Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orencia (abatacept) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AA24

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaOrencia
ATK šifraL04AA24
Tvarabatacept
ProizvođačBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.NAZIV LIJEKA

ORENCIA 250 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 250 mg abatacepta.

Nakon rekonstitucije, jedan ml sadrži 25 mg abatacepta.

Abatacept je fuzijski protein proizveden tehnologijom rekombinantne DNK na stanicama jajnika kineskog hrčka.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: natrij: 0,375 mmol (8,625 mg) po bočici

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

Prašak je bijeli do bjelkasti, cjelovit ili rascjepkan kolačić.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Reumatoidni artritis

ORENCIA je, u kombinaciji s metotreksatom, indicirana za:

liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa (RA) u odraslih bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na prethodnu terapiju jednim ili više lijekova koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD), uključujući metotreksat (MTX) ili inhibitor faktora nekroze tumora (TNF)-alfa.

liječenje izrazito aktivne i progresivne bolesti u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom.

Tijekom kombiniranog liječenja abataceptom i metotreksatom pokazana je redukcija progresije oštećenja zglobova i poboljšanje fizičke funkcije.

Psorijatični artritis

ORENCIA je, sama ili u kombinaciji s metotreksatom (MTX), indicirana za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa (PsA) u odraslih bolesnika u kojih odgovor na prethodnu terapiju DMARD-ima, uključujući MTX, nije bio dovoljno dobar i kojima nije potrebna dodatna sistemska terapija za psorijatične kožne lezije.

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis

ORENCIA je u kombinaciji s metotreksatom indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) u pedijatrijskih bolesnika u dobi

od 6 godina i starijih koji su nedostatno odgovorili na druge DMARD-e, uključujući najmanje jedan TNF-inhibitor.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju reumatoidnog artritisa odnosno juvenilnog idiopatskog artritisa.

Ako se odgovor na abatacept ne postigne unutar 6 mjeseci liječenja, treba razmisliti o nastavku liječenja (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Reumatoidni artritis Odrasli

Lijek se primjenjuje u obliku 30-minutne intravenske infuzije u dozi navedenoj u Tablici 1. Nakon početne primjene, ORENCIA se treba primijeniti 2 i 4 tjedna nakon prve infuzije te svaka 4 tjedna nakon toga.

Tablica 1:Doza lijeka ORENCIAa

Tjelesna težina bolesnika

Doza

Broj bočicab

< 60 kg

500 mg

≥ 60 kg do ≤ 100 kg

750 mg

> 100 kg

1000 mg

apribližno 10 mg/kg.

bIz jedne bočice može se primijeniti 250 mg abatacepta.

Nije potrebno prilagođavati dozu kada se ovaj lijek koristi u kombinaciji s drugim DMARD-ima, kortikosteroidima, salicilatima, nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL) ili analgeticima.

Psorijatični artritis Odrasli

Lijek se primjenjuje u obliku 30-minutne intravenske infuzije u dozi navedenoj u Tablici 1. Nakon početne primjene, ORENCIA se treba primijeniti 2 i 4 tjedna nakon prve infuzije te svaka 4 tjedna nakon toga.

Juvenilni idiopatski artritis Pedijatrijska populacija

Preporučena doza lijeka ORENCIA u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 6 do 17 godina koji teže manje od 75 kg iznosi 10 mg/kg, a izračunava se na temelju tjelesne težine bolesnika kod svake primjene. U pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine 75 kg ili više lijek ORENCIA treba primjenjivati prema režimu doziranja za odrasle, no ne smije se prekoračiti maksimalna doza od 1000 mg. ORENCIA se primjenjuje u obliku 30-minutne intravenske infuzije. Nakon početne primjene, ORENCIA se treba primijeniti 2 i 4 tjedna nakon prve infuzije, a zatim svaka 4 tjedna.

Sigurnost i djelotvornost lijeka ORENCIA u djece mlađe od 6 godina nisu ispitane te se stoga primjena lijeka ORENCIA ne preporučuje kod djece mlađe od 6 godina.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega i jetre

ORENCIA nije ispitivana u ovim populacijama bolesnika. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Cjelokupnu, potpuno razrijeđenu otopinu lijeka ORENCIA treba primijeniti tijekom razdoblja od 30 minuta, a mora se primjenjivati pomoću infuzijskog seta sa sterilnim, nepirogenim filtrom koji minimalno veže proteine (veličina pora od 0,2 do 1,2 μm). Za uputu o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teške i nekontrolirane infekcije poput sepse i oportunističkih infekcija (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kombinacija s TNF-inhibitorima

Iskustvo s primjenom abatacepta u kombinaciji s TNF-inhibitorima je ograničeno (vidjeti dio 5.1). U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima je u bolesnika liječenih kombinacijom TNF-inhibitora i abatacepta zabilježen porast broja ukupnih infekcija i ozbiljnih infekcija u usporedbi s bolesnicima koji su primali TNF-inhibitore i placebo (vidjeti dio 4.5). Ne preporučuje se primjena abatacepta u kombinaciji s TNF-inhibitorima.

Kod prijelaza s terapije TNF-inhibitorom na lijek ORENCIA bolesnike treba nadzirati kako bi se uočili eventualni znakovi infekcije (vidjeti dio 5.1, Ispitivanje VII).

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije prijavljene su manje često kod primjene abatacepta u kliničkim ispitivanjima kada se nije zahtijevalo prethodno liječenje radi sprečavanja alergijskih reakcija (vidjeti dio 4.8). Anafilaksija ili anafilaktoidne reakcije mogu se pojaviti nakon prve infuzije i mogu biti opasne po život. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je slučaj anafilaksije sa smrtnim ishodom nakon prve infuzije lijeka ORENCIA. U slučaju ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije, intravenska ili supkutana primjena lijeka ORENCIA mora se odmah prekinuti i započeti odgovarajuća terapija, a liječenje lijekom ORENCIA mora se trajno obustaviti

Učinci na imunološki sustav

Lijekovi koji djeluju na imunološki sustav, uključujući lijek ORENCIA, mogu utjecati na obranu domaćina protiv infekcija i zloćudnih bolesti kao i na odgovor organizma na cijepljenje.

Istodobna primjena lijeka ORENCIA s biološkim imunosupresivnim ili imunomodulatornim lijekovima može pojačati učinke abatacepta na imunološki sustav (vidjeti dio 4.5).

Infekcije

Kod primjene abatacepta prijavljene su ozbiljne infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju (vidjeti

dio 4.8). Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. Mnoge ozbiljne infekcije javile su se u bolesnika na istodobnoj imunosupresivnoj terapiji, koja ih je, uz postojeću bolest, mogla dodatno predisponirati za infekcije. Ne smije se započinjati liječenje lijekom ORENCIA u bolesnika s aktivnim infekcijama dok se infekcija ne stavi pod kontrolu. Liječnici moraju s oprezom razmatrati primjenu lijeka ORENCIA u bolesnika s anamnezom rekurentnih infekcija ili podležećim stanjima koja mogu predstavljati predispoziciju za infekcije. Bolesnike koji tijekom liječenja lijekom ORENCIA razviju novu infekciju treba pomno nadzirati. Primjena lijeka ORENCIA mora se prekinuti ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju.

U pivotalnim placebom kontroliranim ispitivanjima nije opažen povećan broj slučajeva tuberkuloze; međutim, u svih bolesnika liječenih lijekom ORENCIA proveden je test na tuberkulozu. Sigurnost primjene lijeka ORENCIA u osoba s latentnom tuberkulozom nije poznata. U bolesnika koji su primali lijek ORENCIA prijavljeni su slučajevi tuberkuloze (vidjeti dio 4.8). Prije uvođenja lijeka ORENCIA bolesnike treba testirati na latentnu tuberkulozu. Treba uzeti u obzir i postojeće medicinske smjernice.

Antireumatska terapija povezuje se s reaktivacijom hepatitisa B. Stoga, prije započinjanja terapije lijekom ORENCIA treba obaviti testiranje na virusni hepatitis sukladno objavljenim smjernicama.

Liječenje imunosupresivnim lijekovima, kakav je ORENCIA, može biti povezano s progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML). Pojave li se tijekom terapije lijekom ORENCIA neurološki simptomi koji upućuju na PML, treba prekinuti primjenu lijeka ORENCIA i započeti odgovarajuće dijagnostičke postupke.

Zloćudne bolesti

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima učestalost zloćudnih bolesti iznosila je 1,2% u bolesnika liječenih abataceptom, a 0,9% u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8). Bolesnici s postojećom zloćudnom bolešću nisu bili uključeni u ta klinička ispitivanja. U ispitivanjima kancerogenosti na miševima opažen je porast broja limfoma i tumora mliječnih žlijezda. Klinički značaj toga nalaza nije poznat (vidjeti dio 5.3). Nije poznata moguća uloga abatacepta u razvoju zloćudnih bolesti, uključujući limfom, u ljudi. U bolesnika koji su primali lijek ORENCIA prijavljeni su nemelanomski oblici raka kože (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se periodički pregled kože za sve bolesnike, a osobito one s faktorima rizika za razvoj raka kože.

Cijepljenja

Bolesnici liječeni lijekom ORENCIA mogu istodobno primati cijepljenja, osim živim cjepivima. Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s abataceptom niti unutar 3 mjeseca nakon prekida liječenja. Lijekovi koji djeluju na imunološki sustav, uključujući lijek ORENCIA, mogu umanjiti učinkovitost nekih cijepljenja.

Preporučuje se da bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom obave sva cijepljenja u skladu s važećim programom cijepljenja prije početka terapije lijekom ORENCIA (vidjeti dio 4.5).

Stariji bolesnici

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima abatacept su primala ukupno 404 bolesnika u dobi od 65 ili više godina, uključujući i 67 bolesnika u dobi od 75 ili više godina. U tih je bolesnika zabilježena podjednaka djelotvornost kao u mlađih bolesnika. Učestalost ozbiljnih infekcija i zloćudnih bolesti bila je, u odnosu na placebo, veća u bolesnika liječenih abataceptom starijih od

65 godina, nego u onih mlađih od 65 godina. S obzirom da je u starijih osoba općenito povećana incidencija infekcija i zloćudnih bolesti, potreban je oprez u liječenju starijih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Autoimuni procesi

Teoretski se pri liječenju abataceptom može povećati rizik od autoimunih procesa u odraslih i djece, primjerice pogoršanje multiple skleroze. U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima liječenje abataceptom nije dovelo do povećanog stvaranja autoantitijela, poput antinuklearnih i anti-dsDNK antitijela, u usporedbi s primjenom placeba (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).

Mjerenje glukoze u krvi

Parenteralni lijekovi koji sadrže maltozu mogu utjecati na rezultate na mjeračima glukoze u krvi koji koriste test trake s glukoza dehidrogenaza pirolokinolinkinonom (GDH-PQQ). Sustavi za mjerenje šećera u krvi koji se temelje na metodi GDH-PQQ mogu reagirati s maltozom u lijeku ORENCIA, što za posljedicu ima lažno očitanje povećanih vrijednosti glukoze u krvi na dan infuzije. Kada primaju lijek ORENCIA, bolesnicima koji moraju mjeriti šećer u krvi treba savjetovati da koriste testove koji ne reagiraju s maltozom, poput onih koji se temelje na metodama glukoza dehidrogenaza nikotin adenin dinukleotid (GDH-NAD), glukoza oksidaza ili glukoza heksokinaza.

Bolesnici na dijeti s kontroliranim unosom natrija

Ovaj lijek sadrži 1,5 mmol (34,5 mg) natrija po najvećoj dozi od 4 bočice (0,375 mmol odnosno 8,625 mg natrija po bočici). To treba uzeti u obzir u liječenju bolesnika koji su na dijeti s kontroliranim unosom natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kombinacija s TNF-inhibitorima

Ograničeno je iskustvo s primjenom abatacepta u kombinaciji s TNF-inhibitorima (vidjeti dio 5.1). Iako TNF-inhibitori nisu utjecali na klirens abatacepta, u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima bolesnici koji su istodobno liječeni abataceptom i TNF-inhibitorima imali su više infekcija i ozbiljnih infekcija nego bolesnici liječeni samo TNF-inhibitorima. Stoga se ne preporučuje istodobna terapija lijekom ORENCIA i TNF-inhibitorom.

Kombinacija s drugim lijekovima

Analiza populacijske farmakokinetike nije otkrila učinke metotreksata, NSAIL-a ni kortikosteroida na klirens abatacepta (vidjeti dio 5.2).

Nisu utvrđeni značajni problemi s obzirom na sigurnost primjene kada se abatacept primjenjivao u kombinaciji sa sulfasalazinom, hidroksiklorokinom ili leflunomidom.

Kombinacija s drugim lijekovima koji djeluju na imunološki sustav i s cijepljenjima Istodobna primjena lijeka ORENCIA s biološkim imunosupresivnim ili imunomodulatornim

lijekovima može pojačati učinke abatacepta na imunološki sustav. Nema dovoljno dokaza da bi se mogla procijeniti sigurnost i djelotvornost lijeka ORENCIA u kombinaciji s anakinrom ili rituksimabom (vidjeti dio 4.4).

Cijepljenja

Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s abataceptom niti unutar 3 mjeseca nakon prekida liječenja. Nema podataka o sekundarnom prijenosu infekcije s osobe koja je primila živo cjepivo na bolesnike koji primaju lijek ORENCIA. Lijekovi koji djeluju na imunološki sustav, uključujući lijek ORENCIA, mogu umanjiti učinkovitost nekih cijepljenja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Eksplorativna ispitivanja kojima se ocjenjivao učinak abatacepta na odgovor protutijela na cijepljenje u zdravih ispitanika te odgovor protutijela na cjepiva protiv gripe i pneumokoka u bolesnika s reumatoidnim artritisom, ukazuju na to da abatacept može umanjiti učinkovitost imunog odgovora, ali ne inhibira značajno sposobnost razvoja klinički značajnog ili pozitivnog imunog odgovora.

Abatacept je ocijenjen u otvorenom ispitivanju u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primili 23-valentno pneumokokno cjepivo. Nakon cijepljenja protiv pneumokoka, 62 od 112 bolesnika liječenih abataceptom uspjelo je postići odgovarajući imuni odgovor od najmanje dvostrukog povećanja titra protutijela na polisaharidno pneumokokno cjepivo.

Abatacept je ocijenjen i u otvorenom ispitivanju u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primili trovalentno virusno cjepivo protiv sezonske gripe. Nakon cijepljenja protiv gripe, 73 od 119 bolesnika liječenih abataceptom koji na početku ispitivanja nisu imali zaštitnu razinu protutijela, uspjelo je postići odgovarajući imuni odgovor od najmanje četverostrukog povećanja titra protutijela na trovalentno cjepivo protiv gripe.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća i žene reproduktivne dobi

Nema odgovarajućih podataka o primjeni abatacepta u trudnica. U pretkliničkim istraživanjima embrio-fetalnog razvoja nisu zabilježene nuspojave pri dozama koje su, na temelju AUC-a, bile do 29 puta veće od doze za ljude od 10 mg/kg. U istraživanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja na štakorima opažene su ograničene promjene u funkcioniranju imunološkog sustava pri dozama koje su, na temelju AUC-a, bile 11 puta veće od doze za ljude od 10 mg/kg (vidjeti dio 5.3). ORENCIA se ne smije primjenjivati u trudnica, osim ako to nije neophodno. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti djelotvornu kontracepciju tijekom liječenja lijekom ORENCIA i do 14 tjedana nakon posljednje doze abatacepta.

Abatacept može proći kroz placentu u serum novorođenčadi čije su majke liječene abataceptom tijekom trudnoće. Zbog toga u te novorođenčadi može postojati povećan rizik od infekcije. Sigurnost primjene živih cjepiva u novorođenčadi izložene abataceptu in utero nije poznata. Ne preporučuje se davati živa cjepiva novorođenčadi izloženoj abataceptu in utero tijekom 14 tjedana nakon majčina posljednjeg izlaganja abataceptu tijekom trudnoće.

Dojenje

Abatacept je pronađen u mlijeku štakorica. Nije poznato izlučuje li se abatacept u majčino mlijeko u ljudi. Žene ne smiju dojiti dok se liječe lijekom ORENCIA i do 14 tjedana nakon posljednje doze abatacepta.

Plodnost

Nisu provedena formalna ispitivanja mogućih učinaka abatacepta na plodnost kod ljudi.

Kod štakora abatacept nije izazvao štetne učinke na plodnost mužjaka ni ženki (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Sudeći prema njegovu mehanizmu djelovanja, očekuje se da abatacept ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, omaglica je prijavljena kao česta, a smanjena oštrina vida kao manje česta nuspojava u bolesnika liječenih lijekom ORENCIA. Stoga, osjeti li bolesnik takve simptome, treba izbjegavati vožnju i rukovanje strojevima.

4.8Nuspojave

Nuspojave u odraslih

Sažetak sigurnosnog profila kod reumatoidnog artritisa

Abatacept je ispitivan u bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (2653 bolesnika primala su abatacept, a 1485 placebo).

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima abatacepta nuspojave su prijavljene u 49,4% bolesnika liječenih abataceptom i 45,8% bolesnika koji su primali placebo. Najčešće prijavljene nuspojave (≥ 5%) u bolesnika liječenih abataceptom bile su glavobolja, mučnina i infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta (uključujući sinusitis). Udio bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava iznosio je 3,0% među bolesnicima liječenima abataceptom te 2,0% među bolesnicima koji su primali placebo.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 2 nuspojave primijećene u kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti pojavljivanja, prema sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2:

Nuspojave

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

vrlo često

infekcija gornjeg dijela respiratornog trakta

 

 

(uključujući traheitis, nazofaringitis i sinusitis)

 

često

infekcija donjeg dijela respiratornog trakta

 

 

(uključujući bronhitis), infekcija urinarnog trakta,

 

 

infekcije herpes virusima (uključujući herpes

 

 

simplex, oralni herpes i herpes zoster),

 

 

pneumonija, influenca

 

manje često

infekcija zuba, onihomikoza, sepsa, mišićno-

 

 

koštane infekcije, kožni apsces, pijelonefritis,

 

 

rinitis, infekcija uha

 

rijetko

tuberkuloza, bakterijemija, gastrointestinalne

 

 

infekcije, upalna bolest zdjelice

 

 

 

Dobroćudne, zloćudne i

manje često

karcinom bazalnih stanica, kožni papilom

nespecificirane novotvorine

rijetko

limfom, zloćudna novotvorina pluća, karcinom

(uključujući ciste i polipe)

 

skvamoznih stanica

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

manje često

trombocitopenija, leukopenija

sustava

 

 

Poremećaji imunološkog

manje često

preosjetljivost

sustava

 

 

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

manje često

depresija, anksioznost, poremećaj spavanja

 

 

(uključujući nesanicu)

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

često

glavobolja, omaglica

 

manje često

migrena, parestezije

 

 

 

Poremećaji oka

manje često

konjunktivitis, suhe oči, smanjena oštrina vida

 

 

 

Poremećaji uha i labirinta

manje često

vrtoglavica

 

 

 

Srčani poremećaji

manje često

palpitacije, tahikardija, bradikardija

 

 

 

Krvožilni poremećaji

često

hipertenzija, povišen krvni tlak

 

manje često

hipotenzija, navala vrućine, navale crvenila,

 

 

vaskulitis, snižen krvni tlak

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

često

kašalj

prsišta i sredoprsja

manje često

egzacerbacija kronične opstruktivne plućne

 

 

bolesti, bronhospazam, piskanje pri disanju,

 

 

dispneja, stezanje u grlu

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

često

bol u abdomenu, proljev, mučnina, dispepsija,

 

 

ulceracije u ustima, aftozni stomatitis, povraćanje

 

manje često

gastritis

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

često

abnormalni rezultati testova jetrene funkcije

 

 

(uključujući povišene vrijednosti transaminaza)

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

često

osip (uključujući dermatitis)

tkiva

manje često

povećana sklonost nastanku modrica, suha koža,

 

 

alopecija, pruritus, urtikarija, psorijaza, akne,

 

 

eritem, hiperhidroza

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

manje često

artralgija, bol u ekstremitetima

sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog

manje često

amenoreja, menoragija

sustava i dojki

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

često

umor, astenija

mjestu primjene

manje često

bolest nalik influenci, povećanje tjelesne težine

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Infekcije

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima infekcije koje su bile barem moguće povezane s liječenjem prijavljene su u 22,7% bolesnika liječenih abataceptom i 20,5% bolesnika koji su primali placebo.

Ozbiljne infekcije koje su bile barem moguće povezane s liječenjem prijavljene su u 1,5% bolesnika liječenih abataceptom i 1,1% bolesnika koji su primali placebo. Vrsta ozbiljnih infekcija bila je slična u skupini liječenoj abataceptom i onoj koja je primala placebo (vidjeti dio 4.4).

Stopa incidencije (95% CI) ozbiljnih infekcija u dvostruko slijepim ispitivanjima iznosila je 3,0 (2,3; 3,8) na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih abataceptom te 2,3 (1,5; 3,3) na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali placebo.

U kumulativnom razdoblju u kliničkim ispitivanjima, u 7044 bolesnika liječena abataceptom tijekom 20 510 bolesnik-godina stopa incidencije ozbiljnih infekcija iznosila je 2,4 na 100 bolesnik-godina te je ostala stabilna na godišnjoj razini.

Zloćudne bolesti

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima zloćudne su bolesti prijavljene u

1,2% (31/2653) bolesnika liječenih abataceptom te u 0,9% (14/1485) bolesnika koji su primali placebo. Stopa incidencije zloćudnih bolesti iznosila je 1,3 (0,9; 1,9) na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih abataceptom te 1,1 (0,6; 1,9) na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali placebo.

U kumulativnom su razdoblju 7044 bolesnika liječena abataceptom tijekom 21 011 bolesnik-godina (od kojih je više od 1000 liječeno abataceptom dulje od 5 godina), a stopa incidencije zloćudnih bolesti iznosila je 1,2 (1,1; 1,4) na 100 bolesnik-godina te je ostala stabilna na godišnjoj razini.

Najčešće prijavljena zloćudna bolest u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima bio je nemelanomski rak kože, čija je stopa incidencije iznosila 0,6 (0,3; 1,0) na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih abataceptom, 0,4 (0,1; 0,9) na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali placebo te 0,5 (0,4; 0,6) na 100 bolesnik-godina u kumulativnom razdoblju.

Najčešće prijavljen oblik raka organa u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima bio je rak pluća, čija je stopa incidencije iznosila 0,17 (0,05; 0,43) na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih abataceptom, 0 u bolesnika koji su primali placebo te 0,12 (0,08; 0,17) na 100 bolesnik-godina u kumulativnom razdoblju. Najčešći hematološki malignom bio je limfom, čija je stopa incidencije iznosila 0,04 (0; 0,24) na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih abataceptom, 0 u bolesnika koji su primali placebo te 0,06 (0,03; 0,1) na 100 bolesnik-godina u kumulativnom razdoblju.

Reakcije vezane uz infuziju

Akutne reakcije vezane uz infuziju (nuspojave koje su nastupile u roku od 1 sat od početka infuzije) u sedam objedinjenih ispitivanja intravenske primjene (za Ispitivanja II, III, IV i V vidjeti dio 5.1) bile su češće u bolesnika liječenih abataceptom nego u bolesnika koji su primali placebo (5,2% za abatacept, 3,7% za placebo). Najčešće prijavljena nuspojava kod primjene abatacepta (1-2%) bila je omaglica.

Akutne reakcije vezane uz infuziju prijavljene u > 0,1% i ≤ 1% bolesnika liječenih abataceptom obuhvaćaju kardiopulmonalne simptome kao što su hipotenzija, snižen krvni tlak, tahikardija, bronhospazam i dispneja. Ostali simptomi uključuju mialgiju, mučninu, eritem, navale crvenila, urtikariju, preosjetljivost, pruritus, stezanje u grlu, nelagodu u prsištu, zimicu, ekstravazaciju na mjestu primjene infuzije, bol na mjestu primjene infuzije, oticanje na mjestu primjene infuzije, reakciju na infuziju i osip. Većina tih reakcija je bila blaga do umjerena.

Pojava anafilaksije je bila rijetko zabilježena tijekom dvostruko slijepog i kumulativnog razdoblja. Preosjetljivost je prijavljena manje često. Ostale reakcije koje se mogu povezati s preosjetljivošću na lijek, kao što su hipotenzija, urtikarija i dispneja koje su nastupile unutar 24 sata od infuzije lijeka ORENCIA, bile su manje česte.

Liječenje je zbog akutne reakcije vezane uz infuziju prekinuto u 0,3% bolesnika koji su primali abatacept i u 0,1% bolesnika koji su primali placebo.

Nuspojave u bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB)

U Ispitivanju IV je bilo 37 bolesnika s KOPB-om koji su liječeni abataceptom i 17 koji su primali placebo. U bolesnika liječenih abataceptom nuspojave su se javljale češće nego u onih koji su primali placebo (51,4% naspram 47,1%). Poremećaji respiratornog trakta razvijali su se češće u bolesnika liječenih abataceptom nego u bolesnika koji su primali placebo (10,8% naspram 5,9%), a obuhvaćali su pogoršanje KOPB-a i dispneju. Ozbiljnu je nuspojavu razvio veći postotak bolesnika s KOPB-om liječenih abataceptom u odnosu na one koji su primali placebo (5,4% naspram 0%), što je uključivalo pogoršanje KOPB-a (1 od 37 bolesnika [2,7%]) i bronhitis (1 od 37 bolesnika [2,7%]).

Autoimuni procesi

Terapija abataceptom nije dovela do povećanog stvaranja autoantitijela, tj. antinuklearnih i anti-dsDNK antitijela, u usporedbi s placebom.

Stopa incidencije autoimunih bolesti u bolesnika liječenih abataceptom tijekom dvostruko slijepog razdoblja iznosila je 8,8 (7,6; 10,1) na 100 bolesnik-godina izloženosti, dok je u bolesnika koji su primali placebo iznosila 9,6 (7,9; 11,5) na 100 bolesnik-godina izloženosti. Stopa incidencije u bolesnika liječenih abataceptom tijekom kumulativnog razdoblja iznosila je 3,8 na

100 bolesnik-godina. Najčešće prijavljeni autoimuni poremećaji (osim indikacije za koju se lijek ispitivao) tijekom kumulativnog razdoblja bili su psorijaza, reumatoidni noduli i Sjögrenov sindrom.

Imunogenost

Postojanje antitijela usmjerenih protiv molekule abatacepta ispitano je ELISA testovima u

3985 bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih abataceptom najdulje 8 godina. Tijekom liječenja su se u 187 od 3877 (4,8%) bolesnika razvila antitijela na abatacept. Među bolesnicima koji su testirani na antitijela na abatacept nakon prekida liječenja abataceptom (> 42 dana nakon posljednje doze), seropozitivno je bilo 103 od 1888 ispitanih (5,5%).

U uzorcima u kojima je potvrđeno vezivanje za CTLA-4 ispitana je prisutnost neutralizirajućih antitijela. Značajno neutralizirajuća aktivnost utvrđena je u 22 od 48 bolesnika dostupnih za evaluaciju. Nije poznat mogući klinički značaj stvaranja neutralizirajućih antitijela.

Sveukupno, nije postojala očita korelacija između stvaranja antitijela i kliničkog odgovora ili nuspojava. Međutim, broj bolesnika koji su razvili protutijela bio je premalen za definitivnu ocjenu. Budući da su analize imunogenosti specifične za pojedini lijek, nije primjereno uspoređivati stope stvaranja antitijela s onima kod primjene drugih lijekova.

Podaci o sigurnosti s obzirom na farmakološku skupinu

Abatacept je prvi selektivni modulator kostimulacije. Podaci o relativnoj sigurnosti u kliničkom ispitivanju u odnosu na infliksimab sažeto su prikazani u dijelu 5.1.

Sažetak sigurnosnog profila kod psorijatičnog artritisa

Abatacept se ispitivao u bolesnika s aktivnim psorijatičnim artritisom u dvama placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (341 bolesnik primao je abatacept, a 253 placebo) (vidjeti dio 5.1). U 24-tjednom placebom kontroliranom razdoblju u sklopu većeg kliničkog ispitivanja (PsA-II), udio bolesnika s nuspojavama bio je sličan u skupini liječenoj abataceptom i u onoj koja je primala placebo (15,5% odnosno 11,4%). Ni u jednoj od tih dviju liječenih skupina nijedna se

nuspojava nije javila u ≥ 2% bolesnika tijekom 24-tjednog placebom kontroliranog razdoblja. Ukupni sigurnosni profil bio je usporediv u ispitivanjima PsA-I i PsA-II te je bio u skladu sa sigurnosnim profilom kod reumatoidnog artritisa (Tablica 2).

Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom

ORENCIA je ispitana u 190 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina koji su imali poliartikularni JIA (vidjeti dio 5.1). Nuspojave koje su se javile u 4-mjesečnoj otvorenoj fazi ispitivanja bile su vrstom i učestalošću slične onima viđenima u odraslih bolesnika (Tablica 2), uz sljedeće izuzetke:

Često: infekcija gornjeg dijela respiratornog trakta (uključujući sinusitis, nazofaringitis i rinitis), otitis (media i externa), hematurija, pireksija.

Opis odabranih nuspojava

Infekcije

Vrste infekcija bile su u skladu s onima koje se uobičajeno vide u ambulantnoj pedijatrijskoj populaciji. Infekcije su izliječene bez posljedica. U prva 4 mjeseca liječenja lijekom ORENCIA prijavljena je jedna ozbiljna infekcija (varičela).

Reakcije vezane uz infuziju

Od 190 bolesnika s JIA-om liječenih lijekom ORENCIA u ovom ispitivanju, jedan (0,5%) je bolesnik prekinuo liječenje zbog neuzastopnih infuzijskih reakcija koje su se sastojale od bronhospazma i urtikarije. Učestalost akutnih reakcija vezanih uz infuziju iznosila je 4% tijekom Razdoblja A, 2% tijekom Razdoblja B te 4% tijekom Razdoblja C i bila je u skladu s vrstama reakcija prijavljenima u odraslih.

Imunogenost

Postojanje antitijela usmjerenih protiv cijele molekule abatacepta ili protiv njezina dijela CTLA-4 ispitano je ELISA testovima u bolesnika s poliartikularnim JIA-om nakon ponovljenog liječenja lijekom ORENCIA. Udio seropozitivnosti za vrijeme liječenja abataceptom iznosio je 0,5% (1/189) tijekom Razdoblja A, 13,0% (7/54) tijekom Razdoblja B te 12,8% (19/148) tijekom Razdoblja C. U bolesnika u Razdoblju B koji su bili randomizirani na placebo (te stoga nisu primali terapiju u trajanju do 6 mjeseci) stopa seropozitivnosti je bila 40,7% (22/54). Antitijela na abatacept obično su bila prolazna i niskog titra. Izostanak istodobne primjene metotreksata (MTX) nije bio povezan s većim udjelom seropozitivnosti u bolesnika koji su u Razdoblju B primali placebo. Prisutnost antitijela nije bila povezana s nuspojavama ni infuzijskim reakcijama, kao niti s promjenama djelotvornosti ili serumskih koncentracija abatacepta. Od 54 bolesnika koji nisu primali lijek ORENCIA tijekom dvostruko slijepe faze u trajanju do 6 mjeseci, niti jedan nije imao infuzijsku reakciju kod ponovnog uvođenja lijeka ORENCIA.

Produljeno razdoblje otvorenog ispitivanja

Nakon nastavka liječenja u produljenom otvorenom ispitivanju, vrste nuspojava bile su slične onima u odraslih bolesnika. U jednog je bolesnika tijekom Razdoblja C (produljeno otvoreno ispitivanje) dijagnosticirana multipla skleroza.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Primjena doza do 50 mg/kg nije izazvala vidljive toksične učinke. U slučaju predoziranja preporučuje se nadzirati bolesnika kako bi se uočili eventualni znakovi ili simptomi nuspojava te započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA24

Abatacept je fuzijski protein koji se sastoji od izvanstanične domene antigena 4 povezanog s ljudskim citotoksičnim T-limfocitom (CTLA-4) vezane na modificirani dio Fc ljudskog imunoglobulina G1 (IgG1). Abatacept se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka.

Mehanizam djelovanja

Abatacept selektivno modulira ključni kostimulacijski signal potreban za potpuno aktiviranje T-limfocita koji eksprimiraju CD28. Za potpuno aktiviranje T-limfocita potrebna su dva signala koja daju stanice koje prezentiraju antigen: prepoznavanje specifičnog antigena od strane T-staničnog receptora (signal 1) i drugi, kostimulatorni signal. Glavni put kostimulacije uključuje vezivanje molekula CD80 i CD86 na površini stanica koje prezentiraju antigen na receptor CD28 na T-limfocitima (signal 2). Abatacept selektivno inhibira taj put kostimulacije tako što se specifično vezuje za CD80 i CD86. Ispitivanja pokazuju da abatacept više utječe na odgovor naivnih T-limfocita nego na odgovor memorijskih T-limfocita.

Istraživanja in vitro i na životinjskim modelima pokazuju da abatacept modulira o T-limfocitima ovisan odgovor antitijela te upalu. Abatacept in vitro umanjuje aktivaciju ljudskih T-limfocita, što je izraženo smanjenjem proliferacije i stvaranja citokina. Abatacept umanjuje stvaranje antigenski specifičnog TNFα, interferona-γ i interleukina-2 od strane T-limfocita.

Farmakodinamički učinci

Kod primjene abatacepta opaženo je o dozi ovisno smanjenje serumskih koncentracija topivih receptora interleukina-2 (biljega aktivacije T-limfocita), interleukina-6 (proizvoda aktiviranih sinovijskih makrofaga i sinoviocita nalik fibroblastima u reumatoidnom artritisu), reumatoidnog faktora (autoantitijela koje proizvode plazmatske stanice) te C-reaktivnog proteina (reaktanta u akutnoj fazi upale). Dodatno, smanjene su i serumske koncentracije matriks metaloproteinaze-3 koja izaziva razaranje hrskavice i preoblikovanje tkiva. Opaženo je i sniženje vrijednosti TNFα u serumu.

Klinička djelotvornost i sigurnost u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom

Djelotvornost i sigurnost abatacepta ispitane su u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u odraslih bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom dijagnosticiranim prema kriterijima Američkog društva za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology, ACR). U Ispitivanjima I, II, III, V i VI bolesnici su u trenutku randomizacije morali imati najmanje 12 bolnih i 10 otečenih zglobova. U Ispitivanju IV nije se tražio određen broj bolnih ili otečenih zglobova.

U Ispitivanjima I, II i V ispitivala se djelotvornost i sigurnost abatacepta u usporedbi s placebom u bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na metotreksat i koji su nastavili uzimati metotreksat u svojim stabilnim dozama. Osim toga, u Ispitivanju V se ispitivala sigurnost i djelotvornost abatacepta ili infliksimaba u odnosu na placebo. U Ispitivanju III ispitivala se djelotvornost i sigurnost abatacepta u bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na liječenje TNF-inhibitorom. Njima je liječenje TNF-inhibitorom prekinuto prije randomizacije, no bila je dopuštena primjena drugih DMARD-a. Ispitivanje IV je prvenstveno ocjenjivalo sigurnost u bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom kojima je bila potrebna dodatna intervencija usprkos postojećoj terapiji nebiološkim i/ili biološkim DMARD-ima, a bolesnici su nastavili uzimati sve DMARD-e koje su koristili u trenutku uključivanja u ispitivanje. U Ispitivanju VI se ispitivala djelotvornost i sigurnost abatacepta u bolesnika s ranim, erozivnim reumatoidnim artritisom (trajanje bolesti ≤ 2 godine) koji prethodno nisu primali metotreksat, a imali su pozitivan nalaz reumatoidnog faktora (RF) i/ili antitijela na ciklički citrulinirani peptid 2 (anti-CCP2). Bolesnici su randomizirani da primaju abatacept i metotreksat ili metotreksat i placebo. U ispitivanju SC-II ispitivale su se relativna djelotvornost i sigurnost abatacepta i

adalimumaba u bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog RA koji nisu dovoljno dobro odgovorili na prethodnu terapiju MTX-om; oba su se lijeka primjenjivala supkutano bez intravenske udarne doze, uz osnovnu terapiju MTX-om. U ispitivanju SC-III ocjenjivao se abatacept za supkutanu primjenu u kombinaciji s metotreksatom (MTX) ili u monoterapiji u usporedbi s monoterapijom MTX-om s obzirom na indukciju remisije nakon 12 mjeseci liječenja te moguće održavanje remisije bez liječenja nakon potpunog prekida terapije u odraslih bolesnika s izrazito aktivnim ranim oblikom reumatoidnog artritisa (srednja vrijednost indeksa DAS28-CRP: 5,4; srednja vrijednost trajanja simptoma: manje od 6,7 mjeseci) koji prethodno nisu bili liječeni MTX-om i koji su imali loše prognostičke faktore za brzo progredirajuću bolest (npr. antitijela na citrulinirane proteine [engl. anti-citrullinated protein antibodies, ACPA+], koja su se određivala anti-CCP2 testom, i/ili pozitivan nalaz RF-a, erozije zglobova na početku ispitivanja).

U Ispitivanju I bolesnici su randomizirani da tijekom 12 mjeseci primaju abatacept u dozi od 2 ili 10 mg/kg, odnosno placebo. U Ispitivanjima II, III, IV i VI bolesnici su randomizirani da primaju fiksnu dozu od približno 10 mg/kg abatacepta ili placebo tijekom 12 (Ispitivanja II, IV i VI) ili

6 mjeseci (Ispitivanje III). Doza abatacepta iznosila je 500 mg za bolesnike tjelesne težine manje od 60 kg, 750 mg za bolesnike tjelesne težine 60 do 100 kg, odnosno 1000 mg za bolesnike teže od 100 kg. U Ispitivanju V bolesnici su randomizirani tako da su tijekom 6 mjeseci primali abatacept u istoj toj fiksnoj dozi, infliksimab u dozi od 3 mg/kg ili placebo. Ispitivanje V nastavljeno je dodatnih 6 mjeseci samo sa skupinama koje su primale abatacept i infliksimab.

U Ispitivanjima I, II, III, IV, V, VI, SC-II i SC-III ocijenjeno je 339, 638, 389, 1441, 431, 509, 646 odnosno 351 odraslih bolesnika.

Klinički odgovor

ACR odgovor

Postotak bolesnika liječenih abataceptom koji su postigli odgovore ACR20, ACR50 te ACR70 u Ispitivanju II (bolesnici koji nisu dovoljno dobro odgovorili na metotreksat), Ispitivanju III (bolesnici koji nisu dovoljno dobro odgovorili na TNF-inhibitor) i Ispitivanju VI (bolesnici koji prethodno nisu primali metotreksat) prikazani su u Tablici 3.

U bolesnika liječenih abataceptom u Ispitivanjima II i III opaženo je statistički značajno poboljšanje odgovora ACR20 naspram placeba nakon primjene prve doze (15. dan) i to je poboljšanje ostalo značajno tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja. U Ispitivanju VI je tijekom 29 dana opaženo statistički značajno poboljšanje odgovora ACR20 u bolesnika koji su primali abatacept i metotreksat u odnosu na bolesnike koji su primali placebo, i to je poboljšanje ostalo značajno tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja. U Ispitivanju II 43% bolesnika koji nisu postigli odgovor ACR20 nakon 6 mjeseci razvilo je odgovor ACR20 nakon 12 mjeseci.

Tablica 3:

Klinički odgovori u kontroliranim ispitivanjima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Postotak bolesnika

 

 

 

 

 

 

 

Nisu primali MTX

Nedovoljan odgovor na

Nedovoljan odgovor na

 

 

 

MTX

 

TNF-inhibitor

 

 

 

 

 

Ispitivanje VI

Ispitivanje II

Ispitivanje III

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

Stopa

+MTX

+ MTX

+MTX

+ MTX

+DMARD-ib

+DMARD-ib

odgovora

n = 256

n = 253

n = 424

n = 214

n = 256

n = 133

ACR 20

 

 

23%*

 

18%**

 

15. dan

24%

18%

14%

5%

3. mjesec

64%††

53%

62%***

37%

46%***

18%

6. mjesec

75%

62%

68%***

40%

50%***

20%

12. mjesec

76%

62%

73%***

40%

NDd

NDd

ACR 50

40%

23%

32%***

8%

18%**

6%

3. mjesec

6. mjesec

53%

38%

40%***

17%

20%***

4%

12. mjesec

57%

42%

48%***

18%

NDd

NDd

ACR 70

19%

10%

13%***

3%

6%††

1%

3. mjesec

6. mjesec

32%

20%

20%***

7%

10%**

2%

12. mjesec

43%

27%

29%***

6%

NDd

NDd

Značajan

27%

 

 

 

NDd

NDd

klinički

12%

14%***

2%

odgovorc

 

 

 

 

 

 

Remisija

 

 

 

 

 

 

prema

 

 

 

 

 

 

indeksu

 

 

 

 

 

 

DAS28-CRPe

 

 

 

 

 

 

6. mjesec

28%

15%

ND

ND

ND

ND

12. mjesec

41%

23%

ND

ND

ND

ND

*p < 0,05, abatacept naspram placeba.

**p < 0,01, abatacept naspram placeba.

***p < 0,001, abatacept naspram placeba.

p < 0,01, abatacept i MTX naspram MTX i placebo

‡ p < 0,001, abatacept i MTX naspram MTX i placebo †† p < 0,05, abatacept i MTX naspram MTX i placebo

aFiksna doza od približno 10 mg/kg (vidjeti dio 4.2).

bIstodobno primijenjeni DMARD-i uključuju jedan ili više od sljedećih: metotreksat, klorokin/hidroklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatioprin, zlato i anakinru.

cZnačajan klinički odgovor definiran je kao postizanje odgovora ACR70 tijekom kontinuiranog razdoblja od 6 mjeseci.

dNakon 6 mjeseci bolesnici su dobili priliku za ulazak u otvoreno ispitivanje.

eRemisija prema DAS28-CRP definirana je kao DAS28-CRP rezultat < 2,6.

Postojani i održani odgovori ACR20, ACR50 odnosno ACR70 zabilježeni su tijekom 7 godina liječenja abataceptom u Ispitivanju I, tijekom 5 godina u Ispitivanjima II i III te tijekom 2 godine liječenja abataceptom u Ispitivanju VI. U Ispitivanju I, ACR odgovori su ocijenjeni nakon 7 godina u 43 bolesnika, pri čemu je njih 72% postiglo odgovor ACR20, 58% odgovor ACR50, a 44% odgovor ACR70. U Ispitivanju II, ACR odgovori su ocijenjeni nakon 5 godina u 270 bolesnika, pri čemu je njih 84% postiglo odgovor ACR20, 61% odgovor ACR50, a 40% odgovor ACR70. U Ispitivanju III, ACR odgovori su ocijenjeni nakon 5 godina u 91 bolesnika, pri čemu je njih 74% postiglo odgovor ACR20, 51% odgovor ACR50, a 23% odgovor ACR70. U Ispitivanju VI, ACR odgovori su ocijenjeni

nakon 2 godine u 232 bolesnika, pri čemu je njih 85% postiglo odgovor ACR20, 74% odgovor ACR50, a 54% odgovor ACR70.

Kod primjene abatacepta opažena su veća poboljšanja u odnosu na placebo u drugim mjerilima aktivnosti reumatoidnog artritisa koja nisu obuhvaćena kriterijima ACR odgovora, primjerice jutarnjoj ukočenosti.

DAS28 odgovor

Aktivnost bolesti procijenjena je i pomoću indeksa aktivnosti bolesti 28 (engl. Disease Activity Score, DAS28). U Ispitivanjima II, III, V i VI zabilježeno je značajno poboljšanje DAS rezultata u odnosu na placebo ili usporedni lijek.

U Ispitivanju VI, u koje su uključeni samo odrasli bolesnici, nakon godinu dana liječenja je remisiju prema indeksu DAS28-CRP (rezultat < 2,6) postigao značajno veći udio bolesnika u skupini abatacept i metotreksat (41%) u usporedbi s bolesnicima u skupini metotreksat i placebo (23%). Odgovor nakon 1. godine u skupini liječenoj abataceptom održao se tijekom 2. godine liječenja.

Bolesnici koji su nakon 2 godine postigli remisiju (DAS28 ESR [sedimentacija eritrocita] < 2,6) i najmanje godinu dana su bili liječeni abataceptom u Ispitivanju VI, mogli su se uključiti u podispitivanje u sklopu Ispitivanja VI. U tom je podispitivanju 108 ispitanika randomizirano na dvostruko slijepi način u omjeru 1:1 da primaju abatacept u dozama od približno 10 mg/kg (ABA 10) ili 5 mg/kg (ABA 5). Nakon 1 godine liječenja održanje remisije ocijenjeno je s obzirom na relaps bolesti. Vrijeme do relapsa i udio bolesnika s relapsom bolesti bili su podjednaki u obje skupine.

Ispitivanje V: abatacept ili infliksimab naspram placeba

Provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje sigurnosti i djelotvornosti abatacepta ili infliksimaba naspram placeba u bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na metotreksat (Ispitivanje V). Primarna mjera ishoda je bila prosječna vrijednost promjene aktivnosti bolesti u bolesnika liječenih abataceptom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo nakon 6 mjeseci, s naknadnom dvostruko slijepom ocjenom sigurnosti i djelotvornosti abatacepta i infliksimaba nakon 12 mjeseci. U placebom kontroliranom dijelu ispitivanja su nakon 6 mjeseci zabilježena veća poboljšanja (p < 0,001) indeksa DAS28 kod primjene abatacepta i infliksimaba u odnosu na placebo. Rezultati u skupinama liječenima abataceptom i infliksimabom bili su podjednaki. ACR odgovori u Ispitivanju V bili su u skladu s rezultatom indeksa DAS28. Kod primjene abatacepta zabilježeno je daljnje poboljšanje nakon 12 mjeseci. Nakon 6 mjeseci je incidencija infekcija kao nuspojave u skupini liječenoj abataceptom iznosila 48,1% (75), u skupini liječenoj infliksimabom 52,1% (86), a u skupini koja je primala placebo 51,8% (57). Incidencija infekcija kao ozbiljne nuspojave bila je u skupini liječenoj abataceptom 1,3% (2), u skupini liječenoj infliksimabom 4,2% (7), dok je u skupini koja je primala placebo iznosila 2,7% (3). Nakon 12 mjeseci je incidencija infekcija kao nuspojave u skupini liječenoj abataceptom iznosila 59,6% (93), a u skupini liječenoj infliksimabom 68,5% (113), dok je incidencija infekcija kao ozbiljne nuspojave u skupini liječenoj abataceptom bila 1,9% (3), a u skupini liječenoj infliksimabom 8,5% (14). Otvorena faza ispitivanja omogućila je procjenu sposobnosti abatacepta da održi djelotvornost u ispitanika koji su početno bili randomizirani na abatacept kao i procjenu djelotvornosti u onih ispitanika koji su prebačeni na abatacept nakon liječenja infliksimabom. Smanjenje prosječnog DAS28 rezultata 365. dana u odnosu na početne vrijednosti (-3,06) održalo se do 729. dana (-3,34) u onih bolesnika koji su nastavili primati abatacept. U bolesnika koji su u početku primali infliksimab, a potom su prebačeni na abatacept, smanjenje prosječnog DAS28 rezultata u odnosu na početne vrijednosti iznosilo je 3,29 729. dana te 2,48

365. dana.

Ispitivanje SC-II: abatacept naspram adalimumaba

Randomizirano, jednostruko (za ispitivača) slijepo ispitivanje neinferiornosti provedeno je s ciljem ocjenjivanja sigurnosti i djelotvornosti abatacepta primijenjenog supkutano (s.c.) jedanput na tjedan bez intravenske (i.v.) udarne doze abatacepta naspram adalimumaba primijenjenog supkutano jedanput svaka dva tjedna u bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na metotreksat; oba lijeka primjenjivala su se uz osnovnu terapiju MTX-om (Ispitivanje SC-II). Primarna mjera ishoda pokazala je neinferiornost (unaprijed određena granična vrijednost od 12%) odgovora ACR 20 nakon

12 mjeseci liječenja, sa 64,8% (206/318) bolesnika u skupini liječenoj abataceptom za supkutanu primjenu te 63,4% (208/328) bolesnika u skupini liječenoj adalimumabom za supkutanu primjenu; razlika između liječenja iznosila je 1,8% [95%-tni interval pouzdanosti (CI): -5,6; 9,2], a odgovori su bili usporedivi tijekom cijelog 24-mjesečnog razdoblja. Odgovor ACR 20 je u 24. mjesecu postiglo 59,7% (190/318) bolesnika u skupini koja je primala abatacept za supkutanu primjenu te 60,1% (197/328) bolesnika u skupini koja je primala adalimumab za supkutanu primjenu. Odgovori ACR 50 i ACR 70 u 12. mjesecu i 24. mjesecu bili su konzistentni i slični u skupini koja je primala abatacept i onoj koja je primala adalimumab. U 24. tjednu je prilagođena srednja promjena (standardna greška; engl. standard error, SE) indeksa DAS28-CRP od početne vrijednosti iznosila -2,35 (SE 0,08)

[95% CI: -2,51; -2,19] u skupini koja je primala abatacept za supkutanu primjenu te -2,33 (SE 0,08) [95% CI: -2,50; -2,17] u skupini koja je primala adalimumab, uz slične promjene tijekom vremena. U 24. mjesecu je 50,6% (127/251) [95% CI: 44,4; 56,8] bolesnika u skupini koja je primala abatacept i 53,3% (130/244) [95% CI: 47,0; 59,5] bolesnika u skupini koja je primala adalimumab postiglo DAS 28 rezultat < 2,6. Poboljšanje u odnosu na početnu vrijednost u 24. mjesecu i tijekom vremena,

mjereno indeksom onesposobljenosti iz upitnika za procjenu zdravlja (HAQ-DI), također je bilo slično u skupini koja je primala abatacept za supkutanu primjenu i onoj koja je primala adalimumab za supkutanu primjenu.

Procjene sigurnosti i strukturnog oštećenja provedene su nakon jedne i nakon dvije godine liječenja. Ukupan sigurnosni profil s obzirom na štetne događaje bio je sličan u obje skupine tijekom 24-mjesečnog razdoblja. Nakon 24 mjeseca nuspojave su prijavljene u 41,5% (132/318) bolesnika liječenih abataceptom i 50% (164/328) bolesnika liječenih adalimumabom. Ozbiljne nuspojave prijavljene su u 3,5% (11/318) bolesnika liječenih abataceptom i 6,1% (20/328) bolesnika liječenih adalimumabom. Nakon 24 mjeseca liječenje je prekinulo 20,8% (66/318) bolesnika liječenih abataceptom i 25,3% (83/328) bolesnika liječenih adalimumabom.

U ispitivanju SC-II su tijekom 24-mjesečnog razdoblja ozbiljne infekcije prijavljene u 3,8% (12/318) bolesnika liječenih abataceptom primijenjenim supkutano jedanput na tjedan (niti jedna od njih nije uzrokovala prekid liječenja) te u 5,8% (19/328) bolesnika liječenih adalimumabom primijenjenim supkutano jedanput svaka dva tjedna (u 9 slučajeva dovele su do prekida liječenja).

Učestalost lokalnih reakcija na mjestu injekcije iznosila je 3,8% (12/318) u skupini liječenoj abataceptom za supkutanu primjenu i 9,1% (30/328) u skupini liječenoj adalimumabom za supkutanu primjenu nakon 12 mjeseci (p=0,006), a 4,1% (13/318) odnosno 10,4% (34/328) nakon 24 mjeseca. Tijekom 2-godišnjeg razdoblja ispitivanja, autoimune poremećaje blage do umjerene težine (npr. psorijazu, Raynaudov fenomen, nodozni eritem) prijavilo je 3,8% (12/318) bolesnika liječenih abataceptom za supkutanu primjenu te 1,5% (5/328) bolesnika liječenih adalimumabom za supkutanu primjenu.

Ispitivanje SC-III: Indukcija remisije u bolesnika s RA koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom

U randomiziranom i dvostruko slijepom ispitivanju ocjenjivali su se abatacept za supkutanu primjenu u kombinaciji s metotreksatom (abatacept + MTX), monoterapija abataceptom za supkutanu primjenu i monoterapija metotreksatom (skupina liječena samo MTX-om) s obzirom na indukciju remisije nakon 12 mjeseci liječenja te održavanje remisije bez liječenja nakon potpunog prekida terapije u odraslih bolesnika s izrazito aktivnim ranim oblikom reumatoidnog artritisa koji prethodno nisu bili liječeni MTX-om i koji su imali loše prognostičke faktore. Potpuni prekid terapije doveo je do gubitka remisije (povratka aktivne bolesti) u sve tri liječene skupine (abatacept u kombinaciji s metotreksatom, monoterapija abataceptom ili monoterapija metotreksatom) kod većine bolesnika (Tablica 4).

Tablica 4:Stope remisije na kraju razdoblja liječenja i razdoblja bez liječenja u ispitivanju SC-III

 

Abatacept za

 

Abatacept za

 

supkutanu primjenu +

 

supkutanu

 

MTX

MTX

primjenu

Broj bolesnika

n = 119

n = 116

n = 116

 

Udio randomiziranih bolesnika s induciranom remisijom nakon 12 mjeseci liječenja

Remisija prema indeksu DAS28a

60,9%

45,2%

42,5%

Omjer izgleda (95% CI) u odnosu

2,01 (1,18; 3,43)

N/P

0,92 (0,55; 1,57)

na MTX

 

 

 

P-vrijednost

0,010

N/P

N/P

Klinička remisija prema indeksu

42,0%

25,0%

29,3%

SDAIb

 

 

 

Procijenjena razlika (95% CI) u

17,02 (4,30; 29,73)

N/P

4,31 (-7,98; 16,61)

odnosu na MTX

 

 

 

Klinička remisija prema načelima Booleove algebre

Procijenjena razlika (95% CI) u odnosu na MTX

37,0%

22,4%

26,7%

14,56 (2,19; 26,94)

N/P

4,31 (-7,62; 16,24)

Udio randomiziranih bolesnika u remisiji nakon 12 mjeseci i nakon 18 mjeseci (6 mjeseci nakon potpunog prekida terapije)

Remisija prema indeksu DAS28a

14,8%

7,8%

12,4%

Omjer izgleda (95% CI) u odnosu

2,51 (1,02; 6,18)

N/P

2,04 (0,81; 5,14)

na MTX

 

 

 

P-vrijednost

0,045

N/P

N/P

aRemisija definirana prema indeksu DAS28 (DAS28-CRP < 2,6)

bPrema pojednostavljenom indeksu aktivnosti bolesti (engl. simplified disease activity index, SDAI) (SDAI 3,3)

Sveukupno su sigurnosni profili u ispitivanju SC-III bili slični u sve tri liječene skupine (abatacept + MTX, monoterapija abataceptom, skupina liječena samo MTX-om). Tijekom

12-mjesečnog razdoblja liječenja, nuspojave su prijavljene u 44,5% (53/119), 41,4% (48/116) odnosno 44,0% (51/116) bolesnika, dok su ozbiljne nuspojave prijavljene u 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) odnosno 0,9% (1/116) bolesnika liječenih u navedene tri skupine. Ozbiljne infekcije prijavljene su u 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) odnosno 0% (0/116) bolesnika.

Radiografski odgovor

Strukturno oštećenje zglobova ocjenjivano je radiografski tijekom dvogodišnjeg razdoblja u Ispitivanjima II i VI. Rezultati su mjereni pomoću ukupne ocjene na po Genantu modificiranoj Sharpovoj bodovnoj skali (engl. Total Sharp score, TSS) i ocjene njezinih komponenata, ocjene erozije i ocjene suženja zglobnog prostora (engl. joint space narrowing, JSN).

U Ispitivanju II je početni medijan TSS-a bio 31,7 u bolesnika liječenih abataceptom, odnosno 33,4 u bolesnika koji su primali placebo. Abatacept i metotreksat su nakon 12 mjeseci liječenja smanjili brzinu napredovanja strukturnog oštećenja u usporedbi s primjenom placeba i metotreksata, kako je prikazano u Tablici 5. Brzina napredovanja strukturnog oštećenja je za bolesnike randomizirane na abatacept bila značajno manja u 2. nego u 1. godini (p < 0,0001). Svi ispitanici koji su nakon godinu dana dvostruko slijepog liječenja ušli u dugoročno produljenje ispitivanja primali su abatacept te je radiografski procijenjena progresija bolesti tijekom 5-godišnjeg liječenja. Podaci su analizirani "prema opaženome" (engl. as-observed analysis), na temelju prosječne vrijednosti promjene u ukupnom rezultatu od prethodne godišnje kontrole. U bolesnika početno randomiziranih da primaju abatacept i MTX, prosječna promjena od 1. do 2. godine iznosila je 0,41 (n=290), od 2. do 3. godine 0,37 (n=293), od 3. do 4. godine 0,34 (n=290), a od 4. do 5. godine 0,26 (n=233). U bolesnika početno

randomiziranih da primaju placebo i MTX, prosječna promjena od 1. do 2. godine iznosila je 0,74 (n=130), od 2. do 3. godine 0,68 (n=130), od 3. do 4. godine 0,43 (n=128), a od 4. do 5. godine 0,29 (n=114).

Tablica 5:Prosječne vrijednosti radiografskih promjena tijekom 12 mjeseci u Ispitivanju II

 

Abatacept/MTX

Placebo/MTX

P-vrijednosta

Parametar

n = 391

n = 195

Ukupna ocjena na

1,21

2,32

0,012

Sharpovoj skali

 

 

 

Ocjena erozije

0,63

1,14

0,029

Ocjena JSN-a

0,58

1,18

0,009

a Na temelju neparametrijske analize.

U Ispitivanju VI, prosječna vrijednost promjene TSS-a nakon 12 mjeseci bila je značajno manja u bolesnika liječenih abataceptom i metotreksatom u odnosu na one koji su primali metotreksat i placebo. Nakon 12 mjeseci, u 61% (148/242) bolesnika liječenih abataceptom i metotreksatom te u 53% (128/242) bolesnika koji su primali metotreksat i placebo nije došlo do progresije (TSS ≤ 0). Progresija strukturnih oštećenja bila je manja u bolesnika koji su kontinuirano primali abatacept i metotreksat (tijekom 24 mjeseca) u usporedbi s bolesnicima koji su najprije primali metotreksat i placebo (tijekom 12 mjeseci) te su prebačeni na liječenje abataceptom i metotreksatom sljedećih 12 mjeseci. Među bolesnicima koji su ušli u otvoreno 12-mjesečno razdoblje ispitivanja, progresija nije nastupila u 59% (125/213) onih koji su kontinuirano liječeni abataceptom i metotreksatom te u 48% (92/192) bolesnika koji su najprije primali metotreksat i placebo pa su potom prebačeni na kombinaciju s abataceptom.

U ispitivanju SC-III, strukturno oštećenje zglobova ocjenjivalo se oslikavanjem magnetskom rezonancijom (engl. magnetic resonance imagining, MRI). U skupini koja je primala

abatacept + MTX zabilježena je manja progresija strukturnog oštećenja nego u skupini koja je primala samo MTX, što pokazuje srednja vrijednost razlike između liječenja abataceptom + MTX-om i liječenja samo MTX-om (Tablica 6).

Tablica 6: Ocjena strukturnog oštećenja i upale MRI oslikavanjem u ispitivanju SC-III

Srednja vrijednost razlike između liječenja abataceptom za supkutanu primjenu + MTX-om i samo MTX-om nakon 12 mjeseci liječenja (95% CI)*

MRI rezultat za eroziju

-1,22 (-2,20; -0,25)

MRI rezultat za osteitis/koštani

-1,43 (-2,68; -0,18)

edem

 

MRI rezultat za sinovitis

-1,60, (-2,42; -0,78)

* n = 119 za abatacept za supkutanu primjenu + MTX; n = 116 za MTX

Odgovor fizičke funkcije

Poboljšanje fizičke funkcije se u Ispitivanjima II, III, IV, V i VI mjerilo indeksom nesposobnosti Upitnika za procjenu zdravlja (engl. Health Assessment Questionnaire – Disability Index, HAQ-DI), a u Ispitivanju I modificiranim HAQ-DI indeksom. Rezultati iz Ispitivanja II, III i VI prikazani su u Tablici 7.

Tablica 7:

Poboljšanje fizičke funkcije u kontroliranim ispitivanjima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nisu primali

Nedovoljan odgovor na

Nedovoljan odgovor na

 

 

metotreksat

metotreksat

TNF-inhibitor

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje VI

Ispitivanje II

Ispitivanje III

 

 

 

 

 

 

 

 

HAQc indeks

 

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

nesposobnosti

 

+MTX

+ MTX

+MTX

+ MTX

+DMARD-ib

+DMARD-ib

Početna vrijednost

 

1,7

1,7

1,69

1,69

1,83

1,82

(prosječna)

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

(n=249)

(n=130)

Prosječno

 

 

 

 

 

 

 

poboljšanje od

 

 

 

 

 

 

 

početne vrijednosti

 

 

 

0,59***

0,40

0,45***

0,11

6. mjesec

 

0,85

0,68

 

 

(n=250)

(n=249)

(n=420)

(n=211)

(n=249)

(n=130)

12. mjesec

 

0,96

0,76

0,66***

0,37

NDe

NDe

 

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Udio bolesnika s

 

 

 

 

 

 

 

klinički značajnim

 

 

 

 

 

 

 

poboljšanjemd

 

 

 

 

 

 

 

6. mjesec

 

72%

63%

61%***

45%

47%***

23%

12. mjesec

 

72%

62%

64%***

39%

NDe

NDe

*** p < 0,001, abatacept naspram placeba.

p < 0,05, abatacept i MTX naspram MTX i placebo

aFiksna doza od približno 10 mg/kg (vidjeti dio 4.2).

bIstodobno primijenjeni DMARD-i uključuju jedan ili više od sljedećih: metotreksat, klorokin/hidroklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatioprin, zlato i anakinru.

cUpitnik za procjenu zdravlja: 0 = najbolje, 3 = najgore; 20 pitanja, 8 kategorija: odijevanje i njega, ustajanje, hranjenje, hod, higijena, dosezanje stvari, držanje stvari i aktivnosti.

dSmanjenje početne vrijednosti HAQ-DI indeksa za ≥ 0,3 jedinice.

eNakon 6 mjeseci bolesnici su dobili priliku da se uključe u otvoreno ispitivanje.

Među bolesnicima koji su imali klinički značajno poboljšanje nakon 12 mjeseci u Ispitivanju II, odgovor se održao u njih 88% nakon 18 mjeseci, a u njih 85% nakon 24 mjeseca. U otvorenim razdobljima Ispitivanja I, II, III i VI, poboljšanje fizičke funkcije održalo se tijekom 7 godina u Ispitivanju I, tijekom 5 godina u Ispitivanjima II i III te tijekom 2 godine u Ispitivanju VI.

U ispitivanju SC-III, udio ispitanika s HAQ odgovorom kao mjerilom klinički značajnog poboljšanja fizičke funkcije (smanjenje početne vrijednosti HAQ-DI indeksa za > 0,3) u 12. mjesecu bio je veći u skupini koja je primala abatacept + MTX nego u skupini koja je primala samo MTX (65,5% naspram 44,0%; razlika između liječenja u odnosu na skupinu koja je primala samo MTX iznosila je 21,6% [95% CI: 8,3; 34,9]).

Ishodi vezani uz zdravlje i kvaliteta života

Kvaliteta života vezana uz zdravlje ocijenjena je pomoću upitnika SF-36 nakon 6 mjeseci u Ispitivanjima I, II i III te nakon 12 mjeseci u Ispitivanjima I i II. U tim je ispitivanjima zabilježeno klinički i statistički značajno poboljšanje u skupini liječenoj abataceptom, u odnosu na skupinu koja je primala placebo, u svih 8 domena upitnika SF-36 (4 domene fizičkog zdravlja: fizičko funkcioniranje, ograničenje zbog fizičkih teškoća, tjelesni bolovi i percepcija općeg zdravlja te 4 domene psihičkog zdravlja: vitalnost, socijalno funkcioniranje, ograničenje zbog emocionalnih teškoća i psihičko zdravlje), kao i poboljšanje profila fizičkog zdravlja (engl. Physical Component Summary, PCS) i profila psihičkog zdravlja (engl. Mental Component Summary, MCS). U Ispitivanju VI je nakon

12 mjeseci zabilježeno poboljšanje i PCS-a i MCS-a u skupini liječenoj abataceptom i metotreksatom u usporedbi sa skupinom koja je primala metotreksat i placebo, koje se održalo tijekom 2 godine.

Ispitivanje VII: Sigurnost abatacepta u bolesnika sa ili bez faze ispiranja nakon prethodne terapije TNF-inhibitorima

Ispitivanje otvorene primjene abatacepta uz osnovnu terapiju nebiološkim DMARD-ima provedeno je u bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom koji nisu dovoljno dobro odgovorili na prethodnu (faza ispiranja u trajanju od najmanje 2 mjeseca, n=449) ili trenutnu (bez faze ispiranja, n=597) terapiju TNF-inhibitorima (Ispitivanje VII). Primarna mjera ishoda (incidencija nuspojava, ozbiljnih nuspojava i prekida liječenja zbog nuspojava tijekom 6 mjeseci) bila je podjednaka u bolesnika koji su TNF-inhibitorima liječeni ranije i onih koji su uzimali TNF-inhibitore neposredno prije uključivanja u ispitivanje. Isto je vrijedilo i za učestalost ozbiljnih infekcija.

Klinička djelotvornost i sigurnost u odraslih bolesnika s psorijatičnim artritisom Djelotvornost i sigurnost abatacepta ocjenjivale su se u dva randomizirana, dvostruko slijepa,

placebom kontrolirana ispitivanja (PsA-I i PsA-II) provedena u odraslih bolesnika u dobi od 18 ili više godina. Bolesnici su imali aktivan PsA (≥ 3 otečena zgloba i ≥ 3 bolna zgloba) unatoč prethodnom liječenju DMARD-ima te su imali jednu psorijatičnu kožnu leziju promjera najmanje 2 cm koja ih je kvalificirala za sudjelovanje u ispitivanju.

U ispitivanju PsA-I, 170 bolesnika primalo je intravenski (i.v.) placebo ili abatacept 1., 15. i 29. dana te svakih 28 dana nakon toga na dvostruko slijep način tijekom 24 tjedna, nakon čega je uslijedila otvorena primjena abatacepta u dozi od 10 mg/kg i.v. svakih 28 dana. Bolesnici su bili randomizirani za primanje placeba, abatacepta u dozi od 3 mg/kg, abatacepta u dozi od 10 mg/kg ili dviju doza abatacepta od 30 mg/kg praćenih s 10 mg/kg tijekom 24 tjedna, bez mogućnosti prijevremenog prelaska s placeba na abatacept (engl. escape), nakon čega je uslijedila otvorena primjena abatacepta u dozi od 10 mg/kg i.v. svaki mjesec. Bolesnicima je tijekom ispitivanja bilo dopušteno istodobno primati stabilne doze metotreksata, niske doze kortikosteroida (ekvivalentne ≤ 10 mg prednizona) i/ili NSAIL-e.

U ispitivanju PsA-II, 424 bolesnika bila su randomizirana u omjeru 1:1 za dvostruko slijepo primanje tjednih supkutanih (s.c.) doza placeba ili abatacepta u dozi od 125 mg bez udarne doze tijekom

24 tjedna, nakon čega je uslijedila otvorena primjena abatacepta u s.c. dozi od 125 mg tjedno. Bolesnicima je tijekom ispitivanja bilo dopušteno istodobno primati stabilne doze metotreksata, sulfasalazina, leflunomida, hidroksiklorokina, niske doze kortikosteroida (ekvivalentne ≤ 10 mg prednizona) i/ili NSAIL-e. Bolesnici kojima se početni broj bolnih i otečenih zglobova nije poboljšao za najmanje 20% do 16. tjedna prešli su na otvoreno liječenje abataceptom u s.c. dozi od 125 mg tjedno.

Primarna mjera ishoda i u ispitivanju PsA-I i u ispitivanju PsA-II bio je udio bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20 u 24. tjednu (169. dan).

Klinički odgovor Znakovi i simptomi

Postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20, 50 ili 70 pri preporučenim dozama abatacepta u ispitivanjima PsA-I (10 mg/kg i.v.) i PsA-II (125 mg s.c.) naveden je u Tablici 8.

Tablica 8:Udio bolesnika s ACR odgovorima u 24. tjednu ispitivanja PsA-I i PsA-II

 

 

PsA-Ia

 

 

PsA-IIb,c

 

 

Abatacept

Placebo

Procjena

Abatacept

Placebo

Procjena razlike

 

10 mg/kg

N=42

razlike (95%

125 mg s.c.

N=211

(95% CI)

 

i.v.

 

CI)

N=213

 

 

 

N=40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

47,5%*

19,0%

28,7 (9,4; 48,0)

39,4%*

22,3%

17,2 (8,7; 25,6)

ACR 50

25,0%

2,4%

22,7 (8,6; 36,9)

19,2%

12,3%

6,9 (0,1; 13,7)

ACR 70

12,5%

0%

12,5 (2,3; 22,7)

10,3%

6,6%

3,7 (-1,5; 8,9)

* p < 0,05 naspram placeba; p-vrijednosti nisu se ocjenjivale za ACR 50 i ACR 70.

a37% bolesnika prethodno je bilo liječeno TNF-inhibitorom.

b61% bolesnika prethodno je bilo liječeno TNF-inhibitorom.

cBolesnici kojima se broj bolnih i otečenih zglobova poboljšao za manje od 20% do 16. tjedna ispunjavali su kriterije za prijevremeni prelazak na abatacept i smatrali su se bolesnicima bez odgovora.

U cjelokupnoj je ispitivanoj populaciji značajno veći udio bolesnika postigao odgovor ACR 20 u 24. tjednu nakon liječenja abataceptom u dozi od 10 mg/kg i.v. (PsA-I) ili 125 mg s.c. (PsA-II) nego

nakon primjene placeba. U oba su ispitivanja opažene više stope odgovora ACR 20 uz abatacept nego uz placebo neovisno o prethodnom liječenju TNF-inhibitorima. U manjem ispitivanju PsA-I, među bolesnicima koji prethodno nisu bili liječeni TNF-inhibitorima odgovor ACR 20 postiglo je 55,6% bolesnika liječenih abataceptom u dozi od 10 mg/kg i.v. i 20,0% onih koji su primali placebo, dok je među bolesnicima prethodno liječenima TNF-inhibitorima isto zabilježeno u 30,8% odnosno

16,7% bolesnika. U ispitivanju PsA-II, među bolesnicima koji prethodno nisu bili liječeni TNF-inhibitorima odgovor ACR 20 postiglo je 44,0% bolesnika liječenih abataceptom u dozi od 125 mg s.c. i 22,2% onih koji su primali placebo (21,9 [8,3; 35,6], procjena razlike [95% CI]), dok je među bolesnicima prethodno liječenima TNF-inhibitorima isto zabilježeno u 36,4% odnosno

22,3% bolesnika (14,0 [3,3; 24,8], procjena razlike [95% CI]).

U ispitivanju PsA-II, više stope odgovora ACR 20 uz abatacept u s.c. dozi od 125 mg nego uz placebo opažene su neovisno o istodobnom liječenju nebiološkim DMARD-ima. Među bolesnicima koji nisu primjenjivali nebiološke DMARD-e, odgovor ACR 20 postiglo je 27,3% bolesnika liječenih abataceptom u s.c. dozi od 125 mg i 12,1% onih koji su primali placebo (15,15 [1,83; 28,47], procjena razlike [95% CI]), dok je među bolesnicima koji su primjenjivali nebiološke DMARD-e isto zabilježeno u 44,9% odnosno 26,9% bolesnika (18,00 [7,20; 28,81], procjena razlike [95% CI]). Klinički odgovori održali su se ili su se nastavili poboljšavati do godinu dana u ispitivanjima PsA-I i PsA-II.

Strukturni odgovor

U ispitivanju PsA-II, udio bolesnika bez radiografske progresije (promjena ≤ 0 u odnosu na početak ispitivanja) prema ukupnom Sharpovom/van der Heijdeovom rezultatu (SHS) prilagođenom za PsA na rendgenskim snimkama u 24. tjednu bio je veći u skupini liječenoj abataceptom u s.c. dozi od 125 mg (42,7%) nego u onoj koja je primala placebo (32,7%) (10,0 [1,0; 19,1] procjena razlike [95% CI]).

Odgovor fizičke funkcije

U ispitivanju PsA-I, udio bolesnika koji su postigli smanjenje početnog HAQ-DI indeksa za

≥ 0,30 bodova u 24. tjednu iznosio je 45,0% uz i.v. abatacept i 19,0% uz placebo (26,1 [6,8; 45,5], procjena razlike [95% CI]). U ispitivanju PsA-II, udio bolesnika koji su postigli smanjenje početnog HAQ-DI indeksa za najmanje ≥ 0,35 bodova iznosio je 31,0% uz abatacept i 23,7% uz placebo (7,2 [-1,1; 15,6], procjena razlike [95% CI]). Poboljšanja HAQ-DI indeksa održala su se ili poboljšavala do godinu dana uz nastavak liječenja abataceptom i u ispitivanju PsA-I i u ispitivanju PsA-II.

Tijekom 24-tjednog dvostruko slijepog razdoblja nisu primijećene značajne promjene indeksa proširenosti i težine psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) kod liječenja abataceptom. Bolesnici uključeni u dva ispitivanja PsA imali su blagu do umjerenu psorijazu i medijan PASI indeksa od 8,6 bodova u ispitivanju PsA-I te 4,5 bodova u ispitivanju PsA-II. U ispitivanju PsA-I, udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 50 iznosio je 28,6% uz abatacept i 14,3% uz placebo (14,3 [-15,3; 43,9], procjena razlike [95% CI]), dok je udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 75 iznosio 14,3% uz abatacept odnosno 4,8% uz placebo (9,5 [-13,0; 32,0], procjena razlike [95% CI]). U ispitivanju PsA-II, udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 50 iznosio je 26,7% uz abatacept i 19,6% uz placebo (7,3 [-2,2; 16,7], procjena razlike [95% CI]), dok je udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 75 iznosio 16,4% uz abatacept odnosno 10,1% uz placebo (6,4 [-1,3; 14,1], procjena razlike [95% CI]).

Pedijatrijska populacija s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom

U ispitivanje su uključena djeca i adolescenti s umjerenim do teškim oblikom aktivnog JIA-a u dobi od 6 do 17 godina, koji nisu podnosili ili nisu dovoljno dobro odgovorili na barem jedan DMARD, koji je mogao biti i biološki lijek. Sigurnost i djelotvornost abatacepta ispitane su u trodijelnom

ispitivanju. Razdoblje A predstavljalo je 4-mjesečno otvoreno uvodno razdoblje, ustrojeno tako da se potakne odgovor Ped ACR30. Bolesnici koji su na kraju Razdoblja A postigli najmanje odgovor Ped ACR30 randomizirani su u dvostruko slijepu fazu ustezanja (Razdoblje B) te su primali ili abatacept ili placebo tijekom 6 mjeseci ili do razbuktavanja bolesti kako je definirano u ispitivanju. Ako nisu prekinuli liječenje zbog sigurnosnih razloga, svim bolesnicima koji su završili Razdoblje B ili im se tijekom tog razdoblja bolest razbuktala te onima koji nisu odgovorili na liječenje u Razdoblju A ponuđeno je uključivanje u Razdoblje C, otvoreno produljenje ispitivanja u kojemu se ispitivala dugoročna sigurnost i djelotvornost.

U Razdoblju A, svi su bolesnici primili abatacept u dozi od 10 mg/kg 1., 15., 29., 57. i 85. dana, a ocijenjeni su 113. dana. Tijekom Razdoblja A je 74% bolesnika uzimalo metotreksat (prosječna doza pri uključivanju u ispitivanje 13,2 mg/m2 na tjedan), što znači da je njih 26% primalo monoterapiju abataceptom. Od 190 bolesnika uključenih u ispitivanje, njih 57 (30%) je prethodno bilo na terapiji TNF-inhibitorima.

Bolesnici s odgovorom Ped ACR30 na kraju Razdoblja A randomizirani su u Razdoblje B, dvostruko slijepu fazu ustezanja, tako da su primali ili abatacept ili placebo tijekom 6 mjeseci ili do razbuktavanja JIA-a.

Razbuktavanje je definirano kao:

30%-tno pogoršanje najmanje 3 od 6 osnovnih varijabli poliartikularnog JIA-a

30%-tno poboljšanje najviše 1 od 6 osnovnih varijabli poliartikularnog JIA-a

ako je za definiciju razbuktavanja korištena Globalna ocjena liječnika ili roditelja, moralo je biti prisutno pogoršanje ≥ 2 cm (moguće i do 10 cm)

ako je za definiciju razbuktavanja korišten broj aktivnih zglobova ili zglobova ograničene pokretljivosti, moralo je biti prisutno pogoršanje u ≥ 2 zgloba

Prosječna dob bolesnika uključenih u ispitivanje iznosila je 12,4 godina, dok im je bolest trajala prosječno 4,4 godine. Bolesnici su imali aktivnu bolest te su na početku ispitivanja imali prosječno 16 aktivnih zglobova, 16 zglobova u kojima je pokretljivost bila izgubljena, povišene razine C-reaktivnog proteina (CRP) (prosječna vrijednost 3,2 mg/dl) i povišenu brzinu sedimentacije eritrocita (prosječna vrijednost 32 mm/h). Na početku bolesti imali su sljedeće podtipove JIA-e: oligoartikularni (16%), poliartikularni (64%, 20% od ukupnog broja bilo je pozitivno na reumatoidni faktor) i sustavni (20%).

Od 190 bolesnika uključenih u ispitivanje, 170 ih je završilo Razdoblje A, 65% (123/190) njih je postiglo odgovor Ped ACR30, a 122 bolesnika randomizirana su u Razdoblje B. Odgovori su bili slični u svim ispitanim podtipovima JIA-a kao i u bolesnika koji jesu i onih koji nisu uzimali metotreksat. Od 133 (70%) bolesnika koji prethodno nisu bili na terapiji TNF-inhibitorima, 101 (76%) je postigao barem odgovor Ped ACR30. Od 57 bolesnika koji su prethodno primali TNF-inhibitore, njih 22 (39%) su postigla barem odgovor Ped ACR30.

Tijekom Razdoblja B, vrijeme do razbuktavanja bolesti u bolesnika randomiziranih na placebo bilo je značajno kraće nego u bolesnika randomiziranih na abatacept (primarna mjera ishoda, p = 0,0002; log-rang test). Tijekom Razdoblja B bolest se razbuktala u značajno većem broju bolesnika koji su primali placebo (33/62; 53%) nego onih koji su održavani abataceptom (12/60, 20%; hi-kvadrat

p < 0,001). Rizik od razbuktavanja bolesti u bolesnika koji su nastavili primati abatacept iznosio je manje od trećine toga rizika u bolesnika koji su primali placebo (procijenjeni omjer rizika = 0,31; 95% CI: 0,16; 0,59).

U Razdoblje C ušla je većina bolesnika randomiziranih u Razdoblje B (58/60 bolesnika koji su u Razdoblju B primali abatacept; 59/62 bolesnika koji su u Razdoblju B primali placebo) kao i 36 od 47 bolesnika koji nisu odgovorili na liječenje u Razdoblju A (n = 153 bolesnika ukupno).

Stope odgovora na liječenje na kraju Razdoblja A, na kraju Razdoblja B i nakon 5 godina izloženosti u Razdoblju C prikazani su u Tablici 9:

Tablica 9:Udio (%) bolesnika s poliartikularnim JIA-om s ACR odgovorom ili neaktivnom bolešću

 

Kraj

Kraj Razdoblja Ba

 

Razdoblje Cb

 

 

Razdoblja A

(169. dan)

 

(1765. dan)

 

 

(113. dan)

 

 

 

 

 

 

Abatacept

Abatacept

Placebo

Abatacept

Placebo

Nisu odgovorili u

 

 

 

 

skupina u

skupina u

Razdoblju A

 

 

 

 

Razdoblju B

Razdoblju B

 

 

n=190

n=58

n=59

n=33

n=30

n=13

ACR30

ACR50

ACR70

ACR90

Neaktivna

Nisu

bolest

ocijenjeni

 

 

 

 

 

aZa bolesnike liječene u Razdoblju C dalje su se prenosili rezultati zabilježeni 169. dana

bPrema opaženome

Sudionici u Razdoblju C 1765. dana uključivali su: 33 od 58 bolesnika koji su u Razdoblju B primali abatacept, 30 od 59 bolesnika koji su u Razdoblju B primali placebo i 13 od 36 bolesnika koji nisu odgovorili na liječenje u Razdoblju A. Medijan trajanja liječenja abataceptom u Razdoblju C bio je 1815 dana (raspon 57-2415 dana, gotovo 61 mjesec). U Razdoblju C su 102 (67%) ispitanika imala najmanje 1080 dana (~ 36 mjeseci) liječenja abataceptom. Svi su se bolesnici prethodno liječili abataceptom tijekom najmanje 4 mjeseca u otvorenoj fazi Razdoblja A.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ORENCIA u svim podskupinama pedijatrijske populacije u dobi od rođenja do manje od 18 godina u reumatoidnom artritisu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Reumatoidni artritis u odraslih

Nakon višekratnih intravenskih infuzija (1., 15. i 30. dana te svaka 4 tjedna nakon toga), farmakokinetika abatacepta u bolesnika s reumatoidnim artritisom pokazala je dozi sukladno

povećanje Cmax i AUC-a u rasponu doza od 2 mg/kg do 10 mg/kg. Pri dozi od 10 mg/kg, prosječan terminalni poluvijek bio je 13,1 dan, a kretao se od 8 do 25 dana. Prosječan volumen distribucije (Vss)

iznosio je 0,07 l/kg, a kretao se od 0,02 do 0,13 l/kg. Sustavni klirens bio je približno 0,22 ml/h/kg. Prosječne najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su približno 25 μg/ml, a prosječne Cmax koncentracije približno 290 µg/ml. U bolesnika s reumatoidnim artritisom nije došlo do sustavne akumulacije abatacepta nakon kontinuiranog ponovljenog liječenja dozom od 10 mg/kg u mjesečnim intervalima.

Analize populacijske farmakokinetike otkrile su trend povećanja klirensa abatacepta s povećanjem tjelesne težine. Dob i spol (korigirani za tjelesnu težinu) nisu utjecali na klirens. Utvrđeno je da metotreksat, NSAIL-i, kortikosteroidi i TNF-inhibitori ne utječu na klirens abatacepta. Nisu provedena ispitivanja učinaka oštećenja bubrežne ili jetrene funkcije na farmakokinetiku abatacepta.

Psorijatični artritis u odraslih

U ispitivanju PsA-I, bolesnici su bili randomizirani za i.v. primanje placeba ili abatacepta u dozi od 3 mg/kg (3/3 mg/kg), abatacepta u dozi od 10 mg/kg (10/10 mg/kg) ili dviju doza abatacepta od

30 mg/kg, a zatim doze od 10 mg/kg (30/10 mg/kg) 1., 15. i 29. dana te svakih 28 dana nakon toga. U tom su ispitivanju koncentracije abatacepta u stanju dinamičke ravnoteže bile povezane s dozom. Geometrijska srednja vrijednost (CV%) Cmin 169. dana iznosila je 7,8 μg/ml (56,3%) za režim doziranja 3/3 mg/kg, 24,3 μg/ml (40,8%) za režim doziranja 10/10 mg/kg te 26,6 μg/ml (39,0%) za režim doziranja 30/10 mg/kg.

U ispitivanju PsA-II, nakon tjednih s.c. primjena abatacepta u dozi od 125 mg abatacept je postigao stanje dinamičke ravnoteže 57. dana, uz geometrijsku srednju vrijednost (CV%) Cmin u rasponu od 22,3 (54,2%) do 25,6 (47,7%) μg/ml 57. odnosno 169. dana.

U skladu s rezultatima već opaženima u bolesnika s RA, populacijske farmakokinetičke analize abatacepta u bolesnika s PsA otkrile su trend povećanja klirensa abatacepta (l/h) s povećanjem tjelesne težine.

Pedijatrijska populacija

Populacijska farmakokinetička analiza podataka o serumskim koncentracijama abatacepta u bolesnika s JIA-om u dobi od 6 do 17 godina nakon primjene abatacepta u dozi od 10 mg/kg otkrila je da je procijenjeni klirens abatacepta, kada se normalizira za početnu tjelesnu težinu, bio veći u bolesnika s JIA-om (0,4 ml/h/kg za dijete teško 40 kg) naspram odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom. Tipičan procijenjeni volumen distribucije za dijete teško 40 kg bio je 0,12 l/kg, a tipični procijenjeni poluvijek eliminacije 11,4 dana. Kao rezultat većeg klirensa normaliziranog za tjelesnu težinu i većeg volumena distribucije u bolesnika s JIA-om, predviđene i opažene razine sistemske izloženosti abataceptu bile su niže nego u odraslih, tako da su opažene prosječne (raspon) najviše i najniže koncentracije bile 204 (66 do 595) µg/ml i 10,6 (0,15 do 44,2) µg/ml u bolesnika tjelesne težine manje od 40 kg, odnosno 229 (58 do 700) µg/ml i 13,1 (0,34 do 44,6) µg/ml u bolesnika tjelesne težine 40 kg ili više.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nizu in vitro ispitivanja nije opaženo mutageno ni klastogeno djelovanje abatacepta. U ispitivanju kancerogenosti na miševima došlo je do povećane incidencije malignih limfoma i tumora mliječnih žlijezda (u ženki). Povećana incidencija limfoma i tumora mliječne žlijezde opažena u miševa kojima je primijenjen abatacept možda je bila povezana sa smanjenom kontrolom virusa mišje leukemije i virusa mišjeg tumora mliječne žlijezde zbog dugotrajne imunomodulacije. U jednogodišnjem istraživanju toksičnosti na makaki majmunima, abatacept nije bio povezan sa značajnom toksičnošću. Reverzibilni farmakološki učinci obuhvaćali su minimalno prolazno sniženje razine IgG-a u serumu te minimalnu do tešku limfoidnu depleciju germinativnih centara u slezeni i/ili limfnim čvorovima. Nisu opaženi znakovi limfoma ni preneoplastičnih morfoloških promjena, unatoč prisutnosti limfokriptovirusa, virusa za koji se zna da unutar vremenskog okvira ove studije uzrokuje takve lezije u imunosuprimiranih majmuna. Nije poznat značaj ovih nalaza za kliničku primjenu abatacepta.

U štakora abatacept nije izazvao štetne učinke na plodnost mužjaka ni ženki. Istraživanja embrio- fetalnog razvoja provedena su s abataceptom na miševima, štakorima i kunićima pri dozama do 20-30 puta većima od doze za ljude od 10 mg/kg te nisu opaženi neželjeni učinci na mladunčad. U

štakora i kunića je izloženost abataceptu, na temelju AUC-a, bila do 29 puta veća od izloženosti u ljudi pri dozi od 10 mg/kg. Pokazalo se da abatacept prolazi kroz placentu u štakora i kunića. U istraživanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja kod primjene abatacepta u štakora, nisu zabilježeni štetni učinci na mladuncima ženki koje su primale abatacept u dozama do 45 mg/kg, što predstavlja

3 puta veću izloženost od one u ljudi pri dozi od 10 mg/kg, na temelju AUC-a. Pri dozi od 200 mg/kg, što na temelju AUC-a predstavlja 11 puta veću razinu izloženosti od one u ljudi pri dozi od 10 mg/kg, opažene su ograničene promjene u funkcioniranju imunološkog sustava (9 puta povećanje prosječnog o T-stanicama ovisnog odgovora antitijela u ženske mladunčadi i upala štitnjače u jednog mladunca ženskog spola između 10 muških i 10 ženskih mladunaca ispitanih pri toj dozi).

Neklinička ispitivanja relevantna za primjenu u pedijatrijskoj populaciji

Istraživanja na štakorima izloženima abataceptu pokazala su abnormalnosti u imunološkom sustavu, uključujući nisku incidenciju smrtonosnih infekcija (u mladih štakora). Osim toga, i u mladih i u odraslih štakora izloženih abataceptu često su zabilježene upala štitnjače i gušterače. Mladi su štakori, čini se, osjetljiviji na limfocitnu upalu štitnjače. Ispitivanja na odraslim miševima i majmunima nisu pokazala slične rezultate. Povećana osjetljivost na oportunističke infekcije opažena u mladih štakora vjerojatno je povezana s izlaganjem abataceptu prije razvoja memorijskih odgovora. Nije poznat značaj tih rezultata za ljude starije od 6 godina.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

maltoza

natrijev dihidrogenfosfat, hidrat natrijev klorid

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima. ORENCIA se ne smije davati istodobno u istoj intravenskoj infuziji s drugim lijekovima. ORENCIA se NE SMIJE primjenjivati silikoniziranim štrcaljkama (vidjeti dio 6.6).

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica: 3 godine

Nakon rekonstitucije: dokazana kemijska i fizikalna stabilnost otopine u primjeni je 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C. S mikrobiološkog stajališta, rekonstituiranu otopinu treba odmah razrijediti.

Nakon razrjeđivanja: kada se rekonstituirana otopina odmah razrijedi, dokazana kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine za infuziju je 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C. S mikrobiološkog stajališta, lijek treba odmah primijeniti.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C).

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Prašak u bočici (15 ml, staklo tipa 1) s čepom (halobutilna guma) i zaštitnom "flip-off" kapicom (aluminij), s nesilikonskom štrcaljkom (polietilen).

Pakiranje od 1 bočice i 1 nesilikonske štrcaljke i višestruka pakiranja koja sadrže 2, odnosno 3 bočice i 2, odnosno 3 nesilikonske štrcaljke (2 ili 3 pakiranja po 1).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Rekonstituciju i razrjeđivanje treba provesti sukladno pravilima dobre prakse, osobito s obzirom na asepsu.

Rekonstitucija

1.Odredite dozu i potreban broj bočica lijeka ORENCIA (vidjeti dio 4.2).

2.U aseptičkim uvjetima rekonstituirajte svaku bočicu s 10 ml vode za injekcije, koristeći nesilikonsku štrcaljku za jednokratnu uporabu priloženu uz svaku bočicu (vidjeti dio 6.2) i iglu veličine 18-21 G.

- Skinite poklopac s vrha bočice i obrišite vrh vatom natopljenom alkoholom.

- Uvedite iglu u bočicu kroz sredinu gumenog čepa i usmjerite mlaz vode za injekcije na staklenu stijenku bočice.

- Nemojte koristiti bočicu, ako u njoj nije vakuum.

- Izvadite štrcaljku i iglu nakon što ste 10 ml vode za injekcije ubrizgali u bočicu.

-Kako biste smanjili stvaranje pjene u otopini lijeka ORENCIA, bočicu treba nježno okretati dok se sadržaj potpuno ne otopi. Ne tresite bočicu. Izbjegavajte dugotrajno i žustro protresanje.

-Nakon potpunog otapanja praška, bočicu treba odzračiti iglom kako bi se odstranila eventualna pjena.

-Rekonstituirana otopina mora biti bistra i bezbojna do blijedožuta. Ne koristite otopinu ako se u njoj pojave neprozirne ili kakve druge strane čestice ili ako je promijenila boju.

Razrjeđivanje

3.Odmah nakon rekonstitucije, koncentrat se mora dodatno razrijediti do volumena od 100 ml otopinom natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%).

-Iz infuzijske vrećice ili boce od 100 ml izvucite volumen otopine natrijevog klorida za injekciju od

9mg/ml (0,9%) jednak volumenu rekonstituiranih bočica.

-Polako dodajte rekonstituiranu otopinu lijeka ORENCIA iz svake bočice u infuzijsku vrećicu ili bocu, koristeći istu nesilikonsku štrcaljku za jednokratnu uporabu priloženu uz svaku bočicu.

-Lagano promiješajte. Konačna koncentracija abatacepta u vrećici ili boci ovisit će o količini dodane djelatne tvari, ali neće biti veća od 10 mg/ml.

-Neiskorišteni dio u bočicama mora se odmah zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.

4.Kada su rekonstitucija i razrjeđivanje provedeni u aseptičkim uvjetima, otopina za infuziju lijeka ORENCIA može se upotrijebiti odmah ili u roku od 24 sata ako se čuva u hladnjaku na temperaturi od 2°C do 8°C. Prije primjene treba pregledati sadrži li otopina lijeka ORENCIA čestice i je li promijenila boju. Otopinu treba baciti ako se uoče čestice ili promjena boje. Cjelokupnu, potpuno razrijeđenu otopinu lijeka ORENCIA treba primijeniti tijekom razdoblja od 30 minuta, a mora se primjenjivati pomoću infuzijskog seta sa sterilnim, nepirogenim filtrom koji minimalno veže proteine (veličina pora od 0,2 do 1,2 μm).

-Neiskorišteni dio otopine za infuziju ne smije se čuvati za ponovnu primjenu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/389/001-003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. svibnja 2007.

Datum posljednje obnove: 21. svibnja 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

ORENCIA 125 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 125 mg abatacepta u jednom ml.

Abatacept je fuzijski protein proizveden tehnologijom rekombinantne DNK na stanicama jajnika kineskog hrčka.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija) u napunjenoj štrcaljki.

Otopina je bistra, bezbojna do svjetložuta, pH vrijednosti 6,8 do 7,4.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Reumatoidni artritis

ORENCIA je, u kombinaciji s metotreksatom, indicirana za:

liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa (RA) u odraslih bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na prethodnu terapiju jednim ili više lijekova koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD), uključujući metotreksat (MTX) ili inhibitor faktora nekroze tumora (TNF)-alfa.

liječenje izrazito aktivne i progresivne bolesti u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom.

Tijekom kombiniranog liječenja abataceptom i metotreksatom pokazana je redukcija progresije oštećenja zglobova i poboljšanje fizičke funkcije.

Psorijatični artritis

ORENCIA je, sama ili u kombinaciji s metotreksatom (MTX), indicirana za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa (PsA) u odraslih bolesnika u kojih odgovor na prethodnu terapiju DMARD-ima, uključujući MTX, nije bio dovoljno dobar i kojima nije potrebna dodatna sistemska terapija za psorijatične kožne lezije.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju reumatoidnog artritisa.

Ako se odgovor na abatacept ne postigne unutar 6 mjeseci liječenja, treba razmisliti o nastavku liječenja (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Reumatoidni artritis Odrasli

Liječenje lijekom ORENCIA za supkutanu (s.c.) primjenu može započeti intravenskom (i.v.) udarnom dozom ili bez nje. ORENCIA za supkutanu primjenu primjenjuje se supkutanom injekcijom u dozi od 125 mg jedanput na tjedan, neovisno o tjelesnoj težini (vidjeti dio 5.1). Ako se za početak liječenja daje jednokratna intravenska infuzija (intravenska udarna doza prije supkutane primjene), prvu supkutanu dozu abatacepta od 125 mg treba primijeniti unutar jednoga dana od intravenske infuzije, nakon čega se liječenje nastavlja supkutanim injekcijama abatacepta u dozi od 125 mg jedanput na tjedan (za doziranje intravenske udarne doze, vidjeti dio 4.2 Sažetka opisa svojstava za lijek ORENCIA 250 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju).

Bolesnicima koji prelaze s intravenskog liječenja lijekom ORENCIA na supkutanu primjenu ovog lijeka, prvu supkutanu dozu treba dati umjesto sljedeće predviđene intravenske doze.

Nije potrebno prilagođavati dozu kada se ovaj lijek koristi u kombinaciji s drugim DMARD-ima, kortikosteroidima, salicilatima, nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL) ili analgeticima.

Psorijatični artritis Odrasli

ORENCIA se primjenjuje supkutanom (s.c.) injekcijom u dozi od 125 mg jedanput na tjedan, bez potrebe za udarnom intravenskom (i.v.) dozom.

U bolesnika koji prelaze s intravenskog liječenja lijekom ORENCIA na supkutanu primjenu, prvu supkutanu dozu treba primijeniti umjesto sljedeće predviđene intravenske doze.

Propuštena doza

Propusti li bolesnik injekciju lijeka ORENCIA, a od planirane primjene nije prošlo više od 3 dana, treba mu/joj savjetovati da odmah primijeni propuštenu dozu te se dalje pridržava originalnog tjednog rasporeda doziranja. Ako se doza propusti za više od 3 dana, bolesnika treba uputiti kada da primijeni sljedeću dozu na temelju medicinske procjene (stanje bolesnika, stupanj aktivnosti bolesti, itd.).

Stariji bolesnici

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega i jetre

ORENCIA nije ispitivana u ovim populacijama bolesnika. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost supkutane primjene lijeka ORENCIA u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Ispitane su sigurnost i djelotvornost intravenske primjene lijeka ORENCIA u djece. Dostupni podaci opisani su u Sažetku opisa svojstva lijeka za lijek ORENCIA 250 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

Način primjene

Za supkutanu primjenu.

ORENCIA je namijenjena za primjenu pod vodstvom zdravstvenog radnika . Nakon odgovarajuće obuke za primjenu supkutane tehnike injiciranja, bolesnik si može sam davati injekcije lijeka ORENCIA ako liječnik/zdravstveni radnik odluči da je to primjereno.

Cjelokupan sadržaj (1 ml) napunjene štrcaljke treba primijeniti isključivo supkutanom injekcijom. Treba mijenjati mjesta injiciranja, a injekcija se nikada ne smije davati u područja na kojima je koža osjetljiva, gdje su prisutne modrice, crvenilo ili otvrdnuća.

Cjelovite upute za pripremu i primjenu lijeka ORENCIA u napunjenoj štrcaljki navedene su u Uputi o lijeku. Za uputu o pripremi lijeka, vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teške i nekontrolirane infekcije poput sepse i oportunističkih infekcija (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kombinacija s TNF-inhibitorima

Iskustvo s primjenom abatacepta u kombinaciji s TNF-inhibitorima je ograničeno (vidjeti dio 5.1). U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima je u bolesnika liječenih kombinacijom TNF-inhibitora i abatacepta zabilježen porast broja ukupnih infekcija i ozbiljnih infekcija u usporedbi s bolesnicima koji su primali TNF-inhibitore i placebo (vidjeti dio 4.5). Ne preporučuje se primjena abatacepta u kombinaciji s TNF-inhibitorima.

Kod prijelaza s terapije TNF-inhibitorom na lijek ORENCIA bolesnike treba nadzirati kako bi se uočili eventualni znakovi infekcije (vidjeti dio 5.1, Ispitivanje VII).

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije prijavljene su manje često kod primjene abatacepta u kliničkim ispitivanjima kada se nije zahtijevalo prethodno liječenje radi sprečavanja alergijskih reakcija (vidjeti dio 4.8). Anafilaksija ili anafilaktoidne reakcije mogu se pojaviti nakon prve infuzije i mogu biti opasne po život. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je slučaj anafilaksije sa smrtnim ishodom nakon prve infuzije lijeka ORENCIA. U slučaju ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije, intravenska ili supkutana primjena lijeka ORENCIA mora se odmah prekinuti i započeti odgovarajuća terapija, a liječenje lijekom ORENCIA mora se trajno obustaviti (vidjeti dio 4.8).

Učinci na imunološki sustav

Lijekovi koji djeluju na imunološki sustav, uključujući lijek ORENCIA, mogu utjecati na obranu domaćina protiv infekcija i zloćudnih bolesti kao i na odgovor organizma na cijepljenje.

Istodobna primjena lijeka ORENCIA s biološkim imunosupresivnim ili imunomodulatornim lijekovima može pojačati učinke abatacepta na imunološki sustav (vidjeti dio 4.5).

