Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Numient (levodopa / carbidopa) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N04BA02

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaNumient
ATK šifraN04BA02
Tvarlevodopa / carbidopa
ProizvođačImpax Laboratories Ireland Limited

1.NAZIV LIJEKA

Numient 95 mg/23,75 mg tvrde kapsule s prilagođenim oslobađanjem

Numient 145 mg/36,25 mg tvrde kapsule s prilagođenim oslobađanjem

Numient 195 mg/48,75 mg tvrde kapsule s prilagođenim oslobađanjem

Numient 245 mg/61,25 mg tvrde kapsule s prilagođenim oslobađanjem

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Tvrde kapsule s prilagođenim oslobađanjem od 95 mg/23,75 mg

Svaka kapsula sadrži 95 mg levodope i 23,75 mg karbidope (u obliku hidrata)

Tvrde kapsule s prilagođenim oslobađanjem od 145 mg/36,25 mg

Svaka kapsula sadrži 145 mg levodope i 36,25 mg karbidope (u obliku hidrata)

Tvrde kapsule s prilagođenim oslobađanjem od 195 mg/48,75 mg

Svaka kapsula sadrži 195 mg levodope i 48,75 mg karbidope (u obliku hidrata)

Tvrde kapsule s prilagođenim oslobađanjem od 245 mg/61,25 mg

Svaka kapsula sadrži 245 mg levodope i 61,25 mg karbidope (u obliku hidrata)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrde kapsule s prilagođenim oslobađanjem

Tvrde kapsule s prilagođenim oslobađanjem od 95 mg/23,75 mg

Bijelo tijelo i plava kapa od 18 × 6 mm s otisnutim „IPX066“ i „95“ plavom tintom.

Tvrde kapsule s prilagođenim oslobađanjem od 145 mg/36,25 mg

Svijetlo plavo tijelo i plava kapa od 19 × 7 mm s otisnutim „IPX066“ i „145“ plavom tintom.

Tvrde kapsule s prilagođenim oslobađanjem od 195 mg/48,75 mg

Žuto tijelo i plava kapa od 24 × 8 mm s otisnutim „IPX066“ i „195“ plavom tintom.

Tvrde kapsule s prilagođenim oslobađanjem od 245 mg/61,25 mg

Plavo tijelo i plava kapa od 23 × 9 mm s otisnutim „IPX066“ i „245“ plavom tintom.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje odraslih bolesnika oboljelih od Parkinsonove bolesti.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučuje se doziranje Numienta kroz usta, otprilike svakih 6 sati. Ne preporučuje se doziranje ovog lijeka više od 5 puta na dan.

Svaka jačina kapsule može se primjenjivati sama ili, prema potrebi, u kombinaciji s kapsulama drugih jačina. Primjena ovog lijeka s drugim lijekovima koji sadrže levodopu nije ispitivana.

Pri uvođenju liječenja potrebno je pratiti preporuke za dozu i prilagoditi ju u skladu s kliničkim odgovorom.

Početna doza i titracija u bolesnika koji nisu liječeni levodopom

Početna doza je jedna kapsula koja sadrži 95 mg levodope i 23,75 mg karbidope tri puta dnevno (TID) u prva tri dana; može se povećati na dozu od jedne tvrde kapsule s prilagođenim oslobađanjem koja sadrži 145 mg levodope i 36,25 mg karbidope tri puta dnevno od 4. dana liječenja.

Daljnja povećanja treba individualizirati na temelju kliničkog odgovora. Dnevna doza mora se odrediti pažljivom titracijom. Bolesnike treba održavati na najnižoj potrebnoj dozi kako bi se postigla kontrola simptoma i umanjile nuspojave kao što su diskinezija i mučnina.

Iskustvo s ukupnom dnevnom dozom višom od 1170 mg levodope primijenjenom u bolesnika koji nisu liječeni levodopom je ograničeno.

Prelazak bolesnika s drugih lijekova s trenutnim oslobađanjem koji sadrže levodopu/ inhibitor dopa- dekarboksilaze (DDC) (karbidopa ili benzerazid) na Numient

Zbog farmakokinetičkih svojstava Numienta, doze i učestalost doziranja Numienta nisu izravno međusobno zamjenjivi s drugim lijekovima s trenutnim oslobađanjem koji sadrže levodopu/DDC inhibitor (vidjeti dio 5.2).

Kada bolesnici u početku prelaze s lijekova s trenutnim oslobađanjem koji sadrže levodopu/DDC inhibitor na Numient, za početno doziranje preporučene su smjernice za pretvaranje doze navedene u Tablici 1.

Tablica 1: Smjernice za početni prelazak s lijeka s trenutnim oslobađanjem (IR, engl. immediate release) koji sadrži levodopu/DDC inhibitor na Numient u oboljelih od Parkinsonove bolesti.

Ukupna dnevna doza

Početna ukupna dnevna doza

Preporučena početna

levodope u lijeku s

Numienta

doza Numienta

trenutnim

(levodopa u mg)

 

oslobađanjem koji

 

 

sadrži

 

 

levodopu/inhibitor

 

 

DDC (mg)

 

 

400 do 549

3 tvrde kapsule od

 

 

95 mg/23,75 mg TID

550 do 749

4 tvrde kapsule od

 

 

95 mg/23,75 mg TID

750 do 949

3 tvrde kapsule od

 

 

145 mg/36,25 mg TID

950 do 1249

3 tvrde kapsule

 

 

195 mg/48,75 mg TID

≥ 1250

4 tvrde kapsule

 

 

195 mg/48,75 mg TID

 

 

ili

 

3 tvrde kapsule ×

 

 

245 mg/61,25 mg TID

Kada bolesnici u početku prelaze s lijeka s trenutnim oslobađanjem koji sadrži levodopu/DDC inhibitor i inhibitore katehol-O-metil transferaze (COMT) (kao što je entakapon) na Numient, za početno doziranje preporučene su smjernice za pretvaranje doze navedene u Tablici 2.

Tablica 2: Smjernice za početni prelazak s lijekova s trenutnim oslobađanjem koji sadrže levodopu/ DDC inhibitor i inhibitore katehol-O-metil transferaze (COMT) (kao što je entakapon) na Numient u oboljelih od Parkinsonove bolesti

Ukupna dnevna doza

Početna ukupna dnevnadoza

Preporučena početna doza

levodope (mg) u

Numienta

Numienta

lijeku s trenutnim

(levodopa u mg)

 

oslobađanjem koji

 

 

sadrži levodopu/DDC

 

 

inhibitor /entakapon

 

 

400 do 549

4 tvrde kapsule

 

 

95 mg/23,75 mg TID

550 do 749

2 tvrde kapsule

 

 

245 mg/61,25 mg TID

750 do 949

3 tvrde kapsule

 

 

195 mg/48,75 mg TID

950 do 1249

3 tvrde kapsule

 

 

245 mg/61,25 mg TID

≥ 1250

4 tvrde kapsule

 

 

245 mg/61,25 mg TID

Kada bolesnici prelaze s lijekova koji sadrže levodopu/DDC inhibitor na Numient, potrebno je prilagoditi dozu kako bi se održala dovoljna kontrola simptoma. Ako nije opažena dovoljna kontrola simptoma, učestalost doziranja može se promijeniti s tri puta dnevno na najviše pet puta dnevno. U ispitivanjima bolesnika s uznapredovalom Parkinsonovom bolešću, postoje ograničeni podaci o primjeni doza iznad 2450 mg levodope i 612,5 mg karbidope u obliku Numienta.

