Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nulojix (belatacept) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AA28

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaNulojix
ATK šifraL04AA28
Tvarbelatacept
ProizvođačBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.NAZIV LIJEKA

NULOJIX 250 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 250 mg belatacepta.

Nakon rekonstitucije jedan ml koncentrata sadrži 25 mg belatacepta.

Belatacept je fuzijski protein proizveden u stanicama jajnika kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna bočica sadrži 0,65 mmol natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju (prašak za koncentrat).

Prašak je bijele do bjelkaste boje u obliku cijelog ili razlomljenog kolačića.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

NULOJIX je, u kombinaciji s kortikosteroidima i mikofenolnom kiselinom (MPA), indiciran za profilaksu odbacivanja presađenog bubrega u odraslih primatelja (vidjeti dio 5.1 za podatke o funkciji bubrega). Kao uvodnu terapiju ovom režimu koji se temelji na belataceptu preporučuje se dodati antagonist receptora interleukin (IL)-2.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba propisati i nadgledati liječnik specijalist s iskustvom u primjeni imunosupresivne terapije i liječenju bolesnika s presađenim bubregom.

Belatacept se nije ispitivao u bolesnika s panelom reaktivnih protutijela (PRA, Panel Reactive Antibody) većim od 30% (kojima je često potrebna pojačana imunosupresija). Zbog rizika od velike ukupne imunosupresije, belatacept se u ovih bolesnika smije primjenjivati samo nakon što se razmotre druge terapijske opcije (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Preporučena doza ovisi o tjelesnoj težini bolesnika (kg). Veličina doze i učestalost primjene navedeni su u daljnjem tekstu.

Tablica 1:

Doza belatacepta u primatelja bubrežnog presatka

 

 

 

 

Početna faza

 

Doza

 

 

Na dan presađivanja organa, prije implantacije (1. dana)

10 mg/kg

5. dana, 14. dana i 28. dana

10 mg/kg

Na kraju 8. tjedna i 12. tjedna nakon presađivanja organa

10 mg/kg

 

 

 

Faza održavanja

 

Doza

 

 

Svaka 4 tjedna (± 3 dana), počevši na kraju 16. tjedna nakon presađivanja organa

5 mg/kg

 

 

 

Za detaljniji opis izračunavanja doze, vidjeti dio 6.6.

Prije primjene belatacepta bolesnicima nije potrebna premedikacija.

NULOJIX treba primjenjivati u kombinaciji s uvodnom terapijom baziliksimabom te mofetilmikofenolatom i kortikosteroidima. Postupno smanjivanje doze kortikosteroida u bolesnika koji primaju belatacept treba provoditi uz oprez, osobito u bolesnika s 4 do 6 nepodudarnih humanih leukocitnih antigena (HLA) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

U kliničkim su ispitivanjima kod primjene belatacepta bile zabilježene reakcije povezane s infuzijom. Nije bio zabilježen niti jedan slučaj anafilaksije na belatacept. Ako nastupi neka ozbiljna alergijska ili anafilaktička reakcija, potrebno je odmah prekinuti terapiju belataceptom i uvesti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.4).

Nije potrebno terapijsko praćenje belatacepta.

Doza belatacepta se za vrijeme kliničkih ispitivanja nije prilagođivala u slučaju promjene tjelesne težine manje od 10%.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Nije potrebno prilagođivati dozu (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođivati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

U protokolima presađivanja bubrega nisu se ispitivali bolesnici s oštećenjem funkcije jetre, pa se stoga ne mogu dati preporuke za prilagodbu doze belatacepta kod oštećenja funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost belatacepta u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

NULOJIX je namijenjen samo za primjenu u venu.

Razrijeđena otopina mora se primijeniti intravenskom infuzijom relativno stalne brzine u razdoblju od 30 minuta. Infuzija prve doze treba se dati neposredno prije operacije ili za vrijeme operacije, ali prije završetka uspostave vaskularnih anastomoza presatka.

Za uputu o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Primatelji presatka koji su seronegativni na Epstein-Barrov virus (EBV) ili čiji serološki status nije poznat.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Posttransplantacijska limfoproliferativna bolest (PTLD)

U ispitivanjima Faze II i III (3 ispitivanja), incidencija PTLD-a bila je viša u bolesnika liječenih belataceptom nego u bolesnika liječenih ciklosporinom (vidjeti dio 4.8). Primatelji presatka liječeni belataceptom i seronegativni na EBV imaju viši rizik od PTLD-a od onih koji su seropozitivni na EBV (vidjeti dio 4.8). Prije početka primjene belatacepta potrebno je utvrditi serološki status na EBV. Primatelji presatka koji su seronegativni na EBV ili čiji serološki status nije poznat ne smiju primati belatacept (vidjeti dio 4.3).

Uz seronegativni status na EBV, ostali poznati čimbenici rizika za PTLD uključuju citomegalovirusnu (CMV) infekciju i terapiju koja smanjuje broj T-stanica, a koja se češće koristila za liječenje akutnog odbacivanja presatka u bolesnika liječenih belataceptom u kliničkim ispitivanjima Faze III (vidjeti dio 5.1).

PTLD u bolesnika liječenih belataceptom najčešće se manifestirao znakovima i simptomima središnjeg živčanog sustava (CNS). Liječnici trebaju uzeti u obzir PTLD u sklopu diferencijalne dijagnoze u bolesnika s novim ili pogoršavajućim neurološkim, kognitivnim ili bihevioralnim znakovima ili simptomima.

Infekcije

Primjena imunosupresiva, pa tako i belatacepta, može povećati sklonost infekcijama, uključujući infekcije sa smrtnim ishodom, oportunističke infekcije, tuberkulozu i herpes (vidjeti u daljnjem tekstu upozorenje na progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) i dio 4.8).

Preporučuje se primjenjivati profilaksu CMV-a tijekom najmanje 3 mjeseca nakon presađivanja organa, osobito u bolesnika s povećanim rizikom od CMV infekcije. Primjena profilakse pneumocistične upale pluća preporučuje se tijekom najmanje 6 mjeseci nakon presađivanja organa.

U kliničkim je ispitivanjima tuberkuloza bila češće primijećena u bolesnika koji su primali belatacept nego u onih koji su primali ciklosporin (vidjeti dio 4.8). U većine slučajeva tuberkuloza se razvila u bolesnika koji su u to vrijeme ili prethodno živjeli u zemljama s visokom prevalencijom tuberkuloze. Prije početka primjene belatacepta bolesnike treba pregledati na tuberkulozu i testirati na latentnu infekciju. Prije primjene belatacepta treba provesti odgovarajuće liječenje latentne infekcije tuberkulozom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

PML rijetka je oportunistička infekcija središnjeg živčanog sustava koja često brzo napreduje i ima smrtni ishod, a uzrokuje je John Cunningham (JC) virus. U kliničkim ispitivanjima belatacepta zabilježena su 2 slučaja PML-a u bolesnika koji su primali belatacept u dozama višima od preporučenog režima. U ispitivanjima belatacepta kod presađivanja bubrega zabilježen je jedan slučaj PML-a u bolesnika koji je istovremeno primao terapiju antagonistom IL-2 receptora, mofetilmikofenolatom (MMF) i kortikosteroide. U ispitivanju presađivanja jetre, bolesnik je istovremeno primao MMF i kortikosteroide. Kako je povećan rizik od PML-a i drugih infekcija povezan s visokim razinama ukupne imunosupresije, belatacept i istovremeno primjenjivani imunosupresivi, uključujući MMF ili MPA, ne smiju se davati u dozama koje su veće od preporučenih (vidjeti dio 4.5).

Rano postavljanje dijagnoze i uvođenje liječenja mogu ublažiti jačinu PML-a. Liječnici trebaju uključiti PML u diferencijalnu dijagnozu u bolesnika s pojavom novih ili pogoršanjem postojećih

neuroloških, kognitivnih ili bihevioralnih znakova ili simptoma. PML se obično dijagnosticira pomoću metoda slikovnog prikaza mozga, kao što su magnetska rezonancija (MR) i kompjutorizirana tomografija (CT), te pretragom cerebrospinalnog likvora na JC virusnu DNK lančanom reakcijom polimeraze (PCR). Kad se ozbiljno klinički sumnja na PML, potrebno je razmotriti biopsiju mozga ako se dijagnoza PML-a u bolesnika ne može utvrditi putem PCR-a cerebrospinalnog likvora i neuroslikovnih pretraga. Preporučuje se potražiti savjet neurologa u svim slučajevima kad se sumnja ili dokaže PML.

Ako se postavi dijagnoza PML-a, preporučuje se smanjiti ili obustaviti imunosupresiju uzimajući pritom u obzir rizik za presadak. Plazmafereza može ubrzati uklanjanje belatacepta.

Zloćudne bolesti

Uz PTLD, bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju, uključujući belatacept, imaju povišen rizik od zloćudnih bolesti, uključujući rak kože (vidjeti dio 4.8). Potrebno je ograničiti izlaganje sunčevom svjetlu i ultraljubičastom (UV) zračenju nošenjem zaštitne odjeće i uporabom preparata s visokim faktorom zaštite.

Tromboza presatka

Povišena incidencija tromboze presatka primijećena je u primatelja u razdoblju nakon presađivanja alografta s darivatelja prema proširenim kriterijima (vidjeti dio 4.8).

Presađivanje jetre

Nije utvrđena djelotvornost i sigurnost primjene belatacepta u bolesnika kojima je presađena jetra, pa se stoga takva primjena ne preporučuje. U jednom kliničkom ispitivanju Faze II u de novo bolesnika s presađenom jetrom opažen je povećan broj smrti u 2 od 3 režima u sklopu kojih se primjenjivao belatacept. Ovi režimi s belataceptom razlikovali su se od onih koji su se ispitivali u primatelja bubrežnog presatka (vidjeti dio 5.1).

Istovremena primjena drugih imunosupresivnih lijekova

Belatacept se u kliničkim ispitivanjima primjenjivao sa sljedećim imunosupresivnim lijekovima: baziliksimabom, MPA i kortikosteroidima.

Terapije koje dovode do smanjenja broja limfocita i MPA: Kako je ukupna jačina imunosupresije čimbenik rizika za zloćudne bolesti i oportunističke infekcije, treba izbjegavati istovremenu primjenu imunosupresiva u dozama koje su više od preporučenih. Terapiju za liječenje akutne reakcije odbacivanja koja dovodi do smanjenja broja limfocita treba primjenjivati s oprezom.

Bolesnicima s visokom vrijednošću PRA često treba pojačana imunosupresija. Belatacept se nije ispitivao u bolesnika u kojih je PRA > 30% (vidjeti dio 4.2).

Postupno smanjenje doze kortikosteroida: Postupno smanjenje doze kortikosteroida u bolesnika koji primaju belatacept treba provoditi uz oprez, osobito u bolesnika u kojih postoji visok imunološki rizik, poput bolesnika s 4 do 6 nepodudarnih humanih leukocitnih antigena. Nakon stavljanja lijeka u promet, primjena belatacepta u kombinaciji s uvodnom terapijom baziliksimabom te mofetilmikofenolatom i dozom kortikosteroida smanjenom na 5 mg/dan do 6. tjedna nakon presađivanja bila je povezana s povećanom stopom akutnog odbacivanja, osobito odbacivanja

stupnja III. Odbacivanja stupnja III javljala su se u bolesnika s 4 do 6 nepodudarnih humanih leukocitnih antigena (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Kod bolesnika u kojih se belatacept zamjenjuje drugim imunosupresivom, liječnici trebaju imati na umu da je poluvijek belatacepta 8-10 dana. To je važno zato da bi se mogla izbjeći preslaba ili prejaka imunosupresija nakon prekida primjene belatacepta.

Alergijske reakcije

U kliničkim ispitivanjima primjene belatacepta zabilježene su reakcije povezane s infuzijom. Bolesnici ne moraju prethodno biti liječeni zbog sprječavanja alergijskih reakcija (vidjeti dio 4.8). Poseban oprez potreban je u bolesnika koji su imali alergijske reakcije na belatacept ili neku od pomoćnih tvari. U kliničkim ispitivanjima nije bilo zabilježenih slučajeva anafilaksije. Ako nastupi ozbiljna alergijska

ili anafilaktička reakcija, terapiju lijekom NULOJIX treba odmah prekinuti i uvesti odgovarajuće liječenje.

Cijepljenje

Imunosupresivna terapija može utjecati na odgovor na cijepljenje. Stoga, za vrijeme liječenja belataceptom, cijepljenja mogu biti manje učinkovita, iako se to nije ispitivalo u kliničkim ispitivanjima. Primjenu živih cjepiva treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Autoimuni proces

Teoretski bi liječenje belataceptom moglo povećati rizik od autoimunih procesa (vidjeti dio 4.8).

Imunogeničnost

Iako je svega nekoliko bolesnika razvilo protutijela i nije bilo očite korelacije između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili nuspojava, podaci su previše ograničeni da bi se mogla napraviti konačna procjena (vidjeti dio 4.8).

Djelotvornost i sigurnost ponovnog liječenja belataceptom nije ispitana. Mogući učinak već postojećih protutijela na belatacept treba uzeti u obzir kad se razmatra ponovno uvođenje liječenja belataceptom nakon duljeg prekida, osobito u bolesnika u kojih imunosupresija nije bila kontinuirana.

Bolesnici na dijeti s kontroliranim unosom natrija

Ovaj lijek sadrži 0,65 mmol ili 15 mg natrija po bočici. To odgovara 1,95 mmol (ili 45 mg) natrija po maksimalnoj dozi od 3 bočice. To se treba uzeti u obzir kod liječenja bolesnika na dijeti s kontroliranim unosom natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Belatacept je fuzijski protein i ne očekuje se da će ga metabolizirati enzimi citokroma P450 (CYP) i UDP-glukuronozil-transferaze (UGT). Izgleda da belatacept nema nikakve značajne izravne učinke na razine citokina u primatelja transplatanata jetre ili u zdravih dobrovoljaca. Stoga se ne očekuje da će belatacept utjecati na enzime citokroma P450 preko učinaka na citokine.

Ne očekuje se da će belatacept ometati enterohepatičku cirkulaciju MPA. Pri danoj dozi MMF-a, izloženost MPA-u približno je 40% viša kod istodobne primjene belatacepta nego kod istodobne primjene ciklosporina.

Imunosupresivna terapija može utjecati na odgovor na cijepljenje. Stoga za vrijeme liječenja belataceptom, cjepiva mogu biti manje učinkovita, iako se to nije ispitalo u kliničkim ispitivanjima. Primjenu živih cjepiva treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Budući da nije poznat mogući rizik za razvoj embrija/fetusa, žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja belataceptom i do 8 tjedana nakon posljednje doze liječenja.

Trudnoća

Ne postoje prikladni podaci o primjeni belatacepta u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na embrionalni/fetalni razvoj pri dozama koje su, na temelju AUC, 16 i 19 puta veće od doze od 10 mg/kg koja se primjenjuje u ljudi. U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora, primijećene su ograničene promjene u imunološkoj funkciji pri 19 puta većoj dozi od 10 mg/kg koja se primjenjuje u ljudi na temelju AUC (vidjeti dio 5.3). Belatacept se ne smije primjenjivati u trudnica ukoliko za tim ne postoji jasna potreba.

Dojenje

Ispitivanja na štakorima pokazala su da se belatacept izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se belatacept u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.3). Žene ne smiju dojiti za vrijeme liječenja belataceptom.

Plodnost

Nema podataka o primjeni belatacepta i njegovom učinku na plodnost u ljudi. Belatacept nije imao neželjene učinke na plodnost mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Belatacept ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, budući da može izazvati umor, malaksalost i/ili mučninu. Bolesnicima treba savjetovati da, ako osjete ove simptome, izbjegavaju obavljanje potencijalno rizičnih zadataka kao što su upravljanje vozilima i rad na strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Profil nuspojava povezan s imunosupresivnim lijekovima često je teško utvrditi zbog osnovne bolesti i istodobne primjene više lijekova.

Najčešće ozbiljne nuspojave (≥ 2%) kumulativno zabilježene u 3 godine liječenja belataceptom koji se davao u dva režima (intenzivniji [MI] i manje intenzivan [LI]) bile su infekcija mokraćnih puteva, CMV infekcija, pireksija, povišen kreatinin u krvi, pijelonefritis, proljev, gastroenteritis, narušena funkcija presatka, leukopenija, upala pluća, karcinom bazalnih stanica, anemija i dehidracija.

Najčešće nuspojave (≥ 20%) zabilježene u bolesnika liječenih s dva režima primjene belatacepta (MI i LI) tijekom 3 godine bile su proljev, anemija, infekcija mokraćnih puteva, periferni edemi, konstipacija, hipertenzija, pireksija, mučnina, poremećaj funkcije presatka, kašalj, povraćanje, leukopenija, hipofosfatemija i glavobolja.

Nuspojave koje su dovele do prekida ili prestanka primjene belatacepta u ≥ 1% bolesnika u 3 godine liječenja bile su tromboza bubrežne vene i CMV infekcija.

Tablični prikaz nuspojava

U tablici 2 je prema klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti prikazan popis nuspojava kod oba režima belatacepta (MI i LI) za koje je postojala barem sumnja da su uzročno-posljedično povezane s belataceptom i koje su bile kumulativno zabilježene u kliničkim ispitivanjima tijekom 3 godine liječenja.

Kategorije po učestalosti definiraju se na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100). Unutar svake učestalosti kategorije nuspojave su navedene prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tablica 2: Nuspojave u kliničkim ispitivanjima

Infekcije i infestacije

Vrlo često

infekcija mokraćnih puteva, infekcija gornjih dišnih puteva, citomegalovirusna

 

infekcija*, bronhitis

Često

sepsa, pneumonija, influenca, gastroenteritis, herpes zoster, sinusitis, herpes

 

simpleks, oralna kandidijaza, pijelonefritis, onihomikoza, infekcija BK virusom,

 

infekcija dišnih puteva, kandidijaza, rinitis, celulitis, infekcija rane, lokalizirana

 

infekcija, infekcija herpes virusom, gljivična infekcija, gljivična infekcija kože

Manje često

progresivna multifokalna leukoencefalopatija*, gljivična infekcija mozga,

 

citomegalovirusni (CMV) kolitis, nefropatija povezana s poliomavirusom,

 

genitalni herpes, stafilokokna infekcija, endokarditis, tuberkuloza*, bronhiektazije,

 

osteomijelitis, strongiloidoza, blastocistična infekcija, giardiaza, limfangitis

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)*

Često

karcinom skvamoznih stanica kože, karcinom bazalnih stanica, kožni papilomi

 

Manje često

limfoproliferativna bolest povezana s EBV**, karcinom pluća, karcinom rektuma,

 

karcinom dojke, sarkom, Kaposijev sarkom, karcinom prostate, karcinom grlića

 

maternice, karcinom larinksa, limfom, multipli mijelom, karcinom prijelaznih

 

stanica

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često

anemija, leukopenija

Često

trombocitopenija, neutropenija, leukocitoza, policitemija, limfopenija

Manje često

monocitopenija, izolirana aplazija crvene loze, agranulocitoza, hemoliza,

 

hiperkoagulacija

Poremećaji imunološkog sustava

Često

sniženje imunoglobulina G u krvi, sniženje imunoglobulina M u krvi,

Manje često

hipogamaglobulinemija, sezonska alergija

Endokrini poremećaji

Često

Kušingoidni izgled

Manje često

insuficijencija nadbubrežne žlijezde

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često

hipofosfatemija, hipokalijemija, dislipidemija, hiperkalijemija, hiperglikemija,

 

hipokalcijemija

Često

povećanje tjelesne težine, šećerna bolest, dehidracija, smanjenje tjelesne težine,

 

acidoza, zadržavanje tekućine, hiperkalcijemija, hipoproteinemija

Manje često

dijabetička ketoacidoza, dijabetičko stopalo, alkaloza, smanjen apetit, nedostatak

 

vitamina D

Psihijatrijski poremećaji

Vrlo često

nesanica, anksioznost

Često

depresija

Manje često

abnormalni snovi, promjene raspoloženja, nedostatak pozornosti/hiperaktivni

 

poremećaj, pojačan libido

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često

glavobolja

Često

tremor, parestezije, cerebrovaskularni incident, omaglica, sinkopa, letargija,

 

periferna neuropatija

Manje često

encefalitis, Guillain-Barréov sindrom*, edem mozga, povišen intrakranijalni tlak,

 

encefalopatija, konvulzije, hemipareza, demijelinizacija, facijalna paraliza,

 

disgeuzija, kognitivni poremećaj, oštećenje memorije, migrena, osjećaj žarenja,

 

dijabetička neuropatija, sindrom nemirnih nogu

Poremećaji oka

 

Često

katarakta, okularna hiperemija, zamagljen vid

Manje često

retinitis, konjunktivitis, upala oka, keratitis, fotofobija, edem vjeđa

Poremećaji uha i labirinta

Često

vrtoglavica, bol u uhu, tinitus

Manje često

hipoakuzija

Srčani poremećaji

 

Često

tahikardija, bradikardija, atrijska fibrilacija, zatajenje srca, angina pektoris,

 

hipertrofija lijeve srčane klijetke

Manje često

akutni koronarni sindrom, atrioventrikularni blok drugog stupnja, bolest aortalne

 

valvule, supraventrikularna aritmija

 

 

Krvožilni poremećaji

Vrlo često

hipertenzija, hipotenzija

Često

šok, infarkt, hematom, limfokela, angiopatija, arterijska fibroza

Manje često

venska tromboza, arterijska tromboza, tromboflebitis, arterijska stenoza,

 

intermitentna klaudikacija, crvenilo

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo često

dispneja, kašalj

Često

edem pluća, piskanje u plućima, hipokapnija, ortopneja, epistaksa, orofaringealna

 

bol

Manje često

akutni respiratorni distres sindrom, plućna hipertenzija, pneumonitis, hemoptiza,

 

bronhopneumopatija, bolno disanje, pleuralni izljev, sindrom apneje u snu,

 

disfonija, pojava mjehurića u orofarinksu

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

proljev, konstipacija, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu

Često

dispepsija, aftozni stomatitis, abdominalna hernija

Manje često

gastrointestinalni poremećaj, pankreatitis, ulkus debelog crijeva, melena,

 

gastroduodenalni ulkus, rektalno krvarenje, opstrukcija tankog crijeva, heilitis,

 

gingivalna hiperplazija, bol u žlijezdama slinovnicama, promjena boje stolice

Poremećaji jetre i žuči

Često

citolitički hepatitis, poremećeni testovi jetrene funkcije

Manje često

kolelitijaza, jetrena cista, jetrena steatoza

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često

akne, pruritus, alopecija, kožna lezija, osip, noćno znojenje, hiperhidroza

Maje često

psorijaza, abnormalni rast kose, oniholiza, ulceracija penisa, oticanje lica,

 

trihoreksija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često

artralgija, bol u leđima, bol u udovima

Često

mialgija, mišićna slabost, bol u kostima, oticanje zglobova, poremećaj

 

intervertebralnih diskova, zakočenost zglobova, grčevi mišića, osteoartritis

Manje često

poremećaj koštanog metabolizma, osteitis, osteoliza, sinovitis

Poremećaj bubrega i mokraćnog sustava

Vrlo često

proteinurija, povišen kreatinin u krvi, dizurija, hematurija

Često

renalna tubularna nekroza, tromboza bubrežne vene*, stenoza bubrežne arterije,

 

glikozurija, hidronefroza, vezikoureteralni refluks, urinarna inkontinencija,

 

retencija urina, nokturija

Manje često

tromboza bubrežne arterije*, nefritis, nefroskleroza, renalna tubularna atrofija,

 

hemoragijski cistitis, fibroza bubrega

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često

epididimitis, prijapizam, cervikalna displazija, masa u dojci, testikularna bol,

 

ulceracija stidnice, atrofični vulvovaginitis, neplodnost, edem skrotuma

Prirođeni, obiteljski i genetski poremećaji

Često

hidrokela

Manje često

hipofosfatazija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

periferni edemi, pireksija

Često

bol u prsištu, umor, malaksalost, poremećeno cijeljenje

Manje često

reakcija povezana s infuzijom*, razdražljivost, fibroza, upala, povratak bolesti,

 

osjećaj vrućine, ulkus

Pretrage

 

Često

povišen C-reaktivni protein, povišen paratiroidni hormon u krvi

Manje često

povišeni enzimi gušterače, povišen troponin, poremećaj ravnoteže elektrolita,

 

povišen antigen specifičan za prostatu, povišena mokraćna kiselina u krvi,

 

smanjeno izlučivanje mokraće, smanjena glukoza u krvi, smanjen broj

 

CD4 limfocita

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Vrlo često

poremećaj funkcije presatka

Često

kronična nefropatija presatka (CAN), incizijska hernija

Manje često

zatajenje presatka, transfuzijska reakcija, dehiscijencija rane, fraktura, ruptura

 

tetive, proceduralna hipotenzija, proceduralna hipertenzija, postproceduralni

 

hematom, proceduralna bol, proceduralna glavobolja, kontuzija

*Vidjeti dio “Opis odabranih nuspojava”.

**Uključuje sve događaje zabilježene tijekom medijana od 3,3 godine u ispitivanjima Faze III, i medijana od približno 7 godina u ispitivanju Faze II.

Dugoročan nastavak u Ispitivanju 1 i Ispitivanju 2

Od 1209 randomiziranih bolesnika s presatkom iz dva ispitivanja faze 3 (vidjeti dio 5.1), 761 bolesnik je nakon 3. godine uključen u dugoročan produžetak ispitivanja u trajanju od najviše 4 dodatne godine, tijekom kojega je nastavio primati ispitivani lijek koji mu je izvorno dodijeljen. U usporedbi s rezultatima iz prve 3 godine, tijekom 4-godišnjeg dugoročnog otvorenog produžetka nisu otkrivene nove nuspojave niti povećana incidencija nuspojava (prethodno navedenih i utvrđenih u početnom 3-godišnjem razdoblju).

Opis odabranih nuspojava

Zloćudne bolesti i posttransplantacijska limfoproliferativna bolest

Učestalost zloćudnih bolesti u 1. i 3. godini prikazana je u tablici 3, osim slučajeva PTLD koji su prikazani nakon 1 godine i > 3 godine (medijan dana praćenja iznosio je 1199 dana za belatacept MI, 1206 dana za belatacept LI i 1139 dana za ciklosporin). Učestalost zloćudnih novotvorina u 3. godini, isključujući nemelanomske karcinome kože, bila je slična u skupinama liječenima LI režimom belatacepta i ciklosporinom te povišena u skupini liječenoj MI režimom belatacepta. PTLD se učestalije javljao u skupinama liječenima belataceptom nego u skupini liječenoj ciklosporinom (vidjeti dio 4.4). Nemelanomski karcinomi kože bili su rjeđi uz LI režim belatacepta nego uz ciklosporin i MI režim belatacepta.

Tablica 3: Zloćudne bolesti u terapijskim skupinama (%)

 

 

Do 1. godine

 

Do 3. godine*,**

 

Belatacept

Belatacept

Ciklosporin

Belatacept

Belatacept

Ciklosporin

 

MI

LI

N= 476

MI

LI

N= 476

 

N= 477

N= 472

 

N= 477

N= 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Bilo koja

3,4

1,9

3,4

8,6

5,7

7,1

zloćudna

 

 

 

 

 

 

novotvorina

 

 

 

 

 

 

Nemelanomski

1,0

0,2

1,5

4,2

1,5

3,6

karcinom kože

 

 

 

 

 

 

Zloćudne

2,3

1,7

1,9

4,4

4,2

3,6

novotvorine

 

 

 

 

 

 

isključujući

 

 

 

 

 

 

nemelanomski

 

 

 

 

 

 

karcinom kože

 

 

 

 

 

 

PTLD

0,8

0,8

0,2

1,7

1,3

0,6

 

 

 

 

 

 

 

Zloćudne bolesti

1,5

0,8

1,7

2,7

3,2

3,4

isključujući

 

 

 

 

 

 

nemelanomski

 

 

 

 

 

 

karcinom kože i

 

 

 

 

 

 

PTLD

 

 

 

 

 

 

*Medijan praćenja, osim u slučaju PTLD-a, u svim ispitivanjima zajedno iznosio je 1092 dana u svakoj terapijskoj skupini. **Medijan praćenja PTLD-a u svim ispitivanjima zajedno iznosio je 1199 dana za MI, 1206 dana za LI i 1139 dana za ciklosporin.

U 3 ispitivanja (jednom ispitivanju Faze II i dva ispitivanja Faze III, Ispitivanju 1 i Ispitivanju 2), kumulativna učestalost PTLD-a bila je viša u bolesnika liječenih belataceptom u preporučenom režimu doziranja (LI) (1,3%; 6/472) nego u bolesnika liječenih ciklosporinom (0,6%; 3/476), a najviša je bila u skupini liječenoj belataceptom prema MI režimu (1,7%; 8/477). U 9 od 14 slučajeva PTLD-a u bolesnika liječenih belataceptom zahvaćen je bio središnji živčani sustav; u promatranom razdoblju, 8 od 14 slučajeva imalo je smrtni ishod (u 6 tih slučajeva sa smrtnim ishodom zahvaćen je bio središnji živčani sustav). U 3 od 6 slučajeva PTLD koji se javio pri liječenju belataceptom prema LI režimu zahvatio je središnji živčani sustav i imao smrtni ishod.

Bolesnici seronegativni na EBV koji su primali imunosupresive imali su osobito povišen rizik od PTLD-a (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). U kliničkim ispitivanjima, primatelji presađenog organa liječeni betalaceptom s EBV seronegativnim statusom imali su povišen rizik od PTLD-a u usporedbi s onima koji su bili seropozitivni na EBV (7,7% ili 7/91 seronegativnih nasuprot 0,7% ili 6/810 seropozitivnih). Pri preporučenom režimu doziranja belatacepta u 404 primatelja pozitivna na EBV dogodila su se 4 slučaja PTLD-a (1,0%); u 2 od tih slučajeva bio je zahvaćen središnji živčani sustav.

Tijekom dugoročnog nastavka ispitivanja, zloćudne bolesti (uključujući PTLD) prijavljene su u 10,3%, 8,4% i 14,7% bolesnika u skupini koja je primala belatacept MI režim, belatacept LI režim odnosno ciklosporin u Ispitivanju 1; te u 19,2%, 13,3% i 16,1% bolesnika u skupini koja je primala belatacept MI režim, belatacept LI režim odnosno ciklosporin u Ispitivanju 2. Slučajevi PTLD-a razlikovali su se prema serološkom statusu. U Ispitivanju 1 prijavljen je jedan dodatan slučaj PTLD-a u skupini liječenoj ciklosporinom, u bolesnika koji je u trenutku presađivanja bio seropozitivan na EBV. U Ispitivanju 2 je među bolesnicima koji su u trenutku presađivanja bili seropozitivni na EBV zabilježen po jedan slučaj PTLD-a u svakoj od tri terapijske skupine. Među bolesnicima iz Ispitivanja 2 koji su u trenutku presađivanja bili seronegativni na EBV (za koje se primjena belatacepta ne preporučuje) zabilježena su tri slučaja PTLD-a u skupini koja je primala belatacept

LI režim te nijedan u skupinama koje su primale belatacept MI režim odnosno ciklosporin.

Infekcije

Učestalosti infekcija u 1. i 3. godini po terapijskoj skupini prikazane su u tablici 4. Ukupna učestalost tuberkulozne infekcije i herpetične infekcije koja nije bila ozbiljna bila je viša uz primjenu režima

belatacepta nego uz primjenu ciklosporina. Tuberkuloza se u većine slučajeva razvila u bolesnika koji su u to vrijeme ili prethodno živjeli u zemljama s visokom prevalencijom tuberkuloze (vidjeti dio 4.4). Ukupna učestalost infekcije polioma virusom i gljivicama bila je brojčano niža u skupini liječenoj LI režimom belatacepta nego u skupinama liječenima MI režimom belatacepta ili ciklosporinom.

U sklopu kliničkog programa za belatacept u 2 bolesnika je dijagnosticiran PML. Jedan smrtni slučaj zbog PML-a zabilježen je u primatelja bubrežnog presatka liječenog MI režimom belatacepta, antagonistom IL-2 receptora, MMF-om i kortikosteroidima tijekom 2 godine u ispitivanju Faze III. Drugi slučaj PML-a bio je zabilježen u primatelja presatka jetre u ispitivanju Faze II koji je 6 mjeseci primao pojačani MI režim belatacepta, MMF u dozama višima od preporučene i kortikosteroide (vidjeti dio 4.4).

Infekcije koje zahvaćaju središnji živčani sustav bile su učestalije u skupini liječenoj MI režimom belatacepta (8 slučajeva, uključujući ranije opisani slučaj PML-a; 1,7%) nego u skupini liječenoj LI režimom belatacepta (2 slučaja, 0,4%) i skupini liječenoj ciklosporinom (jedan slučaj; 0,2%). Najčešća infekcija središnjeg živčanog sustava bila je kriptokokni meningitis.

Tablica 4: Infekcije po terapijskim skupinama (%)

 

 

Do 1. godine

 

 

Do 3. godine*

 

Belatacept

Belatacept

Ciklosporin

Belatacept

Belatacept

Ciklosporin

 

MI

LI

N= 476

MI

LI

N= 476

 

N= 477

N= 472

 

N= 477

N= 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

70,7

71,8

73,7

79,2

82,0

80,6

infestacije

 

 

 

 

 

 

Ozbiljne infekcije

26,8

23,3

27,3

35,8

33,5

37,8

 

 

 

 

 

 

 

Virusne infekcije

26,4

25,0

27,7

38,8

39,0

36,1

 

 

 

 

 

 

 

CMV

11,1

11,9

13,7

13,8

13,8

14,7

Polioma

4,8

2,3

4,8

6,3

3,8

5,7

virus

 

 

 

 

 

 

Herpes

8,0

6,6

6,1

15,5

14,2

10,7

Gljivične infekcije

13,8

11,0

15,1

22,9

16,7

20,6

 

 

 

 

 

 

 

Tuberkuloza

0,4

0,4

0,2

1,3

1,3

0,2

*Medijan trajanja izloženosti u svim ispitivanjima zajedno iznosio je 1092 dana u svakoj terapijskoj skupini.

Tijekom dugoročnog nastavka ispitivanja, ozbiljne infekcije nastupile su u 30,3% i 23,5% bolesnika u skupini koja je primala belatacept MI režim, odnosno belatacept LI režim, i u 27,2% bolesnika u skupini koja je primala ciklosporin u Ispitivanju 1; te u 35,6% i 38,1% bolesnika u skupini koja je primala belatacept MI režim, odnosno belatacept LI režim i u 37,9% bolesnika u skupini koja je primala ciklosporin u Ispitivanju 2. U skupini koja je primala ciklosporin prijavljen je jedan slučaj PML-a (Ispitivanje 1) 82 mjeseca nakon presađivanja (više od 56 dana nakon prekida terapije).

Tromboza presatka

U ispitivanju Faze III u primatelja bubrega s darivatelja prema proširenim kriterijima (ECD) (Ispitivanje 2), tromboza presatka češće se javljala u skupinama liječenima belataceptom (4,3% za MI i 5,1% za LI režim) nego ciklosporinom (2,2%). U drugom ispitivanju Faze III u primatelja bubrega od živih darivatelja te preminulih donora prema standardnim kriterijima (Ispitivanje 1), incidencija tromboze presatka bila je 2,3% uz MI režim i 0,4% uz LI režim, nasuprot 1,8% uz ciklosporin. U ispitivanju Faze II bila su 2 slučaja tromboze presatka, jedan u skupini liječenoj MI režimom i jedan u skupini liječenoj LI režimom belatacepta (incidencija 1,4% u obje skupine), nasuprot 0 slučajeva u skupini liječenoj ciklosporinom. Tromboza presatka općenito bi rano nastupila i uglavnom rezultirala gubitkom presatka.

Reakcije povezane s infuzijom

Do 3. godine nisu bile zabilježene anafilaksija ili preosjetljivost povezane s lijekom.

Akutne reakcije povezane s infuzijom (reakcije koje nastaju u roku od jednoga sata nakon infuzije) nastale su u 5,5% bolesnika u skupini liječenoj MI režimom belatacepta i u 4,4% bolesnika liječenih LI režimom belatacepta do 3. godine. Najčešće zabilježene akutne reakcije povezane s infuzijom u kombiniranim režimima s belataceptom bile su hipotenzija, hipertenzija, crvenilo i glavobolja. U većine slučajeva nisu bile ozbiljne, imale su blagi do umjereni intenzitet i nisu se ponavljale. Kada se belatacept usporedio s infuzijama placeba, nije bilo razlike u učestalosti događaja (infuzije placeba primijenile su se u 6. i 10. tjednu LI režima belatacepta zbog maskiranja MI i LI režima).

Imunogeničnost

Protutijela usmjerena protiv molekule belatacepta utvrđivala su se u 796 primatelja presađenog bubrega (od kojih je 551 liječen najmanje 3 godine) u dva ispitivanja Faze III. Dodatno 51 bolesnik liječio se u prosjeku 7 godina u dugotrajnom produžetku ispitivanja Faze II. Razvoj protutijela na belatacept nije bio povezan s promijenjenim klirensom belatacepta.

Ukupno je 45 od 847 bolesnika (5,3%) razvilo protutijela tijekom liječenja belataceptom. U pojedinačnim ispitivanjima postotak bolesnika s protutijelima kretao se u rasponu od 4,5% i 5,2% u ispitivanjima Faze III do 11,8% u dugotrajnom produžetku ispitivanja Faze II. Međutim, normalizirana učestalost imunogeničnosti tijekom trajanja izloženosti dosljedno je iznosila 2,0 do 2,1 na 100 bolesnik-godina u tri ispitivanja. U 153 bolesnika pregledanih na protutijela najmanje 56 dana (približno 7 poluvremena) nakon prestanka primjene belatacepta, još je 10 (6,5%) razvilo protutijela. Titar protutijela općenito je bio nizak, obično nije dugo trajao i često je prestajao biti mjerljiv s nastavkom liječenja.

Da bi se procijenila prisutnost neutralizirajućih protutijela, napravio se in vitro test kojim su ispitani uzorci 29 bolesnika u kojih je potvrđeno aktivno vezanje za modificiranu regiju molekule antigena 4 povezanog s citotoksičnim T limfocitima (CTLA-4); pokazalo se da 8 (27,6%) bolesnika ima neutralizirajuća protutijela. Klinička važnost takvih protutijela nije jasna.

Autoimunost

Autoimuni događaji u svim ključnim kliničkim ispitivanjima nisu bili česti i zabilježeni su do 3. godine u 1,7% bolesnika u skupinama liječenima MI režimom belatacepta, 1,7% u skupinama liječenima LI režimom belatacepta i 1,9% u skupinama liječenima ciklosporinom. Jedan bolesnik koji je primao MI režim belatacepta razvio je Guillian-Barréov sindrom, koji je doveo do prekida liječenja i nakon toga se povukao. Općenito mali broj zabilježenih slučajeva u kliničkim ispitivanjima ukazuje na to da se rizik od razvoja autoimunih događaja ne povećava s dužim trajanjem izloženosti bolesnika belataceptu.

Tijekom dugoročnog nastavka ispitivanja, autoimuni događaji nastupili su u 2,6% i 3,0% bolesnika u skupini koja je primala belatacept MI odnosno LI režim i u 3,7% bolesnika u skupini koja je primala ciklosporin u Ispitivanju 1; te u 5,8% i 3,5% bolesnika u skupini koja je primala belatacept MI odnosno LI režim i u 0% bolesnika u skupini koja je primala ciklosporin u Ispitivanju 2.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Primjena jednokratnih doza do 20 mg/kg nije imala vidljive toksične učinke. U slučaju predoziranja preporučuje se pratiti bolesnika zbog znakova ili simptoma nuspojava i uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA28.

Belatacept, selektivni blokator kostimulacije, topivi je fuzijski protein koji se sastoji od modificirane izvanstanične domene antigena 4 ljudskog citotoksičnog T limfocita (CTLA-4) spojene s dijelom (hinge-CH2-CH3 domene) Fc domene ljudskog imunoglobulinskog G1 protutijela. Belatacept se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK u sustavu ekspresije stanica sisavaca. U regiji vezanja liganda na CTLA-4 zamijenjene su dvije aminokiseline (L104 u E; A29 u Y).

Mehanizam djelovanja

Belatacept se veže za CD80 i CD86 na stanicama koje predočuju antigen. Posljedično, belatacept blokira CD28 posredovanu kostimulaciju T-stanica, inhibirajući njihovu aktivaciju. Aktivirane T- stanice glavni su posrednici imunološkog odgovora na presađeni bubreg. Belatacept, prilagođeni oblik CTLA4-Ig, veže se za CD80 i CD86 većim afinitetom nego prekursorna CTLA4-Ig molekula iz koje potječe. Taj povećani afinitet osigurava razinu imunosupresije koja je neophodna za sprječavanje imunološki posredovanog zatajenja presatka i gubitka njegove funkcije.

Farmakodinamički učinci

U kliničkom je ispitivanju nakon početne primjene belatacepta bilo opaženo približno 90% zasićenosti CD86 receptora na površini stanica koje predočuju antigene u perifernoj krvi. Tijekom 1. mjeseca nakon presađivanja organa zadržalo se 85% zasićenosti CD86. Do 3. mjeseca nakon presađivanja organa uz preporučeni režim doziranja, razina zasićenosti CD86 održala se na približno 70%, a u 12. mjesecu na približno 65%.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanja 1 i 2: ispitivanja Faze III u primatelja bubrežnog presatka

Djelotvornost i sigurnost primjene belatacepta u sklopu imunosupresivnog režima nakon presađivanja bubrega procjenjivale su se u dva randomizirana, djelomično slijepa, multicentrična ispitivanja u trajanju od 3 godine s primarnom završnom točkom specificiranom u 1. godini. Ta su ispitivanja uspoređivala dva režima doziranja belatacepta (MI i LI) s ciklosporinom u primatelja organa s darivatelja prema standardnim kriterijima (Ispitivanje 1) i proširenim kriterijima (Ispitivanje 2). Svi su bolesnici primali baziliksimab, MMF i kortikosteroide. Intenzivniji režim (MI), koji je uključivao veće doze i učestalije doziranje tijekom prvih 6 mjeseci nakon presađivanja organa, rezultirao je dvostruko većom izloženošću belataceptu od manje intenzivnog (LI) režima od 2. do 7. mjeseca nakon presađivanja organa. Djelotvornost MI i LI režima je bila slična, dok je LI režim imao bolji ukupni sigurnosni profil. Stoga se preporučuje doza belatacepta kakva se primjenjuje u LI režimu doziranja.

Ispitivanje 1: Primatelji bubrega sa živih darivatelja i preminulih donora prema standardnim kriterijima

Organi darivatelja koji zadovoljavaju standardne kriterije definirani su kao organi sa živih darivatelja ili preminulih donora s očekivanim trajanjem hladne ishemije < 24 sata koji ne zadovoljavaju definiciju darivatelja organa prema proširenim kriterijima. U ispitivanje 1 nisu bili uključeni

(1) primatelji koji su prvi puta podvrgnuti presađivanju i čiji je trenutni PRA bio ≥ 50%; (2) primatelji podvrgnuti ponovnom presađivanju čiji je trenutni PRA bio ≥ 30%; (3) primatelji u kojih je prethodni gubitak presatka bio posljedica akutnog odbacivanja te primatelji s pozitivnim nalazom na limfocitotoksičnost T-stanica u testu križne reakcije.

U to je ispitivanje bilo uključeno 666 bolesnika, koji su bili randomizirani i presađen im je organ; 219 je primalo MI režim belatacepta, 226 je primalo LI režim belatacepta, a 221 je primao ciklosporin. Medijan dobi iznosio je 45 godina; 58% darovanih organa poteklo je od živih bolesnika; u

3% slučajeva radilo se o ponovnom presađivanju organa; 69% ispitivane populacije činili su muškarci; 61% bolesnika bili su bijelci, 8% crnci/Afroamerikanci, a 31% bolesnika svrstano je u druge rasne kategorije; 16% ispitanika imalo je PRA ≥ 10%, a 41% imalo je 4 do 6 nepodudarnih humanih leukocitnih antigena.

Doza kortikosteroida koja se primjenjivala u svim ispitivanim skupinama postupno se smanjivala tijekom prvih 6 mjeseci nakon presađivanja. Medijan doze kortikosteroida koja se primjenjivala s preporučenim režimom liječenja belataceptom iznosio je 20 mg do 1. mjeseca, 12 mg do 3. mjeseca odnosno 10 mg do 6. mjeseca.

Ispitivanje 2: Primatelji organa darivatelja prema proširenim kriterijima

Darivatelji prema proširenim kriterijima definirani su kao umrli darivatelji koji zadovoljavaju najmanje jedan od sljedećih kriterija: (1) dob darivatelja ≥ 60 godina; (2) dob darivatelja ≥ 50 godina i druge istovremeno prisutne bolesti (≥ 2 sljedeće bolesti: moždani udar, hipertenzija, serumski kreatinin > 1,5 mg/dl); (3) darivanje nakon srčane smrti ili (4) očekivano trajanje hladne ishemije ≥ 24 sata. U ispitivanje 2 nisu bili uključeni primatelji čiji je trenutni PRA bio ≥ 30%, primatelji u kojih je organ ponovno presađen te primatelji s pozitivnim nalazom na limfocitotoksičnost T-stanica u testu križne reakcije.

Ovo je ispitivanje uključilo 543 bolesnika, koji su bili randomizirani i presađen im je organ; 184 je primalo belatacept prema MI režimu, 175 je primalo belatacept prema LI režimu, a 184 je primalo ciklosporin. Medijan dobi iznosio je 58 godina; 67% ispitivane populacije bili su muškarci;

75% bolesnika bili su bijelci, 13% crnci/Afroamerikanci, a 12% bolesnika svrstano je u druge rasne kategorije; 3% ispitanika imalo je PRA ≥ 10%, a 53% imalo je 4 do 6 nepodudarnih humanih leukocitnih antigena.

Doza kortikosteroida koja se primjenjivala u svim ispitivanim skupinama postupno se smanjivala tijekom prvih 6 mjeseci nakon presađivanja. Medijan doze kortikosteroida koja se primjenjivala s preporučenim režimom liječenja belataceptom iznosio je 21 mg do 1. mjeseca, 13 mg do 3. mjeseca odnosno 10 mg do 6. mjeseca.

Tablica 5 prikazuje rezultate za LI režim belatacepta u usporedbi s ciklosporinom prema primarnim mjerama ishoda djelotvornosti: smrt i gubitak presatka, kompozitno oštećenje bubrega i akutno odbacivanje (definirano kao klinički sumnjivo biopsijom potvrđeno akutno odbacivanje). Preživljenje bolesnika i presatka bilo je slično u skupinama koje su primale belatacept i onima koje su primale ciklosporin. Manje je bolesnika postiglo složenu mjeru ishoda oštećenja funkcije bubrega i prosječni je GFR bio viši uz belatacept nego ciklosporin.

Akutno odbacivanje bilo je češće uz belatacept nego uz ciklosporin u Ispitivanju 1, dok je u Ispitivanju 2 bilo jednako često uz belatacept i ciklosporin. Približno 80% epizoda akutnog odbacivanja zabilježeno je do 3. mjeseca, dok su nakon 6. mjeseca bile rjeđe. U Ispitivanju 1 je 11/39 akutnih odbacivanja uz belatacept i 3/21 akutnih odbacivanja uz ciklosporin imalo Banff 97 stupanj ≥ IIb do 3. godine. U Ispitivanju 2 je 9/33 akutnih odbacivanja uz belatacept i 5/29 akutnih odbacivanja uz ciklosporin imalo Banff 97 stupanj ≥ IIb do 3. godine. Akutno odbacivanje češće je bilo liječeno terapijom koja smanjuje broj limfocita (čimbenik rizika za PTLD; vidjeti dio 4.4) u skupini koja je primala belatacept nego u skupini koja je primala ciklosporin. U oba su ispitivanja u bolesnika s akutnim odbacivanjem do 2. godine, protutijela specifična na darivatelja, što je jedan od kriterija za dijagnozu protutijelima posredovanog odbacivanja, bila prisutna u 6% (2/32, Ispitivanje 2) do

8% (3/39, Ispitivanje 1) u skupini koja je primala belatacept i 20% (4/20, Ispitivanje 1) do 26% (7/27, Ispitivanje 2) u skupini koja je primala ciklosporin do 3. godine. Do 3. su godine recidivi akutnog odbacivanja bili slični u svim skupinama (< 3%), a supkliničko akutno odbacivanje utvrđeno u 1. godini protokolnom biopsijom iznosilo je 5% u obje skupine. U Ispitivanju 1 je 5/39 bolesnika koji su primali belatacept u usporedbi s 1/21 bolesnika koji su primali ciklosporin izgubilo presadak zbog akutnog odbacivanja, dok je 5/39 bolesnika s akutnim odbacivanjem koji su primali belatacept i niti jedan s akutnim odbacivanjem koji je primao ciklosporin umrlo do 3. godine. U Ispitivanju 2 je

5/33 bolesnika koji su primali belatacept i 6/29 bolesnika koji su primali ciklosporin izgubilo presadak zbog akutnog odbacivanja, dok je 5/33 bolesnika s akutnim odbacivanjem organa koji su

primali belatacept i 5/29 bolesnika s akutnim odbacivanjem organa koji su primali ciklosporin umrlo do 3. godine. U oba je ispitivanja prosječni GFR nakon akutnog odbacivanja bila slična u bolesnika liječenih belataceptom i onih liječenih ciklosporinom.

Tablica 5: Ključne mjere djelotvornosti u 1. i 3. godini

 

 

 

Ispitivanje 1: živi

Ispitivanje 2: darivatelji

 

darivatelji i preminuli koji

prema proširenim

 

zadovoljavaju standardne

kriterijima

 

kriterije

 

 

Parametar

Belatacept

Ciklosporin

Belatacept

Ciklosporin

 

LI

 

LI

 

 

N = 226

N = 221

N = 175

N = 184

 

 

 

 

 

Preživljenje bolesnika i presatka

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

1. godina

 

 

 

 

[95% CI]

96,5

93,2

88,6

85,3

 

[94,1-98,9]

[89,9-96,5]

[83,9-93,3]

[80,2-90,4]

3. godina

92,0

88,7

82,3

79,9

[95% CI]

[88,5-95,6]

[84,5-92,9]

[76,6-87,9]

[74,1-85,7]

 

 

 

 

 

Smrt (%)

 

 

 

 

1. godina

1,8

3,2

2,9

4,3

3. godina

4,4

6,8

8,6

9,2

Gubitak presatka (%)

 

 

 

 

1. godina

2,2

3,6

9,1

10,9

3. godina

4,0

4,5

12,0

12,5

% bolesnika sa složenom mjerom

 

 

 

 

ishoda oštećenja bubrega u 1.

54,2

77,9

76,6

84,8

godinia

 

 

 

 

P-vrijednost

< 0,0001

-

< 0,07

-

AR (%)

 

 

 

 

1. godina (%)

17,3

7,2

17,7

14,1

[95% CI]

[12,3-22,2]

[3,8-10,7]

[12,1-23,4]

[9,1-19,2]

3. godina (%)

17,3

9,5

18,9

15,8

[95% CI]

[12,3-22,2]

[5,6-13,4]

[13,1-24,7]

[10,5-21,0]

Prosječni izmjereni GFRb

 

 

 

 

ml/min/1,73 m2

 

 

 

 

1. godina

63,4

50,4

49,6

45,2

2. godina

67,9

50,5

49,7

45,0

Prosječni izračunati GFRc

 

 

 

 

ml/min/1,73 m2

 

 

 

 

1. mjesec

61,5

48,1

39,6

31,8

1. godina

65,4

50,1

44,5

36,5

2. godina

65,4

47,9

42,8

34,9

3. godina

65,8

44,4

42,2

31,5

aUdio bolesnika s izmjerenim GFR< 60 ml/min/1,73 m2 ili sa smanjenjem izmjerenog GFR za ≥ 10 ml/min/1,73 m2 od 3. do 12. mjeseca.

bIzmjereni GFR procijenio se pomoću iotalamata samo u 1. i 2. godini.

cIzračunati GFR procijenio se pomoću MDRD formule u 1. mjesecu i 1., 2. i 3. godini

Progresija stadija kronične bolesti bubrega (CKD)

U Ispitivanju 1 je, do 3. godine, prosječni izračunati GFR uz belatacept bio viši za 21 ml/min/1,73 m2 a 10% bolesnika liječenih belataceptom i 20% bolesnika liječenih ciklosporinom doseglo je stadij CKD 4/5 (GFR < 30 ml/min/1,73 m2). U Ispitivanju 2 je, do 3. godine, prosječni izračunati GFR uz belatacept bio viši za 11 ml/min/1,73 m2 a 27% bolesnika liječenih belataceptom i 44% bolesnika liječenih ciklosporinom doseglo je stadij CKD 4/5 (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Kronična nefropatija presatka (CAN)/intersticijska fibroza i tubularna atrofija (IFTA)

Prevalencija CAN/IFTA u 1. godini Ispitivanja 1 i 2 bila je numerički niža uz belatacept nego uz ciklosporin (~ 9,4% odnosno 5%).

Novonastala šećerna bolest i krvni tlak

U unaprijed zadanoj analizi objedinjenih podataka iz Ispitivanja 1 i 2 u 1. godini incidencija novonastale šećerne bolesti (NODM), definirane kao uzimanje antidijabetičkog lijeka ≥ 30 dana ili ≥ 2 vrijednosti glukoze u plazmi natašte > 126 mg/dl (7,0 mmol/l) nakon presađivanja, iznosila je 5% uz belatacept i 10% uz ciklosporin. U 3. godini incidencija NODM iznosila je 8% uz belatacept i 10% uz ciklosporin.

U Ispitivanjima 1 i 2 u 1. i 3. godini belatacept je, u usporedbi s ciklosporinom, bio povezan sa 6 do 9 mm Hg nižim prosječnim sistoličkim krvnim tlakom, približno 2 do 4 mm Hg nižim prosječnim dijastoličkim krvnim tlakom te manjom uporabom antihipertenzivnih lijekova.

Dugoročan nastavak u Ispitivanju 1 i Ispitivanju 2

Ukupno je 321 bolesnik liječen belataceptom (MI režim: 155 i LI režim: 166) i 136 bolesnika liječenih ciklosporinom završilo 3 godine liječenja u Ispitivanju 1 i ušlo u 4-godišnji dugoročni otvoreni nastavak (do ukupno 7 godina liječenja). Liječenje je tijekom dugoročnog nastavka prekinuo veći broj bolesnika u skupini liječenoj ciklosporinom (32,4%) nego i u jednoj skupini liječenoj belataceptom (17,4% uz MI režim i 18,1% uz LI režim). Ukupno je 217 bolesnika liječenih belataceptom (MI režim: 104 i LI režim: 113) i 87 bolesnika liječenih ciklosporinom završilo 3 godine liječenja u Ispitivanju 2 i ušlo u 4-godišnji dugoročni otvoreni produžetak (do ukupno 7 godina liječenja). Liječenje je tijekom dugoročnog nastavka prekinuo veći broj bolesnika u skupini liječenoj ciklosporinom (34,5%) nego i u jednoj skupini liječenoj belataceptom (28,8% uz MI režim i 25,7% uz LI režim).

U usporedbi s ciklosporinom, ukupno preživljenje bolesnika i presatka ocijenjeno na temelju procijenjenih vrijednosti omjera hazarda (HR) (za smrt ili gubitak presatka) iz ad hoc Coxove regresijske analize bilo je dulje u bolesnika liječenih belataceptom u ispitivanju 1, HR: 0,588 (95% CI: 0,356 – 0,972) za skupinu koja je primala MI režim i HR: 0,585 (95% CI: 0,356 – 0,961) za skupinu koja je primala LI režim te usporedivo u svim terapijskim skupinama u Ispitivanju 2, HR: 0,932 (95% CI: 0,635 – 1,367) za skupinu koja je primala MI režim i HR: 0,944 (95% CI: 0,644 – 1,383) za skupinu koja je primala LI režim). Ukupan udio bolesnika koji su umrli ili izgubili presadak u Ispitivanju 1 bio je manji među bolesnicima liječenima belataceptom (MI režim: 11,4%; LI režim: 11,9%) nego među onima koji su primali ciklosporin (17,6%). Ukupan udio bolesnika koji su umrli ili izgubili presadak u Ispitivanju 2 bio je usporediv u svim terapijskim skupinama (29,3% uz MI režim, 30,9% uz LI režim te 28,3% uz ciklosporin). U ispitivanju 1 smrtni je ishod zabilježen u

7,8% bolesnika u skupini kaja je primala MI režim, 7,5% bolesnika u skupini koja je primala LI režim i 11,3% bolesnika u skupini koja je primala ciklosporin, dok je gubitak presatka zabilježen u 4,6%, 4,9% odnosno 7,7% bolesnika. U ispitivanju 2 smrtni je ishod zabilježen u 20,1% bolesnika koji su primali MI režim, 21,1% bolesnika koji su primali LI režim i 15,8% bolesnika koji su primali ciklosporin, dok je gubitak presatka zabilježen u 11,4%, 13,1% odnosno 15,8% bolesnika. Veći udio smrtnih ishoda u skupini koja je primala LI režim u Ispitivanju 2 prvenstveno je bio posljedica novotvorina (MI režim: 3,8%; LI režim: 7,1%; ciklosporin: 2,3%).

Viši izračunati GFR koji je tijekom prve 3 godine primijećen u bolesnika liječenih belataceptom u odnosu na one liječene ciklosporinom održao se i tijekom dugoročnog nastavka. U ispitivanju 1, srednja vrijednost izračunatog GFR-a nakon 7 godina iznosila je 74,0 ml/min/1,73 m2 uz belatacept MI režim, 77,9 ml/min/1,73 m2 uz belatacept LI režim te 50,7 ml/min/1,73 m2 uz ciklosporin. U ispitivanju 2, srednja vrijednost izračunatog GFR-a nakon 7 godina iznosila je 57,6 ml/min/1,73 m2 uz belatacept MI režim, 59,1 ml/min/1,73 m2 uz belatacept LI režim te 44,6 ml/min/1,73 m2 uz ciklosporin. Analiziralo se vrijeme do smrti, gubitka presatka ili vrijednosti

GFR-a < 30 ml/min/1,73 m2 tijekom 7-godišnjeg razdoblja: u Ispitivanju 1 je među bolesnicima u skupinama liječenima belataceptom primijećeno smanjenje rizika od smrti, gubitka presatka ili vrijednosti GFR-a < 30 ml/min/1,73 m2 za približno 60% u odnosu na bolesnike randomizirane za primanje ciklosporina. U Ispitivanju 2 primijećeno je smanjenje tog rizika za približno 40% u bolesnika u skupinama liječenima belataceptom u odnosu na one randomizirane za primanje ciklosporina.

Faza II ispitivanja kod presađivanja jetre

Provedeno je jedno randomizirano, multicentrično, kontrolirano ispitivanje belatacepta Faze II u de novo primatelja ortotopičnog presatka jetre. Ukupno je 250 ispitanika bilo randomizirano u jednu od 5 terapijskih skupina (3 su primale belatacept, a 2 takrolimus). Doze belatacepta je u ovom ispitivanju bila viša u sve tri skupine koje su primale belatacept nego u skupinama koje su primale belatacept u Fazi II i III ispitivanja bubrežnog presatka.

Povećana smrtnost i gubitak presatka primijećen je u skupini koja je primala LI režim belatacepta

i MMF, dok je u skupini koja je primala MI režim belatacepta i MMF bila povećana samo smrtnost. Nije se utvrdio nikakav obrazac u uzrocima smrti. Postojala je veća učestalost virusnih i gljivičnih infekcija u skupinama koje su primale belatacept nego u onima koje su primale takrolimus. Međutim, nije bilo razlike u ukupnoj učestalosti ozbiljnih infekcija u svim terapijskim skupinama (vidjeti

dio 4.4).

Stariji bolesnici

U jednom ispitivanju Faze II i dva ispitivanja Faze III bubrežnog presatka bilo je dvjesto sedamnaest (217) bolesnika u dobi od 65 ili više godina koji su primali belatacept.

Djelotvornost i sigurnost primjene u starijih bolesnika pokazala se sukladnom onoj u ukupne ispitivane populacije na temelju preživljenja bolesnika i presatka, funkcije bubrega i akutnog odbacivanja.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka belatacepta u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u presađivanju bubrega (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Farmakokinetika belatacepta činila se usporedivom u bolesnika s bubrežnim presatkom i zdravih ispitanika. Farmakokinetika belatacepta bila je linearna i izloženost belataceptu se u zdravih ispitanika proporcionalno povećala nakon jednokratne doze od 1 do 20 mg/kg primijenjene intravenskom infuzijom. Prosječne vrijednosti (raspon) farmakokinetičkih parametara belatacepta nakon višestrukih intravenskih infuzija doze od 5 odnosno 10 mg/kg u ispitanika s bubrežnim presatkom bile su sljedeće: terminalni poluvijek, 8,2 (3,1-11,9) odnosno 9,8 (6,1-15,1) dana; sistemski klirens 0,51 (0,33-0,75) odnosno 0,49 (0,23-0,70) ml/h/kg; i volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže 0,12 (0,09-0,17) odnosno 0,11 (0,067-0,17) l/kg. Kod režima doziranja u preporučenim dozama, serumske koncentracije općenito su postizale stanje dinamičke ravnoteže do 8. tjedna u početnoj fazi nakon presađivanja i do 6. mjeseca u fazi održavanja. U 1., 4. odnosno 6. mjesecu nakon presađivanja, prosječne (raspon) najniže koncentracije belatacepta bile su 22,7 (11,1-45,2), 7,6 (2,1-18,0) odnosno 4,0 (1,5-6,6) μg/ml.

Distribucija

Analiza populacijske farmakokinetike u 944 bolesnika s bubrežnim presatkom do 1. godine nakon presađivanja pokazala je da belatacept ima sličnu farmakokinetiku u različitim vremenskim razdobljima nakon presađivanja. Najniža koncentracija belatacepta dosljedno se održavala do 5 godina nakon presađivanja. Sistemsko nakupljanje belatacepta bilo je minimalno nakon višestrukih infuzija doza od 5 ili 10 mg/kg svaka 4 tjedna u bolesnika s bubrežnim presatkom. Indeks nakupljanja belatacepta u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 1,1.

Eliminacija

Analize populacijske farmakokinetike u bolesnika s bubrežnim presatkom pokazale su trend povećanja klirensa belatacepta s povećanjem tjelesne težine. Nisu bili utvrđeni nikakvi klinički važni učinci dobi, spola, rase, funkcije bubrega (izračunati GFR), šećerne bolesti ili istovremene dijalize na klirens belatacepta.

Nema dostupnih podataka o bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre.

5.3.Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Belatacept djeluje slabije u glodavaca od abatacepta, fuzijskog proteina koji se razlikuje od belatacepta u dvije aminokiseline u CD80/86 domenama vezanja. Zbog sličnosti strukture i mehanizma djelovanja abatacepta i belatacepta te jačeg djelovanja abatacepta u glodavaca, abatacept se koristio kao djelatniji homolog belatacepta u glodavaca. Stoga su neklinička ispitivanja provedena s abataceptom, uz ispitivanja provedena s belataceptom, upotrijebljena kao potpora sigurnosti belatacepta.

Abatacept nije pokazao mutagenost ili klastogenost u bateriji in vitro ispitivanja. U ispitivanju kancerogenosti u miša bila je povećana incidencija malignih limfoma i tumora mliječnih žlijezda (u ženki). Povećana incidencija limfoma i tumora mliječnih žlijezda primijećena u miševa liječenih abataceptom mogla je biti povezana sa smanjenom kontrolom virusa mišje leukemije i virusa mišjeg tumora mliječnih žlijezda u prisutnosti dugotrajne imunomodulacije. U ispitivanju toksičnosti belatacepta u trajanju od 6 mjeseci i abatacepta u trajanju od 1 godine u makaki majmuna nije bila primijećena značajna toksičnost. Reverzibilni farmakološki učinci sastojali su se od minimalnog smanjenja serumskog IgG i minimalne do teške limfoidne deplecije germinalnih centara u slezeni i/ili limfnim čvorovima. Niti u jednom ispitivanju nije dokazana pojava limfoma ili preneoplastičkih morfoloških promjena. To je bilo usprkos tome što je u ispitivanju abatacepta bio prisutan virus, limfokriptovirus, za koji se zna da uzrokuje ove lezije u imunosuprimiranih majmuna unutar vremenskog okvira u kojem su provedena ta ispitivanja. U ispitivanju belatacepta nije bio utvrđen virusni status, no kako je ovaj virus čest u majmuna, najvjerojatnije je bio prisutan i u ovih majmuna. Belatacept nije imao neželjene učinke na plodnost mužjaka i ženki štakora. Nije imao teratogeno djelovanje kad se primjenjivao trudnim ženkama štakora u dozama do 200 mg/kg na dan i trudnim ženkama kunića u dozi do 100 mg/kg na dan, što je predstavljalo približno 16 odnosno 19 puta veću izloženost povezanu s maksimalnom preporučenom dozom od 10 mg/kg u ljudi (MRHD) na temelju AUC. Belatacept koji se svakodnevno primjenjivao ženkama štakora tijekom gestacije i cijelog razdoblja laktacije bio je povezan s infekcijama u malom postotku okota pri svim veličinama doza

(≥ 20 mg/kg, ≥ 3 puta veća izloženost nego uz MRHD na temelju AUC), a nije izazvao nikakve štetne učinke kod potomstva pri dozama do 200 mg/kg koje su predstavljale 19 puta veću izloženost od one uz MRHD na temelju AUC. Pokazalo se da belatacept prelazi placentu u štakora i kunića. Abatacept primijenjen ženkama štakora svaka tri dana tijekom gestacije i cijelog razdoblja laktacije nije izazvao štetne učinke kod potomstva u dozama do 45 mg/kg, što je predstavljalo 3 puta veću izloženost od one uz MRHD od 10 mg/kg na temelju AUC. Međutim, pri dozi od 200 mg/kg, odnosno 11 puta većoj izloženosti od one uz MRHD, bile u opažene promjene u imunološkoj funkciji potomstva koje su se sastojale od deveterostruko povećanog odgovora protutijela ovisnog o T-stanicama u mladih ženki i upale štitne žlijezde u jedne mlade ženke. Nije poznato ukazuju li ovi nalazi na rizik od razvoja autoimune bolesti u ljudi izloženih in utero abataceptu ili belataceptu.

Ispitivanja u štakora izloženih abataceptu pokazala su abnormalnosti imunološkog sustava uključujući nisku incidenciju infekcija koje dovode do smrti (mladi štakori) kao i upalu štitne žlijezde i gušterače (i u mladih i u odraslih štakora). Ispitivanja u odraslih štakora i majmuna nisu dala slične nalaze.

Najvjerojatnije je povećana osjetljivost na oportunističke infekcije primijećena u mladih štakora povezana s izloženošću abataceptu prije razvoja memorijskog odgovora.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

saharoza

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev klorid

natrijev hidroksid (za prilagodbu pH) kloridna kiselina (za prilagodbu pH)

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

NULOJIX se ne smije primjenjivati silikoniziranim štrcaljkama kako bi se izbjeglo stvaranje agregata (vidjeti dio 6.6).

6.3Rok valjanosti

Neotvorene bočice 3 godine

Nakon rekonstitucije

Rekonstituirana otopina se mora odmah prenijeti iz bočice u infuzijsku vrećicu ili bocu.

Nakon razrjeđivanja

Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni otopine za infuziju dokazana je tijekom 24 sata ako se čuva u hladnjaku (2°C - 8°C). S mikrobiološkog stajališta, lijek treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, otopina za infuziju može se čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C) najduže 24 sata. Nakon tih 24 sata otopina za infuziju može se čuvati na temperaturi ispod 25°C najduže 4 sata. Ne zamrzavati.

NULOJIX se mora primijeniti infuzijom u roku od 24 sata od rekonstitucije praška.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C).

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije ili razrjeđivanja vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

NULOJIX je dostupan u bočici od 20 ml (kristalno staklo tip I) s čepom (20 mm siva butilna guma) i zaštitnom kapicom (aluminij). Jedna bočica pakirana je zajedno s polipropilenskom štrcaljkom za jednokratnu uporabu.

Veličine pakiranja: 1 bočica i 1 štrcaljka ili 2 bočice i 2 štrcaljke.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Koristite aseptičnu tehniku za rekonstituciju lijeka u bočicama i razrjeđivanje otopine za primjenu.

Za rekonstituciju otopine u bočicama i dodavanje te otopine infuzijskoj otopini koristite priloženu štrcaljku za jednokratnu uporabu. Tako će se izbjeći stvaranje agregata (vidjeti dio 6.2)

Ne tresite bočice. Tako će se izbjeći stvaranje pjene.

Otopina za infuziju primjenjuje se uz sterilni, nepirogeni filtar s niskim vezanjem proteina (veličina pora od 0,2 µm do 1,2 µm).

Odabir doze i rekonstitucija otopine u bočicama

Izračunajte dozu i potreban broj bočica lijeka NULOJIX. Jedna bočica lijeka NULOJIX sadrži 250 mg belatacepta.

Ukupna doza belatacepta u mg jednaka je tjelesnoj težini bolesnika u kg pomnoženoj s dozom belatacepta u mg/kg (5 ili 10 mg/kg, vidjeti dio 4.2).

Ne preporučuje se prilagođivati dozu lijeka NULOJIX kod promjene tjelesne težine manje od 10%.

Broj potrebnih bočica jednak je dozi belatacepta u mg podijeljenoj s 250 zaokruženo na sljedeći cijeli broj bočica.

Pripremite otopinu u svakoj bočici pomoću 10,5 ml otopine za rekonstituciju.

Volumen potrebne rekontituirane otopine (ml) jednak je ukupnoj dozi belatacepta u mg podijeljenoj s 25.

Praktični opis rekonstitucije otopine u bočicama

Aseptičkom tehnikom, u svakoj bočici pripremite otopinu dodavajući 10,5 ml jednog od otapala (sterilna voda za injekcije, 9 mg/ml (0,9%) otopina natrijevog klorida za injekciju ili 5% otopina glukoze za injekciju), koristeći štrcaljku za jednokratnu uporabu priloženu u pakiranju (kako bi se izbjeglo stvaranje nakupina) i iglu od 18-21G. Štrcaljke imaju oznake za jedinice od 0,5 ml; stoga izračunatu dozu treba zaokružiti na najbližu oznaku od 0,5 ml.

Uklonite aluminijsku zaštitnu kapicu s bočice i obrišite gornju površinu vatom natopljenom alkoholom. Uvedite iglu štrcaljke u bočicu kroz sredinu gumenog čepa. Usmjerite mlaz prema staklenoj stijenci bočice, a ne u prašak. Izvadite iglu i štrcaljku nakon što ste u bočicu dodali 10,5 ml otapala za rekonstituciju.

Da bi se smanjilo stvaranje pjene, nježno kružnim pokretima promućkajte i okrećite sadržaj bočice najmanje 30 sekundi ili dok se prašak potpuno ne otopi. Nemojte tresti bočicu. Iako može zaostati nešto pjene na površini rekonstituirane otopine, u svakoj se bočici nalazi dovoljna količina belatacepta da nadoknadi gubitak kod izvlačenja. Stoga se iz svake bočice može izvući 10 ml otopine belatacepta od 25 mg/ml.

Rekonstituirana otopina treba biti bistra do lagano zamućena i bezbojna do blijedožute boje. Nemojte primjenjivati otopinu ako su prisutne neprozirne čestice, promjena boje ili druge strane čestice. Preporučuje se odmah prenijeti rekonstituiranu otopinu iz bočice u infuzijsku vrećicu ili bocu.

Praktični detalji o rekonstituciji otopine za infuziju

Nakon rekonstitucije , razrijedite lijek do 100 ml otopinom 9 mg/ml (09%) natrijevog klorida za injekciju ili 5% otopinom glukoze za injekciju. Iz 100 ml infuzijske vrećice ili boce (volumen infuzije od 100 ml će, u pravilu, biti prikladan za većinu bolesnika i doza, ali može se primijeniti i ukupni volumen infuzije u rasponu od 50 ml do 250 ml), izvucite volumen 9 mg/ml (0,9%) otopine za injekciju natrijevog klorida ili 5% otopine glukoze za injekciju jednak volumenu (ml je jednak ukupnoj dozi u mg podijeljenoj s 25) rekonstituirane otopine belatacepta potrebne da bi se dala doza i bacite ga. Polako dodajte potrebnu količinu rekonstituirane otopine belatacepta iz svake bočice u infuzijsku vrećicu ili bocu koristeći istu štrcaljku za jednokratnu uporabu koju ste koristili za rekonstituciju praška. Nježno promiješajte spremnik infuzije. Koncentracija belatacepta u infuziji treba biti između 2 mg i 10 mg belatacepta po ml otopine.

Neiskorišteni dio otopine u bočicama mora se baciti u skladu s lokalnim propisima.

Primjena

Kad se rekonstitucija i razrjeđivanje provode u aseptičkim uvjetima, infuziju lijeka NULOJIX treba započeti odmah ili se mora završiti u roku od 24 sata od rekonstitucije praška. Ako se ne primijeni odmah, otopina za infuziju mora se čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C) najviše 24 sata. Otopinu nemojte zamrzavati. Otopina za infuziju može se čuvati najdulje 4 sata od ukupno 24 sata na temperaturi ispod 25°C. Infuzija se mora završiti u roku od 24 sata od rekonstitucije praška. Prije primjene otopine za infuziju treba vizualno pregledati na čestice i promjenu boje. Bacite otopinu ako opazite da sadrži čestice ili da je promijenila boju. Svu potpuno razrijeđenu infuziju treba primijeniti u razdoblju od 30 minuta pomoću seta za infuziju i sterilnog, nepirogenog filtra s niskim vezanjem proteina (veličina pora od 0,2 μm do 1,2 μm). Nakon primjene, preporučuje se isprati intravensku liniju infuzijskom tekućinom kako bi se osigurala primjena potpune doze.

Nemojte čuvati preostalu neiskorištenu otopinu za infuziju za ponovnu primjenu.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/694/001-002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 17. lipnja 2011.

Datum posljednje obnove:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept