Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Opdivo (nivolumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XC

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaOpdivo
ATK šifraL01XC
Tvarnivolumab
ProizvođačBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

OPDIVO 10 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml koncentrata sadrži 10 mg nivolumaba.

Jedna bočica od 4 ml sadrži 40 mg nivolumaba.

Jedna bočica od 10 ml sadrži 100 mg nivolumaba.

Nivolumab se proizvodi u stanicama jajnika kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedan ml koncentrata sadrži 0,1 mmol (ili 2,5 mg) natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat).

Bistra do opalescentna, bezbojna do blijedožuta tekućina koja može sadržavati malu količinu sitnih čestica. Otopina ima pH od približno 6,0 i osmolarnost od približno 340 mOsm/kg.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Melanom

OPDIVO je u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom indiciran za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma u odraslih bolesnika.

U odnosu na monoterapiju nivolumabom, produljenje preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) uz liječenje kombinacijom nivolumaba i ipilimumaba ustanovljeno je samo u bolesnika s niskom razinom tumorske ekspresije PD-L1 (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Rak pluća nemalih stanica

OPDIVO je u monoterapiji indiciran za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) u odraslih osoba nakon prethodne kemoterapije.

Karcinom bubrežnih stanica

OPDIVO je u monoterapiji indiciran za liječenje uznapredovalog karcinoma bubrežnih stanica (engl. renal cell carcinoma, RCC) u odraslih osoba nakon prethodne terapije.

Klasični Hodgkinov limfom

OPDIVO je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom klasičnog Hodgkinovog limfoma nakon autologne transplantacije matičnih stanica (engl. autologous stem cell transplant, ASCT) i liječenja brentuksimab vedotinom.

Planocelularni rak glave i vrata

OPDIVO je u monoterapiji indiciran za liječenje planocelularnog raka glave i vrata (engl. squamous cell cancer of the head and neck, SCCHN) u odraslih bolesnika u kojih je došlo do progresije bolesti tijekom ili nakon terapije na bazi platine (vidjeti dio 5.1).

Karcinom urotela

OPDIVO je u monoterapiji indiciran za liječenje lokalno uznapredovalog neresektabilnog ili metastatskog karcinoma urotela u odraslih bolesnika nakon neuspjeha prethodne terapije na bazi platine.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje moraju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u liječenju raka.

Doziranje

OPDIVO u monoterapiji

Preporučena doza lijeka OPDIVO iznosi 3 mg/kg nivolumaba, a primjenjuje se intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna.

OPDIVO u kombinaciji s ipilimumabom

Preporučena doza nivolumaba iznosi 1 mg/kg, a primjenjuje se kao intravenska infuzija u tijekom 60 minuta svaka 3 tjedna kod prve 4 doze, u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg primijenjenim intravenski tijekom 90 minuta.

Nakon toga slijedi druga faza, u kojoj se nivolumab u dozi od 3 mg/kg primjenjuje kao intravenska infuzija u tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna.

Liječenje lijekom OPDIVO, bilo u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom, treba nastaviti sve dok je klinička korist primjetna ili do trenutka kada bolesnik više ne podnosi liječenje. Primijećeni su netipični odgovori (tj. početno prolazno povećanje veličine tumora ili male nove lezije unutar prvih nekoliko mjeseci, nakon čega se tumor smanjuje). Preporučuje se nastaviti liječenje nivolumabom u klinički stabilnih bolesnika s početnim znakovima progresije bolesti dok se progresija bolesti ne potvrdi.

Ne preporučuje se povećavati ni smanjivati dozu. Ovisno o sigurnosti i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika, možda će biti potrebno odgoditi ili prekinuti primjenu lijeka. Smjernice za trajni prekid liječenja ili odgodu primjene doze opisane su u Tablici 1. Detaljne smjernice za zbrinjavanje imunološki uzrokovanih nuspojava opisane su u dijelu 4.4.

Tablica 1:

Preporučene modifikacije liječenja lijekom OPDIVO ili lijekom OPDIVO u

 

kombinaciji s ipilimumabom

 

Imunološki

Težina

Modifikacija liječenja

uzrokovana nuspojava

 

 

 

Pneumonitis 2. stupnja

Odgoditi primjenu doze(a) dok se

 

 

simptomi ne povuku, dok se ne poboljšaju

Imunološki uzrokovan

 

radiografske abnormalnosti i dok se ne

pneumonitis

 

dovrši liječenje kortikosteroidima

 

Pneumonitis 3. ili 4. stupnja

Trajno prekinuti liječenje

 

Proljev ili kolitis 2. stupnja

Odgoditi primjenu doze(a) dok se

 

 

simptomi ne povuku i dok se ne dovrši

 

 

liječenje kortikosteroidima, ako je ono

 

Proljev ili kolitis 3. stupnja

potrebno

Imunološki uzrokovan

 

- monoterapija lijekom OPDIVO

Odgoditi primjenu doze(a) dok se

kolitis

 

simptomi ne povuku i dok se ne dovrši

 

 

liječenje kortikosteroidima

 

- OPDIVO + ipilimumab

Trajno prekinuti liječenje

 

Proljev ili kolitis 4. stupnja

Trajno prekinuti liječenje

 

Povišenje razina aspartat

Odgoditi primjenu doze(a) dok se

 

aminotransferaze (AST), alanin

laboratorijske vrijednosti ne vrate na

Imunološki uzrokovan

aminotransferaze (ALT) ili ukupnog

početne i dok se ne dovrši liječenje

bilirubina 2. stupnja

kortikosteroidima, ako je ono potrebno

hepatitis

 

 

 

Povišenje razina AST-a, ALT-a ili

Trajno prekinuti liječenje

 

ukupnog bilirubina 3. ili 4. stupnja

 

 

Povišenje razine kreatinina

Odgoditi primjenu doze(a) dok se razina

Imunološki uzrokovan

2. ili 3. stupnja

kreatinina ne vrati na početnu vrijednost i

nefritis i disfunkcija

 

dok se ne dovrši liječenje

bubrega

 

kortikosteroidima

 

Povišenje razine kreatinina 4. stupnja

Trajno prekinuti liječenje

 

Simptomatska hipotireoza, hipertireoza,

Odgoditi primjenu doze(a) dok se

 

hipofizitis 2. ili 3. stupnja

simptomi ne povuku i dok se ne dovrši

 

Insuficijencija nadbubrežne žlijezde

liječenje kortikosteroidima (ako je ono

 

2. stupnja

potrebno za liječenje simptoma akutne

 

Dijabetes 3. stupnja

upale). Liječenje treba nastaviti uz

Imunološki uzrokovane

 

hormonsku nadomjesnu terapijua, pod

 

uvjetom da nema nikakvih simptoma

endokrinopatije

 

Hipotireoza 4. stupnja

 

 

 

 

Hipertireoza 4. stupnja

 

 

Hipofizitis 4. stupnja

Trajno prekinuti liječenje

 

Insuficijencija nadbubrežne žlijezde 3. ili

 

 

 

4. stupnja

 

 

Dijabetes 4. stupnja

 

 

Osip 3. stupnja

Odgoditi primjenu doze(a) dok se

 

 

simptomi ne povuku i dok se ne dovrši

Imunološki uzrokovane

 

liječenje kortikosteroidima

Osip 4. stupnja

Trajno prekinuti liječenje

kožne nuspojave

 

 

 

 

Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) ili

Trajno prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.4)

 

toksična epidermalna nekroliza (TEN)

 

 

3. stupnja (prvi nastup)

Odgoditi primjenu doze(a)

 

 

 

Ostale imunološki

Miokarditis 3. stupnja

Trajno prekinuti liječenje

 

 

uzrokovane nuspojave

4. stupnja ili rekurentna nuspojava

 

 

 

 

3. stupnja; nuspojava 2. ili 3. stupnja

Trajno prekinuti liječenje

 

koja ne prolazi unatoč modifikacijama

 

 

 

Tablica 1:Preporučene modifikacije liječenja lijekom OPDIVO ili lijekom OPDIVO u kombinaciji s ipilimumabom

liječenja; nemogućnost smanjenja doze kortikosteroida na 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan

Napomena: Stupnjevi toksičnosti u skladu su s verzijom 4.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v4).

a

Preporuka za primjenu hormonske nadomjesne terapije navedena je u dijelu 4.4.

 

Liječenje lijekom OPDIVO ili lijekom OPDIVO u kombinaciji s ipilimumabom potrebno je trajno prekinuti u slučaju:

nuspojava 4. stupnja ili rekurentnih nuspojava 3. stupnja;

nuspojava 2. ili 3. stupnja koje ne prolaze unatoč zbrinjavanju.

Bolesnicima koji se liječe lijekom OPDIVO mora se dati Kartica s upozorenjima za bolesnika te ih se mora upozoriti na rizike liječenja lijekom OPDIVO (vidjeti i Uputu o lijeku).

Kada se OPDIVO primjenjuje u kombinaciji s ipilimumabom, ako se odgodi primjena jednog od tih dvaju lijekova, treba odgoditi i primjenu drugog lijeka. Ako se nakon odgode nastavi s primjenom, liječenje se može nastaviti ili kombiniranom terapijom ili monoterapijom lijekom OPDIVO, ovisno o ocjeni pojedinog bolesnika.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka OPDIVO u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (≥ 65 godina) (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Podaci o bolesnicima s NSCLC-om i SCCHN-om u dobi od 75 ili više godina su preoskudni da bi se mogli donijeti zaključci o primjeni u toj populaciji.

Oštećenje funkcije bubrega

Na temelju rezultata populacijske farmakokinetičke (PK) analize nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). Podaci o bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije su preoskudni da bi se mogli donijeti zaključci o primjeni u toj populaciji.

Oštećenje funkcije jetre

Na temelju rezultata populacijske PK analize nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2). Podaci o bolesnicima s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije su preoskudni da bi se mogli donijeti zaključci o primjeni u tim populacijama. OPDIVO se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s umjerenim (ukupan

bilirubin > 1,5 × do 3 × gornja granica normale [GGN] i bilo koja vrijednost AST-a) ili teškim (ukupan bilirubin > 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) oštećenjem jetrene funkcije.

Način primjene

OPDIVO je namijenjen samo za intravensku primjenu. Primjenjuje se intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od 60 minuta. Infuzija se mora primijeniti kroz sterilan i nepirogen in-line filtar male

sposobnosti vezanja proteina koji ima pore veličine od 0,2-1,2 μm.

OPDIVO se ne smije primijeniti brzom niti bolusnom intravenskom injekcijom.

Ukupna potrebna doza lijeka OPDIVO može se infundirati izravno kao otopina koncentracije 10 mg/ml ili razrijediti do niske koncentracije od čak 1 mg/ml s otopinom natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinom glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5%).

Kod primjene u kombinaciji s ipilimumabom, najprije treba primijeniti OPDIVO, a zatim istoga dana i ipilimumab. Za svaku infuziju moraju se upotrijebiti zasebne infuzijske vrećice i filtri.

Za upute o rukovanju lijekom prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kada se nivolumab primjenjuje u kombinaciji s ipilimumabom, prije početka liječenja potrebno je pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za ipilimumab. Imunološki uzrokovane nuspojave javljale su se češće kada se nivolumab primjenjivao u kombinaciji s ipilimumabom nego kada se primjenjivao u monoterapiji. Većina imunološki uzrokovanih nuspojava poboljšala se ili povukla uz odgovarajuće liječenje, uključujući uvođenje kortikosteroida i modifikacije liječenja (vidjeti dio 4.2).

Kod kombinirane terapije prijavljene su i srčani štetni događaji te plućna embolija. Bolesnike je potrebno kontinuirano nadzirati zbog moguće pojave srčanih i plućnih nuspojava, kao i kliničkih znakova, simptoma i odstupanja u laboratorijskim nalazima koji upućuju na poremećaje elektrolita i dehidraciju, prije i povremeno tijekom liječenja. Nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom mora se prestati primjenjivati u slučaju po život opasnih ili rekurentnih teških srčanih i plućnih nuspojava.

Bolesnike je potrebno kontinuirano nadzirati (najmanje 5 mjeseci nakon posljednje doze) jer kod primjene nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom nuspojava može nastupiti u bilo kojem trenutku tijekom ili nakon prekida terapije.

U slučaju sumnje na imunološki uzrokovane nuspojave, potrebno je napraviti odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. Ovisno o težini nuspojave, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i primijeniti kortikosteroide. Ako se za liječenje nuspojave primjenjuje imunosupresija kortikosteroidima, njihova se doza mora smanjivati postupno tijekom najmanje 1 mjeseca nakon poboljšanja. Naglo smanjenje doze može dovesti do pogoršanja ili ponovne pojave nuspojave. Ako unatoč primjeni kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, potrebno je uvesti i imunosupresivnu terapiju koja ne uključuje kortikosteroide.

Liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom ne smije se nastaviti dok bolesnik prima imunosupresivne doze kortikosteroida ili drugog imunosupresivnog lijeka. Bolesnicima koji primaju imunosupresivnu terapiju treba profilaktički davati antibiotike radi sprječavanja oportunističkih infekcija.

Liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti u slučaju bilo koje teške imunološki uzrokovane nuspojave koja se ponovi kao i u slučaju po život opasne imunološki uzrokovane nuspojave.

Imunološki uzrokovan pneumonitis

Kod liječenja nivolumabom u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom primijećeni su teški pneumonitis ili intersticijska bolest pluća, uključujući slučajeve sa smrtnih ishodom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma pneumonitisa, poput radiografskih promjena (npr. fokalnih zasjenjenja nalik na mliječno staklo, mrljastih infiltrata), dispneje i hipoksije. Moraju se isključiti infektivne etiologije i one povezane s bolešću.

U slučaju pneumonitisa 3. ili 4. stupnja, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi od

2 do 4 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju (simptomatskog) pneumonitisa 2. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi od 1 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na 2 do 4 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona, a liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti.

Imunološki uzrokovan kolitis

Kod liječenja nivolumabom u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom primijećeni su težak proljev ili kolitis (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg nastupa proljeva i dodatnih simptoma kolitisa, poput boli u abdomenu te sluzi ili krvi u stolici. Potrebno je isključiti infektivne etiologije i one povezane s bolešću.

U slučaju proljeva ili kolitisa 4. stupnja, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi od

1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju proljeva ili kolitisa 3. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba u monoterapiji i uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, monoterapija nivolumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, monoterapija nivolumabom mora se trajno prekinuti. Proljev ili kolitis 3. stupnja primijećeni kod liječenja nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom zahtijeva trajan prekid liječenja i uvođenje kortikosteroida u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju proljeva ili kolitisa 2. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom. Ako proljev ili kolitis potraju, treba ih zbrinuti kortikosteroidima u dozi od 0,5 do 1 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona, a liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti.

Imunološki uzrokovan hepatitis

Kod liječenja nivolumabom u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom primijećen je težak hepatitis (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma hepatitisa, poput povišenih razina transaminaza i ukupnog bilirubina. Potrebno je isključiti infektivne etiologije i one povezane s bolešću.

U slučaju povišenja razine transaminaza ili ukupnog bilirubina 3. ili 4. stupnja, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju povišenja razine transaminaza ili ukupnog bilirubina 2. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom. Ako povišenja tih laboratorijskih vrijednosti potraju, treba ih zbrinuti kortikosteroidima u dozi od 0,5 do 1 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona, a liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti.

Imunološki uzrokovan nefritis i disfunkcija bubrega

Kod liječenja nivolumabom u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom primijećeni su težak nefritis i disfunkcija bubrega (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma nefritisa ili disfunkcije bubrega. U većine bolesnika prisutno je asimptomatsko povećanje razine kreatinina u serumu. Potrebno je isključiti etiologije povezane s bolešću.

U slučaju povišenja razine kreatinina 4. stupnja, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju povišenja razine kreatinina 2. ili 3. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi od

0,5 do 1 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona, a liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti.

Imunološki uzrokovane endokrinopatije

Kod liječenja nivolumabom u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom primijećene su teške endokrinopatije, uključujući hipotireozu, hipertireozu, insuficijenciju nadbubrežne žlijezde (uključujući sekundarnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlijezde), hipofizitis (uključujući hipopituitarizam), dijabetes i dijabetičku ketoacidozu (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma endokrinopatija, hiperglikemije te mogućih promjena u funkciji štitnjače (na početku liječenja, povremeno tijekom liječenja te prema potrebi na temelju kliničke procjene). U bolesnika se mogu javiti umor, glavobolja, promjene mentalnog statusa, bol u abdomenu, neuobičajena aktivnost crijeva i hipotenzija, ili nespecifični simptomi koji mogu nalikovati drugim uzrocima, poput metastaza u mozgu ili podležeće bolesti. Ako se ne utvrdi neka druga etiologija, znakove ili simptome endokrinopatija treba smatrati imunološki uzrokovanima.

U slučaju simptomatske hipotireoze, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i po potrebi uvesti nadomjesnu terapiju hormonima štitnjače. U slučaju simptomatske hipertireoze, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i po potrebi uvesti antitireoidni lijek. Ako se sumnja na akutnu upalu štitnjače, treba razmotriti i primjenu kortikosteroida u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Potrebno je nastaviti pratiti funkciju štitnjače kako bi se osigurala primjena odgovarajuće hormonske nadomjesne terapije. Liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti u slučaju po život opasne hipertireoze ili hipotireoze.

U slučaju simptomatske insuficijencije nadbubrežne žlijezde 2. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i po potrebi uvesti fiziološku nadomjesnu terapiju kortikosteroidima. Liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti u slučaju teške (3. stupanj) ili po život opasne (4. stupanj) insuficijencije nadbubrežne žlijezde. Potrebno je nastaviti pratiti funkciju nadbubrežne žlijezde i razine hormona kako bi se osigurala primjena odgovarajuće kortikosteroidne nadomjesne terapije.

U slučaju simptomatskog hipofizitisa 2. ili 3. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i po potrebi uvesti hormonsku nadomjesnu terapiju. Ako se sumnja na akutnu upalu hipofize, treba razmotriti i primjenu kortikosteroida u dozi od

1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Liječenje nivolumabom ili nivolumabom u

kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti u slučaju po život opasnog (4. stupnja) hipofizitisa. Potrebno je nastaviti pratiti funkciju hipofize i razine hormona kako bi se osigurala primjena odgovarajuće hormonske nadomjesne terapije.

U slučaju simptomatskog dijabetesa, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i po potrebi uvesti inzulinsku nadomjesnu terapiju. Potrebno je nastaviti pratiti razinu šećera u krvi kako bi se osigurala primjena odgovarajuće inzulinske nadomjesne terapije. Liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti u slučaju po život opasnog dijabetesa.

Imunološki uzrokovane kožne nuspojave

Kod liječenja nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom, a manje često i kod primjene nivolumaba u monoterapiji, primijećen je težak osip (vidjeti dio 4.8). Primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom potrebno je odgoditi u slučaju osipa 3. stupnja te prekinuti u slučaju osipa 4. stupnja. Težak osip treba zbrinuti visokim dozama kortikosteroida od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

Primijećeni su rijetki slučajevi SJS-a i TEN-a, od kojih neki sa smrtnim ishodom. Ako se pojave simptomi ili znakovi SJS-a ili TEN-a, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom treba prekinuti, a bolesnika uputiti u specijaliziranu jedinicu na procjenu i liječenje. Ukoliko se kod bolesnika razvije SJS ili TEN uz primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom, preporučuje se trajan prestanak liječenja (vidjeti dio 4.2).

Potreban je oprez kada se primjena nivolumaba razmatra u bolesnika koji su već doživjeli tešku ili po život opasnu nuspojavu na koži tijekom prethodnog liječenja drugim lijekovima za liječenje raka koji stimuliraju imunosni sustav.

Ostale imunološki uzrokovane nuspojave

Sljedeće imunološki uzrokovane nuspojave prijavljene su u manje od 1% bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali različite doze nivolumaba u monoterapiji za liječenje različitih vrsta tumora: pankreatitis, uveitis, demijelinizacija, autoimuna neuropatija (uključujući parezu ličnog živca i živca odmicača oka), Guillain-Barréov sindrom, mijastenički sindrom i encefalitis.

U kliničkim ispitivanjima nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom, u manje od 1% bolesnika prijavljene su sljedeće dodatne klinički značajne imunološki uzrokovane nuspojave: gastritis, sarkoidoza i duodenitis.

U slučaju sumnje na imunološki uzrokovane nuspojave, treba napraviti odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. Ovisno o težini nuspojave, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i primijeniti kortikosteroide. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida. Liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti ako se bilo koja od teških imunološki uzrokovanih nuspojava povrati i ako nastupi bilo koja imunološki uzrokovana nuspojava opasna po život.

Kod liječenja nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom prijavljeni su rijetki slučajevi miotoksičnosti (miozitisa, miokarditisa i rabdomiolize), od kojih neki sa smrtnim ishodom. Ako se kod bolesnika razviju znakovi i simptomi miotoksičnosti, potrebno je uspostaviti pomno praćenje i bez odgađanja uputiti bolesnika specijalistu na procjenu i liječenje. Ovisno o težini miotoksičnosti, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom treba odgoditi ili prekinuti (vidjeti dio 4.2) te uvesti odgovarajuće liječenje.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeno je odbacivanje transplantiranog solidnog organa u bolesnika koji su se liječili PD-1 inhibitorima. Liječenje nivolumabom može povećati rizik od odbacivanja solidnih organa kod bolesnika kojima je transplantiran. U tih bolesnika potrebno je procijeniti korist od liječenja nivolumabom u odnosu na rizik od mogućeg odbacivanja organa.

Reakcije na infuziju

U kliničkim ispitivanjima nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom prijavljene su teške reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.8). U slučaju teške ili po život opasne reakcije na infuziju, mora se prekinuti infuzija nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i primijeniti odgovarajuća medicinska terapija. Bolesnici s blagim ili umjerenim reakcijama na infuziju mogu primati nivolumab ili nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom uz strogi nadzor i primjenu premedikacije sukladno nacionalnim smjernicama za profilaksu reakcija na infuziju.

Mjere opreza specifične za pojedine bolesti

Melanom

U klinička ispitivanja nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom nisu bili uključeni bolesnici s početnim funkcionalnim statusom od ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu ili autoimunom bolešću, kao ni bolesnici koji su prije uključivanja u ispitivanje primali sistemske imunosupresive. U klinička ispitivanja melanoma nisu bili uključeni bolesnici s očnim/uvealnim melanomom. Osim toga, u ispitivanje CA209037 nisu bili uključeni ni bolesnici koji su imali nuspojavu 4. stupnja povezanu s anti-CTLA-4 terapijom (vidjeti dio 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

U odnosu na monoterapiju nivolumabom, produljenje PFS-a uz liječenje kombinacijom nivolumaba i ipilimumaba ustanovljeno je samo u bolesnika s niskom razinom tumorske ekspresije PD-L1. Prije početka liječenja ovom kombinacijom, liječnicima se savjetuje da pažljivo ocijene značajke pojedinog bolesnika i tumora, uzimajući u obzir opaženu korist i toksičnost kombinirane terapije u odnosu na monoterapiju nivolumabom (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Primjena nivolumaba u bolesnika s melanomom u kojih bolest brzo progredira

Prije nego što započnu liječenje u bolesnika s brzo progredirajućom bolešću, liječnici trebaju uzeti u obzir odgođeni nastup učinka nivolumaba (vidjeti dio 5.1).

Rak pluća nemalih stanica

U klinička ispitivanja primjene kod NSCLC-a nisu bili uključeni bolesnici s početnim funkcionalnim statusom od ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu, autoimunom bolešću ili simptomatskom intersticijskom plućnom bolešću, kao ni bolesnici koji su prije uključivanja u ispitivanje primali sistemske imunosupresive (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Prije nego što započnu liječenje u bolesnika s lošijim prognostičkim značajkama i/ili agresivnom bolešću, liječnici trebaju uzeti u obzir odgođeni nastup učinka nivolumaba. Kod neplanocelularnog NSCLC-a, primijećen je veći broj smrtnih slučajeva unutar razdoblja od 3 mjeseca u skupini liječenoj nivolumabom nego u skupini koja je primala docetaksel. Faktori povezani s ranim nastupom smrti bili su lošiji prognostički faktori i/ili agresivnija bolest u kombinaciji s niskom razinom ili izostankom tumorske ekspresije PD-L1 (vidjeti dio 5.1).

Karcinom bubrežnih stanica

U pivotalno ispitivanje RCC-a nisu bili uključeni bolesnici s prethodnim ili postojećim metastazama u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene potencijalnog omjera koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Klasični Hodgkinov limfom

U klinička ispitivanja primjene kod kHL-a nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću i simptomatskom intersticijskom plućnom bolešću. S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama treba primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Komplikacije alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica kod klasičnog Hodgkinovog limfoma

Preliminarni rezultati praćenja bolesnika podvrgnutih alogenoj transplantaciji hematopoetskih matičnih stanica (engl. haematopoietic stem cell transplant, HSCT) nakon prethodnog izlaganja nivolumabu pokazali su veći broj slučajeva akutne reakcije presatka protiv primatelja i smrti povezane s transplantacijom od očekivanog. Dok ne bude dostupno više podataka, potrebno je pažljivo razmotriti potencijalne koristi HSCT-a i mogući povećan rizik od komplikacija povezanih s transplantacijom u svakom pojedinom slučaju (vidjeti dio 4.8).

Rak glave i vrata

U kliničko ispitivanje kod SCCHN-a nisu bili uključeni bolesnici s početnom ocjenom funkcionalnog statusa ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva te karcinomom nazofarinksa ili žlijezda slinovnica kao primarnim sijelima tumora (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Prije nego što započnu liječenje u bolesnika s lošijim prognostičkim značajkama i/ili agresivnom bolešću, liječnici trebaju uzeti u obzir odgođeni nastup učinka nivolumaba. Kod raka glave i vrata, primijećen je veći broj smrtnih slučajeva unutar razdoblja od 3 mjeseca u skupini liječenoj nivolumabom nego u skupini koja je primala docetaksel. Faktori povezani s ranim nastupom smrti bili su funkcionalni ECOG status, bolest koja je brzo progredirala na prethodnoj terapiji platinom i veliko tumorsko opterećenje.

Karcinom urotela

U klinička ispitivanja kod karcinoma urotela nisu bili uključeni bolesnici s početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Bolesnici na prehrani s kontroliranim unosom natrija

Jedan ml ovog lijeka sadrži 0,1 mmol (ili 2,5 mg) natrija. To treba uzeti u obzir u liječenju bolesnika koji su na dijeti s kontroliranim unosom natrija.

Kartica s upozorenjima za bolesnika

Svi liječnici koji propisuju OPDIVO moraju poznavati Informacije za liječnike i Smjernice za zbrinjavanje. Liječnik koji propisuje lijek mora s bolesnikom razgovarati o rizicima liječenja lijekom OPDIVO. Bolesnik će svaki put kada mu se propiše lijek dobiti i Karticu s upozorenjima za bolesnika.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nivolumab je ljudsko monoklonsko protutijelo i stoga nisu provedena ispitivanja farmakokinetičkih interakcija. Budući da se monoklonska protutijela ne metaboliziraju enzimima citokroma P450 (CYP) ni drugim enzimima koji metaboliziraju lijekove, ne očekuje se da će inhibicija ili indukcija tih enzima uzrokovana istodobnom primjenom drugih lijekova utjecati na farmakokinetiku nivolumaba.

Drugi oblici interakcija

Sistemska imunosupresija

Treba izbjegavati primjenu sistemskih kortikosteroida i drugih imunosupresiva na početku liječenja, prije uvođenja nivolumaba, jer ti lijekovi mogu utjecati na njegovo farmakodinamičko djelovanje. Međutim, sistemski kortikosteroidi i drugi imunosupresivi mogu se koristiti nakon uvođenja nivolumaba za liječenje imunološki uzrokovanih nuspojava. Preliminarni rezultati pokazuju da sistemska imunosupresija nakon uvođenja liječenja nivolumabom ne isključuje odgovor na nivolumab.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni nivolumaba u trudnica. Ispitivanja na životinjama ukazala su na embriofetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Poznato je da ljudski IgG4 prolazi placentalnu barijeru, a nivolumab je IgG4. Stoga može doći do prijenosa nivolumaba s majke na plod u razvoju. Ne preporučuje se koristiti nivolumab tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju, osim u slučajevima kada klinička korist nadmašuje mogući rizik. Učinkovitu kontracepciju treba koristiti najmanje 5 mjeseci nakon posljednje doze nivolumaba.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se nivolumab u majčino mlijeko. Budući da se mnogi lijekovi, uključujući protutijela, mogu izlučivati u majčino mlijeko, ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje nivolumabom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak nivolumaba na plodnost. Stoga je učinak nivolumaba na plodnost muškaraca i žena nepoznat.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

S obzirom na farmakodinamička svojstva nivolumaba, nije vjerojatno da će on utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog mogućih nuspojava poput umora (vidjeti dio 4.8), bolesnicima treba savjetovati da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rade sa strojevima dok ne budu sigurni da nivolumab ne utječe štetno na njih.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U objedinjenim podacima iz ispitivanja monoterapije nivolumabom u dozi od 3 mg/kg kod svih vrsta tumora (n = 2227), najčešće nuspojave (≥ 10%) bile su umor (30%), osip (17%), svrbež (12%), proljev (12%) i mučnina (12%). Većina nuspojava bila je blage do umjerene težine (1. ili 2. stupnja). Uz praćenje od minimalno 24 mjeseca kod NSCLC-a, nisu utvrđeni novi sigurnosni signali.

U objedinjenim podacima iz ispitivanja nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom kod melanoma (n = 448), najčešće nuspojave (≥ 10%) bile su osip (51%), umor (43%), proljev (42%), svrbež (35%), mučnina (25%), pireksija (19%), smanjen tek (15%), hipotireoza (15%), povraćanje (14%),

kolitis (14%), bol u abdomenu (13%), artralgija (11%) i glavobolja (11%). Većina nuspojava bila je blage do umjerene težine (1. ili 2. stupnja).

Među bolesnicima liječenima nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u ispitivanju CA209067, u njih 151/313 (48%) prva nuspojava 3. ili 4. stupnja nastupila je tijekom početne faze kombinirane terapije. Od 147 bolesnika iz te skupine koji su nastavili liječenje u fazi monoterapije, njih 37 (25%) doživjelo je najmanje jednu nuspojavu 3. ili 4. stupnja tijekom faze monoterapije.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 2 prikazane su nuspojave prijavljene u objedinjenim podacima prikupljenima u bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom (n = 2227) i bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom (n = 448). Nuspojave se navode prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje

često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka nakon stavljanja lijeka u promet). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2: Nuspojave iz kliničkih ispitivanja

 

 

Monoterapija nivolumabom

Nivolumab u kombinaciji s

 

 

ipilimumabom

Infekcije i infestacije

 

Često

infekcija gornjih dišnih putova

pneumonijaa, infekcija gornjih dišnih

 

 

putova

Manje često

pneumonijaa, bronhitis

bronhitis

Dobroćudne, zlo

ćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Rijetko

histiocitni nekrotizirajući limfadenitis

 

 

(Kikuchijev limfadenitis)

 

Poremećaji krvi

i limfnog sustava

 

Vrlo često

neutropenijaa,b

 

Često

 

eozinofilija

Manje često

eozinofilija

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

Često

reakcija na infuzijuc, preosjetljivostc

reakcija na infuzijuc, preosjetljivost

Manje često

 

sarkoidoza

Rijetko

anafilaktička reakcijac

 

Nepoznato

odbacivanje transplantiranog solidnog

odbacivanje transplantiranog solidnog

 

organa

organa

Endokrini poreme

ćaji

 

Vrlo često

 

hipotireoza

Često

hipotireoza, hipertireoza,

insuficijencija nadbubrežne žlijezde,

 

hiperglikemijac

hipopituitarizam, hipofizitis,

 

 

hipertireoza, tireoiditis, hiperglikemijac

Manje često

insuficijencija nadbubrežne žlijezde,

dijabetička ketoacidoza, dijabetes

 

hipopituitarizam, hipofizitis, tireoiditis

 

Rijetko

dijabetes, dijabetička ketoacidoza

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo često

 

smanjen tek

Često

smanjen tek

dehidracija

Manje često

dehidracija, metabolička acidoza

 

Poremećaji jetre

i žuči

 

Često

 

hepatitisc

Manje često

hepatitisc

 

Rijetko

kolestaza

 

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

 

glavobolja

Često

periferna neuropatija, glavobolja,

periferna neuropatija, omaglica

 

omaglica

 

Manje često

polineuropatija

Guillain-Barréov sindrom,

 

 

polineuropatija, neuritis, paraliza

 

 

peronealnog živca, autoimuna

 

 

neuropatija (uključujući parezu ličnog

 

 

živca i živca odmicača oka), encefalitisc

Rijetko

Guillain-Barréov sindrom,

 

 

demijelinizacija, mijastenički sindrom,

 

 

autoimuna neuropatija (uključujući

 

 

parezu ličnog živca i živca odmicača

 

 

oka), encefalitisa,c

 

Poremećaji oka

 

 

Često

 

uveitis, zamagljen vid

Manje često

uveitis, zamagljen vid, suho oko

 

Srčani poremećaji

 

Često

 

tahikardija

Manje često

tahikardija

aritmija (uključujući ventrikularnu

 

 

aritmiju)d, fibrilacija atrija,

 

 

miokarditisa,f

Rijetko

aritmija (uključujući ventrikularnu

 

 

aritmiju)d, fibrilacija atrija,

 

 

miokarditisa,f

 

Krvožilni poreme

ćaji

 

Često

hipertenzija

hipertenzija

Rijetko

vaskulitis

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

Često

pneumonitisa,c, dispnejaa, kašalj

pneumonitisa,c, plućna embolijaa,

 

 

dispneja, kašalj

Manje često

pleuralni izljev

pleuralni izljev

Rijetko

infiltrat u plućima

 

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

proljev, mučnina

kolitis, proljev, povraćanje, mučnina,

 

 

bol u abdomenu

Često

stomatitis, povraćanje, bol u

stomatitis, gastritis, konstipacija, suha

 

abdomenu, konstipacija, suha usta

usta

Manje često

kolitis, pankreatitis

pankreatitis, perforacija crijeva,

 

 

duodenitis

Rijetko

gastritis, ulkus dvanaesnika

 

Poremećaji kože

i potkožnog tkiva

 

Vrlo često

osipe, svrbež

osipe, svrbež

Često

vitiligo, suha koža, eritem, alopecija

vitiligo, suha koža, eritem, alopecija,

 

 

urtikarija

Manje često

multiformni eritem, psorijaza, rozaceja,

psorijaza

 

urtikarija

 

Rijetko

toksična epidermalna nekrolizaa,f,

toksična epidermalna nekrolizaa,f,

 

Stevens-Johnsonov sindroma,f

Stevens-Johnsonov sindroma,f

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

Vrlo često

 

artralgija

Često

mišićno-koštana bolg, artralgija

mišićno-koštana bolg

Manje često

reumatska polimialgija, artritis

spondiloartropatija, Sjögrenov sindrom,

 

 

artritis, miopatija, miozitisa,f,

 

 

rabdomiolizaa,f

Rijetko

miopatija, miozitisa,f, rabdomiolizaa,f

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

Često

 

zatajenje bubregaa,c

Manje često

tubulointersticijski nefritis, zatajenje

tubulointersticijski nefritis

 

bubregaa,c

 

Opći poremećaji

i reakcije na mjestu primjene

 

Vrlo često

umor

umor, pireksija

Često

pireksija, edem (uključujući periferni

edem (uključujući periferni edem), bol

 

edem)

 

Manje često

bol, bol u prsištu

bol u prsištu

Pretrageb

 

 

Vrlo često

povišene razine AST-a, povišene razine

povišene razine AST-a, povišene razine

 

ALT-a, povišene razine alkalne

ALT-a, povišene razine ukupnog

 

fosfataze, povišene razine lipaze,

bilirubina, povišene razine alkalne

 

povišene razine amilaze,

fosfataze, povišene razine lipaze,

 

hipokalcijemija, povišene razine

povišene razine amilaze, povišene

 

kreatinina, limfopenija, leukopenija,

razine kreatinina, limfopenija,

 

trombocitopenija, anemija,

leukopenija, neutropenija,

 

hiperkalcijemija, hiperkalijemija,

trombocitopenija, anemija,

 

hipokalijemija, hipomagnezijemija,

hipokalcijemija, hiperkalijemija,

 

hiponatrijemija

hipokalijemija, hipomagnezijemija,

 

 

hiponatrijemija

Često

povišene razine ukupnog bilirubina,

hiperkalcijemija, hipermagnezijemija,

 

hipermagnezijemija, hipernatrijemija,

hipernatrijemija, smanjena tjelesna

 

smanjena tjelesna težina

težina

aPrijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom u završenim kliničkim ispitivanjima ili onima koja su još u tijeku.

bUčestalosti laboratorijskih pojmova odražavaju udio bolesnika u kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih parametara u odnosu na početne vrijednosti. Vidjeti 'Opis odabranih nuspojava; odstupanja u laboratorijskim vrijednostima' u nastavku.

cPrijavljeni su slučajevi opasni po život u završenim kliničkim ispitivanjima ili onima koja su još u tijeku.

dU populaciji bolesnika s metastatskim melanomom prethodno liječenih CTLA4/BRAF inhibitorom, učestalost nuspojava klasificiranih u skupinu srčanih poremećaja, neovisno o uzročnosti, bila je viša u skupini liječenoj nivolumabom nego u onoj koja je primala kemoterapiju. Stopa incidencije na

100 bolesnik-godina izloženosti iznosila je 9,3 naspram 0; ozbiljne srčane događaje prijavilo je

4,9% bolesnika u skupini liječenoj nivolumabom naspram 0 bolesnika u skupini koja je primala lijek po izbor ispitivača. U populaciji prethodno neliječenih bolesnika s metastatskim melanomom, učestalost srčanih štetnih događaja bila je niža u skupini liječenoj nivolumabom nego u onoj liječenoj dakarbazinom. Ispitivači su smatrali da nijedna nije bila povezana s nivolumabom, osim aritmije (fibrilacija atrija, tahikardija i ventrikularna aritmija).

eOsip je kompozitni pojam koji uključuje makulopapularni osip, eritematozni osip, pruritički osip, folikularni osip, makularni osip, morbiliformni osip, papularni osip, pustularni osip, papuloskvamozni osip, vezikularni osip, generalizirani osip, eksfolijativni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis, atopijski dermatitis, bulozni dermatitis, eksfolijativni dermatitis, psorijaziformni dermatitis, izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom i pemfigoid.

fPrijavljeno u ispitivanjima izvan objedinjene skupine podataka. Učestalost se temelji na izloženosti u širini programa ispitivanja..

gMišićno-koštana bol je kompozitni pojam koji uključuje bol u leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima prsišta, nelagodu u mišićima i kostima, mialgiju, bol u vratu, bol u ekstremitetima i bol u kralježnici.

Ukupan sigurnosni profil nivolumaba u dozi od 3 mg/kg u bolesnika s karcinomom urotela (n=348) bio je u skladu s onim utvrđenim za monoterapiju nivolumabom kod drugih vrsta tumora.

Opis odabranih nuspojava

Nivolumab ili nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom povezuju se s imunološki uzrokovanim nuspojavama. Uz odgovarajuće medicinsko liječenje, imunološki uzrokovane nuspojave u većini su se slučajeva povukle. Trajan prekid liječenja bio je potreban kod većeg udjela bolesnika koji su primali nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom nego onih koji su primali monoterapiju nivolumabom u slučaju imunološki uzrokovanog kolitisa (16% naspram 0,7%), imunološki uzrokovanog hepatitisa (9% naspram 1,1%) i imunološki uzrokovanih endokrinopatija (2,5% naspram 0,1%). Među bolesnicima u kojih se javila nuspojava, visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg ekvivalenata prednizona) bile su potrebne većem udjelu bolesnika koji su primali kombiniranu terapiju nego onih koji su primali monoterapiju nivolumabom za zbrinjavanje imunološki uzrokovanog kolitisa (47% naspram 13%) i imunološki uzrokovanog hepatitisa (46% naspram 19%). Smjernice za zbrinjavanje tih nuspojava opisane su u dijelu 4.4.

Imunološki uzrokovan pneumonitis

U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, incidencija pneumonitisa, uključujući intersticijsku bolest pluća i plućne infiltrate, iznosila je 3,0% (67/2227). Većina slučajeva bila je

1. ili 2. stupnja težine, a prijavljeni su u 0,7% (16/2227) odnosno 1,5% (34/2227) bolesnika. Slučajevi 3. stupnja prijavljeni su u 0,7% (16/2227) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u < 0,1% (1/2227) bolesnika. U tim ispitivanjima nije prijavljen nijedan slučaj 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 3,3 mjeseca (raspon: 0,0-19,6). Nuspojave su se povukle u 52 bolesnika (78%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 5,6 tjedana (raspon: 0,1+-53,1+); + označava cenzurirano opažanje.

U ispitivanjima karcinoma urotela prijavljena su 2 slučaja pneumonitisa 5. stupnja u bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom.

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom, incidencija pneumonitisa, uključujući intersticijsku bolest pluća, iznosila je 7,4% (33/448). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 4,5% (20/448) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u 1,1% (5/448) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u

0,2% (1/448) bolesnika. Jedan slučaj pneumonitisa 3. stupnja pogoršavao se tijekom 11 dana i završio smrtnim ishodom. Medijan vremena do nastupa iznosio je 2,3 mjeseca (raspon: 0,7-6,7). Nuspojave su se povukle u 29 bolesnika (87,9%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 6,1 tjedan (raspon: 0,3-46,9+).

Imunološki uzrokovan kolitis

U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, incidencija proljeva, kolitisa ili čestog pražnjenja crijeva iznosila je 12,6% (280/2227). Većina slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine, a prijavljeni su u 8,6% (191/2227) odnosno 2,7% (61/2227) bolesnika. Slučajevi 3. stupnja prijavljeni su u

1,3% (28/2227) bolesnika. U tim ispitivanjima nije prijavljen nijedan slučaj 4. ili 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 1,4 mjeseca (raspon: 0,0-20,9). Nuspojave su se povukle u

247 bolesnika (89%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 1,9 tjedana (raspon: 0,1-88,3+).

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom, incidencija proljeva ili kolitisa iznosila je 45,5% (204/448). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 13,2% (59/448) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u 15,4% (69/448) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u 0,4% (2/448) bolesnika. Nije prijavljen nijedan slučaj 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 1,1 mjesec (raspon: 0,0-10,4). Nuspojave su se povukle u 184 bolesnika (90,6%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 3,0 tjedana (raspon: 0,1-78,7+).

Imunološki uzrokovan hepatitis

U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, incidencija odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije iznosila je 6,4% (142/2227). Većina slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine, a prijavljeni su u 3,5% (77/2227) odnosno 1,2% (26/2227) bolesnika. Slučajevi 3. stupnja prijavljeni su u

1,4% (31/2227) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u 0,4% (8/2227) bolesnika. U tim ispitivanjima nije prijavljen nijedan slučaj 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 1,9 mjeseci

(raspon: 0,0-18,7). Nuspojave su se povukle u 106 bolesnika (75%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 5,1 tjedan (raspon: 0,1-82,6+).

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom, incidencija odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije iznosila je 27,9% (125/448). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u

6,3% (28/448) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u 15,0% (67/448) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u 1,8% (8/448) bolesnika. Nije prijavljen nijedan slučaj 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 1,4 mjeseca (raspon: 0,0-11,0). Nuspojave su se povukle u 116 bolesnika (92,8%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 5,0 tjedana (raspon: 0,1-53,1).

Imunološki uzrokovan nefritis i bubrežna disfunkcija

U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, incidencija nefritisa ili bubrežne disfunkcije iznosila je 2,7% (60/2227). Većina slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine, a prijavljeni su u 1,5% (34/2227) odnosno 0,7% (16/2227) bolesnika. Slučajevi 3. stupnja prijavljeni su u

0,4% (9/2227) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u < 0,1% (1/2227) bolesnika. U tim ispitivanjima nije prijavljen nijedan slučaj nefritisa ni bubrežne disfunkcije 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 2,3 mjeseca (raspon: 0,0-18,2). Nuspojave su se povukle u 35 bolesnika (60%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 12,1 tjedan (raspon: 0,1+-77,1+).

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom, incidencija nefritisa i bubrežne disfunkcije iznosila je 4,2% (19/448). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 1,1% (5/448) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u 0,9% (4/448) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u 0,7% (3/448) bolesnika. Nije prijavljen nijedan slučaj 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 2,6 mjeseci

(raspon: 0,5-14,7). Nuspojave su se povukle u 17 bolesnika (89,5%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 1,9 tjedana (raspon: 0,4-42,6+).

Imunološki uzrokovane endokrinopatije

U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, incidencija poremećaja štitnjače, uključujući hipotireozu ili hipertireozu, iznosila je 8,5% (190/2227). Većina slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine, a prijavljeni su u 3,8% (84/2227) odnosno 4,7% (104/2227) bolesnika. Poremećaji štitnjače 3. stupnja prijavljeni su u < 0,1% (2/2227) bolesnika. Prijavljeni su hipofizitis (1 slučaj 1. stupnja, 1 slučaj 2. stupnja, 3 slučaja 3. stupnja i 1 slučaj 4. stupnja), hipopituitarizam (4 slučaja 2. stupnja i 1 slučaj 3. stupnja), insuficijencija nadbubrežne žlijezde (1 slučaj 1. stupnja, 5 slučajeva 2. stupnja i

5 slučajeva 3. stupnja), dijabetes (1 slučaj 2. stupnja) i dijabetička ketoacidoza (2 slučaja 3. stupnja). U tim ispitivanjima nije bio prijavljen nijedan slučaj 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa tih endokrinopatija iznosio je 2,8 mjeseci (raspon: 0,0-14,0). Nuspojave su se povukle u 96 bolesnika (46%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 42,1 tjedan (0,4-96,1+).

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom, incidencija poremećaja štitnjače iznosila je 23,7% (106/448). Poremećaji štitnjače 2. stupnja prijavljeni su u 13,4% (60/448) bolesnika, a poremećaji štitnjače 3. stupnja u 1,6% (7/448) bolesnika. Hipofizitis 2. stupnja prijavljen je u

6,0% (27/448) bolesnika, a hipofizitis 3. stupnja u 1,8% (8/448) bolesnika. Insuficijencija nadbubrežne žlijezde 2. stupnja i 3. stupnja prijavljene su svaka u 1,1% (5/448) bolesnika, a insuficijencija nadbubrežne žlijezde 4. stupnja u 0,2% (1/448) bolesnika. Dijabetes 1. stupnja, dijabetes 2. stupnja i dijabetička ketoacidoza 4. stupnja prijavljeni su svaki u 0,2% (1/448) bolesnika. Nije prijavljen nijedan slučaj endokrinopatije 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa tih endokrinopatija iznosio je 1,5 mjeseci (raspon: 0,0-10,1). Nuspojave su se povukle u 59 bolesnika (45,0%), a medijan vremena do njihova povlačenja kretao se u rasponu od 0,4 do 74,4+ tjedna.

Imunološki uzrokovane kožne nuspojave

U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, incidencija osipa iznosila je 25,6% (569/2227). Većina slučajeva bila je 1. stupnja težine, a prijavljeni su u 19,9% (444/2227) bolesnika. Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 4,7% (105/2227) bolesnika, a slučajevi 3. stupnja u 0,9% (20/2227) bolesnika. U tim ispitivanjima nije bio prijavljen nijedan slučaj 4. ili 5. stupnja. Medijan vremena do

nastupa iznosio je 1,4 mjeseca (raspon: 0,0-17,2). Nuspojave su se povukle u 349 bolesnika (62%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 16,1 tjedan (0,1-113,7+).

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom, incidencija osipa iznosila je 63,4% (284/448). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 19,2% (86/448) bolesnika, a slučajevi 3. stupnja u 7,4% (33/448) bolesnika. Nije prijavljen nijedan slučaj 4. ili 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 0,5 mjeseci (raspon: 0,0-9,7). Nuspojave su se povukle u 192 bolesnika (67,6%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 10,4 tjedna (0,1-74,0+).

Primijećeni su rijetki slučajevi SJS-a i TEN-a, od kojih su neki završili smrtnim ishodom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Reakcije na infuziju

U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, incidencija reakcija preosjetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 5,0% (111/2227), uključujući 5 slučajeva 3. stupnja i 2 slučaja 4. stupnja.

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom, incidencija reakcija preosjetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 3,8% (17/448); svi su slučajevi bili 1. ili 2. stupnja težine. Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 2,2 (10/448) bolesnika. Nisu prijavljeni slučajevi 3.-5. stupnja.

Komplikacije alogenog HSCT-a kod klasičnog Hodgkinovog limfoma

Među 40 ocijenjenih bolesnika iz dvaju ispitivanja kod kHL-a koji su bili podvrgnuti alogenom HSCT-u nakon prekida monoterapije nivolumabom, u 7/40 (17,5%) bolesnika prijavljen je akutni GVHD 3. ili 4. stupnja. U dva bolesnika (5%) prijavljen je hiperakutni GVHD, koji se definirao kao akutni GVHD unutar 14 dana nakon infuzije matičnih stanica. U šest bolesnika (15%) je unutar prvih 6 tjedana nakon transplantacije nastupio febrilni sindrom koji je zahtijevao primjenu steroida i za koji nije utvrđen infektivni uzročnik; pet bolesnika odgovorilo je na steroide. U jednog se bolesnika razvila venookluzivna bolest jetre; taj je bolesnik umro zbog GVHD-a i zatajenja većeg broja organa. Šest od 40 bolesnika (15%) umrlo je zbog komplikacija alogenog HSCT-a nakon liječenja nivolumabom. Medijan praćenja tih 40 bolesnika nakon provedbe alogenog HSCT-a iznosio je 2,9 mjeseci (raspon:0-22 mjeseca).

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima

U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, udio bolesnika kod kojih je došlo do odstupanja 3. ili 4. stupnja od početnih laboratorijskih vrijednosti bio je sljedeći: 4,7% za anemiju (svi slučajevi bili su 3. stupnja), 0,6% za trombocitopeniju, 9,5% za limfopeniju, 0,9% za neutropeniju, 1,7% za povišene razine alkalne fosfataze, 2,6% za povišene razine AST-a, 2,2% za povišene razine ALT-a, 0,9% za povišene razine ukupnog bilirubina, 0,6% za povišene razine kreatinina, 2,3% za povišene razine amilaze, 6,5% za povišene razine lipaze, 5,8% za hiponatrijemiju, 1,8% za hiperkalijemiju, 1,4% za hipokalijemiju, 1,3% za hiperkalcijemiju, 0,7% za hipermagnezijemiju, 0,5% za hipomagnezijemiju, 0,6% za hipokalcijemiju, 1,0% za leukopeniju i 0,1% za hipernatrijemiju.

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom, udio bolesnika kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrijednosti do 3. ili 4. stupnja bio je sljedeći: 2,8% za anemiju (svi slučajevi bili su 3. stupnja), 1,2% za trombocitopeniju, 0,5% za leukopeniju, 6,4% za limfopeniju, 0,7% za neutropeniju, 4,1% za povišene razine alkalne fosfataze, 11,9% za povišene razine AST-a, 14,6% za povišene razine ALT-a, 0,9% za povišene razine ukupnog bilirubina, 2,4% za povišene razine kreatinina, 8,5% za povišene razine amilaze, 18,2% za povišene razine lipaze, 1,3% za hipokalcijemiju, 0,3% za hiperkalcijemiju, hiperkalijemiju, hipermagnezijemiju i hipernatrijemiju, 4,5% za hipokalijemiju i 9,2% za hiponatrijemiju.

Imunogenost

Među 2022 bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svaka 2 tjedna u kojih se mogla odrediti prisutnost protutijela na lijek, njih je 231 (11,4%) bilo pozitivno na protutijela na lijek koja su se razvila tijekom liječenja, dok je 15 bolesnika (0,7%) bilo pozitivno na neutralizirajuća protutijela.

Među 394 bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom u kojih se mogla odrediti prisutnost protutijela na nivolumab, njih je 149 (37,8%) bilo pozitivno na protutijela na nivolumab koja su se razvila tijekom liječenja, dok je 18 bolesnika (4,6%) bilo pozitivno na neutralizirajuća protutijela.

Iako se klirens nivolumaba povećao za 25% u prisutnosti protutijela na nivolumab, u farmakokinetičkim analizama i analizama odgovora na izloženost nije bilo znakova gubitka djelotvornosti ili promjena u profilu toksičnosti u prisutnosti protutijela na nivolumab ni kod monoterapije ni kod kombinirane terapije.

Starije osobe

Sveukupno nisu prijavljene razlike u sigurnosti između starijih osoba (≥ 65 godina) i mlađih bolesnika (< 65 godina). Podaci o primjeni u bolesnika s NSCLC-om i SCCHN-om u dobi od 75 ili više godina preoskudni su da bi se na temelju njih donijeli zaključci o primjeni u toj populaciji (vidjeti dio 5.1).

Podaci o primjeni u bolesnika s kHL-om u dobi od 65 ili više godina preoskudni su da bi se na temelju njih donijeli zaključci o primjeni u toj populaciji (vidjeti dio 5.1).

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

U ispitivanju provedenom kod neplanocelularnog NSCLC-a (CA209057), sigurnosni profil u bolesnika s oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije na početku ispitivanja bio je usporediv s onim primijećenim u cjelokupnoj populaciji. Ove rezultate treba tumačiti uz oprez zbog male veličine uzoraka unutar podskupina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja. U slučaju predoziranja, bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela. ATK oznaka: L01XC17.

Mehanizam djelovanja

Nivolumab je ljudsko imunoglobulinsko G4 (IgG4) monoklonsko protutijelo (HuMAb), koje se vezuje za receptor programirane stanične smrti-1 (engl. programmed death-1, PD-1) i blokira njegovu interakciju s ligandima PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 je negativan regulator aktivnosti T-stanica za koji se pokazalo da sudjeluje u kontroli imunih odgovora T-stanica. Vezivanje PD-1 s ligandima PD-L1 i PD-L2, koji su eksprimirani u antigen prezentirajućim stanicama i mogu biti eksprimirani na tumorskim stanicama ili drugim stanicama u mikrookolini tumora, dovodi do inhibicije proliferacije T-stanica i lučenja citokina. Nivolumab potencira odgovore T-stanica, uključujući protutumorske odgovore, tako što blokira vezivanje PD-1 za ligande PD-L1 i PD-L2. U singeničnim mišjim modelima blokiranje aktivnosti PD-1 dovelo je do smanjena rasta tumora.

Kombinirana inhibicija koju ostvaruju nivolumab (anti-PD-1) i ipilimumab (anti-CTLA-4) dovodi do poboljšanih protutumorskih odgovora kod metastatskog melanoma. U singeničnim mišjim tumorskim modelima, dvojna blokada PD-1 i CTLA-4 dovela je do sinergijskog protutumorskog djelovanja.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Melanom

Randomizirano ispitivanje faze 3 naspram dakarbazina (CA209066)

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivane su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 (CA209066). U ispitivanje su bili uključeni odrasli bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) s potvrđenim, prethodno neliječenim melanomom stadija III ili IV s divljim tipom gena BRAF i funkcionalnim ECOG statusom od 0 ili 1. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću, melanomom oka te aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama.

Ukupno je 418 bolesnika bilo randomizirano u skupine koje su primile ili nivolumab (n = 210) u dozi od 3 mg/kg, primijenjen intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna, ili dakarbazin (n = 208) u dozi od 1000 mg/m2 svaka 3 tjedna. Randomizacija je bila stratificirana prema tumorskom PD-L1 statusu i metastatskom stadiju (M0/M1a/M1b naspram M1c). Liječenje se nastavilo sve dok je bila primjetna klinička korist ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Liječenje nakon progresije bolesti bilo je dopušteno u onih bolesnika u kojih je bila primjetna klinička korist i u kojih ispitivani lijek, prema ocjeni ispitivača, nije imao značajnih štetnih učinaka. Procjene tumora prema verziji 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) provedene su 9 tjedana nakon randomizacije, a zatim svakih 6 tjedana tijekom prve godine te svakih 12 tjedana nakon toga. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS i stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema ocjeni ispitivača.

Početne su značajke bile ravnomjerno raspoređene između skupina. Medijan dobi iznosio je 65 godina (raspon: 18-87), 59% bolesnika bili su muškarci, a 99,5% njih bijelci. Većina je bolesnika imala funkcionalni ECOG status 0 (64%) ili 1 (34%). Šezdeset i jedan posto bolesnika je pri uključivanju u ispitivanje imalo bolest stadija M1c. Sedamdeset i četiri posto bolesnika imalo je kožni melanom, a 11% melanom sluznice; 35% bolesnika imalo je melanom pozitivan na PD-L1 (ekspresija na tumorskoj staničnoj membrani ≥ 5%). Šesnaest posto bolesnika prethodno je primalo adjuvantnu terapiju; najčešća adjuvantna terapija bila je liječenje interferonom (9%). Četiri posto bolesnika imalo je metastaze u mozgu u anamnezi, a u 37% bolesnika vrijednost LDH na početku ispitivanja bila je iznad GGN-a.

Kaplan-Meierove krivulje za OS prikazane su na Slici 1.

Slika 1: Kaplan-Meierove krivulje za OS (CA209066)

Vjerojatnost preživljenja

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab

Dakarbazin

 

 

 

 

 

 

──∆─── Nivolumab (događaji: 50/210), medijan i 95% CI: ND

- - -- - - Dakarbazin (događaji: 96/208), medijan i 95% CI: 10,84 (9,33; 12,09)

Opaženi korisni učinci na OS dosljedno se primjećuju u svim podskupinama bolesnika, uključujući početni funkcionalni ECOG status, metastatski stadij, metastaze u mozgu u anamnezi i početnu vrijednost LDH. Korisni učinci na preživljenje bili su primjetni neovisno o tome jesu li bolesnici imali tumore koji se se smatrali PD-L1 negativnima ili PD-L1 pozitivnima (granična vrijednost za ekspresiju na tumorskoj membrani od 5% ili 10%).

Dostupni podaci pokazuju da je nastup učinka nivolumaba odgođen, pa će se korist od liječenja nivolumabom u odnosu na kemoterapiju možda primijetiti tek za 2-3 mjeseca.

Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 3.

Tablica 3: Rezultati za djelotvornost (CA209066)

 

 

 

nivolumab

dakarbazin

 

(n = 210)

(n = 208)

Ukupno preživljenje

 

 

 

 

Događaji

50 (23,8%)

96 (46,2%)

Omjer hazarda

 

 

0,42

 

99,79% CI

 

 

(0,25; 0,73)

 

95% CI

 

 

(0,30; 0,60)

 

p-vrijednost

 

 

< 0,0001

 

Medijan (95% CI)

nije postignut

10,8 (9,33; 12,09)

Stopa (95% CI)

 

 

 

 

Nakon 6 mjeseci

84,1 (78,3; 88,5)

71,8 (64,9; 77,6)

Nakon 12 mjeseci

72,9 (65,5; 78,9)

42,1 (33,0; 50,9)

Preživljenje bez progresije

 

 

 

 

bolesti

 

 

 

 

Događaji

108 (51,4%)

163 (78,4%)

Omjer hazarda

 

 

0,43

 

95% CI

 

 

(0,34; 0,56)

 

p-vrijednost

 

 

< 0,0001

 

Medijan (95% CI)

5,1 (3,48; 10,81)

2,2 (2,10; 2,40)

Stopa (95% CI)

 

 

 

 

Nakon 6 mjeseci

48,0 (40,8; 54,9)

18,5 (13,1; 24,6)

Nakon 12 mjeseci

41,8 (34,0; 49,3)

 

ND

Objektivan odgovor

(40,0%)

(13,9%)

(95% CI)

(33,3; 47,0)

(9,5; 19,4)

Omjer vjerojatnosti (95% CI)

 

4,06 (2,52; 6,54)

 

p-vrijednost

 

 

< 0,0001

 

Potpun odgovor

(7,6%)

(1,0%)

Djelomičan odgovor

(32,4%)

(13,0%)

Stabilna bolest

(16,7%)

(22,1%)

Medijan trajanja odgovora

 

 

 

 

Mjeseci (raspon)

nije postignut

(0+ - 12.5+)

6,0

(1,1 - 10,0+)

Medijan vremena do odgovora

 

 

 

 

Mjeseci (raspon)

2,1

(1,2 - 7,6)

2,1

(1,8 - 3,6)

'+' označava cenzurirano opažanje

Randomizirano ispitivanje faze 3 naspram kemoterapije (CA209037)

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivane su u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209037). U ispitivanje su bili uključeni odrasli bolesnici u kojih je došlo do progresije tijekom ili nakon liječenja ipilimumabom, kao i oni pozitivni na mutaciju BRAF V600 koji su doživjeli progresiju tijekom ili nakon terapije inhibitorom BRAF kinaze. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću ili melanomom oka, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, kao ni bolesnici koji su u anamnezi imali prethodnu pojavu nuspojava visokog stupnja (4. stupnja prema CTCAE v4.0) povezanih s liječenjem ipilimumabom, izuzev mučnine, umora, reakcija na infuziju ili endokrinopatija koje su se povukle.

Ukupno je 405 bolesnika bilo randomizirano u skupine koje su primale ili nivolumab (n = 272) u dozi od 3 mg/kg primijenjenoj intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna ili kemoterapiju (n = 133), koja se, sukladno izboru ispitivača, sastojala ili od dakarbazina (1000 mg/m2 svaka 3 tjedna) ili od karboplatina (AUC 6 svaka 3 tjedna) i paklitaksela (175 mg/m2 svaka 3 tjedna). Randomizacija je bila stratificirana prema BRAF i tumorskom PD-L1 statusu te najboljem odgovoru na prethodno liječenje ipilimumabom.

Koprimarne mjere ishoda za djelotvornost bile su potvrđen ORR u prvih 120 bolesnika liječenih nivolumabom, koji je mjerilo neovisno povjerenstvo za ocjenu radioloških nalaza (engl. independent radiology review committee, IRRC) sukladno verziji 1.1. RECIST kriterija, te usporedba OS-a uz nivolumab u odnosu na kemoterapiju. Dodatne mjere ishoda uključivale su trajanje odgovora i vrijeme njegova nastupa.

Medijan dobi iznosio je 60 godina (raspon: 23-88). Šezdeset i četiri posto bolesnika bili su muškarci, a 98% bili su bijelci. 61% bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih 39% funkcionalni ECOG status 1. Većina (75%) bolesnika je pri uključivanju u ispitivanje imala bolest stadija M1c. Sedamdeset i tri posto bolesnika imalo je kožni melanom, a 10% melanom sluznice. 27% bolesnika prethodno je primilo 1 režim sistemskog liječenja, 51% bolesnika primilo je 2, a njih 21% primilo je > 2 režima sistemskog liječenja. Dvadeset i dva posto bolesnika imalo je tumore s pozitivnim nalazom testa na mutaciju gena BRAF, a 50% bolesnika imalo je tumore koji su se smatrali pozitivnima na PD-L1. Šezdeset i četiri posto bolesnika nije ostvarilo kliničku korist (potpun odgovor/djelomičan odgovor ili stabilnu bolest) tijekom prethodnog liječenja ipilimumabom. Početne su značajke bile ravnomjerno raspoređene između skupina, osim udjela bolesnika koji su u anamnezi imali metastaze u mozgu (19% u skupini liječenoj nivolumabom i 13% u skupini liječenoj kemoterapijom) i bolesnika čija je vrijednost LDH na početku ispitivanja bila veća od GGN-a (51% u skupini liječenoj nivolumabom i 35% u skupini liječenoj kemoterapijom).

U trenutku ove završne analize ORR-a analizirani su rezultati prikupljeni u 120 bolesnika liječenih nivolumabom i 47 bolesnika liječenih kemoterapijom koji su bili praćeni tijekom najmanje 6 mjeseci. Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 4.

Tablica 4: Najbolji ukupan odgovor, vrijeme i trajanje odgovora (CA209037)

 

 

nivolumab

kemoterapija

 

 

(n = 120)

 

(n = 47)

Potvrđen objektivan odgovor (IRRC)

(31,7%)

(10,6%)

(95% CI)

 

(23,5; 40,8)

(3,5; 23,1)

Potpun odgovor

(3,3%)

 

Djelomičan odgovor

(28,3%)

(10,6%)

Stabilna bolest

(23,3%)

(34,0%)

Medijan trajanja odgovora

 

 

3,6

(nije dostupan)

Mjeseci (raspon)

nije postignut

Medijan vremena do odgovora

 

(1,6-7,4)

3,5

(2,1-6,1)

Mjeseci (raspon)

2,1

Dostupni podaci pokazuju da je nastup učinka nivolumaba odgođen, pa će se korist od liječenja nivolumabom u odnosu na kemoterapiju možda primijetiti tek za 2-3 mjeseca.

Ažurirana analiza (nakon 24 mjeseca praćenja)

Među svim randomiziranim bolesnicima ORR je iznosio 27,2% (95% CI: 22,0; 32,9) u skupini koja je primala nivolumab te 9,8% (95% CI: 5,3; 16,1) u skupini koja je primala kemoterapiju. Medijan trajanja odgovora iznosio je 31,9 mjeseci (raspon: 1,4+-31,9) odnosno 12,8 mjeseci (raspon: 1,3+- 13,6+). Omjer hazarda za PFS uz nivolumab naspram kemoterapije iznosio je 1,03 (95% CI: 0,78; 1,36). ORR i PFS ocijenio je IRRC prema verziji 1.1 RECIST kriterija.

Nije primijećena statistički značajna razlika između nivolumaba i kemoterapije u završnoj analizi OS-a. Primarna analiza OS-a nije bila prilagođena za uključivanje kasnijih terapija u 54 (40,6%) bolesnika u skupini liječenoj kemoterapijom koja je kasnije primala anti-PD1 liječenje. Ometajući faktori kod analize OS-a mogu biti slučajevi koji su ispali iz liječenja, (engl. dropout), neusklađenost kasnijih terapija i razlike u početnim značajkama. Loše prognostičke faktore (povišene vrijednosti LDH i metastaze u mozgu) imalo je više bolesnika u skupini liječenoj nivolumabom nego u skupini koja je primala kemoterapiju.

Djelotvorost prema BRAF statusu: Objektivni odgovori na nivolumab (prema definiciji koprimarne mjere ishoda) primijećeni su u bolesnika koji su imali melanom pozitivan ili negativan na mutaciju gena BRAF. ORR u podskupini pozitivnoj na mutaciju gena BRAF iznosio je 17% (95% CI:

8,4; 29,0) uz nivolumab te 11% (95% CI: 2,4; 29,2) uz kemoterapiju, a u podskupini s divljim tipom gena BRAF 30% (95% CI: 24,0; 36,7) odnosno 9% (95% CI: 4,6; 16,7).

Omjer hazarda za PFS uz nivolumab u odnosu na kemoterapiju iznosio je 1,58 (95% CI: 0,87; 2,87) u bolesnika pozitivnih na mutaciju gena BRAF te 0,82 (95% CI: 0,60; 1,12) u bolesnika s divljim tipom gena BRAF. Omjer hazarda za OS uz nivolumab u odnosu na kemoterapiju iznosio je 1,32 (95% CI:

0,75; 2,32) u bolesnika pozitivnih na mutaciju gena BRAF te 0,83 (95% CI: 0,62; 1,11) u bolesnika s divljim tipom gena BRAF.

Djelotvornost prema tumorskoj ekspresiji PD-L1: Objektivni odgovori na nivolumab primijećeni su neovisno o tumorskoj ekspresiji PD-L1. Međutim, uloga ovog biološkog biljega (tumorske ekspresije PD-L1) nije posve razjašnjena.

U bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1%, ORR je iznosio 33,5% uz nivolumab (n=179; 95% CI: 26,7; 40,9) te 13,5% uz kemoterapiju (n=74; 95% CI: 6,7; 23,5). U bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 < 1%, ORR je prema ocjeni IRRC-a iznosio

13,0% (n=69; 95% CI: 6,1; 23,3) odnosno 12,0% (n=25; 95% CI: 2,5; 31,2).

Omjer hazarda za PFS uz nivolumab u usporedbi s kemoterapijom iznosio je 0,76 (95% CI: 0,54; 1,07) u bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1% te 1,92 (95% CI: 1,05; 3,5) u bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 < 1%.

Omjer hazarda za OS uz nivolumab u usporedbi s kemoterapijom iznosio je 0,69 (95% CI: 0,49; 0,96), u bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1 te 1,52 (95% CI: 0,89; 2,57) u bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 < 1%.

Ove analize podskupina treba interpretirati uz oprez s obzirom na male veličine podskupina i nepostojanje statistički značajne razlike za OS u cijeloj randomiziranoj populaciji.

Otvoreno ispitivanje povećanja doze faze 1 (MDX1106-03)

Sigurnost i podnošljivost nivolumaba ocjenjivane su u otvorenom ispitivanju povećanja doze faze 1, u kojem su sudjelovali bolesnici s različitim vrstama tumora, uključujući maligni melanom. Među

306 prethodno liječenih bolesnika uključenih u ispitivanje, njih 107 imalo je melanom te je primalo nivolumab u dozi od 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg ili 10 mg/kg tijekom najviše 2 godine. U toj je populaciji bolesnika objektivan odgovor prijavljen u 33 bolesnika (31%), a medijan trajanja odgovora iznosio je 22,9 mjeseci (95% CI: 17,0; nije postignut). Medijan PFS-a iznosio je 3,7 mjeseci (95% CI: 1,9; 9,3). Medijan OS-a iznosio je 17,3 mjeseca (95% CI: 12,5; 37,8), a procijenjena stopa OS-a iznosila je 42% (95% CI: 32, 51) nakon 3 godine, 35% (95% CI: 26, 44) nakon 4 godine te 34% (95% CI: 25, 43) nakon 5 godina (minimalno praćenje od 45 mjeseci).

Randomizirano ispitivanje faze 3 nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom ili nivolumaba u monoterapiji naspram monoterapije ipilimumabom (CA209067)

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom ili nivolumaba u monoterapiji naspram monoterapije ipilimumabom za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivane su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 (CA209067). Razlike između dviju skupina čija je terapija uključivala nivolumab ocjenjivale su se opisno. U ispitivanje su bili uključeni odrasli bolesnici s potvrđenim neresektabilnim melanomom stadija III ili IV. Bolesnici su morali imati funkcionalni ECOG status 0 ili 1. U ispitivanje su bili uključeni bolesnici koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za liječenje raka za neresektabilan ili

metastatski melanom. Prethodna adjuvantna ili neoadjuvantna terapija bila je dopuštena ako je završila najmanje 6 tjedana prije randomizacije. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću, očnim/uvealnim melanomom, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama.

Ukupno je 945 bolesnika bilo randomizirano u skupine koje su primale nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom (n = 314), nivolumab u monoterapiji (n = 316) ili ipilimumab u monoterapiji (n = 315). Bolesnici u skupini liječenoj kombiniranom terapijom primali su nivolumab u dozi od 1 mg/kg primijenjenoj intravenski tijekom 60 minuta te ipilimumab u dozi od 3 mg/kg primijenjenoj intravenski tijekom 90 minuta svaka 3 tjedna kod prve 4 doze, nakon čega je uslijedila monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svaka 2 tjedna. Bolesnici u skupini liječenoj nivolumabom u monoterapiji primali su nivolumab u dozi od 3 mg/kg svaka 2 tjedna. Bolesnici u usporednoj skupini intravenski su primali ipilimumab u dozi od 3 mg/kg ili placebo koji je formulacijom odgovarao nivolumabu svaka 3 tjedna kod prve 4 doze, nakon čega je uslijedila primjena placeba svaka 2 tjedna. Randomizacija je bila stratificirana prema ekspresiji PD-L1 (ekspresija na tumorskoj staničnoj membrani ≥ 5% naspram < 5%), BRAF statusu te metastatskom stadiju prema klasifikaciji Američkog udruženja za rak (engl. American Joint Committee on Cancer, AJCC). Liječenje se nastavilo sve dok je bila primjetna klinička korist ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Procjene tumora provedene su 12 tjedana nakon randomizacije, a zatim svakih 6 tjedana tijekom prve godine te svakih 12 tjedana nakon toga. Koprimarne mjere ishoda bile su preživljenje bez progresije bolesti i OS. Ocjenjivali su se i ORR te trajanje odgovora.

Početne su značajke bile ravnomjerno raspoređene između sve tri liječene skupine. Medijan dobi iznosio je 61 godinu (raspon: 18-90 godina), 65% bolesnika bili su muškarci, a 97% njih bijelci. Funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (73%) ili 1 (27%). Većina bolesnika imala je bolest stadija IV prema AJCC klasifikaciji (93%); 58% bolesnika je pri uključivanju u ispitivanje imalo bolest stadija M1c. Dvadeset i dva posto bolesnika prethodno je primalo adjuvantnu terapiju. Trideset i dva posto bolesnika imalo je melanom pozitivan na mutaciju BRAF; 26,5% bolesnika imalo je ekspresiju PD-L1 na tumorskoj staničnoj membrani ≥ 5%. Četiri posto bolesnika imalo je metastaze u mozgu u anamnezi, a u 36% bolesnika vrijednost LDH na početku ispitivanja bila je iznad GGN-a. Bolesnici s mjerljivom tumorskom ekspresijom PD-L1 bili su ravnomjerno raspodijeljeni u sve tri liječene skupine. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se uz pomoć testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Minimalno praćenje iznosilo je 18 mjeseci. Podaci za ukupno preživljenje nisu bili zreli u trenutku provedbe ove analize. Rezultati za PFS prikazani su na Slici 2 (cjelokupna randomizirana populacija), Slici 3 (granična vrijednost tumorske ekspresije PD-L1 od 5%) i Slici 4 (granična vrijednost tumorske ekspresije PD-L1 od 1%). Odgovori su sažeto prikazani u Tablici 5.

Slika 2: Preživljenje bez progresije bolesti (CA209067)

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

Preživljenje bez progresije bolesti prema ispitivaču (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab + ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- - -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 161/314), medijan i 95% CI: 11,50 (8,90; 22,18). Stopa PFS-a nakon 12 mjeseci i 95% CI: 49% (44, 55)

──∆─── Nivolumab (događaji: 183/316), medijan i 95% CI: 6,87 (4,34; 9,46). Stopa PFS-a nakon 12 mjeseci i 95% CI: 42% (36, 47)

- - -- - - Ipilimumab (događaji: 245/315), medijan i 95% CI: 2,89 (2,79; 3.42). Stopa PFS-a nakon 12 mjeseci i 95% CI: 18% (14, 23)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba (primarna analiza) – HR (99,5% CI): 0,42 (0,32; 0,56); p-vrijednost: < 0,0001

Nivolumab naspram ipilimumaba (primarna analiza) – HR (99,5% CI): 0,55 (0,42; 0,73); p-vrijednost: < 0,0001 Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba (opisna analiza) – HR (95% CI): 0,76 (0,62; 0,95)

Slika 3: Preživljenje bez progresije bolesti prema ekspresiji PD-L1: granična vrijednost od 5% (CA209067)

Ekspresija PD-L1 < 5%

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Preživljenje bez progresije bolesti (mjeseci)

 

 

 

Broj ispitanika pod rizikom

 

 

 

 

 

 

Nivolumab + ipilimumab

 

 

 

 

 

 

Nivolumab

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

 

-- -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 111/210), medijan i 95% CI: 11,10 (7,98; 22,18) ──∆─── Nivolumab (događaji: 125/208), medijan i 95% CI: 5,32 (2,83; 7,06)

-- -- - - Ipilimumab (događaji: 159/202), medijan i 95% CI: 2,83 (2,76; 3,09)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – omjer hazarda: 0,42 (0,33; 0,54)

Nivolumab naspram ipilimumaba – omjer hazarda: 0,57 (0,45; 0,72)

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – omjer hazarda: 0,74 (0,58; 0,96)

Ekspresija PD-L1 ≥ 5%

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

 

 

Preživljenje bez progresije bolesti (mjeseci)

 

 

Broj ispitanika pod rizikom

 

 

 

 

 

 

Nivolumab + ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

 

-- -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 29/68), medijan i 95% CI: N.D. (9,72; N.D.) ──∆─── Nivolumab (događaji: 38/80), medijan i 95% CI: 21,95 (8,90; N.D.)

-- -- - - Ipilimumab (događaji: 57/75), medijan i 95% CI: 3,94 (2,79; 4,21)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – omjer hazarda: 0,35 (0,22; 0,55)

Nivolumab naspram ipilimumaba – omjer hazarda: 0,41 (0,27; 0,62)

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – omjer hazarda: 0,87 (0,54; 1,41)

Slika 4: Preživljenje bez progresije bolesti prema ekspresiji PD-L1: granična vrijednost od 1% (CA209067)

Ekspresija PD-L1 < 1%

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

 

 

 

Preživljenje bez progresije bolesti (mjeseci)

 

 

Broj ispitanika pod rizikom

 

 

 

 

 

 

Nivolumab + ipilimumab

 

 

 

 

 

 

Nivolumab

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

 

-- -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 63/123), medijan i 95% CI: 11,24 (6,93; 23,03) ──∆─── Nivolumab (događaji: 77/117), medijan i 95% CI: 2,83 (2,76; 5,13)

-- -- - - Ipilimumab (događaji: 87/113), medijan i 95% CI: 2,79 (2,66; 2,96)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – omjer hazarda: 0,39 (0,28; 0,54)

Nivolumab naspram ipilimumaba – omjer hazarda: 0,65 (0,48; 0,88)

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – omjer hazarda: 0,60 (0,43; 0,84)

Ekspresija PD-L1 ≥ 1%

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

 

 

Preživljenje bez progresije bolesti (mjeseci)

 

 

 

Broj ispitanika pod rizikom

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab + ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

 

-- -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 77/155), medijan i 95% CI: 12,35 (8,74; N.D.) ──∆─── Nivolumab (događaji: 86/171), medijan i 95% CI: 14,00 (7,03, N.D.)

-- -- - - Ipilimumab (događaji: 129/164), medijan i 95% CI: 3,91 (2,83; 4,17)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – omjer hazarda: 0,42 (0,31; 0,55)

Nivolumab naspram ipilimumaba – omjer hazarda: 0,44 (0,34; 0,58)

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – omjer hazarda: 0,94 (0,69; 1,28)

Tablica 5: Objektivan odgovor (CA209067)

 

nivolumab +

 

 

 

ipilimumab

nivolumab

ipilimumab

 

(n = 314)

(n = 316)

(n = 315)

Objektivan odgovor

181 (58%)

138 (44%)

60 (19%)

(95% CI)

(52,0; 63,2)

(38,1; 49,3)

(14,9; 23,8)

Omjer izgleda (naspram ipilimumaba)

6,09

3,40

 

(99,5% CI)

(3,59; 10,33)

(2,02; 5,72)

 

p-vrijednost

< 0,0001

< 0,0001

 

Potpun odgovor

38 (12%)

31 (10%)

7 (2%)

Djelomičan odgovor (PR)

143 (46%)

107 (34%)

53 (17%)

Stabilna bolest (SD)

41 (13%)

33 (10%)

69 (22%)

Medijan trajanja odgovora

 

 

 

Mjeseci (raspon)

Not reached (0+-24+)

22,3 (0+-23+)

14,4 (1,4-22,3+)

ORR (95% CI) prema razini tumorske ekspresije PD-L1

 

 

< 5%

55% (47,8; 61,6)

41% (34,6; 48,4)

18% (12,8; 23,8)

n = 210

n = 208

n = 202

 

≥ 5%

72% (59,9; 82,3)

58% (45,9; 68,5)

21% (12,7; 32,3)

n = 68

n = 80

n = 75

 

< 1%

52% (42,8; 61,1)

33% (24,9; 42,6)

19% (11,9; 27,0)

n = 123

n = 117

n = 113

 

≥ 1%

65% (56,4; 72,0)

54% (46,6; 62,0)

19% (13,2; 25,7)

n = 155

n = 171

n = 164

 

Obje skupine čija je terapija uključivala nivolumab ostvarile su značajne korisne učinke na PFS i veći ORR u odnosu na monoterapiju ipilimumabom, a opaženi rezultati za PFS i ORR nakon 12 mjeseci praćenja bili su dosljedno primjećeni u svim podskupinama bolesnika, uključujući početni funkcionalni ECOG status, BRAF status, metastatski stadij, dob, metastaze u mozgu u anamnezi i početnu vrijednost LDH.

Među 128 bolesnika koji su prekinuli liječenje nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom zbog nuspojave, medijan PFS-a iznosio je 16,7 mjeseci (95% CI: 10,2; ND), dok je ORR iznosio

69% (88/128), a 15% (19/128) bolesnika ostvarilo je potpuni odgovor.

Obje skupine čija je terapija uključivala nivolumab ostvarile su veće stope objektivnog odgovora nego skupina liječena samo ipilimumabom, neovisno o razini ekspresije PD-L1. ORR je bio veći uz kombinaciju nivolumaba i ipilimumaba nego uz monoterapiju nivolumabom kod svih razina tumorske ekspresije PD-L1 (Tablica 5). Medijan trajanja odgovora u bolesnika s razinom tumorske ekspresije PD-L1 ≥ 5% nije postignut u skupini liječenoj kombiniranom terapijom (raspon: 0+-22,3+) u skupini liječenoj monoterapijom nivolumabom iznosio je 20,8 mjeseci (raspon: 2,8-20,8) i nije postignut skupini liječenoj monoterapijom ipilimumabom (raspon: 1,4-19,9+). Medijan trajanja odgovora u bolesnika s razinom tumorske ekspresije PD-L1 < 5% nije postignut (raspon: 0+-24+) u skupini liječenoj kombiniranom terapijom, dok je u skupini liječenoj monoterapijom nivolumabom iznosio 22,3 mjeseca (raspon: 0+-23+), a u skupini liječenoj monoterapijom ipilimumabom 18,2 mjeseca (raspon: 1,4-19,8+).

Ne može se pouzdano ustanoviti jasna granična vrijednost za ekspresiju PD-L1 kada se razmatraju relevantne mjere ishoda u smislu tumorskog odgovora i PFS-a. Rezultati post-hoc eksploracijske multivarijantne analize pokazali su da druge značajke bolesnika i tumora (npr. funkcionalni ECOG status, metastatski stadij, stadij prema AJCC klasifikaciji, spol, regija i početna vrijednost LDH) mogu utjecati na klinički ishod.

Djelotvornost prema BRAF statusu: Bolesnici pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s divljim tipom gena BRAF randomizirani za liječenje nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom imali su medijan PFS-a od 15,5 mjeseci (95% CI: 8,0; ND) odnosno 11,3 mjeseca (95% CI: 8,3; 22,2) te ORR od 66,7% (95% CI: 56,6; 75,7; n = 102) odnosno 53,3% (95% CI: 46,3; 60,2; n = 212), dok su oni randomizirani za liječenje nivolumabom u monoterapiji imali medijan PFS-a od 5,6 mjeseci (95% CI: 2,8; 9,3) odnosno 7,1 mjeseca (95% CI: 4,9; 14,3) te ORR od 36,7% (95% CI: 27,2; 47,1; n = 98) odnosno 46,8% (95% CI: 40,0; 53,6; n = 218).

Randomizirano ispitivanje faze 2 nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i ipilimumaba (CA209069)

Ispitivanje CA209069 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze 2 u kojem se kombinacija nivolumaba i ipilimumaba uspoređivala s monoterapijom ipilimumabom u 142 bolesnika s uznapredovalim (neresektabilnim ili metastatskim) melanomom. Uključni kriteriji bili su slični onima u ispitivanju CA209067, a primarna analiza obuhvatila je bolesnike oboljele od melanoma s divljim tipom gena BRAF (77% bolesnika). ORR prema ocjeni ispitivača iznosio je 61% (95% CI: 48,9; 72,4) u skupini liječenoj kombiniranom terapijom (n = 72) naspram 11% (95% CI: 3,0; 25,4) u skupini liječenoj ipilimumabom (n = 37). Procijenjene stope OS-a nakon 12 i 18 mjeseci iznosile su 79% (95% CI: 67, 87) odnosno 73% (95% CI: 61, 82) za kombiniranu terapiju te

62% (95% CI: 44, 75) odnosno 56% (95% CI: 39, 70) za monoterapiju ipilimumabom.

Rak pluća nemalih stanica

Planocelularni NSCLC

Randomizirano ispitivanje faze 3 naspram docetaksela (CA209017)

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za liječenje uznapredovalog ili metastatskog planocelularnog NSCLC-a ispitivane su u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209017). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) koji su doživjeli progresiju bolesti tijekom ili nakon jednog prethodnog dvojnog kemoterapijskog protokola na bazi platine i koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1. Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje neovisno o tumorskom PD-L1 statusu. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijskom plućnom bolešću ili aktivnim metastazama u mozgu. Bolesnici s liječenim metastazama u mozgu mogli su sudjelovati ako su im se neurološki parametri vratili na početne vrijednosti najmanje 2 tjedna prije uključivanja u ispitivanje te ako su ili prestali primjenjivati kortikosteroide ili su primali stabilnu ili sve manju dozu ekvivalenata prednizona od < 10 mg dnevno.

Ukupno su 272 bolesnika bila randomizirana u skupine koje su primale ili nivolumab u dozi od

3 mg/kg (n = 135), primijenjen intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna, ili docetaksel (n = 137) u dozi od 75 mg/m2 svaka 3 tjedna. Liječenje se nastavilo sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Procjene tumora prema verziji 1.1 RECIST kriterija provedene su 9 tjedana nakon randomizacije, a zatim svakih 6 tjedana. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je OS. Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ORR i PFS prema ocjeni ispitivača. Osim toga, ocjenjivali su se i poboljšanje simptoma te cjelokupan zdravstveni status na temelju indeksa prosječnog opterećenja simptomima iz Upitnika za ocjenjivanje težine simptoma kod raka pluća (engl. Lung Cancer Symptom Score, LCSS) odnosno na temelju rezultata na vizualnoj analognoj ljestvici iz upitnika EQ-5D (engl. EQ-5D Visual Analogue Scale, EQ-VAS).

Početne su značajke bile ravnomjerno raspoređene između obje skupine. Medijan dobi iznosio je 63 godine (raspon: 39-85), uz 44% bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 11% u dobi od ≥ 75 godina. Većina bolesnika bili su bijelci (93%) i muškarci (76%). Trideset i jedan posto bolesnika imalo je progresivnu bolest prijavljenu kao najbolji odgovor na posljednji primijenjeni protokol, a njih 45% primilo je nivolumab unutar 3 mjeseca nakon završetka posljednjeg primijenjenog protokola. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (24%) ili 1 (76%).

Kaplan-Meierove krivulje za OS prikazane su na Slici 5.

Slika 5: Kaplan-Meierove krivulje za OS (CA209017)

Vjerojatnost preživljenja

 

 

 

Ukupno preživljenje (mjeseci)

 

 

 

Broj ispitanika pod rizikom

 

 

 

 

 

 

Nivolumab 3 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

Docetaksel

 

 

 

 

 

 

 

 

──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 86/135), medijan i 95% CI: 9,23 (7,33; 13,27)

- - -- - - Docetaksel (događaji: 113/137), medijan i 95% CI: 6,01 (5,13; 7,33)

Opaženi korisni učinci na OS dosljedno su bili primjećeni u svim podskupinama bolesnika. Korisni učinci na preživljenje bili su opaženi neovisno o tome jesu li bolesnici imali tumore koji se se smatrali PD-L1 negativnima ili PD-L1 pozitivnima (granična vrijednost za ekspresiju na tumorskoj membrani od 1%, 5% ili 10%). Međutim, uloga tog biološkog biljega (tumorske ekspresije PD-L1) nije posve razjašnjena. Uz praćenje od minimalno 24,2 mjeseca, korisni učinci na OS i dalje se dosljedno primjećuju u svim podskupinama.

U ispitivanje CA209017 bio je uključen ograničen broj bolesnika u dobi od ≥ 75 godina (11 u skupini liječenoj nivolumabom i 18 u skupini liječenoj docetakselom). Nivolumab je pokazao brojčano manji učinak na OS (omjer hazarda, HR 1,85; 95% CI: 0,76; 4,51), PFS (HR=1,76; 95% CI: 0,77; 4,05) i ORR (9,1% naspram 16,7%). Budući da se radi o malom uzorku, ne mogu se donijeti konačni zaključci na temelju tih podataka.

Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 6.

Tablica 6: Rezultati za djelotvornost (CA209017)

 

 

 

 

nivolumab

docetaksel

 

 

(n = 135)

(n = 137)

 

 

Primarna analiza

 

 

 

 

Minimalno praćenje: 10,6 mjeseci

 

Ukupno preživljenje

 

 

 

 

Događaji

86 (63,7%)

113 (82,5%)

 

Omjer hazarda

 

 

0,59

 

 

96,85% CI

 

 

(0,43; 0,81)

 

 

p-vrijednost

 

 

0,0002

 

Medijan (95% CI) (mjeseci)

9,23 (7,33; 13,27)

6,01 (5,13; 7,33)

Stopa (95% CI) nakon 12 mjeseci

42,1 (33,7; 50,3)

23,7 (16,9; 31,1)

Potvrđen objektivan odgovor

(20,0%)

(8,8%)

 

(95% CI)

(13,6; 27,7)

(4,6; 14,8)

 

Omjer izgleda (95% CI)

 

2,64 (1,27; 5,49)

 

 

p-vrijednost

 

 

0,0083

 

Potpun odgovor

(0,7%)

 

Djelomičan odgovor

(19,3%)

(8,8%)

Stabilna bolest

(28,9%)

(34,3%)

Medijan trajanja odgovora

 

 

 

 

Mjeseci (raspon)

nije postignut

(2,9-20,5+)

8.4

(1,4+-15,2+)

Medijan vremena do odgovora

 

 

 

 

Mjeseci (raspon)

2,2

(1,6-11,8)

2.1

(1,8-9,5)

Preživljenje bez progresije bolesti

 

 

 

 

Događaji

105 (77,8%)

122 (89,1%)

 

Omjer hazarda

 

 

0,62

 

 

95% CI

 

 

(0,47; 0,81)

 

 

p-vrijednost

 

 

< 0,0004

 

Medijan (95% CI) (mjeseci)

3,48 (2,14; 4,86)

2,83 (2,10; 3,52)

Stopa (95% CI) nakon 12 mjeseci

20,8 (14,0; 28,4)

6,4 (2,9; 11,8)

 

 

 

 

 

 

 

Ažurirana analiza

 

 

 

 

Minimalno praćenje: 24,2 mjeseca

 

 

 

 

 

 

Ukupno preživljenjea

 

 

 

 

Događaji

110 (81,4%)

128 (93,4%)

 

Omjer hazarda

 

 

0,62

 

 

95% CI

 

 

(0,47; 0,80)

 

Stopa (95% CI) nakon 24 mjeseca

22,9 (16,2; 30,3)

8 (4,3;13,3)

Potvrđen objektivan odgovor

 

20,0%

 

8,8%

 

(95% CI)

(13,6; 27,7)

(4,6; 14,8)

Medijan trajanja odgovora

 

 

 

 

 

Mjeseci (raspon)

25,2 (2,9-30,4)

8,4 (1,4+-18,0+)

Preživljenje bez progresije bolesti

15,6 (9,7; 22,7)

Svi su bolesnici ili doživjeli

Stopa (95% CI) nakon 24 mjeseca

 

 

progresiju bolesti, bili cenzurirani

 

 

 

 

ili su izgubljeni tijekom praćenja.

a

Šest bolesnika (4%) randomiziranih za primanje docetaksela koji su u bilo kojem trenutku prešli na

 

 

liječenje nivolumabom.

 

 

 

 

+

Označava cenzurirano opažanje.

 

 

 

 

Stopa poboljšanja simptoma povezanih s bolešću, mjerena upitnikom LCSS, bila je slična u skupini

liječenoj nivolumabom (18,5%) i onoj liječenoj docetakselom (21,2%). Prosječni EQ-VAS rezultat s vremenom se povećavao u obje liječene skupine, što je ukazivalo na bolji ukupan zdravstveni status bolesnika koji su nastavili liječenje.

Ispitivanje faze 2 sa samo jednom skupinom (CA209063)

Ispitivanje CA209063 bilo je otvoreno ispitivanje sa samo jednom skupinom provedeno u

117 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim planocelularnim NSCLC-om nakon dvije ili više linija liječenja; osim toga, uključni kriteriji bili su slični onima koji su se koristili u ispitivanju CA209017. Nivolumab u dozi od 3 mg/kg ostvario je stopu ukupnog odgovora od 14,5% (95% CI: 8,7-22,2%), medijan OS-a od 8,21 mjeseca (95% CI: 6,05-10,9) i medijan PFS-a od 1,87 mjeseci (95% CI: 1,77-3,15). PFS se određivao prema verziji 1.1. RECIST kriterija. Procijenjena stopa 1-godišnjeg preživljenja iznosila je 41%.

Neplanocelularni NSCLC

Randomizirano ispitivanje faze 3 naspram docetaksela (CA209057)

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za liječenje uznapredovalog ili metastatskog neplanocelularnog NSCLC-a ispitivane su u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209057). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) koji su doživjeli progresiju bolesti tijekom ili nakon jednog prethodnog dvojnog kemoterapijskog protokola na bazi platine koji je mogao uključivati i terapiju održavanja i koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1. Dopuštena je bila i dodatna linija terapije inhibitorom tirozin kinaze za bolesnike s poznatom mutacijom EGFR-a ili translokacijom ALK-a. Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje neovisno o tumorskom PD-L1 statusu. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijskom plućnom bolešću ili aktivnim metastazama u mozgu. Bolesnici s liječenim metastazama u mozgu mogli su sudjelovati ako su im se neurološki parametri vratili na početne vrijednosti najmanje 2 tjedna prije uključivanja u ispitivanje te ako su ili prestali primjenjivati kortikosteroide ili su primali stabilnu ili sve manju dozu ekvivalenata prednizona od < 10 mg dnevno.

Ukupno su 582 bolesnika bila randomizirana za primanje ili nivolumaba u dozi od 3 mg/kg primijenjenog intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna (n = 292) ili docetaksela u dozi od 75 mg/m2 svaka 3 tjedna (n = 290). Liječenje se nastavilo sve dok je bilo kliničke koristi ili do

trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Procjene tumora provodile su se u skladu s verzijom 1.1 RECIST kriterija. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je OS. Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ORR i PFS prema ocjeni ispitivača. Provedene su i dodatne unaprijed specificirane analize podskupina radi ocjenjivanja djelotvornosti kod unaprijed utvrđenih razina tumorske ekspresije PD-L1 od 1%, 5% i 10%. Ocjena prema pojedinačnim rasponima ekspresije PD-L1 nije bila uključena u unaprijed specificirane analize zbog male veličine uzoraka unutar tih raspona.

Prije randomizacije sistematično su se prikupljali uzorci tkiva uzeti prije početka ispitivanja radi provedbe unaprijed planiranih analiza djelotvornosti s obzirom na tumorsku ekspresiju PD-L1. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se uz pomoć testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Medijan dobi iznosio je 62 godine (raspon: 21-85), uz 34% bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 7% u dobi od ≥ 75 godina. Većina bolesnika bili su bijelci (92%) i muškarci (55%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (31%) ili 1 (69%). Sedamdeset i devet posto bolesnika bili su bivši/ aktivni pušači.

Kaplan-Meierove krivulje za OS prikazane su na Slici 6.

Slika 6: Kaplan-Meierove krivulje za OS (CA209057)

Vjerojatnost preživljenja

 

 

 

Ukupno preživljenje (mjeseci)

 

 

 

Broj ispitanika pod rizikom

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab 3 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

Docetaksel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 190/292), medijan i 95% CI: 12,9 (9,66; 14,98)

- - -- - - Docetaksel (događaji: 223/290), medijan i 95% CI: 9,36 (8,05; 10,68)

U trenutku provedbe unaprijed specificirane interim analize, nakon što je opaženo 413 događaja (93% planiranog broja događaja za završnu analizu), ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a u bolesnika randomiziranih za liječenje nivolumabom u usporedbi s onima koji su primali docetaksel. Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 7.

Tablica 7: Rezultati za djelotvornost (CA209057)

 

 

nivolumab

docetaksel

 

(n = 292)

(n = 290)

Unaprijed specificirana interim analiza

Ukupno preživljenje

Minimalno praćenje: 13,2 mjeseca

 

 

 

Događaji

190 (65,1%)

223 (76,9%)

Omjer hazardaa

 

0,73

(95,92% CI)

 

(0,59; 0,89)

p-vrijednostb

 

0,0015

Medijan (95% CI) (mjeseci)

12,19 (9,66; 14,98)

9,36 (8,05; 10,68)

Stopa (95% CI) nakon 12 mjeseci

50,5 (44,6; 56,1)

39,0 (33,3; 44,6)

Potvrđen objektivan odgovor

56 (19,2%)

36 (12,4%)

(95% CI)

(14,8; 24,2)

(8,8; 16,8)

Omjer izgleda (95% CI)

1,68 (1,07; 2,64)

p-vrijednost

 

0,0246

Potpun odgovor

4 (1,4%)

1 (0,3%)

Djelomičan odgovor

52 (17,8%)

35 (12,1%)

Stabilna bolest

74 (25,3%)

122 (42,1%)

Medijan trajanja odgovora

17,15 (1,8-22,6+)

5.55 (1,2+-15,2+)

Mjeseci (raspon)

Medijan vremena do odgovora

 

 

Mjeseci (raspon)

2,10 (1,2-8,6)

2,61 (1,4-6,3)

Preživljenje bez progresije bolesti

 

 

Događaji

234 (80,1%)

245 (84,5%)

Omjer hazarda

 

0,92

95% CI

 

(0,77; 1,11)

p-vrijednost

 

0,3932

Medijan (95% CI) (mjeseci)

2,33 (2,17; 3,32)

4,21 (3,45; 4,86)

Stopa (95% CI) nakon 12 mjeseci

18,5 (14,1; 23,4)

8,1 (5,1; 12,0)

 

Ažurirana analiza

 

 

Minimalno praćenje: 24,2 mjeseca

 

Ukupno preživljenjec

 

 

Događaji

228 (78,1%)

247 (85,1%)

Omjer hazardaa

 

0,75

(95% CI)

 

(0,63;0,91)

Stopa (95% CI) nakon 24 mjeseca

28,7 (23,6; 34,0)

15,8 (11,9; 20,3)

Potvrđen objektivan odgovor

19,2%

12,4%

(95% CI)

(14,8; 24,2)

(8,8; 16,8)

Medijan trajanja odgovora

 

 

Mjeseci (raspon)

17,2 (1,8-33,7+)

5,6 (1,2+-16,8)

Preživljenje bez progresije bolesti

 

 

Stopa (95% CI) nakon 24 mjeseca

11,9 (8,3; 16,2)

1,0 (0,2; 3,3)

aDobiveno iz stratificiranog modela proporcionalnih hazarda.

bP-vrijednost dobivena je iz log-rang testa stratificiranog prema prethodnoj terapiji održavanja i liniji terapije; odgovarajuća razina značajnosti za granicu djelotvornosti prema O’Brien-Flemingovoj metodi iznosi 0,0408.

cŠesnaest bolesnika (6%) randomiziranih za primanje docetaksela koji su u bilo kojem trenutku prešli na liječenje nivolumabom.

+Označava cenzurirano opažanje.

Mjerljiva tumorska ekspresija PD-L1 utvrđena je u 79% bolesnika u skupini koja je primala nivolumab i 77% bolesnika u skupini liječenoj docetakselom. Razine tumorske ekspresije PD-L1 bile su ujednačene između tih dviju liječenih skupina (nivolumab naspram docetaksela) kod svake od unaprijed određenih razina tumorske ekspresije PD-L1: ≥ 1% (53% naspram 55%),

≥ 5% (41% naspram 38%) ili ≥ 10% (37% naspram 35%).

Bolesnici s tumorskom ekspresijom PD-L1 u svim unaprijed određenim razinama ekspresije u skupini liječenoj nivolumabom imali su veću vjerojatnost poboljšanja preživljenja nego oni liječeni docetakselom, dok je preživljenje bilo slično kao i uz docetaksel među bolesnicima s niskom razinom ili bez tumorske ekspresije PD-L1. S obzirom na ORR, povećana ekspresija PD-L1 bila je povezana s većim ORR-om. Slično kao i u cjelokupnoj populaciji, medijan trajanja odgovora povećao se uz nivolumab u odnosu na docetaksel i u bolesnika bez ekspresije PD-L1 (18,3 mjeseca naspram

5,6 mjeseci) i u onih koji su pokazivali ekspresiju PD-L1 (16,0 mjeseci naspram 5,6 mjeseci).

U Tablici 8 sažeto su prikazani rezultati za ORR i OS prema tumorskoj ekspresiji PD-L1.

Tablica 8: ORR i OS prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (CA209057)

Ekspresija PD-L1

nivolumab

docetaksel

 

 

 

 

 

ORR prema tumorskoj ekspresiji PD-L1

 

 

Minimalno praćenje: 13,2 mjeseca

 

 

 

 

Omjer izgleda (95% CI)

 

 

 

 

< 1%

10/108 (9,3%)

15/101 (14,9%)

0,59 (0,22; 1,48)

 

95% CI: 4,5; 16,4

95% CI: 8,6; 23,3

 

≥ 1%

38/123 (30,9%)

15/123 (12,2%)

3,22 (1,60; 6,71)

 

95% CI: 22,9; 39,9

95% CI: 7,0; 19,3

 

≥ 1% i < 10%a

6/37 (16,2%)

5/ 44 (11,4%)

1,51 (0,35; 6,85)

 

95% CI: 6,2; 32,0

95% CI: 3,8; 24,6

 

≥ 10% i < 50%a

5/20 (25,0%)

7/33 (21,2%)

1,24 (0,26; 5,48)

 

95% CI: 8,7; 49,1

95% CI: 9,0; 38,9

 

≥50%a

27/66 (40,9%)

3/46 (6,5%)

9,92 (2,68, 54,09)

 

95% CI: 29.0, 53.7

95% CI: 1.4, 17.9

 

 

 

 

 

OS prema tumorskoj ekspresiji PD-L1

 

 

Minimalno praćenje: 13,2 mjeseca

 

 

Broj događaja (broj bolesnika)

Nestratificiran omjer

 

 

 

hazarda (95% CI)

< 1%

77 (108)

75 (101)

0,90 (0,66; 1,24)

≥ 1%

68 (123)

93 (123)

0,59 (0,43; 0,82)

≥ 1% i < 10%a

27 (37)

30 (44)

1,33 (0,79; 2,24)

≥ 10% i < 50%a

11 (20)

26 (33)

0,61 (0,30; 1,23)

≥50%a

30 (66)

37 (46)

0,32 (0,20, 0,53)

 

Ažurirana analiza

 

 

Minimalno praćenje: 24,2 mjeseca

 

< 1%

91 (108)

86 (101)

0,91 (0,67; 1,22)

≥ 1%

87 (123)

103 (123)

0,62 (0,47; 0,83)

aPost-hoc analiza; rezultate treba tumačiti uz oprez zbog male veličine uzoraka u podskupinama i činjenice da u trenutku provedbe analize test za određivanje ekspresije PD-L1 IHC 28-8 pharmDx nije bio analitički validiran za razine ekspresije od 10% i 50%.

Smrt unutar prva 3 mjeseca nastupila je kod većeg udjela bolesnika u skupini liječenoj nivolumabom (59/292, 20,2%) nego onoj koja je primala docetaksel (44/290, 15,2%). Rezultati post-hoc eksploracijske multivarijantne analize ukazali su na to da bolesnici liječeni nivolumabom koji imaju lošije prognostičke značajke i/ili agresivnu bolest u kombinaciji s nižom razinom (npr. < 50%) ili izostankom tumorske ekspresije PD-L1 mogu imati povećan rizik od smrti unutar prva 3 mjeseca.

U analizama podskupina, korisni učinci na preživljenje u odnosu na docetaksel nisu primijećeni u bolesnika koji nikada nisu pušili niti u onih čiji je tumor imao aktivirajuće mutacije EGFR-a; međutim, zbog malog broja bolesnika ne mogu se donijeti konačni zaključci na temelju tih podataka.

Karcinom bubrežnih stanica

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za liječenje uznapredovalog RCC-a sa svjetlostaničnom komponentom ispitivane su u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209025). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) koji su doživjeli progresiju bolesti tijekom ili nakon 1 ili 2 prethodna režima terapije antiangiogenim lijekovima i ne više od ukupno 3 prethodna režima sistemskog liječenja. Bolesnici su morali imati

funkcionalni status prema Karnofskom (engl. Karnofsky Performance Score, KPS) od 70%. Bolesnici su se uključivali u ispitivanje neovisno o tumorskom PD-L1 statusu. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s prethodnim ili postojećim metastazama u mozgu, bolesnici koji su prethodno bili liječeni inhibitorom ciljne molekule rapamicina u sisavaca (engl. mammalian target of rapamycin, mTOR) ni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja zahtijevaju liječenje sistemskim imunosupresivima.

Ukupno je 821 bolesnik bio randomiziran za primanje ili nivolumaba u dozi od 3 mg/kg (n = 410) primijenjenog intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna ili everolimusa (n = 411) u dozi od 10 mg na dan primijenjenog peroralno. Liječenje se nastavilo sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Prva procjena tumora provedena je 8 tjedana nakon randomizacije, a nakon toga se provodila svakih 8 tjedana tijekom prve godine i zatim svakih

12 tjedana do progresije bolesti ili prestanka liječenja, ovisno o tome što je nastupilo kasnije. Procjene tumora nakon prestanka liječenja i dalje su se provodile u onih bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nekog drugog razloga osim progresije. Liječenje nakon početne progresije koju je utvrdio ispitivač sukladno verziji 1.1 RECIST kriterija bilo je dopušteno ako je bolesnik ostvarivao kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivani lijek, prema ocjeni ispitivača. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je OS. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su ORR i PFS prema ocjeni ispitivača.

Početne su značajke načelno bile uravnotežene u obje skupine. Medijan dobi iznosio je 62 godine (raspon: 18-88), uz 40% bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 9% u dobi od ≥ 75 godina. Većina bolesnika bili su bijelci (75%) i muškarci (88%). Zastupljene su bile sve skupine rizika prema kriterijima Memorijalnog centra za rak Sloan Kettering (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC); 34% bolesnika imalo je početni KPS od 70 do 80%, dok je njih 66% imalo početni KPS od 90 do 100%. Većina bolesnika (72%) prethodno je bila liječena jednom antiangiogenom terapijom. Medijan vremena od početne dijagnoze do randomizacije iznosio je 2,6 godina i u skupini liječenoj nivolumabom i u onoj koja je primala everolimus. Medijan trajanja liječenja iznosio je

5,5 mjeseci (raspon: 0-29,6+ mjeseci) među bolesnicima liječenima nivolumabom te 3,7 mjeseci (raspon: 6 dana – 25,7+ mjeseci) među bolesnicima liječenima everolimusom.

Liječenje nivolumabom nakon progresije nastavilo se u 44% bolesnika.

Kaplan-Meierove krivulje za OS prikazane su na Slici 7.

Slika 7: Kaplan-Meierove krivulje za OS (CA209025)

Vjerojatnost preživljenja

Broj ispitanika pod rizikom

Ukupno preživljenje (mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 183/410), medijan i 95% CI: 25,00 (21,75; ND) Everolimus 10 mg (događaji: 215/411), medijan i 95% CI: 19,55 (17,64; 23,06)

U trenutku provedbe unaprijed specificirane interim analize, nakon što je opaženo 398 događaja (70% planiranog broja događaja za završnu analizu), ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a u bolesnika randomiziranih za liječenje nivolumabom u usporedbi s onima koji su primali everolimus (Tablica 9 i Slika 7). Korisni učinci na OS bili su opaženi neovisno o razini tumorske ekspresije PD-L1.

Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 9.

Tablica 9: Rezultati za djelotvornost (CA209025)

 

nivolumab

everolimus

 

(n = 410)

(n = 411)

Ukupno preživljenje

 

 

 

 

Događaji

183 (45%)

215 (52%)

Omjer hazarda

 

 

0,73

 

98,52% CI

 

 

(0,57; 0,93)

 

p-vrijednost

 

 

0,0018

 

Medijan (95% CI)

25,0 (21,7; NP)

19,6 (17,6; 23,1)

Stopa (95% CI)

 

 

 

 

nakon 6 mjeseci

89,2 (85,7; 91,8)

81,2 (77,0; 84,7)

nakon 12 mjeseci

76,0 (71,5; 79,9)

66,7 (61,8; 71,0)

Objektivan odgovor

(25,1%)

(5,4%)

(95% CI)

(21,0; 29,6)

(3,4; 8,0)

Omjer izgleda (95% CI)

 

 

5,98 (3,68; 9,72)

 

p-vrijednost

 

 

< 0,0001

 

Potpun odgovor

(1,0%)

(0,5%)

Djelomičan odgovor

(24,1%)

(4,9%)

Stabilna bolest

(34,4%)

(55,2%)

Medijan trajanja odgovora

 

 

 

 

Mjeseci (raspon)

11,99

(0,0-27,6+)

11,99

(0,0+-22,2+)

Medijan vremena do odgovora

 

 

 

 

Mjeseci (raspon)

3,5

(1,4-24,8)

3,7

(1,5-11,2)

Preživljenje bez progresije

 

 

 

 

bolesti

 

 

 

 

Događaji

318 (77,6%)

322 (78,3%)

Omjer hazarda

 

 

0,88

 

95% CI

 

 

(0,75; 1,03)

 

p-vrijednost

 

 

0,1135

 

Medijan (95% CI)

4,6 (3,71; 5,39)

4,4 (3,71; 5,52)

"+" označava cenzurirano opažanje.

 

 

 

 

NP = ne može se procijeniti

 

 

 

 

Medijan vremena do nastupa objektivnog odgovora iznosio je 3,5 mjeseci (raspon: 1,4-24,8 mjeseci) nakon početka liječenja nivolumabom. Četrdeset i devet (47,6%) ispitanika s odgovorom imalo je postojan odgovor, čije se trajanje kretalo u rasponu od 0,0-27,6+ mjeseci.

Ukupno preživljenje moglo bi s vremenom pratiti i poboljšanje simptoma povezanih s bolešću te kvalitete života nevezane uz specifičnu bolest, koji su se ocjenjivali uz pomoć validiranih i pouzdanih ljestvica iz upitnika za ocjenu simptoma povezanih s bolešću (indeks za bubrežne simptome) radi funkcionalne procjene terapije za rak (engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms, FKSI-DRS) i EuroQol EQ-5D. Prividno značajno poboljšanje simptoma (minimalna važna razlika = promjena FKSI-DRS rezultata za 2 boda; p < 0,001) i vrijeme do poboljšanja (HR = 1,66 [1,33; 2,08], p < 0,001) bili su značajno bolji u bolesnika liječenih nivolumabom. Iako su obje ispitivane skupine primale terapiju aktivnim lijekom, podatke o kvaliteti života treba tumačiti u kontekstu otvorenog dizajna ispitivanja i razmatrati ih uz oprez.

Klasični Hodgkinov limfom

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za liječenje relapsa ili refraktornog oblika kHL-a nakon ASCT-a i liječenja brentuksimab vedotinom ocjenjivale su se u dva multicentrična, otvorena ispitivanja s jednom skupinom bolesnika (CA209205 i CA209039).

Ispitivanje CA209205 je otvoreno ispitivanje nivolumaba faze 2 s većim brojem kohorti i jednom skupinom bolesnika, koje se još uvijek provodi u bolesnika s kHL-om. Kohorta B uključivala je

80 bolesnika koji su primali monoterapiju nivolumabom u dozi od 3 mg/kg, primijenjenim intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna, nakon ASCT-a i liječenja brentuksimab vedotinom. Prve ocjene tumora provedene su 9 tjedana nakon početka liječenja, a nastavile su se provoditi sve do progresije bolesti ili prekida liječenja. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je ORR prema ocjeni IRRC-a. Dodatne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su trajanje odgovora.

Ispitivanje CA209039 bilo je otvoreno, multicentrično ispitivanje faze 1b u kojem se ispitivalo povećavanje doze i veći broj doza nivolumaba, provedeno u bolesnika s relapsom/refraktornim oblikom hematoloških zloćudnih bolesti, uključujući 23 bolesnika s kHL-om liječena monoterapijom nivolumabom u dozi od 3 mg/kg, među kojima je njih 15 prethodno liječeno brentuksimab vedotinom kao terapijom spasa nakon ASCT-a, slično kao kohorta B u ispitivanju CA209205. Prve ocjene tumora provedene su 4 tjedna nakon početka liječenja, a nastavile su se provoditi sve do progresije bolesti ili prekida liječenja. Ocjene djelotvornosti uključivale su ORR prema ocjeni ispitivača, koji je retrospektivno ocijenio i IRRC, te trajanje odgovora.

Objedinjeni su podaci prikupljeni u 80 bolesnika iz kohorte B u ispitivanju CA209205 te 15 bolesnika iz ispitivanja CA209039 koji su prethodno liječeni brentuksimab vedotinom nakon ASCT-a. Početne značajke bile su slične u oba ispitivanja (vidjeti Tablicu 10 u nastavku).

Tablica 10: Početne značajke bolesnika iz kohorte B u ispitivanju CA209205 te bolesnika iz ispitivanja CA209039

 

Kohorta B iz

Kohorta Ba iz

CA209039

 

ispitivanja CA209205 i

ispitivanja CA209205

(n = 15)

 

bolesnici iz ispitivanja

(n = 80)

 

 

CA209039

 

 

 

 

(n = 95)

 

 

 

Medijan dobi, godine (raspon)

37,0 (18 – 72)

37,0 (18 – 72)

40,0 (24 – 54)

Spol

61 (64%) M / 34 (36%) Ž

51 (64%) M / 29 (36%) Ž

10 (67%) M / 5 (33%) Ž

ECOG status

 

 

 

 

 

(52%)

(52,5%)

7 (47%)

(48%)

(47,5%)

8 (53%)

≥ 5 prethodnih linija sistemske

(52%)

39 (49%)

10 (67%)

terapije

 

 

 

 

 

Prethodni ASCT

 

 

 

 

 

(92%)

(92,5%)

13 (87%)

≥ 2

(8%)

(7,5%)

2 (13%)

Broj godina od posljednje

3,5 (0,2 – 19,0)

3,4 (0,2 – 19,0)

5,6 (0,5 – 15,0)

transplantacije do prve doze

 

 

 

 

 

ispitivane terapije, medijan

 

 

 

 

 

(min. – maks.)

 

 

 

 

 

a18/80 (25%) bolesnika iz kohorte B u ispitivanju CA209205 pokazivalo je B-simptome na početku ispitivanja.

Podatke o djelotvornosti iz oba ispitivanja ocjenjivao je isti IRRC. Rezultati su prikazani u Tablici 11.

Tablica 11: Rezultati za djelotvornost u bolesnika s relapsom/refraktornim oblikom klasičnog Hodgkinovog limfoma

 

Kohorta Ba iz ispitivanja

Kohorta Ba iz

CA209039

 

CA209205 i bolesnici iz

ispitivanja CA209205

(n = 15)

 

ispitivanja CA209039

(n = 80)

 

 

(n = 95)

 

 

Stopa objektivnog odgovora; (95% CI)

63 (66%); (56, 76)

54 (68%); (56, 78)

9 (60%); (32, 84)

Stopa potpune remisije; (95% CI)

6 (6%); (2, 13)

6 (8%); (3, 16)

0 (0%); (0, 22)

Stopa djelomične remisije; (95% CI)

57 (60%); (49, 70)

48 (60%); (48, 71)

9 (60%); (32, 84)

Stabilna bolest, n (%)

22 (23)

17 (21)

5 (33)

Medijan trajanja odgovora (mjeseci)b

13,1

13,1

12,0

(95% CI)

(9,5; NP)

(8,7; NP)

(1,8; NP)

min., maks.

0,0+; 23,1+

0,0+, 14,2+

1,8; 23,1+

Medijan vremena do odgovora (mjeseci)

2,0

2,1

0,8

min., maks.

0,7; 11,1

1,6; 11,1

0,7; 4,1

Medijan trajanja praćenja (mjeseci)

15,8

15,4

21,9

Raspon (mjeseci)

1,9 – 27,6

1,9 – 18,5

11,2 – 27,6

Stopa PFS-a u 12. mjesecu

(95% CI)

(45, 68)

(41, 66)

(37, 88)

aPraćenje je bilo u tijeku u vrijeme predaje podataka

bPodaci nestabilni zbog ograničenog trajanja odgovora za kohortu B kao posljedice cenzuriranja.

Devet je bolesnika kao sljedeću terapiju primilo presadak (6 u ispitivanju CA209205 i 3 u ispitivanju CA209039).

U post-hoc analizi 80 bolesnika iz kohorte B u ispitivanju CA209205 utvrđeno je da njih 37 nije ostvarilo odgovor na prehodno liječenje brentuksimab vedotinom. Među tih 37 bolesnika, liječenje nivolumabom rezultiralo je ORR-om od 59,5% (22/37). Medijan trajanja odgovora iznosio je

13,14 mjeseci (13,14; N.D.) za 22 bolesnika s odgovorom na nivolumab koji nisu ostvarili odgovor na prethodno liječenje brentuksimab vedotinom.

B-simptomi bili su na početku ispitivanja prisutni u 25% (18/80) bolesnika iz kohorte B u ispitivanju CA209205. Liječenje nivolumabom dovelo je do brzog povlačenja B-simptoma u 88,9% (16/18) bolesnika, a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 1,9 mjeseci.

Planocelularni rak glave i vrata

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za liječenje metastatskog ili relapsirajućeg SCCHN-a ocjenjivale su se u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209141). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) koji su doživjeli progresiju bolesti tijekom ili unutar 6 mjeseci od liječenja terapijskim protokolom na bazi platine i koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1. Prethodna terapija na bazi platine primjenjivala se kao adjuvantno ili neoadjuvantno liječenje te u uvjetima liječenja primarne, relapsirajuće ili metastatske bolesti. Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje neovisno o tumorskom PD-L1 statusu i infekciji humanim papilomavirusom (HPV status). U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu imunosupresiva, relapsirajućim ili metastatskim karcinomom nazofarinksa, planocelularnim karcinomom nepoznate primarne histologije, karcinomom žlijezda slinovnica ili karcinomom neplanocelularne histologije (npr. melanomom sluznice) ili aktivnim metastazama u mozgu te leptomeningealnim metastazama. Bolesnici s liječenim metastazama u mozgu mogli su sudjelovati ako su im se neurološki parametri vratili na početne vrijednosti najmanje 2 tjedna prije uključivanja u ispitivanje te ako su ili prestali primjenjivati kortikosteroide ili su primali stabilnu ili sve manju dozu ekvivalenata prednizona od

< 10 mg dnevno.

Ukupno je 361 bolesnik bio randomiziran za primanje nivolumaba u dozi od 3 mg/kg (n = 240) primijenjenog intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna ili terapije prema odabiru ispitivača: cetuksimaba (n = 15) u udarnoj dozi od 400 mg/m2, a zatim u dozi od 250 mg/m2 tjedno, ili

metotreksata (n = 52) u dozi od 40 do 60 mg/m2 tjedno, ili docetaksela (n = 54) u dozi od 30 do 40 mg/m2 tjedno. Randomizacija je bila stratificirana prema prethodnom liječenju cetuksimabom.

Liječenje se nastavilo sve dok je bila primjetna klinička korist ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Procjene tumora prema verziji 1.1 RECIST kriterija provodile su se

9 tjedana nakon randomizacije te svakih 6 tjedana nakon toga. Liječenje nakon početne progresije koju je utvrdio ispitivač sukladno verziji 1.1 RECIST kriterija bilo je dopušteno u bolesnika koji su primali nivolumab ako je bolesnik ostvarivao kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivani lijek, prema ocjeni ispitivača. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je OS. Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS i ORR prema ocjeni ispitivača. Provedene su i dodatne unaprijed specificirane analize podskupina radi ocjenjivanja djelotvornosti kod unaprijed utvrđenih razina tumorske ekspresije PD-L1 od 1%, 5% i 10%.

Prije randomizacije sistematično su se prikupljali uzorci tumorskog tkiva uzeti prije početka ispitivanja radi provedbe unaprijed planiranih analiza djelotvornosti s obzirom na tumorsku ekspresiju PD-L1. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se uz pomoć testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDx

Početne su značajke načelno bile uravnotežene u obje skupine. Medijan dobi iznosio je 60 godina (raspon: 28-83), uz 31% bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 5% u dobi od ≥ 75 godina; 83% bolesnika bili su muškarci, a njih 83% bijelci. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (20%) ili 1 (78%); 77% bolesnika bili su bivši/aktivni pušači, 90% ih je imalo bolest stadija IV, 66% ih je imalo dvije ili više lezija; 45% bolesnika prethodno je primilo 1 liniju, 34% bolesnika 2 linije, a 20% bolesnika 3 ili više linija sistemske terapije; 25% bolesnika bilo je pozitivno na HPV-16.

Uz minimalno praćenje od 11,4 mjeseca, ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a u bolesnika randomiziranih za primanje nivolumaba u usporedbi s onima randomiziranima za terapiju prema izboru ispitivača. Kaplan-Meierove krivulje za OS prikazane su na Slici 8. Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 12.

Slika 8: Kaplan-Meierove krivulje za OS (CA209141)

Vjerojatnost preživljenja

 

 

 

Ukupno preživljenje (mjeseci)

 

 

Broj ispitanika pod rizikom

 

 

 

 

 

 

Nivolumab

 

 

 

 

 

 

 

 

Izbor ispitivača

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 184/240), medijan i 95% CI: 7,72 (5,68; 8,77) Izbor ispitivača (događaji: 105/121), medijan i 95% CI: 5,06 (4,04; 6,24)

Tablica 12: Rezultati za djelotvornost (CA209141)

 

Nivolumab

Izbor ispitivača

 

(n = 240)

(n = 121)

Ukupno preživljenje

 

 

Događaji

184 (76,7%)

105 (86,8%)

Omjer hazarda

 

0,71

(95% CI)

 

(0,55; 0,90)

p-vrijednost

 

0,0048

Medijan (95% CI) (mjeseci)

7,72 (5,68; 8,77)

5,06 (4,04; 6,24)

Stopa (95% CI) nakon 6 mjeseci

56,5 (49,9; 62,5)

43,0 (34,0; 51,7)

Stopa (95% CI) nakon 12 mjeseci

34,0 (28,0; 40,1)

19,7 (13,0; 27,3)

Stopa (95% CI) nakon 18 mjeseci

21,5 (16,2; 27,4)

8,3 (3,6; 15,7)

Preživljenje bez progresije bolesti

 

 

Događaji

204 (85,0%)

104 (86,0%)

Omjer hazarda

 

0,87

(95% CI)

 

(0,69; 1,11)

p-vrijednost

 

0,2597

Medijan (95% CI) (mjeseci)

2,04 (1,91; 2,14)

2,33 (1,97; 3,12)

Stopa (95% CI) nakon 6 mjeseci

21,0 (15,9; 26,6)

11,1 (5,9; 18,3)

Stopa (95% CI) nakon 12 mjeseci

9,5 (6,0; 13,9)

2,5 (0,5; 7,8)

Potvrđen objektivan odgovorc

32 (13,3%)

7 (5,8%)

(95% CI)

(9,3; 18,3)

(2,4; 11,6)

Omjer izgleda (95% CI)

 

2,49 (1,07; 5,82)

Potpun odgovor (CR)

6 (2,5%)

1 (0,8%)

Djelomičan odgovor (PR)

26 (10,8%)

6 (5,0%)

Stabilna bolest (SD)

55 (22,9%)

43 (35,5%)

Medijan vremena do odgovora

 

 

Mjeseci (raspon)

2,1 (1,8-7,4)

2,0 (1,9-4,6)

Medijan trajanja odgovora

 

 

Mjeseci (raspon)

9,7 (2,8-20,3+)

4,0 (1,5+-8,5+)

aDobiveno iz stratificiranog modela proporcionalnih hazarda.

bP-vrijednost dobivena je iz log-rang testa stratificiranog prema prethodnom liječenju cetuksimabom; odgovarajuća razina značajnosti za granicu djelotvornosti prema O’Brien-Flemingovoj metodi iznosi 0,0227.

cU skupini liječenoj nivolumabom dva bolesnika s potpunim odgovorom i sedam bolesnika s djelomičnim odgovorom imali su tumorsku ekspresiju PD-L1 < 1%.

Mjerljiva razina tumorske ekspresije PD-L1 izmjerena je u 67% bolesnika u skupini liječenoj nivolumabom i 82% bolesnika u skupini liječenoj prema izboru ispitivača. Razine tumorske ekspresije PD-L1 bile su ujednačene između tih dviju liječenih skupina (nivolumab naspram izbora ispitivača) kod svake od unaprijed određenih razina tumorske ekspresije PD-L1: ≥ 1% (55% naspram 62%),

≥ 5% (34% naspram 43%) ili ≥ 10% (27% naspram 34%).

Bolesnici s tumorskom ekspresijom PD-L1 u svim unaprijed određenim razinama ekspresije u skupini liječenoj nivolumabom imali su veću vjerojatnost poboljšanja preživljenja nego oni liječeni prema izboru ispitivača. Opseg korisnih učinaka na OS bio je dosljedan kod razina tumorske ekspresije PD-L1 od ≥ 1%, ≥ 5% odnosno ≥ 10% (vidjeti Tablicu 13).

Tablica 13: OS prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (CA209141)

Ekspresija PD-L1

Nivolumab

Izbor ispitivača

 

 

 

 

 

OS prema tumorskoj ekspresiji PD-L1

 

 

Broj događaja (broj bolesnika)

Nestratificirani omjer

 

 

 

hazarda (95% CI)

 

 

 

 

< 1%

56 (73)

32 (38)

0,83 (0,54; 1,29)

≥ 1%

66 (88)

55 (61)

0,53 (0,37; 0,77)

≥ 5%

39 (54)

40 (43)

0,51 (0,32; 0,80)

≥ 10%

30 (43)

31 (34)

0,57 (0,34; 0,95)

 

 

 

 

U eksploracijskoj post-hoc analizi primjenom nevalidiranog testa, analizirane su i ekspresija PD-L1 u tumorskim stanicama i ekspresija PD-L1 u imunosnim stanicama povezanima s tumorom (engl. tumour-associated immune cell, TAIC) u odnosu na opseg terapijskog učinka nivolumaba u usporedbi s terapijom prema izboru ispitivača. Ova je analiza pokazala da su korisni učinci liječenja nivolumabom u odnosu na one kod terapije prema izboru ispitivača povezani ne samo s tumorskom ekspresijom PD-L1 nego i s ekspresijom PD-L1 u imunosnim stanicama povezanima s tumorom (vidjeti Tablicu 14). Zbog malog broja bolesnika u podskupinama i eksploracijske naravi ove analize, na temelju tih podataka ne mogu se donijeti konačni zaključci.

Tablica 14: Djelotvornost prema ekspresiji PD-L1 u tumorskim stanicama i imunosnim stanicama povezanima s tumorom

 

Medijan OS-aa (mjeseci)

Medijan PFS-aa (mjeseci)

ORR (%)

 

HRb (95% CI)

HRb (95% CI)

(95% CI)c

 

nivolumab

izbor

nivolumab

izbor

nivolumab

izbor

 

 

ispitivača

 

ispitivača

 

ispitivača

 

 

 

 

 

 

 

PD-L1 1%,

9,10

4,60

3,19

1,97

19,7

PD-L1+ TAIC obilnad

0,43 (0,28; 0,67)

0,48 (0,31; 0,75)

(10,6; 31,8)

(0; 7,5)

(61 nivolumab,

47 izbor ispitivača)

PD-L1 1%,

PD-L1+ TAIC rijetkad

(27 nivolumab,

14 izbor ispitivača)

6,67

4,93

1,99

2,04

11,1

7,1

0,89 (0,44; 1,80)

0,93 (0,46; 1,88)

(2,4; 29,2)

(0,2; 33,9)

PD-L1 < 1%, PD-L1+ TAIC obilnad

(43 nivolumab,

25 izbor ispitivača)

11,73

6,51

2,10

2,73

18,6

12,0

0,67 (0,38; 1,18)

0,96 (0,55; 1,67)

(8,4; 33,4)

(2,5; 31,2)

PD-L1 < 1%,

PD-L1+ TAIC rijetkad

(27 nivolumab,

10 izbor ispitivača)

3,71

4,85

1,84

2,12

3,7

10,0

1,09 (0,50; 2,36)

1,91 (0,84; 4,36)

(< 0,1; 19,0)

(0,3; 44,5)

aOS i PFS procijenjeni su uz pomoć Kaplan-Meierove metode.

bOmjer hazarda u svakoj podskupini dobiven je iz Coxova modela proporcionalnih hazarda, uz liječenje kao jedinu kovarijantu.

cInterval pouzdanosti za ORR izračunat je Clopper-Pearsonovom metodom.

dEkspresija PD-L1+ TAIC u tumorskom mikrookruženju ocijenjena je kvalitativno i okarakterizirana kao „brojna“, „srednja“ i „rijetka“ na temelju ocjene patologa. Kategorije „brojna“ i „srednja“ objedinjene su u skupinu „obilna“.

Bolesnici kojima je prema ocjeni ispitivača primarno sijelo raka bio orofarinks testirani su na HPV (koji se utvrđivao imunohistokemijskim [IHC] testom na p16). Koristan učinak na OS primijećen je neovisno o statusu HPV-a (HPV-pozitivni: HR = 0,63; 95% CI: 0,38; 1,04; HPV-negativni:

HR = 0,64; 95% CI: 0,40; 1,03; i HPV status nepoznat: HR = 0,78; 95% CI: 0,55; 1,10).

Ishodi koje su prijavili bolesnici ocijenjeni su uz pomoć upitnika o kvaliteti života Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka: EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 i EQ-5D (verzije s 3 razine). Tijekom 15 tjedana praćenja, ishodi koje prijavljuju bolesnici bili su stabilni u bolesnika liječenih nivolumabom, dok su oni kojima je dodijeljena terapija po izboru ispitivača pokazivali značajan pad funkcioniranja (npr. tjelesne funkcije, obavljanja svakodnevnih aktivnosti, društvene funkcije) i zdravstvenog statusa, kao i izraženije simptome (npr. umor, dispneju, gubitak teka, bol, senzorne tegobe, probleme s društvenim kontaktima). Podatke o ishodima koje prijavljuju bolesnici treba interpretirati u kontekstu otvorenog dizajna ispitivanja i stoga uzimati s oprezom.

Karcinom urotela

Otvoreno ispitivanje faze 2 (CA209275)

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom urotela ocjenjivale su se u multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 2 s jednom skupinom bolesnika (CA209275).

U ispitivanje su bili uključeni bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) koji su doživjeli progresiju bolesti tijekom ili nakon primjene kemoterapije koja je sadržavala platinu za liječenje uznapredovale ili metastatske bolesti, ili bolesnici koji su doživjeli progresiju bolesti unutar 12 mjeseci od neoadjuvantnog ili adjuvantnog liječenja kemoterapijom koja je uključivala platinu. Bolesnici su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1 te su u ispitivanje uključeni neovisno o tumorskom PD-L1 statusu. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva. Nisu bili uključeni ni bolesnici s jetrenim metastazama koji su prethodno primili više od 2 linije kemoterapije.

Djelotvornost lijeka mogla se ocijeniti u ukupno 270 bolesnika koji su primali nivolumab u dozi od 3 mg/kg, primijenjen intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna, i koji su praćeni najmanje

8,3 mjeseca. Liječenje se nastavilo sve dok je bila primjetna klinička korist ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Prva procjena tumora provedena je 8 tjedana nakon početka liječenja, a nakon toga se provodila svakih 8 tjedana do 48. tjedna te zatim svakih 12 tjedana do progresije bolesti ili prestanka liječenja, ovisno o tome što je nastupilo kasnije. Procjene tumora provodile su se i nakon prestanka liječenja u bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nekog drugog razloga osim progresije. Liječenje nakon početne progresije koju je utvrdio ispitivač sukladno verziji 1.1 RECIST kriterija bilo je dopušteno ako je bolesnik prema ocjeni ispitivača ostvarivao kliničku korist, nije doživio brzu progresiju bolesti te je dobro podnosio ispitivani lijek. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je ORR prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (engl. Blinded Independent Central Review, BICR). Dodatne mjere djelotvornosti uključivale su trajanje odgovora, PFS i OS.

Medijan dobi iznosio je 66 godina (raspon: 38 - 90), uz 55% bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 14% u dobi od ≥ 75 godina. Većina bolesnika bili su bijelci (86%) i muškarci (78%). Funkcionalni ECOG status na početku ispitivanja iznosio je 0 (54%) ili 1 (46%).

Tablica 15. Rezultati za djelotvornost (CA209275)a

 

Nivolumab

 

(n = 270)

Potvrđen objektivan odgovor

(20,0%)

(95% CI)

(15,4; 25,3)

Potpun odgovor (CR)

(3,0%)

Djelomičan odgovor (PR)

(17,0%)

Stabilna bolest (SD)

(22,2%)

Medijan trajanja odgovora b

 

 

Mjeseci (raspon)

 

10,4 (1,9+-12,0+)

Medijan vremena do odgovora

 

 

Mjeseci (raspon)

 

1,9 (1,6; 7,2)

Preživljenje bez progresije bolesti

 

 

Događaji (%)

 

216 (80%)

Medijan (95% CI) (mjeseci)

 

2,0 (1,9; 2,6)

Stopa (95% CI) nakon 6 mjeseci

 

26,1 (20,9; 31,5)

Ukupno preživljenjec

 

 

Događaji (%)

 

154 (57%)

Medijan (95% CI) (mjeseci)

 

8,6 (6,05; 11,27)

Stopa (95% CI) nakon 12 mjeseci

41,0 (34,8; 47,1)

 

 

 

 

Razina tumorske ekspresije PD-L1

 

 

< 1%

≥ 1%

 

 

 

Potvrđen objektivan odgovor

 

 

(95% CI)

16% (10,3; 22,7)

25% (17,7; 33,6)

 

 

n=146

n=124

Medijan trajanja odgovora

 

 

Mjeseci (raspon)

10,4 (3,7; 12,0+)

Nije postignut (1,9+; 12,0+)

 

Preživljenje bez progresije bolesti

 

 

Medijan (95% CI) (mjeseci)

1,9 (1,8; 2,0)

3,6 (1,9; 3,7)

Stopa (95% CI) nakon 6 mjeseci

22,0 (15,6; 29,2)

30,8 (22,7; 39,3)

Ukupno preživljenje

 

 

Medijan (95% CI) (mjeseci)

5,9 (4,37; 8,08)

11,6 (9,10; NP)

Stopa (95% CI) nakon 12 mjeseci

34,0 (26,1; 42,1)

49,2 (39,6; 58,1)

+” označava cenzurirano opažanje.

aMedijan praćenja 11,5 mjeseci.

bPodaci nestabilni zbog ograničenog trajanja odgovora.

cUključena su 4 smrtna slučaja povezana s lijekom: 1 pneumonitis, 1 akutno zatajenje disanja, 1 zatajenje disanja i 1 zatajenje kardiovaskularnog sustava.

NP = ne može se procijeniti

Rezultati post-hoc eksploracijske analize ukazuju na to da u bolesnika s niskom (npr. < 1%) do nepostojećom razinom tumorske ekspresije PD-L1 na klinički ishod mogu utjecati druge značajke bolesnika (npr. jetrene metastaze, visceralne metastaze, početna koncentracija hemoglobina < 10 g/dl te funkcionalni ECOG status 1).

Otvoreno ispitivanje faze 1/2 (CA209032)

Ispitivanje CA209032 bilo je otvoreno ispitivanje faze 1/2 s većim brojem kohorti, koje je uključivalo kohortu od 78 bolesnika (uključujući 18 ispitanika koji su prema planu prešli na liječenje kombinacijom nivolumaba u dozi od 3 mg/kg i ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg), čiji su uključni kriteriji bili slični onima u ispitivanju CA209275, te koji su zbog karcinoma urotela liječeni monoterapijom nivolumabom u dozi od 3 mg/kg. Nakon praćenja od najmanje 9 mjeseci potvrđeni ORR prema ocjeni ispitivača iznosio je 24,4% (95% CI: 15,3; 35,4). Medijan trajanja odgovora nije postignut (raspon: 4,4 - 16,6+ mjeseci). Medijan OS-a iznosio je 9,7 mjeseci (95% CI: 7,26; 16,16),

dok su procijenjene stope OS-a iznosile 69,2% (CI: 57,7; 78,2) nakon 6 mjeseci te 45,6% (CI: 34,2; 56,3) nakon 12 mjeseci.

Sigurnost i djelotvornost u starijih bolesnika

Sveukupno nisu prijavljene razlike u sigurnosti i djelotvornosti između starijih osoba (≥ 65 godina) i mlađih bolesnika (< 65 godina). Podaci o bolesnicima s NSCLC-om i SCCHN-om u dobi od 75 ili više godina su preoskudni da bi se mogli donijeti zaključci o primjeni u toj populaciji. Podaci o bolesnicima s kHL-om u dobi od 65 ili više godina su preoskudni da bi se mogli donijeti zaključci o primjeni u toj populaciji.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja nivolumaba u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje zloćudnih solidnih tumora, zloćudnih novotvorina limfoidnog tkiva i zloćudnih novotvorina u središnjem živčanom sustavu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika (PK) nivolumaba je linearna u rasponu doza od 0,1 do 10 mg/kg. Na temelju PK analize, utvrđeno je da je geometrijska srednja vrijednost klirensa nivolumaba iznosila 7,9 ml/h, a terminalni poluvijek 25,0 dana, dok je prosječna izloženost u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doze od 3 mg/kg svaka 2 tjedna iznosila 86,6 µg/ml.

Klirens nivolumaba povećavao se s povećanjem tjelesne težine. Doziranje normalizirano za tjelesnu težinu dovelo je do približno jednake najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u širokom rasponu tjelesne težine (34-162 kg).

Put metabolizma nivolumaba nije okarakteriziran. Očekuje se da će se nivolumab kataboličkim putovima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni IgG.

Nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom: Geometrijska srednja vrijednost klirensa nivolumaba iznosila je 9,83 ml/h, Vss 7,62 l, a terminalni poluvijek 24,1 dan. Kod primjene kombinirane terapije, klirens nivolumaba povećao se za 35%, dok je klirens ipilimumaba ostao nepromijenjen.

Kod primjene kombinirane terapije, klirens nivolumaba povećao se za 25% u prisutnosti protutijela na nivolumab. Protutijela na ipilimumab nisu utjecala na klirens ipilimumaba.

Posebne populacije

Populacijska PK analiza nije ukazala na razlike u klirensu nivolumaba na temelju dobi, spola, rase, vrste solidnog tumora, veličine tumora i oštećenje jetrene funkcije. Iako su ECOG status, početna brzina glomerularne filtracije (GFR), razina albumina, tjelesna težina i blago oštećenje jetrene funkcije utjecali na klirens nivolumaba, taj učinak nije bio klinički značajan. Klirens nivolumaba u bolesnika s kHL-om bio je približno 32% niži nego u bolesnika s NSCLC-om. S obzirom na dostupne podatke o sigurnosti primjene, to smanjenje klirensa nije bilo klinički značajno.

Oštećenje funkcije bubrega

Učinak oštećenja bubrežne funkcije na klirens nivolumaba ocjenjivao se u bolesnika s blagim

(GFR < 90 i ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 379), umjerenim (GFR < 60 i ≥ 30 ml/min/1,73 m2; n = 179) ili teškim (GFR < 30 i ≥ 15 ml/min/1,73 m2; n = 2) oštećenjem bubrežne funkcije u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 342) u populacijskim PK analizama. Nisu primijećene klinički značajne razlike u klirensu nivolumaba između bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije i onih s normalnom bubrežnom funkcijom. Podaci o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije su preoskudni da bi se mogli donijeti zaključci o primjeni u toj populaciji (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Učinak oštećenja jetrene funkcije na klirens nivolumaba ocjenjivao se u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin 1,0 × do 1,5 × GGN ili AST > GGN, prema kriterijima za disfunkciju jetre Nacionalnog instituta za rak; n = 92) u usporedbi s bolesnicima s normalnom jetrenom funkcijom (ukupni bilirubin i AST ≤ GGN; n = 804) u populacijskim PK analizama. Nisu primijećene klinički značajne razlike u klirensu nivolumaba između bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije i onih s normalnom jetrenom funkcijom. Nivolumab se nije ispitivao u bolesnika umjerenim (ukupni bilirubin > 1,5 × do 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) ili teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Mišji modeli skotnosti pokazali su da blokiranje PD-L1 signalizacije smanjuje toleranciju na plod i povećava gubitak plodova. Učinci nivolumaba na prenatalni i postnatalni razvoj ocjenjivali su se u ženki majmuna koje su primale nivolumab dvaput tjedno od početka organogeneze u prvom tromjesečju do okota, uz razine izloženosti koje su bile 8 ili 35 puta veće od onih primijećenih nakon primjene kliničke doze nivolumaba od 3 mg/kg (na temelju AUC-a). Od trećeg je tromjesečja primijećeno o dozi ovisno povećanje gubitka plodova te povećana neonatalna smrtnost.

Preostala mladunčad ženki liječenih nivolumabom preživjela je do planirana usmrćivanja, a tijekom tog razdoblja nisu primijećeni klinički znakovi povezani s liječenjem, promjene u normalnom razvoju, učinci na težinu organa niti makroskopske i mikroskopske patološke promjene. Rezultati za indekse rasta kao i teratogene, neurobihevioralne, imunološke i kliničke patološke parametre tijekom 6-mjesečnog postnatalnog razdoblja bili su usporedivi s kontrolnom skupinom. Međutim, s obzirom na mehanizam djelovanja nivolumaba, izloženost ploda ovom lijeku može povećati rizik od razvoja imunološki uzrokovanih poremećaja ili promjene normalnog imunog odgovora, pa su tako u miševa kojima je inaktiviran (engl. knockout) PD-1 prijavljeni imunološki uzrokovani poremećaji.

Nisu provedena ispitivanja učinka nivolumaba na plodnost.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev citrat dihidrat natrijev klorid manitol (E421)

pentetatna kiselina (dietilentriaminpentaacetatna kiselina) polisorbat 80

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima. OPDIVO se ne smije infundirati istodobno s drugim lijekovima kroz istu intravensku liniju.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica 2 godine.

Nakon otvaranja

S mikrobiološkog stanovišta, lijek se nakon otvaranja mora odmah infundirati ili razrijediti i infundirati.

Nakon pripreme infuzije

S mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora odmah upotrijebiti.

Ako se ne upotrijebi odmah, kemijska i fizička stabilnost lijeka OPDIVO dokazana je tijekom 24 sata ako se čuva na temperaturi od 2°C-8°C zaštićeno od svjetlosti, te tijekom najviše 8 sati na temperaturi od 20°C-25°C i sobnoj svjetlosti (ovo 8-satno razdoblje od ukupnog 24-satnog razdoblja mora uključivati i vrijeme primjene lijeka).

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon pripreme infuzije vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

4 ml koncentrata u bočici od 10 ml (staklo tipa I) s čepom (obloženim butilnom gumom) i tamnoplavim flip-off zatvaračem (aluminij). Veličina pakiranja: 1 bočica.

10 ml koncentrata u bočici od 10 ml (staklo tipa I) s čepom (obloženim butilnom gumom) i sivim flip-off zatvaračem (aluminij). Veličina pakiranja: 1 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Lijek mora pripremiti obučeno zdravstveno osoblje u skladu s pravilima dobre prakse, osobito s obzirom na asepsu.

Priprema i primjena

Izračun doze

Propisana doza za bolesnika izražava se u mg/kg. Na temelju te propisane doze izračunajte ukupnu dozu koju treba primijeniti. Možda će biti potrebno više od jedne bočice koncentrata lijeka OPDIVO da bi se bolesniku dala ukupna doza.

Ukupna doza nivolumaba u mg = bolesnikova tjelesna težina u kg × propisana doza u mg/kg.

Volumen koncentrata lijeka OPDIVO za pripremu doze (ml) = ukupna doza u mg, podijeljena s 10 (jačina koncentrata lijeka OPDIVO iznosi 10 mg/ml).

Priprema infuzije

Pobrinite se da osigurate aseptični postupak kod pripreme infuzije.

OPDIVO se može upotrijebiti za intravensku primjenu:

bez razrjeđivanja, nakon prijenosa u infuzijski spremnik uz pomoć odgovarajuće sterilne štrcaljke; ili

nakon razrjeđivanja do niskih koncentracija od čak 1 mg/ml. Konačna koncentracija infuzije mora biti u rasponu od 1 do 10 mg/ml. Koncentrat lijeka OPDIVO može se razrijediti:

otopinom natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%); ili

otopinom glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5%)

1. KORAK

Provjerite sadrži li koncentrat lijeka OPDIVO čestice i je li promijenio boju. Nemojte tresti bočicu. Koncentrat lijeka OPDIVO je bistra do opalescentna, bezbojna do blijedožuta tekućina. Bacite bočicu ako je otopina mutna, ako je promijenila boju ili ako sadrži bilo kakve čestice osim nekoliko prozirnih do bijelih čestica.

Izvucite potrebni volumen koncentrata lijeka OPDIVO odgovarajućom sterilnom štrcaljkom.

2. KORAK

Prenesite koncentrat u sterilnu, praznu staklenu bocu ili spremnik za intravensku primjenu (PVC ili poliolefin).

Ako je potrebno, razrijedite ga potrebnim volumenom otopine natrijeva klorida za injekciju od

9 mg/ml (0,9%) ili otopine glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5%). Za lakšu pripremu, koncentrat može biti direktno prenesen u vreću prethodno napunjenu prikladnim volumenom otopine natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili otopine glukoze za injekciju od 50 mg/mL (5%).

Nježno promiješajte infuziju okrećući je u rukama. Nemojte je tresti.

Primjena

Infuzija lijeka OPDIVO ne smije se primijeniti brzom niti bolusnom intravenskom injekcijom. Infuziju lijeka OPDIVO primijenite intravenski tijekom razdoblja od 60 minuta.

OPDIVO se ne smije infundirati istodobno s drugim lijekovima kroz istu intravensku liniju. Za infuziju upotrijebite posebnu infuzijsku liniju.

Upotrijebite infuzijski komplet te sterilan i nepirogen in-line filtar male sposobnosti vezanja proteina (veličina pora od 0,2 μm do 1,2 μm).

Infuzija lijeka OPDIVO kompatibilna je sa spremnicima od PVC-a i poliolefina, staklenim bocama, infuzijskim kompletima od PVC-a i in-line filtrima koji imaju polietersulfonske membrane s veličinom pora od 0,2 µm do 1,2 µm

Nakon primjene doze nivolumaba isperite liniju otopinom natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinom glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5%).

Zbrinjavanje

Neupotrijebljena otopina za infuziju ne smije se čuvati za kasniju ponovnu uporabu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1014/001-002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. lipnja 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept