Sadržaj članka
- 1. NAZIV LIJEKA
- 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
- 3. FARMACEUTSKI OBLIK
- 4. KLINIČKI PODACI
- 4.1 Terapijske indikacije
- 4.2 Doziranje i način primjene
- 4.3 Kontraindikacije
- 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
- 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
- 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
- 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
- 4.8 Nuspojave
- 4.9 Predoziranje
- 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
- 6. FARMACEUTSKI PODACI
- 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
- 8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
- 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA
- 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.
1.NAZIV LIJEKA
Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg filmom obložene tablete
2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna filmom obložena tableta sadržava 200 mg emtricitabina, rilpivirinklorid što odgovara 25 mg rilpivirina i tenofoviralafenamidfumarat što odgovara 25 mg tenofoviralafenamida.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Jedna tableta sadrži 189,8 mg laktoze (u obliku hidrata).
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.
3.FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta.
Siva filmom obložena tableta u obliku kapsule veličine 15 mm x 7 mm, s utisnutom oznakom „GSI” na jednoj strani tablete i „255” na drugoj strani tablete.
4.KLINIČKI PODACI
4.1Terapijske indikacije
Odefsey je indiciran za liječenje odraslih osoba i adolescenata (u dobi od 12 godina i starijih, s tjelesnom težinom od najmanje 35 kg) zaraženih virusom humane imunodeficijencije tipa 1
≤ 100 000
4.2Doziranje i način primjene
Terapiju treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije
Doziranje
Odrasli i adolescenti u dobi od 12 godina i stariji, s tjelesnom težinom od najmanje 35 kg
Jedna tableta uzima se jedanput na dan s hranom (vidi dio 5.2).
Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka Odefsey, a prošlo je manje od 12 sati od propuštene doze, bolesnik mora što prije uzeti lijek Odefsey s hranom i potom ga nastaviti uzimati prema uobičajenom rasporedu. Ako je od propuštene doze prošlo više od 12 sati, bolesnik ne treba uzeti propuštenu dozu nego jednostavno nastaviti uzimati doze prema uobičajenom rasporedu.
Ako bolesnik povrati unutar 4 sata od uzimanja lijeka Odefsey, mora uzeti drugu tabletu s hranom. Ako bolesnik povraća nakon što je prošlo 4 sata od uzimanja lijeka Odefsey, ne mora uzeti još jednu dozu lijeka Odefsey prije sljedeće doze prema redovitom raspredu.
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze lijeka Odefsey u starih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze lijeka Odefsey u odraslih ili adolescenata (u dobi od najmanje 12 godina i s tjelesnom težinom od najmanje 35 kg) s procijenjenim klirensom kreatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min.
Primjena lijeka Odefsey se ne smije započeti u bolesnika s procijenjenim CrCl < 30 ml/min budući da nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Odefsey u ovoj populaciji (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Potrebno je prekinuti liječenje lijekom Odefsey u bolesnika u kojih procijenjeni klirens kreatinina tijekom liječenja opada na vrijednosti ispod 30 ml/min (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze lijeka Odefsey u bolesnika s blagim (Child Pugh, stadij A) ili umjerenim (Child Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre. Odefsey se treba oprezno koristiti u pacijenata s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Odefsey nije ispitana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadij C) te se stoga primjena lijeka Odefsey ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Odefsey u djece mlađe od 12 godina ili težine < 35 kg nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.
Način primjene
Odefsey se mora uzimati peroralno, jedanput na dan, s hranom (vidjeti dio 5.2). Filmom obložena tableta ne smije se žvakati, drobiti ili lomiti.
4.3Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Odefsey se ne smije primjenjivati istodobno s lijekovima koji mogu dovesti do značajnog smanjenja koncentracije rilpivirina u plazmi (zbog indukcije enzima citokroma P450 [CYP]3A ili povećanja želučane
•Karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin
•Rifabutin, rifampicin, rifapentin
•Omeprazol, esomeprazol, dekslanzoprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol
•Deksametazon (oralne i parenteralne doze), osim kao liječenje jednokratnom dozom
•Gospinu travu (Hypericum perforatum).
4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.
Virološki neuspjeh i razvoj rezistencije
Nema dovoljno podataka da se opravda uporaba u pacijenata s prethodnim NNRTI neuspjehom. Liječenje lijekom Odefsey treba se voditi na temelju ispitivanja rezistencije i/ili podataka o rezistenciji iz povijesti bolesti (vidjeti dio 5.1).
U objedinjenoj analizi djelotvornosti iz dva klinička ispitivanja faze 3 u odraslih bolesnika (C209 [ECHO] i C215 [THRIVE]) tijekom 96 tjedana, bolesnici liječeni s emtricitabinom/ tenofovirdizoproksilfumaratom + rilpivirinom s početnim virusnim opterećenjem
>100 000
≤ 100 000
>100 000
Nalazi u adolescenata (12 do manje od 18 godina starosti) u Ispitivanju C213 općenito su bili u skladu s ovim podacima (za detalje vidjeti dio 5.1).
Samo adolescenti za koje se smatra da će vjerojatno dobro prihvatiti antiretrovirusnu terapiju trebaju biti liječeni rilpivirinom jer prihvaćanje koje nije optimalno može dovesti do razvoja rezistencije i gubitka opcija za buduće liječenje.
Kardiovaskularni sustav
Pri supraterapijskim dozama (75 mg jedanput na dan i 300 mg jedanput na dan), rilpivirin je povezan s prolongacijom QTc intervala na elektrokardiogramu (EKG) (vidjeti dijelove 4.5 i 4.9). Rilpivirin pri preporučenoj dozi od 25 mg jedanput na dan nije povezan s klinički relevantnim učinkom na QTc. Odefsey se treba oprezno koristiti kada se primjenjuje istodobno s lijekovima koji nose poznati rizik od torsade de pointes.
Bolesnici s istodobnom infekcijom
Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C liječeni antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava.
Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Odefsey u bolesnika istodobno zaraženih virusom
Tenofoviralafenamid djeluje protiv virusa hepatitisa B (HBV). Prekid terapije lijekom Odefsey u bolesnika istodobno zaraženih
Bolest jetre
Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Odefsey u bolesnika s podležećim značajnim bolestima jetre nisu ustanovljene.
Bolesnici s otprije postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije (CART, engl. combination antiretroviral therapy), pa ih treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Ako u tih bolesnika nastupe znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmisliti o privremenom ili trajnom prekidu liječenja.
Tjelesna težina i metabolički parametri
Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za porast tjelesne težine nema čvrstog dokaza koji to povezuje s bilo kojim posebnim liječenjem. Za praćenje lipida i glukoze u krvi preporučuju se utvrđene smjernice za liječenje
Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero
Analozi nukleoz(t)ida mogu utjecati na mitohondrijsku funkciju do različitog stupnja, što je najizrazitije kod stavudina, didanozina i zidovudina. Postoje izvješća o poremećenoj funkciji mitohondrija kod
Sindrom imunološke reaktivacije
U bolesnika zaraženih
Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni u stanju imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja.
Oportunističke infekcije
U bolesnika koji primaju lijek Odefsey mogu se i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije infekcije
Osteonekroza
Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze osobito u bolesnika s uznapredovalom
Nefrotoksičnost
Mogući rizik od nefrotoksičnosti kao posljedice kronične izloženosti niskim razinama tenofovira zbog doziranja tenofoviralafenamida ne može se isključiti (vidjeti dio 5.3).
Istodobna primjena drugih lijekova
Neki lijekovi ne smiju se primjenjivati istodobno s lijekom Odefsey (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Odefsey se ne smije primjenjivati istodobno s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.5).
Odefsey se ne smije primijeniti istodobno s drugim lijekovima koji sadrže tenofoviralafenamid, lamivudin, tenofovirdizoproksil ili adefovirdipivoksil (vidjeti dio 4.5).
Pomoćne tvari
Odefsey sadrži laktozu hidrat. Zbog toga bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, pomanjkanjem Lapp laktaze ili s malapsorpcijom
4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Odefsey je indiciran za upotrebu kao kompletni režim za liječenje infekcije virusom
Emtricitabin
In vitro i klinička farmakokinetička ispitivanja interakcija lijekova pokazala su da je mogućnost interakcija posredovanih
Rilpivirin
Rilpivirin prvenstveno metabolizira putem CYP3A. Lijekovi koji induciraju ili inhibiraju CYP3A mogu utjecati na klirens rilpivirina (vidjeti dio 5.2). Rilpivirin inhibira
Rilpivirin je in vitro inhibitor transportera
Tenofoviralafenamid
Tenofoviralafenamid se transportira

Tenofoviralafenamid nije inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6 in vitro. Tenofoviralafenamid nije inhibitor ili induktor CYP3A4 in vivo. Tenofoviralafenamid je
supstrat transportnog polipeptida za organske anione (OATP) 1B1 i OATP1B3 in vitro. Na distribuciju tenofoviralafenamida u tijelu može utjecati aktivnost OATP1B1 i OATP1B3.
Istodobna primjena koja je kontraindicirana
Uočeno je da istodobna primjena Odefsey i lijekova koji induciraju CYP3A smanjuje koncentracije rilpivirina u plazmi što bi potencijalno moglo dovesti do gubitka virološkog odgovora na lijek Odefsey (vidjeti dio 4.3) i moguće rezistencije na rilpivirin i na klasu NNRTI.
Uočeno je da istodobna primjena lijeka Odefsey i inhibitora protonske pumpe smanjuje koncentracije rilpivirina u plazmi (zbog porasta želučanih
Istodobna primjena pri kojoj se preporučuje oprez
Inhibitori CYP enzima
Uočeno je da istodobna primjena lijeka Odefsey s lijekovima koji inhibiraju aktivnost CYP3A enzima povećava koncentracije rilpivirina u plazmi.
Lijekovi koji produžavaju QT
Odefsey se treba oprezno koristiti kada se primjenjuje istodobno s lijekom koji nosi poznati rizik od torsade de pointes (vidjeti dio 4.4).
Druge interakcije
Tenofoviralafenamid nije inhibitor ljudske
Interakcije između lijeka Odefsey ili njegovih pojedinih komponenti i istodobno primijenjenih lijekova navedene su u Tablici 1 (povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje kao „↓”, bez promjene kao „↔“), prikazanoj u nastavku.
Tablica 1: Interakcije između lijeka Odefsey ili pojedinih komponenti lijeka Odefsey i drugih lijekova
Lijekovi prema terapijskim | Učinci na razinu lijekova. | Preporuka za istodobnu |
područjima | Srednja vrijednost postotka | primjenu s lijekom Odefsey |
| promjene za AUC, Cmax, Cmin |
|
ANTIINFEKTIVNI LIJEKOVI |
|
|
Antimikotici |
|
|
Ketokonazol (400 mg jedanput na | Ketokonazol: | Ne preporučuje se istodobna |
dan)/rilpivirin1 | AUC: ↓ 24% | primjena. |
| Cmin: ↓ 66% |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↑ 49% |
|
| Cmin: ↑ 76% |
|
| Cmax: ↑ 30% |
|
| Inhibicija CYP3A |
|
| Tenofoviralafenamid: |
|
| AUC: ↑ |
|
| Cmax: ↑ |
|
| Inhibicija |
|

Lijekovi prema terapijskim | Učinci na razinu lijekova. | Preporuka za istodobnu | |
područjima | Srednja vrijednost postotka | primjenu s lijekom Odefsey | |
| promjene za AUC, Cmax, Cmin |
| |
| Interakcija nije ispitana s |
| |
| tenofoviralafenamidom. Očekuje se |
| |
| da će istodobna primjena |
| |
| ketokonazola povisiti koncentracije |
| |
| tenofoviralafenamida (inhibicija |
| |
|
| ||
Flukonazol | Interakcija nije ispitana ni s jednom | Ne preporučuje se istodobna | |
Itrakonazol | komponentom lijeka Odefsey. | primjena. | |
Posakonazol | Očekuje se da će istodobna primjena |
| |
Vorikonazol | ovih lijekova protiv gljivica povisiti |
| |
| koncentracije rilpivirina (inhibicija |
| |
| CYP3A) i tenofoviralafenamida |
| |
| (inhibicija |
| |
Antimikobakterijski lijekovi |
|
| |
Rifampicin/rilpivirin | Rifampicin | Istodobna primjena je | |
| AUC: ↔ | kontraindicirana. | |
| Cmin: N/P |
| |
| Cmax: ↔ |
| |
|
| ||
| AUC: ↓ 9% |
| |
| Cmin: N/P |
| |
| Cmax: ↔ |
| |
| Rilpivirin: |
| |
| AUC: ↓ 80% |
| |
| Cmin: ↓ 89% |
| |
| Cmax: ↓ 69% |
| |
| Indukcija CYP3A |
| |
| Tenofoviralafenamid: |
| |
| AUC: ↓ |
| |
| Cmax: ↓ |
| |
| Indukcija |
| |
| Interakcija nije ispitana s |
| |
| tenofoviralafenamidom. Istodobna |
| |
| primjena će vjerojatno prouzročiti |
| |
| značajno smanjenje koncentracije |
| |
| tenofoviralafenamida u plazmi |
| |
| (indukcija |
| |
Rifapentin | Interakcija nije ispitana ni s jednom | Istodobna primjena je | |
| komponentom lijeka Odefsey. | kontraindicirana. | |
| Istodobna primjena će vjerojatno |
| |
| prouzročiti značajno smanjenje |
| |
| koncentracije rilpivirina (indukcija |
| |
| CYP3A) i tenofoviralafenamida |
| |
| (indukcija |
| |
Rifabutin (300 mg jedanput na | Rifabutin: | Istodobna primjena je | |
dan)/rilpivirin1 | AUC: ↔ | kontraindicirana. | |
| Cmin: ↔ |
| |
| Cmax: ↔ |
| |
|
| ||
| AUC: ↔ |
| |
| Cmin: ↔ |
| |
| Cmax: ↔ |
| |
|
|
|

Lijekovi prema terapijskim | Učinci na razinu lijekova. | Preporuka za istodobnu |
područjima | Srednja vrijednost postotka | primjenu s lijekom Odefsey |
| promjene za AUC, Cmax, Cmin |
|
Rifabutin (300 mg jedanput na | Rilpivirin: |
|
dan)/rilpivirin | AUC: ↓ 42% |
|
| Cmin: ↓ 48% |
|
| Cmax: ↓ 31% |
|
| Indukcija CYP3A |
|
| Tenofoviralafenamid: |
|
| AUC: ↓ |
|
| Cmax: ↓ |
|
| Indukcija |
|
| Interakcija nije ispitana s |
|
| tenofoviralafenamidom. Istodobna |
|
| primjena će vjerojatno prouzročiti |
|
| značajno smanjenje koncentracije |
|
| tenofoviralafenamida u plazmi |
|
| (indukcija |
|
Makrolidni antibiotici |
|
|
Klaritromicin | Interakcija nije ispitana ni s jednom | Ne preporučuje se istodobna |
Eritromicin | komponentom lijeka Odefsey. | primjena. |
| Kombinacija lijeka Odefsey s ovim |
|
| makrolidnim antibioticima može |
|
| uzrokovati povećanje koncentracije |
|
| rilpivirina (inhibicija CYP3A) i |
|
| tenofoviralafenamida (inhibicija |
|
|
| |
Antivirusni lijekovi |
|
|
Boceprevir | Interakcija nije ispitana ni s jednom | Ne preporučuje se istodobna |
| komponentom lijeka Odefsey. | primjena. |
|
| Boceprevir može štetno djelovati na |
|
| intracelularnu aktivaciju i kliničku |
|
| antivirusnu djelotvornost |
|
| tenofoviralafenamida na temelju in |
Ledipasvir/Sofosbuvir | Ledipasvir: | vitro podataka. |
Nije potrebna prilagodba doze. | ||
(90 mg/400 mg jedanput na dan)/ | AUC: ↑ 2% |
|
rilpivirin | Cmax: ↑ 2% |
|
| Cmax: ↑ 1% |
|
| Sofosbuvir: |
|
| AUC: ↑ 5% |
|
| Cmax: ↓ 4% |
|
| Metabolit sofosbuvira |
|
| AUC: ↑ 8% |
|
| Cmin: ↑ 10% |
|
| Cmax: ↑ 8% |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↓ 5% |
|
| Cmax: ↓ 7% |
|
| Cmax: ↓ 3% |
|
Ledipasvir/Sofosbuvir | Tenofoviralafenamid: |
|
(90 mg/400 mg jedanput na dan)/ | AUC: ↑ 32% |
|
tenofoviralafenamid | Cmax: ↑ 3% |
|
Sofosbuvir/Velpatasvir | Sofosbuvir: | Nije potrebna prilagodba doze. |
(400 mg/100 mg jedanput na | AUC: ↔ |
|
dan)/rilpivirin2 | Cmax: ↔ |
|

Lijekovi prema terapijskim | Učinci na razinu lijekova. | Preporuka za istodobnu |
područjima | Srednja vrijednost postotka | primjenu s lijekom Odefsey |
| promjene za AUC, Cmax, Cmin |
|
| Sofosbuvir metabolit |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Velpatasvir: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
Sofosbuvir/Velpatasvir | Interakcija nije ispitana. |
|
(400 mg/100 mg jedanput na | Očekivano: |
|
dan)/tenofoviralafenamid | Tenofoviralafenamid: |
|
| AUC: ↑ |
|
| Cmax: ↑ |
|
Sofosbuvir (400 mg jedanput na | Sofosbuvir: | Nije potrebna prilagodba doze. |
dan)/rilpivirin (25 mg jedanput na | AUC: ↔ |
|
dan) | Cmax: ↑ 21% |
|
| Metabolit sofosbuvira |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
Simeprevir (150 mg jedanput na | Simeprevir: | Nije potrebna prilagodba doze. |
dan)/rilpivirin | AUC: ↑ 6% |
|
| Cmax: ↓ 4% |
|
| Cmax: ↑ 10% |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↑ 12% |
|
| Cmin: ↑ 25% |
|
| Cmax: ↑ 4% |
|
ANTIKONVULZIVI |
|
|
Karbamazepin | Interakcija nije ispitana ni s jednom | Istodobna primjena je |
Okskarbazepin | komponentom lijeka Odefsey. | kontraindicirana. |
Fenobarbital | Istodobna primjena može prouzročiti |
|
Fenitoin | značajna smanjenja koncentracije |
|
| rilpivirina u plazmi (indukcija |
|
| CYP3A) i tenofoviralafenamida |
|
| (indukcija |
|
GLUKOKORTIKOIDI |
|
|
Deksametazon (sistemska | Interakcija nije ispitana ni s jednom | Istodobna primjena je |
primjena, osim za primjenu | komponentom lijeka Odefsey. | kontraindicirana. |
jednokratne doze) | Očekuju se značajna smanjenja |
|
| koncentracije rilpivirina u plazmi |
|
| ovisno o dozi (indukcija CYP3A). |
|

Lijekovi prema terapijskim |
| Učinci na razinu lijekova. | Preporuka za istodobnu |
područjima |
| Srednja vrijednost postotka | primjenu s lijekom Odefsey |
|
| promjene za AUC, Cmax, Cmin |
|
INHIBITORI PROTONSKE PUMPE |
| ||
Omeprazol (20 mg jedanput na |
| Omeprazol: | Istodobna primjena je |
dan)/rilpivirin1 |
| AUC: ↓ 14% | kontraindicirana. |
|
| Cmin: N/P |
|
|
| Cmax: ↓ 14% |
|
|
| Rilpivirin: |
|
|
| AUC: ↓ 40% |
|
|
| Cmin: ↓ 33% |
|
|
| Cmax: ↓ 40% |
|
|
| Smanjena apsorpcija, povećanje |
|
|
| zelučanih |
|
Lanzoprazol |
| Interakcija nije ispitana ni s jednom | Istodobna primjena je |
Rabeprazol |
| komponentom lijeka Odefsey. | kontraindicirana. |
Pantoprazol |
| Očekuju se značajna smanjenja |
|
Esomeprazol |
| koncentracije rilpivirina u plazmi |
|
Dekslanzoprazol |
| (smanjena apsorpcija, povećanje |
|
|
| zelučanih |
|
BILJNI LIJEKOVI |
|
| |
gospina travu (Hypericum |
| Interakcija nije ispitana ni s jednom | Istodobna primjena je |
perforatum) |
| komponentom lijeka Odefsey. | kontraindicirana. |
|
| Istodobna primjena može prouzročiti |
|
|
| značajna smanjenja koncentracije |
|
|
| rilpivirina u plazmi (indukcija |
|
|
| CYP3A) i tenofoviralafenamida |
|
|
| (indukcija |
|
ANTAGONISTI |
|
| |
Famotidin (jedna doza od 40 mg |
| Rilpivirin: | Treba koristiti samo antagoniste |
uzeta 12 sati prije rilpivirina)/ |
| AUC: ↓ 9% | |
rilpivirin1 |
| Cmin: N/P | jedanput na dan. Strogi rasporedi |
|
| Cmax: ↔ | doziranja s uzimanjem antagonista |
|
|
| |
Famotidin (jedna doza od 40 mg |
| Rilpivirin: | ili najmanje 4 sata nakon što bi se |
uzeta 2 sata prije rilpivirina)/ |
| AUC: ↓ 76% | Odefsey trebao koristiti. |
rilpivirin1 |
| Cmin: N/P |
|
|
| Cmax: ↓ 85% |
|
|
| Smanjena apsorpcija, povećanje |
|
|
| zelučanih |
|
Famotidin (jedna doza od 40 mg |
| Rilpivirin: |
|
uzeta 4 sata nakon rilpivirina)/ |
| AUC: ↑ 13% |
|
rilpivirin1 |
| Cmin: N/P |
|
|
| Cmax: ↑ 21% |
|
Cimetidin |
| Interakcija nije ispitana ni s jednom |
|
Nizatidin |
| komponentom lijeka Odefsey. |
|
Ranitidin |
| Istodobna primjena može prouzročiti |
|
|
| značajna smanjenja koncentracije |
|
|
| rilpivirina u plazmi (smanjena |
|
|
| apsorpcija, povećanje zelučanih |
|
|
|
| |
ANTACIDI |
|
| |
Antacidi (npr. aluminijev ili |
| Interakcija nije ispitana ni s jednom | Antacidi bi se trebali primjenjivati |
magnezijev hidroksid, kalcijev |
| komponentom lijeka Odefsey. | ili najmanje 2 sata prije ili najmanje |
karbonat) |
| Istodobna primjena može prouzročiti | 4 sata nakon lijeka Odefsey. |
|
| značajna smanjenja koncentracije |
|
|
| rilpivirina u plazmi (smanjena |
|
|
| apsorpcija, povećanje zelučanih |
|
|
|
|
Lijekovi prema terapijskim | Učinci na razinu lijekova. | Preporuka za istodobnu |
područjima | Srednja vrijednost postotka | primjenu s lijekom Odefsey |
| promjene za AUC, Cmax, Cmin |
|
ORALNI KONTRACEPTIVI |
|
|
Etinilestradiol (0,035 mg | Etinilestradiol: | Nije potrebna prilagodba doze. |
jedanput na dan)/rilpivirin | AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↑ 17% |
|
Noretindron (1 mg jedanput na | Noretindron: |
|
dan)/rilpivirin | AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↔* |
|
| Cmin: ↔* |
|
| Cmax: ↔* |
|
| *utemeljeno na “povijesnim |
|
| kontrolama” |
|
Norgestimat | Norelgestromin: | Nije potrebna prilagodba doze. |
(0,180/0,215/0,250 mg jedanput | AUC: ↔ |
|
na dan)/etinilestradiol (0,025 mg | Cmin: ↔ |
|
jedanput na dan)/ | Cmax: ↔ |
|
emtricitabin/tenofoviralafenamid | Norgestrel: |
|
(200/25 mg jedanput na dan) |
| |
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Etinilestradiol: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
OPIOIDNI ANALGETICI |
|
|
Metadon | Nisu potrebne prilagodbe doze. | |
dan, individualizirana doza)/ | AUC: ↓ 16% |
|
rilpivirin | Cmin: ↓ 22% | Preporučuje se klinički nadzor jer |
| Cmax: ↓ 14% | će terapija održavanja metadona |
| S(+) metadon: | možda trebati biti prilagođena kod |
| nekih bolesnika. | |
| AUC: ↓ 16% |
|
| Cmin: ↓ 21% |
|
| Cmax: ↓ 13% |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↔* |
|
| Cmin: ↔* |
|
| Cmax: ↔* |
|
| *utemeljeno na “povijesnim |
|
| kontrolama” |
|
ANALGETICI |
|
|
Paracetamol (jedna doza od | Paracetamol: | Nije potrebna prilagodba doze. |
500 mg)/rilpivirin1 | AUC: ↔ |
|
| Cmin: N/P |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↑ 26% |
|
| Cmax: ↔ |
|
Lijekovi prema terapijskim | Učinci na razinu lijekova. | Preporuka za istodobnu |
područjima | Srednja vrijednost postotka | primjenu s lijekom Odefsey |
| promjene za AUC, Cmax, Cmin |
|
ANTIARITMICI |
|
|
Digoksin/Rilpivirin | Digoksin: | Nije potrebna prilagodba doze. |
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: N/P |
|
| Cmax: ↔ |
|
ANTIKOAGULANSI |
|
|
Dabigatran eteksilat | Interakcija nije ispitana ni s jednom | Istodobna primjena se treba |
| komponentom lijeka Odefsey. | oprezno koristiti. |
| Ne može se isključiti rizik od |
|
| povećanja koncentracija dabigatrana |
|
| u plazmi (inhibicija crijevnog |
|
IMUNOSUPRESIVI |
|
|
Ciklosporin | Interakcija nije ispitana ni s jednom | Ne preporučuje se istodobna |
| komponentom lijeka Odefsey. | primjena. |
| Očekuje se da će istodobna primjena |
|
| ciklosporina povisiti koncentracije |
|
| rilpivirina (inhibicija CYP3A) i |
|
| tenofoviralafenamida (inhibicija |
|
|
| |
ANTIDIJABETICI |
|
|
Metformin (jedna doza od | Metformin: | Nije potrebna prilagodba doze. |
850 mg)/rilpivirin | AUC: ↔ |
|
| Cmin: N/P |
|
| Cmax: ↔ |
|
INHIBITORI HMG |
| |
Atorvastatin (40 mg jedanput na | Atorvastatin | Nije potrebna prilagodba doze. |
dan)/rilpivirin1 | AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↓ 15% |
|
| Cmax: ↑ 35% |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↓ 9% |
|
INHIBITORI FOSFODIESTERAZE TIPA 5 |
| |
Sildenafil (jedna doza od 50 mg)/ | Sildenafil: | Nije potrebna prilagodba doze. |
rilpivirin1 | AUC: ↔ |
|
| Cmin: N/P |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
Vardenafil | Interakcija nije ispitana ni s jednom | Nije potrebna prilagodba doze. |
Tadalafil | komponentom lijeka Odefsey. To su |
|
| lijekovi iz klase u kojoj se mogu |
|
| predvidjeti slične interakcije. |
|
HIPNOTICI/SEDATIVI |
|
|
Midazolam (2,5 mg peroralno, | Midazolam: | Nije potrebna prilagodba doze. |
jedanput na dan)/ | AUC: ↑ 12% |
|
tenofoviralafenamid | Cmin: N/P |
|
| Cmax: ↑ 2% |
|
Midazolam (1 mg intravenski, | Midazolam: |
|
jedanput na dan)/ | AUC: ↑ 8% |
|
tenofoviralafenamid | Cmin: N/P |
|
| Cmax: ↓ 1% |
|
N/P = nije primjenjivo |
|
|
1Ovo ispitivanje interakcije provedeno je s dozom većom od preporučene doze za rilpivirinklorid i utvrđen je maksimalni
učinak na istodobno primijenjeni lijek. Preporuka za doziranje vrijedi za preporučenu dozu rilpivirina od 25 mg jedanput na dan.
2Ispitivanje je provedeno s emtricitabinom/rilpivirinom/tenofovirdizoproksilfumaratom u obliku tablete s fiksnom kombinacijom doza.
Ispitivanja provedena s drugim lijekovima
Na temelju ispitivanja interakcije između lijekova provedenih s komponentama lijeka Odefsey, ne očekuju se klinički značajne interakcije kada se Odefsey kombinira sa sljedećim lijekovima: buprenorfin, nalokson, norbuprenorfin i norgestimat/etinilestradiol.
4.6Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u muškaraca i žena
Uz primjenu lijeka Odefsey mora se koristiti učinkovita kontracepcija (vidjeti dijelove 4.5).
Trudnoća
Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja lijeka Odefsey ili njegovih komponenti u trudnica.
Međutim, opsežni podaci u trudnica (više od 1000 izloženih trudnoća) ne ukazuju na malformacije ili feto/neonatalni toksični učinak povezan s emtricitabinom.
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakvu reproduktivnu toksičnost kod emtricitabina ili tenofoviralafenamida (vidjeti dio 5.3). Ispitivanja na životinjama pokazala su ograničen prolazak rilpivirina kroz posteljicu. Nije poznato dolazi li do placentarnog prijenosa rilpivirina u trudnica. Nije bilo teratogenosti kod rilpivirina u štakora i kunića.
Odefsey se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako moguća korist opravdava mogući rizik za fetus.
Dojenje
Emtricitabin se izlučuje u majčino mlijeko. Nije poznato izlučuju li se rilpivirin ili tenofoviralafenamid u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se tenofovir izlučuje u mlijeko životinja.
Nema dovoljno podataka o učincima svih komponenti lijeka Odefsey na novorođenčad/dojenčad, te se Odefsey stoga ne bi trebao koristiti tijekom dojenja.
Kako bi se izbjegao prijenos
Plodnost
Nisu dostupni podaci o učinku lijeka Odefsey na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak emtricitabina, rilpivirinklorida ili tenofoviralafenamida na plodnost (vidjeti dio 5.3).
4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Bolesnike treba obavijestiti da su tijekom liječenja komponentama lijeka Odefsey zabilježeni umor, omaglica i somnolencija (vidjeti dio 4.8). To bi trebalo imati u vidu prilikom utvrđivanja bolesnikove sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće zabilježene nuspojave u kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i primali su emtricitabin+tenofoviralafenamid u kombinaciji s elvitegravirom+kobicistatom bile su mučnina (11%), proljev (7%) i glavobolja (6%). Najčešće zabilježene nuspojave u kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i primali su rilpivirinklorid u kombinaciji s emtricitabinom+tenofovirdizoproksilfumaratom bile su mučnina (9%), omaglica (8%), abnormalni snovi (8%), glavobolja (6%), proljev (5%) i nesanica (5%).
Nove nuspojave nisu ustanovljene do 48. tjedna u dva klinička ispitivanja u bolesnika u kojih je virus bio suprimiran, a koji su prebačeni s emtricitabina/rilpivirina/tenofovirdizoproksilfumarata (FTC/RPV/TDF) na Odefsey (Ispitivanje
Tablični prikaz nuspojava
Procjena nuspojava temelji se na podacima o sigurnosti iz svih ispitivanja faze 2 i 3 u kojima je 2396 bolesnika primalo emtricitabin+tenofoviralafenamid davanim s elvitegravirom+kobicistatom u obliku tablete s fiksnom kombinacijom doza, objedinjenim podacima 686 bolesnika koji su u
kontroliranim Ispitivanjima
Nuspojave u Tablici 2 navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i najveće uočene učestalosti. Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).
Tablica 2: Tablični prikaz nuspojava
Učestalost | Nuspojava | |
Poremećaji krvi i limfnog sustava | ||
Često: | smanjeni broj bijelih krvnih stanica1, snižen hemoglobin1, smanjeni broj | |
trombocita1 | ||
| ||
Manje često: | anemija2 | |
Poremećaji imunološkog sustava | ||
Manje često: | sindrom imunološke reaktivacije1 | |
Poremećaji metabolizma i prehrane | ||
Vrlo često: | povišen ukupni kolesterol (natašte)1, povišen | |
Često: | smanjeni tek1, povišeni trigliceridi (natašte)1 | |
Psihijatrijski poremećaji |
| |
Vrlo često: | nesanica1 | |
Često: | depresija1, abnormalni snovi1,3, poremećaji spavanja1, depresivno raspoloženje1 | |
Poremećaji živčanog sustava | ||
Vrlo često: | glavobolja1,3, omaglica1,3 | |
Često: | somnolencija1 | |
Poremećaji probavnog sustava | ||
Vrlo često: | mučnina1,3, povišena pankreasna amilaza1 | |
Često: | bol u abdomenu1,3, povraćanje1,3, povišena lipaza1, nelagoda u abdomenu1, suha | |
usta1, flatulencija3, proljev3 | ||
| ||
Manje često: | dispepsija3 | |
Hepatobilijarni poremećaji |
| |
Vrlo često: | povišene transaminaze (AST i/ili ALT)1 | |
Često: | povišen bilirubin1 |
Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Učestalost | Nuspojava |
Često: | osip1,3 |
Manje često: | teške reakcije na koži sa sistemskim simptomima4,5, angioedemom2,6, svrbežom3 |
Poremećaji | |
Manje često: | artralgija3 |
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
Često: | umor1,3 |
1Nuspojave prepoznate u kliničkim ispitivanjima rilpivirina.
2Ova nuspojava nije uočena u fazi 3 ispitivanja emtricitabina+tenofoviralafenamida u kombinaciji sa elvitegravirom+kobicistatom ili u fazi 3 ispitivanja s lijekom Odefsey, ali je prepoznata u kliničkim ispitivanjima ili iskustvima nakon stavljanja u promet za emtricitabin kad se koristi s drugim antiretrovirusnim lijekovima.
Nuspojave prepoznate u kliničkim ispitivanjima emtricitabina+tenofoviralafenamida.
Nuspojava prepoznata tijekom praćenja lijeka emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdizoproksilfumarat nakon stavljanja u promet
5Ova nuspojava nije bila uočena u randomiziranim, kontroliranim kliničkim ispitivanjima emtricitabina/rilpivirina/tenofovirdizoprokislfumarata, tako da je kategorija učestalosti procijenjena iz statističkog izračuna na temelju ukupnog broja bolesnika izloženih emtricitabinu/rilpivirinu/tenofovirdizoproksilfumaratu ili svih njegovih komponenti u randomiziranim, kontroliranim kliničkim ispitivanjima (n = 1261). Pogledajte opis odabranih nuspojava.
6Ova nuspojava prepoznata je tijekom praćenja lijeka emtricitabina nakon stavljanja u promet, ali nije bila opažena u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima emtricitabina u odraslih ili u kliničkim ispitivanjima emtricitabina u pedijatrijskih bolesnika zaraženih
Laboratorijske abnormalnosti
Promjene serumskog kreatinina za režime koji sadrže rilpivirin
Objedinjeni podaci iz Ispitivanja
U bolesnika koji su ušli u ispitivanja s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, uočeno povećanje serumskog kreatinina bilo je slično onome viđenog u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Povećanja ne reflektiraju promjenu stvarne brzine glomerularne filtracije (GFR).
Promjene u laboratorijskim nalazima lipida
U ispitivanjima u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni se uz primjenu emtricitabina+tenofoviralafenamida (FTC+TAF) ili emtricitabina+tenofovirdizoproksilfumarata (FTC+TDF), pri čemu su oba lijeka davana s elvitegravirom+kobicistatom u obliku tablete s fiksnom kombinacijom, u obje liječene skupine uočio porast u odnosu na početne vrijednosti lipida natašte, i to za ukupni kolesterol, lipoproteine niske gustoće (LDL) i lipoproteine visoke gustoće (HDL) te trigliceride, u 144. tjednu. Medijan povećanja ovih parametara od početnih vrijednosti bio je veći u bolesnika koji su primali FTC+TAF u usporedbi s bolesnicima koji su primali FTC+TDF (p < 0,001 za razliku između liječenih skupina u vrijednostima ukupnog kolesterola, LDL i HDL kolesterola te triglicerida natašte). Medijan (Q1, Q3) promjene omjera ukupnog kolesterola i HDL kolesterola od početne vrijednosti u 144. tjednu bio je 0,2
Prebacivanje s režima koji se zasniva na
početne vrijednosti nisu opažene za medijan vrijednosti omjera ukupnog kolesterola i HDL kolesterola ili direktni LDL kolesterol natašte ni u jednoj liječenoj skupini u 48. tjednu.
Kortizol
U objedinjenim Ispitivanjima
(+18,4 ± 8,36 nmol/l) nego skupini liječenoj efavirenzom (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Srednje vrijednosti u skupini liječenoj rilpivirinom i za bazalni i za
Opis odabranih nuspojava
Metabolički parametri
Tijekom antiretrovirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).
Sindrom imunološke reaktivacije
U bolesnika zaraženih
Osteonekroza
Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću
Teške reakcije na koži
Teške reakcije na koži sa sistemskim simptomima zabilježene su tijekom iskustava nakon stavljanja emtricitabina/rilpivirina/tenofovirdizoproksilfumarata u promet uključujući osipe praćene groznicom, plikovima, konjunktivitisom, angioedemom, povišenim vrijednostima rezultata testova funkcije jetre i/ili eozinofilijom.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost emtricitabina+tenofoviralafenamida procijenjena je tijekom 48 tjedana otvorenog kliničkog Ispitivanja
Sigurnosno ocjenjivanje rilpivirina utemeljeno je na podacima 48. tjedna iz otvorenog ispitivanja s jednom skupinom

Druge posebne populacije
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Sigurnost emtricitabina+tenofoviralafenamida procijenjena je tijekom 144 tjedna otvorenog kliničkog Ispitivanja
Bolesnici s istodobnom infekcijom
Sigurnost emtricitabina+tenofoviralafenamida u kombinaciji s elvitegravirom+kobicistatom u obliku tablete s fiksnom kombinacijom (elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid [E/C/F/TAF]) je u 72 bolesnika koji su bili zaraženi
U bolesnika istodobno zaraženih virusom hepatitisa B ili C koji primaju rilpivirin, incidencija porasta koncentracije enzima jetre bila je veća nego u bolesnika koji primaju rilpivirin i koji nisu bili istodobno zaraženi. Farmakokinetička izloženost rilpivirinu u bolesnika istodobno zaraženih bila je usporediva s izloženošću u bolesnika bez istodobne infekcije.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
4.9Predoziranje
U slučaju predoziranja bolesnik mora biti pod nadzorom zbog moguće pojave znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8) i mora se prema potrebi primijeniti standardno potporno liječenje, uključujući praćenje kliničkog statusa bolesnika i nadzor vitalnih znakova i
Ne postoji specifičan protulijek za predoziranje lijekom Odefsey. Do 30% doze emtricitabina se može ukloniti hemodijalizom. Tenofovir se učinkovito uklanja hemodijalizom s koeficijentom ekstrakcije od približno 54%. Nije poznato mogu li se emtricitabin ili tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom.
Pošto je rilpivirin izrazito veže za proteine, dijaliza vjerojatno neće rezultirati značajnim uklanjanjem djelatne tvari.
Također se može koristiti primjena aktivnog ugljena kako bi se pomoglo uklanjanje neapsorbiranog rilpivirinklorida.
5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijek za sistemsku primjenu; antivirusni lijekovi za liječenje HIV infekcija, kombinacije, ATK oznaka: J05AR19
Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinak
Emtricitabin je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NRTI) i analog
Rilpivirin je diarilpirimidin NNRTI virusa
- Repaglinide teva
- Twinrix paediatric
- Privigen
- Aclasta
- Preotact
Popisanih lijekova na recept:
Tenofoviralafenamid je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze (NtRTI) i prolijek tenofovira (analog
Antivirusno djelovanje in vitro
Kombinacije emtricitabina, rilpivirina i tenofoviralafenamida nisu bile antagonistične i pokazale su međusobno sinergijske učinke u testovima antivirusne aktivnosti u kombinaciji staničnih kultura.
Antivirusna aktivnost emtricitabina protiv laboratorijskih i kliničkih izolata virusa
Rilpivirin pokazao je aktivnost protiv laboratorijskih sojeva divljega tipa virusa
3,10 ng/ml) i pokazao ograničenu in vitro aktivnost protiv virusa
Antivirusna aktivnost tenofoviralafenamida na laboratorijske i kliničke izolate virusa
Rezistencija
Uzimajući u obzir sve dostupne in vitro podatke i podatke generirane u bolesnika koji nisu bili prethodno liječeni, sljedeće mutacije u
Negativan utjecaj NNRTI mutacija koje nisu navedene gore (npr. mutacija K103N ili L100I kao pojedinačna mutacija) ne može se isključiti, jer to nije ispitano in vivo u dovoljnom broju pacijenata.
Kao kod drugih antiretrovirusnih lijekova, liječenje lijekom Odefsey treba se voditi na temelju ispitivanja rezistencije i/ili podataka o rezistenciji u povjesti bolesti (vidjeti dio 4.4).
In vitro
Smanjena osjetljivost na emtricitabin povezana je s M184V/I mutacijama u
Sojevi rezistentni na rilpivirin odabrani su u staničnoj kulturi počevši od HIV1 virusa divljeg tipa različitog podrijetla i podtipova kao i HIV1 virusi rezistentni na NNRTI. Najčešće uočene novonastale supstitucije aminokiseline uključivale su: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I.
Izolati virusa
U odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni
U objedinjenoj analizi u 144. tjednu bolesnika koji prethodno nisu bili antiretrovirusno liječeni i primali su elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid (E/C/F/TAF) u Ispitivanjima
U objedinjenoj analizi u 96. tjednu za bolesnike koji su primali emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat (FTC/TDF)+rilpivirinklorid u kliničkim Ispitivanjima
Tijekom 96. tjedna je manje bolesnika u skupini koja uzima rilpivirin s početnim virusnim opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml imalo novonastale supstitucije povezane s rezistencijom i/ili fenotipsku rezistenciju na rilpivirin (7/288) nego bolesnici s početnim virusnim opterećenjem > 100 000 kopija/ml (30/262).
U bolesnika kod kojih je virus suprimiran
U kliničkom ispitivanju u bolesnika kod kojih je virus suprimiran te koji su prebačeni s režima koji sadrži emtricitabin+tenofovirdizoproksilfumarat na E/C/F/TAF u tableti s fiksnom kombinacijom (FDC)
Do 48. tjedna, u bolesnika koji su s emtricitabina/rilpivirina/tenofovirdizoproksilfumarata (FTC/RPV/TDF) ili efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksilfumarata (EFV/FTC/TDF) prebačeni na Odefsey (Ispitivanja
Ubolesnika istodobno zaraženih
Ukliničkom ispitivanju bolesnika s HIV virološkom supresijom koji su istodobno zaraženi kroničnim hepatitisom B, koji su primali E/C/F/TAF tijekom 48 tjedana
bila su kvalificirana za analizu rezistencije. U ta 2 bolesnika, supstitucije aminokiselina povezane s rezistencijom na bilo koji sastojak
Križna rezistencija
Virusi rezistentni na emtricitabin sa supstitucijom M184V/I bili su križno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osjetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin.
U panelu sa 67
U bolesnika koji primaju rilpivirinklorid u kombinaciji s FTC/TDF u ispitivanjima faze 3 (objedinjeni podaci
Supstitucija K65R, a također i K70E, imale su za posljedicu smanjenu osjetljivost na abakavir, didanozin, lamivudin, emtricitabin i tenofovir, ali zadržanu osjetljivost na zidovudin.
Klinički podaci
Klinička djelotvornost lijeka Odefsey ustanovljena je na temelju ispitivanja provedenih s emtricitabinom i tenofoviralafenamidom kada se daju s elvitegravirom i kobicistatom kao E/C/F/TAF tableta s fiksnom kombinacijom na temelju ispitivanja provedenih s rilpivirinom kada se daje s FTC/TDF kao individualne komponente ili kao FTC/RPV/TDF tableta s fiksnom kombinacijom te ispitivanja provedenih s lijekom Odefsey.
Režimi koji sadrže emtricitabin+tenofoviralafenamid
Odrasli bolesnici zaraženi virusom
U Ispitivanju
Srednja vrijednost dobi bila je 36 godina (raspon
UIspitivanjima
Urandomiziranom, otvorenom Ispitivanju
srednju vrijednost dobi od 41 godinu (raspon

U Ispitivanju
Tablica 3: Virološki ishodi u Ispitivanjima
| Odrasli bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni u | Virološki suprimirani | |||||
| Ispitivanjima | odrasli bolesnici u | |||||
|
|
|
|
|
| Ispitivanju | |
|
|
|
|
|
| ||
| 48. tjedan | 144. tjedan | 48. tjedan | ||||
| E/C/F/TAF | E/C/F/TDF | E/C/F/TAF |
| E/C/F/TDF | E/C/F/TAF | Početni |
| (n = 866) | (n = 867) | (n = 866) |
| (n = 867) | (n = 959) | režim |
|
|
|
|
|
|
| (n = 477) |
92% | 90% | 84% |
| 80% | 97% | 93% | |
< 50 kopija/ml |
|
|
|
|
|
|
|
Razlika u liječenju | 2,0% (95% CI: | 4,2% |
| (95% CI: | 4,1% (95% CI: 1,6% do | ||
| 0,6% do 7,8%) | 6,7%; p < 0,001c) | |||||
4% | 4% | 5% |
| 4% | 1% | 1% | |
≥ 50 kopija/mld |
|
|
|
|
|
|
|
Bez viroloških | 4% | 6% | 11% |
| 16% | 2% | 6% |
podataka u okviru 48. |
|
|
|
|
|
|
|
ili 144. tjedna |
|
|
|
|
|
|
|
Prekid liječenja | 1% | 2% | 1% |
| 3% | 1% | 1% |
ispitivanim lijekom |
|
|
|
|
|
|
|
zbog štetnih |
|
|
|
|
|
|
|
događajae |
|
|
|
|
|
|
|
Prekid liječenja | 2% | 4% | 9% |
| 11% | 1% | 4% |
ispitivanim lijekom |
|
|
|
|
|
|
|
iz drugih razloga i |
|
|
|
|
|
|
|
posljednje dostupne |
|
|
|
|
|
|
|
vrijednosti |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
< 50 kopija/mlf |
|
|
|
|
|
|
|
Podaci iz okvira | 1% | < 1% | 1% |
| 1% | 0% | <1% |
ispitivanja |
|
|
|
|
|
|
|
nedostaju, ali je |
|
|
|
|
|
|
|
ispitivani lijek |
|
|
|
|
|
|
|
primjenjivan |
|
|
|
|
|
|
|
84% | 84% | 81% |
| 76% |
|
| |
< 20 kopija/ml |
|
|
|
|
|
|
|
Razlika u liječenju | 0,4% (95% CI: | 5,4% |
| (95% CI: |
|
| |
| 1,5% do 9,2%) |
|
| ||||
Udio (%) bolesnika s |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
< 50 kopija/ml na |
|
|
|
|
|
|
|
prvotnom režimu |
|
|
|
|
|
|
|
liječenjad |
|
|
|
|
|
|
|
EFV/FTC/TDF |
|
|
|
|
| 96% | 90% |
FTC/TDF plus |
|
|
|
|
| 97% | 92% |
pojačani atazanavir |
|
|
|
|
|
|
|
E/C/F/TDF |
|
|
|
|
| 98% | 97% |
a Okvir 48. tjedna bio je između 294. i 377. dana (uključivo); okvir 144. tjedna bio je između 966. i 1049. dana (uključivo).
bU oba ispitivanja bolesnici su stratificirani prema početnoj
≥ 200 stanica/µl) te po regiji (SAD ili izvan
c
dObuhvatilo bolesnike koji su imali ≥ 50 kopija/ml u okviru 48. ili 144. tjedna; bolesnike koji su rano prekinuli liječenje ispitivanim lijekom zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti; bolesnike koji su prekinuli liječenje iz drugih razloga, a ne zbog štetnih događaja, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti i koji su u vrijeme prekida liječenja imali virusnu vrijednost ≥ 50 kopija/ml.
eObuhvaća bolesnike koji su prekinuli liječenje zbog štetnih događaja ili smrti u bilo kojem trenutku od 1. dana tijekom vremenskog okvira, ako su posljedično virološki podaci o liječenju tijekom određenog okvira bili nedostupni.
fObuhvaća bolesnike koji su prekinuli liječenje iz drugih razloga a ne zbog štetnog događaja, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti, npr. povučeni pristanak, gubitak mogućnosti praćenja itd.
U Ispitivanjima
Srednja vrijednost povećanja od početne vrijednosti broja stanica CD4+ bila je 230 stanica/mm3 u bolesnika liječenih E/C/F/TAF (p = 0,024) te 211 stanica/mm3 u bolesnika liječenih E/C/F/TDF (p = 0,024) u 48. tjednu i 326 stanica/mm3 u bolesnika liječenih E/C/F/TAF te 305 stanica/mm3 u bolesnika liječenih E/C/F/TDF (p = 0,06) u 144. tjednu.
Režimi koji uključuju rilpivirin
Odrasli bolesnici zaraženi virusom
Djelotvornost rilpivirina utemeljena je na analizi podataka iz 96 tjedana u dva randomizirana, dvostruko slijepa, kontrolirana ispitivanja bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni
U objedinjenoj analizi za Ispitivanja
Ukupni odgovor i analiza podgrupe virološkog odgovora (< 50
Tablica 4: Virološki ishodi randomiziranog liječenja u Ispitivanju
| RPV + FTC/TDF | EFV + FTC/TDF | RPV + FTC/TDF | EFV + FTC/TDF | |||
| (n = 550) | (n = 546) | (n = 550) | (n = 546) | |||
|
| 48. tjedan |
| 96. tjedan |
| ||
Ukupni odgovor | 83,5% | (459/550) | 82,4% | (450/546) | 76,9% (423/550) | 77,3% | (422/546) |
|
|
|
|
|
|
| |
< 50 kopija/ml |
|
|
|
|
|
|
|
(TLOVRa))b |
|
|
|
|
|
|
|
Prema početnom virusnom opterećenju (kopija/ml) |
|
|
|
| |||
≤ 100 000 | 89,6% (258/288) | 84,8% (217/256) | 83,7% (241/288) | 80,8% (206/255) | |||
> 100 000 | 76,7% | (201/262) | 80,3% | (233/290) | 69,5% (182/262) | 74,2% | (216/291) |
Bez odgovora |
|
|
|
|
|
|
|
Virološki neuspjeh | 9,5% | (52/550) | 4,2% | (23/546) | 11,5% (63/550)c | 5,1% (28/546)d | |
(svi pacijenti) |
|
|
|
|
|
|
|
Prema početnom virusnom opterećenju (kopija/ml) |
|
|
|
| |||
≤ 100 000 | 4,2% (12/288) | 2,3% (6/256) | 5,9% (17/288) | 2,4% (6/255) | |||
> 100 000 | 15,3% (40/262) | 5,9% | (17/290) | 17,6% (46/262) | 7,6% | (22/291) | |
Smrt |
| 0,2% (1/546) | 0,7% (4/546) | ||||
Prekid zbog | 2,2% | (12/550) | 7,1% | (39/546) | 3,6% (20/550) | 8,1% | (44/546) |
štetnog događaja |
|
|
|
|
|
|
|
Prekid koji nije | 4,9% | (27/550) | 6,0% | (33/546) | 8% (44/550) | 8,8% | (48/546) |
uzrokovan štetnim |
|
|
|
|
|
|
|
događajeme |
|
|
|
|
|
|
|
EFV = efavirenz; RPV = rilpivirin
a ITT TLOVR = Vrijeme do gubitka virološkog odgovora u populaciji predviđenoj za liječenje.
bRazlika u stopi odgovora u 48. tjednu iznosi 1% (95% interval povjerenja
cBilo je 17 novih viroloških neuspjeha između primarne analize 48. tjedna i 96. tjedna (6 bolesnika s početnim virusnim opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml i 11 bolesnika s početnim virusnim opterećenjem > 100 000 kopija/ml). Također je bilo reklasifikacija primarne analize u 48. tjednu od kojih je najčešća reklasifikacija od virološkog neuspjeha do prekida koji nije uzrokovan štetnim događajem.
dBilo je 10 novih viroloških neuspjeha između primarne analize 48. tjedna i 96. tjedna (3 bolesnika s početnim virusnim opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml i 7 bolesnika s početnim virusnim opterećenjem > 100 000 kopija/ml). Također je bilo reklasifikacija primarne analize u 48. tjednu od kojih je najčešća reklasifikacija s virološkog neuspjeha na prekida koji nije uzrokovan štetnim događajem.
enpr. gubitak iz praćenja, nesuradljivost, povlačenje suglasnosti.
FTC/TDF + rilpivirinklorid bio je neinferioran u postizanju
Režim lijeka Odefsey
Odrasli bolesnici zaraženi virusom
UIspitivanju
UIspitivanju
Ishodi liječenja u Ispitivanjima
Tablica 5: Virološki ishodi u Ispitivanjima
|
| ||||
|
| Odefsey | FTC/RPV/TDF | Odefsey | EFV/FTC/TDF |
|
| (n = 316) | (n = 313)b | (n = 438) | (n = 437) |
| 94% | 94% | 90% | 92% | |
< 50 kopija/mlc |
|
|
|
|
|
Razlika u |
| ||||
liječenju |
|
|
|
|
|
| 1% | 0% | 1% | 1% | |
≥ 50 kopija/mlc |
|
|
|
|
|
Bez viroloških |
| 6% | 6% | 9% | 7% |
podataka u okviru |
|
|
|
|
|
48. tjedna |
|
|
|
|
|
Prekid liječenja |
| 2% | 1% | 3% | 1% |
ispitivanim lijekom |
|
|
|
| |
zbog štetnog |
|
|
|
|
|
događaja ili smrti te |
|
|
|
| |
posljednje dostupne |
|
|
|
| |
vrijednosti |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
< 50 kopija/ml |
|
|
|
|
|
Prekid liječenja |
| 4% | 4% | 5% | 5% |
ispitivanim lijekom |
|
|
|
| |
iz drugih razloga | i |
|
|
|
|
posljednje dostupne |
|
|
|
| |
vrijednosti |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
< 50 kopija/ml d |
|
|
|
|
|

| ||||
| Odefsey | FTC/RPV/TDF | Odefsey | EFV/FTC/TDF |
| (n = 316) | (n = 313)b | (n = 438) | (n = 437) |
94% | 94% | 90% | 92% | |
< 50 kopija/mlc |
|
|
|
|
Razlika u | ||||
liječenju |
|
|
|
|
Podaci iz okvira | < 1% | 1% | 1% | 1% |
ispitivanja |
|
|
|
|
nedostaju, ali je |
|
|
|
|
ispitivani lijek |
|
|
|
|
primjenjivan |
|
|
|
|
a Okvir 48. tjedna bio je između 295. i 378. dana (uključivo).
bJedan bolesnik koji nije primao FTC/RPV/TDF prije probira, isključen je iz analize.
cObuhvaća bolesnike koji su imali ≥ 50 kopija/ml u okviru 48. tjedna; bolesnike koji su rano prekinuli liječenje ispitivanim lijekom zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti; bolesnike koji su prekinuli liječenje iz drugih razloga, a ne zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti i koji su u vrijeme prekida liječenja imali virusnu vrijednost ≥ 50 kopija/ml.
dObuhvaća bolesnike koji su prekinuli liječenje iz drugih razloga, a ne zbog štetnog događaja, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti, npr. povučeni pristanak, gubitak mogućnosti praćenja, itd.
Prebacivanje na Odefsey u 48. tjednu bilo je neinferiorno u održavanju
U Ispitivanju
Odrasli bolesnici zaraženi virusom
U otvorenom kliničkom Ispitivanju
Srednja vrijednost dobi bila je 58 godina (raspon
Srednja vrijednost početnog broja CD4+ stanica iznosila je 664 stanica/mm3 (raspon:
Nakon prebacivanja na tabletu s fiksnom kombinacijom E/C/F/TAF, 83,1% (197/237 bolesnika) bolesnika je u 144. tjednu zadržalo
Bolesnici istodobno zaraženi
U otvorenom Ispitivanju
Od bolesnika koji su na početku bili HBeAg pozitivni, 1/30 (3,3%) postiglo je serokonverziju u
U 48. tjednu, 92% bolesnika (66/72) zadržalo je
Ograničeni su klinički podaci o primjeni
Promjene u izmjerenoj mineralnoj gustoći kosti
U ispitivanjima u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, E/C/F/TAF bio je povezan s manjim smanjenjima mineralne gustoće kosti (BMD) u usporedbi s E/C/F/TDF u 144 tjedna liječenja prema analizi rezultata dobivenih dvoenergetskom apsorpciometrijom rendgenskih zraka (DXA) kuka (srednja vrijednost promjene:
Mala poboljšanja
U ispitivanjima s lijekom Odefsey provedenim u odraslih bolesnika u kojih je virus bio suprimiran, povećanja
Promjene u izmjerenoj funkciji bubrega
U ispitivanjima u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, E/C/F/TAF bio je povezan s manjim utjecajem na parametre sigurnosti primjene za bubrege (mjereno prema eGFRCG i omjeru proteina i kreatinina u mokraći [engl. urine protein to creatinine ratio, UPCR] nakon 144 tjedna liječenja te omjeru albumina i kreatinina u mokraći [engl. urine albumin to creatinine ratio, UACR] nakon 96 tjedana liječenja ) u usporedbi s E/C/F/TDF. U 144 tjedna liječenja, nijedan ispitanik nije prekinuo primjenu E/C/F/TAF zbog štetnog događaja nastalog tijekom liječenja povezanog s funkcijom bubrega, u usporedbi s 12 ispitanika koji su prekinuli primjenu E/C/F/TDF (p < 0,001). U ispitivanjima u odraslih bolesnika u kojih je virus bio suprimiran, u 48 tjedana liječenja u bolesnika koji su primali Odefsey zabilježeno je smanjenje proteinurije (UPCR i UACR), u usporedbi s minimalnim promjenama ili porastom u odnosu na početne vrijednosti u bolesnika koji su ostali na kombinaciji FTC/RPV/TDF ili EFV/FTC/TDF. Vidjeti također dio 4.4.
Pedijatrijska populacija
Režim koji sadrži emtricitabin+tenofoviralafenamid
U otvorenom Ispitivanju
4,7 log10 kopija/ml, medijan broja CD4+ stanica bio je 456 stanica/mm3 (raspon 95 do 1110) i medijan postotka CD4+ stanica bio je 23% (raspon
U 48. tjednu, njih 92% (46/50) postiglo je
Režim koji uključuje rilpivirin
Farmakokinetika, sigurnost, tolerabilnost i djelotvornost rilpivirina u dozi od 25 mg jedanput na dan, u kombinaciji s
Za 36 bolesnika je medijan dobi bio 14,5 godina i bilo je 55,6% žena, 88,9% crnaca i 11,1% azijata. Medijan početne vrijednost
Udio onih koji su odgovorili bio je veći u ispitanika s početnim virusnim opterećenjem
≤ 100 000 kopija/ml (78,6%, 22/28) u usporedbi s onima kod kojih je početno virusno opterećenje > 100 000 kopija/ml (50,0%, 4/8). Udio viroloških neuspjeha bio je 22,2% (8/36).
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Odefsey u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje infekcije
5.2Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija
Odefsey: Izloženosti emtricitabinu i tenofoviralafenamidu bile su bioekvivalentne prilikom usporedbe jedne Odefsey 200/25/25 mg filmom obložene tablete i tablete s fiksnom kombinacijom elvitegravira/kobicistata/emtricitabina/tenofoviralafenamida (150/150/200/10 mg) nakon primjene jednokratne doze u zdravih ispitanika (n = 82) u sitom stanju. Izloženosti rilpivirinu bile su bioekvivalentne prilikom usporedbe Odefsey 200/25/25 mg i jedne filmom obložene tablete rilpivirina (u obliku klorida) od 25 mg nakon primjene jedne doze u zdravih ispitanika (n = 95) u sitom stanju.
Nakon peroralne primjene, emtricitabin se brzo i opsežno apsorbira i postiže vršne koncentracije u plazmi
20 ispitanika zaraženih virusom
Nakon peroralne primjene, maksimalna koncentracija rilpivirina u plazmi se općenito postiže unutar 4 do 5 sati. Apsolutna bioraspoloživost rilpivirina nije poznata. U odnosu na stanje natašte, primjena lijeka Odefsey u zdravih odraslih ispitanika zajedno s hranom, rezultirala je povećanom izloženošću rilpivirinu (AUC) za
Nakon peroralne primjene, tenofoviralafenamid se brzo apsorbira i postiže vršne koncentracije u plazmi
Preporučuje se uzimanje lijeka Odefsey s hranom.
Distribucija
In vitro vezanje emtricitabina za proteine ljudske plazme bilo je < 4% i nije ovisilo o koncentraciji u rasponu od
In vitro vezivanje rilpivirina za proteine ljudske plazme je oko 99,7%, i to primarno za albumin.
In vitro vezanje tenofovira za proteine ljudske plazme je < 0,7% i ne ovisi o koncentraciji u rasponu od
Biotransformacija
Biotransformacija emtricitabina uključuje oksidaciju tiolnog dijela molekule pri čemu nastaju
In vitro eksperimenti ukazuju na to da rilpivirin hidroklorid primarno prolazi kroz oksidacijski metabolizam posredovan sustavom CYP3A.
Glavni put eliminacije tenofoviralafenamida u ljudi je metabolizam kojim se razgradi > 80% peroralne doze. In vitro ispitivanja su pokazala da se tenofoviralafenamid metabolizira u tenofovir (glavni metabolit) pomoću katepsina A u
In vitro se tenofoviralafenamid ne metabolizira pomoću CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6. Tenofoviralafenamid se minimalno metabolizira pomoću CYP3A4. Nakon istodobne primjene s efavirenzom, umjerenim induktorom CYP3A, kao testom, izloženost tenofoviralafenamidu se nije značajno promijenila. Nakon primjene tenofoviralafenamida,
Eliminacija
Emtricitabin se prvenstveno izlučuje putem bubrega pri čemu se čitava doza izolira iz mokraće (oko 86%) i stolice (oko 14%). Trinaest posto doze emtricitabina izolirano je u mokraći kao tri metabolita. Sistemski klirens emtricitabina u prosjeku je iznosio 307 ml/min. Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije emtricitabina je oko 10 sati.
Poluvrijeme eliminacije rilpivirina iznosi približno 45 sati. Nakon peroralne primjene jednokratne doze
Bubrežna ekskrecija nerazgrađenog tenofoviralafenamida je manji put izlučivanja kojim se eliminira < 1% doze u urinu. Tenofoviralafenamid fumarat se uglavnom eliminira putem metabolizacije u tenofovir. Tenofovir se eliminira bubrezima putem glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije.

Farmakokinetika u posebnim populacijama
Dob, spol i etnička pripadnost
Klinički značajne farmakokinetičke razlike vezane uz dob, spol ili etničku pripadnost nisu ustanovljene za emtricitabin, rilpivirin ili tenofoviralafenamid.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika rilpivirina u pedijatriskih bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina, zaraženih virusom
Postignute izloženosti emtricitabinu i tenofoviralafenamidu koji su se davali s elvitegravirom i kobicistatom u 24 pedijatrijska bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina bile su slične izloženostima postignutima u odraslih koji prethodno nisu bili liječeni (Tablica 6).
Tablica 6: Farmakokinetika emtricitabina i tenofoviralafenamida u adolescenata i odraslih koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima
|
| Adolescenti |
|
| Odrasli |
|
| Emtricitabin + tenofoviralafenamid | Emtricitabin + tenofoviralafenamid | ||||
| FTCa | TAFb | TFVb | FTCa | TAFc | TFVc |
AUCtau (ng•h/ml) 14 424,4 (23,9) | 242,8 (57,8) | 275,8 (18,4) | 11 714,1 (16,6) | 206,4 (71,8) | 292,6 (27,4) | |
Cmax (ng/ml) | 2265,0 (22,5) | 121,7 (46,2) | 14,6 (20,0) | 2056,3 (20,2) | 162,2 (51,1) | 15,2 (26,1) |
Ctau (ng/ml) | 102,4 (38,9)b | N/P | 10,0 (19,6) | 95,2 (46,7) | N/P | 10,6 (28,5) |
FTC = emtricitabin; TAF = tenofoviralafenamid; TFV = tenofovir, N/P = nije primjenjivo Podaci su prikazani kao srednja vrijednost (% CV)
a n = 24 adolescenta
bn = 23 adolescenta
c n = 539 (TAF) ili 841 (TFV) odraslih
Oštećenje funkcije bubrega
Emtricitabin se uglavnom eliminira bubrežnom ekskrecijom i izloženost emtricitabinu povećava se u bolesnika s oštećenjem bubrega. Srednja vrijednost sistemske izloženosti emtricitabinu bila je viša u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) nego u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega (11,8 µg•h/ml).
Farmakokinetika rilpivirina nije ispitivana u bolesnika s insuficijencijom bubrega. Bubrežna eliminacija rilpivirina je zanemariva. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili s bolešću bubrega u završnoj fazi, koncentracije u plazmi mogu se povećati zbog promjene apsorpcije lijeka, distribucije i/ili metabolizma sekundarno u odnosu na poremećaj funkcije bubrega. Budući da je rilpivirin u visokom postotku vezan za proteine plazme, nije vjerojatno da će se značajno ukloniti hemodijalizom ili peritonejskom dijalizom (vidjeti dio 4.9).
Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici tenofoviralafenamida ili tenofovira između zdravih ispitanika i ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjeni CrCl od 15 do
< 30 ml/min) u ispitivanjima elvitegravira pojačanog kobicistatom ili tenofoviralafenamida.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika emtricitabina nije ispitana u bolesnika s različitim stupnjem insuficijencije jetre; međutim emtricitabin se neznatno metabolizira putem enzima jetre, pa bi učinak oštećenja funkcije jetre trebao biti ograničen.
Rilpivirinklorid prvenstveno se metabolizira i eliminira kroz jetru. U ispitivanju u kojem se pravila usporedba 8 bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre
kontrola i 8 bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre
Nisu zapažene klinički važne promjene u farmakokinetici tenofoviralafenamida ili njegova metabolita tenofovira u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre, ukupne koncentracije tenofoviralafenamida i tenofovira u plazmi niže su od onih opaženih u ispitanika s normalnom funkcijom jetre. Nakon korekcije za vezanje na proteine, koncentracije nevezanog (slobodnog) tenofoviralafenamida u plazmi kod teškog oštećenja funkcije jetre slične su onima kod normalne funkcije jetre.
Istodobna infekcija virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C
Farmakokinetika emtricitabina i tenofoviralafenamida nije potpuno procijenjena u bolesnika koji su istodobno zaraženi virusom hepatitisa B i/ili C.
5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene
Neklinički podaci o emtricitabinu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti.
Neklinički podaci o rilpivirinkloridu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, dispozicije lijeka, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti. Toksičnost za jetru povezana s indukcijom enzima jetre uočena je kod glodavaca. Učinci slični kolestazi bili su opaženi u pasa.
Ispitivanja karcinogenosti rilpivirina u miševa i štakora otkrila su tumorogeni potencijal specifičan za ove vrste, ali se smatra da nisu relevantne za ljude.
Neklinička ispitivanja tenofoviralafenamida na štakorima i psima otkrila su da su kost i bubreg primarni ciljni organi toksičnog djelovanja. Toksičnost za kosti uočena je kao smanjena mineralna gustoća kostiju u štakora i pasa pri izloženostima tenofoviru najmanje četiri puta većima od onih očekivanih nakon primjene lijeka Odefsey. U oku pasa bila je prisutna minimalna infiltracija histiocita kod izloženosti tenofoviralafenamidu i tenofoviru koja je bila približno 4 odnosno 17 puta veća od one očekivane nakon primjene lijeka Odefsey.
Tenofoviralafenamid nije pokazao mutagenost ni klastogenost u konvencionalnim testovima genotoksičnosti.
Budući da je izloženost tenofoviru u štakora i miševa nakon primjene tenofoviralafenamida manja nego pri primjeni tenofovirdizoproksilfumarata, ispitivanja kancerogenosti te perinatalno i postnatalno ispitivanje u štakora provedena su samo s tenofovirdizoproksilfumaratom. Nije otkriven poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja kancerogenosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala učinke na parenje, plodnost, graviditet ili fetalne parametre. Ipak, tenofovirdizoproksilfumarat smanjio je indeks preživljenja i težinu mladunčadi u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti pri dozama toksičnim
za majku.
6.FARMACEUTSKI PODACI
6.1Popis pomoćnih tvari
Jezgra tablete
umrežena karmelozanatrij laktoza (u obliku hidrata) magnezijev stearat mikrokristalična celuloza polisorbat 20
povidon
Film ovojnica
makrogol poli(vinilni) alkohol talk
titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crni (E172)
6.2Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3Rok valjanosti
2 godine
6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bocu čuvati čvrsto zatvorenu.
6.5Vrsta i sadržaj spremnika
Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu s kontinuiranim navojem, otvora prekrivenog aluminijskom folijom koja, koja sadrži 30 filmom obloženih tableta. Svaka boca sadrži sredstvo za sušenje od silika gel i poliestersku vaticu.
Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: kutije koje sadrže 1 bocu s 30 filmom obloženih tableta i kutije koje sadrže 90 (3 boce od 30) filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
6.6Posebne mjere za zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Gilead Sciences International Ltd.
Cambridge
CB21 6GT
Ujedinjeno Kraljevstvo
8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
EU/1/16/1112/001
EU/1/16/1112/002
9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA
Datum prvog odobrenja: 21. lipanj 2016.
10.DATUM REVIZIJE TEKSTA
{MM/GGGG}
Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.
Komentari