Sadržaj članka
- 1. NAZIV LIJEKA
- 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
- 3. FARMACEUTSKI OBLIK
- 4. KLINIČKI PODACI
- 4.1 Terapijske indikacije
- 4.2 Doziranje i način primjene
- 4.3 Kontraindikacije
- 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
- 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
- 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
- 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
- 4.8 Nuspojave
- 4.9 Predoziranje
- 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
- 6. FARMACEUTSKI PODACI
- 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
- 8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
- 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA
- 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.
1.NAZIV LIJEKA
Ofev 100 mg meke kapsule
Ofev 150 mg meke kapsule
2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula sadrži 100 mg nintedaniba (u obliku nintedanibesilata).
Jedna kapsula sadrži 150 mg nintedaniba (u obliku nintedanibesilata).
Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom
Svaka kapsula sadrži 1,2 mg sojinog lecitina.
Svaka kapsula sadrži 1,8 mg sojinog lecitina.
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.
3.FARMACEUTSKI OBLIK
Meka kapsula (kapsula).
Ofev 100 mg meke kapsule su neprozirne, duguljaste, meke želatinske kapsule boje breskve, koje na jednoj strani imaju u crnoj boji utisnut logo tvrtke Boehringer Ingelheim i oznaku „100“.
Ofev 150 mg meke kapsule su neprozirne, duguljaste, meke želatinske kapsule smeđe boje, koje na jednoj strani imaju u crnoj boji utisnut logo tvrtke Boehringer Ingelheim i oznaku „150“.
4.KLINIČKI PODACI
4.1Terapijske indikacije
Ofev je indiciran za liječenje idiopatske plućne fibroze (IPF) u odraslih osoba.
4.2Doziranje i način primjene
Liječenje Ofevom moraju započeti liječnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju
Doziranje
Preporučena doza nintedaniba je 150 mg dvaput dnevno primjenjeno u razmaku od približno 12 sati. Primjena doze od 100 mg dvaput dnevno preporučuje se samo u bolesnika koji ne podnose dozu od 150 mg dvaput dnevno.
Ako se propusti doza, primjenu se mora nastaviti u sljedeće predviđeno vrijeme u preporučenoj dozi. Ako je doza propuštena, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu. Preporučena maksimalna dnevna doza od 300 mg ne smije se prekoračiti.
Prilagodbe doze
Osim simptomatskog liječenja, ako je primjenjivo, zbrinjavanje nuspojava Ofeva (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8) može uključivati smanjenje doze i privremeni prekid liječenja sve dok se specifična nuspojava ne smanji do razina koje dozvoljavaju nastavak terapije. Liječenje Ofevom može se nastaviti u punoj dozi
(150 mg dvaput dnevno) ili u smanjenoj dozi (100 mg dvaput dnevno). Ako bolesnik ne podnosi 100 mg dvaput dnevno, liječenje Ofevom mora se prekinuti.
U slučaju privremenog prekida liječenja zbog povišenih vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST) ili alanin aminotransferaze (ALT) ˃ 3x od gornje granice normale (GGN), nakon što se vrijednosti transaminaza vrate na početne vrijednosti, liječenje Ofevom može se ponovno započeti u smanjenoj dozi (100 mg dvaput dnevno), koja se postupno može povećavati do pune doze (150 mg dvaput dnevno) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Posebne skupine
Stariji bolesnici (≥ 65 godina)
Nisu primijećene ukupne razlike u sigurnosti i djelotvornosti u starijih bolesnika. Nije potrebna apriori prilagodba doze na temelju dobi bolesnika. Veća je vjerojatnost da će u bolesnika ≥ 75 godina biti potrebno smanjenje doze radi zbrinjavanja nuspojava (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Manje od 1% jednokratne doze nintedaniba se izlučuje putem bubrega (vidjeti dio 5.2). Prilagodba početne doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna. Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika nintedaniba nisu ispitani u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min.).
Oštećenje funkcije jetre
Nintedanib se pretežno izlučuje putem žuči/stolice (> 90%). Izloženost je povećana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A, Child Pugh B; vidjeti dio 5.2). U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A) preporučena doza Ofeva je 100 mg dvaput dnevno u razmaku od približno 12 sati. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A) potrebno je razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja radi zbrinjavanja nuspojava. Sigurnost i djelotvornost nintedaniba nisu ispitani u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre klasificiranim kao Child Pugh B i C. Liječenje Ofevom ne preporučuje u bolesnika s umjerenim (Child Pugh B) i teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Ofeva u djece u dobi od 0 - 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ofev se primjenjuje peroralno. Kapsule se moraju uzeti s hranom, progutati cijele s vodom i ne smiju se žvakati ili drobiti.
4.3Kontraindikacije
Preosjetljivost na nintedanib, kikiriki ili soju, ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Poremećaji probavnog sustava
Proljev
U ispitivanjima INPULSIS (vidjeti dio 5.1), proljev je bio najčešća nuspojava probavnog sustava prijavljena u 62,4% bolesnika liječenih Ofevom naspram 18,4% bolesnika liječenih placebom (vidjeti dio 4.8). Nuspojava je u većine bolesnika bila blagog do umjerenog intenziteta i javila se unutar prva 3 mjeseca liječenja. Proljev je bio razlog smanjenja doze u 10,7% bolesnika i prekida liječenja nintedanibom u 4,4% bolesnika.
Proljev se mora liječiti pri pojavi prvih znakova odgovarajućim nadomještanjem tekućine i lijekovima protiv proljeva, npr. loperamidom, a može biti potreban i privremeni prekid terapije. Liječenje Ofevom može se nastaviti u smanjenoj dozi (100 mg dvaput dnevno) ili u punoj dozi (150 mg dvaput
dnevno). U slučaju trajnog teškog proljeva unatoč simptomatskom liječenju, mora se prekinuti terapiju Ofevom.
Mučnina i povraćanje
Mučnina i povraćanje bile su često prijavljene gastrointestinalne nuspojave (vidjeti dio 4.8). U većine bolesnika mučnina i povraćanje bili su blagog do umjerenog intenziteta. Mučnina je dovela do prekida liječenja nintedanibom u 2,0% bolesnika. Povraćanje je dovelo do prekida liječenja u 0,8% bolesnika.
Ukoliko simptomi traju unatoč odgovarajućim suportivnim mjerama (uključujući antiemetičku terapiju), potrebno je smanjiti dozu ili prekinuti liječenje. Liječenje se može nastaviti smanjenom dozom (100 mg dvaput dnevno) ili punom dozom (150 mg dvaput dnevno). U slučaju trajnih teških simptoma, terapija Ofevom mora se prekinuti.
Jetrena funkcija
Sigurnost i djelotvornost Ofeva nisu ispitane u bolesnika s umjerenim (Child Pugh B) ili teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre. Stoga, liječenje Ofevom nije preporučeno u takvih bolesnika (vidjeti dio 4.2). Na temelju povećane izloženosti može postojati povećan rizik od štetnih događaja u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A). Bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A) potrebno je liječiti smanjenom dozom Ofeva (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Primjena nintedaniba bila je povezana s povišenjem jetrenih enzima (ALT, AST, alkalne fosfataze (AP),
Krvarenje
Inhibicija receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) može biti povezana s povećanim rizikom od krvarenja. U ispitivanjima INPULSIS s lijekom Ofev, učestalost bolesnika s doživljenom nuspojavom krvarenja bila je nešto veća u skupini bolesnika na Ofevu (10,3%) nego u skupini na placebu (7,8%). Blaga epistaksa je bila najčešći oblik krvarenja. Učestalost ozbiljnih krvarenja bila je niska i slična u 2 skupine liječenja (placebo: 1,4%; Ofev: 1,3%).
Bolesnici s poznatim rizikom od krvarenja, uključujući bolesnike s naslijeđenom predispozicijom za krvarenje ili bolesnike koji primaju punu dozu antikoagulantnog liječenja, nisu bili uključeni u ispitivanja INPULSIS. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet bilo je prijavljenih slučajeva krvarenja (uključujući bolesnike sa ili bez terapije antikoagulansima ili drugim lijekovima koji mogu uzrokovati krvarenje). Ove bolesnike se stoga smije liječiti Ofevom samo ukoliko je očekivana korist liječenja veća od potencijalnog rizika.
Arterijski tromboembolijski događaji
Bolesnici s anamnezom nedavnog infarkta miokarda ili moždanog udara bili su isključeni iz ispitivanja INPULSIS. Arterijski tromboembolijski događaji rijetko su bili prijavljeni: 0,7% bolesnika u skupini liječenoj placebom te 2,5% bolesnika u skupini liječenoj nintedanibom. Dok su štetni događaji, koji odražavaju ishemijsku bolest srca, bili uravnoteženi između skupina liječenih nintedanibom i placebom, veći postotak bolesnika doživio je infarkt miokarda u skupini liječenoj nintedanibom (1,6%) u usporedbi sa skupinom liječenom placebom (0,5%). Nužan je oprez u liječenju bolesnika s višim kardiovaskularnim rizikom uključujući poznatu koronarnu arterijsku bolest. Privremeni prekid liječenja mora se razmotriti u bolesnika koji razviju znakove ili simptome akutne ishemije miokarda.
Venska tromboembolija
U ispitivanjima INPULSIS nije opažen povećani rizik od venske tromboembolije u bolesnika liječenih nintedanibom. Zbog mehanizma djelovanja nintedaniba, bolesnici mogu imati povećani rizik tromboembolijskih događaja.
Gastrointestinalne perforacije
U ispitivanjima INPULSIS nije opažen povećani rizik od gastrointestinalne perforacije u bolesnika liječenih nintedanibom. Zbog mehanizma djelovanja nintedaniba, bolesnici mogu imati povećani rizik gastrointestinalne perforacije. Osobiti oprez se mora primijeniti pri liječenju bolesnika koji su bili podvrgnuti ranijem abdominalnom kirurškom zahvatu. Liječenje Ofevom se smije započeti najmanje 4 tjedna nakon abdominalnog kirurškog zahvata. Liječenje Ofevom se mora trajno prekinuti u bolesnika koji razviju gastrointestinalnu perforaciju.
Hipertenzija
- Vargatef - nintedanib
Popisanih lijekova na recept. Tvar: "Nintedanib"
Primjena Ofeva može povisiti krvni tlak. Sistemski krvni tlak se mora mjeriti u periodički i prema kliničkoj indikaciji.
Komplikacije pri cijeljenju rana
U ispitivanjima INPULSIS nije opažena povećana učestalost usporenog cijeljenja rana. Na temelju mehanizma djelovanja, nintedanib može usporiti cijeljenje rana. Nisu provedena ciljana ispitivanja za istraživanje učinka nintedaniba na cijeljenje rana. Liječenje Ofevom stoga se smije započeti samo, ili u slučaju perioperativnog prekida, nastaviti na temelju kliničke procjene odgovarajućeg cijeljenja rane.
Istodobna primjena s pirfenidonom
Istodobno liječenje nintedanibom s pirfenidonom ispitano je u ispitivanju na paralelnim skupinama u japanskih bolesnika s
Učinak na
U programu kliničkog ispitivanja nije opažen dokaz produljenja
Alergijska reakcija
Poznato je da prehrambeni proizvodi soje uzrokuju alergijske reakcije uključujući tešku anafilaksiju u osoba alergičnih na soju. Bolesnici s poznatom alergijom na protein kikirikija imaju povećani rizik od teških reakcija na sojine pripravke.
4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Nintedanib je supstrat za
Cmax u ciljanom ispitivanju interakcija lijekova. U ispitivanju interakcija lijekova s potentnim induktorom
Potentni induktori
Enzimi citokroma (CYP)
Samo se mali dio biotransformacije nintedaniba odvija putem CYP enzima. Nintedanib i njegovi metaboliti, BIBF 1202 sa slobodnom kiselinskom skupinom i njegov glukuronid, BIBF 1202 glukuronid, nisu inhibirali ili inducirali CYP enzime u pretkliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.2). Stoga se vjerojatnost interakcija lijekova s nintedanibom na temelju CYP metabolizma smatra malom.
Istodobna primjena s drugim lijekovima
Potencijal interakcija nintedaniba s hormonalnim kontraceptivima nije istražen.
4.6Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija
Nintedanib može uzrokovati fetalno oštećenje u ljudi (vidjeti dio 5.3). Ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja Ofevom, te da koriste odgovarajuću kontracepciju tijekom i najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze Ofeva. Budući da učinak nintedaniba na metabolizam i djelotvornost hormonalnih kontraceptiva nije istražen, moraju se primjenjivati metode mehaničke kontracepcije kao drugi oblik kontracepcije kako bi se izbjegla trudnoća.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni Ofeva u trudnica, ali pretklinička ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost ove djelatne tvari (vidjeti dio 5.3). Budući da nintedanib može uzrokovati fetalno oštećenje i u ljudi, ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće.
Bolesnice se mora uputiti da obavijeste svog liječnika ili ljekarnika ako zatrudne tijekom terapije Ofevom.
Ako bolesnica zatrudni tijekom primjene Ofeva, mora je se obavijestiti o potencijalnoj opasnosti za fetus. Mora se razmotriti prestanak liječenja Ofevom.
Dojenje
Nema podataka o izlučivanju nintedaniba i njegovih metabolita u majčino mlijeko.
Pretklinička ispitivanja pokazala su da su se male količine nintedaniba i njegovih metabolita (≤ 0,5% primijenjene doze) izlučile u mlijeko štakora u laktaciji. Rizik za novorođenče/dojenče se ne može isključiti. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja Ofevom.
Plodnost
Na temelju pretkliničkih istraživanja, nema dokaza o smanjenju muške plodnosti (vidjeti dio 5.3). Ispitivanja supkronične i kronične toksičnosti nisu pružila dokaze o smanjenju plodnosti ženki štakora pri razini sistemske izloženosti usporedivoj s maksimalnom preporučenom dozom za ljude (engl. maximum recommended human dose, MRHD) od 150 mg dvaput dnevno (vidjeti dio 5.3).
4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Ofev malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Potrebno je savjetovati bolesnike da budu oprezni pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima tijekom liječenja Ofevom.
4.8Nuspojave
Sažetak profila sigurnosti
Nintedanib je ispitivan u kliničkim ispitivanjima na 1529 bolesnika koji boluju od
Najčešće prijavljene nuspojave povezane s primjenom nintedaniba uključivale su proljev, mučninu i povraćanje, bol u abdomenu, smanjen apetit, smanjenje težine i povišene vrijednosti jetrenih enzima.
Za zbrinjavanje odabranih nuspojava molimo također vidjeti dio 4.4.
Tablični popis nuspojava
Niže navedena tablica daje sažetak nuspojava prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti.
Tablica 1 sažima učestalosti nuspojava na lijek, koje su bile prijavljene u skupini na nintedanibu (638 bolesnika) združenih iz dvaju placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja faze III u trajanju od 52 tjedna ili tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet.
Kategorije učestalosti definirane su primjenom sljedeće konvencije:
vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane prema redoslijedu smanjenja ozbiljnosti.
Tablica 1: Sažetak nuspojava na lijek po kategoriji učestalosti
Učestalost | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato (ne |
| (≥ 1/10) | (≥ 1/100 < 1/10) | (≥ 1/1000 | može se |
Klasifikacijaorg |
|
| < 1/100) | procijeniti iz |
anskih sustava |
|
|
| dostupnih |
|
|
|
| podataka) |
Poremećaji krvi i |
|
| trombocitopenija |
|
limfnog sustava |
|
|
|
|
Poremećaji |
| gubitak tjelesne |
|
|
metabolizma i |
| težine, |
|
|
prehrane |
| smanjeni apetit |
|
|
Krvožilni |
| krvarenje | hipertenzija |
|
poremećaji |
|
|
|
|
Poremećaji | proljev, | povraćanje | pankreatitis |
|
probavnog | mučnina, |
|
|
|
sustava | bol u abdomenu |
|
|
|

Poremećaji jetre i | povišene | povišena alanin | hiperbilirubinemij | lijekom izazvano |
žuči | vrijednosti | aminotransferaza | a, | oštećenje jetre |
| jetrenih enzima | (ALT), | povišena alkalna |
|
|
| povišena aspartat | fosfataza u krvi |
|
|
| aminotransferaza |
|
|
|
| (AST), |
|
|
|
| povišena |
|
|
|
|
|
| |
|
| raza (GGT) |
|
|
Opis odabranih nuspojava |
|
|
|
Proljev
Proljev je prijavljen u 62,4% bolesnika liječenih nintedanibom. Događaj teškog intenziteta prijavljen je u 3,3% bolesnika liječenih nintedanibom. Više od dvije trećine bolesnika koji su imali proljev prijavilo je prvu pojavu proljeva već tijekom prva tri mjeseca liječenja. Proljev je doveo do trajnog prekida liječenja u 4,4% bolesnika; u suprotnom bolesnici su zbrinuti terapijom protiv proljeva, smanjenjem doze ili privremenim prekidom liječenja (vidjeti dio 4.4).
Porast vrijednosti jetrenih enzima
Povišene vrijednosti jetrenih enzima (vidjeti dio 4.4) prijavljene su u 13,6% bolesnika liječenih nintedanibom. Povišene vrijednosti jetrenih enzima bile su reverzibilne i nisu bile povezane s klinički manifestnom bolešću jetre.
Za dodatne informacije o posebnim skupinama, preporučenim mjerama i prilagodbama doziranja u slučaju proljeva i porasta vrijednosti jetrenih enzima, vidjeti također dio 4.4, odnosno 4.2.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
4.9Predoziranje
Nema specifičnog antidota ili liječenja za predoziranje Ofevom. U dva bolesnika u onkološkom programu došlo je do predoziranja od maksimalno 600 mg dvaput dnevno u trajanju do osam dana. Opažene nuspojave odgovarale su poznatom profilu sigurnosti nintedaniba, tj. povišenim vrijednostima jetrenih enzima i gastrointestinalnim simptomima. Oba bolesnika oporavila su se od tih nuspojava. U ispitivanjima INPULSIS jedan je bolesnik nehotice bio izložen dozi od 600 mg dnevno u trajanju od ukupno 21 dan. Pojavio se štetni događaj (nazofaringitis) koji nije bio ozbiljan i povukao se tijekom razdoblja nepravilnog doziranja bez pojave drugih prijavljenih događaja. U slučaju predoziranja, liječenje se mora privremeno prekinuti i prema potrebi, započeti opće potporne mjere.
5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01XE31
Mehanizam djelovanja
Nintedanib je mala molekula, inhibitor
Farmakodinamički učinci
Nintedanib inhibira aktivaciju FGFR i PDGFR signalnih kaskada, koje su od kritičnog značaja za proliferaciju, migraciju i diferencijaciju plućnih fibroblasta/miofibroblasta, karakterističnih stanica u patologiji idiopatske plućne fibroze. Trenutno nije u potpunosti razjašnjen mogući utjecaj inhibicije receptora VEGFR putem nintedaniba i utjecaj antiangiogene aktivnosti nintedaniba na patologiju IPF- a. U pretkliničkim modelima plućne fibroze nintedanib ispoljava potentnu protufibroznu i protuupalnu aktivnost. U fibroblastima izoliranim iz pluća bolesnika s
Klinička djelotvornost i sigurnost
Klinička djelotvornost nintedaniba ispitivala se u bolesnika s
- Jentadueto - Boehringer Ingelheim International GmbH
- Giotrif - Boehringer Ingelheim International GmbH
- Twynsta - Boehringer Ingelheim International GmbH
- Beromun - Boehringer Ingelheim International GmbH
- Metalyse - Boehringer Ingelheim International GmbH
- Micardisplus - Boehringer Ingelheim International GmbH
Popisanih lijekova na recept. Proizvođač: "Boehringer Ingelheim International GmbH"
Primarna mjera ishoda bila je godišnja stopa smanjenja forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC). Ključne sekundarne mjere ishoda bile su promjena ukupnog rezultata od početnih vrijednosti u upitniku Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) nakon 52 tjedna i vrijeme do prve akutne egzacerbacije
Godišnja stopa smanjenja
Godišnja stopa smanjenja
Tablica 2: Godišnja stopa smanjenja
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
| ||
| združeno | |||||
| Placebo | Ofev | Placebo | Ofev | Placebo | Ofev |
|
| 150 mg |
| 150 mg |
| 150 mg |
|
| dvaput |
| dvaput |
| dvaput |
|
| dnevno |
| dnevno |
| dnevno |
Broj |
|
|
|
|
|
|
analiziranih |
|
|
|
|
|
|
bolesnika | ||||||
Stopa1 (SE) |
|
|
|
|
|
|
smanjenja |
|
|
|
|
|
|
tijekom 52 | −239,9 | −114,7 | −207,3 | −113,6 | −223,5 | −113,6 |
tjedna | (18,71) | (15,33) | (19,31) | (15,73) | (13,45) | (10,98) |
Usporedba naspram placeba |
|
|
|
|
| |
Razlika1 |
| 125,3 |
| 93,7 |
| 109,9 |
95% CI |
| (77,7, |
| (44,8, |
| (75,9, |
|
| 172,8) |
| 142,7) |
| 144,0) |
| < 0,0001 |
| 0,0002 |
| < 0,0001 |

|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
| ||
| združeno | |||||
| Placebo | Ofev | Placebo | Ofev | Placebo | Ofev |
|
| 150 mg |
| 150 mg |
| 150 mg |
|
| dvaput |
| dvaput |
| dvaput |
|
| dnevno |
| dnevno |
| dnevno |
1Procijenjeno na temelju modela regresije nasumičnog koeficijenta. SE: sekundarni cilj (engl. secondary endpoint)
CI: interval pouzdanosti (engl. confidence interval)
Robusnost učinka nintedaniba u reduciranju godišnje stope smanjenja
Pored toga, slični učinci bili su opaženi u drugim mjerama ishoda za plućne funkcije, npr. u promjeni od početne vrijednosti
Slika 1: Srednja (SEM) opažena promjena
bid = dvaput dnevno
Analiza osoba s odgovorom u
U oba ispitivanja INPULSIS, udio osoba s odgovorom u

primala nintedanib u usporedbi s placebom. Slični rezultati opaženi su u analizama u kojima je primijenjen konzervativni prag od 10%. Rezultate individualnih i združenih ispitivanja vidjeti u tablici 3.
Tablica 3: Udio osoba s odgovorom u
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
| ||
| združeno | |||||
| Placebo | Ofev | Placebo | Ofev | Placebo | Ofev |
|
| 150 mg |
| 150 mg |
| 150 mg |
|
| dvaput |
| dvaput |
| dvaput |
|
| dnevno |
| dnevno |
| dnevno |
Broj |
|
|
|
|
|
|
analiziranih |
|
|
|
|
|
|
bolesnika | ||||||
|
|
|
|
|
| |
Broj (%) |
|
|
|
|
|
|
osoba s |
|
|
|
|
|
|
odgovorom u |
|
|
|
|
|
|
78 (38,2) | 163 (52,8) | 86 (39,3) | 175 (53,2) | 164 (38,8) | 338 (53,0) | |
Usporedba naspram placeba |
|
|
|
|
| |
Omjer šansi |
| 1,85 |
| 1,79 |
| 1,84 |
95% CI |
|
|
| (1,26, |
|
|
|
| (1,28, 2,66) |
| 2,55) |
| (1,43, 2,36) |
| 0,0010 |
| 0,0011 |
| < 0,0001 | |
|
|
|
|
|
| |
Broj (%) |
|
|
|
|
|
|
osoba s |
|
|
|
|
|
|
odgovorom u |
|
|
|
|
|
|
116 (56,9) | 218 (70,6) | 140 (63,9) | 229 (69,6) | 256 (60,5) | 447 (70,1) | |
Usporedba naspram placeba |
|
|
|
|
| |
Omjer šansi |
| 1,91 |
| 1,29 |
| 1,58 |
95% CI |
|
|
| (0,89, |
|
|
|
| (1,32, 2,79) |
| 1,86) |
| (1,21, 2,05) |
| 0,0007 |
| 0,1833 |
| 0,0007 |
1Bolesnici s odgovorom su oni čije apsolutno smanjenje
2Temeljeno na logističkoj regresiji.
Vrijeme do progresije (≥ 10% apsolutnog smanjenja
U oba ispitivanja INPULSIS rizik od progresije bio je statistički značajno smanjen u bolesnika liječenih nintedanibom u usporedbi s placebom. U združenoj analizi, omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) je iznosio 0,60 ukazujući na
Tablica 4: Učestalost bolesnika s ≥
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
| ||
| združeno | |||||
| Placebo | Ofev | Placebo | Ofev | Placebo | Ofev |
|
| 150 mg |
| 150 mg |
| 150 mg |
|
| dvaput |
| dvaput |
| dvaput |
|
| dnevno |
| dnevno |
| dnevno |
Broj pod rizikom | ||||||
Bolesnici s | ||||||
događajima, N(%) | (40,7) | (24,3) | (42,0) | (29,8) | (41,4) | (27,1) |
Usporedba naspram placeba1 |
|
|
|
|
| |
| 0,0001 |
| 0,0054 |
| < 0,0001 | |
Omjer hazarda3 |
| 0,53 |
| 0,67 |
| 0,60 |
95% CI |
| (0,39, 0,72) |
| (0,51, 0,89) |
| (0,49, 0,74) |
1Temeljeno na podacima prikupljenim u razdoblju do 372 dana (52 tjedna + 7 rubnih dana)
2Temeljeno na
3Temeljeno na Coxovom regresijskom modelu.
Promjena od početne vrijednosti u ukupnom rezultatu upitnika SGRQ u 52. tjednu
Ukupni rezultat upitnika SGRQ, koji mjeri kvalitetu života povezanu sa zdravljem (engl. health related quality of life, HRQoL), bio je analiziran nakon 52 tjedna. U ispitivanju
U ispitivanju
Vrijeme do prve akutne egzacerbacije
U ispitivanju
Tablica 5: Učestalost bolesnika s akutnim egzacerbacijama
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
| ||
| združeno | |||||
| Placebo | Ofev | Placebo | Ofev | Placebo | Ofev |
|
| 150 mg |
| 150 mg |
| 150 mg |
|
| dvaput |
| dvaput |
| dvaput |
|
| dnevno |
| dnevno |
| dnevno |
Broj pod rizikom | ||||||
Bolesnici s |
|
|
|
|
|
|
događajima, N (%) | 11 (5,4) | 19 (6,1) | 21 (9,6) | 12 (3,6) | 32 (7,6) | 31 (4,9) |
Usporedba naspram placeba1 |
|
|
|
|
| |
| 0,6728 |
| 0,0050 |
| 0,0823 | |
Omjer hazarda3 |
| 1,15 |
| 0,38 |
| 0,64 |
95% CI |
| (0,54, 2,42) |
| (0,19, 0,77) |
| (0,39, 1,05) |
1Temeljeno na podacima prikupljenim u razdoblju do 372 dana (52 tjedna + 7 rubnih dana).
2Temeljeno na
3Temeljeno na Coxovom regresijskom modelu.
Svi štetni događaji akutne egzacerbacije
Analiza preživljenja
U prethodno specificiranoj združenoj analizi podataka o preživljenju unutar ispitivanja INPULSIS, ukupna smrtnost tijekom 52 tjedna bila je niža u skupini bolesnika liječenih nintedanibom (5,5%) u usporedbi sa skupinom liječenom placebom (7,8%). Analiza vremena do smrti rezultirala je omjerom hazarda od 0,70 (95% CI 0,43, 1,12; p=0,1399). Rezultati svih mjera ishoda za preživljenje (poput smrtnosti tijekom liječenja i respiratorne smrtnosti) pokazali su konzistentnu brojčanu razliku u korist nintedaniba.
Tablica 6: | Smrtnost svih uzroka tijekom 52 tjedna u ispitivanjima | |||||||
|
|
| ||||||
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
| združeno | |||||
|
| Placebo | Ofev | Placebo | Ofev |
| Placebo | Ofev |
|
|
| 150 mg |
| 150 mg |
|
| 150 mg |
|
|
| dvaput |
| dvaput |
|
| dvaput |
|
|
| dnevno |
| dnevno |
|
| dnevno |
Broj pod rizikom |
| |||||||
Bolesnici s |
|
|
|
|
|
|
|
|
događajima, N (%) | 13 (6,4) | 13 (4,2) | 20 (9,1) | 22 (6,7) |
| 33 (7,8) | 35 (5,5) | |
Usporedba naspram placeba1 |
|
|
|
|
|
| ||
| 0,2880 |
| 0,2995 |
|
| 0,1399 | ||
Omjer hazarda3 |
| 0,63 |
| 0,74 |
|
| 0,70 | |
95% CI |
|
| (0,29, 1,36) |
| (0,40, 1,35) |
|
| (0,43, 1,12) |
1Temeljeno na podacima prikupljenim u razdoblju do 372 dana (52 tjedna + 7 rubnih dana)
2Temeljeno na
3Temeljeno na Coxovom regresijskom modelu.
Podupirući dokaz iz rezultata ispitivanja faze II (1199.30) s Ofevom 150 mg dvaput dnevno Dodatni dokaz djelotvornosti pruža randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze II s ciljem utvrđivanja doze, koje je uključivalo skupinu s dozom nintedaniba od 150 mg dvaput dnevno.
Primarna mjera ishoda, stopa smanjenja
Procijenjena srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u ukupnom rezultatu upitnika SGRQ nakon 52 tjedna iznosila je 5,46 za placebo, ukazujući na pogoršanje kvalitete života povezane sa zdravljem te
Broj bolesnika s akutnim egzacerbacijama
U ciljanom ispitivanju bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica, zabilježena su mjerenja QT/QTc koja su pokazala da jednokratna peroralna doza od 200 mg nintedaniba kao i višekratne peroralne doze od 200 mg nintedaniba primjenjivane dvaput dnevno tijekom 15 dana nisu uzrokovale produljenje korigiranog
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Ofev u svim podskupinama pedijatrijske populacije s
5.2Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija
Nintedanib postiže maksimalne koncentracije u plazmi približno 2 - 4 h nakon peroralne primjene u obliku meke želatinske kapsule nakon obroka (raspon 0,5 - 8 h). Apsolutna bioraspoloživost doze od 100 mg u zdravih dobrovoljaca iznosila je 4,69% (90% CI: 3,615 - 6,078). Apsorpcija i bioraspoloživost smanjuju se učincima transportera i znatnim metabolizmom prvog prolaza. Proporcionalnost doze pokazala se povećanjem izloženosti nintedanibu (raspon doze
Nakon unosa hrane izloženost nintedanibu se povećala za približno 20% u usporedbi s primjenom natašte (CI: 95,3 - 152,5%), a apsorpcija je bila odgođena (medijan tmax natašte: 2,00 h; nakon obroka: 3,98 h).
Distribucija
Nintedanib slijedi najmanje dvofaznu kinetiku dispozicije. Nakon intravenske infuzije opažen je veliki volumen distribucije (Vss: 1050 L, 45,0% gCV).
In vitro vezanje nintedaniba za proteine u ljudskoj plazmi bilo je visoko, s udjelom vezanja od 97,8%. Serumski albumin se smatra glavnim proteinom vezanja. Nintedanib je distribuiran pretežno u plazmi s omjerom krv/plazma od 0,869.
Biotransformacija
Dominantna metabolička reakcija za nintedanib je hidrolitičko cijepanje esterazama koje rezultira nastankom BIBF 1202 sa slobodnom kiselinskom skupinom. BIBF 1202 se potom glukuronidira pomoću enzima uridin
Samo je manji dio biotransformacije nintedaniba uključivao CYP metaboličke puteve, sa CYP 3A4 kao glavnim uključenim enzimom. Glavni metabolit ovisan o
Eliminacija
Ukupni plazmatski klirens nakon intravenske infuzije bio je visok (CL: 1390 ml/min, 28,8% gCV). Izlučivanje nepromijenjene djelatne tvari urinom unutar 48 h iznosilo je približno 0,05% doze (31,5% gCV) nakon peroralne i približno 1,4% doze (24,2% gCV) nakon intravenske primjene; bubrežni klirens je iznosio 20 ml/min (32,6% gCV). Glavni put eliminacije radioaktivnosti vezane uz lijek nakon peroralne primjene [14C] nintedaniba bio je izlučivanjem stolicom/putem žuči (93,4% doze, 2,61% gCV). Doprinos bubrežnog izlučivanja ukupnom klirensu bio je nizak (0,649% doze, 26,3% gCV). Cjelokupno izlučivanje smatralo se potpunim (iznad 90%) unutar 4 dana nakon doziranja. Terminalni poluvijek nintedaniba bio je između 10 i 15 sati (gCV % približno 50%).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika (PK) nintedaniba može se smatrati linearnom u odnosu na vrijeme (tj. podaci o jednokratnoj dozi mogu se ekstrapolirati na podatke o višekratnim dozama). Nakupljanje nakon višekratnih primjena iznosilo je 1,04 puta za Cmax i 1,38 puta za AUCτ. Najniže koncentracije nintedaniba ostale su stabilne više od jedne godine.
Transport
Nintedanib je supstrat za
vitro inhibitorni potencijal na proteine
- Iclusig - L01XE24
- Inlyta - L01XE17
- Imatinib medac - L01XE01
- Xalkori - L01XE16
- Tagrisso - L01XE
- Cometriq - L01XE
Popisanih lijekova na recept. ATK šifra: "L01XE"
Populacijska farmakokinetička analiza u posebnim skupinama
Farmakokinetička svojstva nintedaniba bila su slična u zdravih dobrovoljaca, bolesnika s
Dob
Izloženost nintedanibu linearno se povećala s dobi. AUCτ,ss se smanjio za 16% u
Ispitivanja u pedijatrijskim skupinama nisu provedena.
Tjelesna težina
Uočena je obrnuta povezanost između tjelesne težine i izloženosti nintedanibu. AUCτ,ss se povećao za 25% u bolesnika s 50 kg (5. percentila), a smanjio za 19% u bolesnika sa 100 kg (95. percentila) u odnosu na bolesnika s medijanom težine od 71,5 kg.
Rasa
Geometrijska srednja vrijednost izloženosti nintedanibu bila je 33% veća u kineskih, tajvanskih i indijskih bolesnika, dok je 22% niža bila u korejskih u usporedbi s bolesnicima bijele rase (korigirano prema tjelesnoj težini). Podaci o bolesnicima crne rase bili su vrlo ograničeni, ali u istom rasponu kao i podaci o bijelcima.
Oštećenje funkcije jetre
U ciljanom ispitivanju faze I jednokratne doze te u usporedbi sa zdravim osobama, izloženost nintedanibu na temelju Cmax i AUC bila je 2,2 puta veća u dobrovoljaca s blagim oštećenjem funkcije
jetre (Child Pugh A; 90% CI 1,3 – 3,7 za Cmax odnosno 1,2 – 3,8 za AUC). U dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B), izloženost je bila 7,6 puta veća na temelju Cmax
(90% CI 4,4 – 13,2) odnosno 8,7 puta veća (90% CI 5,7 – 13,1) na temelju AUC u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Izloženost u osoba s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh C) nije ispitana.
Istodobno liječenje pirfenidonom
U malom ispitivanju dizajniranom na paralelnim skupinama u japanskih bolesnika s
5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene
Opća toksikologija
Ispitivanja toksičnosti jednokratne doze u štakora i miševa ukazala su na nizak akutni toksični potencijal nintedaniba. Štetni učinci (npr. zadebljanje epifiznih ploča, lezije sjekutića) u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora većinom su bili povezani s mehanizmom djelovanja nintedaniba (tj. inhibicijom
Proljev i povraćanje praćeni smanjenim unosom hrane i gubitkom tjelesne težine opaženi su u ispitivanjima toksičnosti u neglodavaca.
Nije bilo dokaza o povećanju jetrenih enzima u štakora, pasa i Cynomolgus majmuna. Blaga povećanja jetrenih enzima, koja nisu bila povezana s ozbiljnim štetnim učincima poput proljeva, opažena su samo u Rhesus majmuna.
Reproduktivna toksičnost
U štakora su opaženi embriofetalna smrtnost i teratogeni učinci pri vrijednostima izloženosti nižim od izloženosti u ljudi pri MRHD od 150 mg dvaput dnevno. Učinci na razvoj aksijalnog skeleta i na razvoj velikih arterija također su bili zamijećeni pri razinama izloženosti ispod terapijskih.
U kunića su opaženi embriofetalna smrtnost i teratogeni učinci pri izloženosti približno 3 puta višoj od izloženosti pri MRHD, ali primijećeni su upitni učinci na embriofetalni razvoj aksijalnog skeleta i srca već pri izloženosti ispod one pri MRHD od 150 mg dvaput dnevno.
U ispitivanjima pre- i postnatalnog razvoja na štakorima, opaženi su učinci na pre- i postnatalni razvoj pri izloženosti ispod izloženosti pri
Ispitivanje muške plodnosti i ranog embrionalnog razvoja do implantacije zametka na štakorima nije otkrilo učinke na muški reproduktivni sustav i mušku plodnost.
U štakora, male količine radiooznačenog nintedaniba i/ili njegovih metabolita izlučili su se u mlijeko (≤ 0,5% primijenjene doze).
U
Ispitivanja genotoksičnosti nisu ukazala na mutageni potencijal nintedaniba.
6.FARMACEUTSKI PODACI
6.1Popis pomoćnih tvari
Sadržaj kapsule
trigliceridi srednje duljine lanca tvrda mast
lecitin (soja) (E322)
Ovojnica kapsule želatina
glicerol (85%)
titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)
Tinta za označavanje šelak, glazura
željezov oksid, crni (E172) propilenglikol (E1520)
6.2Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti
3 godine.
6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.
6.5Vrsta i sadržaj spremnika
Ofev 100 mg meke kapsule / Ofev 150 mg meke kapsule dostupne su u sljedećim veličinama pakiranja:
-30 x 1 mekih kapsula u aluminij/aluminij perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze
-60 x 1 mekih kapsula u aluminij/aluminij perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
6.6Posebne mjere za zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein Njemačka
8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
EU/1/14/979/001
EU/1/14/979/002
EU/1/14/979/003
EU/1/14/979/004
9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA
- Targretin
- Tarceva
- Tandemact
- Aripiprazole sandoz
- Neoclarityn
Popisanih lijekova na recept:
Datum prvog odobrenja: 15. siječnja 2015.
10.DATUM REVIZIJE TEKSTA
Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.
Komentari