Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Onglyza (saxagliptin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A10BH03

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaOnglyza
ATK šifraA10BH03
Tvarsaxagliptin
ProizvođačAstraZeneca AB

1.NAZIV LIJEKA

Onglyza 2,5 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 2,5 mg saksagliptina (u obliku saksagliptinklorida).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži 99 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Onglyza 2,5 mg tablete su blijedožute do svijetložute, bikonveksne, okrugle filmom obložene tablete, koje imaju plavom tintom otisnutu oznaku "2.5" s jedne strane i "4214" s druge strane.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Onglyza je indicirana u odraslih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 kao dodatak dijeti i tjelovježbi za poboljšanje kontrole glikemije:

kao monoterapija kada primjena metformina nije primjerena zbog nepodnošenja ili kontraindikacija

u kombinaciji s ostalim lijekovima za liječenje šećerne bolesti, uključujući inzulin, kada oni ne osiguravaju primjerenu kontrolu glikemije (za dostupne podatke o različitim kombinacijama, vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1)

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza lijeka Onglyza je 5 mg jedanput dnevno. Kada se Onglyza primjenjuje u kombinaciji s inzulinom ili sulfonilurejom, možda će biti potrebna niža doza inzulina ili sulfonilureje kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Nisu ustanovljene sigurnost i djelotvornost saksagliptina u trojnoj peroralnoj terapiji u kombinaciji s metforminom i tiazolidindionom.

Posebne populacije

Starije osobe (≥ 65 godina)

Ne preporučuje se prilagođavati dozu samo na temelju dobi (vidjeti i dijelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije.

Dozu treba smanjiti na 2,5 mg jedanput na dan u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Onglyza se ne preporučuje u bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega kojima je potrebna hemodijaliza (vidjeti dio 4.4).

Prije početka liječenja, preporučuje se procijeniti bubrežnu funkciju, budući da se doza mora ograničiti na 2,5 mg na temelju bubrežne funkcije, i nakon toga treba povremeno procijeniti bubrežnu funkciju, u skladu s rutinskom skrbi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2). Saksagliptin je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije, a ne preporučuje se njegova primjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Onglyza u djece od rođenja do < 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Tablete se mogu uzimati neovisno o obroku, u bilo koje doba dana. Tablete se ne smiju dijeliti niti rezati.

Propusti li bolesnik dozu lijeka, treba ju uzeti čim se sjeti. Ne smije se uzeti dvostruka doza u istom danu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1, ili anamneza ozbiljne reakcije preosjetljivosti, koja uključuje anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem na bilo koji inhibitor dipeptidil peptidaze-4 (DPP4) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Onglyza se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 niti za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Onglyza nije zamjena za inzulin u inzulin ovisnih bolesnika.

Akutni pankreatitis

Primjena DPP-4 inhibitora povezuje se s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Bolesnike treba informirati o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa: uporni jaki bolovi u abdomenu. Posumnja li se na pankreatitis, treba prestati uzimati lijek Onglyza; ako je akutni pankreatitis potvrđen, lijek Onglyza se ne smije ponovno početi uzimati. Potreban je oprez kod bolesnika s pankreatitisom u povijesti bolesti.

Nakon stavljanja saksagliptina u promet bile su spontano prijavljene nuspojave akutnog pankreatitisa.

Oštećenje bubrega

Preporučuje se prilagoditi pojedinačnu dozu u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Primjena saksagliptina se ne preporučuje u bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega kojima je potrebna hemodijaliza. Preporučuje se ocijeniti bubrežnu funkciju prije početka liječenja lijekom Onglyza i nakon toga, u skladu s rutinskom skrbi, povremeno procjenjivati bubrežnu funkciju (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Saksagliptin je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije, a ne preporučuje se njegova primjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Primjena s lijekovima koji izazivaju hipoglikemiju

Poznato je da sulfonilureje i inzulin izazivaju hipoglikemiju. Stoga će možda biti potrebna niža doza sulfonilureje ili inzulina kako bi se umanjio rizik od hipoglikemije kad se koriste u kombinaciji s lijekom Onglyza.

Reakcije preosjetljivosti

Onglyza se ne smije primjenjivati u bolesnika koji su imali ozbiljnu reakciju preosjetljivosti na neki inhibitor dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4) (vidjeti dio 4.3).

Nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući spontane prijave i klinička ispitivanja, prijavljene su sljedeće nuspojave saksagliptina: ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem. Posumnja li se na ozbiljnu reakciju preosjetljivosti na saksagliptin, treba obustaviti primjenu lijeka Onglyza, ispitati druge moguće uzroke nuspojave te uvesti neki drugi lijek za liječenje šećerne bolesti (vidjeti dio 4.8).

Poremećaji kože

U nekliničkim toksikološkim istraživanjima prijavljene su ulcerozne i nekrotične kožne lezije na ekstremitetima majmuna (vidjeti dio 5.3). U kliničkim ispitivanjima nije opažena povećana incidencija kožnih lezija. Zabilježeni su slučajevi osipa nakon stavljanja u promet lijekova iz skupine inhibitora DPP-4. Osip je također zabilježen i kao nuspojava kod primjene lijeka Onglyza (vidjeti dio 4.8). Stoga se u sklopu redovite skrbi bolesnika sa šećernom bolešću preporučuje praćenje promjena na koži poput mjehurića, ulceracija ili osipa.

Zatajenje srca

Iskustvo u bolesnika sa zatajenjem srca NYHA stupnja III-IV i dalje je ograničeno. U ispitivanju SAVOR primijećeno je maleno povećanje stope hospitalizacije zbog zatajenja srca u bolesnika liječenih saksagliptinom u usporedbi s primjenom placeba, iako uzročna povezanost nije ustanovljena (vidjeti dio 5.1). Dodatna analiza nije ukazala na razlikovni učinak između NYHA stupnjeva. Potreban je oprez ako se Onglyza primjenjuje u bolesnika s poznatim čimbenicima rizika za hospitalizaciju zbog zatajenja srca, kao što je anamneza zatajenja srca ili umjereno do teško oštećenje funkcije bubrega. Bolesnike treba savjetovati o karakterističnim simptomima zatajenja srca te da odmah prijave takve simptome.

Artralgija

Nakon stavljanja lijeka u promet, za DPP4 inhibitore prijavljeni su bolovi u zglobovima, koji mogu biti jaki (vidjeti dio 4.8). U bolesnika je došlo do ublažavanja simptoma nakon prekida primjene lijeka, a u nekih je došlo do ponovne pojave simptoma nakon ponovnog uvođenja istog ili nekog drugog DPP4 inhibitora. Nastup simptoma nakon početka liječenja može biti brz ili se oni mogu pojaviti nakon dužih perioda liječenja. Ako u bolesnika dođe do jakih bolova u zglobovima, potrebno je procijeniti nastavak liječenja za pojedinog bolesnika.

Imunokompromitirani bolesnici

Imunokompromitirani bolesnici, kao što su bolesnici s presađenim organom ili dijagnozom sindroma humane imunodeficijencije, nisu bili ispitivani u sklopu kliničkog programa lijeka Onglyza. Stoga djelotvornost i sigurnosni profil saksagliptina u tih bolesnika nisu utvrđeni.

Primjena sa snažnim induktorima CYP3A4

Primjena induktora CYP3A4 poput karbamazepina, deksametazona, fenobarbitala, fenitoina i rifampicina može umanjiti učinak lijeka Onglyza na sniženje glikemije (vidjeti dio 4.5).

Laktoza

Tablete sadrže laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim bolestima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Klinički podaci opisani u nastavku upućuju na nizak rizik od klinički značajnih interakcija prilikom istodobne primijene s drugim lijekovima.

Metabolizam saksagliptina primarno se odvija putem citokroma P450 3A4/5 (CYP3A4/5)

Istodobna primjena saksagliptina s drugim induktorima CYP3A4/5 osim rifampicina (kao što su karbamazepin, deksametazon, fenobarbital i fenitoin) nije ispitivana, i mogla bi dovesti do smanjene koncentracije saksagliptina i povišene koncentracije njegovog glavnog metabolita u plazmi. Kad se saksagliptin primjenjuje istodobno sa potentnim induktorom CYP3A4/5, treba pažljivo procijeniti regulaciju glikemije.

Istodobna primjena saksagliptina s umjerenim inhibitorom CYP3A4/5, diltiazemom, povisila je Cmax saksagliptina za 63%, a AUC za 2,1 puta, dok su se te vrijednosti za aktivni metabolit smanjile za 44% odnosno 34%.

Istodobna primjena saksagliptina sa potentnim inhibitorom CYP3A4/5, ketokonazolom, povisila je Cmax saksagliptina za 62%, a AUC za 2,5 puta, dok su se te vrijednosti za aktivni metabolit smanjile za 95% odnosno 88%.

Istodobna primjena saksagliptina s potentnim induktorom CYP3A4/5 rifampicinom smanjila je Cmax saksagliptina za 53%, a AUC za 76%. Rifampicin nije utjecao na izloženost aktivnom metabolitu ni inhibiciju aktivnostiDPP-4 u plazmi tijekom intervala doziranja (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanjima in vitro, saksagliptin i njegov glavni metabolit nisu inhibirali CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4, niti su inducirali CYP1A2, 2B6, 2C9 i 3A4. U ispitivanjima provedenim u zdravih ispitanika primjena metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, omeprazola, antacida ili famotidina nije značajno promijenila farmakokinetiku saksagliptina ni njegova glavnog metabolita. Osim toga, saksagliptin nije značajno promijenio farmakokinetiku metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, djelatnih sastojaka kombiniranog oralnog kontraceptiva (etinilestradiol i norgestimat), diltiazema ili ketokonazola.

Učinci pušenja, prehrane, biljnih preparata i alkohola na farmakokinetiku saksagliptina nisu posebno ispitivani.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nije ispitivana primjena saksagliptina u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost kod primjene visokih doza (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude. Onglyza se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako to nije neophodno.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se saksagliptin u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se saksagliptin i/ili njegov metabolit izlučuju u mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja saksagliptinom uzimajući pritom u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Učinak saksagliptina na plodnost u ljudi nije ispitivan. Opaženi su učinci na plodnost u mužjaka i ženki štakora pri visokim dozama koje su uzrokovale vidljive znakove toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Onglyza zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Kod upravljanja vozilom ili rada na strojevima treba uzeti u obzir da je u ispitivanjima saksagliptina prijavljena omaglica. Osim toga, bolesnike treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se Onglyza primjenjuje u kombinaciji s drugim antidijabeticima za koje se zna da izazivaju hipoglikemiju (npr. inzulin, sulfonilureje).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave u placebom-kontroliranim ispitivanjima kod ≥5% bolesnika liječenih lijekom Onglyza 5 mg, te češće nego kod bolesnika liječenih placebom su infekcije gornjeg dišnog sustava (7,7%), infekcije mokraćnog sustava (6,8%) i glavobolja (6,5%).

U šest dvostruko slijepih, kontroliranih kliničkih ispitivanja sigurnosti i djelotvornosti, provedenih kako bi se ispitali učinci saksagliptina na kontrolu glikemije, randomizirano je 4148 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući 3021 bolesnika liječenog lijekom Onglyza. U randomiziranim, kontroliranim, dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima (uključujući iskustvo tijekom razvoja lijeka i nakon njegova stavljanja u promet) lijekom Onglyza je liječeno više od 17 000 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

U analizi objedinjenih podataka prikupljenih u 1681 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući 882 bolesnika liječena saksagliptinom u dozi od 5 mg, koji su bili randomizirani u pet dvostruko slijepih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja sigurnosti i djelotvornosti provedenih s ciljem ocjenjivanja učinaka saksagliptina na kontrolu glikemije, ukupna incidencija nuspojava u bolesnika liječenih saksagliptinom od 5 mg bila je slična onoj s placebom. Prekid liječenja zbog nuspojava bio je češći u bolesnika koji su primali saksagliptin od 5 mg nego u onih koji su primali placebo (3,3% u usporedbi s 1,8%).

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 prikazane su nuspojave zabilježene u ≥ 5% bolesnika liječenih saksagliptinom od 5 mg i češće nego u bolesnika koji su primali placebo, ili one prijavljene u ≥ 2% bolesnika liječenih saksagliptinom od 5 mg i ≥ 1% češće nego u onih koji su primali placebo u analizi objedinjenih podataka iz pet ispitivanja regulacije glikemije i jednog dodatnog, aktivnim lijekom kontroliranog ispitivanja početne kombinacije s metforminom.

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i apsolutnoj učestalosti. Prikaz učestalosti nuspojava: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

Tablica 1 Učestalost nuspojava prema klasifikaciji organskih sustava iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija

Učestalost nuspojava prema režimu liječenja

 

 

organskih

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Nuspojava

 

 

 

 

 

 

monoterapija

saksagliptin s

saksagliptin sa

saksagliptin s

saksagliptin

 

saksagliptino

metforminom1

sulfonilurejom

tiazolidindio-

kao dodatak

 

m

 

(glibenklami-

nom

metforminu

 

 

 

dom)

 

plus

 

 

 

 

 

sulfonilureji

Infekcije i

 

 

 

 

 

infestacije

 

 

 

 

 

infekcije

često

često

često

često

 

gornjeg dijela

 

 

 

 

 

dišnog sustava

 

 

 

 

 

infekcije

često

često

često

često

 

mokraćnih

 

 

 

 

 

puteva

 

 

 

 

 

gastroenteritis

često

često

često

često

 

sinusitis

često

često

često

često

 

nazofaringitis

 

često2

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

imunološkog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

reakcije

manje često

manje često

manje često

manje često

 

preosjetljivo-

 

 

 

 

 

sti†‡

 

 

 

 

 

anafilaktičke

rijetko

rijetko

rijetko

rijetko

 

reakcije

 

 

 

 

 

uključujući

 

 

 

 

 

anafilaktički

 

 

 

 

 

šok†‡

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

metabolizma i

 

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

hipoglikemija

 

 

vrlo često3

 

 

dislipidemija

 

 

manje često

 

 

hipertrigliceri

 

 

manje često

 

 

demija

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

živčanog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

omaglica

često

 

 

 

često

glavobolja

često

često

često

često

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

probavnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

bol u

često

često

često

često

 

abdomenu

 

 

 

 

 

proljev4

često

često

često

često

 

dispepsija

 

često

 

 

 

flatulencija

 

 

 

 

često

gastritis

 

često

 

 

 

mučnina

često

često

često

često

 

povraćanje

često

često

često

često

 

pankreatitis

manje često

manje često

manje često

manje često

 

konstipacija†

nepoznato

nepoznato

nepoznato

nepoznato

nepoznato

Poremećaji

 

 

 

 

 

kože i

 

 

 

 

 

potkožnog

 

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

osip

često

često

često

 

 

dermatitis

manje često

manje često

manje često

manje često

 

pruritus

manje često

manje često

manje često

manje često

 

urtikarija

manje često

manje često

manje često

manje često

 

angioedem†‡

rijetko

rijetko

rijetko

rijetko

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

mišićno-

 

 

 

 

 

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

vezivnog

 

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

Artralgija*

 

manje često

 

 

 

mialgija5

 

često

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

reproduktiv-

 

 

 

 

 

nog sustava i

 

 

 

 

 

dojki

 

 

 

 

 

erektilna

 

manje često

 

 

 

disfunkcija

 

 

 

 

 

Opći

 

 

 

 

 

poremećaji i

 

 

 

 

 

reakcije na

 

 

 

 

 

mjestu

 

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

umor

često

 

manje često

 

često

periferni edem

 

 

 

često

 

1Uključuje saksagliptin kao dodatak metforminu i početnu kombinaciju s metforminom. 2Samo u početnom kombiniranom liječenju.

3Nije bilo statistički značajne razlike u odnosu na placebo. Incidencija potvrđene hipoglikemije bila je manje česta za lijek Onglyza 5 mg (0,8%) i za placebo (0,7%).

4Učestalost proljeva je bila 4,1% (36/882) u grupi tretiranoj saksagliptinom 5 mg i 6,1% u grupi tretiranoj placebom. 5Kao inicijalna kombinacija s metforminom, mijalgija je prijavljena kao manje česta.

Nuspojave su prepoznate kroz praćenje nakon stavljanja lijeka u promet.

Vidjeti dijelove 4.3 i 4.4

* Prijavljena također i tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

Rezultati ispitivanja SAVOR

U ispitivanju SAVOR sudjelovalo je 8240 bolesnika liječenih lijekom Onglyza u dozi od 5 mg ili 2,5 mg jedanput na dan te 8173 bolesnika koja su primala placebo. Ukupna incidencija nuspojava u

bolesnika liječenih lijekom Onglyza u tom ispitivanju bila je slična onoj primijećenoj u bolesnika koji su primali placebo (72,5% naspram 72,2%).

U populaciji koju se namjeravalo liječiti incidencija događaja prosuđenih kao pankreatitis iznosila je 0,3% i u bolesnika liječenih lijekom Onglyza i u onih koji su primali placebo.

Incidencija reakcija preosjetljivosti iznosila je 1,1% i u bolesnika liječenih lijekom Onglyza i u onih koji su primali placebo.

Ukupna incidencija prijavljene hipoglikemije (zabilježene u dnevnicima bolesnika) iznosila je 17,1% u ispitanika liječenih lijekom Onglyza te 14,8% u bolesnika koji su primali placebo. Postotak ispitanika s prijavljenim događajima teške hipoglikemije (definira se kao događaj koji zahtjeva pomoć druge osobe) tijekom liječenja bio je veći u skupini koja je primala saksagliptin nego u onoj koja je primala placebo (2,1% naspram 1,6%). Povećan rizik od ukupne hipoglikemije i teške hipoglikemije primijećen u skupini liječenoj saksagliptinom prvenstveno je zabilježen u ispitanika koji su na početku ispitivanja bili liječeni sulfonilurejom, ali ne i u bolesnika koji su na početku ispitivanja primali monoterapiju inzulinom ili metforminom. Povećan rizik od ukupne i teške hipoglikemije prvenstveno je primijećen u ispitanika koji su na početku ispitivanja imali A1C od < 7%.

Smanjen broj limfocita prijavljen je u 0,5% bolesnika liječenih lijekom Onglyza te u 0,4% bolesnika koji su primali placebo.

Stopa hospitalizacije zbog zatajenja srca bila je veća u skupini liječenoj saksagliptinom (3,5%) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (2,8%), s nominalnom statističkom značajnošću u korist placeba [HR = 1,27; (95% CI 1,07; 1,51); P = 0,007]. Vidjeti i dio 5.1.

Opis odabranih nuspojava

Hipoglikemija

Nuspojave hipoglikemije temeljile su se na svim prijavama hipoglikemije; nije bilo potrebno istodobno mjerenje glukoze.

Kad se davao kao dodatak kombiniranoj terapiji metforminom i sulfonilurejom, ukupna incidencija prijavljene hipoglikemije bila je 10,1% za Onglyza 5 mg i 6,3% za placebo.

Kad se davao kao dodatak inzulinu (sa ili bez metformina), ukupna incidencija prijavljene hipoglikemije bila je 18,4% za Onglyza 5 mg i 19,9% za placebo.

Pretrage

U kliničkim ispitivanjima, incidencija štetnih događaja prema laboratorijskim nalazima u bolesnika liječenih saksagliptinom od 5 mg bila je slična onoj u bolesnika koji su primali placebo. Opaženo je malo smanjenje apsolutnog broja limfocita. Analiza objedinjenih podataka iz placebom kontroliranih ispitivanja pokazala je prosječno smanjenje od približno 100 stanica/µl, u odnosu na placebo, od početne srednje vrijednosti apsolutnog broja limfocita od približno 2200 stanica/µl. Srednja vrijednost apsolutnog broja limfocita ostala je stabilna uz primjenu dnevne doze lijeka tijekom razdoblja do 102 tjedna. Smanjenje broja limfocita nije bilo povezano s klinički relevantnim nuspojavama. Klinički značaj ovog smanjenja broja limfocita u odnosu na placebo nije poznat.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Pokazalo se da Onglyza nije imala klinički značajnog učinka na QTc-interval ili brzinu otkucaja srca kad se primjenjuje peroralno u dozi do 400 mg dnevno tijekom 2 tjedna ( 80 puta više od preporučene doze). U slučaju predoziranja potrebno je uvesti odgovarajuće potporno liječenje u skladu s kliničkim statusom bolesnika. Saksagliptin i njegov glavni metabolit mogu se ukloniti hemodijalizom (23% doze tijekom 4 sata).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti, inhibitori dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4), ATK oznaka: A10BH03.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Saksagliptin je potentni (Ki: 1,3 nm), selektivni, reverzibilni, kompetitivni inhibitor enzima DPP-4. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, primjena saksagliptina dovela je do inhibicije aktivnosti enzima DPP-4 tijekom razdoblja od 24 sata. Nakon oralnog opterećenja glukozom ova je inhibicija DPP-4 uzrokovala dvostruki do trostruki porast razina aktivnih hormona inkretina u cirkulaciji uključujući sličan glukagonu peptid-1 (engl. glucagon-like peptide 1, GLP-1) i inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi (engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), sniženje koncentracija glukagona i pojačan odgovor o glukozi ovisnih beta-stanica, što je rezultiralo povišenjem koncentracije inzulina i

C-peptida. Povećano lučenje inzulina iz beta-stanica gušterače i smanjeno lučenje glukagona iz alfa-stanica gušterače bilo je povezano s nižim koncentracijama glukoze natašte te smanjenim amplitudama glukoze nakon oralnog opterećenja glukozom ili obroka. Saksagliptin poboljšava regulaciju glikemije smanjenjem koncentracije glukoze natašte i nakon obroka u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U randomiziranim, kontroliranim, dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima (uključujući iskustvo tijekom razvoja lijeka i nakon njegova stavljanja u promet) saksagliptinom je liječeno više od

17 000 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Kontrola glikemije

Ukupno je 4148 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući 3021 bolesnika liječenih saksagliptinom, bilo randomizirano u šest dvostruko slijepih, kontroliranih kliničkih ispitivanja sigurnosti i djelotvornosti primjene provedenih zbog procjene učinaka saksagliptina na kontrolu glikemije. Liječenje saksagliptinom u dozi od 5 mg jedanput dnevno dovelo je do klinički relevantnih i statistički značajnih poboljšanja vrijednosti hemoglobina A1c (HbA1c), glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG) te glukoze nakon obroka (engl. postprandial glucose, PPG) u usporedbi s placebom, bilo da je primijenjen u monoterapiji, u kombinaciji s metforminom (početna ili dodatak terapiji), u kombinaciji sa sulfonilurejom i u kombinaciji s tiazolidindionom (vidjeti

tablicu 2). Nije bilo vidljive promjene u tjelesnoj težini povezane sa saksagliptinom. Smanjenje vrijednosti HbA1c opaženo je u svim podskupinama po spolu, dobi, rasi i početnom indeksu tjelesne mase (BMI). Viša početna vrijednost HbA1c bila je povezana s većom korigiranom prosječnom promjenom u odnosu na početne vrijednosti prilikom primjene saksagliptina.

Saksagliptin kao monoterapija

Provedena su dva dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 24-tjedna da bi se ocijenila djelotvornost i sigurnost monoterapije saksagliptinom u bolesnika sa šećernom bolešću

tipa 2. U oba ispitivanja, primjena saksagliptina jedanput dnevno dovela je do značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c (vidjeti Tablicu 3). Rezultati tih ispitivanja potvrđeni su dvama naknadnim 24-tjednim regionalnim (azijskim) ispitivanjima monoterapije, u kojima se saksagliptin u dozi od 5 mg uspoređivao s placebom.

Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom

Saksagliptin se pridodao metforminu u placebo kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24-tjedna koje se provodilo zbog procjene djelotvornost i sigurnost primjene saksagliptina u kombinaciji s metforminom u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije (HbA1c 7%-10%) koji su se liječili samo metforminom. Saksagliptin (n=186) je značajno poboljšao vrijednosti HbA1c, FPG-a i PPG-a u usporedbi s placebom (n=175). Poboljšane vrijednosti HbA1c, PPG-a i FPG-a nakon liječenja saksagliptinom od 5 mg i metforminom održale su se do 102. tjedna. Promjena vrijednosti HbA1c uz saksagliptin od 5 mg i metformin (n=31) u usporedbi s placebom uz metformin (n=15) iznosila je -0,8% u 102. tjednu.

Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom u usporedbi sa sulfonilurejom kao dodatkom terapiji metforminom

Ispitivanje u trajanju od 52 tjedna provedeno je zbog procjene djelotvornost i sigurnost primjene saksagliptina od 5 mg u kombinaciji s metforminom (428 bolesnika) u usporedbi sa sulfonilurejom (glipizid, 5 mg titrirano prema potrebi do 20 mg, prosječna doza iznosila je 15 mg) u kombinaciji s metforminom (430 bolesnika) u 858 bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije (HbA1c 6,5%–10%) koji su se liječili samo metforminom. Prosječna doza metformina u svakoj terapijskoj skupini bila je oko 1900 mg. U analizama propisanim planom ispitivanja, nakon 52 tjedna, saksagliptin i glipizid skupine imale su slično prosječno smanjenje HbA1c u odnosu na početne (–0,7% nasuprot –0,8%; u obje je skupine srednja početna vrijednost HbA1c bila 7,5%). Analiza populacije predviđene za liječenje pokazala je konzistentne rezultate. Smanjenje FPG-a bilo je nešto manje u skupini liječenoj saksagliptinom, a bilo je i više prekida u terapiji (3,5% naspram 1,2%) zbog smanjene djelotvornosti temeljeno na FPG kriteriju za vrijeme prvih 24 tjedna ispitivanja. Primjena saksagliptina rezultirala je i značajno manjim udjelom bolesnika s hipoglikemijama, 3% (19 događaja

u 13 bolesnika) nasuprot 36,3% (750 događaja u 56 bolesnika).kod glipizida. U bolesnika liječenih saksagliptinom zabilježeno je značajno smanjenje početne tjelesne težine u usporedbi s povećanjem tjelesne težine u bolesnika koji su primali glipizid (–1,1 kg naspram +1,1 kg).

Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom u usporedbi sa sitagliptinom kao dodatkom terapiji metforminom

Ispitivanje u trajanju od 18 tjedana provedeno je zbog procjene djelotvornost i sigurnost primjene saksagliptina od 5 mg u kombinaciji s metforminom (403 bolesnika) u usporedbi sa sitagliptinom od 100 mg u kombinaciji s metforminom (398 bolesnika) u 801 bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije koji su se liječili samo metforminom. U analizama prema planu ispitivanja i u cjelokupnim analizama, saksagliptin nije bio lošiji u odnosu na sitagliptin u srednjem smanjenju HbA1c nakon 18 tjedana liječenja. Smanjenje HbA1c u odnosu na početne vrijednosti za saksagliptin i sitagliptin u osnovnim analizama prema planu ispitivanja iznosile su -0,5% (srednja vrijednost i medijan) i -0,6% (srednja vrijednost i medijan). Prema potvrdnom cjelovitom setu analiza prosječno smanjenje iznosilo je -0,4% i-0,6% za saksagliptin i sitagliptin sa medijanom smanjenja od -0,5% za obje skupine.

Saksagliptin u kombinaciji s metforminom kao početna terapija

Ispitivanje u trajanju od 24 tjedna provedeno je zbog procjene djelotvornosti i sigurnosti saksagliptina od 5 mg u kombinaciji s metforminom kao početne kombinirane terapije u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije (HbA1c 8%–12%) koji se prethodno nisu liječili. Početna terapija kombinacijom saksagliptina od 5 mg i metformina (n=306) dovelo je do značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c, FPG-a i PPG-a u usporedbi sa samim saksagliptinom (n=317) ili metforminom (n=313) kao inicijalnom terapijom. Smanjenje HbA1c do 24. tjedna u odnosu na početne vrijednosti opaženo je u svim podskupinama koje su se formirale na temelju početnih vrijednosti HbA1c, pri čemu je smanjenje bilo veće u bolesnika s početnom vrijednošću HbA1c ≥ 10% (vidjeti tablicu 3). Poboljšane vrijednosti HbA1c, PPG-a i FPG-a nakon početnog liječenja saksagliptinom od 5 mg i metforminom održale su se do 76. tjedna. Promjena HbA1c pri uzimanju saksagliptina od 5 mg s metforminom (n=177) u usporedbi s uzimanjem placeba s metforminom (n=147) iznosila je –0,5% u 76. tjednu.

Saksagliptin kao dodatak terapiji glibenklamidom

Placebom kontrolirano ispitivanje saksagliptina u trajanju od 24 tjedna provedeno je zbog procjene djelotvornosti i sigurnosti saksagliptina u kombinaciji s glibenklamidom u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije (HbA1c 7,5%–10%) pri uključenju u ispitivanje uz uzimanje submaksimalne doze samo glibenklamida. Saksagliptin u kombinaciji s fiksnom, srednje visokom dozom sulfonilureje (glibenklamid 7,5 mg) uspoređivao se s glibenklamidom čija doza se titracijski povećavala (u približno 92% bolesnika u skupini koja je primala placebo i glibenklamid doza se titracijski povećavala do konačne ukupne dnevne doze od 15 mg). Saksagliptin (n=250) je doveo do značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c, FPG-a i PPG-a u usporedbi s glibenklamidom (n=264) titriranim na višu dozu. Poboljšane vrijednosti HbA1c i PPG-a nakon liječenja saksagliptinom od 5 mg održale su se do 76. tjedna. Promjena HbA1c pri uzimanju saksagliptina od 5 mg (n=56) u usporedbi s placebom s glibenklamidom titriranim na višu dozu (n=27) iznosila je –0,7% u 76. tjednu.

Saksagliptin kao dodatak kombiniranoj terapiji s inzulinom (sa ili bez metformina)

Ukupno je 455 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 sudjelovalo u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna koje je provedeno da se utvrdi djelotvornosti i sigurnosti primjene saksagliptina u kombinaciji sa stabilnom dozom inzulina (prosječna početna doza: 54,2 jedinice) u bolesnika koji su imali neadekvatnu kontrolu glikemije (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 11%) na terapiji samo s inzulinom (n=141) ili inzulinom u kombinaciji sa stabilnom dozom metformina (n=314). Saksagliptin od 5 mg kao dodatak inzulinu sa ili bez metformina doveo je do značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c i PPG-a nakon 24 tjedna u usporedbi s placebom kao dodatkom inzulinu sa ili bez metformina . Slično smanjenje vrijednosti HbA1c u odnosu na placebo bilo je postignuto u bolesnika koji su primali saksagliptin 5 mg kao dodatak inzulinu bez obzira na uzimanje metformina (-0,4% za obje podskupine). Poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti HbA1c održalo se u skupini koja je primala saksagliptin kao dodatak inzulinu u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo pridodan inzulinu sa ili bez metformina sve

do 52. tjedna. Promjena HbA1c u skupini koja je uzimala saksagliptin (n=244) u odnosu na placebo (n=124) iznosila je –0,4% u 52. tjednu.

Saksagliptin kao dodatak terapiji tiazolidindionom

Placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 24 tjedna provedeno je da bi se procijenila djelotvornost i sigurnost primjene saksagliptina u kombinaciji s tiazolidindionom (TZD) u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije (HbA1c 7%–10,5%) koji su uzimali samo tiazolidindionom. Saksagliptin (n=183) je značajno poboljšao vrijednosti HbA1c, FPG-a i PPG-a u usporedbi s placebom (n=180). Poboljšane vrijednosti HbA1c, PPG-a i FPG-a nakon terapije saksagliptinom od 5 mg održale su se do 76. tjedna. Promjena vrijednosti HbA1c pri uzimanju saksagliptina od 5 mg (n=82) u odnosu na placebo s TZD (n=53) iznosila je –0,9% u 76. tjednu.

Saksagliptin kao dodatak kombiniranoj terapiji metforminom i sulfonilurejom

Ukupno je 257 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 sudjelovalo u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna, koje je provedeno kako bi se ocijenile djelotvornost i sigurnosti primjene saksagliptina (5 mg jedanput na dan) u kombinaciji s metforminom i sulfonilurejom (SU) u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije

(HbA1c ≥ 7 % i ≤ 10%). Saksagliptin (n=127) je značajno poboljšao vrijednosti HbA1c i PPG-a u usporedbi s placebom (n=128). Promjena vrijednosti HbA1c pri uzimanju saksagliptina u usporedbi s placebom iznosila je -0,7% u 24. tjednu.

Saksagliptin kao dodatak terapiji dapagliflozinom plus metforminom

Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 24 tjedna provedeno u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 usporedilo je primjenu saksagliptina 5 mg sa placebom kao dodatak terapiji u pojedinaca sa HbA1c 7-10,5% liječenih dapagliflozinom (inhibitorom SGLT2) i metforminom. Bolesnici koji su završili inicijalni period ispitivanja od 24 tjedna, bili su prikladni za uključivanje u kontrolirani nastavak dugoročnog ispitivanja od 28 tjedana (52 tjedna).

Pojedinci liječeni saksagliptinom kao dodatkom terapiji dapagliflozinom i metforminom (n=153) postigli su statistički značajno (p-vrijednost < 0,0001) veće sniženje HbA1c u usporedbi sa skupinom u kojoj je placebo pridodan dapagliflozinu plus metforminu (n=162) u 24. tjednu (vidjeti tablicu 2). Učinak na HbA1c zapažen u 24. tjednu održan je i u 52. tjednu. Sigurnosni profil saksagliptina kao dodatka dapagliflozinu plus metforminu u dugoročnom liječenju, u skladu je sa onim zapaženim u periodu liječenja od 24 tjedna u ovom ispitivanju i u ispitivanju u kojem su saksagliptin i dapagliflozin dani konkomitantno kao dodatak terapiji u bolesnika liječenih metforminom (opisano u tekstu niže).

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7%

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7% u 24. tjednu bio je viši u skupini koje je primala saksagliptin 5 mg plus dapagliflozin plus metformin 35,3% (95% CI [28,2, 42,4]) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo plus dapagliflozin plus metformin 23,1% (95% CI [16,9, 29,3]). Učinak na HbA1c zapažen u 24. tjednu održan je i u 52. tjednu.

Tablica 2 Ključni rezultati placebom kontroliranih ispitivanja djelotvornosti lijeka Onglyza u dozi od 5 mg dnevno kao monoterapija i kao dodatak kombiniranoj terapiji

 

 

Srednja

Prosječna

Placebo-korigirana

 

 

početna

promjena2 od

prosječna promjena

 

 

vrijednost

početne vrijednosti

vrijednosti HbA1c

 

 

HbA1c

HbA1c (%) u

(%) u 24. tjednu

 

 

(%)

24. tjednu

(95% CI)

ISPITIVANJA MONOTERAPIJE

 

 

-0,6 (-0,9; -0,4)3

 

Ispitivanje CV181011 (n=103)

8,0

-0,5

 

Ispitivanje CV181038 (n=69)

7,9

-0,7 (ujutro)

-0,4 (-0,7; -0,1)4

 

(n=70)

7,9

-0,6 (navečer)

-0,4 (-0,6; -0,1)5

ISPITIVANJA DODATKA TERAPIJI/

KOMBINIRANA TERAPIJA

 

Ispitivanje CV181014: dodatak

8,1

-0,7

-0,8 (-1,0, -0,6)3

 

metforminu (n=186)

 

 

-0,7 (-0,9, -0,6)3

Ispitivanje CV181040: dodatak SU1

8,5

-0,6

 

(n=250)

 

 

 

Ispitivanje D1680L00006: dodatak

8,4

-0,7

-0,7 (-0,9, -0,5)3

 

metforminu i SU (n=257)

 

 

-0,6 (-0,8; -0,4)3

Ispitivanje CV181013: dodatak TZD

8,4

-0,9

 

(n=183)

 

 

 

Ispitivanje CV181039: početna

 

 

 

 

kombinacija s metforminom6

 

 

 

 

Ukupna populacija (n=306)

9,4

-2,5

-0,5 (-0,7, -0,4)7

 

Početni HbA1c ≥ 10% stratum (n=107)

10,8

-3,3

-0,6 (-0,9, -0,3)8

Ispitivanje CV181168: sekvencijski

7,9

-0,5

-0,4 (-0,5, -0,2)9

 

dodatak dapagliflozinu + metforminu

 

 

 

 

(n=315)

 

 

 

Ispitivanje CV181057: dodatak inzulinu

8,7

-0,7

-0,4 (-0,6, -0,2)3

 

(+/-metformin)

 

 

 

 

Ukupna populacija (n=300)

 

 

 

n= broj randomiziranih bolesnika (primarna analiza djelotvornosti prema namjeri liječenja) sa dostupnim podacima.

1U placebo skupini, doza glibenklamida od 7,5 mg titrirana je na višu sve do ukupne dnevne doze od 15 mg.

2prilagođena prosječna promjena u odnosu na početnu prilagođena za početnu vrijednosti (ANCOVA).

3p<0,0001 u usporedbi s placebom.

4p<0,0059 u usporedbi s placebom.

5p<0,0157 u usporedbi s placebom.

6Doza metformina titrirana je na višu od 500 do 2000 mg a dnevno, ovisno o podnošljivosti.

7Prosječna promjena vrijednosti HbA1c odnosi se na razliku između skupine koja je primala saksagliptin+metformin i skupine koja je primala samo metformin (p<0,0001).

8Prosječna promjena vrijednosti HbA1c odnosi se na razliku između skupine koja je primala saksagliptin+metformin i skupine koja je primala samo metformin.

9Prosječna promjena vrijednosti HbA1c odnosi se na razliku između skupine koja je primala saksagliptin+dapagliflozin+metformin i skupine koja je primala dapagliflozin+metformin (p<0,0001).

Saksagliptin i dapagliflozin kao dodatak terapiji metforminom

Ukupno je 534 odraslih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i neprimjerenom kontrolom glikemije, koji su primali samo metformin (HbA1c 8%-12%) sudjelovalo u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju kontroliranom aktivnim komparatorom u trajanju od 24 tjedna kako bi se usporedila kombinacija saksagliptina i dapagliflozina istovremeno pridodanih metforminu, sa saksagliptinom ili dapagliflozinom pridodanim metforminu. Bolesnici su randomizirani u jednu od tri dvostruko slijepe skupine u kojoj su primali saksagliptin 5 mg i dapagliflozin 10 mg pridodane metforminu, saksagliptin 5 mg i placebo pridodane metforminu ili dapagliflozin 10 mg i placebo pridodane metforminu.

Skupina koja je primala saksagliptin i dapagliflozin postigla je značajno veće sniženje HbA1c u usporedbi sa skupinom koja je primala saksagliptin ili sa skupinom koja je primala dapagliflozin u 24. tjednu (vidjeti tablicu 3.).

Tablica 3: HbA1c u 24. tjednu u ispitivanju kontroliranom aktivnim lijekom koje je uspoređivalo kombinaciju saksagliptina i dapagliflozina istovremeno pridodanu metforminu, sa ili saksagliptinom ili dapagliflozinom pridodanim metforminu

 

Saksagliptin

 

 

 

5 mg

 

 

Parametar djelotvornosti

+ dapagliflozin

Saksagliptin

Dapagliflozin

10 mg

5 mg

10 mg

 

 

+ metformin

+ metformin

+ metformin

 

N=1792

N=1762

N=1792

HbA1c (%) u 24. tjednu1

 

 

 

Početna vrijednost (srednja

8,93

9,03

8,87

vrijednost)

 

 

 

Promjena od početne vrijednosti

 

 

 

(prilagođena srednja vrijednost3)

−1,47

−0,88

−1,20

(95% Interval pouzdanosti [CI])

(−1,62, −1,31)

(−1,03, −0,72)

(−1,35, −1,04)

Razlika u odnosu na

 

 

 

saksagliptin + metformin

 

 

 

(prilagođena srednja vrijednost3)

−0,594

-

-

(95% CI)

(−0,81, −0,37)

Razlika u odnosu na

 

 

 

dapagliflozin + metformin

 

 

 

(prilagođena srednja vrijednost3)

−0,275

-

-

(95% CI)

(−0,48, −0,05)

1LRM: analiza longitudinalnih podataka ponovljenih mjerenja (koristeći vrijednosti prije potrebe za hitnom terapijom hiperglikemije)

2Randomizirani i liječeni bolesnici kod kojih je mjerena djelotvornost na početku ispitivanja te barem još jednom nakon početka ispitivanja.

3Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost

4p-vrijednost < 0,0001

5p-vrijednost = 0,0166

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7%

U kombiniranoj skupini u kojoj su primali saksagliptin i dapagliflozin, 41,4% (95% CI [34,5, 48,2]) bolesnika postiglo je HbA1c vrijednosti manje od 7% u usporedbi sa 18,3% (95% CI [13,0, 23,5]) bolesnika iz skupine koja je primala saksagliptin i 22,2% (95% CI [16,1, 28,3]) bolesnika iz skupine koja je primala dapagliflozin.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 12 tjedana provedeno je, da bi se ocijenio terapijski učinak saksagliptina u dozi od 2,5 mg jedanput na dan u odnosu na placebo u 170 bolesnika (85 bolesnika na saksagliptinu i 85 bolesnika na placebu) sa šećernom bolešću tipa 2 (HbA1c 7,0%–11%) i oštećenom bubrežnom funkcijom (umjereno [n=90], teško [n=41] ili ESRD [n=39]). U ovom se ispitivanju 98,2% bolesnika liječilo drugim antihiperglikemicima (75,3% inzulinom i 31,2% oralnim antihiperglikemicima; neki bolesnici su primali oboje). Saksagliptin je značajno smanjio HbA1c u usporedbi s placebom; promjena vrijednosti HbA1c uz saksagliptin iznosila je –0,9% u 12. tjednu (promjena HbA1c od –0,4% za placebo). Poboljšane vrijednosti HbA1c nakon liječenja saksagliptinom od 2,5 mg održale su se do 52. tjedna, međutim, malen je broj bolesnika završio 52 tjedna ispitivanja bez prilagodbe drugih antihiperglikemijskih lijekova (26 ispitanika u skupini koja je primala saksagliptin nasuprot

34 ispitanika u placebo skupini). Incidencija potvrđenih hipoglikemijskih epizoda bila je nešto veća u skupini koja je primala saksagliptin (9,4%) nego u placebo skupini (4,7%), premda nije bilo razlike u broju ispitanika s bilo kojim hipoglikemijskim događajem između te dvije terapijske skupine. Nije bilo štetnog učinka na bubrežnu funkciju na temelju procijenjene brzine glomerularne filtracije ili klirensa kreatinina u 12. i 52. tjednu.

Ispitivanje ocjene vaskularnih ishoda uz primjenu saksagliptina u bolesnika sa šećernom bolešću – trombolize u infarktu miokarda (SAVOR)

SAVOR je bilo ispitivanje kardiovaskularnih ishoda provedeno u 16 492 bolesnika s vrijednostima HbA1c od ≥ 6,5% i < 12% (12 959 bolesnika s potvrđenom kardiovaskularnom bolešću;

3533 bolesnika koji su samo imali višestruke faktora rizika), koji su bili randomizirani na saksagliptin (N=8280) ili placebo (8212) kao dodatak regionalnom standardnom liječenju za HbA1c i kardiovaskularne faktore rizika. Ispitivana populacija uključivala je osobe u dobi od ≥ 65 godina (n=8561) i ≥ 75 godina (n=2330) s normalnom ili blago oštećenom bubrežnom funkcijom (n=13 916), kao i one s umjereno (n=2240) ili teško (n=336) oštećenom bubrežnom funkcijom.

Primarna mjera ishoda sigurnosti (neinferiornost) i djelotvornosti (superiornost) bila je kompozitna mjera ishoda koju je činilo vrijeme do prve pojave bilo kojeg od sljedećih velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (engl. major adverse cardiac events, MACE): kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili ishemijski moždani udar bez smrtnog ishoda.

Nakon srednjeg razdoblja praćenja od 2 godine, ispitivanje je postiglo primarnu mjeru ishoda sigurnosti, dokazujući da saksagliptin kao dodatak trenutnom osnovnom liječenju ne povećava kardiovaskularni rizik u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 u usporedbi s placebom.

Nije primijećena korist s obzirom na pojavu MACE ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.

Tablica 4: Primarne i sekundarne kliničke mjere ishoda prema skupini bolesnika u ispitivanju SAVOR*

 

saksagliptin

placebo

 

 

(N=8280)

(N=8212)

 

Mjera ishoda

 

Stopa

 

Stopa

Omjer

Ispitanici s

događaja na

Ispitanici s

događaja na

 

događajima

100 bolesnik-

događajima

100 bolesnik-

hazarda

 

n (%)

godina

n (%)

godina

(95% CI)

Primarna kompozitna

3,76

3,77

1,00

mjera ishoda: MACE

(7,4)

 

(7,4)

 

(0,89; 1,12)‡,§, #

Sekundarna

6,72

6,60

1,02

kompozitna mjera

(12,8)

 

(12,6)

 

(0,94; 1,11)

ishoda: MACE plus

 

 

 

 

 

povezani događaji

 

 

 

 

 

Smrt zbog bilo kojeg

2,50

2,26

1,11

uzroka

(5,1)

 

(4,6)

 

(0,96; 1,27)

* Populacija koju se namjeravalo liječiti

Omjer hazarda prilagođen za kategoriju bubrežne funkcije na početku ispitivanja i kategoriju rizika od kardiovaskularne bolesti na početku ispitivanja.

p-vrijednost <0,001 za neinferiornost (na temelju HR <1,3) u usporedbi s placebom.

§

p- vrijednost = 0,99 za superiornost (na temelju HR <1,0) u usporedbi s placebom.

 

#Događaji su se postojano kumulirali tijekom vremena, a stope događaja za lijek Onglyza i placebo nisu značajno odstupale tijekom vremena.

Značajnost nije ispitana.

Stopa jedne komponente sekundarne kompozitne mjere ishoda – hospitalizacije zbog zatajenja srca – bila je veća u skupini liječenoj saksagliptinom (3,5%) nego u onoj koja je primala placebo (2,8%), s nominalnom statističkom značajnošću u korist placeba [HR = 1,27; (95% CI 1,07; 1,51); P = 0,007]. Nisu se mogli definitivno odrediti klinički značajni faktori prediktivni za povećan relativan rizik uz liječenje saksagliptinom. Ispitanike u kojih postoji povećan rizik od hospitalizacije zbog zatajenja srca, neovisno o dodijeljenome liječenju, moguće je odrediti prema poznatim faktorima rizika za zatajenje srca, poput zatajenja srca u anamnezi ili oštećenja bubrežne funkcije na početku ispitivanja. Međutim, u bolesnika sa zatajenjem srca u anamnezi ili oštećenjem bubrežne funkcije na početku ispitivanja koji su primali saksagliptin nije postojao povećan rizik u odnosu na placebo s obzirom na primarnu ili sekundarnu kompozitnu mjeru ishoda ili smrt zbog bilo kojeg uzroka.

Stopa drugog sekundarnog ishoda, smrti zbog bilo kojeg uzroka, bila je 5,1% u skupini liječenoj saksagliptinom i 4,6% u skupini liječenoj placebom (vidjeti Tablicu 4). Kardiovaskularna smrt bila je podjednaka u obje skupine. Postojala je brojčana nejednakost u nekardiovaskularnim smrtnim ishodima, s više događaja u skupini liječenoj saksagliptinom (1,8%) nego u skupini liječenoj placebom (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00, 1,62); P = 0,051].

U eksploracijskoj je analizi A1C bio niži uz primjenu saksagliptina nego uz primjenu placeba.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Onglyza u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju šećerne bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Starija populacija

U ispitivanju SAVOR su djelotvornost i sigurnost u podskupinama bolesnika starijih od 65 godina i starijih od 75 godina bile u skladu s onima zabilježenima u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.

GENERATION je bilo 52-tjedno ispitivanje kontrole glikemije provedeno u 720 starijih bolesnika, čija je srednja dob iznosila 72,6 godina; 433 ispitanika (60,1%) bila su u dobi od < 75 godina, a njih 287 (39,9%) u dobi od ≥ 75 godina. Primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika koji su postigli HbA1c od < 7% bez potvrđene ili teške hipoglikemije. Naizgled nije bilo razlike u postotku bolesnika koji su odgovorili na liječenje: primarnu mjeru ishoda postiglo je 37,9% bolesnika koji su primali saksagliptin te 38,2% bolesnika koji su primali glimepirid. Ciljnu vrijednost HbA1c od 7,0% postigao je manji udio bolesnika u skupini liječenoj saksagliptinom (44,7%) nego u skupini koja je primala glimepirid (54,7%). Potvrđene ili teške događaje hipoglikemije imao je manji udio bolesnika u skupini liječenoj saksagliptinom (1,1%) u usporedbi sa skupinom koja je primala glimepirid (15,3%).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika saksagliptina i njegova glavnog metabolita u zdravih ispitanika bila je slična onoj u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Apsorpcija

Saksagliptin se brzo apsorbirao nakon peroralne primjene natašte, pri čemu su vršne koncentracije saksagliptina u plazmi (Cmax) postignute za 2 sata, a njegova glavnog metabolita za 4 sata (Tmax). Vrijednosti Cmax i AUC-a saksagliptina i njegova glavnog metabolita povisile su se proporcionalno povišenju doze saksagliptina, a ta proporcionalnost dozi bila je primijećena za doze do 400 mg. Nakon jednokratne peroralno primijenjene doze saksagliptina od 5 mg u zdravih ispitanika, prosječan AUC saksagliptina u plazmi iznosio je 78 ng·h/ml, a njegovog glavnog metabolita 214 ng·h/ml. Odgovarajuće plazmatske vrijednosti Cmax iznosile su 24 ng/ml za saksagliptin i 47 ng/ml za njegov glavni metabolit. Intraindividualni koeficijenti varijacije za Cmax i AUC saksagliptina bili su manji od 12%.

Inhibicija plazmatske DPP-4 aktivnosti saksagliptinom tijekom najmanje 24 sata nakon peroralne primjene posljedica je visoke potentnosti, visokog afiniteta i produženog vezivanja saksagliptina za aktivno mjesto.

Interakcija s hranom

Hrana ima relativno skroman učinak na farmakokinetiku saksagliptina u zdravih ispitanika. Primjena s hranom (punomasnim obrokom) nije promijenila Cmax saksagliptina, dok se njegov AUC povećao za 27% u usporedbi sa stanjem natašte. Vrijeme potrebno da saksagliptin postigne Cmax (Tmax) produljilo se za približno 0,5 sati kod primjene s hranom u usporedbi sa stanjem natašte. Ove se promjene nisu smatrale klinički značajnima.

Distribucija

In vitro vezanje saksagliptina i njegovog glavnog metabolita za proteine u ljudskom serumu je zanemarivo. Stoga se ne očekuje da bi promjene razine proteina u krvi u raznim bolestima (primjerice oštećenja bubrega ili jetre) mogle promijeniti distribuciju saksagliptina.

Biotransformacija

Biotransformacija saksagliptina primarno se odvija putem citokroma P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Glavni metabolit saksagliptina također je selektivan, reverzibilan, kompetitivan inhibitor DPP-4, dvostruko manje potentan od saksagliptina.

Eliminacija

Prosječan krajnji poluvijek (t½) saksagliptina u plazmi iznosi 2,5 sati, a njegova glavnog metabolita 3,1 sat, dok je srednja vrijednost t½ za inhibiciju DPP-4 u plazmi iznosila 26,9 sati. Saksagliptin se eliminira i putem bubrega i putem jetre. Nakon jednokratne doze od 50 mg 14C-saksagliptina, 24% se izlučilo mokraćom u obliku saksagliptina, 36% u obliku njegova glavnog metabolita, a 75% kao ukupna radioaktivnosti. Prosječni bubrežni klirens saksagliptina (~230 ml/min) bio je veći od prosječne procijenjene brzine glomerularne filtracije (~120 ml/min), ukazujući na donekle aktivno izlučivanje putem bubrega. Vrijednosti bubrežnog klirensa glavnog metabolita bile su usporedive s procijenjenom brzini glomerularne filtracije. Ukupno se 22% primijenjene radioaktivnosti otkrilo u fecesu, što je bio udio doze saksagliptina izlučenog putem u žuči i/ili neapsorbirani lijek iz gastrointestinalnog trakta.

Linearnost

Cmax i AUC saksagliptina i njegova glavnog metabolita povećavali su se proporcionalno dozi saksagliptina. Nije opažena značajnija kumulacija saksagliptina i njegova glavnog metabolita pri ponovljenom doziranju jedanput dnevno pri svakoj razini doze. Nije primijećeno da klirens saksagliptina i njegovog glavnog metabolita ovise o dozi i vremenu tijekom 14 dana primjene saksagliptina jedanput dnevno u rasponu doza od 2,5 mg do 400 mg j.

Posebne populacije Oštećenje bubrega

Provedeno je otvoreno ispitivanje jednokratne doze da bi se procijenila farmakokinetika peroralno primijenjenog saksagliptina u dozi od 10 mg u ispitanika s različitim stupnjem kroničnog oštećenja funkcije bubrega u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Ispitivanje je uključilo bolesnike s oštećenjem funkcije bubregaklasificiranim na temelju klirensa kreatinina (izračunatog pomoću Cockcroft-Gaultovoj formule) kao blago (> 50 do ≤ 80 ml/min), umjereno (≥ 30 do

≤ 50 ml/min) ili teško (< 30 ml/min), kao i u bolesnika ESRD koji su na hemodijalizi.

Stupanj oštećenja funkcije bubrega nije utjecao na Cmax saksagliptina i njegovog glavnog metabolita. U ispitanika s blagim oštećenjem bubrega, prosječan AUC saksagliptina bio je 1,2 puta, a njegova glavnog metabolita 1,7 puta viši od prosječnog AUC-a u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega. Kako povećanja ovog reda veličine nisu klinički značajna, ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega. U ispitanika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega,ili bolesnika s ESRD koji su na hemodijalizi, AUC saksagliptina bio je do 2,1 puta, a njegova glavnog metabolita do 4,5 puta viši od AUC-a u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega. Dozu lijeka Onglyza potrebno je smanjiti na 2,5 mg jedanput na dan u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetre

Izloženost saksagliptinu u ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A), umjerenim (Child-Pugh stadij B) odnosno teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem jetre, bila je 1,1-, 1,4- i 1,8- puta veća u odnosu na izloženost saksagliptinu zdravih ispitanika, dok je izloženost BMS-510849 bila 22%, 7% odnosno 33% niža od one kod zdravih ispitanika.

Starije osobe (≥ 65 godina)

Stariji bolesnici (65-80 godina) imali su oko 60% viši AUC saksagliptina od mlađih bolesnika (18-40 godina). To se ne smatra klinički značajnim nalazom, pa se stoga ne preporučuje prilagodba doze lijeka Onglyza samo na temelju dobi bolesnika.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Saksagliptin je izazvao reverzibilne lezije kože (kraste, ulceracije i nekrozu) na ekstremitetima makaki majmuna (rep, prsti, skrotum i/ili nos) pri dozama od ≥ 3 mg/kg na dan. Razina bez učinka (engl. no effect level, NOEL) za lezije jednaka je izloženosti ljudi saksagliptinu, te 2 puta veća od izloženosti ljudi njegovom glavnom metabolitu pri preporučenoj dozi od 5 mg na dan u ljudi (RHD). Klinički značaj kožnih lezija nije poznat, međutim, klinički korelati kožnim lezijama u majmuna nisu primijećeni u kliničkim ispitivanjima saksagliptina u ljudi.

Promjene na imunološkom sustavu, kao što su minimalna, neprogresivna, limfoidna hiperplazija u slezeni, limfnim čvorovima i koštanoj srži, bez štetnih posljedica zabilježene su u svih ispitanih vrsta pri izloženosti koja je bila najmanje 7 puta veća od RHD.

Saksagliptin je izazvao gastrointestinalnu toksičnost u pasa, uključujući krvavu/sluzavu stolicu i enteropatiju pri višim dozama gdje je NOEL bila 4 puta veća od izloženosti ljudi saksagliptinu i 2 puta veća od izloženosti njegovu glavnom metabolitu pri RHD.

Saksagliptin nije pokazao genotoksične učinke u konvencionalnom slijedu ispitivanja genotoksičnosti in vitro i in vivo. Nije bio opažen kancerogeni potencijal tijekom dvogodišnjeg ispitivanja kancerogenosti u miševa i štakora.

Učinci na plodnost primijećeni su u mužjaka i ženki štakora pri visokim dozama, koje su izazvale vidljive znakove toksičnosti. Saksagliptin nije imao teratogeni učinak niti u jednoj ispitivanoj dozi u štakora ili kunića. U štakora, saksagliptin je u visokim dozama uzrokovao smanjenu osifikaciju (zakašnjeli razvoj) fetalnih zdjeličnih kostiju i smanjenu tjelesnu težinu fetusa (kad je bila prisutna toksičnosti za majku), uz NOEL 303 puta veći od ljudske izloženosti saksagliptinu i 30 puta veći od izloženosti njegovu glavnom metabolitu pri preporučenoj dozi za ljude (RHD). U kunića su učinci saksagliptina bili ograničeni na manje skeletalne varijacije primijećene samo pri toksičnima dozama za majku (NOEL 158 puta veća od ljudske izloženosti saksagliptinu, odnosno 224 puta veća od izloženosti njegovu glavnom metabolitu pri RHD). U ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog utjecaja na razvoj u štakora, saksagliptin je uzrokovao smanjenje težine mladunaca pri dozama toksičnima za majku, uz NOEL 488 odnosno 45 puta veći od ljudske izloženosti saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu pri RHD. Učinak na tjelesnu težinu potomstva zamijećen je do 92. dana postnatalno u ženki i 120. dana u mužjaka.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična (E460i) karmelozanatrij, umrežena (E468) magnezijev stearat

Film ovojnica poli(vinilni alkohol) makrogol/3350 titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

željezov oksid, žuti (E172)

Tinta za označavanje: šelak

boja Indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Al/Al blister.

Veličine pakiranja od 14, 28 i 98 filmom obloženih tableta u neperforiranim kalendarskim blisterima. Veličine pakiranja od 30x1 i 90x1 filmom obloženih tableta u perforiranim blisterima djeljivima na jedinične doze.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švedska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/545/011-015

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 1. listopada 2009.

Datum posljednje obnove: 18. srpnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Onglyza 5 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 5 mg saksagliptina (u obliku saksagliptinklorida).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži 99 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Onglyza 5 mg tablete su ružičaste, bikonveksne, okrugle filmom obložene tablete, koje imaju plavom tintom otisnutu oznaku "5" s jedne strane i "4215" s druge strane.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Onglyza je indicirana u odraslih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 kao dodatak dijeti i tjelovježbi za poboljšanje kontrole glikemije:

kao monoterapija kada primjena metformina nije primjerena zbog nepodnošenja ili kontraindikacija

u kombinaciji sa ostalim lijekovima za liječenje šećerne bolesti, uključujući inzulin, kada oni ne osiguravaju primjerenu kontrolu glikemije (za dostupne podatke o različitim kombinacijama, vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1)

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza lijeka Onglyza je 5 mg jedanput dnevno. Kada se Onglyza primjenjuje u kombinaciji s inzulinom ili sulfonilurejom, možda će biti potrebna niža doza inzulina ili sulfonilureje kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Nisu ustanovljene sigurnost i djelotvornost saksagliptina u trojnoj peroralnoj terapiji u kombinaciji s metforminom i tiazolidindionom.

Posebne populacije

Starije osobe (≥ 65 godina)

Ne preporučuje se prilagođavati dozu samo na temelju dobi (vidjeti i dijelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije.

Dozu treba smanjiti na 2,5 mg jedanput na dan u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Onglyza se ne preporučuje u bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega kojima je potrebna hemodijaliza (vidjeti dio 4.4).

Prije početka liječenja, preporučuje se procijeniti bubrežnu funkciju, budući da se doza mora ograničiti na 2,5 mg na temelju bubrežne funkcije, i nakon toga treba povremeno procijeniti bubrežnu funkciju, u skladu s rutinskom skrbi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2). Saksagliptin je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije, a ne preporučuje se njegova primjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Onglyza u djece od rođenja do < 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Tablete se mogu uzimati neovisno o obroku, u bilo koje doba dana. Tablete se ne smiju dijeliti niti rezati.

Propusti li bolesnik dozu lijeka, treba ju uzeti čim se sjeti. Ne smije se uzeti dvostruka doza u istom danu.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1, ili anamneza ozbiljne reakcije preosjetljivosti, koja uključuje anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem na bilo koji inhibitor dipeptidil peptidaze-4 (DPP4) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Onglyza se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 niti za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Onglyza nije zamjena za inzulin u inzulin ovisnih bolesnika.

Akutni pankreatitis

Primjena DPP-4 inhibitora povezuje se s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Bolesnike treba informirati o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa: uporni jaki bolovi u abdomenu. Posumnja li se na pankreatitis, treba prestati uzimati lijek Onglyza; ako je akutni pankreatitis potvrđen, lijek Onglyza se ne smije ponovno početi uzimati. Potreban je oprez kod bolesnika s pankreatitisom u povijesti bolesti.

Nakon stavljanja saksagliptina u promet bile su spontano prijavljene nuspojave akutnog pankreatitisa.

Oštećenje bubrega

Preporučuje se prilagoditi pojedinačnu dozu u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Primjena saksagliptina se ne preporučuje u bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega kojima je potrebna hemodijaliza. Preporučuje se ocijeniti bubrežnu funkciju prije početka liječenja lijekom Onglyza i nakon toga, u skladu s rutinskom skrbi, povremeno procjenjivati bubrežnu funkciju (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Saksagliptin je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije, a ne preporučuje se njegova primjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Primjena s lijekovima koji izazivaju hipoglikemiju

Poznato je da sulfonilureje i inzulin izazivaju hipoglikemiju. Stoga će možda biti potrebna niža doza sulfonilureje ili inzulina kako bi se umanjio rizik od hipoglikemije kad se koriste u kombinaciji s lijekom Onglyza.

Reakcije preosjetljivosti

Onglyza se ne smije primjenjivati u bolesnika koji su imali ozbiljnu reakciju preosjetljivosti na neki inhibitor dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4) (vidjeti dio 4.3).

Nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući spontane prijave i klinička ispitivanja, prijavljene su sljedeće nuspojave saksagliptina: ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem. Posumnja li se na ozbiljnu reakciju preosjetljivosti na saksagliptin, treba obustaviti primjenu lijeka Onglyza, ispitati druge moguće uzroke nuspojave te uvesti neki drugi lijek za liječenje šećerne bolesti (vidjeti dio 4.8).

Poremećaji kože

U nekliničkim toksikološkim istraživanjima prijavljene su ulcerozne i nekrotične kožne lezije na ekstremitetima majmuna (vidjeti dio 5.3). U kliničkim ispitivanjima nije opažena povećana incidencija kožnih lezija. Zabilježeni su slučajevi osipa nakon stavljanja u promet lijekova iz skupine inhibitora DPP-4. Osip je također zabilježen i kao nuspojava kod primjene lijeka Onglyza (vidjeti dio 4.8). Stoga se u sklopu redovite skrbi bolesnika sa šećernom bolešću preporučuje praćenje promjena na koži poput mjehurića, ulceracija ili osipa.

Zatajenje srca

Iskustvo u bolesnika sa zatajenjem srca NYHA stupnja III-IV i dalje je ograničeno. U ispitivanju SAVOR primijećeno je maleno povećanje stope hospitalizacije zbog zatajenja srca u bolesnika liječenih saksagliptinom u usporedbi s primjenom placeba, iako uzročna povezanost nije ustanovljena (vidjeti dio 5.1). Dodatna analiza nije ukazala na razlikovni učinak između NYHA stupnjeva. Potreban je oprez ako se Onglyza primjenjuje u bolesnika s poznatim čimenicima rizika za hospitalizaciju zbog zatajenja srca, kao što je anamneza zatajenja srca ili umjereno do teško oštećenje funkcije bubrega. Bolesnike treba savjetovati o karakterističnim simptomima zatajenja srca te da odmah prijave takve simptome.

Artralgija

Nakon stavljanja lijeka u promet, za DPP4 inhibitore prijavljeni su bolovi u zglobovima, koji mogu biti jaki (vidjeti dio 4.8). U bolesnika je došlo do ublažavanja simptoma nakon prekida primjene lijeka, a u nekih je došlo do ponovne pojave simptoma nakon ponovnog uvođenja istog ili nekog drugog DPP4 inhibitora. Nastup simptoma nakon početka liječenja može biti brz ili se oni mogu pojaviti nakon dužih perioda liječenja. Ako u bolesnika dođe do jakih bolova u zglobovima, potrebno je procijeniti nastavak liječenja za pojedinog bolesnika.

Imunokompromitirani bolesnici

Imunokompromitirani bolesnici, kao što su bolesnici s presađenim organom ili dijagnozom sindroma humane imunodeficijencije, nisu bili ispitivani u sklopu kliničkog programa lijeka Onglyza. Stoga djelotvornost i sigurnosni profil saksagliptina u tih bolesnika nisu utvrđeni.

Primjena sa snažnim induktorima CYP3A4

Primjena induktora CYP3A4 poput karbamazepina, deksametazona, fenobarbitala, fenitoina i rifampicina može umanjiti učinak lijeka Onglyza na sniženje glikemije (vidjeti dio 4.5).

Laktoza

Tablete sadrže laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim bolestima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Klinički podaci opisani u nastavku upućuju na nizak rizik od klinički značajnih interakcija prilikom istodobne primijene s drugim lijekovima.

Metabolizam saksagliptina primarno se odvija putem citokroma P450 3A4/5 (CYP3A4/5)

Istodobna primjena saksagliptina s drugim induktorima CYP3A4/5 osim rifampicina (kao što su karbamazepin, deksametazon, fenobarbital i fenitoin) nije ispitivana, i mogla bi dovesti do smanjene koncentracije saksagliptina i povišene koncentracije njegovog glavnog metabolita u plazmi. Kad se saksagliptin primjenjuje istodobno sa potentnim induktorom CYP3A4/5, treba pažljivo procijeniti regulaciju glikemije.

Istodobna primjena saksagliptina s umjerenim inhibitorom CYP3A4/5, diltiazemom, povisila je Cmax saksagliptina za 63%, a AUC za 2,1 puta, dok su se te vrijednosti za aktivni metabolit smanjile za 44% odnosno 34%.

Istodobna primjena saksagliptina sa potentnim inhibitorom CYP3A4/5, ketokonazolom, povisila je Cmax saksagliptina za 62%, a AUC za 2,5 puta, dok su se te vrijednosti za aktivni metabolit smanjile za 95% odnosno 88%.

Istodobna primjena saksagliptina s potentnim induktorom CYP3A4/5, rifampicinom, smanjila je Cmax saksagliptina za 53%, a AUC za 76%. Rifampicin nije utjecao na izloženost aktivnom metabolitu ni inhibiciju aktivnosti DPP-4 u plazmi tijekom intervala doziranja (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanjima in vitro, saksagliptin i njegov glavni metabolit nisu inhibirali CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4, niti su inducirali CYP1A2, 2B6, 2C9 i 3A4. U ispitivanjima provedenim u zdravih ispitanika primjena metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, omeprazola, antacida ili famotidina nije značajno promijenila farmakokinetiku saksagliptina ni njegova glavnog metabolita. Osim toga, saksagliptin nije značajno promijenio farmakokinetiku metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, djelatnih sastojaka kombiniranog oralnog kontraceptiva (etinilestradiol i norgestimat), diltiazema ili ketokonazola.

Učinci pušenja, prehrane, biljnih preparata i alkohola na farmakokinetiku saksagliptina nisu posebno ispitivani.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nije ispitivana primjena saksagliptina u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost kod primjene visokih doza (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude. Onglyza se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako to nije neophodno.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se saksagliptin u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se saksagliptin i/ili njegov metabolit izlučuju u mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja saksagliptinom uzimajući pritom u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Učinak saksagliptina na plodnost u ljudi nije ispitivan. Opaženi su učinci na plodnost u mužjaka i ženki štakora pri visokim dozama koje su uzrokovale vidljive znakove toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Onglyza zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Kod upravljanja vozilom ili rada na strojevima treba uzeti u obzir da je u ispitivanjima saksagliptina prijavljena omaglica. Osim toga, bolesnike treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se Onglyza

primjenjuje u kombinaciji s drugim antidijabeticima za koje se zna da izazivaju hipoglikemiju (npr. inzulin, sulfonilureje).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave u placebom-kontroliranim ispitivanjima kod ≥5% bolesnika liječenih lijekom Onglyza 5 mg, te češće nego kod bolesnika liječenih placebom su infekcije gornjeg dišnog sustava (7,7%), infekcije mokraćnog sustava (6,8%) i glavobolja (6,5%).

U šest dvostruko slijepih, kontroliranih kliničkih ispitivanja sigurnosti i djelotvornosti, provedenih kako bi se ispitali učinci saksagliptina na kontrolu glikemije, randomizirano je 4148 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući 3021 bolesnika liječenog lijekom Onglyza. U randomiziranim, kontroliranim, dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima (uključujući iskustvo tijekom razvoja lijeka i nakon njegova stavljanja u promet) lijekom Onglyza je liječeno više od 17 000 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

U analizi objedinjenih podataka prikupljenih u 1681 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući 882 bolesnika liječena saksagliptinom u dozi od 5 mg, koji su bili randomizirani u pet dvostruko slijepih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja sigurnosti i djelotvornosti provedenih s ciljem ocjenjivanja učinaka saksagliptina na kontrolu glikemije, ukupna incidencija nuspojava u bolesnika liječenih saksagliptinom od 5 mg bila je slična onoj s placebom. Prekid liječenja zbog nuspojava bio je češći u bolesnika koji su primali saksagliptin od 5 mg nego u onih koji su primali placebo (3,3% u usporedbi s 1,8%).

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 prikazane su nuspojave zabilježene u ≥ 5% bolesnika liječenih saksagliptinom od 5 mg i češće nego u bolesnika koji su primali placebo, ili one prijavljene u ≥ 2% bolesnika liječenih saksagliptinom od 5 mg i ≥ 1% češće nego u onih koji su primali placebo u analizi objedinjenih podataka iz pet ispitivanja regulacije glikemije i jednog dodatnog, aktivnim lijekom kontroliranog ispitivanja početne kombinacije s metforminom.

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i apsolutnoj učestalosti. Prikaz učestalosti nuspojava: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

Tablica 1 Učestalost nuspojava prema klasifikaciji organskih sustava iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija

Učestalost nuspojava prema režimu liječenja

 

 

organskih

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Nuspojava

 

 

 

 

 

 

monoterapija

saksagliptin s

saksagliptin sa

saksagliptin s

saksagliptin

 

saksagliptino

metforminom1

sulfonilurejom

tiazolidindio-

kao dodatak

 

m

 

(glibenklami-

nom

metforminu

 

 

 

dom)

 

plus

 

 

 

 

 

sulfonilureji

Infekcije i

 

 

 

 

 

infestacije

 

 

 

 

 

infekcije

često

često

često

često

 

gornjeg dijela

 

 

 

 

 

dišnog sustava

 

 

 

 

 

infekcije

često

često

često

često

 

mokraćnih

 

 

 

 

 

puteva

 

 

 

 

 

gastroenteritis

često

često

često

često

 

sinusitis

često

često

često

često

 

nazofaringitis

 

često2

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

imunološkog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

reakcije

manje često

manje često

manje često

manje često

 

preosjetljivo-

 

 

 

 

 

sti†‡

 

 

 

 

 

anafilaktičke

rijetko

rijetko

rijetko

rijetko

 

reakcije

 

 

 

 

 

uključujući

 

 

 

 

 

anafilaktički

 

 

 

 

 

šok†‡

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

metabolizma i

 

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

hipoglikemija

 

 

vrlo često3

 

 

dislipidemija

 

 

manje često

 

 

hipertrigliceri

 

 

manje često

 

 

demija

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

živčanog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

omaglica

često

 

 

 

često

glavobolja

često

često

često

često

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

probavnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

bol u

često

često

često

često

 

abdomenu

 

 

 

 

 

proljev4

često

često

često

često

 

dispepsija

 

često

 

 

 

flatulencija

 

 

 

 

često

gastritis

 

često

 

 

 

mučnina

često

često

često

često

 

povraćanje

često

često

često

često

 

pankreatitis

manje često

manje često

manje često

manje često

 

konstipacija

nepoznato

nepoznato

nepoznato

nepoznato

nepoznato

Poremećaji

 

 

 

 

 

kože i

 

 

 

 

 

potkožnog

 

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

osip

često

često

često

 

 

dermatitis

manje često

manje često

manje često

manje često

 

pruritus

manje često

manje često

manje često

manje često

 

urtikarija

manje često

manje često

manje često

manje često

 

angioedem†‡

rijetko

rijetko

rijetko

rijetko

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

mišićno-

 

 

 

 

 

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

vezivnog

 

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

artralgija*

 

manje često

 

 

 

mialgija5

 

često

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

reproduktiv-

 

 

 

 

 

nog sustava i

 

 

 

 

 

dojki

 

 

 

 

 

erektilna

 

manje često

 

 

 

disfunkcija

 

 

 

 

 

Opći

 

 

 

 

 

poremećaji i

 

 

 

 

 

reakcije na

 

 

 

 

 

mjestu

 

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

umor

često

 

manje često

 

često

periferni edem

 

 

 

često

 

1Uključuje saksagliptin kao dodatak metforminu i početnu kombinaciju s metforminom. 2Samo u početnom kombiniranom liječenju.

3Nije bilo statistički značajne razlike u odnosu na placebo. Incidencija potvrđene hipoglikemije bila je manje česta za lijek Onglyza 5 mg (0,8%) i za placebo (0,7%).

4Učestalost proljeva je bila 4,1% (36/882) u grupi tretiranoj saksagliptinom 5 mg i 6,1% u grupi tretiranoj placebom. 5Kao inicijalna kombinacija s metforminom, mijalgija je prijavljena kao manje česta.

Nuspojave su prepoznate kroz praćenje nakon stavljanja lijeka u promet.

Vidjeti dijelove 4.3 i 4.4

* Prijavljena također i tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

Rezultati ispitivanja SAVOR

U ispitivanju SAVOR sudjelovalo je 8240 bolesnika liječenih lijekom Onglyza u dozi od 5 mg ili 2,5 mg jedanput na dan te 8173 bolesnika koja su primala placebo. Ukupna incidencija nuspojava u

bolesnika liječenih lijekom Onglyza u tom ispitivanju bila je slična onoj primijećenoj u bolesnika koji su primali placebo (72,5% naspram 72,2%).

U populaciji koju se namjeravalo liječiti incidencija događaja prosuđenih kao pankreatitis iznosila je 0,3% i u bolesnika liječenih lijekom Onglyza i u onih koji su primali placebo.

Incidencija reakcija preosjetljivosti iznosila je 1,1% i u bolesnika liječenih lijekom Onglyza i u onih koji su primali placebo.

Ukupna incidencija prijavljene hipoglikemije (zabilježene u dnevnicima bolesnika) iznosila je 17,1% u ispitanika liječenih lijekom Onglyza te 14,8% u bolesnika koji su primali placebo. Postotak ispitanika s prijavljenim događajima teške hipoglikemije (definira se kao događaj koji zahtjeva pomoć druge osobe) tijekom liječenja bio je veći u skupini koja je primala saksagliptin nego u onoj koja je primala placebo (2,1% naspram 1,6%). Povećan rizik od ukupne hipoglikemije i teške hipoglikemije primijećen u skupini liječenoj saksagliptinom prvenstveno je zabilježen u ispitanika koji su na početku ispitivanja bili liječeni sulfonilurejom, ali ne i u bolesnika koji su na početku ispitivanja primali monoterapiju inzulinom ili metforminom. Povećan rizik od ukupne i teške hipoglikemije prvenstveno je primijećen u ispitanika koji su na početku ispitivanja imali A1C od < 7%.

Smanjen broj limfocita prijavljen je u 0,5% bolesnika liječenih lijekom Onglyza te u 0,4% bolesnika koji su primali placebo.

Stopa hospitalizacije zbog zatajenja srca bila je veća u skupini liječenoj saksagliptinom (3,5%) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (2,8%), s nominalnom statističkom značajnošću u korist placeba [HR = 1,27; (95% CI 1,07; 1,51); P = 0,007]. Vidjeti i dio 5.1.

Opis odabranih nuspojava

Hipoglikemija

Nuspojave hipoglikemije temeljile su se na svim prijavama hipoglikemije; nije bilo potrebno istodobno mjerenje glukoze.

Kad se davao kao dodatak kombiniranoj terapiji metforminom i sulfonilurejom, ukupna incidencija prijavljene hipoglikemije bila je 10,1% za Onglyza 5 mg i 6,3% za placebo.

Kad se davao kao dodatak inzulinu (sa ili bez metformina), ukupna incidencija prijavljene hipoglikemije bila je 18,4% za Onglyza 5 mg i 19,9% za placebo.

Pretrage

U kliničkim ispitivanjima, incidencija štetnih događaja prema laboratorijskim nalazima u bolesnika liječenih saksagliptinom od 5 mg bila je slična onoj u bolesnika koji su primali placebo. Opaženo je malo smanjenje apsolutnog broja limfocita. Analiza objedinjenih podataka iz placebom kontroliranih ispitivanja pokazala je prosječno smanjenje od približno 100 stanica/µl, u odnosu na placebo, od početne srednje vrijednosti apsolutnog broja limfocita od približno 2200 stanica/µl. Srednja vrijednost apsolutnog broja limfocita ostala je stabilna uz primjenu dnevne doze lijeka tijekom razdoblja do 102 tjedna. Smanjenje broja limfocita nije bilo povezano s klinički relevantnim nuspojavama. Klinički značaj ovog smanjenja broja limfocita u odnosu na placebo nije poznat.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Pokazalo se da Onglyza nije imala klinički značajnog učinka na QTc-interval ili brzinu otkucaja srca kad se primjenjuje peroralno u dozi do 400 mg dnevno tijekom 2 tjedna ( 80 puta više od preporučene doze). U slučaju predoziranja potrebno je uvesti odgovarajuće potporno liječenje u skladu s kliničkim statusom bolesnika. Saksagliptin i njegov glavni metabolit mogu se ukloniti hemodijalizom (23% doze tijekom 4 sata).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti, inhibitori dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4), ATK oznaka: A10BH03.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Saksagliptin je potentni (Ki: 1,3 nm), selektivni, reverzibilni, kompetitivni inhibitor enzima DPP-4. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, primjena saksagliptina dovela je do inhibicije aktivnosti enzima DPP-4 tijekom razdoblja od 24 sata. Nakon oralnog opterećenja glukozom ova je inhibicija DPP-4 uzrokovala dvostruki do trostruki porast razina aktivnih hormona inkretina u cirkulaciji uključujući sličan glukagonu peptid-1 (engl. glucagon-like peptide 1, GLP-1) i inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi (engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), sniženje koncentracija glukagona i pojačan odgovor o glukozi ovisnih beta-stanica, što je rezultiralo povišenjem koncentracije inzulina i

C-peptida. Povećano lučenje inzulina iz beta-stanica gušterače i smanjeno lučenje glukagona iz alfa-stanica gušterače bilo je povezano s nižim koncentracijama glukoze natašte te smanjenim amplitudama glukoze nakon oralnog opterećenja glukozom ili obroka. Saksagliptin poboljšava regulaciju glikemije smanjenjem koncentracije glukoze natašte i nakon obroka u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U randomiziranim, kontroliranim, dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima (uključujući iskustvo tijekom razvoja lijeka i nakon njegova stavljanja u promet) saksagliptinom je bilo liječeno više od 17 000 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Kontrola glikemije

Ukupno je 4148 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući 3021 bolesnika liječenih saksagliptinom, bilo randomizirano u šest dvostruko slijepih, kontroliranih kliničkih ispitivanja sigurnosti i djelotvornosti primjene provedenih zbog procjene učinaka saksagliptina na kontrolu glikemije. Liječenje saksagliptinom u dozi od 5 mg jedanput dnevno dovelo je do klinički relevantnih i statistički značajnih poboljšanja vrijednosti hemoglobina A1c (HbA1c), glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG) te glukoze nakon obroka (engl. postprandial glucose, PPG) u usporedbi s placebom, bilo da je primijenjen u monoterapiji, u kombinaciji s metforminom (početna ili dodatak terapiji), u kombinaciji sa sulfonilurejom i u kombinaciji s tiazolidindionom (vidjeti

tablicu 2). Nije bilo vidljive promjene u tjelesnoj težini povezane sa saksagliptinom. Smanjenje vrijednosti HbA1c opaženo je u svim podskupinama po spolu, dobi, rasi i početnom indeksu tjelesne mase (BMI). Viša početna vrijednost HbA1c bila je povezana s većom korigiranom prosječnom promjenom u odnosu na početne vrijednosti prilikom primjene saksagliptina.

Saksagliptin kao monoterapija

Provedena su dva dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 24-tjedna da bi se ocijenila djelotvornost i sigurnost monoterapije saksagliptinom u bolesnika sa šećernom bolešću

tipa 2. U oba ispitivanja, primjena saksagliptina jedanput dnevno dovela je do značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c (vidjeti Tablicu 3). Rezultati tih ispitivanja potvrđeni su dvama naknadnim 24-tjednim regionalnim (azijskim) ispitivanjima monoterapije, u kojima se saksagliptin u dozi od 5 mg uspoređivao s placebom.

Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom

Saksagliptin se pridodao metforminu u placebo kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24-tjedna koje se provodilo zbog procjene djelotvornost i sigurnost primjene saksagliptina u kombinaciji s metforminom u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije (HbA1c 7%-10%) koji su se liječili samo metforminom. Saksagliptin (n=186) je značajno poboljšao vrijednosti HbA1c, FPG-a i PPG-a u usporedbi s placebom (n=175). Poboljšane vrijednosti HbA1c, PPG-a i FPG-a nakon liječenja saksagliptinom od 5 mg i metforminom održale su se do 102. tjedna. Promjena vrijednosti HbA1c uz saksagliptin od 5 mg i metformin (n=31) u usporedbi s placebom uz metformin (n=15) iznosila je -0,8% u 102. tjednu.

Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom u usporedbi sa sulfonilurejom kao dodatkom terapiji metforminom

Ispitivanje u trajanju od 52 tjedna provedeno je zbog procjene djelotvornost i sigurnost primjene saksagliptina od 5 mg u kombinaciji s metforminom (428 bolesnika) u usporedbi sa sulfonilurejom (glipizid, 5 mg titrirano prema potrebi do 20 mg, prosječna doza iznosila je 15 mg) u kombinaciji s metforminom (430 bolesnika) u 858 bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije (HbA1c 6,5%–10%) koji su se liječili samo metforminom. Prosječna doza metformina u svakoj terapijskoj skupini bila je oko 1900 mg. U analizama propisanim planom ispitivanja, nakon 52 tjedna, saksagliptin i glipizid skupine imale su slično prosječno smanjenje HbA1c u odnosu na početne (–0,7% nasuprot –0,8%; u obje je skupine srednja početna vrijednost HbA1c bila 7,5%). Analiza populacije predviđene za liječenje pokazala je konzistentne rezultate. Smanjenje FPG-a bilo je nešto manje u skupini liječenoj saksagliptinom, a bilo je i više prekida u terapiji (3,5% naspram 1,2%) zbog smanjene djelotvornosti temeljeno na FPG kriteriju za vrijeme prvih 24 tjedna ispitivanja. Primjena saksagliptina rezultirala je i značajno manjim udjelom bolesnika s hipoglikemijama, 3% (19 događaja

u 13 bolesnika) nasuprot 36,3% (750 događaja u 56 bolesnika).kod glipizida. U bolesnika liječenih saksagliptinom zabilježeno je značajno smanjenje početne tjelesne težine u usporedbi s povećanjem tjelesne težine u bolesnika koji su primali glipizid (–1,1 kg naspram +1,1 kg).

Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom u usporedbi sa sitagliptinom kao dodatkom terapiji metforminom

Ispitivanje u trajanju od 18 tjedana provedeno je zbog procjene djelotvornost i sigurnost primjene saksagliptina od 5 mg u kombinaciji s metforminom (403 bolesnika) u usporedbi sa sitagliptinom od 100 mg u kombinaciji s metforminom (398 bolesnika) u 801 bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije koji su se liječili samo metforminom. U analizama prema planu ispitivanja i u cjelokupnim analizama, saksagliptin nije bio lošiji u odnosu na sitagliptin u srednjem smanjenju HbA1c nakon 18 tjedana liječenja. Smanjenje HbA1c u odnosu na početne vrijednosti za saksagliptin i sitagliptin u osnovnim analizama prema planu ispitivanja iznosile su -0,5% (srednja vrijednost i medijan) i -0,6% (srednja vrijednost i medijan). Prema potvrdnom cjelovitom setu analiza prosječno smanjenje iznosilo je -0,4% i-0,6% za saksagliptin i sitagliptin sa medijanom smanjenja od -0,5% za obje skupine.

Saksagliptin u kombinaciji s metforminom kao početna terapija

Ispitivanje u trajanju od 24 tjedna provedeno je zbog procjene djelotvornosti i sigurnosti saksagliptina od 5 mg u kombinaciji s metforminom kao početne kombinirane terapije u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije (HbA1c 8%–12%) koji se prethodno nisu liječili. Početna terapija kombinacijom saksagliptina od 5 mg i metformina (n=306) dovelo je do značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c, FPG-a i PPG-a u usporedbi sa samim saksagliptinom (n=317) ili metforminom (n=313) kao inicijalnom terapijom. Smanjenje HbA1c do 24. tjedna u odnosu na početne vrijednosti opaženo je u svim podskupinama koje su se formirale na temelju početnih vrijednosti HbA1c, pri čemu je smanjenje bilo veće u bolesnika s početnom vrijednošću HbA1c ≥ 10% (vidjeti tablicu 3). Poboljšane vrijednosti HbA1c, PPG-a i FPG-a nakon početnog liječenja saksagliptinom od 5 mg i metforminom održale su se do 76. tjedna. Promjena HbA1c pri uzimanju saksagliptina od 5 mg s metforminom (n=177) u usporedbi s uzimanjem placeba s metforminom (n=147) iznosila je –0,5% u 76. tjednu.

Saksagliptin kao dodatak terapiji glibenklamidom

Placebom kontrolirano ispitivanje saksagliptina u trajanju od 24 tjedna provedeno je zbog procjene djelotvornosti i sigurnosti saksagliptina u kombinaciji s glibenklamidom u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije (HbA1c 7,5%–10%) pri uključenju u ispitivanje uz uzimanje submaksimalne doze samo glibenklamida. Saksagliptin u kombinaciji s fiksnom, srednje visokom dozom sulfonilureje (glibenklamid 7,5 mg) uspoređivao se s glibenklamidom čija doza se titracijski povećavala (u približno 92% bolesnika u skupini koja je primala placebo i glibenklamid doza se titracijski povećavala do konačne ukupne dnevne doze od 15 mg). Saksagliptin (n=250) je doveo do značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c, FPG-a i PPG-a u usporedbi s glibenklamidom (n=264) titriranim na višu dozu. Poboljšane vrijednosti HbA1c i PPG-a nakon liječenja saksagliptinom od 5 mg održale su se do 76. tjedna. Promjena HbA1c pri uzimanju saksagliptina od 5 mg (n=56) u usporedbi s placebom s glibenklamidom titriranim na višu dozu (n=27) iznosila je –0,7% u 76. tjednu.

Saksagliptin pridodan kombiniranoj terapiji s inzulinom (sa ili bez metformina)

Ukupno je 455 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 sudjelovalo u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna koje je provedeno da se utvrdi djelotvornosti i sigurnosti primjene saksagliptina u kombinaciji sa stabilnom dozom inzulina (prosječna početna doza: 54,2 jedinice) u bolesnika koji su imali neadekvatnu kontrolu glikemije (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 11%) na terapiji samo s inzulinom (n=141) ili inzulinom u kombinaciji sa stabilnom dozom metformina (n=314). Saksagliptin od 5 mg kao dodatak inzulinu sa ili bez metformina doveo je do značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c i PPG-a nakon 24 tjedna u usporedbi s placebom kao dodatkom inzulinu sa ili bez metformina . Slično smanjenje vrijednosti HbA1c u odnosu na placebo bilo je postignuto u bolesnika koji su primali saksagliptin 5 mg kao dodatak inzulinu bez obzira na uzimanje metformina (-0,4% za obje podskupine). Poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti HbA1c održalo se u skupini koja je primala saksagliptin kao dodatak inzulinu u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo pridodan inzulinu sa ili bez metformina sve

do 52. tjedna. Promjena HbA1c u skupini koja je uzimala saksagliptin (n=244) u odnosu na placebo (n=124) iznosila je –0,4% u 52. tjednu.

Saksagliptin kao dodatak terapiji tiazolidindionom

Placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 24 tjedna provedeno je da bi se procijenila djelotvornost i sigurnost primjene saksagliptina u kombinaciji s tiazolidindionom (TZD) u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije (HbA1c 7%–10,5%) koji su uzimali samo tiazolidindionom. Saksagliptin (n=183) je značajno poboljšao vrijednosti HbA1c, FPG-a i PPG-a u usporedbi s placebom (n=180). Poboljšane vrijednosti HbA1c, PPG-a i FPG-a nakon terapije saksagliptinom od 5 mg održale su se do 76. tjedna. Promjena vrijednosti HbA1c pri uzimanju saksagliptina od 5 mg (n=82) u odnosu na placebo s TZD (n=53) iznosila je –0,9% u 76. tjednu.

Saksagliptin kao dodatak kombiniranoj terapiji metforminom i sulfonilurejom

Ukupno je 257 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 sudjelovalo u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna, koje je provedeno kako bi se ocijenile djelotvornost i sigurnosti primjene saksagliptina (5 mg jedanput na dan) u kombinaciji s metforminom i sulfonilurejom (SU) u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije (HbA1c ≥ 7 % i ≤ 10%). Saksagliptin (n=127) je značajno poboljšao vrijednosti HbA1c i PPG a u usporedbi s placebom (n=128). Promjena vrijednosti HbA1c pri uzimanju saksagliptina u usporedbi s placebom iznosila je -0,7% u 24. tjednu.

Saksagliptin kao dodatak terapiji dapagliflozinom plus metforminom

Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 24 tjedna provedeno u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 usporedilo je primjenu saksagliptina 5 mg sa placebom kao dodatak terapiji u pojedinaca sa HbA1c 7-10,5% liječenih dapagliflozinom (inhibitorom SGLT2) i metforminom. Bolesnici koji su završili inicijalni period ispitivanja od 24 tjedna, bili su prikladni za uključivanje u kontrolirani nastavak dugoročnog ispitivanja od 28 tjedana (52 tjedna).

Pojedinci liječeni saksagliptinom kao dodatkom terapiji dapagliflozinom i metforminom (n=153) postigli su statistički značajno (p-vrijednost < 0,0001) veće sniženje HbA1c u usporedbi sa skupinom u kojoj je placebo pridodan dapagliflozinu plus metforminu (n=162) u 24. tjednu (vidjeti tablicu 2). Učinak na HbA1c zapažen u 24. tjednu održan je i u 52. tjednu. Sigurnosni profil saksagliptina kao dodatka dapagliflozinu plus metforminu u dugoročnom liječenju, u skladu je sa onim zapaženim u periodu liječenja od 24 tjedna u ovom ispitivanju i u ispitivanju u kojem su konkomitantno saksagliptin i dapagliflozin dani konkomitantno kao dodatak terapiji u bolesnika liječenih metforminom (opisano u tekstu niže).

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7%

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7% u 24. tjednu bio je viši u skupini koje je primala saksagliptin 5 mg plus dapagliflozin plus metformin 35,3% (95% CI [28,2, 42,4]) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo plus dapagliflozin plus metformin 23,1% (95% CI [16,9, 29,3]). Učinak na HbA1c zapažen u 24. tjednu održan je i u 52. tjednu.

Tablica 2 Ključni rezultati placebom kontroliranih ispitivanja djelotvornosti lijeka Onglyza u dozi od 5 mg dnevno kao monoterapija i kao dodatak kombiniranoj terapiji

 

 

Srednja

Prosječna

Placebo-korigirana

 

 

početna

promjena2 od

prosječna promjena

 

 

vrijednost

početne vrijednosti

vrijednosti HbA1c

 

 

HbA1c

HbA1c (%) u

(%) u 24. tjednu

 

 

(%)

24. tjednu

(95% CI)

ISPITIVANJA MONOTERAPIJE

 

 

-0,6 (-0,9; -0,4)3

 

Ispitivanje CV181011 (n=103)

8,0

-0,5

 

Ispitivanje CV181038 (n=69)

7,9

-0,7 (ujutro)

-0,4 (-0,7; -0,1)4

 

(n=70)

7,9

-0,6 (navečer)

-0,4 (-0,6; -0,1)5

ISPITIVANJA DODATKA TERAPIJI/

KOMBINIRANA TERAPIJA

 

Ispitivanje CV181014: dodatak

8,1

-0,7

-0,8 (-1,0, -0,6)3

 

metforminu (n=186)

 

 

-0,7 (-0,9, -0,6)3

Ispitivanje CV181040: dodatak SU1

8,5

-0,6

 

(n=250)

 

 

 

Ispitivanje D1680L00006: dodatak

8,4

-0,7

-0,7 (-0,9, -0,5)3

 

metforminu i SU (n=257)

 

 

-0,6 (-0,8; -0,4)3

Ispitivanje CV181013: dodatak TZD

8,4

-0,9

 

(n=183)

 

 

 

Ispitivanje CV181039: početna

 

 

 

 

kombinacija s metforminom6

 

 

 

 

Ukupna populacija (n=306)

9,4

-2,5

-0,5 (-0,7, -0,4)7

 

Početni HbA1c ≥ 10% stratum (n=107)

10,8

-3,3

-0,6 (-0,9, -0,3)8

Ispitivanje CV181168: sekvencijski

7,9

-0,5

-0,4 (-0,5, -0,2)9

 

dodatak dapagliflozinu + metforminu

 

 

 

 

(n=315)

 

 

 

Ispitivanje CV181057: dodatak inzulinu

8,7

-0,7

-0,4 (-0,6, -0,2)3

 

(+/-metformin)

 

 

 

 

Ukupna populacija (n=300)

 

 

 

n= broj randomiziranih bolesnika (primarna analiza djelotvornosti prema namjeri liječenja) sa dostupnim podacima.

1U placebo skupini, doza glibenklamida od 7,5 mg titrirana je na višu sve do ukupne dnevne doze od 15 mg.

2prilagođena prosječna promjena u odnosu na početnu prilagođena za početnu vrijednosti (ANCOVA).

3p<0,0001 u usporedbi s placebom.

4p<0,0059 u usporedbi s placebom.

5p<0,0157 u usporedbi s placebom.

6Doza metformina titrirana je na višu od 500 do 2000 mg a dnevno, ovisno o podnošljivosti.

7Prosječna promjena vrijednosti HbA1c odnosi se na razliku između skupine koja je primala saksagliptin+metformin i skupine koja je primala samo metformin (p<0,0001).

8Prosječna promjena vrijednosti HbA1c odnosi se na razliku između skupine koja je primala saksagliptin+metformin i skupine koja je primala samo metformin.

9Prosječna promjena vrijednosti HbA1c odnosi se na razliku između skupine koja je primala saksagliptin+dapagliflozin+metformin i skupine koja je primala dapagliflozin+metformin (p<0,0001).

Saksagliptin i dapagliflozin kao dodatak terapiji metforminom

Ukupno je 534 odraslih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i neprimjerenom kontrolom glikemije, koji su primali samo metformin (HbA1c 8%-12%) sudjelovalo u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju kontroliranom aktivnim komparatorom u trajanju od 24 tjedna kako bi se usporedila kombinacija saksagliptina i dapagliflozina istovremeno pridodanih metforminu, sa saksagliptinom ili dapagliflozinom pridodanim metforminu. Bolesnici su randomizirani u jednu od tri dvostruko slijepe skupine u kojoj su primali saksagliptin 5 mg i dapagliflozin 10 mg pridodane metforminu, saksagliptin 5 mg i placebo pridodane metforminu ili dapagliflozin 10 mg i placebo pridodane metforminu.

Skupina koja je primala saksagliptin i dapagliflozin postigla je značajno veće sniženje HbA1c u usporedbi sa skupinom koja je primala saksagliptin ili sa skupinom koja je primala dapagliflozin u 24. tjednu (vidjeti tablicu 3.).

Tablica 3: HbA1c u 24. tjednu u ispitivanju kontroliranom aktivnim lijekom koje je uspoređivalo kombinaciju saksagliptina i dapagliflozina istovremeno pridodanu metforminu, sa ili saksagliptinom ili dapagliflozinom pridodanim metforminu

 

Saksagliptin

 

 

 

5 mg

 

 

Parametar djelotvornosti

+ dapagliflozin

Saksagliptin

Dapagliflozin

10 mg

5 mg

10 mg

 

 

+ metformin

+ metformin

+ metformin

 

N=1792

N=1762

N=1792

HbA1c (%) u 24. tjednu1

 

 

 

Početna vrijednost (srednja

8,93

9,03

8,87

vrijednost)

 

 

 

Promjena od početne vrijednosti

 

 

 

(prilagođena srednja vrijednost3)

−1,47

−0,88

−1,20

(95% Interval pouzdanosti [CI])

(−1,62, −1,31)

(−1,03, −0,72)

(−1,35, −1,04)

Razlika u odnosu na

 

 

 

saksagliptin + metformin

 

 

 

(prilagođena srednja vrijednost3)

−0,594

-

-

(95% CI)

(−0,81, −0,37)

Razlika u odnosu na

 

 

 

dapagliflozin + metformin

 

 

 

(prilagođena srednja vrijednost3)

−0,275

-

-

(95% CI)

(−0,48, −0,05)

1LRM: analiza longitudinalnih podataka ponovljenih mjerenja (koristeći vrijednosti prije potrebe za hitnom terapijom hiperglikemije)

2Randomizirani i liječeni bolesnici kod kojih je mjerena djelotvornost na početku ispitivanja te barem još jednom nakon početka ispitivanja.

3Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost

4p-vrijednost < 0,0001

5p-vrijednost = 0,0166

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7%

U kombiniranoj skupini u kojoj su primali saksagliptin i dapagliflozin, 41,4% (95% CI [34,5, 48,2]) bolesnika postiglo je HbA1c vrijednosti manje od 7% u usporedbi sa 18,3% (95% CI [13,0, 23,5]) bolesnika iz skupine koja je primala saksagliptin i 22,2% (95% CI [16,1, 28,3]) bolesnika iz skupine koja je primala dapagliflozin.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 12 tjedana provedeno je, da bi se ocijenio terapijski učinak saksagliptina u dozi od 2,5 mg jedanput na dan u odnosu na placebo u 170 bolesnika (85 bolesnika na saksagliptinu i 85 bolesnika na placebu) sa šećernom bolešću tipa 2 (HbA1c 7,0%–11%) i oštećenom bubrežnom funkcijom (umjereno [n=90], teško [n=41] ili ESRD [n=39]). U ovom se ispitivanju 98,2% bolesnika liječilo drugim antihiperglikemicima (75,3% inzulinom i 31,2% oralnim antihiperglikemicima; neki bolesnici su primali oboje). Saksagliptin je značajno smanjio HbA1c u usporedbi s placebom; promjena vrijednosti HbA1c uz saksagliptin iznosila je –0,9% u 12. tjednu (promjena HbA1c od –0,4% za placebo). Poboljšane vrijednosti HbA1c nakon liječenja saksagliptinom od 2,5 mg održale su se do 52. tjedna, međutim, malen je broj bolesnika završio 52 tjedna ispitivanja bez prilagodbe drugih antihiperglikemijskih lijekova (26 ispitanika u skupini koja je primala saksagliptin nasuprot

34 ispitanika u placebo skupini). Incidencija potvrđenih hipoglikemijskih epizoda bila je nešto veća u skupini koja je primala saksagliptin (9,4%) nego u placebo skupini (4,7%), premda nije bilo razlike u broju ispitanika s bilo kojim hipoglikemijskim događajem između te dvije terapijske skupine. Nije bilo štetnog učinka na bubrežnu funkciju na temelju procijenjene brzine glomerularne filtracije ili klirensa kreatinina u 12. i 52. tjednu.

Ispitivanje ocjene vaskularnih ishoda uz primjenu saksagliptina u bolesnika sa šećernom bolešću – trombolize u infarktu miokarda (SAVOR)

SAVOR je bilo ispitivanje kardiovaskularnih ishoda provedeno u 16 492 bolesnika s vrijednostima HbA1c od ≥ 6,5% i < 12% (12 959 bolesnika s potvrđenom kardiovaskularnom bolešću;

3533 bolesnika koji su samo imali višestruke faktora rizika), koji su bili randomizirani na saksagliptin (N=8280) ili placebo (8212) kao dodatak regionalnom standardnom liječenju za HbA1c i kardiovaskularne faktore rizika. Ispitivana populacija uključivala je osobe u dobi od ≥ 65 godina (n=8561) i ≥ 75 godina (n=2330) s normalnom ili blago oštećenom bubrežnom funkcijom (n=13 916), kao i one s umjereno (n=2240) ili teško (n=336) oštećenom bubrežnom funkcijom.

Primarna mjera ishoda sigurnosti (neinferiornost) i djelotvornosti (superiornost) bila je kompozitna mjera ishoda koju je činilo vrijeme do prve pojave bilo kojeg od sljedećih velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (engl. major adverse cardiac events, MACE): kardiovaskularna smrt, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili ishemijski moždani udar bez smrtnog ishoda.

Nakon srednjeg razdoblja praćenja od 2 godine, ispitivanje je postiglo primarnu mjeru ishoda sigurnosti, dokazujući da saksagliptin kao dodatak trenutnom osnovnom liječenju ne povećava kardiovaskularni rizik u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 u usporedbi s placebom.

Nije primijećena korist s obzirom na pojavu MACE ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.

Tablica 4: Primarne i sekundarne kliničke mjere ishoda prema skupini bolesnika u ispitivanju SAVOR*

 

saksagliptin

placebo

 

 

(N=8280)

(N=8212)

 

 

 

Stopa

 

Stopa

Omjer

 

Ispitanici s

događaja na

Ispitanici s

događaja na

 

događajima

100 bolesnik-

događajima

100 bolesnik-

hazarda

Mjera ishoda

n (%)

godina

n (%)

godina

(95% CI)

Primarna kompozitna

3,76

3,77

1,00

mjera ishoda: MACE

(7,4)

 

(7,4)

 

(0,89; 1,12)‡,§, #

Sekundarna

6,72

6,60

1,02

kompozitna mjera

(12,8)

 

(12,6)

 

(0,94; 1,11)

ishoda: MACE plus

 

 

 

 

 

povezani događaji

 

 

 

 

 

Smrt zbog bilo kojeg

2,50

2,26

1,11

uzroka

(5,1)

 

(4,6)

 

(0,96; 1,27)

* Populacija koju se namjeravalo liječiti

Omjer hazarda prilagođen za kategoriju bubrežne funkcije na početku ispitivanja i kategoriju rizika od kardiovaskularne

 

bolesti na početku ispitivanja.

p-vrijednost <0,001 za neinferiornost (na temelju HR <1,3) u usporedbi s placebom.

§

p- vrijednost = 0,99 za superiornost (na temelju HR <1,0) u usporedbi s placebom.

 

#Događaji su se postojano kumulirali tijekom vremena, a stope događaja za Onglyzu i placebo nisu značajno odstupale tijekom vremena.

Značajnost nije ispitana.

Stopa jedne komponente sekundarne kompozitne mjere ishoda – hospitalizacije zbog zatajenja srca – bila je veća u skupini liječenoj saksagliptinom (3,5%) nego u onoj koja je primala placebo (2,8%), s nominalnom statističkom značajnošću u korist placeba [HR = 1,27; (95% CI 1,07; 1,51); P = 0,007]. Nisu se mogli definitivno odrediti klinički značajni faktori prediktivni za povećan relativan rizik uz liječenje saksagliptinom. Ispitanike u kojih postoji povećan rizik od hospitalizacije zbog zatajenja srca, neovisno o dodijeljenome liječenju, moguće je odrediti prema poznatim faktorima rizika za zatajenje srca, poput zatajenja srca u anamnezi ili oštećenja bubrežne funkcije na početku ispitivanja. Međutim,

u bolesnika sa zatajenjem srca u anamnezi ili oštećenjem bubrežne funkcije na početku ispitivanja koji su primali saksagliptin nije postojao povećan rizik u odnosu na placebo s obzirom na primarnu ili sekundarnu kompozitnu mjeru ishoda ili smrt zbog bilo kojeg uzroka.

Stopa drugog sekundarnog ishoda, smrti zbog bilo kojeg uzroka, bila je 5,1% u skupini liječenoj saksagliptinom i 4,6% u skupini liječenoj placebom (vidjeti Tablicu 4). Kardiovaskularna smrt bila je podjednaka u obje skupine. Postojala je brojčana nejednakost u nekardiovaskularnim smrtnim ishodima, s više događaja u skupini liječenoj saksagliptinom (1,8%) nego u skupini liječenoj placebom (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00, 1,62); P = 0,051].

U eksploracijskoj je analizi A1C bio niži uz primjenu saksagliptina nego uz primjenu placeba.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Onglyza u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju šećerne bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Starija populacija

U ispitivanju SAVOR su djelotvornost i sigurnost u podskupinama bolesnika starijih od 65 godina i starijih od 75 godina bile u skladu s onima zabilježenima u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.

GENERATION je bilo 52-tjedno ispitivanje kontrole glikemije provedeno u 720 starijih bolesnika, čija je srednja dob iznosila 72,6 godina; 433 ispitanika (60,1%) bila su u dobi od < 75 godina, a njih 287 (39,9%) u dobi od ≥ 75 godina. Primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika koji su postigli HbA1c od < 7% bez potvrđene ili teške hipoglikemije. Naizgled nije bilo razlike u postotku bolesnika koji su odgovorili na liječenje: primarnu mjeru ishoda postiglo je 37,9% bolesnika koji su primali saksagliptin te 38,2% bolesnika koji su primali glimepirid. Ciljnu vrijednost HbA1c od 7,0% postigao je manji udio bolesnika u skupini liječenoj saksagliptinom (44,7%) nego u skupini koja je primala glimepirid (54,7%). Potvrđene ili teške događaje hipoglikemije imao je manji udio bolesnika u skupini liječenoj saksagliptinom (1,1%) u usporedbi sa skupinom koja je primala glimepirid (15,3%).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika saksagliptina i njegova glavnog metabolita u zdravih ispitanika bila je slična onoj u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Apsorpcija

Saksagliptin se brzo apsorbirao nakon peroralne primjene natašte, pri čemu su vršne koncentracije saksagliptina u plazmi (Cmax) postignute za 2 sata, a njegova glavnog metabolita za 4 sata (Tmax). Vrijednosti Cmax i AUC-a saksagliptina i njegova glavnog metabolita povisile su se proporcionalno povišenju doze saksagliptina, a ta proporcionalnost dozi bila je primijećena za doze do 400 mg. Nakon jednokratne peroralno primijenjene doze saksagliptina od 5 mg u zdravih ispitanika, prosječan AUC saksagliptina u plazmi iznosio je 78 ng·h/ml, a njegovog glavnog metabolita 214 ng·h/ml. Odgovarajuće plazmatske vrijednosti Cmax iznosile su 24 ng/ml za saksagliptin i 47 ng/ml za njegov glavni metabolit. Intraindividualni koeficijenti varijacije za Cmax i AUC saksagliptina bili su manji od 12%.

Inhibicija plazmatske DPP-4 aktivnosti saksagliptinom tijekom najmanje 24 sata nakon peroralne primjene posljedica je visoke potentnosti, visokog afiniteta i produženog vezivanja saksagliptina za aktivno mjesto.

Interakcija s hranom

Hrana ima relativno skroman učinak na farmakokinetiku saksagliptina u zdravih ispitanika. Primjena s hranom (punomasnim obrokom) nije promijenila Cmax saksagliptina, dok se njegov AUC povećao za 27% u usporedbi sa stanjem natašte. Vrijeme potrebno da saksagliptin postigne Cmax (Tmax) produljilo se za približno 0,5 sati kod primjene s hranom u usporedbi sa stanjem natašte. Ove se promjene nisu smatrale klinički značajnima.

Distribucija

In vitro vezanje saksagliptina i njegovog glavnog metabolita za proteine u ljudskom serumu je zanemarivo. Stoga se ne očekuje da bi promjene razine proteina u krvi u raznim bolestima (primjerice oštećenja bubrega ili jetre) mogle promijeniti distribuciju saksagliptina.

Biotransformacija

Biotransformacija saksagliptina primarno se odvija putem citokroma P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Glavni metabolit saksagliptina također je selektivan, reverzibilan, kompetitivan inhibitor DPP-4, dvostruko manje potentan od saksagliptina.

Eliminacija

Prosječan krajnji poluvijek (t½) saksagliptina u plazmi iznosi 2,5 sati, a njegova glavnog metabolita 3,1 sat, dok je srednja vrijednost t½ za inhibiciju DPP-4 u plazmi iznosila 26,9 sati. Saksagliptin se eliminira i putem bubrega i putem jetre. Nakon jednokratne doze od 50 mg 14C-saksagliptina, 24% se izlučilo mokraćom u obliku saksagliptina, 36% u obliku njegova glavnog metabolita, a 75% kao ukupna radioaktivnosti. Prosječni bubrežni klirens saksagliptina (~230 ml/min) bio je veći od prosječne procijenjene brzine glomerularne filtracije (~120 ml/min), ukazujući na donekle aktivno izlučivanje putem bubrega. Vrijednosti bubrežnog klirensa glavnog metabolita bile su usporedive s procijenjenom brzini glomerularne filtracije. Ukupno se 22% primijenjene radioaktivnosti otkrilo u fecesu, što je bio udio doze saksagliptina izlučenog putem u žuči i/ili neapsorbirani lijek iz gastrointestinalnog trakta.

Linearnost

Cmax i AUC saksagliptina i njegova glavnog metabolita povećavali su se proporcionalno dozi saksagliptina. Nije opažena značajnija kumulacija saksagliptina i njegova glavnog metabolita pri ponovljenom doziranju jedanput dnevno pri svakoj razini doze. Nije primijećeno da klirens saksagliptina i njegovog glavnog metabolita ovise o dozi i vremenu tijekom 14 dana primjene saksagliptina jedanput dnevno u rasponu doza od 2,5 mg do 400 mg j.

Posebne populacije Oštećenje bubrega

Provedeno je otvoreno ispitivanje jednokratne doze da bi se procijenila farmakokinetika peroralno primijenjenog saksagliptina u dozi od 10 mg u ispitanika s različitim stupnjem kroničnog oštećenja funkcije bubrega u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Ispitivanje je uključilo bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega klasificiranim na temelju klirensa kreatinina (izračunatog pomoću Cockcroft-Gaultovoj formule) kao blago (> 50 do ≤ 80 ml/min), umjereno (≥ 30 do

≤ 50 ml/min) ili teško (< 30 ml/min), kao i u bolesnika ESRD koji su na hemodijalizi.

Stupanj oštećenja funkcije bubrega nije utjecao na Cmax saksagliptina i njegovog glavnog metabolita. U ispitanika s blagim oštećenjem bubrega, prosječan AUC saksagliptina bio je 1,2 puta, a njegova glavnog metabolita 1,7 puta viši od prosječnog AUC-a u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega. Kako povećanja ovog reda veličine nisu klinički značajna, ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega. U ispitanika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega,ili bolesnika s ESRD koji su na hemodijalizi, AUC saksagliptina bio je do 2,1 puta, a njegova glavnog metabolita do 4,5 puta viši od AUC-a u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega. Dozu lijeka Onglyza potrebno je smanjiti na 2,5 mg jedanput na dan u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetre

Izloženost saksagliptinu u ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A), umjerenim (Child-Pugh stadij B) odnosno teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem jetre, bila je 1,1-, 1,4- i 1,8- puta veća u odnosu na izloženost saksagliptinu zdravih ispitanika, dok je izloženost BMS-510849 bila 22%, 7% odnosno 33% niža od one kod zdravih ispitanika.

Starije osobe (≥ 65 godina)

Stariji bolesnici (65-80 godina) imali su oko 60% viši AUC saksagliptina od mlađih bolesnika (18-40 godina). To se ne smatra klinički značajnim nalazom, pa se stoga ne preporučuje prilagodba doze lijeka Onglyza samo na temelju dobi bolesnika.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Saksagliptin je izazvao reverzibilne lezije kože (kraste, ulceracije i nekrozu) na ekstremitetima makaki majmuna (rep, prsti, skrotum i/ili nos) pri dozama od ≥ 3 mg/kg na dan. Razina bez učinka (engl. no effect level, NOEL) za lezije jednaka je izloženosti ljudi saksagliptinu, te 2 puta veća od izloženosti ljudi njegovom glavnom metabolitu pri preporučenoj dozi od 5 mg na dan u ljudi (RHD). Klinički značaj kožnih lezija nije poznat, međutim, klinički korelati kožnim lezijama u majmuna nisu primijećeni u kliničkim ispitivanjima saksagliptina u ljudi.

Promjene na imunološkom sustavu, kao što su minimalna, neprogresivna, limfoidna hiperplazija u slezeni, limfnim čvorovima i koštanoj srži, bez štetnih posljedica zabilježene su u svih ispitanih vrsta pri izloženosti koja je bila najmanje 7 puta veća od RHD.

Saksagliptin je izazvao gastrointestinalnu toksičnost u pasa, uključujući krvavu/sluzavu stolicu i enteropatiju pri višim dozama gdje je NOEL bila 4 puta veća od izloženosti ljudi saksagliptinu i 2 puta veća od izloženosti njegovu glavnom metabolitu pri RHD.

Saksagliptin nije pokazao genotoksične učinke u konvencionalnom slijedu ispitivanja genotoksičnosti in vitro i in vivo. Nije bio opažen kancerogeni potencijal tijekom dvogodišnjeg ispitivanja kancerogenosti u miševa i štakora.

Učinci na plodnost primijećeni su u mužjaka i ženki štakora pri visokim dozama, koje su izazvale vidljive znakove toksičnosti. Saksagliptin nije imao teratogeni učinak niti u jednoj ispitivanoj dozi u štakora ili kunića. U štakora, saksagliptin je u visokim dozama uzrokovao smanjenu osifikaciju (zakašnjeli razvoj) fetalnih zdjeličnih kostiju i smanjenu tjelesnu težinu fetusa (kad je bila prisutna toksičnosti za majku), uz NOEL 303 puta veći od ljudske izloženosti saksagliptinu i 30 puta veći od izloženosti njegovu glavnom metabolitu pri preporučenoj dozi za ljude (RHD). U kunića su učinci saksagliptina bili ograničeni na manje skeletalne varijacije primijećene samo pri toksičnima dozama za majku (NOEL 158 puta veća od ljudske izloženosti saksagliptinu, odnosno 224 puta veća od izloženosti njegovu glavnom metabolitu pri RHD). U ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog utjecaja na razvoj u štakora, saksagliptin je uzrokovao smanjenje težine mladunaca pri dozama toksičnima za majku, uz NOEL 488 odnosno 45 puta veći od ljudske izloženosti saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu pri RHD. Učinak na tjelesnu težinu potomstva zamijećen je do 92. dana postnatalno u ženki i 120. dana u mužjaka.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična (E460i) karmelozanatrij, umrežena (E468) magnezijev stearat

Film ovojnica poli(vinilni alkohol) makrogol/3350 titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

željezov oksid, crveni (E172)

Tinta za označavanje: šelak

boja Indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Al/al blister.

Veličine pakiranja od 14, 28, 56 i 98 filmom obloženih tableta u neperforiranim kalendarskim blisterima.

Veličine pakiranja od 14, 28, 56 i 98 filmom obloženih tableta u neperforiranim kalendarskim blisterima.

Veličine pakiranja od 30x1 i 90x1 filmom obloženih tableta u perforiranim blisterima djeljivima na jedinične doze.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švedska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/545/001-010

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 1. listopada 2009.

Datum posljednje obnove: 18. srpnja 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept