Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Opsumit (macitentan) – Sažetak opisa svojstava lijeka - C02KX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaOpsumit
ATK šifraC02KX04
Tvarmacitentan
ProizvođačActelion Registration Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Opsumit 10 mg filmom obložene tablete.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 10 mg macitentana.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Svaka filmom obložena tableta sadrži 37 mg laktoze (u obliku hidrata) i približno 0,06 mg lecitina (sojinog) (E322).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

5,5 mm, okrugle, bikonveksne, bijele do gotovo bijele filmom obložene tablete, s oznakom “10” na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Opsumit je, kao monoterapija ili u kombinaciji, indiciran za dugotrajno liječenje odraslih bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH) klasificiranom prema kriterijima Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) kao funkcionalna klasa II do III.

Djelotvornost je dokazana u populaciji s PAH-om uključujući idiopatski i nasljedni PAH,

PAH povezan s bolestima vezivnog tkiva i PAH povezan s korigiranom jednostavnom urođenom srčanom manom (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadzirati samo liječnik s iskustvom u liječenju PAH-a.

Doziranje

Opsumit se uzima peroralno u dozi od 10 mg jednom dnevno, s hranom ili bez nje. Filmom obložene tablete ne mogu se lomiti i treba ih progutati cijele s vodom.

Opsumit se mora uzeti svakog dana u isto vrijeme. Ako bolesnik propusti uzeti dozu Opsumita, mora mu se reći da je uzme što je prije moguće a zatim sljedeću dozu u redovito planirano vrijeme. Bolesniku treba reći da ne uzima dvije doze istovremeno ako je propustio uzeti jednu dozu.

Stariji

U bolesnika starijih od 65 godina nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2). Kliničko iskustvo s bolesnicima starijim od 75 godina je ograničeno. Stoga u toj populaciji Opsumit treba koristiti oprezno (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Na temelju farmakokinetičkih (PK) podataka, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Međutim, nema kliničkog iskustva s upotrebom macitentana u bolesnika s PAH-om s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Terapija Opsumitom se ne smije započinjati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili klinički značajno povišenim jetrenim aminotransferazama (više od 3 puta od gornje granice normale (> 3 × GGN); vidjeti dijelove .3 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Na temelju PK podataka, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Nema kliničkog iskustva s primjenom macitentana u bolesnika s PAH-om s teškim oštećenjem funkcije bubrega. Primjena lijeka Opsumit se ne preporučuje u bolesnika koji su na dijalizi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost macitentana u djece nisu još ustanovljene.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

Žene reproduktivne dobi koje ne primjenjuju pouzdane kontracepcijske metode (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (s cirozom ili bez nje) (vidjeti dio 4.2).

Početne vrijednosti jetrenih aminotransferaza (aspartat-aminotransferaza (AST) i/ili alanin- aminotransferaza (ALT) > 3 × GGN); (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Omjer koristi i rizika macitentana nije ustanovljen u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom funkcionalne klase I prema SZO.

Funkcija jetre

Povišenje jetrenih aminotransferaza (AST, ALT) povezano je s PAH-om i antagonistima receptora endotelina (ERA, engl. endothelin receptor antagonists). Terapiju lijekom Opsumit ne smije se započinjati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre ili povišenim aminotransferazama (> 3 × GGN) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3) te se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. Testove jetrenih enzima treba provesti prije početka liječenja Opsumitom.

Bolesnike treba pratiti na pojave znakova oštećenja jetre, a preporučuje se i mjesečno praćenje LT

i AST. U slučaju postojanog, neobjašnjivog, klinički značajnog povišenja razina aminotransferaza ili ako je povišenje popraćeno porastom u razinama bilirubina > 2 x GGN ili kliničkim simptomima oštećenja jetre (primjerice žuticom), potrebno je prekinuti liječenje lijekom Opsumit.

Nastavak liječenja lijekom Opsumit može se uzeti u obzir nakon povratka razina jetrenih enzima unutar normalnog raspona u bolesnika koji nisu iskusili kliničke simptome oštećenja jetre. Preporučuje se zatražiti savjet hepatologa.

Koncentracija hemoglobina

Kao i s drugim ERA-ovima, liječenje macitentanom povezano je s padom koncentracije hemoglobina (vidjeti dio 4.8). U placebom kontroliranim ispitivanjima, s macitentanom povezani padovi koncentracije hemoglobina nisu bili progresivni te su se stabilizirali nakon prvih 4 do 12 tjedana liječenja i ostali su stabilni tijekom kroničnog liječenja. Slučajevi anemije koji su zahtijevali transfuziju krvnih pripravaka zabilježeni su s macitentanom i drugim ERA-ovima. U bolesnika s teškom anemijom ne preporučuje se započinjanje liječenja lijekom Opsumit. Preporučuje se mjerenje koncentracija hemoglobina prije početka liječenja uz ponavljanje tijekom liječenja kako je klinički indicirano.

Plućna veno-okluzivna bolest

Slučajevi plućnog edema prijavljeni su kod primjene vazodilatatora (uglavnom prostaciklina) kad se koriste u bolesnika s plućnom veno-okluzivnom bolesti. Shodno tome, ako se pojave znakovi plućnog edema kad se macitentan primjenjuje u bolesnika s PAH-om, potrebno je uzeti u obzir mogućnost plućne veno-okluzivne bolesti.

Primjena u žena reproduktivne dobi

Liječenje lijekom Opsumit smije se započeti u žena reproduktivne dobi samo kada je potvrđeno da nisu trudne, kada su primile odgovarajući savjet o kontracepciji te primjenjuju pouzdanu metodu kontracepcije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6). Žene ne smiju zatrudnjeti tijekom mjesec dana nakon prekida liječenja lijekom Opsumit. Preporučuju se mjesečni testovi na trudnoću tijekom liječenja lijekom Opsumit kako bi se omogućilo rano otkrivanje trudnoće.

Istovremena primjena s jakim induktorima CYP3A4

U prisutnosti jakih induktora CYP3A4 može doći do smanjenja djelotvornosti macitentana. Kombinaciju macitentana s jakim induktorima CYP3A4 (primjerice, s rifampicinom, gospinom travom, karbamazepinom i fenitoinom) treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena s jakim inhibitorima CYP3A4

Potreban je oprez kad se macitentan primjenjuje istovremeno s jakim inhibitorima CYP3A4 (primjerice, s itrakonazolom, ketokonazolom, vorikonazolom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom, ritonavirom i sakvinavirom) (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Bolesnici s oštećenjem bubrega mogu biti pod povećanim rizikom od hipotenzije i anemije tijekom liječenja macitentanom. Stoga treba uzeti u obzir praćenje krvnog tlaka i hemoglobina. Nema kliničkog iskustva s primjenom macitentana u bolesnika s PAH-om s teškim oštećenjem bubrega. Preporučuje se oprez u ovoj populaciji. Nema iskustva s primjenom macitentana u bolesnika koji su na dijalizi pa se stoga Opsumit ne preporučuje u ovoj populaciji (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Stariji

Kliničko iskustvo s macitentanom je ograničeno u bolesnika starijih od 75 godina pa se stoga Opsumit treba koristiti oprezno u ovoj populaciji (vidjeti dio 4.2).

Pomoćne tvari

Tablete Opsumita sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Tablete lijeka Opsumit sadrže lecitin dobiven od soje. Ako je bolesnik preosjetljiv na soju, Opsumit se ne smije koristiti (vidjeti dio 4.3).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

In vitro ispitivanja

Enzimi citokroma P450 kao što su CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 uključeni su u metabolizam macitentana i nastanak njegovih metabolita (vidjeti dio 5.2). Macitentan i njegov aktivni metabolit nemaju klinički značajne inhibitorne ili induktivne učinke na enzime citokroma P450.

Macitentan i njegov aktivni metabolit nisu inhibitori jetrenih ili bubrežnih membranskih unosnih transportera pri kliničkim značajnim koncentracijama uključujući polipeptide za prijenos organskih aniona (OATP1B1 i OATP1B3). Macitentan i njegov aktivni metabolit nisu relevantni supstrati OATP1B1 i OATP1B3, ali ulaze u jetru pasivnom difuzijom.

Macitentan i njegov aktivni metabolit nisu inhibitori jetrenih ili bubrežnih efluksnih pumpi pri klinički relevantnim koncentracijama uključujući protein rezistencije na više lijekova (multidrug resistance protein; P-gp, MDR-1) i ekstruzijske transportere više lijekova i toksina (MATE1 i MATE2-K). Macitentan inhibira protein rezistencije karcinoma dojke (BCRP; breast cancer resistance protein) pri klinički relevantnim koncentracijama u crijevima. Macitentan nije supstrat za P-gp/MDR-1.

Pri klinički relevantnim koncentracijama, macitentan i njegov aktivni metabolit ne stupaju u interakciju s proteinima u jetri koji su uključeni u transport žučnih soli, tj. s pumpom za izlučivanje žučnih soli (BSEP) te o natriju ovisnim kotransportnim polipeptidima za taurokolat (NTCP).

In vivo ispitivanja

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Varfarin: Macitentan koji se davao u višestrukim dozama od 10 mg jednom dnevno nije imao utjecaja na izloženost S-varfarinu (supstratu CYP2C9) ili R-varfarinu (supstratu CYP3A4) nakon pojedinačne doze od 25 mg varfarina. Farmakodinamički učinak varfarina na međunarodni normalizirani

omjer (INR) nije bio pod utjecajem macitentana. Varfarin nije utjecao na farmakokinetiku macitentana i njegovog aktivnog metabolita.

Sildenafil: U stanju dinamičke ravnoteže, izloženost sildenafilu od 20 mg tri puta dnevno povećana je za 15% tijekom istovremene primjene macitentana 10 mg jednom dnevno. Sildenafil, supstrat CYP3A4, nije utjecao na farmakokinetiku macitentana dok je istovremeno bila prisutna redukcija

u izloženosti aktivnom metabolitu od 15%. Te se promjene ne smatraju klinički značajnim.

U placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s PAH-om, dokazana je djelotvornost i sigurnost macitentana u kombinaciji sa sildefanilom.

Ketokonazol: Uz dozu ketokonazola od 400 mg jednom dnevno, koji je jaki inhibitor CYP3A4, izloženost macitentanu povećala se za približno 2 puta. Predviđeni porast bio je otprilike 3 puta veći u prisutnosti ketokonazola 200 mg dva puta dnevno upotrebom farmakokinetskog modeliranja (PBPK) na temelju fizioloških značajki. Potrebno je razmotriti neizvjesnosti takvog modeliranja. Izloženost aktivnom metabolitu macitentana bila je smanjena za 26%. Potreban je oprez prilikom primjene macitentana istovremeno s jakim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.4).

Ciklosporin A: Istovremena primjena ciklosporina A 100 mg dva puta dnevno, kombiniranog inhibitora CYP3A4 i OATP, nije promijenila izloženost macitentanu i njegovom aktivnom metabolitu u stanju dinamičke ravnoteže do klinički relevantne mjere.

Jaki induktori CYP3A4: Istovremeno liječenje rifampicinom 600 mg dnevno, jakim

induktorom CYP3A4, smanjilo je izloženost macitentanu u stanju dinamičke ravnoteže za 79% ali nije utjecalo na izloženost aktivnom metabolitu. Potrebno je razmotriti smanjenu djelotvornost macitentana u prisutnosti jakog induktora CYP3A4 poput rifampicina. Kombinaciju macitentana s jakim induktorima CYP3A4 treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).

Hormonski kontraceptivi: Macitentan u dozi od 10 mg jednom dnevno nije utjecao na farmakokinetiku oralnog kontraceptiva (noretisteron 1 mg i etinilestradiol 35 µg).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni macitentana u trudnoći. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude još uvijek nije poznat. Opsumit je kontraindiciran tijekom trudnoće u žena reproduktivne dobi koje ne koriste pouzdanu metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.3).

Primjena u žena reproduktivne dobi

Liječenje lijekom Opsumit smije se započeti u žena reproduktivne dobi samo kada je potvrđeno da nisu trudne, kada su primile odgovarajući savjet o kontracepciji te primjenjuju pouzdanu metodu kontracepcije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Žene ne smiju zatrudnjeti tijekom mjesec dana nakon prekida liječenja lijekom Opsumit. Preporučuju se mjesečni testovi na trudnoću tijekom liječenja lijekom Opsumit kako bi se omogućilo rano otkrivanje trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se macitentan u majčino mlijeko u ljudi. U štakora, macitentan i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko tijekom laktacije (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče. Opsumit je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost muškaraca

Nakon liječenja macitentanom uočen je razvoj atrofije tubula testisa u mužjaka životinja (vidjeti

dio 5.3). Značaj ovog nalaza za ljude nije poznat ali nije moguće isključiti poremećaj spermatogeneze.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Macitentan malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Klinički status bolesnika i profil nuspojava macitentana (poput glavobolje, hipotenzije) treba imati na umu kad se razmatra bolesnikova sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najčešće prijavljene nuspojave bile su nazofaringitis (14,0%), glavobolja (13,6%) i anemija (13,2%, vidjeti dio 4.4). Većina nuspojava su blagog do umjerenog intenziteta.

Tablični popis nuspojava

Sigurnost macitentana procijenjena je u dugoročnom placebom kontroliranom ispitivanju sa

742 bolesnika sa simptomatskim PAH-om. Prosječno trajanje liječenja iznosilo je 103,9 tjedana u skupini koja je primala macitentan 10 mg i 85,3 tjedana u skupini koja je primala placebo. Nuspojave povezane s macitentanom dobivene iz ovih kliničkih ispitivanja navedene su u tablici u nastavku.

Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

 

 

 

Infekcije i infestacije

Vrlo često

nazofaringitis

 

 

 

 

Vrlo često

bronhitis

 

 

 

 

Često

faringitis

 

 

 

 

Često

influenca

 

 

 

 

Često

infekcija mokraćnog sustava

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često

anemija

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često

reakcije preosjetljivosti

 

 

(npr. angioedem, svrbež, osip)*

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često

glavobolja

 

 

 

Krvožilni poremećaji

Često

hipotenzija**

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

Često

kongestija nosa*

i sredoprsja

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Vrlo često

edem, retencija tekućine***

mjestu primjene

 

 

* Podaci izvedeni iz objedinjenih placebom kontroliranih ispitivanja.

Opis odabranih nuspojava

**Hipotenzija je povezana s primjenom ERA-ova. U dugoročnom dvostruko slijepom ispitivanju u bolesnika s PAH-om, hipotenzija je prijavljena za 7,0% bolesnika koji su primali 10 mg macitentana i 4,4% bolesnika koji su primali placebo. To odgovara 3,5 događaja / 100 bolesnik-godina koji su primali 10 mg macitentana u usporedbi s 2,7 događaja / 100 bolesnik-godina koji su primali placebo.

***Edem/retencija tekućine povezana je s primjenom ERA-ova. U dugotrajnom dvostruko slijepom ispitivanju bolesnika s PAH-om, incidencija nuspojava edema u skupini koja je liječena macitentanom od 10 mg i skupini koja je primala placebo iznosila je 21,9% odnosno 20,5%. U dvostruko slijepom ispitivanju bolesnika s idiopatskom plućnom fibrozom (IPF), incidencija nuspojava perifernog edema u skupini koja je liječena macitentanom i skupini koja je primala placebo iznosila je 11,8%

odnosno 6,8%. U dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju bolesnika s digitalnim ulceracijama povezanim sa sistemskom sklerozom, incidencije nuspojava perifernog edema u skupinama koje su liječene macitentanom 10 mg iznosile su 13,4% do 16,1%, odnosno 6,2% do 4,5% u placebo skupinama.

Nenormalni laboratorijski nalazi

Jetrene aminotransferaze

Incidencija povišenja aminotransferaza (ALT/AST) > 3 × GGN iznosila je 3,4% za skupinu koja je primala macitentan 10 mg i 4,5% za skupinu koja je primala placebo u dvostruko slijepom ispitivanju u bolesnika s PAH-om. Povišenja > 5 × GGN dogodila su se u 2,5% bolesnika koji su primali macitentan 10 mg naspram 2% bolesnika koji su primali placebo.

Hemoglobin

U dvostruko slijepom ispitivanju na bolesnicima s PAH-om, macitentan 10 mg povezan je s prosječnim padom koncentracije hemoglobina naspram placeba od 1 g/dl. Pad u odnosu na početne vrijednosti u koncentraciji hemoglobina na ispod 10 g/dl prijavljen je u 8,7% bolesnika liječenih macitentanom 10 mg i 3,4% bolesnika liječenih placebom.

Leukociti

U dvostruko slijepom ispitivanju u bolesnika s PAH-om, macitentan od 10 mg povezan je s padom prosječnog broja leukocita u odnosu na početne vrijednosti od 0,7 × 109/L naspram izostanka promjene u bolesnika liječenih placebom.

Trombociti

U dvostruko slijepom ispitivanju u bolesnika s PAH-om, macitentan od 10 mg povezan je s padom prosječnog broja trombocita od 17 × 109/L naspram prosječnog pada od 11 × 109/L u bolesnika liječenih placebom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost macitentana u djece nisu još ustanovljene.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Macitentan je davan zdravim ispitanicima kao pojedinačna doza do 600 mg. Uočene su nuspojave poput glavobolje, mučnine i povraćanja. U slučaju predoziranja, potrebno je primijeniti standardne suportivne mjere. Nije vjerojatno da će dijaliza biti djelotvorna zbog visokog stupnja vezivanja macitentana.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi antihipertenzivi, ATK oznaka: C02KX04.

Mehanizam djelovanja

Endotelin (ET)-1 i njegovi receptori (ETA i ETB) posreduju različite učinke poput vazokonstrikcije, fibroze, proliferacije stanica, hipertrofije i upale. U uvjetima bolesti poput PAH-a, lokalni ET sustav je brojčano pojačan te je uključen u vaskularnu hipertrofiju i oštećenje organa.

Macitentan je peroralno aktivan, potentan antagonist endotelinskih receptora aktivan na ETA i na ETB receptorima i približno 100 puta selektivniji za ETA u usporedbi s ETB in vitro. Macitentan pokazuje visoki afinitet i održivu zauzetost ET receptora u stanicama glatkih mišića arterija mišića. To sprječava endotelinom posredovanu aktivaciju drugog sustava glasnika koja uzrokuje vazokonstrikciju i proliferaciju stanica glatkih mišića.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom

Multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, ispitivanje ishoda faze III, u paralelnim skupinama s fokusom na događaj (AC-055-302/SERAPHIN) provedeno je u 742 bolesnika sa simptomatskim PAH-om koji su bili nasumično raspodijeljeni u tri različite skupine za liječenje

(placebo [N = 250], 3 mg [N = 250] ili 10 mg [N = 242] macitentana jednom dnevno), kako bi se procijenio dugoročni učinak na morbiditet ili mortalitet.

Na početku, većina uključenih bolesnika (64%) liječeni su stabilnom dozom specifične terapije

za PAH, bilo oralnim inhibitorima fosfodiesteraze (61%) i/ili inhaliranim/oralnim prostanoidima (6%).

Primarni ishod bilo je vrijeme do prve pojave događaja morbiditeta ili mortaliteta pa sve do kraja dvostruko slijepog liječenja, definiranog kao smrt ili atrijska septostomija ili transplantacija pluća ili početak primjene intravenskih (i.v.) ili supkutanih (s.c.) prostanoida ili druge vrste pogoršanja PAH-a. Druga pogoršanja PAH-a definirana su kao prisutnost sve tri sljedeće komponente: održani pad u 6-minutnoj udaljenosti hodanja (6MWD) od najmanje 15% od početne vrijednosti; pogoršanje simptoma PAH-a (pogoršanje funkcionalne klase SZO ili zatajenje desnog srca); te im je potrebno novo liječenje PAH-a. Svi su događaji potvrđeni od strane neovisnog povjerenstva za procjenu koje nije raspolagalo podacima o vrsti terapije koja je dodijeljena pojedinim skupinama bolesnika.

Svim bolesnicima kontroliran je vitalni status do dovršetka ispitivanja. Dovršetak ispitivanja je proglašen kad je dosegnut prethodno definirani broj događaja primarnih ishoda. U razdoblju između kraja liječenja i dovršetka ispitivanja, bolesnici su mogli primiti otvoreno liječenje macitentanom

10 mg ili zamjensku terapiju za PAH. Ukupni medijan trajanja dvostruko slijepog liječenja iznosio je

115 tjedana (do maksimalno 188 tjedana na macitentanu).

Prosječna dob svih bolesnika iznosila je 46 godina (raspon 12-85 godina uključujući 20 bolesnika mlađih od 18 godina, 706 bolesnika u dobi između 18 i 74 godine i 16 bolesnika u dobi od 75 godina i starijih) dok je većina ispitanika bila bijele rase (55%) i ženskog spola (77%). Približno

52% bolesnika bili su u SZO funkcionalnoj klasi II, 46% ih je bilo u SZO funkcionalnoj klasi III, a 2% u SZO funkcionalnoj klasi IV.

Idiopatski ili nasljedni PAH bio je najčešća etiologija u populaciji ispitivanja (57%), nakon čega je slijedio PAH zbog bolesti vezivnog tkiva (31%), PAH povezan s korigiranom jednostavnom srčanom manom (8%) i PAH povezan s drugim etiologijama (lijekovi i toksini [3%] i HIV [1%]).

Mjere ishoda

Liječenje macitentanom 10 mg uzrokovalo je 45% smanjenje rizika (omjer hazarda [HR] 0,55; 97,5% CI 0,39 do 0,76; logrank p < 0,0001) kompozitnog ishoda morbiditeta/mortaliteta do kraja

liječenja kad je provedena usporedba s placebom [slika 1 i tablica 1]. Učinak liječenja utvrđen je ranije te je održan.

Djelotvornost macitentana 10 mg na primarnom ishodu bila je konzistentna širom podskupina po dobi, spolu, etničkom podrijetlu, zemljopisnoj regiji, etiologiji, monoterapiji ili kombinaciji s drugim PAH terapijama i prema funkcionalnoj klasi SZO (I/II i III/IV).

Slika 1 Kaplan-Meierove procjene prvog događaja morbiditeta-mortaliteta u ispitivanju SERAPHIN

Tablica 1 Sažetak ishoda događaja

 

Bolesnici s događajima

 

Usporedba terapija:

 

Ishodi i

 

 

macitentan 10 mg naspram placeba

Placebo

Macitentan

Smanjenje

Smanjenje

HR a

Logrank

statistika

relativnog

 

(N = 250)

10 mg

apsolutnog

rizika

(97,5% CI)

p-

 

(N = 242)

rizika

vrijednost

 

 

(97,5% CI)

 

 

 

 

 

 

 

Događaj

53%

37%

16%

45%

0,55

< 0,0001

morbiditeta-

(24%; 61%)

(0,39; 0,76)

mortaliteta b

 

 

 

 

Smrt c

19 (7,6%)

14 (5,8%)

2%

36%

0,64

0,20

n (%)

(−42%; 71%)

(0,29; 1,42)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pogoršanje

93 (37,2%)

59 (24,4%)

13%

 

 

 

PAH-a

 

 

 

n (%)

 

 

 

49%

0,51

 

Početak

 

 

 

 

 

 

 

(27%, 65%)

< 0,0001

liječenja

6 (2,4%)

1 (0,4%)

2%

 

(0,35; 0,73)

 

i.v./s.c.

 

 

 

prostanoidom

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

a = na temelju Coxova modela proporcionalnog hazarda

b = % bolesnika s događajem u 36. mjesecu = 100 × (1 - KM procjena) c = svi uzroci smrti do kraja liječenja neovisno o prijašnjem pogoršanju

Broj smrti od svih uzroka do kraja liječenja u skupini koja je primala macitentan 10 mg bio je 35 naspram 44 u skupini koja je primala placebo (HR 0,77; 97,5% CI 0,46 do 1,28).

Rizik od smrti povezane s PAH-om ili hospitalizacije zbog PAH-a do kraja liječenja smanjen je

za 50% (HR 0,50; 97,5% CI 0,34 do 0,75; logrank p < 0,0001) u bolesnika koji su primali macitentan 10 mg (50 događaja) u usporedbi s placebom (84 događaja). U 36. mjesecu, 44,6% bolesnika liječenih placebom i 29,4% bolesnika na macitentanu 10 mg (smanjenje apsolutnog rizika = 15,2%) hospitalizirano je zbog PAH-a ili je umrlo od uzroka povezanih s PAH-om.

Simptomatske mjere ishoda

Funkcionalni kapacitet procijenjen je kao sekundarni ishod. Liječenje macitentanom 10 mg u

6. mjesecu rezultiralo je u placebom korigiranom prosječnom porastu vrijednosti 6MWD od 22 metra (97,5% CI 3 do 41; p = 0,0078). Procjena 6MWD po funkcionalnoj klasi u placebom korigiranom prosječnom porastu u odnosu na početnu vrijednost u 6. mjesecu za funkcionalne skupine SZO III/IV od 37 metara (97,5% CI 5 do 69) te u funkcionalnoj skupini I/II od 12 metara (97,5% CI -8 do 33). Porast u 6MWD postignut s macitentanom održan je tijekom trajanja ispitivanja.

Liječenje macitentanom 10 mg u 6. mjesecu uzrokovalo je 74% veću šansu za poboljšanje u funkcionalnoj klasi SZO u odnosu na placebo (omjer rizika 1,74; 97,5% CI 1,10 do 2,74; p = 0,0063).

Macitentan 10 mg poboljšao je kvalitetu života prema procjeni upitnikom SF-36.

Hemodinamski ishodi

Hemodinamski parametri procijenjeni su na podskupini bolesnika (placebo [N = 67] te na onima koji su primali macitentan 10 mg [N = 57] nakon 6 mjeseci liječenja. Bolesnici liječeni macitentanom

10 mg postigli su medijan smanjenja od 36,5% (97,5% CI 21,7 do 49,2%) plućne vaskularne rezistencije te porasta od 0,58% L/min/m2 (97,5% CI 0,28 do 0,93 L/min/m2) kardijalnog indeksa u usporedbi s placebom.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja macitentana u svim podskupinama pedijatrijske populacije za odobrenu indikaciju PAH (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika macitentana i njegovog aktivnog metabolita uglavnom je proučavana na zdravim ispitanicima. Izloženost macitentanu u bolesnika s PAH-om bila je približno 1,2 puta veća nego kod zdravih ispitanika. Izloženost aktivnom metabolitu, koji je približno 5 puta manje potentan od macitentana, u bolesnika bila je približno 1,3 puta veća nego kod zdravih ispitanika. Farmakokinetika macitentana u bolesnika s PAH-om nije bila pod utjecajem težine bolesti.

Nakon ponovljene primjene, farmakokinetika macitentana je proporcionalna dozi do i uključujući 30 mg.

Apsorpcija

Maksimalne plazmatske koncentracije macitentana postižu se otprilike 8 sati nakon primjene. Stoga se plazmatske koncentracije macitentana i njegovog aktivnog metabolita smanjuju polako s prividnim poluvijekom eliminacije od približno 16 odnosno 48 sati.

U zdravih ispitanika, izloženost macitentanu i njegovom aktivnom metabolitu nije izmijenjena u prisutnosti hrane i stoga se macitentan može uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Macitentan i njegov aktivni metabolit u velikoj se mjeri vežu za proteine plazme (> 99%), prvenstveno na albumin i u manjoj mjeri na alfa-1 kiseli glikoprotein. Macitentan i njegov aktivni metabolit ACT-132577 dobro se distribuiraju u tkiva kako je to naznačeno prividnim volumenom distribucije (Vss/F) od približno 50 L za macitentan odnosno 40 L za ACT-132577.

Biotransformacija

Macitentan ima četiri primarna puta metaboličke razgradnje. Oksidativna depropilacija sulfamida daje farmakološki aktivni metabolit. Ova reakcija ovisi o sustavu citokroma P450, uglavnom CYP3A4 (približno 99%) s manjim doprinosima CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Aktivni metabolit cirkulira u humanoj plazmi i može doprinijeti farmakološkom učinku. Drugi metabolički putevi daju produkte bez farmakološke aktivnosti. Nekoliko članova obitelji CYP2C, kao što su CYP2C8, CYP2C9

i CYP2C19 kao i CYP3A4 uključeni su u nastanak ovih metabolita.

Eliminacija

Macitentan se izlučuje samo nakon opsežnog metabolizma. Glavni put izlučivanja je putem mokraće na što otpada otprilike 50% doze.

Posebne populacije

Utjecaj dobi, spola ili etničkog podrijetla na farmakokinetiku macitentana i njegovog aktivnog metabolita nije klinički značajan.

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost macitentanu i njegovom aktivnom metabolitu povećana je za 1,3 odnosno 1,6 puta u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. Ovaj porast nije se smatrao klinički značajnim

(vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Izloženost macitentanu bila je smanjena za 21%, 34% i 6% te za aktivni metabolit za 20%, 25% te za

25% u ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Ovo smanjenje nije se smatralo klinički značajnim (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U pasa je macitentan smanjio krvni tlak pri izloženosti sličnoj terapijskoj izloženosti u ljudi. Zadebljanje intime koronarnih arterija uočeno je pri 17 puta većoj izloženosti nego kod ljudi nakon 4 do 39 tjedana liječenja. Zbog osjetljivosti specifične za pojedine vrste i sigurnosne granice, smatra se da ovaj nalaz nije relevantan za ljude.

Povećana težina jetre i hepatocelularna hipertrofija uočene su u miševa, štakora i pasa nakon liječenja macitentanom. Ove su promjene bile uvelike reverzibilne i smatrane su bezopasnim prilagodbama jetre na povećane zahtjeve metabolizma.

Macitentan je inducirao minimalnu do blagu hiperplaziju sluznice i upalnu infiltraciju podsluznice nosne šupljine u ispitivanjima kancerogenosti na miševima u svim dozama. Nisu zabilježene nikakve promjene na nosnoj šupljini u tromjesečnom ispitivanju toksičnosti u miševa ili štakora i pasa.

Macitentan se nije pokazao genotoksičan u standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova. Macitentan nije bio fototoksičan in vivo nakon pojedinačne doze pri izloženosti do 24 puta većoj od izloženosti u ljudi.

Dvogodišnja ispitivanja kancerogenosti u miševa i štakora, nisu otkrila kancerogeni potencijal pri izloženosti 18 puta većoj odnosno 116 puta većoj od izloženosti kod ljudi.

Dilatacija tubula testisa uočena je u ispitivanjima kronične toksičnosti kod mužjaka štakora i pasa sa sigurnosnom granicom od 11,6 odnosno 5,8. Dilatacija tubula bila je u potpunosti reverzibilna. Nakon 2 godine liječenja, atrofija tubula testisa uočena je u štakora pri 4 puta većoj izloženosti od one kod ljudi. Hipospermatogeneza je uočena u doživotnom ispitivanju kancerogenosti u štakora

i ispitivanjima toksičnosti s ponovljenom dozom u pasa pri izloženostima koje pružaju sigurnosne granice od 9,7 u štakora i 23 u pasa. Sigurnosne granice za plodnost bile su 18 za mužjake i 44 za ženke štakora. Nisu uočene nikakve promjene na testisima u miševa nakon liječenja u trajanju do dvije godine. Nije poznat učinak macitentana na plodnost muškaraca (dio 4.6).

Macitentan se pokazao teratogen u kunića i štakora pri svim ispitanim dozama. U obje vrste uočeni su kardiovaskularni poremećaji te nenormalna fuzija mandibularnog luka.

Primjena macitentana na ženkama štakora od kasnog graviditeta do laktacije pri izloženosti majke 5 puta većoj od izloženosti kod ljudi uzrokovala je smanjeno preživljavanje mladunčadi i oštećenje

sposobnosti razmnožavanja podmlatka izloženog macitentanu tijekom kasne faze boravka u maternici i putem mlijeka tijekom perioda sisanja.

Liječenje mladih štakora od postnatalnog dana 4 do dana 114 uzrokovalo je smanjenu tjelesnu težinu koja je imala sekundarne učinke na razvoj (blaga odgoda spuštanja testisa, reverzibilna redukcija duljine dugih kostiju i produljeni ciklus estrusa). Kod izloženosti sedam puta većoj od izloženosti kod ljudi uočeni su preimplantacijski i postimplantacijski gubitak embrija, smanjen prosječan broj mladunčadi i smanjena težina testisa i epididimisa. Atrofija tubula testisa i minimalni učinci na reproduktivne varijable kao i na morfologiju sperme uočeni su pri izloženosti 3,8 većoj od one kod ljudi.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična (E460i) natrijev škroboglikolat (vrsta A) povidon

magnezijev stearat (E572) polisorbat 80 (E433)

Film ovojnica

poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171)

talk (E553b) lecitin, sojin (E322)

ksantan guma (E415)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

5 godina.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bijeli, neprozirni blisteri od PVC/PE/PVdC/aluminijske folije u kutijama koje sadrže 15 ili 30 filmom obloženih tableta.

Bijele boce od polietilena visoke gustoće sa sredstvom za sušenje od silika gela, u kutijama koje sadrže 30 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Actelion Registration Ltd

Chiswick Tower 13th Floor

389 Chiswick High Road

London W4 4AL

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/893/001

EU/1/13/893/002

EU/1/13/893/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. Prosinca 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept