Ofev (nintedanib) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Ofev 100 mg meke kapsule

Ofev 150 mg meke kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna kapsula sadrži 100 mg nintedaniba (u obliku nintedanibesilata).

Jedna kapsula sadrži 150 mg nintedaniba (u obliku nintedanibesilata).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom

Svaka kapsula sadrži 1,2 mg sojinog lecitina.

Svaka kapsula sadrži 1,8 mg sojinog lecitina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Meka kapsula (kapsula).

Ofev 100 mg meke kapsule su neprozirne, duguljaste, meke želatinske kapsule boje breskve, koje na jednoj strani imaju u crnoj boji utisnut logo tvrtke Boehringer Ingelheim i oznaku „100“.

Ofev 150 mg meke kapsule su neprozirne, duguljaste, meke želatinske kapsule smeđe boje, koje na jednoj strani imaju u crnoj boji utisnut logo tvrtke Boehringer Ingelheim i oznaku „150“.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Ofev je indiciran za liječenje idiopatske plućne fibroze (IPF) u odraslih osoba.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje Ofevom moraju započeti liječnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju IPF-a.

Doziranje

Preporučena doza nintedaniba je 150 mg dvaput dnevno primjenjeno u razmaku od približno 12 sati. Primjena doze od 100 mg dvaput dnevno preporučuje se samo u bolesnika koji ne podnose dozu od 150 mg dvaput dnevno.

Ako se propusti doza, primjenu se mora nastaviti u sljedeće predviđeno vrijeme u preporučenoj dozi. Ako je doza propuštena, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu. Preporučena maksimalna dnevna doza od 300 mg ne smije se prekoračiti.

Prilagodbe doze

Osim simptomatskog liječenja, ako je primjenjivo, zbrinjavanje nuspojava Ofeva (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8) može uključivati smanjenje doze i privremeni prekid liječenja sve dok se specifična nuspojava ne smanji do razina koje dozvoljavaju nastavak terapije. Liječenje Ofevom može se nastaviti u punoj dozi

(150 mg dvaput dnevno) ili u smanjenoj dozi (100 mg dvaput dnevno). Ako bolesnik ne podnosi 100 mg dvaput dnevno, liječenje Ofevom mora se prekinuti.

U slučaju privremenog prekida liječenja zbog povišenih vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST) ili alanin aminotransferaze (ALT) ˃ 3x od gornje granice normale (GGN), nakon što se vrijednosti transaminaza vrate na početne vrijednosti, liječenje Ofevom može se ponovno započeti u smanjenoj dozi (100 mg dvaput dnevno), koja se postupno može povećavati do pune doze (150 mg dvaput dnevno) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Posebne skupine

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

Nisu primijećene ukupne razlike u sigurnosti i djelotvornosti u starijih bolesnika. Nije potrebna apriori prilagodba doze na temelju dobi bolesnika. Veća je vjerojatnost da će u bolesnika ≥ 75 godina biti potrebno smanjenje doze radi zbrinjavanja nuspojava (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Manje od 1% jednokratne doze nintedaniba se izlučuje putem bubrega (vidjeti dio 5.2). Prilagodba početne doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna. Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika nintedaniba nisu ispitani u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min.).

Oštećenje funkcije jetre

Nintedanib se pretežno izlučuje putem žuči/stolice (> 90%). Izloženost je povećana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A, Child Pugh B; vidjeti dio 5.2). U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A) preporučena doza Ofeva je 100 mg dvaput dnevno u razmaku od približno 12 sati. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A) potrebno je razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja radi zbrinjavanja nuspojava. Sigurnost i djelotvornost nintedaniba nisu ispitani u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre klasificiranim kao Child Pugh B i C. Liječenje Ofevom ne preporučuje u bolesnika s umjerenim (Child Pugh B) i teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Ofeva u djece u dobi od 0 - 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Ofev se primjenjuje peroralno. Kapsule se moraju uzeti s hranom, progutati cijele s vodom i ne smiju se žvakati ili drobiti.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na nintedanib, kikiriki ili soju, ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Poremećaji probavnog sustava

Proljev

U ispitivanjima INPULSIS (vidjeti dio 5.1), proljev je bio najčešća nuspojava probavnog sustava prijavljena u 62,4% bolesnika liječenih Ofevom naspram 18,4% bolesnika liječenih placebom (vidjeti dio 4.8). Nuspojava je u većine bolesnika bila blagog do umjerenog intenziteta i javila se unutar prva 3 mjeseca liječenja. Proljev je bio razlog smanjenja doze u 10,7% bolesnika i prekida liječenja nintedanibom u 4,4% bolesnika.

Proljev se mora liječiti pri pojavi prvih znakova odgovarajućim nadomještanjem tekućine i lijekovima protiv proljeva, npr. loperamidom, a može biti potreban i privremeni prekid terapije. Liječenje Ofevom može se nastaviti u smanjenoj dozi (100 mg dvaput dnevno) ili u punoj dozi (150 mg dvaput

dnevno). U slučaju trajnog teškog proljeva unatoč simptomatskom liječenju, mora se prekinuti terapiju Ofevom.

Mučnina i povraćanje

Mučnina i povraćanje bile su često prijavljene gastrointestinalne nuspojave (vidjeti dio 4.8). U većine bolesnika mučnina i povraćanje bili su blagog do umjerenog intenziteta. Mučnina je dovela do prekida liječenja nintedanibom u 2,0% bolesnika. Povraćanje je dovelo do prekida liječenja u 0,8% bolesnika.

Ukoliko simptomi traju unatoč odgovarajućim suportivnim mjerama (uključujući antiemetičku terapiju), potrebno je smanjiti dozu ili prekinuti liječenje. Liječenje se može nastaviti smanjenom dozom (100 mg dvaput dnevno) ili punom dozom (150 mg dvaput dnevno). U slučaju trajnih teških simptoma, terapija Ofevom mora se prekinuti.

Jetrena funkcija

Sigurnost i djelotvornost Ofeva nisu ispitane u bolesnika s umjerenim (Child Pugh B) ili teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre. Stoga, liječenje Ofevom nije preporučeno u takvih bolesnika (vidjeti dio 4.2). Na temelju povećane izloženosti može postojati povećan rizik od štetnih događaja u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A). Bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A) potrebno je liječiti smanjenom dozom Ofeva (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Primjena nintedaniba bila je povezana s povišenjem jetrenih enzima (ALT, AST, alkalne fosfataze (AP), gama-glutamil-transferaze (GGT)) uz potencijalno viši rizik za bolesnice. Povišenja transaminaza bila su reverzibilna nakon smanjenja doze ili prekida liječenja. Primjena nintedaniba također je bila povezana s povišenjem bilirubina i lijekom izazvanim oštećenjem jetre. Razine jetrenih transaminaza i bilirubina se moraju ispitati prije početka liječenja Ofevom, te potom u određenim periodima (npr. pri svakom dolasku bolesnika na pregled) ili prema kliničkoj indikaciji. Ako su izmjerena povišenja transaminaza (AST ili ALT) ˃ 3x od GGN, preporučuje se smanjiti dozu ili privremeno prekinuti terapiju Ofevom, a bolesnika se mora pomno nadzirati. Kada se razine transaminaza vrate na početne vrijednosti, liječenje Ofevom može se nastaviti punom dozom (150 mg dvaput dnevno) ili ponovno započeti smanjenom dozom (100 mg dvaput dnevno), koja se može postupno povećavati do pune doze (vidjeti dio 4.2). Ako su bilo koja povišenja jetrenih testova povezana s kliničkim znakovima ili simptomima oštećenja jetre, npr. žuticom, liječenje Ofevom mora se trajno prekinuti. Moraju se istražiti drugi uzorci povišenja jetrenih enzima.

Krvarenje

Inhibicija receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) može biti povezana s povećanim rizikom od krvarenja. U ispitivanjima INPULSIS s lijekom Ofev, učestalost bolesnika s doživljenom nuspojavom krvarenja bila je nešto veća u skupini bolesnika na Ofevu (10,3%) nego u skupini na placebu (7,8%). Blaga epistaksa je bila najčešći oblik krvarenja. Učestalost ozbiljnih krvarenja bila je niska i slična u 2 skupine liječenja (placebo: 1,4%; Ofev: 1,3%).

Bolesnici s poznatim rizikom od krvarenja, uključujući bolesnike s naslijeđenom predispozicijom za krvarenje ili bolesnike koji primaju punu dozu antikoagulantnog liječenja, nisu bili uključeni u ispitivanja INPULSIS. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet bilo je prijavljenih slučajeva krvarenja (uključujući bolesnike sa ili bez terapije antikoagulansima ili drugim lijekovima koji mogu uzrokovati krvarenje). Ove bolesnike se stoga smije liječiti Ofevom samo ukoliko je očekivana korist liječenja veća od potencijalnog rizika.

Arterijski tromboembolijski događaji

Bolesnici s anamnezom nedavnog infarkta miokarda ili moždanog udara bili su isključeni iz ispitivanja INPULSIS. Arterijski tromboembolijski događaji rijetko su bili prijavljeni: 0,7% bolesnika u skupini liječenoj placebom te 2,5% bolesnika u skupini liječenoj nintedanibom. Dok su štetni događaji, koji odražavaju ishemijsku bolest srca, bili uravnoteženi između skupina liječenih nintedanibom i placebom, veći postotak bolesnika doživio je infarkt miokarda u skupini liječenoj nintedanibom (1,6%) u usporedbi sa skupinom liječenom placebom (0,5%). Nužan je oprez u liječenju bolesnika s višim kardiovaskularnim rizikom uključujući poznatu koronarnu arterijsku bolest. Privremeni prekid liječenja mora se razmotriti u bolesnika koji razviju znakove ili simptome akutne ishemije miokarda.

Venska tromboembolija

U ispitivanjima INPULSIS nije opažen povećani rizik od venske tromboembolije u bolesnika liječenih nintedanibom. Zbog mehanizma djelovanja nintedaniba, bolesnici mogu imati povećani rizik tromboembolijskih događaja.

Gastrointestinalne perforacije

U ispitivanjima INPULSIS nije opažen povećani rizik od gastrointestinalne perforacije u bolesnika liječenih nintedanibom. Zbog mehanizma djelovanja nintedaniba, bolesnici mogu imati povećani rizik gastrointestinalne perforacije. Osobiti oprez se mora primijeniti pri liječenju bolesnika koji su bili podvrgnuti ranijem abdominalnom kirurškom zahvatu. Liječenje Ofevom se smije započeti najmanje 4 tjedna nakon abdominalnog kirurškog zahvata. Liječenje Ofevom se mora trajno prekinuti u bolesnika koji razviju gastrointestinalnu perforaciju.

Hipertenzija

Primjena Ofeva može povisiti krvni tlak. Sistemski krvni tlak se mora mjeriti u periodički i prema kliničkoj indikaciji.

Komplikacije pri cijeljenju rana

U ispitivanjima INPULSIS nije opažena povećana učestalost usporenog cijeljenja rana. Na temelju mehanizma djelovanja, nintedanib može usporiti cijeljenje rana. Nisu provedena ciljana ispitivanja za istraživanje učinka nintedaniba na cijeljenje rana. Liječenje Ofevom stoga se smije započeti samo, ili u slučaju perioperativnog prekida, nastaviti na temelju kliničke procjene odgovarajućeg cijeljenja rane.

Istodobna primjena s pirfenidonom

Istodobno liječenje nintedanibom s pirfenidonom ispitano je u ispitivanju na paralelnim skupinama u japanskih bolesnika s IPF-om. Dvadeset četiri bolesnika liječeno je tijekom 28 dana s 150 mg nintedaniba dvaput dnevno (13 bolesnika je primalo nintedanib uz kronično liječenje standardnim dozama pirfenidona; 11 bolesnika je primalo samo nintedanib). Zbog kratkog trajanja istodobne izloženosti i niskog broja bolesnika, nije ustanovljen omjer koristi i rizika istodobne primjene s pirfenidonom.

Učinak na QT-interval

U programu kliničkog ispitivanja nije opažen dokaz produljenja QT-intervala za nintedanib (dio 5.1). Budući da je poznato da neki drugi inhibitori tirozin kinaze utječu na QT-interval, nužan je oprez pri primjeni nintedaniba u bolesnika koji mogu razviti produljenje QTc-intervala.

Alergijska reakcija

Poznato je da prehrambeni proizvodi soje uzrokuju alergijske reakcije uključujući tešku anafilaksiju u osoba alergičnih na soju. Bolesnici s poznatom alergijom na protein kikirikija imaju povećani rizik od teških reakcija na sojine pripravke.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

P-glikoprotein (P-gp)

Nintedanib je supstrat za P-gp (vidjeti dio 5.2). Istodobna primjena s potentnim inhibitorom P-gp-a ketokonazolom povećala je izloženost nintedanibu 1,61 puta na temelju AUC i 1,83 puta na temelju

Cmax u ciljanom ispitivanju interakcija lijekova. U ispitivanju interakcija lijekova s potentnim induktorom P-gp-a rifampicinom, izloženost nintedanibu smanjila se na 50,3% na temelju AUC i na 60,3% na temelju Cmax nakon istodobne primjene s rifampicinom u usporedbi s primjenom samo nintedaniba. Ako su primijenjeni istodobno s Ofevom, potentni inhibitori P-gp-a (npr. ketokonazol, eritromicin ili ciklosporin) mogu povećati izloženost nintedanibu. U takvim slučajevima, bolesnike se mora pažljivo nadzirati u smislu podnošljivosti nintedaniba. Zbrinjavanje nuspojava može zahtijevati privremeni prekid, smanjenje doze ili trajni prekid terapije Ofevom (vidjeti dio 4.2).

Potentni induktori P-gp-a (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin i gospina trava) mogu smanjiti izloženost nintedanibu. Mora se razmotriti odabir drugog istodobnog lijeka, koji nema, ili ima minimalan potencijal indukcije P-gp-a.

Enzimi citokroma (CYP)

Samo se mali dio biotransformacije nintedaniba odvija putem CYP enzima. Nintedanib i njegovi metaboliti, BIBF 1202 sa slobodnom kiselinskom skupinom i njegov glukuronid, BIBF 1202 glukuronid, nisu inhibirali ili inducirali CYP enzime u pretkliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.2). Stoga se vjerojatnost interakcija lijekova s nintedanibom na temelju CYP metabolizma smatra malom.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Potencijal interakcija nintedaniba s hormonalnim kontraceptivima nije istražen.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija

Nintedanib može uzrokovati fetalno oštećenje u ljudi (vidjeti dio 5.3). Ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja Ofevom, te da koriste odgovarajuću kontracepciju tijekom i najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze Ofeva. Budući da učinak nintedaniba na metabolizam i djelotvornost hormonalnih kontraceptiva nije istražen, moraju se primjenjivati metode mehaničke kontracepcije kao drugi oblik kontracepcije kako bi se izbjegla trudnoća.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni Ofeva u trudnica, ali pretklinička ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost ove djelatne tvari (vidjeti dio 5.3). Budući da nintedanib može uzrokovati fetalno oštećenje i u ljudi, ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće.

Bolesnice se mora uputiti da obavijeste svog liječnika ili ljekarnika ako zatrudne tijekom terapije Ofevom.

Ako bolesnica zatrudni tijekom primjene Ofeva, mora je se obavijestiti o potencijalnoj opasnosti za fetus. Mora se razmotriti prestanak liječenja Ofevom.

Dojenje

Nema podataka o izlučivanju nintedaniba i njegovih metabolita u majčino mlijeko.

Pretklinička ispitivanja pokazala su da su se male količine nintedaniba i njegovih metabolita (≤ 0,5% primijenjene doze) izlučile u mlijeko štakora u laktaciji. Rizik za novorođenče/dojenče se ne može isključiti. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja Ofevom.

Plodnost

Na temelju pretkliničkih istraživanja, nema dokaza o smanjenju muške plodnosti (vidjeti dio 5.3). Ispitivanja supkronične i kronične toksičnosti nisu pružila dokaze o smanjenju plodnosti ženki štakora pri razini sistemske izloženosti usporedivoj s maksimalnom preporučenom dozom za ljude (engl. maximum recommended human dose, MRHD) od 150 mg dvaput dnevno (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ofev malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Potrebno je savjetovati bolesnike da budu oprezni pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima tijekom liječenja Ofevom.

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Nintedanib je ispitivan u kliničkim ispitivanjima na 1529 bolesnika koji boluju od IPF-a. Podaci o sigurnosti primjene, prikazani u nastavku, temelje se na dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III na 1061 bolesniku tijekom kojih se uspoređivalo liječenje nintedanibom 150 mg dvaput dnevno s placebom u trajanju od 52 tjedna (INPULSIS-1 i INPULSIS-2).

Najčešće prijavljene nuspojave povezane s primjenom nintedaniba uključivale su proljev, mučninu i povraćanje, bol u abdomenu, smanjen apetit, smanjenje težine i povišene vrijednosti jetrenih enzima.

Za zbrinjavanje odabranih nuspojava molimo također vidjeti dio 4.4.

Tablični popis nuspojava

Niže navedena tablica daje sažetak nuspojava prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti.

Tablica 1 sažima učestalosti nuspojava na lijek, koje su bile prijavljene u skupini na nintedanibu (638 bolesnika) združenih iz dvaju placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja faze III u trajanju od 52 tjedna ili tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet.

Kategorije učestalosti definirane su primjenom sljedeće konvencije:

vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane prema redoslijedu smanjenja ozbiljnosti.

Tablica 1: Sažetak nuspojava na lijek po kategoriji učestalosti

Proljev

Proljev je prijavljen u 62,4% bolesnika liječenih nintedanibom. Događaj teškog intenziteta prijavljen je u 3,3% bolesnika liječenih nintedanibom. Više od dvije trećine bolesnika koji su imali proljev prijavilo je prvu pojavu proljeva već tijekom prva tri mjeseca liječenja. Proljev je doveo do trajnog prekida liječenja u 4,4% bolesnika; u suprotnom bolesnici su zbrinuti terapijom protiv proljeva, smanjenjem doze ili privremenim prekidom liječenja (vidjeti dio 4.4).

Porast vrijednosti jetrenih enzima

Povišene vrijednosti jetrenih enzima (vidjeti dio 4.4) prijavljene su u 13,6% bolesnika liječenih nintedanibom. Povišene vrijednosti jetrenih enzima bile su reverzibilne i nisu bile povezane s klinički manifestnom bolešću jetre.

Za dodatne informacije o posebnim skupinama, preporučenim mjerama i prilagodbama doziranja u slučaju proljeva i porasta vrijednosti jetrenih enzima, vidjeti također dio 4.4, odnosno 4.2.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema specifičnog antidota ili liječenja za predoziranje Ofevom. U dva bolesnika u onkološkom programu došlo je do predoziranja od maksimalno 600 mg dvaput dnevno u trajanju do osam dana. Opažene nuspojave odgovarale su poznatom profilu sigurnosti nintedaniba, tj. povišenim vrijednostima jetrenih enzima i gastrointestinalnim simptomima. Oba bolesnika oporavila su se od tih nuspojava. U ispitivanjima INPULSIS jedan je bolesnik nehotice bio izložen dozi od 600 mg dnevno u trajanju od ukupno 21 dan. Pojavio se štetni događaj (nazofaringitis) koji nije bio ozbiljan i povukao se tijekom razdoblja nepravilnog doziranja bez pojave drugih prijavljenih događaja. U slučaju predoziranja, liječenje se mora privremeno prekinuti i prema potrebi, započeti opće potporne mjere.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01XE31

Mehanizam djelovanja

Nintedanib je mala molekula, inhibitor tirozin-kinaze, uključujući α i ß receptore za faktora rasta koji potječe od trombocita (engl. platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) receptor fibroblastnog faktora rasta (engl. fibroblast growth factor receptor, FGFR) 1-3 i VEGFR 1-3. Nintedanib se kompetitivno veže na vezno mjesto za adenozin-trifosfat (ATP) ovih receptora i blokira unutarstanični prijenos signala. Nadalje, nintedanib inhibira Flt-3 (Fms-slična protein-tirozin-kinaza), Lck (limfocit-specifična protein-tirozin-kinaza) i Src (proto-onkogen protein-tirozin-kinaza Src) kinazu.

Farmakodinamički učinci

Nintedanib inhibira aktivaciju FGFR i PDGFR signalnih kaskada, koje su od kritičnog značaja za proliferaciju, migraciju i diferencijaciju plućnih fibroblasta/miofibroblasta, karakterističnih stanica u patologiji idiopatske plućne fibroze. Trenutno nije u potpunosti razjašnjen mogući utjecaj inhibicije receptora VEGFR putem nintedaniba i utjecaj antiangiogene aktivnosti nintedaniba na patologiju IPF- a. U pretkliničkim modelima plućne fibroze nintedanib ispoljava potentnu protufibroznu i protuupalnu aktivnost. U fibroblastima izoliranim iz pluća bolesnika s IPF-om nintedanib inhibira proliferaciju, migraciju i transformaciju fibroblasta u miofibroblaste.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička djelotvornost nintedaniba ispitivala se u bolesnika s IPF-om u dvama randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima faze III s identičnim dizajnom INPULSIS-1 (1199.32) i INPULSIS-2 (1199.34)). Iz ispitivanja su bili isključeni bolesnici s početnom vrijednošću FVC-a (engl. Forced Vital Capacity, FVC) < 50% predviđene normalne vrijednosti ili početnom vrijednošću difuzijskog kapaciteta ugljičnog monoksida (DLCO, korigiranom za hemoglobin) < 30% predviđene normalne vrijednosti. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 3:2 za liječenje Ofevom 150 mg ili placebom dvaput dnevno u trajanju od 52 tjedna.

Primarna mjera ishoda bila je godišnja stopa smanjenja forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC). Ključne sekundarne mjere ishoda bile su promjena ukupnog rezultata od početnih vrijednosti u upitniku Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) nakon 52 tjedna i vrijeme do prve akutne egzacerbacije IPF-a.

Godišnja stopa smanjenja FVC-a

Godišnja stopa smanjenja FVC-a (u ml) bila je značajno smanjena u bolesnika koji su primali nintedanib u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo. Učinak liječenja bio je konzistentan u oba ispitivanja. Rezultate individualnih i združenih ispitivanja pogledati u tablici 2.

Tablica 2: Godišnja stopa smanjenja FVC-a (ml) u ispitivanjima INPULSIS-1, INPULSIS-2 i njihovi združeni podaci - liječena skupina

1Procijenjeno na temelju modela regresije nasumičnog koeficijenta. SE: sekundarni cilj (engl. secondary endpoint)

CI: interval pouzdanosti (engl. confidence interval)

Robusnost učinka nintedaniba u reduciranju godišnje stope smanjenja FVC-a potvrđena je u svim prethodno specificiranim analizama osjetljivosti. Primarna analiza pretpostavlja da će, u bolesnika za koje nedostaju podaci, smanjenje FVC-a nakon posljednje opažene vrijednosti biti slično smanjenju u drugih bolesnika iste skupine liječenja. U analizi osjetljivosti koja je pretpostavila da će u bolesnika za koje nedostaju podaci u 52. tjednu, smanjenje FVC-a nakon posljednje opažene vrijednosti biti isto kao u svih bolesnika liječenih placebom, prilagođena razlika u godišnjoj stopi smanjenja između nintedaniba i placeba iznosila je 113,9 ml/godina (95% CI 69,2, 158,5) u ispitivanju INPULSIS-1, te 83,3 ml/godina (95% CI 37,6, 129,0) u ispitivanju INPULSIS-2.

Pored toga, slični učinci bili su opaženi u drugim mjerama ishoda za plućne funkcije, npr. u promjeni od početne vrijednosti FVC-a u 52. tjednu i analizama FVC-a u osoba s odgovorom, što pruža daljnju potvrdu učinaka nintedaniba na usporavanje progresije bolesti. Na slici 1 može se vidjeti razvoj promjene od početne vrijednosti tijekom vremena za obje skupine liječenja, na temelju združene analize ispitivanja INPULSIS-1 i INPULSIS-2.

Slika 1: Srednja (SEM) opažena promjena FVC-a od početne vrijednosti (ml) tijekom vremena, združena ispitivanja INPULSIS-1 i INPULSIS-2

bid = dvaput dnevno

Analiza osoba s odgovorom u FVC-u

U oba ispitivanja INPULSIS, udio osoba s odgovorom u FVC-u, definiranih kao bolesnici s apsolutnim smanjenjem FVC-a izraženog kao %-tak previđene normalne vrijednosti, koje ne prelazi 5% (prag koji ukazuje na povećani rizik od smrtnosti u IPF-u), bio je značajno viši u skupini koja je

primala nintedanib u usporedbi s placebom. Slični rezultati opaženi su u analizama u kojima je primijenjen konzervativni prag od 10%. Rezultate individualnih i združenih ispitivanja vidjeti u tablici 3.

Tablica 3: Udio osoba s odgovorom u FVC-u nakon 52 tjedna u ispitivanjima INPULSIS-1, INPULSIS-2 i njihovi združeni podaci - liječena skupina

1Bolesnici s odgovorom su oni čije apsolutno smanjenje FVC-a izraženog kao %-tak predviđene normalne vrijednosti nije veće od 5% ili 10%, ovisno o pragu i uz procjenu FVC-a nakon 52 tjedna.

2Temeljeno na logističkoj regresiji.

Vrijeme do progresije (≥ 10% apsolutnog smanjenja FVC-a izraženog kao %-tak predviđene normalne vrijednosti ili smrt)

U oba ispitivanja INPULSIS rizik od progresije bio je statistički značajno smanjen u bolesnika liječenih nintedanibom u usporedbi s placebom. U združenoj analizi, omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) je iznosio 0,60 ukazujući na 40%-tno smanjenje rizika od progresije u bolesnika liječenih nintedanibom u usporedbi s placebom.

Tablica 4: Učestalost bolesnika s ≥ 10%-tnim apsolutnim smanjenjem FVC-a izraženog kao %-tak previđene normalne vrijednosti ili smrću tijekom 52 tjedna i vrijeme do progresije u ispitivanjima INPULSIS-1, INPULSIS-2 i njihovi združeni podaci - liječena skupina

1Temeljeno na podacima prikupljenim u razdoblju do 372 dana (52 tjedna + 7 rubnih dana)

2Temeljeno na Log-rank testu.

3Temeljeno na Coxovom regresijskom modelu.

Promjena od početne vrijednosti u ukupnom rezultatu upitnika SGRQ u 52. tjednu

Ukupni rezultat upitnika SGRQ, koji mjeri kvalitetu života povezanu sa zdravljem (engl. health related quality of life, HRQoL), bio je analiziran nakon 52 tjedna. U ispitivanju INPULSIS-2, bolesnici koji su primali placebo imali su veće povećanje u odnosu na početne vrijednosti ukupnog rezultata upitnika SGRQ, u usporedbi s bolesnicima koji su primali nintedanib 150 mg dvaput dnevno. Pogoršanje kvalitete života povezane sa zdravljem bilo je manje u skupini liječenoj nintedanibom; razlika između skupina liječenja bila je statistički značajna (-2,69; 95% CI: -4,95, -0,43; p=0,0197).

U ispitivanju INPULSIS-1 povećanje u odnosu na početne vrijednosti u ukupnom rezultatu upitnika SGRQ nakon tjedna 52 bilo je usporedivo između skupina liječenih nintedanibom i placebom (razlika između skupina liječenja: -0,05; 95% CI: -2,50, 2,40; p=0,9657). U združenoj analizi ispitivanja INPULSIS procijenjena srednja vrijednost promjene u odnosu na početne vrijednosti do 52. tjedna u ukupnom rezultatu upitnika SGRQ bila je manja u skupini liječenoj nintedanibom (3,53) od one u skupini liječenoj placebom (4,96), uz razliku između skupina liječenja od -1,43 (95% CI: -3,09, 0,23; p=0,0923). Sveukupno, učinak nintedaniba na kvalitetu života povezanu sa zdravljem, procijenjen ukupnim rezultatom upitnika SGRQ je skroman, ukazujući na manje pogoršanje u usporedbi s placebom.

Vrijeme do prve akutne egzacerbacije IPF-a

U ispitivanju INPULSIS-2 rizik od prve akutne egzacerbacije IPF-a tijekom 52 tjedna bio je značajno smanjen u bolesnika koji su primali nintedanib u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo, u ispitivanju INPULSIS-1 nije bilo razlike između skupina liječenja. U združenoj analizi ispitivanja INPULSIS brojčano niži rizik od prve akutne egzacerbacije IPF-a opažen je u bolesnika koji su primali nintedanib u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Rezultati individualnih i združenih ispitivanja mogu se vidjeti u tablici 5.

Tablica 5: Učestalost bolesnika s akutnim egzacerbacijama IPF-a tijekom 52 tjedna i analiza vremena do prve egzacerbacije na temelju događaja koje su prijavili ispitivači u ispitivanjima INPULSIS-1, INPULSIS-2 i njihovi združeni podaci - liječena skupina

1Temeljeno na podacima prikupljenim u razdoblju do 372 dana (52 tjedna + 7 rubnih dana).

2Temeljeno na Log-rank testu.

3Temeljeno na Coxovom regresijskom modelu.

Svi štetni događaji akutne egzacerbacije IPF-a koje je prijavio ispitivač bili su procijenjeni od strane „slijepog“ povjerenstva za prosudbu. Prethodno specificirana analiza osjetljivosti za utvrđivanje vremena do prve „potvrđene“ ili „sumnje na“ procijenjenu akutnu egzacerbaciju IPF-a bila je provedena na združenim podacima. Učestalost bolesnika s najmanje 1 procijenjenom egzacerbacijom koja se pojavila unutar 52 tjedna bila je niža u skupini bolesnika liječenih nintedanibom (1,9% bolesnika) nego u skupini liječenoj placebom (5,7% bolesnika). Analiza vremena do događaja procijenjenih kao događaji egzacerbacije korištenjem združenih podataka dale su omjer hazarda (HR) od 0,32 (95% CI 0,16, 0,65; p=0,0010). To pokazuje da je rizik od nastupa prve akutne procijenjene egzacerbacije IPF-a bio statistički značajno niži u skupini liječenoj nintedanibom nego u skupini liječenoj placebom u bilo kojoj vremenskoj točki.

Analiza preživljenja

U prethodno specificiranoj združenoj analizi podataka o preživljenju unutar ispitivanja INPULSIS, ukupna smrtnost tijekom 52 tjedna bila je niža u skupini bolesnika liječenih nintedanibom (5,5%) u usporedbi sa skupinom liječenom placebom (7,8%). Analiza vremena do smrti rezultirala je omjerom hazarda od 0,70 (95% CI 0,43, 1,12; p=0,1399). Rezultati svih mjera ishoda za preživljenje (poput smrtnosti tijekom liječenja i respiratorne smrtnosti) pokazali su konzistentnu brojčanu razliku u korist nintedaniba.

1Temeljeno na podacima prikupljenim u razdoblju do 372 dana (52 tjedna + 7 rubnih dana)

2Temeljeno na Log-rank testu.

3Temeljeno na Coxovom regresijskom modelu.

Podupirući dokaz iz rezultata ispitivanja faze II (1199.30) s Ofevom 150 mg dvaput dnevno Dodatni dokaz djelotvornosti pruža randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze II s ciljem utvrđivanja doze, koje je uključivalo skupinu s dozom nintedaniba od 150 mg dvaput dnevno.

Primarna mjera ishoda, stopa smanjenja FVC-a tijekom 52 tjedna, bila je niža u skupini na nintedanibu (-0,060 l/godina, N=84) nego u skupini na placebu (-0,190 l/godina, N=83). Procijenjena razlika između skupina liječenja iznosila je 0,131 l/godina (95% CI 0,027, 0,235). Razlika između skupina liječenja bila je nominalno statistički značajna (p=0,0136).

Procijenjena srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u ukupnom rezultatu upitnika SGRQ nakon 52 tjedna iznosila je 5,46 za placebo, ukazujući na pogoršanje kvalitete života povezane sa zdravljem te -0,66 za nintedanib, ukazujući na stabilnu kvalitetu života povezanu sa zdravljem. Procijenjena srednja vrijednost razlike za nintedanib u usporedbi s placebom iznosila je -6,12 (95% CI: -10,57, -1,67; p=0,0071).

Broj bolesnika s akutnim egzacerbacijama IPF-a tijekom 52 tjedna bio je niži za skupinu koja je primala nintedanib (2,3%, N=86) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (13,8%, N=87). Procijenjeni omjer hazarda za nintedanib naspram placeba iznosio je 0,16 (95% CI 0,04, 0,71; p=0,0054).

QT-interval

U ciljanom ispitivanju bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica, zabilježena su mjerenja QT/QTc koja su pokazala da jednokratna peroralna doza od 200 mg nintedaniba kao i višekratne peroralne doze od 200 mg nintedaniba primjenjivane dvaput dnevno tijekom 15 dana nisu uzrokovale produljenje korigiranog QT-intervala (QTcF).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Ofev u svim podskupinama pedijatrijske populacije s IPF-om (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nintedanib postiže maksimalne koncentracije u plazmi približno 2 - 4 h nakon peroralne primjene u obliku meke želatinske kapsule nakon obroka (raspon 0,5 - 8 h). Apsolutna bioraspoloživost doze od 100 mg u zdravih dobrovoljaca iznosila je 4,69% (90% CI: 3,615 - 6,078). Apsorpcija i bioraspoloživost smanjuju se učincima transportera i znatnim metabolizmom prvog prolaza. Proporcionalnost doze pokazala se povećanjem izloženosti nintedanibu (raspon doze 50-450 mg jedanput dnevno i 150 – 300 mg dvaput dnevno). Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se najkasnije unutar jednog tjedna doziranja.

Nakon unosa hrane izloženost nintedanibu se povećala za približno 20% u usporedbi s primjenom natašte (CI: 95,3 - 152,5%), a apsorpcija je bila odgođena (medijan tmax natašte: 2,00 h; nakon obroka: 3,98 h).

Distribucija

Nintedanib slijedi najmanje dvofaznu kinetiku dispozicije. Nakon intravenske infuzije opažen je veliki volumen distribucije (Vss: 1050 L, 45,0% gCV).

In vitro vezanje nintedaniba za proteine u ljudskoj plazmi bilo je visoko, s udjelom vezanja od 97,8%. Serumski albumin se smatra glavnim proteinom vezanja. Nintedanib je distribuiran pretežno u plazmi s omjerom krv/plazma od 0,869.

Biotransformacija

Dominantna metabolička reakcija za nintedanib je hidrolitičko cijepanje esterazama koje rezultira nastankom BIBF 1202 sa slobodnom kiselinskom skupinom. BIBF 1202 se potom glukuronidira pomoću enzima uridin 5'-difosfo-glukuronozil-transferaze (UGT), i to UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 i UGT 1A10, u BIBF 1202 glukuronid.

Samo je manji dio biotransformacije nintedaniba uključivao CYP metaboličke puteve, sa CYP 3A4 kao glavnim uključenim enzimom. Glavni metabolit ovisan o CYP-u nije se mogao detektirati u plazmi u ispitivanju ADME na ljudima. O CYP-u ovisan metabolizam u in vitro uvjetima bio je odgovoran za približno 5% cijepanja u usporedbi s 25% cijepanja estera. Nintedanib, BIBF 1202 i BIBF 1202 glukuronid nisu niti inhibirali niti inducirali CYP enzime u pretkliničkim ispitivanjima. Stoga se ne očekuju interakcije lijekova, između nintedaniba i CYP supstrata, CYP inhibitora ili CYP induktora.

Eliminacija

Ukupni plazmatski klirens nakon intravenske infuzije bio je visok (CL: 1390 ml/min, 28,8% gCV). Izlučivanje nepromijenjene djelatne tvari urinom unutar 48 h iznosilo je približno 0,05% doze (31,5% gCV) nakon peroralne i približno 1,4% doze (24,2% gCV) nakon intravenske primjene; bubrežni klirens je iznosio 20 ml/min (32,6% gCV). Glavni put eliminacije radioaktivnosti vezane uz lijek nakon peroralne primjene [14C] nintedaniba bio je izlučivanjem stolicom/putem žuči (93,4% doze, 2,61% gCV). Doprinos bubrežnog izlučivanja ukupnom klirensu bio je nizak (0,649% doze, 26,3% gCV). Cjelokupno izlučivanje smatralo se potpunim (iznad 90%) unutar 4 dana nakon doziranja. Terminalni poluvijek nintedaniba bio je između 10 i 15 sati (gCV % približno 50%).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika (PK) nintedaniba može se smatrati linearnom u odnosu na vrijeme (tj. podaci o jednokratnoj dozi mogu se ekstrapolirati na podatke o višekratnim dozama). Nakupljanje nakon višekratnih primjena iznosilo je 1,04 puta za Cmax i 1,38 puta za AUCτ. Najniže koncentracije nintedaniba ostale su stabilne više od jedne godine.

Transport

Nintedanib je supstrat za P-gp. Za interakcijski potencijal nintedaniba s tim transporterom vidjeti dio 4.5. In vitro je pokazano da nintedanib nije niti supstrat niti inhibitor OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ili MRP-2. Nintedanib ujedno nije bio supstrat BCRP-a. Opažen je samo slab in

vitro inhibitorni potencijal na proteine OCT-1, BCRP i P-gp što se smatra od neznatnog kliničkog značaja. Isto se odnosi na nintedanib kao supstrat OCT-1.

Populacijska farmakokinetička analiza u posebnim skupinama

Farmakokinetička svojstva nintedaniba bila su slična u zdravih dobrovoljaca, bolesnika s IPF-om i bolesnika s rakom. Na temelju rezultata analize populacijske farmakokinetike (PopPK) u bolesnika s IPF-om i karcinomom pluća nemalih stanica (engl. non small cell lung cancer, NSCLC) (N=1191) i opisnih istraživanja, na izloženost nintedanibu nije utjecao spol (korigiran na tjelesnu težinu), blago i umjereno oštećenje bubrega (procijenjeno prema klirensu kreatinina), konzumacija alkohola ili genotip P-gp-a. Analize PopPK pokazale su umjerene učinke na izloženost nintedanibu ovisno o dobi, tjelesnoj težini i rasi (vidjeti niže). Na temelju visoke interindividualne varijabilnosti u izloženosti, opaženi umjereni učinci ne smatraju se klinički značajnima (vidjeti dio 4.4).

Dob

Izloženost nintedanibu linearno se povećala s dobi. AUCτ,ss se smanjio za 16% u 45-godišnjeg bolesnika, a povećao za 13% u 76-godišnjeg bolesnika u odnosu na bolesnika s medijanom dobi od 62 godine. Raspon dobi pokriven ovom analizom iznosio je 29 do 85 godina; približno 5% populacije bilo je starije od 75 godina. Na temelju modela PopPK, povećanje izloženosti nintedanibu od približno 20-25% opaženo je u bolesnika u dobi ≥ 75 godina u usporedbi s bolesnicima ispod 65 godina.

Ispitivanja u pedijatrijskim skupinama nisu provedena.

Tjelesna težina

Uočena je obrnuta povezanost između tjelesne težine i izloženosti nintedanibu. AUCτ,ss se povećao za 25% u bolesnika s 50 kg (5. percentila), a smanjio za 19% u bolesnika sa 100 kg (95. percentila) u odnosu na bolesnika s medijanom težine od 71,5 kg.

Rasa

Geometrijska srednja vrijednost izloženosti nintedanibu bila je 33% veća u kineskih, tajvanskih i indijskih bolesnika, dok je 22% niža bila u korejskih u usporedbi s bolesnicima bijele rase (korigirano prema tjelesnoj težini). Podaci o bolesnicima crne rase bili su vrlo ograničeni, ali u istom rasponu kao i podaci o bijelcima.

Oštećenje funkcije jetre

U ciljanom ispitivanju faze I jednokratne doze te u usporedbi sa zdravim osobama, izloženost nintedanibu na temelju Cmax i AUC bila je 2,2 puta veća u dobrovoljaca s blagim oštećenjem funkcije

jetre (Child Pugh A; 90% CI 1,3 – 3,7 za Cmax odnosno 1,2 – 3,8 za AUC). U dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B), izloženost je bila 7,6 puta veća na temelju Cmax

(90% CI 4,4 – 13,2) odnosno 8,7 puta veća (90% CI 5,7 – 13,1) na temelju AUC u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Izloženost u osoba s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh C) nije ispitana.

Istodobno liječenje pirfenidonom

U malom ispitivanju dizajniranom na paralelnim skupinama u japanskih bolesnika s IPF-om (13 bolesnika je primalo nintedanib uz kronično liječenje standardnim dozama pirfenidona; 11 bolesnika je primalo samo nintedanib), izloženost nintedanibu se smanjivala do 68,3% na temelju AUC-a te do 59,2% na temelju Cmax nakon istodobne primjene s pirfenidonom u usporedbi s primjenom samo nintedaniba. Nintedanib nije imao učinak na PK pirfenidona (vidjeti dio 4.4).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Opća toksikologija

Ispitivanja toksičnosti jednokratne doze u štakora i miševa ukazala su na nizak akutni toksični potencijal nintedaniba. Štetni učinci (npr. zadebljanje epifiznih ploča, lezije sjekutića) u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora većinom su bili povezani s mehanizmom djelovanja nintedaniba (tj. inhibicijom VEGFR-2). Ove promjene poznate su kod drugih inhibitora receptora VEGFR-2 i mogu se smatrati učincima skupine.

Proljev i povraćanje praćeni smanjenim unosom hrane i gubitkom tjelesne težine opaženi su u ispitivanjima toksičnosti u neglodavaca.

Nije bilo dokaza o povećanju jetrenih enzima u štakora, pasa i Cynomolgus majmuna. Blaga povećanja jetrenih enzima, koja nisu bila povezana s ozbiljnim štetnim učincima poput proljeva, opažena su samo u Rhesus majmuna.

Reproduktivna toksičnost

U štakora su opaženi embriofetalna smrtnost i teratogeni učinci pri vrijednostima izloženosti nižim od izloženosti u ljudi pri MRHD od 150 mg dvaput dnevno. Učinci na razvoj aksijalnog skeleta i na razvoj velikih arterija također su bili zamijećeni pri razinama izloženosti ispod terapijskih.

U kunića su opaženi embriofetalna smrtnost i teratogeni učinci pri izloženosti približno 3 puta višoj od izloženosti pri MRHD, ali primijećeni su upitni učinci na embriofetalni razvoj aksijalnog skeleta i srca već pri izloženosti ispod one pri MRHD od 150 mg dvaput dnevno.

U ispitivanjima pre- i postnatalnog razvoja na štakorima, opaženi su učinci na pre- i postnatalni razvoj pri izloženosti ispod izloženosti pri MRHD-u.

Ispitivanje muške plodnosti i ranog embrionalnog razvoja do implantacije zametka na štakorima nije otkrilo učinke na muški reproduktivni sustav i mušku plodnost.

U štakora, male količine radiooznačenog nintedaniba i/ili njegovih metabolita izlučili su se u mlijeko (≤ 0,5% primijenjene doze).

U 2-godišnjim ispitivanjim kancerogenosti na miševima i štakorima nije bilo dokaza o kancerogenom potencijalu nintedaniba.

Ispitivanja genotoksičnosti nisu ukazala na mutageni potencijal nintedaniba.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

trigliceridi srednje duljine lanca tvrda mast

lecitin (soja) (E322)

Ovojnica kapsule želatina

glicerol (85%)

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)

Tinta za označavanje šelak, glazura

željezov oksid, crni (E172) propilenglikol (E1520)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Ofev 100 mg meke kapsule / Ofev 150 mg meke kapsule dostupne su u sljedećim veličinama pakiranja:

-30 x 1 mekih kapsula u aluminij/aluminij perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze

-60 x 1 mekih kapsula u aluminij/aluminij perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/979/001

EU/1/14/979/002

EU/1/14/979/003

EU/1/14/979/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15. siječnja 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.