Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nuwiq (simoctocog alfa) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B02BD02

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaNuwiq
ATK šifraB02BD02
Tvarsimoctocog alfa
ProizvođačOctapharma AB

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nusp ojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Nuwiq 250 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

2.KVALITATIVNI I KVA NTITATIVNI SASTAV

Svaka bočica sadrži nazivnih 25 0 IU ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK ), simoktokog alfa.

Nakon rekonstitucije Nuwiq sadr ži približno 100 IU/ml ljudskog koagulacijskog f aktora VIII (rDNK), simoktokog alfa.

Jačina (IU – internacionalne jedinice) se određuje kromogenim testom prema Europskoj farmakopeji. Specifična aktivnost lijeka Nuwiq je približno 9500 IU/mg proteina.

Simoktokog alfa (ljudski koagul acijski faktor VIII (rDNK)) je pročišćeni protein koji ima 1440 aminokiselina. Slijed aminokiselina je usporediv s oblikom 90 + 80 kDa humanog plazmatskog faktora VIII (tj. s izbrisanom B- domenom). Nuwiq se proizvodi tehnologijom rek ombinantne DNK u genetski modificiranim stanicama bubrega ljudskog embrija 293F. Lijeku tijekom postupka proizvodnje i konačnom lijeku n isu dodane tvari životinjskog ili ljudskog podrijetla.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim u činkom:

7,35 mg natrija po ml rekonstituirane otopine (18,4 mg natrija po bočici).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za in jekciju.

Prašak: rastresit prašak bijele do prljavo bijele boje.

Otapalo: voda za injekcije, bistra, bezbojna tekućina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII). Nuwiq se može primjenjivati ko d svih dobnih skupina.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje mora biti pod nadzoro m liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije.

Bolesnici koji prethodno nisu lijeečeni

Sigurnost i djelotvornost lijeka N uwiq u bolesnika koji prethodno nisu liječeni nis u još ustanovljene.

Doziranje

Doza i trajanje nadomjesnog liječenja ovise o izraženosti nedostatka faktora VIII, lokalizaciji i opsegu krvarenja te o bolesnikovu kliničkom stanju.

Broj jedinica faktora VIII koje se primjenjuju izražen je u međunarodnim jedinicama (International Units – IU), u skladu s trenutačnim standardom Svjetske zdravstvene organizacije za lijekove s faktorom VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražena je u obliku postotka (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u međunarodnim jedinicama (prema međunarodnom standardu za faktor VIII u plazmi).

Jedna međunarodna jedinica (IU) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje prema potrebi

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskom nalazu da 1 međunarodna jedinica (IU) faktora VIII po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za otprilike 2% normalne aktivnosti ili 2 IU/dl. Potrebna doza određuje se uporabom sljedeće formule:

I.Potrebne jedinice = tjelesna težina (kg) x željeno povećanje faktora VIII (%) (IU/dl) x 0,5 (IU/kg po IU/dl)

II. Očekivano povećanje faktora VIII (% u odnosu na normalni) = 2 x primijenjene IU tjelesna težina (kg)

Količina koja se primjenjuje i učestalost primjene moraju uvijek biti individualno prilagođeni kliničkoj učinkovitosti u pojedinom slučaju.

U slučaju sljedećih pojava krvarenja, aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod određene razine aktivnosti u plazmi (u % u odnosu na normalnu ili IU/dl) u odgovarajućem razdoblju. Koristite sljedeću tablicu kao vodič za doziranje u slučajevima krvarenja i tijekom operacije.

Stupanj krvarenja/

Potrebna razina

faktora VIII (%)

Vrsta kirurškog zahvata

(IU/dL)

 

 

 

Krvarenje

 

Rana hemartroza, krvarenje u

20 – 40

mišiće ili usta

 

 

 

Izraženija hemartroza,

30 – 60

krvarenje u mišiće ili hematom

 

 

 

Krvarenja opasna po život

60 – 100

 

 

Kirurški zahvati

 

Manji kirurški zahvat

30 – 60

uključujući vađenje zuba

 

 

 

Veći kirurški zahvat

80 – 100

 

(preoperativno i

 

postoperativno)

Učestalost doza (sati)/ Trajanje liječenja (dani)

Ponovite svakih 12 – 24 sati najmanje 1 dan dok ne prestanu bolovi ili dok ne dođe do zacjeljivanja.

Ponovite infuziju svakih 12 – 24 sati u razdoblju od 3 do 4 dana ili duže dok ne prestanu bolovi i akutna onesposobljenost.

Ponovite infuziju svakih 8 – 24 sati dok ne dođe do poboljšanja.

Svaka 24 sata, najmanje 1 dan, dok se ne postigne zacjeljivanje.

Ponovite infuziju svakih 8 – 24 sati do odgovarajućeg cijeljenja rane, a zatim nastavite liječenje najmanje 7 dana radi održavanja aktivnosti faktora VIII od 30% do 60%(IU/dL).

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom A, uobičajena doza iznosi od 20 do 40 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u intervalima od svaka 2 do 3 dana. U nekim slučajevima, posebno kod mlađih bolesnika, mogu biti potrebni manji intervali doziranja ili veće doze.

Tijekom liječenja preporučuje se odgovarajuće određivanje razine faktora VIII kao vodič za dozu koja će se primijeniti i za učestalost ponovljenih infuzija. U slučaju većih kirurških zahvata obavezna je precizna kontrola nadomjesnog liječenja određivanjem i praćenjem aktivnost faktora VIII u plazmi. Moguće su razlike u odgovoru pojedinačnih bolesnika na faktor VIII u smislu razlika u poluživotu lijeka te trajanju oporavka.

Pedijatrijska populacija

Doziranje je jednako u djece i odraslih, međutim, kod djece mogu biti potrebni kraći intervali doza ili veće doze. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.

Nema podataka o primjeni u djece dobi do 2 godine.

Način primjene

Intravenska primjena.

Preporuča se da primjena ne premašuje 4 ml po minuti.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Kao i kod svakog lijeka za intravensku primjenu koji sadrži proteine, moguće su alergijske reakcije preosjetljivosti a. Pored faktora VIII, Nuwiq sadrži proteine ljudskih stanica domaćina u tragovima. Ako se pojave simptomi preosjetljivosti, potrebno je savjetovati bolesnike da smjesta moraju prekinuti s primjenom lijeka i obratiti se svom liječniku. Bolesnike je potrebno informirati o ranim simptomima i znakovima reakcija preosjetljivosti kao što su osip, generalizirana koprivnjača, stezanje u prsima, sipnja, hipotenzija i anafilaksa.

U slučaju šoka potrebno je primijeniti standardno medicinsko liječenje šoka.

Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih protutijela (inhibitora) na faktor VIII poznata je komplikacija u liječenju bolesnika s hemofilijom A. Inhibotori smanjuju aktivnost faktora zgrušavanja. Ponajviše su to imunoglobulini klase IgG koji se mjere jedinicama Bethseda (Bethesda Units – BU) po ml plazme uporabom modificiranog testa. Rizik od razvoja inhibitora povezan je s izloženosti faktoru VIII, a taj je rizik najveći unutar prvih 20 dana izloženosti. U rijetkim slučajevima može doći do razvoja inhibitora nakon prvih 100 dana izloženosti.

Uočeni su slučajevi ponovne pojave inhibitora (nizak titar) nakon zamjene jednog lijeka s faktorom VIII drugim takvim proizvodom u prethodno liječenih bolesnika s više od 100 dana izloženosti koji su imali prethodnu povijest razvoja inhibitora. Stoga se preporučuju kontrole bolesnika radi uočavanja pojave inhibitora nakon zamjene lijeka.

Općenito su potrebne pažljive kontrole svih bolesnika liječenih lijekovima s faktorom zgrušavanja VIII radi uočavanja pojave inhibitora i to praćenjem kliničkog odgovora na terapiju i laboratorijskih parametara. Ako se ne postigne očekivana aktivnost faktora VIII u plazmi ili ako se krvarenje ne uspije kontrolirati odgovarajućom dozom, mora se provesti testiranje prisutnosti inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokom razinom inhibitora liječenje faktorom VIII možda neće biti učinkovito i stoga će biti potrebno razmotriti druge mogućnosti liječenja kao što je indukcija imunološke tolerancije. Liječenje takvih bolesnika potrebno je povjeriti liječnicima s iskustvom u liječenju hemofilije i inhibitora faktora VIII.

Komplikacije povezane s kateterom

Ako postoji potreba za centralnom venskim kateterom, potrebno je razmotriti rizik od komplikacija povezanih s takvim uređajem, uključujući lokalne infekcije, bakterijemiju i trombozu na mjestu ulaska katetera.

Preporučuje se da prilikom svake primjene lijeka Nuwiq bolesniku zabilježite ime i broj serije lijeka kako bi se mogla utvrditi veza između bolesnika i serije lijeka.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza odnose se na odrasle i djecu.

Napomene povezane s pomoćnom tvari (sadržaj natrija)

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po bočici.

Međutim, ovisno o tjelesnoj težini i doziranju, možda ćete primiti više od jedne bočice. Ovo je potrebno uzeti u obzir ako ste na dijeti s kontroliranim unosom natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija za lijek Nuwiq.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Nisu provedena ispitivanja na životinjama za lijek Nuwiq.

Zbog rijetke pojave hemofilije A kod žena nema dostupnih iskustva u pogledu primjene faktora VIII tijekom trudnoće i dojenja. Stoga se Nuwiq treba koristiti tijekom trudnoće i dojenja samo ako je to jasno indicirano. Nema podataka o plodnosti.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuwiq ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Kod primjene pripravaka s faktorom FVIII u rijetkim slučajevima su uočene reakcije preosjetljivosti ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedeme, osjećaj žarenje i peckanje na mjestu infuzije, zimicu, crvenilo uz osjećaj vrućine, generaliziranu koprivnjaču, glavobolju, osip, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsima, trnce, povraćanje, sipnju) koje se u nekim slučajevima mogu razviti u tešku anafilaksu (uključujući anafilaktički šok).

Bolesnici s hemofilijom A mogu razviti neutralizirajuća protutijela (inhibitore) na faktor VIII. Pojava inhibitora faktora VIII se manifestirati kao nezadovoljavajući klinički odgovor. U tim slučajevima preporučuje se kontaktirati specijalizirani centar za liječenje hemofilije.

Tablični popis nuspojava

Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka Nuwiq na prethodno liječenim pedijatrijskim bolesnicima (2-11 godina, n = 58), adolescentima (12-17 godina, n = 3) i odraslim bolesnicima (n = 74) s teškom hemofilijom A, prijavljeno je ukupno 8 nuspojava na lijek (6 u odraslih, 2 u djece) u 5 bolesnika (3 odrasla, 2 djece).

Tablica 1 u nastavku usklađena je s Klasifikacijom organskih sustava MedDRA-e (klasifikacije organskih sustava i razine pojmova).

Učestalosti su procijenjene na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/ 000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane silaznim redoslijedom ozbiljnosti.

Tablica 1. Učestalost pojave nuspojava na lijek po bolesniku u kliničkim ispitivanjima u 135 prethodno liječenih bolesnika s teškom hemofilijom A

Standardni organski sustav

Nuspojave

Učestalost*

prema MedDRA-i

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Parestezija

Manje često

 

Glavobolja

 

Poremećaji uha i labirinta

Vrtoglavica

Manje često

Poremećaji probavnog sustava

Suhoća usta

Manje često

Poremećaji mišićno-koštanog

Bol u leđima

Manje često

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Upala na mjestu injekcije

Manje često

mjestu primjene

Bol na mjestu injekcije

 

Pretrage

Stvaranje neutralizirajućih

Manje često

 

protutijela na faktor VIII

 

* Sve navedene nuspojave dogodile su se samo jednom. Budući da je ukupan broj ispitanih bolesnika 135, učestalost ne može biti manja od "manje često" ako se nuspojava dogodi jednom.

Opis odabranih nuspojava

Neutralizirajuća protutijela na faktor VIII su opažena u jednog odraslog bolesnika (vidjeti Tablicu 1). Uzorak je testiran u središnjem laboratoriju s osam razrjeđenja. Rezultat je bio pozitivan samo pri faktoru razrjeđenja 1, a titar protutijela bio je vrlo nizak. Inhibicijsko djelovanje izmjereno prema modificiranom testu Bethesda nije otkriveno kod ovog bolesnika. Kod ovog bolesnika nije bilo utjecaja na kliničku učinkovitost i oporavak in vivo za lijek Nuwiq.

Pedijatrijska populacija

Pretpostavlja se da su učestalost, vrsta i jačina nuspojava u djece jednaki kao u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antihemoragici: faktor zgrušavanja krvi VIII, ATK oznaka: B02BD02.

Spoj faktor VIII/von Willebrandov faktor sastoji se od dvije molekule (faktor VIII i von Willebrandov faktor) s različitim fiziološkim funkcijama. Nakon infuzije bolesniku s hemofilijom faktor VIII veže se na von Willebrandov faktor u bolesnikovoj cirkulaciji. Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor aktiviranom faktoru IX te ubrzava pretvorbu faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin tada pretvara fibrinogen u fibrin i omogućuje stvaranje ugruška. Hemofilija A je spolno vezani nasljedni poremećaj zgrušavanja krvi koji nastaje zbog smanjene razine faktora VIII:C i rezultira obilnim krvarenjem u zglobove, mišiće ili unutarnje organe, bilo spontano ili kao rezultat slučajne ili kirurške traume. Nadomjesnom terapijom povećava se razina faktora VIII u plazmi, a time se omogućuje privremeno ispravljanje nedostatka faktora VIII i liječenje povećane sklonosti krvarenju.

Imunogenost lijeka Nuwiq je procijenjena u kliničkim ispitivanjima na 135 prethodno liječenih bolesnika s teškom hemofilijom A (74 odrasla i 61 pedijatrijski bolesnik). Inhibitori se nisu razvili ni u jednog bolesnika.

U kliničkom ispitivanju na 32 odrasla bolesnika s teškom hemofilijom A, medijan potrošnje lijeka Nuwiq za potrebe profilakse iznosio je 468,7 IU/kg/mjesec. Medijan doza za liječenje probojnih krvarenja iznosila je 33,0 IU/kg u bolesnika liječenih profilaksom. U drugom kliničkom ispitivanju 22 su odrasla bolesnika liječena na zahtjev. Ukupno je liječeno 986 epizoda krvarenja sa medijanom doze od 30,9 IU/kg. Općenito, za slabija krvarenja bile su potrebne nešto manje doze, a za obilnija krvarenja bile su potrebne trostruko veći medijani doze.

Pedijatrijska populacija

Podaci su dobiveni za 29 prethodno liječene djece između 2 i 5 godina, 31 dijete između 6 i 12 godina te jednog adolescenta u dobi od 14 godina. Medijan doze po profilaktičkoj infuziji iznosio je 37,8 IU/kg. Dvadeset bolesnika koristilo je dozu medijana većeg od 45 IU/kg. Medijan potrošnje lijeka Nuwiq za potrebe profilakse po mjesecu iznosio je 521,9 IU/kg. Veći medijan doze lijeka Nuwiq bio je potreban za liječenje krvarenja u djece (43,9 IU/kg) u odnosu na odrasle (33,0 IU/kg) te je veći medijan doze bio potreban za liječenje srednjih do obilnih krvarenja u odnosu na slabija krvarenja (78,2 IU/kg naspram 41,7 IU/kg). Za mlađu djecu općenito su bili potrebni veći srednji medijani doze (6-12 godina: 43,9 IU/kg; 2 – 5 godina: 52,6 IU/kg).

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Nuwiq u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju hemofilije A (urođeni nedostatak faktora VIII) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Tablica 2. Farmakokinetički parametri za Nuwiq (Doza: 50 IU/kg) u prethodno liječenih odraslih bolesnika (u dobi od 18 do 65 godina) s teškom hemofilijom A (n = 20)

Farmakokinetički parametar

 

Kromogeni test

 

Srednja vrijednost ±

Medijan (raspon)

 

SD

 

 

 

AUC (h*IU/ml)

22,6

± 8,0

22,3 (8,4 – 38,1)

T1/2 (h)

14,7

± 10,4

12,5 (5,4 – 55,6)

IVO (%/IU/kg)

2,5 ± 0,4

2,5

(1,7 – 3,2)

CL (ml/h/kg)

3,0 ± 1,2

2,7

(1,5-6,4)

AUC = Površina ispod krivulje (FVIII:C), T1/2 = Terminalno vrijeme poluživota, IVO = Inkrementalni oporavak in vivo, CL = Klirens, SD = standardna devijacija

Tablica 3. Farmakokinetički parametri za Nuwiq (Doza: 50 IU/kg) u prethodno liječene djece u dobi od 6 do 12 godina s teškom hemofilijom A (n = 12)

Farmakokinetički parametar

Kromogeni test

 

 

Srednja vrijednost ±

Medijan (raspon)

 

SD

 

 

 

AUC (h*IU/ml)

13,2 ± 3,4

12,8 (7,8 – 19,1)

T1/2 (h)

10,0 ± 1,9

9,9

(7,6

– 14,1)

IVO (%/IU/kg)

1,9 ± 0,4

1,9

(1,2

– 2,6)

CL (ml/h/kg)

4,3 ± 1,2

4,2

(2,8 - 6,9)

AUC = Površina ispod krivulje (FVIII:C), T1/2 = Terminalno vrijeme poluživota, IVO = Inkrementalni oporavak in vivo, CL = Klirens, SD = standardna devijacija

Tablica 4. Farmakokinetički parametri za Nuwiq (Doza: 50 IU/kg) u prethodno liječene djece u dobi od 2 do 5 godina s teškom hemofilijom A (n = 13)

Farmakokinetički parametar

Kromogeni test

 

 

Srednja vrijednost ±

Medijan (raspon)

 

SD

 

 

 

AUC (h*IU/ml)

11,7 ± 5,3

10,5 (4,9 – 23,8)

T1/2 (h)

9,5 ± 3,3

8,2

(4,3

– 17,3)

IVO (%/IU/kg)

1,9 ± 0,3

1,8

(1,5

– 2,4)

CL (ml/h/kg)

5,4 ± 2,4

5,1

( 2,3 – 10,9)

AUC = Površina ispod krivulje (FVIII:C), T1/2 = Terminalno vrijeme poluživota, IVO = Inkrementalni oporavak in vivo, CL = Klirens, SD = standardna devijacija

Pedijatrijska populacija

Kao što je poznato iz literature, oporavak i poluživot bili su manji u mlađe djece nego u odraslih, a klirens je bio veći, što bi djelomično moglo biti uzrokovano utvrđenim većim volumenom plazme po kilogramu tjelesne težine u mlađih bolesnika.

Podskupine po težini

Tablica 5. Farmakokinetički parametri za Nuwiq po težini (Doza: 50 IU/kg) u prethodno liječenih odraslih bolesnika (u dobi od 18 do 65 godina) s teškom hemofilijom A (n = 20)

Farmakokinetički

 

 

Svi

 

Normalna težina

Prekomjerna

 

 

 

Pretilost

 

 

(n=20)

 

 

 

(n=14)

tjelesna težina

 

 

 

(n=2)

parametar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kromogeni test Srednja vrijednost ± SD

 

 

 

AUC(h*IU/ml)

22,6

± 8,0

 

20,4

± 6,9

24,9

± 8,9

 

33,5

± 6,5

T1/2 (h)

14,7

± 10,4

 

14,7

± 12,1

13,4

± 5,9

 

17,2

± 4,8

IVO (%/IU/kg)

2,5

± 0,4

 

2,4

± 0,4

2,7

± 0,4

 

2,8

± 0,3

K (ml/h/kg)

3,0

± 1,2

 

3,2

± 1,3

2,6

± 1,0

 

1,8

± 0,4

 

 

 

 

 

Kromogeni test

Medijan (raspon)

 

 

 

 

AUC(h*IU/ml)

22,3

(8,4 – 38,1)

21,2

(8,4 – 32,6)

23,3

(17,4 – 35,5)

33,5

(28,9 – 38,1)

T1/2 (h)

12,5

(5,4 – 55,6)

12,3

(5,4 – 55,6)

11,2

(9,3 – 22,0)

17,2

(13,8 – 20,6)

IVO (%/IU/kg)

2,5

(1,7 – 3,2)

2,4

(1,7 – 3,1)

2,8

(2,3 – 3,2)

2,8

(2,6 – 3,0)

K (ml/h/kg)

2,7

(1,5 – 6,4)

2,8

(1,7 – 6,4)

2,5

(1,6 – 3,7)

1,8

(1,5 – 2,0)

Normalna težina: ITM 18,5 – 25 kg/m2, Prekomjerna tjelesna težina: ITM 25 – 30 kg/m2, Pretilost: ITM > 30 kg/m2, SD = standardna devijacija

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekliničkim ispitivanjima lijek Nuwiq se koristio za siguran i učinkovit povrat hemostaze u pasa s hemofilijom. Toksikološka ispitivanja pokazala su dobru podnošljivost lokalne intravenske primjene i sustavne izloženosti kod laboratorijskih životinja (štakora i cinomolgus majmuna).

Posebna ispitivanja s dugoročnom ponovljenom primjenom kao što su reproduktivna toksičnost, kronična toksičnost i karcinogenost nisu provedena za lijek Nuwiq zbog imunološkog odgovora na heterologne proteine u svih neljudskih vrsti sisavaca.

Nisu provedena ispitivanja mutagenog potencijala lijeka Nuwiq.

Procjene ex vivo uporabom komercijalnog kompleta za ispitivanje radi kvantifikacije odgovora T- stanica na proteinske terapeutike ukazuju na nizak rizik od imunogenosti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak:

Saharoza

Natrijev klorid

Kalcijev klorid dihidrat

Arginin klorid

Natrijev citrat dihidrat

Poloksamer 188

Otapalo:

Voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Koristite isključivo isporučene setove za injekcije jer adsorpcija ljudskog faktora zgrušavanja VIII na vanjskoj površini neke opreme za injekcije može dovesti do neuspješnog liječenja.

6.3Rok valjanosti

2 godine

Unutar roka valjanosti lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) tijekom jednokratnog razdoblja od najviše 1 mjesec. Kada se jednom izvadi iz hladnjaka, lijek se ne smije vraćati u hladnjak. Zabilježite datum početka čuvanja lijeka na sobnoj temperaturi na kutiji lijeka. Bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost za primjenu u trajanju od 24 sata nakon rekonstitucije, ako se lijek čuva na sobnoj temperaturi.

S mikrobiološke točke gledišta lijek je potrebno primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene su korisnikova odgovornost.

Čuvajte rekonstituiranu otopinu na sobnoj temperaturi. Ne odlagati u hladnjak nakon rekonstitucije.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Za čuvanje na sobnoj temperaturi i uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Svako pakiranje lijeka Nuwiq 250 IU sadrži:

-Prašak: 250 IU praška u staklenoj (tip 1) bočici od 8 ml, zatvorenoj čepom obloženim bromobutilom i hermetički zatvorenim aluminijskim "flip-off" zatvaračem

-Otapalo: 2,5 ml vode za injekcije u napunjenoj štrcaljki s uloškom od borosilikatnog stakla

-1 sterilan nastavak za bočicu za rekonstituciju s 1 iglom s krilcima i 2 komprese natopljene alkoholom

U pakiranju se nalazi jedna bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prašak se mora rekonstituirati isključivo s isporučenim otapalom (2,5 ml vode za injekcije) pomoću isporučenog seta za injekcije. Nježno zakrećite bočicu dok se ne otopi sav prašak. Nakon rekonstitucije, izvucite otopinu natrag u štrcaljku.

Prije primjene vizualno pregledajte rekonstituirani lijek i provjerite da ne sadrži čestice te da nije došlo do promjene boje. Rekonstituirani lijek je bistra, bezbojna otopina bez stranih čestica, s pH vrijednosti od 6,5 do 7,5. Nemojte primjenjivati otopine koje su mutne ili imaju talog.

Upute za pripremu i primjenu

1.Pričekajte da štrcaljka s otapalom (voda za injekcije) i prašak u zatvorenoj bočici dosegnu sobnu temperaturu. To možete postići tako da ih držite u šaci dok ne osjetite da su jednako topli kao vaši dlanovi. Nemojte zagrijavati bočicu i štrcaljku s uloškom ni na koji drugi način. Održavajte tu temperaturu tijekom rekonstitucije.

2.Uklonite plastični sklopivi zatvarač s bočice s praškom tako da se vidi središnji dio gumenog čepa. Nemojte uklanjati sivi čep ili metalni prsten na vrhu bočice.

3.Obrišite vrh bočice kompresom natopljenom alkoholom. Pustite da se alkohol osuši.

4.Uklonite papirnati pokrov na pakiranju s nastavkom za bočicu. Nemojte vaditi nastavak iz pakiranja.

5.Stavite bočicu s praškom na ravnu površinu i pridržite je. Uzmite pakiranje s nastavkom i postavite nastavak za bočicu iznad središta gumenog čepa bočice s praškom. Čvrsto pritisnite pakiranje s nastavkom prema dolje dok šiljak nastavka ne probode gumeni čep. Na kraju postupka nastavak je namješten na bočicu.

6.Uklonite papirnati pokrov s pakiranja napunjene štrcaljke. Uhvatite kraj potisnog klipa i nemojte dodirivati vrh klipa. Pričvrstite kraj s navojima potisnog klipa na potisni klip štrcaljke s otapalom. Okrećite potisni klip u smjeru kazaljke na satu dok ne osjetite blagi otpor.

7.Odvojite sigurnosni plastični vršak sa štrcaljke s otapalom tako da slomite perforirani dio zatvarača. Nemojte dodirivati unutrašnjost zatvarača ili vršak štrcaljke. Ako nećete odmah upotrijebiti otopinu, zatvorite punu štrcaljku sigurnosnim plastičnim vrškom i pohranite je.

8.Uklonite pakiranje nastavka i zbrinite ga u otpad.

9.Čvrsto spojite štrcaljku s otapalom na nastavak za bočicu tako da je okrećete u smjeru kazaljke na satu dok ne osjetite otpor.

10. Polako ubrizgajte sve otapalo u bočicu s praškom tako da pritisnete potisni klip.

11.Ne uklanjajući štrcaljku nježno pomaknite ili okrenite bočicu u krug nekoliko puta da biste otopili prašak. Nemojte tresti. Pričekajte da se otopi sav prašak.

12.Vizualno provjerite postoje li čestice u nastaloj otopini prije primjene. Otopina mora biti prozirna i bezbojna i gotovo u potpunosti bez vidljivih čestica. Ne koristite otopine koje su mutne ili imaju talog.

13.Okrenite naopako bočicu koja je pričvršćena na štrcaljku i polako uvucite nastalu otopinu u štrcaljku. Provjerite jeste li čitav sadržaj bočice uvukli u štrcaljku.

14.Odvojite napunjenu štrcaljku od nastavka za bočicu okretanjem u smjeru suprotnom od kazaljke na satu i zatim bacite praznu bočicu.

15.Otopina je pripremljena i treba se primijeniti odmah. Ne odlagati u hladnjak.

16.Očistite željeno mjesto ubrizgavanja jednom od isporučenih kompresa natopljenih alkoholom.

17.Pričvrstite isporučeni infuzijski set na štrcaljku.

Uvedite iglu infuzijskog seta u željenu venu. Ako ste koristili traku za podvezivanje radi postizanja bolje vidljivosti vene, uklonite je prije nego što započnete s ubrizgavanjem otopine. Krv ne smije ući u štrcaljku zbog rizika od stvaranja fibrinskih ugrušaka.

18.Polako ubrizgajte otopinu u venu, brzinom do 4 ml po minuti.

Ako koristite više od jedne bočice s praškom za jednu primjenu, možete ponovno koristiti istu iglu za injekciju. Nastavak za bočicu i štrcaljka namijenjeni su samo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Octapharma AB

Lars Forssells gata 23 112 75 Stockholm Švedska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/936/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 22. srpnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nusp ojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Nuwiq 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

2. KVALITATIVNI I KVA NTITATIVNI SASTAV

Svaka bočica sadrži nazivnih 50 0 IU ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK ), simoktokog alfa.

Nakon rekonstitucije Nuwiq sadr ži približno 200 IU/ml ljudskog koagulacijskog f aktora VIII (rDNK), simoktokog alfa.

Jačina (IU – internacionalne jedinice) se određuje kromogenim testom prema Europskoj farmakopeji. Specifična aktivnost lijeka Nuwiq je približno 9500 IU/mg proteina.

Simoktokog alfa (ljudski koagul acijski faktor VIII (rDNK)) je pročišćeni protein koji ima 1440 aminokiselina. Slijed aminokiselina je usporediv s oblikom 90 + 80 kDa humanog plazmatskog faktora VIII (tj. s izbrisanom B- domenom). Nuwiq se proizvodi tehnologijom rek ombinantne DNK u genetski modificiranim stanicama bubrega ljudskog embrija 293F. Lijeku tijekom postupka proizvodnje i konačnom lijeku n isu dodane tvari životinjskog ili ljudskog podrijetla.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim u činkom:

7,35 mg natrija po ml rekonstituirane otopine (18,4 mg natrija po bočici).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za in jekciju.

Prašak: rastresit prašak bijele do prljavo bijele boje.

Otapalo: voda za injekcije, bistra, bezbojna tekućina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII). Nuwiq se može primjenjivati ko d svih dobnih skupina.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje mora biti pod nadzoro m liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije.

Bolesnici koji prethodno nisu lijeečeni

Sigurnost i djelotvornost lijeka N uwiq u bolesnika koji prethodno nisu liječeni nis u još ustanovljene.

Doziranje

Doza i trajanje nadomjesnog liječenja ovise o izraženosti nedostatka faktora VIII, lokalizaciji i opsegu krvarenja te o bolesnikovu kliničkom stanju.

Broj jedinica faktora VIII koje se primjenjuju izražen je u međunarodnim jedinicama (International Units – IU), u skladu s trenutačnim standardom Svjetske zdravstvene organizacije za lijekove s faktorom VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražena je u obliku postotka (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u međunarodnim jedinicama (prema međunarodnom standardu za faktor VIII u plazmi).

Jedna međunarodna jedinica (IU) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje prema potrebi

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskom nalazu da 1 međunarodna jedinica (IU) faktora VIII po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za otprilike 2% normalne aktivnosti ili 2 IU/dl. Potrebna doza određuje se uporabom sljedeće formule:

I.Potrebne jedinice = tjelesna težina (kg) x željeno povećanje faktora VIII (%) (IU/dl) x 0,5 (IU/kg po IU/dl)

II. Očekivano povećanje faktora VIII (% u odnosu na normalni) = 2 x primijenjene IU tjelesna težina (kg)

Količina koja se primjenjuje i učestalost primjene moraju uvijek biti individualno prilagođeni kliničkoj učinkovitosti u pojedinom slučaju.

U slučaju sljedećih pojava krvarenja, aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod određene razine aktivnosti u plazmi (u % u odnosu na normalnu ili IU/dl) u odgovarajućem razdoblju. Koristite sljedeću tablicu kao vodič za doziranje u slučajevima krvarenja i tijekom operacije.

Stupanj krvarenja/

Potrebna razina

faktora VIII (%)

Vrsta kirurškog zahvata

(IU/dL)

 

 

 

Krvarenje

 

Rana hemartroza, krvarenje u

20 – 40

mišiće ili usta

 

 

 

Izraženija hemartroza,

30 – 60

krvarenje u mišiće ili hematom

 

 

 

Krvarenja opasna po život

60 – 100

 

 

Kirurški zahvati

 

Manji kirurški zahvat

30 – 60

uključujući vađenje zuba

 

 

 

Veći kirurški zahvat

80 – 100

 

(preoperativno i

 

postoperativno)

Učestalost doza (sati)/ Trajanje liječenja (dani)

Ponovite svakih 12 – 24 sati najmanje 1 dan dok ne prestanu bolovi ili dok ne dođe do zacjeljivanja.

Ponovite infuziju svakih 12 – 24 sati u razdoblju od 3 do 4 dana ili duže dok ne prestanu bolovi i akutna onesposobljenost.

Ponovite infuziju svakih 8 – 24 sati dok ne dođe do poboljšanja.

Svaka 24 sata, najmanje 1 dan, dok se ne postigne zacjeljivanje.

Ponovite infuziju svakih 8 – 24 sati do odgovarajućeg cijeljenja rane, a zatim nastavite liječenje najmanje 7 dana radi održavanja aktivnosti faktora VIII od 30% do 60%(IU/dL).

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom A, uobičajena doza iznosi od 20 do 40 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u intervalima od svaka 2 do 3 dana. U nekim slučajevima, posebno kod mlađih bolesnika, mogu biti potrebni manji intervali doziranja ili veće doze.

Tijekom liječenja preporučuje se odgovarajuće određivanje razine faktora VIII kao vodič za dozu koja će se primijeniti i za učestalost ponovljenih infuzija. U slučaju većih kirurških zahvata obavezna je precizna kontrola nadomjesnog liječenja određivanjem i praćenjem aktivnost faktora VIII u plazmi. Moguće su razlike u odgovoru pojedinačnih bolesnika na faktor VIII u smislu razlika u poluživotu lijeka te trajanju oporavka.

Pedijatrijska populacija

Doziranje je jednako u djece i odraslih, međutim, kod djece mogu biti potrebni kraći intervali doza ili veće doze. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.

Nema podataka o primjeni u djece dobi do 2 godine.

Način primjene

Intravenska primjena.

Preporuča se da primjena ne premašuje 4 ml po minuti.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Kao i kod svakog lijeka za intravensku primjenu koji sadrži proteine, moguće su alergijske reakcije preosjetljivosti a. Pored faktora VIII, Nuwiq sadrži proteine ljudskih stanica domaćina u tragovima. Ako se pojave simptomi preosjetljivosti, potrebno je savjetovati bolesnike da smjesta moraju prekinuti s primjenom lijeka i obratiti se svom liječniku. Bolesnike je potrebno informirati o ranim simptomima i znakovima reakcija preosjetljivosti kao što su osip, generalizirana koprivnjača, stezanje u prsima, sipnja, hipotenzija i anafilaksa.

U slučaju šoka potrebno je primijeniti standardno medicinsko liječenje šoka.

Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih protutijela (inhibitora) na faktor VIII poznata je komplikacija u liječenju bolesnika s hemofilijom A. Inhibotori smanjuju aktivnost faktora zgrušavanja. Ponajviše su to imunoglobulini klase IgG koji se mjere jedinicama Bethseda (Bethesda Units – BU) po ml plazme uporabom modificiranog testa. Rizik od razvoja inhibitora povezan je s izloženosti faktoru VIII, a taj je rizik najveći unutar prvih 20 dana izloženosti. U rijetkim slučajevima može doći do razvoja inhibitora nakon prvih 100 dana izloženosti.

Uočeni su slučajevi ponovne pojave inhibitora (nizak titar) nakon zamjene jednog lijeka s faktorom VIII drugim takvim proizvodom u prethodno liječenih bolesnika s više od 100 dana izloženosti koji su imali prethodnu povijest razvoja inhibitora. Stoga se preporučuju kontrole bolesnika radi uočavanja pojave inhibitora nakon zamjene lijeka.

Općenito su potrebne pažljive kontrole svih bolesnika liječenih lijekovima s faktorom zgrušavanja VIII radi uočavanja pojave inhibitora i to praćenjem kliničkog odgovora na terapiju i laboratorijskih parametara. Ako se ne postigne očekivana aktivnost faktora VIII u plazmi ili ako se krvarenje ne uspije kontrolirati odgovarajućom dozom, mora se provesti testiranje prisutnosti inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokom razinom inhibitora liječenje faktorom VIII možda neće biti učinkovito i stoga će biti potrebno razmotriti druge mogućnosti liječenja kao što je indukcija imunološke tolerancije. Liječenje takvih bolesnika potrebno je povjeriti liječnicima s iskustvom u liječenju hemofilije i inhibitora faktora VIII.

Komplikacije povezane s kateterom

Ako postoji potreba za centralnom venskim kateterom, potrebno je razmotriti rizik od komplikacija povezanih s takvim uređajem, uključujući lokalne infekcije, bakterijemiju i trombozu na mjestu ulaska katetera.

Preporučuje se da prilikom svake primjene lijeka Nuwiq bolesniku zabilježite ime i broj serije lijeka kako bi se mogla utvrditi veza između bolesnika i serije lijeka.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza odnose se na odrasle i djecu.

Napomene povezane s pomoćnom tvari (sadržaj natrija)

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po bočici.

Međutim, ovisno o tjelesnoj težini i doziranju, možda ćete primiti više od jedne bočice. Ovo je potrebno uzeti u obzir ako ste na dijeti s kontroliranim unosom natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija za lijek Nuwiq.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Nisu provedena ispitivanja na životinjama za lijek Nuwiq.

Zbog rijetke pojave hemofilije A kod žena nema dostupnih iskustva u pogledu primjene faktora VIII tijekom trudnoće i dojenja. Stoga se Nuwiq treba koristiti tijekom trudnoće i dojenja samo ako je to jasno indicirano. Nema podataka o plodnosti.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuwiq ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Kod primjene pripravaka s faktorom FVIII u rijetkim slučajevima su uočene reakcije preosjetljivosti ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedeme, osjećaj žarenje i peckanje na mjestu infuzije, zimicu, crvenilo uz osjećaj vrućine, generaliziranu koprivnjaču, glavobolju, osip, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsima, trnce, povraćanje, sipnju) koje se u nekim slučajevima mogu razviti u tešku anafilaksu (uključujući anafilaktički šok).

Bolesnici s hemofilijom A mogu razviti neutralizirajuća protutijela (inhibitore) na faktor VIII. Pojava inhibitora faktora VIII se manifestirati kao nezadovoljavajući klinički odgovor. U tim slučajevima preporučuje se kontaktirati specijalizirani centar za liječenje hemofilije.

Tablični popis nuspojava

Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka Nuwiq na prethodno liječenim pedijatrijskim bolesnicima (2-11 godina, n = 58), adolescentima (12-17 godina, n = 3) i odraslim bolesnicima (n = 74) s teškom hemofilijom A, prijavljeno je ukupno 8 nuspojava na lijek (6 u odraslih, 2 u djece) u 5 bolesnika (3 odrasla, 2 djece).

Tablica 1 u nastavku usklađena je s Klasifikacijom organskih sustava MedDRA-e (klasifikacije organskih sustava i razine pojmova).

Učestalosti su procijenjene na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/ 000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane silaznim redoslijedom ozbiljnosti.

Tablica 1. Učestalost pojave nuspojava na lijek po bolesniku u kliničkim ispitivanjima u 135 prethodno liječenih bolesnika s teškom hemofilijom A

Standardni organski sustav

Nuspojave

Učestalost*

prema MedDRA-i

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Parestezija

Manje često

 

Glavobolja

 

Poremećaji uha i labirinta

Vrtoglavica

Manje često

Poremećaji probavnog sustava

Suhoća usta

Manje često

Poremećaji mišićno-koštanog

Bol u leđima

Manje često

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Upala na mjestu injekcije

Manje često

mjestu primjene

Bol na mjestu injekcije

 

Pretrage

Stvaranje neutralizirajućih

Manje često

 

protutijela na faktor VIII

 

* Sve navedene nuspojave dogodile su se samo jednom. Budući da je ukupan broj ispitanih bolesnika 135, učestalost ne može biti manja od "manje često" ako se nuspojava dogodi jednom.

Opis odabranih nuspojava

Neutralizirajuća protutijela na faktor VIII su opažena u jednog odraslog bolesnika (vidjeti Tablicu 1). Uzorak je testiran u središnjem laboratoriju s osam razrjeđenja. Rezultat je bio pozitivan samo pri faktoru razrjeđenja 1, a titar protutijela bio je vrlo nizak. Inhibicijsko djelovanje izmjereno prema modificiranom testu Bethesda nije otkriveno kod ovog bolesnika. Kod ovog bolesnika nije bilo utjecaja na kliničku učinkovitost i oporavak in vivo za lijek Nuwiq.

Pedijatrijska populacija

Pretpostavlja se da su učestalost, vrsta i jačina nuspojava u djece jednaki kao u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antihemoragici: faktor zgrušavanja krvi VIII, ATK oznaka: B02BD02.

Spoj faktor VIII/von Willebrandov faktor sastoji se od dvije molekule (faktor VIII i von Willebrandov faktor) s različitim fiziološkim funkcijama. Nakon infuzije bolesniku s hemofilijom faktor VIII veže se na von Willebrandov faktor u bolesnikovoj cirkulaciji. Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor aktiviranom faktoru IX te ubrzava pretvorbu faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin tada pretvara fibrinogen u fibrin i omogućuje stvaranje ugruška. Hemofilija A je spolno vezani nasljedni poremećaj zgrušavanja krvi koji nastaje zbog smanjene razine faktora VIII:C i rezultira obilnim krvarenjem u zglobove, mišiće ili unutarnje organe, bilo spontano ili kao rezultat slučajne ili kirurške traume. Nadomjesnom terapijom povećava se razina faktora VIII u plazmi, a time se omogućuje privremeno ispravljanje nedostatka faktora VIII i liječenje povećane sklonosti krvarenju.

Imunogenost lijeka Nuwiq je procijenjena u kliničkim ispitivanjima na 135 prethodno liječenih bolesnika s teškom hemofilijom A (74 odrasla i 61 pedijatrijski bolesnik). Inhibitori se nisu razvili ni u jednog bolesnika.

U kliničkom ispitivanju na 32 odrasla bolesnika s teškom hemofilijom A, medijan potrošnje lijeka Nuwiq za potrebe profilakse iznosio je 468,7 IU/kg/mjesec. Medijan doza za liječenje probojnih krvarenja iznosila je 33,0 IU/kg u bolesnika liječenih profilaksom. U drugom kliničkom ispitivanju 22 su odrasla bolesnika liječena na zahtjev. Ukupno je liječeno 986 epizoda krvarenja sa medijanom doze od 30,9 IU/kg. Općenito, za slabija krvarenja bile su potrebne nešto manje doze, a za obilnija krvarenja bile su potrebne trostruko veći medijani doze.

Pedijatrijska populacija

Podaci su dobiveni za 29 prethodno liječene djece između 2 i 5 godina, 31 dijete između 6 i 12 godina te jednog adolescenta u dobi od 14 godina. Medijan doze po profilaktičkoj infuziji iznosio je 37,8 IU/kg. Dvadeset bolesnika koristilo je dozu medijana većeg od 45 IU/kg. Medijan potrošnje lijeka Nuwiq za potrebe profilakse po mjesecu iznosio je 521,9 IU/kg. Veći medijan doze lijeka Nuwiq bio je potreban za liječenje krvarenja u djece (43,9 IU/kg) u odnosu na odrasle (33,0 IU/kg) te je veći medijan doze bio potreban za liječenje srednjih do obilnih krvarenja u odnosu na slabija krvarenja (78,2 IU/kg naspram 41,7 IU/kg). Za mlađu djecu općenito su bili potrebni veći srednji medijani doze (6-12 godina: 43,9 IU/kg; 2 – 5 godina: 52,6 IU/kg).

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Nuwiq u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju hemofilije A (urođeni nedostatak faktora VIII) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Tablica 2. Farmakokinetički parametri za Nuwiq (Doza: 50 IU/kg) u prethodno liječenih odraslih bolesnika (u dobi od 18 do 65 godina) s teškom hemofilijom A (n = 20)

Farmakokinetički parametar

 

Kromogeni test

 

Srednja vrijednost ±

Medijan (raspon)

 

SD

 

 

 

AUC (h*IU/ml)

22,6

± 8,0

22,3 (8,4 – 38,1)

T1/2 (h)

14,7

± 10,4

12,5 (5,4 – 55,6)

IVO (%/IU/kg)

2,5 ± 0,4

2,5

(1,7 – 3,2)

CL (ml/h/kg)

3,0 ± 1,2

2,7

(1,5-6,4)

AUC = Površina ispod krivulje (FVIII:C), T1/2 = Terminalno vrijeme poluživota, IVO = Inkrementalni oporavak in vivo, CL = Klirens, SD = standardna devijacija

Tablica 3. Farmakokinetički parametri za Nuwiq (Doza: 50 IU/kg) u prethodno liječene djece u dobi od 6 do 12 godina s teškom hemofilijom A (n = 12)

Farmakokinetički parametar

Kromogeni test

 

 

Srednja vrijednost ±

Medijan (raspon)

 

SD

 

 

 

AUC (h*IU/ml)

13,2 ± 3,4

12,8 (7,8 – 19,1)

T1/2 (h)

10,0 ± 1,9

9,9

(7,6

– 14,1)

IVO (%/IU/kg)

1,9 ± 0,4

1,9

(1,2

– 2,6)

CL (ml/h/kg)

4,3 ± 1,2

4,2

(2,8 - 6,9)

AUC = Površina ispod krivulje (FVIII:C), T1/2 = Terminalno vrijeme poluživota, IVO = Inkrementalni oporavak in vivo, CL = Klirens, SD = standardna devijacija

Tablica 4. Farmakokinetički parametri za Nuwiq (Doza: 50 IU/kg) u prethodno liječene djece u dobi od 2 do 5 godina s teškom hemofilijom A (n = 13)

Farmakokinetički parametar

Kromogeni test

 

 

Srednja vrijednost ±

Medijan (raspon)

 

SD

 

 

 

AUC (h*IU/ml)

11,7 ± 5,3

10,5 (4,9 – 23,8)

T1/2 (h)

9,5 ± 3,3

8,2

(4,3

– 17,3)

IVO (%/IU/kg)

1,9 ± 0,3

1,8

(1,5

– 2,4)

CL (ml/h/kg)

5,4 ± 2,4

5,1

( 2,3 – 10,9)

AUC = Površina ispod krivulje (FVIII:C), T1/2 = Terminalno vrijeme poluživota, IVO = Inkrementalni oporavak in vivo, CL = Klirens, SD = standardna devijacija

Pedijatrijska populacija

Kao što je poznato iz literature, oporavak i poluživot bili su manji u mlađe djece nego u odraslih, a klirens je bio veći, što bi djelomično moglo biti uzrokovano utvrđenim većim volumenom plazme po kilogramu tjelesne težine u mlađih bolesnika.

Podskupine po težini

Tablica 5. Farmakokinetički parametri za Nuwiq po težini (Doza: 50 IU/kg) u prethodno liječenih odraslih bolesnika (u dobi od 18 do 65 godina) s teškom hemofilijom A (n = 20)

Farmakokinetički

 

 

Svi

 

Normalna težina

Prekomjerna

 

 

 

Pretilost

 

 

(n=20)

 

 

 

(n=14)

tjelesna težina

 

 

 

(n=2)

parametar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kromogeni test Srednja vrijednost ± SD

 

 

 

AUC(h*IU/ml)

22,6

± 8,0

 

20,4

± 6,9

24,9

± 8,9

 

33,5

± 6,5

T1/2 (h)

14,7

± 10,4

 

14,7

± 12,1

13,4

± 5,9

 

17,2

± 4,8

IVO (%/IU/kg)

2,5

± 0,4

 

2,4

± 0,4

2,7

± 0,4

 

2,8

± 0,3

K (ml/h/kg)

3,0

± 1,2

 

3,2

± 1,3

2,6

± 1,0

 

1,8

± 0,4

 

 

 

 

 

Kromogeni test

Medijan (raspon)

 

 

 

 

AUC(h*IU/ml)

22,3

(8,4 – 38,1)

21,2

(8,4 – 32,6)

23,3

(17,4 – 35,5)

33,5

(28,9 – 38,1)

T1/2 (h)

12,5

(5,4 – 55,6)

12,3

(5,4 – 55,6)

11,2

(9,3 – 22,0)

17,2

(13,8 – 20,6)

IVO (%/IU/kg)

2,5

(1,7 – 3,2)

2,4

(1,7 – 3,1)

2,8

(2,3 – 3,2)

2,8

(2,6 – 3,0)

K (ml/h/kg)

2,7

(1,5 – 6,4)

2,8

(1,7 – 6,4)

2,5

(1,6 – 3,7)

1,8

(1,5 – 2,0)

Normalna težina: ITM 18,5 – 25 kg/m2, Prekomjerna tjelesna težina: ITM 25 – 30 kg/m2, Pretilost: ITM > 30 kg/m2, SD = standardna devijacija

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekliničkim ispitivanjima lijek Nuwiq se koristio za siguran i učinkovit povrat hemostaze u pasa s hemofilijom. Toksikološka ispitivanja pokazala su dobru podnošljivost lokalne intravenske primjene i sustavne izloženosti kod laboratorijskih životinja (štakora i cinomolgus majmuna).

Posebna ispitivanja s dugoročnom ponovljenom primjenom kao što su reproduktivna toksičnost, kronična toksičnost i karcinogenost nisu provedena za lijek Nuwiq zbog imunološkog odgovora na heterologne proteine u svih neljudskih vrsti sisavaca.

Nisu provedena ispitivanja mutagenog potencijala lijeka Nuwiq.

Procjene ex vivo uporabom komercijalnog kompleta za ispitivanje radi kvantifikacije odgovora T- stanica na proteinske terapeutike ukazuju na nizak rizik od imunogenosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak:

Saharoza

Natrijev klorid

Kalcijev klorid dihidrat

Arginin klorid

Natrijev citrat dihidrat

Poloksamer 188

Otapalo:

Voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Koristite isključivo isporučene setove za injekcije jer adsorpcija ljudskog faktora zgrušavanja VIII na vanjskoj površini neke opreme za injekcije može dovesti do neuspješnog liječenja.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

Unutar roka valjanosti lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) tijekom jednokratnog razdoblja od najviše 1 mjesec. Kada se jednom izvadi iz hladnjaka, lijek se ne smije vraćati u hladnjak. Zabilježite datum početka čuvanja lijeka na sobnoj temperaturi na kutiji lijeka. Bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost za primjenu u trajanju od 24 sata nakon rekonstitucije, ako se lijek čuva na sobnoj temperaturi.

S mikrobiološke točke gledišta lijek je potrebno primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene su korisnikova odgovornost.

Čuvajte rekonstituiranu otopinu na sobnoj temperaturi. Ne odlagati u hladnjak nakon rekonstitucije.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Za čuvanje na sobnoj temperaturi i uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Svako pakiranje lijeka Nuwiq 500 IU sadrži:

-Prašak: 500 IU praška u staklenoj (tip 1) bočici od 8 ml, zatvorenoj čepom obloženim bromobutilom i hermetički zatvorenim aluminijskim "flip-off" zatvaračem

-Otapalo: 2,5 ml vode za injekcije u napunjenoj štrcaljki s uloškom od borosilikatnog stakla

-1 sterilan nastavak za bočicu za rekonstituciju s 1 iglom s krilcima i 2 komprese natopljene alkoholom

U pakiranju se nalazi jedna bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prašak se mora rekonstituirati isključivo s isporučenim otapalom (2,5 ml vode za injekcije) pomoću isporučenog seta za injekcije. Nježno zakrećite bočicu dok se ne otopi sav prašak. Nakon rekonstitucije, izvucite otopinu natrag u štrcaljku.

Prije primjene vizualno pregledajte rekonstituirani lijek i provjerite da ne sadrži čestice te da nije došlo do promjene boje. Rekonstituirani lijek je bistra, bezbojna otopina bez stranih čestica, s pH vrijednosti od 6,5 do 7,5. Nemojte primjenjivati otopine koje su mutne ili imaju talog.

Upute za pripremu i primjenu

1.Pričekajte da štrcaljka s otapalom (voda za injekcije) i prašak u zatvorenoj bočici dosegnu sobnu temperaturu. To možete postići tako da ih držite u šaci dok ne osjetite da su jednako topli kao vaši dlanovi. Nemojte zagrijavati bočicu i štrcaljku s uloškom ni na koji drugi način. Održavajte tu temperaturu tijekom rekonstitucije.

2.Uklonite plastični sklopivi zatvarač s bočice s praškom tako da se vidi središnji dio gumenog čepa. Nemojte uklanjati sivi čep ili metalni prsten na vrhu bočice.

3.Obrišite vrh bočice kompresom natopljenom alkoholom. Pustite da se alkohol osuši.

4.Uklonite papirnati pokrov na pakiranju s nastavkom za bočicu. Nemojte vaditi nastavak iz pakiranja.

5.Stavite bočicu s praškom na ravnu površinu i pridržite je. Uzmite pakiranje s nastavkom i postavite nastavak za bočicu iznad središta gumenog čepa bočice s praškom. Čvrsto pritisnite pakiranje s nastavkom prema dolje dok šiljak nastavka ne probode gumeni čep. Na kraju postupka nastavak je namješten na bočicu.

6.Uklonite papirnati pokrov s pakiranja napunjene štrcaljke. Uhvatite kraj potisnog klipa i nemojte dodirivati vrh klipa. Pričvrstite kraj s navojima potisnog klipa na potisni klip štrcaljke s otapalom. Okrećite potisni klip u smjeru kazaljke na satu dok ne osjetite blagi otpor.

7.Odvojite sigurnosni plastični vršak sa štrcaljke s otapalom tako da slomite perforirani dio zatvarača. Nemojte dodirivati unutrašnjost zatvarača ili vršak štrcaljke. Ako nećete odmah upotrijebiti otopinu, zatvorite punu štrcaljku sigurnosnim plastičnim vrškom i pohranite je.

8.Uklonite pakiranje nastavka i zbrinite ga u otpad.

9.Čvrsto spojite štrcaljku s otapalom na nastavak za bočicu tako da je okrećete u smjeru kazaljke na satu dok ne osjetite otpor.

10. Polako ubrizgajte sve otapalo u bočicu s praškom tako da pritisnete potisni klip.

11.Ne uklanjajući štrcaljku nježno pomaknite ili okrenite bočicu u krug nekoliko puta da biste otopili prašak. Nemojte tresti. Pričekajte da se otopi sav prašak.

12.Vizualno provjerite postoje li čestice u nastaloj otopini prije primjene. Otopina mora biti prozirna i bezbojna i gotovo u potpunosti bez vidljivih čestica. Ne koristite otopine koje su mutne ili imaju talog.

13.Okrenite naopako bočicu koja je pričvršćena na štrcaljku i polako uvucite nastalu otopinu u štrcaljku. Provjerite jeste li čitav sadržaj bočice uvukli u štrcaljku.

14.Odvojite napunjenu štrcaljku od nastavka za bočicu okretanjem u smjeru suprotnom od kazaljke na satu i zatim bacite praznu bočicu.

15.Otopina je pripremljena i treba se primijeniti odmah. Ne odlagati u hladnjak.

16.Očistite željeno mjesto ubrizgavanja jednom od isporučenih kompresa natopljenih alkoholom.

17.Pričvrstite isporučeni infuzijski set na štrcaljku.

Uvedite iglu infuzijskog seta u željenu venu. Ako ste koristili traku za podvezivanje radi postizanja bolje vidljivosti vene, uklonite je prije nego što započnete s ubrizgavanjem otopine. Krv ne smije ući u štrcaljku zbog rizika od stvaranja fibrinskih ugrušaka.

18.Polako ubrizgajte otopinu u venu, brzinom do 4 ml po minuti.

Ako koristite više od jedne bočice s praškom za jednu primjenu, možete ponovno koristiti istu iglu za injekciju. Nastavak za bočicu i štrcaljka namijenjeni su samo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Octapharma AB

Lars Forssells gata 23 112 75 Stockholm Švedska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/936/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 22. srpnja 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nusp ojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Nuwiq 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

2. KVALITATIVNI I KVA NTITATIVNI SASTAV

Svaka bočica sadrži nazivnih 10 00 IU ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK), simoktokog alfa.

Nakon rekonstitucije Nuwiq sadr ži približno 400 IU/ml ljudskog koagulacijskog f aktora VIII (rDNK), simoktokog alfa.

Jačina (IU – internacionalne jedinice) se određuje kromogenim testom prema Europskoj farmakopeji. Specifična aktivnost lijeka Nuwiq je približno 9500 IU/mg proteina.

Simoktokog alfa (ljudski koagul acijski faktor VIII (rDNK)) je pročišćeni protein koji ima 1440 aminokiselina. Slijed aminokiselina je usporediv s oblikom 90 + 80 kDa humanog plazmatskog faktora VIII (tj. s izbrisanom B- domenom). Nuwiq se proizvodi tehnologijom rek ombinantne DNK u genetski modificiranim stanicama bubrega ljudskog embrija 293F. Lijeku tijekom postupka proizvodnje i konačnom lijeku n isu dodane tvari životinjskog ili ljudskog podrijetla.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim u činkom:

7,35 mg natrija po ml rekonstituirane otopine (18,4 mg natrija po bočici).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za in jekciju.

Prašak: rastresit prašak bijele do prljavo bijele boje.

Otapalo: voda za injekcije, bistra, bezbojna tekućina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII). Nuwiq se može primjenjivati ko d svih dobnih skupina.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje mora biti pod nadzoro m liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije.

Bolesnici koji prethodno nisu lijeečeni

Sigurnost i djelotvornost lijeka N uwiq u bolesnika koji prethodno nisu liječeni nis u još ustanovljene.

Doziranje

Doza i trajanje nadomjesnog liječenja ovise o izraženosti nedostatka faktora VIII, lokalizaciji i opsegu krvarenja te o bolesnikovu kliničkom stanju.

Broj jedinica faktora VIII koje se primjenjuju izražen je u međunarodnim jedinicama (International Units – IU), u skladu s trenutačnim standardom Svjetske zdravstvene organizacije za lijekove s faktorom VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražena je u obliku postotka (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u međunarodnim jedinicama (prema međunarodnom standardu za faktor VIII u plazmi).

Jedna međunarodna jedinica (IU) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje prema potrebi

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskom nalazu da 1 međunarodna jedinica (IU) faktora VIII po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za otprilike 2% normalne aktivnosti ili 2 IU/dl. Potrebna doza određuje se uporabom sljedeće formule:

I.Potrebne jedinice = tjelesna težina (kg) x željeno povećanje faktora VIII (%) (IU/dl) x 0,5 (IU/kg po IU/dl)

II. Očekivano povećanje faktora VIII (% u odnosu na normalni) = 2 x primijenjene IU tjelesna težina (kg)

Količina koja se primjenjuje i učestalost primjene moraju uvijek biti individualno prilagođeni kliničkoj učinkovitosti u pojedinom slučaju.

U slučaju sljedećih pojava krvarenja, aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod određene razine aktivnosti u plazmi (u % u odnosu na normalnu ili IU/dl) u odgovarajućem razdoblju. Koristite sljedeću tablicu kao vodič za doziranje u slučajevima krvarenja i tijekom operacije.

Stupanj krvarenja/

Potrebna razina

faktora VIII (%)

Vrsta kirurškog zahvata

(IU/dL)

 

 

 

Krvarenje

 

Rana hemartroza, krvarenje u

20 – 40

mišiće ili usta

 

 

 

Izraženija hemartroza,

30 – 60

krvarenje u mišiće ili hematom

 

 

 

Krvarenja opasna po život

60 – 100

 

 

Kirurški zahvati

 

Manji kirurški zahvat

30 – 60

uključujući vađenje zuba

 

 

 

Veći kirurški zahvat

80 – 100

 

(preoperativno i

 

postoperativno)

Učestalost doza (sati)/ Trajanje liječenja (dani)

Ponovite svakih 12 – 24 sati najmanje 1 dan dok ne prestanu bolovi ili dok ne dođe do zacjeljivanja.

Ponovite infuziju svakih 12 – 24 sati u razdoblju od 3 do 4 dana ili duže dok ne prestanu bolovi i akutna onesposobljenost.

Ponovite infuziju svakih 8 – 24 sati dok ne dođe do poboljšanja.

Svaka 24 sata, najmanje 1 dan, dok se ne postigne zacjeljivanje.

Ponovite infuziju svakih 8 – 24 sati do odgovarajućeg cijeljenja rane, a zatim nastavite liječenje najmanje 7 dana radi održavanja aktivnosti faktora VIII od 30% do 60%(IU/dL).

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom A, uobičajena doza iznosi od 20 do 40 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u intervalima od svaka 2 do 3 dana. U nekim slučajevima, posebno kod mlađih bolesnika, mogu biti potrebni manji intervali doziranja ili veće doze.

Tijekom liječenja preporučuje se odgovarajuće određivanje razine faktora VIII kao vodič za dozu koja će se primijeniti i za učestalost ponovljenih infuzija. U slučaju većih kirurških zahvata obavezna je precizna kontrola nadomjesnog liječenja određivanjem i praćenjem aktivnost faktora VIII u plazmi. Moguće su razlike u odgovoru pojedinačnih bolesnika na faktor VIII u smislu razlika u poluživotu lijeka te trajanju oporavka.

Pedijatrijska populacija

Doziranje je jednako u djece i odraslih, međutim, kod djece mogu biti potrebni kraći intervali doza ili veće doze. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.

Nema podataka o primjeni u djece dobi do 2 godine.

Način primjene

Intravenska primjena.

Preporuča se da primjena ne premašuje 4 ml po minuti.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Kao i kod svakog lijeka za intravensku primjenu koji sadrži proteine, moguće su alergijske reakcije preosjetljivosti a. Pored faktora VIII, Nuwiq sadrži proteine ljudskih stanica domaćina u tragovima. Ako se pojave simptomi preosjetljivosti, potrebno je savjetovati bolesnike da smjesta moraju prekinuti s primjenom lijeka i obratiti se svom liječniku. Bolesnike je potrebno informirati o ranim simptomima i znakovima reakcija preosjetljivosti kao što su osip, generalizirana koprivnjača, stezanje u prsima, sipnja, hipotenzija i anafilaksa.

U slučaju šoka potrebno je primijeniti standardno medicinsko liječenje šoka.

Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih protutijela (inhibitora) na faktor VIII poznata je komplikacija u liječenju bolesnika s hemofilijom A. Inhibotori smanjuju aktivnost faktora zgrušavanja. Ponajviše su to imunoglobulini klase IgG koji se mjere jedinicama Bethseda (Bethesda Units – BU) po ml plazme uporabom modificiranog testa. Rizik od razvoja inhibitora povezan je s izloženosti faktoru VIII, a taj je rizik najveći unutar prvih 20 dana izloženosti. U rijetkim slučajevima može doći do razvoja inhibitora nakon prvih 100 dana izloženosti.

Uočeni su slučajevi ponovne pojave inhibitora (nizak titar) nakon zamjene jednog lijeka s faktorom VIII drugim takvim proizvodom u prethodno liječenih bolesnika s više od 100 dana izloženosti koji su imali prethodnu povijest razvoja inhibitora. Stoga se preporučuju kontrole bolesnika radi uočavanja pojave inhibitora nakon zamjene lijeka.

Općenito su potrebne pažljive kontrole svih bolesnika liječenih lijekovima s faktorom zgrušavanja VIII radi uočavanja pojave inhibitora i to praćenjem kliničkog odgovora na terapiju i laboratorijskih parametara. Ako se ne postigne očekivana aktivnost faktora VIII u plazmi ili ako se krvarenje ne uspije kontrolirati odgovarajućom dozom, mora se provesti testiranje prisutnosti inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokom razinom inhibitora liječenje faktorom VIII možda neće biti učinkovito i stoga će biti potrebno razmotriti druge mogućnosti liječenja kao što je indukcija imunološke tolerancije. Liječenje takvih bolesnika potrebno je povjeriti liječnicima s iskustvom u liječenju hemofilije i inhibitora faktora VIII.

Komplikacije povezane s kateterom

Ako postoji potreba za centralnom venskim kateterom, potrebno je razmotriti rizik od komplikacija povezanih s takvim uređajem, uključujući lokalne infekcije, bakterijemiju i trombozu na mjestu ulaska katetera.

Preporučuje se da prilikom svake primjene lijeka Nuwiq bolesniku zabilježite ime i broj serije lijeka kako bi se mogla utvrditi veza između bolesnika i serije lijeka.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza odnose se na odrasle i djecu.

Napomene povezane s pomoćnom tvari (sadržaj natrija)

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po bočici.

Međutim, ovisno o tjelesnoj težini i doziranju, možda ćete primiti više od jedne bočice. Ovo je potrebno uzeti u obzir ako ste na dijeti s kontroliranim unosom natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija za lijek Nuwiq.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Nisu provedena ispitivanja na životinjama za lijek Nuwiq.

Zbog rijetke pojave hemofilije A kod žena nema dostupnih iskustva u pogledu primjene faktora VIII tijekom trudnoće i dojenja. Stoga se Nuwiq treba koristiti tijekom trudnoće i dojenja samo ako je to jasno indicirano. Nema podataka o plodnosti.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuwiq ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Kod primjene pripravaka s faktorom FVIII u rijetkim slučajevima su uočene reakcije preosjetljivosti ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedeme, osjećaj žarenje i peckanje na mjestu infuzije, zimicu, crvenilo uz osjećaj vrućine, generaliziranu koprivnjaču, glavobolju, osip, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsima, trnce, povraćanje, sipnju) koje se u nekim slučajevima mogu razviti u tešku anafilaksu (uključujući anafilaktički šok).

Bolesnici s hemofilijom A mogu razviti neutralizirajuća protutijela (inhibitore) na faktor VIII. Pojava inhibitora faktora VIII se manifestirati kao nezadovoljavajući klinički odgovor. U tim slučajevima preporučuje se kontaktirati specijalizirani centar za liječenje hemofilije.

Tablični popis nuspojava

Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka Nuwiq na prethodno liječenim pedijatrijskim bolesnicima (2-11 godina, n = 58), adolescentima (12-17 godina, n = 3) i odraslim bolesnicima (n = 74) s teškom hemofilijom A, prijavljeno je ukupno 8 nuspojava na lijek (6 u odraslih, 2 u djece) u 5 bolesnika (3 odrasla, 2 djece).

Tablica 1 u nastavku usklađena je s Klasifikacijom organskih sustava MedDRA-e (klasifikacije organskih sustava i razine pojmova).

Učestalosti su procijenjene na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/ 000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane silaznim redoslijedom ozbiljnosti.

Tablica 1. Učestalost pojave nuspojava na lijek po bolesniku u kliničkim ispitivanjima u 135 prethodno liječenih bolesnika s teškom hemofilijom A

Standardni organski sustav

Nuspojave

Učestalost*

prema MedDRA-i

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Parestezija

Manje često

 

Glavobolja

 

Poremećaji uha i labirinta

Vrtoglavica

Manje često

Poremećaji probavnog sustava

Suhoća usta

Manje često

Poremećaji mišićno-koštanog

Bol u leđima

Manje često

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Upala na mjestu injekcije

Manje često

mjestu primjene

Bol na mjestu injekcije

 

Pretrage

Stvaranje neutralizirajućih

Manje često

 

protutijela na faktor VIII

 

* Sve navedene nuspojave dogodile su se samo jednom. Budući da je ukupan broj ispitanih bolesnika 135, učestalost ne može biti manja od "manje često" ako se nuspojava dogodi jednom.

Opis odabranih nuspojava

Neutralizirajuća protutijela na faktor VIII su opažena u jednog odraslog bolesnika (vidjeti Tablicu 1). Uzorak je testiran u središnjem laboratoriju s osam razrjeđenja. Rezultat je bio pozitivan samo pri faktoru razrjeđenja 1, a titar protutijela bio je vrlo nizak. Inhibicijsko djelovanje izmjereno prema modificiranom testu Bethesda nije otkriveno kod ovog bolesnika. Kod ovog bolesnika nije bilo utjecaja na kliničku učinkovitost i oporavak in vivo za lijek Nuwiq.

Pedijatrijska populacija

Pretpostavlja se da su učestalost, vrsta i jačina nuspojava u djece jednaki kao u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antihemoragici: faktor zgrušavanja krvi VIII, ATK oznaka: B02BD02.

Spoj faktor VIII/von Willebrandov faktor sastoji se od dvije molekule (faktor VIII i von Willebrandov faktor) s različitim fiziološkim funkcijama. Nakon infuzije bolesniku s hemofilijom faktor VIII veže se na von Willebrandov faktor u bolesnikovoj cirkulaciji. Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor aktiviranom faktoru IX te ubrzava pretvorbu faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin tada pretvara fibrinogen u fibrin i omogućuje stvaranje ugruška. Hemofilija A je spolno vezani nasljedni poremećaj zgrušavanja krvi koji nastaje zbog smanjene razine faktora VIII:C i rezultira obilnim krvarenjem u zglobove, mišiće ili unutarnje organe, bilo spontano ili kao rezultat slučajne ili kirurške traume. Nadomjesnom terapijom povećava se razina faktora VIII u plazmi, a time se omogućuje privremeno ispravljanje nedostatka faktora VIII i liječenje povećane sklonosti krvarenju.

Imunogenost lijeka Nuwiq je procijenjena u kliničkim ispitivanjima na 135 prethodno liječenih bolesnika s teškom hemofilijom A (74 odrasla i 61 pedijatrijski bolesnik). Inhibitori se nisu razvili ni u jednog bolesnika.

U kliničkom ispitivanju na 32 odrasla bolesnika s teškom hemofilijom A, medijan potrošnje lijeka Nuwiq za potrebe profilakse iznosio je 468,7 IU/kg/mjesec. Medijan doza za liječenje probojnih krvarenja iznosila je 33,0 IU/kg u bolesnika liječenih profilaksom. U drugom kliničkom ispitivanju 22 su odrasla bolesnika liječena na zahtjev. Ukupno je liječeno 986 epizoda krvarenja sa medijanom doze od 30,9 IU/kg. Općenito, za slabija krvarenja bile su potrebne nešto manje doze, a za obilnija krvarenja bile su potrebne trostruko veći medijani doze.

Pedijatrijska populacija

Podaci su dobiveni za 29 prethodno liječene djece između 2 i 5 godina, 31 dijete između 6 i 12 godina te jednog adolescenta u dobi od 14 godina. Medijan doze po profilaktičkoj infuziji iznosio je 37,8 IU/kg. Dvadeset bolesnika koristilo je dozu medijana većeg od 45 IU/kg. Medijan potrošnje lijeka Nuwiq za potrebe profilakse po mjesecu iznosio je 521,9 IU/kg. Veći medijan doze lijeka Nuwiq bio je potreban za liječenje krvarenja u djece (43,9 IU/kg) u odnosu na odrasle (33,0 IU/kg) te je veći medijan doze bio potreban za liječenje srednjih do obilnih krvarenja u odnosu na slabija krvarenja (78,2 IU/kg naspram 41,7 IU/kg). Za mlađu djecu općenito su bili potrebni veći srednji medijani doze (6-12 godina: 43,9 IU/kg; 2 – 5 godina: 52,6 IU/kg).

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Nuwiq u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju hemofilije A (urođeni nedostatak faktora VIII) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Tablica 2. Farmakokinetički parametri za Nuwiq (Doza: 50 IU/kg) u prethodno liječenih odraslih bolesnika (u dobi od 18 do 65 godina) s teškom hemofilijom A (n = 20)

Farmakokinetički parametar

 

Kromogeni test

 

Srednja vrijednost ±

Medijan (raspon)

 

SD

 

 

 

AUC (h*IU/ml)

22,6

± 8,0

22,3 (8,4 – 38,1)

T1/2 (h)

14,7

± 10,4

12,5 (5,4 – 55,6)

IVO (%/IU/kg)

2,5 ± 0,4

2,5

(1,7 – 3,2)

CL (ml/h/kg)

3,0 ± 1,2

2,7

(1,5-6,4)

AUC = Površina ispod krivulje (FVIII:C), T1/2 = Terminalno vrijeme poluživota, IVO = Inkrementalni oporavak in vivo, CL = Klirens, SD = standardna devijacija

Tablica 3. Farmakokinetički parametri za Nuwiq (Doza: 50 IU/kg) u prethodno liječene djece u dobi od 6 do 12 godina s teškom hemofilijom A (n = 12)

Farmakokinetički parametar

Kromogeni test

 

 

Srednja vrijednost ±

Medijan (raspon)

 

SD

 

 

 

AUC (h*IU/ml)

13,2 ± 3,4

12,8 (7,8 – 19,1)

T1/2 (h)

10,0 ± 1,9

9,9

(7,6

– 14,1)

IVO (%/IU/kg)

1,9 ± 0,4

1,9

(1,2

– 2,6)

CL (ml/h/kg)

4,3 ± 1,2

4,2

(2,8 - 6,9)

AUC = Površina ispod krivulje (FVIII:C), T1/2 = Terminalno vrijeme poluživota, IVO = Inkrementalni oporavak in vivo, CL = Klirens, SD = standardna devijacija

Tablica 4. Farmakokinetički parametri za Nuwiq (Doza: 50 IU/kg) u prethodno liječene djece u dobi od 2 do 5 godina s teškom hemofilijom A (n = 13)

Farmakokinetički parametar

Kromogeni test

 

 

Srednja vrijednost ±

Medijan (raspon)

 

SD

 

 

 

AUC (h*IU/ml)

11,7 ± 5,3

10,5 (4,9 – 23,8)

T1/2 (h)

9,5 ± 3,3

8,2

(4,3

– 17,3)

IVO (%/IU/kg)

1,9 ± 0,3

1,8

(1,5

– 2,4)

CL (ml/h/kg)

5,4 ± 2,4

5,1

( 2,3 – 10,9)

AUC = Površina ispod krivulje (FVIII:C), T1/2 = Terminalno vrijeme poluživota, IVO = Inkrementalni oporavak in vivo, CL = Klirens, SD = standardna devijacija

Pedijatrijska populacija

Kao što je poznato iz literature, oporavak i poluživot bili su manji u mlađe djece nego u odraslih, a klirens je bio veći, što bi djelomično moglo biti uzrokovano utvrđenim većim volumenom plazme po kilogramu tjelesne težine u mlađih bolesnika.

Podskupine po težini

Tablica 5. Farmakokinetički parametri za Nuwiq po težini (Doza: 50 IU/kg) u prethodno liječenih odraslih bolesnika (u dobi od 18 do 65 godina) s teškom hemofilijom A (n = 20)

Farmakokinetički

 

 

Svi

 

Normalna težina

Prekomjerna

 

 

 

Pretilost

 

 

(n=20)

 

 

 

(n=14)

tjelesna težina

 

 

 

(n=2)

parametar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kromogeni test Srednja vrijednost ± SD

 

 

 

AUC(h*IU/ml)

22,6

± 8,0

 

20,4

± 6,9

24,9

± 8,9

 

33,5

± 6,5

T1/2 (h)

14,7

± 10,4

 

14,7

± 12,1

13,4

± 5,9

 

17,2

± 4,8

IVO (%/IU/kg)

2,5

± 0,4

 

2,4

± 0,4

2,7

± 0,4

 

2,8

± 0,3

K (ml/h/kg)

3,0

± 1,2

 

3,2

± 1,3

2,6

± 1,0

 

1,8

± 0,4

 

 

 

 

 

Kromogeni test

Medijan (raspon)

 

 

 

 

AUC(h*IU/ml)

22,3

(8,4 – 38,1)

21,2

(8,4 – 32,6)

23,3

(17,4 – 35,5)

33,5

(28,9 – 38,1)

T1/2 (h)

12,5

(5,4 – 55,6)

12,3

(5,4 – 55,6)

11,2

(9,3 – 22,0)

17,2

(13,8 – 20,6)

IVO (%/IU/kg)

2,5

(1,7 – 3,2)

2,4

(1,7 – 3,1)

2,8

(2,3 – 3,2)

2,8

(2,6 – 3,0)

K (ml/h/kg)

2,7

(1,5 – 6,4)

2,8

(1,7 – 6,4)

2,5

(1,6 – 3,7)

1,8

(1,5 – 2,0)

Normalna težina: ITM 18,5 – 25 kg/m2, Prekomjerna tjelesna težina: ITM 25 – 30 kg/m2, Pretilost: ITM > 30 kg/m2, SD = standardna devijacija

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekliničkim ispitivanjima lijek Nuwiq se koristio za siguran i učinkovit povrat hemostaze u pasa s hemofilijom. Toksikološka ispitivanja pokazala su dobru podnošljivost lokalne intravenske primjene i sustavne izloženosti kod laboratorijskih životinja (štakora i cinomolgus majmuna).

Posebna ispitivanja s dugoročnom ponovljenom primjenom kao što su reproduktivna toksičnost, kronična toksičnost i karcinogenost nisu provedena za lijek Nuwiq zbog imunološkog odgovora na heterologne proteine u svih neljudskih vrsti sisavaca.

Nisu provedena ispitivanja mutagenog potencijala lijeka Nuwiq.

Procjene ex vivo uporabom komercijalnog kompleta za ispitivanje radi kvantifikacije odgovora T- stanica na proteinske terapeutike ukazuju na nizak rizik od imunogenosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak:

Saharoza

Natrijev klorid

Kalcijev klorid dihidrat

Arginin klorid

Natrijev citrat dihidrat

Poloksamer 188

Otapalo:

Voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Koristite isključivo isporučene setove za injekcije jer adsorpcija ljudskog faktora zgrušavanja VIII na vanjskoj površini neke opreme za injekcije može dovesti do neuspješnog liječenja.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

Unutar roka valjanosti lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) tijekom jednokratnog razdoblja od najviše 1 mjesec. Kada se jednom izvadi iz hladnjaka, lijek se ne smije vraćati u hladnjak. Zabilježite datum početka čuvanja lijeka na sobnoj temperaturi na kutiji lijeka. Bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost za primjenu u trajanju od 24 sata nakon rekonstitucije, ako se lijek čuva na sobnoj temperaturi.

S mikrobiološke točke gledišta lijek je potrebno primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene su korisnikova odgovornost.

Čuvajte rekonstituiranu otopinu na sobnoj temperaturi. Ne odlagati u hladnjak nakon rekonstitucije.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Za čuvanje na sobnoj temperaturi i uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Svako pakiranje lijeka Nuwiq 1000 IU sadrži:

-Prašak: 1000 IU praška u staklenoj (tip 1) bočici od 8 ml, zatvorenoj čepom obloženim bromobutilom i hermetički zatvorenim aluminijskim "flip-off" zatvaračem

-Otapalo: 2,5 ml vode za injekcije u napunjenoj štrcaljki s uloškom od borosilikatnog stakla

-1 sterilan nastavak za bočicu za rekonstituciju s 1 iglom s krilcima i 2 komprese natopljene alkoholom

U pakiranju se nalazi jedna bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prašak se mora rekonstituirati isključivo s isporučenim otapalom (2,5 ml vode za injekcije) pomoću isporučenog seta za injekcije. Nježno zakrećite bočicu dok se ne otopi sav prašak. Nakon rekonstitucije, izvucite otopinu natrag u štrcaljku.

Prije primjene vizualno pregledajte rekonstituirani lijek i provjerite da ne sadrži čestice te da nije došlo do promjene boje. Rekonstituirani lijek je bistra, bezbojna otopina bez stranih čestica, s pH vrijednosti od 6,5 do 7,5. Nemojte primjenjivati otopine koje su mutne ili imaju talog.

Upute za pripremu i primjenu

1.Pričekajte da štrcaljka s otapalom (voda za injekcije) i prašak u zatvorenoj bočici dosegnu sobnu temperaturu. To možete postići tako da ih držite u šaci dok ne osjetite da su jednako topli kao vaši dlanovi. Nemojte zagrijavati bočicu i štrcaljku s uloškom ni na koji drugi način. Održavajte tu temperaturu tijekom rekonstitucije.

2.Uklonite plastični sklopivi zatvarač s bočice s praškom tako da se vidi središnji dio gumenog čepa. Nemojte uklanjati sivi čep ili metalni prsten na vrhu bočice.

3.Obrišite vrh bočice kompresom natopljenom alkoholom. Pustite da se alkohol osuši.

4.Uklonite papirnati pokrov na pakiranju s nastavkom za bočicu. Nemojte vaditi nastavak iz pakiranja.

5.Stavite bočicu s praškom na ravnu površinu i pridržite je. Uzmite pakiranje s nastavkom i postavite nastavak za bočicu iznad središta gumenog čepa bočice s praškom. Čvrsto pritisnite pakiranje s nastavkom prema dolje dok šiljak nastavka ne probode gumeni čep. Na kraju postupka nastavak je namješten na bočicu.

6.Uklonite papirnati pokrov s pakiranja napunjene štrcaljke. Uhvatite kraj potisnog klipa i nemojte dodirivati vrh klipa. Pričvrstite kraj s navojima potisnog klipa na potisni klip štrcaljke s otapalom. Okrećite potisni klip u smjeru kazaljke na satu dok ne osjetite blagi otpor.

7.Odvojite sigurnosni plastični vršak sa štrcaljke s otapalom tako da slomite perforirani dio zatvarača. Nemojte dodirivati unutrašnjost zatvarača ili vršak štrcaljke. Ako nećete odmah upotrijebiti otopinu, zatvorite punu štrcaljku sigurnosnim plastičnim vrškom i pohranite je.

8.Uklonite pakiranje nastavka i zbrinite ga u otpad.

9.Čvrsto spojite štrcaljku s otapalom na nastavak za bočicu tako da je okrećete u smjeru kazaljke na satu dok ne osjetite otpor.

10. Polako ubrizgajte sve otapalo u bočicu s praškom tako da pritisnete potisni klip.

11.Ne uklanjajući štrcaljku nježno pomaknite ili okrenite bočicu u krug nekoliko puta da biste otopili prašak. Nemojte tresti. Pričekajte da se otopi sav prašak.

12.Vizualno provjerite postoje li čestice u nastaloj otopini prije primjene. Otopina mora biti prozirna i bezbojna i gotovo u potpunosti bez vidljivih čestica. Ne koristite otopine koje su mutne ili imaju talog.

13.Okrenite naopako bočicu koja je pričvršćena na štrcaljku i polako uvucite nastalu otopinu u štrcaljku. Provjerite jeste li čitav sadržaj bočice uvukli u štrcaljku.

14.Odvojite napunjenu štrcaljku od nastavka za bočicu okretanjem u smjeru suprotnom od kazaljke na satu i zatim bacite praznu bočicu.

15.Otopina je pripremljena i treba se primijeniti odmah. Ne odlagati u hladnjak.

16.Očistite željeno mjesto ubrizgavanja jednom od isporučenih kompresa natopljenih alkoholom.

17.Pričvrstite isporučeni infuzijski set na štrcaljku.

Uvedite iglu infuzijskog seta u željenu venu. Ako ste koristili traku za podvezivanje radi postizanja bolje vidljivosti vene, uklonite je prije nego što započnete s ubrizgavanjem otopine. Krv ne smije ući u štrcaljku zbog rizika od stvaranja fibrinskih ugrušaka.

18.Polako ubrizgajte otopinu u venu, brzinom do 4 ml po minuti.

Ako koristite više od jedne bočice s praškom za jednu primjenu, možete ponovno koristiti istu iglu za injekciju. Nastavak za bočicu i štrcaljka namijenjeni su samo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Octapharma AB

Lars Forssells gata 23 112 75 Stockholm Švedska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/936/003

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 22. srpnja 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nusp ojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Nuwiq 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

2. KVALITATIVNI I KVA NTITATIVNI SASTAV

Svaka bočica sadrži nazivnih 20 00 IU ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK), simoktokog alfa.

Nakon rekonstitucije Nuwiq sadr ži približno 800 IU/ml ljudskog koagulacijskog f aktora VIII (rDNK), simoktokog alfa.

Jačina (IU – internacionalne jedinice) se određuje kromogenim testom prema Europskoj farmakopeji. Specifična aktivnost lijeka Nuwiq je približno 9500 IU/mg proteina.

Simoktokog alfa (ljudski koagul acijski faktor VIII (rDNK)) je pročišćeni protein koji ima 1440 aminokiselina. Slijed aminokiselina je usporediv s oblikom 90 + 80 kDa humanog plazmatskog faktora VIII (tj. s izbrisanom B- domenom). Nuwiq se proizvodi tehnologijom rek ombinantne DNK u genetski modificiranim stanicama bubrega ljudskog embrija 293F. Lijeku tijekom postupka proizvodnje i konačnom lijeku n isu dodane tvari životinjskog ili ljudskog podrijetla.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim u činkom:

7,35 mg natrija po ml rekonstituirane otopine (18,4 mg natrija po bočici).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za in jekciju.

Prašak: rastresit prašak bijele do prljavo bijele boje.

Otapalo: voda za injekcije, bistra, bezbojna tekućina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII). Nuwiq se može primjenjivati ko d svih dobnih skupina.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje mora biti pod nadzoro m liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije.

Bolesnici koji prethodno nisu lijeečeni

Sigurnost i djelotvornost lijeka N uwiq u bolesnika koji prethodno nisu liječeni nis u još ustanovljene.

Doziranje

Doza i trajanje nadomjesnog liječenja ovise o izraženosti nedostatka faktora VIII, lokalizaciji i opsegu krvarenja te o bolesnikovu kliničkom stanju.

Broj jedinica faktora VIII koje se primjenjuju izražen je u međunarodnim jedinicama (International Units – IU), u skladu s trenutačnim standardom Svjetske zdravstvene organizacije za lijekove s faktorom VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražena je u obliku postotka (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u međunarodnim jedinicama (prema međunarodnom standardu za faktor VIII u plazmi).

Jedna međunarodna jedinica (IU) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje prema potrebi

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskom nalazu da 1 međunarodna jedinica (IU) faktora VIII po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za otprilike 2% normalne aktivnosti ili 2 IU/dl. Potrebna doza određuje se uporabom sljedeće formule:

I.Potrebne jedinice = tjelesna težina (kg) x željeno povećanje faktora VIII (%) (IU/dl) x 0,5 (IU/kg po IU/dl)

II. Očekivano povećanje faktora VIII (% u odnosu na normalni) = 2 x primijenjene IU tjelesna težina (kg)

Količina koja se primjenjuje i učestalost primjene moraju uvijek biti individualno prilagođeni kliničkoj učinkovitosti u pojedinom slučaju.

U slučaju sljedećih pojava krvarenja, aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod određene razine aktivnosti u plazmi (u % u odnosu na normalnu ili IU/dl) u odgovarajućem razdoblju. Koristite sljedeću tablicu kao vodič za doziranje u slučajevima krvarenja i tijekom operacije.

Stupanj krvarenja/

Potrebna razina

faktora VIII (%)

Vrsta kirurškog zahvata

(IU/dL)

 

 

 

Krvarenje

 

Rana hemartroza, krvarenje u

20 – 40

mišiće ili usta

 

 

 

Izraženija hemartroza,

30 – 60

krvarenje u mišiće ili hematom

 

 

 

Krvarenja opasna po život

60 – 100

 

 

Kirurški zahvati

 

Manji kirurški zahvat

30 – 60

uključujući vađenje zuba

 

 

 

Veći kirurški zahvat

80 – 100

 

(preoperativno i

 

postoperativno)

Učestalost doza (sati)/ Trajanje liječenja (dani)

Ponovite svakih 12 – 24 sati najmanje 1 dan dok ne prestanu bolovi ili dok ne dođe do zacjeljivanja.

Ponovite infuziju svakih 12 – 24 sati u razdoblju od 3 do 4 dana ili duže dok ne prestanu bolovi i akutna onesposobljenost.

Ponovite infuziju svakih 8 – 24 sati dok ne dođe do poboljšanja.

Svaka 24 sata, najmanje 1 dan, dok se ne postigne zacjeljivanje.

Ponovite infuziju svakih 8 – 24 sati do odgovarajućeg cijeljenja rane, a zatim nastavite liječenje najmanje 7 dana radi održavanja aktivnosti faktora VIII od 30% do 60%(IU/dL).

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom A, uobičajena doza iznosi od 20 do 40 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u intervalima od svaka 2 do 3 dana. U nekim slučajevima, posebno kod mlađih bolesnika, mogu biti potrebni manji intervali doziranja ili veće doze.

Tijekom liječenja preporučuje se odgovarajuće određivanje razine faktora VIII kao vodič za dozu koja će se primijeniti i za učestalost ponovljenih infuzija. U slučaju većih kirurških zahvata obavezna je precizna kontrola nadomjesnog liječenja određivanjem i praćenjem aktivnost faktora VIII u plazmi. Moguće su razlike u odgovoru pojedinačnih bolesnika na faktor VIII u smislu razlika u poluživotu lijeka te trajanju oporavka.

Pedijatrijska populacija

Doziranje je jednako u djece i odraslih, međutim, kod djece mogu biti potrebni kraći intervali doza ili veće doze. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.

Nema podataka o primjeni u djece dobi do 2 godine.

Način primjene

Intravenska primjena.

Preporuča se da primjena ne premašuje 4 ml po minuti.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Kao i kod svakog lijeka za intravensku primjenu koji sadrži proteine, moguće su alergijske reakcije preosjetljivosti a. Pored faktora VIII, Nuwiq sadrži proteine ljudskih stanica domaćina u tragovima. Ako se pojave simptomi preosjetljivosti, potrebno je savjetovati bolesnike da smjesta moraju prekinuti s primjenom lijeka i obratiti se svom liječniku. Bolesnike je potrebno informirati o ranim simptomima i znakovima reakcija preosjetljivosti kao što su osip, generalizirana koprivnjača, stezanje u prsima, sipnja, hipotenzija i anafilaksa.

U slučaju šoka potrebno je primijeniti standardno medicinsko liječenje šoka.

Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih protutijela (inhibitora) na faktor VIII poznata je komplikacija u liječenju bolesnika s hemofilijom A. Inhibotori smanjuju aktivnost faktora zgrušavanja. Ponajviše su to imunoglobulini klase IgG koji se mjere jedinicama Bethseda (Bethesda Units – BU) po ml plazme uporabom modificiranog testa. Rizik od razvoja inhibitora povezan je s izloženosti faktoru VIII, a taj je rizik najveći unutar prvih 20 dana izloženosti. U rijetkim slučajevima može doći do razvoja inhibitora nakon prvih 100 dana izloženosti.

Uočeni su slučajevi ponovne pojave inhibitora (nizak titar) nakon zamjene jednog lijeka s faktorom VIII drugim takvim proizvodom u prethodno liječenih bolesnika s više od 100 dana izloženosti koji su imali prethodnu povijest razvoja inhibitora. Stoga se preporučuju kontrole bolesnika radi uočavanja pojave inhibitora nakon zamjene lijeka.

Općenito su potrebne pažljive kontrole svih bolesnika liječenih lijekovima s faktorom zgrušavanja VIII radi uočavanja pojave inhibitora i to praćenjem kliničkog odgovora na terapiju i laboratorijskih parametara. Ako se ne postigne očekivana aktivnost faktora VIII u plazmi ili ako se krvarenje ne uspije kontrolirati odgovarajućom dozom, mora se provesti testiranje prisutnosti inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokom razinom inhibitora liječenje faktorom VIII možda neće biti učinkovito i stoga će biti potrebno razmotriti druge mogućnosti liječenja kao što je indukcija imunološke tolerancije. Liječenje takvih bolesnika potrebno je povjeriti liječnicima s iskustvom u liječenju hemofilije i inhibitora faktora VIII.

Komplikacije povezane s kateterom

Ako postoji potreba za centralnom venskim kateterom, potrebno je razmotriti rizik od komplikacija povezanih s takvim uređajem, uključujući lokalne infekcije, bakterijemiju i trombozu na mjestu ulaska katetera.

Preporučuje se da prilikom svake primjene lijeka Nuwiq bolesniku zabilježite ime i broj serije lijeka kako bi se mogla utvrditi veza između bolesnika i serije lijeka.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza odnose se na odrasle i djecu.

Napomene povezane s pomoćnom tvari (sadržaj natrija)

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po bočici.

Međutim, ovisno o tjelesnoj težini i doziranju, možda ćete primiti više od jedne bočice. Ovo je potrebno uzeti u obzir ako ste na dijeti s kontroliranim unosom natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija za lijek Nuwiq.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Nisu provedena ispitivanja na životinjama za lijek Nuwiq.

Zbog rijetke pojave hemofilije A kod žena nema dostupnih iskustva u pogledu primjene faktora VIII tijekom trudnoće i dojenja. Stoga se Nuwiq treba koristiti tijekom trudnoće i dojenja samo ako je to jasno indicirano. Nema podataka o plodnosti.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuwiq ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Kod primjene pripravaka s faktorom FVIII u rijetkim slučajevima su uočene reakcije preosjetljivosti ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedeme, osjećaj žarenje i peckanje na mjestu infuzije, zimicu, crvenilo uz osjećaj vrućine, generaliziranu koprivnjaču, glavobolju, osip, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsima, trnce, povraćanje, sipnju) koje se u nekim slučajevima mogu razviti u tešku anafilaksu (uključujući anafilaktički šok).

Bolesnici s hemofilijom A mogu razviti neutralizirajuća protutijela (inhibitore) na faktor VIII. Pojava inhibitora faktora VIII se manifestirati kao nezadovoljavajući klinički odgovor. U tim slučajevima preporučuje se kontaktirati specijalizirani centar za liječenje hemofilije.

Tablični popis nuspojava

Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka Nuwiq na prethodno liječenim pedijatrijskim bolesnicima (2-11 godina, n = 58), adolescentima (12-17 godina, n = 3) i odraslim bolesnicima (n = 74) s teškom hemofilijom A, prijavljeno je ukupno 8 nuspojava na lijek (6 u odraslih, 2 u djece) u 5 bolesnika (3 odrasla, 2 djece).

Tablica 1 u nastavku usklađena je s Klasifikacijom organskih sustava MedDRA-e (klasifikacije organskih sustava i razine pojmova).

Učestalosti su procijenjene na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/ 000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane silaznim redoslijedom ozbiljnosti.

Tablica 1. Učestalost pojave nuspojava na lijek po bolesniku u kliničkim ispitivanjima u 135 prethodno liječenih bolesnika s teškom hemofilijom A

Standardni organski sustav

Nuspojave

Učestalost*

prema MedDRA-i

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Parestezija

Manje često

 

Glavobolja

 

Poremećaji uha i labirinta

Vrtoglavica

Manje često

Poremećaji probavnog sustava

Suhoća usta

Manje često

Poremećaji mišićno-koštanog

Bol u leđima

Manje često

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Upala na mjestu injekcije

Manje često

mjestu primjene

Bol na mjestu injekcije

 

Pretrage

Stvaranje neutralizirajućih

Manje često

 

protutijela na faktor VIII

 

* Sve navedene nuspojave dogodile su se samo jednom. Budući da je ukupan broj ispitanih bolesnika 135, učestalost ne može biti manja od "manje često" ako se nuspojava dogodi jednom.

Opis odabranih nuspojava

Neutralizirajuća protutijela na faktor VIII su opažena u jednog odraslog bolesnika (vidjeti Tablicu 1). Uzorak je testiran u središnjem laboratoriju s osam razrjeđenja. Rezultat je bio pozitivan samo pri faktoru razrjeđenja 1, a titar protutijela bio je vrlo nizak. Inhibicijsko djelovanje izmjereno prema modificiranom testu Bethesda nije otkriveno kod ovog bolesnika. Kod ovog bolesnika nije bilo utjecaja na kliničku učinkovitost i oporavak in vivo za lijek Nuwiq.

Pedijatrijska populacija

Pretpostavlja se da su učestalost, vrsta i jačina nuspojava u djece jednaki kao u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antihemoragici: faktor zgrušavanja krvi VIII, ATK oznaka: B02BD02.

Spoj faktor VIII/von Willebrandov faktor sastoji se od dvije molekule (faktor VIII i von Willebrandov faktor) s različitim fiziološkim funkcijama. Nakon infuzije bolesniku s hemofilijom faktor VIII veže se na von Willebrandov faktor u bolesnikovoj cirkulaciji. Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor aktiviranom faktoru IX te ubrzava pretvorbu faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin tada pretvara fibrinogen u fibrin i omogućuje stvaranje ugruška. Hemofilija A je spolno vezani nasljedni poremećaj zgrušavanja krvi koji nastaje zbog smanjene razine faktora VIII:C i rezultira obilnim krvarenjem u zglobove, mišiće ili unutarnje organe, bilo spontano ili kao rezultat slučajne ili kirurške traume. Nadomjesnom terapijom povećava se razina faktora VIII u plazmi, a time se omogućuje privremeno ispravljanje nedostatka faktora VIII i liječenje povećane sklonosti krvarenju.

Imunogenost lijeka Nuwiq je procijenjena u kliničkim ispitivanjima na 135 prethodno liječenih bolesnika s teškom hemofilijom A (74 odrasla i 61 pedijatrijski bolesnik). Inhibitori se nisu razvili ni u jednog bolesnika.

U kliničkom ispitivanju na 32 odrasla bolesnika s teškom hemofilijom A, medijan potrošnje lijeka Nuwiq za potrebe profilakse iznosio je 468,7 IU/kg/mjesec. Medijan doza za liječenje probojnih krvarenja iznosila je 33,0 IU/kg u bolesnika liječenih profilaksom. U drugom kliničkom ispitivanju 22 su odrasla bolesnika liječena na zahtjev. Ukupno je liječeno 986 epizoda krvarenja sa medijanom doze od 30,9 IU/kg. Općenito, za slabija krvarenja bile su potrebne nešto manje doze, a za obilnija krvarenja bile su potrebne trostruko veći medijani doze.

Pedijatrijska populacija

Podaci su dobiveni za 29 prethodno liječene djece između 2 i 5 godina, 31 dijete između 6 i 12 godina te jednog adolescenta u dobi od 14 godina. Medijan doze po profilaktičkoj infuziji iznosio je 37,8 IU/kg. Dvadeset bolesnika koristilo je dozu medijana većeg od 45 IU/kg. Medijan potrošnje lijeka Nuwiq za potrebe profilakse po mjesecu iznosio je 521,9 IU/kg. Veći medijan doze lijeka Nuwiq bio je potreban za liječenje krvarenja u djece (43,9 IU/kg) u odnosu na odrasle (33,0 IU/kg) te je veći medijan doze bio potreban za liječenje srednjih do obilnih krvarenja u odnosu na slabija krvarenja (78,2 IU/kg naspram 41,7 IU/kg). Za mlađu djecu općenito su bili potrebni veći srednji medijani doze (6-12 godina: 43,9 IU/kg; 2 – 5 godina: 52,6 IU/kg).

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Nuwiq u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju hemofilije A (urođeni nedostatak faktora VIII) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Tablica 2. Farmakokinetički parametri za Nuwiq (Doza: 50 IU/kg) u prethodno liječenih odraslih bolesnika (u dobi od 18 do 65 godina) s teškom hemofilijom A (n = 20)

Farmakokinetički parametar

 

Kromogeni test

 

Srednja vrijednost ±

Medijan (raspon)

 

SD

 

 

 

AUC (h*IU/ml)

22,6

± 8,0

22,3 (8,4 – 38,1)

T1/2 (h)

14,7

± 10,4

12,5 (5,4 – 55,6)

IVO (%/IU/kg)

2,5 ± 0,4

2,5

(1,7 – 3,2)

CL (ml/h/kg)

3,0 ± 1,2

2,7

(1,5-6,4)

AUC = Površina ispod krivulje (FVIII:C), T1/2 = Terminalno vrijeme poluživota, IVO = Inkrementalni oporavak in vivo, CL = Klirens, SD = standardna devijacija

Tablica 3. Farmakokinetički parametri za Nuwiq (Doza: 50 IU/kg) u prethodno liječene djece u dobi od 6 do 12 godina s teškom hemofilijom A (n = 12)

Farmakokinetički parametar

Kromogeni test

 

 

Srednja vrijednost ±

Medijan (raspon)

 

SD

 

 

 

AUC (h*IU/ml)

13,2 ± 3,4

12,8 (7,8 – 19,1)

T1/2 (h)

10,0 ± 1,9

9,9

(7,6

– 14,1)

IVO (%/IU/kg)

1,9 ± 0,4

1,9

(1,2

– 2,6)

CL (ml/h/kg)

4,3 ± 1,2

4,2

(2,8 - 6,9)

AUC = Površina ispod krivulje (FVIII:C), T1/2 = Terminalno vrijeme poluživota, IVO = Inkrementalni oporavak in vivo, CL = Klirens, SD = standardna devijacija

Tablica 4. Farmakokinetički parametri za Nuwiq (Doza: 50 IU/kg) u prethodno liječene djece u dobi od 2 do 5 godina s teškom hemofilijom A (n = 13)

Farmakokinetički parametar

Kromogeni test

 

 

Srednja vrijednost ±

Medijan (raspon)

 

SD

 

 

 

AUC (h*IU/ml)

11,7 ± 5,3

10,5 (4,9 – 23,8)

T1/2 (h)

9,5 ± 3,3

8,2

(4,3

– 17,3)

IVO (%/IU/kg)

1,9 ± 0,3

1,8

(1,5

– 2,4)

CL (ml/h/kg)

5,4 ± 2,4

5,1

( 2,3 – 10,9)

AUC = Površina ispod krivulje (FVIII:C), T1/2 = Terminalno vrijeme poluživota, IVO = Inkrementalni oporavak in vivo, CL = Klirens, SD = standardna devijacija

Pedijatrijska populacija

Kao što je poznato iz literature, oporavak i poluživot bili su manji u mlađe djece nego u odraslih, a klirens je bio veći, što bi djelomično moglo biti uzrokovano utvrđenim većim volumenom plazme po kilogramu tjelesne težine u mlađih bolesnika.

Podskupine po težini

Tablica 5. Farmakokinetički parametri za Nuwiq po težini (Doza: 50 IU/kg) u prethodno liječenih odraslih bolesnika (u dobi od 18 do 65 godina) s teškom hemofilijom A (n = 20)

Farmakokinetički

 

 

Svi

 

Normalna težina

Prekomjerna

 

 

 

Pretilost

 

 

(n=20)

 

 

 

(n=14)

tjelesna težina

 

 

 

(n=2)

parametar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kromogeni test Srednja vrijednost ± SD

 

 

 

AUC(h*IU/ml)

22,6

± 8,0

 

20,4

± 6,9

24,9

± 8,9

 

33,5

± 6,5

T1/2 (h)

14,7

± 10,4

 

14,7

± 12,1

13,4

± 5,9

 

17,2

± 4,8

IVO (%/IU/kg)

2,5

± 0,4

 

2,4

± 0,4

2,7

± 0,4

 

2,8

± 0,3

K (ml/h/kg)

3,0

± 1,2

 

3,2

± 1,3

2,6

± 1,0

 

1,8

± 0,4

 

 

 

 

 

Kromogeni test

Medijan (raspon)

 

 

 

 

AUC(h*IU/ml)

22,3

(8,4 – 38,1)

21,2

(8,4 – 32,6)

23,3

(17,4 – 35,5)

33,5

(28,9 – 38,1)

T1/2 (h)

12,5

(5,4 – 55,6)

12,3

(5,4 – 55,6)

11,2

(9,3 – 22,0)

17,2

(13,8 – 20,6)

IVO (%/IU/kg)

2,5

(1,7 – 3,2)

2,4

(1,7 – 3,1)

2,8

(2,3 – 3,2)

2,8

(2,6 – 3,0)

K (ml/h/kg)

2,7

(1,5 – 6,4)

2,8

(1,7 – 6,4)

2,5

(1,6 – 3,7)

1,8

(1,5 – 2,0)

Normalna težina: ITM 18,5 – 25 kg/m2, Prekomjerna tjelesna težina: ITM 25 – 30 kg/m2, Pretilost: ITM > 30 kg/m2, SD = standardna devijacija

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekliničkim ispitivanjima lijek Nuwiq se koristio za siguran i učinkovit povrat hemostaze u pasa s hemofilijom. Toksikološka ispitivanja pokazala su dobru podnošljivost lokalne intravenske primjene i sustavne izloženosti kod laboratorijskih životinja (štakora i cinomolgus majmuna).

Posebna ispitivanja s dugoročnom ponovljenom primjenom kao što su reproduktivna toksičnost, kronična toksičnost i karcinogenost nisu provedena za lijek Nuwiq zbog imunološkog odgovora na heterologne proteine u svih neljudskih vrsti sisavaca.

Nisu provedena ispitivanja mutagenog potencijala lijeka Nuwiq.

Procjene ex vivo uporabom komercijalnog kompleta za ispitivanje radi kvantifikacije odgovora T- stanica na proteinske terapeutike ukazuju na nizak rizik od imunogenosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak:

Saharoza

Natrijev klorid

Kalcijev klorid dihidrat

Arginin klorid

Natrijev citrat dihidrat

Poloksamer 188

Otapalo:

Voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Koristite isključivo isporučene setove za injekcije jer adsorpcija ljudskog faktora zgrušavanja VIII na vanjskoj površini neke opreme za injekcije može dovesti do neuspješnog liječenja.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

Unutar roka valjanosti lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) tijekom jednokratnog razdoblja od najviše 1 mjesec. Kada se jednom izvadi iz hladnjaka, lijek se ne smije vraćati u hladnjak. Zabilježite datum početka čuvanja lijeka na sobnoj temperaturi na kutiji lijeka. Bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost za primjenu u trajanju od 24 sata nakon rekonstitucije, ako se lijek čuva na sobnoj temperaturi.

S mikrobiološke točke gledišta lijek je potrebno primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene su korisnikova odgovornost.

Čuvajte rekonstituiranu otopinu na sobnoj temperaturi. Ne odlagati u hladnjak nakon rekonstitucije.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Za čuvanje na sobnoj temperaturi i uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Svako pakiranje lijeka Nuwiq 2000 IU sadrži:

-Prašak: 2000 IU praška u staklenoj (tip 1) bočici od 8 ml, zatvorenoj čepom obloženim bromobutilom i hermetički zatvorenim aluminijskim "flip-off" zatvaračem

-Otapalo: 2,5 ml vode za injekcije u napunjenoj štrcaljki s uloškom od borosilikatnog stakla

-1 sterilan nastavak za bočicu za rekonstituciju s 1 iglom s krilcima i 2 komprese natopljene alkoholom

U pakiranju se nalazi jedna bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prašak se mora rekonstituirati isključivo s isporučenim otapalom (2,5 ml vode za injekcije) pomoću isporučenog seta za injekcije. Nježno zakrećite bočicu dok se ne otopi sav prašak. Nakon rekonstitucije, izvucite otopinu natrag u štrcaljku.

Prije primjene vizualno pregledajte rekonstituirani lijek i provjerite da ne sadrži čestice te da nije došlo do promjene boje. Rekonstituirani lijek je bistra, bezbojna otopina bez stranih čestica, s pH vrijednosti od 6,5 do 7,5. Nemojte primjenjivati otopine koje su mutne ili imaju talog.

Upute za pripremu i primjenu

1.Pričekajte da štrcaljka s otapalom (voda za injekcije) i prašak u zatvorenoj bočici dosegnu sobnu temperaturu. To možete postići tako da ih držite u šaci dok ne osjetite da su jednako topli kao vaši dlanovi. Nemojte zagrijavati bočicu i štrcaljku s uloškom ni na koji drugi način. Održavajte tu temperaturu tijekom rekonstitucije.

2.Uklonite plastični sklopivi zatvarač s bočice s praškom tako da se vidi središnji dio gumenog čepa. Nemojte uklanjati sivi čep ili metalni prsten na vrhu bočice.

3.Obrišite vrh bočice kompresom natopljenom alkoholom. Pustite da se alkohol osuši.

4.Uklonite papirnati pokrov na pakiranju s nastavkom za bočicu. Nemojte vaditi nastavak iz pakiranja.

5.Stavite bočicu s praškom na ravnu površinu i pridržite je. Uzmite pakiranje s nastavkom i postavite nastavak za bočicu iznad središta gumenog čepa bočice s praškom. Čvrsto pritisnite pakiranje s nastavkom prema dolje dok šiljak nastavka ne probode gumeni čep. Na kraju postupka nastavak je namješten na bočicu.

6.Uklonite papirnati pokrov s pakiranja napunjene štrcaljke. Uhvatite kraj potisnog klipa i nemojte dodirivati vrh klipa. Pričvrstite kraj s navojima potisnog klipa na potisni klip štrcaljke s otapalom. Okrećite potisni klip u smjeru kazaljke na satu dok ne osjetite blagi otpor.

7.Odvojite sigurnosni plastični vršak sa štrcaljke s otapalom tako da slomite perforirani dio zatvarača. Nemojte dodirivati unutrašnjost zatvarača ili vršak štrcaljke. Ako nećete odmah upotrijebiti otopinu, zatvorite punu štrcaljku sigurnosnim plastičnim vrškom i pohranite je.

8.Uklonite pakiranje nastavka i zbrinite ga u otpad.

9.Čvrsto spojite štrcaljku s otapalom na nastavak za bočicu tako da je okrećete u smjeru kazaljke na satu dok ne osjetite otpor.

10. Polako ubrizgajte sve otapalo u bočicu s praškom tako da pritisnete potisni klip.

11.Ne uklanjajući štrcaljku nježno pomaknite ili okrenite bočicu u krug nekoliko puta da biste otopili prašak. Nemojte tresti. Pričekajte da se otopi sav prašak.

12.Vizualno provjerite postoje li čestice u nastaloj otopini prije primjene. Otopina mora biti prozirna i bezbojna i gotovo u potpunosti bez vidljivih čestica. Ne koristite otopine koje su mutne ili imaju talog.

13.Okrenite naopako bočicu koja je pričvršćena na štrcaljku i polako uvucite nastalu otopinu u štrcaljku. Provjerite jeste li čitav sadržaj bočice uvukli u štrcaljku.

14.Odvojite napunjenu štrcaljku od nastavka za bočicu okretanjem u smjeru suprotnom od kazaljke na satu i zatim bacite praznu bočicu.

15.Otopina je pripremljena i treba se primijeniti odmah. Ne odlagati u hladnjak.

16.Očistite željeno mjesto ubrizgavanja jednom od isporučenih kompresa natopljenih alkoholom.

17.Pričvrstite isporučeni infuzijski set na štrcaljku.

Uvedite iglu infuzijskog seta u željenu venu. Ako ste koristili traku za podvezivanje radi postizanja bolje vidljivosti vene, uklonite je prije nego što započnete s ubrizgavanjem otopine. Krv ne smije ući u štrcaljku zbog rizika od stvaranja fibrinskih ugrušaka.

18.Polako ubrizgajte otopinu u venu, brzinom do 4 ml po minuti.

Ako koristite više od jedne bočice s praškom za jednu primjenu, možete ponovno koristiti istu iglu za injekciju. Nastavak za bočicu i štrcaljka namijenjeni su samo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Octapharma AB

Lars Forssells gata 23 112 75 Stockholm Švedska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/936/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 22. srpnja 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept