Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Olanzapine Cipla (Olanzapine Neopharma) (olanzapine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N05AH03

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaOlanzapine Cipla (Olanzapine Neopharma)
ATK šifraN05AH03
Tvarolanzapine
ProizvođačCipla (EU) Limited

1.NAZIV GOTOVOG LIJEKA

OLANZAPINE CIPLA 2,5 mg obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Lijek

Jedna obložena tableta sadrži 2,5 mg olanzapina.

 

 

promet

 

 

 

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

 

 

 

Jedna obložena tableta sadrži 80.7 mg laktoze hidrata.

 

 

 

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

 

u

 

3. FARMACEUTSKI OBLIK

stavljanje

 

 

 

Obložena tableta.

 

 

 

 

 

Bijela, okrugli, bikonveksne, obložene tablete s 2,5 debossing na jednu stranu i 'OLZ' na druge.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Odrasli

za

 

Olanzapin je indiciran za liječenje shizofrenije.

 

odobrenje

Olanzapin je učinkovit u održavanju kliničkog pobol šanja tijekom nastavka kontinuirane terapije u

bolesnika koji su pokazali početni odgovor na liječe je.

Olanzapin je indiciran za liječenje umje enih

t ških epizoda manije.

Olanzapin je indiciran za prevenciju relapsa u bolesnika s bipolarnim poremećajem čije su manične

epizode reagirale na liječenje olanzapin m (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Odrasli

nema

 

Shizofrenija: preporučena početna doza olanzapina je 10 mg/dan.

Epizoda ma ije: početna doza je 15 mg primijenjena kao jednokratna dnevna doza u monoterapiji ili 10višemg dn vno u kombinacijskoj terapiji (vidjeti dio 5.1).

Sprječavanje relapsa bipolarnog poremećaja: preporučena početna doza je 10 mg/dan. U bolesnika koji su primali olanzapin za liječenje manične epizode, nastavite terapiju istom dozom za sprječavanje relapsa. Ako dođe do nove manične, miješane ili depresivne epizode, liječenje olanzapinom treba nastaviti (uz optimizaciju doze prema potrebi) uz dopunsku terapiju za liječenje simptoma poremećaja raspoloženja sukladno kliničkoj slici.

Tijekom liječenja shizofrenije, epizode manije te prevencije relapsa bipolarnog poremećaja, dnevna doza se može naknadno podesiti na temelju kliničke slike pojedinog bolesnika u rasponu od 5 do 20 mg/dan. Povećanje doze iznad preporučene početne doze savjetuje se samo nakon odgovarajuće

ponovne kliničke procjene i treba općenito nastupiti u intervalima ne kraćim od 24 sata. Olanzapin se može davati bez obzira na obroke jer hrana ne utječe na apsorpciju. U slučaju prestanka liječenja olanzapinom, treba razmotriti postupno smanjivanje doze.

3
U istim kliničkim ispitivanjima prijavljeni su cerebrovaskularni štetni događaji (CV štetni događaji, primjerice moždani udar, prolazni ishemijski napad), uključujući smrtne slučajeve. U bolesnika liječenih olanzapinom zabilježen je trostruki porast CV štetnih događaja u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (1,3% naspram 0,4%). Svi bolesnici liječeni olanzapinom i bolesnici koji su primali placebo, a u kojih se javio cerebrovaskularni događaj, prethodno su imali čimbenike rizika.

Pedijatrijska populacija

Olanzapin se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti. U kratkotrajnim ispitivanjima provedenima s adolescentima prijavljeno je veće povećanje tjelesne težine i veće promjene vrijednosti lipida i prolaktina nego u ispitivanjima provedenima s odraslim bolesnicima (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

 

Stariji bolesnici

 

 

 

 

 

 

 

promet

 

Niža početna doza (5 mg/dan) nije rutinski indicirana, no treba je razmotriti u osoba u dobi od 65 ili

 

više godina, kada to opravdavaju klinički čimbenici (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Bolesnici s oštećenjem bubrega i/ili jetre

 

 

 

 

 

 

Za ove se bolesnike treba razmotriti niža početna doza (5 mg). U slučajevima umjerene insuficijencije

 

jetre (ciroza, Child-Pugh stadij A ili B), početna doza treba biti 5 mg i može se povećati samo uz

 

oprez.

 

 

 

 

 

 

u

 

 

Spol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Početna doza i raspon doze ne moraju se rutinski mijenjati za bolesnice u usporedbi s muškim

 

 

bolesnicima.

 

 

 

 

 

stavljanje

 

 

 

Pušači

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Početna doza i raspon doze ne moraju se rutinski mijenjati za nepušače u odnosu na pušače.

 

 

Ako je prisutno više čimbenika koji mogu usporiti metabolizam (ženski spol, starija životna dob,

 

nepušač), potrebno je razmotriti smanjenje početne doze. Povećanje doze, kada indicirano, treba biti

 

konzervativno u takvih bolesnika.

za

 

 

 

 

(Vidjeti dijelove 4.5 i 5.2.)

 

 

 

 

 

 

4.3

Kontraindikacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoć ih tvari navedenih u dijelu 6.1.

 

 

 

Bolesnici s poznatim rizikom za glaukom uskog kuta.

 

 

 

 

 

 

4.4

Posebna upozorenja i mjere preza pri uporabi

 

 

 

 

Za poboljšanje kliničkog stanja

lesnika tijekom liječenja antipsihoticima potrebno je nekoliko dana

 

do nekoliko tjedana. U tom razd

blju bolesnike treba pažljivo pratiti.

 

 

 

 

 

 

odobrenje

 

 

 

 

 

 

Psihoza i/ili pore

ećaji ponašanja uzrokovani demencijom

 

 

 

 

Olanzapin nije odobren za liječenje psihoze i/ili poremećaja

ponašanja uzrokovanih demencijom te se

 

njegova primj na

preporučuje u ovoj specifičnoj skupini bolesnika zbog porasta mortaliteta i rizika

 

od pojave cerebrovaskularnog događaja. U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (trajanja

 

od 6 do 12 tj dana) starijih bolesnika (srednja vrijednost dobi 78 godina) s psihozom i/ili

 

 

 

 

nema

 

 

 

 

 

 

 

 

porem ćajima ponašanja uzrokovanih demencijom zabilježeno je dvostruko povećanje incidencije

 

smrtnosti u bolesnika liječenih olanzapinom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (3,5%

 

naspram 1,5%). Veća incidencija smrtnosti nije bila povezana s dozom olanzapina (srednja vrijednost

 

dne

ne doze od 4,4 mg) ni trajanjem liječenja. Čimbenici rizika koji mogu pogodovati povećanom

više

 

 

 

 

 

 

 

 

Lijek

mortalitetu u ovoj populaciji bolesnika uključuju dob iznad 65 godina, disfagiju, sedaciju, malnutriciju

i dehidraciju, bolesti pluća (npr. upala pluća sa ili bez aspiracije) ili istodobnu primjenu

 

 

benzodiazepina. Međutim, incidencija smrtnosti bila je veća u bolesnika liječenih olanzapinom nego u

bolesnika koji su primali placebo, neovisno o ovim čimbenicima rizika.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dob iznad 75 godina i demencija vaskularnog/miješanog tipa bili su prepoznati kao čimbenici rizika za CV štetne događaje povezane s liječenjem olanzapinom. Djelotvornost olanzapina nije utvrđena u ovim ispitivanjima.

Parkinsonova bolest

Primjena olanzapina u liječenju psihoze povezane s dopaminskim agonistima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću se ne preporučuje. U kliničkim su ispitivanjima pogoršanje simptoma parkinsonizma i halucinacije prijavljivani vrlo često te češće u odnosu na placebo (vidjeti dio 4.8), a olanzapin nije bio učinkovitiji od placeba u liječenju psihotičkih simptoma. Na početku ovih ispitivanja bolesnici su morali biti stabilni na najnižoj učinkovitoj dozi antiparkinsonika (agonisti dopamina) te su na istom antiparkinsoniku i pri istoj dozi morali ostati tijekom cijelog ispitivanja. Početna doza olanzapina bila je 2,5 mg/dan te je potom titrirana do najviše 15 mg/dan na temelju procjene ispitivača.

 

 

 

 

 

su

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

 

 

 

 

promet

NMS je potencijalno po život opasno stanje povezano s primjenom antipsihotika. Prijavljeni i

Hiperglikemija i dijabetes

 

 

stavljanje

 

rijetki slučajevi NMS-a povezani s primjenom olanzapina. Kliničke manifestacije NMS-a su

hiperpireksija, rigidnost mišića, promijenjen mentalni status te dokaz autonom

estabilnosti

(nepravilan puls ili krvni tlak, tahikardija, dijaforeza i poremećaj srčanog ritm ). Dodatni znakovi

mogu obuhvaćati povišenu kreatin fosfokinazu, mioglobinuriju (rabdomio izu) te

kutno zatajenje

bubrega. Ako se u bolesnika razviju znakovi i simptomi koji upućuju na NMS ili bolesnik dobije

neobjašnjivu vrućicu bez dodatnih kliničkih manifestacija NMS- , potrebno prekinuti primjenu svih

antipsihotika, uključujući olanzapin.

 

za

 

 

 

 

 

 

 

 

Manje su često prijavljivane hiperglikemija i/ili razvoj ili eg cerbacija dijabetesa ponekad povezani s

ketoacidozom ili komom, uključujući neke smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.8). U nekim je slučajevima

odobrenje

 

 

 

 

prijavljeno prethodno povećanje tjelesne težine što može biti predisponirajući čimbenik. Savjetuje se

odgovarajuće kliničko praćenje bolesnika u skladu s važ ćim smjernicama za primjenu antipsihotika,

na primjer redovito mjerenje glukoze u krvi

a početku liječenja, 12 tjedana nakon početka liječenja te

jednom godišnje nakon toga. U bolesnika lij č nih bilo kojim antipsihotikom, uključujući lijek

OLANZAPINE CIPLA, treba pratiti pojavu znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su

polidipsija, poliurija, polifagija i sla ost), a

olesnike s dijabetesom melitusom ili čimbenicima rizika

za razvoj dijabetesa melitusa treba red vito pratiti zbog mogućeg pogoršanja glikemije. Redovito treba pratiti tjelesnu težinu, npr. na početku, 4, 8 i 12 tjedana nakon početka liječenja olanzapinom te svaka 3 mjeseca nakon toga.

Promjene vrijednostinemalipida

Neželjene promjene vrijednosti lipida uočene su u bolesnika liječenih olanzapinom u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Promjene lipida treba prikladno klinički liječiti, posebno u bol snika s dislipidemijom i u bolesnika s čimbenicima rizika za razvoj poremećaja lipida. U bolesnika liječe ih bilo kojim antipsihotikom, uključujući lijek OLANZAPINE, potrebno je redovitovišepratiti razinu lipida prema smjernicama za primjenu antipsihotika, na primjer, na početku liječenja, 12 tjedana nakon početka liječenja olanzapinom te svakih 5 godina nakon toga.

Antikolinergičko djelovanje

LijekDok olanzapin in vitro pokazuje antikolinergičko djelovanje, iskustvo tijekom kliničkih ispitivanja ot rilo je nisku incidenciju povezanih događaja. Međutim, kako je kliničko iskustvo s olanzapinom u bolesnika s konkomitantnom bolešću ograničeno, savjetuje se oprez pri propisivanju lijeka bolesnicima s hipertrofijom prostate ili paralitičkim ileusom i povezanim stanjima.

Funkcija jetre

Često su uočeni prolazni asimptomatski porasti vrijednosti jetrenih aminotransferaza, ALT i AST, osobito u ranoj fazi liječenja. Potreban je oprez i kontrola u bolesnika s povišenim ALT-om i/ili AST- om, u bolesnika sa znakovima i simptomima oštećenja jetre, u bolesnika s prethodno postojećim stanjima povezanima s ograničenom funkcionalnom rezervom jetre te u bolesnika koji se liječe

potencijalno hepatotoksičnim lijekovima. Liječenje olanzapinom treba prekinuti u slučajevima kada se dijagnosticira hepatitis (uključujući hepatocelularno, kolestatsko ili miješano oštećenje jetre).

Lijek

Neutropenija

Oprez je potreban u bolesnika s niskim brojem leukocita i/ili neutrofila iz bilo kojeg razloga, u

bolesnika koji primaju lijekove za koje se zna da uzrokuju neutropeniju, u bolesnika s

 

depresijom/toksičnošću koštane srži uzrokovane lijekovima u anamnezi, u bolesnika s depresijom

koštane srži uzrokovanom popratnom bolešću, zračenjem ili kemoterapijom te u bolesnika s

promet

 

hipereozinofilnim stanjima ili mijeloproliferativnom bolešću. Neutropenija je često prijavljivana kod

istodobne primjene olanzapina i valproata (vidjeti dio 4.8).

 

Prekid liječenja

Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina ili povraćanje rijetko su prijavljivani (≥ 0,01% i < 0,1%) nakon naglog prekida uzimanja olanzapina.

QT interval

u

 

U kliničkim ispitivanjima klinički značajna produljenja QTc intervala (Fridericia QT kor kcija [QTcF]

≥ 500 milisekundi [ms] bilo kada nakon početne vrijednosti u bolesnika počet om vri ednošću

intervala, kongestivnim zatajenjem srca, hipertrofijom srca, hipokstavljanjelijemijom ili hipomagnezijemijom.

QTcF< 500 ms) bila su manje česta (0,1% do 1%) u bolesnika liječenih olanz pi om, bez značajnih razlika u povezanim srčanim događajima u usporedbi s placebom. Međutim, k o i kod drugih

antipsihotika, oprez je potreban prilikom propisivanja olanzapina s lijeko ima za koje se zna da

produljuju QTc-interval, osobito u starijih osoba, u bolesnika s prirođenim sindromom dugog QT-

Tromboembolija

liječenja olanzapinom. Međutim, budući da bolesnici sa shizofrenijomza često imaju stečene čimbenike rizika za vensku tromboemboliju, sve moguće čimb nike rizika za VTE npr. imobilizacija bolesnika, treba identificirati te poduzeti preventivne mjere.

Vremenska povezanost liječenja olanzapinom i venske tromboembolije (VTE) prijavljivana je manje

često (< 0,01% i < 1%). Nije utvrđena uzročna povezanost i među pojave venske tromboembolije i

Opća aktivnost središnjeg živčanog sustava

S obzirom na primarne učinke olanzapina na središnji živčani sustav, oprez je potreban kod njegove primjene u kombinaciji s drugim centralno djelujućim lijekovima i alkoholom. S obzirom da olanzapin

in vitro pokazuje antagonizam s paminom, on može imati antagonističke učinke na izravne i

neizravne agoniste dopamina.

Napadaji

odobrenje

Olanzapin trebanemaoprezno primjenjivati u bolesnika imaju napadaje u anamnezi ili su izloženi

čimbenicima koji ogu sniziti prag za napadaje. Prijavljeno je da se napadaji manje često pojavljuju u bolesnika liječ nih olanzapinom. U većini ovih slučajeva prijavljeni su napadaji u anamnezi ili čimbenici rizika za nastanak napadaja.

Tardivnavišediskinezija

U sp t vanjima usporednih skupina u trajanju do godinu dana ili kraće, olanzapin je bio povezan sa stat st čki značajno nižom incidencijom diskinezije koja se javlja s liječenjem. Međutim, rizik od tardi ne diskinezije povećava se s dugotrajnom izloženošću te u slučaju pojave znakova ili simptoma tardivne diskinezije u bolesnika na olanzapinu treba razmotriti snižavanje doze ili prekid liječenja. Ovi se simptomi mogu privremeno pogoršati ili čak pojaviti nakon prekida liječenja.

Posturalna hipotenzija

U kliničkim ispitivanjima olanzapina posturalna hipotenzija nije bila često uočena u starijih bolesnika. Kao i s drugim antipsihoticima, preporučuje se povremeno mjerenje krvnog tlaka u bolesnika starijih od 65 godina.

Iznenadna srčana smrt

U izvješćima o olanzapinu nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je događaj iznenadne srčane

smrti u bolesnika na olanzapinu. U retrospektivnom opservacijskom kohortnom ispitivanju rizik od pretpostavljene iznenadne srčane smrti u bolesnika liječenih olanzapinom bio je otprilike dvostruko veći nego u bolesnika koji nisu uzimali antipsihotike. U ispitivanju je rizik povezan s olanzapinom bio usporediv s rizikom povezanim s atipičnim antipsihoticima uključenima u objedinjenu analizu.

Lijek

Pedijatrijska populacija

Olanzapin nije indiciran za primjenu u liječenju djece i adolescenata. Ispitivanja u bolesnika u dobi od 13 do 17 godina pokazala su različite nuspojave, uključujući povećanje tjelesne težine, promjene metaboličkih parametara te porast razina prolaktina. Dugoročni ishodi povezani s ovim događajima nisu proučavani i još su nepoznati (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Laktoza

 

 

 

 

OLANZAPINE CIPLA tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem

 

nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp-laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi

trebali uzimati ovaj lijek.

 

stavljanje

u

promet

 

 

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

 

 

Pedijatrijska populacija

 

 

 

 

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

 

 

 

 

Potencijalne interakcije koje utječu na olanzapin

 

 

 

 

Budući da se olanzapin metabolizira preko CYP1A2, tvari koje mogu specifično inducirati ili

 

inhibirati taj izoenzim mogu utjecati na farmakokinetiku olanzapina.

 

 

 

za

 

 

 

Indukcija CYP1A2

Metabolizam olanzapina može se inducirati pušenjem i karbamazepinom, što može dovesti do smanjenja koncentracija olanzapina. Uočen je samo blag do umjeren porast klirensa olanzapina. Kliničke posljedice su vjerojatno ograničene, ali se pr poručuje kliničko praćenje te se može razmotriti povećanje doze olanzapina, ako je to potrebno (vidjeti dio 4.2).

olanzapina. Smanjenje doze olanzapinaodobrenjetreba razmotriti u slučaju da se započinje liječenje inhibitorom CYP1A2.

Inhibicija CYP1A2

Dokazano je da fluvoksamin, specifičan inhibitor CYP1A2, značajno inhibira metabolizam

olanzapina. Srednja vrijednost porasta Cmax olanzapina nakon primjene fluvoksamina iznosio je 54% u

žena nepušača i 77% u muškaraca pušača. Prosječni porast AUC-a olanzapina iznosio je 52% u žena

nepušača, odnosno 108% u muškaraca pušača. U bolesnika koji uzimaju fluvoksamin ili bilo koje

druge inhibitore CYP1A2, kao što ciprofloksacin, treba razmotriti primjenu niže početne doze nema

Smanjena bioraspoloživost

Aktivni ugljen smanjuje bioraspoloživost oralnog olanzapina za 50 do 60% te ga treba uzeti najmanje 2višesata prije ili poslije olanzapina.

N je utvrđen značajan utjecaj fluoksetina (inhibitora CYP2D6), jednokratne doze antacida (aluminij, magnez j) ili cimetidina na farmakokinetiku olanzapina.

Mogući utjecaj olanzapina na druge lijekove

Olanzapin može antagonistički djelovati na učinke izravnih i neizravnih agonista dopamina.

Olanzapin ne inhibira glavne izoenzime CYP450 in vitro (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Stoga se ne očekuje nikakva posebna interakcija, što potvrđuju in vivo ispitivanja u kojima nije nađena inhibicija metabolizma sljedećih djelatnih tvari: tricikličkih antidepresiva (predstavljaju glavninu CYP2D6 puta), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ili diazepama (CYP3A4 i 2C19).

Olanzapin nije pokazao interakciju kada se primjenjivao istodobno s litijem ili biperidenom.

Terapijsko praćenje razina valproata u plazmi nije upućivalo na potrebu za prilagođavanjem doze valproata nakon početka istodobne primjene olanzapina.

Lijek

Opća aktivnost središnjeg živčanog sustava

Potreban je oprez u bolesnika koji konzumiraju alkohol ili primaju lijekove koji mogu uzrokovati depresiju središnjeg živčanog sustava.

Ne preporučuje se istodobna primjena olanzapina s antiparkinsonicima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i demencijom (vidjeti dio 4.4).

QTc interval

Potreban je oprez ako se olanzapin primjenjuje istodobno s lijekovima za koje se zna da povećavaju QTc interval (vidjeti dio 4.4).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

stavljanje

u

 

Trudnoća

 

promet

Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja u trudnica. Bolesnice treba sav etovati da obavijeste svog liječnika ako tijekom liječenja olanzapinom ostanu trudne ili pl iraju trudnoću. Međutim, budući da je iskustvo primjene u ljudi ograničeno, olanzapin se u trudnoći treba primjenjivati samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

U novorođenčadi izloženoj antipsihoticima (uključujući olanzapin) ijekom trećeg tromjesečja trudnoće postoji rizik od nastanka nuspojava, uključujući ekstrapiramidne simptome i/ili simptome

ustezanja koji nakon poroda mogu varirati po težini i trajanju. Po toje izvješća o agitaciji, hipertoniji, za

hipotoniji, tremoru, somnolenciji, respiratornom distresu ili poremećaju hranjenja. Zbog toga novorođenčad treba pažljivo pratiti.

Dojenjeodobrenje

U ispitivanju sa zdravim dojiljama olanzapin se izlučivao u majčino mlijeko. Srednja vrijednost

izloženosti novorođenčeta (mg/kg) u stanju di amičke ravnoteže procijenjena je na 1,8% majčine doze olanzapina (mg/kg). Bolesnice treba savjetovati da ne doje dijete ako uzimaju olanzapin.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Nisu provedena ispitivanja učincima na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. S

obzirom da olanzapin može uzr k vati somnolenciju i omaglicu, bolesnici moraju biti oprezni kod

4.8 Nuspojavenema

upravljanja strojevima, uključujući motorna vozila.

Odrasli

Najčešćevišeprijavljene nuspojave (uočene u ≥ 1% bolesnika) povezane s primjenom olanzapina u kliničkim ispitivanjima bile su somnolencija, povećanje tjelesne težine, eozinofilija, povišene

vr jednosti prolaktina, kolesterola, glukoze i triglicerida (vidjeti dio 4.4), glikozurija, povećan apetit, omagl ca, akatizija, parkinsonizam, leukopenija, neutropenija (vidjeti dio 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antikolinergički učinci, prolazni asimptomatski porasti vrijednosti jetrenih aminotransferaza (vidjeti dio 4.4), osip, astenija, umor, pireksija, artralgija, povišena razina alkalne fosfataze, visoka razina gama glutamiltransferaze, visoka razina mokraćne kiseline, visoka razina kreatin fosfokinaze i edem.

Tablični popis nuspojava

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave i laboratorijske nalaze uočene iz spontanih prijava i u kliničkim ispitivanjima. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

eozinofilija

 

trombocitopenija11

 

leukopenija10

 

 

 

neutropenija10

 

 

Lijek

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

preosjetljivost11

 

 

 

promet

Poremećaji metabolizma

 

 

i prehrane

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povećanje tjelesne

 

 

povišene razine

 

razvoj ili egzacerbacija

 

hipotermija12

 

težine1

 

 

 

kolesterola2,3

 

dijabetesa, ponekad

 

 

 

 

 

 

 

 

povišene razine

 

povezana s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

glukoze4

 

 

ketoacidozom ili

 

 

u

 

 

 

 

 

povišene razine

 

komom, uključujući i

 

 

 

 

 

 

 

triglicerida

2,5

 

neke slučajeve sa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

glikozurija

 

 

smrtnim ishodom (vidjeti

 

 

 

 

 

 

 

pojačan apetit

 

napad ja11

stavljanje

 

 

 

 

 

 

 

dio 4.4)11

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

somnolencija

 

 

 

omaglica

 

 

napadaji, u većini

 

neuroleptički maligni

 

 

 

 

akatizija6

 

 

slučajeva kada su

 

sindrom (vidjeti

 

 

 

 

parkinsonizam6

 

prijavljeni nap d ji u

 

dio 4.4)12

 

 

 

 

 

diskinezija6

 

anamnezi ili čimbenici

 

imptomi ustezanja7, 12

 

 

 

 

 

 

 

 

rizika za na tanak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

za

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odobrenje

 

distonija (uključujući

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okulogiraciju)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tardivna diskinezija11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

amnezija9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dizartrija

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

epistaksa9

 

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bradikardija

 

 

 

 

ventrikularna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

produljenje QTc

 

tahikardija/fibrilacija,

 

 

 

 

 

 

 

 

intervala (vidjeti dio 4.4)

 

iznenadna smrt

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ortostatska

nema

 

 

 

 

 

tromboembolija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipotenzija10

 

 

 

 

 

 

 

(uključujući plućnu

 

 

 

 

više

 

 

 

 

 

 

 

emboliju i duboku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vensku trombozu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blagi, prolazni

 

distenzija abdomena9

 

pankreatitis11

 

 

 

 

 

antikolinergički učinci

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uključujući

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

konstipaciju i suha usta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Lijek

 

 

 

 

prolazni asimptomatski

 

 

 

 

 

hepatitis (uključujući

 

 

 

 

porasti razina

 

 

 

 

 

hepatocelularno,

 

 

 

 

aminotransferaza jetre

 

 

 

 

 

kolestatsko ili

 

 

 

 

 

(ALT, AST), osobito

 

 

 

 

 

mješovito oštećenje

 

 

 

 

na početku liječenja

 

 

 

 

 

jetre)11

 

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

promet

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

reakcija fotoosjetljivosti

 

 

 

 

 

 

 

osip

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alopecija

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

artralgija9

 

 

 

 

 

rabdomioliza11

Poremećaji bubrega i

mokraćnog sustava

 

urinarna inkontinencija,

 

 

u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinarna retencija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

otežano mokrenje11

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

 

 

prijapizam12

 

 

 

 

 

erektilna disfunkcija u

 

amenoreja

 

 

 

 

 

 

 

muškaraca

 

povećanje dojki

 

 

 

 

 

 

 

 

smanjen libido u

 

galaktoreja u žena

 

 

 

 

 

 

 

 

muškaraca i žena

 

ginekomastija/po ećanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dojki u muškar ca

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

stavljanje

 

 

 

 

 

 

astenija

 

 

za

 

 

 

 

 

 

umor

 

 

 

 

 

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

pireksija10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povišena alkalna

 

 

 

 

 

 

 

povišene razine

 

 

povišen ukupni bilirubin

 

 

 

 

prolaktina u plazmi8

 

fosfataza10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

visoka kreatin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfokinaza11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

visoka gama

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

glutamiltransferaza10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

visoka razina mokraćne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kiseline10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odobrenje

 

 

 

 

 

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje

 

 

 

 

 

 

 

nema

 

 

 

 

 

 

 

 

sindrom ustezanja u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

novorođenčadi (vidjeti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dio 4.6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klinički značajno povećanje tjelesne težine uočeno je u svim početnim kategorijama indeksa tjelesne

mase (BMI). Nakon kratkotrajnog liječenja (medijan trajanja 47 dana) povećanje tjelesne težine

≥ 7% od početne tjelesne težine bilo je vrlo često (22,2%), povećanje ≥ 15% bilo je često (4,2%), a

≥ 25% bilo je manje često (0,8%). Tijekom dugotrajne izloženosti lijeku (najmanje 48 tjedana)

 

 

više

 

 

≥ 7%, ≥ 15% i ≥ 25% od početne bilo je vrlo često (64,4%, 31,7%, odnosno

povećanje tjelesne težine

12,3%).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 Prosječni porast vrijednosti lipida natašte (ukupni kolesterol, LDL kolesterol i trigliceridi) bio je veći u bolesnika bez dokazane disregulacije lipida na početku.

3 Uočeno za početne normalne razine natašte (< 5,17 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 6,2 mmol/l). Promjene ukupnog kolesterola natašte od početnih graničnih vrijednosti

(≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 6,2 mmol/l) bile su vrlo česte.

4 Uočeno za početne normalne razine natašte (< 5,56 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 7 mmol/l). Promjene u vrijednosti glukoze natašte od početnih graničnih vrijednosti
(≥ 5,56-< 7 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 7 mmol/l) bile su vrlo česte.
5 Uočeno za početne normalne razine natašte (< 1,69 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 2,26 mmol/l). Promjene u vrijednosti triglicerida natašte od početnih graničnih vrijednosti (≥ 1,69 -< 2,26 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 2,26 mmol/l) bile su vrlo česte.

Lijek

6 U kliničkim ispitivanjima incidencija parkinsonizma i distonije u bolesnika liječenih olanzapinom bila je brojčano veća, ali nije bila statistički značajno različita u odnosu na placebo. Bolesnici liječeni olanzapinom imali su nižu incidenciju parkinsonizma, akatizije i distonije u usporedbi s

titriranim dozama haloperidola. U nedostatku detaljnih informacija u anamnezi o prethodno

 

postojećim individualnim akutnim i tardivnim ekstrapiramidalnim poremećajima kretanja, u ovom

se trenutku ne može zaključiti da olanzapin dovodi do manje učestalosti tardivne diskinezije i/ili

ostalih tardivnih ekstrapiramidalnih sindroma.

 

 

u

promet

 

stavljanje

7 Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina i povraćanje prijavljeni

su prilikom naglog prekida primjene olanzapina.

 

 

 

 

8 U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 12 tjedana koncentracije prolaktina u pl zmi prelazile su

gornju granicu normalnog raspona u približno 30% bolesnika liječenih o anzapinom

normalnom

početnom vrijednošću prolaktina. U većine ovih bolesnika povećanja su bila općenito blaga i ostala su

niža od dvostrukog povećanja gornje granice normalnog raspona.

 

 

9 Nuspojava je identificirana iz kliničkih ispitivanja u integriranoj bazi podataka za olanzapin.

 

 

za

 

 

 

Procijenjeno na temelju izmjerenih vrijednosti iz kliničkih ispitivanja u integriranoj bazi podataka za

Udio bolesnika koji su im li kliničkiodobrenjeznačajne nuspojave, poput povećanja tjelesne težine, porasta

olanzapin.

Nuspojava je identificirana iz spontanih prijava akon stavljanja lijeka u promet, a učestalost je

određena uz pomoć integrirane baze podataka za ola zapin.

12 Nuspojava je identificirana iz spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet, a učestalost je određena na gornjoj granici 95%-tn g intervala pouzdanosti uz pomoć integrirane baze podataka za olanzapin.

Dugotrajna izloženost (najmanje 48 tjedana)

vrijednosti glukoze,nemaukupnog/LDL/HDL kolesterola ili triglicerida, porastao je s vremenom. U

odraslih bolesnika koji su nakon 9-12 mjeseci završili liječenje, stopa povećanja srednje vrijednosti glukoze u krvi smanjila se nakon približno 6 mjeseci.

Dodatnevišeinformacije o posebnim populacijama

U kliničkim ispitivanjima u starijih bolesnika s demencijom liječenje olanzapinom bilo je povezano s

pov enom incidencijom smrti i cerebrovaskularnih nuspojava u odnosu na placebo (vidjeti i dio 4.4). Vrlo česte nuspojave povezane s primjenom olanzapina u ovoj skupini bolesnika bile su neuobičajen hod padanje. Često su uočeni upala pluća, povišena tjelesna temperatura, letargija, eritem, vizualne halucinacije i urinarna inkontinencija.

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s psihozom uzrokovanom lijekovima (agonisti dopamina) povezanom s Parkinsonovom bolešću vrlo često je zabilježeno pogoršanje simptoma parkinsonizma i halucinacija i češće nego s placebom.

U jednom kliničkom ispitivanju u bolesnika s bipolarnom manijom, kombinacijska terapija valproatom i olanzapinom uzrokovala je incidenciju neutropenije od 4,1%. Faktor koji je tome pridonio mogle su biti visoke razine valproata u plazmi. Olanzapin primijenjen s litijem ili valproatom rezultirao je povećanim razinama ( 10%) tremora, suhoće usta, povećanjem apetita i povećanjem

tjelesne težine. Poremećaj govora također je često prijavljen. Tijekom liječenja olanzapinom u

kombinaciji s litijem ili divalproeksom, porast tjelesne težine 7% od početne pojavio se u 17,4% bolesnika tijekom akutnog liječenja (do 6 tjedana). Dugotrajno liječenje olanzapinom (do 12 mjeseci) radi prevencije relapsa u bolesnika s bipolarnim poremećajem bilo je povezano s povećanjem tjelesne težine 7% od početne tjelesne težine u 39,9% bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Olanzapin nije indiciran za liječenje djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Iako nisu provedena klinička ispitivanja namijenjena usporedbi odraslih i adolescenata, uspoređeni su podaci iz ispitivanja adolescenata s podacima iz ispitivanja odraslih osoba.

Sljedeća tablica sažima nuspojave prijavljene s većom učestalošću u adolescentnih bolesnika (u d bi od 13 do 17 godina) u odnosu na odrasle bolesnike ili nuspojave identificirane samo u kratkotrajnim

kliničkim ispitivanjima u adolescentnih bolesnika. Čini se da se klinički značajno povećanje tjelesne

težine (≥ 7%) češće javlja u populaciji adolescenata u usporedbi s odraslim osobama s usporedivimpromet

izlaganjima lijeku. Povećanje tjelesne težine i udio adolescentnih bolesnika koji su imali uklinički

Često: povišene razine kolesterola15

stavljanje

značajno povećanje tjelesne težine bili su veći tijekom dugotrajnog izlaganja (najman 24 tjedana) nego tijekom kratkotrajnog izlaganja lijeku.

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Navedene učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10).

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često: povećanje tjelesne težine13, povišene razine triglicerida14, poveć apetit.

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često: sedacija (uključujući: hipersomniju, letargiju, somnolenciju).

 

za

Poremećaji probavnog sustava

 

Često: suha usta

 

Poremećaji jetre i žuči

Vrlo često: povišene razine jetrenih aminot ansf raza (ALT/AST; vidjeti dio 4.4).

Pretrage

 

 

Vrlo često: smanjenje ukupnog biliru

ina, povećan GGT, povišene razine prolaktina u plazmi16.

13 Nakon kratkotrajnog liječenja (me

ijan trajanja 22 dana), povećanje tjelesne težine ≥ 7% od početne

 

odobrenje

tjelesne težine (kg) bilo je vrlo često (40,6%), porast ≥ 15% od početne tjelesne težine bio je čest (7,1%), a ≥ 25% bio je čest (2,5%). Tijekom dugotrajne izloženosti (najmanje 24 tjedna), u 89,4% bolesnika povećalanemase tjelesna težina za ≥ 7%, u 55,3% za ≥ 15%, a u 29,1% bolesnika tjelesna težina se povećala za ≥ 25% od njihove tjelesne težine na početku liječenja.

14 Uočeno za ormalne početne razine triglicerida natašte (< 1,016 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 1,467 mmol/l) i promjene u vrijednosti triglicerida natašte od početnih graničnih vrijednosti (≥više1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 1,467 mmol/l).

15 Često su uočene promjene ukupnog kolesterola natašte od normalnih početnih vrijednosti

(< 4,39 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 5,17 mmol/l). Vrlo česte su bile promjene ukupnih razina Lijekolesterola natašte od graničnih početnih vrijednosti (≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) do visokih vrijednosti

(≥ 5,17 mmol/l).

16 Povišene razine prolaktina u plazmi prijavljene su u 47,4% adolescentnih bolesnika.

4.9Predoziranje

Znakovi i simptomi

Vrlo česti simptomi predoziranja (incidencija > 10%) obuhvaćaju tahikardiju, agitaciju/agresivnost, dizartriju, različite ekstrapiramidalne simptome te smanjenu razinu svijesti u rasponu od sedacije do kome.

Lijek

Druge medicinski značajne posljedice predoziranja obuhvaćaju delirij, konvulzije, komu, mogući neuroleptički maligni sindrom, respiratornu depresiju, aspiraciju, hipertenziju ili hipotenziju, srčane aritmije (< 2% slučajeva predoziranja) i kardiopulmonalni arest. Prijavljeni su smrtni ishodi kod akutnog predoziranja već pri maloj dozi od 450 mg, ali je opisano i preživljavanje nakon akutnog predoziranja s približno 2 g oralnog olanzapina.

Liječenje

 

u

promet

Nema specifičnog antidota za olanzapin. Ne preporučuje se izazivanje povraćanja. Mogu biti

indicirani standardni postupci za liječenje predoziranja (tj. ispiranje želuca, primjena aktivnog

 

 

stavljanje

 

 

ugljena). Pokazalo se da istodobna primjena aktivnog ugljena smanjuje oralnu bioraspoloživost

olanzapina za 50 do 60%.

 

 

 

Simptomatsko liječenje i praćenje funkcije vitalnih organa treba započeti prema kliničkoj slici, uključujući liječenje hipotenzije i cirkulatornog kolapsa te potporu respiratorne funkcije. Ne koristite

epinefrin, dopamin ili druge simpatomimetike s beta-agonističkim djelo

njem jer beta stimulacija

može pogoršati hipotenziju. Za otkrivanje mogućih aritmija neophodno

kardiovaskularno praćenje.

Pažljiv liječnički nadzor i praćenje treba nastaviti do oporavka bole nika.

 

5.

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

za

 

5.1

Farmakodinamička svojstva

 

Farmakoterapijska skupina: diazepini, oksaz pi i i tiazepini, ATK oznaka: N05AH03.

Farmakodinamički učinci

Olanzapin je antipsihotik, lijek za liječenje manije i stabilizaciju raspoloženja, koji pokazuje farmakološki profil širokog spektra preko brojnih receptorskih sustava.

U pretkliničkim ispitivanjima

lanzapin

pokazao raspon afiniteta za receptore (Ki < 100 nM)

serotonina 5HT

2A/2C

, 5HT

 

 

 

, 5HTodobrenje; dopamina D , D , D , D , D ; kolinergičke muskarinske receptore

nema

 

 

 

 

 

 

M1-M5; α1 adrenergičke; i histaminske H1 receptore. Ispitivanja ponašanja životinja koje su primale olanzapin ukazivala su na antagonizam s 5HT, dopaminom i kolinergicima u skladu s profilom vezanja na rec ptore. Olanzapin je in vitro pokazao veći afinitet za serotoninske 5HT2 nego za dopaminske D2 receptore te veće djelovanje na 5HT2 nego D2 u in vivo modelima. Elektrofiziološka ispitivanja pokazala su da olanzapin selektivno smanjuje izbijanje mezolimbičkih (A10) dopaminvišergičkih neurona, a nema većeg učinka na strijatalne (A9) puteve uključene u motoričku funkc ju. Olanzapin je smanjio uvjetovani odgovor izbjegavanja, test koji ukazuje na antipsihotičko djelo anje u dozama nižim od onih koje uzrokuju katalepsiju, učinak koji ukazuje na motoričke nuspojave. Za razliku od nekih drugih antipsihotika, olanzapin povećava odgovor u “anksiolitičkom” testu.

U ispitivanju pozitronskom emisijskom tomografijom (PET), jedna peroralna doza (10 mg) olanzapina u zdravih dobrovoljaca dovela je do većeg zauzimanja 5HT2A nego dopaminskih D2 receptora. Osim toga, ispitivanje snimanjem jednofotonskom emisijskom računalnom tomografijom (SPECT, engl. Single Photon Emission Computed Tomography) u bolesnika sa shizofrenijom otkrilo je da bolesnici koji reagiraju na olanzapin imaju manju zauzetost strijatalnih D2 receptora od bolesnika koji su reagirali na neke druge antipsihotike i risperidon, dok je zauzetost bila usporediva s onom u bolesnika koji su reagirali na klozapin.

Klinička djelotvornost

U dva od dva placebom kontrolirana ispitivanja te u dva od tri usporedna kontrolirana ispitivanja s preko 2900 bolesnika sa shizofrenijom koji su imali i pozitivne i negativne simptome olanzapin je bio povezan sa statistički značajnim poboljšanjem negativnih i pozitivnih simptoma.

Lijek

U multinacionalnom, dvostruko slijepom, komparativnom ispitivanju shizofrenije, shizoafektivnih i povezanih poremećaja, koje je obuhvaćalo 1481 bolesnika s različitim stupnjevima pridruženih simptoma depresije (srednja početna vrijednost 16,6 po Montgomery-Asberg ljestvici depresije), prospektivna sekundarna analiza vrijednosti promjene raspoloženja od početnog do krajnjeg pokazala je statistički značajno poboljšanje (p=0,001) u korist olanzapina (-6,0) u odnosu na haloperidol (-3,1).

U bolesnika s manijom ili miješanim epizodama bipolarnog poremećaja olanzapin je pokazao

 

superiornu djelotvornost u odnosu na placebo i valproat seminatrij (divalproeks) u smanjenju

 

simptoma manije tijekom 3 tjedna. Olanzapin je također pokazao usporedive rezultate djelotvornosti u

u

promet

odnosu na haloperidol u smislu udjela bolesnika koji su u 6. i 12. tjednu liječenja pokazali

valproatom nakon 6 tjedana.

simptomatsku remisiju manije i depresije. U ispitivanju istodobne terapije u bolesnika liječenih litijem ili valproatom tijekom najmanje 2 tjedna, dodavanje 10 mg olanzapinastavljanje(istodobna rapija litijem ili valproatom) rezultiralo je većim smanjenjem simptoma manije nego monoterapija liti em ili

U 12-mjesečnom ispitivanju prevencije relapsa u bolesnika s epizodom manije koji su postigli remisiju na olanzapinu, a zatim su randomizirani u skupinu koja je uzimala ol nz pin ili placebo, olanzapin je pokazao statistički značajnu prednost nad placebom u primarnoj mjeri ishoda – relapsu bipolarnog poremećaja. Olanzapin je također pokazao statistički značajnu prednost nad placebom u sprječavanju relapsa manije ili relapsa depresije.

U drugom 12-mjesečnom ispitivanju prevencije relapsa epizaode manije, bolesnici koji su postigli

remisiju kombinacijom olanzapina i litija te su potom bili randomizirani u skupinu koja je primala samo olanzapin ili samo litij, olanzapin nije bio statistički inferioran litiju u pogledu primarne mjere ishoda – relapsa bipolarnog poremećaja (ola zapin 30,0%, litij 38,3%; p=0,055).

U 18-mjesečnom ispitivanju istodobne te apije u bolesnika s maničnim ili miješanim epizodama, koji su stabilizirani olanzapinom i stabilizatorom raspoloženja (litij ili valproat) dugotrajna istodobna terapija olanzapinom s litijem ili valpr atom nije bila statistički značajno superiorna u odnosu na litij ili valproat primijenjen u monoterapiji za odgađanje relapsa bipolarnog poremećaja definiranog prema (dijagnostičkim) kriterijima sin ma.

nema

odobrenje

Pedijatrijska populacija

Iskustvo u adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) ograničeno je na podatke o kratkotrajnoj djelotvornosti u shizofreniji (6 tjedana) i maniji povezanima s bipolarnim poremećajem I (3 tjedna), a obuhvatilo je manje od 200 adolesc nata. Olanzapin se primjenjivao u fleksibilnoj dozi koja je započinjala s 2,5 mg dnevno i postupno je povećavana do 20 mg dnevno. Tijekom liječenja olanzapinom u adolescenata je primijećen značajnovišeći porast tjelesne težine u usporedbi s odraslim osobama. Veličine promjena vrijednosti ukupnog kol sterola natašte, LDL kolesterola, triglicerida i prolaktina bile su veće u adolescenata nego u odrasl h (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ne postoje podaci o održavanju učinka i ograničeni su podaci o dugotrajnoj sigurnosti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Olanzapin se dobro apsorbira nakon peroralne primjene, dosežući vršne koncentracije u plazmi unutar 5 do 8 sati. Hrana ne utječe na apsorpciju. Apsolutna bioraspoloživost peroralno primijenjenog lijeka u odnosu na intravensku primjenu nije ustanovljena.

Distribucija

Vezanje olanzapina na proteine u plazmi bilo je oko 93% u rasponu koncentracija od približno 7 do približno 1000 ng/ml. Olanzapin se prvenstveno veže za albumin i α1-kiseli-glikoprotein.

Lijek

Biotransformacija

Olanzapin se metabolizira u jetri konjugacijskim i oksidacijskim putevima. Glavni cirkulirajući metabolit je 10-N-glukuronid, koji ne prolazi krvno-moždanu barijeru. Citokromi P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 doprinose stvaranju N-dezmetil i 2-hidroksimetil metabolita te u ispitivanjima na životinjama oba pokazuju značajno manje in vivo farmakološko djelovanje od olanzapina. Prevladavajuće farmakološko djelovanje proizlazi iz izvornog olanzapina.

Eliminacija

Prosječno poluvrijeme eliminacije olanzapina u zdravih ispitanika nakon peroralne primjene varira ovisno o dobi i spolu.

U zdravih starijih ispitanika (65 godina i starijih) u odnosu na mlađe ispitanike prosječno poluv ijeme

eliminacije bilo je produljeno (51,8 naspram 33,8 sati), a klirens smanjen (17,5 naspram 18,2 l/h).

u

promet

Farmakokinetička varijabilnost uočena u starijih osoba je unutar raspona za mlađe osobe. U

44 bolesnika sa shizofrenijom u dobi iznad 65 godina doziranje od 5 do 20 mg/dan nije bilo povezano

ni sa kakvim posebnim profilom nuspojava.

stavljanje

 

U žena je prosječno poluvrijeme eliminacije nešto duže u odnosu na muškarce (36,7 aspram

32,3 sata), a klirens je smanjen (18,9 naspram 27,3 l/h). Međutim, olanzapin (5-20 mg) u bolesnica (n=467) pokazao profil sigurnosti usporediv s onim u bolesnika (n=869).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 10 ml/min) nije bilo značajne razlike u odnosu na zdrave ispitanike u prosječnom poluvremenu eliminacije (37,7 na pram 32,4 sata) ili klirensu (21,2 naspram 25,0 l/h). Ispitivanje masene bilance pokazzalo je da se približno 57% olanzapina označenog radioizotopom pojavljuje u mokraći, uglavnom u obliku metabolita.

Pušačiodobrenje

U ispitanika pušača s blago poremećenom fu kcijom jetre prosječno poluvrijeme eliminacije bilo je produljeno (39,3 sata), a klirens (18,0 l/h) sma j kao i u zdravih ispitanika nepušača (48,8 sati odnosno 14,1 l/h).

Prosječno poluvrijeme eliminacije u ispitanika nepušača (muškarci i žene) bilo je duže nego u ispitanika pušača (38,6 naspram 30,4 sata), a klirens je bio manji (18,6 naspram 27,7 l/h).

Klirens olanzapina u plazmi bio niži u starijih nego u mlađih ispitanika, u žena nego u muškaraca te u nepušača negonemapušača. Međutim, veličina utjecaja dobi, spola ili pušenja na klirens i poluvijek olanzapina malena je u usporedbi s ukupnom varijabilnošću među pojedincima.

U ispitivanju na bij lcima, Japancima i Kinezima nisu postojale razlike u farmakokinetičkim parametrima između ove tri populacije.

Pedijatrijskaviše populacija

Adolescenti (u dobi od 13 do 17 godina): farmakokinetika olanzapina je slična između adolescenata i odrasl h. U kliničkim ispitivanjima prosječna izloženost olanzapinu bila je približno 27% viša u adolescenata. Demografske razlike između adolescenata i odraslih obuhvaćale su manju prosječnu tjelesnu težinu manji broj pušača adolescenata. Ti faktori moguće doprinose većoj prosječnoj izloženosti uočenoj u adolescenata.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost (nakon jedne doze)

Znakovi oralne toksičnosti u glodavaca bili su karakteristični za snažne neuroleptičke spojeve: hipoaktivnost, koma, tremor, kloničke konvulzije, salivacija te smanjen prirast tjelesne težine. Medijan letalnih doza bio je približno 210 mg/kg (miševi), odnosno 175 mg/kg (štakori). Psi su podnosili pojedinačne peroralne doze do 100 mg/kg bez smrtnog ishoda. Klinički znakovi uključivali su

sedaciju, ataksiju, tremore, ubrzan srčani ritam, otežano disanje, miozu i anoreksiju. U majmuna su pojedinačne peroralne doze do 100 mg/kg dovodile do prostracije, a u većim dozama do polusvjesnog stanja.

Lijek

Toksičnost ponovljenih doza

U ispitivanjima u trajanju do 3 mjeseca na miševima te do godine dana na štakorima i psima prevladavajući učinci bili su depresija središnjeg živčanog sustava, antikolinergički učinci i periferni hematološki poremećaji. Na depresiju središnjeg živčanog sustava razvila se podnošljivost. Pri visokim dozama bili su smanjeni parametri rasta. Reverzibilni učinci sukladni s porastom prolaktina u štakora uključivali su smanjenje težine jajnika i maternice te morfološke promjene epitela rodnice i mliječnih žlijezda.

Hematološka toksičnost

 

U svakoj su vrsti pronađeni učinci na hematološke parametre, uključujući smanjenje broja

 

u

cirkulirajućih leukocita ovisno o dozi u miševa te nespecifično smanjenje broja cirkuliraj ćih leukocitapromet

u štakora. Međutim, nisu nađeni dokazi citotoksičnosti za koštanu srž. Reverzibilna neutropenija,

stavljanje

 

trombocitopenija ili anemija razvile su se u malog broja pasa liječenih dozom od 8 ili 10 mg/kg/dan (ukupna izloženost olanzapinu [AUC] je 12 do 15 puta veća nego izloženost u čov eka kojemu je dana doza od 12 mg). U pasa s citopenijom nije bilo štetnih učinaka za matične i proliferacijske stanice koštane srži.

Reproduktivna toksičnost

Olanzapin nije imao teratogene učinke. Sedacija je utjecala na sposobnost parenja mužjaka štakora. Na estrusne cikluse u štakora utjecale su doze od 1,1 mg/kg (3 puta veća doza od maksimalne doze u

ljudi), a na parametre reprodukcije utjecala je doza od 3 mg/kg (9 puta veća doza od maksimalne doze

 

 

za

u ljudi). U mladunčadi štakora kojima je davan olanzapin primijećeni su zastoj u fetalnom razvoju i

prolazno smanjenje razina aktivnosti.

 

Mutagenost

odobrenje

 

 

 

Olanzapin nije bio mutagen ni klastogen u pu om rasponu standardnih testova koji su uključivali testove bakterijske mutacije te in vitro i in vivo t stove na sisavcima.

Kancerogenost

Na temelju rezultata ispitivanja u miševa i štakora zaključeno je da olanzapin nije kancerogen.

6.

FARMACEUTSKI PODACI

6.1

Popis pomoćnih tvari

tableta jezgre

nema

 

Laktoza mo ohidrat,

kukuruznog škroba

više

 

hidroksipropil celuloza

magnez jev stearat

tablete kose

Opadry White II koja se sastoji od: Hipromeloza (E464)

Titan dioksid (E171) laktoza monohidrat Polietilen glikol 3000 glicerol triacetatna

6.3 Rok valjanosti

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

Lijek

3 godine.

 

 

promet

6.4

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

 

 

Čuvati u originalnom pakiranju.

 

 

Čuvati ispod 30 ° C.

 

u

6.5

Vrsta i sadržaj spremnika

 

 

 

 

 

Hladno formirane aluminijske plikovi u šteka 28 ili 56 tableta po kutiji.

 

 

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

stavljanje

 

 

 

 

 

 

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Datum posljednje obnove odobrenja: 1. listopad 2012

Nema posebnih zahtjeva.

 

 

7.

NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Cipla (EU) Limited

 

za

 

 

Hillbrow House

 

 

Hillbrow Road

 

 

Esher

 

 

 

 

Surrey

 

 

 

KT10 9NW

 

 

 

UK

 

 

 

 

8.

BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

 

 

 

odobrenje

 

EU/1/07/426/001 - Ol nz pin Cipla - 2,5 mg - obložene tablete - 28 tableta po kutiji

EU/1/07/426/002 - Olanzapin Cipla - 2,5 mg - obložene tablete - 56 tableta po kutiji

9.

DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

 

 

nema

 

 

Datum prvog odobrenja: 14. studenog 2007

 

više

 

 

 

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA
OLANZAPINE CIPLA 5 mg obložene tablete
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Lijek

Bijela, okrugli, bikonveksne, obložene tablete s 'OLZ 5' debossing na jednoj str ni i 'NEO' na druge.

Jedna obložena tableta sadrži 5 mg olanzapina.

 

 

promet

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

 

 

Jedna obložena tableta sadrži 161.3 mg laktoze hidrata.

 

 

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

 

 

3. FARMACEUTSKI OBLIK

 

u

stavljanje

 

 

 

Obložena tableta.

 

 

 

 

 

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Odrasli

za

 

Olanzapin je indiciran za liječenje shizofrenije.

 

odobrenje

Olanzapin je učinkovit u održavanju kliničkog pobol šanja tijekom nastavka kontinuirane terapije u

bolesnika koji su pokazali početni odgovor na liječe je.

Olanzapin je indiciran za liječenje umje enih

t ških epizoda manije.

Olanzapin je indiciran za prevenciju relapsa u bolesnika s bipolarnim poremećajem čije su manične

epizode reagirale na liječenje olanzapin m (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Odrasli

nema

 

Shizofrenija: preporučena početna doza olanzapina je 10 mg/dan.

Epizoda ma ije: početna doza je 15 mg primijenjena kao jednokratna dnevna doza u monoterapiji ili 10višemg dn vno u kombinacijskoj terapiji (vidjeti dio 5.1).

Sprječavanje relapsa bipolarnog poremećaja: preporučena početna doza je 10 mg/dan. U bolesnika koji su primali olanzapin za liječenje manične epizode, nastavite terapiju istom dozom za sprječavanje relapsa. Ako dođe do nove manične, miješane ili depresivne epizode, liječenje olanzapinom treba nastaviti (uz optimizaciju doze prema potrebi) uz dopunsku terapiju za liječenje simptoma poremećaja raspoloženja sukladno kliničkoj slici.

Tijekom liječenja shizofrenije, epizode manije te prevencije relapsa bipolarnog poremećaja, dnevna doza se može naknadno podesiti na temelju kliničke slike pojedinog bolesnika u rasponu od 5 do 20 mg/dan. Povećanje doze iznad preporučene početne doze savjetuje se samo nakon odgovarajuće

ponovne kliničke procjene i treba općenito nastupiti u intervalima ne kraćim od 24 sata. Olanzapin se može davati bez obzira na obroke jer hrana ne utječe na apsorpciju. U slučaju prestanka liječenja olanzapinom, treba razmotriti postupno smanjivanje doze.

18
U istim kliničkim ispitivanjima prijavljeni su cerebrovaskularni štetni događaji ( CV štetni događaji, primjerice moždani udar, prolazni ishemijski napad), uključujući smrtne slučajeve. U bolesnika liječenih olanzapinom zabilježen je trostruki porast CV štetnih događaja u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (1,3% naspram 0,4%). Svi bolesnici liječeni olanzapinom i bolesnici koji su primali placebo, a u kojih se javio cerebrovaskularni događaj, prethodno su imali čimbenike rizika.

Pedijatrijska populacija

Olanzapin se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti. U kratkotrajnim ispitivanjima provedenima s adolescentima prijavljeno je veće povećanje tjelesne težine i veće promjene vrijednosti lipida i prolaktina nego u ispitivanjima provedenima s odraslim bolesnicima (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

 

Stariji bolesnici

 

 

 

 

 

 

 

promet

 

Niža početna doza (5 mg/dan) nije rutinski indicirana, no treba je razmotriti u osoba u dobi od 65 ili

 

više godina, kada to opravdavaju klinički čimbenici (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Bolesnici s oštećenjem bubrega i/ili jetre

 

 

 

 

 

 

Za ove se bolesnike treba razmotriti niža početna doza (5 mg). U slučajevima umjerene insuficijencije

 

jetre (ciroza, Child-Pugh stadij A ili B), početna doza treba biti 5 mg i može se povećati samo uz

 

oprez.

 

 

 

 

 

 

u

 

 

Spol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Početna doza i raspon doze ne moraju se rutinski mijenjati za bolesnice u usporedbi s muškim

 

 

bolesnicima.

 

 

 

 

 

stavljanje

 

 

 

Pušači

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Početna doza i raspon doze ne moraju se rutinski mijenjati za nepušače u odnosu na pušače.

 

 

Ako je prisutno više čimbenika koji mogu usporiti metabolizam (ženski spol, starija životna dob,

 

nepušač), potrebno je razmotriti smanjenje početne doze. Povećanje doze, kada indicirano, treba biti

 

konzervativno u takvih bolesnika.

za

 

 

 

 

(Vidjeti dijelove 4.5 i 5.2.)

 

 

 

 

 

 

4.3

Kontraindikacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoć ih tvari navedenih u dijelu 6.1.

 

 

 

Bolesnici s poznatim rizikom za glaukom uskog kuta.

 

 

 

 

 

 

4.4

Posebna upozorenja i mjere preza pri uporabi

 

 

 

 

Za poboljšanje kliničkog stanja

lesnika tijekom liječenja antipsihoticima potrebno je nekoliko dana

 

do nekoliko tjedana. U tom razd

blju bolesnike treba pažljivo pratiti.

 

 

 

 

 

 

odobrenje

 

 

 

 

 

 

Psihoza i/ili pore

ećaji ponašanja uzrokovani demencijom

 

 

 

 

Olanzapin nije odobren za liječenje psihoze i/ili poremećaja

ponašanja uzrokovanih demencijom te se

 

njegova primj na

preporučuje u ovoj specifičnoj skupini bolesnika zbog porasta mortaliteta i rizika

 

od pojave cerebrovaskularnog događaja. U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (trajanja

 

od 6 do 12 tj dana) starijih bolesnika (srednja vrijednost dobi 78 godina) s psihozom i/ili

 

 

 

 

nema

 

 

 

 

 

 

 

 

porem ćajima ponašanja uzrokovanima demencijom zabilježeno je dvostruko povećanje incidencije

 

smrtnosti u bolesnika liječenih olanzapinom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (3,5%

 

naspram 1,5%). Veća incidencija smrtnosti nije bila povezana s dozom olanzapina (srednja vrijednost

 

dne

ne doze od 4,4 mg) ni trajanjem liječenja. Čimbenici rizika koji mogu pogodovati povećanom

više

 

 

 

 

 

 

 

 

Lijek

mortalitetu u ovoj populaciji bolesnika uključuju dob iznad 65 godina, disfagiju, sedaciju, malnutriciju

i dehidraciju, bolesti pluća (npr. upala pluća sa ili bez aspiracije ) ili istodobnu primjenu

 

 

benzodiazepina. Međutim, incidencija smrtnosti bila je veća u bolesnika liječenih olanzapinom nego u

bolesnika koji su primali placebo, neovisno o ovim čimbenicima rizika.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dob iznad 75 godina i demencija vaskularnog/miješanog tipa bili su prepoznati kao čimbenici rizika za CV štetne događaje povezane s liječenjem olanzapinom. Djelotvornost olanzapina nije utvrđena u ovim ispitivanjima.

Parkinsonova bolest

Primjena olanzapina u liječenju psihoze povezane s dopaminskim agonistima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću se ne preporučuje. U kliničkim su ispitivanjima pogoršanje simptoma parkinsonizma i halucinacije prijavljivani vrlo često te češće u odnosu na placebo (vidjeti dio 4.8), a olanzapin nije bio učinkovitiji od placeba u liječenju psihotičkih simptoma. Na početku ovih ispitivanja bolesnici su morali biti stabilni na najnižoj učinkovitoj dozi antiparkinsonika (agonisti dopamina) te su na istom antiparkinsoniku i pri istoj dozi morali ostati tijekom cijelog ispitivanja. Početna doza olanzapina bila je 2,5 mg/dan te je potom titrirana do najviše 15 mg/dan na temelju procjene ispitivača.

 

 

 

su

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

 

 

promet

NMS je potencijalno po život opasno stanje povezano s primjenom antipsihotika. Prijavljeni i

Hiperglikemija i dijabetes

stavljanje

 

rijetki slučajevi NMS-a povezani s primjenom olanzapina. Kliničke manifestacije NMS-a su

hiperpireksija, rigidnost mišića, promijenjen mentalni status te dokaz autonom

estabilnosti

(nepravilan puls ili krvni tlak, tahikardija, dijaforeza i poremećaj srčanog ritm ). Dodatni znakovi

mogu obuhvaćati povišenu kreatin fosfokinazu, mioglobinuriju (rabdomio izu) te

kutno zatajenje

bubrega. Ako se u bolesnika razviju znakovi i simptomi koji upućuju na NMS ili bolesnik dobije neobjašnjivu vrućicu bez dodatnih kliničkih manifestacija NMS- , potrebno prekinuti primjenu svih antipsihotika, uključujući olanzapin.

Manje su često prijavljivane hiperglikemija i/ili razvoj ilizaegz cerbacija dijabetesa ponekad povezani s ketoacidozom ili komom, uključujući neke smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.8). U nekim je slučajevima prijavljeno prethodno povećanjeodobrenjetjelesne težine što može biti predisponirajući čimbenik. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje bolesnika u skladu s važ ćim smjernicama za primjenu antipsihotika, na primjer redovito mjerenje glukoze u krvi a početku liječenja, 12 tjedana nakon početka liječenja te jednom godišnje nakon toga. U bolesnika lij č ih bilo kojim antipsihotikom, uključujući lijek OLANZAPINE CIPLA, treba pratiti pojavu znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i sla ost), a olesnike s dijabetesom melitusom ili čimbenicima rizika za razvoj dijabetesa melitusa treba red vito pratiti zbog mogućeg pogoršanja glikemije. Redovito treba pratiti tjelesnu težinu, npr. na početku, 4, 8 i 12 tjedana nakon početka liječenja olanzapinom te svaka 3 mjeseca nakon toga.

Promjene vrijednostinemalipida

Neželjene promjene vrijednosti lipida uočene su u bolesnika liječenih olanzapinom u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Promjene lipida treba prikladno klinički liječiti, posebno u bol snika s dislipidemijom i u bolesnika s čimbenicima rizika za razvoj poremećaja lipida. U bolesnika liječe ih bilo kojim antipsihotikom, uključujući lijek OLANZAPINE CIPLA, potrebno je redovito pratiti razinu lipida prema smjernicama za primjenu antipsihotika, na primjer, na početku liječenja,više12 tjedana nakon početka liječenja olanzapinom te svakih 5 godina nakon toga.

Ant kol nergičko djelovanje

Dok olanzapin in vitro pokazuje antikolinergičko djelovanje, iskustvo tijekom kliničkih ispitivanja Lijekot rilo je nisku incidenciju povezanih događaja. Međutim, kako je kliničko iskustvo s olanzapinom u

bolesnika s konkomitantnom bolešću ograničeno, savjetuje se oprez pri propisivanju lijeka bolesnicima s hipertrofijom prostate ili paralitičkim ileusom i povezanim stanjima.

Funkcija jetre

Često su uočeni prolazni asimptomatski porasti vrijednosti jetrenih aminotransferaza, ALT i AST, osobito u ranoj fazi liječenja. Potreban je oprez i kontrola u bolesnika s povišenim ALT-om i/ili AST- om, u bolesnika sa znakovima i simptomima oštećenja jetre, u bolesnika s prethodno postojećim stanjima povezanima s ograničenom funkcionalnom rezervom jetre te u bolesnika koji se liječe

potencijalno hepatotoksičnim lijekovima. Liječenje olanzapinom treba prekinuti u slučajevima kada se dijagnosticira hepatitis (uključujući hepatocelularno, kolestatsko ili miješano oštećenje jetre).

Lijek

Neutropenija

Oprez je potreban u bolesnika s niskim brojem leukocita i/ili neutrofila iz bilo kojeg razloga, u

bolesnika koji primaju lijekove za koje se zna da uzrokuju neutropeniju, u bolesnika s

 

depresijom/toksičnošću koštane srži uzrokovane lijekovima u anamnezi, u bolesnika s depresijom

koštane srži uzrokovanom popratnom bolešću, zračenjem ili kemoterapijom te u bolesnika s

promet

 

hipereozinofilnim stanjima ili mijeloproliferativnom bolešću. Neutropenija je često prijavljivana kod

istodobne primjene olanzapina i valproata (vidjeti dio 4.8).

 

Prekid liječenja

Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina ili povraćanje rijetko su prijavljivani (≥ 0,01% i < 0,1%) nakon naglog prekida uzimanja olanzapina.

QT interval

u

 

U kliničkim ispitivanjima klinički značajna produljenja QTc intervala (Fridericia QT kor kcija [QTcF]

≥ 500 milisekundi [ms] bilo kada nakon početne vrijednosti u bolesnika počet om vri ednošću

intervala, kongestivnim zatajenjem srca, hipertrofijom srca, hipokstavljanjelijemijom ili hipomagnezijemijom.

QTcF< 500 ms) bila su manje česta (0,1% do 1%) u bolesnika liječenih olanz pi om, bez značajnih razlika u povezanim srčanim događajima u usporedbi s placebom. Međutim, k o i kod drugih

antipsihotika, oprez je potreban prilikom propisivanja olanzapina s lijeko ima za koje se zna da

produljuju QTc-interval, osobito u starijih osoba, u bolesnika s prirođenim sindromom dugog QT-

Tromboembolija

liječenja olanzapinom. Međutim, budući da bolesnici sa shizofrenijomza često imaju stečene čimbenike rizika za vensku tromboemboliju, sve moguće čimb nike rizika za VTE npr. imobilizacija bolesnika, treba identificirati te poduzeti preventivne mjere.

Vremenska povezanost liječenja olanzapinom i venske tromboembolije (VTE) prijavljivana je manje

često (< 0,01% i < 1%). Nije utvrđena uzročna povezanost i među pojave venske tromboembolije i

Opća aktivnost središnjeg živčanog sustava

S obzirom na primarne učinke olanzapina na središnji živčani sustav, oprez je potreban kod njegove primjene u kombinaciji s drugim centralno djelujućim lijekovima i alkoholom. S obzirom da olanzapin

in vitro pokazuje antagonizam s paminom, on može imati antagonističke učinke na izravne i

neizravne agoniste dopamina.

Napadaji

odobrenje

Olanzapin trebanemaoprezno primjenjivati u bolesnika imaju napadaje u anamnezi ili su izloženi

čimbenicima koji ogu sniziti prag za napadaje. Prijavljeno je da se napadaji manje često pojavljuju u bolesnika liječ nih olanzapinom. U većini ovih slučajeva prijavljeni su napadaji u anamnezi ili čimbenici rizika za nastanak napadaja.

Tardivnavišediskinezija

U sp t vanjima usporednih skupina u trajanju do godinu dana ili kraće, olanzapin je bio povezan sa stat st čki značajno nižom incidencijom diskinezije koja se javlja s liječenjem. Međutim, rizik od tardi ne diskinezije povećava se s dugotrajnom izloženošću te u slučaju pojave znakova ili simptoma tardivne diskinezije u bolesnika na olanzapinu treba razmotriti snižavanje doze ili prekid liječenja. Ovi se simptomi mogu privremeno pogoršati ili čak pojaviti nakon prekida liječenja.

Posturalna hipotenzija

U kliničkim ispitivanjima olanzapina posturalna hipotenzija nije bila često uočena u starijih bolesnika. Kao i s drugim antipsihoticima, preporučuje se povremeno mjerenje krvnog tlaka u bolesnika starijih od 65 godina.

Iznenadna srčana smrt

U izvješćima o olanzapinu nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je događaj iznenadne srčane

smrti u bolesnika na olanzapinu. U retrospektivnom opservacijskom kohortnom ispitivanju rizik od pretpostavljene iznenadne srčane smrti u bolesnika liječenih olanzapinom bio je otprilike dvostruko veći nego u bolesnika koji nisu uzimali antipsihotike. U ispitivanju je rizik povezan s olanzapinom bio usporediv s rizikom povezanim s atipičnim antipsihoticima uključenima u objedinjenu analizu.

Lijek

Pedijatrijska populacija

Olanzapin nije indiciran za primjenu u liječenju djece i adolescenata. Ispitivanja u bolesnika u dobi od 13 do 17 godina pokazala su različite nuspojave, uključujući povećanje tjelesne težine, promjene metaboličkih parametara te porast razina prolaktina. Dugoročni ishodi povezani s ovim događajima nisu proučavani i još su nepoznati (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Laktoza

 

 

 

 

OLANZAPINE CIPLA tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem

 

nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp-laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi

trebali uzimati ovaj lijek.

 

stavljanje

u

promet

 

 

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

 

 

Pedijatrijska populacija

 

 

 

 

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

 

 

 

 

Potencijalne interakcije koje utječu na olanzapin

 

 

 

 

Budući da se olanzapin metabolizira preko CYP1A2, tvari koje mogu specifično inducirati ili

 

inhibirati taj izoenzim mogu utjecati na farmakokinetiku olanzapina.

 

 

 

za

 

 

 

Indukcija CYP1A2

Metabolizam olanzapina može se inducirati pušenjem i karbamazepinom, što može dovesti do smanjenja koncentracija olanzapina. Uočen je samo blag do umjeren porast klirensa olanzapina. Kliničke posljedice su vjerojatno ograničene, ali se pr poručuje kliničko praćenje te se može razmotriti povećanje doze olanzapina, ako je to potrebno (vidjeti dio 4.2).

olanzapina. Smanjenje doze olanzapinaodobrenjetreba razmotriti u slučaju da se započinje liječenje inhibitorom CYP1A2.

Inhibicija CYP1A2

Dokazano je da fluvoksamin, specifičan inhibitor CYP1A2, značajno inhibira metabolizam

olanzapina. Srednja vrijednost porasta Cmax olanzapina nakon primjene fluvoksamina iznosio je 54% u

žena nepušača i 77% u muškaraca pušača. Prosječni porast AUC-a olanzapina iznosio je 52% u žena

nepušača, odnosno 108% u muškaraca pušača. U bolesnika koji uzimaju fluvoksamin ili bilo koje

druge inhibitore CYP1A2, kao što ciprofloksacin, treba razmotriti primjenu niže početne doze nema

Smanjena bioraspoloživost

Aktivni ugljen smanjuje bioraspoloživost oralnog olanzapina za 50 do 60% te ga treba uzeti najmanje 2višesata prije ili poslije olanzapina.

N je utvrđen značajan utjecaj fluoksetina (inhibitora CYP2D6), jednokratne doze antacida (aluminij, magnez j) ili cimetidina na farmakokinetiku olanzapina.

Mogući utjecaj olanzapina na druge lijekove

Olanzapin može antagonistički djelovati na učinke izravnih i neizravnih agonista dopamina.

Olanzapin ne inhibira glavne izoenzime CYP450 in vitro (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Stoga se ne očekuje nikakva posebna interakcija, što potvrđuju in vivo ispitivanja u kojima nije nađena inhibicija metabolizma sljedećih djelatnih tvari: tricikličkih antidepresiva (predstavljaju glavninu CYP2D6 puta), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ili diazepama (CYP3A4 i 2C19).

Olanzapin nije pokazao interakciju kada se primjenjivao istodobno s litijem ili biperidenom.

Terapijsko praćenje razina valproata u plazmi nije upućivalo na potrebu za prilagođavanjem doze valproata nakon početka istodobne primjene olanzapina.

Lijek

Opća aktivnost središnjeg živčanog sustava

Potreban je oprez u bolesnika koji konzumiraju alkohol ili primaju lijekove koji mogu uzrokovati depresiju središnjeg živčanog sustava.

Ne preporučuje se istodobna primjena olanzapina s antiparkinsonicima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i demencijom (vidjeti dio 4.4).

QTc interval

Potreban je oprez ako se olanzapin primjenjuje istodobno s lijekovima za koje se zna da povećavaju QTc interval (vidjeti dio 4.4).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

stavljanje

u

 

Trudnoća

 

promet

Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja u trudnica. Bolesnice treba sav etovati da obavijeste svog liječnika ako tijekom liječenja olanzapinom ostanu trudne ili pl iraju trudnoću. Međutim, budući da je iskustvo primjene u ljudi ograničeno, olanzapin se u trudnoći treba primjenjivati samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

U novorođenčadi izloženoj antipsihoticima (uključujući olanzapin) ijekom trećeg tromjesečja trudnoće postoji rizik od nastanka nuspojava, uključujući ekstrapiramidne simptome i/ili simptome

ustezanja koji nakon poroda mogu varirati po težini i trajanju. Po toje izvješća o agitaciji, hipertoniji, za

hipotoniji, tremoru, somnolenciji, respiratornom distresu ili poremećaju hranjenja. Zbog toga novorođenčad treba pažljivo pratiti.

Dojenjeodobrenje

U ispitivanju sa zdravim dojiljama olanzapin se izlučivao u majčino mlijeko. Srednja vrijednost

izloženosti novorođenčeta (mg/kg) u stanju di amičke ravnoteže procijenjena je na 1,8% majčine doze olanzapina (mg/kg). Bolesnice treba savjetovati da ne doje dijete ako uzimaju olanzapin.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Nisu provedena ispitivanja učincima na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. S

obzirom da olanzapin može uzr k vati somnolenciju i omaglicu, bolesnici moraju biti oprezni kod

4.8 Nuspojavenema

upravljanja strojevima, uključujući motorna vozila.

Odrasli

Najčešćevišeprijavljene nuspojave (uočene u ≥ 1% bolesnika) povezane s primjenom olanzapina u kliničkim ispitivanjima bile su somnolencija, povećanje tjelesne težine, eozinofilija, povišene

vr jednosti prolaktina, kolesterola, glukoze i triglicerida (vidjeti dio 4.4), glikozurija, povećan apetit, omagl ca, akatizija, parkinsonizam, leukopenija, neutropenija (vidjeti dio 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antikolinergički učinci, prolazni asimptomatski porasti vrijednosti jetrenih aminotransferaza (vidjeti dio 4.4), osip, astenija, umor, pireksija, artralgija, povišena razina alkalne fosfataze, visoka razina gama glutamiltransferaze, visoka razina mokraćne kiseline, visoka razina kreatin fosfokinaze i edem.

Tablični popis nuspojava

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave i laboratorijske nalaze uočene iz spontanih prijava i u kliničkim ispitivanjima. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

eozinofilija

 

trombocitopenija11

 

leukopenija10

 

 

 

neutropenija10

 

 

Lijek

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

preosjetljivost11

 

 

 

promet

Poremećaji metabolizma

 

i prehrane

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povećanje tjelesne

 

povišene razine

 

razvoj ili egzacerbacija

 

hipotermija12

 

težine1

 

 

kolesterola2,3

 

dijabetesa, ponekad

 

 

 

 

 

 

 

povišene razine

 

povezana s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

glukoze4

 

 

ketoacidozom ili

 

 

u

 

 

 

 

povišene razine

 

komom, uključujući i

 

 

 

 

 

 

triglicerida

2,5

 

neke slučajeve sa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

glikozurija

 

 

smrtnim ishodom (vidjeti

 

 

 

 

 

 

pojačan apetit

 

dio 4.4)11

stavljanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

somnolencija

 

 

omaglica

 

 

napadaji, u većini

 

neuroleptički maligni

 

 

 

akatizija6

 

 

slučajeva kada su

 

sindrom (vidjeti

 

 

 

parkinsonizam6

 

prijavljeni nap d ji u

 

dio 4.4)12

 

 

 

 

diskinezija6

 

anamnezi ili čimbenici

 

simptomi ustezanja7, 12

 

 

 

 

 

 

 

rizika za na tanak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

za

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

napad ja11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odobrenje

 

distonija (uključujući

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okulogiraciju)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tardivna diskinezija11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

amnezija9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dizartrija

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

epistaksa9

 

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bradikardija

 

 

 

 

ventrikularna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

produljenje QTc

 

tahikardija/fibrilacija,

 

 

 

 

 

 

 

intervala (vidjeti dio 4.4)

 

iznenadna smrt

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ortostatska

nema

 

 

 

 

 

tromboembolija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipotenzija10

 

 

 

 

 

 

(uključujući plućnu

 

 

 

 

više

 

 

 

 

 

 

emboliju i duboku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vensku trombozu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blagi, prolazni

 

distenzija abdomena9

 

pankreatitis11

 

 

 

 

antikolinergički učinci

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uključujući

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

konstipaciju i suhoću

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

usta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Lijek

 

 

 

 

prolazni asimptomatski

 

 

 

 

 

 

hepatitis (uključujući

 

 

 

 

porasti razina

 

 

 

 

 

 

hepatocelularno,

 

 

 

 

aminotransferaza jetre

 

 

 

 

 

 

kolestatsko ili

 

 

 

 

 

(ALT, AST), osobito

 

 

 

 

 

 

mješovito oštećenje

 

 

 

 

na početku liječenja

 

 

 

 

 

 

jetre)11

 

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

 

promet

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

reakcija fotoosjetljivosti

 

 

 

 

 

 

 

osip

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alopecija

 

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

artralgija9

 

 

 

 

 

 

rabdomioliza11

Poremećaji bubrega i

 

mokraćnog sustava

 

urinarna inkontinencija,

 

 

u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinarna retencija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

otežano mokrenje11

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

 

 

 

prijapizam12

 

 

 

 

 

erektilna disfunkcija u

 

amenoreja

 

 

 

 

 

 

 

 

muškaraca

 

povećanje dojki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

smanjen libido u

 

galaktoreja u žena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

muškaraca i žena

 

ginekomastija/po

ćanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dojki u muškar ca

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

stavljanje

 

 

 

 

 

 

astenija

 

 

za

 

 

 

 

 

 

umor

 

 

 

 

 

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

pireksija10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povišena alkalna

 

 

 

 

 

 

 

 

povišene razine

 

 

povišen ukupni bilirubin

 

 

 

 

prolaktina u plazmi8

 

fosfataza10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

visoka kreatin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfokinaza11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

visoka gama

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

glutamiltransferaza10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

visoka razina mokraćne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kiseline10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odobrenje

 

 

 

 

 

 

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje

 

 

 

 

 

 

 

 

nema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sindrom ustezanja u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

novorođenčadi (vidjeti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dio 4.6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klinički značajno povećanje tjelesne težine uočeno je u svim početnim kategorijama indeksa tjelesne

mase (BMI). Nakon kratkotrajnog liječenja (medijan trajanja 47 dana) povećanje tjelesne težine

≥ 7% od početne tjelesne težine bilo je vrlo često (22,2%), povećanje ≥ 15% bilo je često (4,2%), a

 

više

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 25% bilo je manje često (0,8%). Tijekom dugotrajne izloženosti lijeku (najmanje 48 tjedana) povećanje tjelesne težine ≥ 7%, ≥ 15% i ≥ 25% od početne bilo je vrlo često (64,4%, 31,7%, odnosno 12,3%).

2 Prosječni porast vrijednosti lipida natašte (ukupni kolesterol, LDL kolesterol i trigliceridi) bio je veći u bolesnika bez dokazane disregulacije lipida na početku.

3 Uočeno za početne normalne razine natašte (< 5,17 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 6,2 mmol/l). Promjene ukupnog kolesterola natašte od početnih graničnih vrijednosti

(≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 6,2 mmol/l) bile su vrlo česte.

4 Uočeno za početne normalne razine natašte (< 5,56 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 7 mmol/l). Promjene u vrijednosti glukoze natašte od početnih graničnih vrijednosti
(≥ 5,56-< 7 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 7 mmol/l) bile su vrlo česte.
5 Uočeno za početne normalne razine natašte (< 1,69 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 2,26 mmol/l). Promjene u vrijednosti triglicerida natašte od početnih graničnih vrijednosti (≥ 1,69 -< 2,26 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 2,26 mmol/l) bile su vrlo česte.

Lijek

6 U kliničkim ispitivanjima incidencija parkinsonizma i distonije u bolesnika liječenih olanzapinom bila je brojčano veća, ali nije bila statistički značajno različita u odnosu na placebo. Bolesnici liječeni olanzapinom imali su nižu incidenciju parkinsonizma, akatizije i distonije u usporedbi s

titriranim dozama haloperidola. U nedostatku detaljnih informacija u anamnezi o prethodno

 

postojećim individualnim akutnim i tardivnim ekstrapiramidalnim poremećajima kretanja, u ovom

se trenutku ne može zaključiti da olanzapin dovodi do manje učestalosti tardivne diskinezije i/ili

ostalih tardivnih ekstrapiramidalnih sindroma.

 

 

u

promet

 

stavljanje

7 Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina i povraćanje prijavljeni

su prilikom naglog prekida primjene olanzapina.

 

 

 

 

8 U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 12 tjedana koncentracije prolaktina u pl zmi prelazile su

gornju granicu normalnog raspona u približno 30% bolesnika liječenih o anzapinom

normalnom

početnom vrijednošću prolaktina. U većine ovih bolesnika povećanja su bila općenito blaga i ostala su

niža od dvostrukog povećanja gornje granice normalnog raspona.

 

 

9 Nuspojava je identificirana iz kliničkih ispitivanja u integriranoj bazi podataka za olanzapin.

 

 

za

 

 

 

Procijenjeno na temelju izmjerenih vrijednosti iz kliničkih ispitivanja u integriranoj bazi podataka za

Udio bolesnika koji su im li kliničkiodobrenjeznačajne nuspojave, poput povećanja tjelesne težine, porasta

olanzapin.

Nuspojava je identificirana iz spontanih prijava akon stavljanja lijeka u promet, a učestalost je

određena uz pomoć integrirane baze podataka za ola zapin.

12 Nuspojava je identificirana iz spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet, a učestalost je određena na gornjoj granici 95%-tn g intervala pouzdanosti uz pomoć integrirane baze podataka za olanzapin.

Dugotrajna izloženost (najmanje 48 tjedana)

vrijednosti glukoze,nemaukupnog/LDL/HDL kolesterola ili triglicerida, porastao je s vremenom. U

odraslih bolesnika koji su nakon 9-12 mjeseci završili liječenje, stopa povećanja srednje vrijednosti glukoze u krvi smanjila se nakon približno 6 mjeseci.

Dodatnevišeinformacije o posebnim populacijama

U kliničkim ispitivanjima u starijih bolesnika s demencijom liječenje olanzapinom bilo je povezano s

pov enom incidencijom smrti i cerebrovaskularnih nuspojava u odnosu na placebo (vidjeti i dio 4.4). Vrlo česte nuspojave povezane s primjenom olanzapina u ovoj skupini bolesnika bile su neuobičajen hod padanje. Često su uočeni upala pluća, povišena tjelesna temperatura, letargija, eritem, vizualne halucinacije i urinarna inkontinencija.

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s psihozom uzrokovanom lijekovima (agonisti dopamina) povezanom s Parkinsonovom bolešću vrlo često je zabilježeno pogoršanje simptoma parkinsonizma i halucinacija i češće nego s placebom.

U jednom kliničkom ispitivanju u bolesnika s bipolarnom manijom, kombinacijska terapija valproatom i olanzapinom uzrokovala je incidenciju neutropenije od 4,1%. Faktor koji je tome pridonio mogle su biti visoke razine valproata u plazmi. Olanzapin primijenjen s litijem ili valproatom rezultirao je povećanim razinama ( 10%) tremora, suhoće usta, povećanjem apetita i povećanjem

tjelesne težine. Poremećaj govora također je često prijavljen. Tijekom liječenja olanzapinom u

kombinaciji s litijem ili divalproeksom, porast tjelesne težine 7% od početne pojavio se u 17,4% bolesnika tijekom akutnog liječenja (do 6 tjedana). Dugotrajno liječenje olanzapinom (do 12 mjeseci) radi prevencije relapsa u bolesnika s bipolarnim poremećajem bilo je povezano s povećanjem tjelesne težine 7% od početne tjelesne težine u 39,9% bolesnika.

Pedijatrijska populacija

kliničkim ispitivanjima u adolescentnih bolesnika. Čini se da se klinički značajno povećanje tjelesnepromet težine (≥ 7%) češće javlja u populaciji adolescenata u usporedbi s odraslim osobama s usporedivimu

Olanzapin nije indiciran za liječenje djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Iako nisu provedena klinička ispitivanja namijenjena usporedbi odraslih i adolescenata, uspoređeni su podaci iz ispitivanja adolescenata s podacima iz ispitivanja odraslih osoba.

Sljedeća tablica sažima nuspojave prijavljene s većom učestalošću u adolescentnih bolesnika (u d bi od 13 do 17 godina) u odnosu na odrasle bolesnike ili nuspojave identificirane samo u kratkotrajnim

izlaganjima lijeku. Povećanje tjelesne težine i udio adolescentnih bolesnika koji su imali klinički stavljanje

značajno povećanje tjelesne težine bili su veći tijekom dugotrajnog izlaganja (najman 24 tjedana) nego tijekom kratkotrajnog izlaganja lijeku.

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Navedene učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10).

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često: povećanje tjelesne težine13, povišene razine triglicerida14, povećan apetit. Često: povišene razine kolesterola15

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često: sedacija (uključujući: hipersomniju, letargiju, somnolenciju).

 

za

Poremećaji probavnog sustava

 

Često: suha usta

 

Poremećaji jetre i žuči

Vrlo često: povišene razine jetrenih aminot ansf raza (ALT/AST; vidjeti dio 4.4).

Pretrage

 

 

Vrlo često: smanjenje ukupnog biliru

ina, povećan GGT, povišene razine prolaktina u plazmi16.

13 Nakon kratkotrajnog liječenja (me

ijan trajanja 22 dana), povećanje tjelesne težine ≥ 7% od

 

odobrenje

početne tjelesne težine (kg) bilo vrlo često (40,6%), porast ≥ 15% od početne tjelesne težine bio je čest (7,1%), a ≥ 25% bio je čest (2,5%). Tijekom dugotrajne izloženosti (najmanje 24 tjedna), u 89,4% bolesnika povećalanemase tjelesna težina za ≥ 7%, u 55,3% za ≥ 15%, a u 29,1% bolesnika tjelesna težina se povećala za ≥ 25% od njihove tjelesne težine na početku liječenja.

14 Uočeno za ormalne početne razine triglicerida natašte (< 1,016 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 1,467 mmol/l) i promjene u vrijednosti triglicerida natašte od početnih graničnih vrijednosti (≥više1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 1,467 mmol/l).

15 Često su uočene promjene ukupnog kolesterola natašte od normalnih početnih vrijednosti

(< 4,39 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 5,17 mmol/l). Vrlo česte su bile promjene ukupnih razina Lijekolesterola natašte od graničnih početnih vrijednosti (≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) do visokih vrijednosti

(≥ 5,17 mmol/l).

16 Povišene razine prolaktina u plazmi prijavljene su u 47,4% adolescentnih bolesnika.

4.9 Predoziranje

Znakovi i simptomi

Vrlo česti simptomi predoziranja (incidencija > 10%) obuhvaćaju tahikardiju, agitaciju/agresivnost, dizartriju, različite ekstrapiramidne simptome te smanjenu razinu svijesti u rasponu od sedacije do kome.

Lijek

Druge medicinski značajne posljedice predoziranja obuhvaćaju delirij, konvulzije, komu, mogući neuroleptički maligni sindrom, respiratornu depresiju, aspiraciju, hipertenziju ili hipotenziju, srčane aritmije (< 2% slučajeva predoziranja) i kardiopulmonalni arest. Prijavljeni su smrtni ishodi kod akutnog predoziranja već pri maloj dozi od 450 mg, ali je opisano i preživljavanje nakon akutnog predoziranja s približno 2 g oralnog olanzapina.

Liječenje

 

u

Nema specifičnog antidota za olanzapin. Ne preporučuje se izazivanje povraćanja. Moguprometbiti

indicirani standardni postupci za liječenje predoziranja (tj. ispiranje želuca, primjena aktivnog

 

stavljanje

 

ugljena). Pokazalo se da istodobna primjena aktivnog ugljena smanjuje oralnu bioraspoloživost

olanzapina za 50 do 60%.

 

 

Simptomatsko liječenje i praćenje funkcije vitalnih organa treba započeti prema kliničkoj slici, uključujući liječenje hipotenzije i cirkulatornog kolapsa te potporu respiratorne funkcije. Ne koristite

epinefrin, dopamin ili druge simpatomimetike s beta-agonističkim djelo

njem, jer beta stimulacija

može pogoršati hipotenziju. Za otkrivanje mogućih aritmija neophodno

kardiovaskularno praćenje.

Pažljiv liječnički nadzor i praćenje treba nastaviti do oporavka bole nika.

 

5.

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

za

 

5.1

Farmakodinamička svojstva

 

Farmakoterapijska skupina: diazepini, oksaz pi i i tiazepini, ATK oznaka: N05AH03.

Farmakodinamički učinci

Olanzapin je antipsihotik, lijek za liječenje manije i stabilizaciju raspoloženja, koji pokazuje farmakološki profil širokog spektra preko brojnih receptorskih sustava.

U pretkliničkim ispitivanjima

lanzapin

pokazao raspon afiniteta za receptore (Ki < 100 nM)

serotonina 5HT

2A/2C

, 5HT

 

 

 

, 5HTodobrenje; dopamina D , D , D , D , D ; kolinergičke muskarinske receptore

nema

 

 

 

 

 

 

M1-M5; α1 adrenergičke; i histaminske H1 receptore. Ispitivanja ponašanja životinja koje su primale olanzapin ukazivala su na antagonizam s 5HT, dopaminom i kolinergicima u skladu s profilom vezanja na rec ptore. Olanzapin je in vitro pokazao veći afinitet za serotoninske 5HT2 nego za dopaminske D2 receptore te veće djelovanje na 5HT2 nego D2 u in vivo modelima. Elektrofiziološka ispitivanja pokazala su da olanzapin selektivno smanjuje izbijanje mezolimbičkih (A10) dopaminvišergičkih neurona, a nema većeg učinka na strijatalne (A9) puteve uključene u motoričku funkc ju. Olanzapin je smanjio uvjetovani odgovor izbjegavanja, test koji ukazuje na antipsihotičko djelo anje u dozama nižim od onih koje uzrokuju katalepsiju, učinak koji ukazuje na motoričke nuspojave. Za razliku od nekih drugih antipsihotika, olanzapin povećava odgovor u “anksiolitičkom” testu.

U ispitivanju pozitronskom emisijskom tomografijom (PET), jedna peroralna doza (10 mg) olanzapina u zdravih dobrovoljaca dovela je do većeg zauzimanja 5HT2A nego dopaminskog D2 receptora. Osim toga, ispitivanje snimanjem jednofotonskom emisijskom računalnom tomografijom (SPECT, engl. Single Photon Emission Computed Tomography) u bolesnika sa shizofrenijom otkrilo je da bolesnici koji reagiraju na olanzapin imaju manju zauzetost strijatalnih D2 receptora od bolesnika koji su reagirali na neke druge antipsihotike i risperidon, dok je zauzetost bila usporediva s onom u bolesnika koji su reagirali na klozapin.

Klinička djelotvornost

U dva od dva placebom kontrolirana ispitivanja te u dva od tri usporedna kontrolirana ispitivanja s preko 2900 bolesnika sa shizofrenijom koji su imali i pozitivne i negativne simptome olanzapin je bio povezan sa statistički značajnim poboljšanjem negativnih i pozitivnih simptoma.

Lijek

U multinacionalnom, dvostruko slijepom, komparativnom ispitivanju shizofrenije, shizoafektivnih i povezanih poremećaja, koje je obuhvaćalo 1481 bolesnika s različitim stupnjevima pridruženih simptoma depresije (srednja početna vrijednost 16,6 po Montgomery-Asberg ljestvici depresije), prospektivna sekundarna analiza vrijednosti promjene raspoloženja od početnog do krajnjeg pokazala je statistički značajno poboljšanje (p=0,001) u korist olanzapina (-6,0) u odnosu na haloperidol (-3,1).

U bolesnika s manijom ili miješanim epizodama bipolarnog poremećaja olanzapin je pokazao

 

superiornu djelotvornost u odnosu na placebo i valproat seminatrij (divalproeks) u smanjenju

 

simptoma manije tijekom 3 tjedna. Olanzapin je također pokazao usporedive rezultate djelotvornosti u

u

promet

odnosu na haloperidol u smislu udjela bolesnika koji su u 6. i 12. tjednu liječenja pokazali

valproatom nakon 6 tjedana.

simptomatsku remisiju manije i depresije. U ispitivanju istodobne terapije u bolesnika liječenih litijem ili valproatom tijekom najmanje 2 tjedna, dodavanje 10 mg olanzapinastavljanje(istodobna rapija litijem ili valproatom) rezultiralo je većim smanjenjem simptoma manije nego monoterapija liti em ili

U 12-mjesečnom ispitivanju prevencije relapsa u bolesnika s epizodom manije koji su postigli remisiju na olanzapinu, a zatim su randomizirani u skupinu koja je uzimala ol nz pin ili placebo, olanzapin je pokazao statistički značajnu prednost nad placebom u primarnoj mjeri ishoda – relapsu bipolarnog poremećaja. Olanzapin je također pokazao statistički značajnu prednost nad placebom u sprječavanju relapsa manije ili relapsa depresije.

U drugom 12-mjesečnom ispitivanju prevencije relapsa epizaode manije, bolesnici koji su postigli

remisiju kombinacijom olanzapina i litija te su potom bili randomizirani u skupinu koja je primala samo olanzapin ili samo litij, olanzapin nije bio statistički inferioran litiju u pogledu primarne mjere ishoda – relapsa bipolarnog poremećaja (ola zapin 30,0%, litij 38,3%; p=0,055).

U 18-mjesečnom ispitivanju istodobne te apije u bolesnika s maničnim ili miješanim epizodama, koji su stabilizirani olanzapinom i stabilizatorom raspoloženja (litij ili valproat), dugotrajna istodobna terapija olanzapinom s litijem ili valpr atom nije bila statistički značajno superiorna u odnosu na litij ili valproat primijenjen u monoterapiji za odgađanje relapsa bipolarnog poremećaja definiranog prema (dijagnostičkim) kriterijima sin ma.

nema

odobrenje

Pedijatrijska populacija

Iskustvo u adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) ograničeno je na podatke o kratkotrajnoj djelotvornosti u shizofreniji (6 tjedana) i maniji povezanim s bipolarnim poremećajem I (3 tjedna), a obuhvatilo je manje od 200 adolesc nata. Olanzapin se primjenjivao u fleksibilnoj dozi koja je započinjala s 2,5 mg dnevno i postupno je povećavana do 20 mg dnevno. Tijekom liječenja olanzapinom u adolescenata je primijećen značajnovišeći porast tjelesne težine u usporedbi s odraslim osobama. Veličine promjena vrijednosti ukupnog kol sterola natašte, LDL kolesterola, triglicerida i prolaktina bile su veće u adolescenata nego u odrasl h (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ne postoje podaci o održavanju učinka i ograničeni su podaci o dugotrajnoj sigurnosti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Olanzapin se dobro apsorbira nakon peroralne primjene, dosežući vršne koncentracije u plazmi unutar 5 do 8 sati. Hrana ne utječe na apsorpciju. Apsolutna bioraspoloživost peroralno primijenjenog lijeka u odnosu na intravensku primjenu nije ustanovljena.

Distribucija

Vezanje olanzapina na proteine u plazmi bilo je oko 93% u rasponu koncentracija od približno 7 do približno 1000 ng/ml. Olanzapin se prvenstveno veže za albumin i α1-kiseli-glikoprotein.

Lijek

Biotransformacija

Olanzapin se metabolizira u jetri konjugacijskim i oksidacijskim putovima. Glavni cirkulirajući metabolit je 10-N-glukuronid, koji ne prolazi krvno-moždanu barijeru. Citokromi P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 doprinose stvaranju N-dezmetil i 2-hidroksimetil metabolita te u ispitivanjima na životinjama oba pokazuju značajno manje in vivo farmakološko djelovanje od olanzapina. Prevladavajuće farmakološko djelovanje proizlazi iz izvornog olanzapina.

Eliminacija

Prosječno poluvrijeme eliminacije olanzapina u zdravih ispitanika nakon peroralne primjene varira ovisno o dobi i spolu.

U zdravih starijih ispitanika (65 godina i starijih) u odnosu na mlađe ispitanike prosječno poluv ijeme

eliminacije bilo je produljeno (51,8 naspram 33,8 sati), a klirens smanjen (17,5 naspram 18,2 l/h).

u

promet

Farmakokinetička varijabilnost uočena u starijih osoba je unutar raspona za mlađe osobe. U

44 bolesnika sa shizofrenijom u dobi iznad 65 godina doziranje od 5 do 20 mg/dan nije bilo povezano

ni sa kakvim posebnim profilom nuspojava.

stavljanje

 

U žena je prosječno poluvrijeme eliminacije nešto duže u odnosu na muškarce (36,7 aspram

32,3 sata), a klirens je smanjen (18,9 naspram 27,3 l/h). Međutim, olanzapin (5-20 mg) u bolesnica (n=467) pokazao profil sigurnosti usporediv s onim u bolesnika (n=869).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 10 ml/min) nije bilo značajne razlike u odnosu na zdrave ispitanike u prosječnom poluvremenu eliminacije (37,7 na pram 32,4 sata) ili klirensu (21,2 naspram 25,0 l/h). Ispitivanje masene bilance pokazalo jezada se približno 57% olanzapina označenog radioizotopom pojavljuje u mokraći, uglavnom u obliku metabolita.

Pušačiodobrenje

U ispitanika pušača s blago poremećenom fu kcijom jetre prosječno poluvrijeme eliminacije bilo je produljeno (39,3 sata), a klirens (18,0 l/h) sma j kao i u zdravih ispitanika nepušača (48,8 sati odnosno 14,1 l/h).

Prosječno poluvrijeme eliminacije u ispitanika nepušača (muškarci i žene) bilo je duže nego u ispitanika pušača (38,6 naspram 30,4 sata), a klirens je bio manji (18,6 naspram 27,7 l/h).

Klirens olanzapina u plazmi bio niži u starijih nego u mlađih ispitanika, u žena nego u muškaraca te u nepušača negonemapušača. Međutim, veličina utjecaja dobi, spola ili pušenja na klirens i poluvijek olanzapina malena je u usporedbi s ukupnom varijabilnošću među pojedincima.

U ispitivanju na bij lcima, Japancima i Kinezima nisu postojale razlike u farmakokinetičkim parametrima između ove tri populacije.

Pedijatrijskaviše populacija

Adolescenti (u dobi od 13 do 17 godina): farmakokinetika olanzapina je slična između adolescenata i odrasl h. U kliničkim ispitivanjima prosječna izloženost olanzapinu bila je približno 27% viša u adolescenata. Demografske razlike između adolescenata i odraslih obuhvaćale su manju prosječnu tjelesnu težinu manji broj pušača adolescenata. Ti faktori moguće doprinose većoj prosječnoj izloženosti uočenoj u adolescenata.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost (nakon jedne doze)

Znakovi oralne toksičnosti u glodavaca bili su karakteristični za snažne neuroleptičke spojeve: hipoaktivnost, koma, tremor, kloničke konvulzije, salivacija te smanjen prirast tjelesne težine. Medijan letalnih doza bio je približno 210 mg/kg (miševi), odnosno 175 mg/kg (štakori). Psi su podnosili pojedinačne peroralne doze do 100 mg/kg bez smrtnog ishoda. Klinički znakovi uključivali su

sedaciju, ataksiju, tremore, ubrzan srčani ritam, otežano disanje, miozu i anoreksiju. U majmuna su pojedinačne peroralne doze do 100 mg/kg dovodile do prostracije, a u većim dozama do polusvjesnog stanja.

Lijek

Toksičnost ponovljenih doza

U ispitivanjima u trajanju do 3 mjeseca na miševima te do godine dana na štakorima i psima prevladavajući učinci bili su depresija središnjeg živčanog sustava, antikolinergički učinci i periferni hematološki poremećaji. Na depresiju središnjeg živčanog sustava razvila se podnošljivost. Pri visokim dozama bili su smanjeni parametri rasta. Reverzibilni učinci sukladni s porastom prolaktina u štakora uključivali su smanjenje težine jajnika i maternice te morfološke promjene epitela rodnice i mliječnih žlijezda.

Hematološka toksičnost

 

U svakoj su vrsti pronađeni učinci na hematološke parametre, uključujući smanjenje broja

 

u

cirkulirajućih leukocita ovisno o dozi u miševa te nespecifično smanjenje broja cirkuliraj ćih leukocitapromet

u štakora. Međutim, nisu nađeni dokazi citotoksičnosti za koštanu srž. Reverzibilna neutropenija,

stavljanje

 

trombocitopenija ili anemija razvile su se u malog broja pasa liječenih dozom od 8 ili 10 mg/kg/dan (ukupna izloženost olanzapinu [AUC] je 12 do 15 puta veća nego izloženost u čov eka kojemu je dana doza od 12 mg). U pasa s citopenijom nije bilo štetnih učinaka za matične i proliferacijske stanice koštane srži.

Reproduktivna toksičnost

Olanzapin nije imao teratogene učinke. Sedacija je utjecala na sposobnost parenja mužjaka štakora. Na estrusne cikluse u štakora utjecale su doze od 1,1 mg/kg (3 puta veća doza od maksimalne doze u

ljudi), a na parametre reprodukcije utjecala je doza od 3 mg/kg (9 puta veća doza od maksimalne doze

 

 

za

u ljudi). U mladunčadi štakora kojima je davan olanzapin primijećeni su zastoj u fetalnom razvoju i

prolazno smanjenje razina aktivnosti.

 

Mutagenost

odobrenje

 

 

 

Olanzapin nije bio mutagen ni klastogen u pu om rasponu standardnih testova koji su uključivali testove bakterijske mutacije te in vitro i in vivo t stove na sisavcima.

Kancerogenost

Na temelju rezultata ispitivanja u miševa i štakora zaključeno je da olanzapin nije kancerogen.

6.

FARMACEUTSKI PODACI

6.1

Popis pomoćnih tvari

jezgra tablete

nema

 

Laktoza mo ohidrat,

kukuruznog škroba

više

 

hidroksipropil celuloza

magnez jev stearat

tablet dlaka

Opadry II White koji sadrži: Hipromeloza (E464)

Titan dioksid (E171) laktoza monohidrat Polietilen glikol 3000 Glicerol triacetatna

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek

Čuvati u originalnom pakiranju. Čuvati ispod 30 ° C.

 

 

 

promet

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

 

 

 

Hladno formirane aluminijske plikovi u šteka 28 ili 56 tableta po kutiji.

 

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

 

 

u

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nema posebnih zahtjeva.

 

 

 

 

 

7.

NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

 

Cipla (EU) Limited

 

 

stavljanje

 

 

Hillbrow House

 

 

 

 

Hillbrow Road

 

za

 

 

Esher

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Surrey

 

 

 

 

 

KT10 9NW

 

 

 

 

 

UK

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8.

BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

 

EU/1/07/426/003 - Olanzapin Cipla - 5 mg - obložene tablete - 28 tableta po kutiji

 

 

EU/1/07/426/004 - Olanzapin Cipla - 5 mg - obložene tablete - 56 tableta po kutiji

 

 

9.

DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

 

 

 

 

 

odobrenje

 

 

 

 

Datum prvog odobrenja: 14. studenog 2007

 

 

 

 

Datum posljednje obnove odobrenja: 1. listopad 2012

 

 

 

 

10.

DATUM REVIZIJE TEKSTA

 

 

 

 

 

 

nema

 

 

 

 

 

{MM/GGGG}

 

 

 

 

 

više

 

 

 

 

 

 

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA
OLANZAPINE CIPLA 7,5 mg obložene tablete
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Lijek

Bijela, okrugli, bikonveksne, obložene tablete s 'OLZ 7.5' debossing na jednoj str ni i 'NEO' na druge.

Jedna obložena tableta sadrži 7,5 mg olanzapina.

 

 

promet

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

 

 

Jedna obložena tableta sadrži 242 mg laktoze hidrata.

 

 

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

 

 

3. FARMACEUTSKI OBLIK

 

u

stavljanje

 

 

 

Obložena tableta.

 

 

 

 

 

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Odrasli

za

 

Olanzapin je indiciran za liječenje shizofrenije.

 

odobrenje

Olanzapin je učinkovit u održavanju kliničkog pobol šanja tijekom nastavka kontinuirane terapije u

bolesnika koji su pokazali početni odgovor na liječe je.

Olanzapin je indiciran za liječenje umje enih

t ških epizoda manije.

Olanzapin je indiciran za prevenciju relapsa u bolesnika s bipolarnim poremećajem čije su manične

epizode reagirale na liječenje olanzapin m (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Odrasli

nema

 

Shizofrenija: preporučena početna doza olanzapina je 10 mg/dan.

Epizoda ma ije: početna doza je 15 mg primijenjena kao jednokratna dnevna doza u monoterapiji ili 10višemg dn vno u kombinacijskoj terapiji (vidjeti dio 5.1).

Sprječavanje relapsa bipolarnog poremećaja: preporučena početna doza je 10 mg/dan. U bolesnika koji su primali olanzapin za liječenje manične epizode, nastavite terapiju istom dozom za sprječavanje relapsa. Ako dođe do nove manične, miješane ili depresivne epizode, liječenje olanzapinom treba nastaviti (uz optimizaciju doze prema potrebi) uz dopunsku terapiju za liječenje simptoma poremećaja raspoloženja sukladno kliničkoj slici.

Tijekom liječenja shizofrenije, epizode manije te prevencije relapsa bipolarnog poremećaja, dnevna doza se može naknadno podesiti na temelju kliničke slike pojedinog bolesnika u rasponu od 5 do 20 mg/dan. Povećanje doze iznad preporučene početne doze savjetuje se samo nakon odgovarajuće

ponovne kliničke procjene i treba općenito nastupiti u intervalima ne kraćima od 24 sata. Olanzapin se može davati bez obzira na obroke jer hrana ne utječe na apsorpciju. U slučaju prestanka liječenja olanzapinom, treba razmotriti postupno smanjivanje doze.

33
U istim kliničkim ispitivanjima prijavljeni su cerebrovaskularni štetni događaji (CV štetni događaji, primjerice moždani udar, prolazni ishemijski napad), uključujući smrtne slučajeve. U bolesnika liječenih olanzapinom zabilježen je trostruki porast CV štetnih događaja u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (1,3% naspram 0,4%). Svi bolesnici liječeni olanzapinom i bolesnici koji su primali placebo, a u kojih se javio cerebrovaskularni događaj, prethodno su imali čimbenike rizika.

Pedijatrijska populacija

Olanzapin se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti. U kratkotrajnim ispitivanjima provedenima s adolescentima prijavljeno je veće povećanje tjelesne težine i veće promjene vrijednosti lipida i prolaktina nego u ispitivanjima provedenima s odraslim bolesnicima (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

 

Stariji bolesnici

 

 

 

 

 

 

 

promet

 

Niža početna doza (5 mg/dan) nije rutinski indicirana, no treba je razmotriti u osoba u dobi od 65 ili

 

više godina, kada to opravdavaju klinički čimbenici (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Bolesnici s oštećenjem bubrega i/ili jetre

 

 

 

 

 

 

Za ove se bolesnike treba razmotriti niža početna doza (5 mg). U slučajevima umjerene insuficijencije

 

jetre (ciroza, Child-Pugh stadij A ili B), početna doza treba biti 5 mg i može se povećati samo uz

 

oprez.

 

 

 

 

 

 

u

 

 

Spol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Početna doza i raspon doze ne moraju se rutinski mijenjati za bolesnice u usporedbi s muškim

 

 

bolesnicima.

 

 

 

 

 

stavljanje

 

 

 

Pušači

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Početna doza i raspon doze ne moraju se rutinski mijenjati za nepušače u odnosu na pušače.

 

 

Ako je prisutno više čimbenika koji mogu usporiti metabolizam (ženski spol, starija životna dob,

 

nepušač), potrebno je razmotriti smanjenje početne doze. Povećanje doze, kada indicirano, treba biti

 

konzervativno u takvih bolesnika.

za

 

 

 

 

(Vidjeti dijelove 4.5 i 5.2.)

 

 

 

 

 

 

4.3

Kontraindikacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoć ih tvari navedenih u dijelu 6.1.

 

 

 

Bolesnici s poznatim rizikom za glaukom uskog kuta.

 

 

 

 

 

 

4.4

Posebna upozorenja i mjere preza pri uporabi

 

 

 

 

Za poboljšanje kliničkog stanja

lesnika tijekom liječenja antipsihoticima potrebno je nekoliko dana

 

do nekoliko tjedana. U tom razd

blju bolesnike treba pažljivo pratiti.

 

 

 

 

 

 

odobrenje

 

 

 

 

 

 

Psihoza i/ili pore

ećaji ponašanja uzrokovani demencijom

 

 

 

 

Olanzapin nije odobren za liječenje psihoze i/ili poremećaja

ponašanja uzrokovanih demencijom te se

 

njegova primj na

preporučuje u ovoj specifičnoj skupini bolesnika zbog porasta mortaliteta i rizika

 

od pojave cerebrovaskularnog događaja. U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (trajanja

 

od 6 do 12 tj dana) starijih bolesnika (srednja vrijednost dobi 78 godina) s psihozom i/ili

 

 

 

 

nema

 

 

 

 

 

 

 

 

porem ćajima ponašanja uzrokovanima demencijom zabilježeno je dvostruko povećanje incidencije

 

smrtnosti u bolesnika liječenih olanzapinom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (3,5%

 

naspram 1,5%). Veća incidencija smrtnosti nije bila povezana s dozom olanzapina (srednja vrijednost

 

dne

ne doze od 4,4 mg) ni trajanjem liječenja. Čimbenici rizika koji mogu pogodovati povećanom

više

 

 

 

 

 

 

 

 

Lijek

mortalitetu u ovoj populaciji bolesnika uključuju dob iznad 65 godina, disfagiju, sedaciju, malnutriciju

i dehidraciju, bolesti pluća (npr. upala pluća s aspiracijom ili bez nje) ili istodobnu primjenu

 

benzodiazepina. Međutim, incidencija smrtnosti bila je veća u bolesnika liječenih olanzapinom nego u

bolesnika koji su primali placebo, neovisno o ovim čimbenicima rizika.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dob iznad 75 godina i demencija vaskularnog/miješanog tipa bili su prepoznati kao čimbenici rizika za CV štetne događaje povezane s liječenjem olanzapinom. Djelotvornost olanzapina nije utvrđena u ovim ispitivanjima.

Parkinsonova bolest

Primjena olanzapina u liječenju psihoze povezane s dopaminskim agonistima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću se ne preporučuje. U kliničkim su ispitivanjima pogoršanje simptoma parkinsonizma i halucinacije prijavljivani vrlo često te češće u odnosu na placebo (vidjeti dio 4.8), a olanzapin nije bio učinkovitiji od placeba u liječenju psihotičkih simptoma. Na početku ovih ispitivanja bolesnici su morali biti stabilni na najnižoj učinkovitoj dozi antiparkinsonika (agonisti dopamina) te su na istom antiparkinsoniku i pri istoj dozi morali ostati tijekom cijelog ispitivanja. Početna doza olanzapina bila je 2,5 mg/dan te je potom titrirana do najviše 15 mg/dan na temelju procjene ispitivača.

 

 

 

su

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

 

 

promet

NMS je potencijalno po život opasno stanje povezano s primjenom antipsihotika. Prijavljeni i

Hiperglikemija i dijabetes

stavljanje

 

rijetki slučajevi NMS-a povezani s primjenom olanzapina. Kliničke manifestacije NMS-a su

hiperpireksija, rigidnost mišića, promijenjen mentalni status te dokaz autonom

estabilnosti

(nepravilan puls ili krvni tlak, tahikardija, dijaforeza i poremećaj srčanog ritm ). Dodatni znakovi

mogu obuhvaćati povišenu kreatin fosfokinazu, mioglobinuriju (rabdomio izu) te

kutno zatajenje

bubrega. Ako se u bolesnika razviju znakovi i simptomi koji upućuju na NMS ili bolesnik dobije neobjašnjivu vrućicu bez dodatnih kliničkih manifestacija NMS- , potrebno prekinuti primjenu svih antipsihotika, uključujući olanzapin.

Manje su često prijavljivane hiperglikemija i/ili razvoj ilizaegz cerbacija dijabetesa ponekad povezani s ketoacidozom ili komom, uključujući neke smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.8). U nekim je slučajevima prijavljeno prethodno povećanjeodobrenjetjelesne težine što može biti predisponirajući čimbenik. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje bolesnika u skladu s važ ćim smjernicama za primjenu antipsihotika, na primjer redovito mjerenje glukoze u krvi a početku liječenja, 12 tjedana nakon početka liječenja te jednom godišnje nakon toga. U bolesnika lij č ih bilo kojim antipsihotikom, uključujući lijek OLANZAPINE CIPLA, treba pratiti pojavu znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i sla ost), a olesnike s dijabetesom melitusom ili čimbenicima rizika za razvoj dijabetesa melitusa treba red vito pratiti zbog mogućeg pogoršanja glikemije. Redovito treba pratiti tjelesnu težinu, npr. na početku, 4, 8 i 12 tjedana nakon početka liječenja olanzapinom te svaka 3 mjeseca nakon toga.

Promjene vrijednostinemalipida

Neželjene promjene vrijednosti lipida uočene su u bolesnika liječenih olanzapinom u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Promjene lipida treba prikladno klinički liječiti, posebno u bol snika s dislipidemijom i u bolesnika s čimbenicima rizika za razvoj poremećaja lipida. U bolesnika liječe ih bilo kojim antipsihotikom, uključujući lijek OLANZAPINE CIPLA, potrebno je redovito pratiti razinu lipida prema smjernicama za primjenu antipsihotika, na primjer, na početku liječenja,više12 tjedana nakon početka liječenja olanzapinom te svakih 5 godina nakon toga.

Ant kol nergičko djelovanje

Dok olanzapin in vitro pokazuje antikolinergičko djelovanje, iskustvo tijekom kliničkih ispitivanja Lijekot rilo je nisku incidenciju povezanih događaja. Međutim, kako je kliničko iskustvo s olanzapinom u

bolesnika s konkomitantnom bolešću ograničeno, savjetuje se oprez pri propisivanju lijeka bolesnicima s hipertrofijom prostate ili paralitičkim ileusom i povezanim stanjima.

Funkcija jetre

Često su uočeni prolazni asimptomatski porasti vrijednosti jetrenih aminotransferaza, ALT i AST, osobito u ranoj fazi liječenja. Potreban je oprez i kontrola u bolesnika s povišenim ALT-om i/ili AST- om, u bolesnika sa znakovima i simptomima oštećenja jetre, u bolesnika s prethodno postojećim stanjima povezanima s ograničenom funkcionalnom rezervom jetre te u bolesnika koji se liječe

potencijalno hepatotoksičnim lijekovima. Liječenje olanzapinom treba prekinuti u slučajevima kada se dijagnosticira hepatitis (uključujući hepatocelularno, kolestatsko ili miješano oštećenje jetre).

Lijek

Neutropenija

Oprez je potreban u bolesnika s niskim brojem leukocita i/ili neutrofila iz bilo kojeg razloga, u

bolesnika koji primaju lijekove za koje se zna da uzrokuju neutropeniju, u bolesnika s

 

depresijom/toksičnošću koštane srži uzrokovane lijekovima u anamnezi, u bolesnika s depresijom

koštane srži uzrokovanom popratnom bolešću, zračenjem ili kemoterapijom te u bolesnika s

promet

 

hipereozinofilnim stanjima ili mijeloproliferativnom bolešću. Neutropenija je često prijavljivana kod

istodobne primjene olanzapina i valproata (vidjeti dio 4.8).

 

Prekid liječenja

Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina ili povraćanje rijetko su prijavljivani (≥ 0,01% i < 0,1%) nakon naglog prekida uzimanja olanzapina.

QT interval

u

 

U kliničkim ispitivanjima klinički značajna produljenja QTc intervala (Fridericia QT kor kcija [QTcF]

≥ 500 milisekundi [ms] bilo kada nakon početne vrijednosti u bolesnika počet om vri ednošću

antipsihotika, oprez je potreban prilikom propisivanja olanzapinastavljanjes lijeko ima za koje se zna da produljuju QTc-interval, osobito u starijih osoba, u bolesnika s prirođenim sindromom dugog

QTcF< 500 ms) bila su manje česta (0,1% do 1%) u bolesnika liječenih olanz pi om, bez značajnih razlika u povezanim srčanim događajima u usporedbi s placebom. Međutim, k o i kod drugih

QT-intervala, kongestivnim zatajenjem srca, hipertrofijom srca, hipok lijemijom ili hipomagnezijemijom.

često (< 0,01% i < 1%). Nije utvrđena uzročna pov zanostzaizmeđu pojave venske tromboembolije i

Tromboembolija

Vremenska povezanost liječenja olanzapinom i venske tromboembolije (VTE) prijavljivana je manje

liječenja olanzapinom. Međutim,odobrenjebudući da bolesnici sa shizofrenijom često imaju stečene čimbenike

rizika za vensku tromboemboliju, sve moguće čimbe ike rizika za VTE npr. imobilizacija bolesnika, treba identificirati te poduzeti preventivne mj .

Opća aktivnost središnjeg živčanog sustava

S obzirom na primarne učinke olanzapina na središnji živčani sustav, oprez je potreban kod njegove

primjene u kombinaciji s drugim centralno djelujućim lijekovima i alkoholom. S obzirom da olanzapin

in vitro pokazuje antagonizam s paminom, on može imati antagonističke učinke na izravne i

neizravne agoniste dopamina.

Napadaji

nema

 

Olanzapin treba oprezno primjenjivati u bolesnika imaju napadaje u anamnezi ili su izloženi čimbenicima koji mogu sniziti prag za napadaje. Prijavljeno je da se napadaji manje često pojavljuju u bolesnika liječe ih olanzapinom. U većini ovih slučajeva prijavljeni su napadaji u anamnezi ili čimbenici rizika za nastanak napadaja.

Tardviševna diskinezija

U sp t vanjima usporednih skupina u trajanju do godinu dana ili kraće, olanzapin je bio povezan sa statistički značajno nižom incidencijom diskinezije koja se javlja s liječenjem. Međutim, rizik od tardivne diskinezije povećava se s dugotrajnom izloženošću te u slučaju pojave znakova ili simptoma tardivne diskinezije u bolesnika na olanzapinu treba razmotriti snižavanje doze ili prekid liječenja. Ovi se simptomi mogu privremeno pogoršati ili čak pojaviti nakon prekida liječenja.

Posturalna hipotenzija

U kliničkim ispitivanjima olanzapina posturalna hipotenzija nije bila često uočena u starijih bolesnika. Kao i s drugim antipsihoticima, preporučuje se povremeno mjerenje krvnog tlaka u bolesnika starijih od 65 godina.

Iznenadna srčana smrt

U izvješćima o olanzapinu nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je događaj iznenadne srčane smrti u bolesnika na olanzapinu. U retrospektivnom opservacijskom kohortnom ispitivanju rizik od pretpostavljene iznenadne srčane smrti u bolesnika liječenih olanzapinom bio je otprilike dvostruko veći nego u bolesnika koji nisu uzimali antipsihotike. U ispitivanju je rizik povezan s olanzapinom bio usporediv s rizikom povezanim s atipičnim antipsihoticima uključenima u objedinjenu analizu.

Lijek

Pedijatrijska populacija

Olanzapin nije indiciran za primjenu u liječenju djece i adolescenata. Ispitivanja u bolesnika u dobi od 13 do 17 godina pokazala su različite nuspojave, uključujući povećanje tjelesne težine, promjene metaboličkih parametara te porast razina prolaktina. Dugoročni ishodi povezani s ovim događajima nisu proučavani i još su nepoznati (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Laktoza

 

 

OLANZAPINE CIPLA tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem

 

 

u

nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp-laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bipromet

trebali uzimati ovaj lijek.

stavljanje

 

 

 

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

 

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Potencijalne interakcije koje utječu na olanzapin

Budući da se olanzapin metabolizira preko CYP1A2, tvari koje mogu specifično inducirati ili

inhibirati taj izoenzim mogu utjecati na farmakokinetiku olanzapina.

Indukcija CYP1A2

za

Metabolizam olanzapina možeodobrenjese inducirati pušenj m i karbamazepinom, što može dovesti do

smanjenja koncentracija olanzapina. Uočen samo blag do umjeren porast klirensa olanzapina. Kliničke posljedice su vjerojatno ograničene, ali se preporučuje kliničko praćenje te se može razmotriti povećanje doze olanzapina, ako je to potrebno (vidjeti dio 4.2).

Inhibicija CYP1A2

Dokazano je da fluvoksamin, specifičan inhibitor CYP1A2, značajno inhibira metabolizam

olanzapina. Srednja vrijednost porasta Cmax olanzapina nakon primjene fluvoksamina iznosio je 54% u

žena nepušača i 77% u muškaraca pušača. Prosječni porast AUC-a olanzapina iznosio je 52% u žena

nepušača, odnosno 108% u muškaraca pušača. U bolesnika koji uzimaju fluvoksamin ili bilo koje druge inhibitorenemaCYP1A2, k o što je ciprofloksacin, treba razmotriti primjenu niže početne doze

olanzapina. Smanjenje doze olanzapina treba razmotriti u slučaju da se započinje liječenje inhibitorom CYP1A2.

Smanjena bioraspoloživost

Aktivnivišeuglj smanjuje bioraspoloživost oralnog olanzapina za 50 do 60% te ga treba uzeti najmanje 2 sata prije ili poslije olanzapina.

N je utvrđen značajan utjecaj fluoksetina (inhibitora CYP2D6), jednokratne doze antacida (aluminij, magnezij) ili cimetidina na farmakokinetiku olanzapina.

Mogući utjecaj olanzapina na druge lijekove

Olanzapin može antagonistički djelovati na učinke izravnih i neizravnih agonista dopamina.

Olanzapin ne inhibira glavne izoenzime CYP450 in vitro (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Stoga se ne očekuje nikakva posebna interakcija, što potvrđuju in vivo ispitivanja u kojima nije nađena inhibicija metabolizma sljedećih djelatnih tvari: tricikličkih antidepresiva (predstavljaju glavninu CYP2D6 puta), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ili diazepama (CYP3A4 i 2C19).

Olanzapin nije pokazao interakciju kada se primjenjivao istodobno s litijem ili biperidenom.

Terapijsko praćenje razina valproata u plazmi nije upućivalo na potrebu za prilagođavanjem doze valproata nakon početka istodobne primjene olanzapina.

Lijek

 

promet

Ne preporučuje se istodobna primjena olanzapina s antiparkinsonicima u bolesnika s Parkinsonovom

bolešću i demencijom (vidjeti dio 4.4).

 

Opća aktivnost središnjeg živčanog sustava

 

Potreban je oprez u bolesnika koji konzumiraju alkohol ili primaju lijekove koji mogu uzrokovati

depresiju središnjeg živčanog sustava.

 

QTc interval

Potreban je oprez ako se olanzapin primjenjuje istodobno s lijekovima za koje se zna da povećavaju QTc interval (vidjeti dio 4.4).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

u

 

Trudnoća

Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja u trudnica.stavljanjeBolesnice treba savjetovati da obavijeste svog liječnika ako tijekom liječenja olanzapinom ostanu trudne i i p niraju trudnoću.

Međutim, budući da je iskustvo primjene u ljudi ograničeno, olanzapin se u trudnoći treba primjenjivati samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

U novorođenčadi izloženoj antipsihoticima (uključujući olanzapin) ijekom trećeg tromjesečja

trudnoće postoji rizik od nastanka nuspojava, uključujući ekstrapiramidne simptome i/ili simptome ustezanja koji nakon poroda mogu varirati po težini i traj nju. Postoje izvješća o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremoru, somnolenciji, respiratornom distresu ili poremećaju hranjenja. Zbog toga

novorođenčad treba pažljivo pratiti.

za

 

Dojenje

U ispitivanju sa zdravim dojiljama olanzapin se izlučivao u majčino mlijeko. Srednja vrijednost

izloženosti novorođenčeta (mg/kg) u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena je na 1,8% majčine doze

olanzapina (mg/kg). Bolesnice treba savjetovati da ne doje dijete ako uzimaju olanzapin.

4.7

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Nisu provedena ispitivanja učincima na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. S

obzirom da olanzapin može uzrokovatiodobrenjesomnolenciju i omaglicu, bolesnici moraju biti oprezni kod

upravljanja strojevi a, uključujući motorna vozila.

4.8

Nuspojave

Odrasli

nema

 

Najče će prijavljene nuspojave (uočene u ≥ 1% bolesnika) povezane s primjenom olanzapina u

klvišen čk m ispitivanjima bile su somnolencija, povećanje tjelesne težine, eozinofilija, povišene

r jednosti prolaktina, kolesterola, glukoze i triglicerida (vidjeti dio 4.4), glikozurija, povećan apetit, omaglica, akatizija, parkinsonizam, leukopenija, neutropenija (vidjeti dio 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antikolinergički učinci, prolazni asimptomatski porasti vrijednosti jetrenih aminotransferaza (vidjeti dio 4.4), osip, astenija, umor, pireksija, artralgija, povišena razina alkalne fosfataze, visoka razina gama glutamiltransferaze, visoka razina mokraćne kiseline, visoka razina kreatin fosfokinaze i edem.

Tablični popis nuspojava

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave i laboratorijske nalaze uočene iz spontanih prijava i u kliničkim ispitivanjima. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje

često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

Lijek

 

 

 

eozinofilija

 

 

 

 

trombocitopenija11

 

 

 

leukopenija10

 

 

 

 

 

 

promet

 

 

 

neutropenija10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog

 

sustava

 

preosjetljivost11

 

 

 

Poremećaji metabolizma

 

i prehrane

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povećanje tjelesne

 

povišene razine

 

razvoj ili egzacerbacija

hipotermija12

 

težine1

 

 

kolesterola2,3

 

dijabetesa, ponekad

 

u

 

 

 

 

povišene razine

 

povezana s

 

 

 

 

 

 

 

glukoze

 

ketoacidozom ili

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povišene razine

 

komom, uključujući i

 

 

 

 

 

triglicerida2,5

 

 

stavljanje

 

 

 

 

 

 

neke slučajeve sa

 

 

 

 

 

 

glikozurija

 

smrtnim ishodom (vidjeti

 

 

 

 

 

 

pojačan apetit

 

dio 4.4)11

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

somnolencija

 

omaglica

 

napadaji, u većini

neuroleptički maligni

 

 

 

akatizija6

 

slučajeva kada su

sindrom (vidjeti

 

 

 

parkinsonizam6

 

prijavljeni napadaji u

dio 4.4)12

 

 

 

 

diskinezija6

 

za

 

 

simptomi ustezanja7, 12

 

 

 

 

anamnezi ili čimbenici

 

 

 

 

 

 

 

ri ika n stanak

 

 

 

 

 

 

 

odobrenje

 

napadaja11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

distonija (uključujući

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okulogiraciju)11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tardivna diskinezija11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

amnezija9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dizartrija

 

 

 

 

 

 

nema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sust

 

v , prsišta i sredoprsja

 

epistaksa9

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

bradikardija

 

 

ventrikularna

 

 

 

 

 

 

 

 

produljenje QTc

tahikardija/fibrilacija,

 

 

 

 

 

 

 

intervala (vidjeti dio 4.4)

iznenadna smrt

Krvož lni poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ortostatska

 

 

 

 

 

 

tromboembolija

 

 

 

hipotenzija10

 

 

 

 

 

(uključujući plućnu

 

 

 

više

 

 

 

 

 

 

emboliju i duboku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vensku trombozu)

 

 

 

Poremećaji probavnog

 

sustava

 

 

(vidjeti dio 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blagi, prolazni

 

distenzija abdomena9

pankreatitis11

 

 

 

 

antikolinergički učinci

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uključujući

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

konstipaciju i suhoću

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

usta

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Lijek

 

 

 

 

prolazni asimptomatski

 

 

 

 

 

hepatitis (uključujući

 

 

 

 

porasti razina

 

 

 

 

 

hepatocelularno,

 

 

 

 

aminotransferaza jetre

 

 

 

 

 

kolestatsko ili

 

 

 

 

 

(ALT, AST), osobito

 

 

 

 

 

mješovito oštećenje

 

 

 

 

na početku liječenja

 

 

 

 

 

jetre)11

 

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

promet

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

reakcija fotoosjetljivosti

 

 

 

 

 

 

 

osip

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alopecija

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

artralgija9

 

 

 

 

 

rabdomioliza11

Poremećaji bubrega i

 

mokraćnog sustava

 

urinarna inkontinencija,

 

 

u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinarna retencija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

otežano mokrenje11

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

 

 

prijapizam12

 

 

 

 

 

erektilna disfunkcija u

 

amenoreja

 

 

 

 

 

 

 

muškaraca

 

povećanje dojki

 

 

 

 

 

 

 

 

smanjen libido u

 

galaktoreja u žena

 

 

 

 

 

 

 

 

muškaraca i žena

 

ginekomastija/po ećanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dojki u muškar ca

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

stavljanje

 

 

 

 

 

 

astenija

 

 

za

 

 

 

 

 

 

umor

 

 

 

 

 

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

pireksija10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povišena alkalna

 

 

 

 

 

 

 

povišene razine

 

 

povišen ukupni bilirubin

 

 

 

 

prolaktina u plazmi8

 

fosfataza10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

visoka kreatin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfokinaza11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

visoka gama

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

glutamiltransferaza10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

visoka razina mokraćne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kiseline10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odobrenje

 

 

 

 

 

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje

 

 

 

 

 

 

 

nema

 

 

 

 

 

 

 

 

sindrom ustezanja u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

novorođenčadi (vidjeti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dio 4.6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klinički značajno povećanje tjelesne težine uočeno je u svim početnim kategorijama indeksa tjelesne

mase (BMI). Nakon kratkotrajnog liječenja (medijan trajanja 47 dana) povećanje tjelesne težine

≥ 7% od početne tjelesne težine bilo je vrlo često (22,2%), povećanje ≥ 15% bilo je često (4,2%), a

 

više

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 25% bilo je manje često (0,8%). Tijekom dugotrajne izloženosti lijeku (najmanje 48 tjedana) povećanje tjelesne težine ≥ 7%, ≥ 15% i ≥ 25% od početne bilo je vrlo često (64,4%, 31,7%, odnosno 12,3%).

2 Prosječni porast vrijednosti lipida natašte (ukupni kolesterol, LDL kolesterol i trigliceridi) bio je veći u bolesnika bez dokazane disregulacije lipida na početku.

3 Uočeno za početne normalne razine natašte (< 5,17 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 6,2 mmol/l). Promjene ukupnog kolesterola natašte od početnih graničnih vrijednosti

(≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 6,2 mmol/l) bile su vrlo česte.

4 Uočeno za početne normalne razine natašte (< 5,56 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 7 mmol/l). Promjene u vrijednosti glukoze natašte od početnih graničnih vrijednosti
(≥ 5,56-< 7 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 7 mmol/l) bile su vrlo česte.
5 Uočeno za početne normalne razine natašte (< 1,69 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 2,26 mmol/l). Promjene u vrijednosti triglicerida natašte od početnih graničnih vrijednosti (≥ 1,69 -< 2,26 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 2,26 mmol/l) bile su vrlo česte.

Lijek

6 U kliničkim ispitivanjima incidencija parkinsonizma i distonije u bolesnika liječenih olanzapinom bila je brojčano veća, ali nije bila statistički značajno različita u odnosu na placebo. Bolesnici liječeni olanzapinom imali su nižu incidenciju parkinsonizma, akatizije i distonije u usporedbi s

titriranim dozama haloperidola. U nedostatku detaljnih informacija u anamnezi o prethodno

 

postojećim individualnim akutnim i tardivnim ekstrapiramidalnim poremećajima kretanja, u ovom

se trenutku ne može zaključiti da olanzapin dovodi do manje učestalosti tardivne diskinezije i/ili

ostalih tardivnih ekstrapiramidalnih sindroma.

 

 

u

promet

 

stavljanje

7 Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina i povraćanje prijavljeni

su prilikom naglog prekida primjene olanzapina.

 

 

 

 

8 U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 12 tjedana koncentracije prolaktina u pl zmi prelazile su

gornju granicu normalnog raspona u približno 30% bolesnika liječenih o anzapinom

normalnom

početnom vrijednošću prolaktina. U većine ovih bolesnika povećanja su bila općenito blaga i ostala su

niža od dvostrukog povećanja gornje granice normalnog raspona.

 

 

9 Nuspojava je identificirana iz kliničkih ispitivanja u integriranoj bazi podataka za olanzapin.

 

 

za

 

 

 

Procijenjeno na temelju izmjerenih vrijednosti iz kliničkih ispitivanja u integriranoj bazi podataka za

Udio bolesnika koji su im li kliničkiodobrenjeznačajne nuspojave, poput povećanja tjelesne težine, porasta

olanzapin.

Nuspojava je identificirana iz spontanih prijava akon stavljanja lijeka u promet, a učestalost je

određena uz pomoć integrirane baze podataka za ola zapin.

12 Nuspojava je identificirana iz spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet, a učestalost je određena na gornjoj granici 95%-tn g intervala pouzdanosti uz pomoć integrirane baze podataka za olanzapin.

Dugotrajna izloženost (najmanje 48 tjedana)

vrijednosti glukoze,nemaukupnog/LDL/HDL kolesterola ili triglicerida, porastao je s vremenom. U

odraslih bolesnika koji su nakon 9-12 mjeseci završili liječenje, stopa povećanja srednje vrijednosti glukoze u krvi smanjila se nakon približno 6 mjeseci.

Dodatnevišeinformacije o posebnim populacijama

U kliničkim ispitivanjima u starijih bolesnika s demencijom liječenje olanzapinom bilo je povezano s

pov enom incidencijom smrti i cerebrovaskularnih nuspojava u odnosu na placebo (vidjeti i dio 4.4). Vrlo česte nuspojave povezane s primjenom olanzapina u ovoj skupini bolesnika bile su neuobičajen hod padanje. Često su uočeni upala pluća, povišena tjelesna temperatura, letargija, eritem, vizualne halucinacije i urinarna inkontinencija.

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s psihozom uzrokovanom lijekovima (agonisti dopamina) povezanom s Parkinsonovom bolešću vrlo često je zabilježeno pogoršanje simptoma parkinsonizma i halucinacija i češće nego s placebom.

U jednom kliničkom ispitivanju u bolesnika s bipolarnom manijom, kombinacijska terapija valproatom i olanzapinom uzrokovala je incidenciju neutropenije od 4,1%. Faktor koji je tome pridonio mogle su biti visoke razine valproata u plazmi. Olanzapin primijenjen s litijem ili valproatom rezultirao je povećanim razinama ( 10%) tremora, suhoće usta, povećanjem apetita i povećanjem

tjelesne težine. Poremećaj govora također je često prijavljen. Tijekom liječenja olanzapinom u

kombinaciji s litijem ili divalproeksom, porast tjelesne težine 7% od početne pojavio se u 17,4% bolesnika tijekom akutnog liječenja (do 6 tjedana). Dugotrajno liječenje olanzapinom (do 12 mjeseci) radi prevencije relapsa u bolesnika s bipolarnim poremećajem bilo je povezano s povećanjem tjelesne težine 7% od početne tjelesne težine u 39,9% bolesnika.

Pedijatrijska populacija

kliničkim ispitivanjima u adolescentnih bolesnika. Čini se da se klinički značajno povećanje tjelesnepromet težine (≥ 7%) češće javlja u populaciji adolescenata u usporedbi s odraslim osobama s usporedivimu

Olanzapin nije indiciran za liječenje djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Iako nisu provedena klinička ispitivanja namijenjena usporedbi odraslih i adolescenata, uspoređeni su podaci iz ispitivanja adolescenata s podacima iz ispitivanja odraslih osoba.

Sljedeća tablica sažima nuspojave prijavljene s većom učestalošću u adolescentnih bolesnika (u d bi od 13 do 17 godina) u odnosu na odrasle bolesnike ili nuspojave identificirane samo u kratkotrajnim

izlaganjima lijeku. Povećanje tjelesne težine i udio adolescentnih bolesnika koji su imali klinički stavljanje

značajno povećanje tjelesne težine bili su veći tijekom dugotrajnog izlaganja (najman 24 tjedana) nego tijekom kratkotrajnog izlaganja lijeku.

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Navedene učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10).

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često: povećanje tjelesne težine13, povišene razine triglicerida14, povećan apetit. Često: povišene razine kolesterola15

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često: sedacija (uključujući: hipersomniju, letargiju, somnolenciju).

 

za

Poremećaji probavnog sustava

 

Često: suha usta

 

Poremećaji jetre i žuči

Vrlo često: povišene razine jetrenih aminot ansf raza (ALT/AST; vidjeti dio 4.4).

Pretrage

 

 

Vrlo često: smanjenje ukupnog biliru

ina, povećan GGT, povišene razine prolaktina u plazmi16.

13 Nakon kratkotrajnog liječenja (me

ijan trajanja 22 dana), povećanje tjelesne težine ≥ 7% od početne

 

odobrenje

tjelesne težine (kg) bilo je vrlo često (40,6%), porast ≥ 15% od početne tjelesne težine bio je čest (7,1%), a ≥ 25% bio je čest (2,5%). Tijekom dugotrajne izloženosti (najmanje 24 tjedna), u 89,4% bolesnika povećalanemase tjelesna težina za ≥ 7%, u 55,3% za ≥ 15%, a u 29,1% bolesnika tjelesna težina se povećala za ≥ 25% od njihove tjelesne težine na početku liječenja.

14 Uočeno za ormalne početne razine triglicerida natašte (< 1,016 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 1,467 mmol/l) i promjene u vrijednosti triglicerida natašte od početnih graničnih vrijednosti (≥više1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 1,467 mmol/l).

15 Često su uočene promjene ukupnog kolesterola natašte od normalnih početnih vrijednosti

(< 4,39 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 5,17 mmol/l). Vrlo česte su bile promjene ukupnih razina Lijekolesterola natašte od graničnih početnih vrijednosti (≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) do visokih vrijednosti

(≥ 5,17 mmol/l).

16 Povišene razine prolaktina u plazmi prijavljene su u 47,4% adolescentnih bolesnika.

4.9 Predoziranje

Znakovi i simptomi

Vrlo česti simptomi predoziranja (incidencija > 10%) obuhvaćaju tahikardiju, agitaciju/agresivnost, dizartriju, različite ekstrapiramidne simptome te smanjenu razinu svijesti u rasponu od sedacije do kome.

Lijek

Druge medicinski značajne posljedice predoziranja obuhvaćaju delirij, konvulzije, komu, mogući neuroleptički maligni sindrom, respiratornu depresiju, aspiraciju, hipertenziju ili hipotenziju, srčane aritmije (< 2% slučajeva predoziranja) i kardiopulmonalni arest. Prijavljeni su smrtni ishodi kod akutnog predoziranja već pri maloj dozi od 450 mg, ali je opisano i preživljavanje nakon akutnog predoziranja s približno 2 g oralnog olanzapina.

Liječenje

 

u

Nema specifičnog antidota za olanzapin. Ne preporučuje se izazivanje povraćanja. Moguprometbiti

indicirani standardni postupci za liječenje predoziranja (tj. ispiranje želuca, primjena aktivnog

 

stavljanje

 

ugljena). Pokazalo se da istodobna primjena aktivnog ugljena smanjuje oralnu bioraspoloživost

olanzapina za 50 do 60%.

 

 

Simptomatsko liječenje i praćenje funkcije vitalnih organa treba započeti prema kliničkoj slici, uključujući liječenje hipotenzije i cirkulatornog kolapsa te potporu respiratorne funkcije. Ne koristite

epinefrin, dopamin ili druge simpatomimetike s beta-agonističkim djelo

njem, jer beta stimulacija

može pogoršati hipotenziju. Za otkrivanje mogućih aritmija neophodno

kardiovaskularno praćenje.

Pažljiv liječnički nadzor i praćenje treba nastaviti do oporavka bole nika.

 

5.

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

za

 

5.1

Farmakodinamička svojstva

 

Farmakoterapijska skupina: diazepini, oksaz pi i i tiazepini, ATK oznaka: N05AH03.

Farmakodinamički učinci

Olanzapin je antipsihotik, lijek za liječenje manije i stabilizaciju raspoloženja, koji pokazuje farmakološki profil širokog spektra preko brojnih receptorskih sustava.

U pretkliničkim ispitivanjima

lanzapin

pokazao raspon afiniteta za receptore (Ki < 100 nM)

serotonina 5HT

2A/2C

, 5HT

 

 

 

, 5HTodobrenje; dopamina D , D , D , D , D ; kolinergičke muskarinske receptore

nema

 

 

 

 

 

 

M1-M5; α1 adrenergičke; i histaminske H1 receptore. Ispitivanja ponašanja životinja koje su primale olanzapin ukazivala su na antagonizam s 5HT, dopaminom i kolinergicima u skladu s profilom vezanja na rec ptore. Olanzapin je in vitro pokazao veći afinitet za serotoninske 5HT2 nego za dopaminske D2 receptore te veće djelovanje na 5HT2 nego D2 u in vivo modelima. Elektrofiziološka ispitivanja pokazala su da olanzapin selektivno smanjuje izbijanje mezolimbičkih (A10) dopaminvišergičkih neurona, a nema većeg učinka na strijatalne (A9) puteve uključene u motoričku funkc ju. Olanzapin je smanjio uvjetovani odgovor izbjegavanja, test koji ukazuje na antipsihotičko djelo anje u dozama nižim od onih koje uzrokuju katalepsiju, učinak koji ukazuje na motoričke nuspojave. Za razliku od nekih drugih antipsihotika, olanzapin povećava odgovor u “anksiolitičkom” testu.

U ispitivanju pozitronskom emisijskom tomografijom (PET), jedna peroralna doza (10 mg) olanzapina u zdravih dobrovoljaca dovela je do većeg zauzimanja 5HT2A nego dopaminskog D2 receptora. Osim toga, ispitivanje snimanjem jednofotonskom emisijskom računalnom tomografijom (SPECT, engl. Single Photon Emission Computed Tomography) u bolesnika sa shizofrenijom otkrilo je da bolesnici koji reagiraju na olanzapin imaju manju zauzetost strijatalnih D2 receptora od bolesnika koji su reagirali na neke druge antipsihotike i risperidon, dok je zauzetost bila usporediva s onom u bolesnika koji su reagirali na klozapin.

Klinička djelotvornost

U dva od dva placebom kontrolirana ispitivanja te u dva od tri usporedna kontrolirana ispitivanja s preko 2900 bolesnika sa shizofrenijom koji su imali i pozitivne i negativne simptome olanzapin je bio povezan sa statistički značajnim poboljšanjem negativnih i pozitivnih simptoma.

Lijek

U multinacionalnom, dvostruko slijepom, komparativnom ispitivanju shizofrenije, shizoafektivnih i povezanih poremećaja, koje je obuhvaćalo 1481 bolesnika s različitim stupnjevima pridruženih simptoma depresije (srednja početna vrijednost 16,6 po Montgomery-Asberg ljestvici depresije), prospektivna sekundarna analiza vrijednosti promjene raspoloženja od početnog do krajnjeg pokazala je statistički značajno poboljšanje (p=0,001) u korist olanzapina (-6,0) u odnosu na haloperidol (-3,1).

U bolesnika s manijom ili miješanim epizodama bipolarnog poremećaja olanzapin je pokazao

 

superiornu djelotvornost u odnosu na placebo i valproat seminatrij (divalproeks) u smanjenju

 

simptoma manije tijekom 3 tjedna. Olanzapin je također pokazao usporedive rezultate djelotvornosti u

u

promet

odnosu na haloperidol u smislu udjela bolesnika koji su u 6. i 12. tjednu liječenja pokazali

valproatom nakon 6 tjedana.

simptomatsku remisiju manije i depresije. U ispitivanju istodobne terapije u bolesnika liječenih litijem ili valproatom tijekom najmanje 2 tjedna, dodavanje 10 mg olanzapinastavljanje(istodobna rapija litijem ili valproatom) rezultiralo je većim smanjenjem simptoma manije nego monoterapija liti em ili

U 12-mjesečnom ispitivanju prevencije relapsa u bolesnika s epizodom manije koji su postigli remisiju na olanzapinu, a zatim su randomizirani u skupinu koja je uzimala ol nz pin ili placebo, olanzapin je pokazao statistički značajnu prednost nad placebom u primarnoj mjeri ishoda – relapsu bipolarnog poremećaja. Olanzapin je također pokazao statistički značajnu prednost nad placebom u sprječavanju relapsa manije ili relapsa depresije.

U drugom 12-mjesečnom ispitivanju prevencije relapsa epizaode manije, bolesnici koji su postigli

remisiju kombinacijom olanzapina i litija te su potom bili randomizirani u skupinu koja je primala samo olanzapin ili samo litij, olanzapin nije bio statistički inferioran litiju u pogledu primarne mjere ishoda – relapsa bipolarnog poremećaja (ola zapin 30,0%, litij 38,3%; p=0,055).

U 18-mjesečnom ispitivanju istodobne te apije u bolesnika s maničnim ili miješanim epizodama, koji su stabilizirani olanzapinom i stabilizatorom raspoloženja (litij ili valproat), dugotrajna istodobna terapija olanzapinom s litijem ili valpr atom nije bila statistički značajno superiorna u odnosu na litij ili valproat primijenjen u monoterapiji za odgađanje relapsa bipolarnog poremećaja definiranog prema (dijagnostičkim) kriterijima sin ma.

nema

odobrenje

Pedijatrijska populacija

Iskustvo u adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) ograničeno je na podatke o kratkotrajnoj djelotvornosti u shizofreniji (6 tjedana) i maniji povezanim s bipolarnim poremećajem I (3 tjedna), a obuhvatilo je manje od 200 adolesc nata. Olanzapin se primjenjivao u fleksibilnoj dozi koja je započinjala s 2,5 mg dnevno i postupno je povećavana do 20 mg dnevno. Tijekom liječenja olanzapinom u adolescenata je primijećen značajnovišeći porast tjelesne težine u usporedbi s odraslim osobama. Veličine promjena vrijednosti ukupnog kol sterola natašte, LDL kolesterola, triglicerida i prolaktina bile su veće u adolescenata nego u odrasl h (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ne postoje podaci o održavanju učinka i ograničeni su podaci o dugotrajnoj sigurnosti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Olanzapin se dobro apsorbira nakon peroralne primjene, dosežući vršne koncentracije u plazmi unutar 5 do 8 sati. Hrana ne utječe na apsorpciju. Apsolutna bioraspoloživost peroralno primijenjenog lijeka u odnosu na intravensku primjenu nije ustanovljena.

Distribucija

Vezanje olanzapina na proteine u plazmi bilo je oko 93% u rasponu koncentracija od približno 7 do približno 1000 ng/ml. Olanzapin se prvenstveno veže za albumin i α1-kiseli-glikoprotein.

Lijek

Biotransformacija

Olanzapin se metabolizira u jetri konjugacijskim i oksidacijskim putovima. Glavni cirkulirajući metabolit je 10-N-glukuronid, koji ne prolazi krvno-moždanu barijeru. Citokromi P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 doprinose stvaranju N-dezmetil i 2-hidroksimetil metabolita te u ispitivanjima na životinjama oba pokazuju značajno manje in vivo farmakološko djelovanje od olanzapina. Prevladavajuće farmakološko djelovanje proizlazi iz izvornog olanzapina.

Eliminacija

Prosječno poluvrijeme eliminacije olanzapina u zdravih ispitanika nakon peroralne primjene varira ovisno o dobi i spolu.

U zdravih starijih ispitanika (65 godina i starijih) u odnosu na mlađe ispitanike prosječno poluv ijeme

eliminacije bilo je produljeno (51,8 naspram 33,8 sati), a klirens smanjen (17,5 naspram 18,2 l/h).

u

promet

Farmakokinetička varijabilnost uočena u starijih osoba je unutar raspona za mlađe osobe. U

44 bolesnika sa shizofrenijom u dobi iznad 65 godina doziranje od 5 do 20 mg/dan nije bilo povezano

ni sa kakvim posebnim profilom nuspojava.

stavljanje

 

U žena je prosječno poluvrijeme eliminacije nešto duže u odnosu na muškarce (36,7 aspram

32,3 sata), a klirens je smanjen (18,9 naspram 27,3 l/h). Međutim, olanzapin (5-20 mg) u bolesnica (n=467) pokazao profil sigurnosti usporediv s onim u bolesnika (n=869).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 10 ml/min) nije bilo značajne razlike u odnosu na zdrave ispitanike u prosječnom poluvremenu eliminacije (37,7 na pram 32,4 sata) ili klirensu (21,2 naspram 25,0 l/h). Ispitivanje masene bilance pokazalo jezada se približno 57% olanzapina označenog radioizotopom pojavljuje u mokraći, uglavnom u obliku metabolita.

Pušačiodobrenje

U ispitanika pušača s blago poremećenom fu kcijom jetre prosječno poluvrijeme eliminacije bilo je produljeno (39,3 sata), a klirens (18,0 l/h) sma j kao i u zdravih ispitanika nepušača (48,8 sati odnosno 14,1 l/h).

Prosječno poluvrijeme eliminacije u ispitanika nepušača (muškarci i žene) bilo je duže nego u ispitanika pušača (38,6 naspram 30,4 sata), a klirens je bio manji (18,6 naspram 27,7 l/h).

Klirens olanzapina u plazmi bio niži u starijih nego u mlađih ispitanika, u žena nego u muškaraca te u nepušača negonemapušača. Međutim, veličina utjecaja dobi, spola ili pušenja na klirens i poluvijek olanzapina malena je u usporedbi s ukupnom varijabilnošću među pojedincima.

U ispitivanju na bij lcima, Japancima i Kinezima nisu postojale razlike u farmakokinetičkim parametrima između ove tri populacije.

Pedijatrijskaviše populacija

Adolescenti (u dobi od 13 do 17 godina): farmakokinetika olanzapina je slična između adolescenata i odrasl h. U kliničkim ispitivanjima prosječna izloženost olanzapinu bila je približno 27% viša u adolescenata. Demografske razlike između adolescenata i odraslih obuhvaćale su manju prosječnu tjelesnu težinu manji broj pušača adolescenata. Ti faktori moguće doprinose većoj prosječnoj izloženosti uočenoj u adolescenata.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost (nakon jedne doze)

Znakovi oralne toksičnosti u glodavaca bili su karakteristični za snažne neuroleptičke spojeve: hipoaktivnost, koma, tremor, kloničke konvulzije, salivacija te smanjen prirast tjelesne težine. Medijan letalnih doza bio je približno 210 mg/kg (miševi), odnosno 175 mg/kg (štakori). Psi su podnosili pojedinačne peroralne doze do 100 mg/kg bez smrtnog ishoda. Klinički znakovi uključivali su

sedaciju, ataksiju, tremore, ubrzan srčani ritam, otežano disanje, miozu i anoreksiju. U majmuna su pojedinačne peroralne doze do 100 mg/kg dovodile do prostracije, a u većim dozama do polusvjesnog stanja.

Lijek

Toksičnost ponovljenih doza

U ispitivanjima u trajanju do 3 mjeseca na miševima te do godine dana na štakorima i psima prevladavajući učinci bili su depresija središnjeg živčanog sustava, antikolinergički učinci i periferni hematološki poremećaji. Na depresiju središnjeg živčanog sustava razvila se podnošljivost. Pri visokim dozama bili su smanjeni parametri rasta. Reverzibilni učinci sukladni s porastom prolaktina u štakora uključivali su smanjenje težine jajnika i maternice te morfološke promjene epitela rodnice i mliječnih žlijezda.

Hematološka toksičnost

 

U svakoj su vrsti pronađeni učinci na hematološke parametre, uključujući smanjenje broja

 

u

cirkulirajućih leukocita ovisno o dozi u miševa te nespecifično smanjenje broja cirkuliraj ćih leukocitapromet

u štakora. Međutim, nisu nađeni dokazi citotoksičnosti za koštanu srž. Reverzibilna neutropenija,

stavljanje

 

trombocitopenija ili anemija razvile su se u malog broja pasa liječenih dozom od 8 ili 10 mg/kg/dan (ukupna izloženost olanzapinu [AUC] je 12 do 15 puta veća nego izloženost u čov eka kojemu je dana doza od 12 mg). U pasa s citopenijom nije bilo štetnih učinaka za matične i proliferacijske stanice koštane srži.

Reproduktivna toksičnost

Olanzapin nije imao teratogene učinke. Sedacija je utjecala na sposobnost parenja mužjaka štakora. Na estrusne cikluse u štakora utjecale su doze od 1,1 mg/kg (3 puta veća doza od maksimalne doze u

ljudi), a na parametre reprodukcije utjecala je doza od 3 mg/kg (9 puta veća doza od maksimalne doze

 

 

za

u ljudi). U mladunčadi štakora kojima je davan olanzapin primijećeni su zastoj u fetalnom razvoju i

prolazno smanjenje razina aktivnosti.

 

Mutagenost

odobrenje

 

 

 

Olanzapin nije bio mutagen ni klastogen u pu om rasponu standardnih testova koji su uključivali testove bakterijske mutacije te in vitro i in vivo t stove na sisavcima.

Kancerogenost

Na temelju rezultata ispitivanja u miševa i štakora zaključeno je da olanzapin nije kancerogen.

6.

FARMACEUTSKI PODACI

6.1

Popis pomoćnih tvari

jezgra tablete

nema

 

Laktoza mo ohidrat,

kukuruznog škroba

više

 

hidroksipropil celuloza

magnez jev stearat

tablet dlaka

Opadry II White koji sadrži: Hipromeloza (E464)

Titan dioksid (E171) laktoza monohidrat Polietilen glikol 3000 Glicerol triacetatna

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek

{MM/GGGG}

Čuvati u originalnom pakiranju. Čuvati ispod 30 ° C.

 

 

 

promet

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

 

 

 

Hladno formirane aluminijske plikovi u šteka 28 ili 56 tableta po kutiji.

 

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

 

 

u

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nema posebnih zahtjeva.

 

 

 

 

 

7.

NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

 

Cipla (EU) Limited

 

 

stavljanje

 

 

Hillbrow House

 

 

 

 

Hillbrow Road

 

za

 

 

Esher

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Surrey

 

 

 

 

 

KT10 9NW

 

 

 

 

 

UK

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8.

BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

 

EU/1/07/426/005 - Olanzapin Cipla - 7,5 mg - obložene tablete - 28 tableta po kutiji

 

 

EU/1/07/426/006 - Olanzapin Cipla - 7,5 mg - obložene tablete - 56 tableta po kutiji

 

 

9.

DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

 

 

 

 

 

odobrenje

 

 

 

 

Datum prvog odobrenja: 14. studenog 2007

 

 

 

 

Datum posljednje obnove odobrenja: 1. listopad 2012

 

 

 

 

10.

 

nema

 

 

 

 

 

DATUM REVIZIJE TEKSTA

 

 

 

 

više

 

 

 

 

 

 

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

OLANZAPINE CIPLA 10 mg obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Lijek

Jedna obložena tableta sadrži 10 mg olanzapina.

 

 

promet

 

 

 

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

 

 

 

Jedna obložena tableta sadrži 322.6 mg laktoze hidrata.

 

 

 

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

 

u

 

3. FARMACEUTSKI OBLIK

stavljanje

 

 

 

Obložena tableta.

 

 

 

 

 

Bijela, okrugli, bikonveksne, obložene tablete s 'OLZ 10' debossing na jednu str nu i 'NEO' na druge.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Odrasli

za

 

Olanzapin je indiciran za liječenje shizofrenije.

 

odobrenje

Olanzapin je učinkovit u održavanju kliničkog pobol šanja tijekom nastavka kontinuirane terapije u

bolesnika koji su pokazali početni odgovor na liječe je.

Olanzapin je indiciran za liječenje umje enih

t ških epizoda manije.

Olanzapin je indiciran za prevenciju relapsa u bolesnika s bipolarnim poremećajem čije su manične

epizode reagirale na liječenje olanzapin m (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Odrasli

nema

 

Shizofrenija: preporučena početna doza olanzapina je 10 mg/dan.

Epizoda ma ije: početna doza je 15 mg primijenjena kao jednokratna dnevna doza u monoterapiji ili 10višemg dn vno u kombinacijskoj terapiji (vidjeti dio 5.1).

Sprječavanje relapsa bipolarnog poremećaja: preporučena početna doza je 10 mg/dan. U bolesnika koji su primali olanzapin za liječenje manične epizode, nastavite terapiju istom dozom za sprječavanje relapsa. Ako dođe do nove manične, miješane ili depresivne epizode, liječenje olanzapinom treba nastaviti (uz optimizaciju doze prema potrebi) uz dopunsku terapiju za liječenje simptoma poremećaja raspoloženja sukladno kliničkoj slici.

Tijekom liječenja shizofrenije, epizode manije te prevencije relapsa bipolarnog poremećaja, dnevna doza se može naknadno podesiti na temelju kliničke slike pojedinog bolesnika u rasponu od 5 do 20 mg/dan. Povećanje doze iznad preporučene početne doze savjetuje se samo nakon odgovarajuće

ponovne kliničke procjene i treba općenito nastupiti u intervalima ne kraćima od 24 sata. Olanzapin se može davati bez obzira na obroke jer hrana ne utječe na apsorpciju. U slučaju prestanka liječenja olanzapinom, treba razmotriti postupno smanjivanje doze.

48
U istim kliničkim ispitivanjima prijavljene su cerebrovaskularni štetni događaji (CV štetni događaj, primjerice moždani udar, prolazni ishemijski napad), uključujući smrtne slučajeve. U bolesnika liječenih olanzapinom zabilježen je trostruki porast CV štetnih događaja u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (1,3% naspram 0,4%). Svi bolesnici liječeni olanzapinom i bolesnici koji su primali placebo, a u kojih se javio cerebrovaskularni događaj, prethodno su imali čimbenike rizika.

Pedijatrijska populacija

Olanzapin se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti. U kratkotrajnim ispitivanjima provedenima s adolescentima prijavljeno je veće povećanje tjelesne težine i veće promjene vrijednosti lipida i prolaktina nego u ispitivanjima provedenima s odraslim bolesnicima (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

 

Stariji bolesnici

 

 

 

 

 

 

 

promet

 

Niža početna doza (5 mg/dan) nije rutinski indicirana, no treba je razmotriti u osoba u dobi od 65 ili

 

više godina, kada to opravdavaju klinički čimbenici (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Bolesnici s oštećenjem bubrega i/ili jetre

 

 

 

 

 

 

Za ove se bolesnike treba razmotriti niža početna doza (5 mg). U slučajevima umjerene insuficijencije

 

jetre (ciroza, Child-Pugh stadij A ili B), početna doza treba biti 5 mg i može se povećati samo uz

 

oprez.

 

 

 

 

 

 

u

 

 

Spol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Početna doza i raspon doze ne moraju se rutinski mijenjati za bolesnice u usporedbi s muškim

 

 

bolesnicima.

 

 

 

 

 

stavljanje

 

 

 

Pušači

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Početna doza i raspon doze ne moraju se rutinski mijenjati za nepušače u odnosu na pušače.

 

 

Ako je prisutno više čimbenika koji mogu usporiti metabolizam (ženski spol, starija životna dob,

 

nepušač), potrebno je razmotriti smanjenje početne doze. Povećanje doze, kada indicirano, treba biti

 

konzervativno u takvih bolesnika.

za

 

 

 

 

(Vidjeti dijelove 4.5 i 5.2.)

 

 

 

 

 

 

4.3

Kontraindikacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoć ih tvari navedenih u dijelu 6.1.

 

 

 

Bolesnici s poznatim rizikom za glaukom uskog kuta.

 

 

 

 

 

 

4.4

Posebna upozorenja i mjere preza pri uporabi

 

 

 

 

Za poboljšanje kliničkog stanja

lesnika tijekom liječenja antipsihoticima potrebno je nekoliko dana

 

do nekoliko tjedana. U tom razd

blju bolesnike treba pažljivo pratiti.

 

 

 

 

 

 

odobrenje

 

 

 

 

 

 

Psihoza i/ili pore

ećaji ponašanja uzrokovani demencijom

 

 

 

 

Olanzapin nije odobren za liječenje psihoze i/ili poremećaja

ponašanja uzrokovanih demencijom te se

 

njegova primj na

preporučuje u ovoj specifičnoj skupini bolesnika zbog porasta mortaliteta i rizika

 

od pojave cerebrovaskularnog događaja. U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (trajanja

 

od 6 do 12 tj dana) starijih bolesnika (srednja vrijednost dobi 78 godina) s psihozom i/ili

 

 

 

 

nema

 

 

 

 

 

 

 

 

porem ćajima ponašanja uzrokovanima demencijom zabilježeno je dvostruko povećanje incidencije

 

smrtnosti u bolesnika liječenih olanzapinom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (3,5%

 

naspram 1,5%). Veća incidencija smrtnosti nije bila povezana s dozom olanzapina (srednja vrijednost

 

dne

ne doze od 4,4 mg) ni trajanjem liječenja. Čimbenici rizika koji mogu pogodovati povećanom

više

 

 

 

 

 

 

 

 

Lijek

mortalitetu u ovoj populaciji bolesnika uključuju dob iznad 65 godina, disfagiju, sedaciju, malnutriciju

i dehidraciju, bolesti pluća (npr. upala pluća sa ili bez aspiracije) ili istodobnu primjenu

 

 

benzodiazepina. Međutim, incidencija smrtnosti bila je veća u bolesnika liječenih olanzapinom nego u

bolesnika koji su primali placebo, neovisno o ovim čimbenicima rizika.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dob iznad 75 godina i demencija vaskularnog/miješanog tipa bili su prepoznati kao čimbenici rizika za CV štetne događaje povezane s liječenjem olanzapinom. Djelotvornost olanzapina nije utvrđena u ovim ispitivanjima.

Parkinsonova bolest

Primjena olanzapina u liječenju psihoze povezane s dopaminskim agonistima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću se ne preporučuje. U kliničkim su ispitivanjima pogoršanje simptoma parkinsonizma i halucinacije prijavljivani vrlo često te češće u odnosu na placebo (vidjeti dio 4.8), a olanzapin nije bio učinkovitiji od placeba u liječenju psihotičkih simptoma. Na početku ovih ispitivanja bolesnici su morali biti stabilni na najnižoj učinkovitoj dozi antiparkinsonika (agonisti dopamina) te su na istom antiparkinsoniku i pri istoj dozi morali ostati tijekom cijelog ispitivanja. Početna doza olanzapina bila je 2,5 mg/dan te je potom titrirana do najviše 15 mg/dan na temelju procjene ispitivača.

 

 

 

su

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

 

 

promet

NMS je potencijalno po život opasno stanje povezano s primjenom antipsihotika. Prijavljeni i

Hiperglikemija i dijabetes

stavljanje

 

rijetki slučajevi NMS-a povezani s primjenom olanzapina. Kliničke manifestacije NMS-a su

hiperpireksija, rigidnost mišića, promijenjen mentalni status te dokaz autonom

estabilnosti

(nepravilan puls ili krvni tlak, tahikardija, dijaforeza i poremećaj srčanog ritm ). Dodatni znakovi

mogu obuhvaćati povišenu kreatin fosfokinazu, mioglobinuriju (rabdomio izu) te

kutno zatajenje

bubrega. Ako se u bolesnika razviju znakovi i simptomi koji upućuju na NMS ili bolesnik dobije neobjašnjivu vrućicu bez dodatnih kliničkih manifestacija NMS- , potrebno prekinuti primjenu svih antipsihotika, uključujući olanzapin.

Manje su često prijavljivane hiperglikemija i/ili razvoj ilizaegz cerbacija dijabetesa ponekad povezani s ketoacidozom ili komom, uključujući neke smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.8). U nekim je slučajevima prijavljeno prethodno povećanjeodobrenjetjelesne težine što može biti predisponirajući čimbenik. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje bolesnika u skladu s važ ćim smjernicama za primjenu antipsihotika, na primjer redovito mjerenje glukoze u krvi a početku liječenja, 12 tjedana nakon početka liječenja te jednom godišnje nakon toga. U bolesnika lij č ih bilo kojim antipsihotikom, uključujući lijek OLANZAPINE CIPLA, treba pratiti pojavu znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i sla ost), a olesnike s dijabetesom melitusom ili čimbenicima rizika za razvoj dijabetesa melitusa treba red vito pratiti zbog mogućeg pogoršanja glikemije. Redovito treba pratiti tjelesnu težinu, npr. na početku, 4, 8 i 12 tjedana nakon početka liječenja olanzapinom te svaka 3 mjeseca nakon toga.

Promjene vrijednostinemalipida

Neželjene promjene vrijednosti lipida uočene su u bolesnika liječenih olanzapinom u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Promjene lipida treba prikladno klinički liječiti, posebno u bol snika s dislipidemijom i u bolesnika s čimbenicima rizika za razvoj poremećaja lipida. U bolesnika liječe ih bilo kojim antipsihotikom, uključujući lijek OLANZAPINE CIPLA, potrebno je redovito pratiti razinu lipida prema smjernicama za primjenu antipsihotika, na primjer, na početku liječenja,više12 tjedana nakon početka liječenja olanzapinom te svakih 5 godina nakon toga.

Ant kol nergičko djelovanje

Dok olanzapin in vitro pokazuje antikolinergičko djelovanje, iskustvo tijekom kliničkih ispitivanja Lijekot rilo je nisku incidenciju povezanih događaja. Međutim, kako je kliničko iskustvo s olanzapinom u

bolesnika s konkomitantnom bolršću ograničeno, savjetuje se oprez pri propisivanju lijeka bolesnicima s hipertrofijom prostate ili paralitičkim ileusom i povezanim stanjima.

Funkcija jetre

Često su uočeni prolazni asimptomatski porasti vrijednosti jetrenih aminotransferaza, ALT) i AST, osobito u ranoj fazi liječenja. Potreban je oprez i kontrola u bolesnika s povišenim ALT-om i/ili AST- om, u bolesnika sa znakovima i simptomima oštećenja jetre, u bolesnika s prethodno postojećim stanjima povezanima s ograničenom funkcionalnom rezervom jetre te u bolesnika koji se liječe

potencijalno hepatotoksičnim lijekovima. Liječenje olanzapinom treba prekinuti u slučajevima kada se dijagnosticira hepatitis (uključujući hepatocelularno, kolestatsko ili miješano oštećenje jetre).

Lijek

Neutropenija

Oprez je potreban u bolesnika s niskim brojem leukocita i/ili neutrofila iz bilo kojeg razloga, u

bolesnika koji primaju lijekove za koje se zna da uzrokuju neutropeniju, u bolesnika s

 

depresijom/toksičnošću koštane srži uzrokovane lijekovima u anamnezi, u bolesnika s depresijom

koštane srži uzrokovanom popratnom bolešću, zračenjem ili kemoterapijom te u bolesnika s

promet

 

hipereozinofilnim stanjima ili mijeloproliferativnom bolešću. Neutropenija je često prijavljivana kod

istodobne primjene olanzapina i valproata (vidjeti dio 4.8).

 

Prekid liječenja

Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina ili povraćanje rijetko su prijavljivani (≥ 0,01% i < 0,1%) nakon naglog prekida uzimanja olanzapina.

QT interval

u

 

U kliničkim ispitivanjima klinički značajna produljenja QTc intervala (Fridericia QT kor kcija [QTcF]

≥ 500 milisekundi [ms] bilo kada nakon početne vrijednosti u bolesnika počet om vri ednošću

antipsihotika, oprez je potreban prilikom propisivanja olanzapinastavljanjes lijeko ima za koje se zna da produljuju QTc-interval, osobito u starijih osoba, u bolesnika s prirođenim sindromom dugog

QTcF< 500 ms) bila su manje česta (0,1% do 1%) u bolesnika liječenih olanz pi om, bez značajnih razlika u povezanim srčanim događajima u usporedbi s placebom. Međutim, k o i kod drugih

QT-intervala, kongestivnim zatajenjem srca, hipertrofijom srca, hipok lijemijom ili hipomagnezijemijom.

često (< 0,01% i < 1%). Nije utvrđena uzročna pov zanostzaizmeđu pojave venske tromboembolije i

Tromboembolija

Vremenska povezanost liječenja olanzapinom i venske tromboembolije (VTE) prijavljivana je manje

liječenja olanzapinom. Međutim,odobrenjebudući da bolesnici sa shizofrenijom često imaju stečene čimbenike

rizika za vensku tromboemboliju, sve moguće čimbe ike rizika za VTE npr. imobilizacija bolesnika, treba identificirati te poduzeti preventivne mj .

Opća aktivnost središnjeg živčanog sustava

S obzirom na primarne učinke olanzapina na središnji živčani sustav, oprez je potreban kod njegove

primjene u kombinaciji s drugim centralno djelujućim lijekovima i alkoholom. S obzirom da olanzapin

in vitro pokazuje antagonizam s paminom, on može imati antagonističke učinke na izravne i

neizravne agoniste dopamina.

Napadaji

nema

 

Olanzapin treba oprezno primjenjivati u bolesnika imaju napadaje u anamnezi ili su izloženi čimbenicima koji mogu sniziti prag za napadaje. Prijavljeno je da se napadaji manje često pojavljuju u bolesnika liječe ih olanzapinom. U većini ovih slučajeva prijavljeni su napadaji u anamnezi ili čimbenici rizika za nastanak napadaja.

Tardviševna diskinezija

U sp t vanjima usporednih skupina u trajanju do godinu dana ili kraće, olanzapin je bio povezan sa statistički značajno nižom incidencijom diskinezije koja se javlja s liječenjem. Međutim, rizik od tardivne diskinezije povećava se s dugotrajnom izloženošću te u slučaju pojave znakova ili simptoma tardivne diskinezije u bolesnika na olanzapinu treba razmotriti snižavanje doze ili prekid liječenja. Ovi se simptomi mogu privremeno pogoršati ili čak pojaviti nakon prekida liječenja.

Posturalna hipotenzija

U kliničkim ispitivanjima olanzapina posturalna hipotenzija nije bila često uočena u starijih bolesnika. Kao i s drugim antipsihoticima, preporučuje se povremeno mjerenje krvnog tlaka u bolesnika starijih od 65 godina.

Iznenadna srčana smrt

U izvješćima o olanzapinu nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je događaj iznenadne srčane smrti u bolesnika na olanzapinu. U retrospektivnom opservacijskom kohortnom ispitivanju rizik od pretpostavljene iznenadne srčane smrti u bolesnika liječenih olanzapinom bio je otprilike dvostruko veći nego u bolesnika koji nisu uzimali antipsihotike. U ispitivanju je rizik povezan s olanzapinom bio usporediv s rizikom povezanim s atipičnim antipsihoticima uključenima u objedinjenu analizu.

Lijek

Pedijatrijska populacija

Olanzapin nije indiciran za primjenu u liječenju djece i adolescenata. Ispitivanja u bolesnika u dobi od 13 do 17 godina pokazala su različite nuspojave, uključujući povećanje tjelesne težine, promjene metaboličkih parametara te porast razina prolaktina. Dugoročni ishodi povezani s ovim događajima nisu proučavani i još su nepoznati (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Laktoza

 

 

OLANZAPINE CIPLA tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem

 

 

u

nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp-laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bipromet

trebali uzimati ovaj lijek.

stavljanje

 

 

 

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

 

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Potencijalne interakcije koje utječu na olanzapin

Budući da se olanzapin metabolizira preko CYP1A2, tvari koje mogu specifično inducirati ili

inhibirati taj izoenzim mogu utjecati na farmakokinetiku olanzapina.

Indukcija CYP1A2

za

Metabolizam olanzapina možeodobrenjese inducirati pušenj m i karbamazepinom, što može dovesti do

smanjenja koncentracija olanzapina. Uočen samo blag do umjeren porast klirensa olanzapina. Kliničke posljedice su vjerojatno ograničene, ali se preporučuje kliničko praćenje te se može razmotriti povećanje doze olanzapina, ako je to potrebno (vidjeti dio 4.2).

Inhibicija CYP1A2

Dokazano je da fluvoksamin, specifičan inhibitor CYP1A2, značajno inhibira metabolizam

olanzapina. Srednja vrijednost porasta Cmax olanzapina nakon primjene fluvoksamina iznosio je 54% u

žena nepušača i 77% u muškaraca pušača. Prosječni porast AUC-a olanzapina iznosio je 52% u žena

nepušača, odnosno 108% u muškaraca pušača. U bolesnika koji uzimaju fluvoksamin ili bilo koje druge inhibitorenemaCYP1A2, k o što je ciprofloksacin, treba razmotriti primjenu niže početne doze

olanzapina. Smanjenje doze olanzapina treba razmotriti u slučaju da se započinje liječenje inhibitorom CYP1A2.

Smanjena bioraspoloživost

Aktivnivišeuglj smanjuje bioraspoloživost oralnog olanzapina za 50 do 60% te ga treba uzeti najmanje 2 sata prije ili poslije olanzapina.

N je utvrđen značajan utjecaj fluoksetina (inhibitora CYP2D6), jednokratne doze antacida (aluminij, magnezij) ili cimetidina na farmakokinetiku olanzapina.

Mogući utjecaj olanzapina na druge lijekove

Olanzapin može antagonistički djelovati na učinke izravnih i neizravnih agonista dopamina.

Olanzapin ne inhibira glavne izoenzime CYP450 in vitro (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Stoga se ne očekuje nikakva posebna interakcija, što potvrđuju in vivo ispitivanja u kojima nije nađena inhibicija metabolizma sljedećih djelatnih tvari: tricikličkih antidepresiva (predstavljaju glavninu CYP2D6 puta), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ili diazepama (CYP3A4 i 2C19).

Olanzapin nije pokazao interakciju kada se primjenjivao istodobno s litijem ili biperidenom.

Terapijsko praćenje razina valproata u plazmi nije upućivalo na potrebu za prilagođavanjem doze valproata nakon početka istodobne primjene olanzapina.

Lijek

 

promet

Ne preporučuje se istodobna primjena olanzapina s antiparkinsonicima u bolesnika s Parkinsonovom

bolešću i demencijom (vidjeti dio 4.4).

 

Opća aktivnost središnjeg živčanog sustava

 

Potreban je oprez u bolesnika koji konzumiraju alkohol ili primaju lijekove koji mogu uzrokovati

depresiju središnjeg živčanog sustava.

 

QTc interval

Potreban je oprez ako se olanzapin primjenjuje istodobno s lijekovima za koje se zna da povećavaju QTc interval (vidjeti dio 4.4).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

u

 

Trudnoća

Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja u trudnica.stavljanjeBolesnice treba savjetovati da obavijeste svog liječnika ako tijekom liječenja olanzapinom ostanu trudne i i p niraju trudnoću.

Međutim, budući da je iskustvo primjene u ljudi ograničeno, olanzapin se u trudnoći treba primjenjivati samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

U novorođenčadi izloženoj antipsihoticima (uključujući olanzapin) ijekom trećeg tromjesečja

trudnoće postoji rizik od nastanka nuspojava, uključujući ekstrapiramidne simptome i/ili simptome ustezanja koji nakon poroda mogu varirati po težini i traj nju. Postoje izvješća o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremoru, somnolenciji, respiratornom distresu ili poremećaju hranjenja. Zbog toga

novorođenčad treba pažljivo pratiti.

za

 

Dojenje

U ispitivanju sa zdravim dojiljama olanzapin se izlučivao u majčino mlijeko. Srednja vrijednost

izloženosti novorođenčeta (mg/kg) u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena je na 1,8% majčine doze

olanzapina (mg/kg). Bolesnice treba savjetovati da ne doje dijete ako uzimaju olanzapin.

4.7

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Nisu provedena ispitivanja učincima na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. S

obzirom da olanzapin može uzrokovatiodobrenjesomnolenciju i omaglicu, bolesnici moraju biti oprezni kod

upravljanja strojevi a, uključujući motorna vozila.

4.8

Nuspojave

Odrasli

nema

 

Najče će prijavljene nuspojave (uočene u ≥ 1% bolesnika) povezane s primjenom olanzapina u

klvišen čk m ispitivanjima bile su somnolencija, povećanje tjelesne težine, eozinofilija, povišene

r jednosti prolaktina, kolesterola, glukoze i triglicerida (vidjeti dio 4.4), glikozurija, povećan apetit, omaglica, akatizija, parkinsonizam parkinsonizam, leukopenija, neutropenija (vidjeti dio 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antikolinergički učinci, prolazni asimptomatski porasti vrijednosti jetrenih aminotransferaza (vidjeti dio 4.4), osip, astenija, umor, pireksija, artralgija, povišena razina alkalne fosfataze, visoka razina gama glutamiltransferaze, visoka razina mokraćne kiseline, visoka razina kreatin fosfokinaze i edem.

Tablični popis nuspojava

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave i laboratorijske nalaze uočene iz spontanih prijava i u kliničkim ispitivanjima. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje

često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

Lijek

 

 

 

eozinofilija

 

 

 

 

trombocitopenija11

 

 

 

leukopenija10

 

 

 

 

 

 

promet

 

 

 

neutropenija10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog

 

sustava

 

preosjetljivost11

 

 

 

Poremećaji metabolizma

 

i prehrane

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povećanje tjelesne

 

povišene razine

 

razvoj ili egzacerbacija

hipotermija12

 

težine1

 

 

kolesterola2,3

 

dijabetesa, ponekad

 

u

 

 

 

 

povišene razine

 

povezana s

 

 

 

 

 

 

 

glukoze

 

ketoacidozom ili

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povišene razine

 

komom, uključujući i

 

 

 

 

 

triglicerida2,5

 

 

stavljanje

 

 

 

 

 

 

neke slučajeve sa

 

 

 

 

 

 

glikozurija

 

smrtnim ishodom (vidjeti

 

 

 

 

 

 

pojačan apetit

 

dio 4.4)11

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

somnolencija

 

omaglica

 

napadaji, u većini

neuroleptički maligni

 

 

 

akatizija6

 

slučajeva kada su

sindrom (vidjeti

 

 

 

parkinsonizam6

 

prijavljeni napadaji u

dio 4.4)12

 

 

 

 

diskinezija6

 

za

 

 

simptomi ustezanja7, 12

 

 

 

 

anamnezi ili čimbenici

 

 

 

 

 

 

 

ri ika n stanak

 

 

 

 

 

 

 

odobrenje

 

napadaja11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

distonija (uključujući

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okulogiraciju)11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tardivna diskinezija11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

amnezija9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dizartrija

 

 

 

 

 

 

nema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sust

 

v , prsišta i sredoprsja

 

epistaksa9

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

bradikardija

 

 

ventrikularna

 

 

 

 

 

 

 

 

produljenje QTc

tahikardija/fibrilacija,

 

 

 

 

 

 

 

intervala (vidjeti dio 4.4)

iznenadna smrt

Krvož lni poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ortostatska

 

 

 

 

 

 

tromboembolija

 

 

 

hipotenzija10

 

 

 

 

 

(uključujući plućnu

 

 

 

više

 

 

 

 

 

 

emboliju i duboku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vensku trombozu)

 

 

 

Poremećaji probavnog

 

sustava

 

 

(vidjeti dio 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blagi, prolazni

 

distenzija abdomena9

pankreatitis11

 

 

 

 

antikolinergički učinci

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uključujući

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

konstipaciju i suhoću

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

usta

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Lijek

 

 

 

 

prolazni asimptomatski

 

 

 

 

 

 

hepatitis (uključujući

 

 

 

 

porasti razina

 

 

 

 

 

 

hepatocelularno,

 

 

 

 

aminotransferaza jetre

 

 

 

 

 

 

kolestatsko ili

 

 

 

 

 

(ALT, AST), osobito

 

 

 

 

 

 

mješovito oštećenje

 

 

 

 

na početku liječenja

 

 

 

 

 

 

jetre)11

 

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

 

promet

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

reakcija fotoosjetljivosti

 

 

 

 

 

 

 

osip

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alopecija

 

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

artralgija9

 

 

 

 

 

 

rabdomioliza11

Poremećaji bubrega i

 

mokraćnog sustava

 

urinarna inkontinencija,

 

 

u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinarna retencija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

otežano mokrenje11

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

 

 

 

prijapizam12

 

 

 

 

 

erektilna disfunkcija u

 

amenoreja

 

 

 

 

 

 

 

 

muškaraca

 

povećanje dojki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

smanjen libido u

 

galaktoreja u žena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

muškaraca i žena

 

ginekomastija/po

ećanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dojki u muškar ca

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

stavljanje

 

 

 

 

 

 

astenija

 

 

za

 

 

 

 

 

 

umor

 

 

 

 

 

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

pireksija10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povišena alkalna

 

 

 

 

 

 

 

 

povišene razine

 

 

povišen ukupni bilirubin

 

 

 

 

prolaktina u plazmi8

 

fosfataza10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

visoka kreatin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfokinaza11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

visoka gama

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

glutamiltransferaza10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

visoka razina mokraćne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kiseline10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odobrenje

 

 

 

 

 

 

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje

 

 

 

 

 

 

 

 

nema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sindrom ustezanja u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

novorođenčadi (vidjeti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dio 4.6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klinički značajno povećanje tjelesne težine uočeno je u svim početnim kategorijama indeksa tjelesne

mase (BMI). Nakon kratkotrajnog liječenja (medijan trajanja 47 dana) povećanje tjelesne težine

≥ 7% od početne tjelesne težine bilo je vrlo često (22,2%), povećanje

≥ 15% bilo je često (4,2%), a

 

više

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 25% bilo je manje često (0,8%). Tijekom dugotrajne izloženosti lijeku (najmanje 48 tjedana) povećanje tjelesne težine ≥ 7%, ≥ 15% i ≥ 25% od početne bilo je vrlo često (64,4%, 31,7%, odnosno 12,3%).

2 Prosječni porast vrijednosti lipida natašte (ukupni kolesterol, LDL kolesterol i trigliceridi) bio je veći u bolesnika bez dokazane disregulacije lipida na početku.

3 Uočeno za početne normalne razine natašte (< 5,17 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 6,2 mmol/l). Promjene ukupnog kolesterola natašte od početnih graničnih vrijednosti

(≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 6,2 mmol/l) bile su vrlo česte.

4 Uočeno za početne normalne razine natašte (< 5,56 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 7 mmol/l). Promjene u vrijednosti glukoze natašte od početnih graničnih vrijednosti
(≥ 5,56-< 7 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 7 mmol/l) bile su vrlo česte.
5 Uočeno za početne normalne razine natašte (< 1,69 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 2,26 mmol/l). Promjene u vrijednosti triglicerida natašte od početnih graničnih vrijednosti (≥ 1,69 -< 2,26 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 2,26 mmol/l) bile su vrlo česte.

Lijek

6 U kliničkim ispitivanjima incidencija parkinsonizma i distonije u bolesnika liječenih olanzapinom bila je brojčano veća, ali nije bila statistički značajno različita u odnosu na placebo. Bolesnici liječeni olanzapinom imali su nižu incidenciju parkinsonizma, akatizije i distonije u usporedbi s

titriranim dozama haloperidola. U nedostatku detaljnih informacija u anamnezi o prethodno

 

postojećim individualnim akutnim i tardivnim ekstrapiramidalnih poremećajima kretanja, u ovom se

trenutku ne može zaključiti da olanzapin dovodi do manje učestalosti tardivne diskinezije i/ili

ostalih tardivnih ekstrapiramidalnih sindroma.

 

 

u

promet

 

stavljanje

7 Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina i povraćanje prijavljeni

su prilikom naglog prekida primjene olanzapina.

 

 

 

 

8 U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 12 tjedana koncentracije prolaktina u pl zmi prelazile su

gornju granicu normalnog raspona u približno 30% bolesnika liječenih o anzapinom

normalnom

početnom vrijednošću prolaktina. U većine ovih bolesnika povećanja su bila općenito blaga i ostala su

niža od dvostrukog povećanja gornje granice normalnog raspona.

 

 

9 Nuspojava je identificirana iz kliničkih ispitivanja u integriranoj bazi podataka za olanzapin.

 

 

za

 

 

 

Procijenjeno na temelju izmjerenih vrijednosti iz kliničkih ispitivanja u integriranoj bazi podataka za

Udio bolesnika koji su im li kliničkiodobrenjeznačajne nuspojave, poput povećanja tjelesne težine, porasta

olanzapin.

Nuspojava je identificirana iz spontanih prijava akon stavljanja lijeka u promet, a učestalost je

određena uz pomoć integrirane baze podataka za ola zapin.

12 Nuspojava je identificirana iz spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet, a učestalost je određena na gornjoj granici 95%-tn g intervala pouzdanosti uz pomoć integrirane baze podataka za olanzapin.

Dugotrajna izloženost (najmanje 48 tjedana)

vrijednosti glukoze,nemaukupnog/LDL/HDL kolesterola ili trigliceridima, porastao je s vremenom. U

odraslih bolesnika koji su nakon 9-12 mjeseci završili liječenje, stopa povećanja srednje vrijednosti glukoze u krvi smanjila se nakon približno 6 mjeseci.

Dodatnevišeinformacije o posebnim populacijama

U kliničkim ispitivanjima u starijih bolesnika s demencijom liječenje olanzapinom bilo je povezano s

pov enom incidencijom smrti i cerebrovaskularnih nuspojava u odnosu na placebo (vidjeti i dio 4.4). Vrlo česte nuspojave povezane s primjenom olanzapina u ovoj skupini bolesnika bile su neuobičajen hod padanje. Često su uočeni upala pluća, povišena tjelesna temperatura, letargija, eritem, vizualne halucinacije i urinarna inkontinencija.

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s psihozom uzrokovanom lijekovima (agonisti dopamina) povezanom s Parkinsonovom bolešću vrlo često je zabilježeno pogoršanje simptoma parkinsonizma i halucinacija i češće nego s placebom.

U jednom kliničkom ispitivanju u bolesnika s bipolarnom manijom, kombinacijska terapija valproatom i olanzapinom uzrokovala je incidenciju neutropenije od 4,1%. Faktor koji je tome pridonio mogle su biti visoke razine valproata u plazmi. Olanzapin primijenjen s litijem ili valproatom rezultirao je povećanim razinama ( 10%) tremora, suhoće usta, povećanjem apetita i povećanjem

tjelesne težine. Poremećaj govora također je često prijavljen. Tijekom liječenja olanzapinom u

kombinaciji s litijem ili divalproeksom, porast tjelesne težine 7% od početne pojavio se u 17,4% bolesnika tijekom akutnog liječenja (do 6 tjedana). Dugotrajno liječenje olanzapinom (do 12 mjeseci) radi prevencije relapsa u bolesnika s bipolarnim poremećajem bilo je povezano s povećanjem tjelesne težine 7% od početne tjelesne težine u 39,9% bolesnika.

Pedijatrijska populacija

kliničkim ispitivanjima u adolescentnih bolesnika. Čini se da se klinički značajno povećanje tjelesnepromet težine (≥ 7%) češće javlja u populaciji adolescenata u usporedbi s odraslim osobama s usporedivimu

Olanzapin nije indiciran za liječenje djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Iako nisu provedena klinička ispitivanja namijenjena usporedbi odraslih i adolescenata, uspoređeni su podaci iz ispitivanja adolescenata s podacima iz ispitivanja odraslih osoba.

Sljedeća tablica sažima nuspojave prijavljene s većom učestalošću u adolescentnih bolesnika (u d bi od 13 do 17 godina) u odnosu na odrasle bolesnike ili nuspojave identificirane samo u kratkotrajnim

izlaganjima lijeku. Povećanje tjelesne težine i udio adolescentnih bolesnika koji su imali klinički stavljanje

značajno povećanje tjelesne težine bili su veći tijekom dugotrajnog izlaganja (najman 24 tjedana) nego tijekom kratkotrajnog izlaganja lijeku.

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Navedene učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10).

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često: povećanje tjelesne težine13, povišene razine triglicerida14, povećan apetit. Često: povišene razine kolesterola15

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često: sedacija (uključujući: hipersomniju, letargiju, somnolenciju).

 

za

Poremećaji probavnog sustava

 

Često: suha usta

 

Poremećaji jetre i žuči

Vrlo često: povišene razine jetrenih aminot ansf raza (ALT/AST; vidjeti dio 4.4).

Pretrage

 

 

Vrlo često: smanjenje ukupnog biliru

ina, povećan GGT, povišene razine prolaktina u plazmi16.

13 Nakon kratkotrajnog liječenja (me

ijan trajanja 22 dana), povećanje tjelesne težine ≥ 7% od

 

odobrenje

početne tjelesne težine (kg) bilo vrlo često (40,6%), porast ≥ 15% od početne tjelesne težine bio je čest (7,1%), a ≥ 25% bio je čest (2,5%). Tijekom dugotrajne izloženosti (najmanje 24 tjedna), u 89,4% bolesnika povećalanemase tjelesna težina za ≥ 7%, u 55,3% za ≥ 15%, a u 29,1% bolesnika tjelesna težina se povećala za ≥ 25% od njihove tjelesne težine na početku liječenja.

14 Uočeno za ormalne početne razine triglicerida natašte (< 1,016 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 1,467 mmol/l) i promjene u vrijednosti triglicerida natašte od početnih graničnih vrijednosti (≥više1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 1,467 mmol/l).

15 Često su uočene promjene ukupnog kolesterola natašte od normalnih početnih vrijednosti

(< 4,39 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 5,17 mmol/l). Vrlo česte su bile promjene ukupnih razina Lijekolesterola natašte od graničnih početnih vrijednosti (≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) do visokih vrijednosti

(≥ 5,17 mmol/l).

16 Povišene razine prolaktina u plazmi prijavljene su u 47,4% adolescentnih bolesnika.

4.9 Predoziranje

Znakovi i simptomi

Vrlo česti simptomi predoziranja (incidencija >10%) obuhvaćaju tahikardiju, agitaciju/agresivnost, dizartriju, različite ekstrapiramidne simptome te smanjenu razinu svijesti u rasponu od sedacije do kome.

Lijek

Druge medicinski značajne posljedice predoziranja obuhvaćaju delirij, konvulzije, komu, mogući neuroleptički maligni sindrom, respiratornu depresiju, aspiraciju, hipertenziju ili hipotenziju, srčane aritmije (< 2% slučajeva predoziranja) i kardiopulmonalni arest. Prijavljeni su smrtni ishodi kod akutnog predoziranja već pri maloj dozi od 450 mg, ali je opisano i preživljavanje nakon akutnog predoziranja s približno 2 g oralnog olanzapina.

Liječenje

 

u

Nema specifičnog antidota za olanzapin. Ne preporučuje se izazivanje povraćanja. Moguprometbiti

indicirani standardni postupci za liječenje predoziranja (tj. ispiranje želuca, primjena aktivnog

 

stavljanje

 

ugljena). Pokazalo se da istodobna primjena aktivnog ugljena smanjuje oralnu bioraspoloživost

olanzapina za 50 do 60%.

 

 

Simptomatsko liječenje i praćenje funkcije vitalnih organa treba započeti prema kliničkoj slici, uključujući liječenje hipotenzije i cirkulatornog kolapsa te potporu respiratorne funkcije. Ne koristite

epinefrin, dopamin ili druge simpatomimetike s beta-agonističkim djelo

njem, jer beta stimulacija

može pogoršati hipotenziju. Za otkrivanje mogućih aritmija neophodno

kardiovaskularno praćenje.

Pažljiv liječnički nadzor i praćenje treba nastaviti do oporavka bole nika.

 

5.

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

za

 

5.1

Farmakodinamička svojstva

 

Farmakoterapijska skupina: diazepini, oksaz pi i i tiazepini, ATK oznaka: N05AH03.

Farmakodinamički učinci

Olanzapin je antipsihotik, lijek za liječenje manije i stabilizaciju raspoloženja, koji pokazuje farmakološki profil širokog spektra preko brojnih receptorskih sustava.

U pretkliničkim ispitivanjima

lanzapin

pokazao raspon afiniteta za receptore (Ki < 100 nM)

serotonina 5HT

2A/2C

, 5HT

 

 

 

, 5HTodobrenje; dopamina D , D , D , D , D ; kolinergičke muskarinske receptore

nema

 

 

 

 

 

 

M1-M5; α1 adrenergičke; i histaminske H1 receptore. Ispitivanja ponašanja životinja koje su primale olanzapin ukazivala su na antagonizam s 5HT, dopaminom i kolinergicima u skladu s profilom vezanja na rec ptore. Olanzapin je in vitro pokazao veći afinitet za serotoninske 5HT2 nego za dopaminske D2 receptore te veće djelovanje na 5HT2 nego D2 u in vivo modelima. Elektrofiziološka ispitivanja pokazala su da olanzapin selektivno smanjuje izbijanje mezolimbičkih (A10) dopaminvišergičkih neurona, a nema većeg učinka na strijatalne (A9) puteve uključene u motoričku funkc ju. Olanzapin je smanjio uvjetovani odgovor izbjegavanja, test koji ukazuje na antipsihotičko djelo anje u dozama nižim od onih koje uzrokuju katalepsiju, učinak koji ukazuje na motoričke nuspojave. Za razliku od nekih drugih antipsihotika, olanzapin povećava odgovor u “anksiolitičkom” testu.

U ispitivanju pozitronskom emisijskom tomografijom (PET), jedna peroralna doza (10 mg) olanzapina u zdravih dobrovoljaca dovela je do većeg zauzimanja 5HT2A nego dopaminskog D2 receptora. Osim toga, ispitivanje snimanjem jednofotonskom emisijskom računalnom tomografijom (SPECT, engl. Single Photon Emission Computed Tomography) u bolesnika sa shizofrenijom otkrilo je da bolesnici koji reagiraju na olanzapin imaju manju zauzetost strijatalnih D2 receptora od bolesnika koji su reagirali na neke druge antipsihotike i risperidon, dok je zauzetost bila usporediva s onom u bolesnika koji su reagirali na klozapin.

Klinička djelotvornost

U dva od dva placebom kontrolirana ispitivanja te u dva od tri usporedna kontrolirana ispitivanja s preko 2900 bolesnika sa shizofrenijom koji su imali i pozitivne i negativne simptome olanzapin je bio povezan sa statistički značajnim poboljšanjem negativnih i pozitivnih simptoma.

Lijek

U multinacionalnom, dvostruko slijepom, komparativnom ispitivanju shizofrenije, shizoafektivnih i povezanih poremećaja, koje je obuhvaćalo 1481 bolesnika s različitim stupnjevima pridruženih simptoma depresije (srednja početna vrijednost 16,6 po Montgomery-Asberg ljestvici depresije), prospektivna sekundarna analiza vrijednosti promjene raspoloženja od početnog do krajnjeg pokazala je statistički značajno poboljšanje (p=0,001) u korist olanzapina (-6,0) u odnosu na haloperidol (-3,1).

U bolesnika s manijom ili miješanim epizodama bipolarnog poremećaja olanzapin je pokazao

 

superiornu djelotvornost u odnosu na placebo i valproat seminatrij (divalproeks) u smanjenju

 

simptoma manije tijekom 3 tjedna. Olanzapin je također pokazao usporedive rezultate djelotvornosti u

u

promet

odnosu na haloperidol u smislu udjela bolesnika koji su u 6. i 12. tjednu liječenja pokazali

valproatom nakon 6 tjedana.

simptomatsku remisiju manije i depresije. U ispitivanju istodobne terapije u bolesnika liječenih litijem ili valproatom tijekom najmanje 2 tjedna, dodavanje 10 mg olanzapinastavljanje(istodobna rapija litijem ili valproatom) rezultiralo je većim smanjenjem simptoma manije nego monoterapija liti em ili

U 12-mjesečnom ispitivanju prevencije relapsa u bolesnika s epizodom manije koji su postigli remisiju na olanzapinu, a zatim su randomizirani u skupinu koja je uzimala ol nz pin ili placebo, olanzapin je pokazao statistički značajnu prednost nad placebom u primarnoj mjeri ishoda – relapsu bipolarnog poremećaja. Olanzapin je također pokazao statistički značajnu prednost nad placebom u sprječavanju relapsa manije ili relapsa depresije.

U drugom 12-mjesečnom ispitivanju prevencije relapsa epizaode manije, bolesnici koji su postigli

remisiju kombinacijom olanzapina i litija te su potom bili randomizirani u skupinu koja je primala samo olanzapin ili samo litij, olanzapin nije bio statistički inferioran litiju u pogledu primarne mjere ishoda – relapsa bipolarnog poremećaja (ola zapin 30,0%, litij 38,3%; p=0,055).

U 18-mjesečnom ispitivanju istodobne te apije u bolesnika s maničnim ili miješanim epizodama, koji su stabilizirani olanzapinom i stabilizatorom raspoloženja (litij ili valproat), dugotrajna istodobna terapija olanzapinom s litijem ili valpr atom nije bila statistički značajno superiorna u odnosu na litij ili valproat primijenjen u monoterapiji za odgađanje relapsa bipolarnog poremećaja definiranog prema (dijagnostičkim) kriterijima sin ma.

nema

odobrenje

Pedijatrijska populacija

Iskustvo u adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) ograničeno je na podatke o kratkotrajnoj djelotvornosti u shizofreniji (6 tjedana) i maniji povezanim s bipolarnim poremećajem I (3 tjedna), a obuhvatilo je manje od 200 adolesc nata. Olanzapin se primjenjivao u fleksibilnoj dozi koja je započinjala s 2,5 mg dnevno i postupno je povećavana do 20 mg dnevno. Tijekom liječenja olanzapinom u adolescenata je primijećen značajnovišeći porast tjelesne težine u usporedbi s odraslim osobama. Veličine promjena vrijednosti ukupnog kol sterola natašte, LDL kolesterola, triglicerida i prolaktina bile su veće u adolescenata nego u odrasl h (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ne postoje podaci o održavanju učinka i ograničeni su podaci o dugotrajnoj sigurnosti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Olanzapin se dobro apsorbira nakon peroralne primjene, dosežući vršne koncentracije u plazmi unutar 5 do 8 sati. Hrana ne utječe na apsorpciju. Apsolutna bioraspoloživost peroralno primijenjenog lijeka u odnosu na intravensku primjenu nije ustanovljena.

Distribucija

Vezanje olanzapina na proteine u plazmi bilo je oko 93% u rasponu koncentracija od približno 7 do približno 1000 ng/ml. Olanzapin se prvenstveno veže za albumin i α1-kiseli-glikoprotein.

Lijek

Biotransformacija

Olanzapin se metabolizira u jetri konjugacijskim i oksidacijskim putovima. Glavni cirkulirajući metabolit je 10-N-glukuronid, koji ne prolazi krvno-moždanu barijeru. Citokromi P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 doprinose stvaranju N-dezmetil i 2-hidroksimetil metabolita te u ispitivanjima na životinjama oba pokazuju značajno manje in vivo farmakološko djelovanje od olanzapina. Prevladavajuće farmakološko djelovanje proizlazi iz izvornog olanzapina.

Eliminacija

Prosječno poluvrijeme eliminacije olanzapina u zdravih ispitanika nakon peroralne primjene varira ovisno o dobi i spolu.

U zdravih starijih ispitanika (65 godina i starijih) u odnosu na mlađe ispitanike prosječno poluv ijeme

eliminacije bilo je produljeno (51,8 naspram 33,8 sati), a klirens smanjen (17,5 naspram 18,2 l/h).

u

promet

Farmakokinetička varijabilnost uočena u starijih osoba je unutar raspona za mlađe osobe. U

44 bolesnika sa shizofrenijom u dobi iznad 65 godina doziranje od 5 do 20 mg/dan nije bilo povezano

ni sa kakvim posebnim profilom nuspojava.

stavljanje

 

U žena je prosječno poluvrijeme eliminacije nešto duže u odnosu na muškarce (36,7 aspram

32,3 sata), a klirens je smanjen (18,9 naspram 27,3 l/h). Međutim, olanzapin (5-20 mg) u bolesnica (n=467) pokazao profil sigurnosti usporediv s onim u bolesnika (n=869).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 10 ml/min) nije bilo značajne razlike u odnosu na zdrave ispitanike u prosječnom poluvremenu eliminacije (37,7 na pram 32,4 sata) ili klirensu (21,2 naspram 25,0 l/h). Ispitivanje masene bilance pokazalo jezada se približno 57% olanzapina označenog radioizotopom pojavljuje u mokraći, uglavnom u obliku metabolita.

Pušačiodobrenje

U ispitanika pušača s blago poremećenom fu kcijom jetre prosječno poluvrijeme eliminacije bilo je produljeno (39,3 sata), a klirens (18,0 l/h) sma j kao i u zdravih ispitanika nepušača (48,8 sati odnosno 14,1 l/h).

Prosječno poluvrijeme eliminacije u ispitanika nepušača (muškarci i žene) bilo je duže nego u ispitanika pušača (38,6 naspram 30,4 sata), a klirens je bio manji (18,6 naspram 27,7 l/h).

Klirens olanzapina u plazmi bio niži u starijih nego u mlađih ispitanika, u žena nego u muškaraca te u nepušača negonemapušača. Međutim, veličina utjecaja dobi, spola ili pušenja na klirens i poluvijek olanzapina malena je u usporedbi s ukupnom varijabilnošću među pojedincima.

U ispitivanju na bij lcima, Japancima i Kinezima nisu postojale razlike u farmakokinetičkim parametrima između ove tri populacije.

Pedijatrijskaviše populacija

Adolescenti (u dobi od 13 do 17 godina): farmakokinetika olanzapina je slična između adolescenata i odrasl h. U kliničkim ispitivanjima prosječna izloženost olanzapinu bila je približno 27% viša u adolescenata. Demografske razlike između adolescenata i odraslih obuhvaćale su manju prosječnu tjelesnu težinu manji broj pušača adolescenata. Ti faktori moguće doprinose većoj prosječnoj izloženosti uočenoj u adolescenata.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost (nakon jedne doze)

Znakovi oralne toksičnosti u glodavaca bili su karakteristični za snažne neuroleptičke spojeve: hipoaktivnost, koma, tremor, kloničke konvulzije, salivacija te smanjen prirast tjelesne težine. Medijan letalnih doza bio je približno 210 mg/kg (miševi), odnosno 175 mg/kg (štakori). Psi su podnosili pojedinačne peroralne doze do 100 mg/kg bez smrtnog ishoda. Klinički znakovi uključivali su

sedaciju, ataksiju, tremore, ubrzan srčani ritam, otežano disanje, miozu i anoreksiju. U majmuna su pojedinačne peroralne doze do 100 mg/kg dovodile do prostracije, a u većim dozama do polusvjesnog stanja.

Lijek

Toksičnost ponovljenih doza

U ispitivanjima u trajanju do 3 mjeseca na miševima te do godine dana na štakorima i psima prevladavajući učinci bili su depresija središnjeg živčanog sustava, antikolinergički učinci i periferni hematološki poremećaji. Na depresiju središnjeg živčanog sustava razvila se podnošljivost. Pri visokim dozama bili su smanjeni parametri rasta. Reverzibilni učinci sukladni s porastom prolaktina u štakora uključivali su smanjenje težine jajnika i maternice te morfološke promjene epitela rodnice i mliječnih žlijezda.

Hematološka toksičnost

 

U svakoj su vrsti pronađeni učinci na hematološke parametre, uključujući smanjenje broja

 

u

cirkulirajućih leukocita ovisno o dozi u miševa te nespecifično smanjenje broja cirkuliraj ćih leukocitapromet

u štakora; međutim, nisu nađeni dokazi citotoksičnosti za koštanu srž. Reverzibilna neutropenija,

stavljanje

 

trombocitopenija ili anemija razvile su se u malog broja pasa liječenih dozom od 8 ili 10 mg/kg/dan (ukupna izloženost olanzapinu [AUC] je 12 do 15 puta veća nego izloženost u čov eka kojemu je dana doza od 12 mg). U pasa s citopenijom nije bilo štetnih učinaka za matične i proliferacijske stanice koštane srži.

Reproduktivna toksičnost

Olanzapin nije imao teratogene učinke. Sedacija je utjecala na sposobnost parenja mužjaka štakora. Na estrusne cikluse u štakora utjecale su doze od 1,1 mg/kg (3 puta veća doza od maksimalne doze u

ljudi), a na parametre reprodukcije utjecala je doza od 3 mg/kg (9 puta veća doza od maksimalne doze

 

 

za

u ljudi). U mladunčadi štakora kojima je davan olanzapin primijećeni su zastoj u fetalnom razvoju i

prolazno smanjenje razina aktivnosti.

 

Mutagenost

odobrenje

 

 

 

Olanzapin nije bio mutagen ni klastogen u pu om rasponu standardnih testova koji su uključivali testove bakterijske mutacije te in vitro i in vivo t stove na sisavcima.

Kancerogenost

Na temelju rezultata ispitivanja u miševa i štakora zaključeno je da olanzapin nije kancerogen.

6.

FARMACEUTSKI PODACI

6.1

Popis pomoćnih tvari

jezgra tablete

nema

 

Laktoza mo ohidrat,

kukuruznog škroba

više

 

hidroksipropil celuloza

magnez jev stearat

tablet dlaka

Opadry II White koji sadrži: Hipromeloza (E464)

Titan dioksid (E171) laktoza monohidrat Polietilen glikol 3000 Glicerol triacetatna

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

Lijek

3 godine.

 

 

 

 

promet

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

 

 

Čuvati u originalnom pakiranju. Čuvati ispod 30 ° C.

 

 

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

 

u

Hladno formirane aluminijske plikovi u šteka 7, 28 ili 56 tableta po kutiji.

 

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

 

 

 

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

 

 

 

Nema posebnih zahtjeva.

 

 

 

 

7.

NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

 

Cipla (EU) Limited

 

stavljanje

 

 

Hillbrow House

odobrenje

za

 

 

 

 

 

Hillbrow Road

 

 

 

 

 

 

 

Esher

 

 

 

 

 

 

Surrey

 

 

 

 

 

KT10 9NW

 

 

 

 

 

UK

 

 

 

 

 

 

8.

BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

 

EU/1/07/426/007 - Olanzapin Cipla - 10 mg - obložene tablete - 7 tableta po kutiji

 

 

 

 

nema

 

 

 

 

EU/1/07/426/008 - Olanzapin Cipla - 10 mg - obložene tablete - 28 tableta po kutiji

 

 

EU/1/07/426/009 - Olanzapin Cipla - 10 mg - obložene tablete - 56 tableta po kutiji

 

 

više

 

 

 

 

 

9.

DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

 

 

Datum prvog odobrenja: 14. studenog 2007

Datum posljednje obnove odobrenja: 1. listopad 2012

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA
OLANZAPINE CIPLA 15 mg obložene tablete
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Plavi, eliptična, konveksna, obložene tablete s "NEO" debossed na jednoj str ni i r vni na drugoj strani.

Jedna obložena tableta sadrži 15 mg olanzapina.

 

 

promet

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

 

 

Jedna obložena tableta sadrži 315 mg laktoze hidrata.

 

 

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

 

 

3. FARMACEUTSKI OBLIK

 

u

stavljanje

 

 

 

Obložena tableta.

 

 

 

 

 

4. KLINIČKI PODACI

4.1

Terapijske indikacije

za

Odrasli

4.2

Doziranje i način primjeneodobrenje

 

Olanzapin je indiciran za liječenje shizofrenije.

 

Olanzapin je učinkovit u održavanju kliničkog poboljšanja tijekom nastavka kontinuirane terapije u bolesnika koji su pokazali početni odgovor na lij če je.

Olanzapin je indiciran za liječenje umjerenih teških epizoda manije.

Olanzapin je indiciran za prevenciju relapsa u bolesnika s bipolarnim poremećajem čije su manične epizode reagirale na liječenje lanzapinom (vidjeti dio 5.1).

Odrasli

nema

 

Shizofrenija: pr poručena početna doza olanzapina je 10 mg/dan.

Epizoda manije: početna doza je 15 mg primijenjena kao jednokratna dnevna doza u monoterapiji ili

više

 

10 mg dn vno u kombinacijskoj terapiji (vidjeti dio 5.1).

Sprječavanje relapsa bipolarnog poremećaja: preporučena početna doza je 10 mg/dan. U bolesnika

Lijek

 

oji su primali olanzapin za liječenje manične epizode, nastavite terapiju istom dozom za sprječavanje relapsa. Ako dođe do nove manične, miješane ili depresivne epizode, liječenje olanzapinom treba nastaviti (uz optimizaciju doze prema potrebi) uz dopunsku terapiju za liječenje simptoma poremećaja raspoloženja sukladno kliničkoj slici.

Tijekom liječenja shizofrenije, epizode manije te prevencije relapsa bipolarnog poremećaja, dnevna doza se može naknadno podesiti na temelju kliničke slike pojedinog bolesnika u rasponu od 5 do 20 mg/dan. Povećanje doze iznad preporučene početne doze savjetuje se samo nakon odgovarajuće

ponovne kliničke procjene i treba općenito nastupiti u intervalima ne kraćima od 24 sata. Olanzapin se može davati bez obzira na obroke jer hrana ne utječe na apsorpciju. U slučaju prestanka liječenja olanzapinom, treba razmotriti postupno smanjivanje doze.

(Vidjeti dijelove 4.5 i 5.2.)

Pedijatrijska populacija

Olanzapin se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti. U kratkotrajnim ispitivanjima provedenima s adolescentima prijavljeno je veće povećanje tjelesne težine i veće promjene vrijednosti lipida i prolaktina nego u ispitivanjima provedenima na odraslim bolesnicima (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Lijek

oprez.

promet

Stariji bolesnici

 

Niža početna doza (5 mg/dan) nije rutinski indicirana, no treba je razmotriti u osoba u dobi od 65 ili

više godina, kada to opravdavaju klinički čimbenici (vidjeti dio 4.4).

 

Bolesnici s oštećenjem bubrega i/ili jetre

Za ove se bolesnike treba razmotriti niža početna doza (5 mg). U slučajevima umjerene insuficijencije

jetre (ciroza, Child-Pugh stadij A ili B), početna doza treba biti 5 mg i može se povećati samo uz

konzervativno u takvih bolesnika.

stavljanje

u

Spol

Početna doza i raspon doze ne moraju se rutinski mijenjati za bolesnice u usporedbi s muškim bolesnicima.

Pušači

Početna doza i raspon doze ne moraju se rutinski mijenjati za nepuš če u odnosu na pušače.

Ako je prisutno više čimbenika koji mogu usporiti metabolizam (žen ki spol, starija životna dob,

nepušač), potrebno je razmotriti smanjenje početne doze. Povećanje doze, kada indicirano, treba biti za

4.3Kontraindikacije

4.4 Posebna upozorenja i mjere preza pri uporabi

Preosjetljivost na djelatnu tvarodobrenjeili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s poznatim rizikom za glaukom uskog kuta.

Za poboljšanje kliničkog stanja lesnika tijekom liječenja antipsihoticima potrebno je nekoliko dana

Psihoza i/ili porenemaećaji ponašanja uzrokovani demencijom

do nekoliko tjedana. U tom r zdoblju bolesnike treba pažljivo pratiti.

Olanzapin nije odobr za liječenje psihoze i/ili poremećaja ponašanja uzrokovanih demencijom te se

njegova primje preporučuje u ovoj specifičnoj skupini bolesnika zbog porasta mortaliteta i rizika

odvišepojave c r brovaskularnog događaja. U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (trajanja od 6 do 12 tj dana) starijih bolesnika (srednja vrijednost dobi 78 godina) s psihozom i/ili poremećajima ponašanja uzrokovanima demencijom zabilježeno je dvostruko povećanje incidencije smrtnosti u bolesnika liječenih olanzapinom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (3,5% naspram 1,5%). Veća incidencija smrtnosti nije bila povezana s dozom olanzapina (srednja vrijednost dnevne doze od 4,4 mg) ni trajanjem liječenja. Čimbenici rizika koji mogu pogodovati povećanom mortalitetu u ovoj populaciji bolesnika uključuju dob iznad 65 godina, disfagiju, sedaciju, malnutriciju i dehidraciju, bolesti pluća (npr. upala pluća s aspiracijom ili bez nje) ili istodobnu primjenu benzodiazepina. Međutim, incidencija smrtnosti bila je veća u bolesnika liječenih olanzapinom nego u bolesnika koji su primali placebo, neovisno o ovim čimbenicima rizika.

U istim kliničkim ispitivanjima prijavljene su cerebrovaskularni štetni događaji (CV štetni događaji, primjerice moždani udar, prolazni ishemijski napad), uključujući smrtne slučajeve. U bolesnika liječenih olanzapinom zabilježen je trostruki porast CV štetnih događaja u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (1,3% naspram 0,4%). Svi bolesnici liječeni olanzapinom i bolesnici koji su

primali placebo, a u kojih se javio cerebrovaskularni događaj, prethodno su imali čimbenike rizika. Dob iznad 75 godina i demencija vaskularnog/miješanog tipa bili su prepoznati kao čimbenici rizika za CV štetne događaje povezane s liječenjem olanzapinom. Djelotvornost olanzapina nije utvrđena u ovim ispitivanjima.

Lijek

Parkinsonova bolest

 

Primjena olanzapina u liječenju psihoze povezane s dopaminskim agonistima u bolesnika s

promet

Parkinsonovom bolešću se ne preporučuje. U kliničkim su ispitivanjima pogoršanje simptoma

 

parkinsonizma i halucinacije prijavljivani vrlo često te češće u odnosu na placebo (vidjeti dio 4.8), a

olanzapin nije bio učinkovitiji od placeba u liječenju psihotičkih simptoma. Na početku ovih

 

ispitivanja bolesnici su morali biti stabilni na najnižoj učinkovitoj dozi antiparkinsonika (agonisti dopamina) te su na istom antiparkinsoniku i pri istoj dozi morali ostati tijekom cijelog ispitivanja. Početna doza olanzapina bila je 2,5 mg/dan te je potom titrirana do najviše 15 mg/dan na temelju procjene ispitivača.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

u

 

NMS je potencijalno po život opasno stanje povezano s primjenom antipsihotika. Pri avlj ni su i

rijetki slučajevi NMS-a povezani s primjenom olanzapina. Kliničke manifestacije NMS-a su

hiperpireksija, rigidnost mišića, promijenjen mentalni status te dokaz autonom

estabilnosti

(nepravilan puls ili krvni tlak, tahikardija, dijaforeza i poremećajstavljanjesrčanog ritm ). Dodatni znakovi

mogu obuhvaćati povišenu kreatin fosfokinazu, mioglobinuriju (rabdomio izu) te akutno zatajenje bubrega. Ako se u bolesnika razviju znakovi i simptomi koji upućuju na NMS ili bolesnik dobije neobjašnjivu vrućicu bez dodatnih kliničkih manifestacija NMS- , po rebno prekinuti primjenu svih antipsihotika, uključujući olanzapin.

Hiperglikemija i dijabetes

 

 

za

Manje su često prijavljivane hiperglikemija i/ili razvoj ili eg acerbacija dijabetesa ponekad povezani s

3 mjeseca nakon toga.

odobrenje

 

ketoacidozom ili komom, uključujući neke smrtne slučaj ve (vidjeti dio 4.8). U nekim je slučajevima prijavljeno prethodno povećanje tjelesne težine što može biti predisponirajući čimbenik. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje bolesnika u skladu s važećim smjernicama za primjenu antipsihotika, na primjer redovito mjerenje glukoze u krvi na početku liječenja, 12 tjedana nakon početka liječenja te jednom godišnje nakon toga. U bolesnika lij č nih bilo kojim antipsihotikom, uključujući lijek OLANZAPINE CIPLA, treba pratiti pojavu znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su

polidipsija, poliurija, polifagija i slab

st), a bolesnike s dijabetesom melitusom ili čimbenicima rizika

za razvoj dijabetesa melitusa treba

vito pratiti zbog mogućeg pogoršanja glikemije. Redovito treba

pratiti tjelesnu težinu, npr. na p četku, 4, 8 i 12 tjedana nakon početka liječenja olanzapinom te svaka

Promjene vrijednosti lipida

Neželjene promjene vrijednosti lipida uočene su u bolesnika liječenih olanzapinom u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Promjene lipida treba prikladno klinički liječiti, posebno u boles ika s dislipidemijom i u bolesnika s čimbenicima rizika za razvoj poremećaja lipida.

U bol snika liječenih bilo kojim antipsihotikom, uključujući lijek OLANZAPINE CIPLA, potrebno je

nema

redovito pratiti razinu lipida prema smjernicama za primjenu antipsihotika, na primjer, na početku

liječenja, 12 tjedana nakon početka liječenja olanzapinom te svakih 5 godina nakon toga.

Antikolinergičkoviše

djelovanje

Dok olanzapin in vitro pokazuje antikolinergičko djelovanje, iskustvo tijekom kliničkih ispitivanja otkrilo je nisku incidenciju povezanih događaja. Međutim, kako je kliničko iskustvo s olanzapinom u bolesnika s konkomitantom bolešću ograničeno, savjetuje se oprez pri propisivanju lijeka bolesnicima s hipertrofijom prostate ili paralitičkim ileusom i povezanim stanjima.

Funkcija jetre

Često su uočeni prolazni asimptomatski porasti vrijednosti jetrenih aminotransferaza, ALT i AST, osobito u ranoj fazi liječenja. Potreban je oprez i kontrola u bolesnika s povišenim ALT-om i/ili AST- om, u bolesnika sa znakovima i simptomima oštećenja jetre, u bolesnika s prethodno postojećim stanjima povezanima s ograničenom funkcionalnom rezervom jetre te u bolesnika koji se liječe

potencijalno hepatotoksičnim lijekovima. Liječenje olanzapinom treba prekinuti u slučajevima kada se dijagnosticira hepatitis (uključujući hepatocelularno, kolestatsko ili miješano oštećenje jetre).

Lijek

Neutropenija

Oprez je potreban u bolesnika s niskim brojem leukocita i/ili neutrofila iz bilo kojeg razloga, u

bolesnika koji primaju lijekove za koje se zna da uzrokuju neutropeniju, u bolesnika s

 

depresijom/toksičnošću koštane srži uzrokovane lijekovima u anamnezi, u bolesnika s depresijom

koštane srži uzrokovanom popratnom bolešću, zračenjem ili kemoterapijom te u bolesnika s

promet

 

hipereozinofilnim stanjima ili mijeloproliferativnom bolešću. Neutropenija je često prijavljivana kod

istodobne primjene olanzapina i valproata (vidjeti dio 4.8).

 

Prekid liječenja

Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina ili povraćanje rijetko su prijavljivani (≥ 0,01% i < 0,1%) nakon naglog prekida uzimanja olanzapina.

QT interval

u

 

U kliničkim ispitivanjima klinički značajna produljenja QTc intervala (Fridericia QT kor kcija [QTcF]

≥ 500 milisekundi [ms] bilo kada nakon početne vrijednosti u bolesnika počet om vri ednošću

antipsihotika, oprez je potreban prilikom propisivanja olanzapinastavljanjes lijeko ima za koje se zna da produljuju QTc-interval, osobito u starijih osoba, u bolesnika s prirođenim sindromom dugog

QTcF< 500 ms) bila su manje česta (0,1% do 1%) u bolesnika liječenih olanz pi om, bez značajnih razlika u povezanim srčanim događajima u usporedbi s placebom. Međutim, k o i kod drugih

QT-intervala, kongestivnim zatajenjem srca, hipertrofijom srca, hipok lijemijom ili hipomagnezijemijom.

često (< 0,01% i < 1%). Nije utvrđena uzročna pov zanostzaizmeđu pojave venske tromboembolije i

Tromboembolija

Vremenska povezanost liječenja olanzapinom i venske tromboembolije (VTE) prijavljivana je manje

liječenja olanzapinom. Međutim,odobrenjebudući da bolesnici sa shizofrenijom često imaju stečene čimbenike

rizika za vensku tromboemboliju, sve moguće čimbe ike rizika za VTE npr. imobilizacija bolesnika, treba identificirati te poduzeti preventivne mj .

Opća aktivnost središnjeg živčanog sustava

S obzirom na primarne učinke olanzapina na središnji živčani sustav, oprez je potreban kod njegove

primjene u kombinaciji s drugim centralno djelujućim lijekovima i alkoholom. S obzirom da olanzapin

in vitro pokazuje antagonizam s paminom, on može imati antagonističke učinke na izravne i

neizravne agoniste dopamina.

Napadaji

nema

 

Olanzapin treba oprezno primjenjivati u bolesnika imaju napadaje u anamnezi ili su izloženi čimbenicima koji mogu sniziti prag za napadaje. Prijavljeno je da se napadaji manje često pojavljuju u bolesnika liječe ih olanzapinom. U većini ovih slučajeva prijavljeni su napadaji u anamnezi ili čimbenici rizika za nastanak napadaja.

Tardviševna diskinezija

U sp t vanjima usporednih skupina u trajanju do godinu dana ili kraće, olanzapin je bio povezan sa statistički značajno nižom incidencijom diskinezije koja se javlja s liječenjem. Međutim, rizik od tardivne diskinezije povećava se s dugotrajnom izloženošću te u slučaju pojave znakova ili simptoma tardivne diskinezije u bolesnika na olanzapinu treba razmotriti snižavanje doze ili prekid liječenja. Ovi se simptomi mogu privremeno pogoršati ili čak pojaviti nakon prekida liječenja.

Posturalna hipotenzija

U kliničkim ispitivanjima olanzapina posturalna hipotenzija nije bila često uočena u starijih bolesnika. Kao i s drugim antipsihoticima, preporučuje se povremeno mjerenje krvnog tlaka u bolesnika starijih od 65 godina.

Iznenadna srčana smrt

U izvješćima o olanzapinu nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je događaj iznenadne srčane smrti u bolesnika na olanzapinu. U retrospektivnom opservacijskom kohortnom ispitivanju rizik od pretpostavljene iznenadne srčane smrti u bolesnika liječenih olanzapinom bio je otprilike dvostruko veći nego u bolesnika koji nisu uzimali antipsihotike. U ispitivanju je rizik povezan s olanzapinom bio usporediv s rizikom povezanim s atipičnim antipsihoticima uključenima u objedinjenu analizu.

Lijek

Pedijatrijska populacija

Olanzapin nije indiciran za primjenu u liječenju djece i adolescenata. Ispitivanja u bolesnika u dobi od 13 do 17 godina pokazala su različite nuspojave, uključujući povećanje tjelesne težine, promjene metaboličkih parametara te porast razina prolaktina. Dugoročni ishodi povezani s ovim događajima nisu proučavani i još su nepoznati (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Laktoza

 

 

OLANZAPINE CIPLA tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem

 

 

u

nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp-laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bipromet

trebali uzimati ovaj lijek.

stavljanje

 

 

 

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

 

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Potencijalne interakcije koje utječu na olanzapin

Budući da se olanzapin metabolizira preko CYP1A2, tvari koje mogu specifično inducirati ili

inhibirati taj izoenzim mogu utjecati na farmakokinetiku olanzapina.

Indukcija CYP1A2

za

Metabolizam olanzapina možeodobrenjese inducirati pušenj m i karbamazepinom, što može dovesti do

smanjenja koncentracija olanzapina. Uočen samo blag do umjeren porast klirensa olanzapina. Kliničke posljedice su vjerojatno ograničene, ali se preporučuje kliničko praćenje te se može razmotriti povećanje doze olanzapina, ako je to potrebno (vidjeti dio 4.2).

Inhibicija CYP1A2

Dokazano je da fluvoksamin, specifičan inhibitor CYP1A2, značajno inhibira metabolizam

olanzapina. Srednja vrijednost porasta Cmax olanzapina nakon primjene fluvoksamina iznosio je 54% u

žena nepušača i 77% u muškaraca pušača. Prosječni porast AUC-a olanzapina iznosio je 52% u žena

nepušača, odnosno 108% u muškaraca pušača. U bolesnika koji uzimaju fluvoksamin ili bilo koje druge inhibitorenemaCYP1A2, k o što je ciprofloksacin, treba razmotriti primjenu niže početne doze

olanzapina. Smanjenje doze olanzapina treba razmotriti u slučaju da se započinje liječenje inhibitorom CYP1A2.

Smanjena bioraspoloživost

Aktivnivišeuglj smanjuje bioraspoloživost oralnog olanzapina za 50 do 60% te ga treba uzeti najmanje 2 sata prije ili poslije olanzapina.

N je utvrđen značajan utjecaj fluoksetina (inhibitora CYP2D6), jednokratne doze antacida (aluminij, magnezij) ili cimetidina na farmakokinetiku olanzapina.

Mogući utjecaj olanzapina na druge lijekove

Olanzapin može antagonistički djelovati na učinke izravnih i neizravnih agonista dopamina.

Olanzapin ne inhibira glavne izoenzime CYP450 in vitro (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Stoga se ne očekuje nikakva posebna interakcija, što potvrđuju in vivo ispitivanja u kojima nije nađena inhibicija metabolizma sljedećih djelatnih tvari: tricikličkih antidepresiva (predstavljaju glavninu CYP2D6 puta), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ili diazepama (CYP3A4 i 2C19).

Olanzapin nije pokazao interakciju kada se primjenjivao istodobno s litijem ili biperidenom.

Terapijsko praćenje razina valproata u plazmi nije upućivalo na potrebu za prilagođavanjem doze valproata nakon početka istodobne primjene olanzapina.

Lijek

 

promet

Ne preporučuje se istodobna primjena olanzapina s antiparkinsonicima u bolesnika s Parkinsonovom

bolešću i demencijom (vidjeti dio 4.4).

 

Opća aktivnost središnjeg živčanog sustava

 

Potreban je oprez u bolesnika koji konzumiraju alkohol ili primaju lijekove koji mogu uzrokovati

depresiju središnjeg živčanog sustava.

 

QTc interval

Potreban je oprez ako se olanzapin primjenjuje istodobno s lijekovima za koje se zna da povećavaju QTc interval (vidjeti dio 4.4).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

u

 

Trudnoća

Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja u trudnica.stavljanjeBolesnice treba savjetovati da obavijeste svog liječnika ako tijekom liječenja olanzapinom ostanu trudne i i p niraju trudnoću.

Međutim, budući da je iskustvo primjene u ljudi ograničeno, olanzapin se u trudnoći treba primjenjivati samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

U novorođenčadi izloženoj antipsihoticima (uključujući olanzapin) ijekom trećeg tromjesečja

trudnoće postoji rizik od nastanka nuspojava, uključujući ekstrapiramidne simptome i/ili simptome ustezanja koji nakon poroda mogu varirati po težini i traj nju. Postoje izvješća o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremoru, somnolenciji, respiratornom distresu ili poremećaju hranjenja. Zbog toga

novorođenčad treba pažljivo pratiti.

za

 

Dojenje

U ispitivanju sa zdravim dojiljama olanzapin se izlučivao u majčino mlijeko. Srednja vrijednost

izloženosti novorođenčeta (mg/kg) u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena je na 1,8% majčine doze

olanzapina (mg/kg). Bolesnice treba savjetovati da ne doje dijete ako uzimaju olanzapin.

4.7

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Nisu provedena ispitivanja učincima na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. S

obzirom da olanzapin može uzrokovatiodobrenjesomnolenciju i omaglicu, bolesnici moraju biti oprezni kod

upravljanja strojevi a, uključujući motorna vozila.

4.8

Nuspojave

Odrasli

nema

 

Najče će prijavljene nuspojave (uočene u ≥ 1% bolesnika) povezane s primjenom olanzapina u

klvišen čk m ispitivanjima bile su somnolencija, povećanje tjelesne težine, eozinofilija, povišene

r jednosti prolaktina, kolesterola, glukoze i triglicerida (vidjeti dio 4.4), glikozurija, povećan apetit, omaglica, akatizija, parkinsonizam, leukopenija, neutropenija (vidjeti dio 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antikolinergički učinci, prolazni asimptomatski porasti vrijednosti jetrenih aminotransferaza (vidjeti dio 4.4), osip, astenija, umor, pireksija, artralgija, povišena razina alkalne fosfataze, visoka razina gama glutamiltransferaze, visoka razina mokraćne kiseline, visoka razina kreatin fosfokinaze i edem.

Tablični popis nuspojava

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave i laboratorijske nalaze uočene iz spontanih prijava i u kliničkim ispitivanjima. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje

često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

Lijek

 

 

 

eozinofilija

 

 

 

 

trombocitopenija11

 

 

 

leukopenija10

 

 

 

 

 

 

promet

 

 

 

neutropenija10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog

 

sustava

 

preosjetljivost11

 

 

 

Poremećaji metabolizma

 

i prehrane

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povećanje tjelesne

 

povišene razine

 

razvoj ili egzacerbacija

hipotermija12

 

težine1

 

 

kolesterola2,3

 

dijabetesa, ponekad

 

u

 

 

 

 

povišene razine

 

povezana s

 

 

 

 

 

 

 

glukoze

 

ketoacidozom ili

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povišene razine

 

komom, uključujući i

 

 

 

 

 

triglicerida2,5

 

 

stavljanje

 

 

 

 

 

 

neke slučajeve sa

 

 

 

 

 

 

glikozurija

 

smrtnim ishodom (vidjeti

 

 

 

 

 

 

pojačan apetit

 

dio 4.4)11

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

somnolencija

 

omaglica

 

napadaji, u većini

neuroleptički maligni

 

 

 

akatizija6

 

slučajeva kada su

sindrom (vidjeti

 

 

 

parkinsonizam6

 

prijavljeni napadaji u

dio 4.4)12

 

 

 

 

diskinezija6

 

za

 

 

simptomi ustezanja7, 12

 

 

 

 

anamnezi ili čimbenici

 

 

 

 

 

 

 

ri ika n stanak

 

 

 

 

 

 

 

odobrenje

 

napadaja11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

distonija (uključujući

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okulogiraciju)11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tardivna diskinezija11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

amnezija9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dizartrija

 

 

 

 

 

 

nema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sust

 

v , prsišta i sredoprsja

 

epistaksa9

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

bradikardija

 

 

ventrikularna

 

 

 

 

 

 

 

 

produljenje QTc

tahikardija/fibrilacija,

 

 

 

 

 

 

 

intervala (vidjeti dio 4.4)

iznenadna smrt

Krvož lni poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ortostatska

 

 

 

 

 

 

tromboembolija

 

 

 

hipotenzija10

 

 

 

 

 

(uključujući plućnu

 

 

 

više

 

 

 

 

 

 

emboliju i duboku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vensku trombozu)

 

 

 

Poremećaji probavnog

 

sustava

 

 

(vidjeti dio 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blagi, prolazni

 

distenzija abdomena9

pankreatitis11

 

 

 

 

antikolinergički učinci

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uključujući

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

konstipaciju i suhoću

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

usta

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Lijek

 

 

 

 

prolazni asimptomatski

 

 

 

 

 

hepatitis (uključujući

 

 

 

 

porasti razina

 

 

 

 

 

hepatocelularno,

 

 

 

 

aminotransferaza jetre

 

 

 

 

 

kolestatsko ili

 

 

 

 

 

(ALT, AST), osobito

 

 

 

 

 

mješovito oštećenje

 

 

 

 

na početku liječenja

 

 

 

 

 

jetre)11

 

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

promet

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

reakcija fotoosjetljivosti

 

 

 

 

 

 

 

osip

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alopecija

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

artralgija9

 

 

 

 

 

rabdomioliza11

Poremećaji bubrega i

 

mokraćnog sustava

 

urinarna inkontinencija,

 

 

u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinarna retencija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

otežano mokrenje11

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

 

 

prijapizam12

 

 

 

 

 

erektilna disfunkcija u

 

amenoreja

 

 

 

 

 

 

 

muškaraca

 

povećanje dojki

 

 

 

 

 

 

 

 

smanjen libido u

 

galaktoreja u žena

 

 

 

 

 

 

 

 

muškaraca i žena

 

ginekomastija/po ećanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dojki u muškar ca

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

stavljanje

 

 

 

 

 

 

astenija

 

 

za

 

 

 

 

 

 

umor

 

 

 

 

 

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

pireksija10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povišena alkalna

 

 

 

 

 

 

 

povišene razine

 

 

povišen ukupni bilirubin

 

 

 

 

prolaktina u plazmi8

 

fosfataza10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

visoka kreatin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfokinaza11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

visoka gama

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

glutamiltransferaza10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

visoka razina mokraćne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kiseline10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odobrenje

 

 

 

 

 

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje

 

 

 

 

 

 

 

nema

 

 

 

 

 

 

 

 

sindrom ustezanja u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

novorođenčadi (vidjeti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dio 4.6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klinički značajno povećanje tjelesne težine uočeno je u svim početnim kategorijama indeksa tjelesne

mase (BMI). Nakon kratkotrajnog liječenja (medijan trajanja 47 dana) povećanje tjelesne težine

≥ 7% od početne tjelesne težine bilo je vrlo često (22,2%), povećanje ≥ 15% bilo je često (4,2%), a

 

više

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 25% bilo je manje često (0,8%). Tijekom dugotrajne izloženosti lijeku (najmanje 48 tjedana) povećanje tjelesne težine ≥ 7%, ≥ 15% i ≥ 25% od početne bilo je vrlo često (64,4%, 31,7%, odnosno 12,3%).

2 Prosječni porast vrijednosti lipida natašte (ukupni kolesterol, LDL kolesterol i trigliceridi) bio je veći u bolesnika bez dokazane disregulacije lipida na početku.

3 Uočeno za početne normalne razine natašte (< 5,17 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 6,2 mmol/l). Promjene ukupnog kolesterola natašte od početnih graničnih vrijednosti

(≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 6,2 mmol/l) bile su vrlo česte.

4 Uočeno za početne normalne razine natašte (< 5,56 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 7 mmol/l). Promjene u vrijednosti glukoze natašte od početnih graničnih vrijednosti
(≥ 5,56-< 7 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 7 mmol/l) bile su vrlo česte.
5 Uočeno za početne normalne razine natašte (< 1,69 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 2,26 mmol/l). Promjene u vrijednosti triglicerida natašte od početnih graničnih vrijednosti (≥ 1,69 -< 2,26 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 2,26 mmol/l) bile su vrlo česte.

Lijek

6 U kliničkim ispitivanjima incidencija parkinsonizma i distonije u bolesnika liječenih olanzapinom bila je brojčano veća, ali nije bila statistički značajno različita u odnosu na placebo. Bolesnici liječeni olanzapinom imali su nižu incidenciju parkinsonizma, akatizije i distonije u usporedbi s

titriranim dozama haloperidola. U nedostatku detaljnih informacija u anamnezi o prethodno

 

postojećim individualnim akutnim i tardivnim ekstrapiramidalnim poremećajima kretanja, u ovom

se trenutku ne može zaključiti da olanzapin dovodi do manje učestalosti tardivne diskinezije i/ili

ostalih tardivnih ekstrapiramidalnih sindroma.

 

 

u

promet

 

stavljanje

7 Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina i povraćanje prijavljeni

su prilikom naglog prekida primjene olanzapina.

 

 

 

 

8 U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 12 tjedana koncentracije prolaktina u pl zmi prelazile su

gornju granicu normalnog raspona u približno 30% bolesnika liječenih o anzapinom

normalnom

početnom vrijednošću prolaktina. U većine ovih bolesnika povećanja su bila općenito blaga i ostala su

niža od dvostrukog povećanja gornje granice normalnog raspona.

 

 

9 Nuspojava je identificirana iz kliničkih ispitivanja u integriranoj bazi podataka za olanzapin.

 

 

za

 

 

 

Procijenjeno na temelju izmjerenih vrijednosti iz kliničkih ispitivanja u integriranoj bazi podataka za

Udio bolesnika koji su im li kliničkiodobrenjeznačajne nuspojave, poput povećanja tjelesne težine, porasta

olanzapin.

Nuspojava je identificirana iz spontanih prijava akon stavljanja lijeka u promet, a učestalost je

određena uz pomoć integrirane baze podataka za ola zapin.

12 Nuspojava je identificirana iz spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet, a učestalost je određena na gornjoj granici 95%-tn g intervala pouzdanosti uz pomoć integrirane baze podataka za olanzapin.

Dugotrajna izloženost (najmanje 48 tjedana)

vrijednosti glukoze,nemaukupnog/LDL/HDL kolesterola ili triglicerida, porastao je s vremenom. U

odraslih bolesnika koji su nakon 9-12 mjeseci završili liječenje, stopa povećanja srednje vrijednosti glukoze u krvi smanjila se nakon približno 6 mjeseci.

Dodatnevišeinformacije o posebnim populacijama

U kliničkim ispitivanjima u starijih bolesnika s demencijom liječenje olanzapinom bilo je povezano s

pov enom incidencijom smrti i cerebrovaskularnih nuspojava u odnosu na placebo (vidjeti i dio 4.4). Vrlo česte nuspojave povezane s primjenom olanzapina u ovoj skupini bolesnika bile su neuobičajen hod padanje. Često su uočeni upala pluća, povišena tjelesna temperatura, letargija, eritem, vizualne halucinacije i urinarna inkontinencija.

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s psihozom uzrokovanom lijekovima (agonisti dopamina) povezanom s Parkinsonovom bolešću vrlo često je zabilježeno pogoršanje simptoma parkinsonizma i halucinacija i češće nego s placebom.

U jednom kliničkom ispitivanju u bolesnika s bipolarnom manijom, kombinacijska terapija valproatom i olanzapinom uzrokovala je incidenciju neutropenije od 4,1%; faktor koji je tome pridonio mogle su biti visoke razine valproata u plazmi. Olanzapin primijenjen s litijem ili valproatom rezultirao je povećanim razinama ( 10%) tremora, suhoće usta, povećanjem apetita i povećanjem

tjelesne težine. Poremećaj govora također je često prijavljen. Tijekom liječenja olanzapinom u

kombinaciji s litijem ili divalproeksom, porast tjelesne težine 7% od početne pojavio se u 17,4% bolesnika tijekom akutnog liječenja (do 6 tjedana). Dugotrajno liječenje olanzapinom (do 12 mjeseci) radi prevencije relapsa u bolesnika s bipolarnim poremećajem bilo je povezano s povećanjem tjelesne težine 7% od početne tjelesne težine u 39,9% bolesnika.

Pedijatrijska populacija

kliničkim ispitivanjima u adolescentnih bolesnika. Čini se da se klinički značajno povećanje tjelesnepromet težine (≥ 7%) češće javlja u populaciji adolescenata u usporedbi s odraslim osobama s usporedivimu

Olanzapin nije indiciran za liječenje djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Iako nisu provedena klinička ispitivanja namijenjena usporedbi odraslih i adolescenata, uspoređeni su podaci iz ispitivanja adolescenata s podacima iz ispitivanja odraslih osoba.

Sljedeća tablica sažima nuspojave prijavljene s većom učestalošću u adolescentnih bolesnika (u d bi od 13 do 17 godina) u odnosu na odrasle bolesnike ili nuspojave identificirane samo u kratkotrajnim

izlaganjima lijeku. Povećanje tjelesne težine i udio adolescentnih bolesnika koji su imali klinički stavljanje

značajno povećanje tjelesne težine bili su veći tijekom dugotrajnog izlaganja (najman 24 tjedana) nego tijekom kratkotrajnog izlaganja lijeku.

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Navedene učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10).

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često: povećanje tjelesne težine13, povišene razine triglicerida14, povećan apetit. Često: povišene razine kolesterola15

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često: sedacija (uključujući: hipersomniju, letargiju, somnolenciju).

 

za

Poremećaji probavnog sustava

 

Često: suha usta

 

Poremećaji jetre i žuči

Vrlo često: povišene razine jetrenih aminot ansf raza (ALT/AST; vidjeti dio 4.4).

Pretrage

 

 

Vrlo često: smanjenje ukupnog biliru

ina, povećan GGT, povišene razine prolaktina u plazmi16.

13 Nakon kratkotrajnog liječenja (me

ijan trajanja 22 dana), povećanje tjelesne težine ≥ 7% od

 

odobrenje

početne tjelesne težine (kg) bilo vrlo često (40,6%), porast ≥ 15% od početne tjelesne težine bio je čest (7,1%), a ≥ 25% bio je čest (2,5%). Tijekom dugotrajne izloženosti (najmanje 24 tjedna), u 89,4% bolesnika povećalanemase tjelesna težina za ≥ 7%, u 55,3% za ≥ 15%, a u 29,1% bolesnika tjelesna težina se povećala za ≥ 25% od njihove tjelesne težine na početku liječenja.

14 Uočeno za ormalne početne razine triglicerida natašte (< 1,016 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 1,467 mmol/l) i promjene u vrijednosti triglicerida natašte od početnih graničnih vrijednosti (≥više1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 1,467 mmol/l).

15 Često su uočene promjene ukupnog kolesterola natašte od normalnih početnih vrijednosti

(< 4,39 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 5,17 mmol/l). Vrlo česte su bile promjene ukupnih razina Lijekolesterola natašte od graničnih početnih vrijednosti (≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) do visokih vrijednosti

(≥ 5,17 mmol/l).

16 Povišene razine prolaktina u plazmi prijavljene su u 47,4% adolescentnih bolesnika.

4.9.Predoziranje

Znakovi i simptomi

Vrlo česti simptomi predoziranja (incidencija > 10%) obuhvaćaju tahikardiju, agitaciju/agresivnost, dizartriju, različite ekstrapiramidne simptome te smanjenu razinu svijesti u rasponu od sedacije do kome.

Lijek

Druge medicinski značajne posljedice predoziranja obuhvaćaju delirij, konvulzije, komu, mogući neuroleptički maligni sindrom, respiratornu depresiju, aspiraciju, hipertenziju ili hipotenziju, srčane aritmije (< 2% slučajeva predoziranja) i kardiopulmonalni arest. Prijavljeni su smrtni ishodi kod akutnog predoziranja već pri maloj dozi od 450 mg, ali je opisano i preživljavanje nakon akutnog predoziranja s približno 2 g oralnog olanzapina.

Liječenje

 

u

Nema specifičnog antidota za olanzapin. Ne preporučuje se izazivanje povraćanja. Moguprometbiti

indicirani standardni postupci za liječenje predoziranja (tj. ispiranje želuca, primjena aktivnog

 

stavljanje

 

ugljena). Pokazalo se da istodobna primjena aktivnog ugljena smanjuje oralnu bioraspoloživost

olanzapina za 50 do 60%.

 

 

Simptomatsko liječenje i praćenje funkcije vitalnih organa treba započeti prema kliničkoj slici, uključujući liječenje hipotenzije i cirkulatornog kolapsa te potporu respiratorne funkcije. Ne koristite

epinefrin, dopamin ili druge simpatomimetike s beta-agonističkim djelo

njem, jer beta stimulacija

može pogoršati hipotenziju. Za otkrivanje mogućih aritmija neophodno

kardiovaskularno praćenje.

Pažljiv liječnički nadzor i praćenje treba nastaviti do oporavka bole nika.

 

5.

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

za

 

5.1

Farmakodinamička svojstva

 

Farmakoterapijska skupina: diazepini, oksaz pi i i tiazepini, ATK oznaka: N05AH03.

Farmakodinamički učinci

Olanzapin je antipsihotik, lijek za liječenje manije i stabilizaciju raspoloženja, koji pokazuje farmakološki profil širokog spektra preko brojnih receptorskih sustava.

U pretkliničkim ispitivanjima

lanzapin

pokazao raspon afiniteta za receptore (Ki < 100 nM)

serotonina 5HT

2A/2C

, 5HT

 

 

 

, 5HTodobrenje; dopamina D , D , D , D , D ; kolinergičke muskarinske receptore

nema

 

 

 

 

 

 

M1-M5; α1 adrenergičke; i histaminske H1 receptore. Ispitivanja ponašanja životinja koje su primale olanzapin ukazivala su na antagonizam s 5HT, dopaminom i kolinergicima u skladu s profilom vezanja na rec ptore. Olanzapin je in vitro pokazao veći afinitet za serotoninske 5HT2 nego za dopaminske D2 receptore te veće djelovanje na 5HT2 nego D2 u in vivo modelima. Elektrofiziološka ispitivanja pokazala su da olanzapin selektivno smanjuje izbijanje mezolimbičkih (A10) dopaminvišergičkih neurona, a nema većeg učinka na strijatalne (A9) puteve uključene u motoričku funkc ju. Olanzapin je smanjio uvjetovani odgovor izbjegavanja, test koji ukazuje na antipsihotičko djelo anje u dozama nižim od onih koje uzrokuju katalepsiju, učinak koji ukazuje na motoričke nuspojave. Za razliku od nekih drugih antipsihotika, olanzapin povećava odgovor u “anksiolitičkom” testu.

U ispitivanju pozitronskom emisijskom tomografijom (PET), jedna peroralna doza (10 mg) olanzapina u zdravih dobrovoljaca dovela je do većeg zauzimanja 5HT2A nego dopaminskog D2 receptora. Osim toga, ispitivanje snimanjem jednofotonskom emisijskom računalnom tomografijom (SPECT, engl. Single Photon Emission Computed Tomography) u bolesnika sa shizofrenijom otkrilo je da bolesnici koji reagiraju na olanzapin imaju manju zauzetost strijatalnih D2 receptora od bolesnika koji su reagirali na neke druge antipsihotike i risperidon, dok je zauzetost bila usporediva s onom u bolesnika koji su reagirali na klozapin.

Klinička djelotvornost

U dva od dva placebom kontrolirana ispitivanja te u dva od tri usporedna kontrolirana ispitivanja s preko 2900 bolesnika sa shizofrenijom koji su imali i pozitivne i negativne simptome olanzapin je bio povezan sa statistički značajnim poboljšanjem negativnih i pozitivnih simptoma.

Lijek

U multinacionalnom, dvostruko slijepom, komparativnom ispitivanju shizofrenije, shizoafektivnih i povezanih poremećaja, koje je obuhvaćalo 1481 bolesnika s različitim stupnjevima pridruženih simptoma depresije (srednja početna vrijednost 16,6 po Montgomery-Asberg ljestvici depresije), prospektivna sekundarna analiza vrijednosti promjene raspoloženja od početnog do krajnjeg pokazala je statistički značajno poboljšanje (p=0,001) u korist olanzapina (-6,0) u odnosu na haloperidol (-3,1).

U bolesnika s manijom ili miješanim epizodama bipolarnog poremećaja olanzapin je pokazao

 

superiornu djelotvornost u odnosu na placebo i valproat seminatrij (divalproeks) u smanjenju

 

simptoma manije tijekom 3 tjedna. Olanzapin je također pokazao usporedive rezultate djelotvornosti u

u

promet

odnosu na haloperidol u smislu udjela bolesnika koji su u 6. i 12. tjednu liječenja pokazali

valproatom nakon 6 tjedana.

simptomatsku remisiju manije i depresije. U ispitivanju istodobne terapije u bolesnika liječenih litijem ili valproatom tijekom najmanje 2 tjedna, dodavanje 10 mg olanzapinastavljanje(istodobna rapija litijem ili valproatom) rezultiralo je većim smanjenjem simptoma manije nego monoterapija liti em ili

U 12-mjesečnom ispitivanju prevencije relapsa u bolesnika s epizodom manije koji su postigli remisiju na olanzapinu, a zatim su randomizirani u skupinu koja je uzimala ol nz pin ili placebo, olanzapin je pokazao statistički značajnu prednost nad placebom u primarnoj mjeri ishoda – relapsu bipolarnog poremećaja. Olanzapin je također pokazao statistički značajnu prednost nad placebom u sprječavanju relapsa manije ili relapsa depresije.

U drugom 12-mjesečnom ispitivanju prevencije relapsa epizaode manije, bolesnici koji su postigli

remisiju kombinacijom olanzapina i litija te su potom bili randomizirani u skupinu koja je primala samo olanzapin ili samo litij, olanzapin nije bio statistički inferioran litiju u pogledu primarne mjere ishoda – relapsa bipolarnog poremećaja (ola zapin 30,0%, litij 38,3%; p=0,055).

U 18-mjesečnom ispitivanju istodobne te apije u bolesnika s maničnim ili miješanim epizodama, koji su stabilizirani olanzapinom i stabilizatorom raspoloženja (litij ili valproat), dugotrajna istodobna terapija olanzapinom s litijem ili valpr atom nije bila statistički značajno superiorna u odnosu na litij ili valproat primijenjen u monoterapiji za odgađanje relapsa bipolarnog poremećaja definiranog prema (dijagnostičkim) kriterijima sin ma.

nema

odobrenje

Pedijatrijska populacija

Iskustvo u adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) ograničeno je na podatke o kratkotrajnoj djelotvornosti u shizofreniji (6 tjedana) i maniji povezanim s bipolarnim poremećajem I (3 tjedna), a obuhvatilo je manje od 200 adolesc nata. Olanzapin se primjenjivao u fleksibilnoj dozi koja je započinjala s 2,5 mg dnevno i postupno je povećavana do 20 mg dnevno. Tijekom liječenja olanzapinom u adolescenata je primijećen značajnovišeći porast tjelesne težine u usporedbi s odraslim osobama. Veličine promjena vrijednosti ukupnog kol sterola natašte, LDL kolesterola, triglicerida i prolaktina bile su veće u adolescenata nego u odrasl h (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ne postoje podaci o održavanju učinka i ograničeni su podaci o dugotrajnoj sigurnosti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Olanzapin se dobro apsorbira nakon peroralne primjene, dosežući vršne koncentracije u plazmi unutar 5 do 8 sati. Hrana ne utječe na apsorpciju. Apsolutna bioraspoloživost peroralno primijenjenog lijeka u odnosu na intravensku primjenu nije ustanovljena.

Distribucija

Vezanje olanzapina na proteine u plazmi bilo je oko 93% u rasponu koncentracija od približno 7 do približno 1000 ng/ml. Olanzapin se prvenstveno veže za albumin i α1-kiseli-glikoprotein.

Lijek

Biotransformacija

Olanzapin se metabolizira u jetri konjugacijskim i oksidacijskim putovima. Glavni cirkulirajući metabolit je 10-N-glukuronid, koji ne prolazi krvno-moždanu barijeru. Citokromi P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 doprinose stvaranju N-dezmetil i 2-hidroksimetil metabolita te u ispitivanjima na životinjama oba pokazuju značajno manje in vivo farmakološko djelovanje od olanzapina. Prevladavajuće farmakološko djelovanje proizlazi iz izvornog olanzapina.

Eliminacija

Prosječno poluvrijeme eliminacije olanzapina u zdravih ispitanika nakon peroralne primjene varira ovisno o dobi i spolu.

U zdravih starijih ispitanika (65 godina i starijih) u odnosu na mlađe ispitanike prosječno poluv ijeme

eliminacije bilo je produljeno (51,8 naspram 33,8 sati), a klirens smanjen (17,5 naspram 18,2 l/h).

u

promet

Farmakokinetička varijabilnost uočena u starijih osoba je unutar raspona za mlađe osobe. U

44 bolesnika sa shizofrenijom u dobi iznad 65 godina doziranje od 5 do 20 mg/dan nije bilo povezano

ni sa kakvim posebnim profilom nuspojava.

stavljanje

 

U žena je prosječno poluvrijeme eliminacije nešto duže u odnosu na muškarce (36,7 aspram

32,3 sata), a klirens je smanjen (18,9 naspram 27,3 l/h). Međutim, olanzapin (5-20 mg) u bolesnica (n=467) pokazao profil sigurnosti usporediv s onim u bolesnika (n=869).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 10 ml/min) nije bilo značajne razlike u odnosu na zdrave ispitanike u prosječnom poluvremenu eliminacije (37,7 na pram 32,4 sata) ili klirensu (21,2 naspram 25,0 l/h). Ispitivanje masene bilance pokazalo jezada se približno 57% olanzapina označenog radioizotopom pojavljuje u mokraći, uglavnom u obliku metabolita.

Pušačiodobrenje

U ispitanika pušača s blago poremećenom fu kcijom jetre prosječno poluvrijeme eliminacije bilo je produljeno (39,3 sata), a klirens (18,0 l/h) sma j kao i u zdravih ispitanika nepušača (48,8 sati odnosno 14,1 l/h).

Prosječno poluvrijeme eliminacije u ispitanika nepušača (muškarci i žene) bilo je duže nego u ispitanika pušača (38,6 naspram 30,4 sata), a klirens je bio manji (18,6 naspram 27,7 l/h).

Klirens olanzapina u plazmi bio niži u starijih nego u mlađih ispitanika, u žena nego u muškaraca te u nepušača negonemapušača. Međutim, veličina utjecaja dobi, spola ili pušenja na klirens i poluvijek olanzapina malena je u usporedbi s ukupnom varijabilnošću među pojedincima.

U ispitivanju na bij lcima, Japancima i Kinezima nisu postojale razlike u farmakokinetičkim parametrima između ove tri populacije.

Pedijatrijskaviše populacija

Adolescenti (u dobi od 13 do 17 godina): farmakokinetika olanzapina je slična između adolescenata i odrasl h. U kliničkim ispitivanjima prosječna izloženost olanzapinu bila je približno 27% viša u adolescenata. Demografske razlike između adolescenata i odraslih obuhvaćale su manju prosječnu tjelesnu težinu manji broj pušača adolescenata. Ti faktori moguće doprinose većoj prosječnoj izloženosti uočenoj u adolescenata.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost (nakon jedne doze)

Znakovi oralne toksičnosti u glodavaca bili su karakteristični za snažne neuroleptičke spojeve: hipoaktivnost, koma, tremor, kloničke konvulzije, salivacija te smanjen prirast tjelesne težine. Medijan letalnih doza bio je približno 210 mg/kg (miševi), odnosno 175 mg/kg (štakori). Psi su podnosili pojedinačne peroralne doze do 100 mg/kg bez smrtnog ishoda. Klinički znakovi uključivali su

sedaciju, ataksiju, tremore, ubrzan srčani ritam, otežano disanje, miozu i anoreksiju. U majmuna su pojedinačne peroralne doze do 100 mg/kg dovodile do prostracije, a u većim dozama do polusvjesnog stanja.

Lijek

Toksičnost ponovljenih doza

U ispitivanjima u trajanju do 3 mjeseca na miševima te do godine dana na štakorima i psima prevladavajući učinci bili su depresija središnjeg živčanog sustava, antikolinergički učinci i periferni hematološki poremećaji. Na depresiju središnjeg živčanog sustava razvila se podnošljivost. Pri visokim dozama bili su smanjeni parametri rasta. Reverzibilni učinci sukladni s porastom prolaktina u štakora uključivali su smanjenje težine jajnika i maternice te morfološke promjene epitela rodnice i mliječnih žlijezda.

Hematološka toksičnost

 

U svakoj su vrsti pronađeni učinci na hematološke parametre, uključujući smanjenje broja

 

u

cirkulirajućih leukocita ovisno o dozi u miševa te nespecifično smanjenje broja cirkuliraj ćih leukocitapromet

u štakora. Međutim, nisu nađeni dokazi citotoksičnosti za koštanu srž. Reverzibilna neutropenija,

stavljanje

 

trombocitopenija ili anemija razvile su se u malog broja pasa liječenih dozom od 8 ili 10 mg/kg/dan (ukupna izloženost olanzapinu [AUC] je 12 do 15 puta veća nego izloženost u čov eka kojemu je dana doza od 12 mg). U pasa s citopenijom nije bilo štetnih učinaka za matične i proliferacijske stanice koštane srži.

Reproduktivna toksičnost

Olanzapin nije imao teratogene učinke. Sedacija je utjecala na sposobnost parenja mužjaka štakora. Na estrusne cikluse u štakora utjecale su doze od 1,1 mg/kg (3 puta veća doza od maksimalne doze u

ljudi), a na parametre reprodukcije utjecala je doza od 3 mg/kg (9 puta veća doza od maksimalne doze

 

 

za

u ljudi). U mladunčadi štakora kojima je davan olanzapin primijećeni su zastoj u fetalnom razvoju i

prolazno smanjenje razina aktivnosti.

 

Mutagenost

odobrenje

 

 

 

Olanzapin nije bio mutagen ni klastogen u pu om rasponu standardnih testova koji su uključivali testove bakterijske mutacije te in vitro i in vivo t stove na sisavcima.

Kancerogenost

Na temelju rezultata ispitivanja u miševa i štakora zaključeno je da olanzapin nije kancerogen.

6.

FARMACEUTSKI PODACI

6.1

Popis pomoćnih tvari

jezgra tablete

nema

 

Laktoza mo ohidrat,

kukuruznog škroba

više

 

hidroksipropil celuloza

magnez jev stearat

tablet dlaka

Opadry Plava koji sadrži: Hipromeloza (E464) Titan dioksid (E171) Polietilen glikol 6000

Indigo karmin aluminija jezera (E132) Brilliant Blue FCF aluminija jezera (E133) Željezni oksid crni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

Lijek

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

 

promet

Čuvati u originalnom pakiranju. Čuvati ispod 30 ° C.

 

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

 

Hladno formirane aluminijske plikovi u šteka 28 ili 56 tableta po kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

u

 

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

 

 

Nema posebnih zahtjeva.

 

 

 

7.

NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

 

Cipla (EU) Limited

 

stavljanje

 

Hillbrow House

 

 

Hillbrow Road

 

 

Esher

 

 

odobrenje

za

 

 

 

 

 

Surrey

 

 

 

 

 

 

 

KT10 9NW

 

 

 

 

UK

 

 

 

 

 

8.

BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

 

EU/1/07/426/010 - Olanzapin Cipla - 15 mg - obložene tablete - 28 tableta po kutiji

 

EU/1/07/426/011 - Olanzapin Cipla - 15 mg - obložene tablete - 56 tableta po kutiji

 

9.

DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

 

 

 

nema

 

 

 

Datum prvog odobrenja: 14. studenog 2007

 

 

više

 

 

 

 

Datum poslj dnje obnove odobrenja: 1. listopad 2012

 

 

10.

DATUM REVIZIJE TEKSTA

 

 

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept