Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ocaliva (obeticholic acid) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A05AA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaOcaliva
ATK šifraA05AA04
Tvarobeticholic acid
ProizvođačIntercept Pharma Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

OCALIVA 5 mg filmom obložene tablete

OCALIVA 10 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

OCALIVA 5 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadržava 5 mg obetikolatne kiseline.

OCALIVA 10 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadržava 10 mg obetikolatne kiseline.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta)

OCALIVA 5 mg filmom obložene tablete

Žuta, okrugla tableta promjera 8 mm s utisnutim „INT“ na jednoj strani i „5“ na drugoj strani.

OCALIVA 10 mg filmom obložene tablete

Žuta tableta trokutastog oblika, veličine 7,6 mm X 7,4 mm s utisnutim „INT“ na jednoj strani i „10“ na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Lijek OCALIVA indiciran je za liječenje primarnog bilijarnog kolangitisa (poznatog i kao primarna bilijarna ciroza) u kombinaciji s ursodeoksikolatnom kiselinom (engl. ursodeoxycholic acid, UDCA) u odraslih s neadekvatnim odgovorom na UDCA ili kao monoterapija u odraslih koji ne podnose UDCA.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Početna je doza 5 mg jedanput dnevno.

Na temelju procjene podnošljivosti nakon 6 mjeseci, dozu treba povećati na 10 mg jedanput dnevno kako bi se postigao optimalni odgovor.

Nije potrebna prilagodba doze UDCA-a koja se primjenjuje istodobno u bolesnika koji primaju obetikolatnu kiselinu.

Zbrinjavanje i prilagodba doze za teški svrbež

Strategije zbrinjavanja uključuju dodatak smola koje vežu žučne kiseline ili antihistaminika.

Za bolesnike u kojih se javlja teška nepodnošljivost zbog svrbeža, razmotrite jedno od sljedećeg:

Smanjenje doze obetikolatne kiseline na:

5 mg svaki drugi dan za bolesnike koji ne podnose 5 mg jedanput dnevno

5 mg jedanput dnevno za bolesnike koji ne podnose 10 mg jedanput dnevno

Privremeni prekid primjene obetikolatne kiseline do 2 tjedna nakon čega slijedi ponovna primjena smanjene doze.

Nastavak povećanja doze na 10 mg jedanput dnevno, ovisno o podnošljivosti, kako bi se postigao optimalni odgovor.

Razmotrite prekid liječenja obetikolatnom kiselinom za bolesnike u kojih se i dalje javlja perzistentni nepodnošljivi svrbež.

Posebne populacije

Starije osobe (≥ 65 godina)

Postoje ograničeni podaci za starije bolesnike. Za starije bolesnike nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Postoje ograničeni podaci u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega dok za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega podaci ne postoje. Za bolesnike s oštećenjem bubrega nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Postoje ograničeni podaci u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre. Preporučena početna doza kod umjerenog (Child-Pugh stadij B) i teškog (Child-Pugh stadij C) oštećenja jetre je 5 mg jedanput tjedno. Ako nakon 3 mjeseca primjene lijeka OCALIVA od 5 mg jedanput tjedno nije postignuto adekvatno smanjenje razine alkalne fosfataze i/ili ukupnog bilirubina, a bolesnik podnosi lijek, dozu lijeka OCALIVA treba povećati na 5 mg dvaput tjedno (u razmaku od najmanje tri dana između doza), a kasnije na 10 mg dvaput tjedno (u razmaku od najmanje tri dana između doza) ovisno o odgovoru i podnošljivosti. Kod blagog oštećenja jetre nije potrebna prilagodba doze (Child-Pugh stadij A) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene obetikolatne kiseline u pedijatrijskoj populaciji u liječenju primarnog bilijarnog kolangitisa (PBC).

Način primjene

Tabletu treba uzeti peroralno s hranom ili bez nje.

Bolesnici koji uzimaju smole koje vežu žučne kiseline, obetikolatnu kiselinu trebaju uzimati najmanje 4 do 6 sati prije ili 4 do 6 sati poslije uzimanja smole koja veže žučne kiseline, ili u što je moguće većem intervalu (vidjeti dio 4.5).

4.3Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Kompletna bilijarna opstrukcija.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nuspojave povezane s jetrom

Povećanja razina alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) opažena su u bolesnika koji su uzimali obetikolatnu kiselinu. Također su opaženi klinički znakovi i simptomi jetrene dekompenzacije. Ovi su se događaji javili tijekom prvih mjeseci liječenja. Nuspojave povezane s jetrom prije svega su opažene pri dozama višim od najviše preporučene doze od 10 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.9). Bolesnike je potrebno pratiti tijekom liječenja lijekom OCALIVA radi povišenja vrijednosti jetrenih biokemijskih pretraga i radi razvoja nuspojava povezanih s jetrom.

Prilagodba doze potrebna je za bolesnike s umjerenim (Child-Pugh stadij B) ili teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Teški svrbež

Teški je svrbež prijavljen u 23 % bolesnika u skupini koja je primala lijek OCALIVA od 10 mg dnevno, u 19 % bolesnika u skupini u kojoj je titrirana doza lijeka OCALIVA te u 7 % bolesnika u skupini koja je primala placebo. Medijan vremena do nastupa teškog svrbeža iznosio je 11 dana za bolesnike u skupini koja je primala lijek OCALIVA u dozi od 10 mg, 158 dana za skupinu u kojoj se titrirala doza lijeka OCALIVA te 75 dana za skupinu koja je primala placebo. Strategije zbrinjavanja uključuju dodatak smola koje vežu žučne kiseline ili antihistaminika, smanjenje doze, smanjenje učestalosti doziranja i/ili privremeni prekid doziranja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Lijekovi na koje utječe obetikolatna kiselina

Varfarin

Međunarodni normalizirani omjer (engl. International Normalized Ratio, INR) snižen je nakon istodobne primjene varfarina i obetikolatne kiseline. Potrebno je pratiti vrijednosti INR-a i, prema potrebi, prilagoditi dozu varfarina kako bi se održao ciljni raspon INR-a pri istodobnoj primjeni obetikolatne kiseline i varfarina.

Interakcije sa supstratima CYP1A2 uskog terapijskog indeksa

Obetikolatna kiselina može povećati izloženost istodobno primijenjenim lijekovima koji su supstrati CYP1A2. Preporučuje se terapijsko praćenje supstrata CYP1A2 uskog terapijskog indeksa (primjerice, teofilina i tizanidina).

Lijekovi koji utječu na obetikolatnu kiselinu

Smole koje vežu žučne kiseline

Smole koje vežu žučne kiseline kao što su kolestiramin, kolestipol ili kolesevelam adsorbiraju i smanjuju apsorpciju žučnih kiselina i mogu smanjiti djelotvornost obetikolatne kiseline. Ako se istodobno primjenjuju smole koje vežu žučne kiseline, obetikolatnu kiselinu treba uzeti najmanje 4 do 6 sati prije ili 4 do 6 sati poslije uzimanja smole koja veže žučne kiseline ili u što je moguće većem intervalu.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni obetikolatne kiseline u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu obetikolatne kiseline tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se obetikolatna kiselina u majčino mlijeko. Na temelju ispitivanja na životinjama i predviđene farmakologije, ne očekuje se da obetikolatna kiselina utječe na dojenje ili rast ili razvoj dojenčeta. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja obetikolatnom kiselinom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Nisu dostupni podaci o plodnosti u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju ni na kakve izravne ili neizravne učinke na plodnost ili reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Obetikolatna kiselina ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljivane nuspojave bile su svrbež (63 %) i umor (22 %). Nuspojave koje su dovele do prekida liječenja iznosile su 1 % u skupini u kojoj se titrirala doza lijeka OCALIVA i 11 % u skupini koja je primala lijek OCALIVA u dozi od 10 mg. Najčešća nuspojava koja je dovela do prekida liječenja bila je svrbež. Većina slučajeva svrbeža javila se unutar prvog mjeseca liječenja te su se tijekom vremena povukli nastavkom doziranja.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene za lijek OCALIVA u kliničkom ispitivanju faze III navedene su u tablici u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1. Učestalost nuspojava u bolesnika s PBC-om*

Klasifikacija organskih

 

 

sustava

Vrlo često

Često

Endokrini poremećaji

 

abnormalna funkcija štitnjače

Poremećaji živčanog sustava

 

omaglica

Srčani poremećaji

 

palpitacije

Poremećaji dišnog sustava,

 

orofaringealna bol

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

bol i nelagoda u

konstipacija

 

abdomenu

 

Poremećaji kože i potkožnog svrbež

ekcem, osip

tkiva

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

 

artralgija

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

umor

periferni edem, pireksija

mjestu primjene

 

 

* Nuspojave su definirane kao događaji koji su se javili u 5 % ili više bolesnika u skupini liječenoj obetikolatnom kiselinom s incidencijom koja je za 1 % ili više veća od one u skupini koja je primala placebo.

Opis odabranih nuspojava

Svrbež

Približno 60 % bolesnika imalo je u anamnezi svrbež po uključenju u ispitivanje faze III. Svrbež koji se javio tijekom liječenja općenito se javljao unutar prvog mjeseca nakon početka liječenja.

U odnosu na bolesnike koji su započeli s 10 mg jedanput dnevno u skupini koja je primala lijek OCALIVA u dozi u 10 mg, bolesnici u skupini u kojoj se titrirala doza lijeka OCALIVA imali su manju incidenciju svrbeža (70 % u odnosu na 56 %) i manju stopu prekida liječenja zbog svrbeža (10 % u odnosu na 1 %).

Postotci bolesnika u kojih se zahtijevala intervencija (tj. prilagodba doze, prekid liječenja ili uvođenje antihistaminika ili smola koje vežu žučne kiseline) bili su 41 % u skupini koja je primala lijek OCALIVA u dozi od 10 mg, 34 % u skupini u kojoj se titrirala doza lijeka OCALIVA i 19 % u skupini koja je primala placebo.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Najviša izloženost jednoj dozi obetikolatne kiseline u zdravih dobrovoljaca bila je pri dozi od 500 mg. Ponovljene doze od 250 mg primijenjene su tijekom 12 uzastopnih dana te su neki ispitanici imali svrbež i reverzibilna povišenja jetrenih transaminaza. U bolesnika s PBC-om koji su primali lijek OCALIVA u dozi od 25 mg jedanput dnevno (2,5 puta više od najviše preporučene doze) ili 50 mg jedanput dnevno (5 puta više od najviše preporučene doze) prijavljena su povišenja incidencije nuspojava povezanih s jetrom ovisno o dozi (primjerice, ascites, razbuktavanje primarnog bilijarnog kolangitisa, nova pojava žutice) te povišenja transaminaza i bilirubina (do više od 3 puta iznad gornje granice normale [GGN]). U slučaju predoziranja, bolesnike treba pažljivo promatrati te, prema potrebi, primijeniti suportivnu skrb.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Pripravci žučnih kiselina, ATK oznaka: A05AA04

Mehanizam djelovanja

Obetikolatna kiselina je selektivni i potentni agonist za farnezoid X receptor (FXR), nuklearni receptor koji se eksprimira u visokim razinama u jetri i crijevima. Smatra se da je FXR ključni regulator žučnih kiselina, upalnih, fibrotičkih i metaboličkih putova. Aktivacija FXR-a snižava intracelularne koncentracije žučnih kiselina u hepatocitima supresijom de novo sinteze iz kolesterola kao i povećanjem prijenosa žučnih kiselina izvan hepatocita. Ovi mehanizmi ograničavaju ukupnu količinu žučnih kiselina u cirkulaciji istodobno promičući kolerezu te tako smanjujući jetrenu izloženost žučnim kiselinama.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III s paralelnim skupinama u trajanju od 12 mjeseci (POISE) procijenjena je sigurnost i djelotvornost lijeka OCALIVA u 216 bolesnika s PBC-om koji su uzimali UDCA tijekom najmanje 12 mjeseci (stabilna doza tijekom ≥ 3 mjeseca) ili koji nisu podnosili UDCA i nisu primali UDCA tijekom ≥ 3 mjeseca. Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje ako je razina alkalne fosfataze (ALP) bila veća od ili jednaka 1,67 puta gornja granica normale (GGN) i/ili ako je ukupni bilirubin bio veći od 1 × GGN, no manji od 2 x GGN. Bolesnici su bili randomizirani (1:1:1) kako bi primili placebo jedanput dnevno, lijek OCALIVA u dozi od 10 mg ili titriranu dozu lijeka OCALIVA (5 mg titrirano na 10 mg nakon 6 mjeseci ovisno o terapijskom odgovoru/podnošljivosti). Većina (93 %) bolesnika primila je liječenje u kombinaciji s UDCA, dok je mali broj bolesnika (7 %) koji nisu podnosili UDCA primio placebo, lijek OCALIVA (10 mg) ili titriranu dozu lijeka OCALIVA (5 mg do 10 mg) kao monoterapiju. ALP i ukupni bilirubin ocijenjeni su kao kategoričke varijable u primarnom kompozitnom ishodu te kao kontinuirane varijable tijekom vremena.

Populaciju u ispitivanju činile su pretežno žene (91 %) i bijelci (94 %). Srednja dob bila je 56 godina, dok je većina bolesnika bila mlađa od 65 godina. Srednje početne vrijednosti ALP-a bile su u rasponu od 316 U/L do 327 U/L. Srednje početne vrijednosti ukupnog bilirubina bile su u rasponu od 10 μmol/l do 12 μmol/l u svim terapijskim skupinama, s 92 % bolesnika unutar normalnog raspona.

Liječenje lijekom OCALIVA od 10 mg ili titriranom dozom lijeka OCALIVA (5 mg do 10 mg) rezultiralo je klinički i statistički značajnim povećanjem (p<0,0001) broja bolesnika koji su postigli primarni kompozitni ishod u svim vremenskim točkama ispitivanja u odnosu na placebo (vidjeti tablicu 2). Odgovori su se javili već u 2. tjednu te su bili ovisni o dozi (OCALIVA od 5 mg u usporedbi s 10 mg u 6. mjesecu liječenja, p=0,0358).

Tablica 2. Postotak bolesnika s PBC-om koji su postigli primarni kompozitni ishoda u 6. i 12. mjesecu liječenja sa ili bez UDCAb

 

OCALIVA

OCALIVA

Placebo

 

10 mgc

titracijac

 

(N = 73)

(N = 70)

(N = 73)

 

 

6. mjesec

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s odgovorom na

 

 

 

liječenje, n (%)

37 (51)

24 (34)

5 (7)

Odgovarajući 95-postotni

39%, 62%

23%, 45%

1%, 13%

CI

 

 

 

p-vrijednostd

<0,0001

<0,0001

NP

12. mjesec

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s odgovorom na

 

 

 

liječenje, n (%)

35 (48)

32 (46)

7 (10)

Odgovarajući 95-postotni

36%, 60%

34%, 58%

4%, 19%

CI

 

 

 

p-vrijednostd

<0,0001

<0,0001

NP

Komponente primarnog ishodae

 

 

ALP manji od 1,67 puta

40 (55)

33 (47)

12 (16)

GGN, n (%)

 

 

 

Smanjenje ALP-a od

57 (78)

54 (77)

21 (29)

najmanje 15 %, n (%)

 

 

 

Ukupni bilirubin manji od

 

 

 

ili jednak 1 puta GGNf, n

60 (82)

62 (89)

57 (78)

(%)

 

 

 

a Postotak ispitanika koji su postigli odgovor definirano kao ALP manji od 1,67 puta GGN, ukupni bilirubin unutar normalnog raspona te sniženje ALP-a od najmanje 15 %. Vrijednosti koje nedostaju smatrale su se kao nedostatak odgovora. Fisherov egzaktni test upotrijebljen je za izračun 95-postotnih intervala pouzdanosti (engl.

Confidence Interval, CI).

b U ispitivanju je bilo 16 bolesnika (7 %) koji nisu podnosili i nisu istodobno primili UDCA: 6 bolesnika (8 %) u skupini koja je primala lijek OCALIVA od 10 mg, 5 bolesnika (7 %) u skupini u kojoj je titrirana doza lijeka OCALIVA i 5 bolesnika (7 %) u skupini koja je primala placebo.

c Bolesnici su randomizirani (1:1:1) kako bi primili lijek OCALIVA od 10 mg jedanput dnevno tijekom ukupnog trajanja ispitivanja od 12 mjeseci ili titriranu dozu lijeka OCALIVA (5 mg jedanput dnevno tijekom početnih 6 mjeseci, s opcijom povećanja na 10 mg jedanput dnevno tijekom zadnjih 6 mjeseci, ako je bolesnik podnosio lijek OCALIVA, ali je imao ALP 1,67 puta GGN ili veći i/ili ukupni bilirubin iznad GGN-a ili smanjenje ALP-a manje od 15 %) ili placebo.

dSkupina u kojoj je titrirana doza lijeka OCALIVA i skupina koja je primala 10 mg lijeka OCALIVA naspram skupine na placebu. P-vrijednosti su dobivene uporabom Cochran–Mantel–Haenszelovog testa opće povezanosti stratificiranog na nepodnošenje UDCA i razine ALP-a prije liječenja veće od 3 puta GGN i/ili AST-a veće od 2- puta GGN i/ili ukupni bilirubin veći od GGN.

eStope odgovora izračunate su na temelju analize opaženih slučajeva (tj. [n=opaženi bolesnik s odgovorom na liječenje]/[N=ITT populacija]); postotak bolesnika s vrijednostima u 12. mjesecu iznosi 86 % za lijek OCALIVA od 10 mg, 91 % za titriranu dozu lijeka OCALIVA i 96 % za skupinu koja je primala placebo.

fSrednja početna vrijednost ukupnog bilirubina bila je 0,65 mg/dl te je bila unutar normalnog raspona (tj. manja od ili jednaka GGN-u) u 92 % uključenih bolesnika.

Srednje smanjenje razine ALP-a

Srednja smanjenja razine ALP-a su opažena već u 2. tjednu te su održana do 12. mjeseca za bolesnike koji su održavani na istoj dozi tijekom 12 mjeseci. Za bolesnike u skupini titrirane doze lijeka OCALIVA kojima je doza lijeka OCALIVA povišena s 5 mg jedanput dnevno na 10 mg jedanput dnevno, dodatna smanjenja razine ALP-a opažena su u 12. mjesecu u većine bolesnika.

Srednje smanjenje razine gama-glutamil transferaze (GGT)

Srednje (95 % CI) smanjenje razine GGT-a iznosilo je 178 (137, 219) U/L u skupini koja je primala lijek OCALIVA od 10 mg, 138 (102, 174) U/L u skupini titrirane doze lijeka OCALIVA i 8 (-48, 32) U/L u skupini koja je primala placebo.

Monoterapija

Pedeset jedan bolesnik s PBC-om s početnom razinom ALP-a 1,67 puta GGN ili većom i/ili ukupnim bilirubinom većim od GGN-a procijenjen je za biokemijski odgovor na lijek OCALIVA kao monoterapiju (24 bolesnika primali su lijek OCALIVA od 10 mg jedanput dnevno dok je 27 bolesnika primalo placebo) u objedinjenoj analizi podataka iz randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog 12-mjesečnog ispitivanja faze III (POISE) te iz randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog tromjesečnog ispitivanja. U 3. je mjesecu 9 (38 %) bolesnika liječenih lijekom OCALIVA postiglo odgovor na kompozitni ishod u usporedbi s jednim (4 %) bolesnikom koji je liječen placebom. Srednje (95 % CI) smanjenje razine ALP-a u bolesnika liječenih lijekom OCALIVA bilo je 246 (165, 327) U/L u usporedbi s povećanjem od 17 (-7, 42) U/L u bolesnika liječenih placebom.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s obetikolatnom kiselinom u svim podskupinama pedijatrijske populacije za PBC (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku. Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Obetikolatna kiselina se apsorbira s vršnim koncentracijama u plazmi (Cmax) u medijanu vremena (tmax) od približno 2 sata. Istodobna primjena s hranom ne mijenja opseg apsorpcije obetikolatne kiseline.

Distribucija

Vezanje obetikolatne kiseline i njenih konjugata na proteine u ljudskoj plazmi veće je od 99 %. Volumen distribucije obetikolatne kiseline je 618 l. Volumen distribucije gliko- i tauro-obetikolatne kiseline nije utvrđen.

Biotransformacija

Obetikolatna kiselina se konjugira s glicinom ili taurinom u jetri te se izlučuje u žuč. Ovi glicinski i taurinski konjugati obetikolatne kiseline apsorbiraju se u tanko crijevo što dovodi do enterohepatičke recirkulacije. Konjugati se mogu dekonjugirati u ileumu i kolonu crijevnom mikrobiotom, što dovodi do konverzije obetikolatne kiseline koja se može ponovno apsorbirati ili izlučiti u stolicu, što je primarni put eliminacije.

Nakon svakodnevne primjene obetikolatne kiseline, došlo je do akumulacije glicinskih i taurinskih konjugata obetikolatne kiseline koji imaju in vitro farmakološka djelovanja slična izvornom lijeku. Nakon svakodnevne primjene, omjer metabolita i izvornog lijeka za glicinske konjugate obetikolatne kiseline iznosio je 13,8 odnosno za taurinske 12,3. Stvara se dodatni treći metabolit obetikolatne kiseline, 3-glukoronid, no smatra se da ima minimalno farmakološko djelovanje.

Eliminacija

Nakon primjene radioaktivno obilježene obetikolatne kiseline više od 87 % izlučuje se putem stolice. Izlučivanje putem mokraće manje je od 3 %.

Proporcionalnost doze i vremena

Nakon primjene višestrukih doza od 5, 10 i 25 mg jedanput dnevno tijekom 14 dana, sistemske izloženosti obetikolatne kiseline povećavaju se proporcionalno dozi. Izloženosti gliko-obetikolatne

kiseline i tauro-obetikolatne kiseline te ukupne obetikolatne kiseline povećavaju se više nego proporcionalno s dozom.

Posebne populacije

Starije osobe

Farmakokinetički podaci u starijih bolesnika (≥ 65 godina) su ograničeni. Analiza populacijske farmakokinetike, razvijena korištenjem podataka od bolesnika starosti do 65 godina, ukazuje da se ne očekuje da će dob značajno utjecati na klirens obetikolatne kiseline iz cirkulacije.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja s obetikolatnom kiselinom u bolesnika mlađih od 18 godina.

Spol

Analiza populacijske farmakokinetike ukazuje da spol ne utječe na farmakokinetiku obetikolatne kiseline.

Rasa

Analiza populacijske farmakokinetike ukazuje da se ne očekuje da će rasa utjecati na farmakokinetiku obetikolatne kiseline.

Oštećenje bubrega

Obetikolatna kiselina se minimalno eliminira putem bubrega s manje od 3 % doze izlučene u mokraći. Na temelju analize populacijske farmakokinetike bubrežna funkcija nije imala značajnog učinka na farmakokinetiku obetikolatne kiseline.

Oštećenje jetre

Obetikolatna se kiselina metabolizira u jetri i crijevima. Sistemska izloženost obetikolatne kiseline, njezinih aktivnih konjugata i endogenih žučnih kiselina povišena je u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre u usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima. Stoga se preporučuje izmijenjeni režim doziranja za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre kako bi se postigle razine izloženosti u plazmi slične onima u bolesnika bez oštećenja jetre (vidjeti dio 4.2).

Utjecaj blagog oštećenja jetre (Child-Pugh stadij A) na farmakokinetiku obetikolatne kiseline bio je zanemariv. Stoga, prilagodba doze nije nužna za bolesnike s blagim oštećenjem jetre.

U ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A, B odnosno C), srednji AUC ukupne obetikolatne kiseline, zbroja obetikolatne kiseline i njezina dva aktivna konjugata, povećao se 1,13; 4 odnosno 17 puta u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre nakon primjene jedne doze od 10 mg obetikolatne kiseline.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, toksičnosti za plodnost, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Peroralna primjena obetikolatne kiseline iznad razine bez opaženih štetnih učinaka (engl. no-observed- adverse-effect level, NOAEL) u miševa, štakora i pasa u pivotalnim ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze rezultirala je primarno učincima na hepatobilijarni sustav. To je uključivalo povećanje težine jetre, promjene biokemijskih parametara seruma (ALT, AST, LDH, ALP, GGT i/ili bilirubin) te makroskopske /mikroskopske promjene. Sve promjene bile su reverzibilne s prekidom doziranja te su konzistentne s toksičnosti koja ograničava dozu i predviđaju je (sistemska izloženost pri razini NOAEL bila je do 24 puta viša od one opažene pri maksimalnoj preporučenoj dozi u ljudi). U prenatalnim i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti u štakora, tauro-konjugat obetikolatne kiseline pronađen je u mladunčadi koje su dojile ženke koje su primale obetikolatnu kiselinu.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

mikrokristalična celuloza (E460) natrijev škroboglikolat, vrsta A magnezijev stearat

Ovojnica

poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran (E1203) titanijev dioksid (E171)

makrogol 3350 (E1521) talk (E553b)

željezov oksid, žuti (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem koji djeci onemogućuje otvaranje i zalijepljenom zaštitnom aluminijskom folijom.

Veličina pakiranja: 30 ili 100 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Intercept Pharma Ltd.

2 Pancras Square

London, N1C 4AG

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1139/001

EU/1/16/1139/002

EU/1/16/1139/003

EU/1/16/1139/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12/2016

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu<, kao i na internetskoj stranici {naziv nadležnog tijela države članice (poveznica)}>.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept