Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Olysio (simeprevir) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AE14

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaOlysio
ATK šifraJ05AE14
Tvarsimeprevir
ProizvođačJanssen-Cilag International N.V.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

OLYSIO 150 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži simeprevirnatrij što odgovara 150 mg simeprevira.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: jedna kapsula sadrži 78,4 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula (kapsula)

Bijela želatinska kapsula duljine približno 22 mm, označena s “TMC435 150” crnom tintom.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

OLYSIO je indiciran u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje kroničnog hepatitisa C u odraslih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Za specifično djelovanje na virus hepatitisa C (HCV) ovisno o genotipu, vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom OLYSIO mora započeti i pratiti liječnik s iskustvom u liječenju kroničnog hepatitisa C.

Doziranje

Preporučeno doziranje lijeka OLYSIO je jedna kapsula od 150 mg jedanput na dan, uzeta s hranom.

OLYSIO se mora koristiti u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje kroničnog hepatitisa C (vidjeti dio 5.1). Pri razmatranju kombiniranog liječenja lijekom OLYSIO s peginterferonom alfa i ribavirinom u bolesnika s HCV genotipom 1a, prije početka liječenja bolesnika se mora ispitati na prisutnost virusa s polimorfizmom NS3 Q80K (vidjeti dio 4.4).

Također pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za lijekove koji se koriste u kombinaciji s lijekom OLYSIO.

Preporučeni istovremeno primijenjeni lijek(ovi) i trajanje liječenja u kombiniranom liječenju s lijekom OLYSIO prikazani su u tablicama 1 i 2.

Tablica 1: Preporučeno trajanje liječenja za kombinirano liječenje lijekom OLYSIO i sofosbuvirom s ili bez ribavirina u bolesnika s HCV genotipom 1 ili 4

Populacija bolesnika

Trajanje liječenja

Bolesnici bez ciroze

12 tjedana OLYSIO + sofosbuvir

Bolesnici s cirozom1

24 tjedna OLYSIO + sofosbuvir

 

ili

 

12 tjedana OLYSIO + sofosbuvir + ribavirin2

12 tjedana OLYSIO + sofosbuvir (bez ribavirina) može se uzeti u obzir u bolesnika za koje je procijenjeno da imaju nizak rizik za kliničku progresiju bolesti i koji imaju naknadne mogućnosti ponovnog liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1)

1U bolesnika s infekcijom HCV genotipom 1a s cirozom može se prije početka liječenja s lijekom OLYSIO u kombinaciji sa sofosbuvirom uzeti u obzir ispitivanje prisutnosti Q80K polimorfizma (vidjeti dio 4.4).

2Dnevna doza ribavirina temelji se na tjelesnoj težini (< 75 kg = 1,000 mg i ≥ 75 kg = 1,200 mg) i primjenjuje se peroralno u dvije podijeljene doze uz obrok; također vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin.

Tablica 2: Preporučeno trajanje liječenja u kombiniranom liječenju lijekom OLYSIO i peginterferonom alfa i ribavirinom1 kod HCV genotipa 1 ili 4

Populacija bolesnika

Trajanje liječenja

Bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni i bolesnici s prethodnim relapsom2

s ili bez ciroze, koji nemaju

24 tjedna3

koinfekciju HIV-om

Liječenje lijekom OLYSIO mora se započeti u kombinaciji s

bez ciroze, koji su koinficirani

HIV-om

peginterferonom alfa + ribavirinom i primijeniti tijekom

 

12 tjedana nakon čega slijedi dodatnih 12 tjedana

 

peginterferona alfa + ribavirina.

s cirozom, koji su koinficirani

48 tjedana3

HIV-om

Liječenje lijekom OLYSIO mora se započeti u kombinaciji s

 

 

peginterferonom alfa + ribavirinom i primijeniti tijekom

 

12 tjedana nakon čega slijedi dodatnih 36 tjedana

 

peginterferona alfa i + ribavirina.

Bolesnici koji prethodno nisu imali odgovor (uključujući bolesnike koji su djelomično odgovorili ili uopće nisu odgovorili)2

s ili bez ciroze, s ili bez

48 tjedana3

koinfekcije HIV-om

Liječenje lijekom OLYSIO mora se započeti u kombinaciji s

 

 

peginterferonom alfa + ribavirinom i primijeniti tijekom

 

12 tjedana nakon čega slijedi dodatnih 36 tjedana

 

peginterferona alfa + ribavirina.

1Kada se razmatra kombinirano liječenje lijekom OLYSIO s peginterferonom alfa i ribavirinom u bolesnika s HCV genotipom 1a, prije početka liječenja treba provesti ispitivanje na NS3 Q80K polimorfizam (vidjeti dio 4.4).

2Nakon prethodnog liječenja s interferonom (pregiliranim ili nepegiliranim), sa ili bez ribavirina (vidjeti dio 5.1)

3Preporučeno trajanje liječenja pod uvjetom da bolesnik ne dostigne pravilo za prekid liječenja (vidjeti tablicu 3).

Pogledajte tablicu 3 za pravila prekida liječenja temeljena na razinama HCV RNK u 4., 12. i 24. tjednu za bolesnike koji se liječe lijekom OLYSIO, peginterferonom alfa i ribavirinom.

Prekid liječenja u bolesnika s neadekvatnim virološkim odgovorom OLYSIO u kombinaciji sa sofosbuvirom

Ne postoje pravila za prekid virološkog liječenja koja su primjenjiva na kombinaciju lijeka OLYSIO sa sofosbuvirom.

OLYSIO u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavrinom

Postizanje održanog virološkog odgovora (od engl. sustained virologic response, SVR) nije vjerojatno u bolesnika s neadekvatnim virološkim odgovorom tijekom liječenja, stoga se u tih bolesnika preporučuje prekid liječenja. Pragovi HCV RNK, koji zahtijevaju prekid liječenja (tj. pravila za prestanak liječenja) prikazani su u tablici 3.

Tablica 3: Pravila za prestanak liječenja bolesnika koji primaju OLYSIO u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom, s neadekvatnim virološkim odgovorom tijekom liječenja

HCV RNK

Postupanje

4. tjedan liječenja: ≥ 25 IU/ml

Prekinuti liječenje lijekom OLYSIO, peginterferonom alfa i

 

ribavirinom

12. tjedan liječenja: ≥ 25 IU/ml1

Prekinuti liječenje peginterferonom alfa i ribavirinom

 

(liječenje lijekom OLYSIO završeno je u 12. tjednu)

24. tjedan liječenja: ≥ 25 IU/ml1

Prekinuti liječenje peginterferonom alfa i ribavirinom

1Ponovna procjena HCV RNK preporučena je u slučaju HCV RNK ≥ 25 IU/ml nakon prethodno nedetektabilne HCV RNK kako bi se potvrdile razine HCV RNK prije prekida liječenja HCV-a.

Prilagodbe doziranja ili prekid liječenja lijekom OLYSIO

Kako bi se spriječio neuspjeh liječenja, doza lijeka OLYSIO ne smije se smanjivati ili prekidati. Ukoliko se liječenje lijekom OLYSIO prekine zbog nuspojava ili neadekvatnog virološkog odgovora tijekom liječenja, liječenje lijekom OLYSIO se ne smije ponovno započeti.

Prilagodbe doziranja ili prekid uzimanja lijekova koji se uzimaju u kombinaciji s lijekom OLYSIO za liječenje kroničnog hepatitisa C

Ukoliko je zbog nuspojava, koje su potencijalno povezane s lijekovima koji se uzimaju u kombinaciji s lijekom OLYSIO za liječenje kroničnog hepatitisa C, potrebno prilagoditi doziranje ili prekinuti uzimanje lijeka/lijekova, pogledajte upute navedene u u pripadajućem sažetku opisa svojstava za pojedini lijek.

Ukoliko se drugi lijekovi primijenjeni u kombinaciji s lijekom OLYSIO za liječenje kroničnog hepatitisa C trajno prekinu uzimati iz bilo kojeg razloga, uzimanje lijeka OLYSIO također se mora prekinuti. Kada je ribavirin dodan uz kombinaciju lijeka OLYSIO i sofosbuvira, te ribavirin treba prekinuti uzimati, liječenje lijekom OLYSIO i sofosbuvirom bez ribavirina može se nastaviti (vidjeti dio 5.1).

Propuštena doza

Ako se propusti doza lijeka OLYSIO, a bolesnik to primijeti unutar 12 sati od uobičajenog vremena doziranja, bolesnik propuštenu dozu lijeka OLYSIO mora uzeti što je prije moguće s hranom, a sljedeću dozu lijeka OLYSIO uzeti prema uobičajenom rasporedu.

Ako se propusti doza lijeka OLYSIO više od 12 sati od uobičajenog vremena doziranja, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu lijeka OLYSIO, a s doziranjem lijeka OLYSIO mora nastaviti s hranom, prema uobičajenom rasporedu.

Posebne populacije

Starije osobe (u dobi višoj od 65 godina)

Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka OLYSIO u bolesnika starijih od 65 godina. Ne postoje podaci o sigurnosti i djelotvornosti za OLYSIO u bolesnika starijih od 75 godina. Nije potrebna prilagodba doze za lijek OLYSIO u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebna prilagodba doze lijeka OLYSIO u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. U pojedinaca s teškim oštećenjem bubrega bila je uočena povišena izloženost simepreviru. OLYSIO nije ispitan u bolesnika zaraženih HCV-om s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ispod

30 ml/min) ili završnim stadijem bubrežne bolesti, uključujući bolesnike kojima je potrebna hemodijaliza. Budući da izloženost može biti povećana u bolesnika zaraženih HCV-om s teškim

oštećenjem bubrega, preporučuje se oprez kada se OLYSIO propisuje tim bolesnicima (vidjeti dio 5.2).

Vezano uz njihovu primjenu u bolesnika s oštećenjem bubrega, vidjeti odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka za lijekove koji se koriste u kombinaciji s lijekom OLYSIO.

Oštećenje jetre

Prilagodba doze za lijek OLYSIO u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh A) nije potrebna. Lijek OLYSIO se ne preporučuje za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh B ili C) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Rasa

Prilagodba doze, na temelju rase, nije potrebna (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka OLYSIO u djece u dobi manjoj od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Istodobna infekcija HCV-om/virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1)

Nije potrebna prilagodba doze za lijek OLYSIO u bolesnika s koinfekcijom HCV-om i HIV-om-1 (vidjeti dijelove 4.8, 5.1 i 5.2).

OLYSIO u kombinaciji sa sofosbuvirom: Bolesnike s koinfekcijom HCV-om i HIV-om-1 potrebno je liječiti jednako dugo kao i bolesnike s monoinfekcijom HCV-om.

OLYSIO u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom: Bolesnike s koinfekcijom HCV-om i HIV-om-1 potrebno je liječiti jednako dugo kao i bolesnike samo s HCV infekcijom, osim koinficiranih bolesnika s cirozom, koji trebaju primiti liječenje peginterferonom alfa i ribavirinom tijekom 36 tjedana, nakon završetka liječenja lijekom OLYSIO, peginterferonom alfa i ribavirinom u trajanju od 12 tjedana (ukupno trajanje liječenja od 48 tjedana).

Molimo pogledati dijelove 4.4 i 4.5 za odgovarajuće interakcije s antiretrovirusnim lijekovima.

Način primjene

OLYSIO se mora uzeti peroralno jedanput na dan, s hranom (vidjeti dio 5.2). Kapsula se mora progutati cijela.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Djelotvornost lijeka OLYSIO nije bila ispitana u bolesnika s HCV genotipovima 2, 3, 5 ili 6; stoga se OLYSIO ne smije primjenjivati u tih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

OLYSIO se ne smije primijeniti kao monoterapija i i mora se propisati u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje kroničnog hepatitisa C.

Prije početka liječenja lijekom OLYSIO pogledajte sažetke opisa svojstava lijeka za istodobno propisane lijekove. Upozorenja i mjere opreza za te lijekove, također su primjenjivi na njihovu primjenu u kombiniranom liječenju s lijekom OLYSIO.

Ne postoje klinički podaci o primjeni lijeka OLYSIO u ponovljenom liječenju bolesnika kod kojih je terapija temeljena na NS3-4A inhibitorima proteaze HCV-a bila neuspješna (vidjeti dijelove 5.1 i 5.3).

Hepatička dekompenzacija i zatajenje jetre

Dekompenzacija i zatajenje jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljeni su postmarketinški kod bolesnika liječenih lijekom OLYSIO u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom, te u kombinaciji sa sofosbuvirom. Premda je uzročno-posljedičnu vezu teško utvrditi zbog pozadinske uznapredovale bolesti jetre, potencijalni rizik nije moguće isključiti.

Stoga se u bolesnika koji imaju visok rizik od hepatičke dekompenzacije ili zatajenja jetre trebaju pratiti funkcionalni testovi jetre prije i, kao što je klinički indicirano, za vrijeme kombiniranog liječenja lijekom OLYSIO.

Oštećenje jetre

Lijek OLYSIO se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh B ili C) (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2).

Teška bradikardija i srčani zastoj

Slučajevi bradikardije zabilježeni su kada se lijek OLYSIO primjenjivao u kombinaciji sa sofosbuvirom te uz istodobnu primjenu amiodarona. Mehanizam nije utvrđen.

Slučajevi su potencijalno opasni po život, stoga se amiodaron treba primijeniti u bolesnika koji se liječe kombinacijom lijekova OLYSIO sa sofosbuvirom, samo kada se druga, alternativna liječenja antiaritmicima ne podnose ili su kontraindicirana.

Ukoliko se istodobna primjena s amiodaronom smatra nužnom, kada se započinje kombinirano liječenje lijekom OLYSIO sa sofosbuvirom preporuča se pomno praćenje bolesnika. Bolesnici u kojih je prepoznat visok rizik za bradiaritmije trebaju biti kontinuirano praćeni tijekom 48 sati u prikladnom kliničkom okruženju.

Zbog dugog poluvremena eliminacije amiodarona, treba se provoditi i prikladno praćenje bolesnika koji su prekinuli liječenje amiodaronom unatrag nekoliko mjeseci i kojima će biti započeto kombinirano liječenje lijekom OLYSIO sa sofosbuvirom.

Svi bolesnici koji primaju kombinirano liječenje lijekom OLYSIO sa sofosbuvirom u kombinaciji s amiodaronom s ili bez drugih lijekova koji snižavaju frekvenciju srca trebaju također biti upozoreni na simptome bradikardije i srčanog zastoja, te im se treba savjetovati da hitno potraže medicinski savjet ukoliko ih osjete.

Ispitivanje na NS3 Q80K polimorfizam koje prethodi liječenju u bolesnika inficiranih HCV-om genotipa 1a

OLYSIO u kombinaciji sa sofosbuvirom

Prije početka liječenja lijekom OLYSIO u kombinaciji sa sofosbuvirom u bolesnika s infekcijom HCV genotipa 1a s cirozom može se uzeti u obzir ispitivanje na prisutnost NS3 Q80K polimorfizma (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika s infekcijom HCV genotipa 1a bez ciroze na djelotvornost simeprevira u kombinaciji sa sofosbuvirom nije utjecala prisutnost NS3 Q80K polimorfizma kod preporučenog trajanja liječenja od 12 tjedana (vidjeti dio 5.1).

OLYSIO u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom

Djelotvornost simeprevira u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom značajno je snižena u bolesnika inficiranih hepatitisom C genotipa 1a s polimorfizmom NS3 Q80K na početku, u usporedbi s bolesnicima s hepatitisom C genotipom 1a bez polimorfizma Q80K (vidjeti dio 5.1). Ispitivanje na prisutnost polimorfizma Q80K u bolesnika s HCV genotipom 1a iznimno se preporučuje pri razmatranju liječenja s lijekom OLYSIO u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom. Drugi izbor liječenja mora se uzeti u obzir za bolesnike inficirane HCV-om genotipa 1a, s polimorfizmom Q80K ili u slučajevima kada ispitivanje nije dostupno.

Istodobna primjena s ostalim antiviroticima koji djeluju direktno na HCV

OLYSIO se smije primijeniti istodobno s ostalim antivirusnim lijekovima direktnog učinka samo ako se na temelju dostupnih podataka procijeni da korist nadvladava rizik. Ne postoje podaci koji bi poduprli istodobnu primjenu lijeka OLYSIO i telaprevira ili boceprevira. Za te inhibitore proteaze HCV-a očekuje se da će biti križno rezistentni, te se istovremena primjena ne preporučuje (također vidjeti dio 4.5).

OLYSIO u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b

U kliničkim ispitivanjima, bolesnici randomizirani na simeprevir u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b i ribavirinom postigli su brojčano niže stope SVR12, te su također doživjeli su virološki proboj i virološki relaps češće nego oni koji su liječeni simeprevirom u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a i ribavirinom (vidjeti dio 5.1).

Trudnoća i kontracepcija

Tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi OLYSIO se smije uzimati jedino ako korist primjene opravdava rizik. Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 4.6).

Kontraindikacije i upozorenja vezana uz trudnoću i zahtjevi za kontracepciju primjenjivi na istodobno primijenjene lijekove također su primjenjivi na njihovu primjenu u kombiniranom liječenju s lijekom OLYSIO.

Ribavirin može uzrokovati prirođene defekte i/ili smrt fetusa koji mu je bio izložen. Stoga je potreban krajnji oprez kako bi se izbjegla trudnoća u bolesnica i partnerica muških bolesnika (vidjeti dio 4.6).

Fotoosjetljivost

Reakcije fotoosjeljivosti bile su uočene uz OLYSIO u kombiniranom liječenju (vidjeti dio 4.8). Bolesnike se mora informirati o riziku za reakcije fotoosjeljivosti, te o važnosti da se tijekom liječenja lijekom OLYSIO primjenjuju prikladne mjere za zaštitu od sunca. Tijekom liječenja lijekom OLYSIO mora se izbjegavati prekomjerno izlaganje suncu i korištenje solarija. Ako se pojave reakcije fotoosjetljivosti, u obzir se mora uzeti prekid primjene lijeka OLYSIO, a bolesnike treba pratiti dok ne dođe do njihovog povlačenja.

Osip

Osip je uočen s lijekom OLYSIO u kombiniranom liječenju (vidjeti dio 4.8). Bolesnike s blagim do umjerenim osipima treba pratiti radi moguće progresije osipa, uključujući razvoj znakova na sluznici ili sistemskih simptoma. U slučaju teškog osipa, OLYSIO i druge istovremeno primijenjene lijekove za liječenje kroničnog hepatitisa C treba prestati uzimati i bolesnike treba pratiti dok se simptomi ne povuku.

Laboratorijski nalazi tijekom liječenja lijekom OLYSIO, peginterferonom alfa i ribavirinom Vrijednosti HCV RNK treba pratiti u 4. i 12. tjednu, te kada je to klinički indicirano (vidjeti također smjernice za trajanje i za prestanak primjene liječenja; dio 4.2). Preporučuje se primjena osjetljivog kvantitativnog testa HCV RNK za praćenje razine HCV RNK tijekom liječenja.

Pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za peginterferon alfa i ribavirin za laboratorijske pretrage koje je potrebno provesti prije, tijekom i poslije liječenja, uključujući hematološke, biokemijske parametre (uključujući jetrene enzime i bilirubin) te zahtjeve za testiranje na trudnoću.

Interakcije s lijekovima

Istovremena primjena lijeka OLYSIO s tvarima koje umjereno ili jako induciraju ili inhibiraju citokrom P450 3A (CYP3A4) se ne preporučuje jer može dovesti do značajno niže odnosno više izloženosti simepreviru.

Molimo pogledajte dio 4.5 za informacije o interakcijama s lijekovima.

Koinfekcija virusom hepatitisa B (HBV)

Tijekom ili nakon liječenja antiviroticima koji djeluju izravno zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), neki od njih sa smrtnim ishodom. Probir na HBV mora se provesti u svih bolesnika prije početka liječenja. Bolesnici istodobno zaraženi HBV-om/HCV-om izloženi su riziku od reaktivacije HBV-a te ih stoga treba pratiti i liječiti sukladno važećim kliničkim smjernicama.

Bolesnici s presađenim organima

Istodobna primjena lijeka OLYSIO s ciklosporinom ne preporučuje se jer dovodi do značajno višoj izloženosti simepreviru (vidjeti dio 4.5).

Pomoćna tvar u kapsulama lijeka OLYSIO

OLYSIO kapsule sadrže laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Lijekovi koji utječu na izloženost simepreviru

Primarni enzim uključen u biotransformaciju simeprevira je CYP3A4 (vidjeti dio 5.2), te se mogu javiti klinički značajni učinci drugih lijekova na farmakokinetiku simeprevira putem CYP3A4. Istovremena primjena lijeka OLYSIO s umjerenim ili jakim inhibitorima CYP3A4 može značajno povisiti izloženost simepreviru u plazmi, dok istovremena primjena s umjerenim ili jakim induktorima CYP3A4 može značajno smanjiti izloženost simepreviru u plazmi i dovesti do gubitka djelotvornosti (vidjeti tablicu 4). Stoga se ne preporučuje istodobna primjena lijeka OLYSIO s tvarima koje umjereno ili snažno inhibiraju ili induciraju CYP3A4.

Unos simeprevira u jetru posredovan je s OATP1B1/3. Inhibitori OATP1B1/3 poput eltrombopaga ili gemfibrozila mogu dovesti do povišenja koncentracija simeprevira u plazmi.

Lijekovi na koje utječe primjena simeprevira

Simeprevir blago inhibira aktivnost CYP1A2 i intestinalnog CYP3A4, dok ne utječe na aktivnost jetrenog CYP3A4. Istovremena primjena lijeka OLYSIO s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A4, može dovesti do povišenih koncentracija tih lijekova u plazmi (vidjeti tablicu 4). Simeprevir ne utječe na CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6 in vivo.

Simeprevir inhibira OATP1B1/3, P-gp i BCRP prijenosnike. Istovremena primjena lijeka OLYSIO s lijekovima supstratima za prijenos putem OATP1B1/3, P-gp-a i BCRP-a može rezultirati povišenjem koncentracija takvih lijekova u plazmi (vidjeti tablicu 4).

Bolesnici liječeni antagonistima vitamina K

Budući da tijekom liječenja lijekom OLYSIO može doći do promjene u funkciji jetre, preporučuje se pomno praćenje vrijednosti međunarodnog normaliziranog omjera (INR).

Tablica interakcija

Ustanovljene i teoretske interakcije između simeprevira i odabranih lijekova navedene su u tablici 4 (prikazani su omjeri srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata s intervalom pouzdanosti od 90% (90% CI), povišenje je navedeno kao “↑”, sniženje kao “↓”, “nije bilo promjene” kao “↔”). Ispitivanja interakcija provedena su na zdravim odraslim ispitanicima s preporučenom dozom od 150 mg simeprevira jedanput na dan, osim ako nije zabilježeno drugačije.

Tablica 4: Interakcije i preporuke za doziranje s drugim lijekovima

Lijekovi prema

Učinak na razinu lijeka

Preporuke za

terapijskim

Omjer srednjih vrijednosti dobivenih

istovremenu primjenu

skupinama

metodom najmanjeg kvadrata (90%CI)

 

ANALEPTICI

 

 

Kofein

kofein AUC 1,26 (1,21-1,32)

Nije potrebna prilagodba

150 mg

kofein Cmax 1,12 (1,06-1,19)

doze.

 

kofein Cmin nije ispitano

 

ANTIARITMICI

 

 

Digoksin

digoksin AUC 1,39 (1,16-1,67)

Treba pratiti koncentracije

0,25 mg

digoksin Cmax 1,31 (1,14-1,51)

digoksina u serumu i

 

digoksin Cmin nije ispitano

koristiti ih za titraciju doze

 

 

digoksina, da bi se dobio

 

(inhibicija P-gp prijenosnika)

željeni klinički učinak.

Amiodaron

Nije ispitano. Mogu se očekivati blagi porasti

Režim liječenja koji ne

 

koncentracija ovih antiaritmika kada se ovi

sadrži sofosbuvir:

 

lijekovi primjenjuju peroralno.

Potreban je oprez i

 

 

terapijsko praćenje lijeka

 

(inibicija intestinalnog enzima CYP3A4)

za amiodaron i/ili kliničko

 

 

praćenje (EKG itd.) kada

 

Blaga povišenja koncentracija simeprevira

je preporučena peroralna

 

mogu se pojaviti radi inhibicije CYP3A4

primijena.

 

amiodaronom.

Režim liječenja sa

 

 

 

 

sofosbuvirom:

 

 

Primijeniti samo ako nije

 

 

dostupna niti jedna, druga,

 

 

alternativa. Preporuča se

 

 

pomno praćenje ukoliko se

 

 

ovaj lijek primijenjuje s

 

 

lijekom OLYSIO u

 

 

kombinaciji sa

 

 

sofosbuvirom (vidjeti

 

 

dio 4.4).

Dizopiramid

Nije ispitano. Mogu se očekivati blagi porasti

Nalaže se oprez i

Flekainid

koncentracija ovih antiaritmika kada se ovi

preporučuje se terapijsko

Meksiletin

lijekovi primjenjuju peroralno.

praćenje za ove

Propafenon

 

antiaritmike i/ili kliničko

Kinidin

(inibicija intestinalnog enzima CYP3A4)

praćenje (EKG i dr.), kada

 

 

se primjenjuju peroralno.

ANTIKOAGULANSI

 

 

Varfarin i drugi

varfarin 10 mg:

Iako se ne očekuje

antagonisti vitamina K

S-varfarin AUC 1,04 (1,00-1,07)

promjena farmakokinetike

 

S-varfarin Cmax 1,00 (0,94-1,06)

varfarina, preporučuje se

 

S-varfarin Cmin nije ispitano

pomno praćenje

 

 

međunarodnog

 

 

normaliziranog omjera

 

 

(INR) sa svim

 

 

antagonistima vitamina K

 

 

zbog mogućih promjena u

 

 

funkciji jetre tijekom

 

 

liječenja lijekom OLYSIO.

ANTIKONVULZIVI

 

 

Karbamazepin

Nije ispitano. Očekuje se značajno sniženje

Ne preporučuje se

Okskarbazepin

koncentracije simperevira u plazmi.

istovremeno primjenjivati

Fenobarbital

 

lijek OLYSIO s ovim

Fenitoin

(snažna indukcija CYP3A4)

antikonvulzivima jer

 

 

istovremena primjena

 

 

može dovesti do gubitka

 

 

terapijskog učinka lijeka

 

 

OLYSIO.

ANTIDEPRESIVI

 

 

Escitalopram

escitalopram AUC 1,00 (0,97-1,03)

Nije potrebna prilagodba

10 mg jedanput na dan

escitalopram Cmax 1,03 (0,99-1,07)

doze.

 

escitalopram Cmin 1,00 (0,95-1,05)

 

 

simeprevir AUC 0,75 (0,68-0,83)

 

 

simeprevir Cmax 0,80 (0,71-0,89)

 

 

simeprevir Cmin 0,68 (0,59-0,79)

 

ANTIHISTAMINICI

Astemizol

Nije ispitano. Astemizol i terfenadin imaju

Ne preporučuje se

Terfenadin

potencijal izazivanja srčanih aritmija. Mogu se

istovremeno primjenjivati

 

očekivati blaga povišenja koncentracija ovih

OLYSIO s astemizolom ili

 

antihistaminika.

terfenadinom.

 

(inibicija intestinalnog enzima CYP3A4)

 

ANTIINFEKTIVI

 

 

Antibiotici – makrolidi (sistemska primjena)

 

Azitromicin

Nije ispitano. Temeljeno na putevima

Nije potrebna prilagodba

 

eliminacije azitromicina, ne očekuju se

doze.

 

interakcije između azitromicina i simeprevira.

 

Eritromicin

eritromicin AUC 1,90 (1,53-2,36)

Ne preporučuje se

500 mg tri puta na dan

eritromicin Cmax 1,59 (1,23-2,05)

istovremeno primjenjivati

 

eritromicin Cmin 3,08 (2,54-3,73)

OLYSIO sa sistemskim

 

simeprevir AUC 7,47 (6,41-8,70)

eritromicinom.

 

simeprevir Cmax 4,53 (3,91-5,25)

 

 

simeprevir Cmin 12,74 (10,19-15,93)

 

 

(inhibicija enzima CYP3A4 i P-gp prijenosnika

 

 

i eritromicinom i simeprevirom)

 

Klaritromicin

Nije ispitano. Očekuju se povišene

Ne preporučuje se

Telitromicin

koncentracije simeprevira u plazmi.

istovremeno primjenjivati

 

 

OLYSIO s

 

(snažna inhibicija enzima CYP3A4)

klaritromicinom ili

 

 

telitromicinom.

Antimikotici (sistemska primjena)

 

Itrakonazol

Nije ispitano. Očekuju se značajna povišenja

Ne preporučuje se

Ketokonazol*

koncentracije simeprevira u plazmi.

istovremeno primjenjivati

Posakonazol

 

OLYSIO sa sistemskim

 

(snažna inhibicija enzima CYP3A4)

itrakonazolom,

 

 

ketokonazolom ili

 

 

posakonazolom.

Flukonazol

Nije ispitano. Očekuju se značajna povišenja

Ne preporučuje se

Vorikonazol

koncentracije simeprevira u plazmi.

istovremeno primjenjivati

 

 

OLYSIO sa sistemskim

 

(blaga do umjerena inhibicija enzima CYP3A4)

flukonazolom ili

 

 

vorikonazolom.

Lijekovi za liječenje infekcija mikobakterijama

 

Bedakilin

Nije ispitano. Ne očekuje se klinički značajna

Nije potrebna prilagodba

 

interakcija lijekova.

doze.

Rifampicin1

rifampicin AUC 1,00 (0,93-1,08)

Ne preporučuje se

600 mg jedanput na

rifampicin Cmax 0,92 (0,80-1,07)

istovremeno primjenjivati

dan

rifampicin Cmin nije ispitano

OLYSIO s rifampicinom

 

25-dezacetil-rifampicin AUC 1,24 (1,13-1,36)

jer istovremena primjena

 

25-dezacetil-rifampicin Cmax 1,08 (0,98-1,19)

može dovesti do gubitka

 

25-dezacetil-rifampicin Cmin nije ispitano

terapijskog učinka lijeka

 

simeprevir AUC 0,52 (0,41-0,67)

OLYSIO.

 

simeprevir Cmax 1,31 (1,03-1,66)

 

 

simeprevir Cmin 0,08 (0,06-0,11)

 

 

(indukcija enzima CYP3A4)

 

Rifabutin

Nije ispitano. Očekuju se značajna sniženja

Ne preporučuje se

Rifapentin

koncentracije simeprevira u plazmi.

istovremeno primjenjivati

 

 

OLYSIO s rifabutinom ili

 

(indukcija enzima CYP3A4)

rifapentinom jer

 

 

istovremena primjena

 

 

može dovesti do gubitka

 

 

terapijskog učinka lijeka

 

 

OLYSIO.

ANTITUSICI

 

 

Dekstrometorfan

DXM AUC 1,08 (0,87-1,35)

Nije potrebna prilagodba

(DXM)

DXM Cmax 1,21 (0,93-1,57)

doze.

30 mg

DXM Cmin nije ispitano

 

 

dekstrorfan AUC 1,09 (1,03-1,15)

 

 

dekstrorfan Cmax 1,03 (0,93-1,15)

 

 

dekstrorfan Cmin nije ispitano

 

BLOKATORI KALCIJEVIH KANALA (peroralna primjena)

 

Amlodipin

Nije ispitano. Mogu se očekivati povišene

Nalaže se oprez i

Bepridil

koncentracije peroralno primijenjenih blokatora

preporučuje se kliničko

Diltiazem

kalcijevih kanala.

praćenje bolesnika kada se

Felodipin

 

ti blokatori kalcijevih

Nikardipin

(inhibicija intestinalnog enzima CYP3A4 i P-gp

kanala primjenjuju

Nifedipin

prijenosnika)

peroralno.

Nizoldipin

 

 

Verapamil

Mogu se javiti povišene koncentracije

 

 

simeprevira radi blage inhibicije CYP3A4

 

 

amlodipinom i umjerene inhibicije CYP3A4

 

 

diltiazemom i verapamilom.

 

GLUKOKORTIKOIDI

 

Deksametazon

Nije ispitano. Očekuju se snižene koncentracije

Ne preporučuje se

(sistemski)

simeprevira u plazmi.

istovremeno primjenjivati

 

 

OLYSIO sa sistemskim

 

(umjerena indukcija enzima CYP3A4)

deksametazonom jer

 

 

istovremena primjena

 

 

može dovesti do gubitka

 

 

terapijskog učinka lijeka

 

 

OLYSIO.

Budezonid

Nije ispitano. Ne očekuje se klinički značajna

Nije potrebna prilagodba

Flutikazon

interakcija lijekova.

doze.

Metilprednizolon

 

 

Prednizon

 

 

LIJEKOVI ZA PROBAVNI SUSTAV

 

Antacidi

 

 

aluminijev ili

Nije ispitano. Ne očekuje se klinički značajna

Nije potrebna prilagodba

magnezijev hidroksid

interakcija lijekova.

doze.

kalcijev karbonat

 

 

Antagonisti H2-receptora

 

cimetidin

Nije ispitano. Ne očekuje se klinički značajna

Nije potrebna prilagodba

nizatidin

interakcija lijekova.

doze.

ranitidin

 

 

Propulzivi

 

 

Cisaprid

Nije ispitano. Cisaprid ima potencijal za

Ne preporučuje se

 

izazivanje srčanih aritmija. Moguće su povišene

istovremeno primjenjivati

 

koncentracije cisaprida.

OLYSIO s cisapridom.

 

(inhibicija intestinalnog enzima CYP3A4)

 

Inhibitori protonske pumpe

Omeprazol

omeprazol AUC 1,21 (1,00-1,46)

Nije potrebna prilagodba

40 mg

omeprazol Cmax 1,14 (0,93-1,39)

doze.

 

omeprazol Cmin nije ispitano

 

Dekslanzoprazol

Nije ispitano. Ne očekuje se klinički značajna

Nije potrebna prilagodba

Esomeprazol

interakcija lijek-lijek.

doze.

Lanzoprazol

 

 

Pantoprazol

 

 

Rabeprazol

 

 

LIJEKOVI ZA LIJEČENJE INFEKCIJE HCV-om

 

Antivirotici

 

 

Daklatasvir

daklatasvir AUC 1,96 (1,84-2,10)

Prilagodba doze za

60 mg jedanput na dan

daklatasvir Cmax 1,50 (1,39-1,62)

daklatasvir ili OLYSIO

 

daklatasvir Cmin 2,68 (2,42-2,98)

nije potrebna.

 

simeprevir AUC 1,44 (1,32-1,56)

 

 

simeprevir Cmax 1,39 (1,27-1,52)

 

 

simeprevir Cmin 1,49 (1,33-1,67)

 

Ledipasvir2

ledipasvir AUC 1,75 (1,56-1,96)

Ne preporučuje se

90 mg jedanput na dan

ledipasvir Cmax 1,64 (1,45-1,86)

istovremeno primjenjivati

 

ledipasvir Cmin 1,74 (1,55-1,97)

OLYSIO s lijekovima koji

 

simeprevir AUC 3,05 (2,43-3,84)

sadrže ledipasvir.

 

simeprevir Cmax 2,34 (1,95-2,81)

 

 

simeprevir Cmin 4,69 (3,40-6,47)

 

Sofosbuvir3

sofosbuvir AUC 3,16 (2,25-4,44)

Povišenje izloženosti

400 mg jedanput na

sofosbuvir Cmax 1,91 (1,26-2,90)

sofosbuviru koje je uočeno

dan

sofosbuvir Cmin nije ispitano

u farmakokinetičkom

 

GS-331007 AUC 1,09 (0,87-1,37)

podispitivanju nije klinički

 

GS-331007 Cmax 0,69 (0,52-0,93)

značajno.

 

GS-331007 Cmin nije ispitano

 

 

simeprevir AUC 0,94 (0,67-1,33)

 

 

simeprevir Cmax 0,96 (0,71-1,30)

 

 

simeprevir Cmin nije ispitano

 

BILJNI PRIPRAVCI

 

 

sikavica (Silybum

Nije ispitano. Očekuju se povišene

Ne preporučuje se

marianum)

koncentracije simeprevira u plazmi.

istovremeno primjenjivati

 

(inhibicija enzima CYP3A4)

OLYISO sa sikavicom.

 

 

gospina trava

Nije ispitano. Očekuju se značajno snižene

Ne preporučuje se

(Hypericum

koncentracije simeprevira u plazmi.

istovremeno primjenjivati

perforatum)

 

OLYSIO s pripravcima

 

(indukcija enzima CYP3A4)

koji sadrže gospinu travu

 

 

jer istovremena primjena

 

 

može dovesti do gubitka

 

 

terapijskog učinka lijeka

 

 

OYLSIO.

LIJEKOVI ZA LIJEČENJE INFEKCIJE HIV-om

 

Antiretrovirusni – CCR5 antagonisti

 

Maravirok

Nije ispitano. Ne očekuje se klinički značajna

Nije potrebna prilagodba

 

interakcija lijek-lijek.

doze za bilo koji od

 

 

lijekova kada se OLYSIO

 

 

primjenjuje istovremeno s

 

 

maravirokom.

Antiretrovirusni – inhibitori integraze

Raltegravir

raltegravir AUC 1,08 (0,85-1,38)

Nije potrebna prilagodba

400 mg dva puta na

raltegravir Cmax 1,03 (0,78-1,36)

doze.

dan

raltegravir Cmin 1,14 (0,97-1,36)

 

 

simeprevir AUC 0,89 (0,81-0,98)

 

 

simeprevir Cmax 0,93 (0,85-1,02)

 

 

simeprevir Cmin 0,86 (0,75-0,98)

 

Dolutegravir

Nije ispitano. Ne očekuje se klinički značajna

Nije potrebna prilagodba

 

interakcija lijek-lijek.

doze.

Antiretrovirusni – ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTIs)

Efavirenz

efavirenz AUC 0,90 (0,85-0,95)

Ne preporučuje se

600 mg jedanput na

efavirenz Cmax 0,97 (0,89-1,06)

istovremeno primjenjivati

dan

efavirenz Cmin 0,87 (0,81-0,93)

OLYSIO s efavirenzom jer

 

simeprevir AUC 0,29 (0,26-0,33)

istovremena primjena

 

simeprevir Cmax 0,49 (0,44-0,54)

može dovesti do gubitka

 

simeprevir Cmin 0,09 (0,08-0,12)

terapijskog učinka lijeka

 

 

OLYSIO.

 

(indukcija enzima CYP3A4)

 

Rilpivirin

rilpivirin AUC 1,12 (1,05-1,19)

Nije potrebna prilagodba

25 mg jedanput na dan

rilpivirin Cmax 1,04 (0,95-1,13)

doze.

 

rilpivirin Cmin 1,25 (1,16-1,35)

 

 

simeprevir AUC 1,06 (0,94-1,19)

 

 

simeprevir Cmax 1,10 (0,97-1,26)

 

 

simeprevir Cmin 0,96 (0,83-1,11)

 

Ostali NNRTI-jevi

Nije ispitano. Očekuju se promijenjene

Ne preporučuje se

(delavirdin, etravirin,

koncentracije simeprevira u plazmi.

istovremeno primjenjivati

nevirapin)

 

OLYSIO s delavirdinom,

 

(indukcija enzima CYP3A4 [etravirin ili

etravirinom ili

 

nevirapin] ili inhibicija [delavirdin])

nevirapinom.

Antiretrovirusni – nukleozidni ili nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (N(t)RTI-jevi)

Tenofovir dizoproksil

tenofovir AUC 1,18 (1,13-1,24)

Nije potrebna prilagodba

fumarat

tenofovir Cmax 1,19 (1,10-1,30)

doze.

300 mg jedanput na

tenofovir Cmin 1,24 (1,15-1,33)

 

dan

simeprevir AUC 0,86 (0,76-0,98)

 

 

simeprevir Cmax 0,85 (0,73-0,99)

 

 

simeprevir Cmin 0,93 (0,78-1,11)

 

Ostali NRTI-jevi

Nije ispitano. Ne očekuje se klinički značajna

Nije potrebna prilagodba

(abakavir, didanozin,

interakcija lijek-lijek.

doze.

emtricitabin,

 

 

lamivudin, stavudin,

 

 

zidovudin)

 

 

Antiretrovirusni – inhibitori proteaze (PI-jevi)

Darunavir/ritonavir4

darunavir AUC 1,18 (1,11-1,25)

Ne preporučuje se

800/100 mg jedanput

darunavir Cmax 1,04 (0,99-1,10)

istovremeno primjenjivati

na dan

darunavir Cmin 1,31 (1,13-1,52)

OLYSIO s

 

ritonavir AUC 1,32 (1,25-1,40)

darunavirom/ritonavirom.

 

ritonavir Cmax 1,23 (1,14-1,32)

 

 

ritonavir Cmin 1,44 (1,30-1,61)

 

 

simeprevir AUC 2,59 (2,15-3,11) *

 

 

simeprevir Cmax 1,79 (1,55-2,06) *

 

 

simeprevir Cmin 4,58 (3,54-5,92) *

 

 

* darunavir/ritonavir + 50 mg simeprevira u usporedbi s

 

 

monoterapijom simeprevirom od 150 mg.

 

 

(snažna inhibicija enzima CYP3A4)

 

Ritonavir1

simeprevir AUC 7,18 (5,63-9,15)

Ne preporučuje se

100 mg dva puta na

simeprevir Cmax 4,70 (3,84-5,76)

istovremeno primjenjivati

dan

simeprevir Cmin 14,35 (10,29-20,01)

OLYSIO s ritonavirom.

 

(snažna inhibicija enzima CYP3A4)

 

Ostali ritonavirom

Nije ispitano. Očekuju se promijenjene

Ne preporučuje se

pojačani ili nepojačani

koncentracije simeprevira u plazmi.

istovremeno primjenjivati

inhibitori proteaze

 

OLYSIO s bilo kojim od

HIV-a (atazanavir,

(indukcija ili inhibicija enzima CYP3A4)

inhibitora proteaze HIV-a

(fos)amprenavir,

 

sa ili bez ritonavira.

lopinavir, indinavir,

 

 

nelfinavir, sakvinavir,

 

 

tipranavir)

 

 

Lijekovi koji sadrže

Nije ispitano. Očekuju se značajno povišene

Ne preporučuje se

kobicistat

koncentracije simeprevira u plazmi.

istovremeno primjenjivati

 

 

OLYSIO s lijekovima koji

 

(snažna inhibicija enzima CYP3A4)

sadrže kobicistat.

INHIBITORI HMG CO-A REDUKTAZE

 

Rosuvastatin

rosuvastatin AUC 2,81 (2,34-3,37)

Pažljivo titrirajte dozu

10 mg

rosuvastatin Cmax 3,17 (2,57-3,91)

rosuvastatina i

 

rosuvastatin Cmin nije ispitano

primjenjujte najnižu

 

 

potrebnu dozu, uz praćenje

 

(inhibicija OATP1B1/3, BCRP prijenosnika)

sigurnosti pri istovremenoj

 

 

primjeni s lijekom

 

 

OLYSIO.

Pitavastatin

Nije ispitano. Očekuju se povišene

Pažljivo titrirajte dozu

Pravastatin

koncentracije pitavastatina i pravastatina u

pitavastatina i pravastatina

 

plazmi.

i primjenjujte najnižu

 

 

potrebnu dozu, uz praćenje

 

(inhibicija OATP1B1/3 prijenosnika)

sigurnosti pri istovremenoj

 

 

primjeni s lijekom

 

 

OLYSIO.

Atorvastatin

atorvastatin AUC 2,12 (1,72-2,62)

Pažljivo titrirajte dozu

40 mg

atorvastatin Cmax 1,70 (1,42-2,04)

atorvastatina i primjenjujte

 

atorvastatin Cmin nije ispitano

najnižu potrebnu dozu, uz

 

2-OH-atorvastatin AUC 2,29 (2,08-2,52)

praćenje sigurnosti pri

 

2-OH-atorvastatin Cmax 1,98 (1,70-2,31)

istovremenoj primjeni s

 

2-OH-atorvastatin Cmin nije ispitano

lijekom OLYSIO.

 

(inhibicija prijenosnika OATP1B1/3 i/ili enzima

 

 

CYP3A4)

 

 

Povišene koncentracije simeprevira mogu se

 

 

javiti radi inhibicije OATP1B1 atorvastatinom.

 

Simvastatin

simvastatin AUC 1,51 (1,32-1,73)

Pažljivo titrirajte dozu

40 mg

simvastatin Cmax 1,46 (1,17-1,82)

simvastatina i primjenjujte

 

simvastatin Cmin nije ispitano

najnižu potrebnu dozu, uz

 

simvastatin acid AUC 1,88 (1,63-2,17)

praćenje sigurnosti pri

 

simvastatin acid Cmax 3,03 (2,49-3,69)

istovremenoj primjeni s

 

simvastatin acid Cmin nije ispitano

lijekom OLYSIO.

 

(inhibicija prijenosnika OATP1B1 i/ili enzima

 

 

CYP3A4)

 

Lovastatin

Nije ispitano. Očekuju se povišene

Pažljivo titrirajte dozu

 

koncentracije lovastatina u plazmi.

lovastatina i primjenjujte

 

 

najnižu potrebnu dozu, uz

 

(inhibicija prijenosnika OATP1B1 i/ili enzima

praćenje sigurnosti pri

 

CYP3A4)

istovremenoj primjeni s

 

 

lijekom OLYSIO.

Fluvastatin

Nije ispitano. Ne očekuje se klinički značajna

Nije potrebna prilagodba

 

interakcija lijekova.

doze.

HORMONSKI KONTRACEPTIVI

 

Etinilestradiol i

etinilestradiol AUC 1,12 (1,05-1,20)

Nije potrebna prilagodba

noretindron

etinilestradiol Cmax 1,18 (1,09-1,27)

doze.

0,035 mg jedanput na

etinilestradiol Cmin 1,00 (0,89-1,13)

 

dan/

noretindron AUC 1,15 (1,08-1,22)

 

1 mg jedanput na dan

noretindron Cmax 1,06 (0,99-1,14)

 

 

noretindron Cmin 1,24 (1,13-1,35)

 

IMUNOSUPRESIVI

 

 

Ciklosporin

ciklosporin AUC 1,19 (1,13-1,26)

Ne preporučuje se

100 mg

ciklosporin Cmax 1,16 (1,07-1,26)

istodobna primjena lijeka

Doza individualizirana

ciklosporin Cmin nije ispitano

OLYSIO s ciklosporinom.

simeprevir AUC 5,68 (3,58-9,00) 6

 

prema bolesniku5

simeprevir Cmax 4,53 (3,05-6,74) 6

 

 

simeprevir Cmin nije ispitano6

 

 

(OATP1B1/3, P-gp i CYP3A inhibicija

 

 

ciklosporinom)

 

Takrolimus

takrolimus AUC 0,83 (0,59-1,16)

Nije potrebna prilagodba

2 mg

takrolimus Cmax 0,76 (0,65-0,90)

doze za bilo koji od

 

takrolimus Cmin nije ispitano

lijekova kada se lijek

Doza individualizirana

simeprevir AUC 1,90 (1,37-2,63) 7

OLYSIO istovremeno

prema bolesniku5

simeprevir Cmax 1,85 (1,40-2,46) 7

primijeni s takrolimusom.

 

simeprevir Cmin nije ispitano7

Preporučuje se praćenje

 

 

koncentracije takrolimusa

 

(OATP1B1 inhibicija takrolimusom)

u krvi.

Sirolimus

Nije ispitano. Mogu se javiti blago povišene ili

Preporučuje se praćenje

 

snižene koncentracije sirolimusa u plazmi.

koncentracije sirolimusa u

 

 

krvi.

NARKOTIČKI ANALGETICI

 

Metadon8

R(-) metadon AUC 0,99 (0,91-1,09)

Nije potrebna prilagodba

30-150 mg jedanput na

R(-)metadon Cmax 1,03 (0,97-1,09)

doze.

dan, individualizirana

R(-)metadon Cmin 1,02 (0,93-1,12)

 

doza

 

 

Buprenorfin

Nije ispitano. Ne očekuje se klinički značajna

Nije potrebna prilagodba

Nalokson

interakcija lijek-lijek.

doze.

INHIBITORI FOSFODIESTERAZE TIPA 5

 

Sildenafil

Nije ispitano. Moguća su blaga povišenja

Nije potrebna prilagodba

Tadalafil

koncentracija PDE-5 inhibitora u plazmi.

doze kada se OLYSIO

Vardenafil

 

primjenjuje istovremeno sa

 

(inhibicija intestinalnog enzima CYP3A4)

sildenafilom, vardenafilom

 

 

ili tadalafilom koji su

 

Mogu se javiti blaga povišenja koncentracija

indicirani za liječenje

 

simeprevira zbog blage inhibicije OATP1B1

erektilne disfunkcije.

 

sildenafilom.

Prilagodba doze PDE-5

 

 

 

 

inhibitora može biti

 

 

potrebna kada se lijek

 

 

OLYSIO primjenuje

 

 

istovremeno sa

 

 

sildenafilom ili tadalafilom

 

 

kronično pri dozama za

 

 

liječenje plućne arterijske

 

 

hipertenzije. Razmotrite

 

 

započinjanje s najnižom

 

 

dozom PDE-5 inhibitora i

 

 

povisite ju po potrebi, uz

 

 

prikladno kliničko

 

 

praćenje.

SEDATIVI/ANKSIOLITICI

 

Midazolam

Peroralno:

Nije bilo utjecaja na

Peroralno:

midazolam AUC 1,45 (1,35-1,57)

koncentracije midazolama

0,075 mg/kg

midazolam Cmax 1,31 (1,19-1,45)

u plazmi kada se

Intravenski:

midazolam Cmin nije ispitano

primjenjivao intravenski

0,025 mg/kg

 

jer simeprevir ne inhibira

 

Intravenski:

jetreni CYP3A4.

 

midazolam AUC 1,10 (0,95-1,26)

Nalaže se oprez kada se

 

midazolam Cmax 0,78 (0,52-1,17)

ovaj lijek s uskim

 

midazolam Cmin nije ispitano

terapijskim indeksom

 

 

primjenjuje istovremeno s

 

(blaga inhibicija intestinalnog enzima CYP3A4)

lijekom OLYSIO

 

 

peroralnim putem.

Triazolam (peroralno)

Nije ispitano. Mogu se očekivati blagi porasti

Nalaže se oprez kada se

 

koncentracija triazolama.

ovaj lijek s uskim

 

 

terapijskim indeksom

 

(inhibicija intestinalnog enzima CYP3A4)

primjenjuje istovremeno s

 

 

lijekom OLYSIO

 

 

peroralnim putem.

STIMULANSI

 

 

Metilfenidat

Nije ispitano. Ne očekuje se klinički značajna

Nije potrebna prilagodba

 

interakcija lijek-lijek.

doze.

Smjer strjelice (↑ = povišenje, ↓ = sniženje, ↔ = bez promjene) za svaki farmakokinetički parametar temelji se na intervalu pouzdanosti od 90% omjera geometrijske srednje vrijednosti koji je unutar (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) raspona od 0,80 - 1,25.

1Ovo ispitivanje interakcije bilo je provedeno s dozom koja je viša od preporučene doze za simeprevir procjenjujući maksimalni učinak na istovremeno primijenjeni lijek. Preporuka za doziranje primjenjiva je na preporučenu dozu za simeprevir od 150 mg jedanput na dan.

2Interakcija između simeprevira i lijeka bila je procijenjena u farmakokinetičkom ispitivanju faze 2 u 20 HCV-om zaraženih bolesnika.

3Usporedba temeljena na povijesnoj kontroli. Interakcija između simeprevira i lijeka bila je procijenjena u farmakokinetičkom podispitivanju u sklopu ispitivanja faze 2 u 22 HCV-om zaražena bolesnika.

4Doza simeprevira u ovom ispitivanju interakcije bila je 50 mg kada se istovremeno primjenjivao u kombinaciji s darunavirom/ritonavirom, u usporedbi sa 150 mg u skupini koja je liječena samo simeprevirom.

5Doza određena individualno za bolesnika kako je odredio liječnik, prema lokalnoj kliničkoj praksi.

6Usporedba temeljena na povijesnim kontrolama. Podaci iz ispitivanja faze 2 u 9 bolesnika nakon transplantacije jetre inficiranih HCV-om.

7Usporedba temeljena na povijesnim kontrolama. Podaci iz ispitivanja faze 2 u 11 bolesnika nakon transplantacije jetre inficiranih HCV-om.

8Interakcija između simeprevira i lijeka bila je procijenjena u farmakokinetičkom ispitivanju u odraslih ovisnih o opioidima koji su na stabilnoj metadonskoj terapiji održavanja.

* Ketokonazol: očekuje se daljnja ATK klasifikacija.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema prikladnih i dobro kontroliranih ispitivanja sa simeprevirom u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivne učinke (vidjeti dio 5.3). Tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi OLYSIO se smije uzimati jedino ako korist primjene opravdava rizik. Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju.

Zbog toga što se OLYSIO mora istovremeno primjenjivati s drugim lijekovima za liječenje kroničnog hepatitisa C, kontraindikacije i upozorenja koja su primjenjiva na te lijekove također su primjenjiva na njihovo uzimanje u kombiniranom liječenju s lijekom OLYSIO (vidjeti dio 4.3).

Značajni teratogeni i/ili embriocidni učinci dokazani su kod svih životinjskih vrsta koje su izložene ribavirinu. Izniman oprez mora se posvetiti izbjegavanju trudnoće u bolesnica i partnerica muških bolesnika. Bolesnice reproduktivne dobi i muški bolesnici koji imaju partnerice reproduktivne dobi, moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja ribavirinom i nakon završetka liječenja ribavirinom toliko dugo koliko je navedeno u sažetku opisa svojstava lijeka za ribavirin.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se simeprevir ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Kada je primijenjen u ženki štakora koje doje, simeprevir je bio otkriven u plazmi dojenih štakora vjerojatno zbog ekskrecije simeprevira u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom OLYSIO, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za majku.

Plodnost

Ne postoje podaci o učinku simeprevira na plodnost u ljudi. Nisu uočeni učinci na plodnost u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

OLYSIO ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kombinirano liječenje lijekom OLYSIO s drugim lijekovima za liječenje kroničnog hepatitisa C može utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Molimo pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za istodobno primijenjene lijekove vezano uz njihov potencijalni učinak na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Cjelokupni sigurnosni profil simeprevira temelji se na podacima za 580 bolesnika s infekcijom HCV genotipa 1 koji su primali simeprevir u kombinaciji sa sofosbuvirom s ili bez ribavirina (objedinjeni podaci iz kliničkog ispitivanja HPC2002 faze 2 i kliničkih ispitivanja HPC3017 i HPC3018 faze 3) i 1,486 bolesnika s infekcijom HCV genotipa 1 koji su primali simeprevir (ili placebo) u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom (objedinjeni podaci iz kliničkih ispitivanja C205 i C206 faze 2 i kliničkih ispitivanja C208, C216 i HPC3007 faze 3).

Sigurnosni profil simeprevira može se usporediti u bolesnika s infekcijom HCV genotipa 4 i infekcijom HCV genotipa 1, kada se daje ili u kombinaciji sa sofosbuvirom ili u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom.

Simeprevir u kombinaciji sa sofosbuvirom

Sigurnosni profil simeprevira u kombinaciji sa sofosbuvirom u bolesnika s infekcijom HCV genotipa 1 s ili bez ciroze temelji se na objedinjenim podacima iz ispitivanja HPC2002 faze 2 i ispitivanja HPC3017 i HPC3018 faze 3 koja su uključivala 472 bolesnika koja su primala simeprevir sa sofosbuvirom bez ribavirina (155, 286 odnosno 31 bolesnik liječeni su 8, 12 odnosno 24 tjedna) i

108 bolesnika koji su primali simeprevir sa sofosbuvirom i ribavirinom (svaki od 54 bolesnika liječen je 12 ili 24 tjedna).

Većina prijavljenih nuspojava bila je 1. stupnja težine. Nuspojave 2. i 3. stupnja bile su prijavljene u 3,5% (n = 10) odnosno 0,3% (n = 1) bolesnika koja su primala 12 tjedana simeprevir sa sofosbuvirom; nije bilo prijavljenih nuspojava 4. stupnja. U bolesnika koji su primali 24 tjedna simeprevir sa sofosbuvirom, nije bilo prijavljenih nuspojava 2. ili 3. stupnja; jedan bolesnik (3,2%) imao je nuspojavu 4. stupnja (“povišen bilirubin u krvi”). Nisu bile prijavljene ozbiljne nuspojave.

Najčešće prijavljene nuspojave (incidencija ≥ 5% nakon 12 ili 24 tjedna liječenja) bile su osip, pruritus, konstipacija i reakcija fotoosjetljivosti (vidjeti dio 4.4).

Jedan bolesnik u skupini s 12-tjednim liječenjem (0,3%) i niti jedan bolesnik u skupini s 24-tjednim liječenjem nije prekinuo liječenje zbog nuspojava.

Simeprevir u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom

Sigurnosni profil simeprevira u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom u bolesnika s infekcijom HCV genotipa 1 temelji se na objedinjenim podacima iz ispitivanja faze 2 i ispitivanja faze 3 C205, C206, C208, C216 i HPC3007 koja su uključivala 924 bolesnika koji su primali simeprevir od 150 mg jedanput na dan tijekom 12 tjedana i 540 bolesnika koji su primali placebo s peginterferonom alfa i ribavirinom.

U objedinjenim sigurnosnim podacima faze 3, većina nuspojava koje su prijavljene tijekom 12 tjedana liječenja sa simeprevirom bile su težine stupnja 1 do 2. Nuspojave stupnja 3 ili 4 bile su prijavljene u 3,1% bolesnika koji su primali simeprevir s peginterferonom alfa i ribavirinom naspram 0,5% bolesnika koji su primali placebo s peginterferonom alfa i ribavirinom. Ozbiljne nuspojave bile su prijavljene u 0,3% bolesnika liječenih simeprevirom (2 događaja fotoosjetljivosti koja su zahtijevala hospitalizaciju) i niti u jednog bolesnika koji je primao placebo s peginterferonom alfa i ribavirinom.

Tijekom prvih 12 tjedana liječenja, najčešće prijavljene nuspojave (incidencija ≥ 5%) bile su mučnina, osip, pruritus, dispneja, povišen bilirubin u krvi i reakcije fotoosjetljivosti (vidjeti dio 4.4).

Prekid primjene simeprevira zbog nuspojava dogodio se kod 0,9% bolesnika koji su primali simeprevir s peginterferonom alfa i ribavirinom.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave simeprevira u kombinaciji sa sofosbuvirom ili u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom prijavljene u odraslih bolesnika s infekcijom HCV genotipa 1, popisane su u tablici 5.

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava (SOC) i učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000).

Tablica 5: Nuspojave identificirane kod primjene simeprevira u kombinaciji sa sofosbuvirom ili simeprevira u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom1

Klasifikacija

simeprevir + sofosbuvir

simeprevir +

organskih

12 tjedana

24 tjedna

peginterferon alfa +

sustava

N = 286

N = 31

ribavirin

Učestalost

 

 

N = 781

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja:

 

vrlo često

 

 

dispneja*

Poremećaji probavnog sustava:

 

 

vrlo često

 

 

mučnina

često

konstipacija

konstipacija

konstipacija

Poremećaji jetre i žuči:

 

 

često

povišen bilirubin u krvi*

povišen bilirubin u krvi*

povišen bilirubin u krvi*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

 

 

vrlo često

 

osip*

osip*, pruritus*

često

osip*, pruritus*, reakcije

pruritus*, reakcije

reakcije fotoosjetljivosti*

 

fotoosjetljivosti*

fotoosjetljivosti*

 

1Simeprevir u kombinaciji sa sofosbuvirom: objedinjena ispitivanja HPC2002, HPC3017 i HPC3018 (12 tjedana) ili ispitivanje HPC2002 (24 tjedna); simeprevir u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom: objedinjena ispitivanja C208, C216 i HPC3007 faze 3 (prvih 12 tjedana liječenja).

* pogledati odjeljak niže za daljnje informacije.

Opis odabranih nuspojava

Osip i pruritus

U bolesnika liječenih simeprevirom većina slučajeva pojave osipa i pruritusa bilo je blage ili umjerene težine (stupanj 1 ili 2).

Simeprevir u kombinaciji sa sofosbuvirom: Osip i pruritus prijavljeni su u 8,0% odnosno 8,4% bolesnika koji su liječeni tijekom 12 tjedana, u usporedbi s 12,9% odnosno 3,2% bolesnika koji su liječeni 24 tjedna (svi stupnjevi). Osip 3. stupnja bio je prijavljen u jednog bolesnika (0,3%; skupina liječena 12 tjedana) što je dovelo do prekida liječenja; niti jedan bolesnik nije doživio osip 4. stupnja. Niti jedan bolesnik nije doživio pruritus 3. ili 4 stupnja; niti jedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog pruritusa.

U ispitivanju HPC2002, osip (grupni izraz) je bio prijavljen u 10,7% bolesnika koji su primali 12 tjedana simeprevira i sofosbuvira bez ribavirina naspram 20,4% bolesnika koji su primali 12 tjedana simeprevira i sofosbuvira s ribavirinom.

Simeprevir u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom: Tijekom 12 tjedana liječenja simeprevirom, osip i pruritus bili su prijavljeni u 21,8% i 21,9% bolesnika liječenih simeprevirom, u usporedbi s 16,6% odnosno 14,6% u bolesnika liječenih placebom (svi stupnjevi; objedinjeno za

fazu 3). Osip ili pruritus stupnja 3 pojavio se u 0,5% odnosno 0,1% bolesnika liječenih simeprevirom. Prekid uzimanja simeprevira radi osipa ili pruritusa dogodio se u 0,8% i 0,1% bolesnika liječenih simeprevirom, u usporedbi s 0,3% odnosno s 0% bolesnika liječenih placebom.

Povišen bilirubin u krvi

U bolesnika liječenih simeprevirom prijavljena su povišenja direktnog i indirektnog bilirubina i bila su većinom blage ili umjerene težine. Povišenja bilirubina općenito nisu bila povezana s povišenjem transaminaza u jetri i razine bilirubina su se normalizirale nakon završetka liječenja.

Simeprevir u kombinaciji sa sofosbuvirom: ‘Povišen bilirubin u krvi’ bio je prijavljen u 1,0% bolesnika koji su liječeni tijekom 12 tjedana u usporedbi s 3,2% u bolesnika koji su liječenji tijekom

24 tjedna (svi stupnjevi). ‘Povišen bilirubin u krvi’ 2. stupnja bio je prijavljen u jednog bolesnika (0,3%) koji je liječen tijekom 12 tjedana. Nije bilo prijavljenih događaja 3. stupnja. Jedan bolesnik (3,2%) koji je liječen tijekom 24 tjedna imao je događaj ‘povišen bilirubin u krvi’ 4. stupnja. Niti jedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog ‘povišenog bilirubina u krvi’.

U ispitivanju HPC2002, povišen bilirubin bio je prijavljen u 0% bolesnika koji su 12 tjedana primali simeprevir i sofosbuvir bez ribavirina naspram 9,3% bolesnika koji su 12 tjedana primali simeprevir i sofosbuvir s ribavirinom.

Simeprevir u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom: Tijekom 12 tjedna liječenja simeprevirom, ‘povišen bilirubin u krvi’ bio je prijavljen u 7,4% bolesnika liječenih simeprevirom u usporedbi s 2,8% bolesnika liječenih placebom (svi stupnjevi; objedinjeno za fazu 3). U 2% odnosno 0,3% bolesnika liječenih simeprevirom bio je prijavljen ‘povišen bilirubin u krvi’ stupnja 3 ili 4 (objedinjena ispitivanja faze 3). Prekidi uzimanja simeprevira radi ‘povišenog bilirubina u krvi’ bili su rijetki (0,1%; n = 1).

Reakcije fotoosjetljivosti

Simeprevir u kombinaciji sa sofosbuvirom: Reakcije fotoosjetljivosti bile su prijavljene u 3,1% bolesnika liječenih simeprevirom koji su liječeni tijekom 12 tjedana u usporedbi s 6,5% u bolesnika koji su liječeni tijekom 24 tjedna (svi stupnjevi). Većina reakcija fotoosjetljivosti bila je blaga s obzirom na težinu (1. stupnja); reakcije fotoosjetljivosti 2. stupnja bile su prijavljene u dva bolesnika (0,7%) koji su primali liječenje tijekom 12 tjedana. Nisu bile prijavljene reakcije fotoosjetljivosti 3. ili 4. stupnja i niti jedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog reakcija fotoosjetljivosti.

U ispitivanju HPC2002, reakcije fotoosjetljivosti (grupni izraz) bile su prijavljene u 7,1% bolesnika koji su 12 tjedana primali simeprevir i sofosbuvir bez ribavirina naspram 5,6% bolesnika koji su primali simeprevir i sofosbuvir s ribavirinom 12 tjedana.

Simeprevir u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom:Tijekom 12 tjedana liječenja simeprevirom, reakcije fotoosjetljivosti bile su prijavljene u 4,7% bolesnika liječenih simeprevirom u usporedbi s 0,8% bolesnika liječenih placebom (svi stupnjevi; objedinjeno za fazu 3). Većina reakcija fotoosjetljivosti kod bolesnika liječenih simeprevirom bile su blage ili umjerene težine (stupanj 1 ili 2); 0,3% bolesnika liječenih simeprevirom doživjelo je ozbiljne reakcije koje su dovele do hospitalizacije (vidjeti dio 4.4).

Dispneja

Simeprevir u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom: Tijekom prvih 12 tjedana liječenja simeprevirom, dispneja je bila prijavljena u 11,8% bolesnika liječenih simeprevirom, u usporedbi sa 7,6% bolesnika liječenih placebom (svi stupnjevi; objedinjeno za fazu 3). Bili su prijavljeni samo događaji stupnja 1 i 2 te nije bilo događaja koji bi doveli do prekida uzimanja bilo kojeg od lijekova u ispitivanju. U bolesnika starijih > 45 godina, dispneja je bila prijavljena u 16,4% bolesnika liječenih simeprevirom u usporedbi s 9,1% bolesnika liječenih placebom (svi stupnjevi; objedinjeno za fazu 3).

Srčane aritmije

Slučajevi bradikardije zabilježeni su kada se lijek OLYSIO primjenjivao u kombinaciji sa sofosbuvirom uz istodobnu primjenu amiodarona (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Poremećaji laboratorijskih nalaza

Simeprevir u kombinaciji sa sofosbuvirom

Poremećaji laboratorijskih nalaza amilaze i lipaze koji su proizašli iz liječenja zabilježeni su u bolesnika liječenih simeprevirom u kombinaciji sa sofosbuvirom (tablica 6). Povišenja amilaze i lipaze bila su prolazna i većinom blage ili umjerene težine. Povišenja amilaze i lipaze nisu bila povezana s pankreatitisom.

Tablica 6: Poremećaji laboratorijskih nalaza amilaze i lipaze koji su proizašli iz liječenja u bolesnika koji su primali 12 ili 24 tjedna simeprevir u kombinaciji sa sofosbuvirom (12 tjedana: objedinjena ispitivanja HPC2002, HPC3017 i HPC3018; 24 tjedna: ispitivanje HPC2002)

Laboratorijski

Raspon toksičnosti

12 tjedana simeprevir

24 tjedna simeprevir +

parametar

prema SZO-u 1

+ sofosbuvir

sofosbuvir

 

 

 

N = 286

N = 31

 

 

 

n (%)

n (%)

Kemijski nalazi

 

 

 

Amilaza

 

 

 

 

1. stupanj

≥ 1,1 do ≤ 1,5 x GGN

34 (11,9%)

8 (25,8%)

 

2. stupanj

> 1,5 do ≤ 2,0 x GGN

15 (5,2%)

2 (6,5%)

 

3. stupanj

> 2,0 do ≤ 5,0 x GGN

13 (4,5%)

3 (9,7%)

Lipaza

 

 

 

 

1. stupanj

≥ 1,1 do ≤ 1,5 x GGN

13 (4,5%)

1 (3,2%)

 

2. stupanj

> 1,5 do ≤ 3,0 x GGN

22 (7,7%)

3 (9,7%)

 

3. stupanj

> 3,0 do ≤ 5,0 x GGN

1 (0,3%)

1 (3,2%)

 

4. stupanj

> 5,0 x GGN

1 (0,3%)

1 (3,2%)

Najteža toksičnost 1. do 4. stupnja prema SZO-u.

 

 

 

 

 

GGN = gornja granica normale.

Simeprevir u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom

Među obje liječene skupine nije bilo razlika u hemoglobinu, neutrofilima ili trombocitima. Poremećaji laboratorijskih nalaza koji su proizašli tijekom liječenja te su uočeni s većom incidencijom u bolesnika liječenih simeprevirom nego u bolesnika liječenih placebom, peginterferonom alfa i ribavirinom prikazani su u tablici 7.

Tablica 7: Poremećaji laboratorijskih nalaza koji su nastali tijekom liječenja uočeni u većoj incidenciji kod bolesnika koji su primali simeprevir u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom (objedinjena ispitivanja faze 3 C208, C216 i HPC3007; tijekom prvih 12 tjedana liječenja)

Laboratorijski

Raspon toksičnosti prema

simeprevir +

parametar

SZO-u1

peginterferon alfa + ribavirin

 

 

 

N = 781

 

 

 

n (%)

Kemijski nalazi

 

 

 

Alkalna fosfataza

 

 

 

 

Stupanj 1

≥ 1,25 do ≤ 2,50 x GGN

(3,3%)

 

Stupanj 2

> 2,50 do ≤ 5,00 x GGN

1 (0,1%)

Hiperbilirubinemija

 

 

 

 

Stupanj 1

≥ 1,1 do ≤ 1,5 x GGN

(26,7%)

 

Stupanj 2

> 1,5 do ≤ 2,5 x GGN

(18,3%)

 

Stupanj 3

> 2,5 do ≤ 5,0 x GGN

(4,1%)

 

Stupanj 4

> 5,0 x GGN

3 (0,4%)

Najteža toksičnost 1. do 4. stupnja prema SZO-u.

 

 

 

 

 

GGN = Gornja granica normale

Ostale posebne populacije

Bolesnici istovremeno inficirani HIVom-1

Sigurnosni profil simeprevira u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom usporediv je između bolesnika inficiranih HCV genotipom 1 sa ili bez koinfekcije HIVom-1.

Bolesnici azijatskog porijekla

Sigurnosni profil lijeka OLYSIO 150 mg u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom u ispitivanju faze 3 provedenom na bolesnicima azijatskog porijekla u Kini i Južnoj Koreji može se

usporediti s onim u bolesnika koji nisu azijatskog porijekla iz objedinjenih globalnih ispitivanja faze 3, osim većih učestalosti događaja ‘povišenog bilirubina u krvi’ (vidjeti tablicu 8).

Tablica 8: Događaji ‘povišenog bilirubina u krvi’ zabilježeni u bolesnika azijatskog porijekla iz ispitivanja faze 3 HPC3005 naspram objedinjenih ispitivanja faze 3 C208, C216 i HPC3007 koji su primali simeprevir ili placebo u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom (prvih 12 tjedana liječenja)

Povišen bilirubin

Ispitivanje faze 3 u bolesnika

Objedinjena ispitivanja faze 3

u krvi

azijatskog porijekla

 

 

 

simeprevir +

placebo +

simeprevir +

placebo +

 

peginterferon alfa

peginterferon alfa

peginterferon alfa

peginterferon alfa

 

+ ribavirin

+ ribavirin

+ ribavirin

+ ribavirin

 

N = 152

N = 152

N = 781

N = 397

 

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Svi stupnjevi

67 (44,1%)

28 (18,4%)

58 (7,4%)

11 (2,8%)

Stupanj 3

10 (6,6%)

2 (1,3%)

16 (2,0%)

2 (0,5%)

Stupanj 4

0 (0%)

0 (0%)

2 (0,3%)

0 (0%)

Povezana

1 (0,7%)

0 (0%)

1 (0,1%)

0 (0%)

ukidanja liječenja

 

 

 

 

Tijekom primjene simeprevira s peginterferonom alfa i ribavirinom, povišenja razina konjugiranog i nekonjugiranog bilirubina općenito nisu bila povezana s povišenjem razine transaminaza u jetri i vratila su se na normalnu razinu nakon završetka liječenja.

Oštećenje jetre

Izloženost simepreviru značajno je povišena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2). Uočen je trend veće incidencije povišenih razina bilirubina s povišenjem izloženosti simepreviru u plazmi. Ova povišenja razina bilirubina nisu bila povezana s bilo kojim od štetnih sigurnosnih nalaza za jetru. Međutim, tijekom kombiniranog liječenja lijekom OLYSIO, postmarketinški su zaprimljene prijave hepatičke dekompenzacije i zatajenja jetre (vidjeti dio 4.4). Bila je prijavljena veća incidencija anemije u bolesnika s uznapredovalom fibrozom koji su primali simeprevir u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Iskustvo u ljudi s predoziranjem simeprevirom je ograničeno. U zdravih odraslih ispitanika koji su primali jednu dozu do 600 mg ili doze do 400 mg jedanput na dan tijekom 5 dana, i u odraslih bolesnika inficiranih HCV-om koji su primali 200 mg jedanput na dan tijekom 4 tjedna, nuspojave su bile konzistentne s onima koje su uočene u kliničkim ispitivanjima pri preporučenoj dozi (vidjeti

dio 4.8).

Ne postoji specifični antidot za predoziranje lijekom OLYSIO. U slučaju predoziranja lijekom OLYSIO, preporučuje se provesti uobičajene suportivne mjere i promatrati bolesnikov klinički status.

Simeprevir se u visokoj mjeri veže na proteine, stoga nije vjerojatno da će dijaliza dovesti do značajnog uklanjanja simeprevira (vidjeti dio 5.2).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, antivirusni lijekovi izravnog učinka, ATK oznaka: J05AE14.

Mehanizam djelovanja

Simeprevir je specifični inhibitor NS3/4A serin proteaze HCV-a, koja je esencijalna za replikaciju virusa. U biokemijskom testu simeprevir je inhibirao proteolitičku aktivnost rekombinantnih NS3/4A proteaza HCV-a genotipa 1a i 1b, s medijanom vrijednosti Ki od 0,5 nM odnosno 1,4 nM.

Antivirusna aktivnost in vitro

Medijani vrijednosti EC50 i EC90 simeprevira protiv replikona HCV genotipa 1b bili su 9,4 nM (7,05 ng/ml) odnosno 19 nM (14,25 ng/ml). Kimerni replikoni koje nose sekvence NS3 dobivene iz bolesnika s HCV-om genotipa 1a i genotipa 1b koji se nisu liječili inhibitorima proteaze, pokazali su

medijan promjene (engl. fold change, FC) EC50 vrijednosti simeprevira od 1,4 puta (N = 78) odnosno 0,4 puta (N = 59) u usporedbi s referentnim replikonom genotipa 1b. Izolati genotipa 1a i 1b s početnim polimorfizmom Q80K rezultirali su s medijanom promjene EC50 simeprevira od 11 puta

(N = 33) odnosno 8,4 puta (N = 2). Vrijednosti medijana promjene simeprevira protiv početnih izolata genotipa 2 i genotipa 3 bile su 25 puta (N = 4), odnosno 1,014 puta (N = 2). Medijani vrijednosti promjene simeprevira u odnosu na početne izolate genotipa 4a, genotipa 4d i drugih genotipa 4 bili su 0,5 (N = 38), 0,4 (N = 24) odnosno 0,8 (N = 29). Prisutnost 50%-tnog ljudskog seruma smanjila je aktivnost simeprevira protiv replikona za 2,4 puta. In vitro kombinacija simeprevira s interferonom, ribavirinom, NS5A ili NS5B inhibitorima rezultirala je aditivnim ili sinergističkim učincima.

Antivirusna aktivnost in vivo

Podaci iz kratkotrajnog liječenja simeprevirom u monoterapiji iz ispitivanja C201 (genotip 1) i C202 (genotip 2, 3, 4, 5 i 6) u bolesnika koji uzimaju 200 mg simeprevira jedanput na dan tijekom 7 dana prikazani su u tablici 9.

Tablica 9: Antivirusna aktivnost simeprevira od 200 mg u monoterapiji (ispitivanja C201 i C202)

Genotip

Srednja vrijednost promjene (standardna pogreška, engl. standard

 

error, SE) HCV RNK na 7./8. dan

 

(log10 IU/mL)

Genotip 1 (N = 9)

-4,18 (0,158)

Genotip 2 (N = 6)

-2,73 (0,71)

Genotip 3 (N = 8)

-0,04 (0,23)

Genotip 4 (N = 8)

-3,52 (0,43)

Genotip 5 (N = 7)

-2,19 (0,39)

Genotip 6 (N = 8)

-4,35 (0,29)

Rezistencija

Rezistencija u kulturi stanica

Rezistencija na simeprevir bila je okarakterizirana kod stanica koje sadrže replikone HCV-a

genotipa 1a i 1b. Devedeset i šest posto replikona genotipa 1 odabranih simprevirom nosilo je jednu ili višestruku supstituciju aminokiselina na položajima NS3 proteaze 43, 80, 155, 156, i/ili 168, sa supstitucijama na položaju NS3 proteaze D168 što je bilo najčešće uočeno (78%). Dodatno, rezistencija na simeprevir bila je procijenjena u testovima replikona HCV-a genotipa 1a i 1b koristeći ciljane mutante i kimerne replikone koji su nosili NS3 sekvence derivirane iz kliničkih izolata. Supstitucije aminokiselina na položajima NS3 proteaze 43, 80, 122, 155, 156 i 168 in vitro su smanjile aktivnost simeprevira. Supstitucije poput D168V ili A i R155K bile su obično povezane sa velikim smanjenjima osjetljivosti na simeprevir in vitro (promjena EC50 > 50 puta), dok su druge supstitucije poput Q80K ili R, S122R i D168E pokazale nisku razinu rezistencije in vitro (promjena EC50 između 2 i 50 puta). Druge supstitucije poput Q80G ili L, S122G, N ili T nisu smanjile aktivnost simeprevira

(promjena EC50 ≤ 2 puta). Supstitucije aminokiselina na položajima NS3 proteaze 80, 122, 155, i/ili 168, povezane s niskom razinom in vitro rezistencije na simeprevir kada su se javile same, smanjile su aktivnost simeprevira za više od 50 puta kada su bile prisutne u kombinaciji.

Rezistencija u kliničkim ispitivanjima

U objedinjenoj analizi bolesnika liječenih sa 150 mg simeprevira u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom koji nisu postigli SVR u kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze 2 i faze 3 (ispitivanja C205, C206, C208, C216, HPC3007), nastale supstitucije aminokiselina na položajima NS3 proteaze 80, 122, 155 i/ili 168 bile su uočene u 180 od 197 (91%) bolesnika. Najčešće su nastale supstitucije D168V i R155K same ili u kombinacijama s drugim mutacijama na tim položajima (tablica 10). Većina od tih nastalih supstitucija pokazala je u testu replikona u kulturi stanica da smanjuju anti-HCV aktivnost simeprevira.

Obrasci supstitucija aminokiselina, specifični za podtip HCV genotipa 1, koji su proizašli iz liječenja simeprevirom bili su uočeni u bolesnika koji nisu postigli SVR. Bolesnici s HCV genotipom 1a pretežno su imali nastalu samostalnu R155K supstituciju ili u kombinaciji sa supstitucijama aminokiselina na položajima NS3 proteaze 80, 122 i/ili 168, dok su bolesnici s HCV genotipom 1b imali najčešće nastalu D168V supstituciju (tablica 10). U bolesnika s HCV genotipom 1a s početnom Q80K supstitucijom aminokiselina pri neuspjehu liječenja najčešće je bila uočena nastala R155K supstitucija.

Tablica 10: Supstitucije amninokiselina proizašle iz liječenja u objedinjenim ispitivanjima faze 2 i faze 3: bolesnici koji nisu postigli SVR sa 150 mg simeprevira u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom

Nastale supstitucije

Svi HCV genotipovi

Genotip 1a1

Genotip 1b

aminokiselina na NS3

N = 197

N = 116

N = 81

 

% (n)

% (n)

% (n)

Bilo koja supstitucija na

91,4%

(180)

94,8% (110)

86,4%

(70)

NS3 položajima 43, 80,

 

 

 

 

 

 

122, 155, 156 ili 1682

 

 

 

 

 

 

D168E

15,7% (31)

14,7%

(17)

17,3%

(14)

D168V

31,0% (61)

10,3%

(12)

60,5%

(49)

Q80R3

7,6%

(15)

4,3%

(5)

12,3%

(10)

R155K

45,2% (89)

76,7%

(89)

0% (0)

Q80X+D168X4

8,1%

(16)

4,3%

(5)

13,6%

(11)

R155X+ D168X4

9,1%

(18)

12,9%

(15)

3,7%

(3)

Q80K3, S122A/G/I/T3,

 

 

 

 

 

 

S122R, R155Q3,

Manje od 10%

Manje od 10%

Manje od 10%

D168A, D168F3,

D168H, D168T, I170T5

 

 

 

 

 

 

1Može uključivati nekoliko bolesnika s HCV-om koji nije genotipa 1a/1b.

2Sam ili u kombinaciji s drugim supstitucijama (uključuje miješane).

3Supstitucije uočene samo u kombinacijama s drugim nastalim supstitucijama na jednom ili više NS3 položaja 80, 122, 155 i/ili 168.

4Bolesnici s tim kombinacijama su također uključeni u druge redove u kojima su opisane individualne supstitucije. X predstavlja višestruke aminokiseline. Druge dvostruke ili trostruke mutacije bile su uočene s nižim frekvencijama.

5Dva bolesnika imala su nastalu pojedinačnu supstituciju I170T.

Napomena, supstitucije na NS3 položajima 43 i 156 povezane sa smanjenom aktivnošću simeprevira in vitro nisu bile uočene u vrijeme neuspjeha liječenja.

U ispitivanju HPC3011 u bolesnika inficiranih HCV genotipom 4, 28 od 32 (88%) bolesnika koji nisu postigli SVR imali su nastale supstitucije aminokiselina na NS3 položajima 80, 122, 155, 156 i/ili 168 (uglavnom supstitucije na položajima 168; 24 od 32 [75%] bolesnika), slično nastajanju supstitucija aminokiselina koje su uočene u bolesnika inficiranih genotipom 1.

Većina bolesnika inficiranih HCV genotipom 1 koji su liječeni simeprevirom u kombinaciji sa sofosbuvirom (s ili bez ribavirina) tijekom 12 ili 24 tjedna i koji nisu postigli SVR zbog viroloških

razloga i s dostupnim podacima sekvenciranja imali su nastale NS3 supstitucije aminokiselina na mjestu 168 i/ili nastalu R155K: 5 od 6 bolesnika u ispitivanju HPC2002, 1 od 3 bolesnika u ispitivanju HPC3017 i 11 od 13 bolesnika u ispitivanju HPC3018. Nastale NS3 supstitucije aminokiselina bile su slične onima zabilježenim u bolesnika koji nisu postigli SVR nakon liječenja simeprevirom u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom. Nisu uočene nastale NS5B supstitucije aminokiselina povezane s rezistencijom na sofosbuvir u bolesnika koji nisu postigli SVR nakon liječenja simeprevirom u kombinaciji sa sofosbuvirom (s ili bez ribavirina) tijekom 12 ili

24 tjedna.

Ustrajnost supstitucija povezanih s rezistencijom

Ustrajnost supstitucija aminokiselina NS3 proteaze koje uzrokuju rezistenciju na simeprevir bila je procijenjena nakon neuspjeha liječenja.

U objedinjenoj analizi za bolesnike koji primaju 150 mg simeprevira u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom u kontroliranim ispitivanjima faze 2 i faze 3, varijante rezistencije na simeprevir koje su se pojavile tijekom liječenja nisu više bile detektabilne u 90 od 180 bolesnika (50%) na kraju ispitivanja, nakon medijana praćenja od 28 tjedana (raspon 0-70 tjedana). U 32 od 48 bolesnika (67%) s nastalom samom D168V supstitucijom i u 34 od 66 (52%) bolesnika s nastalom samom R155K supstitucijom, dotične nastale varijante nisu više bile detektabilne na kraju ispitivanja.

Podaci iz 3-godišnjeg ispitivanja praćenja bolesnika koji u prethodnom ispitivanju faze 2 ili faze 3 nisu postigli SVR na simepreviru u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom, pokazali su da u 86% (37/43) tih bolesnika mutacije nastale u vrijeme neuspjeha u prethodnom ispitivanju, više nije bilo moguće detektirati nakon medijana praćenja od 180 tjedana (raspon 47-230 tjedana)

(ispitivanje HPC3002).

Nije poznat dugotrajni klinički utjecaj nastanka ili trajanja supstitucija povezanih s rezistencijom na simeprevir.

Učinak početnih HCV polimorfizama na odgovor na liječenje

Provedene su analize radi istraživanja povezanosti između početnih NS3/4A supstitucija aminokiselina (polimorfizmi) koje se prirodno pojavljuju i ishoda liječenja.

Početni polimorfizmi na položajima NS3 proteaze 43, 80, 122, 155, 156, i/ili 168, koji su povezani sa smanjenom aktivnošću simeprevira in vitro općenito su bile manje česte (1,3%) u bolesnika s infekcijom HCV genotipom 1 (n = 2007; objedinjena ispitivanja faze 2 i faze 3 sa simeprevirom u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom), s iznimkom supstitucije Q80K u bolesnika s HCV genotipom 1a što je viđeno u 30% bolesnika s HCV genotipom 1a i u 0,5% bolesnika s HCV genotipom 1b. U Europi, prevalencija je bila niža, 19% (73/377) u bolesnika s HCV genotipom 1a i 0,3% (3/877) u genotipu 1b.

Q80K polimorfizam nije zapažen u bolesnika s infekcijom genotipom 4.

Prisutnost Q80K na početku bila je povezana s nižim stopama SVR u bolesnika s HCV genotipom 1a liječenih simeprevirom u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom (tablice 19, 21, 22).

Ukrižena rezistencija

Pokazalo se da neke od supstitucija aminokiselina NS3 proteaze nastale tijekom liječenja koje su otkrivene u bolesnika liječenih simeprevirom koji nisu postigli SVR u kliničkim ispitivanjima (npr. R155K) smanjuju anti-HCV aktivnost telaprevira, boceprevira i drugih NS3/4A inhibitora proteaze (PI). Nije ustanovljen utjecaj prethodne izloženosti simepreviru u bolesnika koji nisu postigli SVR na djelotvornost kasnijeg režima liječenja temeljenog na HCV NS3/4A inhibitorima proteaze. Nema kliničkih podataka o djelotvornosti simeprevira u bolesnika koji su u prošlosti bili izloženi NS3/4A inhibitorima proteaze, telapreviru ili bocepreviru.

Ukrižena rezistencija se ne očekuje između antivirusnih lijekova direktnog djelovanja s drugačijim mehanizmom djelovanja. Ispitivane varijante rezistentne na simeprevir i dalje su ostale osjetljive na

tipične predstavnike HCV nukelozidnih i ne-nukleozidnih ihhibitora polimeraza i NS5A inhibitore. Varijante koje nose supstitucije aminokiselina koje uzrokuju smanjenu osjetljivost na NS5A inhibitore (L31F/V, Y93C/H), nukleozidne inhibitore polimeraze (S282T) i ne-nukleozidne inhibitore polimeraze (C316N, M414I/L, P495A) ostale su osjetljive na simeprevir in vitro.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Održani virološki odgovor (engl. sustained virologic response, SVR) bio je primarna mjera ishoda u svim ispitivanjima i bio je definiran kao HCV RNA manja od donje granice kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ) detektabilne ili nedetektabilne 12 tjedana (SVR12) ili 24 tjedna (SVR24) nakon planiranog završetka liječenja (ispitivanja C206, C208, C212, C216, HPC2002, HPC3007 i HPC3011) ili nakon stvarnog završetka liječenja (ispitivanja HPC2014, HPC3017, HPC3018 i HPC3021) (LLOQ od 25 IU/ml i granica detekcije od 15 IU/ml, osim u

ispitivanjima HPC2014 i HPC3021 gdje su LLOQ i granica detekcije bili 15 IU/ml).

Bolesnici su imali kompenziranu bolest jetre (uključujući cirozu), HCV RNK od najmanje

10 000 IU/ml i histopatologiju jetre u skladu s kroničnim hepatitisom C (ukoliko je dostupna).

Simeprevir u kombinaciji sa sofosbuvirom

Djelotvornost simeprevira (150 mg jedanput dnevno) kao dio režima bez interferona (sofosbuvir, 400 mg jedanput dnevno) bio je procijenjen u bolesnika inficiranih HCV genotipom 1 ili 4, koji prethodno nisu bili liječeni i prethodno liječenih bolesnika (nakon prethodne terapije temeljene na interferonu) (tablica 11).

Tablica 11: Ispitivanja provedena sa simeprevirom + sofosbuvirom: populacija i sažetak dizajna ispitivanja

Ispitivanje1

Populacija

Broj

Sažetak dizajna ispitivanja

 

 

uključenih

 

 

 

bolesnika

 

HPC3017

Genotip 1, prethodno neliječeni ili

8 ili 12 tjedana SMV +

(OPTIMIST-1;

prethodno liječeni2, bez ciroze

 

sofosbuvir

faza 3)

 

 

 

HPC3018

Genotip 1, prethodno neliječeni ili

12 tjedana SMV + sofosbuvir

(OPTIMIST-2;

prethodno liječeni 2, s

 

 

faza 3)

kompenziranom cirozom

 

 

HPC2002

Genotip 1, prethodno neliječeni ili

12 ili 24 tjedna SMV +

(COSMOS;

koji nisu odgovorili na liječenje3, s

 

sofosbuvir, s ili bez ribavirina4

faza 2)

kompenziranom cirozom ili bez

 

 

 

ciroze

 

 

HPC2014

Genotip 4, prethodno neliječeni ili

bolesnici bez ciroze: 8 ili

(OSIRIS;

prethodno liječeni 2, s

 

12 tjedana SMV + sofosbuvir;

faza 2)

kompenziranom cirozom ili bez

 

bolesnici s cirozom: 12 tjedana

 

ciroze

 

SMV + sofosbuvir

HPC3021

Genotip 4, prethodno neliječeni ili

12 tjedana SMV + sofosbuvir

(PLUTO;

prethodno liječeni 2, s

 

 

faza 3)

kompenziranom cirozom ili bez

 

 

 

ciroze

 

 

SMV = simeprevir.

1Otvorena, randomizirana, osim za ispitivanja HPC3018 i HPC3021 koja su bila s jednom skupinom bolesnika, i ispitivanje HPC2014 koje je bilo djelomično randomizirano.

2Uključuje bolesnike s relapsom, djelomičnim odgovorom i bez odgovora na prethodno liječenje s interferonom (pegiliranim ili nepegiliranim), s ili bez ribavirina.

3Na prethodno liječenje s peginterferonom alfa i ribavirinom.

4Doziranje ribavirina dvaput dnevno na temelju tjelesne težine, prema sažetku opisa svojstava lijeka za ribavirin.

Djelotvornost u bolesnika s HCV genotipom 1

OPTIMIST-1 i OPTIMIST-2

U ispitivanjima HPC3017 (OPTIMIST-1) i HPC3018 (OPTIMIST-2), bolesnici su primali simeprevir + sofosbuvir tijekom 8 tjedana (samo HPC3017) ili 12 tjedana (HPC3017 i HPC3018) (vidjeti tablicu 11). U ispitivanju HPC3017 bili su uključeni bolesnici bez ciroze; u ispitivanje HPC3018 bili su uključeni bolesnici s cirozom (tablica 12).

Tablica 12: Demografske i početne karakteristike (ispitivanja HPC3017 i HPC3018)

 

HPC3017

 

HPC3018

 

N = 310

 

N = 103

Dob (godine)

 

 

 

medijan (raspon)

56 (19-70)

 

58 (29-69)

% iznad 65 godina

6%

 

6%

Muški spol

55%

 

81%

Rasa

 

 

 

bijela

80%

 

81%

crna/Afroamerikanci

18%

 

19%

Hispanci

16%

 

16%

BMI ≥ 30 kg/m2

34%

 

40%

Medijan razina početnih HCV RNA (log10 IU/ml)

6,8

 

6,8

Prisutnost ciroze

 

 

 

bez ciroze

100%

 

0%

s cirozom

0%

 

100%

Anamneza prethodong liječenja

 

 

 

prethodno neliječeni

70%

 

49%

prethodno liječeni1

30%

 

51%

IL28B genotip

 

 

 

CC

27%

 

28%

ne-CC

73%

 

72%

HCV geno/subtip i prisutnost početnog Q80K polimorfizma u HCV genotipu 1a

 

HCV genotip 1a

75%

 

70%

s Q80K

41%

 

47%

HCV genotipe 1b

25%

 

30%

1Uključuje bolesnike s relapsom, djelomičnim odgovorom ili bez odgovora na prethodno liječenje s interferonom (pegiliranim ili nepegiliranim), s ili bez ribavirina, i bolesnici koji ne podnose interferon.

Cjelokupna stopa SVR12 za bolesnike bez ciroze koji su primali 8 tjedana simeprevir + sofosbuvir bila je 83% (128/155); svi bolesnici koji nisu postigli SVR12 imali su virološki relaps (17%; 27/155). Stope odgovora za bolesnike s ili bez ciroze koji su primali 12 tjedana simeprevir + sofosbuvir prikazane su u tablici 13.

Tablica 13: Ishod liječenja u bolesnika inficiranih HCV genotipom 1 koji su primali 12 tjedana simeprevir + sofosbuvir (ispitivanja HPC3017 i HPC3018)

Ishod liječenja

Bolesnici bez ciroze

Bolesnici s cirozom

 

N = 155

N = 103

 

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

97% (150/155)1

83% (86/103)1

Ishod za bolesnike bez SVR12

 

 

Neuspjeh tijekom liječenja2

0% (0/155)

3% (3/103)

Virološki relaps3

3% (4/154)

13% (13/99)

SVR12 stope za odabrane podskupine

 

Anamneza prethodnog liječenja

 

 

prethodno neliječeni

97% (112/115)

88% (44/50)

prethodno liječeni4

95% (38/40)

79% (42/53)

HCV geno/podtip i prisutnost početnog Q80K polimorfizma u HCV genotipu 1a

Genotip 1a

97% (112/116)

83% (60/72)

s Q80K

96% (44/46)

74% (25/34)

bez Q80K

97% (68/70)

92% (35/38)

Genotip 1b

97% (38/39)

84% (26/31)

1Superiorna naspram povijesne kontrolne stope (povijesne SVR stope odobrene kombinacije liječenja antivirusnim lijekovima direktnog djelovanja s peginterferonom alfa i ribavirinom).

2Od 3 bolesnika s neuspjehom tijekom liječenja, 2 bolesnika su doživjela virološki proboj i jedan bolesnik je ranije prekinuo liječenje zbog štetnog događaja.

3Stope virološkog relapsa izračunate su s nazivnikom koji predstavlja broj bolesnika s nedetektabilnom ili nepotvrđeno detektabilnom HCV RNA na završetku liječenja.

4Uključuje bolesnike s relapsom, djelomičnim odgovorom ili bez odgovora na prethodno liječenje s interferonom (pegiliranim ili nepegiliranim), s ili bez ribavirina.

COSMOS

U ispitivanju HPC2002 (COSMOS), bolesnici bez prethodnog odgovora s METAVIR skorom za fibrozu F0-F2, ili koji prethodno nisu bili liječeni i bolesnici bez prethodnog odgovora s METAVIR skorom za fibrozu F3-F4 i kompenziranom bolesti jetre su primali simeprevir + sofosbuvir, s ili bez ribavirina, tijekom 12 ili 24 tjedna (vidjeti tablicu 11). 167 uključenih bolesnika imalo je medijan dobi 57 godina (raspon 27 do 70 godina; s 5% iznad 65 godina); 64% su bili muškarci; 81% su bili bijele rase, 19% crne rase ili Afroamerikanci, i 21% Hispanci; 37% imalo je BMI ≥ 30 kg/m2; medijan početne razine HCV RNA bio je 6,7 log10 IU/ml; 75% nije imalo cirozu (METAVIR skor za fibrozu F0-3) i 25% je imalo cirozu (METAVIR skor za fibrozu F4); 78% imalo je HCV genotipe 1a od kojih je 45% nosilo Q80K na početku, i 22% je imalo HCV genotip 1b; 86% imalo je ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 76% su bili bolesnici bez prethodnog odgovora na peginterferon alfa i ribavirin, te 24% bolesnika nije bilo prethodno liječeno.

Tablica 14 prikazuje stope odgovora za bolesnike bez ciroze (METAVIR skor F0-3) koji su primali 12 tjedana simeprevir +sofosbuvir s ili bez ribavirina; produženo liječenje na 24 tjedna nije povećalo stope odgovora u usporedbi s liječenjem tijekom 12 tjedana. Primjena ribavirina i status prethodnog liječenja (bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni i bolesnici bez prethodnog odgovora) nisu imali utjecaj na ishod liječenja. Cjelokupna stopa SVR12 bila je slična u bolesnika koji su primali simeprevir + sofosbuvir s ili bez ribavirina. Stope odgovora za bolesnike s cirozom (METAVIR skor F4) koji su primali 12 ili 24 tjedna simeprevir + sofosbuvir su prikazani u tablici 15.

Tablica 14: Ishod liječenja u bolesnika inficiranih HCV genotipom 1 bez ciroze koji su primali 12 tjedana simeprevir + sofosbuvir, s ili bez ribavirina (ispitivanje HPC2002)

Ishod liječenja

simeprevir + sofosbuvir

simeprevir + sofosbuvir + ribavirin

 

N = 21

N = 43

 

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

95%

(20/21)

95%

(41/43)

Ishod za bolesnike bez SVR12

 

 

 

Neuspjeh tijekom

0%

(0/21)

0%

(0/43)

liječenja

 

 

 

 

Virološki relaps1

5%

(1/21)

5%(2/43)

1Stope virološkog relapa izračunate su s nazivnikom koji predstavlja broj bolesnika s nedetektabilnom HCV RNA na završetku liječenja i s najmanje jednom procjenom HCV RNA tijekom praćenja.

Tablica 15: Ishod liječenja u bolesnika inficirnaih HCV genotipom 1 s cirozom koji su primali 12 ili 24 tjedna simeprevir + sofosbuvir, s ili bez ribavirina (ispitivanje HPC2002)

Ishod liječenja

12 tjedana

24 tjedna

 

simeprevir +

simeprevir +

simeprevir +

simeprevir +

 

sofosbuvir

sofosbuvir

sofosbuvir

sofosbuvir

 

 

+ ribavirin

 

+ ribavirin

 

N = 7

N = 11

N = 10

N = 13

 

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

86% (6/7)

91% (10/11)

100% (10/10)

92% (12/13)

Ishod za bolesnike bez SVR12

Neuspjeh tijekom

 

 

 

 

liječenja1

0% (0/7)

0% (0/11)

0% (0/10)

8% (1/13)

Virološki relaps2

14% (1/7)

9% (1/11)

0% (0/10)

0% (0/12)

1Jedan bolesnik s neuspjehon tijekom liječenja prekinuo je liječenje ranije zbog štetnog događaja.

2Stope virološkog relapsa izračunate su s nazivnikom koji predstavlja broj bolesnika s nedetektabilnom HCV RNA na završetku liječenja i s najmanje jednom procjenom HCV RNA praćenja.

Djelotvornost u odraslih s HCV genotipom 4

U ispitivanju HPC2014 (OSIRIS), bolesnici su primali simeprevir + sofosbuvir tijekom 8 tjedana (bolesnici bez ciroze) ili 12 tjedana (bolesnici s ili bez ciroze) (vidjeti tablicu 11). 63 uključena bolesnika imalo je medijan dobi od 51 godine (raspon 24 do 68 godina; s 2% iznad 65 godina); 54% bili su muškarci; 43% imalo je BMI ≥ 30 kg/m2; medijan početne razine HCV RNA bila je

6,01 log10 IU/ml; 37% imalo je cirozu; 30% imalo je HCV genotip 4a, i 56% HCV genotip 4c ili 4d; 79% imalo je ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 52% prethodno nisu bili liječeni, i 48% bili su prethodno liječeni.

U ispitivanju HPC3021 (PLUTO), bolesnici su primali simeprevir + sofosbuvir tijekom 12 tjedana (vidjeti tablicu 11). 40 uključenih bolesnika imalo je medijan dobi od 51 godinu (raspon 29 do

69 godina; s 5% iznad 65 godina); 73% bili su muškarci; 18% imalo je BMI ≥ 30 kg/m2; medijan početne razine HCV RNA bio je 6,35 log10 IU/ml; 18% imalo je cirozu; 25% imalo je HCV

genotip 4a, i 73% HCV genotip 4d; 85% imalo je ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 33% prethodno nisu bili liječeni, i 68% bili su prethodno liječeni.

Cjelokupna stopa SVR12 za bolesnike bez ciroze koji su primali 8 tjedana simeprevir + sofosbuvir bila je 75% (15/20); svi bolesnici koji nisu postigli SVR12 imalo je virološki relaps (25%; 5/20). Svi bolesnici s ili bez ciroze koji su primali 12 tjedana simeprevir + sofosbuvir postigli su SVR12 (tablica 16).

Tablica 16: Ishod liječenja u bolesnika inficiranih HCV genotipom 4 koji su primali 12 tjedana simeprevir + sofosbuvir (ispitivanja HPC2014 i HPC3021)

Ishod liječenja

Ispitivanje HPC2014

Ispitivanje HPC3021

 

N = 43

N = 40

 

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

100% (43/43)

100% (40/40)

bez ciroze

100% (20/20)

100% (33/33)

s cirozom

100% (23/23)

100% (7/7)

Simeprevir u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom

Djelotvornost simeprevira u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom bila je procijenjena u bolesnika s infekcijom HCV genotipom 1 ili 4, s ili bez koinfekcije HIVom-1, koji prethodno nisu bili liječeni ili prethodno liječenih (nakon prethodne terapije temeljene na interferonu) (tablica 17 i 18).

Tablica 17: Ispitivanja provedena sa simeprevirom + peginterferonom alfa + ribavirinom: populacija i sažetak dizajna ispitivanja

Ispitivanje1

Populacija

Broj

Sažetak dizajna ispitivanja

 

 

uključenih

 

 

 

bolesnika

 

C208 - C216

Genotip 1, prethodno

12 tjedana SMV + peg-IFN-alfa +

(QUEST-1 i

neliječeni, s kompenziranom

 

RBV, nakon čega je slijedilo 12 ili

QUEST-2;

cirozom ili bez ciroze

 

36 tjedana peg-IFN-alfa + RBV3;

Faza 3)

 

 

kontrolna skupina: 48 tjedana

HPC3007

Genotip 1, s prethodnim

placebo + peg-IFN-alfa + RBV

(PROMISE;

relapsom2, s kompenziranom

 

 

Faza 3)

cirozom ili bez ciroze

 

 

C206

Genotip 1, prethodno liječeni4

12, 24 ili 48 tjedana SMV u

(ASPIRE;

bolesnici, s kompenziranom

 

kombinaciji s 48 tjedana

Faza 2)

cirozom ili bez ciroze

 

peg-IFN-alfa + RBV;

 

 

 

kontrolna skupina: 48 tjedana

 

 

 

placebo + peg-IFN-alfa + RBV

C212

Genotip 1, prethodno

prethodno neliječeni bolesnici ili

(Faza 3)

neliječeni ili prethodno

 

bolesnici s prethodnim relapsom bez

 

liječeni4, HCV/HIV-1

 

ciroze: 12 tjedana SMV +

 

koinficirani bolesnici, s

 

peg-IFN-alfa + RBV, nakon čega

 

kompenziranom cirozom ili

 

slijedi 12 ili 36 tjedana peg-IFN-alfa

 

bez ciroze

 

+ RBV3;

 

 

 

bolesnici koji prethodno nisu

 

 

 

odgovorili na liječenje (s

 

 

 

djelomičnim odgovorom ili bez

 

 

 

odgovora) bez ciroze i svi bolesnici

 

 

 

koji prethodno nisu bili liječeni i

 

 

 

prethodno liječeni s cirozom:

 

 

 

12 tjedana SMV + peg-IFN-alfa +

 

 

 

RBV, nakon čega je slijedilo

 

 

 

36 tjedana peg-IFN-alfa + RBV

HPC3011

Genotip 4, prethodno

prethodno neliječeni bolesnici ili

(RESTORE;

neliječeni ili prethodno

 

bolesnici s prethodnim relapsom:

Faza 3)

liječeni4 bolesnici, s

 

12 tjedana SMV + peg-IFN-alfa +

 

kompenziranom cirozom ili

 

RBV, nakon čega je slijedilo 12 ili

 

bez ciroze

 

36 tjedana peg-IFN-alfa + RBV3;

 

 

 

bolesnici koji prethodno nisu

 

 

 

odgovorili na liječenje (s

 

 

 

djelomičnim odgovorom ili bez

 

 

 

odgovora): 12 tjedana SMV +

 

 

 

peg-IFN-alfa + RBV, nakon čega je

 

 

 

slijedilo 36 tjedana peg-IFN-alfa +

 

 

 

RBV

peg-IFN-alfa = peginterferon alfa; RBV = ribavirin (doziranje ribavirina dvaput dnevno na temelju tjelesne težine, prema sažetku opisa svojstava lijeka za ribavirin); SMV = simeprevir.

1Dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano, osim za ispitivanja C212 i HPC3011 koja su bila otvorena ispitivanja u jednoj skupini bolesnika.

2Bolesnici s relaspom nakon prethodne terapije temeljene na interferonu.

3Cjelokupno trajanje liječenja s peg-IFN-alfa i RBV bilo je vođeno odgovorom. Planirano ukupno trajanje HCV liječenja bilo je 24 tjedna ako su tijekom liječenja zadovoljeni sljedeći odgovorom vođeni kriteriji terapije koji su definirani protokolom: HCV RNA < 25 IU/ml detektabilna ili nedetektabilna u 4. tjednu I nedetektabilna HCV RNA u 12. tjednu. Pravila za kraj liječenja za HCV terapiju su se koristila kako bi se osiguralo da bolesnici s neodgovarajućim virološkim odgovorom tijekom liječenja prekinu liječenje u zadanom vremenskom okviru.

4Uključuje bolesnike s relapsom, djelomičnim odgovorom ili bez odgovora na prethodno liječenje s peginterferonom i ribavirinom.

Table 18: Ispitivanja provedena sa simeprevirom + peginterferonom alfa + ribavirinom: demografske i početne karakteristike

 

Objedinjena

HPC3007

C206

C2121

HPC3011

 

C208 i C216

 

 

 

 

 

N = 785

N = 393

N = 462

N = 106

N = 107

Dob (godine)

 

 

 

 

 

medijan (raspon)

47 (18-73)

52 (20-71)

50 (20-69)

48 (27-67)

49 (27-69)

% iznad 65 godina

2%

3%

3%

2%

5%

Muški spol

56%

66%

67%

85%

79%

Rasa

 

 

 

 

 

bijela

91%

94%

93%

82%

72%

crna/Afroamerikanci

7%

3%

5%

14%

28%

azijati

1%

2%

2%

1%

-

Hispanci

17%

7%

-

6%

7%

BMI ≥ 30 kg/m2

 

23%

26%

25%

 

12%

14%

Početne razine HCV RNA

 

78%

84%

86%

 

86%

60%

> 800,000 IU/ml

 

 

 

 

 

 

 

METAVIR skor za fibrozu

 

 

 

 

 

 

 

74%

69%

63%

 

67%

57%

F3

 

16%

15%

19%

 

19%

14%

F4

 

10%

15%

18%

 

13%

29%

IL28B genotip

 

 

 

 

 

 

CC

 

29%

24%

18%

 

27%

8%

CT

 

56%

64%

65%

 

56%

58%

TT

 

15%

12%

18%

 

17%

35%

HCV geno/podtip i prisutnost početnog Q80K polimorfizma u HCV genotipu 1a

 

 

HCV genotip 1a

 

48%

42%

41%

 

82%

-

s Q80K

 

34%

31%

27%

 

34%

-

HCV genotip 1b

 

51%

58%

58%

 

17%

-

HCV genotip 4a - 4d

 

-

-

-

 

-

42% - 24%

Anamneza prethodnog liječenja

 

 

 

 

 

 

prethodno neliječeni

 

100%

-

-

 

50%

33%

prethodno liječeni2

 

-

 

 

 

 

 

s prethodnim relapsom

 

 

100%

40%

 

14%

21%

s prethodnim djelomičnim

 

 

-

35%

 

9%

9%

odgovorom

 

 

 

 

 

 

 

bez prethodnog odgovora

 

 

-

25%

 

26%

37%

1HCV/HIV-1 koinficirani bolesnici.

2Prethodno iskustvo liječenja s peginterferonom i ribavirinom.

Djelotvornost u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni s infekcijom HCV genotipom 1

U ispitivanjima C208 (QUEST-1) i C216 (QUEST-2), bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni primali su simeprevir (150 mg jedanput dnevno) + peginterferon alfa + ribavirin tijekom 12 tjedana, nako čega je slijedilo dodatnih 12 ili 36 tjedana peginterferona alfa + ribavirina (vidjeti tablice 17 i 18). U ispitivanju C208, svi bolesnici primali su peginterferon alfa-2a; u ispitivanju C216, 69% bolesnika primalo je peginterferon alfa-2a i 31% primalo je peginterferon alfa-2b.

Tablica 19 pokazuje stope odgovora u bolesnika inficiranih HCV genotipom 1 koji prethodno nisu bili liječeni.

Tablica 19: Ishod liječenja u bolesnika inficiranih HCV genotipom 1 koji prethodno nisu bili liječeni (objedinjeni podaci ispitivanja C208 i C216)

Ishod liječenja

simeprevir + peginterferon +

 

placebo + peginterferon +

 

 

ribavirin

 

ribavirin

 

 

N = 521

 

N = 264

 

 

% (n/N)

 

% (n/N)

Ukupni SVR12

80% (419/521)1

50% (132/264)

Ishod za bolesnike bez SVR12

 

 

 

 

Neuspjeh tijekom liječenja

8% (42/521)

33% (87/264)

Virološki relaps2

11% (51/470)

23% (39/172)

Stope SVR12 za odabrane podskupine

 

 

METAVIR skor za fibrozu

 

 

 

 

 

84% (317/378)

 

55% (106/192)

 

68% (89/130)

 

36% (26/72)

F4

 

60% (29/48)

 

34% (11/32)

IL28B genotip

 

 

 

 

CC

 

95% (144/152)

 

80% (63/79)

CT

 

78% (228/292)

 

41% (61/147)

TT

 

61% (47/77)

 

21% (8/38)

HCV geno/podtip i prisutnost Q80K polimorfizma u HCV genotipu 1a

Genotip 1a

75% (191/254)

47% (62/131)

s Q80K

58% (49/84)

52% (23/44)

bez Q80K

84% (138/165)

43% (36/83)

Genotip 1b

85% (228/267)

53% (70/133)

1p < 0,001.

2Stope virološkog relapsa izračunate su s nazivnikom koji predstavlja broj bolesnika s nedetektabilnom HCV RNK pri stvarnom kraju liječenja. Uključuje 4 bolesnika liječena simeprevirom koji su doživjeli relaps nakon SVR12.

Osamdeset i osam posto (459/521) bolesnika liječenih simeprevirom bilo je pogodno za ukupno trajanje liječenja od 24 tjedna; u tih bolesnika stopa SVR12 bila je 88%.

Sedamdeset i devet posto (404/509) bolesnika liječenih simeprevirom imalo je nedetektabilnu HCV RNK u 4. tjednu; u tih bolesnika stopa SVR12 bila je 90%. Udio bolesnika liječenih

simeprevirom s HCV RNK < 25 IU/ml koja je bila detektabilna u 4. tjednu bio je 14% (70/509); 67% postiglo je SVR12.

U objedinjenoj analizi ispitivanja C208 i C216, 69% (58/84) bolesnika inficiranih HCV genotipom 1a liječenih simeprevirom s Q80K početnim polimorfizmom bili su pogodni za ukupno trajanje liječenja od 24 tjedna; u tih bolesnika stope SVR12 bile su 78%. Šezdeset i pet posto (53/81) bolesnika inficiranih HCV genotipom 1a s Q80K polimorfizmom imalo je nedetektabilnu HCV RNA u

4. tjednu; u tih bolesnika stopa SVR12 bila je 79%.

Stope SVR12 bile su statistički značajno više za bolesnike koji su primali simeprevir s peginterferonom alfa-2a ili peginterferonom alfa-2b i ribavirinom (88% odnosno 78%) u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo s peginterferonom alfa-2a ili peginterferonom alfa-2b i ribavirinom (62% odnosno 42%) (ispitivanje C216).

Djelotvornost u bolesnika s infekcijom HCV genotipom 1 koji su prethodno bili liječeni

U ispitivanju HPC3007 (PROMISE), bolesnici koji su doživjeli relaps nakon prethodne terapije temeljene na IFN primali su simeprevir (150 mg jedanput dnevno) + peginterferon alfa-2a + ribavirin tijekom 12 tjedana, nakon čega je slijedilo 12 ili 36 dodatna tjedna peginterferona alfa-2a + ribavirina (vidjeti tablice 17 i 18).

U ispitivanju C206 (ASPIRE), bolesnici koji su doživjeli neuspjeh prethodne terapije s peg-IFN/RBV primali su 12, 24 ili 48 tjedana simeprevir (100 mg ili 150 mg jedanput dnevno) u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a + ribavirinom tijekom 48 tjedana (vidjeti tablice 17 i 18).

Tablica 20 prikazuje stope odgovora u bolesnika s infekcijom HCV genotipom 1 koji su prethodno bili liječeni. Tablica 21 prikazuje stope SVR za odabrane podskupine za ispitivanje HPC3007.

Tablica 20: Ishod liječenja u bolesnika inficiranih HCV genotipom 1 koji su prethodno bili liječeni1 (ispitivanja HPC3007 i C206)

Ishod liječenja

Ispitivanje HPC3007

Ispitivanje C206

 

 

simeprevir

placebo

150 mg

placebo

 

% (n/N)

% (n/N)

simeprevira

% (n/N)

 

 

 

12 tjedana

 

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

SVR2

 

 

 

 

 

Bolesnici s prethodnim

79% (206/260)3

37% (49/133)

77% (20/26)

37%

(10/27)

relapsom

 

 

 

 

 

Bolesnici s prethodnim

-

-

65% (15/23)

9%

(2/23)

djelomičnim

 

 

 

 

 

odgovorom

 

 

 

 

 

Bolesnici bez

-

-

53% (9/17)

19% (3/16)

prethodnog odgovora

 

 

 

 

 

Ishod za bolesnike bez SVR

Neuspjeh tijekom liječenja

Bolesnici s prethodnim

3% (8/260)

27% (36/133)

8% (2/26)

22% (6/27)

relapsom

 

 

 

 

Bolesnici s prethodnim

-

-

22% (5/23)

78% (18/23)

djelomičnim

 

 

 

 

odgovorom

 

 

 

 

Bolesnici bez

-

-

35% (6/17)

75% (12/16)

prethodnog odgovora

 

 

 

 

Virološki relaps4

 

 

 

 

Bolesnici s prethodnim

19% (46/249)

48% (45/93)

13% (3/23)

47% (9/19)

relapsom

 

 

 

 

Bolesnici s prethodnim

-

-

6% (1/17)

50% (2/4)

djelomičnim

 

 

 

 

odgovorom

 

 

 

 

Bolesnici bez

-

-

18% (2/11)

25% (1/4)

prethodnog odgovora

 

 

 

 

1Prethodno iskustvo liječenja s peginterferonom i ribavirinom.

2SVR: SVR12 za ispitivanje HPC3007 i SVR24 za ispitivanje C206.

3p < 0,001.

4Stope virološkog relapsa izračunate su s nazivnikom koji predstavlja broj bolesnika s nedetektabilnom HCV RNA na završetku liječenja i s najmanje jednom procjenom HCV RNA tijekom praćenja. Ispitivanje HPC3007: uključuje

5 bolesnika liječenih simeprevirom koji su doživjeli relaps nakon SVR12.

Tablica 21: Stope SVR12 za odabrane podskupine (ispitivanje HPC3007)

Podskupina

simeprevir + peginterferon +

placebo + peginterferon +

 

ribavirin

ribavirin

 

% (n/N)

% (n/N)

METAVIR skor za fibrozu

 

 

82% (137/167)

41% (40/98)

73% (61/83)

24% (8/34)

F4

74% (29/39)

26% (5/19)

IL28B genotip

 

 

CC

89% (55/62)

53% (18/34)

CT

78% (131/167)

34% (28/83)

TT

65% (20/31)

19% (3/16)

HCV geno/podtip i prisutnost Q80K polimorfizma u HCV genotipu 1a

Genotip 1a

70% (78/111)

28% (15/54)

s Q80K

47% (14/30)

30% (6/20)

bez Q80K

79% (62/79)

26% (9/34)

Genotip 1b

86% (128/149)

43% (34/79)

U ispitivanju HPC3007, 93% (241/260) bolesnika liječenih simeprevirom bilo je pogodno za ukupno trajanje liječenja od 24 tjedna; u tih bolesnika stopa SVR12 bila je 83%. Sedamdeset i sedam posto (200/259) bolesnika liječenih simeprevirom imalo je nedetektabilnu HCV RNK u 4. tjednu; u tih bolesnika stopa SVR12 bila je 87%. Udio bolesnika liječenih simeprevirom s HCV RNK < 25 IU/ml detektabilnom u 4. tjednu bio je 18% (47/259); 60% postiglo je SVR12.

U ispitivanju HPC3007, 80% (24/30) bolesnika inficiranih HVC genotipom 1a liječenih simeprevirom s početnim Q80K polimorfizmom bilo je pogodno za ukupno trajanje liječenja od 24 tjedna; u tih bolesnika stopa SVR12 bila je 58%. Četrdeset i pet posto (13/29) bolesnika inficiranih HCV genotipom 1a liječenih simeprevirom s Q80K polimorfizmom imalo je nedetektabilnu HCV RNA u 4. tjednu; u tih bolesnika stopa SVR12 bila je 77%.

Djelotvornost u bolesnika s koinfekcijom HCV genotipom 1 i HIVom-1

U ispitivanju C212, bolesnici s koinfekcijom HIVom-1 koji prethodno nisu bili liječeni ili su doživjeli neuspjeh prethodne terapije s peg-IFN/RBV, primali su simeprevir (150 mg jedanput dnevno) + peginterferon alfa-2a + ribavirin tijekom 12 tjedana, nakon čega je slijedilo 12 ili 36 dodatnih tjedana peginterferona alfa-2a + ribavirin (vidjeti tablice 17 i 18). Osamdeset i osam posto (n = 93) bolesnika bilo je na HIV terapiji, najčešće s 2 NRTI + raltegravirom. Medijan početnog broja CD4+ stanica u bolesnika na visoko aktivnom antiretrovirusnom liječenju (HAART-u) bio je 561 x 106 stanica/ml (raspon: 275-1407 x 106 stanica/ml).

Tablica 22 pokazuje stope odgovora u bolesnika inficiranih HCV genotipom 1 s koinfekcijom HIV-om-1.

Tablica 22: Ishod liječenja u bolesnika inficiranih HCV genotipom 1 i koinfekcijom HIV-om-1 (ispitivanje C212)

Ishod liječenja

 

Bolesnici koji

 

 

Prethodni

 

Prethodni

 

Prethodno bez

 

 

prethodno nisu

 

 

 

relaps

 

djelomični

 

 

odgovora

 

 

 

liječeni

 

 

 

N = 15

 

odgovor

 

 

N = 28

 

 

 

N = 53

 

 

% (n/N)

 

 

N = 10

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

SVR12

 

79% (42/53)1

 

87%

(13/15)

 

70% (7/10)

 

57% (16/28)1

Ishod za bolesnike bez SVR12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neuspjeh tijekom liječenja

 

9% (5/53)

 

 

0%

(0/15)

 

20% (2/10)

 

39% (11/28)

Virološki relaps2

 

10% (5/48)

 

 

13% (2/15)

 

0% (0/7)

 

12% (2/17)

Stope SVR12 za odabrane

podskupine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

METAVIR skor za fibrozu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

89% (24/27)

 

 

 

78% (7/9)

 

50%

(1/2)

 

57% (4/7)

 

57% (4/7)

 

 

 

 

100% (2/2)

 

67%

(2/3)

 

60% (6/10)

F4

 

100% (2/2)

 

 

 

100% (1/1)

 

100% (1/1)

 

60% (3/5)

IL28B genotip

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CC

 

100% (15/15)

 

 

100% (7/7)

 

100% (1/1)

 

80% (4/5)

CT

 

70% (19/27)

 

 

 

100% (6/6)

 

71%

(5/7)

 

53% (10/19)

TT

 

80% (8/10)

 

 

 

0% (0/2)

 

50%

(1/2)

 

50% (2/4)

HCV geno/podtip i prisutnost Q80K polimorfizma u HCV genotipu 1a

 

 

 

 

Genotip 1a

 

77% (33/43)

 

 

 

83% (10/12)

 

67%

(6/9)

 

54% (13/24)

s Q80K

 

86% (12/14)

 

 

 

33% (1/3)

 

100% (1/1)

 

50% (6/12)

bez Q80K

 

72% (21/29)

 

 

 

100% (9/9)

 

63%

(5/8)

 

58% (7/12)

Genotip 1b

 

90% (9/10)

 

 

 

100% (3/3)

 

100% (1/1)

 

75% (3/4)

1p < 0,001 u usporedbi s povijesnom kontrolom s peginterferonom alfa i ribavirinom.

2Stope virološkog relapsa izračunavaju se s nazivnikom koji predstavlja broj bolesnika s nedetektabilnom HCV RNK pri stvarnom kraju liječenja i s barem jednim praćenjem s procjenom HCV RNK. Uključuje jednog bolesnika koji prethodno nije odgovorio koji je doživio relaps nakon SVR12, za kojeg se smatralo da je imao reinfekciju HCV-om (temeljeno na filogenetičkoj analizi).

Osamdeset i devet posto (54/61) bolesnika bez ciroze liječenih simeprevirom, koji prethodno nisu bili liječeni ili su prethodno doživjeli relaps bilo je pogodno za 24 tjedna liječenja; u tih bolesnika stopa SVR12 bila je 87%. Sedamdeset i jedan posto (37/52), 93% (14/15), 80% (8/10) i 36% (10/28) bolesnika liječenih simeprevirom koji prethodno nisu bili liječeni, prethodno su doživjeli relaps, prethodno su djelomično odgovorili ili prethodno nisu odgovorili imali su nedetektabilnu HCV RNK u 4. tjednu. Kod tih bolesnika stope SVR12 bile su 89%, 93%, 75% odnosno 90%.

Dva bolesnika imala su HIV virološki neuspjeh definiran kao potvrđena HIV-1 RNK ≥ 200 kopija/ml nakon prethodne < 50 kopija/ml; ovaj neuspjeh se pojavio 36 i 48 tjedana nakon kraja liječenja simeprevirom.

Djelotvornost u bolesnika s infekcijom HCV genotipom 4

U ispitivanju HPC3011 (RESTORE), bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni ili su doživjeli neuspjeh prethodne terapije s peg-IFN/RBV primali su simeprevir (150 mg jedanput dnevno) + peginterferon alfa-2a + ribavirin tijekom 12 tjedana, nakon čega je slijedilo 12 ili 36 dodatnih tjedana peginterferona alfa-2a + ribavirin (vidjeti tablice 17 i 18).

U tablici 23 prikazane su stope odgovora u bolesnika inficiranih HCV genotipom 4.

Tablica 23: Ishod liječenja u bolesnika inficiranih HCV genotipom 4 (ispitivanje HPC3011)

Ishod liječenja

Bolesnici koji

Prethodni

Prethodni

Prethodno bez

 

prethodno nisu

relaps

djelomični

odgovora

 

bili liječeni

N = 22

odgovor

N = 40

 

N = 35

% (n/N)

N = 10

% (n/N)

 

% (n/N)

 

 

% (n/N)

 

SVR12

83%

(29/35)

86%

(19/22)

60% (6/10)

40% (16/40)

Ishod za bolesnike bez SVR12

 

 

 

 

 

Neuspjeh tijekom

9%

(3/35)

9%

(2/22)

20% (2/10)

45% (18/40)

liječenja

 

 

 

 

 

 

Virološki relaps1

9%

(3/35)

5%

(1/22)

20% (2/10)

15% (6/40)

Stope SVR12 za odabrane

podskupine

 

 

 

 

METAVIR skor za fibrozu

 

 

 

 

 

 

85%

(22/26)

91%

(10/11)

100% (5/5)

47% (8/17)

78% (7/9)

82% (9/11)

20% (1/5)

35% (7/20)

F4

50% (1/2)

78% (7/9)

20% (1/5)

36% (5/14)

IL28B genotip

 

 

 

 

 

 

CC

100% (7/7)

100% (1/1)

-

-

CT

82%

(14/17)

82%

(14/17)

60% (3/5)

41% (9/22)

TT

80% (8/10)

100% (4/4)

60% (3/5)

39% (7/18)

1Stope virološkog relapsa izračunate su uz nazivnik koji predstavlja broj bolesnika s nedetektabilnom (ili nepotvrđenom detektabilnom) HCV RNK pri stvarnom kraju liječenja.

Osamdeset i devet posto (51/57) bolesnika liječenih simeprevirom koji prethodno nisu bili liječeni i bolesnika s prethodnim relapsom bilo je pogodno za liječenje ukupnog trajanja od 24 tjedna; kod tih bolesnika stopa SVR12 bila je 94%. Osamdeset posto (28/35) bolesnika liječenih simeprevirom koji prethodno nisu bili liječeni, 90% (18/20) bolesnika s prethodnim relapsom, 40% (4/10) bolesnika s prethodnim djelomičnim odgovorom i 49% (19/39) bolesnika bez prethodnog odgovora imalo je nedetektabilnu HCV RNK u 4. tjednu. Kod tih bolesnika stope SVR12 bile su 96%, 94%, 100% odnosno 68%.

Stope virološkog proboja bile su 24% (11/45), 20% (5/25) i 11% (4/36) u bolesnika s genotipom 4a, 4d odnosno 4/drugo. Klinički značaj ove razlike u stopama virološkog proboja nije poznat.

Kliničko ispitivanje QT intervala

Učinak simeprevira od 150 mg jedanput na dan i 350 mg jedanput na dan tijekom 7 dana na QT interval bilo je procijenjeno u randomiziranom, dvostruko slijepom, s placebom i pozitivnom kontrolom kontroliranom (moksifloksacin 400 mg jedanput na dan), 4- smjernom ukriženom ispitivanju u 60 zdravih ispitanika. Nisu uočene značajne promjene QTc intervala bilo s preporučenom dozom od 150 mg jedanput na dan ili u supraterapijskoj dozi od 350 mg jedanput na dan.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja simeprevira u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije od 3 godine do manje od 18 godina starosti u liječenju kroničnog virusnog hepatitis C (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička svojstva simeprevira bila su procijenjena u zdravih odraslih ispitanika i u odraslih bolesnika inficiranih HCV-om. Izloženost simepreviru u plazmi (AUC) u bolesnika inficiranih HCV- om bila je oko 2- do 3-puta viša u usporedbi s onom uočenom kod zdravih ispitanika. Cmax i AUC simeprevira u plazmi bili su slični tijekom istovremene primjene simeprevira s peginterferonom alfa i ribavirinom u usporedbi sa primjenom samo simeprevira.

Apsorpcija

Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti simeprevira nakon jedne peroralne doze od 150 mg simeprevira u stanju sitosti je 62%. Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) obično se postižu unutar 4 do 6 sati nakon doze.

In vitro eksperimenti s humanim Caco-2 stanicama ukazuju na to da je simeprevir supstrat P-gp-a.

Učinak hrane na apsorpciju

U usporedbi s uzimanjem bez hrane, primjena simeprevira s hranom zdravim je ispitanicima povisila AUC za 61% nakon doručka s visokim udjelom masti i kalorija (928 kcal) i za 69% nakon doručka s normalom količinom kalorija (533 kcal), te je odgodila apsorpciju za 1 sat odnosno za 1,5 sati.

Simeprevir se mora uzeti s hranom (vidjeti dio 4.2). Vrsta hrane ne utječe na izloženost simepreviru.

Distribucija

Simeprevir se opsežno veže na proteine plazme (> 99,9%), primarno na albumin te u manjoj mjeri na alfa-1-kiseli glikoprotein. Vezanje na proteine plazme nije značajno promijenjeno u bolesnika s bubrežnim ili jetrenim oštećenjem.

Biotransformacija

Simeprevir se biotransformira u jetri. In vitro eksperimenti s mikrosomima ljudske jetre ukazuju na to da simeprevir primarno prolazi oksidativni metabolizam putem jetrenog CYP3A4 sustava. Umiješanost CYP2C8 i CYP2C19 ne može se isključiti. Umjereni ili jaki inhibitori CYP3A4 značajno povisuju izloženost simepreviru u plazmi, a umjereni ili jaki induktori CYP3A4 značajno smanjuju izloženost simepreviru u plazmi. Simeprevir ne inducira CYP1A2 ili CYP3A4 in vitro. Simeprevir nije klinički značajan inhibitor enzimske aktivnosti katepsina A.

In vitro eksperimenti pokazuju da je simeprevir supstrat za lijekove prijenosnika P-glikoproteina (P-gp), MRP2, OATP1B1/3 i OATP2B1. Simeprevir inhibira prijenosnike za unos OATP1B1/3 i NTCP te prijenosnike efluksa P-gp/MDR1, MRP2, BCRP i BSEP. OATP1B1/3 i MRP2 su uključeni u transport bilirubina u i iz hepatocita. Simeprevir ne inhibira OCT2 in vitro.

Nakon jedne peroralne primjene 200 mg 14C-simeprevira zdravim ispitanicima, većina radioaktivnosti u plazmi (do 98%) brojala se kao nepromijenjen lijek, a mali dio radioaktivnosti u plazmi bio je povezan s metabolitima (nijedan nije bio metabolit u većini). Metaboliti identificirani u fecesu bili su formirani putem oksidacije napola makrociklički, a napola aromatički ili oboje te O-demetilacijom nakon koje je slijedila oksidacija.

Eliminacija

Eliminacija simeprevira događa se putem ekskrecije žuči. Bubrežni klirens ne igra značajnu ulogu u njegovoj eliminaciji. Nakon peroralne primjene jedne doze 200 mg 14C-simeprevira zdravim ispitanicima, prosječno je 91% od ukupne radioaktivnosti otkriveno u fecesu. Manje od 1% primijenjene doze bilo je otkriveno u mokraći. Nepromijenjeni simeprevir u fecesu ubrojan je kao prosjek 31% primijenjene doze.

Terminalno poluvrijeme eliminacije simeprevira bilo je 10 do 13 sati u zdravih ispitanika i 41 sat u HCV-om inficiranih bolesnika koji su primili 200 mg simeprevira.

Linearnost/nelinearnost

Cmax u plazmi i područje ispod krivulje koncentracija-vrijeme u plazmi (AUC) povisili su se više od proporcionalno dozi nakon višestrukih doza između 75 mg i 200 mg jedanput na dan, s kumulacijom koja se javila nakon ponovljenog doziranja. Stanje dinamičke ravnoteže bilo je dostignuto nakon

7 dana nakon doziranja jedanput na dan.

Posebne populacije

Starije osobe (u dobi iznad 65 godina)

Podaci o primjeni simeprevira u bolesnika starijih od 65 godina su ograničeni. Dob (18-73 godina) nije klinički značajno utjecala na farmakokinetiku simeprevira, temeljeno na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi (n = 21, dob iznad 65 godina) bolesnika inficiranih HCV-om koji su liječeni simeprevirom. Nije potrebna prilagodba doze za simeprevir u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Eliminacija simeprevira bubregom je zanemariva. Stoga se ne očekuje da će oštećenje bubrega imati klinički značajan učinak na izloženost simepreviru.

U usporedbi sa zdravim ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega (klasifikacija pomoću eGFR formule Modifikacije prehrane kod bubrežnih bolesti (od engl. Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]); eGFR ≥ 80 ml/min), srednja vrijednost AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže simeprevira bila je za 1,62 puta viša (interval pouzdanosti 90%: 0,73-3,6) u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega (eGFR ispod 30 ml/min). Budući da izloženost može biti povećana u bolesnika inficiranih HCV-om s teškim oštećenjem bubrega, preporučuje se oprez kada se simeprevir propisuje tim bolesnicima (vidjeti dio 4.2).

Budući da se simeprevir u visokoj mjeri veže na proteine plazme, nije vjerojatno da će se značajno uklanjati dijalizom.

Pogledajte odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka za lijekove koji se uzimaju u kombinaciji sa simeprevirom vezano uz njihovu primjenu u bolesnika s oštećenjem bubrega.

Oštećenje jetre

Simeprevir se primarno metabolizira putem jetre.

Izloženost simepreviru u plazmi HCV-om inficiranih bolesnika bila je oko 2- do 3-puta viša u usporedbi s onom uočenom u zdravih ispitanika.

U usporedbi sa zdravim ispitanicima s normalnom funkcijom jetre, srednja vrijednost AUC-a simeprevira u stanju dinamičke ravnoteže bila je 2,4-puta viša u bolesnika koji nisu inficirani HCV- om s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) i 5,2-puta viša u bolesnika koji nisu inficirani HCV- om sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C).

Prilagodba doze simeprevira nije potrebna u bolesnika s blagim oštećenjem jetre. Sigurnost i djelotvornost simeprevira nisu bile ustanovljene u bolesnika inficiranih HCV-om s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh B ili C). Lijek OLYSIO se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh B ili C) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Pogledajte odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka za lijekove koji se uzimaju u kombinaciji sa simeprevirom vezano uz njihovu primjenu u bolesnika s oštećenjem jetre.

Spol

Nije potrebna prilagodba doze temeljena na spolu. Spol nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku simeprevira temeljeno na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi HCV-om inficiranih bolesnika liječenih simeprevirom u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom.

Tjelesna težina

Nije potrebna prilagodba doze temeljena na tjelesnoj težini ili indeksu tjelesne težine. Ove karakteristike nisu imale klinički značajan učinak na farmakokinetiku simeprevira temeljeno na

populacijskoj farmakokinetičkoj analizi HCV-om inficiranih bolesnika liječenih simeprevirom u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom.

Rasa

Populacijska farmakokinetika procjenjuje izloženost simeprevira što je usporedivo među bolesnicima bijele i crne/afro-američke rase inficiranima HCV-om liječenih simeprevirom u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom.

U ispitivanju faze 3 provedenom u Kini i Južnoj Koreji, srednja izloženost simepreviru u plazmi bolesnika azijatskog porijekla zaraženih HCV-om bila je 2,1 puta viša u usporedbi s bolesnicima koji nisu azijatskog porijekla zaraženih HCV-om iz objedinjenih globalnih ispitivanja faze 3.

Nije potrebna prilagodba doze temeljena na rasi.

Bolesnici s koinfekcijom HIVom-1

Farmakokinetički parametri simeprevira bili su usporedivi među bolesnicima s HCV infekcijom genotipom 1 sa ili bez HIV-1 koinfekcije.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika simeprevira u djece starosti ispod 18 godina nije bila ispitana.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U glodavaca, simeprevir je izazvao toksične učinke na jetri, pankreasu i probavnom sustavu. Doziranje u životinja rezultiralo je sličnim (u pasa) ili nižim (u štakora) izloženostima u odnosu na one uočene u ljudi pri preporučenoj dozi od 150 mg jedanput na dan. U pasa, simeprevir je bio povezan s reverzibilnom multifokalnom hepatocelularnom nekrozom s povezanim povišenjima ALT, AST, alkalne fosfataze i/ili bilirubina. Ovaj učinak bio je uočen pri višim sistemskim izloženostima (11-puta) nego u onih kod ljudi pri preporučenoj dozi od 150 mg jedanput na dan.

Simeprevir je in vitro bio vrlo blago nadražujuć za oči. In vitro, simeprevir je inducirao fototoksični odgovor na BALB/c 3T3 fibroblaste nakon UVA izloženosti, u odsutnosti ili prisutnosti proteinskih suplemenata. Simeprevir nije bio iritans za kožu zeca i nije vjerojatno da će uzrokovati preosjetljivost kože.

Nije bilo štetnih učinaka simeprevira na vitalne funkcije (srčani, dišni i središnji živčani sustav) u ispitivanjima na životinjama.

Kancerogenost i mutagenost

Simeprevir nije bio genotoksičan u serijama in vitro i in vivo ispitivanja. Ispitivanja kancerogenosti sa simeprevirom nisu bila provedena.

Reproduktivna toksikologija

Ispitivanja provedena na štakorima nisu otkrila značajne nalaze vezano uz plodnost, embrio-fetalni razvoj ili pre- i post-natalni razvoj pri bilo kojoj ispitivanoj dozi (odgovara sistemskoj izloženosti u štakora sličnoj ili nižoj od one koja je uočena u ljudi pri preporučenoj dozi od 150 mg jedanput na dan). Kod miševa, bili su prijavljena prekobrojna rebra i zakašnjele osifikacije pri 4-puta većim izloženostima u odnosu na one uočene u ljudi pri preporučenoj dozi od 150 mg jedanput na dan.

U skotnih štakorica, koncentracije simeprevira u placenti, fetalnoj jetri i fetusu bile su niže u usporedbi s onima uočenima u krvi. Kada je primijenjen štakoricama koje doje, simeprevir je detektiran u plazmi dojenih štakora vjerojatno radi ekskrecije simeprevira putem mlijeka.

Procjena rizika za okoliš (ERA)

Simeprevir je klasificiran kao PBT (postojana, bioakumulativna i toksična) tvar (vidjeti dio 6.6).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule natrijev laurilsulfat magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni karmelozanatrij, umrežena

laktoza hidrat

Ovojnica kapsule želatina

titanijev dioksid (E171)

Crna tinta za označivanje šelak (E904)

željezov oksid, crni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Lijek ne zahtjeva čuvanje na posebnoj temperaturi.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Neprozirni polivinilklorid/polietilen/polivinilideneklorid (PVC/PE/PVDC) aluminij blisteri kroz koje se može protisnuti kapsula, sa 7 kapsula.

Veličine pakiranja od 7 ili 28 kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Ovaj lijek može predstavljati rizik za okoliš (vidjeti dio 5.3).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/924/001 (7 kapsula)

EU/1/14/924/002 (28 kapsula)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 14. svibnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept