Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orfadin (nitisinone) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A16AX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaOrfadin
ATK šifraA16AX04
Tvarnitisinone
ProizvođačSwedish Orphan Biovitrum International AB

1.NAZIV LIJEKA

Orfadin 2 mg tvrde kapsule

Orfadin 5 mg tvrde kapsule

Orfadin 10 mg tvrde kapsule

Orfadin 20 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka kapsula sadrži 2 mg nitizinona.

Svaka kapsula sadrži 5 mg nitizinona.

Svaka kapsula sadrži 10 mg nitizinona.

Svaka kapsula sadrži 20 mg nitizinona.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Bijele, neprozirne kapsule (6x16 mm) s utisnutom crnom oznakom "NTBC 2mg" na tijelu kapsule. Bijele, neprozirne kapsule (6x16 mm) s utisnutom crnom oznakom "NTBC 5mg" na tijelu kapsule. Bijele, neprozirne kapsule (6x16 mm) s utisnutom crnom oznakom "NTBC 10mg" na tijelu kapsule. Bijele, neprozirne kapsule (6x16 mm) s utisnutom crnom oznakom "NTBC 20mg" na tijelu kapsule. Kapsule sadrže bijeli do gotovo bijeli prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika (bilo koje dobi) s potvrđenom dijagnozom nasljedne tirozinemije tipa 1 (HT-1) u kombinaciji s ograničenjem unosa tirozina i fenilalanina hranom.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje nitizinonom mora započeti i nadzirati liječnik iskusan u liječenju bolesnika s HT-1.

Doziranje

Liječenje svih genotipova bolesti mora se započeti čim je prije moguće, kako bi se povećalo ukupno preživljenje i izbjegle komplikacije poput zatajenja jetre, raka jetre i bolesti bubrega. Pored liječenja nitizinonom potrebna je dijeta siromašna fenilalaninom i tirozinom, uz praćenje aminokiselina u plazmi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Preporučena početna dnevna doza u pedijatrijskoj i odrasloj populaciji iznosi 1 mg/kg tjelesne težine koja se primjenjuje peroralno. Doza nitizinona mora se prilagoditi pojedinom bolesniku. Preporučuje se primjenjivati dozu jednom dnevno. Međutim, zbog ograničenih podataka za bolesnike tjelesne težine <20 kg, u toj se populaciji bolesnika preporučuje razdijeliti ukupnu dnevnu dozu i primijeniti je u dva dijela.

Prilagodba doze

Tijekom redovitog nadzora dobro je pratiti sukcinilaceton u mokraći, vrijednosti pretraga jetrene funkcije i razine alfa-fetoproteina (vidjeti dio 4.4). Ako je sukcinilaceton u mokraći još uvijek mjerljiv mjesec dana nakon početka liječenja nitizinonom, doza nitizinona mora se povisiti na 1,5 mg/kg tjelesne težine/dan. Možda će biti potrebna doza od 2 mg/kg tjelesne težine/dan na temelju procjene svih biokemijskih parametara. Ta se doza mora smatrati maksimalnom dozom za sve bolesnike.

Ako je biokemijski odgovor zadovoljavajući, doza se mora prilagođavati samo sukladno povećanju tjelesne težine.

Međutim, pored gore navedenih pretraga, tijekom započinjanja terapije, prelaska s doziranja dvaput dnevno na doziranje jednom dnevno ili u slučaju pogoršanja, može biti potrebno pomnije pratiti sve dostupne biokemijske parametre (tj. sukcinilaceton u plazmi, 5-aminolevulinat (ALA) u mokraći i aktivnost sintaze porfobilinogena (PBG) u eritrocitima).

Posebne populacije

Nema specifičnih preporuka za dozu u starijih ili bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre.

Pedijatrijska populacija

Preporučena doza u mg/kg tjelesne težine jednaka je u djece i odraslih.

Međutim, zbog ograničenih podataka za bolesnike tjelesne težine <20 kg, u toj se populaciji bolesnika preporučuje razdijeliti ukupnu dnevnu dozu i primijeniti je u dva dijela.

Način primjene

Kapsula se može otvoriti, a sadržaj raspršiti u maloj količini vode ilidijetalnog pripravka neposredno prije uzimanja.

Orfadin je također dostupan u obliku oralne suspenzije od 4mg/ml za pedijatrijske bolesnike koji imaju poteškoća s gutanjem kapsula.

Ako se liječenje nitizinonom započne s hranom, preporučuje se da se takav režim liječenja održava rutinski, vidjeti dio 4.5.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Majke koje uzimaju nitizinon ne smiju dojiti (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Praćenje razina tirozina u plazmi

Preporučuje se pregled očiju procjepnom svjetiljkom prije početka liječenja nitizinonom. Oftalmolog mora bez odlaganja pregledati bolesnika koji pokazuje poremećaje vida tijekom liječenja nitizinonom. Potrebno je utvrditi pridržava li se bolesnik dijetetskog režima i mjeriti koncentracije tirozina u plazmi. U slučaju razina tirozina u plazmi iznad 500 mikromola/l mora se uvesti restriktivna dijeta bez tirozina i fenilalanina. Ne preporučuje se snižavanje koncentracije tirozina u plazmi smanjivanjem ili prekidom liječenja nitizinonom, jer metabolički defekti mogu uzrokovati pogoršanje kliničkog stanja bolesnika.

Praćenje jetre

Jetrena funkcija mora se redovito pratiti pretragama jetrene funkcije i snimanjem jetre. Također se preporučuje praćenje koncentracija alfa-fetoproteina u serumu. Porast koncentracije alfa-fetoproteina u serumu može biti znak neodgovarajućeg liječenja. Bolesnike s porastom alfa-fetoproteina ili znakovima čvorova u jetri mora se uvijek procijeniti na zloćudne bolesti jetre.

Praćenje trombocita i leukocita

Preporučuje se redovito praćenje broja trombocita i leukocita, jer je tijekom kliničkih procjena zabilježeno nekoliko slučajeva reverzibilne trombocitopenije i leukopenije.

Posjete radi praćenja potrebno je provoditi svakih 6 mjeseci; u slučaju štetnih događaja preporučuju se kraći razmaci između posjeta.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena službena ispitivanja interakcija s drugim lijekovima.

Nitizinon se in vitro metabolizira pomoću CYP 3A4 te stoga može biti potrebna prilagodba doze kad se nitizinon primjenjuje istodobno s inhibitorima ili induktorima ovog enzima.

Na temelju in vitro studija ne očekuje se da će nitizinon inhibirati metabolizam posredovan CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A4.

Nisu provedena službena ispitivanja interakcija Orfadin tvrdih kapsula s hranom. Međutim, nitizinon se primjenjivao istodobno s hranom tijekom prikupljanja podataka o djelotvornosti i sigurnosti. Stoga se preporučuje da se, ako se liječenje nitizinonom (Orfadin tvrdim kapsulama) započne s hranom, takav režim liječenja održava rutinski, vidjeti dio 4.2.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o uporabi nitizinona u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Orfadin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje nitizinonom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se nitizinon u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su štetne postnatalne učinke izlaganjem nitizinonu iz mlijeka. Stoga majke koje uzimaju nitizinon ne smiju dojiti, jer se rizik za dojenče ne može isključiti (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).

Plodnost

Nema podataka o utjecaju nitizinona na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Orfadin malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nuspojave koje zahvaćaju oči (vidjeti dio 4.8) mogu utjecati na vid. Ako je vid narušen, bolesnik ne smije upravljati vozilima niti raditi sa strojevima dok se ta nuspojava ne povuče.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Zbog načina djelovanja nitizinon povećava razine tirozina u svih bolesnika liječenih nitizinonom. Stoga su nuspojave na očima poput konjunktivitisa, zamućenja rožnice, keratitisa, fotofobije i boli u očima povezane s povišenim razinama tirozina česte. Druge česte nuspojave uključuju trombocitopeniju, leukopeniju i granulocitopeniju. Eksfolijativni dermatitis može se pojaviti manje

često.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave navedene u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i apsolutnoj učestalosti temelje se na podacima iz kliničkog ispitivanja i primjene nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

MedDRA organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog

Često

Trombocitopenija,

sustava

 

leukopenija,

 

 

granulocitopenija

 

Manje često

Leukocitoza

Poremećaji oka

Često

Konjunktivitis, zamućenje

 

 

rožnice, keratitis, fotofobija,

 

 

bol u oku

 

Manje često

Blefaritis

Poremećaji kože i potkožnog

Manje često

Eksfolijativni dermatitis,

tkiva

 

eritematozni osip, pruritus

Pretrage

Vrlo često

Povišene razine tirozina

Opis pojedinih nuspojava

Liječenje nitizinonom uzrokuje povišene razine tirozina. Povišene razine tirozina povezane su

s nuspojavama na očima kao npr. zamućenje rožnice i hiperkeratotičke lezije. Ograničenje unosa tirozina i fenilalanina hranom trebalo bi ograničiti toksičnost povezanu s ovim tipom tirozinemije snižavanjem razine tirozina (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima granulocitopenija je bila manje često teška (<0,5x109/l) i nije bila povezana s infekcijama. Nuspojave koje zahvaćaju organski sustav "Poremećaji krvi i limfnog sustava" prema MedDRA-klasifikaciji organskih sustava povukle su se tijekom kontinuiranog liječenja nitizinonom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni profil uglavnom se temelji na pedijatrijskog populaciji budući da je liječenje nitizinonom potrebno započeti čim se ustanovi nasljedna tirozinemija tipa 1 (HT-1). Podaci iz kliničkih ispitivanja i primjene nakon stavljanja lijeka u promet ne ukazuju na to da se sigurnosni profil razlikuje u različitih podskupina pedijatrijske populacije ili da se razlikuje od sigurnosnog profila u odraslih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Ako pojedinci čija prehrana ne uključuje ograničenje tirozina i fenilalanina slučajno progutaju nitizinon, dolazi do porasta razine tirozina. Povišene razine tirozina povezane su s toksičnim učincima na očima, koži i živčanom sustavu. Ograničenje unosa tirozina i fenilalanina hranom trebalo bi ograničiti toksičnost povezanu s ovim tipom tirozinemije. Nisu dostupne informacije o specifičnom liječenju predoziranja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Drugi lijekovi za probavni sustav i metabolizam, različiti lijekovi za probavni sustav i metabolizam, ATK oznaka: A16A X04.

Mehanizam djelovanja

Biokemijski defekt u nasljednoj tirozinemiji tipa 1 (HT-1) je nedostatak fumarilacetoacetat hidrolaze, koja je krajnji enzim kataboličkog puta tirozina. Nitizinon je kompetitivni inhibitor 4-hidroskifenilpiruvat dioksigenaze, enzima koji prethodi fumarilacetoacetat hidrolazi u kataboličkom putu tirozina. Inhibicijom normalnog katabolizma tirozina u bolesnika s HT-1, nitizinon sprječava nakupljanje toksičnih međuprodukata maleilacetoacetata i fumarilacetoacetata. U bolesnika s HT-1, ti

se međuprodukti pretvaraju u toksične metabolite sukcinilaceton i sukcinilacetoacetat. Sukcinilaceton inhibira put sinteze porfirina što dovodi do nakupljanja 5-aminolevulinata.

Farmakodinamički učinci

Liječenje nitizinonom dovodi do normaliziranja metabolizma porfirina, uz normalnu aktivnost porfobilinogen sintaze u eritrocitima i 5-aminolevulinata u mokraći, smanjenja izlučivanja sukcinilacetona mokraćom, porasta koncentracije tirozina u plazmi i povećanog izlučivanja fenolnih kiselina mokraćom. Dostupni podaci iz kliničkih studija ukazuju da se sukcinilaceton u mokraći normalizirao u više od 90% bolesnika tijekom prvog tjedna liječenja. Sukcinilacetat ne bi smio biti mjerljiv u mokraći ili plazmi kad se doza nitizinona ispravno prilagodi.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Kliničko je ispitivanje bilo otvorenog tipa i bez kontrolne skupine. Učestalost doziranja u ispitivanju bila je dvaput dnevno. Vjerojatnosti preživljenja nakon 2, 4 i 6 godina liječenja nitizinonom prikazane su u sljedećoj tablici.

Ispitivanje NTBC (N=250)

Dob na početku liječenja

2 godine

4 godine

6 godina

≤ 2 mjeseca

93%

93%

93%

≤ 6 mjeseci

93%

93%

93%

> 6 mjeseci

96%

95%

95%

Ukupno

94%

94%

94%

Podaci iz ispitivanja koji su se koristili kao povijesna kontrola (van Spronsen i sur., 1994) pokazali su sljedeće vjerojatnosti preživljenja.

Dob pri nastupu simptoma

1 godina

2 godine

< 2 mjeseca

38%

29%

> 2-6 mjeseci

74%

74%

> 6 mjeseci

96%

96%

Otkriveno je da liječenje nitizinonom rezultira smanjenjem rizika od razvoja hepatocelularnog karcinoma (HCC) u usporedbi s povijesnim podacima o liječenju samo uz ograničenja u prehrani. Otkriveno je da je rani početak liječenja rezultirao u daljnjem smanjenju rizika od razvoja hepatocelularnog karcinoma.

Dvogodišnja, četverogodišnja i šestogodišnja vjerojatnost da se HCC neće pojaviti tijekom liječenja nitizinonom u bolesnika u dobi od 24 mjeseca ili mlađih na početku liječenja te u bolesnika starijih od 24 mjeseca na početku liječenja prikazana je u sljedećoj tablici:

Ispitivanje NTBC (N=250)

 

 

Broj bolesnika

 

Vjerojatnost da se HCC neće pojaviti

 

 

 

 

 

(interval pouzdanosti 95%) nakon

 

na

nakon

nakon

nakon

2 godine

4 godine

6 godina

 

početku

2 godine

4 godine

6 godina

 

 

 

Svi

98%

94%

91%

bolesnici

 

 

 

 

(95; 100)

(90; 98)

(81; 100)

Dob na

99%

99%

99%

početku

 

 

 

 

(98; 100)

(97; 100)

(94; 100)

≤ 24

 

 

 

 

 

 

 

mjeseca

 

 

 

 

 

 

 

Dob na

92%

82%

75%

početku

 

 

 

 

(84; 100)

(70; 95)

(56; 95)

> 24

 

 

 

 

 

 

 

mjeseca

 

 

 

 

 

 

 

U međunarodnom ispitivanju bolesnika s HT-1 koji se liječe samo uz ograničenja u prehrani, pronašlo se da je HCC bio dijagnosticiran u 18% svih bolesnika u dobi od 2 godine i naviše.

Provedeno je ispitivanje u 19 bolesnika s HT-1 da bi se procijenila farmakokinetika, djelotvornost i sigurnost doziranja jednom dnevno u usporedbi s doziranjem dvaput dnevno. Nije bilo klinički značajnih razlika u štetnim događajima i drugim procjenama sigurnosti između doziranja jednom dnevno i doziranja dvaput dnevno. Nijedan bolesnik nije imao mjerljive razine sukcinilacetona (SA) na kraju razdoblja liječenja uz doziranje jednom dnevno. Ispitivanje pokazuje da je primjena jednom dnevno sigurna i djelotvorna u svim dobnim skupinama bolesnika. Međutim, za bolesnike tjelesne težine <20 kg podaci su ograničeni.

5.2Farmakokinetička svojstva

Nisu provedena službena ispitivanja apsorpcije, distribucije, metabolizma i eliminacije s nitizinonom.

U 10 zdravih muških dobrovoljaca nakon primjene pojedinačne doze kapsula nitizinona (1 mg/kg tjelesne težine) terminalni poluvijek (medijan) nitizinona u plazmi bilo je 54 sata (u rasponu od 39 do 86 sati). Analiza populacijske farmakokinetike provedena je na skupini od 207 HT-1 bolesnika.

Nađeni su klirens od 0,0956 l/kg/tjelesne težine/dan i poluvijek od 52,1 sata.

In vitro studije na ljudskim jetrenim mikrosomima i c-DNK eksprimirajućim P450 enzimima pokazali su ograničeni metabolizam posredovan CYP 3A4.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nitizinon je pokazao embrio-fetalnu toksičnost u miševa i kunića pri klinički značajnim razinama doza. U kunića je nitizinon inducirao porast malformacija ovisan o dozi (umbilikalna hernija i gastroshiza) uz razinu doze 2,5 puta veću od maksimalne preporučene doze u ljudi (2 mg/kg/dan).

Studije prenatalnog i postnatalnog razvoja u miševa pokazale su statistički značajna smanjenja preživljenja mladunčadi te njihovog rasta tijekom razdoblja odbijanja od sisepri razinama doza 125, odnosno 25 puta većim od maksimalnih preporučenih doza u ljudi, s trendom negativnog učinka na preživljenje mladunčeta počevši od doze 5 mg/kg/dan. U štakora, izloženost putem mlijeka rezultirala je smanjenjem prosječne težine mladunčadi i lezijama rožnice.

Nije primijećena mutagena, već samo slaba klastogena aktivnost u in vitro studijama. Nije bilo dokaza za in vivo genotoksičnost (test u mišjih mikronukleusa i test neplanirane sinteze DNK na jetri miša). Nitizinon nije pokazao kancerogeni potencijal u 26-tjednom ispitivanju kancerogenosti na transgeničnim miševima (TgrasH2).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

škrob, prethodno geliran (kukuruzni)

Ovojnica kapsule želatina

titanijev dioksid (E 171)

Tinta za označavanje

željezov oksid, crni (E 172) šelak

propilenglikol amonijev hidroksid.

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

18 mjeseci.

Unutar roka valjanosti bolesnici mogu čuvati kapsule na temperaturi ispod 25°C jednokratno u razdoblju od 2 mjeseca, nakon čega se lijek mora baciti.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće sa zaštitnim zatvaračem s evidencijom otvaranja od polietilena niske gustoće, koja sadrži 60 kapsula.

Svako pakiranje sadrži 1 bocu.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm

Švedska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/04/303/001

EU/1/04/303/002

EU/1/04/303/003

EU/1/04/303/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. veljače 2005.

Datum posljednje obnove odobrenja: 19. siječnja 2010.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Orfadin 4 mg/ml oralna suspenzija

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 ml sadrži 4 mg nitizinona.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedan ml sadrži:

0,7 mg (0,03 mmol) natrija

500 mg glicerola

1 mg natrijeva benzoata

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna suspenzija.

Bijela, blago viskozna neprozirna suspenzija.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika (bilo koje dobi) s potvrđenom dijagnozom nasljedne tirozinemije tipa 1 (HT-1) u kombinaciji s ograničenjem unosa tirozina i fenilalanina hranom.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje nitizinonom mora započeti i nadzirati liječnik iskusan u liječenju bolesnika s HT-1.

Doziranje

Liječenje svih genotipova bolesti mora se započeti čim je prije moguće, kako bi se povećalo ukupno preživljenje i izbjegle komplikacije poput zatajenja jetre, raka jetre i bolesti bubrega. Pored liječenja nitizinonom potrebna je dijeta siromašna fenilalaninom i tirozinom, uz praćenje aminokiselina u plazmi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Preporučena početna dnevna doza u pedijatrijskoj i odrasloj populaciji iznosi 1 mg/kg tjelesne težine koja se primjenjuje peroralno. Doza nitizinona mora se prilagoditi pojedinom bolesniku. Preporučuje se primjenjivati dozu jednom dnevno. Međutim, zbog ograničenih podataka za bolesnike tjelesne težine <20 kg, u toj se populaciji bolesnika preporučuje razdijeliti ukupnu dnevnu dozu i primijeniti je u dva dijela.

Prilagodba doze

Tijekom redovitog nadzora dobro je pratiti sukcinilaceton u mokraći, vrijednosti pretraga jetrene funkcije i razine alfa-fetoproteina (vidjeti dio 4.4). Ako je sukcinilaceton u mokraći još uvijek mjerljiv mjesec dana nakon početka liječenja nitizinonom, doza nitizinona mora se povisiti na 1,5 mg/kg tjelesne težine/dan. Možda će biti potrebna doza od 2 mg/kg tjelesne težine/dan na temelju procjene svih biokemijskih parametara. Ta se doza mora smatrati maksimalnom dozom za sve bolesnike.

Ako je biokemijski odgovor zadovoljavajući, doza se mora prilagođavati samo sukladno povećanju tjelesne težine.

Međutim, pored gore navedenih pretraga, tijekom započinjanja terapije, prelaska s doziranja dvaput dnevno na doziranje jednom dnevno ili u slučaju pogoršanja, može biti potrebno pomnije pratiti sve dostupne biokemijske parametre (tj. sukcinilaceton u plazmi, 5-aminolevulinat (ALA) u mokraći i aktivnost sintaze porfobilinogena (PBG) u eritrocitima).

Posebne populacije

Nema specifičnih preporuka za dozu u starijih ili bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre.

Pedijatrijska populacija

Preporučena doza u mg/kg tjelesne težine jednaka je u djece i odraslih.

Međutim, zbog ograničenih podataka za bolesnike tjelesne težine <20 kg, u toj se populaciji bolesnika preporučuje razdijeliti ukupnu dnevnu dozu i primijeniti je u dva dijela.

Način primjene

Suspenzija se daje bolesniku u usta pomoću štrcaljke za usta, bez razrjeđivanja. U pakiranju su priložene štrcaljke za usta od 1 ml, 3 ml i 5 ml za mjerenje doze u ml u skladu s propisanim doziranjem. Štrcaljke za usta obilježene su svakih 0,01 ml, 0,1 ml odnosno 0,2 ml. Sljedeća tablica pokazuje konverziju doza (mg/ml) za tri veličine štrcaljki za usta.

Tablice za konverziju doza za tri veličine štrcaljki za usta:

Štrcaljka za

Doza Orfadina

 

Štrcaljka za

Doza

 

Štrcaljka za

Doza

usta od 1 ml

 

 

 

usta od 3 ml

Orfadina

 

usta od 5 ml

Orfadina

mg

ml

(graduirana

 

 

 

(graduirana

mg

ml

 

(graduirana

mg

ml

1,00

0,25

po 0,01 ml)

 

po 0,1 ml)

 

 

 

po 0,2 ml)

 

 

 

 

 

4,5

1,1

 

13,0

3,2

1,25

0,31

 

 

 

 

 

5,0

1,3

 

 

14,0

3,6

 

1,50

0,38

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5,5

1,4

 

 

15,0

3,8

 

1,75

0,44

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6,0

1,5

 

 

16,0

4,0

 

2,00

0,50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6,5

1,6

 

 

17,0

4,2

 

2,25

0,56

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7,0

1,8

 

 

18,0

4,6

 

2,50

0,63

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7,5

1,9

 

 

19,0

4,8

 

2,75

0,69

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8,0

2,0

 

 

20,0

5,0

 

3,00

0,75

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8,5

2,1

 

 

 

 

 

3,25

0,81

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9,0

2,3

 

 

 

 

 

3,50

0,88

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9,5

2,4

 

 

 

 

 

3,75

0,94

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10,0

2,5

 

 

 

 

 

4,00

1,00

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10,5

2,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

11,0

2,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

11,5

2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12,0

3,0

 

 

 

 

Važne informacije o uputama za uporabu:

Prije svake uporabe lijek je potrebno redispergirati snažnim protresanjem. Prije redisperzije lijek može izgledati kao čvrsti talog s blago opalescentnim supernatantom. Dozu treba izvući i primijeniti odmah nakon redisperzije.

Važno je pažljivo slijediti upute za pripremu i primjenu doze navedene u dijelu 6.6, kako bi se osiguralo točno doziranje.

Preporučuje se da zdravstveni radnik bolesniku ili njegovatelju objasni uporabu štrcaljke za usta kako bi se osigurala primjena ispravnog volumena te da je lijek propisan u ml.

Orfadin je također dostupan u kapsulama od 2mg, 5 mg 10 mg i 20 mg, ako se smatraju pogodnijima za bolesnika.

Preporučuje se uzimanje oralne suspenzije zajedno s hranom, vidjeti dio 4.5.

Mjere opreza koje se provode prije rukovanja ili primjene lijeka

Na štrcaljku za usta ne smiju biti spojeni ni igla, ni intravenska kanila niti bilo koje drugo pomagalo za parenteralnu primjenu.

Orfadin je samo za peroralnu primjenu.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Majke koje uzimaju nitizinon ne smiju dojiti (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Praćenje razina tirozina u plazmi

Preporučuje se pregled očiju procjepnom svjetiljkom prije početka liječenja nitizinonom. Oftalmolog mora bez odlaganja pregledati bolesnika koji pokazuje poremećaje vida tijekom liječenja nitizinonom.

Potrebno je utvrditi pridržava li se bolesnik dijetetskog režima i mjeriti koncentracije tirozina u plazmi. U slučaju razina tirozina u plazmi iznad 500 mikromola/l mora se uvesti restriktivna dijeta bez tirozina i fenilalanina. Ne preporučuje se snižavanje koncentracije tirozina u plazmi smanjivanjem ili prekidom liječenja nitizinonom, jer metabolički defekti mogu uzrokovati pogoršanje kliničkog stanja bolesnika.

Praćenje jetre

Jetrena funkcija mora se redovito pratiti pretragama jetrene funkcije i snimanjem jetre. Također se preporučuje praćenje koncentracija alfa-fetoproteina u serumu. Porast koncentracije alfa-fetoproteina u serumu može biti znak neodgovarajućeg liječenja. Bolesnike s porastom alfa-fetoproteina ili znakovima čvorova u jetri mora se uvijek procijeniti na zloćudne bolesti jetre.

Praćenje trombocita i leukocita

Preporučuje se redovito praćenje broja trombocita i leukocita, jer je tijekom kliničkih procjena zabilježeno nekoliko slučajeva reverzibilne trombocitopenije i leukopenije.

Posjete radi praćenja potrebno je provoditi svakih 6 mjeseci; u slučaju štetnih događaja preporučuju se kraći razmaci između posjeta.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Glicerol

Jedan ml sadrži 500 mg. Doza od 20 ml oralne suspenzije (10 g glicerola) ili viša može uzrokovati glavobolju, nadražen želudac i proljev.

Natrij

Jedan ml sadrži 0,7 mg (0,03 mmol).

Natrijev benzoat

Jedan ml sadrži 1 mg. Porast bilirubina zbog njegovog istiskivanja s albumina uzrokovanog benzoatnom kiselinom i njezinim solima može pojačati žuticu u nedonoščadi i donešene novorođenčadi sa žuticom te dovesti do kernikterusa (depozita nekonjugiranog bilirubina u moždanom tkivu). Zbog toga je od velike važnosti pažljivo praćenje razine bilirubina u plazmi bolesne novorođenčadi. Prije početka liječenja potrebno je izmjeriti razine bilirubina. U slučaju izrazito povišenih razina bilirubina u plazmi, osobito u bolesne nedonoščadi s rizičnim čimbenicima kao što su acidoza i niska razina albumina, potrebno je razmotriti liječenje odgovarajućim dozama Orfadin kapsula umjesto oralnom suspenzijom sve dok se razine nekonjugiranog bilirubina u plazmi ne normaliziraju.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena službena ispitivanja interakcija s drugim lijekovima.

Nitizinon se in vitro metabolizira pomoću CYP 3A4 te stoga može biti potrebna prilagodba doze kad se nitizinon primjenjuje istodobno s inhibitorima ili induktorima ovog enzima.

Na temelju in vitro studija ne očekuje se da će nitizinon inhibirati metabolizam posredovan CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A4.

Hrana ne utječe na bioraspoloživost nitizinona iz oralne suspenzije, ali uzimanje zajedno s hranom usporava apsorpciju i posljedično dovodi do manje fluktuacije serumskih koncentracija tijekom intervala između doza. Stoga se preporučuje da se oralna suspenzija uzima s hranom, vidjeti dio 4.2.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o uporabi nitizinona u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Orfadin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje nitizinonom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se nitizinon u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su štetne postnatalne učinke izlaganjem nitizinonu iz mlijeka. Stoga majke koje uzimaju nitizinon ne smiju dojiti, jer se rizik za dojenče ne može isključiti (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).

Plodnost

Nema podataka o utjecaju nitizinona na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Orfadin malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nuspojave koje zahvaćaju oči (vidjeti dio 4.8) mogu utjecati na vid. Ako je vid narušen, bolesnik ne smije upravljati vozilima niti raditi sa strojevima dok se ta nuspojava ne povuče.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Zbog načina djelovanja nitizinon povećava razine tirozina u svih bolesnikaliječenih nitizinonom. Stoga su nuspojave na očima poput konjunktivitisa, zamućenja rožnice, keratitisa, fotofobije i boli u očima povezane s povišenim razinama tirozina česte. Druge česte nuspojave uključuju trombocitopeniju, leukopeniju i granulocitopeniju. Eksfolijativni dermatitis može se pojaviti manje

često.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave navedene u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i apsolutnoj učestalosti temelje se na podacima iz kliničkog ispitivanja i primjene nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

MedDRA organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog

Često

Trombocitopenija,

sustava

 

leukopenija,

 

 

granulocitopenija

 

Manje često

Leukocitoza

Poremećaji oka

Često

Konjunktivitis, zamućenje

 

 

rožnice, keratitis, fotofobija,

 

 

bol u oku

 

Manje često

Blefaritis

Poremećaji kože i potkožnog

Manje često

Eksfolijativni dermatitis,

tkiva

 

eritematozni osip, pruritus

Pretrage

Vrlo često

Povišene razine tirozina

Opis pojedinih nuspojava

Liječenje nitizinonom uzrokuje povišene razine tirozina. Povišene razine tirozina povezane su

s nuspojavama na očima kao npr. zamućenje rožnice i hiperkeratotičke lezije. Ograničenje unosa tirozina i fenilalanina hranom trebalo bi ograničiti toksičnost povezanu s ovim tipom tirozinemije snižavanjem razine tirozina (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima granulocitopenija je bila manje često teška (<0,5x109/l) i nije bila povezana s infekcijama. Nuspojave koje zahvaćaju organski sustav "Poremećaji krvi i limfnog sustava" prema MedDRA-klasifikaciji organskih sustava povukle su se tijekom kontinuiranog liječenja nitizinonom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni profil uglavnom se temelji na pedijatrijskog populaciji budući da je liječenje nitizinonom potrebno započeti čim se ustanovi nasljedna tirozinemija tipa 1 (HT-1). Podaci iz kliničkih ispitivanja i primjene nakon stavljanja lijeka u promet ne ukazuju na to da se sigurnosni profil razlikuje u različitih podskupina pedijatrijske populacije ili da se razlikuje od sigurnosnog profila u odraslih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Ako pojedinci čija prehrana ne uključuje ograničenje tirozina i fenilalanina slučajno progutaju nitizinon, dolazi do porasta razine tirozina. Povišene razine tirozina povezane su s toksičnim učincima na očima, koži i živčanom sustavu. Ograničenje unosa tirozina i fenilalanina hranom trebalo bi ograničiti toksičnost povezanu s ovim tipom tirozinemije. Nisu dostupne informacije o specifičnom liječenju predoziranja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Drugi lijekovi za probavni sustav i metabolizam, različiti lijekovi za probavni sustav i metabolizam, ATK oznaka: A16A X04.

Mehanizam djelovanja

Biokemijski defekt u nasljednoj tirozinemiji tipa 1 (HT-1) je nedostatak fumarilacetoacetat hidrolaze, koja je krajnji enzim kataboličkog puta tirozina. Nitizinon je kompetitivni inhibitor 4-hidroskifenilpiruvat dioksigenaze, enzima koji prethodi fumarilacetoacetat hidrolazi u kataboličkom putu tirozina. Inhibicijom normalnog katabolizma tirozina u bolesnika s HT-1, nitizinon sprječava nakupljanje toksičnih međuprodukata maleilacetoacetata i fumarilacetoacetata. U bolesnika s HT -1, ti

se međuprodukti pretvaraju u toksične metabolite sukcinilaceton i sukcinilacetoacetat. Sukcinilaceton inhibira put sinteze porfirina što dovodi do nakupljanja 5-aminolevulinata.

Farmakodinamički učinci

Liječenje nitizinonom dovodi do normaliziranja metabolizma porfirina, uz normalnu aktivnost porfobilinogen sintaze u eritrocitima i 5-aminolevulinata u mokraći, smanjenja izlučivanja sukcinilacetona mokraćom, porasta koncentracije tirozina u plazmi i povećanog izlučivanja fenolnih kiselina mokraćom. Dostupni podaci iz kliničkih studija ukazuju da se sukcinilaceton u mokraći normalizirao u više od 90% bolesnika tijekom prvog tjedna liječenja. Sukcinilacetat ne bi smio biti mjerljiv u mokraći ili plazmi kad se doza nitizinona ispravno prilagodi.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Kliničko je ispitivanje bilo otvorenog tipa i bez kontrolne skupine. Učestalost doziranja u ispitivanju bila je dvaput dnevno. Vjerojatnosti preživljenja nakon 2, 4 i 6 godina liječenja nitizinonom prikazane su u sljedećoj tablici.

Ispitivanje NTBC (N=250)

Dob na početku liječenja

2 godine

4 godine

6 godina

≤ 2 mjeseca

93%

93%

93%

≤ 6 mjeseci

93%

93%

93%

> 6 mjeseci

96%

95%

95%

Ukupno

94%

94%

94%

Podaci iz ispitivanja koji su se koristili kao povijesna kontrola (van Spronsen i sur., 1994) pokazali su sljedeće vjerojatnosti preživljenja.

Dob pri nastupu simptoma

1 godina

2 godine

< 2 mjeseca

38%

29%

> 2-6 mjeseci

74%

74%

> 6 mjeseci

96%

96%

Otkriveno je da liječenje nitizinonom rezultira smanjenjem rizika od razvoja hepatocelularnog karcinoma (HCC) u usporedbi s povijesnim podacima o liječenju samo uz ograničenja u prehrani. Otkriveno je da je rani početak liječenja rezultirao u daljnjem smanjenju rizika od razvoja hepatocelularnog karcinoma.

Dvogodišnja, četverogodišnja i šestogodišnja vjerojatnost da se HCC neće pojaviti tijekom liječenja nitizinonom u bolesnika u dobi od 24 mjeseca ili mlađih na početku liječenja te u bolesnika starijih od 24 mjeseca na početku liječenja prikazana je u sljedećoj tablici:

Ispitivanje NTBC (N=250)

 

 

Broj bolesnika

 

Vjerojatnost da se HCC neće pojaviti

 

 

 

 

 

(interval pouzdanosti 95%) nakon

 

na

nakon

nakon

nakon

2 godine

4 godine

6 godina

 

početku

2 godine

4 godine

6 godina

 

 

 

Svi

98%

94%

91%

bolesnici

 

 

 

 

(95; 100)

(90; 98)

(81; 100)

Dob na

99%

99%

99%

početku

 

 

 

 

(98; 100)

(97; 100)

(94; 100)

≤ 24

 

 

 

 

 

 

 

mjeseca

 

 

 

 

 

 

 

Dob na

92%

82%

75%

početku

 

 

 

 

(84; 100)

(70; 95)

(56; 95)

> 24

 

 

 

 

 

 

 

mjeseca

 

 

 

 

 

 

 

U međunarodnom ispitivanju bolesnika s HT-1 koji se liječe samo uz ograničenja u prehrani, pronašlo se da je HCC bio dijagnosticiran u 18% svih bolesnika u dobi od 2 godine i naviše.

Provedeno je ispitivanje u 19 bolesnika s HT-1 da bi se procijenila farmakokinetika, djelotvornost i sigurnost doziranja jednom dnevno u usporedbi s doziranjem dvaput dnevno. Nije bilo klinički značajnih razlika u štetnim događajima i drugim procjenama sigurnosti između doziranja jednom dnevno i doziranja dvaput dnevno. Nijedan bolesnik nije imao mjerljive razine sukcinilacetona (SA) na kraju razdoblja liječenja uz doziranje jednom dnevno. Ispitivanje pokazuje da je primjena jednom dnevno sigurna i djelotvorna u svim dobnim skupinama bolesnika. Međutim, za bolesnike tjelesne težine <20 kg podaci su ograničeni.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nisu provedena službena ispitivanja apsorpcije, distribucije, metabolizma i eliminacije s nitizinonom. U 10 zdravih muških dobrovoljaca nakon primjene pojedinačne doze kapsula nitizinona (1 mg/kg tjelesne težine) terminalni poluvijek (medijan) nitizinona u plazmi bilo je 54 sata (u rasponu od 39 do 86 sati). Analiza populacijske farmakokinetike provedena je na skupini od 207 HT-1 bolesnika.

Nađeni su klirens od 0,0956 l/kg/tjelesne težine/dan i poluvijek od 52,1 sata.

In vitro studije na ljudskim jetrenim mikrosomima i c-DNK eksprimirajućim P450 enzimima pokazali su ograničeni metabolizam posredovan CYP 3A4.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nitizinon je pokazao embrio-fetalnu toksičnost u miševa i kunića pri klinički značajnim razinama doza. U kunića je nitizinon inducirao porast malformacija ovisan o dozi (umbilikalna hernija i gastroshiza) uz razinu doze 2,5 puta veću od maksimalne preporučene doze u ljudi (2 mg/kg/dan). Studije prenatalnog i postnatalnog razvoja u miševa pokazale su statistički značajna smanjenja preživljenja mladunčadi te njihovog rasta tijekom razdoblja odbijanja od sise pri razinama doza 125, odnosno 25 puta većim od maksimalnih preporučenih doza u ljudi, s trendom negativnog učinka na preživljenje mladunčeta počevši od doze 5 mg/kg/dan. U štakora, izloženost putem mlijeka rezultirala je smanjenjem prosječne težine mladunčadi i lezijama rožnice.

Nije primijećena mutagena, već samo slaba klastogena aktivnost uin vitro studijama. Nije bilo dokaza za in vivo genotoksičnost (test u mišjih mikronukleusa i test neplanirane sinteze DNK na jetri miša).

Nitizinon nije pokazao kancerogeni potencijal u 26-tjednom ispitivanju kancerogenosti na transgeničnim miševima (TgrasH2).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

hidroksipropilmetilceluloza glicerol

polisorbat 80

natrijev benzoat (E211) citratna kiselina hidrat natrijev citrat

aroma jagode (umjetna) pročišćena voda

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

Nakon prvog otvaranja, lijek u primjeni stabilan je na temperaturi ispod 25°C jednokratno u razdoblju od 2 mjeseca, nakon čega se mora baciti.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u uspravnom položaju.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od smeđeg stakla (tipa III) od 100 ml s bijelim navojnim HDPE zatvaračem sigurnim za djecu, sa sigurnosnim prstenom i evidencijom otvaranja. Jedna boca sadrži 90 ml oralne suspenzije.

Jedno pakiranje sadrži jednu bocu, jedan LDPE nastavak za bocu i 3 polipropilenske (PP) štrcaljke za usta (1 ml, 3 ml i 5 ml).

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prije svake uporabe lijek treba redispergirati snažnim protresanjem. Prije redisperzije lijek može izgledati kao čvrsti talog s blago opalescentnim supernatantom. Dozu treba izvući i primijeniti odmah nakon redisperzije. Važno je pažljivo slijediti niže navedene upute za pripremu i primjenu doze, kako bi se osiguralo točno doziranje.

Priložene su tri štrcaljke za usta (1 ml, 3 ml i 5 ml) za točno mjerenje propisane doze.

Preporučuje se da zdravstveni djelatnik bolesniku ili njegovatelju objasni uporabu štrcaljke za usta kako bi se osigurala primjena ispravnog volumena.

Kako pripremiti novu bocu lijeka za prvu uporabu:

Prije uzimanja prve doze bocu treba snažno protresti jer čestice uslijed dugog skladištenja na dnu boce formiraju čvrsti talog.

Slika A.

Slika B.

Slika C.

1.Bocu treba izvaditi iz hladnjaka te na naljepnici boce zabilježiti datum vađenja iz hladnjaka.

2.Bocu treba snažno tresti najmanje 20 sekundi dok se čvrsti talog na dnu boce potpuno ne

rasprši (Slika A).

3.Navojni zatvarač siguran za djecu treba ukloniti tako da ga čvrsto pritisnete prema dolje i okrenete u smjeru suprotnome od kazaljke na satu (Slika B).

4.Otvorenu bocu treba odložiti na stol u uspravnom položaju te plastični nastavak čvrsto gurnuti u

grlo boce što je dublje moguće (Slika C). Bocu treba zatvoritinavojnim zatvaračem sigurnim za djecu.

Za doziranje pročitajte upute u nastavku "Kako pripremiti dozu lijeka"

Kako pripremiti dozu lijeka

Slika D.

Slika E.

Slika F.

1.Bocu treba snažno tresti najmanje 5 sekundi (Slika D).

2.Odmah potom, bocu treba otvoriti uklanjanjem navojnog zatvarača sigurnog za djecu.

3.Klip unutar štrcaljke za usta treba biti pritisnut do kraja prema dolje.

4.Bocu treba držati u uspravnom položaju i čvrsto umetnuti štrcaljku za usta u otvor nastavka na vrhu boce (Slika E).

5.Bocu treba oprezno okrenuti naopako s umetnutom štrcaljkom (slika F).

6.Da biste izvukli propisanu dozu (ml), trebate polako povlačiti klip prema dolje dok gornji rub

crnog prstena ne bude točno u ravnini s oznakom doze (Slika F). Ako u napunjenoj štrcaljki za usta primijetite mjehuriće zraka, klip treba ponovno potisnuti prema gore dok se mjehurići ne istisnu. Zatim klip ponovno treba povlačiti prema dolje dok gornji rub crnog prstena ne bude točno u ravnini s oznakom doze.

7.Bocu treba vratiti u uspravni položaj te izvući štrcaljku za usta iz boce, nježno je okrećući.

8.Dozu treba odmah primijeniti u usta (bez razrjeđivanja) kako bi se spriječilo taloženje u štrcaljki za usta. Štrcaljku za usta treba prazniti polako kako bi se bolesniku omogućilo gutanje. Brzo

istiskivanje lijeka može uzrokovati gušenje.

9. Navojni zatvarač siguran za djecu treba vratiti odmah nakon uporabe. Nastavak za bocu ne smije se uklanjati.

10.Boca se može čuvati na temperaturi ispod25 °C ili u hladnjaku.

Čišćenje

Štrcaljku za usta treba odmah oprati vodom. Treba odvojiti trup i klip štrcaljke te ih isprati vodom. Višak vode treba otresti te rastavljenu štrcaljku za usta ostaviti da se suši do sastavljanja za sljedeću uporabu.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm

Švedska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/04/303/005

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. veljače 2005.

Datum posljednje obnove odobrenja: 19. siječnja 2010.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept