom ispitivanju QT intervala provedenom natašte u 50 normalnih zdravih muškaraca i žena s genotipom ekstenzivnih metabolizatora CYP2D6. Srednje vrijednosti promjena u QTcF iznosile su 6,8 ms za skupinu NUEDEXTA 23 mg/ 9 mg i 9,1 ms za referentnu pozitivnu kontrolnu skupinu

(moksifloksacin). Maksimalna prosječna razlika (95% gornje granice pouzdanosti) u odnosu na

 

odobren

placebo nakon korekcije početnih vrijednosti bila je 10,3 (12,6) ms. Ova test

a doza odgovarajuće

predstavlja izloženost u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s fenotipom

kste zivnih

metabolizatora CYP2D6.

 

 

Učinci supraterapijskih doza dekstrometorfana / kinidina (23 mg / 26 mg i 46 mg / 53 mg, za 7 uzastopnih doza) na produljenje QTc intervala procijenjeni su u 36 z ravih dobrovoljaca u randomiziranom, placebom kontroliranom dvostruko slijepom ispitivanju s ukrižavanjem lijeka uz

dodatnu otvorenu pozitivnu kontrolnu skupinu (400 mgnijemoksifloksacina). Nakon doza

dekstrometorfana / kinidina od 23 mg / 26 mg i 46 mg / 53 mg, maksimalne srednje vrijednosti razlika

(95% gornje granice pouzdanosti) u odnosu na placebo znosile su nakon korekcije početnih vrijednosti 10,2 (14,6) odnosno 18,4 (22,7) ms. Supraterapijske doze odgovarajuće su pokazale povećanja izloženosti kinidinu zbog interakcija lij kova i disfunkcija organa.

Pedijatrijska populacija

 

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezuvišepodnošenja rezultata ispitivanja lijeka NUEDEXTA u

 

koji

svim podskupinama pedijatrijske p pulacije u pseudobulbarnom afektu (vidjeti dio 4.2 za informacije

o pedijatrijskoj primjeni).

 

Lijek

 

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon jedne i ponovljenih kombiniranih doza lijeka NUEDEXTA 23 mg/9 mg, ispitanici su pokazali približno 20 puta veću izloženost dekstrometorfanu u usporedbi s ispitanicima koji su primili dekstrometorfan bez kinidina.

Nakon ponavljanih doza NUEDEXTA 23 mg/9 mg i NUEDEXTA 15 mg/9 mg, maksimalna koncentracija dekstrometorfana u plazmi (Cmax) dosegnuta je otprilike 3 do 4 sata poslije doze, a maksimalne koncentracije kinidina u plazmi dosegnute su otprilike 2 sata poslije doze.

U ekstenzivnih metabolizatora, srednje vrijednosti za Cmax i AUC0-12 dekstrometorfana i dekstrorfana povećale su se kada su se doze dekstrometorfana povećale s 15 mg na 23 mg a srednje vrijednosti Cmax i AUC0-12 kinidina bile su slične.

Srednja vrijednost Cmax kinidina u plazmi nakon lijeka NUEDEXTA 15 mg/9 mg dvaput na dan u ispitanika s pseudobulbarnim afektom, iznosila je 1 do 3% terapijskih koncentracija povezanih s djelotvornošću antiaritmika (2 do 5 µg/mL).

NUEDEXTA se može uzimati bez obzira na obroke, jer hrana ne utječe značajno na izloženost dekstrometorfanu i kinidinu.

Distribucija

Nakon primjene kombiniranog lijeka, vezanje proteina ostaje u osnovi jednako onome kao kad se radi o primjeni pojedinačnih komponenata. Dekstrometorfan se veže na proteine približno 60-70%, a kinidin približno 80-89%.

Biotransformacija i eliminacija

Dekstrometorfan se brzo metabolizira s pomoću enzima CYP2D6 u svoj primarni metabolit dekstrorfan, koji se brzo glukuronizira i eliminira putem bubrega. Komponenta kinidina u NUEDEXTI služi za selektivnu inhibiciju oksidacijskog metabolizma dekstrometorfana ovisnog o CYP2D6, čime se povećavaju koncentracije dekstrometorfana u plazmi. Smatra se da u prisustvu kinidina oksidacijski metabolizam ovisan o CYP3A4 ima veću ulogu u eliminaciji dekstrometorfana.

Nakon primjene lijeka NUEDEXTA 23 mg/9 mg u 14 ekstenzivnih metabolizatora, poluživot eliminacije dekstrometorfana bio je 18,8 sati a poluživot eliminacije kinidina 9,6 sati.

Kinidin se metabolizira putem enzima CYP3A4. Postoji nekoliko hidroksiliranih metabolita kinidina. Glavni je metabolit 3-hidroksikinidin, koji se s obzirom na učinke na srčanu aktivnost kao što je produljenje QT intervala, smatra barem upola farmakološki aktivnim u usporedbi s kinidinom. Trenutačno su dostupni tek ograničeni podaci o stupnju učinka inhibitora CYP3A4 na farmakokinetičke parametre kinidina i njegovih metabolita, uključujući potencijal za akumulaciju u stanju dinamičke ravnoteže.

Plazmatske koncentracije dekstrometorfana dekstrorfana proporcionalne su dozi dekstrometorfana u prisustvu fiksne doze kinidina, kao što je ona koju sadrži NUEDEXTA. Koncentracije kinidina u plazmi proporcionalne su dozi kinidina.

Kada je pH mokraće manji od 7, oko 20% primijenjenog kinidina pojavi se nepromijenjeno u mokraći,

ali ta frakcija padne na samo 5% ako je mokraća lužnatija. Klirens putem bubrega uključuje i

 

 

 

odobren

glomerularnu filtraciju i aktivnu tubularnu sekreciju, ogranič nu tubularnom reapsorpcijom (ovisnoj o

pH).

 

nije

 

Linearnost/nelinearnost

više

 

 

 

 

 

 

Ispitivanja interakcije CYP P450kojiin vitro

Potencijal dekstrometorfana i inidina da inhibiraju ili induciraju citokrom P450 in vitro procijenjen je na ljudskim mikrosomima.LijekDe strometorfan u koncentracijama do 5 µM nije inhibirao (<20% inhibicije) nijedan od ispitanih izoenzima: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4 u mikrosomima ljudske jetre. Kinidin u koncentracijama do 5 µM nije inhibirao (<30% inhibicije) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ili CYP3A4 u ljudskim mikrosomima. Kinidin je inhibirao CYP2D6 uz pola maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) od manje od 0,05 µM. Ni dekstrometorfan ni kinidin nisu inducirali CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4 u ljudskim hepatocitima pri koncentracijama do 4,8 µM.

Ispitivanja interakcije prijenosnika in vitro

Na temelju ispitivanja inhibicije prijenosnika, tijekom liječenja NUEDEXTOM ne očekuju se interakcije lijekova u odnosu na inhibiciju dekstrometorfana povezanu s P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 ili BSEP. Pokazalo se da je dekstrometorfan blagi/umjereni inhibitor prijenosnika OCT1 in vitro. Nije poznata klinička važnost ovog opažanja za lijekove koji su supstrati OCT1, primjerice metformin.

Na temelju navoda iz literature, ne očekuju se interakcije lijekova kao rezultat inhibicije kinidina putem OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 i MATE2-K.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Farmakokinetike dekstrometorfana / kinidina nisu sustavno ispitivane u starijih ispitanika (u dobi >65 godina) iako su takvi ispitanici bili uključeni u klinički program (14% ≥65 godina, 2% ≥75 godina).

Analiza populacijske farmakokinetike provedene na 170 ispitanika (148 ispitanika u dobi <65 godina i 22 ispitanika u dobi ≥65 godina) koji su primali dekstrometorfan 23 mg / kinidin 26 mg, otkrila je sličnu farmakokinetiku u ispitanika <65 godina i onih ≥65 godina.

Spol

Analiza populacijske farmakokinetike na temelju podataka za 109 ispitanika (75 muškaraca; 34 žene) nije pokazala vidljive spolne razlike s obzirom na farmakokinetiku dekstrometorfana / kinidina.

Rasa

Analiza populacijske farmakokinetike u odnosu na rasnu pripadnost provedena na 109 ispitanika (21

bijelac; 71 latinoamerikanac; 18 crnaca) nije pokazala vidljive razlike s obzirom na farmakokinetiku dekstrometorfana / kinidina.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju kombinirane doze dekstrometorfana 23 mg / kinidinaodobren26 mg dvaput na dan u 12

ispitanika s blagim (CLCR 50-80 ml/min) ili umjerenim (CLCR 30-50 ml/min) oštećenjem funkcije

bubrega (za svako oštećenje 6 ispitanika) u usporedbi s 9 zdravih ispitanika (usklađenih po spolu, dobi i rasponu tjelesne težine s ispitanicima s oštećenjem), ispitanici su pokazali malu razliku u

farmakokinetici kinidina ili dekstrometorfana u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Stoga prilagodba

 

 

nije

doze nije potrebna u bolesnika s blagim ili umjerenim ošt ćenj m bubrega. Dekstrometorfan / kinidin

nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

više

 

 

 

U ispitivanju kombinirane doze dekstrometorfana 23 mg / kinidina 26 mg dvaput na dan u 12 ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (kako je pokazala Child-Pugh metoda; po 6 ispitanika za svako oštećenje) u usporedbi s 9 zdravih ispitanika (usklađenih s ispitanicima s oštećenjem po spolu, dobi i rasponu t elesne težine), ispitanici s umjerenim oštećenjem funkcije jetre

pokazali su slične vrijednosti de str metorfana za AUC i Cmax te klirens u usporedbi sa zdravim

ispitanicima. Blago do umjerenokojioštećenje funkcije jetre imalo je mali učinak na farmakokinetiku

Lijek

kinidina. Klirens kinidina

nije zahvaćen, iako postoji povećan volumen distribucije koji dovodi do

povećanog poluvremena

liminacije. Bolesnici s umjerenim oštećenjem funkcije jetre pokazali su

povećanu učestalost nuspo ava. Stoga u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze, ali u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre potrebno je voditi računa o dodatnom nadzoru zbog mogućih nuspojava. Povećanje doze, ako je potrebno, treba u tih bolesnika provoditi s oprezom. Ni sam dekstrometorfan ni kombinacija dekstrometorfan / kinidin nisu bili procijenjeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Farmakogenomika

Komponenta kinidina namijenjena je za inhibiciju CYP2D6 tako da se može postići viša izloženost dekstrometorfanu u usporedbi s izloženošću postignutom kada se dekstrometorfan daje sam. Nedostatak sposobnosti za metabolizaciju supstrata CYP2D6 uglavnom ima približno 7-8% bijelaca, 3-6% crnaca, 2-3% osoba arapskog podrijetla i 1-2% azijata pa su klasificirani kao slabi metabolizatori. Ne očekuje se da će komponenta kinidina pridonijeti učinkovitosti NUEDEXTE u slabih metabolizatora, ali su nuspojave komponente kinidina ipak moguće.

Približno 1-10% bijelaca, 5-30% crnaca, 12-40% osoba arapskog podrijetla i 1% azijata pokazalo je povećanu metaboličku aktivnost prema supstratima CYP2D6 i klasificirani su kao ultrabrzi metabolizatori. U takvih bolesnika određenih kao ultra brzi metabolizatori, dekstrometorfan se brzo metabolizira što dovodi do nižih, potencijalno subterapijskih koncentracija.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika dekstrometorfana / kinidina u pedijatrijskih bolesnika nije ispitana (vidjeti dio 5.1).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik u odnosu na genotoksičnost ili kancerogeni potencijal, niti na oštećenje plodnosti.

U ispitivanjima embriofetalne i razvojne toksičnosti (štakori i kunići) s dekstrometorfan hidrobromidom / kinidin sulfatom, abnormalnosti su opažene pri srednjoj i visokoj dozi uz smanjenu osifikaciju pri najnižoj dozi u štakora, što je približno 1 i 50 puta više od doze u ljudi od 30/18 mg na dan izraženo na bazi mg/m2. Doza bez učinka u kunića viša je 2 do 60 puta od doze preporučene u ljudi.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja, ustanovljeno je neznatno razvojno zaostajanje potomstva pri srednjim i visokim dozama. Preživljenje mladunaca i njihova težina bili su neznatno smanjeni u odnosu na najnižu dozu, što je odgovaralo približno 1 i 50 puta više od doze u ljudi koja iznosi 30/18 mg/kg izraženo na bazi mg/m2, za dekstrometorfan hidrobromid i kinidin sulfat.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule karmelozanatrij, umrežena celuloza, mikrokristalična

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni laktoza hidrat

magnezijev stearat

Ovojnica kapsule

koji

želatina

 

titanijev dioksid (E171)

 

željezov oksid, crveni (172)

 

Lijek

 

Tinta za označavanje

šelak glazura (20% esterificirana) propilenglikol

titanijev dioksid (E171)

6.2 Inkompatibilnosti

 

nije

odobren

više

 

 

 

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu. Svaka bočica pakirana je u kartonsku kutiju.

Veličina pakiranja: 60 kapsula

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA

odobrenU PROMETEU/1/13/833/003

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

10. DATUM REVIZIJE TEKSTAnije

{MM/GGGG}

 

koji

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupnevišesu na web stranici Europske agencije za lijekove

http://www.ema.europa.eu.http://www.ema.europa.eu.

Lijek

 

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept