Odefsey (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AR19

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadržava 200 mg emtricitabina, rilpivirinklorid što odgovara 25 mg rilpivirina i tenofoviralafenamidfumarat što odgovara 25 mg tenofoviralafenamida.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna tableta sadrži 189,8 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Siva filmom obložena tableta u obliku kapsule veličine 15 mm x 7 mm, s utisnutom oznakom „GSI” na jednoj strani tablete i „255” na drugoj strani tablete.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Odefsey je indiciran za liječenje odraslih osoba i adolescenata (u dobi od 12 godina i starijih, s tjelesnom težinom od najmanje 35 kg) zaraženih virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) bez poznatih mutacija povezanih s rezistencijom na skupinu inhibitora nenukleozidne reverzne transkriptaze klase (NNRTI), tenofovir ili emtricitabin i s virusnim opterećenjem

≤ 100 000 HIV-1 RNK kopija/ml (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om.

Doziranje

Odrasli i adolescenti u dobi od 12 godina i stariji, s tjelesnom težinom od najmanje 35 kg

Jedna tableta uzima se jedanput na dan s hranom (vidi dio 5.2).

Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka Odefsey, a prošlo je manje od 12 sati od propuštene doze, bolesnik mora što prije uzeti lijek Odefsey s hranom i potom ga nastaviti uzimati prema uobičajenom rasporedu. Ako je od propuštene doze prošlo više od 12 sati, bolesnik ne treba uzeti propuštenu dozu nego jednostavno nastaviti uzimati doze prema uobičajenom rasporedu.

Ako bolesnik povrati unutar 4 sata od uzimanja lijeka Odefsey, mora uzeti drugu tabletu s hranom. Ako bolesnik povraća nakon što je prošlo 4 sata od uzimanja lijeka Odefsey, ne mora uzeti još jednu dozu lijeka Odefsey prije sljedeće doze prema redovitom raspredu.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za porast tjelesne težine nema čvrstog dokaza koji to povezuje s bilo kojim posebnim liječenjem. Za praćenje lipida i glukoze u krvi preporučuju se utvrđene smjernice za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je klinički prikladno liječiti.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleoz(t)ida mogu utjecati na mitohondrijsku funkciju do različitog stupnja, što je najizrazitije kod stavudina, didanozina i zidovudina. Postoje izvješća o poremećenoj funkciji mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; oni su se pretežno odnosili na liječenje s režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji koji nastupaju kasnije (hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Trenutačno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Ovo treba uzeti u obzir kod svakog djeteta in utero izloženog analozima nukleoz(t)ida, kod kojih su jako poremećeni klinički nalazi zbog nepoznatog uzroka, što se posebno odnosi na neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutačno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprečavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja CART-a može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koja može uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije tipično zapažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju CART-a. Relevantni primjeri obuhvaćaju citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije te upalu pluća uzrokovanu s Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i, kada je to potrebno, uvesti liječenje.

Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni u stanju imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja.

Oportunističke infekcije

U bolesnika koji primaju lijek Odefsey mogu se i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije infekcije HIV-om, pa bi stoga morali ostati pod strogim kliničkim nadzorom liječnika koji imaju iskustva u liječenju bolesnika s bolestima povezanim s HIV-om.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Bolesnike treba uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Nefrotoksičnost

Mogući rizik od nefrotoksičnosti kao posljedice kronične izloženosti niskim razinama tenofovira zbog doziranja tenofoviralafenamida ne može se isključiti (vidjeti dio 5.3).

Istodobna primjena drugih lijekova

Neki lijekovi ne smiju se primjenjivati istodobno s lijekom Odefsey (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Odefsey se ne smije primjenjivati istodobno s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.5).

Odefsey se ne smije primijeniti istodobno s drugim lijekovima koji sadrže tenofoviralafenamid, lamivudin, tenofovirdizoproksil ili adefovirdipivoksil (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari

Odefsey sadrži laktozu hidrat. Zbog toga bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, pomanjkanjem Lapp laktaze ili s malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne bi smjeli smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Odefsey je indiciran za upotrebu kao kompletni režim za liječenje infekcije virusom HIV-1 i ne smije se primjenjivati istodobno s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Stoga nisu navedene informacije o interakcijama lijeka s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Emtricitabin

In vitro i klinička farmakokinetička ispitivanja interakcija lijekova pokazala su da je mogućnost interakcija posredovanih CYP-sustavom za emtricitabin s drugim lijekovima mala. Istodobna primjena emtricitabina s lijekovima koji se eliminiraju aktivnom tubularnom sekrecijom može povećati koncentracije emtricitabina i/ili istodobno primijenjenog lijeka. Lijekovi koji smanjuju funkciju bubrega mogu povećati koncentracije emtricitabina.

Rilpivirin

Rilpivirin prvenstveno metabolizira putem CYP3A. Lijekovi koji induciraju ili inhibiraju CYP3A mogu utjecati na klirens rilpivirina (vidjeti dio 5.2). Rilpivirin inhibira P-glikoprotein (P-gp) in vitro (50% inhibitorna koncentracija [IC50] iznosi 9,2 µM). U kliničkom ispitivanju, rilpivirin nije značajno utjecao na farmakokinetiku digoksina. Osim toga, u kliničkom ispitivanju interakcije s tenofoviralafenamidom, koji je osjetljiviji na inhibiciju crijevnog P-gp, rilpivirin nije utjecao na izloženosti tenofoviralafenamidu kada je davan istodobno, što pokazuje da rilpivirin nije inhibitor

P-gp in vivo.

Rilpivirin je in vitro inhibitor transportera MATE-2K s vrijednošću IC50 < 2,7 nM. Kliničke implikacije ovog nalaza trenutno su nepoznate.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid se transportira P-glikoproteinom (P-gp) i proteinom rezistencije karcinoma dojke (BCRP). Lijekovi koji utječu na aktivnost P-gp-a i BCRP-a mogu dovesti do promjena u apsorpciji tenofoviralafenamida (vidjeti tablicu 1). Očekuje se da će lijekovi koji induciraju aktivnost P-gp-a (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital) smanjiti apsorpciju tenofoviralafenamida, što uzrokuje smanjenje koncentracije tenofoviralafenamida u plazmi, koje može dovesti do gubitka terapijskog učinka lijeka Odefsey i razvoja rezistencije. Očekuje se da će istodobna primjena lijeka Odefsey s drugim lijekovima koji inhibiraju aktivnost P-gp-a i BCRP-a (npr. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, ciklosporin) povećati apsorpciju i koncentraciju tenofoviralafenamida u plazmi. Nije poznato povećava li istodobna primjena tenofoviralafenamida i inhibitora ksantin oksidaze (npr. febuksostata) sistemsku izloženost tenofoviru.

Tenofoviralafenamid nije inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6 in vitro. Tenofoviralafenamid nije inhibitor ili induktor CYP3A4 in vivo. Tenofoviralafenamid je

supstrat transportnog polipeptida za organske anione (OATP) 1B1 i OATP1B3 in vitro. Na distribuciju tenofoviralafenamida u tijelu može utjecati aktivnost OATP1B1 i OATP1B3.

Istodobna primjena koja je kontraindicirana

Uočeno je da istodobna primjena Odefsey i lijekova koji induciraju CYP3A smanjuje koncentracije rilpivirina u plazmi što bi potencijalno moglo dovesti do gubitka virološkog odgovora na lijek Odefsey (vidjeti dio 4.3) i moguće rezistencije na rilpivirin i na klasu NNRTI.

Uočeno je da istodobna primjena lijeka Odefsey i inhibitora protonske pumpe smanjuje koncentracije rilpivirina u plazmi (zbog porasta želučanih pH-vrijednosti) što bi potencijalno moglo dovesti do gubitka virološkog odgovora na lijek Odefsey (vidjeti dio 4.3) i moguće rezistencije na rilpivirin i na klasu NNRTI.

Istodobna primjena pri kojoj se preporučuje oprez

Inhibitori CYP enzima

Uočeno je da istodobna primjena lijeka Odefsey s lijekovima koji inhibiraju aktivnost CYP3A enzima povećava koncentracije rilpivirina u plazmi.

Lijekovi koji produžavaju QT

Odefsey se treba oprezno koristiti kada se primjenjuje istodobno s lijekom koji nosi poznati rizik od torsade de pointes (vidjeti dio 4.4).

Druge interakcije

Tenofoviralafenamid nije inhibitor ljudske uridin-difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1 in vitro. Nije poznato jesu li emtricitabin ili tenofoviralafenamid inhibitori drugih UGT enzima. Emtricitabin nije inhibirao reakciju glukuronidacije nespecifičnog supstrata UGT-a in vitro.

Interakcije između lijeka Odefsey ili njegovih pojedinih komponenti i istodobno primijenjenih lijekova navedene su u Tablici 1 (povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje kao „↓”, bez promjene kao „↔“), prikazanoj u nastavku.

Tablica 1: Interakcije između lijeka Odefsey ili pojedinih komponenti lijeka Odefsey i drugih lijekova

1Ovo ispitivanje interakcije provedeno je s dozom većom od preporučene doze za rilpivirinklorid i utvrđen je maksimalni

učinak na istodobno primijenjeni lijek. Preporuka za doziranje vrijedi za preporučenu dozu rilpivirina od 25 mg jedanput na dan.

2Ispitivanje je provedeno s emtricitabinom/rilpivirinom/tenofovirdizoproksilfumaratom u obliku tablete s fiksnom kombinacijom doza.

Ispitivanja provedena s drugim lijekovima

Na temelju ispitivanja interakcije između lijekova provedenih s komponentama lijeka Odefsey, ne očekuju se klinički značajne interakcije kada se Odefsey kombinira sa sljedećim lijekovima: buprenorfin, nalokson, norbuprenorfin i norgestimat/etinilestradiol.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Uz primjenu lijeka Odefsey mora se koristiti učinkovita kontracepcija (vidjeti dijelove 4.5).

Trudnoća

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja lijeka Odefsey ili njegovih komponenti u trudnica.

Međutim, opsežni podaci u trudnica (više od 1000 izloženih trudnoća) ne ukazuju na malformacije ili feto/neonatalni toksični učinak povezan s emtricitabinom.

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakvu reproduktivnu toksičnost kod emtricitabina ili tenofoviralafenamida (vidjeti dio 5.3). Ispitivanja na životinjama pokazala su ograničen prolazak rilpivirina kroz posteljicu. Nije poznato dolazi li do placentarnog prijenosa rilpivirina u trudnica. Nije bilo teratogenosti kod rilpivirina u štakora i kunića.

Odefsey se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako moguća korist opravdava mogući rizik za fetus.

Dojenje

Emtricitabin se izlučuje u majčino mlijeko. Nije poznato izlučuju li se rilpivirin ili tenofoviralafenamid u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se tenofovir izlučuje u mlijeko životinja.

Nema dovoljno podataka o učincima svih komponenti lijeka Odefsey na novorođenčad/dojenčad, te se Odefsey stoga ne bi trebao koristiti tijekom dojenja.

Kako bi se izbjegao prijenos HIV-a na dojenče, preporučuje se da žene zaražene HIV-om ne doje svoju dojenčad ni pod kakvim okolnostima.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o učinku lijeka Odefsey na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak emtricitabina, rilpivirinklorida ili tenofoviralafenamida na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bolesnike treba obavijestiti da su tijekom liječenja komponentama lijeka Odefsey zabilježeni umor, omaglica i somnolencija (vidjeti dio 4.8). To bi trebalo imati u vidu prilikom utvrđivanja bolesnikove sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave u kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i primali su emtricitabin+tenofoviralafenamid u kombinaciji s elvitegravirom+kobicistatom bile su mučnina (11%), proljev (7%) i glavobolja (6%). Najčešće zabilježene nuspojave u kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i primali su rilpivirinklorid u kombinaciji s emtricitabinom+tenofovirdizoproksilfumaratom bile su mučnina (9%), omaglica (8%), abnormalni snovi (8%), glavobolja (6%), proljev (5%) i nesanica (5%).

Nove nuspojave nisu ustanovljene do 48. tjedna u dva klinička ispitivanja u bolesnika u kojih je virus bio suprimiran, a koji su prebačeni s emtricitabina/rilpivirina/tenofovirdizoproksilfumarata (FTC/RPV/TDF) na Odefsey (Ispitivanje GS-US-366-1216) ili s efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksilfumarata (EFV/FTC/TDF) na Odefsey (Ispitivanje GS-US-366-1160).

Tablični prikaz nuspojava

Procjena nuspojava temelji se na podacima o sigurnosti iz svih ispitivanja faze 2 i 3 u kojima je 2396 bolesnika primalo emtricitabin+tenofoviralafenamid davanim s elvitegravirom+kobicistatom u obliku tablete s fiksnom kombinacijom doza, objedinjenim podacima 686 bolesnika koji su u

kontroliranim Ispitivanjima TMC278-C209 i TMC278-C215 primali 25 mg rilpivirina jedanput na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, 754 bolesnika koji su primali Odefsey u Ispitivanjima GS-US-366-1216 i GS-US-366-1160 i na iskustvu s FTC/RPV/TDF nakon stavljanja u promet.

Nuspojave u Tablici 2 navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i najveće uočene učestalosti. Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).

Tablica 2: Tablični prikaz nuspojava

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

1Nuspojave prepoznate u kliničkim ispitivanjima rilpivirina.

2Ova nuspojava nije uočena u fazi 3 ispitivanja emtricitabina+tenofoviralafenamida u kombinaciji sa elvitegravirom+kobicistatom ili u fazi 3 ispitivanja s lijekom Odefsey, ali je prepoznata u kliničkim ispitivanjima ili iskustvima nakon stavljanja u promet za emtricitabin kad se koristi s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

5Ova nuspojava nije bila uočena u randomiziranim, kontroliranim kliničkim ispitivanjima emtricitabina/rilpivirina/tenofovirdizoprokislfumarata, tako da je kategorija učestalosti procijenjena iz statističkog izračuna na temelju ukupnog broja bolesnika izloženih emtricitabinu/rilpivirinu/tenofovirdizoproksilfumaratu ili svih njegovih komponenti u randomiziranim, kontroliranim kliničkim ispitivanjima (n = 1261). Pogledajte opis odabranih nuspojava.

6Ova nuspojava prepoznata je tijekom praćenja lijeka emtricitabina nakon stavljanja u promet, ali nije bila opažena u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima emtricitabina u odraslih ili u kliničkim ispitivanjima emtricitabina u pedijatrijskih bolesnika zaraženih HIV-om. Kategorija učestalosti „manje često“ procijenjena je iz statističkog izračuna na temelju ukupnog broja bolesnika izloženih emtricitabinu u ovim kliničkim ispitivanjima (n = 1563).

Laboratorijske abnormalnosti

Promjene serumskog kreatinina za režime koji sadrže rilpivirin

Objedinjeni podaci iz Ispitivanja TMC278-C209 i TMC278-C215 faze 3 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, također demonstriraju povećanje serumskog kreatinina i smanjenje procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) tijekom 96 tjedana liječenja rilpivirinom. Do ovog povećanja kreatinina i smanjenja eGFR većinom je došlo unutar prva četiri tjedna liječenja. Tijekom 96. tjedana liječenja rilpivirinom, uočene su srednje vrijednosti promjene od 0,1 mg/dl (raspon: -0,3 mg/dl do 0,6 mg/dl) za kreatinin i -13,3 ml/min/1,73 m2 (raspon: -63,7 ml/min/1,73 m2 do 40,1 ml/min/1,73 m2) za eGFR.

U bolesnika koji su ušli u ispitivanja s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, uočeno povećanje serumskog kreatinina bilo je slično onome viđenog u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Povećanja ne reflektiraju promjenu stvarne brzine glomerularne filtracije (GFR).

Promjene u laboratorijskim nalazima lipida

U ispitivanjima u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni se uz primjenu emtricitabina+tenofoviralafenamida (FTC+TAF) ili emtricitabina+tenofovirdizoproksilfumarata (FTC+TDF), pri čemu su oba lijeka davana s elvitegravirom+kobicistatom u obliku tablete s fiksnom kombinacijom, u obje liječene skupine uočio porast u odnosu na početne vrijednosti lipida natašte, i to za ukupni kolesterol, lipoproteine niske gustoće (LDL) i lipoproteine visoke gustoće (HDL) te trigliceride, u 144. tjednu. Medijan povećanja ovih parametara od početnih vrijednosti bio je veći u bolesnika koji su primali FTC+TAF u usporedbi s bolesnicima koji su primali FTC+TDF (p < 0,001 za razliku između liječenih skupina u vrijednostima ukupnog kolesterola, LDL i HDL kolesterola te triglicerida natašte). Medijan (Q1, Q3) promjene omjera ukupnog kolesterola i HDL kolesterola od početne vrijednosti u 144. tjednu bio je 0,2 (-0,3; 0,7) u bolesnika koji su primali FTC+TAF i 0,1 (-0,4; 0,6) u bolesnika koji su primali FTC+TDF (p = 0,006 za razliku između liječenih skupina).

Prebacivanje s režima koji se zasniva na TDF-u na Odefsey režim može dovesti do neznatnog povećanja parametara lipida. U ispitivanju s virološki suprimiranim bolesnicima koji su prebačeni s FTC/RPV/TDF na Odefsey (Ispitivanje GS-US-366-1216), u skupini koja je primala Odefsey opažena su povećanja u odnosu na početnu vrijednost u vrijednostima ukupnog kolesterola, direktnog LDL kolesterola, HDL kolesterola i triglicerida natašte; nikakve klinički relevantne promjene u odnosu na početne vrijednosti nisu opažene za medijan vrijednosti omjera ukupnog kolesterola i HDL kolesterola natašte ni u jednoj liječenoj skupini u 48. tjednu. U ispitivanju s virološki suprimiranim bolesnicima koji su prebačeni s EFV/FTC/TDF na Odefsey (Ispitivanje GS-US-366-1160), u skupini koja je primala Odefsey opažena su smanjenja u odnosu na početnu vrijednost u vrijednostima ukupnog kolesterola, HDL kolesterola i triglicerida natašte; nikakve klinički relevantne promjene u odnosu na

početne vrijednosti nisu opažene za medijan vrijednosti omjera ukupnog kolesterola i HDL kolesterola ili direktni LDL kolesterol natašte ni u jednoj liječenoj skupini u 48. tjednu.

Kortizol

U objedinjenim Ispitivanjima TMC278-C209 i TMC278-C215 faze 3 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, u 96. tjednu, pojavila se ukupna srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti za bazalni kortizol, i to od -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l u skupini liječenoj rilpivirinom i od -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l u skupini liječenoj efavirenzom. U 96. tjednu, srednja promjena od početne vrijednosti razina ACTH-om stimuliranog kortizola bila je manja u skupini liječenoj rilpivirinom

(+18,4 ± 8,36 nmol/l) nego skupini liječenoj efavirenzom (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Srednje vrijednosti u skupini liječenoj rilpivirinom i za bazalni i za ACTH-om stimulirani kortizol u 96. tjednu bile su unutar normalnog raspona. Te promjene parametara sigurnosti nadbubrežne žlijezde nisu klinički relevantne. Nije bilo kliničkih znakova ili simptoma koji bi ukazivali na poremećaje nadbubrežne ili spolne žlijezde u odraslih.

Opis odabranih nuspojava

Metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka CART-a može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Teške reakcije na koži

Teške reakcije na koži sa sistemskim simptomima zabilježene su tijekom iskustava nakon stavljanja emtricitabina/rilpivirina/tenofovirdizoproksilfumarata u promet uključujući osipe praćene groznicom, plikovima, konjunktivitisom, angioedemom, povišenim vrijednostima rezultata testova funkcije jetre i/ili eozinofilijom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost emtricitabina+tenofoviralafenamida procijenjena je tijekom 48 tjedana otvorenog kliničkog Ispitivanja (GS-US-292-0106) u kojem je 50 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni primali emtricitabina+tenofoviralafenamid u kombinaciji s elvitegravirom i kobicistatom u obliku tablete s fiksnom kombinacijom. Sigurnosni profil u adolescentnih bolesnika u ovom ispitivanju bio je sličan onome u odraslih (vidjeti dio 5.1).

Sigurnosno ocjenjivanje rilpivirina utemeljeno je na podacima 48. tjedna iz otvorenog ispitivanja s jednom skupinom (TMC278-C213) u 36 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina s tjelesnom težinom od najmanje 32 kg. Nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje rilpivirinom zbog nuspojava. Nisu prepoznate nove nuspojave u usporedbi s onima koje su viđene u odraslih. Većina nuspojava bila je stupnja 1 ili 2. Nuspojave (svih stupnjeva) vrlo česte učestalosti su bile glavobolja, depresija, somnolencija i mučnina. Nisu zabilježene laboratorijske abnormalnosti stupnja 3-4 za AST/ALT niti nuspojave porasta transaminaza stupnja 3-4 (vidjeti dio 5.1).

Druge posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Sigurnost emtricitabina+tenofoviralafenamida procijenjena je tijekom 144 tjedna otvorenog kliničkog Ispitivanja (GS-US-292-0112) u kojem je 248 bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni (n = 6) ili im je virus bio suprimiran (n = 242) s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije Cockcroft-Gaultovom metodom [eGFRCG]:

30-69 ml/min) dobivali su emtricitabin+tenofoviralafenamid u kombinaciji s elvitegravirom+kobicistatom u obliku tablete s fiksnom kombinacijom. Sigurnosni profil u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega bio je sličan onome u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio 5.1).

Bolesnici s istodobnom infekcijom HIV-om i HBV-om

Sigurnost emtricitabina+tenofoviralafenamida u kombinaciji s elvitegravirom+kobicistatom u obliku tablete s fiksnom kombinacijom (elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid [E/C/F/TAF]) je u 72 bolesnika koji su bili zaraženi HIV-om/HBV-om te koji su u tom trenutku liječili HIV infekciju u otvorenom kliničkom Ispitivanju (GS-US-292-1249) procijenjena tijekom 48. tjedna, u kojem su bolesnici bili prebačeni s drugog antiretrovirusnog režima (koji je uključivao TDF u 69 od 72 bolesnika) na E/C/F/TAF. Na temelju ovih ograničenih podataka, sigurnosni profil emtricitabina+tenofoviralafenamida u kombinaciji s elvitegravirom+kobicistatom u obliku tablete s fiksnom kombinacijom u bolesnika koji su istodobno bili zaraženi HIV-om/HBV-om bio je sličan onome u bolesnika zaraženih samo virusom HIV-1.

U bolesnika istodobno zaraženih virusom hepatitisa B ili C koji primaju rilpivirin, incidencija porasta koncentracije enzima jetre bila je veća nego u bolesnika koji primaju rilpivirin i koji nisu bili istodobno zaraženi. Farmakokinetička izloženost rilpivirinu u bolesnika istodobno zaraženih bila je usporediva s izloženošću u bolesnika bez istodobne infekcije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U slučaju predoziranja bolesnik mora biti pod nadzorom zbog moguće pojave znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8) i mora se prema potrebi primijeniti standardno potporno liječenje, uključujući praćenje kliničkog statusa bolesnika i nadzor vitalnih znakova i EKG-a (QT interval).

Ne postoji specifičan protulijek za predoziranje lijekom Odefsey. Do 30% doze emtricitabina se može ukloniti hemodijalizom. Tenofovir se učinkovito uklanja hemodijalizom s koeficijentom ekstrakcije od približno 54%. Nije poznato mogu li se emtricitabin ili tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom.

Pošto je rilpivirin izrazito veže za proteine, dijaliza vjerojatno neće rezultirati značajnim uklanjanjem djelatne tvari.

Također se može koristiti primjena aktivnog ugljena kako bi se pomoglo uklanjanje neapsorbiranog rilpivirinklorida.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijek za sistemsku primjenu; antivirusni lijekovi za liječenje HIV infekcija, kombinacije, ATK oznaka: J05AR19

Negativan utjecaj NNRTI mutacija koje nisu navedene gore (npr. mutacija K103N ili L100I kao pojedinačna mutacija) ne može se isključiti, jer to nije ispitano in vivo u dovoljnom broju pacijenata.

Kao kod drugih antiretrovirusnih lijekova, liječenje lijekom Odefsey treba se voditi na temelju ispitivanja rezistencije i/ili podataka o rezistenciji u povjesti bolesti (vidjeti dio 4.4).

In vitro

Smanjena osjetljivost na emtricitabin povezana je s M184V/I mutacijama u HIV-1 RT.

Sojevi rezistentni na rilpivirin odabrani su u staničnoj kulturi počevši od HIV1 virusa divljeg tipa različitog podrijetla i podtipova kao i HIV1 virusi rezistentni na NNRTI. Najčešće uočene novonastale supstitucije aminokiseline uključivale su: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I.

Izolati virusa HIV-1 sa smanjenom osjetljivošću na tenofoviralafenamid izražavali su mutaciju K65R u HIV-1 RT; dodatno je kratkotrajno uočena i mutacija K70E u HIV-1 RT.

U odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

U objedinjenoj analizi u 144. tjednu bolesnika koji prethodno nisu bili antiretrovirusno liječeni i primali su elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid (E/C/F/TAF) u Ispitivanjima GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 faze 3, uočen je razvoj jedne ili više primarnih mutacija povezanih s rezistencijom u HIV-1 izolatima u 12 od 866 (1,4%) bolesnika liječenih s E/C/F/TAF. Među tih 12 HIV-1 izolata, mutacije koje su se pojavile bile su M184V/I (n = 11) i K65R/N (n = 2) u RT i T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1), i N155H (n = 2) u integrazi.

U objedinjenoj analizi u 96. tjednu za bolesnike koji su primali emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat (FTC/TDF)+rilpivirinklorid u kliničkim Ispitivanjima TMC278-C209 i TMC278-C215 faze 3, HIV-1 izolati 43 bolesnika imali su supstituciju aminokiselina povezanu s NNRTI (n = 39) ili NRTI (n = 41) rezistencijom. Mutacije povezane s NNRTI rezistencijom, koje su se najčešće razvijale, bile su: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. Prisustnost V90I i V189I na početku nije utjecala na odgovor. Pedeset dva postotka HIV-1 izolata s novonastalom rezistencijom u skupini liječenoj rilpivirinom razvilo je istodobne NNRTI i NRTI mutacije, najčešće E138K i M184V. Mutacije povezane s NRTI rezistencijom, koje su se razvile u 3 ili više izolata bolesnika, bile su: K65R, K70E, M184V/I i K219E.

Tijekom 96. tjedna je manje bolesnika u skupini koja uzima rilpivirin s početnim virusnim opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml imalo novonastale supstitucije povezane s rezistencijom i/ili fenotipsku rezistenciju na rilpivirin (7/288) nego bolesnici s početnim virusnim opterećenjem > 100 000 kopija/ml (30/262).

U bolesnika kod kojih je virus suprimiran

U kliničkom ispitivanju u bolesnika kod kojih je virus suprimiran te koji su prebačeni s režima koji sadrži emtricitabin+tenofovirdizoproksilfumarat na E/C/F/TAF u tableti s fiksnom kombinacijom (FDC) (GS-US-292-0109, n = 959) zabilježen je jedan bolesnik s novonastalom rezistencijom (M184M/I).

Do 48. tjedna, u bolesnika koji su s emtricitabina/rilpivirina/tenofovirdizoproksilfumarata (FTC/RPV/TDF) ili efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksilfumarata (EFV/FTC/TDF) prebačeni na Odefsey (Ispitivanja GS-US-366-1216 i GS-US-366-1160; n = 754), nisu ustanovljene nikakve mutacije povezane s rezistencijom. Od bolesnika liječenih Odefseyom u Ispitivanju GS-US-366-1216 koji su u prošlosti imali dokazanu supstituciju K103N povezanu s NNRTI-jevima, u 9 od 10 bolesnika supresija virusa održala se 48 tjedana, a jedan bolesnik s HIV-1 RNK < 50 kopija/ml prekinuo je liječenje prije 48. tjedna.

Ubolesnika istodobno zaraženih HIV-om i HBV-om

Ukliničkom ispitivanju bolesnika s HIV virološkom supresijom koji su istodobno zaraženi kroničnim hepatitisom B, koji su primali E/C/F/TAF tijekom 48 tjedana (GS-US-292-1249, n = 72), 2 bolesnika

bila su kvalificirana za analizu rezistencije. U ta 2 bolesnika, supstitucije aminokiselina povezane s rezistencijom na bilo koji sastojak E/C/F/TAF-a nisu utvrđene u HIV-1 ili HBV.

Križna rezistencija

Virusi rezistentni na emtricitabin sa supstitucijom M184V/I bili su križno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osjetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin.

U panelu sa 67 HIV-1 rekombinantnih laboratorijskih sojeva s jednom mutacijom na RT pozicijama povezanom s rezistencijom na NNRTI, jedine pojedinačne mutacije povezane s rezistencijom vezanom uz gubitak osjetljivosti na rilpivirin bile su K101P i Y181V/I. Sama supstitucija K103N nije rezultirala smanjenom osjetljivosti na rilpivirin, ali je kombinacija K103N i L100I rezultirala smanjenom osjetljivošću na rilpivirin za 7 puta. U drugom ispitivanju, supstitucija Y188L rezultirala je smanjenom osjetljivošću na rilpivirin, i to za 9 puta kod kliničkih izolata i za 6 puta kod ciljane mutageneze.

U bolesnika koji primaju rilpivirinklorid u kombinaciji s FTC/TDF u ispitivanjima faze 3 (objedinjeni podaci TMC278-C209 i TMC278-C215), najveći broj HIV-1 izolata s novonastalom fenotipskom rezistencijom na rilpivirin imalo je križnu rezistenciju na najmanje jedan drugi NNRTI (28/31).

Supstitucija K65R, a također i K70E, imale su za posljedicu smanjenu osjetljivost na abakavir, didanozin, lamivudin, emtricitabin i tenofovir, ali zadržanu osjetljivost na zidovudin.

Klinički podaci

Klinička djelotvornost lijeka Odefsey ustanovljena je na temelju ispitivanja provedenih s emtricitabinom i tenofoviralafenamidom kada se daju s elvitegravirom i kobicistatom kao E/C/F/TAF tableta s fiksnom kombinacijom na temelju ispitivanja provedenih s rilpivirinom kada se daje s FTC/TDF kao individualne komponente ili kao FTC/RPV/TDF tableta s fiksnom kombinacijom te ispitivanja provedenih s lijekom Odefsey.

Režimi koji sadrže emtricitabin+tenofoviralafenamid

Odrasli bolesnici zaraženi virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni i kod kojih je virus bio suprimiran

U Ispitivanju GS-US-292-0104 i Ispitivanju GS-US-292-0111, bolesnici su primali ili E/C/F/TAF (n = 866) ili elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat (E/C/F/TDF) (n = 867) jedanput na dan, s tim da su obje terapije davane u obliku tableta s fiksnom kombinacijom.

Srednja vrijednost dobi bila je 36 godina (raspon 18-76), 85% ih je bilo muškaraca, 57% su bili bijelci, 25% crnci i 10% azijati. Srednja početna vrijednost HIV-1 RNK u plazmi bila je 4,5 log10 kopija/ml (raspon 1,3-7,0), a 23% imalo je početno virusno opterećenje > 100 000 kopija/ml. Srednja početna vrijednost broja CD4+ stanica bila je 427 stanica/mm3 (raspon 0-1360), a 13% imalo je broj CD4+ stanica < 200 stanica/mm3.

UIspitivanjima GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111, E/C/F/TAF je pokazao statističku superiornost u postizanju vrijednosti HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u usporedbi s E/C/F/TDF u 144. tjednu. Razlika u postotku bila je 4,2% (95% CI: 0,6% do 7,8%). Objedinjeni ishodi liječenja u 48. i 144. tjednu prikazani su u Tablici 3.

Urandomiziranom, otvorenom Ispitivanju GS-US-292-0109 procjenjivane su djelotvornost i sigurnost prebacivanja odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 kod kojih je virus bio suprimiran (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) bilo sa režima efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat (EFV/FTC/TDF), FTC/TDF plus atazanavir (pojačan ili kobicistatom ili ritonavirom) ili E/C/F/TDF na režim s E/C/F/TAF tabletama s fiksnom dozom (n = 959 se prebacilo na E/C/F/TAF, n = 477 ostalo je na početnom režimu [SBR, od engl. Stayed on Baseline Regimen]). Bolesnici su imali

srednju vrijednost dobi od 41 godinu (raspon 21-77), 89% su bili muškarci, 67% bijelci i 19% crnci. Srednja vrijednost početnog broja CD4+ stanica bila je 697 stanica/mm3 (raspon 79-1951).

dObuhvatilo bolesnike koji su imali ≥ 50 kopija/ml u okviru 48. ili 144. tjedna; bolesnike koji su rano prekinuli liječenje ispitivanim lijekom zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti; bolesnike koji su prekinuli liječenje iz drugih razloga, a ne zbog štetnih događaja, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti i koji su u vrijeme prekida liječenja imali virusnu vrijednost ≥ 50 kopija/ml.

eObuhvaća bolesnike koji su prekinuli liječenje zbog štetnih događaja ili smrti u bilo kojem trenutku od 1. dana tijekom vremenskog okvira, ako su posljedično virološki podaci o liječenju tijekom određenog okvira bili nedostupni.

fObuhvaća bolesnike koji su prekinuli liječenje iz drugih razloga a ne zbog štetnog događaja, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti, npr. povučeni pristanak, gubitak mogućnosti praćenja itd.

U Ispitivanjima GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111, stopa virološkog uspjeha bila je slična kod svih podskupina bolesnika (dob, spol, rasa, početna HIV-1 RNK, ili početni broj CD4+ stanica).

Srednja vrijednost povećanja od početne vrijednosti broja stanica CD4+ bila je 230 stanica/mm3 u bolesnika liječenih E/C/F/TAF (p = 0,024) te 211 stanica/mm3 u bolesnika liječenih E/C/F/TDF (p = 0,024) u 48. tjednu i 326 stanica/mm3 u bolesnika liječenih E/C/F/TAF te 305 stanica/mm3 u bolesnika liječenih E/C/F/TDF (p = 0,06) u 144. tjednu.

Režimi koji uključuju rilpivirin

Odrasli bolesnici zaraženi virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni

Djelotvornost rilpivirina utemeljena je na analizi podataka iz 96 tjedana u dva randomizirana, dvostruko slijepa, kontrolirana ispitivanja bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni (TMC278-C209 i podskupini u TMC278-C215 s emtricitabinom+tenofovirdizoproksilfumaratom).

U objedinjenoj analizi za Ispitivanja TMC278-C209 i TMC278-C215 na 1096 bolesnika koji su primali osnovni režim (BR, od engl. background regimen) lijeka FTC/TDF, demografske i početne karakteristike bile su izjednačene između skupina liječenih rilpivirinom i efavirenzom (EFV). Medijan dobi bio je 36 godina, 78% su bili muškarci, 62% su bili bijelci, 24% crnci/afroamerikanci. Medijan HIV-1 RNK u plazmi bio je 5,0 log10 kopija/ml, medijan broja CD4+ stanica bio je 255 stanica/mm3.

Ukupni odgovor i analiza podgrupe virološkog odgovora (< 50 HIV-1 RNK kopija/ml) i u 48. tjednu i 96. tjednu, te virološki neuspjeh prema početnom virusnom opterećenju (objedinjeni podaci iz dva klinička ispitivanja faze 3, TMC278-C209 i TMC278-C215, za bolesnike koji su primali FTC/TDF BR) predstavljen je u tablici 4.

Tablica 4: Virološki ishodi randomiziranog liječenja u Ispitivanju TMC278-C209 i TMC278-C215 (objedinjeni podaci za bolesnike koji su primali rilpivirinklorid ili efavirenz u kombinaciji s FTC/TDF) u 48. (primarno) i 96. tjednu

EFV = efavirenz; RPV = rilpivirin

a ITT TLOVR = Vrijeme do gubitka virološkog odgovora u populaciji predviđenoj za liječenje.

bRazlika u stopi odgovora u 48. tjednu iznosi 1% (95% interval povjerenja -3% do 6%) koristeći normalnu aproksimaciju.

cBilo je 17 novih viroloških neuspjeha između primarne analize 48. tjedna i 96. tjedna (6 bolesnika s početnim virusnim opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml i 11 bolesnika s početnim virusnim opterećenjem > 100 000 kopija/ml). Također je bilo reklasifikacija primarne analize u 48. tjednu od kojih je najčešća reklasifikacija od virološkog neuspjeha do prekida koji nije uzrokovan štetnim događajem.

dBilo je 10 novih viroloških neuspjeha između primarne analize 48. tjedna i 96. tjedna (3 bolesnika s početnim virusnim opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml i 7 bolesnika s početnim virusnim opterećenjem > 100 000 kopija/ml). Također je bilo reklasifikacija primarne analize u 48. tjednu od kojih je najčešća reklasifikacija s virološkog neuspjeha na prekida koji nije uzrokovan štetnim događajem.

enpr. gubitak iz praćenja, nesuradljivost, povlačenje suglasnosti.

FTC/TDF + rilpivirinklorid bio je neinferioran u postizanju HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u usporedbi s FTC/TDF+efavirenz.

Režim lijeka Odefsey

Odrasli bolesnici zaraženi virusom HIV-1 u kojih je virus bio suprimiran

UIspitivanju GS-US-366-1216, djelotvornost i sigurnost prebacivanja s FTC/RPV/TDF na Odefsey procijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju u odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 u kojih je virus bio suprimiran. Srednja vrijednost dobi bolesnika bila je 45 godina (raspon 23−72), 90% su bili muškarci, 75% bijelci i 19% crnci. Srednja vrijednost početnog broja CD4+ stanica iznosila je 709 stanica/mm3 (raspon: 104−2527).

UIspitivanju GS-US-366-1160, djelotvornost i sigurnost prebacivanja s EFV/FTC/TDF na Odefsey procijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju u odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 u kojih je virus bio suprimiran. Srednja vrijednosti dobi bolesnika bila je 48 godina (raspon 19−76), 87% su bili muškarci, 67% bijelci i 27% crnci. Srednja vrijednost početnog broja CD4+ stanica iznosila je 700 stanica/mm3 (raspon 140−1862).

Ishodi liječenja u Ispitivanjima GS-US-366-1216 i GS-US-366-1160 prikazani su u tablici 5.

Tablica 5: Virološki ishodi u Ispitivanjima GS-US-366-1216 i GS-US-366-1160 u 48. tjednua

a Okvir 48. tjedna bio je između 295. i 378. dana (uključivo).

bJedan bolesnik koji nije primao FTC/RPV/TDF prije probira, isključen je iz analize.

cObuhvaća bolesnike koji su imali ≥ 50 kopija/ml u okviru 48. tjedna; bolesnike koji su rano prekinuli liječenje ispitivanim lijekom zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti; bolesnike koji su prekinuli liječenje iz drugih razloga, a ne zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti i koji su u vrijeme prekida liječenja imali virusnu vrijednost ≥ 50 kopija/ml.

dObuhvaća bolesnike koji su prekinuli liječenje iz drugih razloga, a ne zbog štetnog događaja, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti, npr. povučeni pristanak, gubitak mogućnosti praćenja, itd.

Prebacivanje na Odefsey u 48. tjednu bilo je neinferiorno u održavanju HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u usporedbi s bolesnicima koji su u uspitivanjima ostali na FTC/RPV/TDF ili EFV/FTC/TDF.

U Ispitivanju GS-US-366-1216, srednja vrijednost promjene u odnosu na početni broj stanica CD4+ u 48. tjednu bila je 9 stanica/mm3 u bolesnika koji su prebačeni na Odefsey i -1 stanica/mm3 u onih koji su ostali na FTC/RPV/TDF. U Ispitivanju GS-US-366-1160, srednja vrijednost promjene u odnosu na početni broj stanica CD4+ u 48. tjednu bila je 23 stanice/mm3 u bolesnika koji su prebačeni na Odefsey i 12 stanica/mm3 u onih koji su ostali na EFV/FTC/TDF

Odrasli bolesnici zaraženi virusom HIV-1 s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega

U otvorenom kliničkom Ispitivanju GS-US-292-0112 na 242 virološki suprimirana bolesnika zaražena virusom HIV-1 s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFRCG: 30-69 ml/min) procijenjena je djelotvornost i sigurnost E/C/F/TAF tablete s fiksnom kombinacijom.

Srednja vrijednost dobi bila je 58 godina (raspon 24-82), sa 63 bolesnika (26%) u dobi ≥ 65 godina. Sedamdeset i devet posto su bili muškarci, 63% su bili bijelci, 18% crnci i 14% azijati. Trideset pet posto bolesnika bilo je na režimu liječenja koji nije sadržavao tenofovirdizoproksilfumarat. Medijan eGFRCG na početku iznosio je 56 ml/min, a 33% bolesnika imalo je eGFRCG od 30 do 49 ml/min.

Srednja vrijednost početnog broja CD4+ stanica iznosila je 664 stanica/mm3 (raspon: 126-1813).

Nakon prebacivanja na tabletu s fiksnom kombinacijom E/C/F/TAF, 83,1% (197/237 bolesnika) bolesnika je u 144. tjednu zadržalo HIV-1 RNK < 50 kopija/ml.

Bolesnici istodobno zaraženi HIV-om i HBV-om

U otvorenom Ispitivanju GS-US-292-1249, djelotvornost i sigurnost E/C/F/TAF-a procijenjene su u odraslih bolesnika istodobno zaraženih virusom HIV-1 i kroničnim hepatitisom B. Šezdeset devet od 72 bolesnika prethodno su bili na antiretrovirusnoj terapiji koja je sadržavala TDF. Na početku liječenja E/C/F/TAF-om, 72 bolesnika imali su supresiju HIV-a (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) najmanje 6 mjeseci sa ili bez supresije HBV DNA i imali su kompenziranu funkciju jetre. Srednja vrijednost dobi je 50 godina (raspon od 28 do 67), 92% bolesnika bili su muškarci, 69% bijelaca, 18% crnaca i 10% azijata. Srednja vrijednost početnog broja stanica CD4+ bio je 636 stanica/mm3 (u rasponu od 263 do 1498). Osamdeset šest posto bolesnika (62/72) imalo je supresiju HBV-a (HBV DNA < 29 IU/ml) i 42% (30/72) bilo je HBeAg pozitivno pri ishodištu.

Od bolesnika koji su na početku bili HBeAg pozitivni, 1/30 (3,3%) postiglo je serokonverziju u anti-HBe u 48. tjednu. Od bolesnika koji su na početku bili HBsAg pozitivni, 3/70 (4,3%) postiglo je serokonverziju u anti-HBs u 48. tjednu.

U 48. tjednu, 92% bolesnika (66/72) zadržalo je HIV-1 RNA < 50 kopija/ml nakon prebacivanja na E/C/F/TAF. Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u broju stanica CD4+ u 48. tjednu bila je -2 stanice/ mm3. Devedeset dva posto (66/72 bolesnika) imalo je HBV DNA < 29 IU/ml, što je utvrđeno analizom nepoznato = neuspjeh u 48. tjednu. Od 62 bolesnika koji su imali supresiju HBV-a pri ishodištu, 59 ih je zadržalo supresiju, a za 3 bolesnika podaci nisu poznati. Od 10 bolesnika koji nisu imali supresiju HBV-a na početku (HBV DNA ≥ 29 IU/ml), u 7 je došlo do supresije, 2 su zadržala detektibilnost, a za jednog bolesnika podaci nisu poznati. Normalizacija alaninaminotransferaze (ALT) postignuta je u 40% (4/10) ispitanika s ALT-om većim od gornje granice normale (GGN) pri ishodištu.

Ograničeni su klinički podaci o primjeni E/C/F/TAF-a u bolesnika istodobno zaraženih HIV/HBV-om, a koji nisu ranije bili liječeni.

Promjene u izmjerenoj mineralnoj gustoći kosti

U ispitivanjima u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, E/C/F/TAF bio je povezan s manjim smanjenjima mineralne gustoće kosti (BMD) u usporedbi s E/C/F/TDF u 144 tjedna liječenja prema analizi rezultata dobivenih dvoenergetskom apsorpciometrijom rendgenskih zraka (DXA) kuka (srednja vrijednost promjene: -0,8% naspram -3,4%, p < 0,001) i lumbalne kralježnice (srednja vrijednost promjene: -0,9% naspram -3,0%, p < 0,001).

Mala poboljšanja BMD-a bila su opažena 48 tjedana nakon prebacivanja na E/C/F/TAF u usporedbi s ostankom na režimu koji sadrži tenofovirdizoproksilfumarat.

U ispitivanjima s lijekom Odefsey provedenim u odraslih bolesnika u kojih je virus bio suprimiran, povećanja BMD-a bila su opažena 48 tjedana nakon prebacivanja na Odefsey u usporedbi s minimalnim promjenama kod održavanja primjene FTC/RPV/TDF ili EFV/FTC/TDF za kuk (srednja vrijednost promjene 1,0% za Odefsey naspram -0,2% za FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,3% za Odefsey naspram -0,1% za EFV/FTC/TDF, p < 0,001) i kralježnicu (srednja vrijednost promjene 1,6% za Odefsey naspram 0,1% za FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,6% za Odefsey naspram -0,1 za EFV/FTC/TDF; p < 0,001).

Promjene u izmjerenoj funkciji bubrega

U ispitivanjima u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, E/C/F/TAF bio je povezan s manjim utjecajem na parametre sigurnosti primjene za bubrege (mjereno prema eGFRCG i omjeru proteina i kreatinina u mokraći [engl. urine protein to creatinine ratio, UPCR] nakon 144 tjedna liječenja te omjeru albumina i kreatinina u mokraći [engl. urine albumin to creatinine ratio, UACR] nakon 96 tjedana liječenja ) u usporedbi s E/C/F/TDF. U 144 tjedna liječenja, nijedan ispitanik nije prekinuo primjenu E/C/F/TAF zbog štetnog događaja nastalog tijekom liječenja povezanog s funkcijom bubrega, u usporedbi s 12 ispitanika koji su prekinuli primjenu E/C/F/TDF (p < 0,001). U ispitivanjima u odraslih bolesnika u kojih je virus bio suprimiran, u 48 tjedana liječenja u bolesnika koji su primali Odefsey zabilježeno je smanjenje proteinurije (UPCR i UACR), u usporedbi s minimalnim promjenama ili porastom u odnosu na početne vrijednosti u bolesnika koji su ostali na kombinaciji FTC/RPV/TDF ili EFV/FTC/TDF. Vidjeti također dio 4.4.

Pedijatrijska populacija

Režim koji sadrži emtricitabin+tenofoviralafenamid

U otvorenom Ispitivanju GS-US-292-0106 u 50 adolescenata zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni, procijenjene su djelotvornost, sigurnost i farmakokinetika tablete s fiksnom kombinacijom E/C/F/TAF. Bolesnici su imali srednju vrijednost dobi 15 godina (raspon 12-17), 56% su bili žene, 12% azijati i 88% crnci. Na početku je medijan HIV-1 RNK u plazmi bio

4,7 log10 kopija/ml, medijan broja CD4+ stanica bio je 456 stanica/mm3 (raspon 95 do 1110) i medijan postotka CD4+ stanica bio je 23% (raspon 7-45). Sveukupno, 22% bolesnika imalo je početnu razinu HIV-1 RNK u plazmi > 100 000 kopija/ml.

U 48. tjednu, njih 92% (46/50) postiglo je HIV-1 RNK < 50 kopija/ml, što je slično stopama odgovora u ispitivanjima odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni. Do kraja 48. tjedna nije bila otkrivena pojava rezistencije na E/C/F/TAF.

Režim koji uključuje rilpivirin

Farmakokinetika, sigurnost, tolerabilnost i djelotvornost rilpivirina u dozi od 25 mg jedanput na dan, u kombinaciji s BR-om odabranim od strane ispitivača, koji sadrži dva NRTI-a, procijenjeni su u Ispitivanju TMC278-C213, otvorenom ispitivanju faze 2 s jednom skupinom u pedijatrijskih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili antiretrovirusno liječeni u dobi od 12 do < 18 godina s tjelesnom težinom od najmanje 32 kg. Medijan trajanja izloženosti za bolesnike bio je 63,5 tjedana.

Za 36 bolesnika je medijan dobi bio 14,5 godina i bilo je 55,6% žena, 88,9% crnaca i 11,1% azijata. Medijan početne vrijednost HIV-1 RNK u plazmi bio je 4,8 log10 kopija/ml, medijan početnog broja CD4+ stanica bio je 414 stanica/mm3. Udio bolesnika s HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u 48. tjednu (TLOVR) bio je 72,2% (26/36). Kombinacija NRTI-ova koji se najčešće koriste zajedno s rilpivirinom bila je FTC/TDF (24 ispitanika [66,7%]).

Udio onih koji su odgovorili bio je veći u ispitanika s početnim virusnim opterećenjem

≤ 100 000 kopija/ml (78,6%, 22/28) u usporedbi s onima kod kojih je početno virusno opterećenje > 100 000 kopija/ml (50,0%, 4/8). Udio viroloških neuspjeha bio je 22,2% (8/36).

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Odefsey u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje infekcije HIV-1 u ljudi (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Odefsey: Izloženosti emtricitabinu i tenofoviralafenamidu bile su bioekvivalentne prilikom usporedbe jedne Odefsey 200/25/25 mg filmom obložene tablete i tablete s fiksnom kombinacijom elvitegravira/kobicistata/emtricitabina/tenofoviralafenamida (150/150/200/10 mg) nakon primjene jednokratne doze u zdravih ispitanika (n = 82) u sitom stanju. Izloženosti rilpivirinu bile su bioekvivalentne prilikom usporedbe Odefsey 200/25/25 mg i jedne filmom obložene tablete rilpivirina (u obliku klorida) od 25 mg nakon primjene jedne doze u zdravih ispitanika (n = 95) u sitom stanju.

Nakon peroralne primjene, emtricitabin se brzo i opsežno apsorbira i postiže vršne koncentracije u plazmi 1-2 sata nakon doziranja. Nakon peroralne primjene višestruke doze emtricitabina u

20 ispitanika zaraženih virusom HIV-1, (srednja vrijednost ± SD) površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme tijekom 24-satnog intervala doziranja (AUC) bila je 10,0 ± 3,1 µg•h/ml. Srednja vrijednost najniže koncentracije u plazmi pri dinamičkoj ravnoteži 24 sata nakon primjene doze bila je jednaka ili veća od srednje vrijednosti IC90 in vitro za anti-HIV-1 djelovanje. Apsolutna bioraspoloživost emtricitabina iz čvrstih kapsula od 200 mg procijenjena je na 93%. Primjena emtricitabina s hranom nije utjecala na sistemsku izloženost emtricitabinu.

Nakon peroralne primjene, maksimalna koncentracija rilpivirina u plazmi se općenito postiže unutar 4 do 5 sati. Apsolutna bioraspoloživost rilpivirina nije poznata. U odnosu na stanje natašte, primjena lijeka Odefsey u zdravih odraslih ispitanika zajedno s hranom, rezultirala je povećanom izloženošću rilpivirinu (AUC) za 13-72%.

Nakon peroralne primjene, tenofoviralafenamid se brzo apsorbira i postiže vršne koncentracije u plazmi 15-45 minuta nakon doziranja. U odnosu na stanje natašte, primjena lijeka Odefsey na zdravim odraslim ispitanicima zajedno s hranom rezultirala je povećanom izloženošću tenofoviralafenamidu (AUC) za 45-53%.

Preporučuje se uzimanje lijeka Odefsey s hranom.

Distribucija

In vitro vezanje emtricitabina za proteine ljudske plazme bilo je < 4% i nije ovisilo o koncentraciji u rasponu od 0,02-200 µg/ml.

In vitro vezivanje rilpivirina za proteine ljudske plazme je oko 99,7%, i to primarno za albumin.

In vitro vezanje tenofovira za proteine ljudske plazme je < 0,7% i ne ovisi o koncentraciji u rasponu od 0,01-25 µg/ml. Vezanje tenofoviralafenamida na proteine ljudske plazme ex vivo u uzorcima prikupljenima tijekom kliničkih ispitivanja bilo je približno 80%.

Biotransformacija

Biotransformacija emtricitabina uključuje oksidaciju tiolnog dijela molekule pri čemu nastaju 3’-sulfoksid diastereomeri (približno 9% doze), i konjugaciju s glukuronskom kiselinom, pri čemu nastaje 2’-O-glukuronid (približno 4% doze). Emtricitabin nije inhibirao in vitro metabolizam lijeka posredovan bilo kojom od glavnih izoformi ljudskog CYP-a koje su dio biotransformacije lijeka. Osim toga, emtricitabin nije inhibirao uridin-5’-difosfoglukuronil transferazu (UGT), enzim odgovoran za glukuronidaciju.

In vitro eksperimenti ukazuju na to da rilpivirin hidroklorid primarno prolazi kroz oksidacijski metabolizam posredovan sustavom CYP3A.

Glavni put eliminacije tenofoviralafenamida u ljudi je metabolizam kojim se razgradi > 80% peroralne doze. In vitro ispitivanja su pokazala da se tenofoviralafenamid metabolizira u tenofovir (glavni metabolit) pomoću katepsina A u PBMC-ovima (uključujuću limfocite i druge ciljne stanice HIV-a) i makrofazima te pomoću karboksilesteraze-1 u hepatocitima. In vivo se tenofoviralafenamid hidrolizira u stanicama do tenofovira (glavni metabolit), koji se zatim fosforilira u aktivni metabolit tenofovirdifosfat. U kliničkim ispitivanjima u ljudi, peroralna doza od 10 mg tenofoviralafenamida primijenjenog s emtricitabinom, kobicistatom i elvitegravirom rezultirala je koncentracijama tenofovirdifosfata za > 4 puta većima u PBMC-ovima i > 90% manjim koncentracijama tenofovira u plazmi u usporedbi s peroralnom dozom tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) od 245 mg primijenjenog s emtricitabinom, kobicistatom i elvitegravirom.

In vitro se tenofoviralafenamid ne metabolizira pomoću CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6. Tenofoviralafenamid se minimalno metabolizira pomoću CYP3A4. Nakon istodobne primjene s efavirenzom, umjerenim induktorom CYP3A, kao testom, izloženost tenofoviralafenamidu se nije značajno promijenila. Nakon primjene tenofoviralafenamida, [14C]-radioaktivnost u plazmi pokazala je profil ovisan o vremenu s tenofoviralafenamidom kao najzastupljenijim u prvih nekoliko sati i mokraćnom kiselinom u preostalom razdoblju.

Eliminacija

Emtricitabin se prvenstveno izlučuje putem bubrega pri čemu se čitava doza izolira iz mokraće (oko 86%) i stolice (oko 14%). Trinaest posto doze emtricitabina izolirano je u mokraći kao tri metabolita. Sistemski klirens emtricitabina u prosjeku je iznosio 307 ml/min. Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije emtricitabina je oko 10 sati.

Poluvrijeme eliminacije rilpivirina iznosi približno 45 sati. Nakon peroralne primjene jednokratne doze [14C]-rilpivirina, u prosjeku se 85% i 6,1% radioaktivnosti može izolirati u stolici, odnosno urinu. U stolici, nepromijenjeni rilpivirin je u prosjeku iznosio 25% primijenjene doze. U mokraći su otkriveni samo tragovi nepromijenjenog rilpivirina (< 1% doze).

Bubrežna ekskrecija nerazgrađenog tenofoviralafenamida je manji put izlučivanja kojim se eliminira < 1% doze u urinu. Tenofoviralafenamid fumarat se uglavnom eliminira putem metabolizacije u tenofovir. Tenofovir se eliminira bubrezima putem glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije.

kontrola i 8 bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, stadij B) s 8 odgovarajućih kontrola, izloženost kod višekratnog doziranja rilpivirina bila je 47% veća u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre i 5% veća u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Ne može se međutim isključiti da je izloženost farmakološki aktivnom, nevezanom rilpivirinu značajno povećana kod umjerenog oštećenja funkcije. Rilpivirin nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 4.2).

Nisu zapažene klinički važne promjene u farmakokinetici tenofoviralafenamida ili njegova metabolita tenofovira u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre, ukupne koncentracije tenofoviralafenamida i tenofovira u plazmi niže su od onih opaženih u ispitanika s normalnom funkcijom jetre. Nakon korekcije za vezanje na proteine, koncentracije nevezanog (slobodnog) tenofoviralafenamida u plazmi kod teškog oštećenja funkcije jetre slične su onima kod normalne funkcije jetre.

Istodobna infekcija virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Farmakokinetika emtricitabina i tenofoviralafenamida nije potpuno procijenjena u bolesnika koji su istodobno zaraženi virusom hepatitisa B i/ili C.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci o emtricitabinu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Neklinički podaci o rilpivirinkloridu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, dispozicije lijeka, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti. Toksičnost za jetru povezana s indukcijom enzima jetre uočena je kod glodavaca. Učinci slični kolestazi bili su opaženi u pasa.

Ispitivanja karcinogenosti rilpivirina u miševa i štakora otkrila su tumorogeni potencijal specifičan za ove vrste, ali se smatra da nisu relevantne za ljude.

Neklinička ispitivanja tenofoviralafenamida na štakorima i psima otkrila su da su kost i bubreg primarni ciljni organi toksičnog djelovanja. Toksičnost za kosti uočena je kao smanjena mineralna gustoća kostiju u štakora i pasa pri izloženostima tenofoviru najmanje četiri puta većima od onih očekivanih nakon primjene lijeka Odefsey. U oku pasa bila je prisutna minimalna infiltracija histiocita kod izloženosti tenofoviralafenamidu i tenofoviru koja je bila približno 4 odnosno 17 puta veća od one očekivane nakon primjene lijeka Odefsey.

Tenofoviralafenamid nije pokazao mutagenost ni klastogenost u konvencionalnim testovima genotoksičnosti.

Budući da je izloženost tenofoviru u štakora i miševa nakon primjene tenofoviralafenamida manja nego pri primjeni tenofovirdizoproksilfumarata, ispitivanja kancerogenosti te perinatalno i postnatalno ispitivanje u štakora provedena su samo s tenofovirdizoproksilfumaratom. Nije otkriven poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja kancerogenosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala učinke na parenje, plodnost, graviditet ili fetalne parametre. Ipak, tenofovirdizoproksilfumarat smanjio je indeks preživljenja i težinu mladunčadi u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti pri dozama toksičnim

za majku.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

umrežena karmelozanatrij laktoza (u obliku hidrata) magnezijev stearat mikrokristalična celuloza polisorbat 20

povidon

Film ovojnica

makrogol poli(vinilni) alkohol talk

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bocu čuvati čvrsto zatvorenu.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu s kontinuiranim navojem, otvora prekrivenog aluminijskom folijom koja, koja sadrži 30 filmom obloženih tableta. Svaka boca sadrži sredstvo za sušenje od silika gel i poliestersku vaticu.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: kutije koje sadrže 1 bocu s 30 filmom obloženih tableta i kutije koje sadrže 90 (3 boce od 30) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1112/001

EU/1/16/1112/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. lipanj 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.