Konačna ukupna dnevna doza levodope iz Numienta je otprilike dvostruko veća od konačne ukupne dnevne doze levodope iz tableta s trenutnim oslobađanjem, dok je konačna ukupna dnevna doza levodope iz Numienta otprilike tri puta veća od konačne ukupne dnevne doze levodope iz kombinacije levodope/DDC inhibitora/entakapona.

Bolesnici koji izričito prelaze s drugih lijekova s prilagođenim oslobađanjem koji sadrže levodopu/DDC inhibitor na Numient

Za bolesnike koji se trenutno liječe drugim lijekovima s prilagođenim oslobađanjem koji sadrže levodopu/DDC inhibitor, dostupne su ograničene informacije koje se odnose na prelazak na Numient. Početnu ukupnu dnevnu dozu Numienta opisanu u gore navedenoj Tablici 1 može biti potrebno smanjiti za otprilike 30 % za bolesnike koji izričito prelaze s lijekova s prilagođenim oslobađanjem koji sadrže levodopu/DDC inhibitor na Numient.

Održavanje

Budući da je Parkinsonova bolest progresivna, preporučuju se periodične kliničke procjene. Terapiju se mora individualizirati i prilagoditi svakom bolesniku u skladu sa željenim terapijskim odgovorom.

Dodavanje drugih lijekova za liječenje Parkinsonove bolesti

Levodopa/karbidopa s prilagođenim oslobađanjem se smije primjenjivati zajedno s drugim lijekovima za liječenje Parkinsonove bolesti. Međutim, može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.5).

Prekid terapije

Sporadični slučajevi kompleksa simptoma nalik neuroleptičkom malignom sindromu (NMS) povezuju se sa smanjenjem doze i povlačenjem lijekova koji sadrže levodopu/karbidopu. Bolesnike se mora pažljivo motriti ako je potrebno naglo smanjenje ili prekid uzimanja kapsule lijeka s prilagođenim oslobađanjem koja sadrži levodopu/karbidopu, posebno ako bolesnik prima antipsihotike (vidjeti dio 4.4).

Ako je potrebna opća anestezija, uzimanje kapsule lijeka s prilagođenim oslobađanjem koja sadrži levodopu/karbidopu može se nastaviti sve dok je bolesniku dozvoljeno uzimati lijekove kroz usta. Ako je terapija prekinuta privremeno, uobičajena doza se mora primijeniti čim je bolesnik sposoban uzimati lijekove kroz usta.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze lijeka levodopa/karbidopa s prilagođenim oslobađanjem u starijih bolesnika.

Oštećenje bubrega

Utjecaj bubrežne funkcije na klirens levodope/karbidope ograničen je (vidjeti dio 5.2). Numient nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem bubrega. U bolesnika s teškom bolešću bubrega preporučuje se primjena ovog lijeka uz oprez (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

Numient nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre preporučuje se primjena ovog lijeka uz oprez (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i učinkovitost Numienta u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Numient se mora primijeniti s čašom vode i može se uzimati sa ili bez hrane. Visokokalorični obrok s visokim udjelom masnoće odgađa apsorpciju levodope do dva sata. Nadalje, obroci s visokim udjelom bjelančevina mogu pogoršati klinički odgovor smanjenjem apsorpcije levodope (vidjeti dio 4.5). Zato Numient ne treba uzimati istodobno s obrocima koji sadrže visok udio bjelančevina. Tvrdu kapsulu s prilagođenim oslobađanjem se mora progutati cijelu, a ne žvakati ili drobiti, kako bi se održao učinak prilagođenog oslobađanja lijeka koji sadrži levodopu/karbidopu. Alternativno, za bolesnike koji imaju poteškoća pri gutanju kapsule, ovaj lijek može se primijeniti pažljivim otvaranjem kapsule i posipanjem čitavog sadržaja na malu količinu (npr. 2 velike žlice) mekane hrane kao što je kaša od jabuka, jogurt ili puding. Mješavinu lijeka/hrane mora se progutati u cijelosti i odmah, bez žvakanja i ne smije se pohraniti za buduću primjenu. Ne može se isključiti mogućnost da zagrijavanje može promijeniti svojstva lijeka. Zbog toga se lijek ne smije zagrijavati ni dodavati u toplu hranu.

Proizvodi koji sadrže željezov sulfat moraju se primijeniti odvojeno od levodope/karbidope, s najduljim mogućim vremenskim razmakom između primjena (vidjeti dio 4.5).

4.3Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Glaukom uskog kuta.

-Feokromocitom.

-Istovremena primjena neselektivnih inhibitora monoaminoksidaze (MAO). Primjena tih inhibitora mora se prekinuti najmanje dva tjedna prije uvođenja terapije (vidjeti dio 4.5).

-Ranija anamneza neuroleptičkog malignog sindroma (NMS) i/ili netraumatske rabdomiolize.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Učinci na središnji živčani sustav (SŽS) i mentalni poremećaji

Somnolencija i epizode iznenadnog nastupa sna

Levodopa je povezana sa somnolencijom i epizodama iznenadnog nastupa sna (vidjeti dio 4.7). Iznenadni nastup sna tijekom dnevnih aktivnosti, u nekim slučajevima bez svijesti o tome ili znakova upozorenja, prijavljen je vrlo rijetko. Bolesnici moraju biti obaviješteni o tome i savjetovani da budu oprezni pri upravljanju vozilom ili rukovanju strojevima tijekom liječenja (vidjeti dio 4.7). Bolesnici koji su imali somnolenciju i/ili epizodu iznenadnog nastupa sna moraju se suzdržati od upravljanja vozilom ili rukovanja strojevima. Pored toga, može se razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

Sporadični slučajevi kompleksa simptoma nalik na NMS prijavljeni su u vezi sa smanjenjima doze ili povlačenjem lijekova koji sadrže levodopu/karbidopu. NMS je po život opasan sindrom kojeg karakterizira vrućica ili hipertermija i može biti povezan s rabdomiolizom. Prijavljeni su neurološki nalazi, uključujući ukočenost mišića, nevoljne pokrete, izmijenjenu svijest, promjene mentalnog statusa; drugi poremećaji, kao što su autonomna disfunkcija, tahikardija, tahipneja, znojenje, hipertenzija ili hipotenzija; laboratorijski nalazi, kao što su povišena kreatin fosfokinaza, leukocitoza, mioglobinurija i povišeni mioglobin u serumu. Stoga bolesnike treba pažljivo pratiti kada se doza levodope/karbidope naglo smanjuje ili prekida, naročito ako bolesnik prima antipsihotike (vidjeti dio 4.2).

Mentalni poremećaji

Bolesnici mogu iskusiti nov ili pogoršan mentalni status i promjene u ponašanju, koje mogu biti teške, uključujući psihotično i suicidalno ponašanje tijekom liječenja levodopom ili nakon početka ili povećanja doze levodope. Ovakvo abnormalno razmišljanje i ponašanje može se sastojati od jedne ili više varijacija manifestacija uključujući anksioznost, depresiju, paranoidne ideacije, deluzije, halucinacije, konfuziju, psihotično ponašanje, dezorijentiranost, agresivno ponašanje, agitaciju i delirij.

Bolesnici sa značajnim psihotičnim poremećajem ili anamnezom psihotičnog poremećaja moraju biti oprezno liječeni levodopom/karbidopom zbog rizika od egzacerbacije psihoze. Pored toga, neki lijekovi koji se koriste za liječenje psihoze mogu uzrokovati egzacerbaciju simptoma Parkinsonove bolesti te smanjiti učinkovitost levodope/karbidope. Istodobnu primjenu antipsihotika mora se pažljivo pratiti zbog pogoršanja motoričkih simptoma Parkinsonove bolesti, posebno kod primjene antagonista D2 receptora (vidjeti dio 4.5).

Poremećaji kontrole impulsa

Bolesnike se mora redovito pratiti zbog razvoja poremećaja kontrole impulsa. Bolesnici i njegovatelji moraju biti svjesni da simptomi ponašanja poremećaja kontrole impulsa uključuju patološko kockanje, povećani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje, a može se pojaviti i sindrom poremećene regulacije dopamina u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim liječenjima koja sadrže levodopu. Ako se razviju takvi simptomi, preporučuje se revizija liječenja.

Diskinezija

Lijekovi koji sadrže levodopu izazivaju diskineziju što može zahtijevati prilagodbu liječenja. Karbidopa omogućuje da više levodope dođe do mozga i stvaranje više dopamina povećavajući rizik

od nekih nuspojava SŽS-a, uključujući diskineziju. Preporučuje se pratiti bolesnike zbog pojave ili razvoja diskinezije i u skladu s tim prilagoditi doze levodope/karbidope.

Ortostatska hipotenzija

Levodopa/karbidopa može izazvati ortostatsku hipotenziju. Levodopa/karbidopa mora se oprezno primjenjivati u slučaju istodobne primjene lijekova koji mogu uzrokovati ortostatsku hipotenziju, npr. antihipertenzivnih lijekova.

Glaukom

Bolesnici s kroničnim glaukomom širokog kuta moraju se uz oprez liječiti levodopom/karbidopom pod uvjetom da je intraokularni tlak dobro kontroliran te se bolesnik pažljivo prati zbog promjena intraokularnog tlaka tijekom terapije.

Melanom

Epidemiološka ispitivanja pokazala su da bolesnici s Parkinsonovom bolešću imaju veći rizik (2 do otprilike 6 puta veći) od razvoja melanoma nego opća populacija. Nije jasno je li povećani rizik opažen zbog Parkinsonove bolesti ili drugih faktora, kao što su lijekovi primijenjeni za liječenje Parkinsonove bolesti.

Iz gore navedenih razloga, bolesnicima i liječnicima koji propisuju lijek savjetuje se često i redovno praćenje zbog melanoma kod primjene levodope/karbidope, naročito u bolesnika sa sumnjivim, nedijagnosticiranim kožnim lezijama ili anamnezom melanoma. Preporučuju se periodični pregledi kože koje provode kvalificirane osobe (npr. dermatolozi).

Laboratorijske pretrage

Kod dugotrajnog liječenja levodopom/karbidopom zabilježeni su snižen hemoglobin i hematokrit. Tijekom produljene terapije preporučuje se povremena procjena jetrene, hematopoetske, kardiovaskularne i bubrežne funkcije.

Pripravci s levodopom/karbidopom mogu uzrokovati lažno pozitivan rezultat pretraga na ketonska tijela ako se koristi test traka za određivanje ketonurije. Ova se reakcija ne mijenja zagrijavanjem uzorka mokraće do vrenja. Lažno negativni rezultati mogu se dobiti nakon primjena metoda glukoze oksidaze za glukozuriju.

Posebne populacije

Levodopu/karbidopu treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s ishemijskom bolešću srca, teškom kardiovaskularnom ili plućnom bolešću, bronhalnom astmom, bubrežnom, jetrenom ili endokrinom bolešću, kao i u bolesnika s anamnezom peptičkog ulkusa (zbog mogućnosti hemoragije iz gornjeg gastrointestinalnog trakta) i konvulzija.

U bolesnika s anamnezom infarkta miokarda koji imaju rezidualne atrijske, nodalne ili ventrikularne aritmije mora se uz oprez pristupiti primjeni levodope/karbidope . U takvih se bolesnika, s naročitom pažnjom mora pratiti srčana funkcija tijekom razdoblja početne prilagodbe doze.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Inhibitori monoaminoksidaze

Uzimanje neselektivnih inhibitora monoaminoksidaze mora se prekinuti najmanje 2 tjedna prije uvođenja liječenja kapsulama lijeka s prilagođenim oslobađanjem levodope/karbidope (vidjeti dio 4.3).

Numient se može uzimati istodobno s preporučenom dozom MAO inhibitora, selektivnim za MAO inhibitor tip B, kao što su selegilin i rasagilin. Potvrđena je reakcija između lijeka levodope i MAO inhibitora tip B što naglašava učinke levodope. Kombinacija se može povezati s teškom ortostatskom hipotenzijom.

Dozu levodope možda će trebati smanjiti kada se dodaje inhibitor MAO za tip B. Bolesnike treba održavati na najnižoj dozi potrebnoj za postizanje kontrole simptoma i svođenje štetnih reakcija na najmanju moguću mjeru.

Antagonisti dopaminskih D2 receptora, benzodiazepini i izoniazid

Antagonisti dopaminskih D2 receptora (npr. fenotiazini, butirofenoni, risperidon), benzodiazepini i izoniazid mogu smanjiti terapijski učinak levodope. Bolesnike koji uzimaju ove lijekove zajedno s levodopom/karbidopom mora se pažljivo pratiti zbog gubitka terapijskog odgovora.

Triciklički antidepresivi

S istodobnom primjenom tricikličkih antidepresiva i levodope/karbidope rijetko su zabilježene nuspojave, koje uključuju hipertenziju i diskineziju.

Antihipertenzivi

Simptomatska posturalna hipotenzija pojavila se kada su kombinacije levodope i inhibitora dopa- dekarboksilaze dodane liječenju bolesnika koji već primaju određene antihipertenzive. Može biti potrebna prilagodba doze antihipertenzivnih lijekova tijekom faze titracije liječenja ovim lijekom s prilagođenim oslobađanjem levodope/karbidope.

Antikolinergički lijekovi

Antikolinergički lijekovi mogu djelovati sinergistički s levodopom kako bi poboljšali tremor. Međutim, istodobna primjena može izazvati pogoršanje nevoljnih motoričkih poremećaja. Antikolinergički lijekovi mogu pogoršati učinak levodope zbog odgođene apsorpcije. Može biti potrebna prilagodba doze levodope.

Fenitoin i papaverin

Rijetka su izvješća o poništenju korisnih učinaka levodope u Parkinsonovoj bolesti primjenom fenitoina i papaverina. Bolesnike koji uzimaju te lijekove zajedno s levodopom/karbidopom mora se pažljivo pratiti zbog gubitka terapijskog odgovora.

Inhibitori COMT-a

Učinak istodobne primjene ove kapsule s prilagođenim oslobađanjem levodope/karbidope i inhibitora COMT-a kao što je entakapon nije ispitivan. Dodavanje entakapona levodopi/karbidopi pokazalo je da povećava bioraspoloživost levodope do 30 %. Dozu kapsule lijeka s prilagođenim oslobađanjem levodope/karbidope može biti potrebno smanjiti prilikom istodobne primjene inhibitora COMT-a.

Soli željeza

Levodopu/karbidopu i soli željeza ili multivitamine koji sadrže soli željeza istodobno treba primjenjivati uz oprez. Soli željeza mogu formirati kelate s levodopom i karbidopom. Proizvodi koji sadrže željezov sulfat moraju se primjenjivati odvojeno od levodope/karbidope, s najduljim mogućim vremenskim razmakom između primjena (vidjeti dio 4.2).

Interakcija s alkoholom

In vivo istodobna primjena Numienta s alkoholom do 40 % volumenske koncentracije nije dovela do nakupljanja doze levodope ili karbidope.

Interakcija s hranom

U zdravih odraslih osoba, primjena Numienta kroz usta nakon visokokaloričnog obroka s visokim udjelom masnoće smanjila je Cmax levodope za 21 %, dok je ukupni opseg apsorpcije levodope (AUCinf) bio sličan (13 % povećanja) zapaženom natašte (vidjeti dio 5.2). Primjena s obrokom s visokim udjelom masti i kalorija odgađa apsorpciju levodope do 2 sata (vidjeti dio 4.2).

Nakon primjene sadržaja tvrde kapsule s prilagođenim oslobađanjem posutog na malu količinu (npr. 2 velike žlice) mekane hrane kao što je kaša od jabuke, jogurt ili puding, brzina i opseg apsorpcije levodope bili su slični vrijednostima zapaženima natašte.

Levodopa se s nekim aminokiselinama natječe za prijenos, stoga visokoproteinski obroci mogu smanjiti apsorpciju levodope.

Učinak levodope i karbidope na metabolizam drugih lijekova

Učinci inhibicije ili indukcije levodope i karbidope nisu ispitivani.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni levodope/karbidope u trudnica ograničeni su ili ne postoje. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Numient se ne preporučuje tijekom trudnoće i u žena reproduktivnog potencijala koje ne koriste kontracepciju, osim ako koristi za majku nisu veće od mogućeg rizika za dijete.

Dojenje

Karbidopa se izlučuje u mlijeko štakora, ali nije poznato izlučuje li se karbidopa ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. U ispitivanju jedne majke dojilje koja ima Parkinsonovu bolest, prijavljeno je izlučivanje levodope u majčino mlijeko. Nema dovoljno informacija o učincima levodope/karbidope ili njihovih metabolita u novorođenčadi/dojenčadi. Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja Numientom.

Plodnost

Nema podataka o učincima levodope ili karbidope na ljudsku plodnost. Učinci levodope na plodnost procijenjeni su u ispitivanjima na miševima (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Levodopa može imati značajan utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Određene nuspojave kao što su pospanost i omaglica koje su prijavljene kod ovih kapsula lijeka s prilagođenim oslobađanjem levodope/karbidope mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima u nekih bolesnika.

Bolesnike koji su liječeni ovim kapsulama lijeka s prilagođenim oslobađanjem levodope/karbidope i koji su imali somnolenciju i/ili epizode iznenadnog nastupa sna mora se uputiti da se suzdrže od vožnje ili uključivanja u aktivnosti gdje poremećena budnost može dovesti njih ili druge u opasnost od

ozbiljne ozljede ili smrti (npr. rukovanje strojevima), dok se te ponavljajuće epizode i somnolencija ne riješe (vidjeti također dio 4.4).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljivane nuspojave Numienta bile su mučnina, koja se javila u otprilike 12 % svih bolesnika; omaglica, glavobolja i diskinezija, od kojih se svaka javila u otprilike 8 % svih bolesnika; te nesanica koja se javila u otprilike 6 % svih bolesnika. Ozbiljni događaji gastrointestinalnog krvarenja (manje često) i alergijskog edema (manje često) prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima s Numientom. Kompleks simptoma koji nalikuju neuroleptičkom malignom sindromu i rabdomiolizi mogu se pojaviti kod primjene lijekova koji sadrže levodopu/karbidopu, iako takvi slučajevi nisu ustanovljeni u kliničkim ispitivanjima s Numientom.

Tablični popis nuspojava

U nastavku su navedene nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti (Tablica 3). Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti

iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 3. Nuspojave

 

Nuspojave zabilježene u kliničkom razvoju Numienta

 

 

 

 

 

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznatoa)

organskih sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dobroćudne,

 

 

melanom (vidjeti

 

zloćudne i

 

 

dio 4.4)

 

nespecificirane

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

(uključujući ciste

 

 

 

 

i polipe)

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

anemija

agranulocitoza,

limfnog sustava

 

 

 

trombocitopenija,

 

 

 

 

leukopenija

Poremećaji

 

smanjenje težine

smanjen apetit,

 

metabolizma i

 

 

povećanje težine

 

prehrane

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

oštećenje kognitivne

psihotična epizoda,

pokušaj samoubojstva

poremećaji

 

funkcije, stanje

poremećaj kontrole

(vidjeti dio 4.4),

 

 

konfuzije,

impulsa (vidjeti dio

dezorijentiranost,

 

 

halucinacije,

4.4), agitacija

sindrom

 

 

depresija (vidjeti dio

 

dopaminergičke

 

 

4.5), anksioznost,

 

disregulacije, euforija,

 

 

abnormalni snovi,

 

povećan libido

 

 

nesanica

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

distonija, on-off

konvulzije, napadaj

neuroleptički maligni

živčanog sustava

 

fenomen, diskinezija,

iznenadnog nastupa

sindrom (vidjeti

 

 

somnolencija,

sna (vidjeti dio 4.4),

dijelove 4.3 i 4.4),

 

 

poremećaj hoda,

trizmus, sindrom

ataksija

 

 

omaglica, pogoršanje

nemirnih nogu

 

 

 

Parkinsonove bolesti,

 

 

 

 

parestezije,

 

 

 

 

glavobolja, tremor

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

zamućen vid,

okulogirna kriza,

 

 

 

diplopija, midrijaza

aktivacija latentnog

 

 

 

 

Hornerovog sindroma,

 

 

 

 

blefarospazam

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

poremećaji srčanog

palpitacije

 

 

 

ritmab) (vidjeti dio

 

 

 

 

4.4)

 

 

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

ortostatska

sinkopa,

 

poremećaji

 

hipotenzija (vidjeti

tromboflebitis

 

 

 

dijelove 4.4 i 4.9),

 

 

 

 

hipertenzija (vidjeti

 

 

 

 

dio 4.5)

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

dispneja

 

abnormalan obrazac

dišnog sustava,

 

 

 

disanja, promuklost

prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

mučnina

bol u abdomenu,

gastrointestinalno

tamna slina, bruksizam,

probavnog

 

konstipacija, proljev,

krvarenje, peptička

štucavica, sijaloreja

sustava

 

suha usta, povraćanje

ulkusna bolest

 

 

 

(vidjeti dio 4.4),

 

 

 

 

 

 

 

 

disfagija,

 

 

 

 

 

 

Nuspojave zabilježene u kliničkom razvoju Numienta

 

 

 

 

 

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznatoa)

organskih sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

 

disgeuzija,

 

 

 

 

glosodinija,

 

 

 

 

flatulencija

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

navale vrućine,

alergijski edem,

Henoch-Schönleinova

potkožnog tkiva

 

hiperhidroza, osip

pruritus (vidjeti dio

purpura, urtikarija

 

 

(vidjeti dio 4.3)

4.3)

(vidjeti dio 4.3),

 

 

 

 

gubitak kose,

 

 

 

 

egzantem, taman znoj

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

spazmi mišića

 

 

mišićno-koštanog

 

 

 

 

sustava i vezivnog

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

retencija mokraće

tamna mokraća,

bubrega i

 

 

 

urinarna inkontinencija

mokraćnog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

prijapizam

reproduktivnog

 

 

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

pad, periferni edem,

malaksalost

 

reakcije na

 

bol u prsima koja nije

 

 

mjestu primjene

 

srčana, astenija, umor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

povišene vrijednosti

povišene vrijednosti

 

 

 

AST, ALT, LDH,

ureje, alkalne fosfataze;

 

 

 

bilirubina, šećera u

pozitivan Coombsov

 

 

 

krvi, kreatinina,

test; leukociti i

 

 

 

mokraćne kiseline;

bakterije u mokraći

 

 

 

snižene vrijednosti

 

 

 

 

hemoglobina i

 

 

 

 

hematokrita; krv u

 

 

 

 

mokraći

 

a)Nuspojave nisu opažene u kliničkom razvoju Numienta, ali su prijavljene kod drugih lijekova s levodopom/karbidopom.

b)Kombinirani termin koji uključuje fibrilaciju atrija, undulaciju atrija, atrioventrikularni blok, blok grane, sindrom bolesnog sinusa, bradikardiju i tahikardiju

Opis odabranih nuspojava

Iznenadni nastup sna

Numient je povezan sa somnolencijom, a vrlo rijetko je povezan s pretjeranom dnevnom somnolencijom te epizodama iznenadnog nastupa sna.

Poremećaji kontrole impulsa

Patološko kockanje, povećani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu se pojaviti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim liječenjima koja sadrže levodopu (vidjeti dio 4.4).

Laboratorijske vrijednosti

Slučajevi pogrešno dijagnosticiranog feokromocitoma u bolesnika na terapiji levodopom/karbidopom prijavljeni su vrlo rijetko. Nužan je oprez pri interpretaciji razina kateholamina i njihovih metabolita u plazmi i mokraći u bolesnika na terapiji levodopom ili levodopom/karbidopom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi i znakovi

Akutni simptomi predoziranja levodopom/DDC inhibitorom mogu se očekivati da nastanu zbog pretjerane dopaminergičke stimulacije. Doze od nekoliko grama mogu rezultirati poremećajima SŽS-a, s povećanom mogućnošću kardiovaskularnih poremećaja (npr. hipotenzije, sinus tahikardije) i pri višim dozama mnogo težim psihijatrijskim problemima. Predoziranje levodopom može dovesti do sistemskih komplikacija, sekundarno pretjeranoj dopaminergičkoj stimulaciji.

Liječenje

Zbrinjavanje akutnog predoziranja preparatima levodope/ DDC inhibitora jednako je zbrinjavanju akutnog predoziranja levodopom. Piridoksin nije učinkovit u suzbijanju djelovanja ovog kombiniranog lijeka. Mora se započeti elektrokardiografsko praćenje i bolesnika se mora pažljivo nadzirati zbog mogućeg razvoja aritmija; ako je potrebno, dati odgovarajuću antiaritmičku terapiju. Daljnje zbrinjavanje mora biti provedeno prema kliničkoj indikaciji ili u skladu s preporukama nacionalnog centra za kontrolu trovanja, gdje je dostupno.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi protiv Parkinsonove bolesti, dopaminergička sredstva, ATK oznaka: N04BA02

Mehanizam djelovanja

Levodopa je prekursor dopamina i daje se kao nadomjesna terapija dopamina u Parkinsonovoj bolesti.

Karbidopa je periferni inhibitor dekarboksilaze aromatskih aminokiselina. Ona sprječava metabolizam levodope u dopamin u perifernoj cirkulaciji, osiguravajući da viši udio doze stigne u mozak gdje dopamin vrši svoje terapijske učinke. Niža doza levodope može se koristiti kada se primjenjuje zajedno s karbidopom, smanjujući incidenciju i težinu perifernih nuspojava.

Farmakodinamički učinci

Kada se levodopa primjenjuje kroz usta, ona se brzo dekarboksilira u dopamin u ekstracerebralnom tkivu tako da se samo manji dio dane doze transportira nepromijenjen u središnji živčani sustav. Zbog toga, potrebne su velike doze levodope za odgovarajući terapijski učinak, a to često može biti praćeno mučninom i drugim nuspojavama, od kojih se neke mogu pripisati dopaminu koji se stvara u ekstracerebralnom tkivu.

Karbidopa inhibira dekarboksilaciju periferne levodope. Ona ne prelazi barijeru krv-mozak i ne utječe na metabolizam levodope unutar središnjeg živčanog sustava. Budući da je njena aktivnost inhibicije dekarboksilaze ograničena na ekstracerebralna tkiva, primjena karbidope s levodopom omogućava veću raspodjelu levodope u mozak. Dodavanje karbidope levodopi smanjuje periferne učinke (mučninu, povraćanje) zbog dekarboksilacije levodope; međutim, karbidopa ne smanjuje nuspojave zbog središnjih učinaka levodope.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Bolesnici s Parkinsonovom bolešću koji nisu liječeni levodopom APEX-PD

Učinkovitost Numienta u bolesnika u ranom stadiju Parkinsonove bolesti ustanovljena je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju fiksne doze, u paralelnim skupinama u trajanju od 30 tjedana, na 381 bolesniku koji je imao medijan trajanja bolesti 1 godinu i ograničenu ili nikakvu prethodnu izloženost levodopi i agonistima dopamina. Bolesnici su nastavili stalnu istodobnu primjenu lijeka protiv Parkinsonove bolesti. Podobni bolesnici randomizirani su (1:1:1:1) u placebo ili u jednu od tri fiksne doze levodope/karbidope od

145 mg/36,25 mg, 245 mg/61,25 mg ili 390 mg/97,5 mg, tri puta dnevno. Bolesnicima nije dozvoljeno dodatno primanje levodope ili inhibitora katehol-O-metil transferaze (COMT). Bolesnici koji primaju lijekove s prilagođenim oslobađanjem levodope/karbidope počeli su liječenje s 95 mg levodope/23,75 mg karbidope tri puta dnevno (TID). Doza je povećana počevši od 4. dana, a najveća ciljna doza (390 mg levodope/97,5 mg karbidope TID) postignuta je do 22. dana.

Primarni ishod učinkovitosti bila je srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti rezultata komponente dnevnih aktivnosti (dio II) plus komponente motoričkog pregleda (dio III) prema Ujedinjenoj ljestvici za ocjenu Parkinsonove bolesti (engl. Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS) u 30. tjednu ili kod ranog prekida. Svako od tri liječenja lijekom s prilagođenim oslobađanjem levodope/karbidope bilo je statistički značajno bolje naspram placeba u primarnoj mjeri ishoda (Tablica 4).

Tablica 4: Srednja vrijednost promjena od početne vrijednosti u rezultatu dijela II i dijela III UPDRS- a u 30. tjednu (ili kod ranog prekida) u bolesnika oboljelih od Parkinsonove bolesti koji nisu liječeni levodopom (APEX-PD)

Srednja vrijednost rezultata UPDRS-a (dio II i dio III) a)

 

 

 

Promjena od početne

 

 

 

vrijednosti

 

Početna

30. tjedan

u 30. tjednu

Liječenje

vrijednostb)

(ili kod ranog prekida)

(ili kod ranog prekida)c)

 

 

 

 

Placebo

36,5

35,9

−0,6

Numient 145 mgd)

36,1

24,4

−11,7 e)

Numient 245 mgd)

38,2

25,3

−12,9 e)

Numient 390 mgd)

36,3

21,4

−14,9 e)

a)Za UPDRS, viši rezultati pokazuju veću težinu oštećenja

b)Sve se vrijednosti temelje na 361 bolesniku iz populacije bolesnika koji se namjeravaju liječiti koji su imali važeće vrijednosti na kraju ispitivanja

c)Negativni brojevi pokazuju poboljšanje u usporedbi s početnom vrijednošću

d)Tri puta dnevno

e)P-vrijednost manja je od 0,05 naspram placeba

Bolesnici s uznapredovalom Parkinsonovom bolešću

Djelotvornot i sigurnost Numienta u bolesnika s uznapredovalom Parkinsonovom bolešću procijenjene su u dva dvostruko slijepa ispitivanja s aktivnom kontrolom: paralelno ispitivanje ADVANCE-PD (ispitivanje IPX066-B09-02; 22 tjedna) i ukriženo ispitivanje ASCEND-PD (ispitivanje IPX066-B-09- 06 1. dio, 11 tjedana).

U oba ispitivanja primarni ishod bio je postotak „off“ razdoblja (razdoblja bez uzimanja lijeka) u budnom stanju. Glavni sekundarni ishodi uključivali su „off“ razdoblje, „on“ razdoblje bez neugodne diskinezije i rezultat UPDRS dijelove II+III. U ispitivanju ADVANCE-PD mjere ishoda također su procijenjene ljestvicom Clinical Global Impression of Change.

ADVANCE-PD

Ispitivanje ADVANCE-PD bilo je ispitivanje u trajanju od 22 tjedna koje se sastojalo od 3 tjedna prilagodbe doze prethodnog liječenja levodopom/karbidopom s trenutnim oslobađanjem prije 6- tjednog prijelaza na Numient. Nadalje, bolesnici su bili randomizirani u dvostruko slijepi, 13-tjedni period liječenja ili optimiziranim liječenjem levodopom/karbidopom s trenutnim oslobađanjem ili Numientom. Ukupno 471 uključenih bolesnika održavano je na stabilnom režimu od najmanje 400 mg levodope dnevno prije ulaska u ispitivanje. Održano je stabilno doziranje istodobno primjenjivanih lijekova protiv Parkinsonove bolesti. Bolesnicima nije dozvoljeno dodatno primanje lijekova koji sadrže levodopu/karbidopu ili inhibitore katehol-O-metil transferaze (COMT) tijekom ispitivanja. Randomizirano je ukupno 393 bolesnika (srednja vrijednost dobi je 63,2 godine; 65 % bolesnika muškog spola).

ASCEND-PD

Ispitivanje ASCEND-PD bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, ukriženo ispitivanje 2 liječenja u 2 razdoblja u koje je uključeno 110 bolesnika na stabilnom režimu levodope/karbidope/entakapona (LCE) koji sadrži najmanje 400 mg levodope dnevno. Najmanja učestalost doziranja bila je četiri puta dnevno u trajanju od najmanje 4 tjedna nakon ulaska u ispitivanje. Nastavljena je stabilna istodobna primjena lijekova protiv Parkinsonove bolesti. Liječenje LCE-om prevedeno je u Numient tijekom 6- tjednog razdoblja. Nakon ove konverzije doze randomiziran je 91 bolesnik iz ispitivanja (srednja vrijednost dobi je 64,1 godina; 75 % bolesnika muškog spola) za primanje Numienta kojem je uslijedilo primanje LCE prije ispitivanja ili obrnuto. Svi podaci o djelotvornosti temelje se na 84 bolesnika koji su završili ispitivanje s iznimkom dnevničkih podataka bolesnika koji se temelje na 83 bolesnika. Svako razdoblje dvostruko slijepog ispitivanja trajalo je 2 tjedna. Između tih razdoblja, svi bolesnici su primali otvoreno liječenje Numientom tijekom 1 tjedna.

Najčešće zabilježeni istodobno uzimani lijekovi za Parkinsonovu bolest u randomiziranih bolesnika bili su agonisti dopamina (64 %) i MAO inhibitori (37 %).

Rezultati

Glavni rezultati ispitivanja sažeti su u Tablici 5.

Tablica 5. Glavni rezultati ispitivanja uznapredovale Parkinsonove bolesti

Ispitivanje

ADVANCE-PD

ASCEND-PD (ukriženo)

Broj bolesnika

 

 

 

 

 

 

Br. uključenih

 

 

Br. prijelaznih

 

 

Br. randomiziranih

 

 

Br. završenih

 

 

Osobine randomiziranih bolesnika

 

 

 

 

 

 

Dob [godina (SD)]

63,2 (9,4)

64,1 (9.3)

Trajanje PD [godina (SD)]

 

7,4 (4,5)

10,0 (5,3)

Ishodi

 

 

 

 

 

 

Skupine ispitivanja

Numient

 

IR L-dopa†

Numient

 

LCE

 

n=201

 

n=192

 

n=84

Doza (mg), medijan (raspon)

 

 

 

(570; 5390)

 

(400; 2000)

(735; 4900)

 

(400; 1600)

Postotak „off” vremena*

 

 

 

 

 

 

Početno, srednja vrijednost

36,9 %

 

36,0 %

36,1 %

Ishod, srednja vrijednost

23,8 %

 

29,8 %

24,0 %

 

32,5 %

Razlika (95 % CI)

-5,8 %

(-8,8; -2,7)

-8,6 % (-12,4; -4,7)

p-vrijednost

 

< 0,0001

< 0,0001

„Off”vrijeme (sati)*

 

 

 

 

 

 

Početno, srednja vrijednost

6,1

 

5,9

 

5.9

Promjena mjere ishoda

-2,2

 

-1,0

-2,1

 

-0,7

Razlika (95 % CI)

-1,0 (

-1,5; -0,5)

-1,4 (-2,1; -0,8)

p-vrijednost

 

< 0,0001

< 0,0001

„On” vrijeme bez neugodne diskinezije

(sati) *

 

 

 

 

 

Početno, srednja vrijednost

10,0

 

10,1

 

9,8

Promjena mjere ishoda

+1,9

 

+0,8

+1,5

 

+0,1

Razlika (95 % CI)

1,0

(0,5; 1,5)

1,4 (0,7; 2,0)

p-vrijednost

 

0,0002

< 0,0001

Rezultat UPDRSII-III

 

 

 

 

 

 

Početno, srednja vrijednost

32,3

 

32,4

 

32,0

Promjena mjere ishoda

-5,7

 

-2,1

-2,7

 

-0,3

Razlika (95 % CI)

-4,0 (

-5,9; -2,0)

-2,6 (-4,8; -0,4)

p-vrijednost

 

< 0,0001

0,0233

Analiza ispitanika s odgovorom

 

 

 

 

 

 

≥ 1 sat poboljšanja u off” vremenu

63,2 %

 

45,3 %

64,0 %

 

50,0 %

(95 % CI)

(56,5; 69,9)

 

(38,3; 52,4)

(54,1; 74,0)

 

(39,6; 60,5)

p-vrijednost

 

< 0,0001

0,0094

CGI-C jako poboljšanje (95 % CI)

40,0 %

 

13,7 %

N/A

 

N/A

 

(33,2; 46,8)

 

(8,8; 18,6)

 

 

 

p-vrijednost

 

< 0,0001

 

N/A

Kratice: CGI-C: globalni klinički dojam promjene od početne vrijednosti (engl. Clinical Global Impression of Change from Baseline); CI: interval pouzdanosti: IR: trenutno otpuštanje; LCE: levodopa/karbidopa/entakapon; L-dopa†: Levodopa/karbidopa; LS: najmanji kvadrati; PD: Parkinsonova bolest; SD: standardna devijacija; N/A: nije raspoloživo;

*U ispitivanju ADVANCE-PD korišten je model Analize kovarijance (ANCOVA) za kraj ispitivanja s liječenjem i centrima kao glavnim učincima, a rok interakcije za liječenje po centru i početnoj vrijednosti kao kovarijancom.

Podaci u ispitivanju ASCEND-PD analizirani su standardnim miješanim modelom analize varijance. Liječenje, slijed i razdoblje uključeni su kao fiksni učinci, čimbenici unutar i između ispitanika uključeni su kao nasumični učinci. Nije bilo dokaza o periodičnim učincima sekvence/prijenosa za ispitivanje ASCEND-PD (sve p-vrijednosti > 0,10).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Numient u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju idiopatske Parkinsonove bolesti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Levodopa

Farmakokinetika Numienta procijenjena je nakon pojedinačnih doza u zdravih ispitanika i nakon pojedinačnih i višestrukih doza u bolesnika oboljelih od Parkinsonove bolesti. Farmakokinetika pojedinačne doze u zdravih odraslih osoba nakon primjene kroz usta 2 kapsule Numienta od 195 mg levodope/48,75 mg karbidope prikazana je na Slici 1.

Slika 1: Srednja vrijednost profila koncentracija-vrijeme koncentracije levodope u plazmi u 22 odrasla ispitanika nakon pojedinačne peroralne doze 2 kapsule Numienta od 195 mg levodope/48,75 mg karbidope

Levodopa (ng/ml)

Vrijeme (Sati)

Numient 2 × 195 mg

Bioraspoloživost levodope iz Numienta u bolesnika bila je otprilike 70 % u odnosu na levodopu/karbidopu s trenutnim oslobađanjem. Za usporedive doze, Numient dovodi do vršne koncentracije levodope (Cmax) koja iznosi 30 % od one postignute lijekom s trenutnim oslobađanjem levodope/karbidope. Nakon početne vršne vrijednosti postignute za oko jedan sat, koncentracije u plazmi održane su oko 4 do 5 sati prije opadanja. Vršne vrijednosti koncentracije u plazmi dostignute su za oko 4,5 sata. U bolesnika s Parkinsonovom bolešću, farmakokinetike višestrukih doza usporedive su s farmakokinetikom pojedinačnih doza, tj. postojalo je minimalno nakupljanje levodope iz lijeka s prilagođenim oslobađanjem levodope/karbidope.

Nakon višestrukog doziranja u bolesnika, levodopa/karbidopa s prilagođenim oslobađanjem smanjila je fluktuacije u koncentraciji levodope u plazmi s indeksom fluktuacije od vršne do najniže vrijednosti koncentracije lijeka od 1,5 s minimalnim nakupljanjem levodope.

Karbidopa

Nakon peroralnog doziranja lijeka s prilagođenim oslobađanjem levodope/karbidope , maksimalna koncentracija javila se za otprilike 3,5 sata. Bioraspoloživost karbidope iz tog lijeka u odnosu na tablete levodope/karbidope s trenutnim oslobađanjem bila je otprilike 50 %.

Učinak hrane

U zdravih odraslih osoba, primjena lijeka s prilagođenim oslobađanjem levodope/karbidope kroz usta nakon visokokaloričnog obroka s visokim udjelom masnoće smanjila je Cmax levodope za 21 %. Opseg apsorpcije levodope (AUCinf) bio je sličan (13 % povećanje) onom opaženom natašte. Primjena s visokokaloričnim obrokom s visokim udjelom masnoće odlaže apsorpciju levodope do 2 sata.

Nakon primjene sadržaja tvrde kapsule s prilagođenim oslobađanjem posutog na malu količinu mekane hrane kao što je kaša od jabuke, stopa i opseg apsorpcije levodope slični su onima opaženim natašte.

Levodopa se natječe s nekim aminokiselinama za prijenos, stoga visokoproteinski obroci mogu umanjiti apsorpciju levodope.

Distribucija

Levodopa

Levodopa je vezana za protein plazme samo u malom opsegu (10 - 30 %). Levodopa prolazi krvno- moždanu barijeru aktivnim prijenosnicima za velike neutralne aminokiseline.

Karbidopa

Karbidopa je otprilike 36 % vezana za proteine plazme. Karbidopa ne prolazi krvno-moždanu barijeru pri klinički relevantnim dozama.

Biotransformacija

Levodopa

Levodopa se u velikoj mjeri metabolizira u različite metabolite. Dva glavna metabolička puta su dekarboksilacija dopa dekarboksilazom (DDC) i O-metilacija pomoću katehol-O-metil transferaze (COMT). Nepromijenjena levodopa iznosi manje od 10 % ukupnog izlučivanja mokraćom. Poluvrijeme terminalne faze eliminacije levodope, aktivnog ostatka aktivnosti protiv Parkinsonove bolesti, je otprilike 2 sata u prisutnosti karbidope.

Karbidopa

Karbidopa se metabolizira u dva glavna metabolita: α-metil-3-metoksi-4-hidroksifenilpropionatna kiselina i α-metil-3, 4-dihidroksifenilpropionatna kiselina. Ova se dva metabolita primarno eliminiraju nepromijenjeni u mokraći ili kao glukuronid. Nepromijenjena levodopa iznosi oko 30 % ukupnog izlučivanja mokraćom. Poluvrijeme terminalne faze eliminacije karbidope je otprilike 2 sata.

Linearnost doze

Numient pokazuje farmakokinetiku proporcionalnu dozi i za karbidopu i za levodopu u rasponu jačine doze za levodopu od 95 mg do 245 mg.

Oštećenje bubrega

Izlučivanje nepromijenjene levodope putem bubrega iznosi samo oko 10 % klirensa. Stoga, oštećena bubrežna funkcija može potencijalno imati malen učinak na izloženost levodopi. Levodopa/karbidopa s prilagođenim oslobađanjem mora se primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetre

Ne postoje ispitivanja farmakokinetike levodope i karbidope u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2). Levodopa/karbidopa s prilagođenim oslobađanjem mora se primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

Pedijatrijska populacija

Ne postoje ispitivanja farmakokinetike levodope i karbidope kada se primjenjuju kao Numient u djece.

Starije osobe

U farmakokinetičkim ispitivanjima provedenim u bolesnika nakon pojedinačne doze Numienta, sistemska izloženost levodopi općenito je rasla s porastom godina s vrijednostima AUC u prosjeku, otprilike 15 % višim u starijih (≥ 65 godina) nego u mlađih ispitanika (< 65 godina).

Spol

Levodopa

Nakon pojedinačne doze Numienta u bolesnika oboljelih od Parkinsonove bolesti, AUC i Cmax vrijednosti levodope u plazmi bile su više u žena nego u muškaraca (u prosjeku, 37 % za AUC i 35 % za Cmax). Te se razlike primarno objašnjavaju nižom tjelesnom težinom u žena.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti.

Reproduktivna toksikologija

Levodopa, kao i kombinacije karbidope i levodope, izazvale su visceralne i koštane malformacije u kunića.

Nisu uočeni učinci na muške ili ženske reproduktivne organe u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze u miševa, štakora ili majmuna samo s levodopom ili u kombinaciji s karbidopom. Međutim, levodopa je pokazala blagi učinak na ponašanje mužjaka štakora tijekom parenja.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

celuloza, mikrokristalična manitol

tartaratna kiselina etilceluloza hipromeloza

natrijev škroboglikolat natrijev laurilsulfat povidon

talk

metakrilatna kiselina – metilmetakrilat kopolimeri (1:1) metakrilatna kiselina – metilmetakrilat kopolimeri (1:2) trietilcitrat

karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat

Ovojnica kapsule

indigo karmin (E132), lake žuti željezov oksid (E172) titanijev dioksid (E171)

želatina

Tinta

SB-6018 plava tinta šelak (E904) propilenglikol

indigo karmin (E132), lake

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

18 mjeseci

60 dana nakon prvog otvaranja.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30 °C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage. Za uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Neprozirna, bijela boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem na navoj. Sredstvo za sušenje nalazi se u boci.

Jedna boca sadrži 25, 100 ili 240 tvrdih kapsula s prilagođenim oslobađanjem Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Impax Laboratories Ireland Limited

56 Fitzwilliam Square

Dublin 2

Irska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Numient 95 mg/23,75 mg tvrde kapsule s prilagođenim oslobađanjem

EU1/15/1044/001 (25 tvrdih kapsula s prilagođenim oslobađanjem)

EU/1/15/1044/002 (100 tvrdih kapsula s prilagođenim oslobađanjem)

EU/1/15/1044/003 (240 tvrdih kapsula s prilagođenim oslobađanjem)

Numient 145 mg/36,25 mg tvrde kapsule s prilagođenim oslobađanjem

EU/1/15/1044/004 (25 tvrdih kapsula s prilagođenim oslobađanjem)

EU/1/15/1044/005 (100 tvrdih kapsula s prilagođenim oslobađanjem)

EU/1/15/1044/006 (240 tvrdih kapsula s prilagođenim oslobađanjem)

Numient 195 mg/48,75 mg tvrde kapsule s prilagođenim oslobađanjem

EU/1/15/1044/007 (25 tvrdih kapsula s prilagođenim oslobađanjem)

EU/1/15/1044/008 (100 tvrdih kapsula s prilagođenim oslobađanjem)

EU/1/15/1044/009 (240 tvrdih kapsula s prilagođenim oslobađanjem)

Numient 245 mg/61,25 mg tvrde kapsule s prilagođenim oslobađanjem

EU/1/15/1044/010 (25 tvrdih kapsula s prilagođenim oslobađanjem)

EU/1/15/1044/011 (100 tvrdih kapsula s prilagođenim oslobađanjem)

EU/1/15/1044/012 (240 tvrdih kapsula s prilagođenim oslobađanjem)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. studenog 2015

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

09/2016

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept