Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Oprymea (pramipexole dihydrochloride monohydrate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N04BC05

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaOprymea
ATK šifraN04BC05
Tvarpramipexole dihydrochloride monohydrate
ProizvođačKrka, d.d., Novo mesto

1.NAZIV LIJEKA

Oprymea 0,088 mg tablete

Oprymea 0,18 mg tablete

Oprymea 0,35 mg tablete

Oprymea 0,7 mg tablete

Oprymea 1,1 mg tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Oprymea 0,088 mg tablete

Jedna tableta sadrži 0,088 mg pramipeksola (u obliku 0,125 mg pramipeksoldiklorid hidrat).

Oprymea 0,18 mg tablete

Jedna tableta sadrži 0,18 mg pramipeksola (u obliku 0, 25 mg pramipeksoldiklorid hidrat).

Oprymea 0,35 mg tablete

Jedna tableta sadrži 0,35 mg pramipeksola (u obliku 0,5 mg pramipeksoldiklorid hidrat).

Oprymea 0,7 mg tablete

Jedna tableta sadrži 0,7 mg pramipeksola (u obliku 1 mg pramipeksoldiklorid hidrat).

Oprymea 1,1 mg tablete

Jedna tableta sadrži 1,1 mg pramipeksola (u obliku 1,5 mg pramipeksoldiklorid hidrat).

Napomena:

Doze pramipeksola koje se nalaze u stručnoj literaturi odnose se na oblik soli.

Stoga će doze biti izražene i u obliku baze pramipeksola i u obliku soli pramipeksola (u zagradi).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta

Oprymea 0,088 mg tablete

Bijela, okrugla, ukošenih rubova i s utisnutom oznakom "P6" na jednoj strani tablete.

Oprymea 0,18 mg tablete

Bijela, ovalna, ukošenih rubova, s razdjelnim urezom na obje strane i s utisnutom oznakom "P7" na obje polovice jedne strane tablete. Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

Oprymea 0,35 mg tablete

Bijela, ovalna, ukošenih rubova, s razdjelnim urezom na obje strane i s utisnutom oznakom "P8" na obje polovice jedne strane tablete. Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

Oprymea 0,7 mg tablete

Bijela, okrugla, ukošenih rubova, s razdjelnim urezom na obje strane i s utisnutom oznakom "P9" na obje polovice jedne strane tablete. Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

Oprymea 1,1 mg tablete

Bijela, okrugla, ukošenih rubova i s razdjelnim urezom na obje strane. Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Oprymea je indicirana za liječenje znakova i simptoma idiopatske Parkinsonove bolesti u odraslih, u obliku monoterapije (bez levodope) ili u kombinaciji s levodopom, tj. tijekom trajanja bolesti, pa sve do uznapredovale faze kada učinak levodope jenjava ili postane nestalan te dolazi do fluktuacija u terapijskom učinku (učinak „kraja doze“ ili “on-off” fluktuacije).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Parkinsonova bolest

Dnevna doza se primjenjuje u ravnomjerno podijeljenim dozama 3 puta dnevno.

Početna terapija

Dozu je potrebno postupno povisivati od početne doze 0,264 mg baze (0,375 mg soli) dnevno, svakih 5-7 dana. Pod pretpostavkom da bolesnici nemaju nepodnošljive nuspojave, dozu je potrebno titrirati do postizanja maksimalnog terapijskog učinka.

Postupak povećanja doze lijeka Oprymea

Tjedan

Doza

Ukupna dnevna doza

Doza

Ukupna dnevna doza

 

(mg baze)

(mg baze)

(mg soli)

(mg soli)

3 x 0,088

0,264

3 x 0,125

0,375

3 x 0,18

0,54

3 x 0,25

0,75

3 x 0,35

1,1

3 x 0,5

1,50

U slučaju potrebe za dodatnim povišenjem doze, dnevna se doza treba povisiti za 0,54 mg baze (0,75 mg soli) u tjednim intervalima, sve do maksimalne dnevne doze od 3,3 mg baze (4,5 mg soli). Međutim, potrebno je napomenuti da se incidencija somnolencije povećava pri dozama višim od 1,5 mg dnevno (vidjeti dio 4.8).

Terapija održavanja

Individualna doza pramipeksola mora biti u rasponu od 0,264 mg baze (0,375 mg soli) do maksimalno 3,3 mg baze (4,5 mg soli) dnevno. Pri povećanju doze u 3 osnovna ispitivanja, djelotvornost je primijećena kod početne dnevne doze od 1,1 mg baze (1,5 mg soli). Dodatno podešavanje doze potrebno je provesti prema kliničkom odgovoru i pojavi nuspojava. U kliničkim ispitivanjima je oko 5% bolesnika liječeno dozama nižim od 1,1 mg baze (1,5 mg soli). U uznapredovaloj Parkinsonovoj bolesti, dnevne doze više od 1,1 mg baze (1,5 mg soli) mogu biti korisne u bolesnika kojima se namjerava sniziti terapija levodope. Preporučuje se smanjiti dozu levodope za vrijeme postupnog povećanja doze, kao i za vrijeme terapije održavanja lijekom Oprymea, ovisno o reakcijama pojedinog bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Prekid liječenja

Nagli prekid liječenja dopaminergičkom terapijom može dovesti do razvoja malignog neuroleptičkog sindroma. Stoga je potrebno postupno smanjivati dozu pramipeksola za 0,54 mg baze (0, 75 mg soli) dnevno, sve dok se ukupna dnevna doza ne snizi na 0,54 mg baze (0,75 mg soli). Nakon toga se doza smanjuje za 0,264 mg baze (0,375 mg soli) dnevno (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Eliminacija pramipeksola ovisi o bubrežnoj funkciji. Preporučuje se sljedeća shema doziranja u početku terapije:

U bolesnika s klirensom kreatinina većim od 50 ml/min nije potrebno smanjivati dnevnu dozu ili učestalost doziranja.

U bolesnika s klirensom kreatinina između 20 i 50 ml/min, početna dnevna doza lijeka Oprymea treba se podijeliti u dvije odvojene doze, počevši od 0,088 mg baze (0,125 mg soli) dva puta dnevno

(0,176 mg baze/0,25 mg soli dnevno). Ne smije se prekoračiti maksimalna dnevna doza od 1,57 mg baze pramipeksola (2,25 mg soli).

U bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 20 ml/min, lijek Oprymea je potrebno primijeniti u jednokratnoj dozi, počevši s 0,088 mg baze (0,125 mg soli) dnevno. Ne smije se prekoračiti maksimalna dnevna doza od 1,1 mg baze pramipeksola (1,5 mg soli).

Ukoliko dođe do pogoršanja funkcije bubrega za vrijeme terapije održavanja, dnevnu dozu lijeka Oprymea je potrebno sniziti u istom postotku za koji se smanjio klirens kreatinina, tj. ako se klirens smanjio za 30%, tada je potrebno sniziti ukupnu dnevnu dozu lijeka Oprymea za 30%. Ukupna dnevna doza može se primjenjivati u dvije odvojene doze ako je klirens kreatinina u rasponu od 20 i 50 ml/min, te u jednoj dnevnoj dozi ako je klirens kreatinina manji od 20 ml/min.

Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre vjerojatno nije potrebno jer se oko 90% apsorbirane djelatne tvari izlučuje putem bubrega. Međutim, potrebno je znati da potencijalni utjecaj insuficijencije jetre na farmakokinetiku lijeka Oprymea nije istraživan.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Oprymea u djece u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema relevantne primjene lijeka Oprymea u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju Parkinsonove bolesti.

Tourettov sindrom

Pedijatrijska populacija

Primjena lijeka Oprymea se ne preporučuje u djece i adolescenata u dobi do 18 godina jer njihova sigurnost i djelotvornost nisu ustanovljene za ovu populaciju. Oprymea se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata s Touretteovim sindromom zbog negativnog omjera koristi i rizika za ovaj poremećaj (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

Tablete se uzimaju peroralno, gutaju se s vodom, te se mogu uzimati sa ili bez hrane.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kada se Oprymea propisuje bolesnicima s Parkinsonovom bolešću koji imaju oštećenje bubrega, preporučuje se snižena doza u skladu s dijelom 4.2.

Halucinacije

Halucinacije su poznata nuspojava liječenja agonistima dopamina i levodopom. Bolesnici trebaju biti informirani o mogućnosti pojave halucinacija (uglavnom vizualnih).

Diskinezija

Tijekom početne titracije lijeka Oprymea kod uznapredovale Parkinsonove bolesti, može doći do pojava diskinezije u bolesnika liječenih kombinacijom pramipeksola i levodope. Ako do toga dođe, doza levodope se mora sniziti.

Epizode iznenadnog usnivanja i somnolencija

Liječenje pramipeksolom se povezuje s pojavom somnolencije i epizodama iznenadnog usnivanja, pogotovo u bolesnika s Parkinsonovom bolešću. U manje čestim slučajevima zabilježena je pojava iznenadnog usnivanja tijekom dana, prilikom obavljanja svakodnevnnih aktivnosti bez prethodnih svjesnih ili upozoravajućih znakova pospanosti. Tijekom liječenja lijekom Oprymea bolesnici moraju biti informirani o tome, te ih se mora upozoriti na povećan oprez pri upravljanju motornim vozilima ili strojevima. Bolesnici koji su doživjeli somnolenciju i/ili epizodu iznenadnog usnivanja ne smiju upravljati motornim vozilima niti strojevima. U takvih bolesnika treba razmisliti o sniženju doze ili prekidu liječenja. Zbog mogućih dodatnih učinaka, oprez je potreban u bolesnika koji uzimaju sedative ili alkohol u kombinaciji s pramipeksolom (vidjeti dijelove 4.5, 4.7 i 4.8).

Poremećaji kontrole nagona

Bolesnike je potrebno redovito pratiti radi mogućeg razvoja poremećaja kontrole nagona. Bolesnici i njihovi njegovatelji moraju biti svjesni simptoma poremećaja kontrole nagona uključujući patološku želju za kockanjem, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje koji se mogu javiti u bolesnika liječenih dopaminskim agonistima uključujući pramipeksol. Ako se pojave takvi simptomi treba razmisliti o sniženju doze/postupnom ukidanju lijeka.

Manija i delirij

Bolesnike je potrebno redovito pratiti radi mogućnosti razvoja manije i delirija. Bolesnici i njihovi skrbnici moraju biti svjesni mogućnosti pojave manije i delirija u bolesnika koji se liječe pramipeksolom. Ako se pojave takvi simptomi, potrebno je razmisliti o sniženju doze / postupnom ukidanju lijeka.

Bolesnici s psihotičnim poremećajima

Bolesnike s psihotičnim poremećajima smije se liječiti agonistima dopamina samo ako je očekivana korist veća od rizika takvog liječenja.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu antipsihotičnih lijekova i pramipeksola (vidjeti dio 4.5).

Oftalmološki pregled

Preporučuje se oftalmološki pregled u redovitim intervalima ili ako se pojave poremećaji vida.

Teška kardiovaskularna bolest

U slučaju teških kardiovaskularnih bolesti, potreban je poseban oprez. Preporučuje se kontroliranje krvnog tlaka, posebno na početku liječenja, zbog opasnosti od nastanka posturalne hipotenzije povezane s dopaminergičkom terapijom.

Maligni neuroleptički sindrom

Simptomi koji upućuju na maligni neuroleptički sindrom zabilježeni su uz nagli prekid dopaminergičke terapije (vidjeti dio 4.2).

Sindrom ustezanja od agonista dopamina

Da bi se prekinulo liječenje u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, pramipeksol je potrebno postupno ukidati (vidjeti dio 4.2). Kad se snižava doza ili prekida primjena agonista dopamina, uključujući pramipeksol, mogu nastati nemotoričke nuspojave. Simptomi uključuju apatiju, anksioznost, depresiju,

umor, znojenje i bol koja može biti jaka. Bolesnike je o tome potrebno obavijestiti prije snižavanja doze agonista dopamina te ih redovito pratiti. U slučaju da simptomi uporno traju, može biti neophodno privremeno povisiti dozu pramipeksola (vidjeti dio 4.8).

Augmentacija

Podaci u literaturi ukazuju da liječenje druge indikacije dopaminergičkim lijekovima može rezultirati augmentacijom. Augmentacija se odnosi na raniji nastup večernjih simptoma (ili čak poslijepodne), povećanje simptoma i širenje simptoma na druge ekstremitete. Augmentacija je osobito ispitivana u kontroliranom kliničkom ispitivanju tijekom više od 26 tjedana. Augmentacija je primijećena u 11,8% bolesnika u skupini na pramipeksolu (N=152) i 9,4% bolesnika u skupini na placebu (N=149). Kaplan- Meierova analiza vremena do pojave augmentacije nije pokazala značajnu razliku između skupina na pramipeksolu i placebu.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Vezanje na proteine plazme

Pramipeksol se u vrlo maloj mjeri veže na proteine plazme (<20%), te se malo biotransformira u ljudi. Stoga se ne očekuje interakcija s drugim lijekovima koji imaju utjecaj na vezanje za proteine plazme ili eliminaciju putem biotransformacije. Kako se antikolinergici uglavnom eliminiraju biotransformacijom, mogućnost pojave interakcije je ograničena, iako interakcija s antikolinergicima nije istraživana. Ne postoji farmakokinetička interakcija sa selegilinom i levodopom.

Inhibitori/kompetitori aktivnog renalnog sustava eliminacije

Cimetidin smanjuje klirens pramipeksola u bubrezima za oko 34%, vjerojatno inhibicijom kationskog sekrecijskog transportnog sustava u renalnim tubulima. Stoga lijekovi koji su inhibitori tog aktivnog renalnog puta eliminacije ili se tim putem odstranjuju, kao što su cimetidin, amantadin, meksiletin, zidovudin, cisplatin, kinin i prokainamid, mogu stupiti u interakciju s pramipeksolom, što može rezultirati smanjenim klirensom pramipeksola. Potrebno je razmotriti mogućnost sniženja doze pramipeksola u slučaju primjene navedenih lijekova u kombinaciji.

Kombinacija s levodopom

Kada se Oprymea primjenjuje u kombinaciji s levodopom, preporučuje se sniziti dozu levodope i ne mijenjati doze ostalih antiparkinsonika, dok se povisuje doza lijeka Oprymea.

Zbog mogućih dodatnih učinaka, oprez je potreban u bolesnika koji uzimaju sedative ili alkohol u kombinaciji s pramipeksolom (vidjeti dijelove 4.4, 4.7 i 4.8).

Antipsihotici

Treba izbjegavati istodobnu primjenu antipsihotičnih lijekova i pramipeksola (vidjeti dio 4.4), npr. ako se očekuju antagonistički učinci.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Učinak na trudnoću i dojenje nije istraživan u ljudi. Pramipeksol se nije pokazao teratogenim na štakorima i zečevima, ali je bio embriotoksičan na štakorima pri dozama toksičnima za majku (vidjeti dio 5.3). Oprymea se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako nije nužno potrebna, tj. ako očekivana korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Budući da liječenje pramipeksolom inhibira sekreciju prolaktina u ljudi, očekuje se inhibicija laktacije. Izlučivanje pramipeksola u majčinom mlijeku u žena nije ispitivano. U štakorica, koncentracija radioaktivne djelatne tvari bila je veća u mlijeku nego u plazmi. U nedostatku podataka za ljude, Oprymea

se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja. Međutim, ako je takva primjena neizbježna, potrebno je prestati s dojenjem.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o plodnosti u ljudi. U ispitivanjima na životinjama, pramipeksol je utjecao na spolne cikluse i smanjenu plodnost ženki, kao što se očekivalo za dopaminske agoniste. Međutim, ova ispitivanja nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na mušku plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Oprymea može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Može doći do pojave halucinacija ili somnolencije.

Bolesnike koji su tijekom liječenja lijekom Oprymea imali somnolenciju i/ili epizode iznenadnog usnivanja potrebno je upozoriti da ne upravljaju motornim vozilima ili obavljaju nekakve druge aktivnosti gdje bi njihova smanjena mogućnost reagiranja ponekad mogla ugroziti vlastitu ili tuđu sigurnost te dovesti do rizika za tešku ozljedu ili smrt (npr. upravljanje strojevima), sve dok takve opetovane epizode i somnolencija ne prestanu (vidjeti također dijelove 4.4, 4.5 i 4.8).

4.8Nuspojave

Na temelju analize zbirnih podataka iz placebom kontroliranih ispitivanja, koja su obuhvatila 1923 bolesnika na pramipeksolu i 1354 bolesnika na placebu, nuspojave su se često prijavljivale za obje skupine. 63% bolesnika na pramipeksolu i 52% bolesnika na placebu prijavilo je najmanje jednu nuspojavu.

Većina nuspojava obično nastane u početku liječenja i većina ih se povuče čak i ako se nastavi liječenje.

U klasifikaciji prema organskim sustavima, nuspojave su navedene prema učestalosti (broj bolesnika u kojih se očekuje nuspojava), uz uporabu sljedećih kategorija: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100, do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Parkinsonova bolest, najčešće nuspojave

Najčešće (≥5%) prijavljene nuspojave u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, češće kod liječenja pramipeksolom nego placebom, bile su mučnina, diskinezija, hipotenzija, omaglica, somnolencija, nesanica, konstipacija, halucinacija, glavobolja i umor. Incidencija somnolencije povećava se pri dozama višim od 1,5 mg na dan (vidjeti dio 4.2). Češća nuspojava u kombinaciji s levodopom bila je diskinezija. Hipotenzija se može pojaviti na početku liječenja, naročito ako se pramipeksol prebrzo titrira.

Tablica 1: Parkinsonova bolest

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

sustav

(≥1/10)

(≥1/100 i <1/10)

(≥1/1000 i <1/100)

(≥1/10

 

 

 

 

 

000 i

 

 

 

 

 

<1/1000)

 

Infekcije i

 

 

upala pluća

 

 

infestacije

 

 

 

 

 

Endokrini

 

 

neodgovarajuće

 

 

poremećaji

 

 

izlučivanje

 

 

 

 

 

antidiuretskog

 

 

 

 

 

hormona1

 

 

Psihijatrijski

 

nesanica

kompulzivno

manija

 

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

sustav

(≥1/10)

(≥1/100 i <1/10)

(≥1/1000 i <1/100)

(≥1/10

 

 

 

 

 

000 i

 

 

 

 

 

<1/1000)

 

poremećaji

 

halucinacije

kupovanje

 

 

 

 

abnormalni snovi

patološko kockanje

 

 

 

 

smetenost

nemir

 

 

 

 

 

hiperseksualnost

 

 

 

 

bihevioralni

sumanutost

 

 

 

 

simptomi u vidu

poremećaj libida

 

 

 

 

poremećaja

paranoja

 

 

 

 

kontrole nagona i

delirij

 

 

 

 

kompulzija

epizode prejedanja1

 

 

 

 

 

hiperfagija1

 

 

Poremećaji

somnolencija

glavobolja

epizode iznenadnog

 

 

živčanog

omaglica

 

usnivanja

 

 

sustava

diskinezija

 

amnezija

 

 

 

 

 

hiperkinezija

 

 

 

 

 

sinkopa

 

 

Poremećaji oka

 

oštećenje vida

 

 

 

 

 

uključujući

 

 

 

 

 

diplopiju

 

 

 

 

 

zamućeni vid

 

 

 

 

 

smanjena oštrina

 

 

 

 

 

vida

 

 

 

Srčani

 

 

zatajenje srca1

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

hipotenzija

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

dispneja

 

 

dišnog sustava,

 

 

štucavica

 

 

prsišta i

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji

mučnina

konstipacija

 

 

 

probavnog

 

povraćanje

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

preosjetljivost

 

 

kože i

 

 

pruritus

 

 

potkožnog

 

 

osip

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

Opći

 

umor

 

 

sindrom

poremećaji i

 

periferni edem

 

 

ustezanja

reakcije na

 

 

 

 

agonista

mjestu

 

 

 

 

dopamina

primjene

 

 

 

 

uključujući

 

 

 

 

 

apatiju,

 

 

 

 

 

anksioznost,

 

 

 

 

 

depresiju,

 

 

 

 

 

umor,

 

 

 

 

 

znojenje i

 

 

 

 

 

bol

Pretrage

 

smanjenje težine

povećanje težine

 

 

 

 

uključujući

 

 

 

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

sustav

(≥1/10)

(≥1/100 i <1/10)

(≥1/1000 i <1/100)

(≥1/10

 

 

 

 

 

000 i

 

 

 

 

 

<1/1000)

 

smanjeni apetit

1 Ova nuspojava je primijećena u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Sa sigurnošću od 95%, kategorija učestalosti nije veća od "manje često", ali može biti niža. Precizna procjena učestalosti nije moguća, s obzirom na to da se nuspojava nije pojavila u bazi podataka kliničkog ispitivanja u

2762 bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječenih pramipeksolom.

Druga indikacija, najčešće nuspojave

Najčešće (≥ 5%) prijavljene nuspojave u bolesnika s drugom indikacijom, u liječenju pramipeksolom bile su mučnina, glavobolja, omaglica i umor. Mučnina i umor češće su prijavljeni u žena (20,8% i 10,5%, po istom redoslijedu) u usporedbi s muškarcima (6,7% i 7,3%, po istom redoslijedu).

Tablica 2: Druga indikacija

Organski

Vrlo

Često

Manje često

Nepoznato

sustav

često

(≥1/100 i

(≥1/1000 i

 

 

(≥1/10)

<1/10)

<1/100)

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

 

 

upala pluća1

 

infestacije

 

 

 

 

Endokrini

 

 

neodgovarajuće izlučivanje

 

poremećaji

 

 

antidiuretskog hormona1

 

Psihijatrijski

 

nesanica

nemir

 

poremećaji

 

abnormalni

smetenost

 

 

 

snovi

halucinacije

 

 

 

 

poremećaj libida

 

 

 

 

sumanutost1

 

 

 

 

hiperfagija1

 

 

 

 

paranoja1

 

 

 

 

manija1

 

 

 

 

delirij1

 

 

 

 

bihevioralni simptomi u vidu

 

 

 

 

poremećaja kontrole nagona i

 

 

 

 

kompulzije1 (kao što je:

 

 

 

 

kompulzivno kupovanje,

 

 

 

 

patološko kockanje,

 

 

 

 

hiperseksualnost, epizode

 

 

 

 

prejedanja)

 

Poremećaji

 

glavobolja

epizode iznenadnog usnivanja

 

živčanog

 

omaglica

sinkopa

 

sustava

 

somnolenci

diskinezija

 

 

 

ja

amnezija1

 

 

 

 

hiperkinezija1

 

Poremećaji oka

 

 

oštećenje vida uključujući

 

 

 

 

smanjenu oštrinu vida

 

 

 

 

diplopija

 

 

 

 

zamućeni vid

 

Srčani

 

 

zatajenje srca1

 

poremećaji

 

 

 

 

Krvožilni

 

 

hipotenzija

 

poremećaji

 

 

 

 

Organski

Vrlo

Često

Manje često

Nepoznato

sustav

često

(≥1/100 i

(≥1/1000 i

 

 

(≥1/10)

<1/10)

<1/100)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

dispneja

 

dišnog sustava,

 

 

štucavica

 

prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

mučnina

konstipacij

 

 

probavnog

 

a

 

 

sustava

 

povraćanje

 

 

Poremećaji

 

 

preosjetljivost

 

kože i

 

 

pruritus

 

potkožnog tkiva

 

 

osip

 

Opći

 

umor

periferni edem

sindrom

poremećaji i

 

 

 

ustezanja

reakcije na

 

 

 

agonista

mjestu primjene

 

 

 

dopamina

 

 

 

 

uključujući

 

 

 

 

apatiju,

 

 

 

 

anksioznost,

 

 

 

 

depresiju, umor,

 

 

 

 

znojenje i bol

Pretrage

 

 

smanjenje težine uključujući

 

 

 

 

smanjeni apetit

 

 

 

 

povećanje težine

 

1 Ova nuspojava je primijećena u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Sa sigurnošću od 95%, kategorija učestalosti nije veća od "manje često", ali može biti niža. Precizna procjena učestalosti nije moguća, s obzirom na to da se nuspojava nije pojavila u bazi podataka kliničkog ispitivanja u

1395 bolesnika s drugom indikacijom liječenih pramipeksolom.

Opis odabranih nuspojava

Somnolencija

Pramipeksol je povezan sa somnolencijom (8,6%) te se manje često povezuje s pojavom prekomjerne dnevne somnolencije i epizodama iznenadnog usnivanja (0,1%) (vidjeti također dio 4.4).

Poremećaji libida

Pramipeksol može biti povezan s poremećajima libida (pojačan ili smanjen).

Poremećaji kontrole nagona

Patološka želja za kockanjem, pojačan libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu se pojaviti u bolesnika koji se liječe agonistima dopamina, uključujući lijek Oprymea (vidjeti dio 4.4).

U presječnom, retrospektivnom ispitivanju „screening“-om i analizom slučaja, koje je uključivalo 3090 bolesnika s Parkinsonovom bolešću, 13,6% svih bolesnika koji su primali dopaminergičko ili nedopaminergičko liječenje imalo je simptome poremećaja kontrole nagona tijekom proteklih šest

mjeseci. Primijećene manifestacije uključivale su patološku želju za kockanjem, kompulzivnu kupovinu, prejedanje i kompulzivno seksualno ponašanje (hiperseksualnost). Mogući neovisni rizični faktori za poremećaje kontrole nagona uključivali su dopaminergička liječenja i više doze dopaminergičkog liječenja, mlađu dob (≤ 65 godina), status samca i samoprijavljenu obiteljsku anamnezu pojave kockanja.

Sindrom ustezanja od agonista dopamina

Nemotoričke nuspojave mogu nastati kad se snižava doza ili prekida primjena agonista dopamina, uključujući i pramipeksol. Simptomi uključuju apatiju, anksioznost, depresiju, umor, znojenje i bol (vidjeti dio 4.4).

Zatajenje srca

U kliničkim studijama i tijekom razdoblja nakon izdavanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet prijavljeno je zatajenje srca u bolesnika na pramipeksolu. U farmakoepidemiološkoj studiji, primjena pramipeksola bila je povezana s povećanim rizikom od zatajenja srca u usporedbi s neprimjenom pramipeksola (primijećeni omjer rizika 1,86; 95% CI; 1,21-2,85).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Za sada nema kliničkih iskustava masovnog predoziranja. Očekivane nuspojave su one povezane s farmakodinamičkim profilom agonista dopamina, uključujući mučninu, povraćanje, hiperkineziju, halucinacije, agitaciju i hipotenziju. Nije poznat specifični antidot za predoziranje s agonistom dopamina. Ukoliko su prisutni simptomi stimulacije središnjeg živčanog sustava, može biti indicirana primjena neuroleptika. Zbrinjavanje predoziranja može zahtijevati opće mjere, zajedno s lavažom želuca, primjenom intravenskih tekućina, aktivnog ugljena te praćenje putem elektrokardiograma.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiparkinsonici, agonisti dopamina, ATK oznaka: N04BC05.

Mehanizam djelovanja

Pramipeksol je agonist dopamina koji se s visokom selektivnošću i specifičnošću veže za D2 podskupinu dopaminskih receptora od kojih poseban afinitet pokazuje za D3 receptore i ima potpuno intrinzičko djelovanje.

Pramipeksol reducira parkinsonske motorne deficite, stimulirajući dopaminske receptore u strijatumu. Ispitivanja na životinjama su pokazala da pramipeksol inhibira sintezu dopamina, njegovo oslobađanje i pretvorbu.

Farmakodinamički učinci

U zdravih dobrovoljaca primijećeno je, o dozi ovisno, smanjenje razine prolaktina.

Klinička djelotvornost i sigurnost u Parkinsonovoj bolesti

U bolesnika pramipeksol otklanja znakove i simptome idiopatske Parkinsonove bolesti. Placebom kontrolirana klinička ispitivanja uključila su oko 1800 bolesnika sa stadijem I – IV po Hoehn i Yahru. Njih oko 1000 bili su u uznapredovalim stadijima bolesti, istodobno su dobivali terapiju levodopom, te su imali motoričke komplikacije.

U ranoj i uznapredovaloj Parkinsonovoj bolesti, djelotvornost pramipeksola u kontroliranim kliničkim ispitivanjima održavana je tijekom 6 mjeseci. Također, u otvorenim produženim ispitivanjima u trajanju preko 3 godine, nije bilo znakova smanjenja djelotvornosti.

U kontroliranom, dvostruko-slijepom kliničkom ispitivanju u trajanju od 2 godine, početno liječenje pramipeksolom je značajno odgodilo pojavu motoričkih komplikacija te smanjilo njihovu pojavnost u usporedbi s početnim liječenjem primjenom levodope. Odgoda pojave motoričkih komplikacija uslijed primjene pramipeksola mora se izbalansirati s većim poboljšanjem motoričke funkcije u primjeni levodope (mjereno prosječnom promjenom u UPDRS-zbroju). Ukupna incidencija halucinacija i somnolencije bila je općenito veća tijekom perioda povećanja doze u skupini bolesnika liječenih pramipeksolom. Međutim, tijekom primjene doze održavanja stanja, nije bilo značajnih razlika. O svemu navedenom treba voditi računa kada se započinje liječenje pramipeksolom u bolesnika s Parkinsonovom bolešću.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja pramipeksola u svim podskupinama pedijatrijske populacije s Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Klinička djelotvornost i sigurnost u Touretteovom sindromu

Djelotvornost pramipeksola (0,0625-0,5 mg/dan) ocjenjivana je na pedijatrijskim bolesnicima u dobi od 6- 17 godina s Touretteovim sindromom tijekom 6 tjedana u dvostruko-slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom, fleksibilnom ispitivanju doza. Ukupno je 63 bolesnika bilo randomizirano (43 je bilo na pramipeksolu, 20 na placebu). Primarna ishodna mjera bila je promjena u Ukupnom zbroju tikova (TTS, engl. Total Tic Score) u tzv. Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) u odnosu na početne vrijednosti. Nije primijećena razlika za pramipeksol u usporedbi s placebom, bilo za primarnu ishodnu mjeru ili za neku od sekundarnih ishodnih mjera djelotvornosti, uključujući ukupni rezultat YGTSS-a, bolesnikov opći dojam poboljšanja (engl. Patient Global Impression of Improvement, PGI-I), klinički opći dojam poboljšanja (engl. Clinical Global Impression of Improvement, CGI-I) ili opće kliničke dojmove o težini bolesti (engl. Clinical Global Impressions of Severity of Illness, CGI-S). Nuspojave, koje su imali najmanje 5% bolesnika u skupini na pramipeksolu i češće bolesnici liječeni pramipeksolom u odnosu na bolesnike na placebu, bile su: glavobolja (27,9%, placebo 25%), somnolencija (7,0%, placebo 5,0%), mučnina (18,6%, placebo 10,0%), povraćanje (11,6%, placebo 0,0%), bolovi u predjelu gornjeg abdomena (7,0%, placebo 5,0%), ortostatska hipotenzija (9,3%, placebo 5,0%), mijalgija (9,3%, placebo 5,0%), poremećaj spavanja (7,0%, placebo 0,0%), dispneja (7,0%, placebo 0,0%) i infekcije gornjih dišnih puteva (7,0%, placebo 5,0%). Druge značajne nuspojave za bolesnike na pramipeksolu koje su dovele do prekida uzimanja ispitivanog lijeka bile su konfuzno stanje, poremećaj govora i pogoršanje stanja (vidjeti dio 4.2).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Pramipeksol se brzo i potpuno resorbira nakon peroralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost je veća od 90%, a maksimalne koncentracije u plazmi postižu se za 1-3 sata. Primjena pramipeksola istodobno s hranom nije smanjila ukupnu apsorpciju pramipeksola, ali ju je usporila. Pramipeksol pokazuje linearnu kinetiku i male varijacije u plazmatskim koncentracijama među bolesnicima.

Distribucija

U ljudi, vezanje pramipeksola na proteine plazme je vrlo nisko (< 20%), a volumen distribucije je vrlo velik (400 l). Primijećene su visoke koncentracije u moždanom tkivu štakora (oko 8 puta veće od plazmatskih).

Biotransformacija

Pramipeksol se u ljudi metabolizira u maloj količini.

Eliminacija

Bubrežna ekskrecija nepromijenjenog pramipeksola je glavni put eliminacije lijeka. Oko 90% doze označene radioaktivnim ugljikom 14C izlučuje se putem bubrega, dok se manje od 2% nalazi u fecesu. Ukupni klirens pramipeksola iznosi oko 500 ml/min, a renalni klirens je oko 400 ml/min. Poluvrijeme eliminacije (t1/2) varira od 8 sati u mladih sve do 12 sati u starijih osoba.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza pokazuju da pramipeksol dovodi do funkcionalnih učinaka uglavnom putem djelovanja na središnji živčani sustav i ženski reproduktivni sustav, najvjerojatnije kao rezultat povećanog farmakodinamičkog učinka pramipeksola.

Smanjenje dijastoličkog i sistoličkog tlaka i broja otkucaja srca uočeno je u patuljastih svinja, kao i sklonost hipotenzivnom učinku u majmuna.

Potencijalni učinci pramipeksola na reproduktivnu funkciju istraživani su na štakorima i zečevima. Pramipeksol nije bio teratogen u štakora i zečeva, ali je bio embriotoksičan u štakora primijenjen u dozama toksičnim za majku. Zbog selekcije životinjskih vrsta i ograničenosti istraživanih parametara, nema konačnog zaključka o nuspojavama pramipeksola na trudnoću i mušku plodnost.

Odgođeni spolni razvoj (tj. prepucijsko odvajanje i vaginalno otvaranje) primijećen je na štakorima. Nije poznat značaj za ljude.

Pramipeksol se nije pokazao genotoksičnim. U ispitivanju karcinogenosti, muški štakori su razvili hiperplaziju i adenome Leydigovih stanica, što se objašnjava inhibirajućim učinkom pramipeksola na prolaktin. Ovo otkriće nema veći klinički značaj za ljude. Isto ispitivanje je također pokazalo da je u dozama od 2 mg/kg (soli) i višim, pramipeksol povezan s retinalnom degeneracijom u albino štakora. To nije primijećeno u pigmentiranih štakora, niti u ispitivanjima karcinogenosti 2-godišnjih albino miševa, a niti u drugim ispitivanim životinjskim vrstama.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

manitol kukuruzni škrob

škrob, prethodno geliran povidon K25

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Blister pakiranje (Al/Al folija): 20, 30, 60, 90 ili 100 tableta, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Oprymea 0,088 mg tablete 20 tableta: EU/1/08/469/001 30 tableta: EU/1/08/469/002 60 tableta: EU/1/08/469/003 90 tableta: EU/1/08/469/004 100 tableta: EU/1/08/469/005

Oprymea 0,18 mg tablete 20 tableta: EU/1/08/469/006 30 tableta: EU/1/08/469/007 60 tableta: EU/1/08/469/008 90 tableta: EU/1/08/469/009

100 tableta: EU/1/08/469/010

Oprymea 0,35 mg tablete 20 tableta: EU/1/08/469/011 30 tableta: EU/1/08/469/012 60 tableta: EU/1/08/469/013 90 tableta: EU/1/08/469/014

100 tableta: EU/1/08/469/015

Oprymea 0,7 mg tablete

20 tableta: EU/1/08/469/016

30 tableta: EU/1/08/469/017

60 tableta: EU/1/08/469/018

90 tableta: EU/1/08/469/019

100 tableta: EU/1/08/469/020

Oprymea 1,1 mg tablete

20 tableta: EU/1/08/469/021

30 tableta: EU/1/08/469/022

60 tableta: EU/1/08/469/023

90 tableta: EU/1/08/469/024

100 tableta: EU/1/08/469/025

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12. rujna 2008.

Datum posljednje obnove odobrenja: 9. travnja 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Oprymea 0,26 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Oprymea 0,52 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Oprymea 1,05 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Oprymea 1,57 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Oprymea 2,1 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Oprymea 2,62 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Oprymea 3,15 mg tablete s produljenim oslobađanjem

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Oprymea 0,26 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 0,26 mg pramipeksola (u obliku 0,375 mg pramipeksoldiklorid hidrata).

Oprymea 0,52 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 0,52 mg pramipeksola (u obliku 0,75 mg pramipeksoldiklorid hidrata).

Oprymea 1,05 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 1,05 mg pramipeksola (u obliku 1,5 mg pramipeksoldiklorid hidrata).

Oprymea 1,57 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 1,57 mg pramipeksola (u obliku 2,25 mg pramipeksoldiklorid hidrata).

Oprymea 2,1 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 2,1 mg pramipeksola (u obliku 3 mg pramipeksoldiklorid hidrata).

Oprymea 2,62 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 2,62 mg pramipeksola (u obliku 3,75 mg pramipeksoldiklorid hidrata).

Oprymea 3,15 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 3,15 mg pramipeksola (u obliku 4,5 mg pramipeksoldiklorid hidrata).

Napomena:

Doze pramipeksola koje se nalaze u stručnoj literaturi odnose se na oblik soli.

Stoga će doze biti izražene i u obliku baze pramipeksola i u obliku soli pramipeksola (u zagradi).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta s produljenim oslobađanjem

Oprymea 0,26 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Bijele ili gotovo bijele, okrugle (promjera 10 mm), blago bikonveksne tablete s utisnutom oznakom P1 na jednoj strani, s ukošenim rubovima i mogućim točkicama.

Oprymea 0,52 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Bijele ili gotovo bijele, okrugle (promjera 10 mm), blago bikonveksne tablete s utisnutom oznakom P2 na jednoj strani, s ukošenim rubovima i mogućim točkicama.

Oprymea 1,05 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Bijele ili gotovo bijele, okrugle (promjera 10 mm), blago bikonveksne tablete s utisnutom oznakom P3 na jednoj strani, s ukošenim rubovima i mogućim točkicama.

Oprymea 1,57 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Bijele ili gotovo bijele, okrugle (promjera 10 mm), blago bikonveksne tablete s utisnutom oznakom P12 na jednoj strani, s ukošenim rubovima i mogućim točkicama.

Oprymea 2,1 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Bijele ili gotovo bijele, okrugle (promjera 10 mm), blago bikonveksne tablete s utisnutom oznakom P4 na jednoj strani, s ukošenim rubovima i mogućim točkicama.

Oprymea 2,62 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Bijele ili gotovo bijele, okrugle (promjera 10 mm), blago bikonveksne tablete s utisnutom oznakom P13 na jednoj strani i 262 na drugoj strani, s ukošenim rubovima i mogućim točkicama.

Oprymea 3,15 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Bijele ili gotovo bijele, okrugle (promjera 10 mm), blago bikonveksne tablete s utisnutom oznakom P5 na jednoj strani i 315 na drugoj strani, s ukošenim rubovima i mogućim točkicama.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Oprymea je indicirana za liječenje znakova i simptoma idiopatske Parkinsonove bolesti u odraslih, u obliku monoterapije (bez levodope) ili u kombinaciji s levodopom, tj. tijekom trajanja bolesti, pa sve do uznapredovale faze, kada učinak levodope jenjava ili postane nestalan te dolazi do fluktuacija u terapijskom učinku (učinak "kraja doze” ili “on-off” fluktuacije).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Oprymea tablete s produljenim oslobađanjem su jednokratna dnevna oralna formulacija pramipeksola.

Početna terapija

Dozu je potrebno postupno povisivati od početne doze 0,26 mg baze (0,375 mg soli) dnevno, svakih 5-7 dana. Pod pretpostavkom da bolesnici nemaju nepodnošljive nuspojave, dozu je potrebno titrirati do postizanja maksimalnog terapijskog učinka.

Postupak povećanja doze Oprymea tableta s produljenim oslobađanjem

Tjedan

Dnevna doza (mg baze)

Dnevna doza (mg soli)

0,26

0,375

0,52

0,75

1,05

1,5

U slučaju potrebe za dodatnim povišenjem doze, dnevna se doza treba povisiti za 0,52 mg baze (0,75 mg soli) u tjednim intervalima, sve do maksimalne dnevne doze od 3,15 mg baze (4,5 mg soli). Međutim, potrebno je napomenuti da se incidencija somnolencije povećava pri dozama višim od 1,05 mg baze (1,5 mg soli) dnevno (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici koji već uzimaju Oprymea tablete mogu se prebaciti na Oprymea tablete s produljenim oslobađanjem „preko noći“, u jednakoj dnevnoj dozi. Nakon prijelaza na Oprymea tablete s produljenim oslobađanjem, doza se može podesiti prema terapijskom odgovoru bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Terapija održavanja

Individualna doza pramipeksola mora biti u rasponu od 0,26 mg baze (0,375 mg soli) do maksimalno 3,15 mg baze (4,5 mg soli) dnevno. Pri povećavanju doze, u pivotalnim studijama, djelotvornost je

primijećena počevši od dnevne doze od 1,05 mg baze (1,5 mg soli). Dodatno prilagođavanje doze potrebno je provesti prema kliničkom odgovoru i pojavi nuspojava. U kliničkim ispitivanjima je oko 5% bolesnika liječeno dozama nižim od 1,05 mg baze (1,5 mg soli). U uznapredovaloj Parkinsonovoj bolesti, dnevne doze pramipeksola više od 1,05 mg baze (1,5 mg soli) mogu biti korisne u bolesnika kojima se namjerava sniziti doza levodope. Preporučuje se sniziti dozu levodope za vrijeme postupnog povećavanja doze, kao i za vrijeme terapije održavanja lijekom Oprymea, ovisno o reakcijama pojedinog bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Propuštena doza

Kada se propusti doziranje, Oprymea tablete s produljenim oslobađanjem se uzimaju u roku 12 sati nakon redovnog vremena doziranja. Nakon 12 sati, propuštena doza se preskače, a sljedeća doza se uzima sljedeći dan prema režimu doziranja.

Prekid liječenja

Nagli prekid liječenja dopaminergičkom terapijom može dovesti do razvoja malignog neuroleptičkog sindroma. Stoga je potrebno postupno smanjivati dozu pramipeksola za 0,52 mg baze (0,75 mg soli) dnevno, sve dok se ukupna dnevna doza ne snizi na 0,52 mg baze (0,75 mg soli). Nakon toga se doza smanjuje za 0,26 mg baze (0,375 mg soli) dnevno (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Eliminacija pramipeksola ovisi o bubrežnoj funkciji. Preporučuje se sljedeća shema doziranja u početku liječenja:

U bolesnika s klirensom kreatinina većim od 50 ml/min nije potrebno smanjivati dnevnu dozu ili učestalost doziranja.

U bolesnika s klirensom kreatinina između 30 i 50 ml/min, liječenje treba započeti s Oprymea 0,26 mg tabletom s produljenim oslobađanjem svaki drugi dan. Potreban je oprez, a pažljiva ocjena terapijskog odgovora i podnošljivosti treba se učiniti prije povišenja na dnevno doziranje nakon jednog tjedna. Ako je potrebno daljnje povišenje doze, doze se trebaju povisiti za 0,26 mg pramipeksola u obliku baze u tjednim intervalima do maksimalne doze od 1,57 mg baze pramipeksola (2,25 mg soli) dnevno.

U bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min, ne preporučuje se liječenje Oprymea tabletama s produljenim oslobađanjem, s obzirom da nisu dostupni podaci za ovu skupinu bolesnika. Potrebno je razmotriti primjenu Oprymea tableta.

Ako se bubrežna funkcija smanji tijekom terapije održavanja, potrebno je slijediti gore navedene preporuke.

Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre vjerojatno nije potrebno jer se oko 90%

apsorbirane djelatne tvari izlučuje putem bubrega. Međutim, potrebno je znati da potencijalni utjecaj insuficijencije jetre na farmakokinetiku lijeka Oprymea nije istraživan.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Oprymea u djece u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema relevantne primjene Oprymea tableta s produljenim oslobađanjem u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju Parkinsonove bolesti.

Način primjene

Tablete se gutaju cijele, s vodom, te se ne smiju žvakati, dijeliti ili drobiti. Tablete se mogu uzimati s hranom ili bez nje, te se uzimaju svaki dan, otprilike u isto vrijeme.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kada se Oprymea propisuje bolesnicima s Parkinsonovom bolešću koji imaju oštećenje bubrega, preporučuje se snižena doza u skladu s dijelom 4.2.

Halucinacije

Halucinacije su poznata nuspojava liječenja agonistima dopamina i levodopom. Bolesnici trebaju biti informirani o mogućnosti pojave halucinacija (uglavnom vizualnih).

Diskinezija

Tijekom početne titracije lijeka Oprymea kod uznapredovale Parkinsonove bolesti, može doći do pojava diskinezije u bolesnika liječenih kombinacijom pramipeksola i levodope. Ako do toga dođe, doza levodope se mora sniziti.

Epizode iznenadnog usnivanja i somnolencija

Liječenje pramipeksolom se povezuje s pojavom somnolencije i epizodama iznenadnog usnivanja, pogotovo u bolesnika s Parkinsonovom bolešću. U manje čestim slučajevima zabilježena je pojava iznenadnog usnivanja tijekom dana, prilikom obavljanja svakodnevnnih aktivnosti bez prethodnih svjesnih ili upozoravajućih znakova pospanosti. Tijekom liječenja lijekom Oprymea bolesnici moraju biti informirani o tome, te ih se mora upozoriti na povećan oprez pri upravljanju motornim vozilima ili strojevima. Bolesnici koji su doživjeli somnolenciju i/ili epizodu iznenadnog usnivanja ne smiju upravljati motornim vozilima niti strojevima. U takvih bolesnika treba se razmisliti o sniženju doze ili prekidu liječenja. Zbog mogućih dodatnih učinaka, oprez je potreban u bolesnika koji uzimaju sedative ili alkohol u kombinaciji s pramipeksolom (vidjeti dijelove 4.5, 4.7 i 4.8).

Poremećaji kontrole nagona

Bolesnike je potrebno redovito pratiti radi mogućeg razvoja poremećaja kontrole nagona. Bolesnici i njihovi njegovatelji moraju biti svjesni simptoma poremećaja kontrole nagona uključujući patološku želju za kockanjem, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje koji se mogu javiti u bolesnika liječenih dopaminskim agonistima uključujući lijek Oprymea. Ako se pojave takvi simptomi treba razmisliti o sniženju doze/postupnom ukidanju lijeka.

Manija i delirij

Bolesnike je potrebno redovito pratiti radi mogućnosti razvoja manije i delirija. Bolesnici i njihovi skrbnici moraju biti svjesni mogućnosti pojave manije i delirija u bolesnika koji se liječe pramipeksolom. Ako se pojave takvi simptomi, potrebno je razmisliti o sniženju doze / postupnom ukidanju lijeka.

Bolesnici s psihotičnim poremećajima

Bolesnike s psihotičnim poremećajima smije se liječiti agonistima dopamina samo ako je očekivana korist veća od rizika takvog liječenja. Treba izbjegavati istodobnu primjenu antipsihotičnih lijekova i pramipeksola (vidjeti dio 4.5).

Oftalmološki pregled

Preporučuje se oftalmološki pregled u redovitim intervalima ili ako se pojave poremećaji vida.

Teška kardiovaskularna bolest

U slučaju teških kardiovaskularnih bolesti, potreban je poseban oprez. Preporučuje se kontroliranje krvnog tlaka, posebno na početku liječenja, zbog opasnosti od nastanka posturalne hipotenzije povezane s dopaminergičkom terapijom.

Maligni neuroleptički sindrom

Simptomi koji upućuju na maligni neuroleptički sindrom zabilježeni su uz nagli prekid dopaminergičke terapije (vidjeti dio 4.2).

Sindrom ustezanja od agonista dopamina

Da bi se prekinulo liječenje u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, pramipeksol je potrebno postupno ukidati (vidjeti dio 4.2). Kad se snižava doza ili prekida primjena agonista dopamina, uključujući pramipeksol, mogu nastati nemotoričke nuspojave. Simptomi uključuju apatiju, anksioznost, depresiju, umor, znojenje i bol koja može biti jaka. Bolesnike je o tome potrebno obavijestiti prije snižavanja doze agonista dopamina te ih redovito pratiti. U slučaju da simptomi uporno traju, može biti neophodno privremeno povisiti dozu pramipeksola (vidjeti dio 4.8).

Ostaci u stolici

Neki su bolesnici prijavili pojavu ostataka u stolici koji bi mogli nalikovati čitavim Oprymea tabletama s produljenim oslobađanjem. Ako bolesnici prijave takvo opažanje, liječnik treba ponovno procijeniti bolesnikov odgovor na terapiju.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Vezanje na proteine plazme

Pramipeksol se u vrlo maloj mjeri veže na proteine plazme (<20%), te se malo biotransformira u ljudi. Stoga se ne očekuje interakcija s drugim lijekovima koji imaju utjecaj na vezanje za proteine plazme ili eliminaciju putem biotransformacije. Kako se antikolinergici uglavnom eliminiraju biotransformacijom, mogućnost pojave interakcije je ograničena, iako interakcija s antikolinergicima nije istraživana. Ne postoji farmakokinetička interakcija sa selegilinom i levodopom.

Inhibitori/kompetitori aktivnog renalnog sustava eliminacije

Cimetidin smanjuje klirens pramipeksola u bubrezima za oko 34%, vjerojatno inhibicijom kationskog sekrecijskog transportnog sustava u renalnim tubulima. Stoga lijekovi koji su inhibitori tog aktivnog renalnog puta eliminacije ili se tim putem odstranjuju, kao što su cimetidin, amantadin, meksiletin, zidovudin, cisplatin, kinin i prokainamid, mogu stupiti u interakciju s pramipeksolom, što može rezultirati smanjenim klirensom pramipeksola. Potrebno je razmotriti mogućnost sniženja doze pramipeksola u slučaju primjene navedenih lijekova u kombinaciji s lijekom Oprymea.

Kombinacija s levodopom

Kada se Oprymea primjenjuje u kombinaciji s levodopom, preporučuje se sniziti dozu levodope i ne mijenjati doze ostalih antiparkinsonika, dok se povisuje doza lijeka Oprymea.

Zbog mogućih dodatnih učinaka, oprez je potreban u bolesnika koji uzimaju sedative ili alkohol u kombinaciji s pramipeksolom (vidjeti dijelove 4.4, 4.7 i 4.8).

Antipsihotici

Treba izbjegavati istodobnu primjenu antipsihotičnih lijekova i pramipeksola (vidjeti dio 4.4), npr. ako se očekuju antagonistički učinci.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Učinak na trudnoću i dojenje nije istraživan u ljudi. Pramipeksol se nije pokazao teratogenim na štakorima i zečevima, ali je bio embriotoksičan na štakorima pri dozama toksičnima za majku (vidjeti dio 5.3). Oprymea se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako nije nužno potrebna, tj. ako očekivana korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Budući da liječenje pramipeksolom inhibira sekreciju prolaktina u ljudi, očekuje se inhibicija laktacije. Izlučivanje pramipeksola u majčinom mlijeku u žena nije ispitivano. U štakorica, koncentracija radioaktivne djelatne tvari bila je veća u mlijeku nego u plazmi. U nedostatku podataka za ljude, Oprymea se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Međutim, ako je njegova primjena neizbježna, potrebno je prestati s dojenjem.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o plodnosti u ljudi. U ispitivanjima na životinjama, pramipeksol je utjecao na spolne cikluse i smanjenu plodnost ženki, kao što se očekivalo za dopaminske agoniste. Međutim, ova ispitivanja nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na mušku plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Oprymea može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Može doći do pojave halucinacija ili somnolencije.

Bolesnike koji su tijekom liječenja lijekom Oprymea imali somnolenciju i/ili epizode iznenadnog usnivanja potrebno je upozoriti da ne upravljaju motornim vozilima ili obavljaju nekakve druge aktivnosti gdje bi njihova smanjena mogućnost reagiranja ponekad mogla ugroziti vlastitu ili tuđu sigurnost te dovesti do rizika za tešku ozljedu ili smrt (npr. upravljanje strojevima), sve dok takve opetovane epizode i somnolencija ne prestanu (vidjeti također dijelove 4.4, 4.5 i 4.8).

4.8 Nuspojave

Na temelju analize zbirnih podataka iz placebom kontroliranih ispitivanja, koja su obuhvatila 1778 bolesnika s Parkinsonovom bolešću na pramipeksolu i 1297 bolesnika na placebu, nuspojave su se često prijavljivale za obje grupe. 67% bolesnika na pramipeksolu i 54% bolesnika na placebu prijavilo je najmanje jednu nuspojavu.

Većina nuspojava obično nastane u početku liječenja i većina ih se povuče čak i ako se nastavi liječenje.

U klasifikaciji prema organskim sustavima, nuspojave su navedene prema učestalosti (broj bolesnika u kojih se očekuje nuspojava), uz uporabu sljedećih kategorija: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Najčešće (≥5%) prijavljene nuspojave u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, češće kod liječenja pramipeksolom nego placebom, bile su mučnina, diskinezija, hipotenzija, omaglica, somnolencija,

nesanica, konstipacija, halucinacija, glavobolja i umor. Incidencija somnolencije povećava se pri dozama višim od 1,5 mg soli pramipeksola na dan (vidjeti dio 4.2). Češća nuspojava u kombinaciji s levodopom bila je diskinezija. Hipotenzija se može pojaviti na početku liječenja, naročito ako se pramipeksol prebrzo titrira.

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

sustav

(≥1/10)

(≥1/100 i <1/10)

(≥1/1000 i <1/100)

(≥1/10

 

 

 

 

 

000 i

 

 

 

 

 

<1/1000)

 

Infekcije i

 

 

upala pluća

 

 

infestacije

 

 

 

 

 

Endokrini

 

 

neodgovarajuće

 

 

poremećaji

 

 

izlučivanje

 

 

 

 

 

antidiuretskog

 

 

 

 

 

hormona1

 

 

Psihijatrijski

 

nesanica

kompulzivno

manija

 

poremećaji

 

halucinacije

kupovanje

 

 

 

 

abnormalni snovi

patološko kockanje

 

 

 

 

smetenost

nemir

 

 

 

 

 

hiperseksualnost

 

 

 

 

bihevioralni

sumanutost

 

 

 

 

simptomi u vidu

poremećaj libida

 

 

 

 

poremećaja

paranoja

 

 

 

 

kontrole nagona i

delirij

 

 

 

 

kompulzija

epizode prejedanja1

 

 

 

 

 

hiperfagija1

 

 

Poremećaji

somnolencija

glavobolja

epizode iznenadnog

 

 

živčanog

omaglica

 

usnivanja

 

 

sustava

diskinezija

 

amnezija

 

 

 

 

 

hiperkinezija

 

 

 

 

 

sinkopa

 

 

Poremećaji oka

 

oštećenje vida

 

 

 

 

 

uključujući

 

 

 

 

 

diplopiju

 

 

 

 

 

zamućeni vid

 

 

 

 

 

smanjena oštrina

 

 

 

 

 

vida

 

 

 

Srčani

 

 

zatajenje srca1

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

hipotenzija

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

dispneja

 

 

dišnog sustava,

 

 

štucavica

 

 

prsišta i

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji

mučnina

konstipacija

 

 

 

probavnog

 

povraćanje

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

preosjetljivost

 

 

kože i

 

 

pruritus

 

 

potkožnog

 

 

osip

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

Opći

 

umor

 

 

sindrom

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

sustav

(≥1/10)

(≥1/100 i <1/10)

(≥1/1000 i <1/100)

(≥1/10

 

 

 

 

 

000 i

 

 

 

 

 

<1/1000)

 

poremećaji i

 

periferni edem

 

 

ustezanja

reakcije na

 

 

 

 

agonista

mjestu

 

 

 

 

dopamina

primjene

 

 

 

 

uključujući

 

 

 

 

 

apatiju,

 

 

 

 

 

anksioznost,

 

 

 

 

 

depresiju,

 

 

 

 

 

umor,

 

 

 

 

 

znojenje i

 

 

 

 

 

bol

Pretrage

 

smanjenje težine

povećanje težine

 

 

 

 

uključujući

 

 

 

 

 

smanjeni apetit

 

 

 

1 Ova nuspojava je primijećena u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Sa sigurnošću od 95%, kategorija učestalosti nije veća od "manje često", ali može biti niža. Precizna proocjena učestalosti nije moguća, s obzirom na to da se nuspojava nije pojavila u bazi podataka kliničkog ispitivanja u 2762 bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječenih pramipeksolom.

Opis odabranih nuspojava

Somnolencija

Pramipeksol je često povezan sa somnolencijom te se manje često povezuje s pojavom prekomjerne dnevne somnolencije i epizodama iznenadnog usnivanja (vidjeti također dio 4.4).

Poremećaji libida

Pramipeksol se manje često povezuje s poremećajima libida (pojačan ili smanjen).

Poremećaji kontrole nagona

Patološka želja za kockanjem, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje se mogu pojaviti u bolesnika koji se liječe agonistom dopamina, uključujući lijek Oprymea (vidjeti dio 4.4).

U presječnom, retrospektivnom ispitivanju „screening“-om i analizom slučaja, koje je uključivalo 3090 bolesnika s Parkinsonovom bolešću, 13,6% svih bolesnika koji su primali dopaminergičko ili nedopaminergičko liječenje imalo je simptome poremećaja kontrole nagona tijekom proteklih šest mjeseci. Primijećene manifestacije uključivale su patološku želju za kockanjem, kompulzivnu kupovinu, prejedanje i kompulzivno seksualno ponašanje (hiperseksualnost). Mogući neovisni rizični faktori za poremećaje kontrole nagona uključivali su dopaminergička liječenja i više doze dopaminergičkog liječenja, mlađu dob (≤ 65 godina), status samca i samoprijavljenu obiteljsku anamnezu pojave kockanja.

Sindrom ustezanja od agonista dopamina

Nemotoričke nuspojave mogu nastati kad se snižava doza ili prekida primjena agonista dopamina, uključujući i pramipeksol. Simptomi uključuju apatiju, anksioznost, depresiju, umor, znojenje i bol (vidjeti dio 4.4).

Zatajenje srca

U kliničkim studijama i tijekom razdoblja nakon izdavanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet prijavljeno je zatajenje srca u bolesnika na pramipeksolu. U farmakoepidemiološkoj studiji, primjena pramipeksola bila je povezana s povećanim rizikom od zatajenja srca u usporedbi s neprimjenom

pramipeksola (primijećeni omjer rizika 1,86; 95% CI; 1,21-2,85).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

Za sada nema kliničkih iskustava masovnog predoziranja. Očekivane nuspojave su one povezane s farmakodinamičkim profilom agonista dopamina, uključujući mučninu, povraćanje, hiperkineziju, halucinacije, agitaciju i hipotenziju.

Zbrinjavanje

Nije poznat specifični antidot za predoziranje s agonistom dopamina. Ukoliko su prisutni simptomi stimulacije središnjeg živčanog sustava, može biti indicirana primjena neuroleptika. Zbrinjavanje predoziranja može zahtijevati opće mjere, zajedno s lavažom želuca, primjenom intravenskih tekućina, aktivnog ugljena i praćenjem putem elektrokardiograma.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiparkinsonici, agonisti dopamina, ATK oznaka: N04BC05.

Mehanizam djelovanja

Pramipeksol je agonist dopamina koji se s visokom selektivnošću i specifičnošću veže za D2 podskupinu dopaminskih receptora od kojih poseban afinitet pokazuje za D3 receptore i ima potpuno intrinzičko djelovanje.

Pramipeksol reducira parkinsonske motorne deficite, stimulirajući dopaminske receptore u strijatumu. Ispitivanja na životinjama su pokazala da pramipeksol inhibira sintezu dopamina, njegovo oslobađanje i pretvorbu.

Farmakodinamički učinci

U zdravih dobrovoljaca primijećeno je, o dozi ovisno, smanjenje razine prolaktina. U kliničkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, gdje su pramipeksol tablete s produljenim oslobađanjem brže titrirane (svaka 3 dana) nego što je preporučeno do 3,15 mg baze pramipeksola (4,5 mg soli) dnevno, primijećeni su porast krvnog tlaka i srčane frekvencije. Takav učinak nije primijećen u ispitivanjima na bolesnicima.

Klinička djelotvornost i sigurnost u Parkinsonovoj bolesti

U bolesnika pramipeksol otklanja znakove i simptome idiopatske Parkinsonove bolesti. Placebom kontrolirana klinička ispitivanja uključila su oko 1800 bolesnika sa stadijem I-V po Hoehn i Yahru liječenih pramipeksolom. Njih oko 1000 bili su u uznapredovalim stadijima bolesti, istodobno su dobivali terapiju levodopom, te su imali motoričke komplikacije.

U ranoj i uznapredovaloj Parkinsonovoj bolesti, djelotvornost pramipeksola u kontroliranim kliničkim ispitivanjima održavana je tijekom 6 mjeseci. Također u otvorenim produženim studijama u trajanju preko 3 godine nije bilo znakova smanjenja djelotvornosti.

U kontroliranom, dvostruko-slijepom kliničkom ispitivanju u trajanju od 2 godine, početno liječenje

pramipeksolom je značajno odgodilo pojavu motoričkih komplikacija te smanjilo njihovu pojavnost u usporedbi s početnim liječenjem primjenom levodope. Odgoda pojave motoričkih komplikacija uslijed primjene pramipeksola mora se izbalansirati s većim poboljšanjem motoričke funkcije u primjeni levodope (mjereno prosječnom promjenom u UPDRS-zbroju). Ukupna incidencija halucinacija i somnolencije bila je općenito veća tijekom perioda povećanja doze u grupi bolesnika liječenih pramipeksolom. Međutim, tijekom primjene doze održavanja stanja, nije bilo značajnih razlika. O svemu navedenom treba voditi računa kada se započinje liječenje pramipeksolom u bolesnika s Parkinsonovom bolešću.

Sigurnost i djelotvornost pramipeksol tableta s produljenim oslobađanjem u liječenju Parkinsonove bolesti ocjenjivane su u multinacionalnom razvojnom programu lijeka koji se sastojao od tri randomizirana kontrolirana ispitivanja. Dva ispitivanja su provedena na bolesnicima s ranim stadijem Parkinsonove bolesti, a jedno ispitivanje je provedeno na bolesnicima s uznapredovalom Parkinsonovom bolešću.

Veća djelotvornost pramipeksol tableta s produljenim oslobađanjem u odnosu na placebo pokazana je nakon 18 tjedana liječenja i u primarnim (rezultat prema UPDRS, dijelovima II+III) i ključnim sekundarnim (stopa odgovora prema CGI-I i PGI-I) mjerama ishoda za djelotvornost u dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju koje je uključivalo ukupno 539 bolesnika s ranim stadijem Parkinsonove bolesti. Održavanje učinka pokazano je na bolesnicima liječenima 33 tjedna. Pramipeksol tablete s produljenim oslobađanjem nisu bile inferiorne pramipeksol tabletama s trenutnim oslobađanjem, ocjenjivano prema rezultatu UPDRS ljestvice, dijelovima II+III nakon 33 tjedna.

U dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, koje je uključivalo ukupno 517 bolesnika s uznapredovalom Parkinsonovom bolešću koji su bili na istodobnoj terapiji levodopom, pokazana je superiornost pramipeksol tableta s produljenim oslobađanjem u odnosu na placebo nakon 18 tjedana liječenja i za primarne (rezultat prema UPDRS dijelovima II+III) i ključne sekundarne (off-time) mjere ishoda za učinkovitost.

Djelotvornost i podnošljivost prijelaza „preko noći“ s pramipeksol tableta na pramipeksol tablete s produljenim oslobađanjem u jednakoj dnevnoj dozi ocjenjivane su u dvostruko-slijepom kliničkom ispitivanju na bolesnicima u ranom stadiju Parkinsonove bolesti.

Učinkovitost je održana u 87 od 103 bolesnika koji su prešli na pramipeksol tablete s produljenim oslobađanjem. Od ovih 87 bolesnika, 82,8% nije promijenilo dozu, 13,8% je povisilo, a 3,4% snizilo svoju dozu.

U polovine od 16 bolesnika koji nisu udovoljili kriteriju za održavanje učinka prema rezultatu na UPDRS ljestvici, dijelovima II+III, promjena u odnosu na početnu vrijednost ne smatra se klinički značajnom. Samo je jedan bolesnik koji je prešao na pramipeksol tablete s produljenim oslobađanjem imao nuspojavu povezanu s lijekom koja je dovela do prekida terapije.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja pramipeksola u svim podskupinama pedijatrijske populacije s Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Pramipeksol se u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost je veća od 90%.

U ispitivanju faze I, u kojem su ocjenjivane pramipeksol tablete s trenutnim oslobađanjem i pramipeksol tablete s produljenim oslobađanjem natašte, minimalne i maksimalne koncentracije u plazmi (Cmin, Cmax) i ekspozicija (AUC) jednakoj dnevnoj dozi pramipeksol tableta s produljenim oslobađanjem, primjenjivanih jedanput dnevno i pramipeksol tableta primjenjivanih tri puta dnevno, bile su jednake.

Jednokratna dnevna primjena pramipeksol tableta s produljenim oslobađanjem rjeđe izaziva fluktuacije u koncentracijama pramipeksola u plazmi tijekom 24 sata u usporedbi s trokratnom dnevnom primjenom pramipeksol tableta s trenutnim oslobađanjem.

Maksimalne koncentracije u plazmi se javljaju oko 6 sati nakon primjene pramipeksol tableta s produljenim oslobađanjem jedanput dnevno. Stanje dinamičke ravnoteže izloženosti se postiže najkasnije nakon 5 dana neprekidnog doziranja.

Istodobna primjena s hranom općenito ne utječe na bioraspoloživost pramipeksola. Unos obroka s visokim udjelom masnoća potaknuo je porast vršnih koncentracija (Cmax) od oko 24% nakon jednokratne primjene i oko 20% nakon višestruke primjene doze te odgodu od oko 2 sata u postizanju vršne koncentracije u zdravih dobrovoljaca. Ukupna ekspozicija (AUC) nije bila pogođena istodobnim unosom hrane. Porast u Cmax se ne smatra klinički značajnim. U ispitivanjima faze III, koja su utvrđivala sigurnost i učinkovitost pramipeksol tableta s produljenim oslobađanjem, bolesnici su bili upućeni na uzimanje lijeka iz ispitivanja, bez obzira na unos hrane.

Dok tjelesna težina nema utjecaj na AUC, pronađeno je da ima utjecaj na volumen distribucije i stoga vršne koncentracije u plazmi Cmax. Smanjena tjelesna težina za 30 kg rezultira porastom Cmax od 45%. Međutim, u fazi III kliničkog ispitivanja na bolesnicima s Parkinsonovom bolešću nije pronađen klinički značajan utjecaj tjelesne težine na terapijski učinak i podnošljivost pramipeksol tableta s produljenim oslobađanjem.

Pramipeksol pokazuje linearnu kinetiku i malenu varijaciju vrijednosti u plazmi među bolesnicima.

Distribucija

U ljudi se pramipeksol u manjoj mjeri veže na proteine (<20%), ali ima velik volumen distribucije (400 l). Visoke koncentracije u moždanom tkivu primijećene su u štakora (oko 8 puta u usporedbi s plazmatskim).

Biotransformacija

Pramipeksol se u ljudi metabolizira u maloj količini.

Eliminacija

Bubrežna ekskrecija nepromijenjenog pramipeksola je glavni put eliminacije lijeka. Oko 90% doze označene radioaktivnim ugljikom 14C izlučuje se putem bubrega, dok se manje od 2% nalazi u fecesu. Ukupni klirens pramipeksola iznosi oko 500 ml/min, a renalni klirens je oko 400 ml/min. Poluvrijeme eliminacije () varira od 8 sati u mladih sve do 12 sati u starijih osoba.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza pokazuju da pramipeksol dovodi do funkcionalnih učinaka uglavnom putem djelovanja na središnji živčani sustav i ženski reproduktivni sustav, najvjerojatnije kao rezultat povećanog farmakodinamičkog učinka pramipeksola.

Smanjenje dijastoličkog i sistoličkog tlaka i broja otkucaja srca uočeno je u patuljastih svinja, kao i sklonost k hipotenzivnom učinku u majmuna.

Potencijalni učinak pramipeksola na reproduktivnu funkciju istraživan je na štakorima i zečevima. Pramipeksol nije bio teratogen u štakora i zečeva, ali je bio embriotoksičan u štakora primijenjen u dozama toksičnima za majku. Zbog selekcije životinjskih vrsta i ograničenosti istraživanih parametara, nema konačnog zaključka o nuspojavama pramipeksola na trudnoću i mušku plodnost.

Odgođeni spolni razvoj (tj. prepucijsko odvajanje i vaginalno otvaranje) primijećen je na štakorima. Nije poznat značaj za ljude.

Pramipeksol se nije pokazao genotoksičnim. U ispitivanju karcinogenosti, muški štakori su razvili hiperplaziju i adenome Leydigovih stanica, što se objašnjava inhibirajućim učinkom pramipeksola na prolaktin. Ovo otkriće nema veći klinički značaj za ljude. Isto ispitivanje je također pokazalo da je u dozama od 2 mg/kg (soli) i višim, pramipeksol povezan s retinalnom degeneracijom u albino štakora. To nije primijećeno u pigmentiranih štakora, niti u ispitivanjima karcinogenosti 2-godišnjih albino miševa, a niti u drugim ispitivanim životinjskim vrstama.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

hipromeloza kukuruzni škrob

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Blister (OPA/Al/desikant/PE-Al folija): 10, 30, 90 ili 100 tableta s produljenim oslobađanjem, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Oprymea 0,26 mg tablete s produljenim oslobađanjem 10 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/026 30 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/027

90 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/028

100 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/029

Oprymea 0,52 mg tablete s produljenim oslobađanjem 10 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/030 30 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/031 90 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/032

100 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/033

Oprymea 1,05 mg tablete s produljenim oslobađanjem 10 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/034 30 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/035 90 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/036

100 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/037

Oprymea 1,57 mg tablete s produljenim oslobađanjem 10 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/038 30 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/039 90 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/040

100 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/041

Oprymea 2,1 mg tablete s produljenim oslobađanjem

10 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/042

30 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/043

90 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/044

100 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/045

Oprymea 2,62 mg tablete s produljenim oslobađanjem 10 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/046 30 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/047 90 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/048

100 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/049

Oprymea 3,15 mg tablete s produljenim oslobađanjem 10 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/050 30 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/051 90 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/052

100 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/053

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12. rujna 2008.

Datum posljednje obnove odobrenja: 9. travnja 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Pakiranje za početno liječenje

Oprymea 0,26 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Oprymea 0,52 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Oprymea 1,05 mg tablete s produljenim oslobađanjem

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Oprymea 0,26 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 0,26 mg pramipeksola (u obliku 0,375 mg pramipeksoldiklorid hidrat).

Oprymea 0,52 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 0,52 mg pramipeksola (u obliku 0,75 mg pramipeksoldiklorid hidrat).

Oprymea 1,05 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 1,05 mg pramipeksola (u obliku 1,5 mg pramipeksoldiklorid hidrat).

Napomena:

Doze pramipeksola koje se nalaze u stručnoj literaturi odnose se na oblik soli.

Stoga će doze biti izražene i u obliku baze pramipeksola i u obliku soli pramipeksola (u zagradi).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta s produljenim oslobađanjem

0,26 mg: Bijele ili gotovo bijele, okrugle (promjera 10 mm), blago bikonveksne tablete s utisnutom oznakom P1 na jednoj strani, s ukošenim rubovima i mogućim točkicama.

0,52 mg: Bijele ili gotovo bijele, okrugle (promjera 10 mm), blago bikonveksne tablete s utisnutom oznakom P2 na jednoj strani, s ukošenim rubovima i mogućim točkicama.

1,05 mg: Bijele ili gotovo bijele, okrugle (promjera 10 mm), blago bikonveksne tablete s utisnutom oznakom P3 na jednoj strani, s ukošenim rubovima i mogućim točkicama.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Oprymea je indicirana za liječenje znakova i simptoma idiopatske Parkinsonove bolesti u odraslih, u obliku monoterapije (bez levodope) ili u kombinaciji s levodopom, tj. tijekom trajanja bolesti, pa sve do uznapredovale faze, kada učinak levodope jenjava ili postane nestalan te dolazi do fluktuacija u terapijskom učinku (učinak "kraja doze” ili “on-off” fluktuacije).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Oprymea tablete s produljenim oslobađanjem su jednokratna dnevna oralna formulacija pramipeksola.

Početna terapija

Dozu je potrebno postupno povisivati od početne doze 0,26 mg baze (0,375 mg soli) dnevno, svakih 5-7 dana. Pod pretpostavkom da bolesnici nemaju nepodnošljive nuspojave, dozu je potrebno titrirati do postizanja maksimalnog terapijskog učinka.

Postupak povećanja doze Oprymea tableta s produljenim oslobađanjem

Tjedan

Dnevna doza (mg baze)

Dnevna doza (mg soli)

0,26

0,375

0,52

0,75

1,05

1,5

U slučaju potrebe za dodatnim povišenjem doze, dnevna se doza treba povisiti za 0,52 mg baze (0,75 mg soli) u tjednim intervalima, sve do maksimalne dnevne doze od 3,15 mg baze (4,5 mg soli). Međutim, potrebno je napomenuti da se incidencija somnolencije povećava pri dozama višim od 1,05 mg baze (1,5 mg soli) dnevno (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici koji već uzimaju Oprymea tablete mogu se prebaciti na Oprymea tablete s produljenim oslobađanjem „preko noći“, u jednakoj dnevnoj dozi. Nakon prijelaza na Oprymea tablete s produljenim oslobađanjem, doza se može podesiti prema terapijskom odgovoru bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Terapija održavanja

Individualna doza pramipeksola mora biti u rasponu od 0,26 mg baze (0,375 mg soli) do maksimalno 3,15 mg baze (4,5 mg soli) dnevno. Pri povećavanju doze, u pivotalnim studijama, djelotvornost je

primijećena počevši od dnevne doze od 1,05 mg baze (1,5 mg soli). Dodatno prilagođavanje doze potrebno je provesti prema kliničkom odgovoru i pojavi nuspojava. U kliničkim ispitivanjima je oko 5% bolesnika liječeno dozama nižim od 1,05 mg baze (1,5 mg soli). U uznapredovaloj Parkinsonovoj bolesti, dnevne doze pramipeksola više od 1,05 mg baze (1,5 mg soli) mogu biti korisne u bolesnika kojima se namjerava sniziti doza levodope. Preporučuje se sniziti dozu levodope za vrijeme postupnog povećavanja doze, kao i za vrijeme terapije održavanja lijekom Oprymea, ovisno o reakcijama pojedinog bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Propuštena doza

Kada se propusti doziranje, Oprymea tablete s produljenim oslobađanjem se uzimaju u roku 12 sati nakon redovnog vremena doziranja. Nakon 12 sati, propuštena doza se preskače, a sljedeća doza se uzima sljedeći dan prema režimu doziranja.

Prekid liječenja

Nagli prekid liječenja dopaminergičkom terapijom može dovesti do razvoja malignog neuroleptičkog sindroma. Stoga je potrebno postupno smanjivati dozu pramipeksola za 0,52 mg baze (0,75 mg soli) dnevno, sve dok se ukupna dnevna doza ne snizi na 0,52 mg baze (0,75 mg soli). Nakon toga se doza smanjuje za 0,26 mg baze (0,375 mg soli) dnevno (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Eliminacija pramipeksola ovisi o bubrežnoj funkciji. Preporučuje se sljedeća shema doziranja u početku liječenja:

U bolesnika s klirensom kreatinina većim od 50 ml/min nije potrebno smanjivati dnevnu dozu ili učestalost doziranja.

U bolesnika s klirensom kreatinina između 30 i 50 ml/min, liječenje treba započeti s Oprymea 0,26 mg tabletom s produljenim oslobađanjem svaki drugi dan. Potreban je oprez, a pažljiva ocjena terapijskog

odgovora i podnošljivosti treba se učiniti prije povišenja na dnevno doziranje nakon jednog tjedna. Ako je potrebno daljnje povišenje doze, doze se trebaju povisiti za 0,26 mg pramipeksola u obliku baze u tjednim intervalima do maksimalne doze od 1,57 mg baze pramipeksola (2,25 mg soli) dnevno.

U bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min, ne preporučuje se liječenje Oprymea tabletama s produljenim oslobađanjem, s obzirom da nisu dostupni podaci za ovu skupinu bolesnika. Potrebno je razmotriti primjenu Oprymea tableta.

Ako se bubrežna funkcija smanji tijekom terapije održavanja, potrebno je slijediti gore navedene preporuke.

Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre vjerojatno nije potrebno jer se oko 90% apsorbirane djelatne tvari izlučuje putem bubrega. Međutim, potrebno je znati da potencijalni utjecaj insuficijencije jetre na farmakokinetiku lijeka Oprymea nije istraživan.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Oprymea u djece u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema relevantne primjene Oprymea tableta s produljenim oslobađanjem u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju Parkinsonove bolesti.

Način primjene

Tablete se gutaju cijele, s vodom, te se ne smiju žvakati, dijeliti ili drobiti. Tablete se mogu uzimati s hranom ili bez nje, te se uzimaju svaki dan, otprilike u isto vrijeme.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kada se Oprymea propisuje bolesnicima s Parkinsonovom bolešću koji imaju oštećenje bubrega, preporučuje se snižena doza u skladu s dijelom 4.2.

Halucinacije

Halucinacije su poznata nuspojava liječenja agonistima dopamina i levodopom. Bolesnici trebaju biti informirani o mogućnosti pojave halucinacija (uglavnom vizualnih).

Diskinezija

Tijekom početne titracije lijeka Oprymea kod uznapredovale Parkinsonove bolesti, može doći do pojava diskinezije u bolesnika liječenih kombinacijom pramipeksola i levodope. Ako do toga dođe, doza levodope se mora sniziti.

Epizode iznenadnog usnivanja i somnolencija

Liječenje pramipeksolom se povezuje s pojavom somnolencije i epizodama iznenadnog usnivanja, pogotovo u bolesnika s Parkinsonovom bolešću. U manje čestim slučajevima zabilježena je pojava iznenadnog usnivanja tijekom dana, prilikom obavljanja svakodnevnnih aktivnosti bez prethodnih svjesnih ili upozoravajućih znakova pospanosti. Tijekom liječenja lijekom Oprymea bolesnici moraju biti informirani o tome, te ih se mora upozoriti na povećan oprez pri upravljanju motornim vozilima ili strojevima. Bolesnici koji su doživjeli somnolenciju i/ili epizodu iznenadnog usnivanja ne smiju upravljati motornim vozilima niti strojevima. U takvih bolesnika treba se razmisliti o sniženju doze ili prekidu liječenja. Zbog mogućih dodatnih učinaka, oprez je potreban u bolesnika koji uzimaju sedative ili alkohol u kombinaciji s pramipeksolom (vidjeti dijelove 4.5, 4.7 i 4.8).

Poremećaji kontrole nagona

Bolesnike je potrebno redovito pratiti radi mogućeg razvoja poremećaja kontrole nagona. Bolesnici i njihovi njegovatelji moraju biti svjesni simptoma poremećaja kontrole nagona uključujući patološku želju za kockanjem, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje koji se mogu javiti u bolesnika liječenih dopaminskim agonistima uključujući lijek Oprymea. Ako se pojave takvi simptomi treba razmisliti o sniženju doze/postupnom ukidanju lijeka.

Manija i delirij

Bolesnike je potrebno redovito pratiti radi mogućnosti razvoja manije i delirija. Bolesnici i njihovi skrbnici moraju biti svjesni mogućnosti pojave manije i delirija u bolesnika koji se liječe pramipeksolom. Ako se pojave takvi simptomi, potrebno je razmisliti o sniženju doze / postupnom ukidanju lijeka.

Bolesnici s psihotičnim poremećajima

Bolesnike s psihotičnim poremećajima smije se liječiti agonistima dopamina samo ako je očekivana korist veća od rizika takvog liječenja. Treba izbjegavati istodobnu primjenu antipsihotičnih lijekova i pramipeksola (vidjeti dio 4.5).

Oftalmološki pregled

Preporučuje se oftalmološki pregled u redovitim intervalima ili ako se pojave poremećaji vida.

Teška kardiovaskularna bolest

U slučaju teških kardiovaskularnih bolesti, potreban je poseban oprez. Preporučuje se kontroliranje krvnog tlaka, posebno na početku liječenja, zbog opasnosti od nastanka posturalne hipotenzije povezane s dopaminergičkom terapijom.

Maligni neuroleptički sindrom

Simptomi koji upućuju na maligni neuroleptički sindrom zabilježeni su uz nagli prekid dopaminergičke terapije (vidjeti dio 4.2).

Sindrom ustezanja od agonista dopamina

Da bi se prekinulo liječenje u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, pramipeksol je potrebno postupno ukidati (vidjeti dio 4.2). Kad se snižava doza ili prekida primjena agonista dopamina, uključujući pramipeksol, mogu nastati nemotoričke nuspojave. Simptomi uključuju apatiju, anksioznost, depresiju, umor, znojenje i bol koja može biti jaka. Bolesnike je o tome potrebno obavijestiti prije snižavanja doze agonista dopamina te ih redovito pratiti. U slučaju da simptomi uporno traju, može biti neophodno privremeno povisiti dozu pramipeksola (vidjeti dio 4.8).

Ostaci u stolici

Neki su bolesnici prijavili pojavu ostataka u stolici koji bi mogli nalikovati čitavim Oprymea tabletama s produljenim oslobađanjem. Ako bolesnici prijave takvo opažanje, liječnik treba ponovno procijeniti bolesnikov odgovor na terapiju.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Vezanje na proteine plazme

Pramipeksol se u vrlo maloj mjeri veže na proteine plazme (<20%), te se malo biotransformira u ljudi. Stoga se ne očekuje interakcija s drugim lijekovima koji imaju utjecaj na vezanje za proteine plazme ili eliminaciju putem biotransformacije. Kako se antikolinergici uglavnom eliminiraju biotransformacijom, mogućnost pojave interakcije je ograničena, iako interakcija s antikolinergicima nije istraživana. Ne postoji farmakokinetička interakcija sa selegilinom i levodopom.

Inhibitori/kompetitori aktivnog renalnog sustava eliminacije

Cimetidin smanjuje klirens pramipeksola u bubrezima za oko 34%, vjerojatno inhibicijom kationskog sekrecijskog transportnog sustava u renalnim tubulima. Stoga lijekovi koji su inhibitori tog aktivnog renalnog puta eliminacije ili se tim putem odstranjuju, kao što su cimetidin, amantadin, meksiletin, zidovudin, cisplatin, kinin i prokainamid, mogu stupiti u interakciju s pramipeksolom, što može rezultirati smanjenim klirensom pramipeksola. Potrebno je razmotriti mogućnost sniženja doze pramipeksola u slučaju primjene navedenih lijekova u kombinaciji s lijekom Oprymea.

Kombinacija s levodopom

Kada se Oprymea primjenjuje u kombinaciji s levodopom, preporučuje se sniziti dozu levodope i ne mijenjati doze ostalih antiparkinsonika, dok se povisuje doza lijeka Oprymea.

Zbog mogućih dodatnih učinaka, oprez je potreban u bolesnika koji uzimaju sedative ili alkohol u kombinaciji s pramipeksolom (vidjeti dijelove 4.4, 4.7 i 4.8).

Antipsihotici

Treba izbjegavati istodobnu primjenu antipsihotičnih lijekova i pramipeksola (vidjeti dio 4.4), npr. ako se očekuju antagonistički učinci.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Učinak na trudnoću i dojenje nije istraživan u ljudi. Pramipeksol se nije pokazao teratogenim na štakorima i zečevima, ali je bio embriotoksičan na štakorima pri dozama toksičnima za majku (vidjeti dio 5.3). Oprymea se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako nije nužno potrebna, tj. ako očekivana korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Budući da liječenje pramipeksolom inhibira sekreciju prolaktina u ljudi, očekuje se inhibicija laktacije. Izlučivanje pramipeksola u majčinom mlijeku u žena nije ispitivano. U štakorica, koncentracija radioaktivne djelatne tvari bila je veća u mlijeku nego u plazmi. U nedostatku podataka za ljude, Oprymea se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja. Međutim, ako je njegova primjena neizbježna, potrebno je prestati s dojenjem.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o plodnosti u ljudi. U ispitivanjima na životinjama, pramipeksol je utjecao na spolne cikluse i smanjenu plodnost ženki, kao što se očekivalo za dopaminske agoniste. Međutim, ova ispitivanja nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na mušku plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Oprymea može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Može doći do pojave halucinacija ili somnolencije.

Bolesnike koji su tijekom liječenja lijekom Oprymea imali somnolenciju i/ili epizode iznenadnog usnivanja potrebno je upozoriti da ne upravljaju motornim vozilima ili obavljaju nekakve druge aktivnosti gdje bi njihova smanjena mogućnost reagiranja ponekad mogla ugroziti vlastitu ili tuđu sigurnost te dovesti do rizika za tešku ozljedu ili smrt (npr. upravljanje strojevima), sve dok takve opetovane epizode i somnolencija ne prestanu (vidjeti također dijelove 4.4, 4.5 i 4.8).

4.8Nuspojave

Na temelju analize zbirnih podataka iz placebom kontroliranih ispitivanja, koja su obuhvatila 1778

bolesnika s Parkinsonovom bolešću na pramipeksolu i 1297 bolesnika na placebu, nuspojave su se često prijavljivale za obje grupe. 67% bolesnika na pramipeksolu i 54% bolesnika na placebu prijavilo je najmanje jednu nuspojavu.

Većina nuspojava obično nastane u početku liječenja i većina ih se povuče čak i ako se nastavi liječenje.

U klasifikaciji prema organskim sustavima, nuspojave su navedene prema učestalosti (broj bolesnika u kojih se očekuje nuspojava), uz uporabu sljedećih kategorija: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Najčešće (≥5%) prijavljene nuspojave u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, češće kod liječenja pramipeksolom nego placebom, bile su mučnina, diskinezija, hipotenzija, omaglica, somnolencija, nesanica, konstipacija, halucinacija, glavobolja i umor. Incidencija somnolencije povećava se pri dozama višim od 1,5 mg soli pramipeksola na dan (vidjeti dio 4.2). Češća nuspojava u kombinaciji s levodopom bila je diskinezija. Hipotenzija se može pojaviti na početku liječenja, naročito ako se pramipeksol prebrzo titrira.

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

sustav

(≥1/10)

(≥1/100 i <1/10)

(≥1/1000 i <1/100)

(≥1/10

 

 

 

 

 

000 i

 

 

 

 

 

<1/1000)

 

Infekcije i

 

 

upala pluća

 

 

infestacije

 

 

 

 

 

Endokrini

 

 

neodgovarajuće

 

 

poremećaji

 

 

izlučivanje

 

 

 

 

 

antidiuretskog

 

 

 

 

 

hormona1

 

 

Psihijatrijski

 

nesanica

kompulzivno

manija

 

poremećaji

 

halucinacije

kupovanje

 

 

 

 

abnormalni snovi

patološko kockanje

 

 

 

 

smetenost

nemir

 

 

 

 

 

hiperseksualnost

 

 

 

 

bihevioralni

sumanutost

 

 

 

 

simptomi u vidu

poremećaj libida

 

 

 

 

poremećaja

paranoja

 

 

 

 

kontrole nagona i

delirij

 

 

 

 

kompulzija

epizode prejedanja1

 

 

 

 

 

hiperfagija1

 

 

Poremećaji

somnolencija

glavobolja

epizode iznenadnog

 

 

živčanog

omaglica

 

usnivanja

 

 

sustava

diskinezija

 

amnezija

 

 

 

 

 

hiperkinezija

 

 

 

 

 

sinkopa

 

 

Poremećaji oka

 

oštećenje vida

 

 

 

 

 

uključujući

 

 

 

 

 

diplopiju

 

 

 

 

 

zamućeni vid

 

 

 

 

 

smanjena oštrina

 

 

 

 

 

vida

 

 

 

Srčani

 

 

zatajenje srca1

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

hipotenzija

 

 

 

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

sustav

(≥1/10)

(≥1/100 i <1/10)

(≥1/1000 i <1/100)

(≥1/10

 

 

 

 

 

000 i

 

 

 

 

 

<1/1000)

 

poremećaji

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

dispneja

 

 

dišnog sustava,

 

 

štucavica

 

 

prsišta i

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji

mučnina

konstipacija

 

 

 

probavnog

 

povraćanje

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

preosjetljivost

 

 

kože i

 

 

pruritus

 

 

potkožnog

 

 

osip

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

Opći

 

umor

 

 

sindrom

poremećaji i

 

periferni edem

 

 

ustezanja

reakcije na

 

 

 

 

agonista

mjestu

 

 

 

 

dopamina

primjene

 

 

 

 

uključujući

 

 

 

 

 

apatiju,

 

 

 

 

 

anksioznost,

 

 

 

 

 

depresiju,

 

 

 

 

 

umor,

 

 

 

 

 

znojenje i

 

 

 

 

 

bol

Pretrage

 

smanjenje težine

povećanje težine

 

 

 

 

uključujući

 

 

 

 

 

smanjeni apetit

 

 

 

1 Ova nuspojava je primijećena u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Sa sigurnošću od 95%, kategorija učestalosti nije veća od "manje često", ali može biti niža. Precizna proocjena učestalosti nije moguća, s obzirom na to da se nuspojava nije pojavila u bazi podataka kliničkog ispitivanja u 2762 bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječenih pramipeksolom.

Opis odabranih nuspojava

Somnolencija

Pramipeksol je često povezan sa somnolencijom te se manje često povezuje s pojavom prekomjerne dnevne somnolencije i epizodama iznenadnog usnivanja (vidjeti također dio 4.4).

Poremećaji libida

Pramipeksol se manje često povezuje s poremećajima libida (pojačan ili smanjen).

Poremećaji kontrole nagona

Patološka želja za kockanjem, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje se mogu pojaviti u bolesnika koji se liječe agonistom dopamina, uključujući lijek Oprymea (vidjeti dio 4.4).

U presječnom, retrospektivnom ispitivanju „screening“-om i analizom slučaja, koje je uključivalo 3090 bolesnika s Parkinsonovom bolešću, 13,6% svih bolesnika koji su primali dopaminergičko ili nedopaminergičko liječenje imalo je simptome poremećaja kontrole nagona tijekom proteklih šest mjeseci. Primijećene manifestacije uključivale su patološku želju za kockanjem, kompulzivnu kupovinu, prejedanje

i kompulzivno seksualno ponašanje (hiperseksualnost). Mogući neovisni rizični faktori za poremećaje kontrole nagona uključivali su dopaminergička liječenja i više doze dopaminergičkog liječenja, mlađu dob (≤ 65 godina), status samca i samoprijavljenu obiteljsku anamnezu pojave kockanja.

Sindrom ustezanja od agonista dopamina

Nemotoričke nuspojave mogu nastati kad se snižava doza ili prekida primjena agonista dopamina, uključujući i pramipeksol. Simptomi uključuju apatiju, anksioznost, depresiju, umor, znojenje i bol (vidjeti dio 4.4).

Zatajenje srca

U kliničkim studijama i tijekom razdoblja nakon izdavanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet prijavljeno je zatajenje srca u bolesnika na pramipeksolu. U farmakoepidemiološkoj studiji, primjena pramipeksola bila je povezana s povećanim rizikom od zatajenja srca u usporedbi s neprimjenom pramipeksola (primijećeni omjer rizika 1,86; 95% CI; 1,21-2,85).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

Za sada nema kliničkih iskustava masovnog predoziranja. Očekivane nuspojave su one povezane s farmakodinamičkim profilom agonista dopamina, uključujući mučninu, povraćanje, hiperkineziju, halucinacije, agitaciju i hipotenziju.

Zbrinjavanje

Nije poznat specifični antidot za predoziranje s agonistom dopamina. Ukoliko su prisutni simptomi stimulacije središnjeg živčanog sustava, može biti indicirana primjena neuroleptika. Zbrinjavanje predoziranja može zahtijevati opće mjere, zajedno s lavažom želuca, primjenom intravenskih tekućina, aktivnog ugljena i praćenjem putem elektrokardiograma.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiparkinsonici, agonisti dopamina, ATK oznaka: N04BC05.

Mehanizam djelovanja

Pramipeksol je agonist dopamina koji se s visokom selektivnošću i specifičnošću veže za D2 podskupinu dopaminskih receptora od kojih poseban afinitet pokazuje za D3 receptore i ima potpuno intrinzičko djelovanje.

Pramipeksol reducira parkinsonske motorne deficite, stimulirajući dopaminske receptore u strijatumu. Ispitivanja na životinjama su pokazala da pramipeksol inhibira sintezu dopamina, njegovo oslobađanje i pretvorbu.

Farmakodinamički učinci

U zdravih dobrovoljaca primijećeno je, o dozi ovisno, smanjenje razine prolaktina. U kliničkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, gdje su pramipeksol tablete s produljenim oslobađanjem brže titrirane (svaka 3 dana) nego što je preporučeno do 3,15 mg baze pramipeksola (4,5 mg soli) dnevno, primijećeni su porast

krvnog tlaka i srčane frekvencije. Takav učinak nije primijećen u ispitivanjima na bolesnicima.

Klinička djelotvornost i sigurnost u Parkinsonovoj bolesti

U bolesnika pramipeksol otklanja znakove i simptome idiopatske Parkinsonove bolesti. Placebom kontrolirana klinička ispitivanja uključila su oko 1800 bolesnika sa stadijem I-V po Hoehn i Yahru liječenih pramipeksolom. Njih oko 1000 bili su u uznapredovalim stadijima bolesti, istodobno su dobivali terapiju levodopom, te su imali motoričke komplikacije.

U ranoj i uznapredovaloj Parkinsonovoj bolesti, djelotvornost pramipeksola u kontroliranim kliničkim ispitivanjima održavana je tijekom 6 mjeseci. Također u otvorenim produženim studijama u trajanju preko 3 godine nije bilo znakova smanjenja djelotvornosti.

U kontroliranom, dvostruko-slijepom kliničkom ispitivanju u trajanju od 2 godine, početno liječenje pramipeksolom je značajno odgodilo pojavu motoričkih komplikacija te smanjilo njihovu pojavnost u usporedbi s početnim liječenjem primjenom levodope. Odgoda pojave motoričkih komplikacija uslijed primjene pramipeksola mora se izbalansirati s većim poboljšanjem motoričke funkcije u primjeni levodope (mjereno prosječnom promjenom u UPDRS-zbroju). Ukupna incidencija halucinacija i somnolencije bila je općenito veća tijekom perioda povećanja doze u grupi bolesnika liječenih pramipeksolom. Međutim, tijekom primjene doze održavanja stanja, nije bilo značajnih razlika. O svemu navedenom treba voditi računa kada se započinje liječenje pramipeksolom u bolesnika s Parkinsonovom bolešću.

Sigurnost i djelotvornost pramipeksol tableta s produljenim oslobađanjem u liječenju Parkinsonove bolesti ocjenjivane su u multinacionalnom razvojnom programu lijeka koji se sastojao od tri randomizirana kontrolirana ispitivanja. Dva ispitivanja su provedena na bolesnicima s ranim stadijem Parkinsonove bolesti, a jedno ispitivanje je provedeno na bolesnicima s uznapredovalom Parkinsonovom bolešću.

Veća djelotvornost pramipeksol tableta s produljenim oslobađanjem u odnosu na placebo pokazana je nakon 18 tjedana liječenja i u primarnim (rezultat prema UPDRS, dijelovima II+III) i ključnim sekundarnim (stopa odgovora prema CGI-I i PGI-I) mjerama ishoda za djelotvornost u dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju koje je uključivalo ukupno 539 bolesnika s ranim stadijem Parkinsonove bolesti. Održavanje učinka pokazano je na bolesnicima liječenima 33 tjedna. Pramipeksol tablete s produljenim oslobađanjem nisu bile inferiorne pramipeksol tabletama s trenutnim oslobađanjem, ocjenjivano prema rezultatu UPDRS ljestvice, dijelovima II+III nakon 33 tjedna.

U dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, koje je uključivalo ukupno 517 bolesnika s uznapredovalom Parkinsonovom bolešću koji su bili na istodobnoj terapiji levodopom, pokazana je superiornost pramipeksol tableta s produljenim oslobađanjem u odnosu na placebo nakon 18 tjedana liječenja i za primarne (rezultat prema UPDRS dijelovima II+III) i ključne sekundarne (off-time) mjere ishoda za učinkovitost.

Djelotvornost i podnošljivost prijelaza „preko noći“ s pramipeksol tableta na pramipeksol tablete s produljenim oslobađanjem u jednakoj dnevnoj dozi ocjenjivane su u dvostruko-slijepom kliničkom ispitivanju na bolesnicima u ranom stadiju Parkinsonove bolesti.

Učinkovitost je održana u 87 od 103 bolesnika koji su prešli na pramipeksol tablete s produljenim oslobađanjem. Od ovih 87 bolesnika, 82,8% nije promijenilo dozu, 13,8% je povisilo, a 3,4% snizilo svoju dozu.

U polovine od 16 bolesnika koji nisu udovoljili kriteriju za održavanje učinka prema rezultatu na UPDRS ljestvici, dijelovima II+III, promjena u odnosu na početnu vrijednost ne smatra se klinički značajnom. Samo je jedan bolesnik koji je prešao na pramipeksol tablete s produljenim oslobađanjem imao nuspojavu povezanu s lijekom koja je dovela do prekida terapije.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja pramipeksola u svim

podskupinama pedijatrijske populacije s Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Pramipeksol se u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost je veća od 90%.

U ispitivanju faze I, u kojem su ocjenjivane pramipeksol tablete s trenutnim oslobađanjem i pramipeksol tablete s produljenim oslobađanjem natašte, minimalne i maksimalne koncentracije u plazmi (Cmin, Cmax) i ekspozicija (AUC) jednakoj dnevnoj dozi pramipeksol tableta s produljenim oslobađanjem, primjenjivanih jedanput dnevno i pramipeksol tableta primjenjivanih tri puta dnevno, bile su jednake.

Jednokratna dnevna primjena pramipeksol tableta s produljenim oslobađanjem rjeđe izaziva fluktuacije u koncentracijama pramipeksola u plazmi tijekom 24 sata u usporedbi s trokratnom dnevnom primjenom pramipeksol tableta s trenutnim oslobađanjem.

Maksimalne koncentracije u plazmi se javljaju oko 6 sati nakon primjene pramipeksol tableta s produljenim oslobađanjem jedanput dnevno. Stanje dinamičke ravnoteže izloženosti se postiže najkasnije nakon 5 dana neprekidnog doziranja.

Istodobna primjena s hranom općenito ne utječe na bioraspoloživost pramipeksola. Unos obroka s visokim udjelom masnoća potaknuo je porast vršnih koncentracija (Cmax) od oko 24% nakon jednokratne primjene i oko 20% nakon višestruke primjene doze te odgodu od oko 2 sata u postizanju vršne koncentracije u zdravih dobrovoljaca. Ukupna ekspozicija (AUC) nije bila pogođena istodobnim unosom hrane. Porast u Cmax se ne smatra klinički značajnim. U ispitivanjima faze III, koja su utvrđivala sigurnost i učinkovitost pramipeksol tableta s produljenim oslobađanjem, bolesnici su bili upućeni na uzimanje lijeka iz ispitivanja, bez obzira na unos hrane.

Dok tjelesna težina nema utjecaj na AUC, pronađeno je da ima utjecaj na volumen distribucije i stoga vršne koncentracije u plazmi Cmax. Smanjena tjelesna težina za 30 kg rezultira porastom Cmax od 45%. Međutim, u fazi III kliničkog ispitivanja na bolesnicima s Parkinsonovom bolešću nije pronađen klinički značajan utjecaj tjelesne težine na terapijski učinak i podnošljivost pramipeksol tableta s produljenim oslobađanjem.

Pramipeksol pokazuje linearnu kinetiku i malenu varijaciju vrijednosti u plazmi među bolesnicima.

Distribucija

U ljudi se pramipeksol u manjoj mjeri veže na proteine (<20%), ali ima velik volumen distribucije (400 l). Visoke koncentracije u moždanom tkivu primijećene su u štakora (oko 8 puta u usporedbi s plazmatskim).

Biotransformacija

Pramipeksol se u ljudi metabolizira u maloj količini.

Eliminacija

Bubrežna ekskrecija nepromijenjenog pramipeksola je glavni put eliminacije lijeka. Oko 90% doze označene radioaktivnim ugljikom 14C izlučuje se putem bubrega, dok se manje od 2% nalazi u fecesu. Ukupni klirens pramipeksola iznosi oko 500 ml/min, a renalni klirens je oko 400 ml/min. Poluvrijeme eliminacije () varira od 8 sati u mladih sve do 12 sati u starijih osoba.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza pokazuju da pramipeksol dovodi do funkcionalnih učinaka

uglavnom putem djelovanja na središnji živčani sustav i ženski reproduktivni sustav, najvjerojatnije kao rezultat povećanog farmakodinamičkog učinka pramipeksola.

Smanjenje dijastoličkog i sistoličkog tlaka i broja otkucaja srca uočeno je u patuljastih svinja, kao i sklonost k hipotenzivnom učinku u majmuna.

Potencijalni učinak pramipeksola na reproduktivnu funkciju istraživan je na štakorima i zečevima. Pramipeksol nije bio teratogen u štakora i zečeva, ali je bio embriotoksičan u štakora primijenjen u dozama toksičnima za majku. Zbog selekcije životinjskih vrsta i ograničenosti istraživanih parametara, nema konačnog zaključka o nuspojavama pramipeksola na trudnoću i mušku plodnost.

Odgođeni spolni razvoj (tj. prepucijsko odvajanje i vaginalno otvaranje) primijećen je na štakorima. Nije poznat značaj za ljude.

Pramipeksol se nije pokazao genotoksičnim. U ispitivanju karcinogenosti, muški štakori su razvili hiperplaziju i adenome Leydigovih stanica, što se objašnjava inhibirajućim učinkom pramipeksola na prolaktin. Ovo otkriće nema veći klinički značaj za ljude. Isto ispitivanje je također pokazalo da je u dozama od 2 mg/kg (soli) i višim, pramipeksol povezan s retinalnom degeneracijom u albino štakora. To nije primijećeno u pigmentiranih štakora, niti u ispitivanjima karcinogenosti 2-godišnjih albino miševa, a niti u drugim ispitivanim životinjskim vrstama.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

hipromeloza kukuruzni škrob

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Pakiranje za 3-tjedno početno liječenje

Blister (OPA/Al/desikant/PE-Al folija): 21 tableta s produljenim oslobađanjem (3 blistera sa po 7 tableta):

-7 tableta s produljenim oslobađanjem od 0,26 mg

-7 tableta s produljenim oslobađanjem od 0,52 mg

-7 tableta s produljenim oslobađanjem od 1,05 mg

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

21 tableta s produljenim oslobađanjem: EU/1/08/469/054

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12. rujna 2008.

Datum posljednje obnove odobrenja: 9. travnja 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept