Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Omnitrope (somatropin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - H01AC01

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaOmnitrope
ATK šifraH01AC01
Tvarsomatropin
ProizvođačSandoz GmbH

1.NAZIV LIJEKA

Omnitrope 1,3 mg/ml prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Nakon pripreme, jedna bočica sadrži 1,3 mg somatropina* (što odgovara vrijednosti od 4 IU) u ml.

* proizveden tehnologijom rekombinantne DNK u bakteriji Escherichia coli.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

Prašak je bijeli.

Otapalo je bistro i bezbojno.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Dojenčad, djeca i adolescenti

-Poremećaj rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta (deficit hormona rasta).

-Poremećaj rasta povezan s Turnerovim sindromom.

-Poremećaj rasta povezan s kroničnom insuficijencijom bubrega.

-Poremećaj rasta (skor standardne devijacije (SSD) trenutne visine < -2,5 i SSD prilagođen visini roditelja < -1) u niske djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob, s porođajnom težinom i/ili dužinom manjom od -2 standardne devijacije (SD), koja nisu uspjela nadoknaditi zaostajanje u rastu (SSD brzine rasta u visinu < 0 u protekloj godini) do dobi od 4 godine ili kasnije.

-Prader-Willijev sindrom (PWS) za poboljšanje rasta i oblikovanja tijela. Dijagnoza PWS-a mora se potvrditi odgovarajućim genetičkim ispitivanjem.

Odrasli

-Nadomjesna terapija za odrasle s izraženim deficitom hormona rasta.

-Nastup u odrasloj dobi: Bolesnici s teškom deficijencijom hormona rasta povezanom s deficijencijom drugih hormona zbog poznate hipotalamičke ili hipofizne patologije i nedostatkom najmanje jednog hormona hipofize koji nije prolaktin. Ti se bolesnici moraju podvrgnuti odgovarajućem dinamičkom ispitivanju radi dijagnosticiranja ili isključivanja nedostatka hormona rasta.

-Nastup u djetinjstvu: Bolesnici s deficitom hormona rasta tijekom djetinjstva zbog kongenitalnih, genetskih, stečenih ili idiopatskih uzroka. U bolesnika s deficijencijom hormona rasta koja je nastupila u djetinjstvu treba ponovno procijeniti kapacitet lučenja hormona rasta nakon završetka longitudinalnog rasta. U bolesnika s velikom vjerojatnošću trajne deficijencije hormona rasta, tj. kongenitalnim uzrokom ili deficijencije hormona rasta koja je posljedica hipotalamo-hipofizne bolesti ili moždanog inzulta, faktor rasta sličan inzulinu-I (IGF-I) SSD

< -2 bez liječenja hormonom rasta tijekom najmanje 4 tjedna treba smatrati dovoljnim dokazom jake deficijencije hormona rasta.

Kod svih drugih bolesnika potrebno je odrediti IGF-I i provesti jedan test stimulacije hormona rasta.

4.2Doziranje i način primjene

Postavljanje dijagnoze te započinjanje i praćenje terapije somatropinom trebaju provoditi liječnici odgovarajućih kvalifikacija s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s poremećajima u rastu.

Doziranje

Pedijatrijska populacija

Doziranje i raspored primjene moraju se odrediti pojedinačno za svakog bolesnika.

Poremećaji rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta u pedijatrijskih bolesnika

Općenito se preporučuje doza od 0,025 - 0,035 mg/kg tjelesne težine na dan ili 0,7 - 1,0 mg/m2 tjelesne površine na dan. Korištene su i veće doze.

Kad deficijencija hormona rasta nastala u djetinjstvu traje do adolescencije, potrebno je nastaviti s liječenjem kako bi se postigao potpuni tjelesni razvoj (npr. sastav tijela, koštana masa). U svrhu praćenja, postizanje normalne vršne koštane mase definirane kao T-skor > -1 (tj. standardiziran prema prosječnoj vršnoj koštanoj masi u odraslih mjerenoj dvoenergetskom apsorpciometrijom X-zraka, uzimajući u obzir spol i etničku pripadnost) jedan je od terapijskih ciljeva u prijelaznom razdoblju. Za smjernice o doziranju, vidjeti niže dio koji se odnosi na odrasle.

Prader-Willijev sindrom, za poboljšanje rasta i sastava tijela u pedijatrijskih bolesnika

Općenito se preporučuje doza od 0,035 mg/kg tjelesne težine na dan ili 1,0 mg/m2 tjelesne površine na dan. Dnevna doza ne smije biti veća od 2,7 mg. Liječenje se ne smije primjenjivati kod pedijatrijskih bolesnika s brzinom rasta manjom od 1 cm na godinu i onih koji su blizu zatvaranja epifiza.

Poremećaji rasta zbog Turnerova sindroma

Preporučuje se doza od 0,045 - 0,050 mg/kg tjelesne težine na dan ili 1,4 mg/m2 tjelesne površine na dan.

Poremećaji rasta kod kronične insuficijencije bubrega

Preporučuje se doza od 0,045 - 0,050 mg/kg tjelesne težine na dan (1,4 mg/m2 tjelesne površine na dan). Ako je brzina rasta premala, mogu biti potrebne i veće doze. Nakon šest mjeseci liječenja može biti potrebna korekcija doze (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji rasta niske djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob

Obično se preporučuje doza od 0,035 mg/kg tjelesne težine na dan (1 mg/m2 tjelesne površine na dan) do postizanja konačne visine (vidjeti dio 5.1). Liječenje se mora obustaviti nakon prve godine liječenja ako je SSD brzine rasta manji od + 1. Liječenje se mora obustaviti ako je brzina rasta u visinu

< 2 cm/godinu i, ako je potrebna potvrda, kada je koštana dob > 14 godina (djevojčice) ili > 16 godina

(dječaci), što odgovara zatvaranju epifiznih ploča rasta.

Preporučene doze u pedijatrijskih bolesnika

Indikacija

mg/kg tjelesne težine

mg/m² tjelesne površine

dnevna doza

dnevna doza

 

Deficit hormona rasta

0,025 - 0,035

0,7 - 1,0

Prader-Willijev sindrom

0,035

1,0

Turnerov sindrom

0,045 - 0,050

1,4

Kronična insuficijencija bubrega

0,045 - 0,050

1,4

Djeca/adolescenti koji su rođeni mali za

0,035

1,0

gestacijsku dob

 

 

Nedostatak hormona rasta u odraslih bolesnika

U bolesnika koji nastavljaju s terapijom hormonom rasta nakon djetinjstva u kojem je nastala deficijencija hormona rasta, preporučena doza za ponovni početak liječenja iznosi 0,2 – 0,5 mg na dan.

Dozu treba postupno povećavati ili snižavati sukladno potrebama pojedinog bolesnika određenima prema koncentraciji IGF-I.

U odraslih s deficijencijom hormona rasta nastalom u odrasloj dobi, terapiju treba započeti malom dozom, od 0,15 - 0,3 mg na dan. Doza se treba postupno povećavati prema individualnim potrebama bolesnika, što se određuje koncentracijom IGF-I.

U oba slučaja, cilj liječenja je postići koncentraciju faktora rasta sličnog inzulinu (IGF-I) unutar 2 SSD od srednje vrijednosti korigirane za dob. Bolesnicima s normalnim koncentracijama IGF-I na početku liječenja treba davati hormon rasta sve dok razina IGF-I ne dostigne gornji dio raspona normalnih vrijednosti, ne prelazeći 2 SSD. Za titraciju doze mogu se kao smjernice koristiti i klinički odgovor i nuspojave. Spoznalo se da postoje bolesnici s deficijencijom hormona rasta u kojih razine IGF-I ne postaju normalne usprkos dobrom kliničkom odgovoru pa njima ne treba povisivati dozu. Doza održavanja rijetko prelazi 1,0 mg na dan. Ženama može biti potrebna veća doza nego muškarcima, s time da muškarci pokazuju povećanje osjetljivosti na IGF-I tijekom vremena. To znači da postoji opasnost od premalog doziranja žena, posebice žena koje primaju oralnu nadomjesnu terapiju estrogenom, te prevelikog doziranja muškaraca. Primjerenost veličine doze hormona rasta stoga se mora kontrolirati svakih 6 mjeseci. Budući da se starenjem smanjuje fiziološko stvaranje hormona rasta, potrebna doza se može smanjiti.

Posebne populacije

Stariji

U bolesnika starijih od 60 godina terapiju treba započeti dozom od 0,1 – 0,2 mg na dan i polako je povisivati sukladno potrebama pojedinog bolesnika. Potrebno je koristiti najmanju djelotvornu dozu. Doza održavanja u ovih bolesnika rijetko prelazi 0,5 mg na dan.

Način primjene

Injekciju treba dati supkutano i mijenjati mjesto injiciranja radi sprječavanja lipoatrofije.

Za uputu o primjeni i rukovanju, vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari.

Somatropin se ne smije primijeniti ako je dokazana aktivnost tumora. Prije započinjanja terapije hormonom rasta intrakranijalni tumori moraju biti neaktivni, a antitumorska terapija mora biti završena. U slučaju dokazanog rasta tumora liječenje se mora prekinuti.

Somatropin se ne smije koristiti za poticanje rasta u djece sa zatvorenim epifizama.

Bolesnici s akutnim kritičnim bolestima i komplikacijama nakon operacije na otvorenom srcu, abdominalne operacije, višestruke traume, akutnim respiratornim zatajenjem ili sličnim bolestima ne smiju se liječiti somatropinom (vezano uz bolesnike koji koriste nadomjesnu terapiju vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Maksimalna preporučena dnevna doza se ne smije prekoračiti (vidjeti dio 4.2).

Osjetljivost na inzulin

Somatropin može smanjiti osjetljivost na inzulin. U bolesnika sa šećernom bolešću će možda biti potrebno prilagoditi dozu inzulina nakon uvođenja terapije somatropinom. Bolesnike sa šećernom bolešću, intolerancijom glukoze ili dodatnim čimbenicima rizika za šećernu bolest potrebno je pažljivo pratiti tijekom terapije somatropinom.

Funkcija štitnjače

Hormon rasta pojačava ekstratiroidno pretvaranje T4 u T3, što može dovesti do smanjenja koncentracije T4 i povećanja koncentracije T3 u serumu. Dok su periferne vrijednosti hormona štitnjače ostale u referentnom rasponu zdravih ispitanika, u bolesnika sa subkliničkim hipotiroidizmom teoretski se može razviti hipotiroidizam. Zbog toga je potrebno pratiti funkciju štitne žlijezde u svih bolesnika. U bolesnika s hipopituitarizmom koji uzimaju standardnu nadomjesnu terapiju, mogući učinak liječenja hormonom rasta na funkciju štitne žlijezde mora se izrazito pažljivo pratiti.

Kod nedostatka hormona rasta nastalog zbog liječenja maligne bolesti, preporučuje se praćenje znakova relapsa maligne bolesti. U osoba koje su preboljele karcinom u djetinjstvu zabilježen je povećani rizik od druge novotvorine u bolesnika liječenih somatotropinom nakon prve novotvorine. Najčešći među tim drugim novotvorinama bili su intrakranijalni tumori, osobito meningeomi, u bolesnika liječenih zračenjem glave zbog prve novotvorine.

U bolesnika s endokrinim poremećajima, uključujući deficit hormona rasta, češća je pojava epifiziolize u području kuka nego u općoj populaciji. Bolesnike koji tijekom liječenja somatropinom šepaju potrebno je klinički pregledati.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

U slučaju jake ili učestale glavobolje, problema s vidom, mučnine i/ili povraćanja preporučuje se fundoskopija radi otkrivanja papiloedema. Ako se papiloedem potvrdi, potrebno je razmotriti dijagnozu benigne intrakranijalne hipertenzije te po potrebi prekinuti liječenje hormonom rasta. Trenutno nema dovoljno dokaza da bi se mogli dati konkretni savjeti o nastavku liječenja hormonom rasta u bolesnika nakon izlječenja intrakranijalne hipertenzije. Ako se ponovno započne liječenje hormonom rasta, nužno je pomno praćenje radi otkrivanja simptoma intrakranijalne hipertenzije.

Leukemija

Leukemija je zabilježena u malog broja bolesnika s deficijencijom hormona rasta, od kojih su neki bili liječeni somatropinom. Međutim, nema dokaza da je incidencija leukemije povećana u osoba koje primaju hormone rasta kod kojih nisu prisutni predisponirajući čimbenici.

Protutijela

Mali postotak bolesnika može razviti protutijela na Omnitrope. Omnitrope je izazvao stvaranje protutijela u približno 1 % bolesnika. Ova protutijela imaju nisku sposobnost vezanja pa nemaju učinka na brzinu rasta. Testiranje na protutijela na somatropin treba provesti u svakog bolesnika s inače neobjašnjivim izostankom odgovora.

Stariji bolesnici

Iskustvo u bolesnika starijih od 80 godina je ograničeno. Stariji bolesnici mogu biti osjetljiviji na djeovanje lijeka Omnitrope pa stoga mogu biti skloniji razvoju nuspojava.

Akutna kritična bolest

Učinci somatropina na oporavak bili su ispitani u dva placebom kontrolirana ispitivanja koja su uključila 522 kritično bolesna odrasla bolesnika s komplikacijama nakon operacije na otvorenom srcu, abdominalne operacije, višestruke traume ili akutnog respiratornog zatajenja. Smrtnost je bila veća u bolesnika liječenih s 5,3 ili 8 mg somatropina dnevno u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, 42 % naspram 19 %. Na temelju tih informacija, ovakvi se bolesnici ne smiju liječiti somatropinom. Budući da nema dostupnih informacija o sigurnosti nadomjesne terapije hormonom rasta u akutnih kritično bolesnih bolesnika, potrebno je odvagnuti koristi od nastavka liječenja u takvoj situaciji u odnosu na moguće rizike koje to uključuje.

U svih bolesnika u kojih se razvija druga ili slična akutna kritična bolest, moguća korist od liječenja somatropinom mora se odvagnuti u odnosu na moguće rizike koje to uključuje.

Pedijatrijska populacija

Pankreatitis

Iako je rijedak, pankreatitis treba uzeti u obzir u djece liječene somatropinom koja razviju abdominalnu bol.

Prader-Willijev sindrom

U bolesnika s PWS-om liječenje uvijek mora biti popraćeno prehranom s ograničenim unosom kalorija.

Zabilježeni su smrtni slučajevi povezani s primjenom hormona rasta u pedijatrijskih bolesnika s PWS- om u kojih je bio prisutan jedan ili više od sljedećih faktora rizika: teška pretilost (bolesnici s omjerom tjelesne težine/visine koji prelazi 200 %), prijašnja oslabljena respiratorna funkcija ili apneja u snu ili neodređena respiratorna infekcija. Rizik u bolesnika s PWS-om i jednim ili više od navedenih faktora rizika može biti veći.

Prije započinjanja liječenja somatropinom, u bolesnika s PWS-om potrebno je provjeriti postoji li opstrukcija gornjih dišnih puteva, apneja u snu ili respiratorne infekcije.

Ako se tijekom provjere postoji li opstrukcija gornjih dišnih puteva pronađu patološki nalazi, dijete treba uputiti specijalistu otorinolaringologije zbog liječenja i rješavanja respiratornog poremećaja prije započinjanja liječenja hormonom rasta.

Prije započinjanja liječenja hormonom rasta treba provjeriti prisutnost apneje u snu priznatim metodama kao što su polisomnografija ili noćna oksimetrija te se u slučaju sumnje na apneju u snu bolesnik mora nadzirati.

Ako bolesnici tijekom liječenja somatropinom pokazuju znakove opstrukcije gornjih dišnih puteva (uključujući pojavu ili pojačanje hrkanja), mora se prekinuti liječenje i obaviti novi otorinolaringološki pregled.

U svih bolesnika s PWS-om mora se provjeriti prisutnost apneje u snu i mora ih se nadzirati u slučaju sumnje na apneju u snu. U bolesnika se moraju pratiti eventualni znakovi respiratornih infekcija, a infekcija se mora što prije dijagnosticirati i agresivno liječiti.

Prije i tijekom liječenja hormonom rasta bolesnici s PWS-om moraju na učinkovit način kontrolirati tjelesnu težinu.

U bolesnika s PWS-om česta je pojava skolioze. Skolioza može progredirati u svakog djeteta tijekom naglog rasta. Tijekom liječenja potrebno je pratiti pojavu znakova skolioze.

Iskustva s produljenim liječenjem odraslih i bolesnika s PWS-om su ograničena.

Djeca koja su rođena mala za gestacijsku dob

U niske djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob potrebno je prije početka liječenja isključiti druge medicinske razloge ili terapije kojima bi se mogli objasniti poremećaji rasta.

U djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob preporučuje se prije započinjanja liječenja te nakon toga jednom godišnje izmjeriti vrijednosti inzulina i glukoze u krvi natašte. U bolesnika s povećanim rizikom od dijabetesa melitusa (npr. zbog dijabetesa u obitelji, pretilosti, jake otpornosti na inzulin, akantoze nigrikans) potrebno je napraviti test oralne podnošljivosti glukoze (OGTT). U slučaju manifestnog dijabetesa, ne smije se primjenjivati hormon rasta.

U djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob preporučuje se prije početka liječenja te nakon toga dvaput godišnje izmjeriti razinu IGF-I. Ako na ponovljenim mjerenjima razina IGF-I prelazi

vrijednost od +2 SD u usporedbi s referentnim vrijednostima za dob i pubertetski status, radi korekcije doze u obzir se može uzeti omjer vrijednosti IGF-I / IGFBP-3.

Iskustva sa započinjanjem liječenja bolesnika rođenih malih za gestacijsku dob nedugo prije početka puberteta su ograničena. Stoga se ne preporučuje započinjanje liječenja nedugo prije početka puberteta. Iskustva s bolesnicima sa Silver-Russellovim sindromom su ograničena.

Ako se liječenje niske djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob hormonom rasta prekine prije dostizanja konačne visine, dio visine postignut liječenjem može se izgubiti.

Kronična renalna insuficijencija

U slučaju kronične renalne insuficijencije, bubrežna funkcija prije uvođenja terapije mora biti manja od 50 posto normalne. Da bi se potvrdio poremećaj rasta, rast se mora pratiti jednu godinu prije uvođenja terapije. Za to vrijeme potrebno je primjenjivati konzervativno liječenje insuficijencije bubrega (koje obuhvaća kontrolu acidoze, hiperparatiroidizma i prehrane) te se mora nastaviti i tijekom liječenja.

U slučaju transplantacije bubrega liječenje se mora prekinuti.

Zasad nema dostupnih podataka o konačnoj visini bolesnika s kroničnom insuficijencijom bubrega koji su liječeni Omnitropeom.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istovremeno liječenje glukokortikoidima može inhibirati učinke lijekova koji sadrže somatropin na poticanje rasta. Stoga je u bolesnika liječenih glukokortikoidima potrebno pažljivo pratiti rast kako bi se procijenio mogući učinak liječenja glukokortikoidima na rast.

Podaci dobiveni ispitivanjem interakcija provedenim na odraslim osobama s deficitom hormona rasta pokazuju da se primjenom somatropina može povećati klirens spojeva za koje je poznato da ih metaboliziraju izoenzimi citokroma P450. Klirens spojeva metaboliziranih putem citokroma

P 450 3A4 (npr. spolni steroidi, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin) može se osobito povećati što rezultira niskom razinom tih spojeva u plazmi. Klinička značajnost tog nalaza nije poznata. Pogledajte i podatke o dijabetesu melitusu i poremećaju štitnjače u dijelu 4.4 te podatke o oralnoj nadomjesnoj terapiji estrogenom u dijelu 4.2.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni somatropina u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti somatropin tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nisu provedena klinička ispitivanja lijekova koji sadrže somatropin u dojilja. Nije poznato izlučuje li se somatropin u majčino mlijeko, no vjerojatnost apsorpcije intaktnog proteina iz gastrointestinalnog trakta djeteta je izuzetno mala. Stoga je prilikom primjene Omnitropea kod dojilja potreban oprez.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja utjecaja Omnitropea na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Omnitrope ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U bolesnika s nedostatkom hormona rasta prisutan je deficit izvanstaničnog volumena. Taj se deficit ispravlja brzo nakon početka liječenja somatropinom. U odraslih bolesnika česte su nuspojave vezane uz zadržavanje tekućine, kao što su periferni edem, mišićno-koštana ukočenost, artralgija, mialgija i parestezija. Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze.

Incidencija navedenih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika, te je vjerojatno obrnuto proporcionalna dobi bolesnika u vrijeme pojave deficita hormona rasta. Takve nuspojave su manje česte u djece.

Omnitrope dovodi do stvaranja protutijela u približno 1 % bolesnika. Sposobnost vezanja tih protutijela bila je niska, a s njihovim stvaranjem nisu bile povezane nikakve kliničke promjene, vidjeti dio 4.4.

Tablični popis nuspojava

Tablice 1-6 prikazuju nuspojave razvrstane prema Klasifikaciji organskih sustava i učestalosti sukladno sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) za svako od indiciranih stanja.

Klinička ispitivanja u djece s deficitom hormona rasta

Tablica 1

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

često

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

≥ 1/10

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

leukemija†

 

 

 

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes melitus

metabolizma i

 

 

 

 

 

tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog

 

 

 

 

 

benigna

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

 

 

artralgija*

 

 

mialgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mišićno-koštana

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

ukočenost *

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji

reakcija

 

 

 

 

periferni edem

i reakcije na

na mjestu

 

 

 

 

 

mjestu primjene

injekcije$

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol u

 

 

 

 

 

 

krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u djece s Turnerovim sindromom

Tablica 2

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta zbog Turnerovog sindroma

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

često

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000 i

rijetko

(ne može se

sustava

≥ 1/10

<1/10

≥ 1/1000 i

<1/1000

<1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

<1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes melitus

metabolizma i

 

 

 

 

 

tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog sustava

 

 

 

 

 

benigna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

artralgija*

 

 

 

 

mialgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mišićno-koštana

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

ukočenost*

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji

 

 

 

 

 

periferni edem*

i reakcije na

 

 

 

 

 

reakcija na mjestu

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

injekcije$

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol u

 

 

 

 

 

 

krvi

*Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u djece s kroničnom bubrežnom insuficijencijom

Tablica 3

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta zbog kronične bubrežne insuficijencije

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

 

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog

 

 

 

 

 

benigna

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

 

 

 

 

 

artralgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mialgija*

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

mišićno-

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

koštana

 

 

 

 

 

 

ukočenost*

Opći poremećaji

 

reakcija

 

 

 

periferni edem*

i reakcije na

 

na mjestu

 

 

 

 

mjestu primjene

 

injekcije$

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

*Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u djece koja su rođena mala za gestacijsku dob

Tablica 4

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta jer su bila rođena mala za gestacijsku dob

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

 

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog

 

 

 

 

 

benigna

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

 

 

artralgija*

 

 

mialgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mišićno-

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

koštana

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

ukočenost*

Opći poremećaji

 

reakcija

 

 

 

periferni edem*

i reakcije na

 

na mjestu

 

 

 

 

mjestu primjene

 

injekcije$

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

*Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja kod Prader-Willijevog sindroma

Tablica 5

Dugotrajno liječenje i poboljšanje sastava tijela kod djece s poremećajem rasta zbog Prader- Willijevog sindroma

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

često

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

≥ 1/10

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

parestezija*

 

 

 

 

živčanog

 

benigna

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

 

Poremećaji

 

artralgija*

 

 

 

mišićno-

mišićno-

 

mialgija*

 

 

 

koštana

koštanog

 

 

 

 

ukočenost*

sustava i

 

 

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Opći

 

periferni

 

 

 

reakcija na

poremećaji i

 

edem*

 

 

 

mjestu

reakcije na

 

 

 

 

 

injekcije$

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

*Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u odraslih s deficitom hormona rasta

Tablica 6

Nadomjesna terapija u odraslih s deficitom hormona rasta

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskog

≥ 1/10

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

 

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

parestezija*

 

 

 

benigna

živčanog

 

sindrom

 

 

 

intrakranijalna

sustava

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

karpalnog

 

 

 

 

 

 

tunela

 

 

 

 

Poremećaji

artralgija*

mialgija*

 

 

 

 

mišićno-

 

mišićno-

 

 

 

 

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

koštana

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

ukočenost*

 

 

 

 

Opći

periferni

 

 

 

 

reakcija na

poremećaji i

edem*

 

 

 

 

mjestu

reakcije na

 

 

 

 

 

injekcije$

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

*Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.Opis odabranih nuspojava

Snižene razine kortizola u serumu

Zabilježeno je da somatropin smanjuje vrijednosti kortizola u serumu, vjerojatno zbog utjecaja na prijenosne proteine ili zbog povećanja hepatičkog klirensa. Klinička važnost tih saznanja može biti ograničena. Ipak, prije uvođenja terapije potrebna je optimizacija nadomjesne terapije kortikosteroidima.

Prader Willijev sindrom

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su rijetki slučajevi iznenadne smrti u bolesnika s Prader- Willijevim sindromom liječenih somatropinom, iako nije dokazana nikakva uzročno-posljedična povezanost.

Leukemija

U djece s deficitom hormona rasta liječene somatotropinom zabilježeni su slučajevi leukemije (rijetko ili vrlo rijetko) i uključeni u iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet. Međutim, nema dokaza povećanog rizika od leukemije bez predisponirajućih čimbenika, kao što je zračenje mozga ili glave.

Iskliznuće epifize glave femura i Legg-Calvé-Perthesova bolest

Iskliznuće epifize glave femura i Legg-Calvé-Perthesova bolest zabilježeni su u djece liječene hormonom rasta. Iskliznuće epifize glave femura nastaje češće u slučaju endokrinih poremećaja, a Legg-Calvé-Perthesova bolest češća je u slučaju niskog stasa. Međutim, nije poznato jesu li ova 2 patološka stanja češća ili ne za vrijeme liječenja somatotropinom. Te dijagnoze treba uzeti u obzir u djeteta s nelagodom ili bolom u kuku ili koljenu.

Druge nuspojave

Druge nuspojave mogu se smatrati učincima klase somatotropina, kao što su moguća hiperglikemija prouzročena smanjenom osjetljivošću na insulin, snižena razina slobodnog tiroksina i benigna intrakranijalna hipertenzija.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi:

Akutno predoziranje može isprva uzrokovati hipoglikemiju, a zatim hiperglikemiju.

Dugoročno predoziranje može rezultirati znakovima i simptomima koji su u skladu s poznatim učincima viška ljudskog hormona rasta.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: hormoni prednjeg režnja hipofize i njihovi analozi, ATK oznaka: H01AC01.

Omnitrope je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Mehanizam djelovanja

Somatropin je jak metabolički hormon važan za metabolizam lipida, ugljikohidrata i proteina. U djece s nedovoljno endogenog hormona rasta, somatropin stimulira linearni rast i povećava brzinu rasta. U odraslih i u djece, somatropin održava normalan sastav tijela povećavanjem zadržavanja dušika i stimulacijom rasta skeletnih mišića te mobilizacijom tjelesne masti. Visceralno masno tkivo osobito je osjetljivo na somatropin. Pored pojačavanja lipolize, somatropin smanjuje i unos triglicerida u zalihe tjelesne masti. Somatropin povećava serumske koncentracije IGF-I (faktora rasta sličnog inzulinu – I) i IGFBP3 (proteina koji veže faktor rasta sličan inzulinu – 3). Pored toga, zabilježena su i sljedeća djelovanja.

Farmakodinamički učinci

Metabolizam lipida

Somatropin inducira jetrene receptore LDL kolesterola i utječe na profil lipida i lipoproteina u serumu. Primjena somatropina u bolesnika s deficitom hormona rasta općenito smanjuje LDL i

apolipoprotein B u serumu. Može se primijetiti i smanjenje ukupnog kolesterola u serumu.

Metabolizam ugljikohidrata

Somatropin povećava razinu inzulina, no glukoza u krvi izmjerena natašte najčešće ostaje nepromijenjena. U djece s hipopituitarizmom moguća je pojava hipoglikemije natašte. To je stanje reverzibilno uz somatropin.

Metabolizam vode i minerala

Deficit hormona rasta je povezan sa smanjenjem volumena plazme i izvanstaničnog volumena. Oba volumena se naglo povećavaju nakon liječenja somatropinom. Somatropin potiče zadržavanje natrija, kalija i fosfora.

Metabolizam kostiju

Somatropin stimulira pregradnju kostiju skeleta. Dugotrajna primjena somatropina u bolesnika s deficitom hormona rasta praćenog osteopenijom rezultira povećanjem sadržaja minerala i gustoće kostiju na mjestima opterećenja.

Fizički kapacitet

Snaga mišića i sposobnost za fizičku vježbu poboljšavaju se nakon dugotrajnog liječenja somatropinom. Somatropin povećava i minutni volumen, no mehanizam još nije razjašnjen. Tom učinku može pridonositi smanjenje perifernog vaskularnog otpora.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Tijekom kliničkih ispitivanja kod niske djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob u liječenju su korištene doze od 0,033 i 0,067 mg/kg tjelesne težine na dan do postizanja konačne visine. U 56 neprekidno liječenih bolesnika koji su dostigli (gotovo) konačnu visinu, srednja promjena u

visini od početka liječenja iznosila je +1,90 SSD (0,033 mg/kg tjelesne težine na dan) i +2,19 SSD (0,067 mg/kg tjelesne težine na dan). Podaci iz literature od neliječene djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob bez ranog spontanog ubrzanog rasta, sugeriraju kasniji rast od 0,5 SSD. Dugoročni podaci o sigurnosti su još uvijek ograničeni.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Bioraspoloživost supkutano primijenjenog somatropina iznosi približno 80 % i u zdravih ispitanika i u bolesnika s deficitom hormona rasta. Supkutana doza od 5 mg Omnitrope praška i otapala za otopinu za injekciju u zdravih odraslih osoba rezultira plazmatskim vrijednostima Cmax od 71 ± 24 µg/l (srednja vrijednost ± SD), odnosno medijanom vrijednosti tmax od 4 sata (raspon 2 - 8 sati).

Eliminacija

Srednji terminalni poluvijek somatropina nakon intravenske primjene u odraslih osoba s deficitom hormona rasta iznosi oko 0,4 sata. Međutim, nakon supkutane primjene Omnitrope praška i otapala za otopinu za injekciju postiže se poluvijek od 3 sata. Opažena razlika vjerojatno nastaje zbog spore apsorpcije s mjesta injiciranja nakon supkutane primjene.

Posebne populacije

Čini se da je apsolutna bioraspoloživost somatropina nakon supkutane primjene slična u muškaraca i žena.

Informacije o farmakokinetici somatropina u gerijatrijskim i pedijatrijskim populacijama, različitim rasama te u bolesnika s insuficijencijom bubrega, jetre ili srca nedostaju ili nisu potpune.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Prilikom ispitivanja subakutne toksičnosti i lokalne podnošljivosti Omnitropea nisu opaženi klinički relevantni učinci.

Prilikom drugih ispitivanja opće toksičnosti, lokalne podnošljivosti i reproduktivne toksičnosti somatropina nisu opaženi klinički relevantni učinci.

Uz somatropine, in vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti u smislu mutacije gena i indukcije aberacija kromosoma bila su negativna.

U jednom in vitro ispitivanju provedenom na limfocitima bolesnika nakon dugotrajnog liječenja somatropinom i nakon dodavanja radiomimetičkog lijeka bleomicina opažena je povećana fragilnost kromosoma. Klinička važnost tog nalaza nije jasna.

U drugom ispitivanju somatropina nije opaženo povećanje kromosomskih abnormalnosti u limfocitima bolesnika koji su dugotrajno liječeni somatropinom.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak: glicin

dinatrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat

Otapalo:

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

Rok valjanosti nakon pripreme

Nakon pripreme, s mikrobiološkog stajališta, preporučuje se odmah primijeniti lijek.

Međutim, utvrđena je stabilnost u primjeni do 24 sata pri 2 °C - 8 °C u originalnom pakovanju. Čuvati i prevoziti na hladnom (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Neotvorena bočica

Čuvati i prevoziti na hladnom (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja lijeka u primjeni vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Prašak u bočici (staklo tip I) s čepom (butilna guma laminirana smolom fluora), dvoslojnica/strip (aluminij) i zatvarač (ljubičasti polipropilenski „flip-off“), te 1 ml otapala u bočici (staklo tip I) s čepom (klorobutilni elastomer laminiran smolom fluora), dvoslojnica/strip (lakirani aluminij) i zatvarač (bijeli polipropilenski „flip-off“).

Veličina pakovanja: 1.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Omnitrope 1,3 mg/ml se isporučuje u bočici koja sadrži djelatnu tvar u obliku praška i s otapalom u bočici za jednokratnu upotrebu. Svaka se bočica smije pripremiti samo s priloženim otapalom. Pripremljena otopina se mora primijeniti pomoću sterilnih, jednokratnih štrcaljki.

U nastavku je naveden opći opis postupka pripreme i primjene. Priprema se mora provesti u skladu s pravilima dobre prakse, osobito u pogledu asepse.

1.Ruke moraju biti oprane.

2.Uklonite plastične zaštitne zatvarače s bočica.

3.Gornji dio bočica mora se obrisati antiseptičkom otopinom radi sprječavanja kontaminacije sadržaja.

4.Pomoću sterilne, jednokratne štrcaljke (npr. štrcaljke od 2 ml) i igle (npr. 0,33 mm x 12,7 mm) izvucite otapalo iz bočice.

5.Uzmite bočicu s praškom, uvedite iglu kroz gumeni čep i polako injicirajte otapalo u bočicu tako da se mlaz tekućine slijeva niz staklenu stjenku, kako bi se spriječilo stvaranje pjene.

6.Lagano rotirajte bočicu nekoliko puta dok se sadržaj potpuno ne otopi. Nemojte je tresti; to može uzrokovati denaturaciju djelatne tvari.

7.Ako je otopina zamućena ili sadrži čestice, ne smije se koristiti. Nakon pripreme sadržaj mora biti bistar i bezbojan.

8.Preokrenite bočicu i pomoću druge sterilne, jednokratne štrcaljke odgovarajuće veličine (npr.

štrcaljke od 1 ml) i igle za injekciju (npr. 0,25 mm x 8 mm) izvucite nešto više otopine nego što je potrebno za dozu. Istisnite mjehuriće zraka iz štrcaljke, ako postoje. Istisnite višak, kako bi u štrcaljki ostala ispravna doza.

9.Očistite mjesto injiciranja alkoholnom maramicom i primijenite Omnitrope u obliku supkutane injekcije.

Otopina je namijenjena samo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

A-6250 Kundl

Austrija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/06/332/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12. travnja 2006.

Datum posljednje obnove: 12. travnja 2011.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

<{MM/GGGG}>

1. NAZIV LIJEKA

Omnitrope 5 mg/ml prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Nakon pripreme, jedna bočica sadrži 5 mg somatropina* (što odgovara vrijednosti od 15 IU) u ml.

* proizveden tehnologijom rekombinantne DNK u bakteriji Escherichia coli.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Nakon pripreme, jedan ml sadrži 15 mg benzilnog alkohola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

Prašak je bijeli.

Otapalo je bistro i bezbojno.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Dojenčad, djeca i adolescenti

-Poremećaj rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta (deficit hormona rasta).

-Poremećaj rasta povezan s Turnerovim sindromom.

-Poremećaj rasta povezan s kroničnom insuficijencijom bubrega.

-Poremećaj rasta (skor standardne devijacije (SSD) trenutne visine < -2,5 i SSD prilagođen visini roditelja < -1) u niske djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob s porođajnom težinom i/ili dužinom manjom od -2 standardne devijacije (SD), koja nisu uspjela nadoknaditi zaostajanje u rastu (SSD brzine rasta u visinu < 0 u protekloj godini) do dobi od 4 godine ili kasnije.

-Prader-Willijev sindrom (PWS) za poboljšanje rasta i oblikovanja tijela. Dijagnoza PWS-a mora se potvrditi odgovarajućim genetičkim ispitivanjem.

Odrasli

-Nadomjesna terapija za odrasle s izraženim deficitom hormona rasta.

-Nastup u odrasloj dobi: Bolesnici s teškom deficijencijom hormona rasta povezanom s deficijencijom drugih hormona zbog poznate hipotalamičke ili hipofizne patologije i nedostatkom najmanje jednog hormona hipofize koji nije prolaktin. Ti se bolesnici moraju podvrgnuti odgovarajućem dinamičkom ispitivanju radi dijagnosticiranja ili isključivanja nedostatka hormona rasta.

-Nastup u djetinjstvu: Bolesnici s deficitom hormona rasta tijekom djetinjstva zbog kongenitalnih, genetskih, stečenih ili idiopatskih uzroka. U bolesnika s deficijencijom hormona rasta koja je nastupila u djetinjstvu treba ponovno procijeniti kapacitet lučenja hormona rasta nakon završetka longitudinalnog rasta. U bolesnika s velikom vjerojatnošću trajne deficijencije hormona rasta, tj. kongenitalnim uzrokom ili deficijencije hormona rasta koja je posljedica hipotalamo-hipofizne bolesti ili moždanog inzulta, faktor rasta sličan inzulinu-I (IGF-I) SSD

< -2 bez liječenja hormonom rasta tijekom najmanje 4 tjedna treba smatrati dovoljnim dokazom jake deficijencije hormona rasta.

Kod svih drugih bolesnika potrebno je odrediti IGF-I i provesti jedan test stimulacije hormona rasta.

4.2 Doziranje i način primjene

Postavljanje dijagnoze te započinjanje i praćenje terapije somatropinom trebaju provoditi liječnici odgovarajućih kvalifikacija s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s poremećajima u rastu.

Doziranje

Pedijatrijska populacija

Doziranje i raspored primjene moraju se odrediti pojedinačno za svakog bolesnika.

Poremećaji rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta u pedijatrijskih bolesnika

Općenito se preporučuje doza od 0,025 - 0,035 mg/kg tjelesne težine na dan ili 0,7 - 1,0 mg/m2 tjelesne površine na dan. Korištene su i veće doze.

Kad deficijencija hormona rasta nastala u djetinjstvu traje do adolescencije, potrebno je nastaviti s liječenjem kako bi se postigao potpuni tjelesni razvoj (npr. sastav tijela, koštana masa). U svrhu praćenja, postizanje normalne vršne koštane mase definirane kao T-skor > -1 (tj. standardiziran prema prosječnoj vršnoj koštanoj masi u odraslih mjerenoj dvoenergetskom apsorpciometrijom X-zraka, uzimajući u obzir spol i etničku pripadnost) jedan je od terapijskih ciljeva u prijelaznom razdoblju. Za smjernice o doziranju, vidjeti niže dio koji se odnosi na odrasle.

Prader-Willijev sindrom, za poboljšanje rasta i sastava tijela u pedijatrijskih bolesnika

Općenito se preporučuje doza od 0,035 mg/kg tjelesne težine na dan ili 1,0 mg/m2 tjelesne površine na dan. Dnevna doza ne smije biti veća od 2,7 mg. Liječenje se ne smije primjenjivati kod pedijatrijskih bolesnika s brzinom rasta manjom od 1 cm na godinu i onih koji su blizu zatvaranja epifiza.

Poremećaji rasta zbog Turnerova sindroma

Preporučuje se doza od 0,045 - 0,050 mg/kg tjelesne težine na dan ili 1,4 mg/m2 tjelesne površine na dan.

Poremećaji rasta kod kronične insuficijencije bubrega

Preporučuje se doza od 0,045 - 0,050 mg/kg tjelesne težine na dan (1,4 mg/m2 tjelesne površine na dan). Ako je brzina rasta premala, mogu biti potrebne i veće doze. Nakon šest mjeseci liječenja može biti potrebna korekcija doze (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji rasta niske djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob

Obično se preporučuje doza od 0,035 mg/kg tjelesne težine na dan (1 mg/m2 tjelesne površine na dan) do postizanja konačne visine (vidjeti dio 5.1). Liječenje se mora obustaviti nakon prve godine liječenja ako je SSD brzine rasta manji od + 1. Liječenje se mora obustaviti ako je brzina rasta rasta u visinu

< 2 cm/godinu i, ako je potrebna potvrda, kada je koštana dob > 14 godina (djevojčice) ili > 16 godina

(dječaci), što odgovara zatvaranju epifiznih ploča rasta.

Preporučene doze u pedijatrijskih bolesnika

Indikacija

mg/kg tjelesne težine

mg/m² tjelesne površine

dnevna doza

dnevna doza

 

Deficit hormona rasta

0,025 - 0,035

0,7 - 1,0

Prader-Willijev sindrom

0,035

1,0

Turnerov sindrom

0,045 - 0,050

1,4

Kronična insuficijencija bubrega

0,045 - 0,050

1,4

Djeca/adolescenti koji su rođeni mali za

0,035

1,0

gestacijsku dob

 

 

Nedostatak hormona rasta u odraslih bolesnika

U bolesnika koji nastavljaju s terapijom hormonom rasta nakon djetinjstva u kojem je nastala deficijencija hormona rasta, preporučena doza za ponovni početak liječenja iznosi 0,2 – 0,5 mg na dan.

Dozu treba postupno povećavati ili snižavati sukladno potrebama pojedinog bolesnika određenima prema koncentraciji IGF-I.

U odraslih s deficijencijom hormona rasta nastalom u odrasloj dobi, terapiju treba započeti malom dozom, od 0,15 - 0,3 mg na dan. Doza se treba postupno povećavati prema individualnim potrebama bolesnika, što se određuje koncentracijom IGF-I.

U oba slučaja, cilj liječenja je postići koncentraciju faktora rasta sličnog inzulinu (IGF-I) unutar 2 SSD od srednje vrijednosti korigirane za dob. Bolesnicima s normalnim koncentracijama IGF-I na početku liječenja treba davati hormon rasta sve dok razina IGF-I ne dostigne gornji dio raspona normalnih vrijednosti, ne prelazeći 2 SSD. Za titraciju doze mogu se kao smjernice koristiti i klinički odgovor i nuspojave. Spoznalo se da postoje bolesnici s deficijencijom hormona rasta u kojih razine IGF-I ne postaju normalne usprkos dobrom kliničkom odgovoru pa njima ne treba povisivati dozu. Doza održavanja rijetko prelazi 1,0 mg na dan. Ženama može biti potrebna veća doza nego muškarcima, s time da muškarci pokazuju povećanje osjetljivosti na IGF-I tijekom vremena. To znači da postoji opasnost od premalog doziranja žena, posebice žena koje primaju oralnu nadomjesnu terapiju estrogenom, te prevelikog doziranja muškaraca. Primjerenost veličine doze hormona rasta stoga se mora kontrolirati svakih 6 mjeseci. Budući da se starenjem smanjuje fiziološko stvaranje hormona rasta, potrebna doza se može smanjiti.

Posebne populacije

Stariji

U bolesnika starijih od 60 godina terapiju treba započeti dozom od 0,1 – 0,2 mg na dan i polako je povisivati sukladno potrebama pojedinog bolesnika. Potrebno je koristiti najmanju djelotvornu dozu. Doza održavanja u ovih bolesnika rijetko prelazi 0,5 mg na dan.

Način primjene

Injekciju treba dati supkutano i mijenjati mjesto injiciranja radi sprječavanja lipoatrofije.

Za uputu o primjeni i rukovanju, vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari.

Somatropin se ne smije primijeniti ako je dokazana aktivnost tumora. Prije započinjanja terapije hormonom rasta intrakranijalni tumori moraju biti neaktivni, a antitumorska terapija mora biti završena. U slučaju dokazanog rasta tumora liječenje se mora prekinuti.

Somatropin se ne smije koristiti za poticanje rasta u djece sa zatvorenim epifizama.

Bolesnici s akutnim kritičnim bolestima i komplikacijama nakon operacije na otvorenom srcu, abdominalne operacije, višestruke traume, akutnim respiratornim zatajenjem ili sličnim bolestima ne smiju se liječiti somatropinom (vezano uz bolesnike koji koriste nadomjesnu terapiju vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Maksimalna preporučena dnevna doza se ne smije prekoračiti (vidjeti dio 4.2).

Osjetljivost na inzulin

Somatropin može smanjiti osjetljivost na inzulin. U bolesnika sa šećernom bolešću će možda biti potrebno prilagoditi dozu inzulina nakon uvođenja terapije somatropinom. Bolesnike sa šećernom bolešću, intolerancijom glukoze ili dodatnim čimbenicima rizika za šećernu bolest potrebno je pažljivo pratiti tijekom terapije somatropinom.

Funkcija štitnjače

Hormon rasta pojačava ekstratiroidno pretvaranje T4 u T3, što može dovesti do smanjenja koncentracije T4 i povećanja koncentracije T3 u serumu. Dok su periferne vrijednosti hormona štitnjače ostale u referentnom rasponu zdravih ispitanika, u bolesnika sa subkliničkim hipotiroidizmom teoretski se može razviti hipotiroidizam. Zbog toga je potrebno pratiti funkciju štitne žlijezde u svih bolesnika. U bolesnika s hipopituitarizmom koji uzimaju standardnu nadomjesnu terapiju, mogući učinak liječenja hormonom rasta na funkciju štitne žlijezde mora se izrazito pažljivo pratiti.

Kod nedostatka hormona rasta nastalog zbog liječenja maligne bolesti, preporučuje se praćenje znakova relapsa maligne bolesti. U osoba koje su preboljele karcinom u djetinjstvu zabilježen je povećani rizik od druge novotvorine u bolesnika liječenih somatotropinom nakon prve novotvorine. Najčešći među tim drugim novotvorinama bili su intrakranijalni tumori, osobito meningeomi, u bolesnika liječenih zračenjem glave zbog prve novotvorine.

U bolesnika s endokrinim poremećajima, uključujući deficit hormona rasta, češća je pojava epifiziolize u području kuka nego u općoj populaciji. Bolesnike koji tijekom liječenja somatropinom šepaju potrebno je klinički pregledati.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

U slučaju jake ili učestale glavobolje, problema s vidom, mučnine i/ili povraćanja preporučuje se fundoskopija radi otkrivanja papiloedema. Ako se papiloedem potvrdi, potrebno je razmotriti dijagnozu benigne intrakranijalne hipertenzije te po potrebi prekinuti liječenje hormonom rasta. Trenutno nema dovoljno dokaza da bi se mogli dati konkretni savjeti o nastavku liječenja hormonom rasta u bolesnika nakon izlječenja intrakranijalne hipertenzije. Ako se ponovno započne liječenje hormonom rasta, nužno je pomno praćenje radi otkrivanja simptoma intrakranijalne hipertenzije.

Leukemija

Leukemija je zabilježena u malog broja bolesnika s deficijencijom hormona rasta, od kojih su neki bili liječeni somatropinom. Međutim, nema dokaza da je incidencija leukemije povećana u osoba koje primaju hormone rasta kod kojih nisu prisutni predisponirajući čimbenici.

Protutijela

Mali postotak bolesnika može razviti protutijela na Omnitrope. Omnitrope je izazvao stvaranje protutijela u približno 1 % bolesnika. Ova protutijela imaju nisku sposobnost vezanja pa nemaju učinka na brzinu rasta. Testiranje na protutijela na somatropin treba provesti u svakog bolesnika s inače neobjašnjivim izostankom odgovora.

Stariji bolesnici

Iskustvo u bolesnika starijih od 80 godina je ograničeno. Stariji bolesnici mogu biti osjetljiviji na djeovanje lijeka Omnitrope pa stoga mogu biti skloniji razvoju nuspojava.

Akutna kritična bolest

Učinci somatropina na oporavak bili su ispitani u dva placebom kontrolirana ispitivanja koja su uključila 522 kritično bolesna odrasla bolesnika s komplikacijama nakon operacije na otvorenom srcu, abdominalne operacije, višestruke traume ili akutnog respiratornog zatajenja. Smrtnost je bila veća u bolesnika liječenih s 5,3 ili 8 mg somatropina dnevno u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, 42 % naspram 19 %. Na temelju tih informacija, ovakvi se bolesnici ne smiju liječiti somatropinom. Budući da nema dostupnih informacija o sigurnosti nadomjesne terapije hormonom rasta u akutnih kritično bolesnih bolesnika, potrebno je odvagnuti koristi od nastavka liječenja u takvoj situaciji u odnosu na moguće rizike koje to uključuje.

U svih bolesnika u kojih se razvija druga ili slična akutna kritična bolest, moguća korist od liječenja somatropinom mora se odvagnuti u odnosu na moguće rizike koje to uključuje.

Pedijatrijska populacija

Pankreatitis

Iako je rijedak, pankreatitis treba uzeti u obzir u djece liječene somatropinom koja razviju abdominalnu bol.

Prader-Willijev sindrom

U bolesnika s PWS-om liječenje uvijek mora biti popraćeno prehranom s ograničenim unosom kalorija.

Zabilježeni su smrtni slučajevi povezani s primjenom hormona rasta u pedijatrijskih bolesnika s PWS- om u kojih je bio prisutan jedan ili više od sljedećih faktora rizika: teška pretilost (bolesnici s omjerom tjelesne težine/visine koji prelazi 200 %), prijašnja oslabljena respiratorna funkcija ili apneja u snu ili neodređena respiratorna infekcija. Rizik u bolesnika s PWS-om i jednim ili više od navedenih faktora rizika može biti veći.

Prije započinjanja liječenja somatropinom, u bolesnika s PWS-om potrebno je provjeriti postoji li opstrukcija gornjih dišnih puteva, apneja u snu ili respiratorne infekcije.

Ako se tijekom provjere postoji li opstrukcija gornjih dišnih puteva pronađu patološki nalazi, dijete treba uputiti specijalistu otorinolaringologije zbog liječenja i rješavanja respiratornog poremećaja prije započinjanja liječenja hormonom rasta.

Prije započinjanja liječenja hormonom rasta treba provjeriti prisutnost apneje u snu priznatim metodama kao što su polisomnografija ili noćna oksimetrija te se u slučaju sumnje na apneju u snu bolesnik mora nadzirati.

Ako bolesnici tijekom liječenja somatropinom pokazuju znakove opstrukcije gornjih dišnih puteva (uključujući pojavu ili pojačanje hrkanja), mora se prekinuti liječenje i obaviti novi otorinolaringološki pregled.

U svih bolesnika s PWS-om mora se provjeriti prisutnost apneje u snu i mora ih se nadzirati u slučaju sumnje na apneju u snu. U bolesnika se moraju pratiti eventualni znakovi respiratornih infekcija, a infekcija se mora što prije dijagnosticirati i agresivno liječiti.

Prije i tijekom liječenja hormonom rasta bolesnici s PWS-om moraju na učinkovit način kontrolirati tjelesnu težinu.

U bolesnika s PWS-om česta je pojava skolioze. Skolioza može progredirati u svakog djeteta tijekom naglog rasta. Tijekom liječenja potrebno je pratiti pojavu znakova skolioze.

Iskustva s produljenim liječenjem odraslih i bolesnika s PWS-om su ograničena.

Djeca koja su rođena mala za gestacijsku dob

U niske djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob potrebno je prije početka liječenja isključiti druge medicinske razloge ili terapije kojima bi se mogli objasniti poremećaji rasta.

U djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob preporučuje se prije započinjanja liječenja te nakon toga jednom godišnje izmjeriti vrijednosti inzulina i glukoze u krvi natašte. U bolesnika s povećanim rizikom od dijabetesa melitusa (npr. zbog dijabetesa u obitelji, pretilosti, jake otpornosti na inzulin, akantoze nigrikans) potrebno je napraviti test oralne podnošljivosti glukoze (OGTT). U slučaju manifestnog dijabetesa, ne smije se primjenjivati hormon rasta.

U djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob preporučuje se prije početka liječenja te nakon toga dvaput godišnje izmjeriti razinu IGF-I. Ako na ponovljenim mjerenjima razina IGF-I prelazi

vrijednost od +2 SD u usporedbi s referentnim vrijednostima za dob i pubertetski status, radi korekcije doze u obzir se može uzeti omjer vrijednosti IGF-I / IGFBP-3.

Iskustva sa započinjanjem liječenja bolesnika rođenih malih za gestacijsku dob nedugo prije početka puberteta su ograničena. Stoga se ne preporučuje započinjanje liječenja nedugo prije početka puberteta. Iskustva s bolesnicima sa Silver-Russellovim sindromom su ograničena.

Ako se liječenje niske djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob hormonom rasta prekine prije dostizanja konačne visine, dio visine postignut liječenjem može se izgubiti.

Kronična renalna insuficijencija

U slučaju kronične renalne insuficijencije, bubrežna funkcija prije uvođenja terapije mora biti manja od 50 posto normalne. Da bi se potvrdio poremećaj rasta, rast se mora pratiti jednu godinu prije uvođenja terapije. Za to vrijeme potrebno je primjenjivati konzervativno liječenje insuficijencije bubrega (koje obuhvaća kontrolu acidoze, hiperparatiroidizma i prehrane) te se mora nastaviti i tijekom liječenja.

U slučaju transplantacije bubrega liječenje se mora prekinuti.

Zasad nema dostupnih podataka o konačnoj visini bolesnika s kroničnom insuficijencijom bubrega koji su liječeni Omnitropeom.

Zbog prisutnosti benzilnog alkohola, ne smije se dati nedonoščadi ili novorođenčadi. Može uzrokovati toksične reakcije i anafilaktoidne reakcije u dojenčadi i djece mlađe od 3 godine.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istovremeno liječenje glukokortikoidima može inhibirati učinke lijekova koji sadrže somatropin na poticanje rasta. Stoga je u bolesnika liječenih glukokortikoidima potrebno pažljivo pratiti rast kako bi se procijenio mogući učinak liječenja glukokortikoidima na rast.

Podaci dobiveni ispitivanjem interakcija provedenim na odraslim osobama s deficitom hormona rasta pokazuju da se primjenom somatropina može povećati klirens spojeva za koje je poznato da ih metaboliziraju izoenzimi citokroma P450. Klirens spojeva metaboliziranih putem citokroma

P 450 3A4 (npr. spolni steroidi, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin) može se osobito povećati što rezultira niskom razinom tih spojeva u plazmi. Klinička značajnost tog nalaza nije poznata. Pogledajte i podatke o dijabetesu melitusu i poremećaju štitnjače u dijelu 4.4 te podatke o oralnoj nadomjesnoj terapiji estrogenom u dijelu 4.2.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni somatropina u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti somatropin tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nisu provedena klinička ispitivanja lijekova koji sadrže somatropin u dojilja. Nije poznato izlučuje li se somatropin u majčino mlijeko, no vjerojatnost apsorpcije intaktnog proteina iz gastrointestinalnog trakta djeteta je izuzetno mala. Stoga je prilikom primjene Omnitropea kod dojilja potreban oprez.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja utjecaja Omnitropea na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Omnitrope ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U bolesnika s nedostatkom hormona rasta prisutan je deficit izvanstaničnog volumena. Taj se deficit ispravlja brzo nakon početka liječenja somatropinom. U odraslih bolesnika česte su nuspojave vezane uz zadržavanje tekućine, kao što su periferni edem, mišićno-koštana ukočenost, artralgija, mialgija i parestezija. Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze.

Incidencija navedenih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika, te je vjerojatno obrnuto proporcionalna dobi bolesnika u vrijeme pojave deficita hormona rasta. Takve nuspojave su manje česte u djece.

Omnitrope dovodi do stvaranja protutijela u približno 1 % bolesnika. Sposobnost vezanja tih protutijela bila je niska, a s njihovim stvaranjem nisu bile povezane nikakve kliničke promjene, vidjeti dio 4.4.

Tablični popis nuspojava

Tablice 1-6 prikazuju nuspojave razvrstane prema Klasifikaciji organskih sustava i učestalosti sukladno sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) za svako od indiciranih stanja.

Klinička ispitivanja u djece s deficitom hormona rasta

Tablica 1

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

često

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

≥ 1/10

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

leukemija†

 

 

 

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes melitus

metabolizma i

 

 

 

 

 

tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog

 

 

 

 

 

benigna

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

 

 

artralgija*

 

 

mialgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mišićno-koštana

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

ukočenost *

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji

reakcija

 

 

 

 

periferni edem

i reakcije na

na mjestu

 

 

 

 

 

mjestu primjene

injekcije$

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol u

 

 

 

 

 

 

krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u djece s Turnerovim sindromom

Tablica 2

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta zbog Turnerovog sindroma

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

često

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000 i

rijetko

(ne može se

sustava

≥ 1/10

<1/10

≥ 1/1000 i

<1/1000

<1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

<1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes melitus

metabolizma i

 

 

 

 

 

tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog sustava

 

 

 

 

 

benigna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

artralgija*

 

 

 

 

mialgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mišićno-koštana

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

ukočenost*

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji

 

 

 

 

 

periferni edem*

i reakcije na

 

 

 

 

 

reakcija na mjestu

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

injekcije$

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol u

 

 

 

 

 

 

krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom,

dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u djece s kroničnom bubrežnom insuficijencijom

Tablica 3

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta zbog kronične bubrežne insuficijencije

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

 

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog

 

 

 

 

 

benigna

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

 

 

 

 

 

artralgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

 

koštanog

 

 

 

 

 

mialgija*

sustava i

 

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

mišićno-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

koštana

 

 

 

 

 

 

ukočenost*

Opći poremećaji

 

reakcija

 

 

 

periferni edem*

i reakcije na

 

na mjestu

 

 

 

 

mjestu primjene

 

injekcije$

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u djece koja su rođena mala za gestacijsku dob

Tablica 4

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta jer su bila rođena mala za gestacijsku dob

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

 

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog

 

 

 

 

 

benigna

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

 

 

artralgija*

 

 

mialgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mišićno-

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

koštana

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

ukočenost*

Opći poremećaji

 

reakcija

 

 

 

periferni edem*

i reakcije na

 

na mjestu

 

 

 

 

mjestu primjene

 

injekcije$

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja kod Prader-Willijevog sindroma

Tablica 5

Dugotrajno liječenje i poboljšanje sastava tijela kod djece s poremećajem rasta zbog Prader- Willijevog sindroma

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

često

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

≥ 1/10

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

parestezija*

 

 

 

 

živčanog

 

benigna

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

 

Poremećaji

 

artralgija*

 

 

 

mišićno-

mišićno-

 

mialgija*

 

 

 

koštana

koštanog

 

 

 

 

ukočenost*

sustava i

 

 

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Opći

 

periferni

 

 

 

reakcija na

poremećaji i

 

edem*

 

 

 

mjestu

reakcije na

 

 

 

 

 

injekcije$

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u odraslih s deficitom hormona rasta

Tablica 6

Nadomjesna terapija u odraslih s deficitom hormona rasta

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskog

≥ 1/10

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

 

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

parestezija*

 

 

 

benigna

živčanog

 

sindrom

 

 

 

intrakranijalna

sustava

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

karpalnog

 

 

 

 

 

 

tunela

 

 

 

 

Poremećaji

artralgija*

mialgija*

 

 

 

 

mišićno-

 

mišićno-

 

 

 

 

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

koštana

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

ukočenost*

 

 

 

 

Opći

periferni

 

 

 

 

reakcija na

poremećaji i

edem*

 

 

 

 

mjestu

reakcije na

 

 

 

 

 

injekcije$

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.Opis odabranih nuspojava

Snižene razine kortizola u serumu

Zabilježeno je da somatropin smanjuje vrijednosti kortizola u serumu, vjerojatno zbog utjecaja na prijenosne proteine ili zbog povećanja hepatičkog klirensa. Klinička važnost tih saznanja može biti ograničena. Ipak, prije uvođenja terapije potrebna je optimizacija nadomjesne terapije kortikosteroidima.

Prader Willijev sindrom

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su rijetki slučajevi iznenadne smrti u bolesnika s Prader- Willijevim sindromom liječenih somatropinom, iako nije dokazana nikakva uzročno-posljedična povezanost.

Leukemija

U djece s deficitom hormona rasta liječene somatotropinom zabilježeni su slučajevi leukemije (rijetko ili vrlo rijetko) i uključeni u iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet. Međutim, nema dokaza povećanog rizika od leukemije bez predisponirajućih čimbenika, kao što je zračenje mozga ili glave.

Iskliznuće epifize glave femura i Legg-Calvé-Perthesova bolest

Iskliznuće epifize glave femura i Legg-Calvé-Perthesova bolest zabilježeni su u djece liječene hormonom rasta. Iskliznuće epifize glave femura nastaje češće u slučaju endokrinih poremećaja, a Legg-Calvé-Perthesova bolest češća je u slučaju niskog stasa. Međutim, nije poznato jesu li ova 2 patološka stanja češća ili ne za vrijeme liječenja somatotropinom. Te dijagnoze treba uzeti u obzir u djeteta s nelagodom ili bolom u kuku ili koljenu.

Druge nuspojave

Druge nuspojave mogu se smatrati učincima klase somatotropina, kao što su moguća hiperglikemija prouzročena smanjenom osjetljivošću na insulin, snižena razina slobodnog tiroksina i benigna intrakranijalna hipertenzija.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi:

Akutno predoziranje može isprva uzrokovati hipoglikemiju, a zatim hiperglikemiju.

Dugoročno predoziranje može rezultirati znakovima i simptomima koji su u skladu s poznatim učincima viška ljudskog hormona rasta.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: hormoni prednjeg režnja hipofize i njihovi analozi, ATK oznaka: H01AC01.

Omnitrope je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Mehanizam djelovanja

Somatropin je jak metabolički hormon važan za metabolizam lipida, ugljikohidrata i proteina. U djece s nedovoljno endogenog hormona rasta, somatropin stimulira linearni rast i povećava brzinu rasta. U odraslih i u djece, somatropin održava normalan sastav tijela povećavanjem zadržavanja dušika i stimulacijom rasta skeletnih mišića te mobilizacijom tjelesne masti. Visceralno masno tkivo osobito je osjetljivo na somatropin. Pored pojačavanja lipolize, somatropin smanjuje i unos triglicerida u zalihe tjelesne masti. Somatropin povećava serumske koncentracije IGF-I (faktora rasta sličnog inzulinu – I) i IGFBP3 (proteina koji veže faktor rasta sličan inzulinu – 3). Pored toga, zabilježena su i sljedeća djelovanja.

Farmakodinamički učinci

Metabolizam lipida

Somatropin inducira jetrene receptore LDL kolesterola i utječe na profil lipida i lipoproteina u serumu. Primjena somatropina u bolesnika s deficitom hormona rasta općenito smanjuje LDL i

apolipoprotein B u serumu. Može se primijetiti i smanjenje ukupnog kolesterola u serumu.

Metabolizam ugljikohidrata

Somatropin povećava razinu inzulina, no glukoza u krvi izmjerena natašte najčešće ostaje nepromijenjena. U djece s hipopituitarizmom moguća je pojava hipoglikemije natašte. To je stanje reverzibilno uz somatropin.

Metabolizam vode i minerala

Deficit hormona rasta je povezan sa smanjenjem volumena plazme i izvanstaničnog volumena. Oba volumena se naglo povećavaju nakon liječenja somatropinom. Somatropin potiče zadržavanje natrija, kalija i fosfora.

Metabolizam kostiju

Somatropin stimulira pregradnju kostiju skeleta. Dugotrajna primjena somatropina u bolesnika s deficitom hormona rasta praćenog osteopenijom rezultira povećanjem sadržaja minerala i gustoće kostiju na mjestima opterećenja.

Fizički kapacitet

Snaga mišića i sposobnost za fizičku vježbu poboljšavaju se nakon dugotrajnog liječenja somatropinom. Somatropin povećava i minutni volumen, no mehanizam još nije razjašnjen. Tom učinku može pridonositi smanjenje perifernog vaskularnog otpora.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Tijekom kliničkih ispitivanja kod niske djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob u liječenju su korištene doze od 0,033 i 0,067 mg/kg tjelesne težine na dan do postizanja konačne visine. U 56 neprekidno liječenih bolesnika koji su dostigli (gotovo) konačnu visinu, srednja promjena u visini od početka liječenja iznosila je +1,90 SSD (0,033 mg/kg tjelesne težine na dan) i +2,19 SSD (0,067 mg/kg tjelesne težine na dan). Podaci iz literature od neliječene djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob bez ranog spontanog ubrzanog rasta, sugeriraju kasniji rast od 0,5 SSD.

Dugoročni podaci o sigurnosti su još uvijek ograničeni.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Bioraspoloživost supkutano primijenjenog somatropina iznosi približno 80 % i u zdravih ispitanika i u bolesnika s deficitom hormona rasta. Supkutana doza od 5 mg Omnitrope praška i otapala za otopinu za injekciju u zdravih odraslih osoba rezultira plazmatskim vrijednostima Cmax od 71 ± 24 µg/l (srednja vrijednost ± SD), odnosno medijanom vrijednosti tmax od 4 sata (raspon 2 - 8 sati).

Eliminacija

Srednji terminalni poluvijek somatropina nakon intravenske primjene u odraslih osoba s deficitom hormona rasta iznosi oko 0,4 sata. Međutim, nakon supkutane primjene Omnitrope 5 mg/ml praška i otapala za otopinu za injekciju postiže se poluvijek od 3 sata. Opažena razlika vjerojatno nastaje zbog spore apsorpcije s mjesta injiciranja nakon supkutane primjene.

Posebne populacije

Čini se da je apsolutna bioraspoloživost somatropina nakon supkutane primjene slična u muškaraca i

žena.

Informacije o farmakokinetici somatropina u gerijatrijskim i pedijatrijskim populacijama, različitim rasama te u bolesnika s insuficijencijom bubrega, jetre ili srca nedostaju ili nisu potpune.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Prilikom ispitivanja subakutne toksičnosti i lokalne podnošljivosti Omnitropea nisu opaženi klinički relevantni učinci.

Prilikom drugih ispitivanja opće toksičnosti, lokalne podnošljivosti i reproduktivne toksičnosti somatropina nisu opaženi klinički relevantni učinci.

Uz somatropine, in vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti u smislu mutacije gena i indukcije aberacija kromosoma bila su negativna.

U jednom in vitro ispitivanju provedenom na limfocitima bolesnika nakon dugotrajnog liječenja somatropinom i nakon dodavanja radiomimetičkog lijeka bleomicina opažena je povećana fragilnost kromosoma. Klinička važnost tog nalaza nije jasna.

U drugom ispitivanju somatropina nije opaženo povećanje kromosomskih abnormalnosti u limfocitima bolesnika koji su dugotrajno liječeni somatropinom.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak: glicin

dinatrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat

Otapalo:

voda za injekcije benzilni alkohol

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

Rok valjanosti nakon pripreme

Nakon pripreme i prve primjene, uložak mora ostati u brizgalici te se mora čuvati u hladnjaku

(2 °C - 8 °C) najdulje 21 dan. Čuvati i prevoziti na hladnom (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnoj brizgalici radi zaštite od svjetlosti.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Neotvorena bočica

Čuvati i prevoziti na hladnom (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja lijeka u primjeni vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Prašak u bočici (staklo tip I) s čepom (butilna guma laminirana smolom fluora), dvoslojnica/strip

(aluminij) i zatvarač (zeleni polipropilenski „flip-off“), te 1 ml otapala u ulošku (staklo tip I) s čepom (klorobutilni elastomer laminiran smolom fluora), dvoslojnica/strip (lakirani aluminij) i zatvarač (bijeli polipropilenski „flip-off“).

Veličine pakovanja: 1 i 5.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Omnitrope 5 mg/ml se isporučuje u bočici koja sadrži djelatnu tvar u obliku praška i s otapalom u ulošku. Mora se pripremiti pomoću kompleta za prijenos prema preporukama iz uputa priloženih kompletu za prijenos.

Ovaj proizvod je namijenjen za višekratnu upotrebu. Smije se primjenjivati samo pomoću brizgalice Omnitrope Pen L, medicinskog proizvoda posebno izrađenog za primjenu Omnitrope 5 mg/ml rekonstituirane otopine za injekciju. Mora se primjenjivati pomoću sterilnih jednokratnih igli za brizgalicu. Bolesnici i osobe koje se brinu za bolesnike moraju biti odgovarajuće educirani i od strane liječnika ili drugog kvalificiranog zdravstvenog osoblja dobiti upute za pravilno korištenje Omnitrope bočica, uložaka s otapalom, kompleta za prijenos i brizgalice.

U nastavku je naveden opći opis postupka pripreme i primjene. Kod pripreme Omnitrope 5 mg/ml praška za otopinu za injekciju, umetanja uloška, pričvršćivanja injekcijske igle i primjene nužno je pridržavanje uputa proizvođača za svaki pojedinačni komplet za prijenos i brizgalicu.

1.Ruke moraju biti oprane.

2.Uklonite plastični zaštitni zatvarač s bočice. Gornji dio bočice i uloška mora se obrisati antiseptičkom otopinom radi sprječavanja kontaminacije sadržaja.

3.Pomoću kompleta za prijenos prenesite otapalo iz uloška u bočicu.

4.Lagano rotirajte bočicu nekoliko puta dok se sadržaj potpuno ne otopi. Nemojte je tresti; to može uzrokovati denaturaciju djelatne tvari.

5.Ako je otopina zamućena ili sadrži čestice, ne smije se koristiti. Nakon pripreme sadržaj mora biti bistar i bezbojan.

6.Vratite otopinu natrag u uložak pomoću kompleta za prijenos.

7.Sastavite brizgalicu prema uputama za upotrebu.

8.Istisnite mjehuriće zraka, ako postoje.

9.Očistite mjesto injiciranja alkoholnom maramicom.

10.Primijenite odgovarajuću dozu supkutanom injekcijom pomoću sterilne igle za brizgalicu.

Odstranite iglu za brizgalicu i odložite je u otpad prema lokalnim propisima.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

A-6250 Kundl

Austrija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/06/332/002

EU/1/06/332/003

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12. travnja 2006.

Datum posljednje obnove: 12. travnja 2011.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

<{MM/GGGG}>

1. NAZIV LIJEKA

Omnitrope 5 mg/1,5 ml otopina za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine sadrži 3,3 mg somatropina* (što odgovara vrijednosti od 10 IU). Jedan uložak sadrži 1,5 ml što odgovara količini od 5 mg somatropina* (15 IU).

* proizveden tehnologijom rekombinantne DNK u bakteriji Escherichia coli.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedan ml sadrži 9 mg benzilnog alkohola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Otopina je bistra i bezbojna.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Dojenčad, djeca i adolescenti

-Poremećaj rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta (deficit hormona rasta).

-Poremećaj rasta povezan s Turnerovim sindromom.

-Poremećaj rasta povezan s kroničnom insuficijencijom bubrega.

-Poremećaj rasta (skor standardne devijacije (SSD) trenutne visine < -2,5 i SSD prilagođen visini roditelja < -1) u niske djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob s porođajnom težinom i/ili dužinom manjom od -2 standardne devijacije (SD), koja nisu uspjela nadoknaditi zaostajanje u rastu (SSD brzine rasta u visinu < 0 u protekloj godini) do dobi od 4 godine ili kasnije.

-Prader-Willijev sindrom (PWS) za poboljšanje rasta i oblikovanja tijela. Dijagnoza PWS-a mora se potvrditi odgovarajućim genetičkim ispitivanjem.

Odrasli

-Nadomjesna terapija za odrasle s izraženim deficitom hormona rasta.

-Nastup u odrasloj dobi: Bolesnici s teškom deficijencijom hormona rasta povezanom s deficijencijom drugih hormona zbog poznate hipotalamičke ili hipofizne patologije i nedostatkom najmanje jednog hormona hipofize koji nije prolaktin. Ti se bolesnici moraju podvrgnuti odgovarajućem dinamičkom ispitivanju radi dijagnosticiranja ili isključivanja nedostatka hormona rasta.

-Nastup u djetinjstvu: Bolesnici s deficitom hormona rasta tijekom djetinjstva zbog kongenitalnih, genetskih, stečenih ili idiopatskih uzroka. U bolesnika s deficijencijom hormona rasta koja je nastupila u djetinjstvu treba ponovno procijeniti kapacitet lučenja hormona rasta nakon završetka longitudinalnog rasta. U bolesnika s velikom vjerojatnošću trajne deficijencije hormona rasta, tj. kongenitalnim uzrokom ili deficijencije hormona rasta koja je posljedica hipotalamo-hipofizne bolesti ili moždanog inzulta, faktor rasta sličan inzulinu-I (IGF-I) SSD

< -2 bez liječenja hormonom rasta tijekom najmanje 4 tjedna treba smatrati dovoljnim dokazom jake deficijencije hormona rasta.

Kod svih drugih bolesnika potrebno je odrediti IGF-I i provesti jedan test stimulacije hormona rasta.

4.2 Doziranje i način primjene

Postavljanje dijagnoze te započinjanje i praćenje terapije somatropinom trebaju provoditi liječnici odgovarajućih kvalifikacija s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s poremećajima u rastu.

Doziranje

Pedijatrijska populacija

Doziranje i raspored primjene moraju se odrediti pojedinačno za svakog bolesnika.

Poremećaji rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta u pedijatrijskih bolesnika

Općenito se preporučuje doza od 0,025 - 0,035 mg/kg tjelesne težine na dan ili 0,7 - 1,0 mg/m2 tjelesne površine na dan. Korištene su i veće doze.

Kad deficijencija hormona rasta nastala u djetinjstvu traje do adolescencije, potrebno je nastaviti s liječenjem kako bi se postigao potpuni tjelesni razvoj (npr. sastav tijela, koštana masa). U svrhu praćenja, postizanje normalne vršne koštane mase definirane kao T-skor > -1 (tj. standardiziran prema prosječnoj vršnoj koštanoj masi u odraslih mjerenoj dvoenergetskom apsorpciometrijom X-zraka, uzimajući u obzir spol i etničku pripadnost) jedan je od terapijskih ciljeva u prijelaznom razdoblju. Za smjernice o doziranju, vidjeti niže dio koji se odnosi na odrasle.

Prader-Willijev sindrom, za poboljšanje rasta i sastava tijela u pedijatrijskih bolesnika

Općenito se preporučuje doza od 0,035 mg/kg tjelesne težine na dan ili 1,0 mg/m2 tjelesne površine na dan. Dnevna doza ne smije biti veća od 2,7 mg. Liječenje se ne smije primjenjivati kod pedijatrijskih bolesnika s brzinom rasta manjom od 1 cm na godinu i onih koji su blizu zatvaranja epifiza.

Poremećaji rasta zbog Turnerova sindroma

Preporučuje se doza od 0,045 - 0,050 mg/kg tjelesne težine na dan ili 1,4 mg/m2 tjelesne površine na dan.

Poremećaji rasta kod kronične insuficijencije bubrega

Preporučuje se doza od 0,045 - 0,050 mg/kg tjelesne težine na dan (1,4 mg/m2 tjelesne površine na dan). Ako je brzina rasta premala, mogu biti potrebne i veće doze. Nakon šest mjeseci liječenja može biti potrebna korekcija doze (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji rasta niske djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob

Obično se preporučuje doza od 0,035 mg/kg tjelesne težine na dan (1 mg/m2 tjelesne površine na dan) do postizanja konačne visine (vidjeti dio 5.1). Liječenje se mora obustaviti nakon prve godine liječenja ako je SSD brzine rasta manji od + 1. Liječenje se mora obustaviti ako je brzina rasta rasta u visinu

< 2 cm/godinu i, ako je potrebna potvrda, kada je koštana dob > 14 godina (djevojčice) ili > 16 godina

(dječaci), što odgovara zatvaranju epifiznih ploča rasta.

Preporučene doze u pedijatrijskih bolesnika

Indikacija

mg/kg tjelesne težine

mg/m² tjelesne površine

dnevna doza

dnevna doza

 

Deficit hormona rasta

0,025 - 0,035

0,7 - 1,0

Prader-Willijev sindrom

0,035

1,0

Turnerov sindrom

0,045 - 0,050

1,4

Kronična insuficijencija bubrega

0,045 - 0,050

1,4

Djeca/adolescenti koji su rođeni mali za

0,035

1,0

gestacijsku dob

 

 

Nedostatak hormona rasta u odraslih bolesnika

U bolesnika koji nastavljaju s terapijom hormonom rasta nakon djetinjstva u kojem je nastala deficijencija hormona rasta, preporučena doza za ponovni početak liječenja iznosi 0,2 – 0,5 mg na dan.

Dozu treba postupno povećavati ili snižavati sukladno potrebama pojedinog bolesnika određenima prema koncentraciji IGF-I.

U odraslih s deficijencijom hormona rasta nastalom u odrasloj dobi, terapiju treba započeti malom dozom, od 0,15 - 0,3 mg na dan. Doza se treba postupno povećavati prema individualnim potrebama bolesnika, što se određuje koncentracijom IGF-I.

U oba slučaja, cilj liječenja je postići koncentraciju faktora rasta sličnog inzulinu (IGF-I) unutar 2 SSD od srednje vrijednosti korigirane za dob. Bolesnicima s normalnim koncentracijama IGF-I na početku liječenja treba davati hormon rasta sve dok razina IGF-I ne dostigne gornji dio raspona normalnih vrijednosti, ne prelazeći 2 SSD. Za titraciju doze mogu se kao smjernice koristiti i klinički odgovor i nuspojave. Spoznalo se da postoje bolesnici s deficijencijom hormona rasta u kojih razine IGF-I ne postaju normalne usprkos dobrom kliničkom odgovoru pa njima ne treba povisivati dozu. Doza održavanja rijetko prelazi 1,0 mg na dan. Ženama može biti potrebna veća doza nego muškarcima, s time da muškarci pokazuju povećanje osjetljivosti na IGF-I tijekom vremena. To znači da postoji opasnost od premalog doziranja žena, posebice žena koje primaju oralnu nadomjesnu terapiju estrogenom, te prevelikog doziranja muškaraca. Primjerenost veličine doze hormona rasta stoga se mora kontrolirati svakih 6 mjeseci. Budući da se starenjem smanjuje fiziološko stvaranje hormona rasta, potrebna doza se može smanjiti.

Posebne populacije

Stariji

U bolesnika starijih od 60 godina terapiju treba započeti dozom od 0,1 – 0,2 mg na dan i polako je povisivati sukladno potrebama pojedinog bolesnika. Potrebno je koristiti najmanju djelotvornu dozu. Doza održavanja u ovih bolesnika rijetko prelazi 0,5 mg na dan.

Način primjene

Injekciju treba dati supkutano i mijenjati mjesto injiciranja radi sprječavanja lipoatrofije.

Za uputu o primjeni i rukovanju, vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari.

Somatropin se ne smije primijeniti ako je dokazana aktivnost tumora. Prije započinjanja terapije hormonom rasta intrakranijalni tumori moraju biti neaktivni, a antitumorska terapija mora biti završena. U slučaju dokazanog rasta tumora liječenje se mora prekinuti.

Somatropin se ne smije koristiti za poticanje rasta u djece sa zatvorenim epifizama.

Bolesnici s akutnim kritičnim bolestima i komplikacijama nakon operacije na otvorenom srcu, abdominalne operacije, višestruke traume, akutnim respiratornim zatajenjem ili sličnim bolestima ne smiju se liječiti somatropinom (vezano uz bolesnike koji koriste nadomjesnu terapiju vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Maksimalna preporučena dnevna doza se ne smije prekoračiti (vidjeti dio 4.2).

Osjetljivost na inzulin

Somatropin može smanjiti osjetljivost na inzulin. U bolesnika sa šećernom bolešću će možda biti potrebno prilagoditi dozu inzulina nakon uvođenja terapije somatropinom. Bolesnike sa šećernom bolešću, intolerancijom glukoze ili dodatnim čimbenicima rizika za šećernu bolest potrebno je pažljivo pratiti tijekom terapije somatropinom.

Funkcija štitnjače

Hormon rasta pojačava ekstratiroidno pretvaranje T4 u T3, što može dovesti do smanjenja koncentracije T4 i povećanja koncentracije T3 u serumu. Dok su periferne vrijednosti hormona štitnjače ostale u referentnom rasponu zdravih ispitanika, u bolesnika sa subkliničkim hipotiroidizmom teoretski se može razviti hipotiroidizam. Zbog toga je potrebno pratiti funkciju štitne žlijezde u svih bolesnika. U bolesnika s hipopituitarizmom koji uzimaju standardnu nadomjesnu terapiju, mogući učinak liječenja hormonom rasta na funkciju štitne žlijezde mora se izrazito pažljivo pratiti.

Kod nedostatka hormona rasta nastalog zbog liječenja maligne bolesti, preporučuje se praćenje znakova relapsa maligne bolesti. U osoba koje su preboljele karcinom u djetinjstvu zabilježen je povećani rizik od druge novotvorine u bolesnika liječenih somatotropinom nakon prve novotvorine. Najčešći među tim drugim novotvorinama bili su intrakranijalni tumori, osobito meningeomi, u bolesnika liječenih zračenjem glave zbog prve novotvorine.

U bolesnika s endokrinim poremećajima, uključujući deficit hormona rasta, češća je pojava epifiziolize u području kuka nego u općoj populaciji. Bolesnike koji tijekom liječenja somatropinom šepaju potrebno je klinički pregledati.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

U slučaju jake ili učestale glavobolje, problema s vidom, mučnine i/ili povraćanja preporučuje se fundoskopija radi otkrivanja papiloedema. Ako se papiloedem potvrdi, potrebno je razmotriti dijagnozu benigne intrakranijalne hipertenzije te po potrebi prekinuti liječenje hormonom rasta. Trenutno nema dovoljno dokaza da bi se mogli dati konkretni savjeti o nastavku liječenja hormonom rasta u bolesnika nakon izlječenja intrakranijalne hipertenzije. Ako se ponovno započne liječenje hormonom rasta, nužno je pomno praćenje radi otkrivanja simptoma intrakranijalne hipertenzije.

Leukemija

Leukemija je zabilježena u malog broja bolesnika s deficijencijom hormona rasta, od kojih su neki bili liječeni somatropinom. Međutim, nema dokaza da je incidencija leukemije povećana u osoba koje primaju hormone rasta kod kojih nisu prisutni predisponirajući čimbenici.

Protutijela

Mali postotak bolesnika može razviti protutijela na Omnitrope. Omnitrope je izazvao stvaranje protutijela u približno 1 % bolesnika. Ova protutijela imaju nisku sposobnost vezanja pa nemaju učinka na brzinu rasta. Testiranje na protutijela na somatropin treba provesti u svakog bolesnika s inače neobjašnjivim izostankom odgovora.

Stariji bolesnici

Iskustvo u bolesnika starijih od 80 godina je ograničeno. Stariji bolesnici mogu biti osjetljiviji na djeovanje lijeka Omnitrope pa stoga mogu biti skloniji razvoju nuspojava.

Akutna kritična bolest

Učinci somatropina na oporavak bili su ispitani u dva placebom kontrolirana ispitivanja koja su uključila 522 kritično bolesna odrasla bolesnika s komplikacijama nakon operacije na otvorenom srcu, abdominalne operacije, višestruke traume ili akutnog respiratornog zatajenja. Smrtnost je bila veća u bolesnika liječenih s 5,3 ili 8 mg somatropina dnevno u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, 42 % naspram 19 %. Na temelju tih informacija, ovakvi se bolesnici ne smiju liječiti somatropinom. Budući da nema dostupnih informacija o sigurnosti nadomjesne terapije hormonom rasta u akutnih kritično bolesnih bolesnika, potrebno je odvagnuti koristi od nastavka liječenja u takvoj situaciji u odnosu na moguće rizike koje to uključuje.

U svih bolesnika u kojih se razvija druga ili slična akutna kritična bolest, moguća korist od liječenja somatropinom mora se odvagnuti u odnosu na moguće rizike koje to uključuje.

Pedijatrijska populacija

Pankreatitis

Iako je rijedak, pankreatitis treba uzeti u obzir u djece liječene somatropinom koja razviju abdominalnu bol.

Prader-Willijev sindrom

U bolesnika s PWS-om liječenje uvijek mora biti popraćeno prehranom s ograničenim unosom kalorija.

Zabilježeni su smrtni slučajevi povezani s primjenom hormona rasta u pedijatrijskih bolesnika s PWS- om u kojih je bio prisutan jedan ili više od sljedećih faktora rizika: teška pretilost (bolesnici s omjerom tjelesne težine/visine koji prelazi 200 %), prijašnja oslabljena respiratorna funkcija ili apneja u snu ili neodređena respiratorna infekcija. Rizik u bolesnika s PWS-om i jednim ili više od navedenih faktora rizika može biti veći.

Prije započinjanja liječenja somatropinom, u bolesnika s PWS-om potrebno je provjeriti postoji li opstrukcija gornjih dišnih puteva, apneja u snu ili respiratorne infekcije.

Ako se tijekom provjere postoji li opstrukcija gornjih dišnih puteva pronađu patološki nalazi, dijete treba uputiti specijalistu otorinolaringologije zbog liječenja i rješavanja respiratornog poremećaja prije započinjanja liječenja hormonom rasta.

Prije započinjanja liječenja hormonom rasta treba provjeriti prisutnost apneje u snu priznatim metodama kao što su polisomnografija ili noćna oksimetrija te se u slučaju sumnje na apneju u snu bolesnik mora nadzirati.

Ako bolesnici tijekom liječenja somatropinom pokazuju znakove opstrukcije gornjih dišnih puteva (uključujući pojavu ili pojačanje hrkanja), mora se prekinuti liječenje i obaviti novi otorinolaringološki pregled.

U svih bolesnika s PWS-om mora se provjeriti prisutnost apneje u snu i mora ih se nadzirati u slučaju sumnje na apneju u snu. U bolesnika se moraju pratiti eventualni znakovi respiratornih infekcija, a infekcija se mora što prije dijagnosticirati i agresivno liječiti.

Prije i tijekom liječenja hormonom rasta bolesnici s PWS-om moraju na učinkovit način kontrolirati tjelesnu težinu.

U bolesnika s PWS-om česta je pojava skolioze. Skolioza može progredirati u svakog djeteta tijekom naglog rasta. Tijekom liječenja potrebno je pratiti pojavu znakova skolioze.

Iskustva s produljenim liječenjem odraslih i bolesnika s PWS-om su ograničena.

Djeca koja su rođena mala za gestacijsku dob

U niske djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob potrebno je prije početka liječenja isključiti druge medicinske razloge ili terapije kojima bi se mogli objasniti poremećaji rasta.

U djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob preporučuje se prije započinjanja liječenja te nakon toga jednom godišnje izmjeriti vrijednosti inzulina i glukoze u krvi natašte. U bolesnika s povećanim rizikom od dijabetesa melitusa (npr. zbog dijabetesa u obitelji, pretilosti, jake otpornosti na inzulin, akantoze nigrikans) potrebno je napraviti test oralne podnošljivosti glukoze (OGTT). U slučaju manifestnog dijabetesa, ne smije se primjenjivati hormon rasta.

U djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob preporučuje se prije početka liječenja te nakon toga dvaput godišnje izmjeriti razinu IGF-I. Ako na ponovljenim mjerenjima razina IGF-I prelazi

vrijednost od +2 SD u usporedbi s referentnim vrijednostima za dob i pubertetski status, radi korekcije doze u obzir se može uzeti omjer vrijednosti IGF-I / IGFBP-3.

Iskustva sa započinjanjem liječenja bolesnika rođenih malih za gestacijsku dob nedugo prije početka puberteta su ograničena. Stoga se ne preporučuje započinjanje liječenja nedugo prije početka puberteta. Iskustva s bolesnicima sa Silver-Russellovim sindromom su ograničena.

Ako se liječenje niske djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob hormonom rasta prekine prije dostizanja konačne visine, dio visine postignut liječenjem može se izgubiti.

Kronična renalna insuficijencija

U slučaju kronične renalne insuficijencije, bubrežna funkcija prije uvođenja terapije mora biti manja od 50 posto normalne. Da bi se potvrdio poremećaj rasta, rast se mora pratiti jednu godinu prije uvođenja terapije. Za to vrijeme potrebno je primjenjivati konzervativno liječenje insuficijencije bubrega (koje obuhvaća kontrolu acidoze, hiperparatiroidizma i prehrane) te se mora nastaviti i tijekom liječenja.

U slučaju transplantacije bubrega liječenje se mora prekinuti.

Zasad nema dostupnih podataka o konačnoj visini bolesnika s kroničnom insuficijencijom bubrega koji su liječeni Omnitropeom.

Zbog prisutnosti benzilnog alkohola, ne smije se dati nedonoščadi ili novorođenčadi. Može uzrokovati toksične reakcije i anafilaktoidne reakcije u dojenčadi i djece mlađe od 3 godine.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istovremeno liječenje glukokortikoidima može inhibirati učinke lijekova koji sadrže somatropin na poticanje rasta. Stoga je u bolesnika liječenih glukokortikoidima potrebno pažljivo pratiti rast kako bi se procijenio mogući učinak liječenja glukokortikoidima na rast.

Podaci dobiveni ispitivanjem interakcija provedenim na odraslim osobama s deficitom hormona rasta pokazuju da se primjenom somatropina može povećati klirens spojeva za koje je poznato da ih metaboliziraju izoenzimi citokroma P450. Klirens spojeva metaboliziranih putem citokroma

P 450 3A4 (npr. spolni steroidi, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin) može se osobito povećati što rezultira niskom razinom tih spojeva u plazmi. Klinička značajnost tog nalaza nije poznata. Pogledajte i podatke o dijabetesu melitusu i poremećaju štitnjače u dijelu 4.4 te podatke o oralnoj nadomjesnoj terapiji estrogenom u dijelu 4.2.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni somatropina u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti somatropin tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nisu provedena klinička ispitivanja lijekova koji sadrže somatropin u dojilja. Nije poznato izlučuje li se somatropin u majčino mlijeko, no vjerojatnost apsorpcije intaktnog proteina iz gastrointestinalnog trakta djeteta je izuzetno mala. Stoga je prilikom primjene Omnitropea kod dojilja potreban oprez.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja utjecaja Omnitropea na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Omnitrope ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U bolesnika s nedostatkom hormona rasta prisutan je deficit izvanstaničnog volumena. Taj se deficit ispravlja brzo nakon početka liječenja somatropinom. U odraslih bolesnika česte su nuspojave vezane uz zadržavanje tekućine, kao što su periferni edem, mišićno-koštana ukočenost, artralgija, mialgija i parestezija. Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze.

Incidencija navedenih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika, te je vjerojatno obrnuto proporcionalna dobi bolesnika u vrijeme pojave deficita hormona rasta. Takve nuspojave su manje česte u djece.

Omnitrope dovodi do stvaranja protutijela u približno 1 % bolesnika. Sposobnost vezanja tih protutijela bila je niska, a s njihovim stvaranjem nisu bile povezane nikakve kliničke promjene, vidjeti dio 4.4.

Tablični popis nuspojava

Tablice 1-6 prikazuju nuspojave razvrstane prema Klasifikaciji organskih sustava i učestalosti sukladno sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) za svako od indiciranih stanja.

Klinička ispitivanja u djece s deficitom hormona rasta

Tablica 1

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

često

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

≥ 1/10

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

leukemija†

 

 

 

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes melitus

metabolizma i

 

 

 

 

 

tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog

 

 

 

 

 

benigna

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

 

 

artralgija*

 

 

mialgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mišićno-koštana

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

ukočenost *

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji

reakcija

 

 

 

 

periferni edem

i reakcije na

na mjestu

 

 

 

 

 

mjestu primjene

injekcije$

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol u

 

 

 

 

 

 

krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u djece s Turnerovim sindromom

Tablica 2

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta zbog Turnerovog sindroma

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

često

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000 i

rijetko

(ne može se

sustava

≥ 1/10

<1/10

≥ 1/1000 i

<1/1000

<1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

<1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes melitus

metabolizma i

 

 

 

 

 

tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog sustava

 

 

 

 

 

benigna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

artralgija*

 

 

 

 

mialgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mišićno-koštana

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

ukočenost*

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji

 

 

 

 

 

periferni edem*

i reakcije na

 

 

 

 

 

reakcija na mjestu

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

injekcije$

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol u

 

 

 

 

 

 

krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom,

dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u djece s kroničnom bubrežnom insuficijencijom

Tablica 3

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta zbog kronične bubrežne insuficijencije

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

 

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog

 

 

 

 

 

benigna

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

 

 

 

 

 

artralgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mialgija*

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

mišićno-

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

koštana

 

 

 

 

 

 

ukočenost*

Opći poremećaji

 

reakcija

 

 

 

periferni edem*

i reakcije na

 

na mjestu

 

 

 

 

mjestu primjene

 

injekcije$

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u djece koja su rođena mala za gestacijsku dob

Tablica 4

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta jer su bila rođena mala za gestacijsku dob

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

 

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog

 

 

 

 

 

benigna

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

 

 

artralgija*

 

 

mialgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mišićno-

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

koštana

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

ukočenost*

Opći poremećaji

 

reakcija

 

 

 

periferni edem*

i reakcije na

 

na mjestu

 

 

 

 

mjestu primjene

 

injekcije$

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja kod Prader-Willijevog sindroma

Tablica 5

Dugotrajno liječenje i poboljšanje sastava tijela kod djece s poremećajem rasta zbog Prader- Willijevog sindroma

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

često

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

≥ 1/10

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

parestezija*

 

 

 

 

živčanog

 

benigna

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

 

Poremećaji

 

artralgija*

 

 

 

mišićno-

mišićno-

 

mialgija*

 

 

 

koštana

koštanog

 

 

 

 

ukočenost*

sustava i

 

 

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Opći

 

periferni

 

 

 

reakcija na

poremećaji i

 

edem*

 

 

 

mjestu

reakcije na

 

 

 

 

 

injekcije$

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u odraslih s deficitom hormona rasta

Tablica 6

Nadomjesna terapija u odraslih s deficitom hormona rasta

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskog

≥ 1/10

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

 

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

parestezija*

 

 

 

benigna

živčanog

 

sindrom

 

 

 

intrakranijalna

sustava

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

karpalnog

 

 

 

 

 

 

tunela

 

 

 

 

Poremećaji

artralgija*

mialgija*

 

 

 

 

mišićno-

 

 

 

 

 

 

koštanog

 

mišićno-

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

koštana

 

 

 

 

 

 

ukočenost*

 

 

 

 

Opći

periferni

 

 

 

 

reakcija na

poremećaji i

edem*

 

 

 

 

mjestu

reakcije na

 

 

 

 

 

injekcije$

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.Opis odabranih nuspojava

Snižene razine kortizola u serumu

Zabilježeno je da somatropin smanjuje vrijednosti kortizola u serumu, vjerojatno zbog utjecaja na prijenosne proteine ili zbog povećanja hepatičkog klirensa. Klinička važnost tih saznanja može biti ograničena. Ipak, prije uvođenja terapije potrebna je optimizacija nadomjesne terapije kortikosteroidima.

Prader Willijev sindrom

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su rijetki slučajevi iznenadne smrti u bolesnika s Prader- Willijevim sindromom liječenih somatropinom, iako nije dokazana nikakva uzročno-posljedična povezanost.

Leukemija

U djece s deficitom hormona rasta liječene somatotropinom zabilježeni su slučajevi leukemije (rijetko ili vrlo rijetko) i uključeni u iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet. Međutim, nema dokaza povećanog rizika od leukemije bez predisponirajućih čimbenika, kao što je zračenje mozga ili glave.

Iskliznuće epifize glave femura i Legg-Calvé-Perthesova bolest

Iskliznuće epifize glave femura i Legg-Calvé-Perthesova bolest zabilježeni su u djece liječene hormonom rasta. Iskliznuće epifize glave femura nastaje češće u slučaju endokrinih poremećaja, a Legg-Calvé-Perthesova bolest češća je u slučaju niskog stasa. Međutim, nije poznato jesu li ova 2 patološka stanja češća ili ne za vrijeme liječenja somatotropinom. Te dijagnoze treba uzeti u obzir u djeteta s nelagodom ili bolom u kuku ili koljenu.

Druge nuspojave

Druge nuspojave mogu se smatrati učincima klase somatotropina, kao što su moguća hiperglikemija prouzročena smanjenom osjetljivošću na insulin, snižena razina slobodnog tiroksina i benigna intrakranijalna hipertenzija.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi:

Akutno predoziranje može isprva uzrokovati hipoglikemiju, a zatim hiperglikemiju.

Dugoročno predoziranje može rezultirati znakovima i simptomima koji su u skladu s poznatim učincima viška ljudskog hormona rasta.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: hormoni prednjeg režnja hipofize i njihovi analozi, ATK oznaka: H01AC01.

Omnitrope je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Mehanizam djelovanja

Somatropin je jak metabolički hormon važan za metabolizam lipida, ugljikohidrata i proteina. U djece s nedovoljno endogenog hormona rasta, somatropin stimulira linearni rast i povećava brzinu rasta. U odraslih i u djece, somatropin održava normalan sastav tijela povećavanjem zadržavanja dušika i stimulacijom rasta skeletnih mišića te mobilizacijom tjelesne masti. Visceralno masno tkivo osobito je osjetljivo na somatropin. Pored pojačavanja lipolize, somatropin smanjuje i unos triglicerida u zalihe tjelesne masti. Somatropin povećava serumske koncentracije IGF-I (faktora rasta sličnog inzulinu – I) i IGFBP3 (proteina koji veže faktor rasta sličan inzulinu – 3). Pored toga, zabilježena su i sljedeća djelovanja.

Farmakodinamički učinci

Metabolizam lipida

Somatropin inducira jetrene receptore LDL kolesterola i utječe na profil lipida i lipoproteina u serumu. Primjena somatropina u bolesnika s deficitom hormona rasta općenito smanjuje LDL i

apolipoprotein B u serumu. Može se primijetiti i smanjenje ukupnog kolesterola u serumu.

Metabolizam ugljikohidrata

Somatropin povećava razinu inzulina, no glukoza u krvi izmjerena natašte najčešće ostaje nepromijenjena. U djece s hipopituitarizmom moguća je pojava hipoglikemije natašte. To je stanje reverzibilno uz somatropin.

Metabolizam vode i minerala

Deficit hormona rasta je povezan sa smanjenjem volumena plazme i izvanstaničnog volumena. Oba volumena se naglo povećavaju nakon liječenja somatropinom. Somatropin potiče zadržavanje natrija, kalija i fosfora.

Metabolizam kostiju

Somatropin stimulira pregradnju kostiju skeleta. Dugotrajna primjena somatropina u bolesnika s deficitom hormona rasta praćenog osteopenijom rezultira povećanjem sadržaja minerala i gustoće kostiju na mjestima opterećenja.

Fizički kapacitet

Snaga mišića i sposobnost za fizičku vježbu poboljšavaju se nakon dugotrajnog liječenja somatropinom. Somatropin povećava i minutni volumen, no mehanizam još nije razjašnjen. Tom učinku može pridonositi smanjenje perifernog vaskularnog otpora.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Tijekom kliničkih ispitivanja kod niske djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob u liječenju su korištene doze od 0,033 i 0,067 mg/kg tjelesne težine na dan do postizanja konačne visine. U 56 neprekidno liječenih bolesnika koji su dostigli (gotovo) konačnu visinu, srednja promjena u visini od početka liječenja iznosila je +1,90 SSD (0,033 mg/kg tjelesne težine na dan) i +2,19 SSD (0,067 mg/kg tjelesne težine na dan). Podaci iz literature od neliječene djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob bez ranog spontanog ubrzanog rasta, sugeriraju kasniji rast od 0,5 SSD. Dugoročni podaci o sigurnosti su još uvijek ograničeni.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Bioraspoloživost supkutano primijenjenog somatropina iznosi približno 80 % i u zdravih ispitanika i u bolesnika s deficitom hormona rasta. Supkutana doza od 5 mg Omnitrope 5 mg/1,5 ml otopine za injekciju u zdravih odraslih osoba rezultira plazmatskim vrijednostima Cmax i tmax od 72 ± 28 µg/l, odnosno 4,0 ± 2,0 sata.

Eliminacija

Srednji terminalni poluvijek somatropina nakon intravenske primjene u odraslih osoba s deficitom hormona rasta iznosi oko 0,4 sata. Međutim, nakon supkutane primjene Omnitrope 5 mg/1,5 ml otopine za injekciju postiže se poluvijek od 3 sata. Opažena razlika vjerojatno nastaje zbog spore apsorpcije s mjesta injiciranja nakon supkutane primjene.

Posebne populacije

Čini se da je apsolutna bioraspoloživost somatropina nakon supkutane primjene slična u muškaraca i

žena.

Informacije o farmakokinetici somatropina u gerijatrijskim i pedijatrijskim populacijama, različitim rasama te u bolesnika s insuficijencijom bubrega, jetre ili srca nedostaju ili nisu potpune.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Prilikom ispitivanja subakutne toksičnosti i lokalne podnošljivosti Omnitropea nisu opaženi klinički relevantni učinci.

Prilikom drugih ispitivanja opće toksičnosti, lokalne podnošljivosti i reproduktivne toksičnosti somatropina nisu opaženi klinički relevantni učinci.

Uz somatropine, in vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti u smislu mutacije gena i indukcije aberacija kromosoma bila su negativna.

U jednom in vitro ispitivanju provedenom na limfocitima bolesnika nakon dugotrajnog liječenja somatropinom i nakon dodavanja radiomimetičkog lijeka bleomicina opažena je povećana fragilnost kromosoma. Klinička važnost tog nalaza nije jasna.

U drugom ispitivanju somatropina nije opaženo povećanje kromosomskih abnormalnosti u limfocitima bolesnika koji su dugotrajno liječeni somatropinom.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

dinatrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat manitol

poloksamer 188 benzilni alkohol

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

Rok valjanosti nakon prve primjene

Nakon prve primjene, uložak mora ostati u brizgalici te se mora čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C) najdulje 28 dana. Čuvati i prevoziti na hladnom (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnoj brizgalici radi zaštite od svjetlosti.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Neotvoreni uložak

Čuvati i prevoziti na hladnom (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja lijeka u primjeni vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

1,5 ml otopine u ulošku (bezbojno staklo tip I) s klipom na jednoj strani (silikonizirani bromobutil), te diskom (bromobutil) i zatvaračem (aluminij) na drugoj strani.

Veličine pakovanja: 1, 5 i 10.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Omnitrope 5 mg/1,5 ml otopina za injekciju je sterilna gotova otopina za supkutanu injekciju staklenom ulošku.

Ovaj proizvod je namijenjen za višekratnu upotrebu. Smije se primjenjivati samo pomoću brizgalice Omnitrope Pen 5, medicinskog proizvoda posebno izrađenog za primjenu Omnitrope 5 mg/1,5 ml otopine za injekciju. Mora se primjenjivati pomoću sterilnih jednokratnih igli za brizgalicu. Bolesnici i osobe koje se brinu za bolesnike moraju biti odgovarajuće educirani i od strane liječnika ili drugog kvalificiranog zdravstvenog osoblja dobiti upute za pravilno korištenje Omnitrope uložaka i brizgalice.

U nastavku je naveden opći opis postupka primjene. Prilikom umetanja uloška, pričvršćivanja injekcijske igle i primjene nužno je pridržavanje uputa proizvođača za svaku brizgalicu.

1.Ruke moraju biti oprane.

2.Ako je otopina zamućena ili sadrži čestice, ne smije se koristiti. Sadržaj mora biti bistar i bezbojan.

3.Dezinficirajte gumenu membranu uloška maramicom za čišćenje.

4.Umetnite uložak u Omnitrope Pen 5 prema uputama za upotrebu priloženim uz brizgalicu.

5.Očistite mjesto injiciranja alkoholnom maramicom.

6.Primijenite odgovarajuću dozu supkutanom injekcijom pomoću sterilne igle za brizgalicu.

Odstranite iglu za brizgalicu i odložite je u otpad prema lokalnim propisima.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

A-6250 Kundl

Austrija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/06/332/004

EU/1/06/332/005

EU/1/06/332/006

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12. travnja 2006.

Datum posljednje obnove: 12. travnja 2011.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

<{MM/GGGG}>

1. NAZIV LIJEKA

Omnitrope 10 mg/1,5 ml otopina za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine sadrži 6,7 mg somatropina* (što odgovara vrijednosti od 20 IU). Jedan uložak sadrži 1,5 ml što odgovara količini od 10 mg somatropina* (30 IU).

* proizveden tehnologijom rekombinantne DNK u bakteriji Escherichia coli.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Otopina je bistra i bezbojna.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Dojenčad, djeca i adolescenti

-Poremećaj rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta (deficit hormona rasta).

-Poremećaj rasta povezan s Turnerovim sindromom.

-Poremećaj rasta povezan s kroničnom insuficijencijom bubrega.

-Poremećaj rasta (skor standardne devijacije (SSD) trenutne visine < -2,5 i SSD prilagođen visini roditelja < -1) u niske djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob s porođajnom težinom i/ili dužinom manjom od -2 standardne devijacije (SD), koja nisu uspjela nadoknaditi zaostajanje u rastu (SSD brzine rasta u visinu < 0 u protekloj godini) do dobi od 4 godine ili kasnije.

-Prader-Willijev sindrom (PWS) za poboljšanje rasta i oblikovanja tijela. Dijagnoza PWS-a mora se potvrditi odgovarajućim genetičkim ispitivanjem.

Odrasli

-Nadomjesna terapija za odrasle s izraženim deficitom hormona rasta.

-Nastup u odrasloj dobi: Bolesnici s teškom deficijencijom hormona rasta povezanom s deficijencijom drugih hormona zbog poznate hipotalamičke ili hipofizne patologije i nedostatkom najmanje jednog hormona hipofize koji nije prolaktin. Ti se bolesnici moraju podvrgnuti odgovarajućem dinamičkom ispitivanju radi dijagnosticiranja ili isključivanja nedostatka hormona rasta.

-Nastup u djetinjstvu: Bolesnici s deficitom hormona rasta tijekom djetinjstva zbog kongenitalnih, genetskih, stečenih ili idiopatskih uzroka. U bolesnika s deficijencijom hormona rasta koja je nastupila u djetinjstvu treba ponovno procijeniti kapacitet lučenja hormona rasta nakon završetka longitudinalnog rasta. U bolesnika s velikom vjerojatnošću trajne deficijencije hormona rasta, tj. kongenitalnim uzrokom ili deficijencije hormona rasta koja je posljedica hipotalamo-hipofizne bolesti ili moždanog inzulta, faktor rasta sličan inzulinu-I (IGF-I) SSD

< -2 bez liječenja hormonom rasta tijekom najmanje 4 tjedna treba smatrati dovoljnim dokazom jake deficijencije hormona rasta.

Kod svih drugih bolesnika potrebno je odrediti IGF-I i provesti jedan test stimulacije hormona rasta.

4.2 Doziranje i način primjene

Postavljanje dijagnoze te započinjanje i praćenje terapije somatropinom trebaju provoditi liječnici odgovarajućih kvalifikacija s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s poremećajima u rastu.

Doziranje

Pedijatrijska populacija

Doziranje i raspored primjene moraju se odrediti pojedinačno za svakog bolesnika.

Poremećaji rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta u pedijatrijskih bolesnika

Općenito se preporučuje doza od 0,025 - 0,035 mg/kg tjelesne težine na dan ili 0,7 - 1,0 mg/m2 tjelesne površine na dan. Korištene su i veće doze.

Kad deficijencija hormona rasta nastala u djetinjstvu traje do adolescencije, potrebno je nastaviti s liječenjem kako bi se postigao potpuni tjelesni razvoj (npr. sastav tijela, koštana masa). U svrhu praćenja, postizanje normalne vršne koštane mase definirane kao T-skor > -1 (tj. standardiziran prema prosječnoj vršnoj koštanoj masi u odraslih mjerenoj dvoenergetskom apsorpciometrijom X-zraka, uzimajući u obzir spol i etničku pripadnost) jedan je od terapijskih ciljeva u prijelaznom razdoblju. Za smjernice o doziranju, vidjeti niže dio koji se odnosi na odrasle.

Prader-Willijev sindrom, za poboljšanje rasta i sastava tijela u pedijatrijskih bolesnika

Općenito se preporučuje doza od 0,035 mg/kg tjelesne težine na dan ili 1,0 mg/m2 tjelesne površine na dan. Dnevna doza ne smije biti veća od 2,7 mg. Liječenje se ne smije primjenjivati kod pedijatrijskih bolesnika s brzinom rasta manjom od 1 cm na godinu i onih koji su blizu zatvaranja epifiza.

Poremećaji rasta zbog Turnerova sindroma

Preporučuje se doza od 0,045 - 0,050 mg/kg tjelesne težine na dan ili 1,4 mg/m2 tjelesne površine na dan.

Poremećaji rasta kod kronične insuficijencije bubrega

Preporučuje se doza od 0,045 - 0,050 mg/kg tjelesne težine na dan (1,4 mg/m2 tjelesne površine na dan). Ako je brzina rasta premala, mogu biti potrebne i veće doze. Nakon šest mjeseci liječenja može biti potrebna korekcija doze (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji rasta niske djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob

Obično se preporučuje doza od 0,035 mg/kg tjelesne težine na dan (1 mg/m2 tjelesne površine na dan) do postizanja konačne visine (vidjeti dio 5.1). Liječenje se mora obustaviti nakon prve godine liječenja ako je SSD brzine rasta manji od + 1. Liječenje se mora obustaviti ako je brzina rasta rasta u visinu

< 2 cm/godinu i, ako je potrebna potvrda, kada je koštana dob > 14 godina (djevojčice) ili > 16 godina

(dječaci), što odgovara zatvaranju epifiznih ploča rasta.

Preporučene doze u pedijatrijskih bolesnika

Indikacija

mg/kg tjelesne težine

mg/m² tjelesne površine

dnevna doza

dnevna doza

 

Deficit hormona rasta

0,025 - 0,035

0,7 - 1,0

Prader-Willijev sindrom

0,035

1,0

Turnerov sindrom

0,045 - 0,050

1,4

Kronična insuficijencija bubrega

0,045 - 0,050

1,4

Djeca/adolescenti koji su rođeni mali za

0,035

1,0

gestacijsku dob

 

 

Nedostatak hormona rasta u odraslih bolesnika

U bolesnika koji nastavljaju s terapijom hormonom rasta nakon djetinjstva u kojem je nastala deficijencija hormona rasta, preporučena doza za ponovni početak liječenja iznosi 0,2 – 0,5 mg na dan.

Dozu treba postupno povećavati ili snižavati sukladno potrebama pojedinog bolesnika određenima prema koncentraciji IGF-I.

U odraslih s deficijencijom hormona rasta nastalom u odrasloj dobi, terapiju treba započeti malom dozom, od 0,15 - 0,3 mg na dan. Doza se treba postupno povećavati prema individualnim potrebama bolesnika, što se određuje koncentracijom IGF-I.

U oba slučaja, cilj liječenja je postići koncentraciju faktora rasta sličnog inzulinu (IGF-I) unutar 2 SSD od srednje vrijednosti korigirane za dob. Bolesnicima s normalnim koncentracijama IGF-I na početku liječenja treba davati hormon rasta sve dok razina IGF-I ne dostigne gornji dio raspona normalnih vrijednosti, ne prelazeći 2 SSD. Za titraciju doze mogu se kao smjernice koristiti i klinički odgovor i nuspojave. Spoznalo se da postoje bolesnici s deficijencijom hormona rasta u kojih razine IGF-I ne postaju normalne usprkos dobrom kliničkom odgovoru pa njima ne treba povisivati dozu. Doza održavanja rijetko prelazi 1,0 mg na dan. Ženama može biti potrebna veća doza nego muškarcima, s time da muškarci pokazuju povećanje osjetljivosti na IGF-I tijekom vremena. To znači da postoji opasnost od premalog doziranja žena, posebice žena koje primaju oralnu nadomjesnu terapiju estrogenom, te prevelikog doziranja muškaraca. Primjerenost veličine doze hormona rasta stoga se mora kontrolirati svakih 6 mjeseci. Budući da se starenjem smanjuje fiziološko stvaranje hormona rasta, potrebna doza se može smanjiti.

Posebne populacije

Stariji

U bolesnika starijih od 60 godina terapiju treba započeti dozom od 0,1 – 0,2 mg na dan i polako je povisivati sukladno potrebama pojedinog bolesnika. Potrebno je koristiti najmanju djelotvornu dozu. Doza održavanja u ovih bolesnika rijetko prelazi 0,5 mg na dan.

Način primjene

Injekciju treba dati supkutano i mijenjati mjesto injiciranja radi sprječavanja lipoatrofije.

Za uputu o primjeni i rukovanju, vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari.

Somatropin se ne smije primijeniti ako je dokazana aktivnost tumora. Prije započinjanja terapije hormonom rasta intrakranijalni tumori moraju biti neaktivni, a antitumorska terapija mora biti završena. U slučaju dokazanog rasta tumora liječenje se mora prekinuti.

Somatropin se ne smije koristiti za poticanje rasta u djece sa zatvorenim epifizama.

Bolesnici s akutnim kritičnim bolestima i komplikacijama nakon operacije na otvorenom srcu, abdominalne operacije, višestruke traume, akutnim respiratornim zatajenjem ili sličnim bolestima ne smiju se liječiti somatropinom (vezano uz bolesnike koji koriste nadomjesnu terapiju vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Maksimalna preporučena dnevna doza se ne smije prekoračiti (vidjeti dio 4.2).

Osjetljivost na inzulin

Somatropin može smanjiti osjetljivost na inzulin. U bolesnika sa šećernom bolešću će možda biti potrebno prilagoditi dozu inzulina nakon uvođenja terapije somatropinom. Bolesnike sa šećernom bolešću, intolerancijom glukoze ili dodatnim čimbenicima rizika za šećernu bolest potrebno je pažljivo pratiti tijekom terapije somatropinom.

Funkcija štitnjače

Hormon rasta pojačava ekstratiroidno pretvaranje T4 u T3, što može dovesti do smanjenja koncentracije T4 i povećanja koncentracije T3 u serumu. Dok su periferne vrijednosti hormona štitnjače ostale u referentnom rasponu zdravih ispitanika, u bolesnika sa subkliničkim hipotiroidizmom teoretski se može razviti hipotiroidizam. Zbog toga je potrebno pratiti funkciju štitne žlijezde u svih bolesnika. U bolesnika s hipopituitarizmom koji uzimaju standardnu nadomjesnu terapiju, mogući učinak liječenja hormonom rasta na funkciju štitne žlijezde mora se izrazito pažljivo pratiti.

Kod nedostatka hormona rasta nastalog zbog liječenja maligne bolesti, preporučuje se praćenje znakova relapsa maligne bolesti. U osoba koje su preboljele karcinom u djetinjstvu zabilježen je povećani rizik od druge novotvorine u bolesnika liječenih somatotropinom nakon prve novotvorine. Najčešći među tim drugim novotvorinama bili su intrakranijalni tumori, osobito meningeomi, u bolesnika liječenih zračenjem glave zbog prve novotvorine.

U bolesnika s endokrinim poremećajima, uključujući deficit hormona rasta, češća je pojava epifiziolize u području kuka nego u općoj populaciji. Bolesnike koji tijekom liječenja somatropinom šepaju potrebno je klinički pregledati.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

U slučaju jake ili učestale glavobolje, problema s vidom, mučnine i/ili povraćanja preporučuje se fundoskopija radi otkrivanja papiloedema. Ako se papiloedem potvrdi, potrebno je razmotriti dijagnozu benigne intrakranijalne hipertenzije te po potrebi prekinuti liječenje hormonom rasta. Trenutno nema dovoljno dokaza da bi se mogli dati konkretni savjeti o nastavku liječenja hormonom rasta u bolesnika nakon izlječenja intrakranijalne hipertenzije. Ako se ponovno započne liječenje hormonom rasta, nužno je pomno praćenje radi otkrivanja simptoma intrakranijalne hipertenzije.

Leukemija

Leukemija je zabilježena u malog broja bolesnika s deficijencijom hormona rasta, od kojih su neki bili liječeni somatropinom. Međutim, nema dokaza da je incidencija leukemije povećana u osoba koje primaju hormone rasta kod kojih nisu prisutni predisponirajući čimbenici.

Protutijela

Mali postotak bolesnika može razviti protutijela na Omnitrope. Omnitrope je izazvao stvaranje protutijela u približno 1 % bolesnika. Ova protutijela imaju nisku sposobnost vezanja pa nemaju učinka na brzinu rasta. Testiranje na protutijela na somatropin treba provesti u svakog bolesnika s inače neobjašnjivim izostankom odgovora.

Stariji bolesnici

Iskustvo u bolesnika starijih od 80 godina je ograničeno. Stariji bolesnici mogu biti osjetljiviji na djeovanje lijeka Omnitrope pa stoga mogu biti skloniji razvoju nuspojava.

Akutna kritična bolest

Učinci somatropina na oporavak bili su ispitani u dva placebom kontrolirana ispitivanja koja su uključila 522 kritično bolesna odrasla bolesnika s komplikacijama nakon operacije na otvorenom srcu, abdominalne operacije, višestruke traume ili akutnog respiratornog zatajenja. Smrtnost je bila veća u bolesnika liječenih s 5,3 ili 8 mg somatropina dnevno u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, 42 % naspram 19 %. Na temelju tih informacija, ovakvi se bolesnici ne smiju liječiti somatropinom. Budući da nema dostupnih informacija o sigurnosti nadomjesne terapije hormonom rasta u akutnih kritično bolesnih bolesnika, potrebno je odvagnuti koristi od nastavka liječenja u takvoj situaciji u odnosu na moguće rizike koje to uključuje.

U svih bolesnika u kojih se razvija druga ili slična akutna kritična bolest, moguća korist od liječenja somatropinom mora se odvagnuti u odnosu na moguće rizike koje to uključuje.

Pedijatrijska populacija

Pankreatitis

Iako je rijedak, pankreatitis treba uzeti u obzir u djece liječene somatropinom koja razviju abdominalnu bol.

Prader-Willijev sindrom

U bolesnika s PWS-om liječenje uvijek mora biti popraćeno prehranom s ograničenim unosom kalorija.

Zabilježeni su smrtni slučajevi povezani s primjenom hormona rasta u pedijatrijskih bolesnika s PWS- om u kojih je bio prisutan jedan ili više od sljedećih faktora rizika: teška pretilost (bolesnici s omjerom tjelesne težine/visine koji prelazi 200 %), prijašnja oslabljena respiratorna funkcija ili apneja u snu ili neodređena respiratorna infekcija. Rizik u bolesnika s PWS-om i jednim ili više od navedenih faktora rizika može biti veći.

Prije započinjanja liječenja somatropinom, u bolesnika s PWS-om potrebno je provjeriti postoji li opstrukcija gornjih dišnih puteva, apneja u snu ili respiratorne infekcije.

Ako se tijekom provjere postoji li opstrukcija gornjih dišnih puteva pronađu patološki nalazi, dijete treba uputiti specijalistu otorinolaringologije zbog liječenja i rješavanja respiratornog poremećaja prije započinjanja liječenja hormonom rasta.

Prije započinjanja liječenja hormonom rasta treba provjeriti prisutnost apneje u snu priznatim metodama kao što su polisomnografija ili noćna oksimetrija te se u slučaju sumnje na apneju u snu bolesnik mora nadzirati.

Ako bolesnici tijekom liječenja somatropinom pokazuju znakove opstrukcije gornjih dišnih puteva (uključujući pojavu ili pojačanje hrkanja), mora se prekinuti liječenje i obaviti novi otorinolaringološki pregled.

U svih bolesnika s PWS-om mora se provjeriti prisutnost apneje u snu i mora ih se nadzirati u slučaju sumnje na apneju u snu. U bolesnika se moraju pratiti eventualni znakovi respiratornih infekcija, a infekcija se mora što prije dijagnosticirati i agresivno liječiti.

Prije i tijekom liječenja hormonom rasta bolesnici s PWS-om moraju na učinkovit način kontrolirati tjelesnu težinu.

U bolesnika s PWS-om česta je pojava skolioze. Skolioza može progredirati u svakog djeteta tijekom naglog rasta. Tijekom liječenja potrebno je pratiti pojavu znakova skolioze.

Iskustva s produljenim liječenjem odraslih i bolesnika s PWS-om su ograničena.

Djeca koja su rođena mala za gestacijsku dob

U niske djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob potrebno je prije početka liječenja isključiti druge medicinske razloge ili terapije kojima bi se mogli objasniti poremećaji rasta.

U djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob preporučuje se prije započinjanja liječenja te nakon toga jednom godišnje izmjeriti vrijednosti inzulina i glukoze u krvi natašte. U bolesnika s povećanim rizikom od dijabetesa melitusa (npr. zbog dijabetesa u obitelji, pretilosti, jake otpornosti na inzulin, akantoze nigrikans) potrebno je napraviti test oralne podnošljivosti glukoze (OGTT). U slučaju manifestnog dijabetesa, ne smije se primjenjivati hormon rasta.

U djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob preporučuje se prije početka liječenja te nakon toga dvaput godišnje izmjeriti razinu IGF-I. Ako na ponovljenim mjerenjima razina IGF-I prelazi

vrijednost od +2 SD u usporedbi s referentnim vrijednostima za dob i pubertetski status, radi korekcije doze u obzir se može uzeti omjer vrijednosti IGF-I / IGFBP-3.

Iskustva sa započinjanjem liječenja bolesnika rođenih malih za gestacijsku dob nedugo prije početka puberteta su ograničena. Stoga se ne preporučuje započinjanje liječenja nedugo prije početka puberteta. Iskustva s bolesnicima sa Silver-Russellovim sindromom su ograničena.

Ako se liječenje niske djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob hormonom rasta prekine prije dostizanja konačne visine, dio visine postignut liječenjem može se izgubiti.

Kronična renalna insuficijencija

U slučaju kronične renalne insuficijencije, bubrežna funkcija prije uvođenja terapije mora biti manja od 50 posto normalne. Da bi se potvrdio poremećaj rasta, rast se mora pratiti jednu godinu prije uvođenja terapije. Za to vrijeme potrebno je primjenjivati konzervativno liječenje insuficijencije bubrega (koje obuhvaća kontrolu acidoze, hiperparatiroidizma i prehrane) te se mora nastaviti i tijekom liječenja.

U slučaju transplantacije bubrega liječenje se mora prekinuti.

Zasad nema dostupnih podataka o konačnoj visini bolesnika s kroničnom insuficijencijom bubrega koji su liječeni Omnitropeom.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istovremeno liječenje glukokortikoidima može inhibirati učinke lijekova koji sadrže somatropin na poticanje rasta. Stoga je u bolesnika liječenih glukokortikoidima potrebno pažljivo pratiti rast kako bi se procijenio mogući učinak liječenja glukokortikoidima na rast.

Podaci dobiveni ispitivanjem interakcija provedenim na odraslim osobama s deficitom hormona rasta pokazuju da se primjenom somatropina može povećati klirens spojeva za koje je poznato da ih metaboliziraju izoenzimi citokroma P450. Klirens spojeva metaboliziranih putem citokroma

P 450 3A4 (npr. spolni steroidi, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin) može se osobito povećati što rezultira niskom razinom tih spojeva u plazmi. Klinička značajnost tog nalaza nije poznata. Pogledajte i podatke o dijabetesu melitusu i poremećaju štitnjače u dijelu 4.4 te podatke o oralnoj nadomjesnoj terapiji estrogenom u dijelu 4.2.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni somatropina u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti somatropin tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nisu provedena klinička ispitivanja lijekova koji sadrže somatropin u dojilja. Nije poznato izlučuje li se somatropin u majčino mlijeko, no vjerojatnost apsorpcije intaktnog proteina iz gastrointestinalnog trakta djeteta je izuzetno mala. Stoga je prilikom primjene Omnitropea kod dojilja potreban oprez.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja utjecaja Omnitropea na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Omnitrope ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U bolesnika s nedostatkom hormona rasta prisutan je deficit izvanstaničnog volumena. Taj se deficit ispravlja brzo nakon početka liječenja somatropinom. U odraslih bolesnika česte su nuspojave vezane uz zadržavanje tekućine, kao što su periferni edem, mišićno-koštana ukočenost, artralgija, mialgija i parestezija. Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze.

Incidencija navedenih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika, te je vjerojatno obrnuto proporcionalna dobi bolesnika u vrijeme pojave deficita hormona rasta. Takve nuspojave su manje česte u djece.

Omnitrope dovodi do stvaranja protutijela u približno 1 % bolesnika. Sposobnost vezanja tih protutijela bila je niska, a s njihovim stvaranjem nisu bile povezane nikakve kliničke promjene, vidjeti dio 4.4.

Tablični popis nuspojava

Tablice 1-6 prikazuju nuspojave razvrstane prema Klasifikaciji organskih sustava i učestalosti sukladno sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) za svako od indiciranih stanja.

Klinička ispitivanja u djece s deficitom hormona rasta

Tablica 1

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

često

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

≥ 1/10

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

leukemija†

 

 

 

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes melitus

metabolizma i

 

 

 

 

 

tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog

 

 

 

 

 

benigna

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

 

 

artralgija*

 

 

mialgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mišićno-koštana

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

ukočenost *

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji

reakcija

 

 

 

 

periferni edem

i reakcije na

na mjestu

 

 

 

 

 

mjestu primjene

injekcije$

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol u

 

 

 

 

 

 

krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u djece s Turnerovim sindromom

Tablica 2

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta zbog Turnerovog sindroma

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

često

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000 i

rijetko

(ne može se

sustava

≥ 1/10

<1/10

≥ 1/1000 i

<1/1000

<1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

<1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes melitus

metabolizma i

 

 

 

 

 

tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog sustava

 

 

 

 

 

benigna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

artralgija*

 

 

 

 

mialgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mišićno-koštana

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

ukočenost*

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji

 

 

 

 

 

periferni edem*

i reakcije na

 

 

 

 

 

reakcija na mjestu

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

injekcije$

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol u

 

 

 

 

 

 

krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u djece s kroničnom bubrežnom insuficijencijom

Tablica 3

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta zbog kronične bubrežne insuficijencije

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

 

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog

 

 

 

 

 

benigna

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

 

 

 

 

 

artralgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mialgija*

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

mišićno-

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

koštana

 

 

 

 

 

 

ukočenost*

Opći poremećaji

 

reakcija

 

 

 

periferni edem*

i reakcije na

 

na mjestu

 

 

 

 

mjestu primjene

 

injekcije$

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u djece koja su rođena mala za gestacijsku dob

Tablica 4

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta jer su bila rođena mala za gestacijsku dob

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

 

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog

 

 

 

 

 

benigna

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

 

 

artralgija*

 

 

mialgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mišićno-

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

koštana

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

ukočenost*

Opći poremećaji

 

reakcija

 

 

 

periferni edem*

i reakcije na

 

na mjestu

 

 

 

 

mjestu primjene

 

injekcije$

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja kod Prader-Willijevog sindroma

Tablica 5

Dugotrajno liječenje i poboljšanje sastava tijela kod djece s poremećajem rasta zbog Prader- Willijevog sindroma

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

često

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

≥ 1/10

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

parestezija*

 

 

 

 

živčanog

 

benigna

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

 

Poremećaji

 

artralgija*

 

 

 

mišićno-

mišićno-

 

mialgija*

 

 

 

koštana

koštanog

 

 

 

 

ukočenost*

sustava i

 

 

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Opći

 

periferni

 

 

 

reakcija na

poremećaji i

 

edem*

 

 

 

mjestu

reakcije na

 

 

 

 

 

injekcije$

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u odraslih s deficitom hormona rasta

Tablica 6

Nadomjesna terapija u odraslih s deficitom hormona rasta

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskog

≥ 1/10

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

 

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

parestezija*

 

 

 

benigna

živčanog

 

sindrom

 

 

 

intrakranijalna

sustava

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

karpalnog

 

 

 

 

 

 

tunela

 

 

 

 

Poremećaji

artralgija*

mialgija*

 

 

 

 

mišićno-

 

mišićno-

 

 

 

 

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

koštana

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

ukočenost*

 

 

 

 

Opći

periferni

 

 

 

 

reakcija na

poremećaji i

edem*

 

 

 

 

mjestu

reakcije na

 

 

 

 

 

injekcije$

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.Opis odabranih nuspojava

Snižene razine kortizola u serumu

Zabilježeno je da somatropin smanjuje vrijednosti kortizola u serumu, vjerojatno zbog utjecaja na prijenosne proteine ili zbog povećanja hepatičkog klirensa. Klinička važnost tih saznanja može biti ograničena. Ipak, prije uvođenja terapije potrebna je optimizacija nadomjesne terapije kortikosteroidima.

Prader Willijev sindrom

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su rijetki slučajevi iznenadne smrti u bolesnika s Prader- Willijevim sindromom liječenih somatropinom, iako nije dokazana nikakva uzročno-posljedična povezanost.

Leukemija

U djece s deficitom hormona rasta liječene somatotropinom zabilježeni su slučajevi leukemije (rijetko ili vrlo rijetko) i uključeni u iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet. Međutim, nema dokaza povećanog rizika od leukemije bez predisponirajućih čimbenika, kao što je zračenje mozga ili glave.

Iskliznuće epifize glave femura i Legg-Calvé-Perthesova bolest

Iskliznuće epifize glave femura i Legg-Calvé-Perthesova bolest zabilježeni su u djece liječene hormonom rasta. Iskliznuće epifize glave femura nastaje češće u slučaju endokrinih poremećaja, a Legg-Calvé-Perthesova bolest češća je u slučaju niskog stasa. Međutim, nije poznato jesu li ova 2 patološka stanja češća ili ne za vrijeme liječenja somatotropinom. Te dijagnoze treba uzeti u obzir u djeteta s nelagodom ili bolom u kuku ili koljenu.

Druge nuspojave

Druge nuspojave mogu se smatrati učincima klase somatotropina, kao što su moguća hiperglikemija prouzročena smanjenom osjetljivošću na insulin, snižena razina slobodnog tiroksina i benigna intrakranijalna hipertenzija.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi:

Akutno predoziranje može isprva uzrokovati hipoglikemiju, a zatim hiperglikemiju.

Dugoročno predoziranje može rezultirati znakovima i simptomima koji su u skladu s poznatim učincima viška ljudskog hormona rasta.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: hormoni prednjeg režnja hipofize i njihovi analozi, ATK oznaka: H01AC01.

Omnitrope je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Mehanizam djelovanja

Somatropin je jak metabolički hormon važan za metabolizam lipida, ugljikohidrata i proteina. U djece s nedovoljno endogenog hormona rasta, somatropin stimulira linearni rast i povećava brzinu rasta. U odraslih i u djece, somatropin održava normalan sastav tijela povećavanjem zadržavanja dušika i stimulacijom rasta skeletnih mišića te mobilizacijom tjelesne masti. Visceralno masno tkivo osobito je osjetljivo na somatropin. Pored pojačavanja lipolize, somatropin smanjuje i unos triglicerida u zalihe tjelesne masti. Somatropin povećava serumske koncentracije IGF-I (faktora rasta sličnog inzulinu – I) i IGFBP3 (proteina koji veže faktor rasta sličan inzulinu – 3). Pored toga, zabilježena su i sljedeća djelovanja.

Farmakodinamički učinci

Metabolizam lipida

Somatropin inducira jetrene receptore LDL kolesterola i utječe na profil lipida i lipoproteina u serumu. Primjena somatropina u bolesnika s deficitom hormona rasta općenito smanjuje LDL i

apolipoprotein B u serumu. Može se primijetiti i smanjenje ukupnog kolesterola u serumu.

Metabolizam ugljikohidrata

Somatropin povećava razinu inzulina, no glukoza u krvi izmjerena natašte najčešće ostaje nepromijenjena. U djece s hipopituitarizmom moguća je pojava hipoglikemije natašte. To je stanje reverzibilno uz somatropin.

Metabolizam vode i minerala

Deficit hormona rasta je povezan sa smanjenjem volumena plazme i izvanstaničnog volumena. Oba volumena se naglo povećavaju nakon liječenja somatropinom. Somatropin potiče zadržavanje natrija, kalija i fosfora.

Metabolizam kostiju

Somatropin stimulira pregradnju kostiju skeleta. Dugotrajna primjena somatropina u bolesnika s deficitom hormona rasta praćenog osteopenijom rezultira povećanjem sadržaja minerala i gustoće kostiju na mjestima opterećenja.

Fizički kapacitet

Snaga mišića i sposobnost za fizičku vježbu poboljšavaju se nakon dugotrajnog liječenja somatropinom. Somatropin povećava i minutni volumen, no mehanizam još nije razjašnjen. Tom učinku može pridonositi smanjenje perifernog vaskularnog otpora.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Tijekom kliničkih ispitivanja kod niske djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob u liječenju su korištene doze od 0,033 i 0,067 mg/kg tjelesne težine na dan do postizanja konačne visine. U 56 neprekidno liječenih bolesnika koji su dostigli (gotovo) konačnu visinu, srednja promjena u

visini od početka liječenja iznosila je +1,90 SSD (0,033 mg/kg tjelesne težine na dan) i +2,19 SSD (0,067 mg/kg tjelesne težine na dan). Podaci iz literature od neliječene djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob bez ranog spontanog ubrzanog rasta, sugeriraju kasniji rast od 0,5 SSD. Dugoročni podaci o sigurnosti su još uvijek ograničeni.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Bioraspoloživost supkutano primijenjenog somatropina iznosi približno 80 % i u zdravih ispitanika i u bolesnika s deficitom hormona rasta. Supkutana doza od 5 mg Omnitrope 10 mg/1,5 ml otopine za injekciju u zdravih odraslih osoba rezultira plazmatskim vrijednostima Cmax i tmax od 74 ± 22 µg/l, odnosno od 3,9 ± 1,2 sata.

Eliminacija

Srednji terminalni poluvijek somatropina nakon intravenske primjene u odraslih osoba s deficitom hormona rasta iznosi oko 0,4 sata. Međutim, nakon supkutane primjene Omnitrope 10 mg/1,5 ml otopine za injekciju postiže se poluvijek od 3 sata. Opažena razlika vjerojatno nastaje zbog spore apsorpcije s mjesta injiciranja nakon supkutane primjene.

Posebne populacije

Čini se da je apsolutna bioraspoloživost somatropina nakon supkutane primjene slična u muškaraca i

žena.

Informacije o farmakokinetici somatropina u gerijatrijskim i pedijatrijskim populacijama, različitim rasama te u bolesnika s insuficijencijom bubrega, jetre ili srca nedostaju ili nisu potpune.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Prilikom ispitivanja subakutne toksičnosti i lokalne podnošljivosti Omnitropea nisu opaženi klinički relevantni učinci.

Prilikom drugih ispitivanja opće toksičnosti, lokalne podnošljivosti i reproduktivne toksičnosti somatropina nisu opaženi klinički relevantni učinci.

Uz somatropine, in vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti u smislu mutacije gena i indukcije aberacija kromosoma bila su negativna.

U jednom in vitro ispitivanju provedenom na limfocitima bolesnika nakon dugotrajnog liječenja somatropinom i nakon dodavanja radiomimetičkog lijeka bleomicina opažena je povećana fragilnost kromosoma. Klinička važnost tog nalaza nije jasna.

U drugom ispitivanju somatropina nije opaženo povećanje kromosomskih abnormalnosti u limfocitima bolesnika koji su dugotrajno liječeni somatropinom.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

dinatrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat glicin

poloksamer 188 fenol

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

18 mjeseci.

Rok valjanosti nakon prve primjene

Nakon prve primjene, uložak mora ostati u brizgalici te se mora čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C) najdulje 28 dana. Čuvati i prevoziti na hladnom (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnoj brizgalici radi zaštite od svjetlosti.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Neotvoreni uložak

Čuvati i prevoziti na hladnom (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja lijeka u primjeni vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

1,5 ml otopine u ulošku (bezbojno staklo tip I) s klipom na jednoj strani (silikonizirani bromobutil), te diskom (bromobutil) i zatvaračem (aluminij) na drugoj strani.

Veličine pakovanja: 1, 5 i 10.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Omnitrope 10 mg/1,5 ml otopina za injekciju je sterilna gotova otopina za supkutanu injekciju u staklenom ulošku.

Ovaj proizvod je namijenjen za višekratnu upotrebu. Smije se primjenjivati samo pomoću brizgalice Omnitrope Pen 10, medicinskog proizvoda posebno izrađenog za primjenu Omnitrope 10 mg/1,5 ml otopine za injekciju. Mora se primjenjivati pomoću sterilnih jednokratnih igli za brizgalicu. Bolesnici i osobe koje se brinu za bolesnike moraju biti odgovarajuće educirani i od strane liječnika ili drugog kvalificiranog zdravstvenog osoblja dobiti upute za pravilno korištenje Omnitrope uložaka i brizgalice.

U nastavku je naveden opći opis postupka primjene. Prilikom umetanja uloška, pričvršćivanja injekcijske igle i primjene nužno je pridržavanje uputa proizvođača za svaku brizgalicu.

1.Ruke moraju biti oprane.

2.Ako je otopina zamućena ili sadrži čestice, ne smije se koristiti. Sadržaj mora biti bistar i bezbojan.

3.Dezinficirajte gumenu membranu uloška maramicom za čišćenje.

4.Umetnite uložak u Omnitrope Pen 10 prema uputama za upotrebu priloženim uz brizgalicu.

5.Očistite mjesto injiciranja alkoholnom maramicom.

6.Primijenite odgovarajuću dozu supkutanom injekcijom pomoću sterilne igle za brizgalicu.

Odstranite iglu za brizgalicu i odložite je u otpad prema lokalnim propisima.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

A-6250 Kundl

Austrija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/06/332/007

EU/1/06/332/008

EU/1/06/332/009

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12. travnja 2006.

Datum posljednje obnove: 12. travnja 2011.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

<{MM/GGGG}>

1. NAZIV LIJEKA

Omnitrope 5 mg/1,5 ml otopina za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine sadrži 3,3 mg somatropina* (što odgovara vrijednosti od 10 IU). Jedan uložak sadrži 1,5 ml što odgovara količini od 5 mg somatropina* (15 IU).

* proizveden tehnologijom rekombinantne DNK u bakteriji Escherichia coli.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedan ml sadrži 9 mg benzilnog alkohola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u ulošku za SurePal 5.

Otopina je bistra i bezbojna.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Dojenčad, djeca i adolescenti

-Poremećaj rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta (deficit hormona rasta).

-Poremećaj rasta povezan s Turnerovim sindromom.

-Poremećaj rasta povezan s kroničnom insuficijencijom bubrega.

-Poremećaj rasta (skor standardne devijacije (SSD) trenutne visine < -2,5 i SSD prilagođen visini roditelja < -1) u niske djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob s porođajnom težinom i/ili dužinom manjom od -2 standardne devijacije (SD), koja nisu uspjela nadoknaditi zaostajanje u rastu (SSD brzine rasta u visinu < 0 u protekloj godini) do dobi od 4 godine ili kasnije.

-Prader-Willijev sindrom (PWS) za poboljšanje rasta i oblikovanja tijela. Dijagnoza PWS-a mora se potvrditi odgovarajućim genetičkim ispitivanjem.

Odrasli

-Nadomjesna terapija za odrasle s izraženim deficitom hormona rasta.

-Nastup u odrasloj dobi: Bolesnici s teškom deficijencijom hormona rasta povezanom s deficijencijom drugih hormona zbog poznate hipotalamičke ili hipofizne patologije i nedostatkom najmanje jednog hormona hipofize koji nije prolaktin. Ti se bolesnici moraju podvrgnuti odgovarajućem dinamičkom ispitivanju radi dijagnosticiranja ili isključivanja nedostatka hormona rasta.

-Nastup u djetinjstvu: Bolesnici s deficitom hormona rasta tijekom djetinjstva zbog kongenitalnih, genetskih, stečenih ili idiopatskih uzroka. U bolesnika s deficijencijom hormona rasta koja je nastupila u djetinjstvu treba ponovno procijeniti kapacitet lučenja hormona rasta nakon završetka longitudinalnog rasta. U bolesnika s velikom vjerojatnošću trajne deficijencije hormona rasta, tj. kongenitalnim uzrokom ili deficijencije hormona rasta koja je posljedica hipotalamo-hipofizne bolesti ili moždanog inzulta, faktor rasta sličan inzulinu-I (IGF-I) SSD

< -2 bez liječenja hormonom rasta tijekom najmanje 4 tjedna treba smatrati dovoljnim dokazom jake deficijencije hormona rasta.

Kod svih drugih bolesnika potrebno je odrediti IGF-I i provesti jedan test stimulacije hormona rasta.

4.2 Doziranje i način primjene

Postavljanje dijagnoze te započinjanje i praćenje terapije somatropinom trebaju provoditi liječnici odgovarajućih kvalifikacija s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s poremećajima u rastu.

Doziranje

Pedijatrijska populacija

Doziranje i raspored primjene moraju se odrediti pojedinačno za svakog bolesnika.

Poremećaji rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta u pedijatrijskih bolesnika

Općenito se preporučuje doza od 0,025 - 0,035 mg/kg tjelesne težine na dan ili 0,7 - 1,0 mg/m2 tjelesne površine na dan. Korištene su i veće doze.

Kad deficijencija hormona rasta nastala u djetinjstvu traje do adolescencije, potrebno je nastaviti s liječenjem kako bi se postigao potpuni tjelesni razvoj (npr. sastav tijela, koštana masa). U svrhu praćenja, postizanje normalne vršne koštane mase definirane kao T-skor > -1 (tj. standardiziran prema prosječnoj vršnoj koštanoj masi u odraslih mjerenoj dvoenergetskom apsorpciometrijom X-zraka, uzimajući u obzir spol i etničku pripadnost) jedan je od terapijskih ciljeva u prijelaznom razdoblju. Za smjernice o doziranju, vidjeti niže dio koji se odnosi na odrasle.

Prader-Willijev sindrom, za poboljšanje rasta i sastava tijela u pedijatrijskih bolesnika

Općenito se preporučuje doza od 0,035 mg/kg tjelesne težine na dan ili 1,0 mg/m2 tjelesne površine na dan. Dnevna doza ne smije biti veća od 2,7 mg. Liječenje se ne smije primjenjivati kod pedijatrijskih bolesnika s brzinom rasta manjom od 1 cm na godinu i onih koji su blizu zatvaranja epifiza.

Poremećaji rasta zbog Turnerova sindroma

Preporučuje se doza od 0,045 - 0,050 mg/kg tjelesne težine na dan ili 1,4 mg/m2 tjelesne površine na dan.

Poremećaji rasta kod kronične insuficijencije bubrega

Preporučuje se doza od 0,045 - 0,050 mg/kg tjelesne težine na dan (1,4 mg/m2 tjelesne površine na dan). Ako je brzina rasta premala, mogu biti potrebne i veće doze. Nakon šest mjeseci liječenja može biti potrebna korekcija doze (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji rasta niske djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob

Obično se preporučuje doza od 0,035 mg/kg tjelesne težine na dan (1 mg/m2 tjelesne površine na dan) do postizanja konačne visine (vidjeti dio 5.1). Liječenje se mora obustaviti nakon prve godine liječenja ako je SSD brzine rasta manji od + 1. Liječenje se mora obustaviti ako je brzina rasta rasta u visinu

< 2 cm/godinu i, ako je potrebna potvrda, kada je koštana dob > 14 godina (djevojčice) ili > 16 godina

(dječaci), što odgovara zatvaranju epifiznih ploča rasta.

Preporučene doze u pedijatrijskih bolesnika

Indikacija

mg/kg tjelesne težine

mg/m² tjelesne površine

dnevna doza

dnevna doza

 

Deficit hormona rasta

0,025 - 0,035

0,7 - 1,0

Prader-Willijev sindrom

0,035

1,0

Turnerov sindrom

0,045 - 0,050

1,4

Kronična insuficijencija bubrega

0,045 - 0,050

1,4

Djeca/adolescenti koji su rođeni mali za

0,035

1,0

gestacijsku dob

 

 

Nedostatak hormona rasta u odraslih bolesnika

U bolesnika koji nastavljaju s terapijom hormonom rasta nakon djetinjstva u kojem je nastala deficijencija hormona rasta, preporučena doza za ponovni početak liječenja iznosi 0,2 – 0,5 mg na dan.

Dozu treba postupno povećavati ili snižavati sukladno potrebama pojedinog bolesnika određenima prema koncentraciji IGF-I.

U odraslih s deficijencijom hormona rasta nastalom u odrasloj dobi, terapiju treba započeti malom dozom, od 0,15 - 0,3 mg na dan. Doza se treba postupno povećavati prema individualnim potrebama bolesnika, što se određuje koncentracijom IGF-I.

U oba slučaja, cilj liječenja je postići koncentraciju faktora rasta sličnog inzulinu (IGF-I) unutar 2 SSD od srednje vrijednosti korigirane za dob. Bolesnicima s normalnim koncentracijama IGF-I na početku liječenja treba davati hormon rasta sve dok razina IGF-I ne dostigne gornji dio raspona normalnih vrijednosti, ne prelazeći 2 SSD. Za titraciju doze mogu se kao smjernice koristiti i klinički odgovor i nuspojave. Spoznalo se da postoje bolesnici s deficijencijom hormona rasta u kojih razine IGF-I ne postaju normalne usprkos dobrom kliničkom odgovoru pa njima ne treba povisivati dozu. Doza održavanja rijetko prelazi 1,0 mg na dan. Ženama može biti potrebna veća doza nego muškarcima, s time da muškarci pokazuju povećanje osjetljivosti na IGF-I tijekom vremena. To znači da postoji opasnost od premalog doziranja žena, posebice žena koje primaju oralnu nadomjesnu terapiju estrogenom, te prevelikog doziranja muškaraca. Primjerenost veličine doze hormona rasta stoga se mora kontrolirati svakih 6 mjeseci. Budući da se starenjem smanjuje fiziološko stvaranje hormona rasta, potrebna doza se može smanjiti.

Posebne populacije

Stariji

U bolesnika starijih od 60 godina terapiju treba započeti dozom od 0,1 – 0,2 mg na dan i polako je povisivati sukladno potrebama pojedinog bolesnika. Potrebno je koristiti najmanju djelotvornu dozu. Doza održavanja u ovih bolesnika rijetko prelazi 0,5 mg na dan.

Način primjene

Injekciju treba dati supkutano i mijenjati mjesto injiciranja radi sprječavanja lipoatrofije.

Za uputu o primjeni i rukovanju, vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari.

Somatropin se ne smije primijeniti ako je dokazana aktivnost tumora. Prije započinjanja terapije hormonom rasta intrakranijalni tumori moraju biti neaktivni, a antitumorska terapija mora biti završena. U slučaju dokazanog rasta tumora liječenje se mora prekinuti.

Somatropin se ne smije koristiti za poticanje rasta u djece sa zatvorenim epifizama.

Bolesnici s akutnim kritičnim bolestima i komplikacijama nakon operacije na otvorenom srcu, abdominalne operacije, višestruke traume, akutnim respiratornim zatajenjem ili sličnim bolestima ne smiju se liječiti somatropinom (vezano uz bolesnike koji koriste nadomjesnu terapiju vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Maksimalna preporučena dnevna doza se ne smije prekoračiti (vidjeti dio 4.2).

Osjetljivost na inzulin

Somatropin može smanjiti osjetljivost na inzulin. U bolesnika sa šećernom bolešću će možda biti potrebno prilagoditi dozu inzulina nakon uvođenja terapije somatropinom. Bolesnike sa šećernom bolešću, intolerancijom glukoze ili dodatnim čimbenicima rizika za šećernu bolest potrebno je pažljivo pratiti tijekom terapije somatropinom.

Funkcija štitnjače

Hormon rasta pojačava ekstratiroidno pretvaranje T4 u T3, što može dovesti do smanjenja koncentracije T4 i povećanja koncentracije T3 u serumu. Dok su periferne vrijednosti hormona

štitnjače ostale u referentnom rasponu zdravih ispitanika, u bolesnika sa subkliničkim hipotiroidizmom teoretski se može razviti hipotiroidizam. Zbog toga je potrebno pratiti funkciju štitne žlijezde u svih bolesnika. U bolesnika s hipopituitarizmom koji uzimaju standardnu nadomjesnu terapiju, mogući učinak liječenja hormonom rasta na funkciju štitne žlijezde mora se izrazito pažljivo pratiti.

Kod nedostatka hormona rasta nastalog zbog liječenja maligne bolesti, preporučuje se praćenje znakova relapsa maligne bolesti. U osoba koje su preboljele karcinom u djetinjstvu zabilježen je povećani rizik od druge novotvorine u bolesnika liječenih somatotropinom nakon prve novotvorine. Najčešći među tim drugim novotvorinama bili su intrakranijalni tumori, osobito meningeomi, u bolesnika liječenih zračenjem glave zbog prve novotvorine.

U bolesnika s endokrinim poremećajima, uključujući deficit hormona rasta, češća je pojava epifiziolize u području kuka nego u općoj populaciji. Bolesnike koji tijekom liječenja somatropinom šepaju potrebno je klinički pregledati.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

U slučaju jake ili učestale glavobolje, problema s vidom, mučnine i/ili povraćanja preporučuje se fundoskopija radi otkrivanja papiloedema. Ako se papiloedem potvrdi, potrebno je razmotriti dijagnozu benigne intrakranijalne hipertenzije te po potrebi prekinuti liječenje hormonom rasta. Trenutno nema dovoljno dokaza da bi se mogli dati konkretni savjeti o nastavku liječenja hormonom rasta u bolesnika nakon izlječenja intrakranijalne hipertenzije. Ako se ponovno započne liječenje hormonom rasta, nužno je pomno praćenje radi otkrivanja simptoma intrakranijalne hipertenzije.

Leukemija

Leukemija je zabilježena u malog broja bolesnika s deficijencijom hormona rasta, od kojih su neki bili liječeni somatropinom. Međutim, nema dokaza da je incidencija leukemije povećana u osoba koje primaju hormone rasta kod kojih nisu prisutni predisponirajući čimbenici.

Protutijela

Mali postotak bolesnika može razviti protutijela na Omnitrope. Omnitrope je izazvao stvaranje protutijela u približno 1 % bolesnika. Ova protutijela imaju nisku sposobnost vezanja pa nemaju učinka na brzinu rasta. Testiranje na protutijela na somatropin treba provesti u svakog bolesnika s inače neobjašnjivim izostankom odgovora.

Stariji bolesnici

Iskustvo u bolesnika starijih od 80 godina je ograničeno. Stariji bolesnici mogu biti osjetljiviji na djeovanje lijeka Omnitrope pa stoga mogu biti skloniji razvoju nuspojava.

Akutna kritična bolest

Učinci somatropina na oporavak bili su ispitani u dva placebom kontrolirana ispitivanja koja su uključila 522 kritično bolesna odrasla bolesnika s komplikacijama nakon operacije na otvorenom srcu, abdominalne operacije, višestruke traume ili akutnog respiratornog zatajenja. Smrtnost je bila veća u bolesnika liječenih s 5,3 ili 8 mg somatropina dnevno u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, 42 % naspram 19 %. Na temelju tih informacija, ovakvi se bolesnici ne smiju liječiti somatropinom. Budući da nema dostupnih informacija o sigurnosti nadomjesne terapije hormonom rasta u akutnih kritično bolesnih bolesnika, potrebno je odvagnuti koristi od nastavka liječenja u takvoj situaciji u odnosu na moguće rizike koje to uključuje.

U svih bolesnika u kojih se razvija druga ili slična akutna kritična bolest, moguća korist od liječenja somatropinom mora se odvagnuti u odnosu na moguće rizike koje to uključuje.

Pedijatrijska populacija

Pankreatitis

Iako je rijedak, pankreatitis treba uzeti u obzir u djece liječene somatropinom koja razviju abdominalnu bol.

Prader-Willijev sindrom

U bolesnika s PWS-om liječenje uvijek mora biti popraćeno prehranom s ograničenim unosom kalorija.

Zabilježeni su smrtni slučajevi povezani s primjenom hormona rasta u pedijatrijskih bolesnika s PWS- om u kojih je bio prisutan jedan ili više od sljedećih faktora rizika: teška pretilost (bolesnici s omjerom tjelesne težine/visine koji prelazi 200 %), prijašnja oslabljena respiratorna funkcija ili apneja u snu ili neodređena respiratorna infekcija. Rizik u bolesnika s PWS-om i jednim ili više od navedenih faktora rizika može biti veći.

Prije započinjanja liječenja somatropinom, u bolesnika s PWS-om potrebno je provjeriti postoji li opstrukcija gornjih dišnih puteva, apneja u snu ili respiratorne infekcije.

Ako se tijekom provjere postoji li opstrukcija gornjih dišnih puteva pronađu patološki nalazi, dijete treba uputiti specijalistu otorinolaringologije zbog liječenja i rješavanja respiratornog poremećaja prije započinjanja liječenja hormonom rasta.

Prije započinjanja liječenja hormonom rasta treba provjeriti prisutnost apneje u snu priznatim metodama kao što su polisomnografija ili noćna oksimetrija te se u slučaju sumnje na apneju u snu bolesnik mora nadzirati.

Ako bolesnici tijekom liječenja somatropinom pokazuju znakove opstrukcije gornjih dišnih puteva (uključujući pojavu ili pojačanje hrkanja), mora se prekinuti liječenje i obaviti novi otorinolaringološki pregled.

U svih bolesnika s PWS-om mora se provjeriti prisutnost apneje u snu i mora ih se nadzirati u slučaju sumnje na apneju u snu. U bolesnika se moraju pratiti eventualni znakovi respiratornih infekcija, a infekcija se mora što prije dijagnosticirati i agresivno liječiti.

Prije i tijekom liječenja hormonom rasta bolesnici s PWS-om moraju na učinkovit način kontrolirati tjelesnu težinu.

U bolesnika s PWS-om česta je pojava skolioze. Skolioza može progredirati u svakog djeteta tijekom naglog rasta. Tijekom liječenja potrebno je pratiti pojavu znakova skolioze.

Iskustva s produljenim liječenjem odraslih i bolesnika s PWS-om su ograničena.

Djeca koja su rođena mala za gestacijsku dob

U niske djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob potrebno je prije početka liječenja isključiti druge medicinske razloge ili terapije kojima bi se mogli objasniti poremećaji rasta.

U djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob preporučuje se prije započinjanja liječenja te nakon toga jednom godišnje izmjeriti vrijednosti inzulina i glukoze u krvi natašte. U bolesnika s povećanim rizikom od dijabetesa melitusa (npr. zbog dijabetesa u obitelji, pretilosti, jake otpornosti na inzulin, akantoze nigrikans) potrebno je napraviti test oralne podnošljivosti glukoze (OGTT). U slučaju manifestnog dijabetesa, ne smije se primjenjivati hormon rasta.

U djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob preporučuje se prije početka liječenja te nakon toga dvaput godišnje izmjeriti razinu IGF-I. Ako na ponovljenim mjerenjima razina IGF-I prelazi

vrijednost od +2 SD u usporedbi s referentnim vrijednostima za dob i pubertetski status, radi korekcije doze u obzir se može uzeti omjer vrijednosti IGF-I / IGFBP-3.

Iskustva sa započinjanjem liječenja bolesnika rođenih malih za gestacijsku dob nedugo prije početka puberteta su ograničena. Stoga se ne preporučuje započinjanje liječenja nedugo prije početka puberteta. Iskustva s bolesnicima sa Silver-Russellovim sindromom su ograničena.

Ako se liječenje niske djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob hormonom rasta prekine prije dostizanja konačne visine, dio visine postignut liječenjem može se izgubiti.

Kronična renalna insuficijencija

U slučaju kronične renalne insuficijencije, bubrežna funkcija prije uvođenja terapije mora biti manja od 50 posto normalne. Da bi se potvrdio poremećaj rasta, rast se mora pratiti jednu godinu prije uvođenja terapije. Za to vrijeme potrebno je primjenjivati konzervativno liječenje insuficijencije bubrega (koje obuhvaća kontrolu acidoze, hiperparatiroidizma i prehrane) te se mora nastaviti i tijekom liječenja.

U slučaju transplantacije bubrega liječenje se mora prekinuti.

Zasad nema dostupnih podataka o konačnoj visini bolesnika s kroničnom insuficijencijom bubrega koji su liječeni Omnitropeom.

Zbog prisutnosti benzilnog alkohola, ne smije se dati nedonoščadi ili novorođenčadi. Može uzrokovati toksične reakcije i anafilaktoidne reakcije u dojenčadi i djece mlađe od 3 godine.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istovremeno liječenje glukokortikoidima može inhibirati učinke lijekova koji sadrže somatropin na poticanje rasta. Stoga je u bolesnika liječenih glukokortikoidima potrebno pažljivo pratiti rast kako bi se procijenio mogući učinak liječenja glukokortikoidima na rast.

Podaci dobiveni ispitivanjem interakcija provedenim na odraslim osobama s deficitom hormona rasta pokazuju da se primjenom somatropina može povećati klirens spojeva za koje je poznato da ih metaboliziraju izoenzimi citokroma P450. Klirens spojeva metaboliziranih putem citokroma

P 450 3A4 (npr. spolni steroidi, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin) može se osobito povećati što rezultira niskom razinom tih spojeva u plazmi. Klinička značajnost tog nalaza nije poznata. Pogledajte i podatke o dijabetesu melitusu i poremećaju štitnjače u dijelu 4.4 te podatke o oralnoj nadomjesnoj terapiji estrogenom u dijelu 4.2.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni somatropina u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti somatropin tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nisu provedena klinička ispitivanja lijekova koji sadrže somatropin u dojilja. Nije poznato izlučuje li se somatropin u majčino mlijeko, no vjerojatnost apsorpcije intaktnog proteina iz gastrointestinalnog trakta djeteta je izuzetno mala. Stoga je prilikom primjene Omnitropea kod dojilja potreban oprez.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja utjecaja Omnitropea na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Omnitrope ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U bolesnika s nedostatkom hormona rasta prisutan je deficit izvanstaničnog volumena. Taj se deficit ispravlja brzo nakon početka liječenja somatropinom. U odraslih bolesnika česte su nuspojave vezane uz zadržavanje tekućine, kao što su periferni edem, mišićno-koštana ukočenost, artralgija, mialgija i parestezija. Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze.

Incidencija navedenih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika, te je vjerojatno obrnuto proporcionalna dobi bolesnika u vrijeme pojave deficita hormona rasta. Takve nuspojave su manje česte u djece.

Omnitrope dovodi do stvaranja protutijela u približno 1 % bolesnika. Sposobnost vezanja tih protutijela bila je niska, a s njihovim stvaranjem nisu bile povezane nikakve kliničke promjene, vidjeti dio 4.4.

Tablični popis nuspojava

Tablice 1-6 prikazuju nuspojave razvrstane prema Klasifikaciji organskih sustava i učestalosti sukladno sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) za svako od indiciranih stanja.

Klinička ispitivanja u djece s deficitom hormona rasta

Tablica 1

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

često

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

≥ 1/10

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

leukemija†

 

 

 

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes melitus

metabolizma i

 

 

 

 

 

tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog

 

 

 

 

 

benigna

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

 

 

artralgija*

 

 

mialgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mišićno-koštana

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

ukočenost *

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji

reakcija

 

 

 

 

periferni edem

i reakcije na

na mjestu

 

 

 

 

 

mjestu primjene

injekcije$

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol u

 

 

 

 

 

 

krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u djece s Turnerovim sindromom

Tablica 2

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta zbog Turnerovog sindroma

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

često

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000 i

rijetko

(ne može se

sustava

≥ 1/10

<1/10

≥ 1/1000 i

<1/1000

<1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

<1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes melitus

metabolizma i

 

 

 

 

 

tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog sustava

 

 

 

 

 

benigna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

artralgija*

 

 

 

 

mialgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mišićno-koštana

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

ukočenost*

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji

 

 

 

 

 

periferni edem*

i reakcije na

 

 

 

 

 

reakcija na mjestu

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

injekcije$

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol u

 

 

 

 

 

 

krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom,

dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u djece s kroničnom bubrežnom insuficijencijom

Tablica 3

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta zbog kronične bubrežne insuficijencije

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

 

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog

 

 

 

 

 

benigna

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

 

 

 

 

 

artralgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mialgija*

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

mišićno-

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

koštana

 

 

 

 

 

 

ukočenost*

Opći poremećaji

 

reakcija

 

 

 

periferni edem*

i reakcije na

 

na mjestu

 

 

 

 

mjestu primjene

 

injekcije$

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

Nije poznata klinička značajnost.

Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u djece koja su rođena mala za gestacijsku dob

Tablica 4

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta jer su bila rođena mala za gestacijsku dob

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

 

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog

 

 

 

 

 

benigna

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

 

 

artralgija*

 

 

mialgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mišićno-

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

koštana

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

ukočenost*

Opći poremećaji

 

reakcija

 

 

 

periferni edem*

i reakcije na

 

na mjestu

 

 

 

 

mjestu primjene

 

injekcije$

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja kod Prader-Willijevog sindroma

Tablica 5

Dugotrajno liječenje i poboljšanje sastava tijela kod djece s poremećajem rasta zbog Prader- Willijevog sindroma

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

često

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

≥ 1/10

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes melitus

metabolizma i

 

 

 

 

 

tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

parestezija*

 

 

 

 

živčanog

 

benigna

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

 

Poremećaji

 

artralgija*

 

 

 

mišićno-koštana

mišićno-

 

mialgija*

 

 

 

ukočenost*

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Opći

 

periferni

 

 

 

reakcija na mjestu

poremećaji i

 

edem*

 

 

 

injekcije$

reakcije na

 

 

 

 

 

 

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol u

 

 

 

 

 

 

krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u odraslih s deficitom hormona rasta

Tablica 6

Nadomjesna terapija u odraslih s deficitom hormona rasta

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskog

≥ 1/10

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

 

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

parestezija*

 

 

 

benigna

živčanog

 

sindrom

 

 

 

intrakranijalna

sustava

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

karpalnog

 

 

 

 

 

 

tunela

 

 

 

 

Poremećaji

artralgija*

mialgija*

 

 

 

 

mišićno-

 

mišićno-

 

 

 

 

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

koštana

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

ukočenost*

 

 

 

 

Opći

periferni

 

 

 

 

reakcija na

poremećaji i

edem*

 

 

 

 

mjestu

reakcije na

 

 

 

 

 

injekcije$

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.Opis odabranih nuspojava

Snižene razine kortizola u serumu

Zabilježeno je da somatropin smanjuje vrijednosti kortizola u serumu, vjerojatno zbog utjecaja na prijenosne proteine ili zbog povećanja hepatičkog klirensa. Klinička važnost tih saznanja može biti ograničena. Ipak, prije uvođenja terapije potrebna je optimizacija nadomjesne terapije kortikosteroidima.

Prader Willijev sindrom

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su rijetki slučajevi iznenadne smrti u bolesnika s Prader- Willijevim sindromom liječenih somatropinom, iako nije dokazana nikakva uzročno-posljedična povezanost.

Leukemija

U djece s deficitom hormona rasta liječene somatotropinom zabilježeni su slučajevi leukemije (rijetko ili vrlo rijetko) i uključeni u iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet. Međutim, nema dokaza povećanog rizika od leukemije bez predisponirajućih čimbenika, kao što je zračenje mozga ili glave.

Iskliznuće epifize glave femura i Legg-Calvé-Perthesova bolest

Iskliznuće epifize glave femura i Legg-Calvé-Perthesova bolest zabilježeni su u djece liječene hormonom rasta. Iskliznuće epifize glave femura nastaje češće u slučaju endokrinih poremećaja, a Legg-Calvé-Perthesova bolest češća je u slučaju niskog stasa. Međutim, nije poznato jesu li ova 2 patološka stanja češća ili ne za vrijeme liječenja somatotropinom. Te dijagnoze treba uzeti u obzir u djeteta s nelagodom ili bolom u kuku ili koljenu.

Druge nuspojave

Druge nuspojave mogu se smatrati učincima klase somatotropina, kao što su moguća hiperglikemija prouzročena smanjenom osjetljivošću na insulin, snižena razina slobodnog tiroksina i benigna intrakranijalna hipertenzija.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi:

Akutno predoziranje može isprva uzrokovati hipoglikemiju, a zatim hiperglikemiju.

Dugoročno predoziranje može rezultirati znakovima i simptomima koji su u skladu s poznatim učincima viška ljudskog hormona rasta.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: hormoni prednjeg režnja hipofize i njihovi analozi, ATK oznaka: H01AC01.

Omnitrope je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Mehanizam djelovanja

Somatropin je jak metabolički hormon važan za metabolizam lipida, ugljikohidrata i proteina. U djece s nedovoljno endogenog hormona rasta, somatropin stimulira linearni rast i povećava brzinu rasta. U odraslih i u djece, somatropin održava normalan sastav tijela povećavanjem zadržavanja dušika i stimulacijom rasta skeletnih mišića te mobilizacijom tjelesne masti. Visceralno masno tkivo osobito je osjetljivo na somatropin. Pored pojačavanja lipolize, somatropin smanjuje i unos triglicerida u zalihe tjelesne masti. Somatropin povećava serumske koncentracije IGF-I (faktora rasta sličnog inzulinu – I) i IGFBP3 (proteina koji veže faktor rasta sličan inzulinu – 3). Pored toga, zabilježena su i sljedeća djelovanja.

Farmakodinamički učinci

Metabolizam lipida

Somatropin inducira jetrene receptore LDL kolesterola i utječe na profil lipida i lipoproteina u serumu. Primjena somatropina u bolesnika s deficitom hormona rasta općenito smanjuje LDL i

apolipoprotein B u serumu. Može se primijetiti i smanjenje ukupnog kolesterola u serumu.

Metabolizam ugljikohidrata

Somatropin povećava razinu inzulina, no glukoza u krvi izmjerena natašte najčešće ostaje nepromijenjena. U djece s hipopituitarizmom moguća je pojava hipoglikemije natašte. To je stanje reverzibilno uz somatropin.

Metabolizam vode i minerala

Deficit hormona rasta je povezan sa smanjenjem volumena plazme i izvanstaničnog volumena. Oba volumena se naglo povećavaju nakon liječenja somatropinom. Somatropin potiče zadržavanje natrija, kalija i fosfora.

Metabolizam kostiju

Somatropin stimulira pregradnju kostiju skeleta. Dugotrajna primjena somatropina u bolesnika s deficitom hormona rasta praćenog osteopenijom rezultira povećanjem sadržaja minerala i gustoće kostiju na mjestima opterećenja.

Fizički kapacitet

Snaga mišića i sposobnost za fizičku vježbu poboljšavaju se nakon dugotrajnog liječenja somatropinom. Somatropin povećava i minutni volumen, no mehanizam još nije razjašnjen. Tom učinku može pridonositi smanjenje perifernog vaskularnog otpora.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Tijekom kliničkih ispitivanja kod niske djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob u liječenju su korištene doze od 0,033 i 0,067 mg/kg tjelesne težine na dan do postizanja konačne visine. U 56 neprekidno liječenih bolesnika koji su dostigli (gotovo) konačnu visinu, srednja promjena u visini od početka liječenja iznosila je +1,90 SSD (0,033 mg/kg tjelesne težine na dan) i +2,19 SSD (0,067 mg/kg tjelesne težine na dan). Podaci iz literature od neliječene djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob bez ranog spontanog ubrzanog rasta, sugeriraju kasniji rast od 0,5 SSD.

Dugoročni podaci o sigurnosti su još uvijek ograničeni.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Bioraspoloživost supkutano primijenjenog somatropina iznosi približno 80 % i u zdravih ispitanika i u bolesnika s deficitom hormona rasta. Supkutana doza od 5 mg Omnitrope 5 mg/1,5 ml otopine za injekciju u zdravih odraslih osoba rezultira plazmatskim vrijednostima Cmax i tmax od 72 ± 28 µg/l, odnosno 4,0 ± 2,0 sata.

Eliminacija

Srednji terminalni poluvijek somatropina nakon intravenske primjene u odraslih osoba s deficitom hormona rasta iznosi oko 0,4 sata. Međutim, nakon supkutane primjene Omnitrope 5 mg/1,5 ml otopine za injekciju postiže se poluvijek od 3 sata. Opažena razlika vjerojatno nastaje zbog spore apsorpcije s mjesta injiciranja nakon supkutane primjene.

Posebne populacije

Čini se da je apsolutna bioraspoloživost somatropina nakon supkutane primjene slična u muškaraca i

žena.

Informacije o farmakokinetici somatropina u gerijatrijskim i pedijatrijskim populacijama, različitim rasama te u bolesnika s insuficijencijom bubrega, jetre ili srca nedostaju ili nisu potpune.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Prilikom ispitivanja subakutne toksičnosti i lokalne podnošljivosti Omnitropea nisu opaženi klinički relevantni učinci.

Prilikom drugih ispitivanja opće toksičnosti, lokalne podnošljivosti i reproduktivne toksičnosti somatropina nisu opaženi klinički relevantni učinci.

Uz somatropine, in vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti u smislu mutacije gena i indukcije aberacija kromosoma bila su negativna.

U jednom in vitro ispitivanju provedenom na limfocitima bolesnika nakon dugotrajnog liječenja somatropinom i nakon dodavanja radiomimetičkog lijeka bleomicina opažena je povećana fragilnost kromosoma. Klinička važnost tog nalaza nije jasna.

U drugom ispitivanju somatropina nije opaženo povećanje kromosomskih abnormalnosti u limfocitima bolesnika koji su dugotrajno liječeni somatropinom.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

dinatrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat manitol

poloksamer 188 benzilni alkohol

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

Rok valjanosti nakon prve primjene

Nakon prve primjene, uložak mora ostati u brizgalici te se mora čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C) najdulje 28 dana. Čuvati i prevoziti na hladnom (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnoj brizgalici radi zaštite od svjetlosti.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Neotvoreni uložak

Čuvati i prevoziti na hladnom (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja lijeka u primjeni vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

1,5 ml otopine u ulošku (bezbojno staklo tip I) s klipom na jednoj strani (silikonizirani bromobutil), te diskom (bromobutil) i zatvaračem (aluminij) na drugoj strani. Stakleni uložak je trajno ugrađen u prozirni spremnik i sastavljen s plastičnim mehanizmom sa štapićem s navojima na jednom kraju. Veličine pakovanja: 1, 5 i 10.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Omnitrope 5 mg/1,5 ml otopina za injekciju je sterilna gotova otopina za supkutanu injekciju staklenom ulošku.

Ovaj proizvod je namijenjen za višekratnu upotrebu. Smije se primjenjivati samo pomoću brizgalice SurePal 5, medicinskog proizvoda posebno izrađenog za primjenu Omnitrope 5 mg/1,5 ml otopine za injekciju. Mora se primjenjivati pomoću sterilnih jednokratnih igli za brizgalicu. Bolesnici i osobe koje se brinu za bolesnike moraju biti odgovarajuće educirani i od strane liječnika ili drugog kvalificiranog zdravstvenog osoblja dobiti upute za pravilno korištenje Omnitrope uložaka i brizgalice.

U nastavku je naveden opći opis postupka primjene. Prilikom umetanja uloška, pričvršćivanja injekcijske igle i primjene nužno je pridržavanje uputa proizvođača za svaku brizgalicu.

1.Ruke moraju biti oprane.

2.Ako je otopina zamućena ili sadrži čestice, ne smije se koristiti. Sadržaj mora biti bistar i bezbojan.

3.Dezinficirajte gumenu membranu uloška maramicom za čišćenje.

4.Umetnite uložak u SurePal 5 prema uputama za upotrebu priloženim uz brizgalicu.

5.Očistite mjesto injiciranja alkoholnom maramicom.

6.Primijenite odgovarajuću dozu supkutanom injekcijom pomoću sterilne igle za brizgalicu.

Odstranite iglu za brizgalicu i odložite je u otpad prema lokalnim propisima.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

A-6250 Kundl

Austrija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/06/332/013

EU/1/06/332/014

EU/1/06/332/015

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12. travnja 2006.

Datum posljednje obnove: 12. travnja 2011.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

<{MM/GGGG}>

1. NAZIV LIJEKA

Omnitrope 10 mg/1,5 ml otopina za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine sadrži 6,7 mg somatropina* (što odgovara vrijednosti od 20 IU). Jedan uložak sadrži 1,5 ml što odgovara količini od 10 mg somatropina* (30 IU).

* proizveden tehnologijom rekombinantne DNK u bakteriji Escherichia coli.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u ulošku za SurePal 10.

Otopina je bistra i bezbojna.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Dojenčad, djeca i adolescenti

-Poremećaj rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta (deficit hormona rasta).

-Poremećaj rasta povezan s Turnerovim sindromom.

-Poremećaj rasta povezan s kroničnom insuficijencijom bubrega.

-Poremećaj rasta (skor standardne devijacije (SSD) trenutne visine < -2,5 i SSD prilagođen visini roditelja < -1) u niske djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob s porođajnom težinom i/ili dužinom manjom od -2 standardne devijacije (SD), koja nisu uspjela nadoknaditi zaostajanje u rastu (SSD brzine rasta u visinu < 0 u protekloj godini) do dobi od 4 godine ili kasnije.

-Prader-Willijev sindrom (PWS) za poboljšanje rasta i oblikovanja tijela. Dijagnoza PWS-a mora se potvrditi odgovarajućim genetičkim ispitivanjem.

Odrasli

-Nadomjesna terapija za odrasle s izraženim deficitom hormona rasta.

-Nastup u odrasloj dobi: Bolesnici s teškom deficijencijom hormona rasta povezanom s deficijencijom drugih hormona zbog poznate hipotalamičke ili hipofizne patologije i nedostatkom najmanje jednog hormona hipofize koji nije prolaktin. Ti se bolesnici moraju podvrgnuti odgovarajućem dinamičkom ispitivanju radi dijagnosticiranja ili isključivanja nedostatka hormona rasta.

-Nastup u djetinjstvu: Bolesnici s deficitom hormona rasta tijekom djetinjstva zbog kongenitalnih, genetskih, stečenih ili idiopatskih uzroka. U bolesnika s deficijencijom hormona rasta koja je nastupila u djetinjstvu treba ponovno procijeniti kapacitet lučenja hormona rasta nakon završetka longitudinalnog rasta. U bolesnika s velikom vjerojatnošću trajne deficijencije hormona rasta, tj. kongenitalnim uzrokom ili deficijencije hormona rasta koja je posljedica hipotalamo-hipofizne bolesti ili moždanog inzulta, faktor rasta sličan inzulinu-I (IGF-I) SSD

< -2 bez liječenja hormonom rasta tijekom najmanje 4 tjedna treba smatrati dovoljnim dokazom jake deficijencije hormona rasta.

Kod svih drugih bolesnika potrebno je odrediti IGF-I i provesti jedan test stimulacije hormona rasta.

4.2 Doziranje i način primjene

Postavljanje dijagnoze te započinjanje i praćenje terapije somatropinom trebaju provoditi liječnici odgovarajućih kvalifikacija s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s poremećajima u rastu.

Doziranje

Pedijatrijska populacija

Doziranje i raspored primjene moraju se odrediti pojedinačno za svakog bolesnika.

Poremećaji rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta u pedijatrijskih bolesnika

Općenito se preporučuje doza od 0,025 - 0,035 mg/kg tjelesne težine na dan ili 0,7 - 1,0 mg/m2 tjelesne površine na dan. Korištene su i veće doze.

Kad deficijencija hormona rasta nastala u djetinjstvu traje do adolescencije, potrebno je nastaviti s liječenjem kako bi se postigao potpuni tjelesni razvoj (npr. sastav tijela, koštana masa). U svrhu praćenja, postizanje normalne vršne koštane mase definirane kao T-skor > -1 (tj. standardiziran prema prosječnoj vršnoj koštanoj masi u odraslih mjerenoj dvoenergetskom apsorpciometrijom X-zraka, uzimajući u obzir spol i etničku pripadnost) jedan je od terapijskih ciljeva u prijelaznom razdoblju. Za smjernice o doziranju, vidjeti niže dio koji se odnosi na odrasle.

Prader-Willijev sindrom, za poboljšanje rasta i sastava tijela u pedijatrijskih bolesnika

Općenito se preporučuje doza od 0,035 mg/kg tjelesne težine na dan ili 1,0 mg/m2 tjelesne površine na dan. Dnevna doza ne smije biti veća od 2,7 mg. Liječenje se ne smije primjenjivati kod pedijatrijskih bolesnika s brzinom rasta manjom od 1 cm na godinu i onih koji su blizu zatvaranja epifiza.

Poremećaji rasta zbog Turnerova sindroma

Preporučuje se doza od 0,045 - 0,050 mg/kg tjelesne težine na dan ili 1,4 mg/m2 tjelesne površine na dan.

Poremećaji rasta kod kronične insuficijencije bubrega

Preporučuje se doza od 0,045 - 0,050 mg/kg tjelesne težine na dan (1,4 mg/m2 tjelesne površine na dan). Ako je brzina rasta premala, mogu biti potrebne i veće doze. Nakon šest mjeseci liječenja može biti potrebna korekcija doze (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji rasta niske djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob

Obično se preporučuje doza od 0,035 mg/kg tjelesne težine na dan (1 mg/m2 tjelesne površine na dan) do postizanja konačne visine (vidjeti dio 5.1). Liječenje se mora obustaviti nakon prve godine liječenja ako je SSD brzine rasta manji od + 1. Liječenje se mora obustaviti ako je brzina rasta rasta u visinu

< 2 cm/godinu i, ako je potrebna potvrda, kada je koštana dob > 14 godina (djevojčice) ili > 16 godina

(dječaci), što odgovara zatvaranju epifiznih ploča rasta.

Preporučene doze u pedijatrijskih bolesnika

Indikacija

mg/kg tjelesne težine

mg/m² tjelesne površine

dnevna doza

dnevna doza

 

Deficit hormona rasta

0,025 - 0,035

0,7 - 1,0

Prader-Willijev sindrom

0,035

1,0

Turnerov sindrom

0,045 - 0,050

1,4

Kronična insuficijencija bubrega

0,045 - 0,050

1,4

Djeca/adolescenti koji su rođeni mali za

0,035

1,0

gestacijsku dob

 

 

Nedostatak hormona rasta u odraslih bolesnika

U bolesnika koji nastavljaju s terapijom hormonom rasta nakon djetinjstva u kojem je nastala deficijencija hormona rasta, preporučena doza za ponovni početak liječenja iznosi 0,2 – 0,5 mg na dan.

Dozu treba postupno povećavati ili snižavati sukladno potrebama pojedinog bolesnika određenima prema koncentraciji IGF-I.

U odraslih s deficijencijom hormona rasta nastalom u odrasloj dobi, terapiju treba započeti malom dozom, od 0,15 - 0,3 mg na dan. Doza se treba postupno povećavati prema individualnim potrebama bolesnika, što se određuje koncentracijom IGF-I.

U oba slučaja, cilj liječenja je postići koncentraciju faktora rasta sličnog inzulinu (IGF-I) unutar 2 SSD od srednje vrijednosti korigirane za dob. Bolesnicima s normalnim koncentracijama IGF-I na početku liječenja treba davati hormon rasta sve dok razina IGF-I ne dostigne gornji dio raspona normalnih vrijednosti, ne prelazeći 2 SSD. Za titraciju doze mogu se kao smjernice koristiti i klinički odgovor i nuspojave. Spoznalo se da postoje bolesnici s deficijencijom hormona rasta u kojih razine IGF-I ne postaju normalne usprkos dobrom kliničkom odgovoru pa njima ne treba povisivati dozu. Doza održavanja rijetko prelazi 1,0 mg na dan. Ženama može biti potrebna veća doza nego muškarcima, s time da muškarci pokazuju povećanje osjetljivosti na IGF-I tijekom vremena. To znači da postoji opasnost od premalog doziranja žena, posebice žena koje primaju oralnu nadomjesnu terapiju estrogenom, te prevelikog doziranja muškaraca. Primjerenost veličine doze hormona rasta stoga se mora kontrolirati svakih 6 mjeseci. Budući da se starenjem smanjuje fiziološko stvaranje hormona rasta, potrebna doza se može smanjiti.

Posebne populacije

Stariji

U bolesnika starijih od 60 godina terapiju treba započeti dozom od 0,1 – 0,2 mg na dan i polako je povisivati sukladno potrebama pojedinog bolesnika. Potrebno je koristiti najmanju djelotvornu dozu. Doza održavanja u ovih bolesnika rijetko prelazi 0,5 mg na dan.

Način primjene

Injekciju treba dati supkutano i mijenjati mjesto injiciranja radi sprječavanja lipoatrofije.

Za uputu o primjeni i rukovanju, vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari.

Somatropin se ne smije primijeniti ako je dokazana aktivnost tumora. Prije započinjanja terapije hormonom rasta intrakranijalni tumori moraju biti neaktivni, a antitumorska terapija mora biti završena. U slučaju dokazanog rasta tumora liječenje se mora prekinuti.

Somatropin se ne smije koristiti za poticanje rasta u djece sa zatvorenim epifizama.

Bolesnici s akutnim kritičnim bolestima i komplikacijama nakon operacije na otvorenom srcu, abdominalne operacije, višestruke traume, akutnim respiratornim zatajenjem ili sličnim bolestima ne smiju se liječiti somatropinom (vezano uz bolesnike koji koriste nadomjesnu terapiju vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Maksimalna preporučena dnevna doza se ne smije prekoračiti (vidjeti dio 4.2).

Osjetljivost na inzulin

Somatropin može smanjiti osjetljivost na inzulin. U bolesnika sa šećernom bolešću će možda biti potrebno prilagoditi dozu inzulina nakon uvođenja terapije somatropinom. Bolesnike sa šećernom bolešću, intolerancijom glukoze ili dodatnim čimbenicima rizika za šećernu bolest potrebno je pažljivo pratiti tijekom terapije somatropinom.

Funkcija štitnjače

Hormon rasta pojačava ekstratiroidno pretvaranje T4 u T3, što može dovesti do smanjenja koncentracije T4 i povećanja koncentracije T3 u serumu. Dok su periferne vrijednosti hormona štitnjače ostale u referentnom rasponu zdravih ispitanika, u bolesnika sa subkliničkim hipotiroidizmom teoretski se može razviti hipotiroidizam. Zbog toga je potrebno pratiti funkciju štitne žlijezde u svih bolesnika. U bolesnika s hipopituitarizmom koji uzimaju standardnu nadomjesnu terapiju, mogući učinak liječenja hormonom rasta na funkciju štitne žlijezde mora se izrazito pažljivo pratiti.

Kod nedostatka hormona rasta nastalog zbog liječenja maligne bolesti, preporučuje se praćenje znakova relapsa maligne bolesti. U osoba koje su preboljele karcinom u djetinjstvu zabilježen je povećani rizik od druge novotvorine u bolesnika liječenih somatotropinom nakon prve novotvorine. Najčešći među tim drugim novotvorinama bili su intrakranijalni tumori, osobito meningeomi, u bolesnika liječenih zračenjem glave zbog prve novotvorine.

U bolesnika s endokrinim poremećajima, uključujući deficit hormona rasta, češća je pojava epifiziolize u području kuka nego u općoj populaciji. Bolesnike koji tijekom liječenja somatropinom šepaju potrebno je klinički pregledati.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

U slučaju jake ili učestale glavobolje, problema s vidom, mučnine i/ili povraćanja preporučuje se fundoskopija radi otkrivanja papiloedema. Ako se papiloedem potvrdi, potrebno je razmotriti dijagnozu benigne intrakranijalne hipertenzije te po potrebi prekinuti liječenje hormonom rasta. Trenutno nema dovoljno dokaza da bi se mogli dati konkretni savjeti o nastavku liječenja hormonom rasta u bolesnika nakon izlječenja intrakranijalne hipertenzije. Ako se ponovno započne liječenje hormonom rasta, nužno je pomno praćenje radi otkrivanja simptoma intrakranijalne hipertenzije.

Leukemija

Leukemija je zabilježena u malog broja bolesnika s deficijencijom hormona rasta, od kojih su neki bili liječeni somatropinom. Međutim, nema dokaza da je incidencija leukemije povećana u osoba koje primaju hormone rasta kod kojih nisu prisutni predisponirajući čimbenici.

Protutijela

Mali postotak bolesnika može razviti protutijela na Omnitrope. Omnitrope je izazvao stvaranje protutijela u približno 1 % bolesnika. Ova protutijela imaju nisku sposobnost vezanja pa nemaju učinka na brzinu rasta. Testiranje na protutijela na somatropin treba provesti u svakog bolesnika s inače neobjašnjivim izostankom odgovora.

Stariji bolesnici

Iskustvo u bolesnika starijih od 80 godina je ograničeno. Stariji bolesnici mogu biti osjetljiviji na djeovanje lijeka Omnitrope pa stoga mogu biti skloniji razvoju nuspojava.

Akutna kritična bolest

Učinci somatropina na oporavak bili su ispitani u dva placebom kontrolirana ispitivanja koja su uključila 522 kritično bolesna odrasla bolesnika s komplikacijama nakon operacije na otvorenom srcu, abdominalne operacije, višestruke traume ili akutnog respiratornog zatajenja. Smrtnost je bila veća u bolesnika liječenih s 5,3 ili 8 mg somatropina dnevno u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, 42 % naspram 19 %. Na temelju tih informacija, ovakvi se bolesnici ne smiju liječiti somatropinom. Budući da nema dostupnih informacija o sigurnosti nadomjesne terapije hormonom rasta u akutnih kritično bolesnih bolesnika, potrebno je odvagnuti koristi od nastavka liječenja u takvoj situaciji u odnosu na moguće rizike koje to uključuje.

U svih bolesnika u kojih se razvija druga ili slična akutna kritična bolest, moguća korist od liječenja somatropinom mora se odvagnuti u odnosu na moguće rizike koje to uključuje.

Pedijatrijska populacija

Pankreatitis

Iako je rijedak, pankreatitis treba uzeti u obzir u djece liječene somatropinom koja razviju abdominalnu bol.

Prader-Willijev sindrom

U bolesnika s PWS-om liječenje uvijek mora biti popraćeno prehranom s ograničenim unosom kalorija.

Zabilježeni su smrtni slučajevi povezani s primjenom hormona rasta u pedijatrijskih bolesnika s PWS- om u kojih je bio prisutan jedan ili više od sljedećih faktora rizika: teška pretilost (bolesnici s omjerom tjelesne težine/visine koji prelazi 200 %), prijašnja oslabljena respiratorna funkcija ili apneja u snu ili neodređena respiratorna infekcija. Rizik u bolesnika s PWS-om i jednim ili više od navedenih faktora rizika može biti veći.

Prije započinjanja liječenja somatropinom, u bolesnika s PWS-om potrebno je provjeriti postoji li opstrukcija gornjih dišnih puteva, apneja u snu ili respiratorne infekcije.

Ako se tijekom provjere postoji li opstrukcija gornjih dišnih puteva pronađu patološki nalazi, dijete treba uputiti specijalistu otorinolaringologije zbog liječenja i rješavanja respiratornog poremećaja prije započinjanja liječenja hormonom rasta.

Prije započinjanja liječenja hormonom rasta treba provjeriti prisutnost apneje u snu priznatim metodama kao što su polisomnografija ili noćna oksimetrija te se u slučaju sumnje na apneju u snu bolesnik mora nadzirati.

Ako bolesnici tijekom liječenja somatropinom pokazuju znakove opstrukcije gornjih dišnih puteva (uključujući pojavu ili pojačanje hrkanja), mora se prekinuti liječenje i obaviti novi otorinolaringološki pregled.

U svih bolesnika s PWS-om mora se provjeriti prisutnost apneje u snu i mora ih se nadzirati u slučaju sumnje na apneju u snu. U bolesnika se moraju pratiti eventualni znakovi respiratornih infekcija, a infekcija se mora što prije dijagnosticirati i agresivno liječiti.

Prije i tijekom liječenja hormonom rasta bolesnici s PWS-om moraju na učinkovit način kontrolirati tjelesnu težinu.

U bolesnika s PWS-om česta je pojava skolioze. Skolioza može progredirati u svakog djeteta tijekom naglog rasta. Tijekom liječenja potrebno je pratiti pojavu znakova skolioze.

Iskustva s produljenim liječenjem odraslih i bolesnika s PWS-om su ograničena.

Djeca koja su rođena mala za gestacijsku dob

U niske djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob potrebno je prije početka liječenja isključiti druge medicinske razloge ili terapije kojima bi se mogli objasniti poremećaji rasta.

U djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob preporučuje se prije započinjanja liječenja te nakon toga jednom godišnje izmjeriti vrijednosti inzulina i glukoze u krvi natašte. U bolesnika s povećanim rizikom od dijabetesa melitusa (npr. zbog dijabetesa u obitelji, pretilosti, jake otpornosti na inzulin, akantoze nigrikans) potrebno je napraviti test oralne podnošljivosti glukoze (OGTT). U slučaju manifestnog dijabetesa, ne smije se primjenjivati hormon rasta.

U djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob preporučuje se prije početka liječenja te nakon toga dvaput godišnje izmjeriti razinu IGF-I. Ako na ponovljenim mjerenjima razina IGF-I prelazi

vrijednost od +2 SD u usporedbi s referentnim vrijednostima za dob i pubertetski status, radi korekcije doze u obzir se može uzeti omjer vrijednosti IGF-I / IGFBP-3.

Iskustva sa započinjanjem liječenja bolesnika rođenih malih za gestacijsku dob nedugo prije početka puberteta su ograničena. Stoga se ne preporučuje započinjanje liječenja nedugo prije početka puberteta. Iskustva s bolesnicima sa Silver-Russellovim sindromom su ograničena.

Ako se liječenje niske djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob hormonom rasta prekine prije dostizanja konačne visine, dio visine postignut liječenjem može se izgubiti.

Kronična renalna insuficijencija

U slučaju kronične renalne insuficijencije, bubrežna funkcija prije uvođenja terapije mora biti manja od 50 posto normalne. Da bi se potvrdio poremećaj rasta, rast se mora pratiti jednu godinu prije uvođenja terapije. Za to vrijeme potrebno je primjenjivati konzervativno liječenje insuficijencije bubrega (koje obuhvaća kontrolu acidoze, hiperparatiroidizma i prehrane) te se mora nastaviti i tijekom liječenja.

U slučaju transplantacije bubrega liječenje se mora prekinuti.

Zasad nema dostupnih podataka o konačnoj visini bolesnika s kroničnom insuficijencijom bubrega koji su liječeni Omnitropeom.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istovremeno liječenje glukokortikoidima može inhibirati učinke lijekova koji sadrže somatropin na poticanje rasta. Stoga je u bolesnika liječenih glukokortikoidima potrebno pažljivo pratiti rast kako bi se procijenio mogući učinak liječenja glukokortikoidima na rast.

Podaci dobiveni ispitivanjem interakcija provedenim na odraslim osobama s deficitom hormona rasta pokazuju da se primjenom somatropina može povećati klirens spojeva za koje je poznato da ih metaboliziraju izoenzimi citokroma P450. Klirens spojeva metaboliziranih putem citokroma

P 450 3A4 (npr. spolni steroidi, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin) može se osobito povećati što rezultira niskom razinom tih spojeva u plazmi. Klinička značajnost tog nalaza nije poznata. Pogledajte i podatke o dijabetesu melitusu i poremećaju štitnjače u dijelu 4.4 te podatke o oralnoj nadomjesnoj terapiji estrogenom u dijelu 4.2.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni somatropina u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti somatropin tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nisu provedena klinička ispitivanja lijekova koji sadrže somatropin u dojilja. Nije poznato izlučuje li se somatropin u majčino mlijeko, no vjerojatnost apsorpcije intaktnog proteina iz gastrointestinalnog trakta djeteta je izuzetno mala. Stoga je prilikom primjene Omnitropea kod dojilja potreban oprez.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja utjecaja Omnitropea na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Omnitrope ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U bolesnika s nedostatkom hormona rasta prisutan je deficit izvanstaničnog volumena. Taj se deficit ispravlja brzo nakon početka liječenja somatropinom. U odraslih bolesnika česte su nuspojave vezane uz zadržavanje tekućine, kao što su periferni edem, mišićno-koštana ukočenost, artralgija, mialgija i parestezija. Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze.

Incidencija navedenih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika, te je vjerojatno obrnuto proporcionalna dobi bolesnika u vrijeme pojave deficita hormona rasta. Takve nuspojave su manje česte u djece.

Omnitrope dovodi do stvaranja protutijela u približno 1 % bolesnika. Sposobnost vezanja tih protutijela bila je niska, a s njihovim stvaranjem nisu bile povezane nikakve kliničke promjene, vidjeti dio 4.4.

Tablični popis nuspojava

Tablice 1-6 prikazuju nuspojave razvrstane prema Klasifikaciji organskih sustava i učestalosti sukladno sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) za svako od indiciranih stanja.

Klinička ispitivanja u djece s deficitom hormona rasta

Tablica 1

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

često

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

≥ 1/10

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

leukemija†

 

 

 

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes melitus

metabolizma i

 

 

 

 

 

tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog

 

 

 

 

 

benigna

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

 

 

artralgija*

 

 

mialgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mišićno-koštana

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

ukočenost *

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji

reakcija

 

 

 

 

periferni edem

i reakcije na

na mjestu

 

 

 

 

 

mjestu primjene

injekcije$

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol u

 

 

 

 

 

 

krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u djece s Turnerovim sindromom

Tablica 2

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta zbog Turnerovog sindroma

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

često

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000 i

rijetko

(ne može se

sustava

≥ 1/10

<1/10

≥ 1/1000 i

<1/1000

<1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

<1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes melitus

metabolizma i

 

 

 

 

 

tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog sustava

 

 

 

 

 

benigna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

artralgija*

 

 

 

 

mialgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mišićno-koštana

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

ukočenost*

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji

 

 

 

 

 

periferni edem*

i reakcije na

 

 

 

 

 

reakcija na mjestu

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

injekcije$

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol u

 

 

 

 

 

 

krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u djece s kroničnom bubrežnom insuficijencijom

Tablica 3

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta zbog kronične bubrežne insuficijencije

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

 

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog

 

 

 

 

 

benigna

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

 

 

 

 

 

artralgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mialgija*

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

mišićno-

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

koštana

 

 

 

 

 

 

ukočenost*

Opći poremećaji

 

reakcija

 

 

 

periferni edem*

i reakcije na

 

na mjestu

 

 

 

 

mjestu primjene

 

injekcije$

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u djece koja su rođena mala za gestacijsku dob

Tablica 4

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta jer su bila rođena mala za gestacijsku dob

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

 

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog

 

 

 

 

 

benigna

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

 

 

artralgija*

 

 

mialgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mišićno-

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

koštana

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

ukočenost*

Opći poremećaji

 

reakcija

 

 

 

periferni edem*

i reakcije na

 

na mjestu

 

 

 

 

mjestu primjene

 

injekcije$

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja kod Prader-Willijevog sindroma

Tablica 5

Dugotrajno liječenje i poboljšanje sastava tijela kod djece s poremećajem rasta zbog Prader- Willijevog sindroma

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

često

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

≥ 1/10

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

parestezija*

 

 

 

 

živčanog

 

benigna

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

 

Poremećaji

 

artralgija*

 

 

 

mišićno-

mišićno-

 

mialgija*

 

 

 

koštana

koštanog

 

 

 

 

ukočenost*

sustava i

 

 

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Opći

 

periferni

 

 

 

reakcija na

poremećaji i

 

edem*

 

 

 

mjestu

reakcije na

 

 

 

 

 

injekcije$

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u odraslih s deficitom hormona rasta

Tablica 6

Nadomjesna terapija u odraslih s deficitom hormona rasta

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskog

≥ 1/10

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

 

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

parestezija*

 

 

 

benigna

živčanog

 

sindrom

 

 

 

intrakranijalna

sustava

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

karpalnog

 

 

 

 

 

 

tunela

 

 

 

 

Poremećaji

artralgija*

mialgija*

 

 

 

 

mišićno-

 

mišićno-

 

 

 

 

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

koštana

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

ukočenost*

 

 

 

 

Opći

periferni

 

 

 

 

reakcija na

poremećaji i

edem*

 

 

 

 

mjestu

reakcije na

 

 

 

 

 

injekcije$

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.Opis odabranih nuspojava

Snižene razine kortizola u serumu

Zabilježeno je da somatropin smanjuje vrijednosti kortizola u serumu, vjerojatno zbog utjecaja na prijenosne proteine ili zbog povećanja hepatičkog klirensa. Klinička važnost tih saznanja može biti ograničena. Ipak, prije uvođenja terapije potrebna je optimizacija nadomjesne terapije kortikosteroidima.

Prader Willijev sindrom

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su rijetki slučajevi iznenadne smrti u bolesnika s Prader- Willijevim sindromom liječenih somatropinom, iako nije dokazana nikakva uzročno-posljedična povezanost.

Leukemija

U djece s deficitom hormona rasta liječene somatotropinom zabilježeni su slučajevi leukemije (rijetko ili vrlo rijetko) i uključeni u iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet. Međutim, nema dokaza povećanog rizika od leukemije bez predisponirajućih čimbenika, kao što je zračenje mozga ili glave.

Iskliznuće epifize glave femura i Legg-Calvé-Perthesova bolest

Iskliznuće epifize glave femura i Legg-Calvé-Perthesova bolest zabilježeni su u djece liječene hormonom rasta. Iskliznuće epifize glave femura nastaje češće u slučaju endokrinih poremećaja, a Legg-Calvé-Perthesova bolest češća je u slučaju niskog stasa. Međutim, nije poznato jesu li ova 2 patološka stanja češća ili ne za vrijeme liječenja somatotropinom. Te dijagnoze treba uzeti u obzir u djeteta s nelagodom ili bolom u kuku ili koljenu.

Druge nuspojave

Druge nuspojave mogu se smatrati učincima klase somatotropina, kao što su moguća hiperglikemija prouzročena smanjenom osjetljivošću na insulin, snižena razina slobodnog tiroksina i benigna intrakranijalna hipertenzija.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi:

Akutno predoziranje može isprva uzrokovati hipoglikemiju, a zatim hiperglikemiju.

Dugoročno predoziranje može rezultirati znakovima i simptomima koji su u skladu s poznatim učincima viška ljudskog hormona rasta.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: hormoni prednjeg režnja hipofize i njihovi analozi, ATK oznaka: H01AC01.

Omnitrope je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Mehanizam djelovanja

Somatropin je jak metabolički hormon važan za metabolizam lipida, ugljikohidrata i proteina. U djece s nedovoljno endogenog hormona rasta, somatropin stimulira linearni rast i povećava brzinu rasta. U odraslih i u djece, somatropin održava normalan sastav tijela povećavanjem zadržavanja dušika i stimulacijom rasta skeletnih mišića te mobilizacijom tjelesne masti. Visceralno masno tkivo osobito je osjetljivo na somatropin. Pored pojačavanja lipolize, somatropin smanjuje i unos triglicerida u zalihe tjelesne masti. Somatropin povećava serumske koncentracije IGF-I (faktora rasta sličnog inzulinu – I) i IGFBP3 (proteina koji veže faktor rasta sličan inzulinu – 3). Pored toga, zabilježena su i sljedeća djelovanja.

Farmakodinamički učinci

Metabolizam lipida

Somatropin inducira jetrene receptore LDL kolesterola i utječe na profil lipida i lipoproteina u serumu. Primjena somatropina u bolesnika s deficitom hormona rasta općenito smanjuje LDL i

apolipoprotein B u serumu. Može se primijetiti i smanjenje ukupnog kolesterola u serumu.

Metabolizam ugljikohidrata

Somatropin povećava razinu inzulina, no glukoza u krvi izmjerena natašte najčešće ostaje nepromijenjena. U djece s hipopituitarizmom moguća je pojava hipoglikemije natašte. To je stanje reverzibilno uz somatropin.

Metabolizam vode i minerala

Deficit hormona rasta je povezan sa smanjenjem volumena plazme i izvanstaničnog volumena. Oba volumena se naglo povećavaju nakon liječenja somatropinom. Somatropin potiče zadržavanje natrija, kalija i fosfora.

Metabolizam kostiju

Somatropin stimulira pregradnju kostiju skeleta. Dugotrajna primjena somatropina u bolesnika s deficitom hormona rasta praćenog osteopenijom rezultira povećanjem sadržaja minerala i gustoće kostiju na mjestima opterećenja.

Fizički kapacitet

Snaga mišića i sposobnost za fizičku vježbu poboljšavaju se nakon dugotrajnog liječenja somatropinom. Somatropin povećava i minutni volumen, no mehanizam još nije razjašnjen. Tom učinku može pridonositi smanjenje perifernog vaskularnog otpora.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Tijekom kliničkih ispitivanja kod niske djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob u liječenju su korištene doze od 0,033 i 0,067 mg/kg tjelesne težine na dan do postizanja konačne visine. U 56 neprekidno liječenih bolesnika koji su dostigli (gotovo) konačnu visinu, srednja promjena u

visini od početka liječenja iznosila je +1,90 SSD (0,033 mg/kg tjelesne težine na dan) i +2,19 SSD (0,067 mg/kg tjelesne težine na dan). Podaci iz literature od neliječene djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob bez ranog spontanog ubrzanog rasta, sugeriraju kasniji rast od 0,5 SSD. Dugoročni podaci o sigurnosti su još uvijek ograničeni.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Bioraspoloživost supkutano primijenjenog somatropina iznosi približno 80 % i u zdravih ispitanika i u bolesnika s deficitom hormona rasta. Supkutana doza od 5 mg Omnitrope 10 mg/1,5 ml otopine za injekciju u zdravih odraslih osoba rezultira plazmatskim vrijednostima Cmax i tmax od 74 ± 22 µg/l, odnosno od 3,9 ± 1,2 sata.

Eliminacija

Srednji terminalni poluvijek somatropina nakon intravenske primjene u odraslih osoba s deficitom hormona rasta iznosi oko 0,4 sata. Međutim, nakon supkutane primjene Omnitrope 10 mg/1,5 ml otopine za injekciju postiže se poluvijek od 3 sata. Opažena razlika vjerojatno nastaje zbog spore apsorpcije s mjesta injiciranja nakon supkutane primjene.

Posebne populacije

Čini se da je apsolutna bioraspoloživost somatropina nakon supkutane primjene slična u muškaraca i

žena.

Informacije o farmakokinetici somatropina u gerijatrijskim i pedijatrijskim populacijama, različitim rasama te u bolesnika s insuficijencijom bubrega, jetre ili srca nedostaju ili nisu potpune.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Prilikom ispitivanja subakutne toksičnosti i lokalne podnošljivosti Omnitropea nisu opaženi klinički relevantni učinci.

Prilikom drugih ispitivanja opće toksičnosti, lokalne podnošljivosti i reproduktivne toksičnosti somatropina nisu opaženi klinički relevantni učinci.

Uz somatropine, in vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti u smislu mutacije gena i indukcije aberacija kromosoma bila su negativna.

U jednom in vitro ispitivanju provedenom na limfocitima bolesnika nakon dugotrajnog liječenja somatropinom i nakon dodavanja radiomimetičkog lijeka bleomicina opažena je povećana fragilnost kromosoma. Klinička važnost tog nalaza nije jasna.

U drugom ispitivanju somatropina nije opaženo povećanje kromosomskih abnormalnosti u limfocitima bolesnika koji su dugotrajno liječeni somatropinom.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

dinatrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat glicin

poloksamer 188 fenol

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

18 mjeseci.

Rok valjanosti nakon prve primjene

Nakon prve primjene, uložak mora ostati u brizgalici te se mora čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C) najdulje 28 dana. Čuvati i prevoziti na hladnom (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnoj brizgalici radi zaštite od svjetlosti.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Neotvoreni uložak

Čuvati i prevoziti na hladnom (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja lijeka u primjeni vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

1,5 ml otopine u ulošku (bezbojno staklo tip I) s klipom na jednoj strani (silikonizirani bromobutil), te diskom (bromobutil) i zatvaračem (aluminij) na drugoj strani. Stakleni uložak je trajno ugrađen u prozirni spremnik i sastavljen s plastičnim mehanizmom sa štapićem s navojima na jednom kraju. Veličine pakovanja: 1, 5 i 10.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Omnitrope 10 mg/1,5 ml otopina za injekciju je sterilna gotova otopina za supkutanu injekciju u staklenom ulošku.

Ovaj proizvod je namijenjen za višekratnu upotrebu. Smije se primjenjivati samo pomoću brizgalice SurePal 10, medicinskog proizvoda posebno izrađenog za primjenu Omnitrope 10 mg/1,5 ml otopine za injekciju. Mora se primjenjivati pomoću sterilnih jednokratnih igli za brizgalicu. Bolesnici i osobe koje se brinu za bolesnike moraju biti odgovarajuće educirani i od strane liječnika ili drugog kvalificiranog zdravstvenog osoblja dobiti upute za pravilno korištenje Omnitrope uložaka i brizgalice.

U nastavku je naveden opći opis postupka primjene. Prilikom umetanja uloška, pričvršćivanja injekcijske igle i primjene nužno je pridržavanje uputa proizvođača za svaku brizgalicu.

1.Ruke moraju biti oprane.

2.Ako je otopina zamućena ili sadrži čestice, ne smije se koristiti. Sadržaj mora biti bistar i bezbojan.

3.Dezinficirajte gumenu membranu uloška maramicom za čišćenje.

4.Umetnite uložak u SurePal 10 prema uputama za upotrebu priloženim uz brizgalicu.

5.Očistite mjesto injiciranja alkoholnom maramicom.

6.Primijenite odgovarajuću dozu supkutanom injekcijom pomoću sterilne igle za brizgalicu.

Odstranite iglu za brizgalicu i odložite je u otpad prema lokalnim propisima.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

A-6250 Kundl

Austrija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/06/332/016

EU/1/06/332/017

EU/1/06/332/018

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12. travnja 2006.

Datum posljednje obnove: 12. travnja 2011.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

<{MM/GGGG}>

1. NAZIV LIJEKA

Omnitrope 15 mg/1,5 ml otopina za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine sadrži 10 mg somatropina* (što odgovara vrijednosti od 30 IU). Jedan uložak sadrži 1,5 ml što odgovara količini od 15 mg somatropina* (45 IU).

* proizveden tehnologijom rekombinantne DNK u bakteriji Escherichia coli.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u ulošku za SurePal 15.

Otopina je bistra i bezbojna.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Dojenčad, djeca i adolescenti

-Poremećaj rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta (deficit hormona rasta).

-Poremećaj rasta povezan s Turnerovim sindromom.

-Poremećaj rasta povezan s kroničnom insuficijencijom bubrega.

-Poremećaj rasta (skor standardne devijacije (SSD) trenutne visine < -2,5 i SSD prilagođen visini roditelja < -1) u niske djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob s porođajnom težinom i/ili dužinom manjom od -2 standardne devijacije (SD), koja nisu uspjela nadoknaditi zaostajanje u rastu (SSD brzine rasta u visinu < 0 u protekloj godini) do dobi od 4 godine ili kasnije.

-Prader-Willijev sindrom (PWS) za poboljšanje rasta i oblikovanja tijela. Dijagnoza PWS-a mora se potvrditi odgovarajućim genetičkim ispitivanjem.

Odrasli

-Nadomjesna terapija za odrasle s izraženim deficitom hormona rasta.

-Nastup u odrasloj dobi: Bolesnici s teškom deficijencijom hormona rasta povezanom s deficijencijom drugih hormona zbog poznate hipotalamičke ili hipofizne patologije i nedostatkom najmanje jednog hormona hipofize koji nije prolaktin. Ti se bolesnici moraju podvrgnuti odgovarajućem dinamičkom ispitivanju radi dijagnosticiranja ili isključivanja nedostatka hormona rasta.

-Nastup u djetinjstvu: Bolesnici s deficitom hormona rasta tijekom djetinjstva zbog kongenitalnih, genetskih, stečenih ili idiopatskih uzroka. U bolesnika s deficijencijom hormona rasta koja je nastupila u djetinjstvu treba ponovno procijeniti kapacitet lučenja hormona rasta nakon završetka longitudinalnog rasta. U bolesnika s velikom vjerojatnošću trajne deficijencije hormona rasta, tj. kongenitalnim uzrokom ili deficijencije hormona rasta koja je posljedica hipotalamo-hipofizne bolesti ili moždanog inzulta, faktor rasta sličan inzulinu-I (IGF-I) SSD

< -2 bez liječenja hormonom rasta tijekom najmanje 4 tjedna treba smatrati dovoljnim dokazom jake deficijencije hormona rasta.

Kod svih drugih bolesnika potrebno je odrediti IGF-I i provesti jedan test stimulacije hormona rasta.

4.2 Doziranje i način primjene

Postavljanje dijagnoze te započinjanje i praćenje terapije somatropinom trebaju provoditi liječnici odgovarajućih kvalifikacija s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s poremećajima u rastu.

Doziranje

Pedijatrijska populacija

Doziranje i raspored primjene moraju se odrediti pojedinačno za svakog bolesnika.

Poremećaji rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta u pedijatrijskih bolesnika

Općenito se preporučuje doza od 0,025 - 0,035 mg/kg tjelesne težine na dan ili 0,7 - 1,0 mg/m2 tjelesne površine na dan. Korištene su i veće doze.

Kad deficijencija hormona rasta nastala u djetinjstvu traje do adolescencije, potrebno je nastaviti s liječenjem kako bi se postigao potpuni tjelesni razvoj (npr. sastav tijela, koštana masa). U svrhu praćenja, postizanje normalne vršne koštane mase definirane kao T-skor > -1 (tj. standardiziran prema prosječnoj vršnoj koštanoj masi u odraslih mjerenoj dvoenergetskom apsorpciometrijom X-zraka, uzimajući u obzir spol i etničku pripadnost) jedan je od terapijskih ciljeva u prijelaznom razdoblju. Za smjernice o doziranju, vidjeti niže dio koji se odnosi na odrasle.

Prader-Willijev sindrom, za poboljšanje rasta i sastava tijela u pedijatrijskih bolesnika

Općenito se preporučuje doza od 0,035 mg/kg tjelesne težine na dan ili 1,0 mg/m2 tjelesne površine na dan. Dnevna doza ne smije biti veća od 2,7 mg. Liječenje se ne smije primjenjivati kod pedijatrijskih bolesnika s brzinom rasta manjom od 1 cm na godinu i onih koji su blizu zatvaranja epifiza.

Poremećaji rasta zbog Turnerova sindroma

Preporučuje se doza od 0,045 - 0,050 mg/kg tjelesne težine na dan ili 1,4 mg/m2 tjelesne površine na dan.

Poremećaji rasta kod kronične insuficijencije bubrega

Preporučuje se doza od 0,045 - 0,050 mg/kg tjelesne težine na dan (1,4 mg/m2 tjelesne površine na dan). Ako je brzina rasta premala, mogu biti potrebne i veće doze. Nakon šest mjeseci liječenja može biti potrebna korekcija doze (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji rasta niske djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob

Obično se preporučuje doza od 0,035 mg/kg tjelesne težine na dan (1 mg/m2 tjelesne površine na dan) do postizanja konačne visine (vidjeti dio 5.1). Liječenje se mora obustaviti nakon prve godine liječenja ako je SSD brzine rasta manji od + 1. Liječenje se mora obustaviti ako je brzina rasta rasta u visinu

< 2 cm/godinu i, ako je potrebna potvrda, kada je koštana dob > 14 godina (djevojčice) ili > 16 godina

(dječaci), što odgovara zatvaranju epifiznih ploča rasta.

Preporučene doze u pedijatrijskih bolesnika

Indikacija

mg/kg tjelesne težine

mg/m² tjelesne površine

dnevna doza

dnevna doza

 

Deficit hormona rasta

0,025 - 0,035

0,7 - 1,0

Prader-Willijev sindrom

0,035

1,0

Turnerov sindrom

0,045 - 0,050

1,4

Kronična insuficijencija bubrega

0,045 - 0,050

1,4

Djeca/adolescenti koji su rođeni mali za

0,035

1,0

gestacijsku dob

 

 

Nedostatak hormona rasta u odraslih bolesnika

U bolesnika koji nastavljaju s terapijom hormonom rasta nakon djetinjstva u kojem je nastala deficijencija hormona rasta, preporučena doza za ponovni početak liječenja iznosi 0,2 – 0,5 mg na dan.

Dozu treba postupno povećavati ili snižavati sukladno potrebama pojedinog bolesnika određenima prema koncentraciji IGF-I.

U odraslih s deficijencijom hormona rasta nastalom u odrasloj dobi, terapiju treba započeti malom dozom, od 0,15 - 0,3 mg na dan. Doza se treba postupno povećavati prema individualnim potrebama bolesnika, što se određuje koncentracijom IGF-I.

U oba slučaja, cilj liječenja je postići koncentraciju faktora rasta sličnog inzulinu (IGF-I) unutar 2 SSD od srednje vrijednosti korigirane za dob. Bolesnicima s normalnim koncentracijama IGF-I na početku liječenja treba davati hormon rasta sve dok razina IGF-I ne dostigne gornji dio raspona normalnih vrijednosti, ne prelazeći 2 SSD. Za titraciju doze mogu se kao smjernice koristiti i klinički odgovor i nuspojave. Spoznalo se da postoje bolesnici s deficijencijom hormona rasta u kojih razine IGF-I ne postaju normalne usprkos dobrom kliničkom odgovoru pa njima ne treba povisivati dozu. Doza održavanja rijetko prelazi 1,0 mg na dan. Ženama može biti potrebna veća doza nego muškarcima, s time da muškarci pokazuju povećanje osjetljivosti na IGF-I tijekom vremena. To znači da postoji opasnost od premalog doziranja žena, posebice žena koje primaju oralnu nadomjesnu terapiju estrogenom, te prevelikog doziranja muškaraca. Primjerenost veličine doze hormona rasta stoga se mora kontrolirati svakih 6 mjeseci. Budući da se starenjem smanjuje fiziološko stvaranje hormona rasta, potrebna doza se može smanjiti.

Posebne populacije

Stariji

U bolesnika starijih od 60 godina terapiju treba započeti dozom od 0,1 – 0,2 mg na dan i polako je povisivati sukladno potrebama pojedinog bolesnika. Potrebno je koristiti najmanju djelotvornu dozu. Doza održavanja u ovih bolesnika rijetko prelazi 0,5 mg na dan.

Način primjene

Injekciju treba dati supkutano i mijenjati mjesto injiciranja radi sprječavanja lipoatrofije.

Za uputu o primjeni i rukovanju, vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari.

Somatropin se ne smije primijeniti ako je dokazana aktivnost tumora. Prije započinjanja terapije hormonom rasta intrakranijalni tumori moraju biti neaktivni, a antitumorska terapija mora biti završena. U slučaju dokazanog rasta tumora liječenje se mora prekinuti.

Somatropin se ne smije koristiti za poticanje rasta u djece sa zatvorenim epifizama.

Bolesnici s akutnim kritičnim bolestima i komplikacijama nakon operacije na otvorenom srcu, abdominalne operacije, višestruke traume, akutnim respiratornim zatajenjem ili sličnim bolestima ne smiju se liječiti somatropinom (vezano uz bolesnike koji koriste nadomjesnu terapiju vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Maksimalna preporučena dnevna doza se ne smije prekoračiti (vidjeti dio 4.2).

Osjetljivost na inzulin

Somatropin može smanjiti osjetljivost na inzulin. U bolesnika sa šećernom bolešću će možda biti potrebno prilagoditi dozu inzulina nakon uvođenja terapije somatropinom. Bolesnike sa šećernom bolešću, intolerancijom glukoze ili dodatnim čimbenicima rizika za šećernu bolest potrebno je pažljivo pratiti tijekom terapije somatropinom.

Funkcija štitnjače

Hormon rasta pojačava ekstratiroidno pretvaranje T4 u T3, što može dovesti do smanjenja koncentracije T4 i povećanja koncentracije T3 u serumu. Dok su periferne vrijednosti hormona štitnjače ostale u referentnom rasponu zdravih ispitanika, u bolesnika sa subkliničkim hipotiroidizmom teoretski se može razviti hipotiroidizam. Zbog toga je potrebno pratiti funkciju štitne žlijezde u svih bolesnika. U bolesnika s hipopituitarizmom koji uzimaju standardnu nadomjesnu terapiju, mogući učinak liječenja hormonom rasta na funkciju štitne žlijezde mora se izrazito pažljivo pratiti.

Kod nedostatka hormona rasta nastalog zbog liječenja maligne bolesti, preporučuje se praćenje znakova relapsa maligne bolesti. U osoba koje su preboljele karcinom u djetinjstvu zabilježen je povećani rizik od druge novotvorine u bolesnika liječenih somatotropinom nakon prve novotvorine. Najčešći među tim drugim novotvorinama bili su intrakranijalni tumori, osobito meningeomi, u bolesnika liječenih zračenjem glave zbog prve novotvorine.

U bolesnika s endokrinim poremećajima, uključujući deficit hormona rasta, češća je pojava epifiziolize u području kuka nego u općoj populaciji. Bolesnike koji tijekom liječenja somatropinom šepaju potrebno je klinički pregledati.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

U slučaju jake ili učestale glavobolje, problema s vidom, mučnine i/ili povraćanja preporučuje se fundoskopija radi otkrivanja papiloedema. Ako se papiloedem potvrdi, potrebno je razmotriti dijagnozu benigne intrakranijalne hipertenzije te po potrebi prekinuti liječenje hormonom rasta. Trenutno nema dovoljno dokaza da bi se mogli dati konkretni savjeti o nastavku liječenja hormonom rasta u bolesnika nakon izlječenja intrakranijalne hipertenzije. Ako se ponovno započne liječenje hormonom rasta, nužno je pomno praćenje radi otkrivanja simptoma intrakranijalne hipertenzije.

Leukemija

Leukemija je zabilježena u malog broja bolesnika s deficijencijom hormona rasta, od kojih su neki bili liječeni somatropinom. Međutim, nema dokaza da je incidencija leukemije povećana u osoba koje primaju hormone rasta kod kojih nisu prisutni predisponirajući čimbenici.

Protutijela

Mali postotak bolesnika može razviti protutijela na Omnitrope. Omnitrope je izazvao stvaranje protutijela u približno 1 % bolesnika. Ova protutijela imaju nisku sposobnost vezanja pa nemaju učinka na brzinu rasta. Testiranje na protutijela na somatropin treba provesti u svakog bolesnika s inače neobjašnjivim izostankom odgovora.

Stariji bolesnici

Iskustvo u bolesnika starijih od 80 godina je ograničeno. Stariji bolesnici mogu biti osjetljiviji na djeovanje lijeka Omnitrope pa stoga mogu biti skloniji razvoju nuspojava.

Akutna kritična bolest

Učinci somatropina na oporavak bili su ispitani u dva placebom kontrolirana ispitivanja koja su uključila 522 kritično bolesna odrasla bolesnika s komplikacijama nakon operacije na otvorenom srcu, abdominalne operacije, višestruke traume ili akutnog respiratornog zatajenja. Smrtnost je bila veća u bolesnika liječenih s 5,3 ili 8 mg somatropina dnevno u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, 42 % naspram 19 %. Na temelju tih informacija, ovakvi se bolesnici ne smiju liječiti somatropinom. Budući da nema dostupnih informacija o sigurnosti nadomjesne terapije hormonom rasta u akutnih kritično bolesnih bolesnika, potrebno je odvagnuti koristi od nastavka liječenja u takvoj situaciji u odnosu na moguće rizike koje to uključuje.

U svih bolesnika u kojih se razvija druga ili slična akutna kritična bolest, moguća korist od liječenja somatropinom mora se odvagnuti u odnosu na moguće rizike koje to uključuje.

Pedijatrijska populacija

Pankreatitis

Iako je rijedak, pankreatitis treba uzeti u obzir u djece liječene somatropinom koja razviju abdominalnu bol.

Prader-Willijev sindrom

U bolesnika s PWS-om liječenje uvijek mora biti popraćeno prehranom s ograničenim unosom kalorija.

Zabilježeni su smrtni slučajevi povezani s primjenom hormona rasta u pedijatrijskih bolesnika s PWS- om u kojih je bio prisutan jedan ili više od sljedećih faktora rizika: teška pretilost (bolesnici s omjerom tjelesne težine/visine koji prelazi 200 %), prijašnja oslabljena respiratorna funkcija ili apneja u snu ili neodređena respiratorna infekcija. Rizik u bolesnika s PWS-om i jednim ili više od navedenih faktora rizika može biti veći.

Prije započinjanja liječenja somatropinom, u bolesnika s PWS-om potrebno je provjeriti postoji li opstrukcija gornjih dišnih puteva, apneja u snu ili respiratorne infekcije.

Ako se tijekom provjere postoji li opstrukcija gornjih dišnih puteva pronađu patološki nalazi, dijete treba uputiti specijalistu otorinolaringologije zbog liječenja i rješavanja respiratornog poremećaja prije započinjanja liječenja hormonom rasta.

Prije započinjanja liječenja hormonom rasta treba provjeriti prisutnost apneje u snu priznatim metodama kao što su polisomnografija ili noćna oksimetrija te se u slučaju sumnje na apneju u snu bolesnik mora nadzirati.

Ako bolesnici tijekom liječenja somatropinom pokazuju znakove opstrukcije gornjih dišnih puteva (uključujući pojavu ili pojačanje hrkanja), mora se prekinuti liječenje i obaviti novi otorinolaringološki pregled.

U svih bolesnika s PWS-om mora se provjeriti prisutnost apneje u snu i mora ih se nadzirati u slučaju sumnje na apneju u snu. U bolesnika se moraju pratiti eventualni znakovi respiratornih infekcija, a infekcija se mora što prije dijagnosticirati i agresivno liječiti.

Prije i tijekom liječenja hormonom rasta bolesnici s PWS-om moraju na učinkovit način kontrolirati tjelesnu težinu.

U bolesnika s PWS-om česta je pojava skolioze. Skolioza može progredirati u svakog djeteta tijekom naglog rasta. Tijekom liječenja potrebno je pratiti pojavu znakova skolioze.

Iskustva s produljenim liječenjem odraslih i bolesnika s PWS-om su ograničena.

Djeca koja su rođena mala za gestacijsku dob

U niske djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob potrebno je prije početka liječenja isključiti druge medicinske razloge ili terapije kojima bi se mogli objasniti poremećaji rasta.

U djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob preporučuje se prije započinjanja liječenja te nakon toga jednom godišnje izmjeriti vrijednosti inzulina i glukoze u krvi natašte. U bolesnika s povećanim rizikom od dijabetesa melitusa (npr. zbog dijabetesa u obitelji, pretilosti, jake otpornosti na inzulin, akantoze nigrikans) potrebno je napraviti test oralne podnošljivosti glukoze (OGTT). U slučaju manifestnog dijabetesa, ne smije se primjenjivati hormon rasta.

U djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob preporučuje se prije početka liječenja te nakon toga dvaput godišnje izmjeriti razinu IGF-I. Ako na ponovljenim mjerenjima razina IGF-I prelazi

vrijednost od +2 SD u usporedbi s referentnim vrijednostima za dob i pubertetski status, radi korekcije doze u obzir se može uzeti omjer vrijednosti IGF-I / IGFBP-3.

Iskustva sa započinjanjem liječenja bolesnika rođenih malih za gestacijsku dob nedugo prije početka puberteta su ograničena. Stoga se ne preporučuje započinjanje liječenja nedugo prije početka puberteta. Iskustva s bolesnicima sa Silver-Russellovim sindromom su ograničena.

Ako se liječenje niske djece/adolescenata rođenih malih za gestacijsku dob hormonom rasta prekine prije dostizanja konačne visine, dio visine postignut liječenjem može se izgubiti.

Kronična renalna insuficijencija

U slučaju kronične renalne insuficijencije, bubrežna funkcija prije uvođenja terapije mora biti manja od 50 posto normalne. Da bi se potvrdio poremećaj rasta, rast se mora pratiti jednu godinu prije uvođenja terapije. Za to vrijeme potrebno je primjenjivati konzervativno liječenje insuficijencije bubrega (koje obuhvaća kontrolu acidoze, hiperparatiroidizma i prehrane) te se mora nastaviti i tijekom liječenja.

U slučaju transplantacije bubrega liječenje se mora prekinuti.

Zasad nema dostupnih podataka o konačnoj visini bolesnika s kroničnom insuficijencijom bubrega koji su liječeni Omnitropeom.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istovremeno liječenje glukokortikoidima može inhibirati učinke lijekova koji sadrže somatropin na poticanje rasta. Stoga je u bolesnika liječenih glukokortikoidima potrebno pažljivo pratiti rast kako bi se procijenio mogući učinak liječenja glukokortikoidima na rast.

Podaci dobiveni ispitivanjem interakcija provedenim na odraslim osobama s deficitom hormona rasta pokazuju da se primjenom somatropina može povećati klirens spojeva za koje je poznato da ih metaboliziraju izoenzimi citokroma P450. Klirens spojeva metaboliziranih putem citokroma

P 450 3A4 (npr. spolni steroidi, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin) može se osobito povećati što rezultira niskom razinom tih spojeva u plazmi. Klinička značajnost tog nalaza nije poznata. Pogledajte i podatke o dijabetesu melitusu i poremećaju štitnjače u dijelu 4.4 te podatke o oralnoj nadomjesnoj terapiji estrogenom u dijelu 4.2.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni somatropina u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti somatropin tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nisu provedena klinička ispitivanja lijekova koji sadrže somatropin u dojilja. Nije poznato izlučuje li se somatropin u majčino mlijeko, no vjerojatnost apsorpcije intaktnog proteina iz gastrointestinalnog trakta djeteta je izuzetno mala. Stoga je prilikom primjene Omnitropea kod dojilja potreban oprez.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja utjecaja Omnitropea na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Omnitrope ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U bolesnika s nedostatkom hormona rasta prisutan je deficit izvanstaničnog volumena. Taj se deficit ispravlja brzo nakon početka liječenja somatropinom. U odraslih bolesnika česte su nuspojave vezane uz zadržavanje tekućine, kao što su periferni edem, mišićno-koštana ukočenost, artralgija, mialgija i parestezija. Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze.

Incidencija navedenih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika, te je vjerojatno obrnuto proporcionalna dobi bolesnika u vrijeme pojave deficita hormona rasta. Takve nuspojave su manje česte u djece.

Omnitrope dovodi do stvaranja protutijela u približno 1 % bolesnika. Sposobnost vezanja tih protutijela bila je niska, a s njihovim stvaranjem nisu bile povezane nikakve kliničke promjene, vidjeti dio 4.4.

Tablični popis nuspojava

Tablice 1-6 prikazuju nuspojave razvrstane prema Klasifikaciji organskih sustava i učestalosti sukladno sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) za svako od indiciranih stanja.

Klinička ispitivanja u djece s deficitom hormona rasta

Tablica 1

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

često

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

≥ 1/10

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

leukemija†

 

 

 

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes melitus

metabolizma i

 

 

 

 

 

tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog

 

 

 

 

 

benigna

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

 

 

artralgija*

 

 

mialgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mišićno-koštana

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

ukočenost *

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji

reakcija

 

 

 

 

periferni edem

i reakcije na

na mjestu

 

 

 

 

 

mjestu primjene

injekcije$

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol u

 

 

 

 

 

 

krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u djece s Turnerovim sindromom

Tablica 2

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta zbog Turnerovog sindroma

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

često

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000 i

rijetko

(ne može se

sustava

≥ 1/10

<1/10

≥ 1/1000 i

<1/1000

<1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

<1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes melitus

metabolizma i

 

 

 

 

 

tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog sustava

 

 

 

 

 

benigna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

artralgija*

 

 

 

 

mialgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mišićno-koštana

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

ukočenost*

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji

 

 

 

 

 

periferni edem*

i reakcije na

 

 

 

 

 

reakcija na mjestu

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

injekcije$

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol u

 

 

 

 

 

 

krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u djece s kroničnom bubrežnom insuficijencijom

Tablica 3

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta zbog kronične bubrežne insuficijencije

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

 

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog

 

 

 

 

 

benigna

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

 

 

 

 

 

artralgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mialgija*

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

mišićno-

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

koštana

 

 

 

 

 

 

ukočenost*

Opći poremećaji

 

reakcija

 

 

 

periferni edem*

i reakcije na

 

na mjestu

 

 

 

 

mjestu primjene

 

injekcije$

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u djece koja su rođena mala za gestacijsku dob

Tablica 4

Dugotrajno liječenje djece s poremećajem rasta jer su bila rođena mala za gestacijsku dob

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

 

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

parestezija*

živčanog

 

 

 

 

 

benigna

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

Poremećaji

 

 

artralgija*

 

 

mialgija*

mišićno-

 

 

 

 

 

mišićno-

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

koštana

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

ukočenost*

Opći poremećaji

 

reakcija

 

 

 

periferni edem*

i reakcije na

 

na mjestu

 

 

 

 

mjestu primjene

 

injekcije$

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja kod Prader-Willijevog sindroma

Tablica 5

Dugotrajno liječenje i poboljšanje sastava tijela kod djece s poremećajem rasta zbog Prader- Willijevog sindroma

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

često

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

≥ 1/10

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Dobroćudne,

 

 

 

 

 

leukemija†

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

parestezija*

 

 

 

 

živčanog

 

benigna

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

intrakranijalna

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

 

Poremećaji

 

artralgija*

 

 

 

mišićno-

mišićno-

 

mialgija*

 

 

 

koštana

koštanog

 

 

 

 

ukočenost*

sustava i

 

 

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Opći

 

periferni

 

 

 

reakcija na

poremećaji i

 

edem*

 

 

 

mjestu

reakcije na

 

 

 

 

 

injekcije$

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.

† Zabilježeno u djece s deficitom hormona rasta liječene somatropinom, međutim čini se da je incidencija slična onoj u djece bez deficita hormona rasta.

Klinička ispitivanja u odraslih s deficitom hormona rasta

Tablica 6

Nadomjesna terapija u odraslih s deficitom hormona rasta

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskog

≥ 1/10

≥ 1/100 i

često

≥ 1/10 000

rijetko

(ne može se

sustava

 

< 1/10

≥ 1/1000 i

i < 1/1000

< 1/10 000

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)

Poremećaji

 

 

 

 

 

dijabetes

metabolizma i

 

 

 

 

 

melitus tipa II

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

parestezija*

 

 

 

benigna

živčanog

 

sindrom

 

 

 

intrakranijalna

sustava

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

karpalnog

 

 

 

 

 

 

tunela

 

 

 

 

Poremećaji

artralgija*

mialgija*

 

 

 

 

mišićno-

 

mišićno-

 

 

 

 

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

koštana

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

ukočenost*

 

 

 

 

Opći

periferni

 

 

 

 

reakcija na

poremećaji i

edem*

 

 

 

 

mjestu

reakcije na

 

 

 

 

 

injekcije$

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

snižen kortizol

 

 

 

 

 

 

u krvi

* Te su nuspojave uglavnom blage do umjerene, javljaju se tijekom prvih mjeseci liječenja i nestaju spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih nuspojava povezana je s primijenjenom dozom, dobi bolesnika i moguće je obrnuto povezana s dobi bolesnika u vrijeme nastanka deficita hormona rasta.

$ Zabilježene su prolazne reakcije na mjestu injekcije u djece.

‡ Nije poznata klinička značajnost.Opis odabranih nuspojava

Snižene razine kortizola u serumu

Zabilježeno je da somatropin smanjuje vrijednosti kortizola u serumu, vjerojatno zbog utjecaja na prijenosne proteine ili zbog povećanja hepatičkog klirensa. Klinička važnost tih saznanja može biti ograničena. Ipak, prije uvođenja terapije potrebna je optimizacija nadomjesne terapije kortikosteroidima.

Prader Willijev sindrom

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su rijetki slučajevi iznenadne smrti u bolesnika s Prader- Willijevim sindromom liječenih somatropinom, iako nije dokazana nikakva uzročno-posljedična povezanost.

Leukemija

U djece s deficitom hormona rasta liječene somatotropinom zabilježeni su slučajevi leukemije (rijetko ili vrlo rijetko) i uključeni u iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet. Međutim, nema dokaza povećanog rizika od leukemije bez predisponirajućih čimbenika, kao što je zračenje mozga ili glave.

Iskliznuće epifize glave femura i Legg-Calvé-Perthesova bolest

Iskliznuće epifize glave femura i Legg-Calvé-Perthesova bolest zabilježeni su u djece liječene hormonom rasta. Iskliznuće epifize glave femura nastaje češće u slučaju endokrinih poremećaja, a Legg-Calvé-Perthesova bolest češća je u slučaju niskog stasa. Međutim, nije poznato jesu li ova 2 patološka stanja češća ili ne za vrijeme liječenja somatotropinom. Te dijagnoze treba uzeti u obzir u djeteta s nelagodom ili bolom u kuku ili koljenu.

Druge nuspojave

Druge nuspojave mogu se smatrati učincima klase somatotropina, kao što su moguća hiperglikemija prouzročena smanjenom osjetljivošću na insulin, snižena razina slobodnog tiroksina i benigna intrakranijalna hipertenzija.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi:

Akutno predoziranje može isprva uzrokovati hipoglikemiju, a zatim hiperglikemiju.

Dugoročno predoziranje može rezultirati znakovima i simptomima koji su u skladu s poznatim učincima viška ljudskog hormona rasta.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: hormoni prednjeg režnja hipofize i njihovi analozi, ATK oznaka: H01AC01.

Omnitrope je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Mehanizam djelovanja

Somatropin je jak metabolički hormon važan za metabolizam lipida, ugljikohidrata i proteina. U djece s nedovoljno endogenog hormona rasta, somatropin stimulira linearni rast i povećava brzinu rasta. U odraslih i u djece, somatropin održava normalan sastav tijela povećavanjem zadržavanja dušika i stimulacijom rasta skeletnih mišića te mobilizacijom tjelesne masti. Visceralno masno tkivo osobito je osjetljivo na somatropin. Pored pojačavanja lipolize, somatropin smanjuje i unos triglicerida u zalihe tjelesne masti. Somatropin povećava serumske koncentracije IGF-I (faktora rasta sličnog inzulinu – I) i IGFBP3 (proteina koji veže faktor rasta sličan inzulinu – 3). Pored toga, zabilježena su i sljedeća djelovanja.

Farmakodinamički učinci

Metabolizam lipida

Somatropin inducira jetrene receptore LDL kolesterola i utječe na profil lipida i lipoproteina u serumu. Primjena somatropina u bolesnika s deficitom hormona rasta općenito smanjuje LDL i

apolipoprotein B u serumu. Može se primijetiti i smanjenje ukupnog kolesterola u serumu.

Metabolizam ugljikohidrata

Somatropin povećava razinu inzulina, no glukoza u krvi izmjerena natašte najčešće ostaje nepromijenjena. U djece s hipopituitarizmom moguća je pojava hipoglikemije natašte. To je stanje reverzibilno uz somatropin.

Metabolizam vode i minerala

Deficit hormona rasta je povezan sa smanjenjem volumena plazme i izvanstaničnog volumena. Oba volumena se naglo povećavaju nakon liječenja somatropinom. Somatropin potiče zadržavanje natrija, kalija i fosfora.

Metabolizam kostiju

Somatropin stimulira pregradnju kostiju skeleta. Dugotrajna primjena somatropina u bolesnika s deficitom hormona rasta praćenog osteopenijom rezultira povećanjem sadržaja minerala i gustoće kostiju na mjestima opterećenja.

Fizički kapacitet

Snaga mišića i sposobnost za fizičku vježbu poboljšavaju se nakon dugotrajnog liječenja somatropinom. Somatropin povećava i minutni volumen, no mehanizam još nije razjašnjen. Tom učinku može pridonositi smanjenje perifernog vaskularnog otpora.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Tijekom kliničkih ispitivanja kod niske djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob u liječenju su korištene doze od 0,033 i 0,067 mg/kg tjelesne težine na dan do postizanja konačne visine. U 56 neprekidno liječenih bolesnika koji su dostigli (gotovo) konačnu visinu, srednja promjena u

visini od početka liječenja iznosila je +1,90 SSD (0,033 mg/kg tjelesne težine na dan) i +2,19 SSD (0,067 mg/kg tjelesne težine na dan). Podaci iz literature od neliječene djece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijsku dob bez ranog spontanog ubrzanog rasta, sugeriraju kasniji rast od 0,5 SSD. Dugoročni podaci o sigurnosti su još uvijek ograničeni.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Bioraspoloživost supkutano primijenjenog somatropina iznosi približno 80 % i u zdravih osoba i u bolesnika s deficitom hormona rasta. Supkutana doza od 5 mg Omnitrope 15 mg/1,5 ml otopine za injekciju u zdravih odraslih osoba rezultira plazmatskim vrijednostima Cmax i tmax od 52 ± 19 µg/l, odnosno 3,7 ± 1,2 sata.

Eliminacija

Srednji terminalni poluvijek somatropina nakon intravenske primjene u odraslih osoba s deficitom hormona rasta iznosi oko 0,4 sata. Međutim, nakon supkutane primjene Omnitrope 15 mg/1,5 ml otopine za injekciju postiže se poluvijek od 2,76 sata. Opažena razlika vjerojatno nastaje zbog spore apsorpcije s mjesta injiciranja nakon supkutane primjene.

Posebne populacije

Čini se da je apsolutna bioraspoloživost somatropina nakon supkutane primjene slična u muškaraca i

žena.

Informacije o farmakokinetici somatropina u gerijatrijskim i pedijatrijskim populacijama, različitim rasama te u bolesnika s insuficijencijom bubrega, jetre ili srca nedostaju ili nisu potpune.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Prilikom ispitivanja subakutne toksičnosti i lokalne podnošljivosti Omnitropea nisu opaženi klinički relevantni učinci.

Prilikom drugih ispitivanja opće toksičnosti, lokalne podnošljivosti i reproduktivne toksičnosti somatropina nisu opaženi klinički relevantni učinci.

Uz somatropine, in vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti u smislu mutacije gena i indukcije aberacija kromosoma bila su negativna.

U jednom in vitro ispitivanju provedenom na limfocitima bolesnika nakon dugotrajnog liječenja somatropinom i nakon dodavanja radiomimetičkog lijeka bleomicina opažena je povećana fragilnost kromosoma. Klinička važnost tog nalaza nije jasna.

U drugom ispitivanju somatropina nije opaženo povećanje kromosomskih abnormalnosti u limfocitima bolesnika koji su dugotrajno liječeni somatropinom.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

dinatrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid

poloksamer 188 fenol

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

Rok valjanosti nakon prve primjene

Nakon prve primjene, uložak mora ostati u brizgalici te se mora čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C) najdulje 28 dana. Čuvati i prevoziti na hladnom (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnoj brizgalici radi zaštite od svjetlosti.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Neotvoreni uložak

Čuvati i prevoziti na hladnom (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja lijeka u primjeni vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

1,5 ml otopine u ulošku (bezbojno staklo tip I) s klipom i plavim prstenom na jednoj strani (silikonizirani bromobutil), te diskom (bromobutil) i zatvaračem (aluminij) na drugoj strani. Stakleni uložak je trajno ugrađen u prozirni spremnik i sastavljen s plastičnim mehanizmom sa štapićem s navojima na jednom kraju.

Veličine pakovanja: 1, 5 i 10.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Omnitrope 15 mg/1,5 ml otopina za injekciju je sterilna gotova otopina za supkutanu injekciju u staklenom ulošku.

Ovaj proizvod je namijenjen za višekratnu upotrebu. Smije se primjenjivati samo pomoću brizgalice SurePal 15, medicinskog proizvoda posebno izrađenog za primjenu Omnitrope 15 mg/1,5 ml otopine za injekciju. Mora se primjenjivati pomoću sterilnih jednokratnih igli za brizgalicu. Bolesnici i osobe koje se brinu za bolesnike moraju biti odgovarajuće educirani i od strane liječnika ili drugog kvalificiranog zdravstvenog osoblja dobiti upute za pravilno korištenje Omnitrope uložaka i brizgalice.

U nastavku je naveden opći opis postupka primjene. Prilikom umetanja uloška, pričvršćivanja injekcijske igle i primjene nužno je pridržavanje uputa proizvođača za svaku brizgalicu.

1.Ruke moraju biti oprane.

2.Ako je otopina zamućena ili sadrži čestice, ne smije se koristiti. Sadržaj mora biti bistar i bezbojan.

3.Dezinficirajte gumenu membranu uloška maramicom za čišćenje.

4.Umetnite uložak u SurePal 15 prema uputama za upotrebu priloženim uz brizgalicu.

5.Očistite mjesto injiciranja alkoholnom ma