Infekcije

Kod primjene abatacepta prijavljene su ozbiljne infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju (vidjeti

dio 4.8). Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. Mnoge ozbiljne infekcije javile su se u bolesnika na istodobnoj imunosupresivnoj terapiji, koja ih je, uz postojeću bolest, mogla dodatno predisponirati za infekcije. Ne smije se započinjati liječenje lijekom ORENCIA u bolesnika s aktivnim infekcijama dok se infekcija ne stavi pod kontrolu. Liječnici moraju s oprezom razmatrati primjenu lijeka ORENCIA u bolesnika s anamnezom rekurentnih infekcija ili podležećim stanjima koja mogu predstavljati predispoziciju za infekcije. Bolesnike koji tijekom liječenja lijekom ORENCIA razviju novu infekciju treba pomno nadzirati. Primjena lijeka ORENCIA mora se prekinuti ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju.

U pivotalnim placebom kontroliranim ispitivanjima nije opažen povećan broj slučajeva tuberkuloze; međutim, u svih bolesnika liječenih lijekom ORENCIA proveden je test na tuberkulozu. Sigurnost primjene lijeka ORENCIA u osoba s latentnom tuberkulozom nije poznata. U bolesnika koji su primali lijek ORENCIA prijavljeni su slučajevi tuberkuloze (vidjeti dio 4.8). Prije uvođenja lijeka ORENCIA bolesnike treba testirati na latentnu tuberkulozu. Treba uzeti u obzir i postojeće medicinske smjernice.

Antireumatska terapija povezuju se s reaktivacijom hepatitisa B. Stoga prije započinjanja terapije lijekom ORENCIA treba obaviti testiranje na virusni hepatitis sukladno objavljenim smjernicama.

Liječenje imunosupresivnim lijekovima, kakav je ORENCIA, može biti povezano s progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML). Pojave li se tijekom terapije lijekom ORENCIA neurološki simptomi koji upućuju na PML, treba prekinuti primjenu lijeka ORENCIA i započeti odgovarajuće dijagnostičke postupke.

Zloćudne bolesti

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima učestalost zloćudnih bolesti iznosila je 1,2% u bolesnika liječenih abataceptom, a 0,9% u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8). Bolesnici s postojećom zloćudnom bolešću nisu bili uključeni u ta klinička ispitivanja. U ispitivanjima kancerogenosti na miševima opažen je porast broja limfoma i tumora mliječnih žlijezda. Klinički značaj toga nalaza nije poznat (vidjeti dio 5.3). Nije poznata moguća uloga abatacepta u razvoju zloćudnih bolesti, uključujući limfom, u ljudi. U bolesnika koji su primali lijek ORENCIA prijavljeni su nemelanomski oblici raka kože (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se periodički pregled kože za sve bolesnike, a osobito one s faktorima rizika za razvoj raka kože.

Cijepljenje

Bolesnici liječeni lijekom ORENCIA mogu istodobno primati cijepljenja, osim živim cjepivima. Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s abataceptom niti unutar 3 mjeseca nakon prekida liječenja. Lijekovi koji djeluju na imunološki sustav, uključujući abatacept, mogu umanjiti učinkovitost nekih cijepljenja (vidjeti dio 4.5).

Stariji bolesnici

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima abatacept su intravenski primala ukupno

404 bolesnika u dobi od 65 ili više godina, uključujući i 67 bolesnika u dobi od 75 ili više godina. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima abatacept je supkutano primalo ukupno 270 bolesnika u dobi od 65 ili više godina, uključujući i 46 bolesnika u dobi od 75 ili više godina. Učestalost ozbiljnih infekcija i zloćudnih bolesti bila je, u odnosu na placebo, veća u bolesnika liječenih intravenski primijenjenim abataceptom starijih od 65 godina, nego u onih mlađih od 65 godina. Slično tomu, učestalost ozbiljnih infekcija i zloćudnih bolesti kod supkutane primjene abatacepta bila je veća u bolesnika starijih od

65 godina, nego u onih mlađih od 65 godina. S obzirom da je u starijih osoba općenito povećana incidencija infekcija i zloćudnih bolesti, potreban je oprez u liječenju starijih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Autoimuni procesi

Teoretski se pri liječenju abataceptom može povećati rizik od autoimunih procesa u odraslih, primjerice pogoršanje multiple skleroze. U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima liječenje abataceptom nije dovelo do povećanog stvaranja autoantitijela, poput antinuklearnih i anti-dsDNK antitijela, u usporedbi s primjenom placeba (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).

Bolesnici na dijeti s kontroliranim unosom natrija

Ovaj lijek sadrži 0,014 mmol natrija (0,322 mg) po napunjenoj štrcaljki, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kombinacija s TNF-inhibitorima

Ograničeno je iskustvo s primjenom abatacepta u kombinaciji s TNF-inhibitorima (vidjeti dio 5.1). Iako TNF-inhibitori nisu utjecali na klirens abatacepta, u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima bolesnici koji su istodobno liječeni abataceptom i TNF-inhibitorima imali su više infekcija i ozbiljnih infekcija nego bolesnici liječeni samo TNF-inhibitorima. Stoga se ne preporučuje istodobna terapija lijekom ORENCIA i TNF-inhibitorom.

Kombinacija s drugim lijekovima

Analiza populacijske farmakokinetike nije otkrila učinke metotreksata, NSAIL-a ni kortikosteroida na klirens abatacepta (vidjeti dio 5.2).

Nisu utvrđeni značajni problemi s obzirom na sigurnost primjene kada se abatacept primjenjivao u kombinaciji sa sulfasalazinom, hidroksiklorokinom ili leflunomidom.

Kombinacija s drugim lijekovima koji djeluju na imunološki sustav i s cijepljenjima Istodobna primjena lijeka ORENCIA s biološkim imunosupresivnim ili imunomodulatornim

lijekovima može pojačati učinke abatacepta na imunološki sustav. Nema dovoljno dokaza da bi se

mogla procijeniti sigurnost i djelotvornost lijeka ORENCIA u kombinaciji s anakinrom ili rituksimabom (vidjeti dio 4.4).

Cijepljenja

Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s abataceptom niti unutar 3 mjeseca nakon prekida liječenja. Nema podataka o sekundarnom prijenosu infekcije s osobe koja je primila živo cjepivo na bolesnike koji primaju lijek ORENCIA. Lijekovi koji djeluju na imunološki sustav, uključujući lijek ORENCIA, mogu umanjiti učinkovitost nekih cijepljenja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Eksplorativna ispitivanja kojima se ocjenjivao učinak abatacepta na odgovor protutijela na cijepljenje u zdravih ispitanika te odgovor protutijela na cjepiva protiv gripe i pneumokoka u bolesnika s reumatoidnim artritisom, ukazuju na to da abatacept može umanjiti učinkovitost imunog odgovora, ali ne inhibira značajno sposobnost razvoja klinički značajnog ili pozitivnog imunog odgovora.

Abatacept je ocijenjen u otvorenom ispitivanju u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primili 23-valentno pneumokokno cjepivo. Nakon cijepljenja protiv pneumokoka, 62 od 112 bolesnika liječenih abataceptom uspjelo je postići odgovarajući imuni odgovor od najmanje dvostrukog povećanja titra protutijela na polisaharidno pneumokokno cjepivo.

Abatacept je ocijenjen i u otvorenom ispitivanju u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primili trovalentno virusno cjepivo protiv sezonske gripe. Nakon cijepljenja protiv gripe, 73 od 119 bolesnika liječenih abataceptom koji na početku ispitivanja nisu imali zaštitnu razinu protutijela, uspjelo je postići odgovarajući imuni odgovor od najmanje četverostrukog povećanja titra protutijela na trovalentno cjepivo protiv gripe.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća i žene reproduktivne dobi

Nema odgovarajućih podataka o primjeni abatacepta u trudnica. U pretkliničkim istraživanjima embrio-fetalnog razvoja nisu zabilježene nuspojave pri dozama koje su, na temelju AUC-a, bile do 29 puta veće od doze za ljude od 10 mg/kg. U istraživanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja na štakorima opažene su ograničene promjene u funkcioniranju imunološkog sustava pri dozama koje su, na temelju AUC-a, bile 11 puta veće od doze za ljude od 10 mg/kg (vidjeti dio 5.3). ORENCIA se ne smije primjenjivati u trudnica, osim ako to nije neophodno. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti djelotvornu kontracepciju tijekom liječenja lijekom ORENCIA i do 14 tjedana nakon posljednje doze abatacepta.

Abatacept može proći kroz placentu u serum novorođenčadi čije su majke liječene abataceptom tijekom trudnoće. Zbog toga u te novorođenčadi može postojati povećan rizik od infekcije. Sigurnost primjene živih cjepiva u novorođenčadi izložene abataceptu in utero nije poznata. Ne preporučuje se davati živa cjepiva novorođenčadi izloženoj abataceptu in utero tijekom 14 tjedana nakon majčina posljednjeg izlaganja abataceptu tijekom trudnoće.

Dojenje

Abatacept je pronađen u mlijeku štakorica. Nije poznato izlučuje li se abatacept u majčino mlijeko u ljudi. Žene ne smiju dojiti dok se liječe lijekom ORENCIA i do 14 tjedana nakon posljednje doze abatacepta.

Plodnost

Nisu provedena formalna ispitivanja mogućih učinaka abatacepta na plodnost kod ljudi.

Kod štakora abatacept nije izazvao štetne učinke na plodnost mužjaka ni ženki (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Sudeći prema njegovu mehanizmu djelovanja, očekuje se da abatacept ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, omaglica je prijavljena kao česta, a

smanjena oštrina vida kao manje česta nuspojava u bolesnika liječenih lijekom ORENCIA. Stoga, osjeti li bolesnik takve simptome, treba izbjegavati vožnju i rukovanje strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila kod reumatoidnog artritisa

Abatacept je ispitivan u bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (2653 bolesnika primala su abatacept, a 1485 placebo).

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima abatacepta nuspojave su prijavljene u 49,4% bolesnika liječenih abataceptom i 45,8% bolesnika koji su primali placebo. Najčešće prijavljene nuspojave (≥ 5%) u bolesnika liječenih abataceptom bile su glavobolja, mučnina i infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta (uključujući sinusitis). Udio bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava iznosio je 3,0% među bolesnicima liječenima abataceptom te 2,0% među bolesnicima koji su primali placebo.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 nuspojave primijećene u kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti pojavljivanja, prema sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1:

Nuspojave

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

vrlo često

infekcija gornjeg dijela respiratornog trakta

 

 

(uključujući traheitis, nazofaringitis i sinusitis)

 

često

infekcija donjeg dijela respiratornog trakta

 

 

(uključujući bronhitis), infekcija urinarnog trakta,

 

 

infekcije herpes virusima (uključujući herpes

 

 

simplex, oralni herpes i herpes zoster),

 

 

pneumonija, influenca

 

manje često

infekcija zuba, onihomikoza, sepsa, mišićno-

 

 

koštane infekcije, kožni apsces, pijelonefritis,

 

 

rinitis, infekcija uha

 

rijetko

tuberkuloza, bakterijemija, gastrointestinalne

 

 

infekcije, upalna bolest zdjelice

 

 

 

Dobroćudne, zloćudne i

manje često

karcinom bazalnih stanica, kožni papilom

nespecificirane novotvorine

rijetko

limfom, zloćudna novotvorina pluća, karcinom

(uključujući ciste i polipe)

 

skvamoznih stanica

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

manje često

trombocitopenija, leukopenija

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog

manje često

preosjetljivost

sustava

 

 

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

manje često

depresija, anksioznost, poremećaj spavanja

 

 

(uključujući nesanicu)

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

često

glavobolja, omaglica

 

manje često

migrena, parestezije

 

 

 

Poremećaji oka

manje često

konjunktivitis, suhe oči, smanjena oštrina vida

 

 

 

Poremećaji uha i labirinta

manje često

vrtoglavica

 

 

 

Srčani poremećaji

manje često

palpitacije, tahikardija, bradikardija

 

 

 

Krvožilni poremećaji

često

hipertenzija, povišen krvni tlak

 

manje često

hipotenzija, navala vrućine, navale crvenila,

 

 

vaskulitis, snižen krvni tlak

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

često

kašalj

prsišta i sredoprsja

manje često

egzacerbacija kronične opstruktivne plućne

 

 

bolesti, bronhospazam, piskanje pri disanju,

 

 

dispneja, stezanje u grlu

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

često

bol u abdomenu, proljev, mučnina, dispepsija,

 

 

ulceracije u ustima, aftozni stomatitis, povraćanje

 

manje često

gastritis

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

često

odstupanja u rezultatima testova jetrene funkcije

 

 

(uključujući povišene vrijednosti transaminaza)

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

često

osip (uključujući dermatitis)

tkiva

manje često

povećana sklonost nastanku modrica, suha koža,

 

 

alopecija, pruritus, urtikarija, psorijaza, akne,

 

 

eritem, hiperhidroza

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

manje često

artralgija, bol u ekstremitetima

sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog

manje često

amenoreja, menoragija

sustava i dojki

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

često

umor, astenija, lokalna reakcija na mjestu

mjestu primjene

 

injekcije, sistemske reakcije na injekciju*

 

manje često

bolest nalik influenci, povećanje tjelesne težine

* (npr. svrbež, stezanje grla, dispneja)

Opis odabranih nuspojava

Infekcije

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima abatacepta, infekcije koje su bile barem moguće povezane s liječenjem prijavljene su u 22,7% bolesnika liječenih abataceptom i 20,5% bolesnika koji su primali placebo.

Ozbiljne infekcije koje su bile barem moguće povezane s liječenjem prijavljene su u 1,5% bolesnika liječenih abataceptom i 1,1% bolesnika koji su primali placebo. Vrsta ozbiljnih infekcija bila je slična u skupini liječenoj abataceptom i onoj koja je primala placebo (vidjeti dio 4.4).

Stopa incidencije (95% CI) ozbiljnih infekcija u dvostruko slijepim ispitivanjima iznosila je 3,0 (2,3; 3,8) na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih abataceptom te 2,3 (1,5; 3,3) na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali placebo.

U ukupnom razdoblju u kliničkim ispitivanjima, u 7044 bolesnika liječena abataceptom tijekom

20 510 bolesnik-godina stopa incidencije ozbiljnih infekcija iznosila je 2,4 na 100 bolesnik-godina te je ostala stabilna na godišnjoj razini.

Zloćudne bolesti

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima zloćudne su bolesti prijavljene u

1,2% (31/2653) bolesnika liječenih abataceptom te u 0,9% (14/1485) bolesnika koji su primali placebo. Stopa incidencije zloćudnih bolesti iznosila je 1,3 (0,9; 1,9) na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih abataceptom te 1,1 (0,6; 1,9) na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali placebo.

U kumulativnom su razdoblju 7044 bolesnika liječena abataceptom tijekom 21 011 bolesnik-godina (od kojih je više od 1000 liječeno abataceptom dulje od 5 godina), a stopa incidencije zloćudnih bolesti iznosila je 1,2 (1,1; 1,4) na 100 bolesnik-godina te je ostala stabilna na godišnjoj razini.

Najčešće prijavljena zloćudna bolest u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima bio je nemelanomski rak kože, čija je stopa incidencije iznosila 0,6 (0,3; 1,0) na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih abataceptom, 0,4 (0,1; 0,9) na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali placebo te 0,5 (0,4; 0,6) na 100 bolesnik-godina u kumulativnom razdoblju.

Najčešće prijavljen oblik raka organa u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima bio je rak pluća, čija je stopa incidencije iznosila 0,17 (0,05; 0,43) na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih abataceptom, 0 u bolesnika koji su primali placebo te 0,12 (0,08; 0,17) na 100 bolesnik-godina u kumulativnom razdoblju. Najčešći hematološki malignom bio je limfom, čija je stopa incidencije iznosila 0,04 (0; 0,24) na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih abataceptom, 0 u bolesnika koji su primali placebo te 0,06 (0,03; 0,1) na 100 bolesnik-godina u kumulativnom razdoblju.

Nuspojave u bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB)

U Ispitivanju IV je bilo 37 bolesnika s KOPB-om koji su liječeni abataceptom intravenski i 17 koji su primali placebo. U bolesnika liječenih abataceptom nuspojave su se javljale češće nego u onih koji su primali placebo (51,4% naspram 47,1%). Poremećaji respiratornog trakta razvijali su se češće u bolesnika liječenih abataceptom nego u bolesnika koji su primali placebo (10,8% naspram 5,9%), a obuhvaćali su pogoršanje KOPB-a i dispneju. Ozbiljnu je nuspojavu razvio veći postotak bolesnika s KOPB-om liječenih abataceptom u odnosu na one koji su primali placebo (5,4% naspram 0%), što je uključivalo pogoršanje KOPB-a (1 od 37 bolesnika [2,7%]) i bronhitis (1 od 37 bolesnika [2,7%]).

Autoimuni procesi

Terapija abataceptom nije dovela do povećanog stvaranja autoantitijela, tj. antinuklearnih i anti-dsDNK antitijela, u usporedbi s placebom.

Stopa incidencije autoimunih bolesti u bolesnika liječenih abataceptom tijekom dvostruko slijepog razdoblja iznosila je 8,8 (7,6; 10,1) na 100 bolesnik-godina izloženosti, dok je u bolesnika koji su primali placebo iznosila 9,6 (7,9; 11,5) na 100 bolesnik-godina izloženosti. Stopa incidencije u bolesnika liječenih abataceptom tijekom kumulativnog razdoblja iznosila je 3,8 na

100 bolesnik-godina. Najčešće prijavljeni autoimuni poremećaji (osim indikacije za koju se lijek ispitivao) tijekom ukupnog razdoblja bili su psorijaza, reumatoidni noduli i Sjögrenov sindrom.

Imunogenost u odraslih bolesnika liječenih abataceptom primijenjenim intravenski

Postojanje antitijela usmjerenih protiv molekule abatacepta ispitano je ELISA testovima u

3985 bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih abataceptom najdulje 8 godina. Tijekom liječenja su se u 187 od 3877 (4,8%) bolesnika razvila antitijela na abatacept. Među bolesnicima koji su testirani na antitijela na abatacept nakon prekida liječenja abataceptom (> 42 dana nakon posljednje doze), seropozitivno je bilo 103 od 1888 ispitanih (5,5%).

U uzorcima u kojima je potvrđeno vezivanje za CTLA-4 ispitana je prisutnost neutralizirajućih antitijela. Značajno neutralizirajuća aktivnost utvrđena je u 22 od 48 bolesnika dostupnih za evaluaciju. Nije poznat mogući klinički značaj stvaranja neutralizirajućih antitijela.

Sveukupno, nije postojala očita korelacija između stvaranja antitijela i kliničkog odgovora ili nuspojava. Međutim, broj bolesnika koji su razvili protutijela bio je premalen za definitivnu ocjenu. Budući da su analize imunogenosti specifične za pojedini lijek, nije primjereno uspoređivati stope stvaranja antitijela s onima kod primjene drugih lijekova.

Imunogenost u odraslih bolesnika liječenih abataceptom primijenjenim supkutano

U Ispitivanju SC-I uspoređivala se imunogenost na abatacept nakon supkutane odnosno intravenske primjene, primjenom ELISA testa. Tijekom početnog dvostruko slijepog 6-mjesečnog razdoblja (kratkotrajno razdoblje) ukupna učestalost imunogenosti na abatacept iznosila je 1,1% (8/725) u skupini u kojoj je primijenjen supkutano te 2,3% (16/710) u skupini u kojoj je primijenjen intravenski. Ta je stopa u skladu s ranijim iskustvom, a imunogenost nije utjecala na farmakokinetiku, sigurnost i djelotvornost.

Imunogenost na abatacept nakon dugotrajne supkutane primjene ispitana je pomoću novog ECL testa. Nije primjereno uspoređivati stope incidencije dobivene različitim testovima jer je ECL test razvijen kako bi bio osjetljiviji i tolerantniji na lijek od prethodnog ELISA testa. Kumulativna učestalost imunogenosti na abatacept dobivena ECL testom s barem jednim pozitivnim uzorkom u kombiniranom kratkotrajnom i dugotrajnom razdoblju zajedno bila je 15,7% % (215/1369) tijekom primjene abatacepta, s prosječnim trajanjem izloženosti od 48,8 mjeseci, a 17,3% (194/1121) nakon prekida primjene (> 21 dan do 168 dana nakon posljednje doze lijeka). Stopa incidencije prema izloženosti (izraženo kao 100 osoba-godina) ostala je stabilna tijekom cijelog trajanja liječenja.

U skladu s ranijim iskustvom, titrovi i postojanost odgovora antitijela su uglavnom bili niski i nisu se povećavali nakon kontinuirane primjene (6,8% ispitanika bilo je seropozitivno na 2 uzastopne posjete) te nije postojala očita korelacija između stvaranja antitijela i kliničkog odgovora, nuspojava ili farmakokinetike.

U ispitivanju SC-III su tijekom dvostruko slijepog 12-mjesečnog razdoblja primijećene slične stope imunogenosti u bolesnika koji su primali abatacept + MTX i onih koji su se liječili monoterapijom abataceptom (2,9% [3/103] naspram 5,0% [5/101]). Kao i u ispitivanju SC-I, imunogenost nije utjecala ni na sigurnost ni na djelotvornost.

Imunogenost i sigurnost abatacepta nakon prekida i ponovnog uvođenja liječenja

U sklopu programa ispitivanja supkutane primjene lijeka provedeno je ispitivanje učinaka prekida primjene (na 3 mjeseca) te ponovnog uvođenja supkutanog liječenja abataceptom na imunogenost. Nakon prekida supkutane primjene abatacepta, povećanje stope imunogenosti bilo je sukladno onome zabilježenom nakon prekida intravenske primjene abatacepta. Nakon ponovnog uvođenja terapije nisu zabilježene reakcije na injekciju niti drugi problem vezani uz sigurnost primjene u bolesnika koji su prekinuli supkutano liječenje do najdulje 3 mjeseca, bez obzira na to je li liječenje ponovno uvedeno s primjenom intravenske udarne doze, ili bez nje. Sigurnost primjene u skupini koja je ponovno liječenje započela intravenskom udarnom dozom također je bila sukladna onoj opaženoj u drugim ispitivanjima.

U ispitivanju SC-III primijećene su povećane stope imunogenosti u ispitanika u kojih se provodilo testiranje tijekom razdoblja od 6 mjeseci nakon potpunog prekida terapije u skupini koja je primala abatacept + MTX i onoj liječenoj monoterapijom abataceptom (37,7% [29/77] odnosno

44,1% [27/59]), uz načelno nizak titar odgovora protutijela. Nije primijećen klinički utjecaj tih odgovora protutijela te nisu opaženi nikakvi sigurnosni problemi nakon ponovnog uvođenja liječenja abataceptom.

Reakcije na injekcije u odraslih bolesnika liječenih abataceptom primijenjenim supkutano

U Ispitivanju SC-I uspoređivala se sigurnost primjene abatacepta, uključujući reakcije na mjestu injekcije nakon supkutane odnosno intravenske primjene. Ukupna učestalost reakcija na mjestu injekcije iznosila je 2,6% (19/736) u skupini koja je supkutano primala abatacept te 2,5% (18/721) u skupini koja je supkutano primala placebo (intravenski abatacept). Sve su reakcije na mjestu injekcije opisane kao blage do umjerene (hematom, svrbež ili eritem) te u pravilu nisu zahtijevale prekid primjene lijeka. Tijekom kumulativnog razdoblja ispitivanja, koje je obuhvatilo sve ispitanike liječene abataceptom u 7 ispitivanja supkutane primjene, učestalost reakcija na mjestu injekcije iznosila je 4,6% (116/2538), uz stopu incidencije od 1,32 na 100 bolesnik-godina. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljena su izvješća o sistemskim reakcijama na injekciju (npr. svrbež, stezanje grla, dispneja) nakon supkutane primjene lijeka ORENCIA.

Podaci o sigurnosti s obzirom na farmakološku skupinu

Abatacept je prvi selektivni modulator kostimulacije. Podaci o relativnoj sigurnosti u kliničkom ispitivanju u odnosu na infliksimab sažeto su prikazani u dijelu 5.1.

Sažetak sigurnosnog profila kod psorijatičnog artritisa

Abatacept se ispitivao u bolesnika s aktivnim psorijatičnim artritisom u dvama placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (341 bolesnik primao je abatacept, a 253 placebo) (vidjeti dio 5.1). U 24-tjednom placebom kontroliranom razdoblju u sklopu većeg kliničkog ispitivanja (PsA-II), udio bolesnika s nuspojavama bio je sličan u skupini liječenoj abataceptom i u onoj koja je primala placebo (15,5% odnosno 11,4%). Ni u jednoj od tih dviju liječenih skupina nijedna se

nuspojava nije javila u ≥ 2% bolesnika tijekom 24-tjednog placebom kontroliranog razdoblja. Ukupni sigurnosni profil bio je usporediv u ispitivanjima PsA-I i PsA-II te je bio u skladu sa sigurnosnim profilom kod reumatoidnog artritisa (Tablica 1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Intravenska primjena doza do 50 mg/kg nije izazvala vidljive toksične učinke. U slučaju predoziranja preporučuje se nadzirati bolesnika kako bi se uočili eventualni znakovi ili simptomi nuspojava te započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA24

Abatacept je fuzijski protein koji se sastoji od izvanstanične domene antigena 4 povezanog s ljudskim citotoksičnim T-limfocitom ( CTLA-4) vezane na modificirani dio Fc ljudskog imunoglobulina G1 (IgG1). Abatacept se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka.

Mehanizam djelovanja

Abatacept selektivno modulira ključni kostimulacijski signal potreban za potpuno aktiviranje T-limfocita koji eksprimiraju CD28. Za potpuno aktiviranje T-limfocita potrebna su dva signala koja daju stanice koje prezentiraju antigen: prepoznavanje specifičnog antigena od strane T-staničnog receptora (signal 1) i drugi, kostimulatorni signal. Glavni put kostimulacije uključuje vezivanje molekula CD80 i CD86 na površini stanica koje prezentiraju antigen na receptor CD28 na T-limfocitima (signal 2). Abatacept selektivno inhibira taj put kostimulacije tako što se specifično vezuje za CD80 i CD86. Ispitivanja pokazuju da abatacept više utječe na odgovor naivnih T-limfocita nego na odgovor memorijskih T-limfocita.

Istraživanja in vitro i na životinjskim modelima pokazuju da abatacept modulira o T-limfocitima ovisan odgovor antitijela te upalu. Abatacept in vitro umanjuje aktivaciju ljudskih T-limfocita, što je izraženo smanjenjem proliferacije i stvaranja citokina. Abatacept umanjuje stvaranje antigenski specifičnog TNFα, interferona-γ i interleukina-2 od strane T-limfocita.

Farmakodinamički učinci

Kod primjene abatacepta opaženo je o dozi ovisno smanjenje serumskih koncentracija topivih receptora interleukina-2 (biljega aktivacije T-limfocita), interleukina-6 (proizvoda aktiviranih sinovijskih makrofaga i sinoviocita nalik fibroblastima u reumatoidnom artritisu), reumatoidnog faktora (autoantitijela koje proizvode plazmatske stanice) te C-reaktivnog proteina (reaktanta u akutnoj fazi upale). Dodatno, smanjene su i serumske koncentracije matriks metaloproteinaze-3 koja izaziva razaranje hrskavice i preoblikovanje tkiva. Opaženo je i sniženje vrijednosti TNFα u serumu.

Klinička djelotvornost i sigurnost u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom Djelotvornost i sigurnost intravenski primijenjenog abatacepta ispitane su u randomiziranim,

dvostruko slijepim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u odraslih bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom dijagnosticiranim prema kriterijima Američkog društva za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology, ACR). U Ispitivanjima I, II, III, V i VI bolesnici su u trenutku randomizacije morali imati najmanje 12 bolnih i 10 otečenih zglobova. U Ispitivanju IV nije se tražio određen broj bolnih ili otečenih zglobova. Ispitivanje SC-I bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, dvostruko maskirano ispitivanje neinferiornosti u bolesnika stratificiranih prema tjelesnoj težini (< 60 kg, 60 do 100 kg, > 100 kg), u kojemu se uspoređivala djelotvornost i sigurnost abatacepta primijenjenog supkutano i intravenski u ispitanika s reumatoidnim artritisom koji su primali osnovnu terapiju metotreksatom (MTX) na koju nisu dovoljno dobro odgovorili (engl. inadequate response to MTX, MTX-IR).

U Ispitivanjima I, II i V ispitivala se djelotvornost i sigurnost abatacepta u usporedbi s placebom u bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na metotreksat i koji su nastavili uzimati metotreksat u svojim stabilnim dozama. Osim toga, u Ispitivanju V se ispitivala sigurnost i djelotvornost abatacepta ili infliksimaba u odnosu na placebo. U Ispitivanju III ispitivala se djelotvornost i sigurnost abatacepta u bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na liječenje TNF-inhibitorom. Njima je liječenje TNF-inhibitorom prekinuto prije randomizacije, no bila je dopuštena primjena drugih DMARD-a. Ispitivanje IV je prvenstveno ocjenjivalo sigurnost u bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom kojima je bila potrebna dodatna intervencija usprkos postojećoj terapiji nebiološkim i/ili biološkim DMARD-ima, a bolesnici su nastavili uzimati sve DMARD-e koje su koristili u trenutku uključivanja u ispitivanje. U Ispitivanju VI se ispitivala djelotvornost i sigurnost abatacepta u bolesnika s ranim, erozivnim reumatoidnim artritisom (trajanje bolesti ≤ 2 godine) koji prethodno nisu primali metotreksat, a imali su pozitivan nalaz reumatoidnog faktora (RF) i/ili antitijela na ciklički citrulinirani peptid 2 (anti-CCP2). Bolesnici su randomizirani da primaju abatacept i metotreksat ili metotreksat i placebo. U Ispitivanju SC-I cilj je bio dokazati neinferiornost u pogledu djelotvornosti te usporedivu sigurnost abatacepta primijenjenog supkutano u odnosu na intravensku primjenu u ispitanika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa koji nisu dovoljno dobro odgovorili na MTX. U ispitivanju SC-II ispitivale su se relativna djelotvornost i sigurnost abatacepta i adalimumaba u bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog RA koji nisu dovoljno dobro odgovorili na prethodnu terapiju MTX-om; oba su se lijeka primjenjivala supkutano bez intravenske udarne doze, uz osnovnu terapiju MTX-om. U ispitivanju SC-III ocjenjivao se abatacept za supkutanu primjenu u

kombinaciji s metotreksatom (MTX) ili u monoterapiji u usporedbi s monoterapijom MTX-om s obzirom na indukciju remisije nakon 12 mjeseci liječenja te moguće održavanje remisije bez liječenja nakon potpunog prekida terapije u odraslih bolesnika s izrazito aktivnim ranim oblikom reumatoidnog artritisa (srednja vrijednost indeksa DAS28-CRP: 5,4; srednja vrijednost trajanja simptoma: manje od 6,7 mjeseci) koji prethodno nisu bili liječeni MTX-om i koji su imali loše prognostičke faktore za brzo progredirajuću bolest (npr. antitijela na citrulinirane proteine [engl. anti-citrullinated protein antibodies, ACPA+], koja su se određivala anti-CCP2 testom, i/ili pozitivan nalaz RF-a, erozije zglobova na početku ispitivanja).

U Ispitivanju I bolesnici su randomizirani da tijekom 12 mjeseci primaju abatacept u dozi od 2 ili 10 mg/kg, odnosno placebo. U Ispitivanjima II, III, IV i VI bolesnici su randomizirani da primaju fiksnu dozu od približno 10 mg/kg abatacepta ili placebo tijekom 12 (Ispitivanja II, IV i VI) ili

6 mjeseci (Ispitivanje III). Doza abatacepta iznosila je 500 mg za bolesnike tjelesne težine manje od 60 kg, 750 mg za bolesnike tjelesne težine 60 do 100 kg, odnosno 1000 mg za bolesnike teže od 100 kg. U Ispitivanju SC-I abatacept je bolesnicima primijenjen supkutano nakon jedne udarne

intravenske doze abatacepta, a nakon toga svakog tjedna. Ispitanici su od dana randomizacije nastavili uzimati MTX u dotadašnjoj dozi. U Ispitivanju V bolesnici su randomizirani tako da su tijekom

6 mjeseci primali abatacept u istoj toj fiksnoj dozi, infliksimab u dozi od 3 mg/kg ili placebo. Ispitivanje V nastavljeno je dodatnih 6 mjeseci samo sa skupinama koje su primale abatacept i infliksimab.

U Ispitivanjima I, II, III, IV, V, VI, SC-I, SC-II i SC-III ocijenjeno je 339, 638, 389, 1441, 431, 509, 1371, 646 odnosno 351 odraslih bolesnika.

Klinički odgovor

ACR odgovor

Postotak bolesnika liječenih abataceptom koji su postigli odgovore ACR20, ACR50 te ACR70 u Ispitivanju II (bolesnici koji nisu dovoljno dobro odgovorili na metotreksat), Ispitivanju III (bolesnici koji nisu dovoljno dobro odgovorili na TNF-inhibitor), Ispitivanju VI (bolesnici koji prethodno nisu primali metotreksat) i Ispitivanju SC-I (supkutana primjena abatacepta) prikazani su u Tablici 2.

U bolesnika liječenih abataceptom u Ispitivanjima II i III opaženo je statistički značajno poboljšanje odgovora ACR20 naspram placeba nakon primjene prve doze (15. dan) i to je poboljšanje ostalo značajno tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja. U Ispitivanju VI je tijekom 29 dana opaženo statistički značajno poboljšanje odgovora ACR20 u bolesnika koji su primali abatacept i metotreksat u odnosu na bolesnike koji su primali placebo, i to je poboljšanje ostalo značajno tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja. U Ispitivanju II 43% bolesnika koji nisu postigli odgovor ACR20 nakon 6 mjeseci razvilo je odgovor ACR20 nakon 12 mjeseci.

U Ispitivanju SC-I abatacept primijenjen supkutano (s.c.) nije bio inferioran u odnosu na intravenske (i.v.) infuzije abatacepta u pogledu odgovora ACR20 u razdoblju do 6 mjeseci liječenja. Nakon

6 mjeseci, bolesnici koji su abatacept primali supkutano također su postigli odgovore ACR50 i ACR70 u podjednakoj mjeri kao i bolesnici koji su abatacept primali intravenski.

Nisu opažene razlike u kliničkom odgovoru između supkutane i intravenske primjene abatacepta u tri skupine prema tjelesnoj težini. U Ispitivanju SC-I udio odgovora ACR20 169. dana iznosio je 78,3% (472/603) kod supkutane primjene i 76,0% (456/600) kod intravenske primjene u bolesnika mlađih od 65 godina, u odnosu na 61,1% (55/909) kod supkutane primjene te 74,4% (58/78) kod intravenske primjene u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina.

Tablica 2:

Klinički odgovori u kontroliranim kliničkim ispitivanjima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Postotak bolesnika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intravenska primjena

 

Supkutana primjena

 

 

 

 

 

 

Nisu primali MTX

Nedovoljan

Nedovoljan odgovor na

Nedovoljan odgovor

 

 

 

odgovor na MTX

TNF-inhibitor

na MTX

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje VI

Ispitivanje II

Ispitivanje III

Ispitivanje SC-I

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepta Placebo

Abatacepta Placebo

Abatacepta

Placebo

Abataceptf

Abataceptf

Stopa

+MTX

+ MTX

+MTX

+ MTX

+DMARD-ib +DMARD-ib

SC +MTX

IV +MTX

odgovora

n = 256

n = 253

n = 424

n = 214

n = 256

n = 133

n=693

n=678

ACR20

 

 

23%*

 

18%**

 

 

 

15. dan

24%

18%

14%

5%

25%

25%

3. mjesec

64%††

53%

62%***

37%

46%***

18%

68%

69%

6. mjesec

75%

62%

68%***

40%

50%***

20%

76%§

76%

12. mjesec

76%

62%

73%***

40%

NDd

NDd

ND

ND

ACR50

 

 

32%***

 

18%**

 

 

 

3. mjesec

40%

23%

8%

6%

33%

39%

6. mjesec

53%

38%

40%***

17%

20%***

4%

52%

50%

12. mjesec

57%

42%

48%***

18%

NDd

NDd

ND

ND

ACR70

 

 

13%***

 

 

 

 

 

3. mjesec

19%

10%

3%

6%††

1%

13%

16%

6. mjesec

32%

20%

20%***

7%

10%**

2%

26%

25%

12. mjesec

43%

27%

29%***

6%

NDd

NDd

ND

ND

Značajan

 

 

14%***

 

NDd

NDd

 

 

klinički

27%

12%

2%

ND

ND

odgovorc

 

 

 

 

 

 

 

 

Remisija

 

 

 

 

 

 

 

 

prema

 

 

 

 

 

 

 

 

indeksu

 

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-CRPe

 

 

 

 

 

 

 

 

6. mjesec

28%

15%

ND

ND

ND

ND

24%§§

25%

12. mjesec

41%

23%

ND

ND

ND

ND

ND

ND

*p < 0,05, abatacept naspram placeba.

**p < 0,01, abatacept naspram placeba.

***p < 0,001, abatacept naspram placeba.

p < 0,01, abatacept i MTX naspram MTX i placebo

‡ p < 0,001, abatacept i MTX naspram MTX i placebo †† p < 0,05, abatacept i MTX naspram MTX i placebo

§ 95% CI: −4,2; 4,8 (na temelju prethodno određene granice za neinferiornost od −7,5%)

§§ U tablici su prikazani podaci za populaciju svih uključenih bolesnika (engl. intend-to-treat, ITT)

aFiksna doza od približno 10 mg/kg (vidjeti dio 4.2).

bIstodobno primijenjeni DMARD-i uključuju jedan ili više od sljedećih: metotreksat, klorokin/hidroklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatioprin, zlato i anakinru.

cZnačajan klinički odgovor definiran je kao postizanje odgovora ACR70 tijekom kontinuiranog razdoblja od 6 mjeseci.

dNakon 6 mjeseci bolesnici su dobili priliku za ulazak u otvoreno ispitivanje.

eRemisija prema DAS28-CRP definirana je kao DAS28-CRP rezultat < 2,6.

fU tablici su prikazani podaci za analizu po realiziranom protokolu. Za ITT; n=736 za abatacept za supkutanu (s.c.) primjenu, n=721 za abatacept za intravensku (i.v.) primjenu

Postojani i održani odgovori ACR20, ACR50 odnosno ACR70 zabilježeni su tijekom 7 godina liječenja abataceptom u Ispitivanju I, tijekom 5 godina u Ispitivanjima II i III ,tijekom 2 godine liječenja abataceptom u Ispitivanju VI te tijekom 5 godina u ispitivanju SC-I. U Ispitivanju I, ACR odgovori su ocijenjeni nakon 7 godina u 43 bolesnika, pri čemu je njih 72% postiglo odgovor ACR20, 58% odgovor ACR50, a 44% odgovor ACR70. U Ispitivanju II, ACR odgovori su ocijenjeni nakon

5 godina u 270 bolesnika, pri čemu je njih 84% postiglo odgovor ACR20, 61% odgovor ACR50, a 40% odgovor ACR70. U Ispitivanju III, ACR odgovori su ocijenjeni nakon 5 godina u 91 bolesnika, pri čemu je njih 74% postiglo odgovor ACR20, 51% odgovor ACR50, a 23% odgovor ACR70. U Ispitivanju VI, ACR odgovori su ocijenjeni nakon 2 godine u 232 bolesnika, pri čemu je njih 85% postiglo odgovor ACR20, 74% odgovor ACR50, a 54% odgovor ACR70. U ispitivanju SC-I, ACR odgovori ocijenjeni su nakon 5 godina pri čemu je njih 85% postiglo odgovor ACR 20 (356/421), njih 66% odgovor ACR 50 (277/423), te njih 45% odgovor ACR 70 (191/425).

Kod primjene abatacepta opažena su veća poboljšanja u odnosu na placebo u drugim mjerilima aktivnosti reumatoidnog artritisa koja nisu obuhvaćena kriterijima ACR odgovora, primjerice jutarnjoj ukočenosti.

DAS28 odgovor

Aktivnost bolesti procijenjena je i pomoću indeksa aktivnosti bolesti 28 (engl. Disease Activity Score, DAS28). U Ispitivanjima II, III, V i VI zabilježeno je značajno poboljšanje DAS rezultata u odnosu na placebo ili usporedni lijek.

U Ispitivanju VI, u koje su uključeni samo odrasli bolesnici, nakon godinu dana liječenja je remisiju prema indeksu DAS28-CRP (rezultat < 2,6) postigao značajno veći udio bolesnika u skupini abatacept plus metotreksat (41%) u usporedbi s bolesnicima u skupini metotreksat i placebo (23%). Odgovor nakon 1. godine u skupini liječenoj abataceptom održao se tijekom 2. godine liječenja.

Ispitivanje V: abatacept ili infliksimab naspram placeba

Provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje sigurnosti i djelotvornosti intravenski infliksimaba naspram placeba u bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na metotreksat (Ispitivanje V). Primarna mjera ishoda je bila prosječna vrijednost promjene

bolesti u bolesnika liječenih abataceptom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo nakon 6 mjeseci, s naknadnom dvostruko slijepom ocjenom sigurnosti i djelotvornosti abatacepta i infliksimaba nakon 12 mjeseci. U placebom kontroliranom dijelu ispitivanja su nakon 6 mjeseci zabilježena veća poboljšanja (p < 0,001) indeksa DAS28 kod primjene abatacepta i infliksimaba u

odnosu na placebo; rezultati u skupinama liječenima abataceptom i infliksimabom bili su podjednaki. ACR odgovori u Ispitivanju V bili su u skladu s rezultatom indeksa DAS28. Kod primjene abatacepta zabilježeno je daljnje poboljšanje nakon 12 mjeseci. Nakon 6 mjeseci je incidencija infekcija kao nuspojave u skupini liječenoj abataceptom iznosila 48,1% (75), u skupini liječenoj infliksimabom 52,1% (86), a u skupini koja je primala placebo 51,8% (57). Incidencija infekcija kao ozbiljne nuspojave bila je u skupini liječenoj abataceptom 1,3% (2), u skupini liječenoj infliksimabom 4,2% (7), dok je u skupini koja je primala placebo iznosila 2,7% (3). Nakon 12 mjeseci je incidencija infekcija kao nuspojave u skupini liječenoj abataceptom iznosila 59,6% (93), a u skupini liječenoj infliksimabom 68,5% (113), dok je incidencija infekcija kao ozbiljne nuspojave u skupini liječenoj abataceptom bila 1,9% (3), a u skupini liječenoj infliksimabom 8,5% (14). Otvorena faza ispitivanja omogućila je procjenu sposobnosti abatacepta da održi djelotvornost u ispitanika koji su početno bili randomizirani na abatacept kao i procjenu djelotvornosti u onih ispitanika koji su prebačeni na abatacept nakon liječenja infliksimabom. Smanjenje prosječnog DAS28 rezultata 365. dana u odnosu na početne vrijednosti (-3,06) održalo se do 729. dana (-3,34) u onih bolesnika koji su nastavili primati abatacept. U bolesnika koji su u početku primali infliksimab, a potom su prebačeni na abatacept, smanjenje prosječnog DAS28 rezultata u odnosu na početne vrijednosti iznosilo je 3,29 729. dana te 2,48 365. dana.

Ispitivanje SC-II: abatacept naspram adalimumaba

Randomizirano, jednostruko (za ispitivača) slijepo ispitivanje neinferiornosti provedeno je s ciljem ocjenjivanja sigurnosti i djelotvornosti abatacepta primijenjenog supkutano (s.c.) jedanput na tjedan bez intravenske (i.v.) udarne doze abatacepta naspram adalimumaba primijenjenog supkutano jedanput svaka dva tjedna u bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na metotreksat; oba lijeka primjenjivala su se uz osnovnu terapiju MTX-om (Ispitivanje SC-II). Primarna mjera ishoda pokazala je neinferiornost (unaprijed određena granična vrijednost od 12%) odgovora ACR 20 nakon

12 mjeseci liječenja, sa 64,8% (206/318) bolesnika u skupini liječenoj abataceptom za supkutanu primjenu te 63,4% (208/328) bolesnika u skupini liječenoj adalimumabom za supkutanu primjenu;

razlika između liječenja iznosila je 1,8% [95%-tni interval pouzdanosti (CI): -5,6; 9,2], a odgovori su bili usporedivi tijekom cijelog 24-mjesečnog razdoblja. Odgovor ACR 20 je u 24. mjesecu postiglo 59,7% (190/318) bolesnika u skupini koja je primala abatacept za supkutanu primjenu te 60,1% (197/328) bolesnika u skupini koja je primala adalimumab za supkutanu primjenu. Odgovori ACR 50 i ACR 70 u 12. mjesecu i 24. mjesecu bili su konzistentni i slični u skupini koja je primala abatacept i onoj koja je primala adalimumab. U 24. tjednu je prilagođena srednja promjena (standardna greška; engl. standard error, SE) indeksa DAS28-CRP od početne vrijednosti iznosila -2,35 (SE 0,08)

[95% CI: -2,51; -2,19] u skupini koja je primala abatacept za supkutanu primjenu te -2,33 (SE 0,08) [95% CI: -2,50; -2,17] u skupini koja je primala adalimumab, uz slične promjene tijekom vremena. U 24. mjesecu je 50,6% (127/251) [95% CI: 44,4; 56,8] bolesnika u skupini koja je primala abatacept i 53,3% (130/244) [95% CI: 47,0; 59,5] bolesnika u skupini koja je primala adalimumab postiglo DAS 28 rezultat < 2,6. Poboljšanje u odnosu na početnu vrijednost u 24. mjesecu i tijekom vremena,

mjereno indeksom onesposobljenosti iz upitnika za procjenu zdravlja (HAQ-DI), također je bilo slično u skupini koja je primala abatacept za supkutanu primjenu i onoj koja je primala adalimumab za supkutanu primjenu.

Procjene sigurnosti i strukturnog oštećenja provedene su nakon jedne i nakon dvije godine liječenja. Ukupan sigurnosni profil s obzirom na štetne događaje bio je sličan u obje skupine tijekom 24-mjesečnog razdoblja. Nakon 24 mjeseca nuspojave su prijavljene u 41,5% (132/318) bolesnika liječenih abataceptom i 50% (164/328) bolesnika liječenih adalimumabom. Ozbiljne nuspojave prijavljene su u 3,5% (11/318) bolesnika liječenih abataceptom i 6,1% (20/328) bolesnika liječenih adalimumabom. Nakon 24 mjeseca liječenje je prekinulo 20,8% (66/318) bolesnika liječenih abataceptom i 25,3% (83/328) bolesnika liječenih adalimumabom.

U ispitivanju SC-II su tijekom 24-mjesečnog razdoblja ozbiljne infekcije prijavljene u 3,8% (12/318) bolesnika liječenih abataceptom primijenjenim supkutano jedanput na tjedan (niti jedna od njih nije uzrokovala prekid liječenja) te u 5,8% (19/328) bolesnika liječenih adalimumabom primijenjenim supkutano jedanput svaka dva tjedna (u 9 slučajeva dovele su do prekida liječenja).

Učestalost lokalnih reakcija na mjestu injekcije iznosila je 3,8% (12/318) u skupini liječenoj abataceptom za supkutanu primjenu i 9,1% (30/328) u skupini liječenoj adalimumabom za supkutanu primjenu nakon 12 mjeseci (p=0,006), a 4,1% (13/318) odnosno 10,4% (34/328) nakon 24 mjeseca. Tijekom 2-godišnjeg razdoblja ispitivanja, autoimune poremećaje blage do umjerene težine (npr. psorijazu, Raynaudov fenomen, nodozni eritem) prijavilo je 3,8% (12/318) bolesnika liječenih abataceptom za supkutanu primjenu te 1,5% (5/328) bolesnika liječenih adalimumabom za supkutanu primjenu.

Ispitivanje SC-III: Indukcija remisije u bolesnika s RA koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom

U randomiziranom i dvostruko slijepom ispitivanju ocjenjivali su se abatacept za supkutanu primjenu u kombinaciji s metotreksatom (abatacept + MTX), monoterapija abataceptom za supkutanu primjenu i monoterapija metotreksatom (skupina liječena samo MTX-om) s obzirom na indukciju remisije nakon 12 mjeseci liječenja te održavanje remisije bez liječenja nakon potpunog prekida terapije u odraslih bolesnika s izrazito aktivnim ranim oblikom reumatoidnog artritisa koji prethodno nisu bili liječeni MTX-om i koji su imali loše prognostičke faktore. Potpuni prekid terapije doveo je do gubitka remisije (povratka aktivne bolesti) u sve tri liječene skupine (abatacept u kombinaciji s metotreksatom, monoterapija abataceptom ili monoterapija metotreksatom) kod većine bolesnika (Tablica 3).

Tablica 3:Stope remisije na kraju razdoblja liječenja i razdoblja bez liječenja u ispitivanju SC-III

 

Abatacept za

 

Abatacept za

 

supkutanu primjenu +

 

supkutanu

 

MTX

MTX

primjenu

Broj bolesnika

n = 119

n = 116

n = 116

 

Udio randomiziranih bolesnika s induciranom remisijom nakon 12 mjeseci liječenja

Remisija prema indeksu DAS28a

60,9%

45,2%

42,5%

Omjer izgleda (95% CI) u odnosu

2,01 (1,18; 3,43)

N/P

0,92 (0,55; 1,57)

na MTX

 

 

 

P-vrijednost

0,010

N/P

N/P

Klinička remisija prema indeksu

42,0%

25,0%

29,3%

SDAIb

 

 

 

Procijenjena razlika (95% CI) u

17,02 (4,30; 29,73)

N/P

4,31 (-7,98; 16,61)

odnosu na MTX

 

 

 

Klinička remisija prema načelima Booleove algebre

Procijenjena razlika (95% CI) u odnosu na MTX

37,0%

22,4%

26,7%

14,56 (2,19; 26,94)

N/P

4,31 (-7,62; 16,24)

Udio randomiziranih bolesnika u remisiji nakon 12 mjeseci i nakon 18 mjeseci (6 mjeseci nakon potpunog prekida terapije)

Remisija prema indeksu DAS28a

14,8%

7,8%

12,4%

Omjer izgleda (95% CI) u odnosu

2,51 (1,02; 6,18)

N/P

2,04 (0,81; 5,14)

na MTX

 

 

 

P-vrijednost

0,045

N/P

N/P

aRemisija definirana prema indeksu DAS28 (DAS28-CRP < 2,6)

bPrema pojednostavljenom indeksu aktivnosti bolesti (engl. simplified disease activity score, SDAI) (SDAI 3,3)

Sveukupno su sigurnosni profili u ispitivanju SC-III bili slični u sve tri liječene skupine (abatacept + MTX, monoterapija abataceptom, skupina liječena samo MTX-om). Tijekom

12-mjesečnog razdoblja liječenja, nuspojave su prijavljene u 44,5% (53/119), 41,4% (48/116) odnosno 44,0% (51/116) bolesnika, dok su ozbiljne nuspojave prijavljene u 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) odnosno 0,9% (1/116) bolesnika liječenih u navedene tri skupine. Ozbiljne infekcije prijavljene su u 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) odnosno 0% (0/116) bolesnika.

Radiografski odgovor

Strukturno oštećenje zglobova ocjenjivano je radiografski tijekom dvogodišnjeg razdoblja u Ispitivanjima II, VI i SC-II. Rezultati su mjereni pomoću ukupne ocjene na po Genantu modificiranoj Sharpovoj bodovnoj skali (engl. Total Sharp score, TSS) i ocjene njezinih komponenata, ocjene erozije i ocjene suženja zglobnog prostora (engl. joint space narrowing, JSN).

U Ispitivanju II je početni medijan TSS-a bio 31,7 u bolesnika liječenih abataceptom, odnosno 33,4 u bolesnika koji su primali placebo. Abatacept i metotreksat su nakon 12 mjeseci liječenja smanjili brzinu napredovanja strukturnog oštećenja u usporedbi s primjenom placeba i metotreksata, kako je prikazano u Tablici 4. Brzina napredovanja strukturnog oštećenja je za bolesnike randomizirane na abatacept bila značajno manja u 2. nego u 1. godini (p < 0,0001). Svi ispitanici koji su nakon godinu dana dvostruko slijepog liječenja ušli u dugoročno produljenje ispitivanja primali su abatacept te je radiografski procijenjena progresija bolesti tijekom 5-godišnjeg liječenja. Podaci su analizirani "prema opaženome" (engl. "as-observed" analysis), na temelju prosječne vrijednosti promjene u ukupnom rezultatu od prethodne godišnje kontrole. U bolesnika početno randomiziranih da primaju abatacept i MTX, prosječna promjena od 1. do 2. godine iznosila je 0,41 (n=290), od 2. do 3. godine 0,37 (n=293), od 3. do 4. godine 0,34 (n=290), a od 4. do 5. godine 0,26 (n=233). U bolesnika početno

randomiziranih da primaju placebo plus MTX, prosječna promjena od 1. do 2. godine iznosila je 0,74 (n=130), od 2. do 3. godine 0,68 (n=130), od 3. do 4. godine 0,43 (n=128), a od 4. do 5. godine 0,29 (n=114).

Tablica 4:Prosječne vrijednosti radiografskih promjena tijekom 12 mjeseci u Ispitivanju II

 

Abatacept/MTX

Placebo/MTX

P-vrijednosta

Parametar

n = 391

n = 195

Ukupna ocjena na

1,21

2,32

0,012

Sharpovoj skali

 

 

 

Ocjena erozije

0,63

1,14

0,029

Ocjena JSN-a

0,58

1,18

0,009

a Na temelju neparametrijske analize.

U Ispitivanju VI, prosječna vrijednost promjene TSS-a nakon 12 mjeseci bila je značajno manja u bolesnika liječenih abataceptom i metotreksatom u odnosu na one koji su primali metotreksat i placebo. Nakon 12 mjeseci, u 61% (148/242) bolesnika liječenih abataceptom i metotreksatom te u 53% (128/242) bolesnika koji su primali metotreksat i placebo nije došlo do progresije (TSS ≤ 0). Progresija strukturnih oštećenja bila je manja u bolesnika koji su kontinuirano primali abatacept i metotreksat (tijekom 24 mjeseca) u usporedbi s bolesnicima koji su najprije primali metotreksat i placebo (tijekom 12 mjeseci) te su prebačeni na liječenje abataceptom i metotreksatom sljedećih 12 mjeseci. Među bolesnicima koji su ušli u otvoreno 12-mjesečno razdoblje ispitivanja, progresija nije nastupila u 59% (125/213) onih koji su kontinuirano liječeni abataceptom i metotreksatom te u 48% (92/192) bolesnika koji u najprije primali metotreksat i placebo pa su potom prebačeni na kombinaciju s abataceptom.

U ispitivanju SC-II, strukturno oštećenje zglobova ocijenjeno je radiografski i izraženo kao promjena ukupne ocjene na po van der Heijdeu modificiranoj Sharpovoj bodovnoj skali (engl. modified Total Sharp Score, mTSS) i njezinim komponentama u odnosu na početnu vrijednost. U obje je skupine, onoj koja je primala abatacept (n=257) i onoj koja je primala adalimumab (n=260), primijećena slična inhibicija tijekom 24 mjeseca (mTSS (srednja vrijednost ± standardno odstupanje = 0,89 ± 4,13 naspram 1,13 ± 8,66), ocjena erozije (0,41 ± 2,57 naspram 0,41 ±5,04) i ocjena JSN-a (0,48 ±2,18 naspram 0,72 ±3,81)).

U ispitivanju SC-III, strukturno oštećenje zglobova ocjenjivalo se oslikavanjem magnetskom rezonancijom (engl. magnetic resonance imagining, MRI). U skupini koja je primala

abatacept + MTX zabilježena je manja progresija strukturnog oštećenja nego u skupini koja je primala samo MTX, što pokazuje srednja vrijednost razlike između liječenja abataceptom + MTX-om i liječenja samo MTX-om (Tablica 5).

Tablica 5: Ocjena strukturnog oštećenja i upale MRI oslikavanjem u ispitivanju SC-III

Srednja vrijednost razlike između liječenja abataceptom za supkutanu primjenu + MTX-om i samo MTX-om nakon 12 mjeseci liječenja (95% CI)*

MRI rezultat za eroziju

-1,22 (-2,20; -0,25)

MRI rezultat za osteitis/koštani

-1,43 (-2,68; -0,18)

edem

 

MRI rezultat za sinovitis

-1,60, (-2,42; -0,78)

* n = 119 za abatacept za supkutanu primjenu + MTX; n = 116 za MTX

Odgovor fizičke funkcije

Poboljšanje fizičke funkcije se u Ispitivanjima II, III, IV, V i VI mjerilo indeksom nesposobnosti Upitnika za procjenu zdravlja (engl. Health Assessment Questionnaire – Disability Index, HAQ-DI), a u Ispitivanju I modificiranim HAQ-DI indeksom. U Ispitivanju SC-I je poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti, mjereno indeksom HAQ-DI nakon 6 mjeseci i tijekom vremena, bilo podjednako kod supkutane i intravenske primjene. Rezultati iz Ispitivanja II, III i VI prikazani su u Tablici 6.

Tablica 6:

Poboljšanje fizičke funkcije u kontroliranim ispitivanjima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nisu primali

Nedovoljan odgovor na

Nedovoljan odgovor na

 

 

metotreksat

metotreksat

TNF-inhibitor

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje VI

Ispitivanje II

Ispitivanje III

 

 

 

 

 

 

 

 

HAQc indeks

 

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

nesposobnosti

 

+MTX

+ MTX

+MTX

+ MTX

+DMARD-ib

+DMARD-ib

Početna vrijednost

 

1,7

1,7

1,69

1,69

1,83

1,82

(prosječna)

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

(n=249)

(n=130)

Prosječno

 

 

 

 

 

 

 

poboljšanje od

 

 

 

 

 

 

 

početne vrijednosti

 

 

 

0,59***

0,40

0,45***

0,11

6. mjesec

 

0,85

0,68

 

 

(n=250)

(n=249)

(n=420)

(n=211)

(n=249)

(n=130)

12. mjesec

 

0,96

0,76

0,66***

0,37

NDe

NDe

 

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Udio bolesnika s

 

 

 

 

 

 

 

klinički značajnim

 

 

 

 

 

 

 

poboljšanjemd

 

 

 

 

 

 

 

6. mjesec

 

72%

63%

61%***

45%

47%***

23%

12. mjesec

 

72%

62%

64%***

39%

NDe

NDe

*** p < 0,001, abatacept naspram placeba.

p < 0,05, abatacept i MTX naspram MTX i placebo

aFiksna doza od približno 10 mg/kg (vidjeti dio 4.2).

bIstodobno primijenjeni DMARD-i uključuju jedan ili više od sljedećih: metotreksat, klorokin/hidroklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatioprin, zlato i anakinru.

cUpitnik za procjenu zdravlja: 0 = najbolje, 3 = najgore; 20 pitanja, 8 kategorija: odijevanje i njega, ustajanje, hranjenje, hod, higijena, dosezanje stvari, držanje stvari i aktivnosti.

dSmanjenje početne vrijednosti HAQ-DI indeksa za ≥ 0,3 jedinice.

eNakon 6 mjeseci bolesnici su dobili priliku da se uključe u otvoreno ispitivanje.

Među bolesnicima koji su imali klinički značajno poboljšanje nakon 12 mjeseci u Ispitivanju II, odgovor se održao u njih 88% nakon 18 mjeseci, a u njih 85% nakon 24 mjeseca. U otvorenim razdobljima Ispitivanja I, II, III i VI, poboljšanje fizičke funkcije održalo se tijekom 7 godina u Ispitivanju I, tijekom 5 godina u Ispitivanjima II i III te tijekom 2 godine u Ispitivanju VI.

U ispitivanju SC-III, udio ispitanika s HAQ odgovorom kao mjerilom klinički značajnog poboljšanja fizičke funkcije (smanjenje početne vrijednosti HAQ-DI indeksa za > 0,3) u 12. mjesecu bio je veći u skupini koja je primala abatacept + MTX nego u skupini koja je primala samo MTX (65,5% naspram 44,0%; razlika između liječenja u odnosu na skupinu koja je primala samo MTX iznosila je 21,6% [95% CI: 8,3; 34,9]).

Ishodi vezani uz zdravlje i kvaliteta života

Kvaliteta života vezana uz zdravlje ocijenjena je pomoću upitnika SF-36 nakon 6 mjeseci u Ispitivanjima I, II i III te nakon 12 mjeseci u Ispitivanjima I i II. U tim je ispitivanjima zabilježeno klinički i statistički značajno poboljšanje u skupini liječenoj abataceptom, u odnosu na skupinu koja je primala placebo, u svih 8 domena upitnika SF-36 (4 domene fizičkog zdravlja: fizičko funkcioniranje,

ograničenje zbog fizičkih teškoća, tjelesni bolovi i percepcija općeg zdravlja te 4 domene psihičkog zdravlja: vitalnost, socijalno funkcioniranje, ograničenje zbog emocionalnih teškoća i psihičko zdravlje), kao i poboljšanje profila fizičkog zdravlja (engl. Physical Component Summary, PCS) i profila psihičkog zdravlja (engl. Mental Component Summary, MCS). U Ispitivanju VI je nakon

12 mjeseci zabilježeno poboljšanje i PCS-a i MCS-a u skupini liječenoj abataceptom i metotreksatom u usporedbi sa skupinom koja je primala metotreksat i placebo, koje se održalo tijekom 2 godine.

Ispitivanje VII: Sigurnost abatacepta u bolesnika sa ili bez faze ispiranja nakon prethodne terapije TNF-inhibitorima

Ispitivanje otvorene intravenske primjene abatacepta uz osnovnu terapiju nebiološkim DMARD-ima provedeno je u bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom koji nisu dovoljno dobro odgovorili na prethodnu (faza ispiranja u trajanju od najmanje 2 mjeseca, n=449) ili trenutnu (bez faze ispiranja, n=597) terapiju TNF-inhibitorima (Ispitivanje VII). Primarna mjera ishoda: incidencija nuspojava, ozbiljnih nuspojava i prekida liječenja zbog nuspojava tijekom 6 mjeseci, bila je podjednaka u bolesnika koji su TNF-inhibitorima liječeni ranije i onih koji su uzimali TNF-inhibitore neposredno prije uključivanja u ispitivanje. Isto je vrijedilo i za učestalost ozbiljnih infekcija.

Klinička djelotvornost i sigurnost u odraslih bolesnika s psorijatičnim artritisom Djelotvornost i sigurnost abatacepta ocjenjivale su se u dva randomizirana, dvostruko slijepa,

placebom kontrolirana ispitivanja (PsA-I i PsA-II) provedena u odraslih bolesnika u dobi od 18 ili više godina. Bolesnici su imali aktivan PsA (≥ 3 otečena zgloba i ≥ 3 bolna zgloba) unatoč prethodnom liječenju DMARD-ima te su imali jednu psorijatičnu kožnu leziju promjera najmanje 2 cm koja ih je kvalificirala za sudjelovanje u ispitivanju.

U ispitivanju PsA-I, 170 bolesnika primalo je intravenski (i.v.) placebo ili abatacept 1., 15. i 29. dana te svakih 28 dana nakon toga na dvostruko slijep način tijekom 24 tjedna, nakon čega je uslijedila otvorena primjena abatacepta u dozi od 10 mg/kg i.v. svakih 28 dana. Bolesnici su bili randomizirani za primanje placeba, abatacepta u dozi od 3 mg/kg, abatacepta u dozi od 10 mg/kg ili dviju doza abatacepta od 30 mg/kg, praćenih s 10 mg/kg tijekom 24 tjedna, bez mogućnosti prijevremenog prelaska na abatacept (engl. escape), nakon čega je uslijedila otvorena primjena abatacepta u dozi od 10 mg/kg i.v. svaki mjesec. Bolesnicima je tijekom ispitivanja bilo dopušteno istodobno primati stabilne doze metotreksata, niske doze kortikosteroida (ekvivalentne ≤ 10 mg prednizona) i/ili NSAIL-e.

U ispitivanju PsA-II, 424 bolesnika bila su randomizirana u omjeru 1:1 za dvostruko slijepo primanje tjednih supkutanih (s.c.) doza placeba ili abatacepta u dozi od 125 mg bez udarne doze tijekom

24 tjedna, nakon čega je uslijedila otvorena primjena abatacepta u s.c. dozi od 125 mg tjedno. Bolesnicima je tijekom ispitivanja bilo dopušteno istodobno primati stabilne doze metotreksata, sulfasalazina, leflunomida, hidroksiklorokina, niske doze kortikosteroida (ekvivalentne ≤ 10 mg prednizona) i/ili NSAIL-e. Bolesnici kojima se početni broj bolnih i otečenih zglobova nije poboljšao za najmanje 20% do 16. tjedna prešli su na otvoreno liječenje abataceptom u s.c. dozi od 125 mg tjedno.

Primarna mjera ishoda i u ispitivanju PsA-I i u ispitivanju PsA-II bio je udio bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20 u 24. tjednu (169. dana).

Klinički odgovor Znakovi i simptomi

Postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20, 50 ili 70 pri preporučenim dozama abatacepta u ispitivanjima PsA-I (10 mg/kg i.v.) i PsA-II (125 mg s.c.) naveden je u Tablici 7.

Tablica 7:Udio bolesnika s ACR odgovorima u 24. tjednu ispitivanja PsA-I i PsA-II

 

 

PsA-Ia

 

 

PsA-IIb,c

 

 

Abatacept

Placebo

Procjena

Abatacept

Placebo

Procjena razlike

 

10 mg/kg

N=42

razlike (95%

125 mg s.c.

N=211

(95% CI)

 

i.v.

 

CI)

N=213

 

 

 

N=40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

47,5%*

19,0%

28,7 (9,4; 48,0)

39,4%*

22,3%

17,2 (8,7; 25,6)

ACR 50

25,0%

2,4%

22,7 (8,6; 36,9)

19,2%

12,3%

6,9 (0,1; 13,7)

ACR 70

12,5%

0%

12,5 (2,3; 22,7)

10,3%

6,6%

3,7 (-1,5; 8,9)

* p < 0,05 naspram placeba; p-vrijednosti nisu se ocjenjivale za ACR 50 i ACR 70.

a37% bolesnika prethodno je bilo liječeno TNF-inhibitorom.

b61% bolesnika prethodno je bilo liječeno TNF-inhibitorom.

cBolesnici kojima se broj bolnih i otečenih zglobova poboljšao za manje od 20% do 16. tjedna ispunjavali su kriterije za prijevremeni prelazak na abatacept i smatrali su se bolesnicima bez odgovora.

U cjelokupnoj je ispitivanoj populaciji značajno veći udio bolesnika postigao odgovor ACR 20 u 24. tjednu nakon liječenja abataceptom u dozi od 10 mg/kg i.v. (PsA-I) ili 125 mg s.c. (PsA-II) nego

nakon primjene placeba. U oba su ispitivanja opažene više stope odgovora ACR 20 uz abatacept nego uz placebo neovisno o prethodnom liječenju TNF-inhibitorima. U manjem ispitivanju PsA-I, među bolesnicima koji prethodno nisu bili liječeni TNF-inhibitorima odgovor ACR 20 postiglo je 55,6% bolesnika liječenih abataceptom u dozi od 10 mg/kg i.v. i 20,0% onih koji su primali placebo, dok je među bolesnicima prethodno liječenima TNF-inhibitorima isto zabilježeno u 30,8% odnosno

16,7% bolesnika. U ispitivanju PsA-II, među bolesnicima koji prethodno nisu bili liječeni TNF-inhibitorima odgovor ACR 20 postiglo je 44,0% bolesnika liječenih abataceptom u dozi od 125 mg s.c. i 22,2% onih koji su primali placebo (21,9 [8,3; 35,6], procjena razlike [95% CI]), dok je među bolesnicima prethodno liječenima TNF-inhibitorima isto zabilježeno u 36,4% odnosno

22,3% bolesnika (14,0 [3,3; 24,8], procjena razlike [95% CI]).

U ispitivanju PsA-II, više stope odgovora ACR 20 uz abatacept u s.c. dozi od 125 mg nego uz placebo opažene su neovisno o istodobnom liječenju nebiološkim DMARD-ima. Među bolesnicima koji nisu primjenjivali nebiološke DMARD-e, odgovor ACR 20 postiglo je 27,3% bolesnika liječenih abataceptom u s.c. dozi od 125 mg i 12,1% onih koji su primali placebo (15,15 [1,83; 28,47], procjena razlike [95% CI]), dok je među bolesnicima koji su primjenjivali nebiološke DMARD-e isto zabilježeno u 44,9% odnosno 26,9% bolesnika (18,00 [7,20; 28,81], procjena razlike [95% CI]). Klinički odgovori održali su se ili su se nastavili poboljšavati do godinu dana u ispitivanjima PsA-I i PsA-II.

Strukturni odgovor

U ispitivanju PsA-II, udio bolesnika bez radiografske progresije (promjena ≤ 0 u odnosu na početak ispitivanja) prema ukupnom Sharpovom/van der Heijdeovom rezultatu (SHS) prilagođenom za PsA na rendgenskim snimkama u 24. tjednu bio je veći u skupini liječenoj abataceptom u s.c. dozi od 125 mg (42,7%) nego u onoj koja je primala placebo (32,7%) (10,0 [1,0; 19,1] procjena razlike [95% CI]).

Odgovor fizičke funkcije

U ispitivanju PsA-I, udio bolesnika koji su postigli smanjenje početnog HAQ-DI indeksa za

≥ 0,30 bodova u 24. tjednu iznosio je 45,0% uz i.v. abatacept i 19,0% uz placebo (26,1 [6,8; 45,5], procjena razlike [95% CI]). U ispitivanju PsA-II, udio bolesnika koji su postigli smanjenje početnog HAQ-DI indeksa za najmanje ≥ 0,35 bodova iznosio je 31,0% uz abatacept i 23,7% uz placebo (7,2 [-1,1; 15,6], procjena razlike [95% CI]). Poboljšanja HAQ-DI indeksa održala su se ili poboljšavala do godinu dana uz nastavak liječenja abataceptom i u ispitivanju PsA-I i u ispitivanju PsA-II.

Tijekom 24-tjednog dvostruko slijepog razdoblja nisu primijećene značajne promjene indeksa proširenosti i težine psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) kod liječenja abataceptom. Bolesnici uključeni u dva ispitivanja PsA imali su blagu do umjerenu psorijazu i medijan

PASI indeksa od 8,6 bodova u ispitivanju PsA-I te 4,5 bodova u ispitivanju PsA-II. U ispitivanju PsA-I, udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 50 iznosio je 28,6% uz abatacept i 14,3% uz placebo (14,3 [-15,3; 43,9], procjena razlike [95% CI]), dok je udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 75 iznosio 14,3% uz abatacept odnosno 4,8% uz placebo (9,5 [-13,0; 32,0], procjena razlike [95% CI]). U ispitivanju PsA-II, udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 50 iznosio je 26,7% uz abatacept i 19,6% uz placebo (7,3 [-2,2; 16,7], procjena razlike [95% CI]), dok je udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 75 iznosio 16,4% uz abatacept odnosno 10,1% uz placebo (6,4 [-1,3; 14,1], procjena razlike [95% CI]).

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja supkutane primjene lijeka ORENCIA u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u kroničnom idiopatskom artritisu (uključujući reumatoidni artritis, ankilozantni spondilitis, psorijatični artritis i juvenilni idiopatski artritis) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Reumatoidni artritis u odraslih

Procijenjena geometrijska sredina (90%-tni interval pouzdanosti) za bioraspoloživost abatacepta nakon supkutane primjene u odnosu na intravensku primjenu iznosi 78,6% (64,7%; 95,6%). Prosječne vrijednosti (raspon) Cmin i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže zabilježene nakon 85 dana liječenja bile su 32,5 µg/ml (6,6 do 113,8 µg/ml), odnosno 48,1 µg/ml (9,8 to 132,4 µg/ml). Procijenjene prosječne vrijednosti sustavnog klirensa (0,28 ml/h/kg), volumena distribucije (0,11 l/kg) i terminalnog poluvijeka (14,3 dana) bile su usporedive kod supkutane i intravenske primjene.

Provedeno je samo jedno ispitivanje radi određivanja učinaka monoterapije abataceptom na imunogenost nakon supkutane primjene bez intravenske udarne doze. Kada nije primijenjena intravenska udarna doza, prosječna najniža koncentracija od 12,6 µg/ml postignuta je nakon 2 tjedna primjene. Odgovor u smislu djelotvornosti tijekom vremena u ovom se ispitivanju činio sukladnim onomu u ispitivanjima koja su uključivala intravensku udarnu dozu, no učinak intravenske udarne doze na početak djelotvornosti nije formalno ispitivan.

Sukladno podacima o intravenskoj primjeni, analize populacijske farmakokinetike za abatacept primijenjen supkutano otkrile su trend povećanja klirensa abatacepta s povećanjem tjelesne težine. Dob i spol (korigirani za tjelesnu težinu) nisu utjecali na prividan klirens. Istodobno primijenjeni MTX, NSAIL-i, kortikosteroidi i TNF-inhibitori ne utječu na prividan klirens abatacepta.

Psorijatični artritis u odraslih

U ispitivanju PsA-I, bolesnici su bili randomizirani za i.v. primanje placeba ili abatacepta u dozi od 3 mg/kg (3/3 mg/kg), abatacepta u dozi od 10 mg/kg (10/10 mg/kg) ili dviju doza abatacepta od

30 mg/kg, a zatim doze od 10 mg/kg (30/10 mg/kg) 1., 15. i 29. dana te svakih 28 dana nakon toga. U tom su ispitivanju koncentracije abatacepta u stanju dinamičke ravnoteže bile povezane s dozom. Geometrijska srednja vrijednost (CV%) Cmin 169. dana iznosila je 7,8 μg/ml (56,3%) za režim doziranja 3/3 mg/kg, 24,3 μg/ml (40,8%) za režim doziranja 10/10 mg/kg te 26,6 μg/ml (39,0%) za režim doziranja 30/10 mg/kg.

U ispitivanju PsA-II, nakon tjednih s.c. primjena abatacepta u dozi od 125 mg abatacept je postigao stanje dinamičke ravnoteže 57. dana, uz geometrijsku srednju vrijednost (CV%) Cmin u rasponu od 22,3 (54,2%) do 25,6 (47,7%) μg/ml 57. odnosno 169. dana.

U skladu s rezultatima već opaženima u bolesnika s RA, populacijske farmakokinetičke analize abatacepta u bolesnika s PsA otkrile su trend povećanja klirensa abatacepta (l/h) s povećanjem tjelesne težine.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nizu in vitro ispitivanja nije opaženo mutageno ni klastogeno djelovanje abatacepta. U ispitivanju kancerogenosti na miševima došlo je do povećane incidencije malignih limfoma i tumora mliječnih žlijezda (u ženki). Povećana incidencija limfoma i tumora mliječne žlijezde opažena u miševa kojima je primijenjen abatacept možda je bila povezana sa smanjenom kontrolom virusa mišje leukemije i virusa mišjeg tumora mliječne žlijezde zbog dugotrajne imunomodulacije. U jednogodišnjem

istraživanju toksičnosti na makaki majmunima, abatacept nije bio povezan sa značajnom toksičnošću. Reverzibilni farmakološki učinci obuhvaćali su minimalno prolazno sniženje razine IgG-a u serumu te minimalnu do tešku limfoidnu depleciju germinativnih centara u slezeni i/ili limfnim čvorovima. Nisu opaženi znakovi limfoma ni preneoplastičnih morfoloških promjena, unatoč prisutnosti limfokriptovirusa, virusa za koji se zna da unutar vremenskog okvira ove studije uzrokuje takve lezije u imunosuprimiranih majmuna. Nije poznat značaj ovih nalaza za kliničku primjenu abatacepta.

U štakora abatacept nije izazvao štetne učinke na plodnost mužjaka ni ženki. Istraživanja embrio- fetalnog razvoja provedena su s abataceptom na miševima, štakorima i kunićima pri dozama do 20-30 puta većima od doze za ljude od 10 mg/kg te nisu opaženi neželjeni učinci na mladunčad. U

štakora i kunića je izloženost abataceptu, na temelju AUC-a, bila do 29 puta veća od izloženosti u ljudi pri dozi od 10 mg/kg. Pokazalo se da abatacept prolazi kroz placentu u štakora i kunića. U istraživanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja kod primjene abatacepta u štakora, nisu zabilježeni štetni učinci na mladuncima ženki koje su primale abatacept u dozama do 45 mg/kg, što predstavlja

3 puta veću izloženost od one u ljudi pri dozi od 10 mg/kg, na temelju AUC-a. Pri dozi od 200 mg/kg, što na temelju AUC-a predstavlja 11 puta veću razinu izloženosti od one u ljudi pri dozi od 10 mg/kg, opažene su ograničene promjene u funkcioniranju imunološkog sustava (9 puta povećanje prosječnog o T-stanicama ovisnog odgovora antitijela u ženske mladunčadi i upala štitnjače u jednog mladunca ženskog spola između 10 muških i 10 ženskih mladunaca ispitanih pri toj dozi).

Neklinička ispitivanja relevantna za primjenu u pedijatrijskoj populaciji

Istraživanja na štakorima izloženima abataceptu pokazala su abnormalnosti u imunološkom sustavu, uključujući nisku incidenciju smrtonosnih infekcija (u mladih štakora). Osim toga, i u mladih i u odraslih štakora izloženih abataceptu često su zabilježene upala štitnjače i gušterače. Mladi su štakori, čini se, osjetljiviji na limfocitnu upalu štitnjače. Ispitivanja na odraslim miševima i majmunima nisu pokazala slične rezultate. Povećana osjetljivost na oportunističke infekcije opažena u mladih štakora vjerojatno je povezana s izlaganjem abataceptu prije razvoja memorijskih odgovora. Nije poznat značaj tih rezultata za ljude starije od 6 godina.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

saharoza poloksamer 188

natrijev dihidrogenfosfat, hidrat natrijev hidrogenfosfat, bezvodni voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka volumena jedan ml (staklo tipa 1) s proširenim rubnikom ili napunjena štrcaljka volumena jedan ml s pasivnim sigurnosnim štitnikom za iglu i proširenim rubnikom. Staklena štrcaljka

(staklo tipa 1) ima obložen čep i pričvršćenu iglu od nehrđajućeg čelika prekrivenu tvrdim štitnikom za iglu.

Pakiranja od 1 ili 4 napunjene štrcaljke i višestruko pakiranje koje sadrži 12 napunjenih štrcaljki (3 pakiranja po 4).

Pakiranja od 1, 3 ili 4 napunjene štrcaljke sa štitnikom za iglu i višestruko pakiranje koje sadrži 12 napunjenih štrcaljki sa štitnikom za iglu (3 pakiranja po 4).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Lijek je samo za jednokratnu primjenu. Nakon što se napunjena štrcaljka izvadi iz hladnjaka, treba pričekati 30 minuta da se napunjena štrcaljka zagrije na sobnu temperaturu prije injiciranja lijeka ORENCIA. Štrcaljke se ne smiju tresti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/389/004-010

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. svibnja 2007.

Datum posljednje obnove: 21. svibnja 2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

ORENCIA 125 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena brizgalica sadrži 125 mg abatacepta u jednom ml.

Abatacept je fuzijski protein proizveden tehnologijom rekombinantne DNK na stanicama jajnika kineskog hrčka.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija) u napunjenoj brizgalici (ClickJect).

Otopina je bistra, bezbojna do svjetložuta, pH vrijednosti 6,8 do 7,4.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Reumatoidni artritis

ORENCIA je, u kombinaciji s metotreksatom, indicirana za:

liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa (RA) u odraslih bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na prethodnu terapiju jednim ili više lijekova koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD), uključujući metotreksat (MTX) ili inhibitor faktora nekroze tumora (TNF)-alfa.

liječenje izrazito aktivne i progresivne bolesti u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom.

Tijekom kombiniranog liječenja abataceptom i metotreksatom pokazana je redukcija progresije oštećenja zglobova i poboljšanje fizičke funkcije.

Psorijatični artritis

ORENCIA je, sama ili u kombinaciji s metotreksatom (MTX), indicirana za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa (PsA) u odraslih bolesnika u kojih odgovor na prethodnu terapiju DMARD-ima, uključujući MTX, nije bio dovoljno dobar i kojima nije potrebna dodatna sistemska terapija za psorijatične kožne lezije.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju reumatoidnog artritisa.

Ako se odgovor na abatacept ne postigne unutar 6 mjeseci liječenja, treba razmisliti o nastavku liječenja (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Reumatoidni artritis Odrasli

Liječenje lijekom ORENCIA za supkutanu (s.c.) primjenu može započeti intravenskom udarnom dozom ili bez nje. ORENCIA za supkutanu primjenu primjenjuje se supkutanom injekcijom u dozi od 125 mg jedanput na tjedan, neovisno o tjelesnoj težini (vidjeti dio 5.1). Ako se za početak liječenja daje jednokratna intravenska infuzija (intravenska udarna doza prije supkutane primjene), prvu supkutanu dozu abatacepta od 125 mg treba primijeniti unutar jednoga dana od intravenske infuzije, nakon čega se liječenje nastavlja supkutanim injekcijama abatacepta u dozi od 125 mg jedanput na tjedan (za doziranje intravenske udarne doze, vidjeti dio 4.2 Sažetka opisa svojstava za lijek ORENCIA 250 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju).

Bolesnicima koji prelaze s intravenskog liječenja lijekom ORENCIA na supkutanu primjenu ovog lijeka, prvu supkutanu dozu treba dati umjesto sljedeće predviđene intravenske doze.

Nije potrebno prilagođavati dozu kada se ovaj lijek koristi u kombinaciji s drugim DMARD-ima, kortikosteroidima, salicilatima, nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL) ili analgeticima.

Psorijatični artritis Odrasli

ORENCIA se primjenjuje supkutanom (s.c.) injekcijom u dozi od 125 mg jedanput na tjedan, bez potrebe za udarnom intravenskom (i.v.) dozom.

U bolesnika koji prelaze s intravenskog liječenja lijekom ORENCIA na supkutanu primjenu, prvu supkutanu dozu treba primijeniti umjesto sljedeće predviđene intravenske doze.

Propuštena doza

Propusti li bolesnik injekciju lijeka ORENCIA, a od planirane primjene nije prošlo više od 3 dana, treba mu/joj savjetovati da odmah primijeni propuštenu dozu te se dalje pridržava originalnog tjednog rasporeda doziranja. Ako se doza propusti za više od 3 dana, bolesnika treba uputiti kada da primijeni sljedeću dozu na temelju medicinske procjene (stanje bolesnika, stupanj aktivnosti bolesti, itd.).

Stariji bolesnici

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega i jetre

ORENCIA nije ispitivana u ovim populacijama bolesnika. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost supkutane primjene lijeka ORENCIA u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Ispitane su sigurnost i djelotvornost intravenske primjene lijeka ORENCIA u djece. Dostupni podaci opisani su u Sažetku opisa svojstva lijeka za lijek ORENCIA 250 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

Način primjene

Za supkutanu primjenu.

ORENCIA je namijenjena za primjenu pod vodstvom zdravstvenog radnika. Nakon odgovarajuće obuke za primjenu supkutane tehnike injiciranja, bolesnik si može sam davati injekcije lijeka ORENCIA ako liječnik/zdravstveni radnik odluči da je to primjereno.

Cjelokupan sadržaj (1 ml) napunjene brizgalice treba primijeniti isključivo supkutanom injekcijom. Treba mijenjati mjesta injiciranja, a injekcija se nikada ne smije davati u područja na kojima je koža osjetljiva, gdje su prisutne modrice, crvenilo ili otvrdnuća.

Cjelovite upute za pripremu i primjenu lijeka ORENCIA u napunjenoj brizgalici ClickJect navedene su u Uputi o lijeku i 'Važnim uputama za uporabu'. Za uputu o pripremi lijeka, vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teške i nekontrolirane infekcije poput sepse i oportunističkih infekcija (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kombinacija s TNF-inhibitorima

Iskustvo s primjenom abatacepta u kombinaciji s TNF-inhibitorima je ograničeno (vidjeti dio 5.1). U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima je u bolesnika liječenih kombinacijom TNF-inhibitora i abatacepta zabilježen porast broja ukupnih infekcija i ozbiljnih infekcija u usporedbi s bolesnicima koji su primali TNF-inhibitore i placebo (vidjeti dio 4.5). Ne preporučuje se primjena abatacepta u kombinaciji s TNF-inhibitorima.

Kod prijelaza s terapije TNF-inhibitorom na lijek ORENCIA bolesnike treba nadzirati kako bi se uočili eventualni znakovi infekcije (vidjeti dio 5.1, Ispitivanje VII).

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije prijavljene su manje često kod primjene abatacepta u kliničkim ispitivanjima kada se nije zahtijevalo prethodno liječenje radi sprečavanja alergijskih reakcija (vidjeti dio 4.8). Anafilaksija ili anafilaktoidne reakcije mogu se pojaviti nakon prve infuzije i mogu biti opasne po život. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je slučaj anafilaksije sa smrtnim ishodom nakon prve infuzije lijeka ORENCIA. U slučaju ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije, intravenska ili supkutana primjena lijeka ORENCIA mora se odmah prekinuti i započeti odgovarajuća terapija, a liječenje lijekom ORENCIA mora se trajno obustaviti (vidjeti dio 4.8).

Učinci na imunološki sustav

Lijekovi koji djeluju na imunološki sustav, uključujući lijek ORENCIA, mogu utjecati na obranu domaćina protiv infekcija i zloćudnih bolesti kao i na odgovor organizma na cijepljenje.

Istodobna primjena lijeka ORENCIA s biološkim imunosupresivnim ili imunomodulatornim lijekovima može pojačati učinke abatacepta na imunološki sustav (vidjeti dio 4.5).

Infekcije

Kod primjene abatacepta prijavljene su ozbiljne infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju (vidjeti

dio 4.8). Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. Mnoge ozbiljne infekcije javile su se u bolesnika na istodobnoj imunosupresivnoj terapiji, koja ih je, uz postojeću bolest, mogla dodatno predisponirati za infekcije. Ne smije se započinjati liječenje lijekom ORENCIA u bolesnika s aktivnim infekcijama dok se infekcija ne stavi pod kontrolu. Liječnici moraju s oprezom razmatrati primjenu lijeka ORENCIA u bolesnika s anamnezom rekurentnih infekcija ili podležećim stanjima koja mogu predstavljati predispoziciju za infekcije. Bolesnike koji tijekom liječenja lijekom ORENCIA razviju novu infekciju treba pomno nadzirati. Primjena lijeka ORENCIA mora se prekinuti ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju.

U pivotalnim placebom kontroliranim ispitivanjima nije opažen povećan broj slučajeva tuberkuloze; međutim, u svih bolesnika liječenih lijekom ORENCIA proveden je test na tuberkulozu. Sigurnost primjene lijeka ORENCIA u osoba s latentnom tuberkulozom nije poznata. U bolesnika koji su primali lijek ORENCIA prijavljeni su slučajevi tuberkuloze (vidjeti dio 4.8). Prije uvođenja lijeka ORENCIA bolesnike treba testirati na latentnu tuberkulozu. Treba uzeti u obzir i postojeće medicinske smjernice.

Antireumatska terapija povezuju se s reaktivacijom hepatitisa B. Stoga prije započinjanja terapije lijekom ORENCIA treba obaviti testiranje na virusni hepatitis sukladno objavljenim smjernicama.

Liječenje imunosupresivnim lijekovima, kakav je ORENCIA, može biti povezano s progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML). Pojave li se tijekom terapije lijekom ORENCIA neurološki simptomi koji upućuju na PML, treba prekinuti primjenu lijeka ORENCIA i započeti odgovarajuće dijagnostičke postupke.

Zloćudne bolesti

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima učestalost zloćudnih bolesti iznosila je 1,2% u bolesnika liječenih abataceptom, a 0,9% u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8). Bolesnici s postojećom zloćudnom bolešću nisu bili uključeni u ta klinička ispitivanja. U ispitivanjima kancerogenosti na miševima opažen je porast broja limfoma i tumora mliječnih žlijezda. Klinički značaj toga nalaza nije poznat (vidjeti dio 5.3). Nije poznata moguća uloga abatacepta u razvoju zloćudnih bolesti, uključujući limfom, u ljudi. U bolesnika koji su primali lijek ORENCIA prijavljeni su nemelanomski oblici raka kože (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se periodički pregled kože za sve bolesnike, a osobito one s faktorima rizika za razvoj raka kože.

Cijepljenje

Bolesnici liječeni lijekom ORENCIA mogu istodobno primati cijepljenja, osim živim cjepivima. Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s abataceptom niti unutar 3 mjeseca nakon prekida liječenja. Lijekovi koji djeluju na imunološki sustav, uključujući abatacept, mogu umanjiti učinkovitost nekih cijepljenja (vidjeti dio 4.5).

Stariji bolesnici

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima abatacept su intravenski primala ukupno

404 bolesnika u dobi od 65 ili više godina, uključujući i 67 bolesnika u dobi od 75 ili više godina. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima abatacept je supkutano primalo ukupno 270 bolesnika u dobi od 65 ili više godina, uključujući i 46 bolesnika u dobi od 75 ili više godina. Učestalost ozbiljnih infekcija i zloćudnih bolesti bila je, u odnosu na placebo, veća u bolesnika liječenih intravenski primijenjenim abataceptom starijih od 65 godina, nego u onih mlađih od 65 godina. Slično tomu, učestalost ozbiljnih infekcija i zloćudnih bolesti kod supkutane primjene abatacepta bila je veća u bolesnika starijih od

65 godina, nego u onih mlađih od 65 godina. S obzirom da je u starijih osoba općenito povećana incidencija infekcija i zloćudnih bolesti, potreban je oprez u liječenju starijih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Autoimuni procesi

Teoretski se pri liječenju abataceptom može povećati rizik od autoimunih procesa u odraslih, primjerice pogoršanje multiple skleroze. U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima liječenje abataceptom nije dovelo do povećanog stvaranja autoantitijela, poput antinuklearnih i anti-dsDNK antitijela, u usporedbi s primjenom placeba (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).

Bolesnici na dijeti s kontroliranim unosom natrija

Ovaj lijek sadrži 0,014 mmol natrija (0,322 mg) po napunjenoj brizgalici, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kombinacija s TNF-inhibitorima

Ograničeno je iskustvo s primjenom abatacepta u kombinaciji s TNF-inhibitorima (vidjeti dio 5.1). Iako TNF-inhibitori nisu utjecali na klirens abatacepta, u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima bolesnici koji su istodobno liječeni abataceptom i TNF-inhibitorima imali su više infekcija i ozbiljnih infekcija nego bolesnici liječeni samo TNF-inhibitorima. Stoga se ne preporučuje istodobna terapija lijekom ORENCIA i TNF-inhibitorom.

Kombinacija s drugim lijekovima

Analiza populacijske farmakokinetike nije otkrila učinke metotreksata, NSAIL-a ni kortikosteroida na klirens abatacepta (vidjeti dio 5.2).

Nisu utvrđeni značajni problemi s obzirom na sigurnost primjene kada se abatacept primjenjivao u kombinaciji sa sulfasalazinom, hidroksiklorokinom ili leflunomidom.

Kombinacija s drugim lijekovima koji djeluju na imunološki sustav i s cijepljenjima Istodobna primjena lijeka ORENCIA s biološkim imunosupresivnim ili imunomodulatornim

lijekovima može pojačati učinke abatacepta na imunološki sustav. Nema dovoljno dokaza da bi se

mogla procijeniti sigurnost i djelotvornost lijeka ORENCIA u kombinaciji s anakinrom ili rituksimabom (vidjeti dio 4.4).

Cijepljenja

Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s abataceptom niti unutar 3 mjeseca nakon prekida liječenja. Nema podataka o sekundarnom prijenosu infekcije s osobe koja je primila živo cjepivo na bolesnike koji primaju lijek ORENCIA. Lijekovi koji djeluju na imunološki sustav, uključujući lijek ORENCIA, mogu umanjiti učinkovitost nekih cijepljenja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Eksplorativna ispitivanja kojima se ocjenjivao učinak abatacepta na odgovor protutijela na cijepljenje u zdravih ispitanika te odgovor protutijela na cjepiva protiv gripe i pneumokoka u bolesnika s reumatoidnim artritisom, ukazuju na to da abatacept može umanjiti učinkovitost imunog odgovora, ali ne inhibira značajno sposobnost razvoja klinički značajnog ili pozitivnog imunog odgovora.

Abatacept je ocijenjen u otvorenom ispitivanju u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primili 23-valentno pneumokokno cjepivo. Nakon cijepljenja protiv pneumokoka, 62 od 112 bolesnika liječenih abataceptom uspjelo je postići odgovarajući imuni odgovor od najmanje dvostrukog povećanja titra protutijela na polisaharidno pneumokokno cjepivo.

Abatacept je ocijenjen i u otvorenom ispitivanju u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primili trovalentno virusno cjepivo protiv sezonske gripe. Nakon cijepljenja protiv gripe, 73 od 119 bolesnika liječenih abataceptom koji na početku ispitivanja nisu imali zaštitnu razinu protutijela, uspjelo je postići odgovarajući imuni odgovor od najmanje četverostrukog povećanja titra protutijela na trovalentno cjepivo protiv gripe.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća i žene reproduktivne dobi

Nema odgovarajućih podataka o primjeni abatacepta u trudnica. U pretkliničkim istraživanjima embrio-fetalnog razvoja nisu zabilježene nuspojave pri dozama koje su, na temelju AUC-a, bile do 29 puta veće od doze za ljude od 10 mg/kg. U istraživanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja na štakorima opažene su ograničene promjene u funkcioniranju imunološkog sustava pri dozama koje su, na temelju AUC-a, bile 11 puta veće od doze za ljude od 10 mg/kg (vidjeti dio 5.3). ORENCIA se ne smije primjenjivati u trudnica, osim ako to nije neophodno. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti djelotvornu kontracepciju tijekom liječenja lijekom ORENCIA i do 14 tjedana nakon posljednje doze abatacepta.

Abatacept može proći kroz placentu u serum novorođenčadi čije su majke liječene abataceptom tijekom trudnoće. Zbog toga u te novorođenčadi može postojati povećan rizik od infekcije. Sigurnost primjene živih cjepiva u novorođenčadi izložene abataceptu in utero nije poznata. Ne preporučuje se davati živa cjepiva novorođenčadi izloženoj abataceptu in utero tijekom 14 tjedana nakon majčina posljednjeg izlaganja abataceptu tijekom trudnoće.

Dojenje

Abatacept je pronađen u mlijeku štakorica. Nije poznato izlučuje li se abatacept u majčino mlijeko u ljudi. Žene ne smiju dojiti dok se liječe lijekom ORENCIA i do 14 tjedana nakon posljednje doze abatacepta.

Plodnost

Nisu provedena formalna ispitivanja mogućih učinaka abatacepta na plodnost kod ljudi.

Kod štakora abatacept nije izazvao štetne učinke na plodnost mužjaka ni ženki (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Sudeći prema njegovu mehanizmu djelovanja, očekuje se da abatacept ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, omaglica je prijavljena kao česta, a

smanjena oštrina vida kao manje česta nuspojava u bolesnika liječenih lijekom ORENCIA. Stoga, osjeti li bolesnik takve simptome, treba izbjegavati vožnju i rukovanje strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila kod reumatoidnog artritisa

Abatacept je ispitivan u bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (2653 bolesnika primala su abatacept, a 1485 placebo).

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima abatacepta nuspojave su prijavljene u 49,4% bolesnika liječenih abataceptom i 45,8% bolesnika koji su primali placebo. Najčešće prijavljene nuspojave (≥ 5%) u bolesnika liječenih abataceptom bile su glavobolja, mučnina i infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta (uključujući sinusitis). Udio bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava iznosio je 3,0% među bolesnicima liječenima abataceptom te 2,0% među bolesnicima koji su primali placebo.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 nuspojave primijećene u kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti pojavljivanja, prema sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1:

Nuspojave

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

vrlo često

infekcija gornjeg dijela respiratornog trakta

 

 

(uključujući traheitis, nazofaringitis i sinusitis)

 

često

infekcija donjeg dijela respiratornog trakta

 

 

(uključujući bronhitis), infekcija urinarnog trakta,

 

 

infekcije herpes virusima (uključujući herpes

 

 

simplex, oralni herpes i herpes zoster),

 

 

pneumonija, influenca

 

manje često

infekcija zuba, onihomikoza, sepsa, mišićno-

 

 

koštane infekcije, kožni apsces, pijelonefritis,

 

 

rinitis, upala uha

 

rijetko

tuberkuloza, bakterijemija, gastrointestinalne

 

 

infekcije, upalna bolest zdjelice

 

 

 

Dobroćudne, zloćudne i

manje često

karcinom bazalnih stanica, kožni papilom

nespecificirane novotvorine

rijetko

limfom, zloćudna novotvorina pluća, karcinom

(uključujući ciste i polipe)

 

skvamoznih stanica

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

manje često

trombocitopenija, leukopenija

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog

manje često

preosjetljivost

sustava

 

 

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

manje često

depresija, anksioznost, poremećaj spavanja

 

 

(uključujući nesanicu)

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

često

glavobolja, omaglica

 

manje često

migrena, parestezije

 

 

 

Poremećaji oka

manje često

konjunktivitis, suhe oči, smanjena oštrina vida

 

 

 

Poremećaji uha i labirinta

manje često

vrtoglavica

 

 

 

Srčani poremećaji

manje često

palpitacije, tahikardija, bradikardija

 

 

 

Krvožilni poremećaji

često

hipertenzija, povišen krvni tlak

 

manje često

hipotenzija, navala vrućine, navale crvenila,

 

 

vaskulitis, snižen krvni tlak

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

često

kašalj

prsišta i sredoprsja

manje često

egzacerbacija kronične opstruktivne plućne

 

 

bolesti, bronhospazam, piskanje pri disanju,

 

 

dispneja, stezanje u grlu

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

često

bol u abdomenu, proljev, mučnina, dispepsija,

 

 

ulceracije u ustima, aftozni stomatitis, povraćanje

 

manje često

gastritis

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

često

odstupanja u rezultatima testova jetrene funkcije

 

 

(uključujući povišene vrijednosti transaminaza)

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

često

osip (uključujući dermatitis)

tkiva

manje često

povećana sklonost nastanku modrica, suha koža,

 

 

alopecija, pruritus, urtikarija, psorijaza, akne,

 

 

eritem, hiperhidroza

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

manje često

artralgija, bol u ekstremitetima

sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog

manje često

amenoreja, menoragija

sustava i dojki

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

često

umor, astenija, lokalna reakcija na mjestu

mjestu primjene

 

injekcije, sistemske reakcije na injekciju*

 

manje često

bolest nalik influenci, povećanje tjelesne težine

* (npr. svrbež, stezanje grla, dispneja)

Opis odabranih nuspojava

Infekcije

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima abatacepta, infekcije koje su bile barem moguće povezane s liječenjem prijavljene su u 22,7% bolesnika liječenih abataceptom i 20,5% bolesnika koji su primali placebo.

Ozbiljne infekcije koje su bile barem moguće povezane s liječenjem prijavljene su u 1,5% bolesnika liječenih abataceptom i 1,1% bolesnika koji su primali placebo. Vrsta ozbiljnih infekcija bila je slična u skupini liječenoj abataceptom i onoj koja je primala placebo (vidjeti dio 4.4).

Stopa incidencije (95% CI) ozbiljnih infekcija u dvostruko slijepim ispitivanjima iznosila je 3,0 (2,3; 3,8) na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih abataceptom te 2,3 (1,5; 3,3) na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali placebo.

U kumulativnom razdoblju u kliničkim ispitivanjima, u 7044 bolesnika liječena abataceptom tijekom 20 510 bolesnik-godina stopa incidencije ozbiljnih infekcija iznosila je 2,4 na 100 bolesnik-godina te je ostala stabilna na godišnjoj razini.

Zloćudne bolesti

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima zloćudne su bolesti prijavljene u

1,2% (31/2653) bolesnika liječenih abataceptom te u 0,9% (14/1485) bolesnika koji su primali placebo. Stopa incidencije zloćudnih bolesti iznosila je 1,3 (0,9; 1,9) na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih abataceptom te 1,1 (0,6; 1,9) na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali placebo.

U kumulativnom su razdoblju 7044 bolesnika liječena abataceptom tijekom 21 011 bolesnik-godina (od kojih je više od 1000 liječeno abataceptom dulje od 5 godina), a stopa incidencije zloćudnih bolesti iznosila je 1,2 (1,1; 1,4) na 100 bolesnik-godina te je ostala stabilna na godišnjoj razini.

Najčešće prijavljena zloćudna bolest u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima bio je nemelanomski rak kože, čija je stopa incidencije iznosila 0,6 (0,3; 1,0) na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih abataceptom, 0,4 (0,1; 0,9) na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali placebo te 0,5 (0,4; 0,6) na 100 bolesnik-godina u kumulativnom razdoblju.

Najčešće prijavljen oblik raka organa u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima bio je rak pluća, čija je stopa incidencije iznosila 0,17 (0,05; 0,43) na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih abataceptom, 0 u bolesnika koji su primali placebo te 0,12 (0,08; 0,17) na 100 bolesnik-godina u kumulativnom razdoblju. Najčešći hematološki malignom bio je limfom, čija je stopa incidencije iznosila 0,04 (0; 0,24) na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih abataceptom, 0 u bolesnika koji su primali placebo te 0,06 (0,03; 0,1) na 100 bolesnik-godina u kumulativnom razdoblju.

Nuspojave u bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB)

U Ispitivanju IV je bilo 37 bolesnika s KOPB-om koji su liječeni abataceptom intravenski i 17 koji su primali placebo. U bolesnika liječenih abataceptom nuspojave su se javljale češće nego u onih koji su primali placebo (51,4% naspram 47,1%). Poremećaji respiratornog trakta razvijali su se češće u bolesnika liječenih abataceptom nego u bolesnika koji su primali placebo (10,8% naspram 5,9%), a obuhvaćali su pogoršanje KOPB-a i dispneju. Ozbiljnu je nuspojavu razvio veći postotak bolesnika s KOPB-om liječenih abataceptom u odnosu na one koji su primali placebo (5,4% naspram 0%), što je uključivalo pogoršanje KOPB-a (1 od 37 bolesnika [2,7%]) i bronhitis (1 od 37 bolesnika [2,7%]).

Autoimuni procesi

Terapija abataceptom nije dovela do povećanog stvaranja autoantitijela, tj. antinuklearnih i anti-dsDNK antitijela, u usporedbi s placebom.

Stopa incidencije autoimunih bolesti u bolesnika liječenih abataceptom tijekom dvostruko slijepog razdoblja iznosila je 8,8 (7,6; 10,1) na 100 bolesnik-godina izloženosti, dok je u bolesnika koji su primali placebo iznosila 9,6 (7,9; 11,5) na 100 bolesnik-godina izloženosti. Stopa incidencije u bolesnika liječenih abataceptom tijekom kumulativnog razdoblja iznosila je 3,8 na

100 bolesnik-godina. Najčešće prijavljeni autoimuni poremećaji (osim indikacije za koju se lijek ispitivao) tijekom kumulativnog razdoblja bili su psorijaza, reumatoidni noduli i Sjögrenov sindrom.

Imunogenost u odraslih bolesnika liječenih abataceptom primijenjenim intravenski

Postojanje antitijela usmjerenih protiv molekule abatacepta ispitano je ELISA testovima u

3985 bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih abataceptom najdulje 8 godina. Tijekom liječenja su se u 187 od 3877 (4,8%) bolesnika razvila antitijela na abatacept. Među bolesnicima koji su testirani na antitijela na abatacept nakon prekida liječenja abataceptom (> 42 dana nakon posljednje doze), seropozitivno je bilo 103 od 1888 ispitanih (5,5%).

U uzorcima u kojima je potvrđeno vezivanje za CTLA-4 ispitana je prisutnost neutralizirajućih antitijela. Značajno neutralizirajuća aktivnost utvrđena je u 22 od 48 bolesnika dostupnih za evaluaciju. Nije poznat mogući klinički značaj stvaranja neutralizirajućih antitijela.

Sveukupno, nije postojala očita korelacija između stvaranja antitijela i kliničkog odgovora ili nuspojava. Međutim, broj bolesnika koji su razvili protutijela bio je premalen za definitivnu ocjenu. Budući da su analize imunogenosti specifične za pojedini lijek, nije primjereno uspoređivati stope stvaranja antitijela s onima kod primjene drugih lijekova.

Imunogenost u odraslih bolesnika liječenih abataceptom primijenjenim supkutano

U Ispitivanju SC-I uspoređivala se imunogenost na abatacept nakon supkutane odnosno intravenske primjene, primjenom ELISA testa. Tijekom početnog dvostruko slijepog 6-mjesečnog razdoblja (kratkotrajno razdoblje) ukupna učestalost imunogenosti na abatacept iznosila je 1,1% (8/725) u skupini u kojoj je primijenjen supkutano te 2,3% (16/710) u skupini u kojoj je primijenjen intravenski. Ta je stopa u skladu s ranijim iskustvom, a imunogenost nije utjecala na farmakokinetiku, sigurnost i djelotvornost.

Imunogenost na abatacept nakon dugotrajne supkutane primjene ispitana je pomoću novog ECL testa. Nije primjereno uspoređivati stope incidencije dobivene različitim testovima jer je ECL test razvijen kako bi bio osjetljiviji i tolerantniji na lijek od prethodnog ELISA testa. Kumulativna učestalost frekvencije imunogenosti na abatacept dobivena ECL testom s barem jednim pozitivnim uzorkom u kratkotrajnom i dugotrajnom razdoblju bila je 15,7% (215/1369) tijekom primjene abatacepta, s prosječnim trajanjem izloženosti od 48,8 mjeseci, 17,3% (194/1121) nakon prekida primjene (> 21 dan do 168 dana nakon posljednje doze lijeka). Stopa incidencije prilagođena prema izloženosti (izraženo kao 100 osoba-godina) ostala je stabilna tijekom cijelog trajanja liječenja.

U skladu s ranijim iskustvom, titrovi i postojanost odgovora antitijela su uglavnom bili niski i nisu se povećavali nakon kontinuirane primjene (6,8% ispitanika bilo je seropozitivno na 2 uzastopne posjete) te nije postojala očita korelacija između stvaranja antitijela i kliničkog odgovora, nuspojava ili farmakokinetike.

U ispitivanju SC-III su tijekom dvostruko slijepog 12-mjesečnog razdoblja primijećene slične stope imunogenosti u bolesnika koji su primali abatacept + MTX i onih koji su se liječili monoterapijom abataceptom (2,9% [3/103] naspram 5,0% [5/101]). Kao i u ispitivanju SC-I, imunogenost nije utjecala ni na sigurnost ni na djelotvornost.

Imunogenost i sigurnost abatacepta nakon prekida i ponovnog uvođenja liječenja

U sklopu programa ispitivanja supkutane primjene lijeka provedeno je ispitivanje učinaka prekida primjene (na 3 mjeseca) te ponovnog uvođenja supkutanog liječenja abataceptom na imunogenost. Nakon prekida supkutane primjene abatacepta, povećanje stope imunogenosti bilo je sukladno onome zabilježenom nakon prekida intravenske primjene abatacepta. Nakon ponovnog uvođenja terapije nisu zabilježene reakcije na injekciju niti drugi problem vezani uz sigurnost primjene u bolesnika koji su prekinuli supkutano liječenje do najdulje 3 mjeseca, bez obzira na to je li liječenje ponovno uvedeno s primjenom intravenske udarne doze, ili bez nje. Sigurnost primjene u skupini koja je ponovno liječenje započela intravenskom udarnom dozom također je bila sukladna onoj opaženoj u drugim ispitivanjima.

U ispitivanju SC-III primijećene su povećane stope imunogenosti u ispitanika u kojih se provodilo testiranje tijekom razdoblja od 6 mjeseci nakon potpunog prekida terapije u skupini koja je primala abatacept + MTX i onoj liječenoj monoterapijom abataceptom (37,7% [29/77] odnosno

44,1% [27/59]), uz načelno nizak titar odgovora protutijela. Nije primijećen klinički utjecaj tih odgovora protutijela te nisu opaženi nikakvi sigurnosni problemi nakon ponovnog uvođenja liječenja abataceptom.

Reakcije na injekcije u odraslih bolesnika liječenih abataceptom primijenjenim supkutano

U Ispitivanju SC-I uspoređivala se sigurnost primjene abatacepta, uključujući reakcije na mjestu injekcije nakon supkutane odnosno intravenske primjene. Ukupna učestalost reakcija na mjestu injekcije iznosila je 2,6% (19/736) u skupini koja je supkutano primala abatacept te 2,5% (18/721) u skupini koja je supkutano primala placebo (intravenski abatacept). Sve su reakcije na mjestu injekcije opisane kao blage do umjerene (hematom, svrbež ili eritem) te u pravilu nisu zahtijevale prekid primjene lijeka. Tijekom kumulativnog razdoblja ispitivanja, koje je obuhvatilo sve ispitanike liječene abataceptom u 7 ispitivanja supkutane primjene, učestalost reakcija na mjestu injekcije iznosila je 4,6% (116/2538), uz stopu incidencije od 1,32 na 100 bolesnik-godina. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljena su izvješća o sistemskim reakcijama na injekciju (npr. svrbež, stezanje grla, dispneja) nakon supkutane primjene lijeka ORENCIA.

Podaci o sigurnosti s obzirom na farmakološku skupinu

Abatacept je prvi selektivni modulator kostimulacije. Podaci o relativnoj sigurnosti u kliničkom ispitivanju u odnosu na infliksimab sažeto su prikazani u dijelu 5.1.

Sažetak sigurnosnog profila kod psorijatičnog artritisa

Abatacept se ispitivao u bolesnika s aktivnim psorijatičnim artritisom u dvama placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (341 bolesnik primao je abatacept, a 253 placebo) (vidjeti dio 5.1). U 24-tjednom placebom kontroliranom razdoblju u sklopu većeg kliničkog ispitivanja (PsA-II), udio bolesnika s nuspojavama bio je sličan u skupini liječenoj abataceptom i u onoj koja je primala placebo (15,5% odnosno 11,4%). Ni u jednoj od tih dviju liječenih skupina nijedna se

nuspojava nije javila u ≥ 2% bolesnika tijekom 24-tjednog placebom kontroliranog razdoblja. Ukupni sigurnosni profil bio je usporediv u ispitivanjima PsA-I i PsA-II te je bio u skladu sa sigurnosnim profilom kod reumatoidnog artritisa (Tablica 1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Intravenska primjena doza do 50 mg/kg nije izazvala vidljive toksične učinke. U slučaju predoziranja preporučuje se nadzirati bolesnika kako bi se uočili eventualni znakovi ili simptomi nuspojava te započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA24

Abatacept je fuzijski protein koji se sastoji od izvanstanične domene antigena 4 povezanog s ljudskim citotoksičnim T-limfocitom ( CTLA-4) vezane na modificirani dio Fc ljudskog imunoglobulina G1 (IgG1). Abatacept se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka.

Mehanizam djelovanja

Abatacept selektivno modulira ključni kostimulacijski signal potreban za potpuno aktiviranje T-limfocita koji eksprimiraju CD28. Za potpuno aktiviranje T-limfocita potrebna su dva signala koja daju stanice koje prezentiraju antigen: prepoznavanje specifičnog antigena od strane T-staničnog receptora (signal 1) i drugi, kostimulatorni signal. Glavni put kostimulacije uključuje vezivanje molekula CD80 i CD86 na površini stanica koje prezentiraju antigen na receptor CD28 na T-limfocitima (signal 2). Abatacept selektivno inhibira taj put kostimulacije tako što se specifično vezuje za CD80 i CD86. Ispitivanja pokazuju da abatacept više utječe na odgovor naivnih T-limfocita nego na odgovor memorijskih T-limfocita.

Istraživanja in vitro i na životinjskim modelima pokazuju da abatacept modulira o T-limfocitima ovisan odgovor antitijela te upalu. Abatacept in vitro umanjuje aktivaciju ljudskih T-limfocita, što je izraženo smanjenjem proliferacije i stvaranja citokina. Abatacept umanjuje stvaranje antigenski specifičnog TNFα, interferona-γ i interleukina-2 od strane T-limfocita.

Farmakodinamički učinci

Kod primjene abatacepta opaženo je o dozi ovisno smanjenje serumskih koncentracija topivih receptora interleukina-2 (biljega aktivacije T-limfocita), interleukina-6 (proizvoda aktiviranih sinovijskih makrofaga i sinoviocita nalik fibroblastima u reumatoidnom artritisu), reumatoidnog faktora (autoantitijela koje proizvode plazmatske stanice) te C-reaktivnog proteina (reaktanta u akutnoj fazi upale). Dodatno, smanjene su i serumske koncentracije matriks metaloproteinaze-3 koja izaziva razaranje hrskavice i preoblikovanje tkiva. Opaženo je i sniženje vrijednosti TNFα u serumu.

Klinička djelotvornost i sigurnost u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom Djelotvornost i sigurnost intravenski primijenjenog abatacepta ispitane su u randomiziranim,

dvostruko slijepim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u odraslih bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom dijagnosticiranim prema kriterijima Američkog društva za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology, ACR). U Ispitivanjima I, II, III, V i VI bolesnici su u trenutku randomizacije morali imati najmanje 12 bolnih i 10 otečenih zglobova. U Ispitivanju IV nije se tražio određen broj bolnih ili otečenih zglobova. Ispitivanje SC-I bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, dvostruko maskirano ispitivanje neinferiornosti u bolesnika stratificiranih prema tjelesnoj težini (< 60 kg, 60 do 100 kg, > 100 kg), u kojemu se uspoređivala djelotvornost i sigurnost abatacepta primijenjenog supkutano i intravenski u ispitanika s reumatoidnim artritisom koji su primali osnovnu terapiju metotreksatom (MTX) na koju nisu dovoljno dobro odgovorili (engl. inadequate response to MTX, MTX-IR).

U Ispitivanjima I, II i V ispitivala se djelotvornost i sigurnost abatacepta u usporedbi s placebom u bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na metotreksat i koji su nastavili uzimati metotreksat u svojim stabilnim dozama. Osim toga, u Ispitivanju V se ispitivala sigurnost i djelotvornost abatacepta ili infliksimaba u odnosu na placebo. U Ispitivanju III ispitivala se djelotvornost i sigurnost abatacepta u bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na liječenje TNF-inhibitorom. Njima je liječenje TNF-inhibitorom prekinuto prije randomizacije, no bila je dopuštena primjena drugih DMARD-a. Ispitivanje IV je prvenstveno ocjenjivalo sigurnost u bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom kojima je bila potrebna dodatna intervencija usprkos postojećoj terapiji nebiološkim i/ili biološkim DMARD-ima, a bolesnici su nastavili uzimati sve DMARD-e koje su koristili u trenutku uključivanja u ispitivanje. U Ispitivanju VI se ispitivala djelotvornost i sigurnost abatacepta u bolesnika s ranim, erozivnim reumatoidnim artritisom (trajanje bolesti ≤ 2 godine) koji prethodno nisu primali metotreksat, a imali su pozitivan nalaz reumatoidnog faktora (RF) i/ili antitijela na ciklički citrulinirani peptid 2 (anti-CCP2). Bolesnici su randomizirani da primaju abatacept i metotreksat ili metotreksat i placebo. U Ispitivanju SC-I cilj je bio dokazati neinferiornost u pogledu djelotvornosti te usporedivu sigurnost abatacepta primijenjenog supkutano u odnosu na intravensku primjenu u ispitanika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa koji nisu dovoljno dobro odgovorili na MTX. U ispitivanju SC-II ispitivale su se relativna djelotvornost i sigurnost abatacepta i adalimumaba u bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog RA koji nisu dovoljno dobro odgovorili na prethodnu terapiju MTX-om; oba su se lijeka primjenjivala supkutano bez intravenske udarne doze, uz osnovnu terapiju MTX-om. U ispitivanju SC-III ocjenjivao se abatacept za supkutanu primjenu u

kombinaciji s metotreksatom (MTX) ili u monoterapiji u usporedbi s monoterapijom MTX-om s obzirom na indukciju remisije nakon 12 mjeseci liječenja te moguće održavanje remisije bez liječenja nakon potpunog prekida terapije u odraslih bolesnika s izrazito aktivnim ranim oblikom reumatoidnog artritisa (srednja vrijednost indeksa DAS28-CRP: 5,4; srednja vrijednost trajanja simptoma: manje od 6,7 mjeseci) koji prethodno nisu bili liječeni MTX-om i koji su imali loše prognostičke faktore za brzo progredirajuću bolest (npr. antitijela na citrulinirane proteine [engl. anti-citrullinated protein antibodies, ACPA+], koja su se određivala anti-CCP2 testom, i/ili pozitivan nalaz RF-a, erozije zglobova na početku ispitivanja).

U Ispitivanju I bolesnici su randomizirani da tijekom 12 mjeseci primaju abatacept u dozi od 2 ili 10 mg/kg, odnosno placebo. U Ispitivanjima II, III, IV i VI bolesnici su randomizirani da primaju fiksnu dozu od približno 10 mg/kg abatacepta ili placebo tijekom 12 (Ispitivanja II, IV i VI) ili

6 mjeseci (Ispitivanje III). Doza abatacepta iznosila je 500 mg za bolesnike tjelesne težine manje od 60 kg, 750 mg za bolesnike tjelesne težine 60 do 100 kg, odnosno 1000 mg za bolesnike teže od 100 kg. U Ispitivanju SC-I abatacept je bolesnicima primijenjen supkutano nakon jedne udarne

intravenske doze abatacepta, a nakon toga svakog tjedna. Ispitanici su od dana randomizacije nastavili uzimati MTX u dotadašnjoj dozi. U Ispitivanju V bolesnici su randomizirani tako da su tijekom

6 mjeseci primali abatacept u istoj toj fiksnoj dozi, infliksimab u dozi od 3 mg/kg ili placebo. Ispitivanje V nastavljeno je dodatnih 6 mjeseci samo sa skupinama koje su primale abatacept i infliksimab.

U Ispitivanjima I, II, III, IV, V, VI, SC-I, SC-II i SC-III ocijenjeno je 339, 638, 389, 1441, 431, 509, 1371, 646 odnosno 351 odraslih bolesnika.

Klinički odgovor

ACR odgovor

Postotak bolesnika liječenih abataceptom koji su postigli odgovore ACR20, ACR50 te ACR70 u Ispitivanju II (bolesnici koji nisu dovoljno dobro odgovorili na metotreksat), Ispitivanju III (bolesnici koji nisu dovoljno dobro odgovorili na TNF-inhibitor), Ispitivanju VI (bolesnici koji prethodno nisu primali metotreksat) i Ispitivanju SC-I (supkutana primjena abatacepta) prikazani su u Tablici 2.

U bolesnika liječenih abataceptom u Ispitivanjima II i III opaženo je statistički značajno poboljšanje odgovora ACR20 naspram placeba nakon primjene prve doze (15. dan) i to je poboljšanje ostalo značajno tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja. U Ispitivanju VI je tijekom 29 dana opaženo statistički značajno poboljšanje odgovora ACR20 u bolesnika koji su primali abatacept i metotreksat u odnosu na bolesnike koji su primali placebo, i to je poboljšanje ostalo značajno tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja. U Ispitivanju II 43% bolesnika koji nisu postigli odgovor ACR20 nakon 6 mjeseci razvilo je odgovor ACR20 nakon 12 mjeseci.

U Ispitivanju SC-I abatacept primijenjen supkutano (s.c.) nije bio inferioran u odnosu na intravenske (i.v.) infuzije abatacepta u pogledu odgovora ACR20 u razdoblju do 6 mjeseci liječenja. Nakon

6 mjeseci, bolesnici koji su abatacept primali supkutano također su postigli odgovore ACR50 i ACR70 u podjednakoj mjeri kao i bolesnici koji su abatacept primali intravenski.

Nisu opažene razlike u kliničkom odgovoru između supkutane i intravenske primjene abatacepta u tri skupine prema tjelesnoj težini. U Ispitivanju SC-I udio odgovora ACR20 169. dana iznosio je 78,3% (472/603) kod supkutane primjene i 76,0% (456/600) kod intravenske primjene u bolesnika mlađih od 65 godina, u odnosu na 61,1% (55/909) kod supkutane primjene te 74,4% (58/78) kod intravenske primjene u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina.

Tablica 2:

Klinički odgovori u kontroliranim kliničkim ispitivanjima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Postotak bolesnika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intravenska primjena

 

Supkutana primjena

 

 

 

 

 

 

Nisu primali MTX

Nedovoljan

Nedovoljan odgovor na

Nedovoljan odgovor

 

 

 

odgovor na MTX

TNF-inhibitor

na MTX

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje VI

Ispitivanje II

Ispitivanje III

Ispitivanje SC-I

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepta Placebo

Abatacepta Placebo

Abatacepta

Placebo

Abataceptf

Abataceptf

Stopa

+MTX

+ MTX

+MTX

+ MTX

+DMARD-ib +DMARD-ib

SC +MTX

IV +MTX

odgovora

n = 256

n = 253

n = 424

n = 214

n = 256

n = 133

n=693

n=678

ACR20

 

 

23%*

 

18%**

 

 

 

15. dan

24%

18%

14%

5%

25%

25%

3. mjesec

64%††

53%

62%***

37%

46%***

18%

68%

69%

6. mjesec

75%

62%

68%***

40%

50%***

20%

76%§

76%

12. mjesec

76%

62%

73%***

40%

NDd

NDd

ND

ND

ACR50

 

 

32%***

 

18%**

 

 

 

3. mjesec

40%

23%

8%

6%

33%

39%

6. mjesec

53%

38%

40%***

17%

20%***

4%

52%

50%

12. mjesec

57%

42%

48%***

18%

NDd

NDd

ND

ND

ACR70

 

 

13%***

 

 

 

 

 

3. mjesec

19%

10%

3%

6%††

1%

13%

16%

6. mjesec

32%

20%

20%***

7%

10%**

2%

26%

25%

12. mjesec

43%

27%

29%***

6%

NDd

NDd

ND

ND

Značajan

 

 

14%***

 

NDd

NDd

 

 

klinički

27%

12%

2%

ND

ND

odgovorc

 

 

 

 

 

 

 

 

Remisija

 

 

 

 

 

 

 

 

prema

 

 

 

 

 

 

 

 

indeksu

 

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-CRPe

 

 

 

 

 

 

 

 

6. mjesec

28%

15%

ND

ND

ND

ND

24%§§

25%

12. mjesec

41%

23%

ND

ND

ND

ND

ND

ND

*p < 0,05, abatacept naspram placeba.

**p < 0,01, abatacept naspram placeba.

***p < 0,001, abatacept naspram placeba.

p < 0,01, abatacept i MTX naspram MTX i placebo

‡ p < 0,001, abatacept i MTX naspram MTX i placebo †† p < 0,05, abatacept i MTX naspram MTX i placebo

§ 95% CI: −4,2; 4,8 (na temelju prethodno određene granice za neinferiornost od −7,5%)

§§ U tablici su prikazani podaci za populaciju svih uključenih bolesnika (engl. intend-to-treat, ITT)

aFiksna doza od približno 10 mg/kg (vidjeti dio 4.2).

bIstodobno primijenjeni DMARD-i uključuju jedan ili više od sljedećih: metotreksat, klorokin/hidroklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatioprin, zlato i anakinru.

cZnačajan klinički odgovor definiran je kao postizanje odgovora ACR70 tijekom kontinuiranog razdoblja od 6 mjeseci.

dNakon 6 mjeseci bolesnici su dobili priliku za ulazak u otvoreno ispitivanje.

eRemisija prema DAS28-CRP definirana je kao DAS28-CRP rezultat < 2,6.

fU tablici su prikazani podaci za analizu po realiziranom protokolu. Za ITT; n=736 za abatacept za supkutanu (s.c.) primjenu, n=721 za abatacept za intravensku (i.v.) primjenu

Postojani i održani odgovori ACR20, ACR50 odnosno ACR70 zabilježeni su tijekom 7 godina liječenja abataceptom u Ispitivanju I, tijekom 5 godina u Ispitivanjima II i III,tijekom 2 godine liječenja abataceptom u Ispitivanju VI, te tijekom 5 godina u ispitivanju SC-I. U Ispitivanju I, ACR odgovori su ocijenjeni nakon 7 godina u 43 bolesnika, pri čemu je njih 72% postiglo odgovor ACR20, 58% odgovor ACR50, a 44% odgovor ACR70. U Ispitivanju II, ACR odgovori su ocijenjeni nakon

5 godina u 270 bolesnika, pri čemu je njih 84% postiglo odgovor ACR20, 61% odgovor ACR50, a 40% odgovor ACR70. U Ispitivanju III, ACR odgovori su ocijenjeni nakon 5 godina u 91 bolesnika, pri čemu je njih 74% postiglo odgovor ACR20, 51% odgovor ACR50, a 23% odgovor ACR70. U Ispitivanju VI, ACR odgovori su ocijenjeni nakon 2 godine u 232 bolesnika, pri čemu je njih 85% postiglo odgovor ACR20, 74% odgovor ACR50, a 54% odgovor ACR70. U ispitivanju SC-I, ACR odgovori ocijenjeni su nakon 5 godina pri čemu je njih 85% postiglo odgovor ACR 20 (356/421), njih 66% odgovor ACR 50 (277/423), te njih 45% odgovor ACR 70 (191/425).

Kod primjene abatacepta opažena su veća poboljšanja u odnosu na placebo u drugim mjerilima aktivnosti reumatoidnog artritisa koja nisu obuhvaćena kriterijima ACR odgovora, primjerice jutarnjoj ukočenosti.

DAS28 odgovor

Aktivnost bolesti procijenjena je i pomoću indeksa aktivnosti bolesti 28 (engl. Disease Activity Score, DAS28). U Ispitivanjima II, III, V i VI zabilježeno je značajno poboljšanje DAS rezultata u odnosu na placebo ili usporedni lijek.

U Ispitivanju VI, u koje su uključeni samo odrasli bolesnici, nakon godinu dana liječenja je remisiju prema indeksu DAS28-CRP (rezultat < 2,6) postigao značajno veći udio bolesnika u skupini abatacept plus metotreksat (41%) u usporedbi s bolesnicima u skupini metotreksat i placebo (23%). Odgovor nakon 1. godine u skupini liječenoj abataceptom održao se tijekom 2. godine liječenja.

Ispitivanje V: abatacept ili infliksimab naspram placeba

Provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje sigurnosti i djelotvornosti intravenski infliksimaba naspram placeba u bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na metotreksat (Ispitivanje V). Primarna mjera ishoda je bila prosječna vrijednost promjene

bolesti u bolesnika liječenih abataceptom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo nakon 6 mjeseci, s naknadnom dvostruko slijepom ocjenom sigurnosti i djelotvornosti abatacepta i infliksimaba nakon 12 mjeseci. U placebom kontroliranom dijelu ispitivanja su nakon 6 mjeseci zabilježena veća poboljšanja (p < 0,001) indeksa DAS28 kod primjene abatacepta i infliksimaba u

odnosu na placebo; rezultati u skupinama liječenima abataceptom i infliksimabom bili su podjednaki. ACR odgovori u Ispitivanju V bili su u skladu s rezultatom indeksa DAS28. Kod primjene abatacepta zabilježeno je daljnje poboljšanje nakon 12 mjeseci. Nakon 6 mjeseci je incidencija infekcija kao nuspojave u skupini liječenoj abataceptom iznosila 48,1% (75), u skupini liječenoj infliksimabom 52,1% (86), a u skupini koja je primala placebo 51,8% (57). Incidencija infekcija kao ozbiljne nuspojave bila je u skupini liječenoj abataceptom 1,3% (2), u skupini liječenoj infliksimabom 4,2% (7), dok je u skupini koja je primala placebo iznosila 2,7% (3). Nakon 12 mjeseci je incidencija infekcija kao nuspojave u skupini liječenoj abataceptom iznosila 59,6% (93), a u skupini liječenoj infliksimabom 68,5% (113), dok je incidencija infekcija kao ozbiljne nuspojave u skupini liječenoj abataceptom bila 1,9% (3), a u skupini liječenoj infliksimabom 8,5% (14). Otvorena faza ispitivanja omogućila je procjenu sposobnosti abatacepta da održi djelotvornost u ispitanika koji su početno bili randomizirani na abatacept kao i procjenu djelotvornosti u onih ispitanika koji su prebačeni na abatacept nakon liječenja infliksimabom. Smanjenje prosječnog DAS28 rezultata 365. dana u odnosu na početne vrijednosti (-3,06) održalo se do 729. dana (-3,34) u onih bolesnika koji su nastavili primati abatacept. U bolesnika koji su u početku primali infliksimab, a potom su prebačeni na abatacept, smanjenje prosječnog DAS28 rezultata u odnosu na početne vrijednosti iznosilo je 3,29 729. dana te 2,48 365. dana.

Ispitivanje SC-II: abatacept naspram adalimumaba

Randomizirano, jednostruko (za ispitivača) slijepo ispitivanje neinferiornosti provedeno je s ciljem ocjenjivanja sigurnosti i djelotvornosti abatacepta primijenjenog supkutano (s.c.) jedanput na tjedan bez intravenske (i.v.) udarne doze abatacepta naspram adalimumaba primijenjenog supkutano jedanput svaka dva tjedna u bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na metotreksat; oba lijeka primjenjivala su se uz osnovnu terapiju MTX-om (Ispitivanje SC-II). Primarna mjera ishoda pokazala je neinferiornost (unaprijed određena granična vrijednost od 12%) odgovora ACR 20 nakon

12 mjeseci liječenja, sa 64,8% (206/318) bolesnika u skupini liječenoj abataceptom za supkutanu primjenu te 63,4% (208/328) bolesnika u skupini liječenoj adalimumabom za supkutanu primjenu;

razlika između liječenja iznosila je 1,8% [95%-tni interval pouzdanosti (CI): -5,6; 9,2], a odgovori su bili usporedivi tijekom cijelog 24-mjesečnog razdoblja. Odgovor ACR 20 je u 24. mjesecu postiglo 59,7% (190/318) bolesnika u skupini koja je primala abatacept za supkutanu primjenu te 60,1% (197/328) bolesnika u skupini koja je primala adalimumab za supkutanu primjenu. Odgovori ACR 50 i ACR 70 u 12. mjesecu i 24. mjesecu bili su konzistentni i slični u skupini koja je primala abatacept i onoj koja je primala adalimumab. U 24. tjednu je prilagođena srednja promjena (standardna greška; engl. standard error, SE) indeksa DAS28-CRP od početne vrijednosti iznosila -2,35 (SE 0,08)

[95% CI: -2,51; -2,19] u skupini koja je primala abatacept za supkutanu primjenu te -2,33 (SE 0,08) [95% CI: -2,50; -2,17] u skupini koja je primala adalimumab, uz slične promjene tijekom vremena. U 24. mjesecu je 50,6% (127/251) [95% CI: 44,4; 56,8] bolesnika u skupini koja je primala abatacept i 53,3% (130/244) [95% CI: 47,0; 59,5] bolesnika u skupini koja je primala adalimumab postiglo DAS 28 rezultat < 2,6. Poboljšanje u odnosu na početnu vrijednost u 24. mjesecu i tijekom vremena,

mjereno indeksom onesposobljenosti iz upitnika za procjenu zdravlja (HAQ-DI), također je bilo slično u skupini koja je primala abatacept za supkutanu primjenu i onoj koja je primala adalimumab za supkutanu primjenu.

Procjene sigurnosti i strukturnog oštećenja provedene su nakon jedne i nakon dvije godine liječenja. Ukupan sigurnosni profil s obzirom na štetne događaje bio je sličan u obje skupine tijekom 24-mjesečnog razdoblja. Nakon 24 mjeseca nuspojave su prijavljene u 41,5% (132/318) bolesnika liječenih abataceptom i 50% (164/328) bolesnika liječenih adalimumabom. Ozbiljne nuspojave prijavljene su u 3,5% (11/318) bolesnika liječenih abataceptom i 6,1% (20/328) bolesnika liječenih adalimumabom. Nakon 24 mjeseca liječenje je prekinulo 20,8% (66/318) bolesnika liječenih abataceptom i 25,3% (83/328) bolesnika liječenih adalimumabom.

U ispitivanju SC-II su tijekom 24-mjesečnog razdoblja ozbiljne infekcije prijavljene u 3,8% (12/318) bolesnika liječenih abataceptom primijenjenim supkutano jedanput na tjedan (niti jedna od njih nije uzrokovala prekid liječenja) te u 5,8% (19/328) bolesnika liječenih adalimumabom primijenjenim supkutano jedanput svaka dva tjedna (u 9 slučajeva dovele su do prekida liječenja).

Učestalost lokalnih reakcija na mjestu injekcije iznosila je 3,8% (12/318) u skupini liječenoj abataceptom za supkutanu primjenu i 9,1% (30/328) u skupini liječenoj adalimumabom za supkutanu primjenu nakon 12 mjeseci (p=0,006), a 4,1% (13/318) odnosno 10,4% (34/328) nakon 24 mjeseca. Tijekom 2-godišnjeg razdoblja ispitivanja, autoimune poremećaje blage do umjerene težine (npr. psorijazu, Raynaudov fenomen, nodozni eritem) prijavilo je 3,8% (12/318) bolesnika liječenih abataceptom za supkutanu primjenu te 1,5% (5/328) bolesnika liječenih adalimumabom za supkutanu primjenu.

Ispitivanje SC-III: Indukcija remisije u bolesnika s RA koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom

U randomiziranom i dvostruko slijepom ispitivanju ocjenjivali su se abatacept za supkutanu primjenu u kombinaciji s metotreksatom (abatacept + MTX), monoterapija abataceptom za supkutanu primjenu i monoterapija metotreksatom (skupina liječena samo MTX-om) s obzirom na indukciju remisije nakon 12 mjeseci liječenja te održavanje remisije bez liječenja nakon potpunog prekida terapije u odraslih bolesnika s izrazito aktivnim ranim oblikom reumatoidnog artritisa koji prethodno nisu bili liječeni MTX-om i koji su imali loše prognostičke faktore. Potpuni prekid terapije doveo je do gubitka remisije (povratka aktivne bolesti) u sve tri liječene skupine (abatacept u kombinaciji s metotreksatom, monoterapija abataceptom ili monoterapija metotreksatom) kod većine bolesnika (Tablica 3).

Tablica 3:Stope remisije na kraju razdoblja liječenja i razdoblja bez liječenja u ispitivanju SC-III

 

Abatacept za

 

Abatacept za

 

supkutanu primjenu +

 

supkutanu

 

MTX

MTX

primjenu

Broj bolesnika

n = 119

n = 116

n = 116

 

Udio randomiziranih bolesnika s induciranom remisijom nakon 12 mjeseci liječenja

Remisija prema indeksu DAS28a

60,9%

45,2%

42,5%

Omjer izgleda (95% CI) u odnosu

2,01 (1,18; 3,43)

N/P

0,92 (0,55; 1,57)

na MTX

 

 

 

P-vrijednost

0,010

N/P

N/P

Klinička remisija prema indeksu

42,0%

25,0%

29,3%

SDAIb

 

 

 

Procijenjena razlika (95% CI) u

17,02 (4,30; 29,73)

N/P

4,31 (-7,98; 16,61)

odnosu na MTX

 

 

 

Klinička remisija prema načelima Booleove algebre

Procijenjena razlika (95% CI) u odnosu na MTX

37,0%

22,4%

26,7%

14,56 (2,19; 26,94)

N/P

4,31 (-7,62; 16,24)

Udio randomiziranih bolesnika u remisiji nakon 12 mjeseci i nakon 18 mjeseci (6 mjeseci nakon potpunog prekida terapije)

Remisija prema indeksu DAS28a

14,8%

7,8%

12,4%

Omjer izgleda (95% CI) u odnosu

2,51 (1,02; 6,18)

N/P

2,04 (0,81; 5,14)

na MTX

 

 

 

P-vrijednost

0,045

N/P

N/P

aRemisija definirana prema indeksu DAS28 (DAS28-CRP < 2,6)

bPrema pojednostavljenom indeksu aktivnosti bolesti (engl. simplified disease activityindex, SDAI) (SDAI 3,3)

Sveukupno su sigurnosni profili u ispitivanju SC-III bili slični u sve tri liječene skupine (abatacept + MTX, monoterapija abataceptom, skupina liječena samo MTX-om). Tijekom

12-mjesečnog razdoblja liječenja, nuspojave su prijavljene u 44,5% (53/119), 41,4% (48/116) odnosno 44,0% (51/116) bolesnika, dok su ozbiljne nuspojave prijavljene u 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) odnosno 0,9% (1/116) bolesnika liječenih u navedene tri skupine. Ozbiljne infekcije prijavljene su u 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) odnosno 0% (0/116) bolesnika.

Radiografski odgovor

Strukturno oštećenje zglobova ocjenjivano je radiografski tijekom dvogodišnjeg razdoblja u Ispitivanjima II, VI i SC-II. Rezultati su mjereni pomoću ukupne ocjene na po Genantu modificiranoj Sharpovoj bodovnoj skali (engl. Total Sharp score, TSS) i ocjene njezinih komponenata, ocjene erozije i ocjene suženja zglobnog prostora (engl. joint space narrowing, JSN).

U Ispitivanju II je početni medijan TSS-a bio 31,7 u bolesnika liječenih abataceptom, odnosno 33,4 u bolesnika koji su primali placebo. Abatacept i metotreksat su nakon 12 mjeseci liječenja smanjili brzinu napredovanja strukturnog oštećenja u usporedbi s primjenom placeba i metotreksata, kako je prikazano u Tablici 4. Brzina napredovanja strukturnog oštećenja je za bolesnike randomizirane na abatacept bila značajno manja u 2. nego u 1. godini (p < 0,0001). Svi ispitanici koji su nakon godinu dana dvostruko slijepog liječenja ušli u dugoročno produljenje ispitivanja primali su abatacept te je radiografski procijenjena progresija bolesti tijekom 5-godišnjeg liječenja. Podaci su analizirani "prema opaženome" (engl. "as-observed" analysis), na temelju prosječne vrijednosti promjene u ukupnom rezultatu od prethodne godišnje kontrole. U bolesnika početno randomiziranih da primaju abatacept i MTX, prosječna promjena od 1. do 2. godine iznosila je 0,41 (n=290), od 2. do 3. godine 0,37 (n=293), od 3. do 4. godine 0,34 (n=290), a od 4. do 5. godine 0,26 (n=233). U bolesnika početno

randomiziranih da primaju placebo plus MTX, prosječna promjena od 1. do 2. godine iznosila je 0,74 (n=130), od 2. do 3. godine 0,68 (n=130), od 3. do 4. godine 0,43 (n=128), a od 4. do 5. godine 0,29 (n=114).

Tablica 4:Prosječne vrijednosti radiografskih promjena tijekom 12 mjeseci u Ispitivanju II

 

Abatacept/MTX

Placebo/MTX

P-vrijednosta

Parametar

n = 391

n = 195

Ukupna ocjena na

1,21

2,32

0,012

Sharpovoj skali

 

 

 

Ocjena erozije

0,63

1,14

0,029

Ocjena JSN-a

0,58

1,18

0,009

a Na temelju neparametrijske analize.

U Ispitivanju VI, prosječna vrijednost promjene TSS-a nakon 12 mjeseci bila je značajno manja u bolesnika liječenih abataceptom i metotreksatom u odnosu na one koji su primali metotreksat i placebo. Nakon 12 mjeseci, u 61% (148/242) bolesnika liječenih abataceptom i metotreksatom te u 53% (128/242) bolesnika koji su primali metotreksat i placebo nije došlo do progresije (TSS ≤ 0). Progresija strukturnih oštećenja bila je manja u bolesnika koji su kontinuirano primali abatacept i metotreksat (tijekom 24 mjeseca) u usporedbi s bolesnicima koji su najprije primali metotreksat i placebo (tijekom 12 mjeseci) te su prebačeni na liječenje abataceptom i metotreksatom sljedećih 12 mjeseci. Među bolesnicima koji su ušli u otvoreno 12-mjesečno razdoblje ispitivanja, progresija nije nastupila u 59% (125/213) onih koji su kontinuirano liječeni abataceptom i metotreksatom te u 48% (92/192) bolesnika koji u najprije primali metotreksat i placebo pa su potom prebačeni na kombinaciju s abataceptom.

U ispitivanju SC-II, strukturno oštećenje zglobova ocijenjeno je radiografski i izraženo kao promjena ukupne ocjene na po van der Heijdeu modificiranoj Sharpovoj bodovnoj skali (engl. modified Total Sharp Score, mTSS) i njezinim komponentama u odnosu na početnu vrijednost. U obje je skupine, onoj koja je primala abatacept (n=257) i onoj koja je primala adalimumab (n=260), primijećena slična inhibicija tijekom 24 mjeseca (mTSS (srednja vrijednost ± standardno odstupanje = 0,89 ± 4,13 naspram 1,13 ± 8,66), ocjena erozije (0,41 ± 2,57 naspram 0,41 ±5,04) i ocjena JSN-a (0,48 ±2,18 naspram 0,72 ±3,81)).

U ispitivanju SC-III, strukturno oštećenje zglobova ocjenjivalo se oslikavanjem magnetskom rezonancijom (engl. magnetic resonance imagining, MRI). U skupini koja je primala

abatacept + MTX zabilježena je manja progresija strukturnog oštećenja nego u skupini koja je primala samo MTX, što pokazuje srednja vrijednost razlike između liječenja abataceptom + MTX-om i liječenja samo MTX-om (Tablica 5).

Tablica 5: Ocjena strukturnog oštećenja i upale MRI oslikavanjem u ispitivanju SC-III

Srednja vrijednost razlike između liječenja abataceptom za supkutanu primjenu + MTX-om i samo MTX-om nakon 12 mjeseci liječenja (95% CI)*

MRI rezultat za eroziju

-1,22 (-2,20; -0,25)

MRI rezultat za osteitis/koštani

-1,43 (-2,68; -0,18)

edem

 

MRI rezultat za sinovitis

-1,60, (-2,42; -0,78)

* n = 119 za abatacept za supkutanu primjenu + MTX; n = 116 za MTX

Odgovor fizičke funkcije

Poboljšanje fizičke funkcije se u Ispitivanjima II, III, IV, V i VI mjerilo indeksom nesposobnosti Upitnika za procjenu zdravlja (engl. Health Assessment Questionnaire – Disability Index, HAQ-DI), a u Ispitivanju I modificiranim HAQ-DI indeksom. U Ispitivanju SC-I je poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti, mjereno indeksom HAQ-DI nakon 6 mjeseci i tijekom vremena, bilo podjednako kod supkutane i intravenske primjene. Rezultati iz Ispitivanja II, III i VI prikazani su u Tablici 6.

Tablica 6:

Poboljšanje fizičke funkcije u kontroliranim ispitivanjima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nisu primali

Nedovoljan odgovor na

Nedovoljan odgovor na

 

 

metotreksat

metotreksat

TNF-inhibitor

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje VI

Ispitivanje II

Ispitivanje III

 

 

 

 

 

 

 

 

HAQc indeks

 

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

nesposobnosti

 

+MTX

+ MTX

+MTX

+ MTX

+DMARD-ib

+DMARD-ib

Početna vrijednost

 

1,7

1,7

1,69

1,69

1,83

1,82

(prosječna)

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

(n=249)

(n=130)

Prosječno

 

 

 

 

 

 

 

poboljšanje od

 

 

 

 

 

 

 

početne vrijednosti

 

 

 

0,59***

0,40

0,45***

0,11

6. mjesec

 

0,85

0,68

 

 

(n=250)

(n=249)

(n=420)

(n=211)

(n=249)

(n=130)

12. mjesec

 

0,96

0,76

0,66***

0,37

NDe

NDe

 

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Udio bolesnika s

 

 

 

 

 

 

 

klinički značajnim

 

 

 

 

 

 

 

poboljšanjemd

 

 

 

 

 

 

 

6. mjesec

 

72%

63%

61%***

45%

47%***

23%

12. mjesec

 

72%

62%

64%***

39%

NDe

NDe

*** p < 0,001, abatacept naspram placeba.

p < 0,05, abatacept i MTX naspram MTX i placebo

aFiksna doza od približno 10 mg/kg (vidjeti dio 4.2).

bIstodobno primijenjeni DMARD-i uključuju jedan ili više od sljedećih: metotreksat, klorokin/hidroklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatioprin, zlato i anakinru.

cUpitnik za procjenu zdravlja: 0 = najbolje, 3 = najgore; 20 pitanja, 8 kategorija: odijevanje i njega, ustajanje, hranjenje, hod, higijena, dosezanje stvari, držanje stvari i aktivnosti.

dSmanjenje početne vrijednosti HAQ-DI indeksa za ≥ 0,3 jedinice.

eNakon 6 mjeseci bolesnici su dobili priliku da se uključe u otvoreno ispitivanje.

Među bolesnicima koji su imali klinički značajno poboljšanje nakon 12 mjeseci u Ispitivanju II, odgovor se održao u njih 88% nakon 18 mjeseci, a u njih 85% nakon 24 mjeseca. U otvorenim razdobljima Ispitivanja I, II, III i VI, poboljšanje fizičke funkcije održalo se tijekom 7 godina u Ispitivanju I, tijekom 5 godina u Ispitivanjima II i III te tijekom 2 godine u Ispitivanju VI.

U ispitivanju SC-III, udio ispitanika s HAQ odgovorom kao mjerilom klinički značajnog poboljšanja fizičke funkcije (smanjenje početne vrijednosti HAQ-DI indeksa za > 0,3) u 12. mjesecu bio je veći u skupini koja je primala abatacept + MTX nego u skupini koja je primala samo MTX (65,5% naspram 44,0%; razlika između liječenja u odnosu na skupinu koja je primala samo MTX iznosila je 21,6% [95% CI: 8,3; 34,9]).

Ishodi vezani uz zdravlje i kvaliteta života

Kvaliteta života vezana uz zdravlje ocijenjena je pomoću upitnika SF-36 nakon 6 mjeseci u Ispitivanjima I, II i III te nakon 12 mjeseci u Ispitivanjima I i II. U tim je ispitivanjima zabilježeno klinički i statistički značajno poboljšanje u skupini liječenoj abataceptom, u odnosu na skupinu koja je primala placebo, u svih 8 domena upitnika SF-36 (4 domene fizičkog zdravlja: fizičko funkcioniranje,

ograničenje zbog fizičkih teškoća, tjelesni bolovi i percepcija općeg zdravlja te 4 domene psihičkog zdravlja: vitalnost, socijalno funkcioniranje, ograničenje zbog emocionalnih teškoća i psihičko zdravlje), kao i poboljšanje profila fizičkog zdravlja (engl. Physical Component Summary, PCS) i profila psihičkog zdravlja (engl. Mental Component Summary, MCS). U Ispitivanju VI je nakon

12 mjeseci zabilježeno poboljšanje i PCS-a i MCS-a u skupini liječenoj abataceptom i metotreksatom u usporedbi sa skupinom koja je primala metotreksat i placebo, koje se održalo tijekom 2 godine.

Ispitivanje VII: Sigurnost abatacepta u bolesnika sa ili bez faze ispiranja nakon prethodne terapije TNF-inhibitorima

Ispitivanje otvorene intravenske primjene abatacepta uz osnovnu terapiju nebiološkim DMARD-ima provedeno je u bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom koji nisu dovoljno dobro odgovorili na prethodnu (faza ispiranja u trajanju od najmanje 2 mjeseca, n=449) ili trenutnu (bez faze ispiranja, n=597) terapiju TNF-inhibitorima (Ispitivanje VII). Primarna mjera ishoda: incidencija nuspojava, ozbiljnih nuspojava i prekida liječenja zbog nuspojava tijekom 6 mjeseci, bila je podjednaka u bolesnika koji su TNF-inhibitorima liječeni ranije i onih koji su uzimali TNF-inhibitore neposredno prije uključivanja u ispitivanje. Isto je vrijedilo i za učestalost ozbiljnih infekcija.

Ispitivanje SC-I: podispitivanje primjene napunjenom brizgalicom (ClickJect)

Bolesnici koji su sudjelovali u podispitivanju (n=117) otvorenog produžetka ispitivanja SC-I primali su abatacept za supkutanu (s.c.) primjenu u dozi od 125 mg jedanput na tjedan napunjenom štrcaljkom tijekom najmanje 4 mjeseca. Nakon toga su bili prebačeni na 12-tjedno liječenje abataceptom za s.c. primjenu u dozi od 125 mg jedanput na tjedan primijenjenim napunjenom brizgalicom. Prilagođena srednja geometrijska vrijednost najniže koncentracije abatacepta u stanju dinamičke ravnoteže (Cminss) iznosila je 25,3 µg/ml za s.c. formulaciju u napunjenoj brizgalici te 27,8 µg/ml za s.c. formulaciju u napunjenoj štrcaljki, uz omjer od 0,91 [90% CI: 0,83; 1,00]. Tijekom 12-tjednog razdoblja podispitivanja u kojem se lijek primjenjivao napunjenom brizgalicom nije zabilježen nijedan smrtni slučaj niti ozbiljne nuspojave povezane s lijekom. U tri su se bolesnika pojavile ozbiljne nuspojave (infekcija rane nakon operacije, gripa uzrokovana virusom H1N1 i ishemija miokarda – svaka u po

1 bolesnika) koje se nisu smatrale povezanima s ispitivanim lijekom. Tijekom tog je razdoblja liječenje prekinulo ukupno šest bolesnika, ali samo jedan od njih zbog nuspojave (zbog infekcije rane nakon operacije, koja se smatrala ozbiljnom nuspojavom). Dva bolesnika (2/117; 1,7%) liječena s.c. formulacijom u napunjenoj brizgalici imala su lokalne reakcije na mjestu injekcije.

Klinička djelotvornost i sigurnost u odraslih bolesnika s psorijatičnim artritisom Djelotvornost i sigurnost abatacepta ocjenjivale su se u dva randomizirana, dvostruko slijepa,

placebom kontrolirana ispitivanja (PsA-I i PsA-II) provedena u odraslih bolesnika u dobi od 18 ili više godina. Bolesnici su imali aktivan PsA (≥ 3 otečena zgloba i ≥ 3 bolna zgloba) unatoč prethodnom liječenju DMARD-ima te su imali jednu psorijatičnu kožnu leziju promjera najmanje 2 cm koja ih je kvalificirala za sudjelovanje u ispitivanju.

U ispitivanju PsA-I, 170 bolesnika primalo je intravenski (i.v.) placebo ili abatacept 1., 15. i 29. dana te svakih 28 dana nakon toga na dvostruko slijep način tijekom 24 tjedna, nakon čega je uslijedila otvorena primjena abatacepta u dozi od 10 mg/kg i.v. svakih 28 dana. Bolesnici su bili randomizirani za primanje placeba, abatacepta u dozi od 3 mg/kg, abatacepta u dozi od 10 mg/kg ili dviju doza abatacepta od 30 mg/kg, praćenih s 10 mg/kg tijekom 24 tjedna, bez mogućnosti prijevremenog prelaska na abatacept (engl. escape), nakon čega je uslijedila otvorena primjena abatacepta u dozi od 10 mg/kg i.v. svaki mjesec. Bolesnicima je tijekom ispitivanja bilo dopušteno istodobno primati stabilne doze metotreksata, niske doze kortikosteroida (ekvivalentne ≤ 10 mg prednizona) i/ili NSAIL-e.

U ispitivanju PsA-II, 424 bolesnika bila su randomizirana u omjeru 1:1 za dvostruko slijepo primanje tjednih supkutanih (s.c.) doza placeba ili abatacepta u dozi od 125 mg bez udarne doze tijekom

24 tjedna, nakon čega je uslijedila otvorena primjena abatacepta u s.c. dozi od 125 mg tjedno. Bolesnicima je tijekom ispitivanja bilo dopušteno istodobno primati stabilne doze metotreksata, sulfasalazina, leflunomida, hidroksiklorokina, niske doze kortikosteroida (ekvivalentne ≤ 10 mg prednizona) i/ili NSAIL-e. Bolesnici kojima se početni broj bolnih i otečenih zglobova nije poboljšao

za najmanje 20% do 16. tjedna prešli su na otvoreno liječenje abataceptom u s.c. dozi od 125 mg tjedno.

Primarna mjera ishoda i u ispitivanju PsA-I i u ispitivanju PsA-II bio je udio bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20 u 24. tjednu (169. dan).

Klinički odgovor Znakovi i simptomi

Postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20, 50 ili 70 pri preporučenim dozama abatacepta u ispitivanjima PsA-I (10 mg/kg i.v.) i PsA-II (125 mg s.c.) naveden je u Tablici 7.

Tablica 7:Udio bolesnika s ACR odgovorima u 24. tjednu ispitivanja PsA-I i PsA-II

 

 

PsA-Ia

 

 

PsA-IIb,c

 

 

Abatacept

Placebo

Procjena

Abatacept

Placebo

Procjena razlike

 

10 mg/kg

N=42

razlike (95%

125 mg s.c.

N=211

(95% CI)

 

i.v.

 

CI)

N=213

 

 

 

N=40

 

 

 

 

 

ACR 20

47,5%*

19,0%

28,7 (9,4; 48,0)

39,4%*

22,3%

17,2 (8,7; 25,6)

ACR 50

25,0%

2,4%

22,7 (8,6; 36,9)

19,2%

12,3%

6,9 (0,1; 13,7)

ACR 70

12,5%

0%

12,5 (2,3; 22,7)

10,3%

6,6%

3,7 (-1,5; 8,9)

* p < 0,05 naspram placeba; p-vrijednosti nisu se ocjenjivale za ACR 50 i ACR 70.

a37% bolesnika prethodno je bilo liječeno TNF-inhibitorom.

b61% bolesnika prethodno je bilo liječeno TNF-inhibitorom.

cBolesnici kojima se broj bolnih i otečenih zglobova poboljšao za manje od 20% do 16. tjedna ispunjavali su kriterije za prijevremeni prelazak na abatacept i smatrali su se bolesnicima bez odgovora.

U cjelokupnoj je ispitivanoj populaciji značajno veći udio bolesnika postigao odgovor ACR 20 u 24. tjednu nakon liječenja abataceptom u dozi od 10 mg/kg i.v. (PsA-I) ili 125 mg s.c. (PsA-II) nego

nakon primjene placeba. U oba su ispitivanja opažene više stope odgovora ACR 20 uz abatacept nego uz placebo neovisno o prethodnom liječenju TNF-inhibitorima. U manjem ispitivanju PsA-I, među bolesnicima koji prethodno nisu bili liječeni TNF-inhibitorima odgovor ACR 20 postiglo je 55,6% bolesnika liječenih abataceptom u dozi od 10 mg/kg i.v. i 20,0% onih koji su primali placebo, dok je među bolesnicima prethodno liječenima TNF-inhibitorima isto zabilježeno u 30,8% odnosno

16,7% bolesnika. U ispitivanju PsA-II, među bolesnicima koji prethodno nisu bili liječeni TNF-inhibitorima odgovor ACR 20 postiglo je 44,0% bolesnika liječenih abataceptom u dozi od 125 mg s.c. i 22,2% onih koji su primali placebo (21,9 [8,3; 35,6], procjena razlike [95% CI]), dok je među bolesnicima prethodno liječenima TNF-inhibitorima isto zabilježeno u 36,4% odnosno

22,3% bolesnika (14,0 [3,3; 24,8], procjena razlike [95% CI]).

U ispitivanju PsA-II, više stope odgovora ACR 20 uz abatacept u s.c. dozi od 125 mg nego uz placebo opažene su neovisno o istodobnom liječenju nebiološkim DMARD-ima. Među bolesnicima koji nisu primjenjivali nebiološke DMARD-e, odgovor ACR 20 postiglo je 27,3% bolesnika liječenih abataceptom u s.c. dozi od 125 mg i 12,1% onih koji su primali placebo (15,15 [1,83; 28,47], procjena razlike [95% CI]), dok je među bolesnicima koji su primjenjivali nebiološke DMARD-e isto zabilježeno u 44,9% odnosno 26,9% bolesnika (18,00 [7,20; 28,81], procjena razlike [95% CI]). Klinički odgovori održali su se ili su se nastavili poboljšavati do godinu dana u ispitivanjima PsA-I i PsA-II.

Strukturni odgovor

U ispitivanju PsA-II, udio bolesnika bez radiografske progresije (promjena ≤ 0 u odnosu na početak ispitivanja) prema ukupnom Sharpovom/van der Heijdeovom rezultatu (SHS) prilagođenom za PsA na rendgenskim snimkama u 24. tjednu bio je veći u skupini liječenoj abataceptom u s.c. dozi od 125 mg (42,7%) nego u onoj koja je primala placebo (32,7%) (10,0 [1,0; 19,1] procjena razlike [95% CI]).

Odgovor fizičke funkcije

U ispitivanju PsA-I, udio bolesnika koji su postigli smanjenje početnog HAQ-DI indeksa za

≥ 0,30 bodova u 24. tjednu iznosio je 45,0% uz i.v. abatacept i 19,0% uz placebo (26,1 [6,8; 45,5], procjena razlike [95% CI]). U ispitivanju PsA-II, udio bolesnika koji su postigli smanjenje početnog HAQ-DI indeksa za najmanje ≥ 0,35 bodova iznosio je 31,0% uz abatacept i 23,7% uz placebo (7,2 [-1,1; 15,6], procjena razlike [95% CI]). Poboljšanja HAQ-DI indeksa održala su se ili poboljšavala do godinu dana uz nastavak liječenja abataceptom i u ispitivanju PsA-I i u ispitivanju PsA-II.

Tijekom 24-tjednog dvostruko slijepog razdoblja nisu primijećene značajne promjene indeksa proširenosti i težine psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) kod liječenja abataceptom. Bolesnici uključeni u dva ispitivanja PsA imali su blagu do umjerenu psorijazu i medijan PASI indeksa od 8,6 bodova u ispitivanju PsA-I te 4,5 bodova u ispitivanju PsA-II. U ispitivanju PsA-I, udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 50 iznosio je 28,6% uz abatacept i 14,3% uz placebo (14,3 [-15,3; 43,9], procjena razlike [95% CI]), dok je udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 75 iznosio 14,3% uz abatacept odnosno 4,8% uz placebo (9,5 [-13,0; 32,0], procjena razlike [95% CI]). U ispitivanju PsA-II, udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 50 iznosio je 26,7% uz abatacept i 19,6% uz placebo (7,3 [-2,2; 16,7], procjena razlike [95% CI]), dok je udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 75 iznosio 16,4% uz abatacept odnosno 10,1% uz placebo (6,4 [-1,3; 14,1], procjena razlike [95% CI]).

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja supkutane primjene lijeka ORENCIA u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u kroničnom idiopatskom artritisu (uključujući reumatoidni artritis, ankilozantni spondilitis, psorijatični artritis i juvenilni idiopatski artritis) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Reumatoidni artritis u odraslih

Procijenjena geometrijska sredina (90%-tni interval pouzdanosti) za bioraspoloživost abatacepta nakon supkutane primjene u odnosu na intravensku primjenu iznosi 78,6% (64,7%; 95,6%). Prosječne vrijednosti (raspon) Cmin i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže zabilježene nakon 85 dana liječenja bile su 32,5 µg/ml (6,6 do 113,8 µg/ml), odnosno 48,1 µg/ml (9,8 to 132,4 µg/ml). Procijenjene prosječne vrijednosti sustavnog klirensa (0,28 ml/h/kg), volumena distribucije (0,11 l/kg) i terminalnog poluvijeka (14,3 dana) bile su usporedive kod supkutane i intravenske primjene.

Provedeno je samo jedno ispitivanje radi određivanja učinaka monoterapije abataceptom na imunogenost nakon supkutane primjene bez intravenske udarne doze. Kada nije primijenjena intravenska udarna doza, prosječna najniža koncentracija od 12,6 µg/ml postignuta je nakon 2 tjedna primjene. Odgovor u smislu djelotvornosti tijekom vremena u ovom se ispitivanju činio sukladnim onomu u ispitivanjima koja su uključivala intravensku udarnu dozu, no učinak intravenske udarne doze na početak djelotvornosti nije formalno ispitivan.

Sukladno podacima o intravenskoj primjeni, analize populacijske farmakokinetike za abatacept primijenjen supkutano otkrile su trend povećanja klirensa abatacepta s povećanjem tjelesne težine. Dob i spol (korigirani za tjelesnu težinu) nisu utjecali na prividan klirens. Istodobno primijenjeni MTX, NSAIL-i, kortikosteroidi i TNF-inhibitori ne utječu na prividan klirens abatacepta.

Psorijatični artritis u odraslih

U ispitivanju PsA-I, bolesnici su bili randomizirani za i.v. primanje placeba ili abatacepta u dozi od 3 mg/kg (3/3 mg/kg), abatacepta u dozi od 10 mg/kg (10/10 mg/kg) ili dviju doza abatacepta od

30 mg/kg, a zatim doze od 10 mg/kg (30/10 mg/kg) 1., 15. i 29. dana te svakih 28 dana nakon toga. U tom su ispitivanju koncentracije abatacepta u stanju dinamičke ravnoteže bile povezane s dozom. Geometrijska srednja vrijednost (CV%) Cmin 169. dana iznosila je 7,8 μg/ml (56,3%) za režim doziranja 3/3 mg/kg, 24,3 μg/ml (40,8%) za režim doziranja 10/10 mg/kg te 26,6 μg/ml (39,0%) za režim doziranja 30/10 mg/kg.

U ispitivanju PsA-II, nakon tjednih s.c. primjena abatacepta u dozi od 125 mg abatacept je postigao stanje dinamičke ravnoteže 57. dana, uz geometrijsku srednju vrijednost (CV%) Cmin u rasponu od 22,3 (54,2%) do 25,6 (47,7%) μg/ml 57. odnosno 169. dana.

U skladu s rezultatima već opaženima u bolesnika s RA, populacijske farmakokinetičke analize abatacepta u bolesnika s PsA otkrile su trend povećanja klirensa abatacepta (l/h) s povećanjem tjelesne težine.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nizu in vitro ispitivanja nije opaženo mutageno ni klastogeno djelovanje abatacepta. U ispitivanju kancerogenosti na miševima došlo je do povećane incidencije malignih limfoma i tumora mliječnih žlijezda (u ženki). Povećana incidencija limfoma i tumora mliječne žlijezde opažena u miševa kojima je primijenjen abatacept možda je bila povezana sa smanjenom kontrolom virusa mišje leukemije i virusa mišjeg tumora mliječne žlijezde zbog dugotrajne imunomodulacije. U jednogodišnjem istraživanju toksičnosti na makaki majmunima, abatacept nije bio povezan sa značajnom toksičnošću. Reverzibilni farmakološki učinci obuhvaćali su minimalno prolazno sniženje razine IgG-a u serumu te minimalnu do tešku limfoidnu depleciju germinativnih centara u slezeni i/ili limfnim čvorovima. Nisu opaženi znakovi limfoma ni preneoplastičnih morfoloških promjena, unatoč prisutnosti limfokriptovirusa, virusa za koji se zna da unutar vremenskog okvira ove studije uzrokuje takve lezije u imunosuprimiranih majmuna. Nije poznat značaj ovih nalaza za kliničku primjenu abatacepta.

U štakora abatacept nije izazvao štetne učinke na plodnost mužjaka ni ženki. Istraživanja embrio- fetalnog razvoja provedena su s abataceptom na miševima, štakorima i kunićima pri dozama do 20-30 puta većima od doze za ljude od 10 mg/kg te nisu opaženi neželjeni učinci na mladunčad. U

štakora i kunića je izloženost abataceptu, na temelju AUC-a, bila do 29 puta veća od izloženosti u ljudi pri dozi od 10 mg/kg. Pokazalo se da abatacept prolazi kroz placentu u štakora i kunića. U istraživanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja kod primjene abatacepta u štakora, nisu zabilježeni štetni učinci na mladuncima ženki koje su primale abatacept u dozama do 45 mg/kg, što predstavlja

3 puta veću izloženost od one u ljudi pri dozi od 10 mg/kg, na temelju AUC-a. Pri dozi od 200 mg/kg, što na temelju AUC-a predstavlja 11 puta veću razinu izloženosti od one u ljudi pri dozi od 10 mg/kg, opažene su ograničene promjene u funkcioniranju imunološkog sustava (9 puta povećanje prosječnog o T-stanicama ovisnog odgovora antitijela u ženske mladunčadi i upala štitnjače u jednog mladunca ženskog spola između 10 muških i 10 ženskih mladunaca ispitanih pri toj dozi).

Neklinička ispitivanja relevantna za primjenu u pedijatrijskoj populaciji

Istraživanja na štakorima izloženima abataceptu pokazala su abnormalnosti u imunološkom sustavu, uključujući nisku incidenciju smrtonosnih infekcija (u mladih štakora). Osim toga, i u mladih i u odraslih štakora izloženih abataceptu često su zabilježene upala štitnjače i gušterače. Mladi su štakori, čini se, osjetljiviji na limfocitnu upalu štitnjače. Ispitivanja na odraslim miševima i majmunima nisu pokazala slične rezultate. Povećana osjetljivost na oportunističke infekcije opažena u mladih štakora vjerojatno je povezana s izlaganjem abataceptu prije razvoja memorijskih odgovora. Nije poznat značaj tih rezultata za ljude starije od 6 godina.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

saharoza poloksamer 188

natrijev dihidrogenfosfat, hidrat natrijev hidrogenfosfat, bezvodni voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka volumena jedan ml (staklo tipa 1) u napunjenoj brizgalici ClickJect. Staklena štrcaljka (staklo tipa 1) ima obložen čep i pričvršćenu iglu od nehrđajućeg čelika prekrivenu tvrdim štitnikom za iglu.

Pakiranje od 4 napunjene brizgalice i višestruko pakiranje koje sadrži 12 napunjenih brizgalica (3 pakiranja po 4).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Lijek je samo za jednokratnu primjenu. Nakon što se napunjena brizgalica izvadi iz hladnjaka, treba pričekati 30 minuta da se napunjena brizgalica zagrije na sobnu temperaturu prije injiciranja lijeka ORENCIA. Brizgalica se ne smije tresti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/389/011-012

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. svibnja 2007.

Datum posljednje obnove: 21. svibnja 2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept