Onbrez Breezhaler (indacaterol maleate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - R03AC18

1.NAZIV LIJEKA

Onbrez Breezhaler 150 mikrograma prašak inhalata, tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka kapsula sadrži 150 mikrograma indakaterola u obliku indakaterolmaleata.

Doza indakaterolmaleata koja izlazi iz nastavka za usta inhalatora odgovara 120 mikrograma indakaterola.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka kapsula sadrži 24,8 mg laktoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak inhalata, tvrda kapsula

Prozirne (bezbojne) kapsule koje sadrže bijeli prašak, s crnom oznakom „IDL 150“ otisnutom iznad crne crte te crnim logom proizvođača () otisnutim ispod crne crte.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Onbrez Breezhaler je indiciran za terapiju održavanja bronhodilatacije kod opstrukcije dišnih puteva u odraslih bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (KOPB).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je udisanje sadržaja jedne kapsule od 150 mikrograma jedanput na dan uz pomoć Onbrez Breezhaler inhalatora. Doza se smije povećati samo prema liječničkoj preporuci.

Dokazano je da udisanje sadržaja kapsule od 300 mikrograma jedanput na dan uz pomoć Onbrez Breezhaler inhalatora omogućava dodatnu kliničku korist s obzirom na dispneju, osobito u bolesnika s teškim KOPB-om. Najveća doza je 300 mikrograma jedanput na dan.

Onbrez Breezhaler treba primjenjivati svakog dana u isto vrijeme.

U slučaju propuštene doze, sljedeću dozu treba uzeti sljedećeg dana u isto vrijeme.

Posebne populacije Starija populacija

Najveća koncentracija u plazmi i ukupna sistemska izloženost raste s dobi, ali nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika.

Oštećenje jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem jetre. Nema podataka o primjeni Onbrez Breezhalera u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenjem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Onbrez Breezhaler u pedijatrijskoj populaciji (mlađih od 18 godina).

Način primjene

Samo za primjenu inhalacijom. Onbrez Breezhaler kapsule se ne smiju progutati.

Kapsule se smiju izvaditi iz blistera tek neposredno prije primjene.

Kapsule se moraju primjenjivati samo uz pomoć Onbrez Breezhaler inhalatora (vidjeti dio 6.6). Potrebno je koristiti Onbrez Breezhaler inhalator koji se dobije sa svakim novim receptom.

Bolesnicima treba pokazati kako pravilno primjenjivati lijek. Bolesnike koji ne osjete poboljšanje u disanju treba upitati gutaju li lijek umjesto da ga inhaliraju.

Za uputu o pripremi lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Astma

Onbrez Breezhaler je dugodjelujući beta2-adrenergički agonist koji je indiciran samo za KOPB i ne treba se koristiti u astmi jer nema podataka o ishodima pri dugotrajnoj primjeni u astmi.

Dugodjelujući beta2-adrenergički agonisti mogu povećati rizik od ozbiljnih štetnih događaja povezanih s astmom, uključujući smrtne slučajeve povezane s astmom, kada se koriste za liječenje astme.

Preosjetljivost

Reakcije preosjetljivosti su odmah bile prijavljene nakon primjene Onbrez Breezhalera. Ako znakovi koji se pojave ukazuju na alergijsku reakciju (osobito poteškoće u disanju ili gutanju, oticanje jezika, usana i lica, urtikarija, osip na koži), primjenu Onbrez Breezhaler treba odmah prekinuti i uvesti alternativnu terapiju.

Paradoksalni bronhospazam

Kao i kod drugih inhalacijskih terapija, primjena Onbrez Breezhalera može dovesti do paradoksalnog bronhospazma koji može ugroziti život. Ako dođe do pojave paradoksalnog bronhospazma, primjenu

Onbrez Breezhalera treba odmah prekinuti i zamijeniti ga drugim lijekom.

Pogoršanje bolesti

Onbrez Breezhaler nije indiciran za liječenje akutnih epizoda bronhospazma, tj. kao lijek za hitna stanja. Ako dođe do pogoršanja KOPB-a tijekom liječenja Onbrez Breezhalerom, bolesnika treba ponovno pregledati i provesti liječenje KOPB-a. Povećanje dnevne doze iznad doze od

300 mikrograma nije primjereno.

Sistemski učinci

Iako nije bio zapažen klinički značajan učinak na kardiovaskularni sustav nakon primjene Onbrez Breezhalera u preporučenim dozama, indakaterol treba, kao i druge beta2-adrenergičke agoniste, oprezno primjenjivati u bolesnika s kardiovaskularnim poremećajima (koronarna srčana bolest, akutni infarkt miokarda, srčane aritmije, hipertenzija), u bolesnika s konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom te u bolesnika koji imaju neuobičajeni odgovor na beta2-adrenergičke agoniste.

Metaboličke interakcije i interakcije temeljene na transporteru

Inhibicija ključnih čimbenika koji pridonose klirensu indakaterola, CYP3A4 i P-glikoprotein (P-gp), podiže sistemsku izloženost indakaterola do dva puta. Iskustvo iz ispitivanja vezanih uz sigurnost liječenja Onbrez Breezhalerom u trajanju do jedne godine u dozama dvostruko većim od najveće preporučene terapijske doze pokazuje da se s porastom izloženosti zbog interakcija ne smanjuje sigurnost primjene lijeka.

Pokazano je da indakaterol ne ulazi u interakcije s istodobno primijenjenim lijekovima. In vitro istraživanja su ukazala da indakaterol ima neznatan potencijal uzrokovanja metaboličkih interakcija s lijekovima pri razinama sistemske izloženosti koje se postižu u kliničkoj praksi.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni indakaterola u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukcijsku toksičnost pri klinički značajnoj izloženosti

(vidjeti dio 5.3). Kao i drugi beta2-adrenergički agonisti, indakaterol može inhibirati porod zbog učinka relaksacije na glatke mišiće maternice. Onbrez Breezhaler se može koristiti tijekom trudnoće samo ako je očekivana korist veća od mogućih rizika.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se indakaterol/metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni farmakokinetički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se indakaterola/metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Onbrez Breezhaler uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Zapaženo je smanjenje stope trudnoća u štakora. Međutim, smatra se da je mala vjerojatnost da bi indakaterol utjecao na reprodukciju ili plodnost u ljudi nakon inhalacije najveće preporučene doze

(vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Onbrez Breezhaler ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave uz preporučene doze su bile nazofaringitis (14,3%), infekcije gornjeg dišnog sustava (14,2%), kašalj (8,2%), glavobolja (3,7%) i spazam mišića (3,5%). One su najčešće bile blage do umjerene, a nastavkom liječenja bi se prorijedile.

U preporučenim dozama profil nuspojava Onbrez Breezhalera u bolesnika s KOPB-om pokazuje klinički beznačajne sistemske učinke beta2-adrenergičke stimulacije. Srednje promjene srčanog ritma bile su manje od jednog udarca u minuti, a tahikardija je bila rijetka i prijavljena po sličnoj stopi kao i pri liječenju placebom. Značajna produljenja QTcF se nisu uočavala u usporedbi s placebom. Učestalost upadljivih QTcF intervala [tj. >450 ms (muškarci) i >470 ms (žene)] i hipokalijemije bila je slična kao za placebo. Srednja vrijednost najvećih promjena glukoze u krvi bila je slična za Onbrez Breezhaler i placebo.

Tablični sažetak nuspojava

Program ispitivanja faze III tijekom razvoja Onbrez Breezhalera uključivao je bolesnike s kliničkom dijagnozom umjerenog do teškog KOPB-a. 4764 bolesnika bila su liječena indakaterolom do jedne godine u dozama do dva puta većim od najveće preporučene doze. 2611 od tih bolesnika bilo je liječeno dozom od 150 mikrograma jedanput na dan, a 1157 dozom od 300 mikrograma jedanput na dan. Približno 41% bolesnika imalo je teški KOPB. Prosječna starost bolesnika bila je 64 godine, od toga je 48% bolesnika imalo 65 godina ili više, a većina su bili bijelci (80%).

Nuspojave u Tablici 1 poredane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava u bazi sigurnosnih podataka za KOPB. Unutar svake skupine prema učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema sljedećem dogovoru: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i

<1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1 Nuspojave

1 Prema iskustvima nakon stavljanja gotovog lijeka u promet zabilježeni su slučajevi preosjetljivosti povezani s primjenom Onbrez Breezhalera. Ta izvješća o nuspojavama dobrovoljno je poslala populacija neutvrđene veličine te stoga nije uvijek moguće pouzdano procijeniti učestalost nuspojava ili utvrditi njihovu uzročno-posljedičnu vezu s izloženošću lijeku. Stoga je učestalost nuspojava izračunata na temelju iskustava iz kliničkih ispitivanja.

Premda su beta2-receptori predominantni adrenergički receptori u bronhijalnim glatkim mišićima, a beta1-receptori predominantni receptori u ljudskom srcu, u ljudskom srcu postoje i beta2- adrenergički receptori koji čine 10-50% ukupnih adrenergičkih receptora. Točna funkcija beta2-adrenergičkih receptora u srcu nije poznata, ali njihova prisutnost povećava mogućnost da čak i visoko selektivni beta2-adrenergički agonisti mogu imati srčane učinke.

Farmakodinamički učinci

Onbrez Breezhaler primijenjen jedanput na dan u dozi od 150 i 300 mikrograma dosljedno je pružao klinički značajna poboljšanja plućne funkcije (mjereno forsiranim izdisajnim volumenom u jednoj sekundi, FEV1) tijekom 24 sata kroz brojna farmakodinamička ispitivanja i ispitivanja djelotvornosti.

Početak djelovanja bio je brz, unutar 5 minuta nakon inhalacije, uz povećanje FEV1-a u odnosu na početne vrijednosti od 110-160 ml, što je usporedivo s učinkom brzodjelujućeg beta2-agonista salbutamola u dozi od 200 mikrograma te statistički značajno brže u usporedbi sa salmeterolom/flutikazonom u dozi od 50/500 mikrograma. U stanju dinamičke ravnoteže srednja vršna poboljšanja FEV1-a u odnosu na početne vrijednosti bila su 250-330 ml.

Učinak bronhodilatora nije ovisio o vremenu doziranja, ujutro ili navečer.

Dokazano je da Onbrez Breezhaler smanjuje plućnu hiperinflaciju, što dovodi do povećanog kapaciteta udisanja tijekom vježbe i u mirovanju, u usporedbi s placebom.

Učinci na srčanu elektrofiziologiju

Dvostruko slijepo, placebo i aktivno (moksifloksacinom) kontrolirano ispitivanje tijekom 2 tjedna u 404 zdrava dobrovoljca pokazalo je najveća srednja (90% intervali pouzdanosti) produljenja QTcF intervala (u milisekundama) od 2,66 (0,55, 4,77), 2,98 (1,02, 4,93) i 3,34 (0,86, 5,82) nakon višekratnih doza od 150 mikrograma, 300 mikrograma, odnosno 600 mikrograma. To je, dakle, pokazalo da se ne treba brinuti oko proaritmičkog potencijala vezanog za produljenje QT-intervala u preporučenim terapijskim dozama ili pri dozama dva puta većim od najviše preporučene doze. Nema dokaza povezanosti koncentracije i delta QTc-a u rasponu ispitivanih doza.

Kao što je pokazano u 605 bolesnika s KOPB-om u dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju faze III u trajanju od 26 tjedana, nije bilo klinički značajne razlike u razvoju aritmičkih događaja praćenih tijekom 24 sata, na početku i do 3 puta tijekom razdoblja liječenja od 26 tjedana, između bolesnika koji bili liječeni preporučenim dozama Onbrez Breezhalera i onih koji su primali placebo ili bili liječeni tiotropijem.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinički razvojni program uključivao je jedno ispitivanje u trajanju od 12 tjedana, dva ispitivanja u trajanju od šest mjeseci (od kojih je jedno bilo produljeno do jedne godine za procjenu sigurnosti primjene i podnošljivosti) i jedno randomizirano kontrolirano ispitivanje u trajanju od jedne godine u bolesnika s kliničkom dijagnozom KOPB-a. Ta su ispitivanja uključivala mjerenja plućne funkcije i zdravstvenih ishoda kao što su dispneja, egzacerbacije i kvaliteta života vezana za zdravlje.

Plućna funkcija

Onbrez Breezhaler primijenjen jedanput na dan u dozama od 150 mikrograma i 300 mikrograma pokazao je klinički značajna poboljšanja plućne funkcije. Kao primarni ishod nakon 12 tjedana (24- satni najniži FEV1), doza od 150 mikrograma dovela je do povećanja od 130-180 ml u usporedbi s placebom (p<0,001) te povećanje od 60 ml u usporedbi sa salmeterolom u dozi od 50 mikrograma dva puta na dan (p<0,001). Doza od 300 mikrograma dovela je do povećanja od 170-180 ml u usporedbi s placebom (p<0,001) te do povećanja od 100 ml u usporedbi s formoterolom u dozi od 12 mikrograma dva puta na dan (p<0,001). Obje su doze dovele do povećanja od 40-50 ml tijekom otvorene primjene tiotropija u dozi od 18 mikrograma jedanput na dan (150 mikrograma, p=0,004; 300 mikrograma, p=0,01). Bronhodilatacijski 24-satni učinak Onbrez Breezhalera bio je zadržan od prve doze kroz jednogodišnje razdoblje liječenja bez dokaza gubitka djelotvornosti (tahifilaksija).

Smanjenje simptoma

Obje doze su pokazale statistički značajna poboljšanja s obzirom na smanjenje simptoma dispneje i zdravstvenog stanja u usporedbi s placebom (procijenjeno pomoću Prijelaznog indeksa dispneje – engl. Transitional Dyspnoea Index [TDI], odnosno „St. George“ respiratornog upitnika – engl. St.

George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). U odnosu na druge aktivne komparativne lijekove, stupanj odgovora bio je općenito veći (Tablica 2). Osim toga, bolesnici liječeni Onbrez Breezhalerom trebali su značajno manje lijekova za hitno ublažavanje simptoma, imali su više dana bez lijekova za hitno ublažavanje simptoma u usporedbi s placebom te su imali značajno povećanje postotka dana bez dnevnih simptoma.

Objedinjena analiza djelotvornosti tijekom 6 mjeseci liječenja pokazala je značajno nižu stopu egzacerbacija KOPB-a nego u placebo grupi. Usporedba s placebo grupom pokazala je omjer stopa od 0,68 (95% CI [ 0,47, 0,98]; p-vrijednost 0,036) i 0,74 (95% CI [0,56, 0,96]; p-vrijednost 0,026) za doze od 150 mikrograma, odnosno 300 mikrograma.

Dostupna su ograničena iskustva o liječenju bolesnika afričkog podrijetla.

Tablica 2 Smanjenje simptoma tijekom 6 mjeseci liječenja

Dizajn ispitivanja s a: indakaterolom u dozi od 150 mikrograma, salmeterolom i placebom; b: indakaterolom u dozi od 150 i 300 mikrograma, tiotropijem i placebom; c: indakaterolom u dozi od 300 mikrograma, formoterolom i placebom

† MCID = najmanja klinički važna razlika (≥1 boda promjene u TDI-u, ≥4 boda promjene u SGRQ-u) n/p = nije procijenjeno u šest mjeseci

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Onbrez

Breezhalera u svim podskupinama pedijatrijske populacije s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Indakaterol je kiralna molekula s R-konfiguracijom.

Farmakokinetički podaci su dobiveni iz brojnih ispitivanja u zdravih dobrovoljaca i u bolesnika s KOPB-om.

Apsorpcija

Medijan vremena postizanja vršnih koncentracija indakaterola u serumu bilo je približno 15 min nakon jednokratne ili ponovljenih inhaliranih doza. Sistemska izloženost indakaterola rasla je proporcionalno s povećanjem doze (150 mikrograma do 600 mikrograma). Potpuna bioraspoloživost indakaterola nakon inhalirane doze bila je u prosjeku 43% do 45%. Sistemska izloženost je rezultat zbroja plućne i gastrointestinalne apsorpcije; oko 75% sistemske izloženosti je rezultat plućne apsorpcije dok je 25% rezultat apsorpcije iz probavnog sustava.

Koncentracije indakaterola u serumu rasle su s ponavljanjem primjene jedanput na dan. Stanje dinamičke ravnoteže bilo je postignuto unutar 12 do 14 dana. Srednji omjer nakupljanja indakaterola, tj. AUC tijekom 24-satnog razdoblja doziranja 14. dana u usporedbi s 1. danom bio je u rasponu od 2,9 do 3,5 za doze od 150 mikrograma do 600 mikrograma inhalirane jedanput na dan.

Distribucija

Nakon intravenske infuzije volumen distribucije indakaterola tijekom završne faze eliminacije bio je 2557 litara ukazujući na ekstenzivnu distribuciju. In vitro vezanje na ljudske proteine seruma i plazme bilo je 94,1-95,3%, odnosno 95,1-96,2%.

Biotransformacija

Nakon oralne primjene radiooznačenog indakaterola u ADME (apsorpcija, distribucija, metabolizam, ekskrecija) ispitivanju u ljudi najveća komponenta u serumu bio je nepromijenjeni indakaterol, što je predstavljalo oko jednu trećinu ukupnog uz lijek vezanog AUC-a tijekom 24 sata. Hidroksilirani derivat bio je najvažniji metabolit u serumu. Fenolni O-glukuronidi indakaterola i hidroksilirani indakaterol bili su drugi važni metaboliti. Dijastereomer hidroksiliranog derivata, N-glukuronid indakaterola i C- i N-dealkilirani produkti bili su sljedeći identificirani metaboliti.

In vitro istraživanja su pokazala da je UGT1A1 jedina UGT izoforma koja je metabolizirala indakaterol do fenolnog O-glukuronida. Oksidativni metaboliti su nađeni u inkubaciji s rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključeno je da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilaciju indakaterola. Daljnja in vitro istraživanja su pokazala da je indakaterol supstrat niskog afiniteta za P-gp pumpu za izbacivanje.

Eliminacija

U ispitivanjima koja su uključivala sakupljanje mokraće, količina indakaterola koja se izlučila nepromijenjena u mokraću u pravilu je bila manja od 2% doze. Bubrežni klirens indakaterola u prosjeku je bio između 0,46 i 1,20 litara/sat. U usporedbi sa serumskim klirensom indakaterola od 23,3 litre/sat, očito je da bubrežni klirens ima manju ulogu u eliminaciji sistemski dostupnog indakaterola (oko 2 do 5% sistemskog klirensa).

U ADME ispitivanju u ljudi, kada je indakaterol bio davan oralno, stolica je bila dominantni put izlučivanja u odnosu na mokraću. Indakaterol se izlučivao ljudskom stolicom ponajprije kao nepromijenjena izvorna tvar (54% doze) te, u manjem dijelu, kao hidroksilirani metabolit indakaterola (23% doze). Masena bilanca je bila potpuna uz ≥90% doze prikupljene u izlučevinama.

Koncentracije indakaterola u serumu padale su na multifazni način, uz prosječni krajnji poluživot u rasponu od 45,5 do 126 sati. Stvaran poluživot, izračunat iz nakupljanja indakaterola nakon ponovljenih doza, bio je u rasponu od 40 do 52 sata, što je u skladu sa zapaženim vremenom do stanja dinamičke ravnoteže od približno 12-14 dana.

Posebne populacije

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da dob (odrasli do 88 godina), spol, težina

(32-168 kg) ili rasa nemaju klinički značajnog učinka na farmakokinetiku indakaterola. Također nije ukazala na bilo kakvu razliku između etničkih podskupina u ovoj populaciji.

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre nije bilo značajnih promjena u Cmax-u ili AUC-u indakaterola, niti je bilo razlika u vezanju za proteine između osoba s blagim do umjerenim oštećenjem jetre i zdravih kontrola. Ispitivanja u osoba s teškim oštećenjem jetre nisu provedena.

Zbog vrlo malog doprinosa mokraćnih puteva u ukupnoj eliminaciji iz tijela, ispitivanje u bolesnika s oštećenjem bubrega nije provedeno.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U pasa, učinci na kardiovaskularni sustav vezani za beta2-agonistička svojstva indakaterola uključuju tahikardiju, aritmije i miokardijalne lezije. U glodavaca je zapažena blaga iritacija nosne šupljine i larinksa. Svi ovi nalazi javili su se pri izloženostima koje su bile više od onih očekivanih u ljudi.

Iako indakaterol nije u pravilu utjecao na reproduktivne parametre u ispitivanju plodnosti u štakora, zapažen je pad broja trudnih F1 potomaka u ispitivanju peri- i post-razvoja u štakora pri izloženosti 14 puta većoj od one u ljudi liječenih Onbrez Breezhalerom. Indakaterol nije bio embriotoksičan niti teratogen u štakora i kunića.

Ispitivanja genotoksičnosti nisu pokazala mutageni niti klastogeni potencijal. Karcinogenost je bila procijenjena u dvogodišnjem ispitivanju u štakora i šestomjesečnom transgeničkom ispitivanju u miševa. Povećana incidencija dobroćudnog lejomioma jajnika i fokalne hiperplazije glatkog mišića jajnika u štakora bila je u skladu sa sličnim nalazima prijavljenim za druge beta2-adrenergičke agoniste. Nije bila zapažena karcinogenost u miševa. Sistemska izloženost (AUC) na razinama na kojima nisu bile zapažene nuspojave u ovim je ispitivanjima u štakora i miševa bila najmanje 7, odnosno 49 puta veća od one u ljudi liječenih Onbrez Breezhalerom jedanput na dan u dozi od 300 mikrograma.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule laktoza hidrat

Ovojnica kapsule želatina

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Čuvati u blisteru radi zaštite od vlage te ih se smije vaditi samo neposredno prije primjene.

Pripremite kapsulu:

Suhim rukama izvadite jednu kapsulu iz blistera neposredno prije primjene.

Umetnite kapsulu:

Stavite kapsulu u komoru za kapsulu.

Nikada nemojte staviti kapsulu izravno u nastavak za usta.

Zatvorite inhalator:

Zatvorite inhalator tako da čujete „klik“.

Probušite kapsulu:

Držite inhalator uspravno tako da nastavak za usta gleda prema gore.

Probušite kapsulu čvrstim pritiskom na bočne tipke s obje strane istodobno. To napravite samo jedanput.

Trebate čuti „klik“ kada se probuši kapsula.

Potpuno otpustite bočne tipke.

Izdahnite:

Prije nego što nastavak stavite u usta, potpuno izdahnite.

Nemojte puhati u nastavak za usta.

Udahnite lijek:

Kako biste udahnuli lijek duboko u dišne puteve:

Držite inhalator kako je prikazano na slici.

Bočne tipke trebaju gledati lijevo i desno. Nemojte pritiskati bočne tipke.

Stavite nastavak u usta i usnama ga čvrsto obujmite.

Udahnite brzo, ali postojano te što dublje možete.

Napomena:

Dok dišete kroz inhalator, kapsula se okreće u komori pa biste trebali čuti zujanje. Osjetit ćete slatki okus dok Vam lijek ulazi u pluća.

Dodatne informacije

Komadići kapsule mogu povremeno proći kroz rešetku i ući Vam u usta. Ako se to dogodi, možete osjetiti ove komadiće na jeziku. Neće Vam naškoditi ako ih progutate ili udahnete. Vjerojatnost da će se kapsula zdrobiti je veća ako se kapsula slučajno probuši više od jednog puta

(6. korak).

Ako ne čujete zujanje:

Kapsula se može zaglaviti u svojoj komori. Ako se to dogodi:

Otvorite inhalator i oprezno oslobodite kapsulu laganim udaranjem donjeg dijela inhalatora. Nemojte pritiskati bočne tipke.

Ponovno udahnite lijek ponavljajući 8. i 9. korak.

Zadržite dah:

Nakon što ste udahnuli lijek:

Zadržite dah najmanje 5-10 sekundi ili koliko dugo možete dok vadite inhalator iz usta.

Zatim izdahnite.

Otvorite inhalator kako biste provjerili je li ostalo praška u kapsuli.

Ako je ostalo praška u kapsuli:

Zatvorite inhalator.

Ponovite 8., 9., 10. i 11. korak.

Većina ljudi može isprazniti kapsulu s jednom ili dvije inhalacije.

Dodatne informacije

Neki ljudi mogu povremeno kašljati ubrzo nakon inhaliranja lijeka. Nemojte biti zabrinuti ako kašljete. Dokle god je kapsula prazna, primili ste dovoljno svog lijeka.

Kada završite primjenu svog lijeka:

Ponovno otvorite nastavak za usta, odstranite praznu kapsulu naginjanjem iz komore za kapsulu. Odbacite praznu kapsulu u svoj kućni otpad.

Zatvorite inhalator i vratite poklopac natrag.

Nemojte ostavljati kapsule u Onbrez

Breezhaler inhalatoru.

Označite uzimanje dnevne doze na kalendariću:

Na unutarnjoj strani pakiranja nalazi se kalendarić za praćenje dnevnih doza. Zabilježite uzimanje doze na kalendariću ako Vam to pomaže da se sjetite kada trebate uzeti sljedeću dozu.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/593/001-005

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja : 30. studeni 2009.

Datum posljednje obnove: 02. prosinca 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Onbrez Breezhaler 300 mikrograma prašak inhalata, tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka kapsula sadrži 300 mikrograma indakaterola u obliku indakaterolmaleata.

Doza indakaterolmaleata koja izlazi iz nastavka za usta inhalatora odgovara 240 mikrograma indakaterola.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka kapsula sadrži 24,6 mg laktoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak inhalata, tvrda kapsula

Prozirne (bezbojne) kapsule koje sadrže bijeli prašak, s plavom oznakom „IDL 300“ otisnutom iznad plave crte te plavim logom proizvođača () otisnutim ispod plave crte.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Onbrez Breezhaler je indiciran za terapiju održavanja bronhodilatacije kod opstrukcije dišnih puteva u odraslih bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (KOPB).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je udisanje sadržaja jedne kapsule od 150 mikrograma jedanput na dan uz pomoć Onbrez Breezhaler inhalatora. Doza se smije povećati samo prema liječničkoj preporuci.

Dokazano je da udisanje sadržaja kapsule od 300 mikrograma jedanput na dan uz pomoć Onbrez Breezhaler inhalatora omogućava dodatnu kliničku korist s obzirom na dispneju, osobito u bolesnika s teškim KOPB-om. Najveća doza je 300 mikrograma jedanput na dan.

Onbrez Breezhaler treba primjenjivati svakog dana u isto vrijeme.

U slučaju propuštene doze, sljedeću dozu treba uzeti sljedećeg dana u isto vrijeme.

Posebne populacije Starija populacija

Najveća koncentracija u plazmi i ukupna sistemska izloženost raste s dobi, ali nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika.

Oštećenje jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem jetre. Nema podataka o primjeni Onbrez Breezhalera u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenjem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Onbrez Breezhaler u pedijatrijskoj populaciji (mlađih od 18 godina).

Način primjene

Samo za primjenu inhalacijom. Onbrez Breezhaler kapsule se ne smiju progutati.

Kapsule se smiju izvaditi iz blistera tek neposredno prije primjene.

Kapsule se moraju primjenjivati samo uz pomoć Onbrez Breezhaler inhalatora (vidjeti dio 6.6). Potrebno je koristiti Onbrez Breezhaler inhalator koji se dobije sa svakim novim receptom.

Bolesnicima treba pokazati kako pravilno primjenjivati lijek. Bolesnike koji ne osjete poboljšanje u disanju treba upitati gutaju li lijek umjesto da ga inhaliraju.

Za uputu o pripremi lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Astma

Onbrez Breezhaler je dugodjelujući beta2-adrenergički agonist koji je indiciran samo za KOPB i ne treba se koristiti u astmi jer nema podataka o ishodima pri dugotrajnoj primjeni u astmi.

Dugodjelujući beta2-adrenergički agonisti mogu povećati rizik od ozbiljnih štetnih događaja povezanih s astmom, uključujući smrtne slučajeve povezane s astmom, kada se koriste za liječenje astme.

Preosjetljivost

Reakcije preosjetljivosti su odmah bile prijavljene nakon primjene Onbrez Breezhalera. Ako znakovi koji se pojave ukazuju na alergijsku reakciju (osobito poteškoće u disanju ili gutanju, oticanje jezika, usana i lica, urtikarija, osip na koži), primjenu Onbrez Breezhaler treba odmah prekinuti i uvesti alternativnu terapiju.

Paradoksalni bronhospazam

Kao i kod drugih inhalacijskih terapija, primjena Onbrez Breezhalera može dovesti do paradoksalnog bronhospazma koji može ugroziti život. Ako dođe do pojave paradoksalnog bronhospazma, primjenu Onbrez Breezhalera treba odmah prekinuti i zamijeniti ga drugim lijekom.

Pogoršanje bolesti

Onbrez Breezhaler nije indiciran za liječenje akutnih epizoda bronhospazma, tj. kao lijek za hitna stanja. Ako dođe do pogoršanja KOPB-a tijekom liječenja Onbrez Breezhalerom, bolesnika treba ponovno pregledati i provesti liječenje KOPB-a. Povećanje dnevne doze iznad doze od

300 mikrograma nije primjereno.

Sistemski učinci

Iako nije bio zapažen klinički značajan učinak na kardiovaskularni sustav nakon primjene Onbrez Breezhalera u preporučenim dozama, indakaterol treba, kao i druge beta2-adrenergičke agoniste, oprezno primjenjivati u bolesnika s kardiovaskularnim poremećajima (koronarna srčana bolest, akutni infarkt miokarda, srčane aritmije, hipertenzija), u bolesnika s konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom te u bolesnika koji imaju neuobičajeni odgovor na beta2-adrenergičke agoniste.

Metaboličke interakcije i interakcije temeljene na transporteru

Inhibicija ključnih čimbenika koji pridonose klirensu indakaterola, CYP3A4 i P-glikoprotein (P-gp), podiže sistemsku izloženost indakaterola do dva puta. Iskustvo iz ispitivanja vezanih uz sigurnost liječenja Onbrez Breezhalerom u trajanju do jedne godine u dozama dvostruko većim od najveće preporučene terapijske doze pokazuje da se s porastom izloženosti zbog interakcija ne smanjuje sigurnost primjene lijeka.

Pokazano je da indakaterol ne ulazi u interakcije s istodobno primijenjenim lijekovima. In vitro istraživanja su ukazala da indakaterol ima neznatan potencijal uzrokovanja metaboličkih interakcija s lijekovima pri razinama sistemske izloženosti koje se postižu u kliničkoj praksi.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni indakaterola u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukcijsku toksičnost pri klinički značajnoj izloženosti (vidjeti dio 5.3). Kao i drugi beta2-adrenergički agonisti, indakaterol može inhibirati porod zbog učinka relaksacije na glatke mišiće maternice. Onbrez Breezhaler se može koristiti tijekom trudnoće samo ako je očekivana korist veća od mogućih rizika.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se indakaterol/metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni farmakokinetički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se indakaterola/metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Onbrez Breezhaler uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Zapaženo je smanjenje stope trudnoća u štakora. Međutim, smatra se da je mala vjerojatnost da bi indakaterol utjecao na reprodukciju ili plodnost u ljudi nakon inhalacije najveće preporučene doze

(vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Onbrez Breezhaler ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave uz preporučene doze su bile nazofaringitis (14,3%), infekcije gornjeg dišnog sustava (14,2%), kašalj (8,2%), glavobolja (3,7%) i spazam mišića (3,5%). One su najčešće bile blage do umjerene, a nastavkom liječenja bi se prorijedile.

U preporučenim dozama profil nuspojava Onbrez Breezhalera u bolesnika s KOPB-om pokazuje klinički beznačajne sistemske učinke beta2-adrenergičke stimulacije. Srednje promjene srčanog ritma bile su manje od jednog udarca u minuti, a tahikardija je bila rijetka i prijavljena po sličnoj stopi kao i pri liječenju placebom. Značajna produljenja QTcF se nisu uočavala u usporedbi s placebom. Učestalost upadljivih QTcF intervala [tj. >450 ms (muškarci) i >470 ms (žene)] i hipokalijemije bila je slična kao za placebo. Srednja vrijednost najvećih promjena glukoze u krvi bila je slična za Onbrez Breezhaler i placebo.

Tablični sažetak nuspojava

Program ispitivanja faze III tijekom razvoja Onbrez Breezhalera uključivao je bolesnike s kliničkom dijagnozom umjerenog do teškog KOPB-a. 4764 bolesnika bila su liječena indakaterolom do jedne godine u dozama do dva puta većim od najveće preporučene doze. 2611 od tih bolesnika bilo je liječeno dozom od 150 mikrograma jedanput na dan, a 1157 dozom od 300 mikrograma jedanput na dan. Približno 41% bolesnika imalo je teški KOPB. Prosječna starost bolesnika bila je 64 godine, od toga je 48% bolesnika imalo 65 godina ili više, a većina su bili bijelci (80%).

Nuspojave u Tablici 1 poredane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava u bazi sigurnosnih podataka za KOPB. Unutar svake skupine prema učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema sljedećem dogovoru: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i

<1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1 Nuspojave

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih putova, selektivni agonisti beta-2-adrenergičkih receptora, ATK oznaka: R03AC18

Mehanizam djelovanja

Farmakološki učinci beta2-adrenoceptorskih agonista mogu se barem djelomično pripisati stimulaciji unutarstanične adenil ciklaze, enzima koji katalizira konverziju adenozin trifosfata (ATP) u ciklički- 3’, 5’-adenozin monofosfat (ciklički monofosfat). Povišene razine cikličkog AMP-a uzrokuju opuštanje bronhijalnih glatkih mišića. In vitro ispitivanja pokazala su da indakaterol, dugodjelujući beta2-adrenergički agonist, ima više od 24 puta veće agonističko djelovanje na beta2-receptore u usporedbi s beta1-receptorima te 20 puta veće agonističko djelovanje u usporedbi s beta3-receptorima.

Kada se udahne, indakaterol djeluje lokalno u plućima kao bronhodilator. Indakaterol je dijelom agonist ljudskog beta2-adrenergičkog receptora s nanomolarnom snagom. U izoliranom ljudskom bronhu indakaterol ima brz početak djelovanja i dugo trajanje djelovanja.

Premda su beta2-receptori predominantni adrenergički receptori u bronhijalnim glatkim mišićima, a beta1-receptori predominantni receptori u ljudskom srcu, u ljudskom srcu postoje i beta2- adrenergički receptori koji čine 10-50% ukupnih adrenergičkih receptora. Točna funkcija beta2-adrenergičkih receptora u srcu nije poznata, ali njihova prisutnost povećava mogućnost da čak i visoko selektivni beta2-adrenergički agonisti mogu imati srčane učinke.

Farmakodinamički učinci

Onbrez Breezhaler primijenjen jedanput na dan u dozi od 150 i 300 mikrograma dosljedno je pružao klinički značajna poboljšanja plućne funkcije (mjereno forsiranim izdisajnim volumenom u jednoj sekundi, FEV1) tijekom 24 sata kroz brojna farmakodinamička ispitivanja i ispitivanja djelotvornosti. Početak djelovanja bio je brz, unutar 5 minuta nakon inhalacije, uz povećanje FEV1-a u odnosu na početne vrijednosti od 110-160 ml, što je usporedivo s učinkom brzodjelujućeg beta2-agonista salbutamola u dozi od 200 mikrograma te statistički značajno brže u usporedbi sa salmeterolom/flutikazonom u dozi od 50/500 mikrograma. U stanju dinamičke ravnoteže srednja vršna poboljšanja FEV1-a u odnosu na početne vrijednosti bila su 250-330 ml.

Učinak bronhodilatora nije ovisio o vremenu doziranja, ujutro ili navečer.

Dokazano je da Onbrez Breezhaler smanjuje plućnu hiperinflaciju, što dovodi do povećanog kapaciteta udisanja tijekom vježbe i u mirovanju, u usporedbi s placebom.

Učinci na srčanu elektrofiziologiju

Dvostruko slijepo, placebo i aktivno (moksifloksacinom) kontrolirano ispitivanje tijekom 2 tjedna u 404 zdrava dobrovoljca pokazalo je najveća srednja (90% intervali pouzdanosti) produljenja QTcF intervala (u milisekundama) od 2,66 (0,55, 4,77), 2,98 (1,02, 4,93) i 3,34 (0,86, 5,82) nakon višekratnih doza od 150 mikrograma, 300 mikrograma, odnosno 600 mikrograma. To je, dakle, pokazalo da se ne treba brinuti oko proaritmičkog potencijala vezanog za produljenje QT-intervala u preporučenim terapijskim dozama ili pri dozama dva puta većim od najviše preporučene doze. Nema dokaza povezanosti koncentracije i delta QTc-a u rasponu ispitivanih doza.

Kao što je pokazano u 605 bolesnika s KOPB-om u dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju faze III u trajanju od 26 tjedana, nije bilo klinički značajne razlike u razvoju aritmičkih događaja praćenih tijekom 24 sata, na početku i do 3 puta tijekom razdoblja liječenja od 26 tjedana, između bolesnika koji bili liječeni preporučenim dozama Onbrez Breezhalera i onih koji su primali placebo ili bili liječeni tiotropijem.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinički razvojni program uključivao je jedno ispitivanje u trajanju od 12 tjedana, dva ispitivanja u trajanju od šest mjeseci (od kojih je jedno bilo produljeno do jedne godine za procjenu sigurnosti primjene i podnošljivosti) i jedno randomizirano kontrolirano ispitivanje u trajanju od jedne godine u bolesnika s kliničkom dijagnozom KOPB-a. Ta su ispitivanja uključivala mjerenja plućne funkcije i zdravstvenih ishoda kao što su dispneja, egzacerbacije i kvaliteta života vezana za zdravlje.

Plućna funkcija

Onbrez Breezhaler primijenjen jedanput na dan u dozama od 150 mikrograma i 300 mikrograma pokazao je klinički značajna poboljšanja plućne funkcije. Kao primarni ishod nakon 12 tjedana (24- satni najniži FEV1), doza od 150 mikrograma dovela je do povećanja od 130-180 ml u usporedbi s placebom (p<0,001) te povećanje od 60 ml u usporedbi sa salmeterolom u dozi od 50 mikrograma dva puta na dan (p<0,001). Doza od 300 mikrograma dovela je do povećanja od 170-180 ml u usporedbi s placebom (p<0,001) te do povećanja od 100 ml u usporedbi s formoterolom u dozi od 12 mikrograma dva puta na dan (p<0,001). Obje su doze dovele do povećanja od 40-50 ml tijekom otvorene primjene tiotropija u dozi od 18 mikrograma jedanput na dan (150 mikrograma, p=0,004; 300 mikrograma, p=0,01). Bronhodilatacijski 24-satni učinak Onbrez Breezhalera bio je zadržan od prve doze kroz jednogodišnje razdoblje liječenja bez dokaza gubitka djelotvornosti (tahifilaksija).

Smanjenje simptoma

Obje doze su pokazale statistički značajna poboljšanja s obzirom na smanjenje simptoma dispneje i zdravstvenog stanja u usporedbi s placebom (procijenjeno pomoću Prijelaznog indeksa dispneje – engl. Transitional Dyspnoea Index [TDI], odnosno „St. George“ respiratornog upitnika – engl. St.

George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). U odnosu na druge aktivne komparativne lijekove, stupanj odgovora bio je općenito veći (Tablica 2). Osim toga, bolesnici liječeni Onbrez Breezhalerom trebali su značajno manje lijekova za hitno ublažavanje simptoma, imali su više dana bez lijekova za hitno ublažavanje simptoma u usporedbi s placebom te su imali značajno povećanje postotka dana bez dnevnih simptoma.

Objedinjena analiza djelotvornosti tijekom 6 mjeseci liječenja pokazala je značajno nižu stopu egzacerbacija KOPB-a nego u placebo grupi. Usporedba s placebo grupom pokazala je omjer stopa od 0,68 (95% CI [ 0,47, 0,98]; p-vrijednost 0,036) i 0,74 (95% CI [0,56, 0,96]; p-vrijednost 0,026) za doze od 150 mikrograma, odnosno 300 mikrograma.

Dostupna su ograničena iskustva o liječenju bolesnika afričkog podrijetla.

Tablica 2 Smanjenje simptoma tijekom 6 mjeseci liječenja

Dizajn ispitivanja s a: indakaterolom u dozi od 150 mikrograma, salmeterolom i placebom; b: indakaterolom u dozi od 150 i 300 mikrograma, tiotropijem i placebom; c: indakaterolom u dozi od 300 mikrograma, formoterolom i placebom

† MCID = najmanja klinički važna razlika (≥1 boda promjene u TDI-u, ≥4 boda promjene u SGRQ-u) n/p = nije procijenjeno u šest mjeseci

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Onbrez Breezhalera u svim podskupinama pedijatrijske populacije s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Indakaterol je kiralna molekula s R-konfiguracijom.

Farmakokinetički podaci su dobiveni iz brojnih ispitivanja u zdravih dobrovoljaca i u bolesnika s

KOPB-om.

Apsorpcija

Medijan vremena postizanja vršnih koncentracija indakaterola u serumu bilo je približno 15 min nakon jednokratne ili ponovljenih inhaliranih doza. Sistemska izloženost indakaterola rasla je proporcionalno s povećanjem doze (150 mikrograma do 600 mikrograma). Potpuna bioraspoloživost indakaterola nakon inhalirane doze bila je u prosjeku 43% do 45%. Sistemska izloženost je rezultat zbroja plućne i gastrointestinalne apsorpcije; oko 75% sistemske izloženosti je rezultat plućne apsorpcije dok je 25% rezultat apsorpcije iz probavnog sustava.

Koncentracije indakaterola u serumu rasle su s ponavljanjem primjene jedanput na dan. Stanje dinamičke ravnoteže bilo je postignuto unutar 12 do 14 dana. Srednji omjer nakupljanja indakaterola, tj. AUC tijekom 24-satnog razdoblja doziranja 14. dana u usporedbi s 1. danom bio je u rasponu od 2,9 do 3,5 za doze od 150 mikrograma do 600 mikrograma inhalirane jedanput na dan.

Distribucija

Nakon intravenske infuzije volumen distribucije indakaterola tijekom završne faze eliminacije bio je

2557 litara ukazujući na ekstenzivnu distribuciju. In vitro vezanje na ljudske proteine seruma i plazme bilo je 94,1-95,3%, odnosno 95,1-96,2%.

Biotransformacija

Nakon oralne primjene radiooznačenog indakaterola u ADME (apsorpcija, distribucija, metabolizam, ekskrecija) ispitivanju u ljudi najveća komponenta u serumu bio je nepromijenjeni indakaterol, što je predstavljalo oko jednu trećinu ukupnog uz lijek vezanog AUC-a tijekom 24 sata. Hidroksilirani derivat bio je najvažniji metabolit u serumu. Fenolni O-glukuronidi indakaterola i hidroksilirani indakaterol bili su drugi važni metaboliti. Dijastereomer hidroksiliranog derivata, N-glukuronid indakaterola i C- i N-dealkilirani produkti bili su sljedeći identificirani metaboliti.

In vitro istraživanja su pokazala da je UGT1A1 jedina UGT izoforma koja je metabolizirala indakaterol do fenolnog O-glukuronida. Oksidativni metaboliti su nađeni u inkubaciji s rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključeno je da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilaciju indakaterola. Daljnja in vitro istraživanja su pokazala da je indakaterol supstrat niskog afiniteta za P-gp pumpu za izbacivanje.

Eliminacija

U ispitivanjima koja su uključivala sakupljanje mokraće, količina indakaterola koja se izlučila nepromijenjena u mokraću u pravilu je bila manja od 2% doze. Bubrežni klirens indakaterola u prosjeku je bio između 0,46 i 1,20 litara/sat. U usporedbi sa serumskim klirensom indakaterola od 23,3 litre/sat, očito je da bubrežni klirens ima manju ulogu u eliminaciji sistemski dostupnog indakaterola (oko 2 do 5% sistemskog klirensa).

U ADME ispitivanju u ljudi, kada je indakaterol bio davan oralno, stolica je bila dominantni put izlučivanja u odnosu na mokraću. Indakaterol se izlučivao ljudskom stolicom ponajprije kao nepromijenjena izvorna tvar (54% doze) te, u manjem dijelu, kao hidroksilirani metabolit indakaterola (23% doze). Masena bilanca je bila potpuna uz ≥90% doze prikupljene u izlučevinama.

Koncentracije indakaterola u serumu padale su na multifazni način, uz prosječni krajnji poluživot u rasponu od 45,5 do 126 sati. Stvaran poluživot, izračunat iz nakupljanja indakaterola nakon ponovljenih doza, bio je u rasponu od 40 do 52 sata, što je u skladu sa zapaženim vremenom do stanja dinamičke ravnoteže od približno 12-14 dana.

Posebne populacije

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da dob (odrasli do 88 godina), spol, težina

(32-168 kg) ili rasa nemaju klinički značajnog učinka na farmakokinetiku indakaterola. Također nije ukazala na bilo kakvu razliku između etničkih podskupina u ovoj populaciji.

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre nije bilo značajnih promjena u Cmax-u ili AUC-u indakaterola, niti je bilo razlika u vezanju za proteine između osoba s blagim do umjerenim oštećenjem jetre i zdravih kontrola. Ispitivanja u osoba s teškim oštećenjem jetre nisu provedena.

Zbog vrlo malog doprinosa mokraćnih puteva u ukupnoj eliminaciji iz tijela, ispitivanje u bolesnika s oštećenjem bubrega nije provedeno.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U pasa, učinci na kardiovaskularni sustav vezani za beta2-agonistička svojstva indakaterola uključuju tahikardiju, aritmije i miokardijalne lezije. U glodavaca je zapažena blaga iritacija nosne šupljine i larinksa. Svi ovi nalazi javili su se pri izloženostima koje su bile više od onih očekivanih u ljudi.

Iako indakaterol nije u pravilu utjecao na reproduktivne parametre u ispitivanju plodnosti u štakora, zapažen je pad broja trudnih F1 potomaka u ispitivanju peri- i post-razvoja u štakora pri izloženosti 14 puta većoj od one u ljudi liječenih Onbrez Breezhalerom. Indakaterol nije bio embriotoksičan niti teratogen u štakora i kunića.

Ispitivanja genotoksičnosti nisu pokazala mutageni niti klastogeni potencijal. Karcinogenost je bila procijenjena u dvogodišnjem ispitivanju u štakora i šestomjesečnom transgeničkom ispitivanju u miševa. Povećana incidencija dobroćudnog lejomioma jajnika i fokalne hiperplazije glatkog mišića jajnika u štakora bila je u skladu sa sličnim nalazima prijavljenim za druge beta2-adrenergičke agoniste. Nije bila zapažena karcinogenost u miševa. Sistemska izloženost (AUC) na razinama na kojima nisu bile zapažene nuspojave u ovim je ispitivanjima u štakora i miševa bila najmanje 7, odnosno 49 puta veća od one u ljudi liječenih Onbrez Breezhalerom jedanput na dan u dozi od 300 mikrograma.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule laktoza hidrat

Ovojnica kapsule želatina

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Čuvati u blisteru radi zaštite od vlage te ih se smije vaditi samo neposredno prije primjene.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Onbrez Breezhaler je jednodozni inhalator. Tijelo inhalatora i poklopac su napravljeni od akrilonitril butadien stirena, tipke su napravljene od metil metakrilat akrilonitril butadien stirena. Igle i opruge su napravljene od nehrđajućeg čelika.

PA/Al/PVC -Al blister koji sadrži po 10 tvrdih kapsula.

Kutija sadrži 10 kapsula i jedan Onbrez Breezhaler inhalator.

Kutija sadrži 30 kapsula i jedan Onbrez Breezhaler inhalator.

Višestruko pakiranje koje sadrži 2 pakiranja (svaki sadrži 30 kapsula i 1 inhalator). Višestruko pakiranje koje sadrži 3 pakiranja (svaki sadrži 30 kapsula i 1 inhalator). Višestruko pakiranje koje sadrži 30 pakiranja (svaki sadrži 10 kapsula i 1 inhalator).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Svaki inhalator treba baciti nakon 30 dana primjene.

Upute za rukovanje i primjenu

Skinite poklopac.

Otvorite inhalator:

Čvrsto držite donji dio inhalatora i otklopite nastavak za usta. To otvara inhalator.

Pripremite kapsulu:

Suhim rukama izvadite jednu kapsulu iz blistera neposredno prije primjene.

Umetnite kapsulu:

Stavite kapsulu u komoru za kapsulu.

Nikada nemojte staviti kapsulu izravno u nastavak za usta.

Zatvorite inhalator:

Zatvorite inhalator tako da čujete „klik“.

Probušite kapsulu:

Držite inhalator uspravno tako da nastavak za usta gleda prema gore.

Probušite kapsulu čvrstim pritiskom na bočne tipke s obje strane istodobno. To napravite samo jedanput.

Trebate čuti „klik“ kada se probuši kapsula.

Potpuno otpustite bočne tipke.

Izdahnite:

Prije nego što nastavak stavite u usta, potpuno izdahnite.

Nemojte puhati u nastavak za usta.

Udahnite lijek:

Kako biste udahnuli lijek duboko u dišne puteve:

Držite inhalator kako je prikazano na slici. Bočne tipke trebaju gledati lijevo i desno. Nemojte pritiskati bočne tipke.

Stavite nastavak u usta i usnama ga čvrsto obujmite.

Udahnite brzo, ali postojano te što dublje možete.

Napomena:

Dok dišete kroz inhalator, kapsula se okreće u komori pa biste trebali čuti zujanje. Osjetit ćete slatki okus dok Vam lijek ulazi u pluća.

Dodatne informacije

Komadići kapsule mogu povremeno proći kroz rešetku i ući Vam u usta. Ako se to dogodi, možete osjetiti ove komadiće na jeziku. Neće Vam naškoditi ako ih progutate ili udahnete. Vjerojatnost da će se kapsula zdrobiti je veća ako se kapsula slučajno probuši više od jednog puta

(6. korak).

Ako ne čujete zujanje:

Kapsula se može zaglaviti u svojoj komori. Ako se to dogodi:

Otvorite inhalator i oprezno oslobodite kapsulu laganim udaranjem donjeg dijela inhalatora. Nemojte pritiskati bočne tipke.

Ponovno udahnite lijek ponavljajući 8. i 9. korak.

Zadržite dah:

Nakon što ste udahnuli lijek:

Zadržite dah najmanje 5-10 sekundi ili koliko dugo možete dok vadite inhalator iz usta.

Zatim izdahnite.

Otvorite inhalator kako biste provjerili je li ostalo praška u kapsuli.

Ako je ostalo praška u kapsuli:

Zatvorite inhalator.

Ponovite 8., 9., 10. i 11. korak.

Većina ljudi može isprazniti kapsulu s jednom ili dvije inhalacije.

Dodatne informacije

Neki ljudi mogu povremeno kašljati ubrzo nakon inhaliranja lijeka. Nemojte biti zabrinuti ako kašljete. Dokle god je kapsula prazna, primili ste dovoljno svog lijeka.

Kada završite primjenu svog lijeka:

Ponovno otvorite nastavak za usta, odstranite praznu kapsulu naginjanjem iz komore za kapsulu. Odbacite praznu kapsulu u svoj kućni otpad.

Zatvorite inhalator i vratite poklopac natrag.

Nemojte ostavljati kapsule u Onbrez Breezhaler inhalatoru.

Označite uzimanje dnevne doze na kalendariću:

Na unutarnjoj strani pakiranja nalazi se kalendarić za praćenje dnevnih doza. Zabilježite uzimanje doze na kalendariću ako Vam to pomaže da se sjetite kada trebate uzeti sljedeću dozu.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/593/006-010

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja : 30. studeni 2009.

Datum posljednje obnove: 02. prosinca 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu