Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Olumiant (baricitinib) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AA37

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaOlumiant
ATK šifraL04AA37
Tvarbaricitinib
ProizvođačEli Lilly Nederland B.V.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Olumiant 2 mg filmom obložene tablete

Olumiant 4 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Olumiant 2 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 2 mg baricitiniba.

Olumiant 4 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 4 mg baricitiniba.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Olumiant 2 mg filmom obložene tablete

Svjetloružičaste, ovalne tablete dimenzija 9,0 x 7,5 mm, s utisnutom oznakom „Lilly” s jedne strane i „2” s druge strane.

Olumiant 4 mg filmom obložene tablete

Ružičaste, okrugle tablete promjera 8,5 mm, s utisnutom oznakom „Lilly” s jedne strane i „4” s druge strane.

Tablete na obje strane imaju udubljenje.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Olumiant je indiciran za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa u odraslih bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na jedan ili više antireumatskih lijekova koji modificiraju tijek bolesti ili koji ne podnose takve lijekove. Olumiant se može primjenjivati u monoterapiji ili u kombinaciji s metotreksatom (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke o različitim kombinacijama).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje moraju započeti liječnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju reumatoidnog artritisa.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Olumiant je 4 mg jedanput na dan. Doza od 2 mg jedanput na dan prikladna je za bolesnike poput onih u dobi od ≥ 75 godina, a može biti prikladna i za bolesnike koji u anamnezi imaju kronične ili rekurentne infekcije. Doza od 2 mg jedanput na dan može se razmotriti i u bolesnika

koji su dozom od 4 mg jedanput na dan postigli održanu kontrolu aktivnosti bolesti i koji su kandidati za postupno smanjivanje doze (vidjeti dio 5.1).

Liječenje se ne smije započeti u bolesnika s apsolutnim brojem limfocita (ABL) manjim od

0,5 x 109 stanica/l, apsolutnim brojem neutrofila (ABN) manjim od 1 x 109 stanica/l ili vrijednošću hemoglobina manjom od 8 g/dl. Liječenje može započeti nakon što se vrijednosti vrate iznad tih granica (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika kojima je klirens kreatinina između 30 i 60 ml/min, preporučena doza iznosi 2 mg jedanput na dan. Primjena lijeka Olumiant ne preporučuje se u bolesnika s klirensom kreatinina < 30 ml/min (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Primjena lijeka Olumiant ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

Istodobna primjena s inhibitorima OAT3

U bolesnika koji uzimaju inhibitore organskog anionskog prijenosnika 3 (engl. organic anion transporter 3, OAT3) snažnog inhibicijskog potencijala, kao što je probenecid, preporučena doza je 2 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.5).

Starije osobe

Budući da je kliničko iskustvo s primjenom u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina vrlo ograničeno, za te je bolesnike prikladna početna doza od 2 mg.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Olumiant u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Olumiant se primjenjuje jedanput na dan, uz hranu ili bez nje, a može se uzeti u bilo koje doba dana.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infekcije

Baricitinib je, u usporedbi s placebom, povezan s povišenom stopom infekcija kao što su infekcije gornjih dišnih putova (vidjeti dio 4.8). U prethodno neliječenih bolesnika, kombinacija s metotreksatom povećala je učestalost infekcija u usporedbi s monoterapijom baricitinibom. U bolesnika s aktivnim, kroničnim ili rekurentnim infekcijama potrebno je pažljivo razmotriti rizike i koristi liječenja lijekom Olumiant prije početka njegove primjene (vidjeti dio 4.2). Ako se razvije infekcija, bolesnika treba pažljivo nadzirati, a liječenje lijekom Olumiant privremeno prekinuti ako bolesnik ne odgovara na standardnu terapiju. Liječenje lijekom Olumiant ne smije se nastaviti dok se infekcija ne povuče.

Tuberkuloza

Prije početka liječenja lijekom Olumiant u bolesnika treba provesti probir na tuberkulozu (TBC).

Olumiant se ne smije davati bolesnicima s aktivnim TBC-om. U bolesnika s prethodno neliječenim latentnim TBC-om potrebno je razmotriti antituberkuloznu terapiju prije početka liječenja lijekom Olumiant.

Odstupanja hematoloških vrijednosti

Apsolutan broj neutrofila (ABN) < 1 x 109 stanica/l, apsolutan broj limfocita

(ABL) < 0,5 x 109 stanica/l i razina hemoglobina < 8 g/dl prijavljeni su u manje od 1% bolesnika u kliničkim ispitivanjima. Liječenje se ne smije započeti ili se mora privremeno prekinuti u bolesnika u kojih se tijekom rutinskih mjera skrbi utvrdi ABN < 1 x 109 stanica/l, ABL < 0,5 x 109 stanica/l ili razina hemoglobina < 8 g/dl (vidjeti dio 4.2).

Rizik od limfocitoze povećan je u starijih bolesnika s reumatoidnim artritisom. Prijavljeni su rijetki slučajevi limfoproliferativnih poremećaja.

Ponovna aktivacija virusa

U kliničkim je ispitivanjima prijavljena ponovna aktivacija virusa, uključujući slučajeve ponovne aktivacije virusa herpesa (npr. herpes zoster, herpes simpleks) (vidjeti dio 4.8). Herpes zoster češće se prijavljivao u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina koji su prethodno bili liječeni i biološkim i konvencionalnim antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD). Ako se u bolesnika razvije herpes zoster, liječenje lijekom Olumiant mora se privremeno prekinuti dok se epizoda ne povuče.

Prije početka liječenja lijekom Olumiant potrebno je provesti probir na virusni hepatitis u skladu s kliničkim smjernicama. Bolesnici s dokazima aktivnog hepatitisa B ili C nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Bolesnicima koji su bili pozitivni na protutijela na virus hepatitisa C, ali negativni na RNK virusa hepatitisa C bilo je dopušteno sudjelovati u ispitivanjima. Sudjelovati su mogli i bolesnici koji su imali protutijela na površinski i jezgreni antigen virusa hepatitisa B, ali ne i površinski antigen virusa hepatitisa B; takve bolesnike treba nadzirati zbog moguće ekspresije DNK virusa hepatitisa B (HBV). Ako se utvrdi prisutnost HBV DNK, treba se savjetovati sa specijalistom za jetrene bolesti kako bi se utvrdilo treba li prekinuti liječenje.

Cijepljenje

Nema dostupnih podataka o odgovoru na cijepljenje živim ili inaktiviranim cjepivima u bolesnika koji uzimaju baricitinib. Ne preporučuje se primjena živih, atenuiranih cjepiva tijekom ili neposredno prije liječenja lijekom Olumiant. Kada se prije liječenja lijekom Olumiant razmatra cijepljenje protiv virusa varicella zoster, treba se pridržavati međunarodnih smjernica za cijepljenje bolesnika s reumatoidnim artritisom.

Lipidi

U usporedbi s placebom, u bolesnika liječenih baricitinibom prijavljena su o dozi ovisna povišenja vrijednosti lipidnih parametara (vidjeti dio 4.8). Primjena terapije statinima dovela je do spuštanja povišene vrijednosti LDL-kolesterola na razinu na kojoj je bila prije liječenja. Lipidne parametre treba odrediti približno 12 tjedana nakon početka liječenja lijekom Olumiant, nakon čega bolesnike treba liječiti u skladu s međunarodnim kliničkim smjernicama za hiperlipidemiju. Učinak tih povišenja vrijednosti lipidnih parametara na pobol i smrtnost od kardiovaskularnih bolesti još nije utvrđen.

Povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza

Povišenja vrijednosti alanin transaminaze (ALT) i aspartat transaminaze (AST) na ≥ 5 odnosno ≥ 10 x iznad gornje granice normale (GGN) prijavljena su u manje od 1% bolesnika u kliničkim

ispitivanjima. U prethodno neliječenih bolesnika, kombinacija s metotreksatom povećala je učestalost

povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza u odnosu na monoterapiju baricitinibom (vidjeti dio 4.8). Ako se tijekom rutinskih mjera skrbi u bolesnika primijete povišenja vrijednosti ALT-a ili AST-a i posumnja na lijekom izazvano oštećenje jetre, primjenu lijeka Olumiant treba privremeno prekinuti dok se ta dijagnoza ne isključi.

Zloćudna bolest

Rizik od zloćudnih bolesti, uključujući limfom, povećan je u bolesnika s reumatoidnim artritisom. Imunomodulacijski lijekovi mogu povećati rizik od zloćudnih bolesti, uključujući limfom. Nema dovoljno kliničkih podataka da bi se ocijenila potencijalna incidencija zloćudnih bolesti nakon izlaganja baricitinibu. U tijeku su ocjene dugoročne sigurnosti.

Laboratorijsko praćenje

Tablica 1. Laboratorijska mjerila i smjernice za praćenje

Laboratorijsko

Mjera

Smjernice za praćenje

mjerilo

 

 

 

Mjere skrbi u bolesnika trebaju biti u

12 tjedana nakon početka liječenja, a

 

zatim u skladu s međunarodnim

Lipidni parametri

skladu s međunarodnim kliničkim

kliničkim smjernicama za

 

smjernicama za hiperlipidemiju

 

hiperlipidemiju

 

 

 

Liječenje treba privremeno prekinuti ako

 

Apsolutni broj

je ABN < 1 x 109 stanica/l, a može se

 

neutrofila (ABN)

ponovno započeti kad se ABN vrati iznad

 

 

te vrijednosti

 

 

Liječenje treba privremeno prekinuti ako

 

Apsolutni broj limfocita

je ABL < 0,5 x 109 stanica/l, a može se

 

(ABL)

ponovno započeti kad se ABL vrati iznad

Prije početka liječenja, a zatim u skladu

 

te vrijednosti

 

s rutinskim mjerama skrbi

 

Liječenje treba privremeno prekinuti ako

 

 

Hemoglobin (Hb)

je Hb < 8 g/dl, a može se ponovno

 

započeti kad se Hb vrati iznad te

 

 

 

 

vrijednosti

 

 

Liječenje treba privremeno prekinuti ako

 

Jetrene transaminaze

se sumnja na oštećenje jetre izazvano

 

 

lijekom

 

Imunosupresivni lijekovi

Ne preporučuje se primjena u kombinaciji s biološkim DMARD-ovima ili drugim inhibitorima Janus kinaze (JAK) jer se ne može isključiti rizik od aditivne imunosupresije. Podaci o primjeni baricitiniba zajedno sa snažnim imunosupresivima (npr. azatioprinom, takrolimusom, ciklosporinom) su ograničeni pa je kod primjene tih kombinacija potreban oprez (vidjeti dio 4.5).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakodinamičke interakcije

Imunosupresivni lijekovi:

Kombinacija s biološkim DMARD-ovima ili drugim JAK inhibitorima nije se ispitivala. Primjena baricitiniba sa snažnim imunosupresivima kao što su azatioprin, tarkrolimus ili ciklosporin bila je ograničena u kliničkim ispitivanjima baricitiniba i ne može se isključiti rizik od aditivne imunosupresije (vidjeti dio 4.4).

Potencijal drugih lijekova da utječu na farmakokinetiku baricitiniba

Prijenosnici

In vitro, baricitinib je supstrat organskog anionskog prijenosnika (OAT)3, P-glikoproteina (P-gp), proteina koji uzrokuje otpornost raka dojke na liječenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) i proteina za izlučivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter, MATE)2-K. U jednom je kliničkom farmakološkom ispitivanju primjena probenecida (inhibitora OAT3 snažnog inhibicijskog potencijala) povećala AUC(0-∞) baricitiniba za približno dvostruko, bez utjecaja na tmax ili Cmax. Zbog toga se za bolesnike koji uzimaju inhibitore OAT3 snažnog inhibicijskog potencijala, kao što je probenecid, preporučuje doza od 2 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.2). Nisu provedena farmakološka ispitivanja s inhibitorima OAT3 slabijeg inhibicijskog potencijala. Predlijek leflunomid brzo se pretvara u teriflunomid, koji je slab inhibitor OAT3, pa može povećati izloženost baricitinibu. Budući da nisu provedena posebna ispitivanja interakcija, potreban je oprez kada se leflunomid ili teriflunomid primjenjuju istodobno s baricitinibom. Iako istodobna primjena inhibitora prijenosnika OAT3 ibuprofena i diklofenaka može povećati izloženost baricitinibu, potencijal tih lijekova da inhibiraju OAT3 manji je nego onaj probenecida i stoga se ne očekuje klinički značajna interakcija. Istodobna primjena baricitiniba s ciklosporinom (inhibitorom P-gp-a/BCRP-a) ili metotreksatom (supstratom nekoliko prijenosnika, uključujući OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 i MRP4) nije imala klinički značajnih učinaka na izloženost baricitinibu.

Enzimi citokroma P450

In vitro je baricitinib supstrat enzima 3A4 citokroma P450 (CYP3A4), iako se manje od 10% doze metabolizira oksidacijom. Istodobna primjena baricitiniba i ketokonazola (snažnog inhibitora CYP3A) u kliničkim farmakološkim ispitivanjima nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetiku baricitiniba. Istodobna primjena baricitiniba i flukonazola (umjerenog inhibitora

CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) ili rifampicina (snažnog induktora CYP3A) nije dovela do klinički značajnih promjena u izloženosti baricitinibu.

Lijekovi koji mijenjaju želučani pH

Povišenje želučanog pH uslijed djelovanja omeprazola nije klinički značajno utjecalo na izloženost baricitinibu.

Potencijal baricitiniba da djeluje na farmakokinetiku drugih lijekova

Prijenosnici

In vitro je baricitinib inhibirao OAT1, OAT3, organski kationski prijenosnik (engl. organic cationic transporter, OCT) 1, OCT2, OATP1B3, BCRP te MATE1 i MATE2-K. Klinički značajne promjene u farmakokinetici lijekova koji su supstrati tih prijenosnika nisu izgledne, osim u slučaju supstrata prijenosnika OCT1. Iako se ne može isključiti mogućnost da je baricitinib klinički važan inhibitor prijenosnika OCT1, trenutno nema poznatih selektivnih supstrata prijenosnika OCT1 za koje bi se mogle predvidjeti klinički značajne interakcije. U ispitivanjima kliničke farmakologije nisu zabilježeni klinički značajni učinci na izloženost kada se baricitinib primjenjivao istodobno s digoksinom

(supstratom P-gp-a) ili metotreksatom (supstratom nekoliko prijenosnika).

Enzimi citokroma P450

Istodobna primjena baricitiniba i supstrata CYP3A simvastatina, etinilestradiola ili levonorgestrela u kliničkim farmakološkim ispitivanjima nije uzrokovala klinički značajne promjene u farmakokinetici tih lijekova.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Pokazalo se da signalni put JAK/STAT sudjeluje u staničnoj adheziji i staničnoj polarnosti, što može utjecati na rani razvoj embrija. Nema odgovarajućih podataka o primjeni baricitiniba u trudnica.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Baricitinib se

pokazao teratogenim u štakora i kunića. Ispitivanja na životinjama ukazuju da bi baricitinib pri višim dozama mogao štetno djelovati na razvoj kostiju in utero.

Olumiant je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3). Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje tjedan dana po njegovu završetku. Ako bolesnica zatrudni dok uzima Olumiant, roditelje treba upozoriti na mogući rizik za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se baricitinib/njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakokinetički/toksikološki podaci u životinja pokazali su da se baricitinib izlučuje u mlijeko

(vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad i stoga se Olumiant ne smije uzimati tijekom dojenja. Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja za ženu, mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili obustaviti liječenje lijekom Olumiant.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama upućuju na to da bi baricitinib mogao smanjiti plodnost žena tijekom liječenja, dok učinka na spermatogenezu nije bilo (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Olumiant ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave lijeka koje su se javile u ≥ 2% bolesnika liječenih lijekom Olumiant u monoterapiji ili u kombinaciji s konvencionalnim sintetskim DMARD-ovima bile su povišene vrijednosti LDL-kolesterola (33,6%), infekcije gornjih dišnih putova (14,7%) i mučnina (2,8%). Infekcije prijavljene kod liječenja lijekom Olumiant uključivale su herpes zoster.

Tablični prikaz nuspojava

U kliničkim ispitivanjima primjene kod reumatoidnog artritisa, lijekom Olumiant bila su liječena ukupno 3464 bolesnika, što predstavlja 4214 bolesnik-godina izloženosti. Među njima su

2166 bolesnika s reumatoidnim artritisom bila izložena lijeku Olumiant tijekom najmanje godinu dana. Objedinjeni su podaci iz šest placebom kontroliranih ispitivanja (997 bolesnika liječenih dozom od 4 mg jedanput na dan i 1070 bolesnika koji su primali placebo) radi ocjenjivanja sigurnosti lijeka Olumiant u usporedbi s placebom tijekom razdoblja do 16 tjedana nakon početka liječenja.

Tablica 2. Nuspojave

Procjena učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100).

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

sustav

 

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

infekcije gornjih dišnih

herpes zoster

 

infestacije

putovaa

herpes simpleksb

 

 

 

gastroenteritis

 

 

 

infekcije mokraćnih

 

 

 

putova

 

Poremećaji krvi

 

trombocitoza

neutropenija

i limfnog

 

> 600 x 109 stanica/lc

< 1 x 109 stanica/lc

sustava

 

 

 

Poremećaji

hiperkolesterolemijac

 

hipertrigliceridemijac

metabolizma i

 

 

 

prehrane

 

 

 

Poremećaji

 

mučnina

 

probavnog

 

 

 

sustava

 

 

 

Poremećaji jetre

 

povišene vrijednosti

povišene vrijednosti

i žuči

 

ALT-a ≥ 3 x GGNc

AST-a ≥ 3 x GGNc

Poremećaji

 

 

akne

kože i

 

 

 

potkožnog tkiva

 

 

 

Pretrage

 

 

povećanje tjelesne težine

 

 

 

povišene vrijednosti

 

 

 

kreatin fosfokinaze

 

 

 

≥ 5 x GGNc

aObjedinjen pojam (akutni sinusitis, epiglotitis, laringitis, nazofaringitis, orofaringealna bol, faringitis, faringotonzilitis, rinitis, sinusitis, tonzilitis, traheitis, infekcija gornjih dišnih putova).

bObjedinjen pojam (herpesni ekcem, herpes simpleks, oftalmički herpes simpleks, oralni herpes).

cUključuje promjene utvrđene tijekom laboratorijskog praćenja (vidjeti tekst u nastavku).

Opis odabranih nuspojava

Mučnina

U prethodno neliječenih bolesnika, učestalost mučnine tijekom 52 tjedna bila je veća uz kombinirano liječenje metotreksatom i lijekom Olumiant (9,3%) nego uz metotreksat primijenjen samostalno (6,2%) ili Olumiant primijenjen samostalno (4,4%). Mučnina se najčešće javljala tijekom prva 2 tjedna liječenja.

Infekcije

U kontroliranim je ispitivanjima incidencija svih infekcija (stopa bolesnika s ≥ 1 događajem na

100 bolesnik-godina izloženosti) tijekom razdoblja do 16 tjedana iznosila 101 uz Olumiant u odnosu na 83 u skupini koja je primala placebo. Većina infekcija bila je blage do umjerene težine. U ispitivanjima koja su uključivala obje doze, infekcije su tijekom razdoblja do 16 tjedana prijavljene u 31,9% bolesnika koji su primali dozu od 4 mg, 28,8% onih liječenih dozom od 2 mg te

24,1% bolesnika koji su primali placebo. Prijavljene stope nuspojava povezanih s infekcijama su za Olumiant, u usporedbi s placebom, iznosile: infekcije gornjih dišnih putova (14,7% naspram 11,7%), infekcije mokraćnih putova (3,4% naspram 2,7%), gastroenteritis (1,6% naspram 0,8%), herpes simpleks (1,8% naspram 0,7%) i herpes zoster (1,4% naspram 0,4%). U prethodno neliječenih bolesnika, učestalost infekcija gornjih dišnih putova tijekom razdoblja do 52 tjedna bila je veća uz kombinirano liječenje metotreksatom i lijekom Olumiant (26,0%) nego uz metotreksat primijenjen samostalno (22,9%) ili Olumiant primijenjen samostalno (22,0%). Stopa ozbiljnih infekcija uz

Olumiant (1,1%) bila je slična onoj uz placebo (1,2%). Najčešće ozbiljne infekcije uz Olumiant bile su herpes zoster i celulitis. Stopa ozbiljnih infekcija ostala je stabilna tijekom dugotrajnog izlaganja.

Ukupna incidencija ozbiljnih infekcija u programu kliničkih ispitivanja iznosila je 3,2 na

100 bolesnik-godina.

Porast vrijednosti jetrenih transaminaza

U kontroliranim je ispitivanjima tijekom razdoblja do 16 tjedana porast vrijednosti alanin transaminaze (ALT) i aspartat transaminaze (AST) ≥ 3 x iznad gornje granice normale (GGN) primijećen u 1,4% odnosno 0,8% bolesnika liječenih lijekom Olumiant, u usporedbi s 1,0% odnosno 0,8% bolesnika koji su primali placebo. Većina slučajeva porasta vrijednosti jetrenih transaminaza bila je asimptomatske i prolazne prirode.

U prethodno neliječenih bolesnika, kombinacija lijeka Olumiant i potencijalno hepatotoksičnih lijekova, poput metotreksata, povećala je učestalost tih porasta vrijednosti. Tijekom razdoblja do 52 tjedna, učestalost porasta vrijednosti ALT-a i AST-a ≥ 3 x GGN bila je veća uz kombinirano liječenje metotreksatom i lijekom Olumiant (7,5% odnosno 3,8%) nego uz metotreksat primijenjen samostalno (2,9% odnosno 0,5%) ili Olumiant primijenjen samostalno (1,9% naspram 1,3%).

Obrazac i incidencija porasta vrijednosti ALT-a/AST-a ostali su stabilni tijekom vremena, uključujući i dugoročni produžetak ispitivanja.

Porast vrijednosti lipida

Liječenje baricitinibom bilo je povezano s o dozi ovisnim porastom vrijednosti lipidnih parametara, uključujući ukupni kolesterol, trigliceride, LDL-kolesterol i HDL-kolesterol. Nije bilo promjena u omjeru LDL/HDL. Povišenja su primijećena u 12. tjednu, nakon čega su se razine navedenih parametara stabilno zadržavale na vrijednostima višima od početnih, uključujući i dugoročni produžetak ispitivanja. U kontroliranim su ispitivanjima tijekom razdoblja do 16 tjedana zabilježene sljedeće stope uz Olumiant u odnosu na placebo:

povišena vrijednost ukupnog kolesterola ≥ 5,17 mmol/l: 49,1% naspram 15,8%

povišena vrijednost LDL-kolesterola ≥ 3,36 mmo/l: 33,6% naspram 10,3%

povišena vrijednost HDL-kolesterola ≥ 1,55 mmo/l: 42,7% naspram 13,8%

povišena vrijednost triglicerida ≥ 5,65 mmol/l: 0,4% naspram 0,5%

U ispitivanjima koja su uključivala obje doze primijećena je povezanost s dozom, pri čemu je povišena vrijednost ukupnog kolesterola ≥ 5,17 mmol/l tijekom razdoblja do 16 tjedana prijavljena u

48,8% bolesnika koji su primali dozu od 4 mg, 34,7% onih liječenih dozom od 2 mg te 17,8% bolesnika koji su primali placebo.

Primjena terapije statinima dovela je do spuštanja povišene vrijednosti LDL-kolesterola na razinu na kojoj je bila prije liječenja.

Kreatin fosfokinaza

U kontroliranim se ispitivanjima tijekom razdoblja do 16 tjedana često bilježio porast vrijednosti kreatin fosfokinaze (engl. creatine phosphokinase, CPK). Značajan porast vrijednosti (> 5 x GGN) zabilježen je u 0,8% bolesnika liječenih lijekom Olumiant i 0,3% bolesnika koji su primali placebo.

Primijećena je povezanost s dozom, pri čemu je porast vrijednosti CPK-a ≥ 5 x GGN tijekom razdoblja do 16 tjedana prijavljen u 1,5% bolesnika koji su primali dozu od 4 mg, 0,8% onih liječenih dozom od 2 mg te 0,6% bolesnika koji su primali placebo. Većina slučajeva bila je prolazne prirode i nije zahtijevala prekid liječenja. U kliničkim ispitivanjima nije bilo potvrđenih slučajeva rabdomiolize. Porast vrijednosti CPK-a primijećen je u 4. tjednu, nakon čega se njegova razina stabilno zadržavala na vrijednosti višoj od početne, uključujući i dugoročni produžetak ispitivanja.

Neutropenija

U kontroliranim je ispitivanjima pad broja neutrofila ispod 1 x 109 stanica/l tijekom razdoblja do 16 tjedana zabilježen u 0,3% bolesnika liječenih lijekom Olumiant, u usporedbi s 0% onih koji su primali placebo. Nije postojala jasna povezanost između pada broja neutrofila i razvoja ozbiljnih infekcija. Međutim, u kliničkim se ispitivanjima liječenje privremeno prekidalo kada je ABN bio

< 1 x 109 stanica/l. Obrazac i incidencija pada broja neutrofila bili su stabilni tijekom vremena i zadržavali su se na vrijednosti nižoj od početne, uključujući i dugoročni produžetak ispitivanja.

Trombocitoza

U kontroliranim su ispitivanjima porasti broja trombocita iznad 600 x 109 stanica/l tijekom razdoblja do 16 tjedana zabilježeni u 2,0% bolesnika liječenih lijekom Olumiant u dozi od 4 mg, u usporedbi s 1,1% onih koji su primali placebo. Nije primijećena povezanost između povećanog broja trombocita i štetnih događaja trombotske prirode. Obrazac i incidencija rasta broja trombocita bili su stabilni tijekom vremena i zadržavali su se na vrijednosti višoj od početne, uključujući i dugoročni produžetak ispitivanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim su se ispitivanjima primjenjivale jednokratne doze do 40 mg i višestruke doze do 20 mg na dan tijekom 10 dana bez znakova toksičnosti koja bi ograničavala dozu. Nuspojave su bile usporedive s onima primijećenima pri nižim dozama i nisu utvrđene nikakve specifične toksičnosti. Na temelju farmakokinetičkih podataka prikupljenih nakon primjene jednokratne doze od 40 mg u zdravih dobrovoljaca, očekuje se da će se više od 90% primijenjene doze eliminirati unutar 24 sata. U slučaju predoziranja, preporučuje se nadzirati bolesnika zbog mogućih znakova i simptoma nuspojava. Bolesnici u kojih se jave nuspojave trebaju primiti odgovarajuće liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Selektivni imunosupresivi; ATK oznaka: L04AA37

Mehanizam djelovanja

Baricitinib je selektivan i reverzibilan inhibitor Janus kinaze (JAK)1 i JAK2. U izoliranim enzimskim testovima, baricitinib je inhibirao aktivnost kinaza JAK1, JAK2, tirozin kinaze 2 i kinaze JAK3, uz vrijednosti IC50 od 5,9; 5,7; 53 odnosno > 400 nM.

Janus kinaze su enzimi koji prenose unutarstanične signale s receptora na površini stanica za niz citokina i faktora rasta uključenih u hematopoezu, upalni proces i imunosnu funkciju. U sklopu unutarstanične signalizacije, Janus kinaze fosforiliraju i aktiviraju prijenosnike signala i aktivatore transkripcije (engl. signal transducers and activators of transcription, STAT), koji aktiviraju gensku ekspresiju unutar stanice. Baricitinib modulira te putove signalizacije tako što djelomično inhibira enzimsku aktivnost kinaza JAK1 i JAK2 te na taj način smanjuje fosforilaciju i aktivaciju STAT-ova.

Farmakodinamički učinci

Inhibicija fosforilacije STAT3 inducirane djelovanjem IL-6

Primjena baricitiniba uzrokovala je o dozi ovisnu inhibiciju fosforilacije STAT3 inducirane djelovanjem IL-6 u punoj krvi zdravih ispitanika. Vršna vrijednost inhibicije opažena je 2 sata nakon primjene, a vratila se gotovo na početnu razinu unutar 24 sata.

Imunoglobulini

Srednja vrijednost serumskih razina imunoglobulina IgG, IgM i IgA smanjila se do 12. tjedna nakon početka liječenja lijekom Olumiant, nakon čega su se razine tih imunoglobulina stabilno zadržavale na vrijednostima nižima od početnih barem do 104. tjedna. U većine su bolesnika promjene u vrijednostima imunoglobulina bile unutar normalnog referentnog raspona.

Limfociti

Srednja vrijednost apsolutnog broja limfocita povećala se već prvog tjedna nakon početka liječenja lijekom Olumiant, vratila se na početnu vrijednost do 24. tjedna, a zatim je bila stabilna barem do 104. tjedna. U većine su se bolesnika promjene broja limfocita zadržale unutar normalnog referentnog raspona.

C-reaktivni protein

U bolesnika s reumatoidnim artritisom, pad serumske vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP) primijećen je već tjedan dana nakon početka liječenja lijekom Olumiant i održao se tijekom cijelog trajanja liječenja.

Kreatinin

U usporedbi s placebom, baricitinib je inducirao srednji porast razine kreatinina za 3,8 µmol/l nakon dva tjedna liječenja, koja je nakon toga ostala stabilna do 104. tjedna liječenja. To bi mogla biti posljedica inhibicije lučenja kreatinina uslijed djelovanja baricitiniba u bubrežnim tubulima. Zbog toga procjene brzine glomerularne filtracije utemeljene na serumskoj razini kreatinina mogu biti blago snižene, a da nema stvarnog gubitka bubrežne funkcije ili nastupa bubrežnih nuspojava.

Klinička djelotvornost

Djelotvornost i sigurnost lijeka Olumiant uz primjenu jedanput na dan ocjenjivale su se u

4 randomizirana, dvostruko slijepa, multicentrična ispitivanja faze III provedena u bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa, dijagnosticiranom prema ACR/EULAR kriterijima iz 2010. godine (vidjeti Tablicu 3). U ispitivanju su mogli sudjelovati bolesnici stariji od 18 godina. Bolesnici su na početku ispitivanja morali imati najmanje 6 osjetljivih i 6 otečenih zglobova. Svi bolesnici koji su završili ta ispitivanja mogli su sudjelovati u dugoročnom produžetku ispitivanja, u kojem se liječenje nastavilo tijekom razdoblja do 4 godine.

Ispitivanje RA-BEGIN, provedeno u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom, govori u prilog tome da ciljnu populaciju čine bolesnici koji nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor na druge DMARD-ove ili koji takve lijekove ne podnose (dio 4.1).

Tablica 3. Sažetak kliničkog ispitivanja

Naziv

Populacija

Liječene skupine

Sažetak ključnih mjera ishoda

ispitivanja

(broj)

 

 

(trajanje)

 

 

 

 

 

 

 

RA-BEGIN

Bolesnici

• Olumiant 4 mg jedanput na dan

• Primarna mjera ishoda: ACR20

(52 tjedna)

prethodno

• Olumiant 4 mg jedanput na dan + MTX

u 24. tjednu

 

neliječeni

• MTX

• Tjelesna funkcija (HAQ-DI)

 

MTX-om1

 

• Radiografska progresija (mTSS)

 

(584)

 

• Niska aktivnost bolesti i

 

 

 

remisija (SDAI)

 

 

 

 

RA-BEAM

Bolesnici s

• Olumiant 4 mg jedanput na dan

• Primarna mjera ishoda: ACR20

(52 tjedna)

nedovoljno

• Adalimumab 40 mg s.c. svaka 2 tjedna

u 12. tjednu

 

dobrim

• Placebo

• Tjelesna funkcija (HAQ-DI)

 

odgovorom na

 

• Radiografska progresija (mTSS)

 

MTX2

Svi bolesnici primali su MTX kao osnovnu

• Niska aktivnost bolesti i

 

(1305)

terapiju

remisija (SDAI)

 

 

 

• Jutarnja ukočenost zglobova

 

 

 

 

RA-BUILD

Bolesnici s

• Olumiant 4 mg jedanput na dan

• Primarna mjera ishoda: ACR20

(24 tjedna)

nedovoljno

• Olumiant 2 mg jedanput na dan

u 12. tjednu

 

dobrim

• Placebo

• Tjelesna funkcija (HAQ-DI)

 

odgovorom na

 

• Niska aktivnost bolesti i

 

kDMARD-ove3

Bolesnici su primali kDMARD-ove5 kao

remisija (SDAI)

 

(684)

osnovnu terapiju ako su pri uključivanju u

• Radiografska progresija (mTSS)

 

 

ispitivanje primali stabilnu dozu

• Jutarnja ukočenost zglobova

 

 

kDMARD-a

 

RA-BEACON Bolesnici s

• Olumiant 4 mg jedanput na dan

• Primarna mjera ishoda: ACR20

(24 tjedna)

nedovoljno

• Olumiant 2 mg jedanput na dan

u 12. tjednu

 

dobrim

• Placebo

• Tjelesna funkcija (HAQ-DI)

 

odgovorom na

 

• Niska aktivnost bolesti i

 

inhibitore

kDMARD-ovi kao osnovna terapija5

remisija (SDAI)

 

TNF-a4

 

 

 

(527)

 

 

Kratice: ACR (American College of Rheumatology) = Američko reumatološko društvo; SDAI (Simplified Disease Activitity Index) = pojednostavljen indeks aktivnosti bolesti; HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index) = indeks onesposobljenosti prema upitniku za ocjenu zdravstvenog stanja; kDMARD = konvencionalni DMARD; mTSS (modified Total Sharp Score) = ukupan rezultat prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici; MTX = metotreksat; s.c. = supkutano

1Bolesnici koji su primili manje od 3 doze metotreksata; bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni drugim konvencionalnim ili biološkim DMARD-ovima

2Bolesnici koji nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor na metotreksat (+/- druge kDMARD-ove); bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni biološkim lijekovima

3Bolesnici koji nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor na ≥ 1 kDMARD ili koji nisu podnosili takve lijekove; bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni biološkim lijekovima

4Bolesnici koji nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor na ≥ 1 bDMARD ili koji nisu podnosili takve lijekove; uključujući najmanje 1 inhibitor TNF-a

5Najčešći kDMARD-ovi u istodobnoj primjeni uključivali su metotreksat, hidroksiklorokin, leflunomid i sulfasalazin

Klinički odgovor:

U svim su ispitivanjima bolesnici liječeni lijekom Olumiant u dozi od 4 mg jedanput na dan imali statistički značajno više ACR20, ACR50 i ACR70 odgovora nakon 12 tjedana nego bolesnici koji su primali placebo, metotreksat ili adalimumab (vidjeti Tablicu 4.). Djelotvornost je kod svih mjerila nastupila brzo, uz značajno veće odgovore primijećene već od 1. tjedna. Primijećene su postojane i

dugotrajne stope odgovora, a odgovori ACR20/50/70 održali su se tijekom najmanje 2 godine, uključujući i dugoročni produžetak ispitivanja.

U usporedbi s placebom ili monoterapijom metotreksatom, liječenje lijekom Olumiant u dozi od 4 mg u monoterapiji ili u kombinaciji s kDMARD-ovima dovelo je do značajnih poboljšanja svih pojedinačnih sastavnica ACR odgovora, uključujući broj osjetljivih i otečenih zglobova, bolesnikovu i liječnikovu opću ocjenu, HAQ-DI rezultat, ocjenu boli i razinu CRP-a. U ispitivanju RA-BEAM, liječenje lijekom Olumiant dovelo je do značajnog poboljšanja bolesnikove i liječnikove opće ocjene, HAQ-DI rezultata, ocjene boli i razine CRP-a u 12., 24. i 52. tjednu u odnosu na adalimumab.

U placebom kontroliranim ispitivanjima u kojima metotreksat nije bio obavezan, 501 ispitanik randomiziran za primanje baricitiniba u dozi od 2 mg ili 4 mg primao je metotreksat kao osnovnu terapiju, dok je njih 303 primalo druge konvencionalne DMARD-ove (približno polovica njih zajedno s metotreksatom, a polovica bez metotreksata). Najčešći istodobno primjenjivani DMARD-ovi u tih ispitanika bili su metotreksat (79% bolesnika), hidroksiklorokin (19%), leflunomid (11%) i sulfasalazin (9%). Nisu primijećene značajne razlike s obzirom na djelotvornost i sigurnost između podskupina definiranih prema vrsti DMARD-ova koji su se primjenjivali u kombinaciji s baricitinibom.

Remisija i niska aktivnost bolesti

U usporedbi s placebom ili metotreksatom, statistički značajno veći udio bolesnika liječenih lijekom

Olumiant u dozi od 4 mg postigao je remisiju, koja se definirala kao SDAI ≤ 3,3 i CDAI ≤ 2,8 u 12. i 24. tjednu (Tablica 4).

U sva je 4 ispitivanja značajno veći udio blesnika liječenih lijekom Olumiant u dozi od 4 mg nego onih koji su primali placebo ili metotreksat postigao nisku aktivnost bolesti ili remisiju (DAS28-ESR ili DAS28-hsCRP ≤ 3,2 i DAS28-ESR ili DAS28-hsCRP < 2,6) u 12. i 24. tjednu.

Više stope remisije u odnosu na placebo primijećene su već u 4. tjednu. Uključujući podatke iz dugoročnog produžetka ispitivanja, stope remisije i niske aktivnosti bolesti održale su se tijekom najmanje 2 godine.

Tablica 4: Odgovor, remisija i tjelesna funkcija

Ispitivanje

RA-BEGIN

 

 

 

RA-BEAM

RA-BUILD

RA-BEACON

 

Bolesnici s nedovoljno

Bolesnici s nedovoljno

Bolesnici s nedovoljno

 

Bolesnici prethodno

 

dobrim odgovorom na

dobrim odgovorom na

dobrim odgovorom na

 

neliječeni MTX-om

 

 

 

 

MTX

 

 

 

kDMARD

inhibitor TNF-a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liječena

MTX

 

OLU

OLU

PBO

 

 

OLU

 

ADA

PBO

 

 

OLU

 

 

OLU

PBO

 

OLU

 

OLU

skupina

 

 

4 mg

4 mg

 

 

 

4 mg

 

40 mg

 

 

 

2 mg

 

 

4 mg

 

 

2 mg

 

4 mg

 

 

 

 

 

+ MTX

 

 

 

 

 

svaka 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tj.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR20:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12. tjedan

59%

 

79%***

 

77%***

40%

 

 

70%***†

 

61%***

39%

 

 

66%***

 

62%***

27%

 

49%***

 

55%***

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24. tjedan

62%

 

77%**

 

78%***

37%

 

 

74%***†

 

66%***

42%

 

 

61%***

 

65%***

27%

 

45%***

 

46%***

 

52. tjedan

56%

 

73%***

 

73%***

 

 

 

71%††

 

62%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR50:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12. tjedan

33%

 

55%***

 

60%***

17%

 

 

45%***††

 

35%***

13%

 

 

33%***

 

34%***

8%

 

20%**

 

28%***

 

24. tjedan

43%

 

60%**

 

63%***

19%

 

51%***

 

45%***

21%

 

 

41%***

 

44%***

13%

 

23%*

 

29%***

 

52. tjedan

38%

 

57%***

 

62%***

 

 

 

56%

 

47%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR70:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12. tjedan

16%

 

31%***

 

34%***

5%

 

 

19%***†

 

13%***

3%

 

 

18%***

 

18%***

2%

 

13%***

 

11%**

 

24. tjedan

21%

 

42%***

 

40%***

8%

 

 

30%***†

 

22%***

8%

 

 

25%***

 

24%***

3%

 

13%***

 

17%***

 

52. tjedan

25%

 

42%***

 

46%***

 

 

 

37%

 

31%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-hsCRP 3,2:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12. tjedan

30%

 

47%***

 

56%***

14%

 

 

44%***††

 

35%***

17%

 

 

36%***

 

39%***

9%

 

24%***

 

32%***

 

24. tjedan

38%

 

57%***

 

60%***

19%

 

52%***

 

48%***

24%

 

 

46%***

 

52%***

11%

 

20%*

 

33%***

 

52. tjedan

38%

 

57%***

 

63%***

 

 

 

56%

 

48%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-ESR 3,2:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12. tjedan

15%

 

21%

 

34%***

7%

 

 

24%***

 

21%***

7%

 

 

21%***

 

22%***

4%

 

13%**

 

12%**

 

24. tjedan

23%

 

36%**

 

39%***

10%

 

 

32%***

 

34%***

10%

 

 

29%***

 

32%***

7%

 

11%

 

17%**

 

52. tjedan

27%

 

36%

 

45%***

 

 

 

39%

 

36%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SDAI 3,3:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12. tjedan

6%

 

14%*

 

20%***

2%

 

8%***

 

7%***

1%

 

 

9%***

 

9%***

2%

 

2%

 

5%

 

24. tjedan

10%

 

22%**

 

23%***

3%

 

16%***

 

14%***

4%

 

 

17%***

 

15%***

2%

 

5%

 

9%**

 

52. tjedan

13%

 

25%**

 

30%***

 

 

23%

 

18%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CDAI 2,8:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12. tjedan

7%

 

14%*

 

19%***

2%

 

 

8%***

 

7%**

2%

 

 

10%***

 

9%***

2%

 

3%

 

6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24. tjedan

11%

 

21%**

 

22%**

4%

 

 

16%***

 

12%***

4%

 

 

15%***

 

15%***

3%

 

5%

 

9%*

 

52. tjedan

16%

 

25%*

 

28%**

 

 

 

22%

 

18%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Minimalna klinički važna razlika HAQ-DI rezultata (smanjenje HAQ-DI rezultata za ≥ 0,30):

12. tjedan

60%

81%***

77%***

46%

68%***

64%***

44%

60%***

56%**

35%

48%*

54%***

 

24. tjedan

66%

77%*

74%

37%

67%***†

60%***

37%

58%***

55%***

24%

41%***

44%***

 

52. tjedan

53%

65%*

67%**

 

61%

55%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Napomena: Udjeli bolesnika s odgovorom u svakoj vremenskoj točki temeljili su se na onima prvotno randomiziranima za liječenje (N). Bolesnici koji su prestali primjenjivati lijek ili koji su primili spasonosnu terapiju nakon toga smatrali su se bolesnicima bez odgovora.

Kratice: ADA = adalimumab; MTX = metotreksat; OLU = Olumiant; PBO = Placebo

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 u odnosu na placebo (u odnosu na metotreksat u ispitivanju RA-BEGIN)

† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 u odnosu na adalimumab

Radiografski odgovor

Učinak lijeka Olumiant na progresiju strukturnog oštećenja zglobova procjenjivao se radiografski u ispitivanjima RA-BEGIN, RA-BEAM i RA-BUILD i ocjenjivao na temelju ukupnog rezultata prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici (mTSS) i njegovim sastavnicama, rezultatu za eroziju i rezultatu za suženje zglobnog prostora.

Liječenje lijekom Olumiant u dozi od 4 mg dovelo je do statistički značajne inhibicije progresije strukturnog oštećenja zglobova (Tablica 5). Analize rezultata za eroziju i suženje zglobnog prostora bile su u skladu s ukupnim rezultatima. Udio bolesnika bez radiografske progresije (promjena mTSS rezultata za ≤ 0) u 24. i 52. tjednu bio je značajno veći uz Olumiant u dozi od 4 mg nego uz placebo.

Tablica 5. Radiografske promjene

Ispitivanje

 

RA-BEGIN

 

 

RA-BEAM

 

 

RA-BUILD

 

 

Bolesnici prethodno neliječeni

Bolesnici s nedovoljno dobrim

Bolesnici s nedovoljno dobrim

 

 

 

MTX-om

 

odgovorom na MTX

odgovorom na kDMARD

Liječena

MTX

 

OLU

 

OLU

PBOa

 

OLU

 

ADA

PBO

 

OLU

 

OLU

skupina

 

 

4 mg

 

4 mg

 

 

4 mg

 

40 mg

 

 

2 mg

 

4 mg

 

 

 

 

 

+ MTX

 

 

 

 

svaka 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tj.

 

 

 

 

 

Rezultat prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti:

24. tjedan

0,61

0,39

0,29*

0,90

0,41***

0,33***

0,70

0,33*

0,15**

 

52. tjedan

1,02

0,80

0,40**

1,80

0,71***

0,60***

 

 

 

 

Rezultat za

eroziju, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti:

 

 

 

 

24. tjedan

0,47

0,33

0,26*

0,61

0,29***

0,24***

0,47

0,30

0,11**

 

52. tjedan

0,81

0,55

0,34**

1,23

0,51***

0,42***

 

 

 

 

Rezultat za

suženje zglobnog prostora, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24. tjedan

0,14

0,06

0,03

0,29

0,12**

0,10**

0,23

0,03*

0,04*

 

52. tjedan

0,21

0,25

0,06

0,58

0,21***

0,19**

 

 

 

 

Udio bolesnika bez radiografske progresijeb:

24. tjedan

68%

76%

81%**

70%

81%***

83%*** 74%

72%

80%

52. tjedan

66%

69%

80%**

70%

79%**

81%**

 

 

Kratice: ADA = adalimumab; MTX = metotreksat; OLU = Olumiant; PBO = Placebo

aPodaci za placebo u 52. tjednu dobiveni su linearnom ekstrapolacijom

bIzostanak progresije definira se kao promjena mTSS rezultata za ≤ 0

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 u odnosu na placebo (u odnosu na metotreksat u ispitivanju RA-BEGIN)

Odgovor tjelesne funkcije i ishodi vezani uz zdravlje

Liječenje lijekom Olumiant u dozi od 4 mg, u monoterapiji ili u kombinaciji s kDMARD-ovima, dovelo je do značajnog poboljšanja tjelesne funkcije u odnosu na sve usporedne lijekove (placebo, metotreksat, adalimumab) u 12., 24. i 52. tjednu, što je utvrđeno upitnikom HAQ-DI. Udio bolesnika koji su ostvarili klinički značajno poboljšanje (HAQ-DI ≥ 0,30) u 12. tjednu također je bio veći uz

Olumiant nego uz placebo ili metotreksat (Tablica 4). Poboljšanja su primijećena već u 1. tjednu, a u ispitivanjima RA-BEGIN i RA-BEAM održala su se do 52 tjedna.

Liječenje lijekom Olumiant u dozi od 4 mg, u monoterapiji ili u kombinaciji s kDMARD-ovima, dovelo je do značajnog poboljšanja u pogledu boli, u odnosu na sve usporedne lijekove (placebo, metotreksat, adalimumab) u 12. tjednu, što je utvrđeno vizualnom analognom ljestvicom od 0 do 100.

Statistički značajno smanjenje boli primijećeno je već u 1. tjednu, a u ispitivanjima RA-BEGIN i RA-BEAM održalo se do 52 tjedna.

U ispitivanjima RA-BEAM i RA-BUILD, liječenje lijekom Olumiant u dozi od 4 mg dovelo je do značajnog poboljšanja srednje vrijednosti trajanja i težine jutarnje ukočenosti zglobova u odnosu na placebo i adalimumab, što se ocjenjivalo na temelju unosa iz elektroničkih dnevnika bolesnika tijekom 12 tjedana.

U svim su ispitivanjima bolesnici liječeni lijekom Olumiant prijavili poboljšanje kvalitete života prema vlastitoj ocjeni, koje se određivalo rezultatom za tjelesnu komponentu u Kratkom upitniku o

zdravstvenom stanju od 36 pitanja (engl. Short Form-36, SF-36), kao i poboljšanje s obzirom na umor, prema vlastitoj ocjeni, koje se određivalo rezultatom za umor u Upitniku za funkcionalnu ocjenu terapije za kroničnu bolest (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-F).

Olumiant 4 mg u odnosu na 2 mg

Razlike u djelotvornosti između doze od 4 mg i doze od 2 mg bile su najprimjetnije u populaciji koja nije ostvarila dovoljno dobar odgovor na biološke DMARD-ove (RA-BEACON), u kojoj su u

24. tjednu zabilježena statistički značajna poboljšanja broja otečenih zglobova, broja osjetljivih zglobova i brzine sedimentacije eritrocita u sklopu ACR odgovora, uz primjenu lijeka Olumiant u dozi od 4 mg u odnosu na placebo, ali ne i uz Olumiant u dozi od 2 mg u odnosu na placebo. Osim toga, i u ispitivanju RA-BEACON i u ispitivanju RA-BUILD nastup djelotvornosti bio je brži, a učinak općenito veći u skupini koja je primala dozu od 4 mg u usporedbi s onom koja je primala dozu od

2 mg.

U dugoročnom produžetku ispitivanja, bolesnici iz ispitivanja RA-BEAM, RA-BUILD i RA-BEACON koji su postigli održanu nisku aktivnost bolesti ili remisiju (CDAI ≤ 10) nakon najmanje 15 mjeseci liječenja lijekom Olumiant u dozi od 4 mg jedanput na dan bili su ponovno randomizirani u omjeru 1:1, na dvostruko slijep način, za nastavak liječenja dozom od 4 mg jedanput na dan ili za smanjenje doze na 2 mg jedanput na dan. U većine se bolesnika održala niska aktivnost bolesti ili remisija prema CDAI rezultatu:

U 12. tjednu: 234/251 (93%) bolesnika koji su nastavili liječenje dozom od 4 mg naspram 207/251 (82%) bolesnika kojima je doza smanjena na 2 mg (p ≤ 0,001)

U 24. tjednu: 163/191 (85%) bolesnika koji su nastavili liječenje dozom od 4 mg naspram 144/189 (76%) bolesnika kojima je doza smanjena na 2 mg (p ≤ 0,05)

U 48. tjednu: 57/73 (78%) bolesnika koji su nastavili liječenje dozom od 4 mg naspram 51/86 (59%) bolesnika kojima je doza smanjena na 2 mg (p ≤ 0,05)

Većina bolesnika koji su nakon smanjenja doze izgubili nisku aktivnost bolesti ili remisiju uspjela je ponovno uspostaviti kontrolu nad bolešću nakon što je doza vraćena na 4 mg.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Olumiant u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje kroničnog idiopatskog artritisa (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon peroralne primjene baricitiniba primijećeno je povećanje sistemske izloženosti proporcionalno dozi unutar terapijskog raspona doza. Farmakokinetika baricitiniba je linearna s obzirom na vrijeme.

Apsorpcija

Baricitinib se nakon peroralne primjene brzo apsorbira, uz medijan tmax od približno 1 sata (raspon: 0,5 – 3,0 h) i apsolutnu bioraspoloživost od približno 79% (coefficient of variation, CV = 3,94%).

Unos hrane smanjio je izloženost za do 14% i Cmax za do 18% te je produljio tmax za 0,5 sati. Primjena uz obroke nije bila povezana s klinički značajnim učinkom na izloženost.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije nakon primjene intravenskom infuzijom iznosila je 76 l, što ukazuje na to da se baricitinib raspodjeluje u tkiva. Približno 50% baricitiniba veže se za proteine u plazmi.

Biotransformacija

U metabolizmu baricitiniba posreduje CYP3A4, a kroz biotransformaciju prolazi svega 10% doze. U plazmi nije bilo mjerljivih količina metabolita. U kliničkom farmakološkom ispitivanju baricitinib se prvenstveno izlučivao kao neizmijenjena djelatna tvar kroz mokraću (69%) i feces (15%), a pronađena su svega 4 manje značajna oksidacijska metabolita (3 u mokraći, 1 u fecesu), koja su činila približno

5% odnosno 1% doze. In vitro je baricitinib supstrat CYP3A4, OAT3, P-gp-a, BCRP-a i MATE2-K te inhibitor prijenosnika OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BCRP, MATE1 i MATE2-K, ali klinički važne interakcije s lijekovima koji su supstrati tih prijenosnika nisu izgledne, osim sa supstratima prijenosnika OCT1 (vidjeti dio 4.5).

Eliminacija

Eliminacija kroz bubrege glavni je mehanizam klirensa baricitiniba, koji se odvija glomerularnom filtracijom i aktivnim izlučivanjem putem prijenosnika OAT3, P-gp, BCRP i MATE2-K. U kliničkom farmakološkom ispitivanju, približno 75% primijenjene doze izlučilo se kroz mokraću, dok se približno 20% doze izlučilo kroz feces. Srednja vrijednost prividnog klirensa (CL/F) i poluvijeka u bolesnika s reumatoidnim artritisom iznosila je 9,42 l/hr (CV = 34,3%) odnosno 12,5 sati

(CV = 27,4%). Utvrđeno je da su Cmax i AUC u stanju dinamičke ravnoteže za 1,4 odnosno 2,0 puta viši u ispitanika s reumatoidnim artritisom nego u zdravih ispitanika.

Oštećenje bubrežne funkcije

Utvrđeno je da bubrežna funkcija značajno utječe na izloženost baricitinibu. Srednja vrijednost omjera AUC-a u bolesnika s blagim odnosno umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije i bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom iznosi 1,41 (90% CI: 1,15 – 1,74) odnosno 2,22 (90% CI:

1,81 - 2,73). Srednja vrijednost omjera Cmax u bolesnika s blagim odnosno umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije i bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom iznosi 1,16 (90% CI: 0,92 – 1,45) odnosno 1,46 (90% CI: 1,17 – 1,83). Vidjeti dio 4.2 za preporuke za doziranje.

Oštećenje jetrene funkcije

Nije bilo klinički značajnog učinka na farmakokinetiku baricitiniba u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Primjena baricitiniba nije se ispitivala u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Starije osobe

Dob od ≥ 65 godina ili ≥ 75 godina ne utječe na izloženost baricitinibu (Cmax i AUC).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika baricitiniba u pedijatrijskoj populaciji još nisu ustanovljene (vidjeti dio 4.2).

Ostali intrinzični faktori

Tjelesna težina, spol, rasa i etničko porijeklo nisu imali klinički značajnog učinka na farmakokinetiku baricitiniba. Srednje vrijednosti učinaka intrinzičnih faktora na farmakokinetičke parametre (AUC i Cmax) općenito su bile unutar raspona interindividualne farmakokinetičke varijabilnosti baricitiniba. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu na temelju tih faktora.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala.

U miševa, štakora i pasa primijećen je pad broja limfocita, eozinofila i bazofila, kao i limfoidna deplecija u organima/tkivima imunosnog sustava. U pasa su pri razinama izloženosti približno 7 puta većima od onih u ljudi primijećene oportunističke infekcije povezane s demodikozom (šugom). U miševa, štakora i pasa je pri razinama izloženosti približno 6 – 36 puta većima od onih u ljudi primijećen pad vrijednosti eritrocitnih parametara. U nekih je pasa primijećena degeneracija ploče rasta sternuma; incidencija je bila niska, a pojava je zabilježena i u kontrolnih životinja, dok je težinu određivao odnos između doze i učinka. Trenutno nije poznato je li to klinički značajno.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na štakorima i kunićima, baricitinib je smanjio rast/tjelesnu težinu fetusa i uzrokovao malformacije skeleta (pri razinama izloženosti koje su bile približno

10 odnosno 39 puta veće od onih u ljudi). Nisu primijećeni štetni učinci na plod pri razinama izloženosti koje su bile 2 puta veće od one u ljudi na temelju AUC-a.

Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja učinaka na plodnost mužjaka/ženki štakora, baricitinib je smanjio sveukupnu uspješnost parenja (smanjeni indeksi plodnosti i začeća). U ženki štakora zabilježen je smanjen broj žutih tijela i mjesta implantacije, povećan broj gubitaka prije implantacije i/ili štetni učinci na intrauterino preživljenje embrija. Budući da u mužjaka štakora nije bilo učinaka na spermatogenezu (što je utvrđeno histopatološki) niti na mjere ishoda koje su se odnosile sjeme/spermu, smanjena sveukupna uspješnost parenja vjerojatno je bila posljedica navedenih učinaka u ženki.

Baricitinib je pronađen u mlijeku ženki štakora u laktaciji. U ispitivanju učinaka na prenatalni i postnatalni razvoj primijećena je smanjena tjelesna težina mladunčadi i smanjeno postnatalno preživljenje pri razinama izloženosti koje su bile 4 odnosno 21 puta veće od onih u ljudi.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgre tablete

celuloza, mikrokristalična

karmelozanatrij, umrežena

magnezijev stearat

manitol

Film ovojnica

željezov oksid, crveni (E172)

lecitin (soja) (E322)

makrogol

poli(vinilni alkohol)

talk

titanijev dioksid (E171)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Blisteri od polivinilklorida/polietilena/poliklorotrifluoroetilena i aluminija u kutijama koje sadrže 14, 28, 35, 56, 84 ili 98 filmom obloženih tableta.

Perforirani blisteri djeljivi na pojedinačne doze od polivinilklorida/aluminija/orijentiranog poliamida i aluminija u kutijama koje sadrže 28 x 1 ili 84 x 1 filmom obloženu tabletu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Nizozemska.

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Olumiant 2 mg filmom obložene tablete

EU/1/16/1170/001

EU/1/16/1170/002

EU/1/16/1170/003

EU/1/16/1170/004

EU/1/16/1170/005

EU/1/16/1170/006

EU/1/16/1170/007

EU/1/16/1170/008

Olumiant 4 mg filmom obložene tablete

EU/1/16/1170/009

EU/1/16/1170/010

EU/1/16/1170/011

EU/1/16/1170/012

EU/1/16/1170/013

EU/1/16/1170/014

EU/1/16/1170/015

EU/1/16/1170/016

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept